JP4209332B2

JP4209332B2 - α−１アゴニストとしての置換インドール

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Publication number: JP4209332B2
Application number: JP2003564010A
Authority: JP
Inventors: グリーンハウス，ロバート; ジャイメ−フィゲロウ，サウル; ラプトヴァ，ルビカ
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2002-02-01
Filing date: 2003-01-23
Publication date: 2009-01-14
Anticipated expiration: 2023-01-23
Also published as: US20030220319A1; AU2003218962B2; JP2005522427A; CA2473803A1; PL373410A1; CN1628113A; ES2271551T3; AR038341A1; DE60308670T2; BR0307406A; WO2003064387A3; EP1501826A2; DE60308670D1; MXPA04007414A; EP1501826B1; KR20040077927A; RU2004126613A; ATE340792T1; US6852726B2; KR100656037B1

Description

本発明は、一般式Ｉ：

〔式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）_n−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル又は−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、(Ｃ_1-6）−アルキルチオ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^aＲ^b、フェニル、ベンジル及びベンジルオキシ（ここで、前記フェニル環は、場合により、（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル又は（Ｃ_1-6）−アルコキシで置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ⁵は、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、（Ｃ_1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ_1-6）−アルキルチオ、(Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^c−（Ｃ_1-6）−アルキレン−ＮＲ^aＲ^bであるか、又はＲ⁵及びＡは、一緒になって、Ｃ₂〜Ｃ₃アルキレン基を形成し；
Ｒ⁶は、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり；
Ｒ′及びＲ″は、互いに独立して、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり；
Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cは、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_2-6）−アルケニル、（Ｃ_3-6）−シクロアルキル（Ｃ_1-6）−アルキル及びアリールスルホニルからなる群より選択されるか、又はＲ^a及びＲ^bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員非芳香族複素環（場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される追加の環ヘテロ原子を含む）を形成してもよく；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０，１又は２（但し、ｎが０の場合、Ｒ⁵は、−ＮＲ^aＲ^bではない）であり；そして
ｐは、０、１又は２である〕で示される置換インドール、或いは
その個別の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、プロドラッグ又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物に関する。

式Ｉの化合物は、α−１アドレナリン作動性アゴニスト、好ましくはα−１Ａ／Ｌアドレナリン作動性アゴニストであることが見出された。

α−１アドレナリン作動性レセプター（互換的にα−１アドレノセプターとも称される）は、カテコールアミン、エピネフリン及びノルエピネフリン（ＮＥ）の結合により交感神経系の種々の作用を媒介する、Ｇタンパク質共役型膜貫通レセプターである。現在、α−１アドレナリン作動性レセプターの幾つかのサブタイプは、その遺伝子がクローニングされている、α−１Ａ（以前は、α−１Ｃとして知られている）、α−１Ｂ及びα−１Ｄが存在していることが知られている。近年、α−１Ｌと称される、プラゾシンにとって低親和性のα−１アドレノセプターの存在が、ヒトの前立腺において検出されている。しかし、α−１Ｌアドレナリン作動性レセプターサブタイプの遺伝子は、未だクローニングされていない。α−１アドレノセプターは、平滑筋の緊張が交感神経により維持されていることにおいて役割を果たし、そしてα−１アドレナリン作動性アゴニストは、尿貯蔵及び尿を空にするために必要な下部尿路における筋肉の緊張を増加させ、そのため、アドレナリン作動性レセプターが、尿路障害における薬剤開発の重要な標的になっていることが知られている（Testa, R., Eur. J. Pharmacol. 1993, 249, 307-315）。結果的にα−１アドレナリン作動性レセプターの細分（subdivision）となった薬理学的研究により、サブタイプ選択的化合物の開発は、副作用の発生率が低い改善された処置を可能にすることが示唆されており、Tanaguchi et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 318, 117-122には、α−１Ｂ及びα−１Ｄサブタイプよりも、α−１Ａレセプター及び程度はより低いがα−１Ｌレセプターに対し選択性を有する化合物は、血管組織よりも尿道組織に選択性を有することが報告されている。

特定のα−１Ａアゴニストは既知であり、尿失禁、鼻のうっ血、射精障害及び持続勃起などの性機能障害、並びにＣＮＳ疾患、例えばうつ病、不安、痴呆、老衰、アルツハイマー病、記銘力及び認識力の欠乏、摂食障害、例えば肥満、過食及び食欲不振などを含む、種々の疾患状態の処置において有用であることが示されている〔例えば、幾つかの２−イミダゾリン、２−オキサゾリン、２−チアゾリン及び４−イミダゾール誘導体を含むが、本発明の誘導体のようないずれの１−（イミダゾリン−２イルメチル）−３−アルキルスルホニルインドール誘導体又は１−（イミダゾリン−２−イルメチル）−インドール−３−カルボン酸アミドを含まない、種々のα−１Ａ／Ｌアゴニストを開示している、米国特許第５，９５２，３６２号(Cournoyer et al.)を参照すること〕。

尿失禁は、患者にとって衛生的な問題又は社会的問題となるほどの、尿の不随意的損失として定義される状態である。緊張性尿失禁（ＳＵＩ）は、内部括約筋が、完全に閉鎖していない場合に起こる。初期症状は、咳をする、くしゃみをする、笑う、走る、持ち上げる又はただ立っているだけのような、充満した膀胱に圧力を加える活動による少量の漏れである。漏れは活動が停止すると止まる。ＳＵＩは、２５歳から５０歳の女性において最も一般的であり、定期的に運動をしている多くの女性は、ある程度のＳＵＩを有する。

ＳＵＩを処置する現在の方法には、物理療法及び外科治療が含まれる。薬剤による処置は、非選択性アドレナリン作動性アゴニストの使用に限定されている。

限られた数の薬剤のみが、成果を上げたり、それほどでもなかったりしながら、緊張性尿失禁を処置するために使用されてきた。

フェニルプロパノールアミン、プソイドエフリン（pseudoephrine）及びミドドリンが、軽度から中程度の緊張性尿失禁に対する第一線の療法として考慮される（Wein, Urologic Clinics of North America 1995, 22, 557-577; Lundberg (editor), Journal of the American Medical Association 1989, 261(18), 2685-2690）。これらの薬剤は、α−１アドレノセプターを直接活性化することによる作用、及び交換神経性ニューロンからの内因性ノルエピネフリンと置換し、続いて神経終末に取り込むことによる間接的な作用の両方で働くと考えられている（Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology 1982,71-89）。近位尿道及び膀胱頸部の平滑筋細胞に位置するα−１アドレノセプターの活性化により（Sourander, Gerontology 1990, 36, 19-26; Wein, Urologic Clinics of North America 1995, 22, 557-577）、収縮が誘起され、尿道閉鎖圧力が上昇する。

フェニルプロパノールアミン、プソイドエフリン及びミドドリンの有用性は、α−１アドレノセプターサブタイプ間での選択性の欠如、及びこれらの薬剤の間接的な作用により制限されている（例えば、中枢神経系及び末梢神経におけるα−１、α−２及びβ−アドレノセプターの活性化）。その結果、これらの薬剤のあらゆる所望の治療効果は、血圧の上昇のような望ましくない副作用を伴うことがある。血圧の上昇は、用量依存性であり、したがって、これらの薬剤の治療有効循環濃度に達する性能を制限する（Andersson and Sjogren, Progress in Neurobiology 1982, 71-89）。更に、幾人かの患者において、これらの薬剤は、それらの中枢神経系興奮剤作用の結果、不眠症、不安及び眩暈を生じさせる（Andersson and Sjogren, Progressin Neurobiology 1982, 71-89, Wein, Urologic Clinics of North America 1995, 22, 557-577)。

現在入手可能な薬剤が伴う副作用及び／又は限定的効能のため、有用な化合物への医学的な必要性は、まだ満たされていない。所望のα−１Ａ／Ｌアドレナリン作動性アゴニストプロフィールを有する化合物が望ましい。

本発明の目的は、式Ｉの新規１−（イミダゾリン−２イルメチル）３−アルキルスルホニルインドール誘導体又は１−（イミダゾリン−２イルメチル）−インドール−３−カルボン酸アミド、或いはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、プロドラッグ又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物であり、それらは、α−１アドレナリン作動性アゴニスト、好ましくはα−１Ａ／Ｌアドレナリン作動性アゴニストである。本発明は、更に、式Ｉの化合物、或いはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の少なくとも１つの治療有効量と、薬学的に許容されうる担体とを含む医薬組成物に関する。好ましくは、医薬組成物は、α−１Ａ／Ｌレセプターアゴニストでの処置により緩和される疾患状態を有する被検体への投与に適している。

本発明は、更に、式Ｉの化合物の調製方法であって、一般式Ｆ：

（式中、Ｂは、シアノ又はカルボン酸若しくはエステル基であり、そして、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ′、Ｒ″、ｎ、Ｘ及びＡは、本明細書中の上記で記載されている）を有する化合物を、
適切なアルキレンジアミンと反応させて、一般式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ′、Ｒ″、ｎ、ｍ、Ｘ及びＡは、本明細書中の上記で記載されている）で示される化合物を得ることを含む方法に関する。

別の実施態様において本発明は、α−１Ａ／Ｌレセプターアゴニストでの処置により緩和される疾患状態を有する被検体の処置における、式Ｉの化合物の使用に関する。特に、被検体は、尿失禁、鼻のうっ血、副鼻腔炎、耳炎、射精障害及び持続勃起などの性機能障害、並びにうつ病、不安、痴呆、老衰、アルツハイマー病、記銘力及び認識力の欠乏、肥満、過食、及び食欲不振などの摂食障害などのＣＮＳ疾患を含む疾患状態を有する。

好ましい実施態様において、患者は、切迫尿失禁、緊張性尿失禁、横溢性尿失禁及び機能性尿失禁から選択される疾患状態を有する。

別の実施態様において、患者は、アレルギー、かぜ、及び他の鼻障害、ならびに粘膜のうっ血の後遺症（例えば、副鼻腔炎及び中耳炎）に伴う鼻のうっ血を含む疾患を有する。本発明の別の態様は、鼻のうっ血を経験しているか又は経験する危険のある哺乳動物に、主題の化合物の安全で有効な量を投与することにより、鼻のうっ血を予防又は処置する方法に関する。そのような鼻のうっ血は、季節的なアレルギー性鼻炎、急性上気道ウイルス感染、副鼻腔炎、通年生鼻炎（perennial rhinitis）及び血管運動神経性鼻炎を含むが、これらに限定されない、ヒトの疾患又は障害に関連しうる。加えて、他の障害は、一般に粘膜のうっ血（例えば、中耳炎及び副鼻腔炎）に関連することができる。

特記のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願書に使用される下記の用語は、以下に示す定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含むことに注意しなければならない。

「（Ｃ_1-6）アルキル」又は「低級アルキル」は、特記のない限り、１〜６個までの炭素原子を有する、炭素原子及び水素原子のみからなる一価の直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素基を意味する。低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が含まれるが、これらに限定されない。

「Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレン」は、炭素原子１〜６個の直鎖状飽和二価炭化水素基、又は炭素原子３〜６個の分岐鎖状飽和二価炭化水素基を意味する。Ｃ₁〜Ｃ₆アルキレンには、例として、エチレン、２，２−ジメチル−エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン等が含まれる。「Ｃ₂〜Ｃ₃アルキレン」は、より詳細には、炭素原子２又は３個の直鎖状飽和二価炭化水素基を意味する。

「（Ｃ_3-7）−シクロアルキル」は、環炭素３〜７個の飽和一価環式炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、アルキル、場合により置換されているフェニル又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又は場合により置換されているフェニルである）から選択される１、２又は３個の置換基で、独立して、場合により置換されていてもよい。より詳細には、用語シクロアルキルには、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニルシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、２−カルボキシアミドシクロヘキシル、２−ジメチルアミノカルボニル−シクロヘキシル等が含まれる。

「（Ｃ_3-6）−シクロアルキル（Ｃ_1-6）−アルキル」は、基−Ｒ^aＲ^b（ここで、Ｒ^aは、アルキレン基であり、そしてＲ^bは、本明細書で定義されたシクロアルキル基である）を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メチルプロピル等である。

「（Ｃ_1-6）−アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ（ここでＲは、本明細書で定義された低級アルキル基である）を意味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が含まれるが、これらに限定されない。

「（Ｃ_2-6）−アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む、炭素原子２〜６個の直鎖状一価炭化水素基又は炭素原子３〜６個の分岐鎖状一価炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、プロペニル、アリル等である。

「アリール」は、特記のない限り、少なくとも１つの環が芳香族の性質である１つ以上の縮合環からなる一価環式芳香族炭化水素基を意味し、これは、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、ニトロ及び／又はアルキルスルホニルで置換されていることができる。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラキノリル等が含まれるが、これらに限定されない。

「ヘテロアリール」は、特記のない限り、環の中に１、２又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を含有する１つ以上の環を有する一価芳香族炭素環式基を意味し、これは、場合によりヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、カルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ及び／又はアルキルスルホニルで置換されていることができる。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラジニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリニル、イソキノリニル、キヌクリジニル、ナフチリジニル等が含まれるが、これらには限定されない。

「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）₂Ｒ（ここでＲは、本明細書で定義されたアリール基である）を意味する。

「ハロゲン」又は「ハロ」は、基フルオロ、ブロモ、クロロ及び／又はヨードを意味する。

「ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル」は、本明細書で定義された１個以上のハロゲン原子により任意の位置で置換されている、本明細書で定義された低級アルキル基を意味する。ハロゲンアルキル基の例としては、１，２−ジフルオロプロピル、１，２−ジクロロプロピル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル等が含まれるが、これらに限定されない。

「（Ｃ_1-6）−アルキルチオ」は、基−ＳＲ（ここでＲは、本明細書で定義された低級アルキル基である）を意味する。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ、ブチルチオ等が含まれるが、これらに限定されない。

「（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ（ここでＲは、本明細書で定義された低級アルキル基である）を意味する。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、（１−エチルエチル）アミノ等が含まれるが、これらに限定されない。

「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ′Ｒ″（ここでＲ′及びＲ″は、互いに独立して、本明細書で定義された低級アルキル基である）を意味する。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ等が含まれるが、これらに限定されない。

「（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ′Ｒ″（ここで、Ｒ′は、本明細書で定義された低級アルキルであり、そしてＲ″は、水素又は本明細書で定義された低級アルキルである）を意味する。アルキルアミノスルホニルの例としては、メチルアミノスルホニル、ジメチル−アミノスルホニル等が含まれるが、これらに限定されない。

「（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ」は、基−ＮＳ（Ｏ）₂Ｒ′（ここで、Ｒ′は、本明細書で定義された低級アルキルである）を意味する。アルキルスルホニルアミノの例としては、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ等が含まれるが、これらに限定されない。

「ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル」は、１個以上、好ましくは１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されているが、同じ炭素原子が、１個以上のヒドロキシ基を有さない、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。代表的な例には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジ−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピル、好ましくは２−ヒドロキシエチル、２，３−ジ−ヒドロキシプロピル及び１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。

ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノは、基−ＮＲＲ′（ここで、Ｒは、水素、アルキル又はヒドロキシアルキルであり、そしてＲ′は、本明細書で定義されたヒドロキシアルキルである）を意味する。

「ヘテロシクリル」は、１、２又は３個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を含む、１〜３個の環からなる一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、場合により、本明細書で定義されたように置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれるが、これらに限定されない。

「２−イミダゾリン」は、下記の構造：

により示される部分を意味する。

２−イミダゾリンの二重結合が、他の共鳴形態を想定しうることが理解されるべきである。用語２−イミダゾリンには、そのような共鳴形態が全て含まれる。

「異性」は、同一の分子式を有するが、性質若しくは原子の結合序列又は空間における原子の配置が異なる化合物を意味する。空間における原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わすことのできない鏡像の立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれるか又は時には光学異性体とも呼ばれる。４個の同一でない置換基に結合している炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。

「キラル化合物」は１個以上のキラル中心を有する化合物を意味する。それは２個の対向するキラリティーの鏡像異性形態を有し、個々の鏡像異性体として、又は鏡像異性体の混合物としていずれかで存在してもよい。対向するキラリティーの個々の鏡像異性形態の等量を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。２個以上のキラル中心を有する化合物は、２^n-1個（ここで、ｎはキラル中心の数である）の鏡像異性体の対を有する。２個以上のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、又は「ジアステレオマー混合物」と呼ばれるジアステレオマーの混合物としていずれかで存在してもよい。キラル中心が存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置（Ｒ又はＳ）により特徴づけることができる。絶対配置は、キラル中心に結合している置換基の空間における配置を指す。考慮されるキラル中心に結合している置換基は、Sequence Rule of Cahn, Ingold及びPrelog(Cahn et al. Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al. Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn及びIngold, J. Chem. Soc. (London) 1951, 612; Cahn et al. Experientia 1956.1, 2, 81; Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116)に従ってランク付けされる。

「互変異性体」は、その構造が原子の配置により著しく異なるが、容易で速い平衡状態（easy and rapid equilibrium）で存在する。式Ｉの化合物は、互変異性平衡状態で存在できる基を含有する。式Ｉの化合物は、異なる互変異性体として表現されうることが理解されるべきである。

また、化合物が互変異性形態を有する場合、全ての互変異性形態は、本発明の範囲内であることが意図され、化合物の命名は、あらゆる互変異性体の形態を除外するものではないことが理解されるべきである。

「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により結合」は、結合が存在してもよいし又はしなくてもよく、またその記載は単結合、二重結合又は三重結合を含むことを意味する。

「離脱基」は、合成有機化学においてそれに慣習的に伴なう意味を有する基、すなわちアルキル化条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例としては、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が含まれるが、これらに限定されない。

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、それに関連して記載されている反応条件下で不活性な溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が含まれる。特記のない限り、本発明の反応に使用される溶媒は不活性溶媒である。

「薬学的に許容されうる」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されうることを含む。

化合物の「薬学的に許容されうる塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩には下記が含まれる：
（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸により形成される酸付加塩、又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸，フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等の有機酸により形成される酸付加塩；或いは
（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン若しくはアルミニウムイオンで置換されているか、又は有機若しくは無機塩基と配位するかのいずれかの場合に形成される塩。許容されうる有機塩基には、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が含まれる。許容されうる無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムが含まれる。

好ましい薬学的に許容されうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムより形成される塩である。

薬学的に許容されうる塩に参照される全てのものには、同じ酸付加塩の本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）が含まれることを理解するべきである。

「溶媒和物」は、溶媒の化学的量論的量又は非化学的量論的量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質固態中に捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物が形成される。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の分子１個以上と、水がその分子状態をＨ₂Ｏに維持する物質の１個との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせにより水和物が１つ以上形成できる。

「プロドラッグ」又は「プロ−ドラッグ」は薬理学的に不活性な形態の化合物であって、所望の薬理学的効果を生み出すため、投与後に被検体により、インビボで、例えば生物学的流動体又は酵素により、その化合物の薬理学的活性形態に代謝されなければならないものを意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで開裂して親化合物を放出しうるように、式Ｉの化合物に存在する１個以上の官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、式（Ｉ）の化合物におけるヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ、又はカルボニル基が、インビボで開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基を発生しうる任意の基と結合している、（Ｉ）の化合物を含む。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、ギ酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、安息香酸エステルの誘導体）及びカルバミン酸エステル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−カルボニル）；カルボキシル官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基及びエナミノン；ケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール、及びエノールエステル等を含むが、これらに限定されない。

プロドラッグは、吸収される前、吸収の間、吸収の後、又は特定の部位で代謝されうる。多くの化合物にとって代謝は主に肝臓で起きるが、他のほぼ全ての組織及び器官、特に肺が種々の程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態を、例えば、生物学的利用能を向上させ、苦味又は胃腸刺激性などの不快な特徴をマスキングするか、減少させることにより被検体の受容性を改善したり、例えば静脈内使用のために溶解度を変化させたり、持続性若しくは徐放性の放出若しくは送達を提供したり、製剤化の容易性を向上させたり、又は化合物の部位特異的送達を提供したるするために使用してよい。本明細書の化合物に参照されるものには、化合物のプロドラックの形態が含まれる。プロドラッグは、The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, by Richard B. Silverman, Academic Press, San Diego, 1992. Chapter 8: "Prodrugs and Drug delivery Systems" pp. 352-401; Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier Science, Amsterdam, 1985; Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs Ed. by E. B. Roche, American Pharmaceutical Association, Washington, 1977; and Drug Delivery Systems, ed. by R. L. Juliano, Oxford Univ. Press, Oxford, 1980に記載されている。

「被検体」は哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー、及び他の類人猿及びサル類などの人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどの愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットなどの齧歯類を含む実験動物などを含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、トリ等が含まれるが、これらに限定されない。用語「被検体」は特定の年齢又は性別を意味しない。

「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検体に投与された場合、疾患状態に対しそのような処置を果たすのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されるべき疾患状態、処置されるべき疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。

本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する被検体に生ずる効果を包含する。例えば、薬理学的効果は、処置される被検体において、尿失禁の予防、緩和又は軽減を結果的にもたらす。

「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。

疾患状態を「処置する」又は疾患状態の「処置」は下記を含む：
（１）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露される又は罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験又は表していない被検体において、疾患状態の臨床症状を進展させないこと、
（２）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態又はその臨床症状の進展を制止すること、或いは
（３）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態又はその臨床症状を一時的又は永久的に後退させること。

それぞれ「α₁−アドレノセプター」、「α_1A−アドレノセプター」（以前はα_1C−アドレノセプターレセプター」として知られる）又は「α_1L−アドレノセプター」と交互に使用される、「α₁−アドレナリン作動性レセプター」、「α_1A−アドレナリン作動性レセプター」（以前は、「α_1C−アドレナリン作動性レセプター」として知られる）又は「α_1L−アドレナリン作動性レセプター」は、７個の膜貫通Ｇタンパク質レセプターに適合する分子を意味し、それは、生理的条件下、例えば、カテコールアミン、エピネフリン及びノルエピネフリンの結合により、中枢及び／又は末梢交感神経系において種々の作用を媒介する。

「アゴニスト」は、他の分子又はレセプター部位の活性を向上させる、化合物、薬物、酵素活性化剤又はホルモンなどの分子を意味する。

「尿失禁」は、尿の不随意的損失を特徴とする状態であり、これは、客観的に実証されうる。これは社会的問題及び衛生的問題の両方である。簡潔に言えば、失禁は、膀胱及び／若しくは尿道が適正に作用しないか、又は機能の協調に欠陥があることの結果として起こる。少なくとも一千万人のアメリカ人が失禁を罹患していると推定される。失禁の罹患率は女性において２倍高く、閉経後の女性において発症率が最も高いが、男性にも発症する。

尿失禁は、４つの基本的な型：切迫型、緊張型、横溢型及び機能型に分類することができ、本明細書中で使用されるように、用語「尿失禁」は、４つの型を全て包含する。

切迫性尿失禁（排尿筋不安定症）は、排尿の強い切迫感を伴う尿の不随意的損失である。この型の失禁は、過活動排尿筋又は過敏性排尿筋のいずれかの結果である。排尿筋過活動の患者は、膀胱が充満している間、不適正な排尿筋収縮及び膀胱内圧力の上昇を経験する。過敏性排尿筋の結果として起こる排尿筋不安定症（排尿筋反射異常亢進）は、ほとんどの場合、神経系の障害を伴う。

真性緊張性尿失禁（排出口不完全症）は、腹腔内圧力の増加が、膀胱内圧力を上昇させ、それが尿道閉鎖機構により提供される抵抗力を超えるときに起こる、尿の不随意的損失である。緊張性尿失禁の症状は、笑う、咳をする、くしゃみをする、運動をする、又は幾人かの重篤な緊張性尿失禁の患者においては立っていること若しくは歩くことのような通常の活動の結果起こりうる。生理学的には、緊張性尿失禁は、多くの場合、膀胱頸部の降下及び膀胱排出口が漏斗状になることを特徴とする。この型の失禁は、妊娠及び膣分娩が、膀胱尿道角度を失わせ、外部括約筋を損傷させるため、経産婦において最も一般的である。閉経に伴うホルモンの変化が、この状態を悪化させうる。

横溢性尿失禁は、弱い排尿筋によるか、又は排尿筋が、膀胱が充満しているとき、適切な信号（感覚）の伝達に失敗することによる、尿の不随意的損失である。横溢性尿失禁の症状は、頻繁又は連続した尿滴下、及び不完全な又は成功しなかった排尿を特徴とする。

機能性尿失禁は、上記の失禁の型と対照的に、膀胱又は尿道の生理的機能障害に基づいて定義されていない。この型の失禁には、運動低下、薬剤（例えば、利尿剤、ムスカリン剤、又はα−１アドレノセプターアンタゴニスト）などの要因、又はうつ病若しくは認知障害などの精神医学的問題の結果として起こる尿の随意的損失が含まれる。

「失禁を治療又は予防する方法」は、括約筋の制御を変える病状、認知機能の損失、膀胱の過剰膨張、反射異常亢進及び／又は不随意的尿道弛緩、膀胱に関連する筋肉の衰弱、あるいは神経学的異常が含まれるが、これらに限定されない、１個以上の原因に起因してもよい、不随意的排便又は排尿、及び大便又は尿の滴下又は漏出を含む失禁の症状の予防又は緩和を意味する。

命名法：一般に、本出願に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOM（登録商標）v. 4.0に基づく。

例えば、Ｓ（Ｏ）_n−Ａがアルキルスルホニルであり、ｍが１であり、Ｒ₂がフルオロであり、Ｒ¹、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ′及びＲ″が水素である、一般式Ｉの化合物は、１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールと命名される。

本発明は、式Ｉ：

〔式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）_n−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル又は−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、(Ｃ_1-6）−アルキルチオ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^aＲ^b、フェニル、ベンジル及びベンジルオキシ（ここで、前記フェニル環は、場合により、（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル又は（Ｃ_1-6）−アルコキシで置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ⁵は、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、（Ｃ_1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ_1-6）−アルキルチオ、(Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^c−（Ｃ_1-6）−アルキレン−ＮＲ^aＲ^bであるか、又はＲ⁵及びＡは、一緒になって、Ｃ₂〜Ｃ₃アルキレン基を形成し；
Ｒ⁶は、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり；
Ｒ′及びＲ″は、互いに独立して、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり；
Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cは、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_2-6）−アルケニル、（Ｃ_3-6）−シクロアルキル（Ｃ_1-6）−アルキル及びアリールスルホニルからなる群より選択されるか、又はＲ^a及びＲ^bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員非芳香族複素環（場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される追加の環ヘテロ原子を含む）を形成してもよく；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０、１、又は２（但し、ｎが０の場合、Ｒ⁵は−ＮＲ^aＲ^bではない）であり；そして
ｐは、０、１又は２である〕で示される化合物を提供する。

当業者は、式Ｉの幾つかの化合物において、立体異性体が存在することを認識するであろう。したがって、本発明には、全ての可能な立体異性体及び幾何異性体が含まれ、ラセミ化合物ばかりでなく、光学的に活性な化合物も含まれる。加えて、式Ｉの化合物の互変異性体が可能である場合、本発明は、その化合物の全ての互変異性形態を含むことを意図する。

発明の概要に記載された本発明の化合物のうち、式Ｉの特定の化合物、或いはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物が好ましい。

Ａは、好ましくは、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル又は−ＮＲ^aＲ^bである。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれの場合に互いに独立して、好ましくは、水素、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ及び（Ｃ_1-6）−アルコキシ、（Ｃ_1-6）−アルキルチオ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ及び−ＮＲ^aＲ^bからなる群より選択され、より好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、水素及びハロゲンから選択される。

Ｒ⁵は、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、（Ｃ_1-6）−アルキルチオ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、−ＮＲ^aＲ^b又は−ＮＲ^c−（Ｃ_1-6）−アルキレン−ＮＲ^aＲ^bから選択され、より好ましくは、Ｒ⁵は、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルである。

Ｒ⁶は、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり、より好ましくは、水素である。

Ｒ′及びＲ″は、それぞれの場合に互いに独立して、水素又はアルキルであり、より好ましくは、水素である。

Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cは、それぞれの場合に互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_2-6）−アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル又は（Ｃ_3-6）−シクロアルキル（Ｃ_1-6）−アルキルであるか、あるいはＲ^a及びＲ^bは、一緒になって、５員〜７員の非芳香族複素環（これは、場合により０、Ｎ及びＳから選択される１個以上の追加のヘテロ原子を含む）を形成してよい。

ｎは、０、１又は２（但し、ｎが０の場合、Ｒ⁵は−ＮＲ^ａＲ^ｂではない）であり、より好ましくは、ｎは２である。

ｍは、１又は２であり、より好ましくは、ｍは１であり、そしてｐは０である。

好ましい本発明の式Ｉの化合物は、Ｘが−Ｓ（Ｏ）_n−であり、ｎが２であるものである。

特に好ましいものは、Ｘが−Ｓ（Ｏ）_n−であり、ｎが２であり、そしてＡが（Ｃ_1-6）−アルキルである、式Ｉの化合物である。

別の実施態様において、好ましい式Ｉの化合物は、Ａが−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり、ｐが、０、１又は２であり、そしてＲ^a及びＲ^bが、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_2-6）−アルケニル、（Ｃ_3-6）−シクロアルキル（Ｃ_1-6）−アルキル若しくはアリールスルホニルであるか、又はＲ^a及びＲ^bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員非芳香族複素環（場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される追加の環ヘテロ原子を含む）を形成してもよいものである。より好ましくは、Ａは−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり、ｐは０であり、そしてＲ^a及びＲ^bは、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルである。

また好ましいものは、ｍが１である式Ｉの化合物である。

更に好ましい式Ｉの化合物は、ｍが２であるものである。

更なる実施態様において、好ましい式Ｉの化合物は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル又は（Ｃ_1-6）−アルキルであるものである。特に好ましいものは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、水素であるものである。更により好ましいものは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のうちの１つがハロゲンであり、他が水素であるものである。

より好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり、Ｘが−Ｓ（Ｏ）_n−であり、そしてｎが２であるものである。より好ましくは、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり、Ｘは−Ｓ（Ｏ）_n−であり、ｎは２であり、そしてＡは（Ｃ_1-6）−アルキルである。

更に好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｒ⁵が、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであるものである。特に好ましいものは、Ｒ⁵が水素であるものである。

特に好ましいものは、Ｒ⁵が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はヒドロキシエチルである、式Ｉの化合物である。

別の好ましい実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であるものである。

特に好ましいものは、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり、ｐが、０、１又は２であり、そしてＲ^a及びＲ^bが、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_2-6）−アルケニル、（Ｃ_3-6）−シクロアルキル（Ｃ_1-6）−アルキル若しくはアリールスルホニルであるか、又はＲ^a及びＲ^bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員非芳香族複素環（場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される追加の環ヘテロ原子を含む）を形成してもよい、式Ｉの化合物である。より好ましくは、Ａは−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり、ｐは０であり、そしてＲ^a及びＲ^bは、互いに独立して、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルである。Ａが−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり、ｐが０であり、Ｒ^a及びＲ^bが、互いに独立して、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり、そして、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル又は（Ｃ_1-6）−アルキルである、式Ｉの化合物が、特に好ましい。

特に好ましい化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、プロドラッグ又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の例には下記が含まれる：
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、
6−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、
１−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル〕−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、
６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド、
７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−フルオロ−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、及び
６−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド。

代表的な化合物の一覧を表１に示す。幾つかの場合では、表１の構造は、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩として示されている。表１の一番右の欄は、代表的な化合物の調製に関連する特定の実施例（下記で考察されている）を示す。

本発明の化合物を、下記に示し又記載した例示の合成反応スキームに記述されている方法によって調製できる。

これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。必要であれば、Greene et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Wiley Interscience, 1999に記載されているとおりの従来の保護基技術を使用した。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成される幾つかの方法を例示しているに過ぎず、これらの反応スキームに対して種々の変更を行ってよく、本出願に含まれる開示内容に参考として当業者に示唆されることになる。

合成反応スキームの出発材料及び中間体を、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離及び精製してよい。そのような材料を、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴づけできる。

特記のない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましくかつ好都合にはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。

スキームＡ、Ｂ、Ｃ及びＤは、一般式Ｉの化合物を生成する方法を記載している。

スキームＡ
スキームＡは、Ｘが−Ｓ（Ｏ）_n−であり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ′、Ｒ″、ｎ、ｍ及びＡが、本明細書中上記で記載されている、式Ｉの化合物の調製方法を記載している。

化合物ａを、当該技術に周知の幾つかの経路により、式ｂのインドール−３−チオエーテルに変換することができる。例えば、Tomita Kは、Heterocycles 1976,4 (4), 729-732において、スクシンイミド−ジアルキルスルホニウムクロリド又はスクシンイミド−アルキルアリールスルホニウムクロリド（ジアルキル又はアルキルアリールスルフィドと、Ｎ−クロロスクシンイミドとから調製される）を用い、中間体インドール−３−イルジアルキル又はアルキルアリールスルホニウムクロリドを介してアルキル−又はアリール−チオインドールを得る、インドール−３−チオエーテルの合成を記載している。スルホニウム中間体の分解は、室温で自然に起こりうるか、又は減圧下で生を加熱するか若しくは不活性溶媒中、不活性雰囲気下で懸濁して加熱するかのいずれかが必要となる。分解の温度は、室温から１８０℃、好ましくは８０〜１４０℃の範囲で変更され、キシレン又はトルエンなどの不活性溶媒中で都合よく達成されうる。

置換インドールを適切な塩化スルフェニルで処理して、チオインドールを直接得ることができる代替経路は、Anzai K., J. Heterocyclic Chem. 1979,16, 567に従って実施することができる。反応は、当量の塩化アリールスルフェニルにより、ジクロロメタン中で、多くの場合、ジメチルホルムアミドなどの共溶媒と共に実施される。

工程２では、式ｂの化合物を、クロロ−、ブロモ−又はヨードアセトニトリルなどのハロアセトニトリル誘導体でアルキル化して、Ｂがシアノ基である式ｃの化合物を得ることができる。アルキル化は、水素化ナトリウムなどの強塩基又は相間移動触媒により生じるアニオンが生成された後でアルキル化する、非プロトン性条件下で実施することができる。当該技術に周知の合成技術を使用して、Ｂが酸又はエステル基である式ｃの化合物は、式ｂの化合物を対応するハロ酢酸エステル又は酸誘導体でアルキル化して調製することができる。

工程３では、式ｃの化合物を、Oxone（商標）（ペルオキシ一硫酸カリウム）、ＭＣＰＢＡ（ｍ−クロロペルオキシ安息香酸）等の適量の酸化剤で酸化して、式ｄの化合物を得ることができる。この反応に適切な溶媒は、例えば、Oxoneが使用される場合は、アルコール水溶液（例えば、アルカノール、例としてメタノール又はエタノール）、又はＭＣＰＢＡが使用される場合は、ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）又はエーテルである。

工程４ａでは、式ｃの化合物のニトリル基を、適切なアルキレンジアミンで、当業者に周知の条件下、例えば、熱及び二硫化炭素の存在下で処理するか、又はトルエンなどの不活性溶媒中トリメチルアルミニウムで処理するかして、イミダゾリン基を得ることができる。

工程４ｂでは、式ｄの化合物のニトリル基を、適切なアルキレンジアミンで、当業者に周知の条件下、例えば、熱及び二硫化炭素の存在下で処理するか、又はトルエンなどの不活性溶媒中トリメチルアルミニウムで処理するかして、イミダゾリン又はテトラヒドロピリミジン基を得ることができる。

式ｄの化合物は、また、対応するイミダート酸塩を、ニトリルにアルコールを酸触媒付加することにより調製し、続いて前記イミダート酸塩を適切なアルキレンジアミンで処理することを介して合成することができる。

合成の変形も可能である。例えば、最初にインドール窒素をアセトニトリル部分で置換し（上記の工程３で記載された条件下）、続いてスルフェニル化し（上記の工程１で記載された条件下）、任意の酸化を行い（上記の工程２で記載された条件下）、そして環形成する（上記の工程４で記載された条件下）ように、反応の順序を変えることができる。

あるいはまた、最初にスルフィドのスルホンへの任意の酸化を行い（上記の工程２で記載された条件下）、次に窒素をアルキル化し（上記の工程３で記載された条件下）、そして環形成する（上記の工程４ｂで記載された条件下）ことにより順番を変えることができる。

スキームＢ
スキームＢは、Ｘが−Ｓ（Ｏ）_n−であり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ′、Ｒ″、ｎ、ｍ及びＡが、本明細書中上記で記載されている、式Ｉの化合物の代替的調製方法を記載している。

スキームＡの記載と同様にして調製された式ｂの化合物を、上記記載の条件下、例えば、アルカノール水溶液などの溶媒中、Oxone（商標）などの適切な酸化剤により、又はエーテル若しくはハロゲン化溶媒などの適切な溶媒中、ＭＣＰＢＡにより酸化して、式ｅの化合物を得る。

工程２ａ及び２ｂにおけるインドールのアルキル化は、適切なハロゲン化イミダゾリルメチル誘導体又はテトラヒドロピリミジン−メチル誘導体により、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの不活性溶媒中で実施することができる。あるいはまた、このアルキル化は、上記記載の条件下、適切なハロアセトニトリル誘導体により、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で実施し、続いて適切なエチレンジアミンにより環形成して、イミダゾリルメチル誘導体又はテトラヒドロピリミジン誘導体を得ることができる。

上記合成スキームの変形が可能であり、当業者に示唆されることになる。例えば、最初にインドール窒素をアセトニトリル部分で置換し（上記の工程３で記載された条件下）、続いてスルフェニル化し（上記の工程１で記載された条件下）、任意の酸化を行い（上記の工程２で記載された条件下）、そして環形成する（上記の工程４で記載された条件下）ように、反応の順序を変えることができる。

スキームＣ
スキームＣは、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが−ＮＲ^aＲ^bであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ^a、Ｒ^b、ｎ及びｍが、本明細書中上記で記載されている、式Ｉの化合物の調製方法を記載している。

式ｆのインドール−３−カルボン酸化合物は、種々の周知の技術（例えば、Sundberg, R. J., The Chemistry of Indoles, Academic Press, New York 1970を参照）により調製することができる。工程１において化合物ｆを、上記のスキームＡに記載のように、ハロアセトニトリル誘導体でアルキル化し、Ｂがシアノ基である式ｇの化合物を得ることができる。アルキル化は、水素化ナトリウムなどの強塩基により発生したアニオンの生成後にアルキル化する非プロトン性条件下か、又は相間移動触媒下で実施することができる。あるいはまた、ハロ酢酸又はハロ酢酸エステル化合物による式ｆの化合物のアルキル化を工程１において実施し、続いて周知の合成技術を使用して、対応するニトリルへの変換を実施してもよい。

工程２では、化合物ｇのカルボキシル基を、カルボン酸塩化物を形成してアミドに変換し、続いて式ＮＨＲ^aＲ^bのアミンで処理して、対応するカルボン酸アミドを得ることができる。化合物ｇの酸塩化物の形成は、下記の実験例に記載されているように、化合物ｇを塩化オキサリルと、無水で極性の非プロトン性溶媒中で反応させ、続いてアミンを直接付加させることにより実施することができる。

工程３では、式ｈの化合物のニトリル基を、スキームＡに関する上記記載のように、適切なアルキレンジアミンで処理して、イミダゾリンを得ることができる。

スキームＤ
スキームＤは、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ａが−ＮＲ^aＲ^bであり、そしてＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ^a、Ｒ^b、ｎ及びｍが、上記で記載されている、式Ｉの化合物の別の調製方法を記載している。

スキームＤでは、スキームＡで示し、上記に記載したように、インドール化合物ａを、工程１において、ハロアセトニトリル誘導体により１位でＮアルキル化して、化合物ｉを得る。次に化合物ｉを、工程２において、加えたジクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド（ホスゲンイミニウムクロリド）を使用し、極性非プロトン性の条件下、３位でアルキル化して、化合物ｈを得ることができる。次に工程３におけるイミダゾリン形成は、上記記載のように、化合物ｈを所望のアルキレンジアミンで処理することにより実施してもよい。

本明細書で記載された合成スキームの変形が可能であり、当業者に示唆されることになる。当業者は、一般式Ｉの幾つかの化合物において、立体中心（stereocenters）が存在することを認識するであろう。したがって、本発明には、式Ｉの全ての可能な立体異性体及び幾何異性体が含まれ、ラセミ化合物ばかりでなく、光学的に活性な異性体も含まれる。式Ｉの化合物が単一の鏡像異性体として所望される場合、最終生成物を分割することか、又は、異性体的に純粋な出発材料若しくは任意の都合のよい中間体のいずれかから立体特異的に合成することかのいずれかにより得てもよい。最終生成物、中間体又は出発材料の分割は、当該技術に既知の任意の適切な方法により実施してもよい。例えば、Stereochemistry of Carbon Compounds by E. L. Eliel (McGraw Hill, 1962) and Tablesof ResolvingAgents by S. H. Wilenを参照すること。

本発明の化合物は、選択的α−１Ａ／Ｌアドレナリン作動性選択的活性を有し、そのようなものは、尿失禁；鼻のうっ血；射精障害及び持続勃起などの性機能障害；うつ病、不安、痴呆、老衰、アルツハイマー病、記銘力及び認識力の欠乏、並びに肥満、過食及び食欲不振などの摂食障害などのＣＮＳ疾患などの種々の疾患状態の処置において有用であることが期待される。

尿失禁（ＵＩ）は、患者にとって衛生的な問題又は社会的問題となるほどの、尿の不随意的損失として定義される状態である。尿の不随意的損失は、膀胱内の圧力が尿道括約筋の維持圧力（尿道内圧）を超える場合に起こる。４つの主要な型の尿失禁が、症状、兆候及び状態に基づいて定義されており、すなわち緊張性、切迫性、横溢性及び機能性尿失禁である。

緊張性尿失禁（ＳＵＩ）は、咳をする、くしゃみをする、笑う又は他の身体的活動の間の尿の不随意的損失である。ＳＵＩを処置する現在の方法には、物理療法及び外科治療が含まれる。薬剤による処置は、フェニルプロパノールアミン及びミドドリンなどの非選択的アドレナリン作動性アゴニストの使用に限定されている。アドレナリン作動性アゴニストをＳＵＩの処置に使用する論理的根拠は、尿道の平滑筋への大量のノルアドレナリン作動性入力を示す生理学的データに基づいている。

横溢性尿失禁は、弱い排尿筋によるか、又は排尿筋が、膀胱が充満しているとき、適切な信号（感覚）の伝達に失敗することによる、尿の不随意的損失である。横溢性尿失禁の症状は、頻繁な又は連続した尿滴下、及び不完全な又は成功しなかった排尿により特徴づけられる。

本発明の化合物は、また、望ましくない副作用が少ないか又は全くないので、アレルギー、かぜ及び他の鼻障害、ならびに粘膜のうっ血の後遺症（例えば、副鼻腔炎及び中耳炎）に伴う鼻のうっ血の処置に特に有用である。

これら及び他の治療上の使用は、例えば、Goodman & Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ninth edition, McGraw-Hill, New York, 1996, Chapter 26, 601 -616及びColeman, R.A., Pharmacological Reviews, 1994, 46, 205-229に記載されている。

試験
α−１Ａ／Ｌ−アドレノセプターアゴニストを同定する一般的戦略
インビトロ：本発明の化合物のインビトロにおける阻害活性は、実施例６に記載されているように、細胞内カルシウム濃度の蛍光染料測定を使用して検査した。

α−１Ａ／Ｌ−アドレノセプターアゴニスト活性は、実施例７に記載されているように、インビトロ及びインビボで測定した。

インビトロ：インビトロにおける潜在的なα−１Ａ／Ｌ活性の作用は、標準及び新規化合物が、単離されたウサギ膀胱頸部条片を収縮させる（α−１Ａ／Ｌ−アドレノセプター）及び単離されたラット大動脈環を収縮させる（α−１Ｄアドレノセプター）効力及び相対的固有活性（ノルエピネフリン又はフェニレフリンに対して）を評価することにより測定した。

インビボ：次に、ウサギ膀胱頸部条片を選択的に収縮した標準及び新規化合物は、拡張期血圧効果に対する尿道活性を査定するため、麻酔をかけた雌ミクロブタ（micropig）のインビボで評価した。麻酔をかけたブタにおいて所望の活性を有した化合物は、拡張期血圧を測定するための遠隔測定器と、尿道緊張を測定するためのひずみ計トランスデューサとを取り付けた意識のある雌ミクロブタで評価した。

本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物或いはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物と、少なくとも１種の薬学的に許容されうる担体と、場合により他の治療及び／又は予防成分とを一緒に含む医薬組成物を含む。

一般に、本発明の化合物は、同様の効用をもつ薬剤の許容されているあらゆる投与方法によって、治療有効量が投与される。適切な用量範囲は、処置されるべき疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、適用が目的とする適応症、並びに係る医師の選択及び経験などの数多くの要因に応じて、典型的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの１つにより、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。

一般的に、本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、膣内若しくは非経口（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として又は吸入若しくは通気による投与に適切な形態にて投与される。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる都合のよい１日用量レジメンを使用する経口である。

本発明の化合物の１つ又は複数を、従来の佐薬、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に医薬組成物及び単位用量の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物又は有効成分と共に又はなしで、含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に相応する有効成分のあらゆる適切な有効量を含んでもよい。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤などの固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用の充填カプセル剤などの液剤として；又は直腸内若しくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用してもよい。したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。

本発明の化合物を、多種多様の経口投与投薬形態で配合することができる。医薬組成物及び投薬形態は、活性成分として、１つ又は複数の、本発明の化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含んでもよい。薬学的に許容されうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体形態の調合物には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。用語「調合物」は、担体を有するか又は有しない、活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の配合物を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。

経口投与に適切な他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などの液体形態の調合物、又は使用の直前に液体形態の調合物に変換されることが意図されている固体形態の調合物が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製してもよく、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート若しくはアカシアなどの乳化剤を含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然若しくは合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤などの粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の調合物は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。

本発明の化合物は、非経口投与〔例として、注射、例えばボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による〕用に製剤化してもよく、アンプル剤、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を添加した小容量注入容器又は多用量容器中に単位投薬形態で存在してもよい。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル（例えば、エチルオレアート）が含まれ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含有してもよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は溶液から凍結乾燥することにより得られる、適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いる使用前構成用粉末形態であってよい。

本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤を、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤には、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が含まれる。

本発明の化合物は坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などの低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散させる。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。

本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレーは、活性成分に加えて、適切であることが当該技術で既知であるような担体を含有する。

本発明の化合物は鼻腔内投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、従来の方法、例えば、滴瓶、ピペッター又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供してもよい。後者の滴瓶又はピペッターの場合、溶液又は懸濁液の適切で所定の容量を患者が投与することで、達成してもよい。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成してもよい。

本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む、気道へのエアゾール投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えば５μ以下のオーダーの小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアゾールは、また、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含有してもよい。薬剤の用量は、計量弁により制御してもよい。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投薬形態で、例えば、粉末剤を吸入器により投与してもよい、例としてゼラチン又はブリスターパックのカプセル又はカートリッジなどで存在してもよい。

所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合するように、腸溶剤皮を用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に製剤化できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸で化合物を包み込んでいる。

医薬調合物は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態では調合物は、活性成分の適切な量を含有する単位投与量に細分化されている。単位投薬形態は、パッケージ調合物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤などの調合物の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。

他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、実施例５に記載されている。

実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。

使用された数字（例えば、量、温度等）に関して正確性を確実にするために努力したが、幾つかの実験上の誤差及び偏差は、例えば、較正及び数字の四捨五入等による差によるものと同様に当然許容されるべきである。

実施例１
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール
工程１
（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ジメチルスルホニウムクロリド

Ｎ−クロロスクシンイミド（３．８５ｇ、２９．３５mmole）を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン（４０ml）に懸濁し、氷−塩−アセトン浴を使用して−１０℃に冷却した。ジメチルスルフィド（３ml）を撹拌しながら約５分間かけてゆっくりと加えた。添加を終えてから混合物をこの温度で１０分間撹拌し、その時、氷−塩−アセトン浴を、ドライアイス−アセトン浴に取り替え、温度を−５０℃に下げた。この溶液に、ジクロロエタン（４０ml）に溶解した２−メチルインドール（３．８５ｇ、２９．３５mmole）を、撹拌しながらゆっくりと加えた。反応混合物を、温度が２０℃になるまで、約１時間以上撹拌した。ジエチルエーテル（９０ml）を撹拌しながら加え、形成された沈殿物を濾過し、エーテルでよく洗浄し、真空オーブン中で室温にて一晩乾燥した。このようにして得た（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ジメチルスルホニウムクロリドの流動紛を、更に精製しないで次の工程に使用した。

工程２
２−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール

（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ジメチルスルホニウムクロリド（工程１からの未精製生成物２ｇ）を、真空下、管と蒸留球受け器に連結されているフラスコの中に置き、ガスの発泡が始まるまでヒートガンによって穏やかに暖めた。サンプルを、発泡が止まり蒸留される生成物がなくなるまで、断続的に加熱した。留出物をトルエンに取り、不活性化酸化アルミニウム（６％の水を添加）のカラムを通し、トルエンで溶離した。溶媒を蒸発させて、２−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール１．１０ｇを得た。

工程２ａ（インドール−３−イルスルホニウム塩の３−アルキルチオインドールへの分解の代替方法）
７−メトキシ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール

上記工程１に記載された方法で調製した（７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ジメチル−スルホニウムクロリド（０．７４２ｇ）を、ＤＭＳＯ（３ml）に溶解し、減圧下（屋内真空度、約２０〜５０torr）丸底フラスコ中に置いた。フラスコを蒸気浴上に置き、発泡が停止するまで加熱した。出発材料がなくなったとき、反応混合物を冷却し、エーテルと水に分配した。有機層を乾燥させ、濾過し、次に蒸発乾固して、７−メトキシ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（０．５１４ｇ、８７．５％）を得た。

同様に、３−エチルチオ−６−クロロインドール（０．８６７ｇ、収率９０．８％）を、（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ジエチル−スルホニウムクロリドから、３−メチルチオ−６−メチルインドール（０．９３５ｇ、カラムクロマトグラフィーによる精製の後、収率６９％）を、（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ジメチル−スルホニウムクロリドから、及び３−メチルチオ−５−メチルインドール（０．９３２ｇ、カラムクロマトグラフィーによる精製の後、収率７６．６％）を、（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ジメチル−スルホニウムクロリドから調製した。

工程３
２−メチル−３−メチルスルファニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル

２−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（１．１０ｇ、６．２１mmole）を、トルエン（２５ml）に溶解した。この溶液にブロモアセトニトリル（０．８９ｇ、７．４２mmole）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１ｇ）を加えた。撹拌しながら、水４ml中に溶解した水酸化ナトリウム４ｇの溶液を加えた。３０分後、反応を完了するために、ブロモアセトニトリルをさらに数滴加えた。更に３０分後、撹拌を停止し、反応を室温で一晩放置した。トルエン層をシリカゲルカラムにデカントし、水層をトルエンで２回抽出した。水層を水で希釈し、トルエンで更に１回抽出した。合わせたトルエン抽出物をカラムに付し、生成物を酢酸エチル：ヘキサン（３：７）で溶離して、油状物１．０５ｇを得た。

工程４
（３−メタンスルホニル−２−メチル−インドール−１−イル）−アセトニトリル

（２−メチル−３−メチルスルファニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル（１．０５ｇ、４．８６mmole）を、ジクロロメタン（５０ml）に溶解し、氷浴で０℃に冷却した。この温度で、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（約７７％、２．４ｇ）を少量ずつ加えた。氷浴を取り外し、反応混合物を１時間撹拌しながら室温にした。反応フラスコの全内容物を、不活性化酸化アルミニウム（６％の水を添加）のカラムに注ぎ、生成物を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）の使用により溶離した。これにより、（３−メタルスルホニル−２−メチル−インドール−１−イル）−アセトニトリル１．０１ｇを、結晶質固体として得た。

工程５ａ
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール

（３−メタルスルホニル−２−メチル−インドール−１−イル）−アセトニトリル（０．５ｇ、２．０１４mmole）を、エチレンジアミン（２ml）と混合し、二硫化炭素２滴を注意深く加えた。フラスコを窒素でフラッシュし、１５０℃に予熱した油浴中に置いた。浴を、１４０〜１５０℃に合計７５分間維持した。次に反応混合物を減圧下でほとんど乾燥するまで濃縮し、残渣をジクロロメタンに取り、シカゲルカラムに付した。非極性不純物を酢酸エチルで溶離して、次に生成物を塩化メチレン（１３０）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１）の混合物の使用により溶離して、純粋な結晶質生成物５２０mgを得た。物質を、ジクロロメタン：酢酸エチルから再結晶させて、１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、融点：１８６．８〜１８８．０℃を得た。

工程５ｂ（イミダゾリン環の形成の代替方法）：
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−６−メチル−１Ｈ−インドール塩酸塩

上記工程１〜４に記載されたように、６−メチルインドールから調製した（３−メタルスルホニル−６−メチル−インドール−１−イル）−アセトニトリル（０．４ｇ、１．６１１mmole）を、反応管中でエチレンジアミン（４．３ml、４３８mmole）に加えた。二硫化炭素１滴を注意深く加えた。混合物をマイクロ波リアクター中で、１４２℃にて３０分間加熱した。冷却して、反応混合物を氷と水の混合物に注ぎ、２０分間撹拌し、濾過した。回集した無色の沈殿物を水（２０ml）で洗浄し、真空下、室温で乾燥させた。このようにして得られた遊離塩基（４２０mg、収率９０％）を、初めにメタノールに溶解し、次にエタノール中の過剰ＨＣｌを加えて、塩酸塩に変換した。混合物をストリップして乾燥させ、酢酸エチル−メタノールの混合物から再結晶させて、１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−６−メチル−１Ｈ−インドール３４４mg、融点>３００℃を、塩酸塩として得た。

同様に、実施例１の手順に従うが、工程１の２−メチルインドールを適切なインドール誘導体に代えて、下記の化合物を調製した：
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、融点２１１．７〜２１５．３℃；
４−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点>３００℃、塩酸塩として；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−エチル−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点２０８．５〜２０９．９℃；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−インドール、融点２６４〜２６７℃、塩酸塩として；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２，５−ジメチル−１Ｈ−インドール、融点２７０．０〜２７２．８℃（分解）、塩酸塩として；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−６−フルオロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点>３００℃、塩酸塩として；
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、融点２１１．７〜２１５．３℃；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール；
６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，５−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，６−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，４−ビス−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール；
５−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−７−メチル−１Ｈ−インドール；
７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール；及び
５−ベンジルオキシ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール。

同様に、実施例１の手順に従うが、工程１の硫化ジメチルを硫化ジエチルに代えて、下記の化合物を調製した：
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−エタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点１９４．６〜１９７℃ 分解；及び
６−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−エタンスルホニル−１Ｈ−インドール。

同様に、実施例１の手順に従うが、工程１の２−メチルインドールを適切なインドール誘導体に代え、及び工程３のブロモアセトニトリルを適切なアセトニトリル誘導体に代えて、下記の化合物を調製した：
１−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル〕−３−メタンスルホニル−２−メチルー１Ｈ−インドール、融点２０７〜２０８℃；
１−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル〕−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点２０２〜２０３℃；及び
５−クロロ−１−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル〕−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、融点２０７〜２１７℃（分解）。

同様に、実施例１の手順に従うが、工程１の２−メチルインドールを適切なインドール誘導体に代え、工程５ａ又は工程５ｂのエチレンジアミンをプロピレンジアミンに代えて、下記の化合物を調製した：
３−メタンスルホニル−２−メチル−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、融点１７６〜１８１℃（分解）、及び
３−メタンスルホニル−１−〔１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イル）−エチル〕−１Ｈ−インドール、融点２７０．５〜２７１．４℃、塩酸塩として。

実施例２
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−７−メチル−１Ｈ−インドール
工程１
７−メチル−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール

上記実施例１、工程１及び２に記載されたように、６−メチルインドールから調製した７−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１６．９mmole）を、エーテル（２５０ml）中に溶解し、エーテル（１００ml）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（約７７％、８．４８ｇ）で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、蒸発乾固で処理をした。残渣を酢酸エチルと１０％チオ硫酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して、７−メチル−３−メタン−スルホニル−１Ｈ−インドール（２．１４ｇ）を得た。

工程２
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−７−メチル−１Ｈ−インドール

３−メタンスルホニル−７−メチル−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．７８mmole）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ml）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。撹拌しながら、水素化ナトリウム（油中６０％、２２９mg、５．７２mmole）を一度に加え、混合物を泡が出なくなるまでこの温度で撹拌した(約２０〜３０分間）。次にブロモアセトニトリル（６３０mg、５．２５mmole）を反応混合物に加え、続いてそれを次の１時間室温に温めた。混合物を水と酢酸エチルに分配し、有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣を、ヘキサン−酢酸エチルの混合物（３０：７０〜５０：５０）を用いて溶離するシリカゲルカラム上で精製して、純粋な（３−メタンスルホニル−７−メチル−インドール−１−イル）−アセトニトリル１．１１６ｇを得た。実施例１、工程５ａに記載されている手順に従って、アセトニトリル誘導体をエチレンジアミンを用いて、１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−７−メチル−１Ｈ−インドールに変換した、融点２１４〜２１５℃。

同様に、実施例２の手順に従って、下記の化合物を調製した：
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点２０３〜２０５℃；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール、融点１６２〜１６５℃；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール、融点２２４〜２２９℃。
７−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点２５４〜２５８℃；
５−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点２１８〜２２０℃；及び
７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点２５３〜２５７℃。

同様に、実施例２の手順に従うが、工程２のエチレンジアミンをプロピレンジアミンに代え、５−ブロモ−３−メタンスルホニル−１−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール、融点１８８〜１９１℃を調製した。

１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イルアミン（融点２１５〜２１７℃）を、アセトニトリル水溶液中のＴｉＣｌ₃を用いて、化合物１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−インドールのニトロ基の還元により調製した。

Ｎ-１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル〕−メタンスルホンアミド、融点２３２〜２３３℃を、１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イルアミンから、メタンスルホニルクロリドとピリジンを用いた処理により調製した。

実施例３
６−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
工程１
６−クロロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール

６−クロロ−３−メチルフルファニル−１Ｈ−インドール（１．３３ｇ、６．７mmole）を、ジクロロメタン（２５ml）に溶解し、ジクロロメタン（２５ml）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（約７７％、３．３３ｇ、約１４．８mmole）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルと１０％チオ硫酸ナトリウム溶液に分配した。有機層を１０％炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固して，純粋なスルホン（１．５０１ｇ）を得た。

工程２
（６−クロロ−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル

６−クロロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール（１．３５ｇ、５．８８mmole）を、無水Ｎ−メチルピロリジン−２−オン（１５ml）に溶解し、０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置いた。水素化ナトリウム（油中６０％、０．２８ｇ、７mmole）を一度に加え、混合物をガスの発生が停止するまで撹拌した（約２０〜３０分間）。ブロモ酢酸エチル（１．０８ｇ、６．４７mmole）を一度に加え、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。このようにして得られた粗物質を、酢酸エチル−ヘキサン（１：９）〜（４：６）を用いて溶離するシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６−クロロ−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル１．４６３ｇを得た。

工程３
６−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール

トリメチルアルミニウム（３．９５ml、トルエン中２．０ml）を、無水トルエン５mlに加え、窒素雰囲気下０℃に冷却した。エチレンジアミン（０．４８ｇ）をゆっくりと滴加した。得られた混合物を０℃で２５分間撹拌した。無水トルエン（２０ml）に溶解した（６−クロロ−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル）−酢酸エチルエステル（０．５ｇ）を一度に加え、反応混合物を還流状態にした。一晩加熱還流した後、混合物を冷却した。硫酸ナトリウム十水塩和物を数グラムを加え、混合物を３０分間撹拌した。メタノールをこの混合物に加え、それを濾過し、沈殿物をメタノールでよく洗浄した。このようにして得られた粗物質を、下記のようにクロマトグラフィーにより精製した。物質をジクロロメタンに取り、シリカゲルのカラムに付した。生成物の溶離は、まず塩化メチレン（１３０）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１）を用いて、次に塩化メチレン（６０）：メタノール（１０）：水酸化アンモニウム（１)を用いる溶離によって達成された。結晶質の６−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、（３１）重さ４４６mg、融点２１１．７〜２１３℃を得た。

同様に、実施例３の手順に従うが、工程２の６−クロロ−３−メチルスルファニルー１Ｈ−インドールを、適切なインドールに代えて、下記の化合物を調製した：
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点１７４．５〜１７５．８℃；及び
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点２１７．４〜２１８．９℃。

実施例４
７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール
工程１：
７−クロロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール

J. Amer. Chem. Soc., 1974, 96 (17) 5495に記載された手順を使用して、２−クロロアニリン（１．２７ｇ、１０mmole）を、ジクロロメタン（３５ml）に溶解し、−６５℃に冷却した。この溶液に、ジクロロメタン（５ml）中のｔ−次亜塩素酸塩ブチル（１．０８ｇ、１０mmole）を、激しく撹拌しながら滴加した。１０分後、ジクロロメタン（５ml）に溶解した１−メチルスルファニル−プロパン−２−オン（１．０４ｇ、１０mmole）を加えた。混合物を−６５℃で更に１時間撹拌した。この時点で、ジクロロメタン（５ml）に溶解したトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０mmole）を加えた。添加が完了したとき、反応混合物を周囲温度にした。水を加え、層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発乾固した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（９５：５）の混合物を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−２−メチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（１．９４ｇ）を、油状物として溶離した。

工程１ａ（２−非置換インドールの代替的調製方法）
７−クロロ−５−フルオロ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール

J. Amer. Chem. Soc. 1974, 96 (17), 5495, (1974) に記載された手順に従って、２−クロロ−４−フルオロアニリン（１．４５ｇ、１０mmole）を、塩化メチレン（３５ml)に溶解し、新たに調製した塩化メチレン１０mlに溶解した次亜塩素酸ｔ−ブチル（１．０８ｇ、１０mmole）を滴加している間、窒素下、−６５℃で激しく撹拌した。添加の完了１０分後、塩化メチレン１０mlに溶解した１，１−ジメトキシ−２−メチルスルファニル−エタン（１．３６ｇ、１０mmole）の溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を−６５℃で１時間撹拌した後、塩化メチレン１０mlに溶解したトリエチルアミン（１．０１ｇ、１０mmole）を加え、温度を室温に上昇させた。水を加え、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。油状残渣を、トリエチルアミン（２ml）を含む四塩化炭素（３５ml）に取り、一晩還流した。溶媒を除去し、エーテル（３５ml）に代え、２相系中で２N ＨＣｌ１２mlと共に約３時間撹拌した。次にエーテル層を分離し、重炭酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲル（１：９酢酸エチル：ヘキサン）上で、クロマトグラフィーにより精製して、純粋な７−クロロ−５−フルオロ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（０．９９７ｇ、収率４６％）を、得た。

同様にして、７−トリフルオロメチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（０．８６７ｇ、収率３７％）を、２−トリフルオロメチルアニリン（１．６１ｇ）から調製した。上記記載の２相酸接触環化の代わりに、環化を、１２時間メタノール中で還流することによって実施した。

工程２〜４
７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール

実施例２の工程1及び２に従って、メチルフルファニル化合物を酸化し、ブロモアセトニトリルで処理し、エチレンジアミンと反応させて、７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、融点２２１〜２２３℃を得た。

同様に、実施例４の手順に従って、下記の化合物を調製した：
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−フルオロ−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、融点２０６〜２０８℃。

工程２〜４ａ（２−非置換インドールの代替的調製方法）
７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール

７−クロロ−５−フルオロ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドールの７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−フルオロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、MS: m/e= 331 (M+H)⁺への変換は、上記の実施例１の工程３〜５、又は実施例２の工程１〜２に従って達成することができる。

同様に、７−トリフルオロメチル−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドールを、７−トリフルオロメチル−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、MS: m/e = 346 (M+H)⁺に変換した。

実施例５
２−（７−クロロ−３−メタンスルホニル−インドール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロリド
工程１
２−クロロ−６−メチルスルファニルメチル−フェニルアミン

２−クロロ−フェニルアミン（１２．７６ｇ、０．１mole）及び硫化ジメチル（１０ml）を、ジクロロエタン（２００ml）に溶解し、窒素雰囲気下、氷−アセトン−塩浴で冷却した。ジクロロエタン（３００ml）に溶解したＮ−クロロスクシンイミド（１４．７０ｇ、０．１１mole）を、添加漏斗により約２０〜３０分かけてゆっくりと滴加した。添加を終えてから、反応を室温にしながら１時間撹拌した後、トリエチルアミン（３０ml）を加え、混合物を１時間２０分間還流した。反応をｔｌｃ（シリカゲル上の１５：８５ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で監視すると、極性が低い単一の生成物を示した。混合物を冷却し、蒸発乾固した。残渣を塩化メチレンに取り、シリカゲル上でドライパックし、フラッシュシリカゲルのカラム上に置いた。生成物は、１：９酢酸エチル：ヘキサンを用いるカラムから溶離して、２−クロロ−６−メチルスルファニルメチル−フェニルアミン、均質な油状物（８２％）１５．４ｇを得た。

工程２
Ｎ−（２−クロロ−６−メチルスルファニルメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

工程１からの２−クロロ−６−メチルスルファニルメチル−フェニルアミン（１５．４ｇ、０．０８２mole）を、塩化メチレン（２００ml）に溶解し、反応混合物を氷中で冷却しながら、無水トリフルオロ酢酸（２１．５４ｇ、０．１０２mole、１４．５ml）を、撹拌しながらゆっくりと加えた。室温で３０分間放置した後、溶媒及び過剰な試薬を、減圧下で蒸発乾固した。得られた個体Ｎ−（２−クロロ−６−メチルスルファニルメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドは、重さ２２．３５ｇ（９６％）で、更に精製しないで使用した。

工程３
Ｎ−（２−クロロ−６−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

工程２からの粗固体Ｎ−（２−クロロ−６−メチルスルファニルメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを、塩化メチレン（３００ml）に再溶解し、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（３９．８８ｇ、０．１７７mole）で、撹拌しながら少量ずつ０℃で処理した。９０分後、全反応混合物を、不活性化酸化アルミニウム（水６％）のカラムに注ぎ、生成物を１：１酢酸エチル：ヘキサンを用いる溶離によって酸を洗浄除去して、Ｎ−（２−クロロ−６−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド２２．２８ｇ、結晶質生成物（８６％）を得た。

工程４
２−クロロ−６−メタンスルホニルメチル−フェニルアミン

工程３の結晶質Ｎ−（２−クロロ−６−メタンスルホニルメチル−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを、２N水酸化ナトリウム溶液２００mlに取り、撹拌し、油浴中で１２０℃に加熱した。均質な溶液をこの温度で９０分間撹拌し、ゆっくりと室温に冷却した。フラスコを氷浴に浸漬し、全てが結晶化するまで、生成物の懸濁物をこの温度で撹拌した。濾過し、水で充分に洗浄し、及び完全に乾燥して、純粋な結晶質２−クロロ−６−メタンスルホニル−メチル−フェニルアミン（９０％）１３．９６ｇを得た。

工程５
Ｎ−（２−クロロ−６−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ホルムイミド酸メチルエステル

工程４の２−クロロ−６−メタンスルホニルメチル−フェニルアミン（２．０４ｇ、０．０１９mole）を、オルトギ酸トリメチル１５ml中に懸濁し、ｐ−トルエンスホン酸水和物（０．２１ｇ）を加えた。反応混合物を還流にし、この温度で３時間加熱した。反応をｔｌｃで監視すると（３：７酢酸エチル：ヘキサン、シリカゲル）、新たな極性が僅かに低いスポットの出現を示した。３時間の終了時に、反応を冷却し，蒸発乾固して、Ｎ−（２−クロロ−６−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ホルムイミド酸メチルエステルを得た。

工程６
７−クロロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール

工程５の粗Ｎ−（２−クロロ−６−メタンスルホニルメチル−フェニル）−ホルムイミド酸メチルエステルを、無水ＤＭＳＯ（２０ml）に溶解し、粉末水酸化ナトリウム２ｇで処理した。反応混合物を室温で１時間激しく撹拌し、その後ｔｌｃ（１：１酢酸エチル：ヘキサン、続いて３：７）によると、出発材料よりも極性がいくらか低い単一の主生成物を示した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液１００mlで希釈し、酢酸エチルで抽出し、水で２回洗浄し、粗溶液は短いシリカゲルカラムを通過させ、酢酸エチルで溶離して、色付きの不純物を除去した。得られた結晶質７−クロロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールは、重さ２．２１ｇであった。

工程７
（７−クロロ−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル

工程６の７−クロロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール（２．２１ｇ、０．００９６２mole）を、無水Ｎ−メチルピロリジノン２０mlに溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。水素化ナトリウム（油中６０％、０．４６ｇ、０．０１１５mole）を、撹拌しながら少量ずつ加え、反応混合物を泡が停止するまで撹拌した。ブロモアセトニトリル（１．２７ｇ、０．０１０６mole）を全部一度に加え、得られた溶液を撹拌し、室温にした。１時間後、反応混合物を水−酢酸エチルに注ぎ、有機層をブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発乾固し、残渣３．３１ｇを得て、それを３：７及び１：１酢酸エチル：ヘキサンを使用し、アルミナ（水６％）カラムを通してフラッシュすることにより精製して、生成物を溶離した。精製された（７−クロロ−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル）−アセトニトリルは、結晶質で、充分な乾燥後、重さ２．１１１ｇであった。

工程８
７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール

工程７からの（７−クロロ−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル（２．１ｇ）を、エチレンジアミン（１０ml）に溶解し、二硫化炭素２滴を加えた。フラスコを窒素で被膜し、次に予め１４０℃に加熱した油浴中に置いた。混合物を撹拌し、３０分後質量スペクトルを検査すると、出発材料の完全な不在と、所望の生成物（陽イオンスペクトル）及び前反応からの未定量の非アルキル化不純物（陰イオンスペクトル）の出現が明らかになった。４５分後、反応を室温に冷却し、次に氷浴中に置いた。生成物は結晶化した。酢酸エチル（１０ml）を加え、沈殿物を粉砕し、濾過し、次に少量の酢酸エチル、続いてエーテルで洗浄した。自然乾燥させて、無色の結晶質固体７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール１．２２ｇを得て、それを６０℃で一晩真空乾燥して、重さ１．２１ｇであった。物質は分析的に純粋であった。

工程９
２−（７−クロロ−３−メタンスルホニル−インドール−１−イルメチル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムクロリド

工程８からの７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール（１．２１ｇ）を、塩化メチレンに溶解し、エタノール中の過剰量１N ＨＣｌで処理して、蒸発乾固した。得られた結晶質個体を酢酸エチルでスラリーにし、粉砕し、次に濾過した。フィルターケーキを、まず酢酸エチルで、次にエーテルで洗浄し、真空下６０℃にて一晩乾燥させた。得られた物質の重さは１．３４ｇ（９９％）で、分析的に純粋であった。

実施例６
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド
工程１
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｃ−（２−ニトロ−フェニル）−メタンスルホンアミド

２−ニトロ−α−トルエンスルホニルクロリド（０．９４３ｇ、４．０mmole）を、無水ジオキサン（７ml）に溶解し、ジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中の２M溶液４ml、８．０mmole）で処理して、室温で合計６時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルと水に分配した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、純粋な２−ニトロベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド、０．８２９ｇ（収率８５％）を得た。

工程２
２−アミノベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド

工程１の２−ニトロベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（０．８２５ｇ、３．３７７mmole）を、Parr水素化ボトル中のアルコールで溶解／懸濁した。パラジウム担持炭（９０mg、１０％Ｐｄ)を加え、混合物を水素雰囲気下４５psiでParr装置に置いた。一晩撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固して、純粋な２−アミノベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド０．６９３ｇを得た（収率９６％）。

工程３
Ｃ−〔２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−フェニル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミド

ジメチルホルムアミド（２０ml）を、窒素雰囲気下、ドライアイス−アセトニトリル浴で−４０℃まで冷却した。塩化オキサリル（２ml)を、温度を−３０℃以下に保つような速度で滴加した。添加の完了時、懸濁液を室温に上昇させた。約１時間後、ＤＭＦ（５ml）に溶解している２−アミノベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド（０．６３０ｇ）を撹拌しながら加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を、１％水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して蒸発乾固して、Ｃ−〔２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−フェニル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンスルホンアミドを油状物として得て、それを次の工程に直接使用した。

工程４
１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド

工程３からの粗生成物を、ＤＭＦ（７ml）に溶解し、この溶液に水素化ナトリウム（油中６０％、０．３５３ｇ、８．８２mmole）を、窒素雰囲気下少量ずつ加えた。初期の泡が収まった後、温度を４０℃に上昇させ、その温度で一晩放置した。反応混合物のｔｌｃ分析は出発材料の存在を示し、従って温度を６０℃に上昇し、さらに２４時間加熱した。冷却後、反応混合物を１．５M ＨＣｌと酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、重炭酸溶液で、次にブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過した後、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物０．５４７ｇを得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５：９５酢酸エチル：塩化メチレン）により精製して、純粋な１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド０．４３７ｇ（収率６６％）を得た。

工程５
１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド

工程５は、実施例２、工程２と同様の方法により、１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド０．１１４ｇで実施し、１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド０．１２５ｇ（収率９３％）を得た。

工程６
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド

工程６は、実施例１、工程５ｂと同様の方法により、１−シアノ−メチル−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド０．１００ｇで実施し、純粋な１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド０．０９７ｇ（８３％）、MS: m/e = 307 (M+H)⁺を得た。

実施例７
２−〔５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニル〕−エタノール
工程１
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−イソチオウロニウムヨージド

J. Med. Chem. 1983, 26, 230-237の手順に従って、５−クロロインドール（１．０ｇ、６．６mmole)及びチオウレア（０．５０３ｇ、６．６mmole）を、メタノール（１０ml）に溶解し、水（６．６ml）中のヨウ素（１．５２４ｇ、６．０mmole）及びヨウ化カリウム（１．１ｇ、６．６mmole）の溶液で処理した。混合物を一晩撹拌した。

反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルで処理して、残留ヨウ化カリウムから濾過した。暗色の残留固体を、エーテルで繰り返し混練して、明黄色の結晶質固体、２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−イソチオウロニウムヨージド２．２７ｇを得た。

工程２
５−クロロ−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル〕−１Ｈ−インドール

工程１からの２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−イソチオウロニウムヨージド（０．７０ｇ、１．９８mmole）を、水（２０ml）に溶解し、２M水酸化ナトリウム（２．９７ml）の滴加により処理し、その後溶液を窒素下９０℃にて３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．２８７ｇ、０．８９mmole）を加え、続いてトルエン（２４ml）を加えた。得られた２相系に、２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロピラン（０．４３５ｇ、２．０８mmole）を加えた。混合物を３時間激しく撹拌した。トルエン層を分離し、更なる処理をせずに、溶離溶媒として塩化メチレンを使用し、水（３％）を添加して不活性化した酸化アルミニウムの短いカラムで、濾過した。溶媒の蒸発の後、得られた５−クロロ−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル〕−１Ｈ−インドールは、重さ０．４６ｇで、更に精製しないで次の実験に使用した。

工程３
｛５−クロロ−３−〔２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル〕−インドール−１−イル｝−アセトニトリル

実施例１、工程３の手順を使用して、｛５−クロロ−３−〔２−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル〕−インドール−１−イル｝−アセトニトリル（０．３０１ｇ、収率６１％）を、５−クロロ−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルスルファニル〕−１Ｈ−インドール０．４４０ｇから調製した。

工程４
｛５−クロロ−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタンスルホニル〕−インドール−１−イル｝−アセトニトリル

実施例１、工程４の手順を使用して、｛５−クロロ−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルフルファニル〕−インドール−１−イル｝−アセトニトリル（０．２９６ｇ、０．８４mmole）を、酸化して、｛５−クロロ−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルスルホニル〕−インドール−１−イル｝−アセトニトリル（０．１３４ｇ、収率４２％）とした。

工程５
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタンスルホニル〕−１Ｈ−インドール

実施例１、工程５の手順を使用して、５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタンスルホニル〕−１Ｈ−インドールを、｛５−クロロ−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチルスルホニル〕−インドール−１−イル｝−アセトニトリルから調製した。

工程６
２−〔５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニル〕−エタノール

前工程で調製した５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エタンスルホニル〕−１Ｈ−インドール（０．０２８ｇ）を、酢酸：水（２：１）４mlに溶解し、４５〜５０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、０．１％水酸化アンモニウムを加えた塩化メチレン中の３〜５％メタノールを用いて溶離する、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。このようにして得た２−〔５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニル〕−エタノール、MS: m/e = 343 (M+H)⁺は、乾燥後、重さ０．００５ｇであった。

実施例８
２，５−ジクロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
工程１〜３
（５−クロロ−３−メチルスルファニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル

実施例１、工程１〜３に記載の手順を使用して、（５−クロロ−３−メチルスルファニル−インドール−１−イル）−アセトニトリルを、５−クロロインドールから調製した。

工程４
（５−クロロ−３−メタンスルフィニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル

約０℃に冷却したメタノール（６５ml）に溶解した（５−クロロ−３−メチルスルファニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル（１．０ｇ、４．２２mmole）の溶液に、水（４０ml）に溶解したOxone（登録商標）（１．２９ｇ、２．１１mmole）の冷却溶液（約７℃）を、１０分間かけて、少量ずつ加えた。冷却浴を取り外し、溶液を室温で４時間撹拌した。この時点でｔｌｃ分析は、幾分の未反応の出発材料を示し、従って０．１ｇ以上のOxone（登録商標）を加え、混合物を一晩撹拌し続けた。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をメタノールに取り、不溶材料を濾過した。メタノール可溶性材料を、溶媒の蒸発により単離し、残渣をエーテルで粉砕し、それを廃棄して、次にトルエンで粉砕した。残った固体は、メタノール：塩化メチレン（３：９７）を用いて溶離する、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により更に精製した。得られた（５−クロロ−３−メタンスルフィニル−インドール−１−イル）−アセトニトリルは、乾燥後、重さ０．８５１ｇ（８０％）であった。

工程５
（２，５−ジクロロ−３−メチルスルファニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル

Greenhouse et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2634によって報告されたものと同様の手順に従って、塩化メチレン（８５ml）中の（５−クロロ−３−メタンスルフィニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル（０．８５１ｇ、３．３８mmole）の溶液を、０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの固体（３．６６ｇ）を加えた。塩化チオニル（０．４２２ｇ、３．５５mmole）を塩化メチレンに溶解し、４５分間をかけて滴加した。添加の終了時、反応混合物を更に１５分間撹拌した。ｔｌｃ分析により、少量の出発材料の存在が明らかになった。追加の塩化チオニルを、ｔｌｃ分析が出発材料の全消費を示すまで、一回に１滴ずつ加えた。出発材料が存在しなくなった時、全ての反応混合物を短いシリカゲルカラムに注ぎ、生成物を塩化メチレンで溶離し、溶媒の蒸発によって単離して、純粋な（２，５−ジクロロ−３−メチルスルファニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル０．６５７ｇ（７２％）を得た。

工程６
（２，５−ジクロロ−３−メチルスルホニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル

実施例１、工程４と同様の手順を使用して、上記工程からの（２，５−ジクロロ−３−メチルスルファニル−インドール−１−イル）−アセトニトリルを酸化して、（２，５−ジクロロ−３−メチルスルホニル−インドール−１−イル）−アセトニトリルを、ほとんど定量収率で得た。

工程７
２−（２，５−ジクロロ−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル）−アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩

無水クロロホルム（１５ml）中の（２，５−ジクロロ−３−メチルスルホニル−インドール−１−イル）−アセトニトリル（０．３０３ｇ、１mmole）の溶液を、窒素雰囲気下０℃に冷却した。この溶液に、無水エタノール（０．３５ml）を加えた。乾性塩化水素ガスを、０℃で飽和するように反応混合物中に泡立てた。フラスコに栓をして、０℃で２時間撹拌し、冷凍庫に一晩放置した。得られた白色の個体沈殿物を、濾取し乾燥させて、２−（２，５−ジクロロ−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル）−アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩０．３５３ｇ（９１％）を得た。

工程８
２,５−ジクロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル〕−１Ｈ−インドール

エタノール：クロロホルム（３０ml、１：１）中のエチレンジアミン（０．０６５ｇ、１．０９２mmole）の溶液に、０℃で窒素雰囲気下、クロロホルム（５ml）に溶解した２−（２，５−ジクロロ−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル）−アセトイミド酸エチルエステル塩酸塩（０．３５１ｇ、０．９１mmole）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に蒸発乾固した。残渣を、０．１％水酸化アンモニウムを有する７：９３メタノール：塩化メチレンを用いて生成物を溶離する、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル）により精製した。得られた生成物は、純粋な２，５−ジクロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、MS: m/e = 347(M+H)⁺、重さ０．３１４ｇ（収率９９．７％）であった。

実施例９
〔５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン

実施例８からの２，５−ジクロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール（０．０５０ｇ、０．１４４mmole）を、ＤＭＦ（０．３ml）に溶解し、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミン（０．０２１ｇ、０．１４４mmole）を室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物を高真空下で一晩乾燥させ、次にカラムクロマトグラフィー（０．２％ＮＨ₄ＯＨを加えた７：９３のメタノール：塩化メチレン）に付して精製した。生成物を蒸発により単離して、アルコール中のＨＣｌを用いた処理で、その塩酸塩に変換した。蒸発乾固により結晶化できないシロップを得たが、その代わり高真空下で充分に乾燥させて、分析的に純粋な〔５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−アミン、MS: m/e = 455 (M+H)⁺ （０．０５２ｇ、収率７３％）を得た。

また、上記の手順により化合物を調製した：
〔５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミン、MS: m/e = 441 (M+H)⁺、
〔５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−エタン−１，２−アミン、MS: m/e = 371 (M+H)⁺、
〔５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−メチル−アミン、MS: m/e = 342 (M+H)⁺、及び
２−〔５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イルアミノ〕−エタノール、MS: m/e = 372 (M+H)⁺。

実施例１０
２−（５−クロロ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール
工程１
（５−クロロ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−酢酸メチルエステル

実施例４、工程１に記載された同様の手順を使用して、４−クロロアニリンを２−クロロアニリン（０．５０ｇ、３．９mmole）の代わりに、４−メチルスルファニル−３−オキソ−酪酸メチルエステル（０．６３６ｇ、３．９mmole)〔(64127-51-1) J. Med. Chem. (1992), 35 (26), 4875-84〕を１−メチルスルファニル−プロパン−２−オンの代わりにして、（５−クロロ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−酢酸メチルエステル（０．９１ｇ、収率５４％）を調製した。

工程２
２−（５−クロロ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール

エーテル（１０ml）中の（５−クロロ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−酢酸メチルエステル（０．２５２ｇ、０．９３mmole）の溶液に、エーテル中の１M水素化アルミニウムリチウム溶液０．９３mlを室温で加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、その後硫酸ナトリウム十水和物（１ｇ）を注意深く加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗アルコールを、溶離溶媒として７：３のヘキサン：酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製した。純粋な２−（５−クロロ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノールを、淡色の固体（０．１９１ｇ、収率８４％）として単離した。

工程３
２−（５−クロロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール

実施例２、工程１の手順に従って、２−（５−クロロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール（０．１２８ｇ、収率６４％）を、上記工程で得た２−（５−クロロ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール（０．１７６ｇ、０．７２mmole）から調製した。

工程４
〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル〕−アセトニトリル

実施例２、工程２の手順に従って、〔５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル〕−アセトニトリル（０．０８１ｇ、収率６０％）を、２−（５−クロロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール（０．１１８ｇ、０．４３mmole）から調製した。

工程５
２−〔５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−エタノール

実施例１、工程５に記載された手順に従って、２−（５−クロロ−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル）−エタノール（０．０４５ｇ、０．１４mmole)から、２−〔５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル〕−エタノール、融点２０１〜２０３℃（０．０４１ｇ、収率８０％）を得た。

実施例１１
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール
工程１
〔５−クロロ−３−メタンスルホニル−２−(２−メトキシ−エチル）−インドール−１−イル〕−アセトニトリル

Tetrahedron Letters 31 (38), 5507-08に記載されている手順を使用して、〔５−クロロ−２−（２−ヒロドロキシ−エチル）−３−メタンスルホニル−インドール−１−イル〕−アセトニトリル（０．３１２ｇ、１mmole）を、ヘキサン中の２N ＴＭＳＣＨＮ₂溶液０．５mlを０℃で５分間かけて滴加しながら、テトラフルオロホウ酸（０．０８７ｇ、１mmole)含有の塩化メチレン（４ml）中で、激しく撹拌した。ＴＭＳＣＨＮ₂を更に３回（各回０．２５ml）、同様にして２０分間隔で加えた。溶液は添加処理を終えて０℃で３０分間撹拌し、水に注ぎ、水で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、溶離溶媒として１：１のヘキサン：酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製し、〔５−クロロ−３−メタンスルホニル−２−(２−メトキシ−エチル）−インドール−１−イル〕−アセトニトリル（０．１３８ｇ、収率４２％）、及び回収された出発材料（０．１６０ｇ）を得た。

工程２
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール

実施例１０工程４に記載された同様の手順を使用して、工程１からの〔５−クロロ−３−メタンスルホニル−２−(２−メトキシ−エチル）−インドール−１−イル〕−アセトニトリル（０．１１０ｇ、０．３３mmole）を、５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールに変換した、MS: m/e = 371 (M+H)⁺、（０．０８５ｇ、収率６８％）。

実施例１２
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド
工程１
（５−ニトロ−インドール−１−イル）−アセトニトリル

ＤＭＦ(１５ml）中の５−ニトロインドール（１．６２ｇ、１０mmole）の溶液に、水素化ナトリウム（油中６０％、０．４４０ｇ、１１mmole）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後ブロモアセトニトリル（１．２５ｇ、１０．５mmole）をシリンジにより加えた。反応時間の１時間後同じ温度で、混合物を水２００mlに注いだ。沈殿物、（５−ニトロ−インドール−１−イル）−アセトニトリル（１．９６ｇ、収率９７％）を回収し、更に精製しないで使用した。

工程２
１−カルバモイルメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド

上記工程からのクロロスルホン酸（３．０５ml、４５．９mmole）は、塩化メチレン（３０ml）中の無水硫酸ナトリウム（０．７１ｇ）の懸濁液に加えた。室温で２５分間撹拌した後、塩化メチレン中に溶解した（５−ニトロ−インドール−１−イル）−アセトニトリル（１．００ｇ）をシリンジにより加えた。２時間撹拌した後、反応混合物に氷を注意深く加えて処理した。氷が溶けてしまったとき、混合物を濾過し、オフホワイトの粉末を得、それを水で充分に洗浄して、１−カルバモイルメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド０．８０６ｇ(収率５１％）を得た。

工程３
２−（５−ニトロ−３−スルファモイル−インドール−１−イル）−アセトアミド

工程２の１−カルバモイルメチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド（０．３７ｇ、１．１６５mmole）は、塩化メチレン（２ml）に懸濁し、室温で水酸化アンモニウム（４ml）に加えた。室温で２時間撹拌した後、反応フラスコを蒸気浴で３５分間加熱し、次に室温に冷却した。沈澱した黄色の固体を濾取し、乾燥させて、２−（５−ニトロ−３−スルファモイル−インドール−１−イル）−アセトアミド０．２４ｇ（０．８１mmole、収率６９％）を得た。

工程４
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド

トルエン（２M溶液３．４２ml）中のトリメチルアルミニウムの溶液に、０℃でエチレンジアミン（０．４１１ｇ、６．８４mmole）を加え、それを窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。得られた錯体を、トルエン中に懸濁した２−（５−ニトロ−３−スルファモイル−インドール−１−イル）−アセトアミド（０．２０４ｇ、０．６８３mmole）に加えた。反応混合物を還流状態にし、この温度で一晩保持した。次の日、トリメチルアルミニウムを更に１．５ml加え、反応を更に６４時間加熱還流した。冷却後、メタノールをゆっくりと加え、溶液を濾過した。蒸発させ、このようにして得られた固体の残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、７：９３メタノール：塩化メチレン＋０．１％水酸化アンモニウム添加）により精製した。純粋な１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アミド、MS: m/e = 324 (M+H)⁺を回収し、蒸発乾固して、アルコール中のＨＣｌによる処理で、その塩酸塩に変換した。

実施例１３
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−イロプロピル−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール
工程１
〔４−クロロ−２−（３−メチル−２−オキソ−ブチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル

R. D. Clark et al., in Synthesis 1991, 871によって記載された手順に従って、（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．１８ｇ、９mmole）は、無水ＴＨＦ（３０ml）に溶解し、−４０℃に冷却し、ｓ−ＢｕＬｉ（１４．５６ml、シクロへキサン中の１．３N）を、温度を−２５℃以下に維持する速さでゆっくりと加えた。鮮黄色の溶液を−５０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ml）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソブチルアミド（１．２４ｇ、９．５mmole）の溶液を加えた。混合物を２０分間かけて−１０℃に温め、その間に溶液はほとんど無色に変化した。エーテル（５０ml）を加え、溶液を１％ＨＣｌ水溶液（５０ml）に注いだ。水層をエーテル（３０ml）で２回抽出し、合わせた有機抽出物を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、粗生成物を得、それを酢酸エチル：ヘキサン（４：１）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル）により精製して、純粋な〔４−クロロ−２−（３−メチル−２−オキソ−ブチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。

工程２
５−クロロ−２−イソプロピル−１Ｈ−インドール（１．４５ｇ、総収率８３％）

前工程から得られた〔４−クロロ−２−（３−メチル−２−オキソ−ブチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステルは、塩化メチレン（２０ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。室温で４８時間放置した後、溶液を水、続いて重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（９５：５）を用いて溶離するカラムクロマトグラフィー(シリカゲル）により精製して、純粋な５−クロロ−２−イソプロピル−１Ｈ−インドール（１．４５ｇ、総収率８３％）を得た。

工程３
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール

実施例1、工程１〜５ａに記載された手順に従って、５−クロロ−２−イソプロピル−１Ｈ−インドールを、５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−イソプロピル−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドールに変換した、MS: m/e = 355 (M+H)⁺ 。

同様に、工程１のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソブチルアミドを、適切なアルキルアミドに代えて、下記の化合物を調製した：
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−２−エチル−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、融点１９９〜２０２℃；及び
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−プロピル−１Ｈ−インドール、融点２２８〜２３０℃。

実施例１４
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕インドール１，１−ジオキシド
工程１
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕インドール

酢酸（５０ml）中のフェニルヒドラジン（５．０ｇ、４６mmole）の溶液に、ジヒドロ−チオフェン−３−オン（４．７２ｇ、４６mmole）を室温で加えた。激しい発熱反応を受けて、温度を８０℃で２時間維持した。反応混合物を水（３００ml）に注ぎ、沈殿物を濾過した。溶離溶媒としてｔ−ブチルメチルエーテルを用いる酸化アルミニウム(活性II、水６％）の短いカラムで精製して、純粋な３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕インドールを、黄色の固体（３．９ｇ、収率４８％）を得た、融点１５２〜１５５℃（文献：融点１５３℃、WO 01/12603）。

工程２

実施例２、工程１〜２又は実施例１、工程３〜５ａと同様の手順を使用して、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕インドールを、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕インドール１，１−ジオキシドに変換した、融点２４３〜２４６℃。

適切なインドールを使用し同様の方法で、下記のものも調製した：
７−ブロモ−４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕インドール１，１−ジオキシド、MS: m/e = 369 (M+H)⁺；及び
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チエノ〔３，２−ｂ〕インドール１，１−ジオキシド、MS:m/e = 320 (M+H)⁺。

実施例１５
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−インドール
工程１
６−メトキシ−３−チオシアナト−１Ｈ−インドール

Tetrahedron Letters 40 (1999), 1195-1196に記載された手順を使用して、６−メトキシ−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、６．８mmole）及びチオシアン酸アンモニウム（０．６２１ｇ、８．１mmole）は、メタノール（３５ml）に溶解し、メタノール（１７５ml）中のセル酸アンモニウムニトラート（８．５６ｇ、１５．６mmole）を用いて室温で処理した。反応混合物を１５分間撹拌し、次に水（７００ml）で希釈し、塩化メチレン（４ｘ１２５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、溶離溶媒として酢酸エチル：ヘキサン（１：９）を用いるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、６−メトキシ−３−チオシアナト−１Ｈ−インドール（０．４０ｇ、収率２９％）を得た。

工程２
６−メトキシ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール

メタノール（１０ml）中の６−メトキシ−３−チオシアナト−１Ｈ−インドール（０．３３６ｇ、１．６４mmole）及びヨウ化メチル（０．７００ｇ、４．９３mmole)の溶液に、水酸化カリウム溶液（０．１６４ml、１０N）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。シリカゲル（５ｇ）を反応混合物に加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣は、生成物を酢酸エチル：ヘキサン（１：９〜１：１）の混合物を用いて溶離するシリカゲルのカラム上で精製した。溶離した最初の生成物は、所望の６−メトキシ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドール（０．１２０ｇ、収率３７％）で、続いて６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−チオール（０．１２６ｇ）であった。

工程３

実施例２、工程１〜２又は実施例１、工程３〜５ａと同様の手順を使用して、６−メトキシ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インドールを、１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−インドールに変換した、MS: m/e = 308 (M+H)⁺。

適切なインドールを使用し同様の方法で、下記も調製した：
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、MS: m/e = 308(M+H)⁺；及び
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール、MS: m/e = 308(M+H)⁺。

実施例１６
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド
工程１
５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸

５−クロロインドール（１．５６ｇ、１０mmole）は、ジクロロエタン（２ml）に溶解し、窒素下、氷−塩−アセトン浴中で、−１０℃に冷却した。トリメチルシリルクロロ−スホナート（１．８９ｇ、１．６ml、１０mmole）を、撹拌しながらゆっくりと加えた。添加終了時、反応を室温にし、この温度で３０分間撹拌した。暗赤色の溶液を蒸発乾固し、溶媒を酢酸エチル５０mlと取り替えた。メタノール（５ml）を加え、溶媒を除去し、残渣を充分に乾燥させて、粗５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸を、赤色の油状物として得た。

工程２
５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド

工程１の赤色の油状物を、塩化メチレン（２００ml）に懸濁し、塩化オキサリル（３ml）を加え、続いて無水ＤＭＦ０．５mlを撹拌しながら加えた。混合物を、全てのスルホン酸が溶解するまで、窒素雰囲気下で撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、更なる塩化メチレンと取り替え、再び蒸発させて、塩化オキサリルの過剰量を除去した。次に粗塩化スルホニルを、塩化メチレンに再び溶解し、ＴＨＦ中の２Nジメチルアミン５０mlを加え、溶液を蒸発乾固させて、粗ジメチルスルホンアミドを得た。

残渣を塩化メチレンに再び溶解し、短いシリカゲルカラムに付した。塩化メチレンで溶離した後、生成物を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いて溶離して、５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミドを、結晶質の固体、重さｇ、(収率％）として得た。

工程３
実施例６、工程５及び６に記載された手順に従って、５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド、融点２１２．９〜２１４．５℃を調製した。

実施例１７
６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

酢酸（５０ml）中のインドール−３−カルボン酸（４．８１ｇ、３０mmole）の溶液に、臭素を１５℃で撹拌しながら滴加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を撹拌せずに２４時間放置し、その間に純粋な生成物が溶液から結晶化した。沈殿物を回収し、乾燥させて、純粋な６−ブロモインドール−３−カルボン酸１．２９ｇを得た。母液を水（２５０ml）に注いで、別の産出物（３．８４ｇ）を、６−ブロモ−及び５−ブロモインドール−３−カルボン酸の１：１の混合物として得た。

工程２
６−ブロモ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

６−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２４ｇ、１mmole）を、無水ジメチルホルムアミド(２ml）に溶解し、窒素雰囲気下０℃に冷却した。撹拌しながら、水素化ナトリウム（油中６０％、０．０８８ｇ、２２mmole）を一度に加え、混合物を、泡の放出がなくなるまで、この温度で撹拌した（約２０〜３０分間）。ブロモアセトニトリル（０．１３２ｇ、１．１mmole）を反応混合物に加え、次にそれを次の１時間をかけて室温に温めた。反応混合物を水に注ぎ、ＨＣｌで酸性化すると、沈殿物が形成した。生成物を乾燥させると、重さ０．１９０ｇ(収率６８％）で、更に精製しないで次の工程に直接使用する程充分に純粋であった。

工程３
６−ブロモ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド

ジクロロエタン（１００ml）中の６−ブロモ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．４７８ｇ、１．７１mmole）の懸濁液に、塩化オキサリル（２．６ｇ、２０．５５mmole）を室温で加え、続けて無水ＤＭＦを数滴加えた。反応を同じ温度で２４時間撹拌した。この混合物に、ジメチルアミン（２１．４ml、ＴＨＦ中２N、４２．８mmole）をゆっくり加えた。次に反応混合物を水（２００ml）に注ぎ、有機相を分離し、蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル１：１）により精製した。純粋な生成物の重さは、０．３３５ｇ(収率６３％）であった。

工程４

実施例１、工程５ａと同様の手順を使用して、６−ブロモ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミドを、６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミドに変換した、融点１８５〜１８８℃、MS: m/e = 350 (M+H)⁺。

適切なインドール及びアミンを使用し、同様の方法で、下記も調製した：
５−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド、融点１９６〜２００℃；
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド、MS: m/e = 306 (M+H)⁺ ；
６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド、融点２３３〜２３７℃；
６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルアミド、融点２４２〜２４４℃；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド、MS:m/e = 243(M+H)⁺ ；
６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸エチルアミド、融点１７４〜１７６℃；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド、MS:m/e = 271(M+H)⁺ ；
７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド、融点１７０〜１７１℃；及び
４−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド、融点１４３〜１５０℃。

実施例１８
６−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド
工程１
（６−クロロ−インドール−１−イル）−アセトニトリル

実施例１、工程３に記載の同様の手順を使用して、６−クロロ−１Ｈ−インドール（１ｇ、６．５mmole）を、（６−クロロ−インドール−１−イル）−アセトニトリルに変換して、純粋な物質０．５５６ｇを得た。

工程２
６−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド

アセトニトリル（３０ml）中の（６−クロロ−インドール−１−イル）−アセトニトリル（０．４４６ｇ、２．３４mmole）の溶液に、ジクロロメチレンジメチルアンモニウムクロリド（ホスゲンイミニウムクロリド）（０．４１８ｇ、２．５７mmole）を加えた。反応混合物を１４時間還流状態にし、次に水（１００ml）に注いだ。混合物を酢酸エチル中へ抽出し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル３：７）により精製し、回収した出発材料（０．１７３ｇ）に加えて、所望の６−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド（０．２８６ｇ、収率４６％）を得た。

工程３

実施例１、工程５ａに記載された同様の手順を使用して、６−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミドを、６−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミドに変換した、MS: m/e = 306 (M+H)⁺。

実施例１９
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド
工程１
インドール−１−イル−アセトニトリル

実施例１２、工程１に記載された手順を使用して、インドールを水素化ナトリウムで処理し、続いてブロモアセトニトリルで処理して、インドール−１−イル−アセトニトリル（１．３４４ｇ、８．６１mmol）を得、それを精製しないで次の工程に使用した。

工程２
１−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール

工程1からのインドール−１−イル−アセトニトリル（１．３４４ｇ、８．６１mmol）を、メタノール（３０ｍL）に溶解し、氷浴で冷却した。固体のナトリウムメトキシド（０．５８ｇ、１０．７６mmol）を、冷却した溶液に少量ずつ加え、混合物を氷浴温度で撹拌し、６時間以上撹拌しながら２０℃に温めた。次にエチレンジアミンジヒドロクロリド（１．１３９ｇ、８．５６mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をロータリーエバポレーターを用いて蒸発乾固して、粗１−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドールを得、それを精製しないで次の工程に使用した。

工程３
１−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸

１−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール（１．０ｇ、４．２４３mmol）を、ジクロロエタン（１２０ml）中に溶解／懸濁し、窒素雰囲気下氷中で冷却した。トリメチルシリルクロロスルホン酸（０．６５４ml、０．８０１ｇ、４．２４３mmol）を、冷却した溶液に撹拌しながら滴加した。混合物を撹拌しながら室温に温め、撹拌を一晩続けた。次にメタノール（２０mL）を加え、続いて室温で２０分間撹拌した。次に混合物をロータリー・エバポレータで乾燥させた。粗生成物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから、１−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸の塩酸塩として、再び結晶化させた。

工程４
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド

工程３からの１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸塩酸塩（１．５２ｇ、４．８１４mmol）を、塩化メチレン（２５mL）中で溶解／懸濁し、室温で撹拌した。塩化オキサリル（２mL）を混合物に滴加し、その後撹拌を３時間続けた。次に混合物を蒸発乾固し、塩化オキサリルの過剰量を塩化メチレン（３ｘ）と共沸して、１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリドを、塩酸塩として得た。

工程５
１−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド

１−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホニルクロリド塩酸塩（０．２９７ｇ、１mmol）を、１−メチルピロリジノン（１４mL）中に溶解し、撹拌した。１−メチルピロリジノン中のジメチルアミンの過剰量を撹拌溶液に加え、その後、混合物を室温で１５分間放置した。次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）を加え、混合物を蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１−（４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミドを、結晶質の固体として得た、融点２１３．２〜２１５．６℃。

工程１において適切なインドールに代え、及び工程５において適切なアミンに代えて、同様な方法により、下記も調製した：
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸アリルアミド、MS: m/e = 354 (M+H)⁺；
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール、MS: m/e = 368 (M+H)⁺；
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸シクロプロピルメチルアミド、MS: m/e = 368 (M+H)⁺；
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸（２−ヒドロキシエチル）−メチルアミド、MS: m/e = 372 (M+H)⁺；
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸（２−ヒドロキシエチル）−アミド、MS: m/e = 372 (M+H)⁺；
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール、MS: m/e =384(M+H)⁺；
７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸アミド、MS: m/e = 278(M+H)⁺；
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジアリルアミド、MS: m/e = 359(M+H)⁺；
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド、MS: m/e = 306 (M+H)⁺；
７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド、MS: m/e = 359(M+H)⁺；
５−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド；
６−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド、MS: m/e = 342(M+H)⁺；
６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド、融点１８９．１〜１９２．５℃；
６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸メチルアミド、MS: m/e = 372(M+H)⁺；
６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−ピロリジン−１−スルホニル）−１Ｈ−インドール、MS: m/e = 376 (M+H)⁺；及び
６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−（モルホリン−４−スルホニル）−１Ｈ−インドール。

実施例２０
数種の経路により投与される本件化合物の医薬組成物を、この実施例に記載のように調製した。

成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤した。１カプセルがおおよその全１日量となる。

成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して造粒した。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成した。

成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。

活性成分を注射用の水の一部に溶解した。次に塩化ナトリウムの充分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にした。注射用の水の残りで溶液を重くして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装した。

成分を一緒に蒸気浴で溶融して混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注いだ。

水以外の全成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱した。次に、充分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、全量を約１００ｇにするのに充分な量の水を加えた。

鼻腔スプレー製剤
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー製剤として調製した。この製剤は、場合により、例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等の不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー製剤は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達してもよい。典型的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。

実施例２１
α−１Ａ／Ｌアゴニスト活性の機能アッセイ
本発明の化合物のインビトロにおける阻害活性を、細胞内カルシウム濃度の蛍光染料測定法を使用して試験した。

Fluo−３負荷細胞の調製：
α−１Ａアドレノセプターを発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞ＣＨＯ−Ｋ１（クローン１３）を、蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR）緩衝剤（ハンクス緩衝化生理食塩水溶液（HBSS)、2mM ＣａＣｌ₂、１０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mMプロベネシド、１００μMアスコルビン酸）により４回（約３００μL/ウエル）洗浄し、最終容量１５０μL/ウエルにした。細胞に５０μL/ウエルの８μM Fluo-3AM（Molecular Probes, Eugene, OR）を最終濃度２μM Fluo-3AMになるよう負荷した。次に細胞を３７℃で６０分間インキュベートした。染料を負荷した後、細胞をFLIPR緩衝剤で４回（約３００μL/ウエル）洗浄し、最終容量１５０μL/ウエルにした。

アゴニストアッセイ
試験化合物、対照化合物及び参照化合物には、それぞれの化合物において、プレート毎に最終アッセイ濃度１０^-4M〜１０^-11Mの範囲を用いる８点曲線を４重に実施した。全ての化合物を１０mMでＤＭＳＯに溶解し、FLIPR緩衝剤で連続的に希釈した。

アッセイプレートをFLIPRインキュベーションチャンバー中に置き、ベースライン蛍光測定値（励起４８８nm、発光５１０〜５７０nm）を得た（１５秒間隔）。次に実験を開始した。反応は、５０μL/ウエル（４×最終濃度）の試験、対照又は参照化合物溶液を、アゴニストプレートからアッセイプレートに９６ウエル全てに同時に加えることにより開始させた。蛍光を１秒間隔で１２０秒間測定した。次に５μMイオノマイシン（５×からの濃度のイオノマイシンプレート５０μL/ウエル）の第２の添加をアッセイプレートに加えた。蛍光を１秒間隔で３０秒間測定した。全ての実験は室温で実施した。

測定
各アッセイプレートにおいて、アゴニスト（試験、対照及び参照）を加えた後の応答（ピーク蛍光の増強）を、各ウエルにおいて測定した。これらの応答は、未処理ＣＦＵ（修正蛍光単位（Corrected Fluorescence Units））としてか、イオノマイシン最大応答％としてか、又は研究者により決定された他の単位として表すことができる。

統計
試験化合物、対照化合物（ノルエピネフリン（ＮＥ）酒石酸水素塩）及び参照化合物では、反復曲線適合法を使用して、対照応答を５０％増加させる濃度（ＥＣ₅₀）を求めた。エクセルスプレッドシート又はカレイダグラフ（Kaleidagraph）ソフトウエアを使用して、データを一般的ロジスティック関数（Ｅ＝Ｂ＋Ｅ_max・Ａ^nH/Ａ^nH＋ＥＣ₅₀ ^nH）〔ここで、Ｂは、修正ベースライン蛍光単位（０と定義されている）であり、Ａは、添加したアゴニストの濃度であり、そしてｎＨは、ヒル勾配（１単位に制約されている）である〕に適合させた。各曲線のＥＣ₅₀値及び最大（Ｅ_max）は、このソフトウエアを使用して客観的に推定することができる。

加えて、固有活性（α）を測定した。固有活性は、試験アゴニストに対する最大応答を、同じレセプターで作用する完全アゴニストに対する最大応答で除したものとして定義した。この実験において、完全アゴニストは、ノルエピネフリン（ＮＥ）酒石酸水素塩（対照）として定義した。

本明細書で使用されているように、アゴニストは、ノルエピネフリンを５０％超える最大応答を、ｐＥＣ₅₀＞５．５で誘発する化合物である。

実施例１〜１９の化合物は、α−１Ａ／Ｌアゴニストである。これらの化合物の代表的なｐＥＣ₅₀及び固有活性（ＩＡ）値を表２に示す。

実施例２２
α−１Ａ／Ｌアドレノセプター活性のアッセイ
この実施例で使用した化合物は、特記のない限り、Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, U. S. A.からのものである。

インビトロ：雄の白色ニュージーランドウサギ（３〜３．５ｋｇ）及びSprague-Dawleyラット（２５０〜４００ｇ）をＣＯ₂窒息により安楽死させた。膀胱（ウサギ）又は大動脈（ラット）を取り出し、余計な組織を切り取り、組織を酸素添加クレブス溶液（mM：ＮａＣｌ１１８．５、ＮａＨＣＯ₃ ２５、デキストロース５、ＫＣｌ４．８、ＣａＣｌ₂ ２．５、ＭｇＳＯ₄ １．２及びＫＨ₂ＰＯ₄ １．２）中に置いた。コカイン（３０μM）、コルチコステロン（３０μM）、アスコルビン酸（１００μM)、インドメタシン（１０μM)及びプロプラノロール（１μM)をクレブス溶液に加えて、ニューロンの取り込み、神経外取り込み、カテコールアミンの自動酸化、プロスタノイド合成、β−アドレノセプターをそれぞれブロックした。α−２アドレノセプターアンタゴニストのイダゾキサン（０．３μM、Research Biochemicals, Inc., Natick, MA, U. S. A.)及びカルシウムチャンネルアンタゴニストのニトレンジピン（１μM、Research Biochemico International, Natick, MA, U. S. A.)を、ウサギ及びラットの実験でそれぞれクレブス溶液に加えた。長さ約０．８〜１．２cm、幅２〜３mmの膀胱頸部条片（ウサギ）及び可能な限り心臓の近くで切除した幅約３mmの大動脈環（ラット１匹当たり２〜４個）を、ウォータージャケット付き組織槽に静止張力１でつり下げた。組織を３４℃で保持し、酸素／二酸化炭素混合物を継続的に通気させた。

組織をノルエピネフリン（１０μM）で初回刺激し、６０分間洗浄し、ノルエピネフリンに対する最初の蓄積濃度効果を構築した。次に６０分間洗浄し、試験アゴニストに対する第２の濃度効果曲線を構築した。最大応答の半分（ｐＥＣ₅₀）及び固有活性（ノルエピネフリンに対して）を生じる濃度を記録した。標準及び本発明の代表的な化合物の結果を求めた。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで活性を示した。

インビボ：麻酔下ブタ尿道圧／血圧モデル：
雌Yucatanミクロブタ（micropig）（１２〜３５kg、≧１０か月齢）を、ケタミン（Aveco Co., Ft. Dodge, IA, U. S. A.)、続いてペントバルビタール（Schering Plough Animal Health Corp., Kenilworth, N. J., U. S. A.)により麻酔にかけた。カフ付き気管内挿入管を気管内に置き、ブタを陽圧下、室温で機械的に空気を通した。右及び左の大腿動脈及び静脈を単離し、カニューレを挿入した。大腿静脈に挿入した２本のカニューレのうちの１本を使用して、ペントバルビタール（５〜２０mg/kg/hr）を注入ポンプで注入した。２本目のカニューレを使用して、試験化合物を投与した。大腿動脈に挿入したカニューレを、大動脈の血圧を測定するために、血圧トランスデューサ（Gould/Statham Sprectamed P23シリーズ）につないだ。針電極を皮下に置いて肢誘導II心電図を記録し、心拍数を、心電図のＲ波で始動するタコメータにより監視した。体温をAquamatic温水ブランケット、モデルＫ−２０で維持し、直腸の温度を、YSI TeleThermometer、型４３ＴＡで連続的に監視した。

腹側正中開腹術に続いて、両方の尿管にカニューレを挿入して、尿を体外に出した。膀胱を空にし、外圧トランスデューサを取り付けた水充填バルーンカテーテル（ＰＥ−１９０チューブに取り付けたラテックスコンドームの貯蔵先端部）を、穿刺切開により膀胱を通して挿入した。バルーンカテーテルを尿道内に進め、絹の結紮糸でしっかり締めた。バルーンの正確な位置は、バルーンを膨張及び収縮させたとき、尿道を触診して確認した。

外科的作製に続いて、血液ガス（Nova Stat Profile 3血液ガスアナライザーにより分析）及びｐＨを、呼吸数、一回呼吸量及び／又は呼気終末陽圧を調整することにより、正常の範囲内に調整した。尿道内圧は、バルーンを膨張又は収縮させて、適切なベースライン（２０〜４０cmＨ₂Ｏ）に調整した。３０分間の安定化時間の後、ブタを、β−アドレノセプターアンタゴニスト（プロプラノロール、１００μg/kg、静注）、非選択的α−２アドレノセプターアンタゴニスト〔８ａＲ−（８ａａ，１２ａａ，１３ａａ）〕−Ｎ−〔３−〔５，８ａ，９，１０，１１，１２ａ，１３，１３ａ−オクタヒドロ−３−メトキシ−６Ｈ−イソキノール〔２，１−ｇ〕〔１，３〕ナフチリジン−１２（８Ｈ）−イル）−スルホニル〕プロピル〕−メタンスルホンアミド（例えば、上記に本発明の化合物のために記載されている、Clarkらヨーロッパ特許出願第５２４００４号Ａ１の手順により調製）（３００μg/kg、静注）及び神経節アンタゴニスト（クロルイソンダミン、２００μg/kg、静注、米国特許第３，０２５，２９４号に記載の手順に従って調製）で前処理した。フェニレフリンの単回チャレンジ（１０μg/kg、静注）により、尿道内圧及び血圧応答を検証した。応答がベースラインに戻った後、アゴニストの多回漸増用量を静脈内投与して、各投与の後の尿道内圧及び拡張期血圧の最大応答を記録した。投与の間隔を５〜１２０分間に変えて、次の投与量を与える前に応答がベースラインに戻るようにした。各実験の終了時に、ブタをペントバルビタールの致死注射により安楽死させた。標準及び本発明の代表的な化合物の尿道内圧及び拡張期血圧の最大応答を求めた。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで活性を示した。

インビボ：意識下ブタ尿道圧／血圧モデル：
雌Yucatanミクロブタ（１２〜３５kg、≧１０か月齢）を、三角巾で安静になるように手術前の１週間訓練した。三角巾に順化したブタのみを試験に使用した。無菌条件下でブタに外科的器具を取り付けた。遠隔測定装置（Data Science International, St. Paul, MN, U. S. A., model TA11PAD-70）をブタに埋め込み、装置のカニューレ部分を右外腸骨動脈に挿入し腹大動脈に進めた。装置の送信部分を、カニューレの挿入部位に近接する皮膚の下に作ったポケット内に置いた。試験化合物を静脈内投与するために、シリコンカテーテルを有する血管内投与口（Sims Deltec, St. Paul, MN, U. S.A）を埋め込んだ。カテーテル部分を、口を肩領域の皮膚の下に、左又は右頸静脈に挿入した。ひずみ計トランスデューサ（SF Products, Madison, WI, U. S. A.)を、尿道に縫合し、ワイヤを背側で体外に出した。ブタが手術から回復するまで少なくとも１週間かけた。

各実験日にブタを三角巾に置き、安定させた後、フェニレフリン初回刺激（１０μg/kg、静注）を投与して、血管内投与口内の針の位置並びに遠隔測定装置及びひずみ計プローブの較正を確認した。尿道の緊張及び血圧がベースライン値に戻った後、フェニレフリンに対する非累積用量反応曲線を構築した。投与の間隔を５〜１２０分間に変えて、血圧をベースラインレベルに戻すようにした。フェニレフリンの最後の投与からベースラインに戻った６０分後、試験化合物に対する第２の非累積用量反応曲線を構築した。試験化合物に対する応答は、フェニレフリンで得られた最大応答の百分率で表した。本発明の代表的な化合物は、このアッセイで活性を示した。

本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り、種々の変更を行ってよく、また同等物に置換してもよいことが、当業者により理解されるべきである。その上、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、工程に、本発明の目的、精神及び範囲に適合するように加えてよい。そのような変更の全てが本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims

一般式Ｉ：

〔式中、
Ｘは、−Ｓ（Ｏ）_n−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａは、（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル又は−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、(Ｃ_1-6）−アルキルチオ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^aＲ^b、フェニル、ベンジル及びベンジルオキシ（ここで、前記フェニル環は、場合により、（Ｃ_1-6）−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル又は（Ｃ_1-6）−アルコキシで置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ⁵は、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、（Ｃ_1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ_1-6）−アルキルチオ、(Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^c−（Ｃ_1-6）−アルキレン−ＮＲ^aＲ^bであるか、又はＲ⁵及びＡは、一緒になって、Ｃ₂〜Ｃ₃アルキレン基を形成し；
Ｒ⁶は、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり；
Ｒ′及びＲ″は、互いに独立して、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり；
Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cは、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_2-6）−アルケニル、（Ｃ_3-6）−シクロアルキル（Ｃ_1-6）−アルキル及びアリールスルホニルからなる群より選択されるか、又はＲ^a及びＲ^bは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員非芳香族複素環（場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される追加の環ヘテロ原子を含む）を形成してもよく；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、０、１、又は２（但し、ｎが０の場合、Ｒ⁵は−ＮＲ^aＲ^bではない）であり；そして
ｐは、０、１又は２である〕で示される化合物、或いは
その個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物。
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）_n−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ａが、（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル又は−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、(Ｃ_1-6）−アルキルチオ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^aＲ^b、フェニル、ベンジル又はベンジルオキシ（ここで、前記フェニル環は、場合により、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲンアルキル又は（Ｃ_1-6）−アルコキシで置換されている）であり；
Ｒ⁵が、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、（Ｃ_1-6）−アルコキシアルキル、（Ｃ_1-6）−アルキルチオ、(Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル、シアノ、−ＮＲ^aＲ^b、−ＮＲ^c−（Ｃ_1-6）−アルキレン−ＮＲ^aＲ^bであるか、又はＲ⁵及びＡが、一緒になって、Ｃ₂〜Ｃ₃アルキレン基を形成し；
Ｒ⁶が、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり；
Ｒ′及びＲ″が、互いに独立して、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり；
Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cが、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル若しくはアリールスルホニルであるか、又はＲ^a及びＲ^bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員環（場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される追加の環ヘテロ原子を含む）を形成してもよく；
ｍが、１又は２であり；
ｎが、０、１、又は２（但し、ｎが０の場合、Ｒ⁵は−ＮＲ^aＲ^bではない）であり；そして
ｐが、０、１又は２である、請求項１記載の化合物、或いは
その個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物。
Ｘが、−Ｓ（Ｏ）_n−であり；
Ａが、（Ｃ_1-6）−アルキル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲンアルキル、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、(Ｃ_1-6）−アルキルチオ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ_1-6）−アルキルアミノスルホニル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ^aＲ^b、フェニル、ベンジル又はベンジルオキシ（ここで、前記フェニル環は、場合により、Ｃ_1-6−アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲンアルキル又は（Ｃ_1-6）−アルコキシで置換されている）であり；
Ｒ⁵が、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルコキシ、（Ｃ_1-6）−アルキルチオ、（Ｃ_1-6）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_1-6）−アルキルスルホニル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、−ＮＲ^aＲ^b又は−ＮＲ^c−（Ｃ_1-6）−アルキル−ＮＲ^aＲ^bであり；
Ｒ⁶が、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり；
Ｒ′及びＲ″が、互いに独立して、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルであり；
Ｒ^a、Ｒ^b及びＲ^cが、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル若しくはアリールスルホニルであるか、又はＲ^a及びＲ^bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員環（場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される追加の環ヘテロ原子を含む）を形成してもよく；
ｍが、１又は２であり；
ｎが、０、１、又は２（但し、ｎが０の場合、Ｒ⁵は−ＮＲ^aＲ^bではない）であり；そして
ｐが、０、１又は２である、請求項１記載の化合物、或いは
その個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物。
Ｘが−Ｓ（Ｏ）_n−であり、ｎが２である、請求項１記載の化合物。
Ａが（Ｃ_1-6）−アルキルである、請求項４記載の化合物。
Ａが−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり、ｐが、０、１又は２であり、そしてＲ^a及びＲ^bが、互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_2-6）−アルケニル、（Ｃ_3-6）−シクロアルキル（Ｃ_1-6）−アルキル又はアリールスルホニルであるか、或いはＲ^a及びＲ^bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員非芳香族複素環（場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される追加の環ヘテロ原子を含む）を形成してもよい、請求項４記載の化合物。
Ａが−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり、ｐが０であり、そしてＲ^a及びＲ^bが水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルである、請求項６記載の化合物。
ｍが１である、請求項１記載の化合物。
ｍが２である、請求項１記載の化合物。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル又は（Ｃ_1-6）−アルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が水素である、請求項１０記載の化合物。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴のうちの１つがハロゲンであり、他が水素である、請求項１０記載の化合物。
Ｘが−Ｓ（Ｏ）_n−であり、ｎが２である、請求項１０記載の化合物。
Ａが（Ｃ_1-6）−アルキルである、請求項１３記載の化合物。
Ｒ⁵が、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ⁵が水素である、請求項１５記載の化合物。
Ｒ⁵が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル又はヒドロキシエチルである、請求項１記載の化合物。
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
Ａが−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり、ｐが０、１又は２であり、そしてＲ^a及びＲ^bが互いに独立して、水素、（Ｃ_1-6）−アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）−アルキル、（Ｃ_1-6）−アルケニル、（Ｃ_3-6）−シクロアルキル（Ｃ_1-6）−アルキル又はアリールスルホニルであるか、或いはＲ^a及びＲ^bが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜７員非芳香族複素環（場合により、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される追加の環ヘテロ原子を含む）を形成してもよい、請求項１８記載の化合物。
Ａが−（ＣＨ₂）_p−ＮＲ^aＲ^bであり、ｐが０であり、そしてＲ^a及びＲ^bが互いに独立して、水素又は（Ｃ_1-6）−アルキルである、請求項１９記載の化合物。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、互いに独立して、水素、ハロゲン、ハロゲン（Ｃ_1-6）−アルキル又は（Ｃ_1-6）−アルキルである、請求項２０記載の化合物。
下記：
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、
６−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、
１−〔１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エチル〕−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、
６−ブロモ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸ジメチルアミド、
７−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−３−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール、
１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−７−フルオロ−３−メタンスルホニル−２−メチル−１Ｈ−インドール、及び
６−クロロ−１−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−スルホン酸ジメチルアミド
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
請求項１〜２２のいずれか１項記載の一般式Ｉで示される化合物、或いはその個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容されうる塩若しくは溶媒和物の少なくとも１つの治療有効量と、薬学的に許容されうる担体とを含む、医薬組成物。
少なくとも１つの化合物が、α−１Ａ／Ｌレセプターアゴニストでの処置により緩和される疾患状態を有する被検体への投与に適している、請求項２３記載の医薬組成物。
請求項１記載の式Ｉで示される化合物の調製方法であって、
一般式Ｆ：

（式中、Ｂは、シアノ又はカルボン酸若しくはエステル基であり、そして、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ′、Ｒ″、ｎ、Ｘ及びＡは、請求項１と同義である）を有する化合物を、
適切なアルキレンジアミンと反応させて、一般式Ｉ：

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ′、Ｒ″、ｎ、ｍ、Ｘ及びＡは、請求項１と同義である）で示される化合物を得ることを含む方法。
請求項２５記載の方法により調製される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の化合物。
疾患が緊張性尿失禁である、α−１Ａ／Ｌアドレノセプターにより調節される疾患を予防、緩和、又は処置するための薬剤の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物の使用。