CN110041261A - 一种盐酸萘甲唑啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，使用特定的含硫催化剂CS2、Na2S或者硫脲进行萘甲唑啉的合成，经过简单的成盐以及重结晶过程，得到收率高，纯度高，且粉体性状良好的盐酸萘甲唑啉产品。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体的，本发明涉及一种高效且可工业化放大制备盐酸萘甲唑啉的方法。
技术背景
盐酸萘甲唑啉(Naphazoline Hydrochloride)，CAS:550-99-2，化学名为4,5-二氢-2-(1-萘甲基)-1H-咪唑盐酸盐4,5-dihydro-2-(1-naphthylmethyl)-1H-imidazolehydrochloride)，化学结构式如下所示：
盐酸萘甲唑啉是一种作用于循环系统的血管活性药物，属拟肾上腺素类药，有收缩血管的药理活性，局部应用，解除鼻粘膜肿胀和充血。它是一种直接作用的α肾上腺素能显效剂，可使鼻内扩张的小动脉收缩，但对β肾上腺素能受体无何影响。局部应用后，10分钟内作用即可出现，持续2～6小时。临床上用于治疗各种原因引起的急慢性鼻、眼、咽黏膜充血，如过敏、炎症、病原微生物感染等，并有缓解睑肌痉挛的作用。
目前国内外采用的生产工艺有以下几种：
国内专利ZL200780003485.8于2009.02.25公开了一种使用2,3-二氯苯基乙腈和乙二胺在对甲苯磺酸单盐的催化下制备出对应咪唑化合物以及(4-氟-2,6-二甲基-苯基)-乙腈和乙二胺在硫的催化下制备出对应咪唑化合物的方法。以上两种方法需高温或者微波反应的条件，因此使得其工业化生产工艺要求相对苛刻。
日本专利JP06345737于1994.12.20公开了一种使用萘乙腈、乙二胺以及异丙醇或异丁醇制备萘甲唑啉的方法。
该方法由于形成的亚胺酯中间体易于水解，反应过程需严格控制无水操作，因此使得其工业化生产工艺要求相对苛刻。
Dash P等人发表了《Thioacetamide catalysed transformation of nitrilesto 2-substituted imidazolines》(Journal of Chemical Research,2004,2004(7))。该文献公开了一种使用萘乙腈、乙二胺以及硫代乙酰胺制备萘甲唑啉的方法。
该方法后处理时需使用冰淬灭，或者需要使用氯仿提取，后使用石油醚研磨，操作复杂且使用到氯仿等有毒溶剂，不利于工业生产。
Spycha AJ发表了《A general synthesis of diaryl cyclic diamidines》(Tetrahedron Letters,1999,40(14):2841-2844)。该文献公开了双腈结构的通式化合物在硫化氢的催化下合成咪唑结构化合物。该方法需要回流反应长时间，且工业生产上使用硫化氢气体，存在一定风险。
综上所述，现有技术以萘乙腈为起始物料制备盐酸萘甲唑啉需要严格的无水条件或者复杂的后处理，产品纯度及收率均不够理想，因此，提供一种优化的适于大规模生产的盐酸萘甲唑啉制备方法是现有技术没有解决的技术问题。本发明制备方法通过使用特定的催化剂，以萘乙腈和乙二胺反应得到萘甲唑啉，避免使用到氯仿等有毒溶剂，得到收率高，纯度高的萘甲唑啉游离碱，再经过简单的成盐以及重结晶过程，得到粉体形态良好的盐酸萘甲唑啉产品。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，能够获得高收率，高纯度产品的同时，达到操作简单的效果。
具体的，本发明所述盐酸萘甲唑啉的制备方法，无需严格无水的操作环境，并避免氯仿等有毒溶剂的使用，通过使用一定当量的含硫催化剂CS2、Na2S或者硫脲，以萘乙腈和乙二胺为起始物料反应得到萘甲唑啉，经过简单的成盐以及重结晶过程，得到收率高，纯度高，且粉体形态良好的盐酸萘甲唑啉产品。本方案操作简便、安全、环保，且提高了反应收率纯度。
本发明的上述有益效果通过如下方法实现：
一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，其特征在于所述盐酸萘甲唑啉的制备方法包含如下步骤：
(A)在反应容器中加入萘乙腈，乙二胺及催化剂，升温反应，反应结束后，降至室温，往反应液中加入水搅拌，析出固体得萘甲唑啉游离碱；
(B)萘甲唑啉游离碱用有机溶剂溶解，室温下滴加盐酸调至酸性析晶，得盐酸萘甲唑啉粗品；
(C)粗品经有机溶剂溶解，经活性炭加热脱色，再加入第二有机溶剂后降温重结晶，得盐酸萘甲唑啉精品。
本发明中催化剂的种类以及反应体系底物浓度、加水量以及滴加速度是实现技术效果的关键之一，当催化剂为CS2、Na2S或者硫脲，且浓度为0.1～0.2mol/L时，有利于反应的充分进行，当滴加的水：萘乙腈＝8～12:1(v/w)且滴加速度为0.8～1.5L/min时，有利于萘甲唑啉有机碱的固体形成。
具体的，在本发明所述的盐酸萘甲唑啉的制备方法中，在前述步骤(A)中，所述的催化剂为Na2S、CS2、硫脲中的一种或两种以上以任意比例的组合，催化剂与萘乙腈的摩尔比为0.05～0.12:1，乙二胺与萘乙腈的体积质量比为3～6:1，升温反应温度为90～120℃，搅拌时间为1.5～3h，滴加水量与萘乙腈的体积质量比8～12:1，滴加速度为0.8～1.5L/10min。
更具体的，本发明所述的盐酸萘甲唑啉的制备方法，其特征在于，前述步骤(A)中，所述的催化剂为CS2，催化剂与萘乙腈的摩尔比为0.06～0.1:1，乙二胺与萘乙腈的体积质量比为4～5:1，升温反应温度为100～110℃，搅拌时间为2～2.5h，滴加水量与萘乙腈的体积质量比10:1，滴加速度为1L/10min。
本发明中，成盐时加入的有机溶剂以及加酸的条件也是关键技术之一，当盐酸浓度过低时，成盐反应速度慢，且成盐不充分，当盐酸浓度过高时，所得产品颜色偏黄，且杂质含量偏高。具体的，本发明所述的盐酸萘甲唑啉的制备方法，其特征在于，前述步骤(B)中，所述的有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、异丙醇中的一种或两种以上以任意比例的组合，加入的溶剂与萘乙腈的体积质量比为3～10:1，滴加盐酸的浓度为5～30％，调pH为1～3。
更具体的，在本发明所述的盐酸萘甲唑啉的制备方法中，在前述步骤(B)中，所述的有机溶剂为乙腈，加入的溶剂与萘乙腈的体积质量比为4～9:1，滴加盐酸的浓度为10～25％，调pH为2。
本发明中，重结晶步骤使用的析晶溶剂种类以及溶剂体积也是关键技术之一，适宜的析晶条件，对良好晶体的形成非常关键。具体的，在本发明所述的盐酸萘甲唑啉的制备方法中，在前述步骤(C)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上以任意比例的组合，使用量与萘乙腈的体积质量比为4～12:1，加热温度为60～78℃，加入的第二有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上以任意比例的组合，使用量与萘乙腈的体积质量比为0.5～2:1，降温析晶温度为20～30℃。
更具体的，在本发明所述的一种盐酸萘甲唑啉的制备方法中，在前述步骤(C)中，所述有机溶剂为甲醇，使用量与萘乙腈的体积质量比为5～10:1，加热温度为70℃，加入的第二有机溶剂为丙酮,使用量与萘乙腈的体积质量比为1:1，降温析晶温度为25℃。
本发明的一个优选的盐酸萘甲唑啉的制备方法是包含如下步骤：
(A)在反应容器中加入萘乙腈，乙二胺及CS2，CS2与萘乙腈的摩尔比为0.1:1，乙二胺与萘乙腈的体积质量比为5:1，升温至110℃搅拌2h，反应结束后，降至室温，往反应液中加入水搅拌，滴加量与萘乙腈的体积质量比为10:1，滴加速度为1L/min，析出固体得萘甲唑啉游离碱；
(B)萘甲唑啉游离碱用乙腈溶解，乙腈与萘乙腈的体积质量比为8:1，室温下滴加25％的盐酸调pH至2析晶，得盐酸萘甲唑啉粗品。
(C)粗品经甲醇溶解，甲醇与萘乙腈的体积质量比为5:1，经活性炭加热至70℃脱色，再加入丙酮降温至25℃重结晶，丙酮与萘乙腈的体积质量比为1:1，得盐酸萘甲唑啉精品。
本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：
1.无需严格无水的操作环境，以及使用氯仿等有毒溶剂，通过使用一定当量的含硫催化剂CS2、Na2S或者硫脲，2-3h内以萘乙腈和乙二胺为起始物料反应得到萘甲唑啉，操作简便、安全、环保。
2.经过简单的成盐以及重结晶过程，所得的盐酸萘甲唑啉收率纯度高，颗粒粒径适宜，颗粒疏松，流动性好，颜色合格，且均匀度高，易实现工业化以及高产能。
3.工艺上整体设计合理，操作简便，收率以及纯度高，达到制剂所需的原料药标准。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
实施例1
采用如下步骤制备盐酸萘甲唑啉：
(A)将萘乙腈1000g(6.0mol)加入反应釜，加入乙二胺5000ml，加入CS245.7g(0.6mol)，升温至110℃，搅拌2h；降至室温，滴加10L水，滴加速度为1L/min，析出固体，滤过得即萘甲唑啉游离碱。
(B)萘甲唑啉游离碱加入8L乙腈溶解，室温下滴加25％盐酸，调pH＝2，析出固体，滤过得盐酸萘甲唑啉粗品1399.3g。
(C)粗品于反应釜中加入甲醇5L，加热至70℃，溶清后加活性炭，升温至70℃脱色，滤过，往滤液中滴加1L丙酮，滤液降温冷却，25℃保温析晶过夜，离心，丙酮淋洗，50℃真空干燥约24小时即得成品盐酸萘甲唑啉，白色固体，共1366.6g，收率92.33％，HPLC检测其纯度为99.90％，堆密度为0.49g/cm3，休止角为27°，粉体疏松，粘性弱。
实施例2
采用如下步骤制备盐酸萘甲唑啉：
(A)将萘乙腈1000g(6.0mol)加入反应釜，加入乙二胺3000ml，加入Na2S 23.4g(0.3mol)，MgCl2.6H2O 10.1g(0.05mol)，升温至90℃，搅拌10h。降温至1.5℃，滴加8L水，滴加速度为0.8L/10min，析出固体，滤过得萘甲唑啉游离碱。
(B)萘甲唑啉游离碱加入3L丙酮溶解，室温下滴加5％盐酸，调pH＝3，析出固体，滤过得盐酸萘甲唑啉粗品1450.3g。
(C)粗品于反应釜中加入乙醇4L，加热至78℃，溶清后加活性炭脱色，滤过，同温度下往滤液中滴加2L乙醇，滴毕降温冷却，20℃保温析晶过夜，离心，乙醇淋洗，50℃真空干燥约24小时即得成品盐酸萘甲唑啉，白色固体，共1340.6g，收率90.54％，HPLC检测其纯度为99.94％，堆密度为0.52g/cm3，休止角为29°，粉体疏松，粘性弱。
实施例3
采用如下步骤制备盐酸萘甲唑啉：
(A)将萘乙腈1000g(6.0mol)加入反应釜，加入乙二胺6000ml，加入硫脲54.7g(0.72mol)，升温至120℃，搅拌3h。降至室温，滴加12L水，滴加速度为1.5L/min，析出固体，滤过得萘甲唑啉游离碱。
(B)萘甲唑啉游离碱加入10L四氢呋喃溶解，于室温下滴加30％盐酸，调pH＝1，析出固体，滤过得盐酸萘甲唑啉粗品1433.3g。
(C)粗品于反应釜中加入四氢呋喃12L，加热至60℃，溶清后加活性炭脱色，滤过，同温度下往滤液中滴加0.5L异丙醇，滤液降温冷却，30℃保温析晶过夜，离心，异丙醇淋洗，50℃真空干燥约24小时即得成品盐酸萘甲唑啉，白色固体，共1346.4g，收率91.23％，HPLC检测其纯度为99.95％，堆密度为0.51g/cm3，休止角为30°，粉体疏松，粘性弱。
实施例4
采用如下步骤制备盐酸萘甲唑啉：
(A)将萘乙腈1000g(6.0mol)加入反应釜，加入乙二胺4000ml，加入CS2 27.4g(0.36mol)，升温至100℃，搅拌2.5h。降至室温，滴加10L水，滴加速度为1L/min，析出固体，滤过得萘甲唑啉游离碱。
(B)萘甲唑啉游离碱加入9L异丙醇溶解，于室温下滴加10％盐酸，调pH＝2，析出固体，滤过得盐酸萘甲唑啉粗品1403.5g。
(C)粗品于反应釜中加入四氢呋喃5L，加热至60℃，溶清后加活性炭脱色，滤过，同温度下往滤液中滴加2L四氢呋喃，滴毕降温冷却，25℃保温析晶过夜，离心，四氢呋喃淋洗，50℃真空干燥约24小时即得成品盐酸萘甲唑啉，白色固体，共1332.6g，收率90.30％，HPLC检测其纯度为99.97％，堆密度为0.49g/cm3，休止角为29°，粉体疏松，粘性弱。
对比例1
采用如下步骤制备盐酸萘甲唑啉：
(A)将萘乙腈1000g(6.0mol)加入反应釜，加入乙二胺5000ml，加入CS2 45.7g(0.6mol)，升温至110℃，搅拌2h。降至室温，滴加15L水，滴加速度为2L/min，析出固体，滤过得即萘甲唑啉游离碱。
(B)萘甲唑啉游离碱加入8L乙腈溶解，室温下滴加36％盐酸，调pH＝1，析出固体，滤过得盐酸萘甲唑啉粗品1412.3g。
(C)粗品于反应釜中加入甲醇5L，加热至70℃，溶清后加活性炭，升温至70℃脱色，滤过，往滤液中滴加1L甲苯，滤液降温冷却，25℃保温析晶过夜，离心，甲苯淋洗，50℃真空干燥约24小时即得成品盐酸萘甲唑啉，浅黄色固体，共1272.80g，收率86.13％，HPLC检测其纯度为95.90％，堆密度为0.69g/cm3，休止角为40°，粉体部分成块，粘性弱。
对比例2
采用如下步骤制备盐酸萘甲唑啉：
(A)将萘乙腈1000g(6.0mol)加入反应釜，加入乙二胺5000ml，加入CS2 45.7g(0.6mol)，升温至110℃，搅拌2h。降至室温，滴加5L水，滴加速度为0.5L/min，析出固体，滤过得即萘甲唑啉游离碱。
(B)萘甲唑啉游离碱加入8L乙腈溶解，室温下滴加3％盐酸，调pH＝5，析出固体，滤过得盐酸萘甲唑啉粗品1380.3g。
(C)粗品于反应釜中加入甲醇5L，加热至70℃，溶清后加活性炭，升温至70℃脱色，滤过，往滤液中滴加3L甲苯，滤液降温冷却，25℃保温析晶过夜，离心，丙酮淋洗，50℃真空干燥约24小时即得成品盐酸萘甲唑啉，白色固体，共1228.4g，收率83.33％，HPLC检测其纯度为97.90％，堆密度为0.65g/cm3，休止角为42°，粉体部分成块，粘性弱。
对比例3
参照专利JP06345737公开的方法制备盐酸萘甲唑啉。
将萘乙腈1000g(6.0mol)加入到3800ml异丙醇(50.0mol)中，溶解后，加入盐酸1800g(50.0mol)，25℃下反应1h，TLC检测反应完成后，反应液在50℃下减压浓缩异丙醇，固体用9000ml异丙醇溶解后，滴加入1620ml乙二胺(27.0mol)，在78℃下反应1h，蒸干溶剂，所得固体水洗后加入37％盐酸860g(8.2mol)，得到浅黄色盐酸萘甲唑啉固体1254.6g，收率85.00％，HPLC检测其纯度为95.24％，堆密度为0.70g/cm3，休止角为38°，粉体部分成块，粘性弱。
对比例4
参照《Thioacetamide atalyzed transformation of nitriles to 2-substituted imidazolines》公开的方法制备盐酸萘甲唑啉。
将萘乙腈1000g(6.0mol)加入反应釜，加入4200ml乙二胺，加入硫代乙酰胺45.1g(0.6mol)，回流下搅拌3.5h。反应结束后，往反应体系中加入冰，析出固体后过滤，固体水洗干燥，固体用石油醚(60:80)打浆，过滤，用丙酮正己烷体系重结晶，得到浅黄色萘甲唑啉粗品1055.8g。
表1不同方法制备盐酸萘甲唑啉的收率、纯度、成品休止角以及堆密度比较
由表1数据可知，对比例1所述的制备方法，滴加水量偏多以及滴加速度偏高，酸的浓度偏高，且采用甲苯为第二溶剂，因此反应，成盐以及析晶效果不佳，体现为产品收率纯度偏低，产品颜色偏黄，且粉体形态较差，而对比例2所述的制备方法，滴加水量偏少以及滴加速度偏低，酸的浓度偏低，且采用甲苯为第二溶剂的量偏多，因此反应，成盐以及析晶效果不佳，体现为产品收率纯度偏低，产品颜色偏黄，且粉体形态较差。实施例1至4所有参数落入本发明的范围内，所以具有收率高，纯度高，且成品颜色佳、形态良好的优点。从测量休止角和堆密度可知，本方案得到的盐酸萘甲唑啉疏松且流动性较好，原因在于本方案采用催化剂反应，避免了长时间高温下进行反应，使用适合浓度的盐酸以及适当的成盐酸度，使得产品颜色合格，形态良好，同时使用合适的溶剂进行脱色重结晶，因此在产品的收率纯度以及形态上优于对比例的方案，在工业生产上，避免了现有技术中需要严格无水反应条件，操作简单，体现为简便、安全、环保的特点，粉体不易粘附反应设备和搅拌桨，便于贮存和运输，利于后续制剂工业化放大生产。
Claims (8)
1.一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(A)在反应容器中加入萘乙腈，乙二胺及催化剂，升温反应，反应结束后，降至室温，往反应液中加入水搅拌，析出固体得萘甲唑啉游离碱；
(B)萘甲唑啉游离碱用有机溶剂溶解，室温下滴加盐酸调至酸性析晶，得盐酸萘甲唑啉粗品；
(C)粗品经有机溶剂溶解，经活性炭加热脱色，再加入第二有机溶剂后降温重结晶，得盐酸萘甲唑啉精品。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，其特征在于，步骤(A)中，所述的催化剂为Na2S、CS2、硫脲中的一种或两种以上以任意比例的组合，催化剂与萘乙腈的摩尔比为0.05～0.12:1，乙二胺与萘乙腈的体积质量比为3～6:1，升温反应温度为90～120℃，搅拌时间为1.5～3h，滴加水量与萘乙腈的体积质量比8～12:1，滴加速度为0.8～1.5L/10min。
3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，其特征在于，步骤(A)中，所述的催化剂为CS2，催化剂与萘乙腈的摩尔比为0.06～0.1:1，乙二胺与萘乙腈的体积质量比为4～5:1，升温反应温度为100～110℃，搅拌时间为2～2.5h，滴加水量与萘乙腈的体积质量比10:1，滴加速度为1L/10min。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，所述的有机溶剂为乙腈、丙酮、四氢呋喃、异丙醇中的一种或两种以上以任意比例的组合，加入的有机溶剂与萘乙腈的体积质量比为3～10:1，滴加盐酸的浓度(V/V)为5～30％，调pH为1～3。
5.根据权利要求1或4所述的一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，其特征在于，步骤(B)中，所述的有机溶剂为乙腈，加入的溶剂与萘乙腈的体积质量比为4～9:1，滴加盐酸的浓度为10～25％，调pH为2。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，其特征在于，步骤(C)中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上以任意比例的组合，使用的有机溶剂与萘乙腈的体积质量比为4～12:1，加热温度为60～78℃，加入的第二有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或两种以上以任意比例的组合，使用的第二有机溶剂与萘乙腈的体积质量比为0.5～2:1，降温析晶温度为20～30℃。
7.根据权利要求1或6所述的一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，其特征在于，步骤(C)中，所述有机溶剂为甲醇，使用量与萘乙腈的体积质量比为5～10:1，加热温度为70℃，加入的第二有机溶剂为丙酮，使用量与萘乙腈的体积质量比为1:1，降温析晶温度为25℃。
8.一种盐酸萘甲唑啉的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
(A)在反应容器中加入萘乙腈，乙二胺及CS2，CS2与萘乙腈的摩尔比为0.1:1，乙二胺与萘乙腈的体积质量比为5:1，升温至110℃搅拌2h，反应结束后，降至室温，往反应液中加入水搅拌，滴加量与萘乙腈的体积质量比为10:1，滴加速度为1L/min，析出固体得萘甲唑啉游离碱；
(B)萘甲唑啉游离碱用乙腈溶解，乙腈与萘乙腈的体积质量比为8:1，室温下滴加25(V/V)％的盐酸调pH至2，析晶，得盐酸萘甲唑啉粗品；
(C)盐酸萘甲唑啉粗品经甲醇溶解，甲醇与萘乙腈的体积质量比为5:1，经活性炭加热至70℃脱色，再加入丙酮降温至25℃重结晶，丙酮与萘乙腈的体积质量比为1:1，得盐酸萘甲唑啉精品。
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