CN101977904A - 氨基哌啶基衍生物及其应用 - Google Patents

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CN101977904A CN2009801096530A CN200980109653A CN101977904A CN 101977904 A CN101977904 A CN 101977904A CN 2009801096530 A CN2009801096530 A CN 2009801096530A CN 200980109653 A CN200980109653 A CN 200980109653A CN 101977904 A CN101977904 A CN 101977904A
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P·耶尔
M·C·卢卡斯
R·C·舍恩菲尔德
R·J·韦克特
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Abstract

本申请公开了通式(I)和(II)的氨基哌啶基化合物或其可药用盐，其中m、r、Q1、Q2、Q3、R、Ra、R1、R2a、R2b和R3如本文所定义，其可用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病。还提供了药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。

Description

氨基哌啶基衍生物及其应用
本发明涉及氨基哌啶基化合物和使用所述化合物的方法。具体而言，本发明化合物可用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病。
长时间以来，认为单胺缺乏与抑郁、焦虑和其它病症有关(参见，例如：Charney等人，J.Clin.Psychiatry(1998)59，1-14；Delgado等人，J.Clin.Psychiatry(2000)67，7-11；Resser等人，Depress.Anxiety(2000)12(增刊1)2-19；和Hirschfeld等人，J.Clin.Psychiatry(2000)61，4-6)。具体而言，血清素(5-羟色胺)和去甲肾上腺素被看作是在情绪调节中起重要作用的关键的调节性神经递质。选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRI)诸如氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依地普仑已经提供了对抑郁症的治疗(Masand等人，Harv.Rev.Psychiatry(1999)7，69-84)。已经用去甲肾上腺素再摄取抑制剂诸如瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明和去甲替林来有效地治疗抑郁症、注意力缺陷障碍和多动症(Scates等人，Ann.Pharmacother.(2000)34，1302-1312；Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)340，249-258)。
与仅增强血清素或去甲肾上腺素的神经传递相比，在抑郁症和焦虑症的药物治疗中同时增强血清素和去甲肾上腺素的神经传递被认为具有协同作用(Thase等人，Br.J.Psychiatry(2001)178，234，241；Tran等人，J.Clin.Psychopharmacology(2003)23，78-86)。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂，诸如度洛西汀、米那普仑和文拉法辛目前已上市用于治疗抑郁症和焦虑症(Mallinckrodt等人，J.Clin.Psychiatry(2003)5(1)19-28；Bymaster等人，Expert Opin.Investig.Drugs(2003)12(4)531-543)。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可能治疗精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默病、强迫行为、注意力缺陷障碍、惊恐发作、社交恐怖症、进食异常诸如肥胖、厌食症、食欲过盛和“暴饮暴食”、应激、高血糖症、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症诸如癫痫，以及治疗与由中风、脑外伤、脑缺血、头部损伤和出血所导致的神经病学损伤有关的病症。血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂还可能治疗泌尿道的病症和疾病状态，以及治疗疼痛和炎症。
近期，抑制去甲肾上腺素、血清素和多巴胺再摄取的“三重再摄取”抑制剂(“广谱的抗抑郁药”)已经被认为在治疗抑郁症和其他CNS的适应征中有效(Beer等人，J.Clinical Pharmacology(2004)44：1360-1367；Skolnick等人，Eur J Pharmacol.(2003)2月14日；461(2-3)：99-104)。
单胺再摄取抑制剂还用于疼痛治疗。已经发现血清素在周围神经系统的疼痛过程中发挥作用，且在炎症和神经损伤中对外周致敏和痛觉过敏起促进作用(Sommer等人，Molecular Neurobiology(2004)30(2)，117-125)。血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀已显示在动物模型中对治疗疼痛有效(Iyengar等人，J.Pharm.Exper.Therapeutics(2004)，311，576-584)。
因此，需要作为血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、和/或血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双重再摄取抑制剂、或者去甲肾上腺素、血清素和多巴胺三重再摄取抑制剂的有效化合物及其制备方法以及使用该类化合物来治疗抑郁症、焦虑症、泌尿生殖系统病症、疼痛和其它病症的方法。
本发明满足了这些需要。
本申请提供了式I化合物或者其对映异构体、非对映异构体或可药用盐：
其中：
m是0或1；
R是羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Q1是N(Ra’)或S；
Q2是CH、C(Rb)或N；
Q3是CH、C(Rb)或N；
Ra是H或低级烷基；
Ra’是H、低级烷基或-S(＝O)2Rc；
Rb各自独立地是Rb’或Rb”；
Rb’各自独立地是羟基、卤素、-CN、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基或环烷基烷基，其任选地被一个或多个Rc取代；
Rb”各自独立地是-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2、S(＝O)2N(Rc)2或-NHC(＝O)(Rc)；
Rc各自独立地是Rd或Re；
Rd是H；
Re是低级烷基、低级卤代烷基、环烷基或苯基，其任选地被一个或多个Re’取代；
Re’各自独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
r是0、1、2或3；且
R3是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、-CN、-C(＝O)N(Rc)2、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、S(＝O)2N(Rc)2或-NHC(＝O)(Rc)。
在某些实施方案中，Ra、R2a和R2b是H，r是0，m是0，Q1是N(Ra’)、Ra’是H，Q2是CH，且Q3是CH。
在某些实施方案中，Ra、R2a和R2b是H，r是1，m是0，Q1是N(Ra’)、Ra’是H，Q2是CH，且Q3是CH。
在某些实施方案中，Ra、R2a和R2b是H，r是0，m是0，Q1是S、Q2是CH，且Q3是CH。
在某些实施方案中，Ra、R2a和R2b是H，r是1，m是0，Q1是S、Q2是CH，且Q3是CH。
在某些实施方案中，R3是低级烷基。
在某些实施方案中，R3是低级烷基。
在某些实施方案中，R3是卤素。
在某些实施方案中，R3是卤素。
在某些实施方案中，R3是-CN。
在某些实施方案中，R3是-CN。
在某些实施方案中，R3是低级烷氧基。
在某些实施方案中，R3是低级烷氧基。
在某些实施方案中，R3是低级卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R3是低级卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R3是环烷基烷基。
在某些实施方案中，R3是环烷基烷基。
本申请提供了式II化合物或者其对映异构体、非对映异构体或可药用盐：
Figure BPA00001229210400041
其中：
m是0或1；
R是羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Q1是N(Ra’)或S；
Q2是CH、C(Rb)或N；
Q3是CH、C(Rb)或N；
Ra是H或低级烷基；
Ra’是H、低级烷基或-S(＝O)2Rc；
Rb各自独立地是Rb’或Rb”；
Rb’各自独立地是羟基、卤素、-CN、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基或环烷基烷基，其任选地被一个或多个Rc取代；
Rb”各自独立地是-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2、S(＝O)2N(Rc)2或-NHC(＝O)(Rc)；
Rc各自独立地是Rd或Re；
Rd是H；
Re是低级烷基、低级卤代烷基、环烷基或苯基，其任选地被一个或多个Re’取代；
Re’各自独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R1是R1a或R1b；
R1a是H；
R1b是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、苄基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、萘基，其任选地被一个或多个R1b’取代；
R1b’各自独立地是羟基、卤素、氨基、苯基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
r是0、1、2或3；且
R3是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、-CN、-C(＝O)N(Rc)2、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、S(＝O)2N(Rc)2或-NHC(＝O)(Rc)。
在某些实施方案中，R3是低级烷基。
在某些实施方案中，Ra、R2a和R2b是H，m是0，Q1是N(Ra’)，Ra’是H，Q2是CH，且Q3是CH。
在某些实施方案中，Ra、R2a和R2b是H，m是0，Q1是S，Q2是CH，且Q3是CH。
在某些实施方案中，R1是环烷基烷基。
在某些实施方案中，R1是环烷基烷基。
在某些实施方案中，R1是杂环烷基烷基。
在某些实施方案中，R1是杂环烷基烷基。
本申请提供了选自以下的化合物：
Figure BPA00001229210400071
Figure BPA00001229210400091
Figure BPA00001229210400101
Figure BPA00001229210400111
在一方面，本申请提供了包含本文所述的任何一种化合物和可药用载体的药物组合物。
在一方面，本申请提供了用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病的方法，其包括向有需要的个体施用药用有效量的本文所述的任何一种化合物。
在一方面，本申请提供了用于治疗焦虑、抑郁或这两者的方法，所述方法包括向有需要的个体施用药用有效量的本文所述的任何一种化合物。
除非另有说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下文所给出的定义。必须注意的是，除非另有清楚的说明，否则用于本说明书和所附权利要求书中的单数形式“一个”、“一种”和“该”等包括复数指示物。
“激动剂”指的是提高另一种化合物或受体位点的活性的化合物。
“烷基”指的是仅由碳和氢原子组成、具有1-12个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团。“低级烷基”指的是具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“亚烷基”指的是具有1-6个碳原子的直链饱和的二价烃基或具有3-6个碳原子的支链饱和的二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”指的是式-OR的基团，其中R是如本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
“烷氧基烷基”指的是式-R’-R”的基团，其中R’是如本文所定义的亚烷基，且R”是如本文所定义的烷氧基。示例性的烷氧基烷基例如包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷基羰基”指的是式-C(O)-R的基团，其中R是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”指的是式-SO2-R’的基团，其中R’是如本文所定义的烷基。
“烷基硫烷基”指的是式-S-R’的基团，其中R’是如本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”指的是式-Rb-SO2-Ra的基团，其中Ra是如本文所定义的烷基且Rb是如本文所定义的亚烷基。示例性的烷基磺酰基烷基例如包括3-甲磺酰基丙基、2-甲磺酰基乙基、2-甲磺酰基丙基等。
“烷基硫烷基烷基”指的是式-Rb-S-Ra的基团，其中Ra是如本文所定义的烷基且Rb是如本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰基氧基”指的是式Ra-SO2-O-的基团，其中Ra是如本文所定义的烷基。
“氨基”指的是式-NRR′的基团，其中R和R’各自独立地是氢或如本文所定义的烷基。氨基因而包括“烷基氨基”(其中R和R’之一是烷基，且另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’都是烷基)。
“烷基羰基氨基”指的是式-NR-C(O)-R’的基团，其中R是氢或如本文所定义的烷基且R’是如本文所定义的烷基。
“拮抗剂”指的是减少或阻止另一种化合物或受体位点的作用的化合物。
“芳基”指的是由单-、双-或三环的芳族环组成的单价环状芳族烃基。芳基可以如本文所定义那样任选地被取代。芳基的实例包括但不限于任选地被取代的苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、薁基、氧基二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基(methylenediphenyl)、氨基二苯基(aminodiphenyl)、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二
Figure BPA00001229210400131
烷基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并
Figure BPA00001229210400132
嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等，优选的芳基包括任选取代的苯基和任选地被取代的萘基。
“芳基氧基”指的是式-OR的基团，其中R是如本文所定义的芳基。
“芳基烷基”和″芳烷基″可以互换使用，其指的是基团-RaRb，其中Ra是如本文所定义的亚烷基，且Rb是如本文所定义的芳基；例如苯基烷基，诸如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳烷氧基”指的是式-OR的基团，其中R是如本文所定义的芳烷基。
“氰基烷基”指的是式-R’-R”的基团，其中R’是如本文所定义的亚烷基，R”是氰基或腈。
“环烷基”指的是由单-或双环组成的单价饱和碳环基团。除非另外特别指明，否则环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中取代基各自独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的衍生物。
“环烷基氧基”和“环烷氧基”可以互换使用，其指的是式-OR的基团，其中R是如本文所定义的环烷基。示例性环烷基氧基包括环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等。
“环烷基烷基”指的是式-R’-R”的基团，其中R’是如本文所定义的亚烷基，且R”是如本文所定义的环烷基。
“烷基环烷基烷基”指的是式
Figure BPA00001229210400141
的基团，其中n是1至4，R是亚烷基且R’是如本文所定义的烷基。示例性的烷基环烷基烷基包括2-(1-甲基-环丙基)-乙基和3-(1-甲基-环丙基)-甲基等。
可以互换使用的“环烷基烷基氧基”或“环烷基烷氧基”指的是式-OR的基团，其中R是如本文所定义的环烷基烷基。环烷基烷氧基的实例包括环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基、环己基甲氧基等。
“杂烷基”指的是本文所定义的烷基，包括支链C4-C7-烷基，其中一、二或三个氢原子被独立地选自-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整数)的取代基所代替，应当清楚的是该杂烷基的连接点经由的是碳原子，其中Ra是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；Rb和Rc各自独立地是氢、酰基、烷基、环烷基或环烷基烷基；当n是0时，Rd是氢、烷基、环烷基或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rd是烷基、环烷基、环烷基烷基、氨基、酰基氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。代表性的实例非限制性地包括2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丙基、1-羟基甲基乙基、3-羟基丁基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺酰基乙基、氨基磺酰基甲基、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
“杂芳基”指的是具有5至12个环原子的单环、二环或三环基团，其具有至少一个包含一、二或三个选自N、O或S的环杂原子而剩余的环原子是C的芳环，应当清楚的是，该杂芳基的连接点应当位于芳环上。该杂芳基环可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂芳基的实例非限制性地包括任选地被取代的咪唑基、
Figure BPA00001229210400142
唑基、异
Figure BPA00001229210400143
唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure BPA00001229210400151
唑基、苯并
Figure BPA00001229210400152
二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂
Figure BPA00001229210400153
基、二氮杂
Figure BPA00001229210400154
基、吖啶基等。
可以互换使用的“杂芳基烷基”和“杂芳烷基”指的是基团-RaRb，其中Ra是如本文所定义的亚烷基且Rb是本文所定义的杂芳基。
可以互换使用的术语“卤代”和“卤素”指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”指的是其中一个或多个氢被相同或不同的卤素所代替的如本文所定义的烷基。卤代烷基的实例包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟代烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”指的是式-OR的基团，其中R是本文所定义的卤代烷基。卤代烷氧基的实例非限制性地包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等。
“羟基烷基”指的是杂烷基的子集，并且特别是指被一个或多个、优选一、二或三个羟基所取代的如本文所定义的烷基，条件是同一个碳原子不能携带一个以上的羟基。典型的实例非限制性地包括羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“杂环氨基”指的是其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基并且剩余的环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”指的是由一至三个环组成的包含一、二、三或四个(选自氮、氧或硫的)杂原子的单价饱和基团。所述杂环基环可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂环基的实例非限制性地包括任选地被取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环庚烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、
Figure BPA00001229210400155
唑烷基、异
Figure BPA00001229210400156
唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻二唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。优选的杂环基包括四氢吡喃基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基。
当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”(包括吲哚基如吲哚-1-基、吲哚-2-基和吲哚-3-基、2，3-二氢吲哚基如2，3-二氢吲哚-1-基、2，3-二氢吲哚-2-基和2，3-二氢吲哚-3-基、吲唑基如吲唑-1-基、吲唑-2-基和吲唑-3-基、苯并咪唑基如苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基、苯并噻吩基如苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基、苯并
Figure BPA00001229210400162
唑-2-基、苯并噻唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、
Figure BPA00001229210400163
唑基、噻唑基、异
Figure BPA00001229210400164
唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基和喹啉基)或“杂环基”联用时，“任选地被取代的”指的是任选地独立地被一至四个取代基、优选一或两个取代基取代的芳基、苯基、杂芳基或杂环基，所述的取代基选自烷基、环烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、杂烷基、氨基、酰基氨基、单-烷基氨基、二-烷基氨基、羟基烷基、烷氧基烷基、苄氧基、环烷基烷基、环烷氧基、环烷基烷氧基、烷基磺酰氧基、任选地被取代的噻吩基、任选地被取代的吡唑基、任选地被取代的吡啶基、吗啉代羰基、-(CH2)q-S(O)rRf；-(CH2)q-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-C(＝O)-C(＝O)-NRgRh；-(CH2)q-SO2-NRgRh；-(CH2)q-N(Rf)-C(＝O)-Ri；-(CH2)q-C(＝O)-Ri；或-(CH2)q-N(Rf)-SO2-Rg；其中q是0或1，r是0至2，Rf、Rg和Rh各自独立地是氢或烷基，并且各Ri独立地是氢、烷基、羟基或烷氧基。“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”的某些优选的任选取代基包括烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基、氰基、氨基和烷基磺酰基。更优选的取代基是甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氨基和甲磺酰基。
“离去基团”指的是具有合成有机化学中与其有关的常规含义的基团，即，在取代反应条件下可以被置换的原子或基团。离去基团的实例非限制性地包括卤素、链烷基-或亚芳基磺酰氧基，诸如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、甲硫基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和噻吩基氧基，二卤代膦酰基氧基、任选地被取代的苄氧基、异丙氧基、酰氧基等。
“调节剂”指的是与靶点相互作用的分子。所述的相互作用非限制性地包括本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选地”指的是随后所描述的事件或情形可能发生但不是必需发生，并且该描述包括所述的事件或情形发生和不发生的情况。
“疾病”和“疾病状态”指的是任何疾病、情况、症状、病症或适应征。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”指的是在所述的与其有关的反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二
Figure BPA00001229210400171
烷、吡啶等。除非进行了相反的说明，否则在本发明的反应中所用溶剂均为惰性溶剂。
“可药用的”指的是可用于制备药物组合物的物质，其通常是安全、无毒的并且在生物学或其它方面没有不利影响，并且包括对于兽医以及人类药用而言是可接受的那些。
化合物的“可药用盐”是指如本文所定义的可药用的并且具有母体化合物的所需药理学活性的化合物。所述的盐包括：
与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、三甲基乙酸等形成的酸加成盐；或
当所述的母体化合物中存在酸性质子时，酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替所形成的盐；或者与有机碱或无机碱配位形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的可药用盐是由乙酸、盐酸、硫酸、甲磺酸、马来酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、钠、钾、钙、锌和镁形成的盐。
应当清楚的是，在所有提及可药用盐之处还包括本文所定义的该酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂化物)或结晶形式(多晶型物)。
“保护基团”或“保护基”是指在合成化学中与其有关的常规含义中，选择性阻断多官能团化合物的某个反应部位从而使得可以选择性地在另一个未被保护的反应部位上进行化学反应的基团。本发明的某些方法依赖于保护基团来阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基团”和“氮保护基”在这里可以互换使用，指的是那些用于在合成过程中保护氮原子避免发生不希望的反应的有机基团。氮保护基的实例非限制性地包括三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(苄酯基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。技术人员知道怎样选择易于除去并且能经受住后续反应的基团。
“溶剂化物”指的是包含化学计量量或非化学计量量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物具有在结晶固态捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂化物。如果所述的溶剂是水，则所形成的溶剂化物是水合物，当所述的溶剂是醇时，所形成的溶剂化物是醇化物。水合物是由一分子或多分子水与一分子所述物质结合形成的，其中所述的水保留其H2O的分子状态，该类结合能够形成一种或多种水合物。
“个体”指的是哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物指的是哺乳动物类的任何成员，其包括但不限于人；非人类灵长目动物如黑猩猩和其它猿类以及猴类；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物如兔、狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠；等等。非哺乳动物的实例非限制性地包括鸟类等。术语“个体”不代表特定的年龄或性别。
与血清素和去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递有关的“疾病状态”包括抑郁症症和焦虑症，以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍如ADHD、强迫行为、惊恐发作、社交恐怖症、饮食紊乱如肥胖、厌食症、食欲过盛和“暴饮暴食”、应激、高血糖症、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症诸如癫痫，和治疗与由中风、脑外伤、脑缺血、头部损伤、出血所导致的神经病学损伤有关的情况，以及泌尿道的病症和疾病状态。与血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺神经传递有关的“疾病状态”还包括个体的炎症状态。本发明的化合物可用于治疗关节炎，非限制性地包括类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮、少年关节炎及其它关节炎病症。
本文所用的“抑郁”非限制性地包括重症抑郁、长期抑郁、难治性抑郁症、精神抑郁症以及特征为感到悲伤、失望、气馁、“沮丧(blues)”、忧郁、自尊心低、内疚和自责的情感低落的精神状态、不与人接触以及躯体症状如进食和睡眠障碍。
本文所用的“焦虑”非限制性地包括与对虚构、想象或夸大的危险或危害的预期的精神生理学反应有关的令人不愉快或不希望的情绪状态，以及身体的并发状况，如心律增加、呼吸速率改变、出汗、震颤、虚弱和疲劳、危险来临感、无力、忧惧和紧张。
与“泌尿道的症状”互换使用的“泌尿道的病症”或“尿路病”指的是泌尿道中的病理学改变。泌尿道病症的实例非限制性地包括压力性尿失禁、欲望性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应等。
与“泌尿道的症状”互换使用的“与泌尿道有关的疾病状态”或“泌尿道疾病状态”或“尿路病”指的是泌尿道中的病理学改变，或膀胱平滑肌机能障碍或其神经支配障碍造成的紊乱的尿储存或排空。所述泌尿道的症状非限制性地包括膀胱活动过度(也被称为逼尿肌活动过度)、出口梗阻、出口机能不全和骨盆超敏反应。
“膀胱活动过度”或“逼尿肌活动过度”非限制性地包括症状上表现为尿急、尿频、膀胱容量改变、失禁、排尿阈值、不稳定的膀胱收缩、括约肌痉挛状态、逼尿肌反射亢进(神经源性膀胱)、逼尿肌不稳定等的变化。
“出口梗阻”非限制性地包括良性前列腺肥大(BPH)、尿道狭窄疾病、肿瘤、低流速、排尿启动困难、尿急、耻骨上疼痛等。
“出口机能不全”非限制性地包括尿道高移动性、内因性尿道括约肌缺损、混合型失禁、压力性尿失禁等。
“骨盆超敏反应”非限制性地包括骨盆疼痛、间质性(细胞)膀胱炎、前列腺痛、前列腺炎、外阴痛、尿道炎、睾丸痛、膀胱活动过度等。
“疼痛”指的是由刺激特定的神经末梢所产生的更加局限性的或较不局限性的不适、痛苦或剧痛感。疼痛有许多类型，非限制性地包括闪痛、幻肢痛、射痛、急性疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、混合区域性疼痛、神经痛、神经病变等(Dorland′s Illustrated Medical Dictionary，第28版，W.B.Saunders Company，费城，PA)。治疗疼痛的目标是降低所治疗个体感受到的疼痛的严重程度。
“神经病性疼痛”指的是由外周神经系统的机能障碍和/或病理改变以及非炎症性损害所造成的疼痛。神经病性疼痛的实例非限制性地包括热或机械性痛觉过敏、热或机械性异常性疼痛、糖尿病性疼痛、夹杂疼痛等。
“治疗有效量”指的是当向个体给药来治疗疾病状态时，足以对所述疾病状态发挥有效治疗作用的化合物的量。所述的“治疗有效量”将随着所用的化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、给药途径和形式、主治医师或兽医医师的判断以及其它因素而变化。
在提及变量时所用的术语“如上文所定义”以及“如本文所定义”包括该变量的广义定义以及优选的定义、更优选的定义和最优选的定义，如果这些定义存在的话。
疾病状态的“治疗”包括：
(i)预防疾病状态，即，使可能出现疾病状态或者易罹患疾病状态但还未经历或表现出疾病状态的症状的个体不产生该疾病状态的临床症状。
(ii)抑制疾病状态，即，阻止疾病状态或其临床症状的发展，或
(iii)缓解疾病状态，即，使疾病状态或其临床症状出现临时性或永久性的消退。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”指的是在适宜的条件下加入或混合两种或多种试剂以制备所述和/或所需的产物。应当理解，产生所述和/或所需产物的反应不一定是由开始所加入的两种试剂的组合直接产生的，即，可在混合物中产生一种或多种中间体，其最终导致所述和/或所需产物形成。
一般而言，在本申请中所用的命名法是基于AUTONOMTM，第4.0版，其是一种用于产生IUPAC系统命名法的Beilstein Institute电脑化系统。这里所示的化学结构是用ISIS
Figure BPA00001229210400211
2.2版制作的。出现于本文结构式中的碳、氧、硫或氮原子上的任何开放价键表示存在氢原子。
在化学结构中存在手性碳时，意味着该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体，从而包括特定的对映异构体。
这里所提到的所有专利和公开物的全部内容引入本文作为参考。
根据本发明方法的代表性化合物见表1。
表1
Figure BPA00001229210400221
Figure BPA00001229210400241
Figure BPA00001229210400251
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Figure BPA00001229210400331
Figure BPA00001229210400341
Figure BPA00001229210400351
Figure BPA00001229210400361
Figure BPA00001229210400371
Figure BPA00001229210400391
本发明的化合物可以通过下面所示和描述的示例性合成反应流程中所述的各种方法进行制备。
一般而言，制备这些化合物所用的起始材料和试剂可得自商业供应商，如Aldrich Chemical公司，或者可以通过本领域技术人员已知的方法按照参考文献如Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂)；Wiley & Sons：纽约，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry of Carbon Compounds(碳化合物化学)，Elsevier Science Publishers，1989，第1-5卷和增刊；以及Organic Reactions(有机反应)，Wiley & Sons：纽约，1991，第1-40卷中所述的操作来进行制备。下面的合成反应流程图仅仅是对可以合成本发明化合物的一些方法进行举例性的说明，可以对这些合成反应流程进行许多改变，并且本领域技术人员通过参考本申请所包含的公开内容，将获得对于这些改变的提示。
如果需要的话，可以用常规技术对这些合成反应流程图的起始材料和中间体进行分离和纯化，所述的常规技术非限制性地包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。可以用常规手段对这些材料进行表征，所述的常规手段包括物理常数和波谱数据。
除非作出相反说明，否则本文所述的反应优选地在惰性气氛下于大气压下在温度约-78℃至约150℃、更优选约0℃至约125℃、并且最优选和方便地在约室温(或环境温度)下、例如约20℃下进行。
本发明的化合物可用于治疗与血清素神经传递、去甲肾上腺素神经传递和/或多巴胺神经传递有关的疾病或病症。该类疾病和病症包括抑郁症和焦虑症以及精神分裂症和其它精神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默病、注意力缺陷障碍诸如ADHD、强迫行为、惊恐发作、社交恐怖症、饮食紊乱如肥胖、厌食症、食欲过盛和“暴饮暴食”、应激、高血糖症、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可用于治疗与由中风、脑外伤、脑缺血、头部损伤和出血导致的神经病学损伤有关的病症。
本发明的化合物还可用于治疗泌尿道的病症和疾病状态，诸如压力性尿失禁、欲望性尿失禁、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、逼尿肌反射亢进、出口梗阻、尿频、夜尿症、尿急、膀胱活动过度、骨盆超敏反应、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎、特发性膀胱超敏反应。
本发明的化合物在体内还具有抗炎和/或镇痛特性，因此，预期其可用于治疗与由各种原因导致的疼痛情况有关的疾病状态，包括但不限于神经病性疼痛、炎性疼痛、手术痛、内脏痛、牙痛、月经前疼痛、中枢性痛、由于烧伤导致的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、癌症痛、病毒、寄生虫或细菌感染、创伤后损伤(包括骨折和运动损伤)和与功能性肠紊乱如肠易激综合征有关的疼痛。
本发明的化合物还可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和少年关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其它关节炎病症。
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明化合物或其单一异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或其可药用盐或溶剂化物以及至少一种可药用的载体，并且任选地包含其它治疗和/或预防性成分。
一般而言，本发明化合物是通过用于具有相似用途的物质的任何可接受的给药方式以治疗有效量进行给药。适宜的剂量范围通常为每天1-500mg，优选地为每天1-100mg，并且最优选为每天1-30mg，其取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、给药所针对的适应征以及主治医生的偏爱和经验。治疗该类疾病的本领域普通技术人员能够在不进行过度实验的情况下根据其自身的常识和本申请所公开的内容来确定对于给定疾病而言本发明化合物的治疗有效量。
本发明的化合物可以以药物制剂的形式给药，所述的药物制剂包括适合于口服(包括含服和舌下)、直肠、经鼻、局部、肺、阴道或胃肠外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)给药的制剂或者适合通过吸入或吹入进行给药的形式。优选的给药方式通常为使用便利的日剂量方案的口服给药，其可以根据疾病的程度进行调整。
可以将本发明的化合物与一种或多种常规辅助剂、载体或稀释剂制成药物组合物和单位剂量的形式。所述的药物组合物和单位剂量形式可以由常规比例的常规成分所组成并且含有或不含有其它活性化合物或成分，所述的单位剂量形式可以包含与要应用的预期日剂量范围相当的任何适宜有效量的活性成分。所述的药物组合物可以以用于口服的固体诸如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂、或者液体诸如溶液剂、混悬液、乳剂、酏剂或填充胶囊的形式使用；或者可以是用于直肠或阴道给药的栓剂形式；或者可以是用于胃肠外应用的无菌注射液的形式。因此，每片包含约一(1)毫克活性成分的制剂，或者更广泛地说，包含约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是适宜的代表性的单位剂量形式。
本发明的化合物可以被制备成各种口服给药的剂型。所述的药物组合物和剂型可以包含本发明的化合物或其可药用盐作为活性成分。可药用的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂以及可分散颗粒剂的形式。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，所述的载体通常为精细粉碎的固体，其是与精细粉碎的活性成分混合的混合物。在片剂中，通常将活性成分与具有所需结合能力的载体以适宜比例进行混合，并将其压制成所需的形状和大小。所述的散剂和片剂优选地包含约百分之一(1)至约百分之七十(70)的活性化合物。适宜的载体非限制性地包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括用包封材料作为载体的活性化合物的制剂，其提供了胶囊，其中含有或不含载体的活性成分被与之一起的载体所包围。同样，也包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以作为适合于口服给药的固体形式。
适合于口服给药的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性混悬液，或者在临用前被转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中进行制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性成分溶解于水中并加入适宜的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来进行制备。水性混悬液可以通过用粘性物质如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的助悬剂将精细粉碎的活性成分分散于水中来制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，并且除了活性成分外，还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人工和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可以制备为用于胃肠外给药(例如，通过注射给药，例如推注或连续输注)的形式，并且可以以位于安瓿、预填充注射器、小容量输注液中的单位剂量形式，或以含有添加防腐剂的多剂量容器中的形式存在。所述的组合物可以采取诸如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂的形式，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或溶媒的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)，并且其可以包含配制剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其是通过对无菌固体进行无菌分离或者通过对溶液冷冻干燥(用于在使用前用适宜的溶媒例如无菌、无热原的水进行配制)而获得的。
本发明的化合物可以配制为软膏剂、霜剂或洗剂或透皮贴剂的形式用于对表皮局部给药。例如，软膏剂和霜剂可以用添加有适宜增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油性基质进行配制并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔中局部给药的制剂包括：包含在已进行矫味的基质(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性剂的锭剂；包含在惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；和包含在适宜液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物还可制备成作为栓剂给药的形式。首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌进行均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倾至适宜尺寸的模具中，使之冷却并固化。
本发明的化合物也可以制成用于阴道给药的形式。阴道栓、卫生栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除活性成分以外，还含有本领域已知的适宜载体。
本发明的化合物可制成用于经鼻给药的形式。将溶液或悬浮液通过常规方法例如采用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。这些制剂可以以单或多剂量的形式提供。当为滴管或吸管的多剂量形式时，可以由患者施用适宜的预定体积的溶液或悬浮液来进行给药。当采用喷雾器时，可以通过例如计量的雾化喷雾泵来进行给药。
本发明的化合物可以制成气雾剂给药的形式，特别是给药至呼吸道且包括鼻内给药。化合物通常具有较小的粒径，例如5微米级或更小的粒径。该粒径可以通过本领域已知的方法(例如微粉化)来获得。活性成分以含有适宜抛射剂的加压包装来提供，所述的抛射剂例如氯氟烃类(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀门控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物与适宜的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体会在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如，在例如明胶或泡罩包的胶囊或药筒中，粉末可以从其中通过吸入器进行给药。
在需要时，制剂可采用适合于活性成分缓释或控释给药的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可以配制在透皮或皮下药物递送装置中。当有必要使化合物持续释放时和当患者对治疗方案的顺应性非常关键时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物通常附着在皮肤粘附性的固态支撑物上。所感兴趣的化合物也可与渗透促进剂例如月桂氮
Figure BPA00001229210400441
酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)结合。缓释递送系统可以通过手术或注射皮下植入至皮下层中。皮下植入物是将化合物包封在脂溶性膜例如硅橡胶或者生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
所述的药物制剂优选地为单位剂量形式。在该类形式中，制剂被细分为包含适宜量的活性组分的各单位剂量。所述的单位剂量形式可以是被包装的制剂，所述的包装中含有离散数量的制剂，例如被包装的片剂、胶囊和在小瓶或安瓿中的粉末。所述的单位剂量形式还可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式的适宜数量的任何上述制剂。
其它适宜的药用载体及其制剂在Remington：The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W.Martin编辑，Mack Publishing Company，第19版，Easton，宾西法尼亚州中有描述。在下文中描述了包含本发明化合物的代表性的药物制剂。
实施例
给出以下的制备例和实施例以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。不应将其看成是对本发明范围的限制，其仅仅是对本发明进行的说明和本发明的一些代表。
在化学结构中存在手性碳时，意味着该结构包括与该手性碳有关的所有立体异构体，从而包含特定的对映异构体。
以下缩写可用于实施例中。
缩写
ACE-Cl    氯甲酸α-氯乙基酯
AcOH      乙酸
Bn        苄基
(BOC)2O   二碳酸二叔丁基酯
t-BuLi    叔丁基锂
t-BuOH    叔丁醇
m-CPBA    3-氯过苯甲酸
DCE       1，2-二氯乙烷
DCM       二氯甲烷
DEA       二乙胺
DIPEA     二异丙基乙基胺
DIBALH    二异丁基氢化铝
DMAP      4-二甲基氨基吡啶
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
DMP       戴斯-马丁氧化剂(乙酸1，1-双乙酸基-3-氧代-1λ*5*-碘杂-2-氧杂-2，3-二氢化茚-1-基酯)
DMSO      二甲基亚砜
Dppf     1，1’-双(二苯基膦)二茂铁
EDC      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc    乙酸乙酯
HPLC     高压液相色谱
HOBt     1-羟基苯并三唑
LAH      氢化铝锂
LHMDS    双(三甲基硅烷基)胺基锂
MeOH     甲醇
MsCl     甲磺酰氯
NMP      1-甲基-2-吡咯烷酮
NBS      N-溴代琥珀酰亚胺
PFBSF    全氟丁基磺酰氟
PPTS     吡啶对甲苯磺酸盐
TBAF     四丁基氟化铵
TBAHS    四丁基硫酸氢铵
TBDMS    叔丁基二甲基硅烷基
TMSI     三甲基碘硅烷
TEA      三乙胺
TIPS     三异丙基硅烷基
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
TLC      薄层色谱法
TMAF     四甲基氟化铵
TMS      三甲基硅烷基
p-TsOH   对甲苯磺酸
制备例1.4-(1H-吲哚-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。该制备例中描述的合成步骤依据流程A中所示的方法进行。
Figure BPA00001229210400471
将冰醋酸(1.3mL，22.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(6.73g，31.7mmol)加入5-氨基吲哚(3g，22.7mmol)、4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.52g，22.7mmol)在1，2-二氯乙烷(100mL)中的溶液中。将该反应混合液在室温搅拌4小时；然后加入NaOH(1M，100mL)的水溶液。分离有机层，经MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发，得到6.9g(96％收率)的4-(1H-吲哚-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为黑色泡沫；该物质未经进一步纯化地用于下一步骤。
以相似的方式，使用适合的原料，制备以下化合物：4-(1H-吲哚-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯(96％收率)；4-(1H-吲唑-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(65％收率)；3-(1H-吲哚-5-基氨基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(91％收率)；使用7-氯-1H-吲哚-5-基胺(如制备例2中所述而制备)，制备4-(7-氯-1H-吲哚-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(定量收率)；4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(褐色泡沫，97％收率)；4-(苯并[b]噻吩-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(红色固体，97％收率)；使用5-氨基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(如制备例4中所述而制备)，制备5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氨基)-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(米白色泡沫，14％收率)；使用5-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(如制备例5中所述而制备)，制备4-(2-氨基甲酰基-苯并[b]噻吩-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(黄色固体，24％收率)；3-(1H-吲哚-5-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯；4-(1H-苯并三唑-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；和3-(1H-吲哚-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
制备例2.7-氯-1H-吲哚-5-基胺。该制备例中描述的合成步骤依据流程B中所示的方法进行。
Figure BPA00001229210400481
在室温将Pd/C(DeGussa催化剂)(192mg)加入7-氯-5-硝基-1H-吲哚(Synthesis 2004，4，610-618)(765mg，3.9mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中，并将该反应混合液在氢气气氛下(1大气压)搅拌3小时。然后经硅藻土垫滤去催化剂，并减压蒸发滤液，得到深色油状物。经快速色谱(0％至20％的在DCM中的MeOH)纯化该粗制物质，得到648mg(60％收率)的7-氯-1H-吲哚-5-基胺。
制备例3.3-溴甲基-N，N-二甲基-苯磺酰胺。该制备例中描述的合成步骤依据流程C中所示的方法进行。
Figure BPA00001229210400482
将N-溴代琥珀酰亚胺(1.93g，10.85mmol)和过氧化苯甲酰(20mg)加入3-N，N-三甲基-苯磺酰胺(如WO 91/09838中所述而制备)(1.8g，9.05mmol)在CCl4(15mL)中的搅拌的溶液中。将该反应混合液在回流下加热4小时；然后将其冷却至室温，并加入第二个等分部分的N-溴代琥珀酰亚胺(1当量)和过氧化苯甲酰(30mg)。将得到的混合液在回流下加热2小时，然后将其冷却至室温，并减压蒸发溶剂。经快速色谱(10％至60％的在己烷中的EtOAc)纯化粗制残余物，得到1.14g(46％收率)的3-溴甲基-N，N-二甲基-苯磺酰胺。
制备例4.5-氨基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。该制备例中描述的合成步骤依据流程D中所示的方法进行。
步骤1.5-硝基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。在0℃将三乙胺(3.1mL，22.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(226mg，1.85mmol)加入5-硝基-1H-吲哚(3g，18.5mmol)在DCM(30mL)中的溶液中，然后加入二碳酸二叔丁基酯(4.3g，19.7mmol)。将得到的混合液温至室温，并将其搅拌过夜，然后通过加入水将其淬灭，并用DCM萃取。经MgSO4干燥有机萃取物，过滤，并减压蒸发；经二氧化硅垫过滤粗制残余物，并减压蒸发滤液，得到4.77g(98％收率)的5-硝基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
步骤2.5-氨基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。在室温将Pd/C(DeGussa催化剂)(1.5g)加入5-硝基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(4.77g)在EtOH(100mL)中的混悬液中，并将该反应混合液在氢气气氛下(气球压力)搅拌6小时。然后经硅藻土垫滤去催化剂，并减压蒸发滤液，得到4.15g(98％收率)的5-氨基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，为白色粉末。
制备例5.5-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲腈和5-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。该制备例中描述的合成步骤依据流程E中所示的方法进行。
Figure BPA00001229210400492
步骤1.5-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺和5-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲腈。在0℃在氮气气氛下将三甲基铝的溶液(在甲苯中2.0M，12.7mL，25.3mmol)滴加至NH4Cl(1.35g，25.3mmol)在苯(25mL)中的混悬液中。将得到的混合液温至室温，并将其搅拌1.5小时，然后加入(5-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酸甲酯(2g，8.4mmol)(Synthetic Communications 1991，21(7)，959-964)在苯(45mL)中的混悬液，并将得到的混合液在回流下搅拌过夜。然后通过加入水(20mL)随后加入EtOAc(100mL)将该反应混合液淬灭；将得到的混合液搅拌10分钟，然后将其经硅藻土垫过滤。用DCM/MeOH(9/1，100mL)的混合液洗涤滤饼。用盐水洗涤有机层，并减压蒸发。经快速色谱(30％至80％的在己烷中的EtOAc)纯化残余物，得到355mg红色固体状的5-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲腈和175mg黄色固体状的5-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。
步骤2.5-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲腈。将5-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲腈(153mg)和Pd/C(10％，20mg)在MeOH/1，4-二噁烷(1/1，30mL)的混合液中的混悬液在Parr装置中、在氢气气氛下(55PSI)振荡2小时。然后经硅藻土垫滤去催化剂，并用MeOH洗涤滤饼。减压蒸发滤液，并将残余物经快速色谱纯化(20％在己烷中的EtOAc)，得到73mg(56％收率)的5-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲腈，为黄色固体。
步骤3.5-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺。将5-硝基-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(170mg)和Pd/C(10％，34mg)在MeOH/1，4-二噁烷(1/1，30mL)的混合液中的混悬液在Parr装置中、在氢气气氛下(55PSI)振荡2小时。然后经硅藻土垫滤去催化剂，并用MeOH洗涤滤饼。减压蒸发滤液，得到164mg的5-氨基-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，为黄色固体，未经进一步纯化。
实施例1.该实施例中描述的合成步骤依据流程F中所示的方法进行。
Figure BPA00001229210400501
将烷基或芳基溴(0.127mmol)加入4-(1H-吲哚-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(20mg，0.063mmol)和二异丙基乙基胺(22μL，0.127mmol)的溶液中。将该反应混合液在密封管中在100℃加热16小时；然后将其冷却，并蒸发溶剂。将残余物溶于DCM(1.0mL)中，并加入三氟乙酸(0.1mL)，将得到的混合液在室温搅拌16小时；然后将其减压蒸发，并经制备型HPLC(经Zorbex SB-Phenyl柱，用水+1％TFA(v/v)(溶剂A)和乙腈(溶剂B)洗脱，A/B 90/10至10/90历经5分钟，A/B10/90历经7分钟，A/B 40/60历经7.5分钟，A/B 90/10历经7.75分钟，A/B 90/10历经8.5分钟，1ml/min)纯化残余物。
使用以上所述的方法制备以下化合物：(1H-吲哚-5-基)-(2-甲基-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝320[M+H]+；(1H-吲哚-5-基)-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝336[M+H]+；(2-氟-苄基)-(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝324[M+H]+；(3-氟-苄基)-(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝324[M+H]+；(4-氟-苄基)-(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝324[M+H]+；(2-氯-苄基)-(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝340[M+H]+；2-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苄腈三氟乙酸盐，MS＝331[M+H]+；3-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苄腈三氟乙酸盐，MS＝331[M+H]+；4-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苄腈三氟乙酸盐，MS＝331[M+H]+；(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-(3-三氟甲氧基-苄基)-胺三氟乙酸盐，MS＝390[M+H]+；(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-(4-三氟甲氧基-苄基)-胺三氟乙酸盐，MS＝390[M+H]+；(1H-吲哚-5-基)-萘-1-基甲基-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝356[M+H]+；(1H-吲哚-5-基)-萘-2-基甲基-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝356[M+H]+；和(1H-吲哚-5-基)-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝320[M+H]+。
实施例2.苄基-(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺。该实施例中描述的合成步骤依据流程G中所示的方法进行。
Figure BPA00001229210400521
步骤1.4-[苄基-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将4-(1H-吲哚-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.0g，6.34mmol)、苄基溴(1.5mL，12.7mmol)、三乙胺(1.77mL，12.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(77.5mg，0.634mmol)在DMF(2.0mL)在密封管中、在100℃加热16小时。然后将该反应混合液冷却，用水稀释，并用EtOAc(50mL)萃取3次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤(50mL)两次，经MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发，得到2.57g(93％收率)的4-[苄基-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，未经进一步纯化。
以相似的方式，使用适合的原料，制备以下化合物：4-[苄基-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯(73％收率)；4-[(3-氰基-苄基)-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(58％收率)；4-[苯并[b]噻吩-5-基-(3-氰基-苄基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(浅褐色泡沫)；和4-[(1H-吲哚-5-基)-(3-甲氧基羰基-苄基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(16％收率)。
步骤2.苄基-(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐。在室温将三氟乙酸(4.55mL，59mmol)加入4-[苄基-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.38g，5.9mmol)在DCM(150mL)中的溶液中。将该反应混合液在室温搅拌20小时，然后减压蒸发溶剂，并经快速色谱(0％至25％在DCM中的MeOH)纯化残余物，得到1.69g(94％收率)的苄基-(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝306[M+H]+。
使用以上描述的方法和适合的原料相似地制备：苄基-(1H-吲唑-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐(63％收率)，MS＝307[M+H]+；(3，4-二氯-苄基)-(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐(94％收率)，MS＝373[M+H]+；(8-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基)-苄基-(1H-吲哚-5-基)-胺三氟乙酸盐，MS＝332[M+H]+；苄基-(7-氯-1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐(92％收率)，MS＝340[M+H]+；(3-氟-苄基)-(1H-吲唑-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝325[M+H]+；(1H-吲唑-5-基)-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝337[M+H]+；3-{[(1H-吲唑-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苄腈，MS＝332[M+H]+；(1H-吲哚-5-基)-(3-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基-胺(89％收率)，MS＝384[M+H]+；3-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苯磺酰胺三氟乙酸盐，MS＝385[M+H]+；使用N-(3-氯甲基-苯基)-甲磺酰胺，制备N-(3-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苯基)-甲磺酰胺三氟乙酸盐，MS＝399[M+H]+；使用3-溴甲基-N，N-二甲基-苯磺酰胺(如制备例3中所述而制备)，制备3-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-N，N-二甲基-苯磺酰胺，MS＝413[M+H]+；使用4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如制备例1中所述而制备)，制备3-{[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苯磺酰胺，MS＝399[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-苄基-哌啶-4-基-胺盐酸盐，其中使用在Et2O中的HCl得到盐酸盐，MS＝323[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(2-甲基-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝337[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(3-甲基-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝337[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(4-甲基-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝337[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝353[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝353[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(2-氟-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝341[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝341[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(4-氟-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝341[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(2-氯-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝357[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(3-氯-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝357[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(4-氯-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝357[M+H]+；2-[(苯并[b]噻吩-5-基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-苄腈三氟乙酸盐，MS＝348[M+H]+；3-[(苯并[b]噻吩-5-基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-苄腈三氟乙酸盐，MS＝348[M+H]+；4-[(苯并[b]噻吩-5-基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-苄腈三氟乙酸盐，MS＝348[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(4-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝401[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-哌啶-4-基-(3-三氟甲氧基-苄基)-胺三氟乙酸盐，MS＝407[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-哌啶-4-基-(4-三氟甲氧基-苄基)-胺三氟乙酸盐，MS＝407[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-萘-1-基甲基-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝373[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-萘-2-基甲基-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝373[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(1-苯基-乙基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝337[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-环丙基甲基-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝287[M+H]+；N-{3-[(苯并[b]噻吩-5-基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺三氟乙酸盐，白色粉末，MS＝416[M+H]+；苯并[b]噻吩-5-基-(3-甲磺酰基-苄基)-哌啶-4-基-胺，无色泡沫，MS＝401[M+H]+；5-[(3-氰基-苄基)-哌啶-4-基-氨基]-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，黄色泡沫，MS＝391[M+H]+；5-(苄基-哌啶-4-基-氨基)-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺，黄色固体，MS＝366[M+H]+；3-[(苯并[b]噻吩-5-基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-苯磺酰胺，MS＝402[M+H]+；5-(苄基-哌啶-4-基-氨基)-苯并[b]噻吩-2-甲腈，黄色泡沫，(使用100当量的TFA)，MS＝348[M+H]+；苄基-(1H-吲哚-5-基)-吡咯烷-3-基-胺，MS＝292[M+H]+；(1H-吲哚-5-基)-苯乙基-哌啶-4-基-胺，MS＝320[M+H]+；(1H-苯并三唑-5-基)-苄基-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝308[M+H]+；苄基-(1H-吲哚-5-基)-哌啶-3-基-胺，MS＝306[M+H]+；并通过手性HPLC(Chiralpak IA制备柱(30mmx250mm，粒度10微米)，1/1己烷/乙醇+0.1％DEA，17ml/min，运行时间30分钟)分离了两个相应的对映异构体：对映异构体A：αD＝+2°(c＝0.250g/100mL，MeOH)；和对映异构体B：αD＝-3°(c＝0.250g/100mL，MeOH)。
实施例3.苄基-(1H-吲哚-5-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺。该实施例中描述的合成步骤依据流程H中所示的方法进行。
将4-[苄基-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸乙酯(100mg，0.265mmol)和氢化铝锂(在THF中1.0M，1.06mL)在THF(5.0mL)中的混合液在氮气气氛下加热至回流。2.5小时后将该反应混合液冷却，并通过加入Na2SO4.10H2O淬灭。过滤得到的混合液，并将无机盐用MeOH和DCM的混合液洗涤。减压蒸发滤液，然后经快速色谱纯化粗制残余物，得到54.3mg(64％收率)的苄基-(1H-吲哚-5-基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺，MS＝320[M+H]+。
实施例4.5-(苄基-哌啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-3-甲腈三氟乙酸盐。该实施例中描述的合成步骤依据流程I中所示的方法进行。
Figure BPA00001229210400552
步骤1.4-[苄基-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。在0℃、氮气气氛下将草酰氯(31μL，0.363mmol)加入DMF(30μL，0.381mmol)在1，2-二氯乙烷中的搅拌的溶液中，并将得到的混合液搅拌15分钟。然后滴加4-[苄基-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(70mg，0.173mmol)在1，2-二氯乙烷中的溶液，并将该反应混合液搅拌45分钟。加入NaOH(2M，10mL)的水溶液，并将得到的混合液搅拌30分钟；然后用EtOAc(10mL)萃取两次。用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发，得到62mg(84％收率)的4-[苄基-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为黄色泡沫，其未经进一步纯化地使用。
步骤2.5-(苄基-哌啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-3-甲腈三氟乙酸盐。向含有在THF中的4-[苄基-(3-甲酰基-1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(62mg，0.143mmol)的可密封的管中加入氨溶液(在i-PrOH中2M，1.1mL，2.15mmol)，随后加入MgSO4(259mg，2.15mmol)。搅拌15分钟后加入MnO2(187mg，2.15mmol)，并将该反应混合液密封搅拌16小时；然后将其用DCM稀释，并经硅藻土垫过滤。减压蒸发滤液；将残余物溶于DCM(3mL)中，并加入三氟乙酸(0.22mL，2.86mmol)。将得到的混合液搅拌30分钟，然后将其减压蒸发，并将残余物经快速色谱(0％至25％的在DCM中的MeOH)纯化，得到12mg(26％，2个步骤的收率)的5-(苄基-哌啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-3-甲腈三氟乙酸盐，MS＝331[M+H]+。
实施例5.苄基-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐。该实施例中描述的合成步骤依据流程J中所示的方法进行。
Figure BPA00001229210400561
将NaH(在矿物油中60％，30mg，0.74mmol)加入4-[苄基-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(150mg，0.37mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中。将该反应混合液搅拌1小时，然后加入碘甲烷(0.06mL，0.93mmol)。将得到的混合液搅拌2小时，然后通过加入饱和的NH4Cl水溶液将其淬灭。分离有机层，并用EtOAc(20mL)将水层萃取两次；用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发，得到黄色泡沫。将该残余物溶于DCM(5mL)中，并加入三氟乙酸(0.29mL，3.7mmol)。将得到的混合液在室温搅拌16小时；然后将其减压蒸发，并将残余物经快速色谱(0％至20％的在DCM中的MeOH)纯化，得到115mg(97％收率)的苄基-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝320[M+H]+。
使用适合的原料相似地制备：(3-氟-苄基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺(17％收率)，MS＝338[M+H]+；(3-氟-苄基)-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-哌啶-4-基-胺，MS＝339[M+H]+；和(3-甲氧基-苄基)-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-胺(46％收率)，MS＝350[M+H]+。
实施例6.(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-苄基-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐。该实施例中描述的合成步骤依据流程J中所示的方法进行。
Figure BPA00001229210400571
步骤1.4-[(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-苄基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。在0℃将NaOH的水溶液(50％，8mL)加入4-[苄基-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.0g，2.47mmol)和四丁基硫酸氢铵(126mg，0.371mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中；然后加入苯磺酰氯(0.47mL，3.7mmol)。将该反应混合液温至室温，并将其搅拌3小时；然后通过加入水(20mL)将其淬灭。分离有机层，并将水层用EtOAc(50mL)萃取两次；将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压蒸发，得到黄色固体。经快速色谱(0％至10％的在DCM中的MeOH)纯化该粗制物质，得到1.15g(85％收率)的4-[(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-苄基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
步骤2.(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-苄基-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐。在室温将三氟乙酸(0.78mL，10.1mmol)加入4-[(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-苄基-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(550mg，1.01mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将该反应混合液在室温搅拌过夜，然后减压蒸发溶剂，并将残余物经硅胶短柱通过过滤纯化，得到248mg(55％收率)的(1-苯磺酰基-1H-吲哚-5-基)-苄基-哌啶-4-基-胺三氟乙酸盐，MS＝446[M+H]+。
实施例7.5-(苄基-哌啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2-磺酰胺。该实施例中描述的合成步骤依据流程K中所示的方法进行。
步骤1.5-[苄基-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-氨基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。在0℃将三乙胺(0.18mL，1.27mmol)和4-二甲基氨基吡啶(18mg，0.106mmol)加入4-[苄基-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(430mg，1.06mmol)的溶液中，然后加入二碳酸二叔丁酯(243.4mg，1.11mmol)。将该反应混合液温至室温，并将其搅拌过夜；然后通过加入水将其淬灭。分离有机层，并用DCM将水层萃取；经由硅胶短柱过滤合并的有机萃取物，并蒸发，得到481mg(90％收率)的5-[苄基-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-氨基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯，为米白色泡沫。
步骤2.5-[苄基-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-氨基]-2-氨磺酰基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。将正丁基锂(在己烷中2.0M，0.51mL，1.01mmol)在-78℃、氮气气氛下加入5-[苄基-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-氨基]-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(480mg，0.95mmol)在THF(15mL)中的溶液中，并将得到的混合液搅拌2小时。将气态SO2通入该反应混合液中达20分钟，并将得到的混合液在-78℃搅拌1小时，并在室温搅拌1小时。将得到的红色溶液减压蒸发，得到黄色泡沫，将其溶于DCM(20mL)中。然后在0℃加入N-氯琥珀酰亚胺(135mg，1.01mmol)，并将得到的混合液搅拌1小时，并在-18℃存储2天。然后减压蒸发溶剂，并将残余物溶于THF(20mL)中。将得到的溶液冷却至0℃，并气态的干燥氨气通入其中达20分钟。然后减压除去溶剂，并将残余物经快速色谱(0％至25％的在DCM中的MeOH)纯化，得到286mg的5-[苄基-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-氨基]-2-氨磺酰基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯。
步骤3.5-(苄基-哌啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2-磺酰胺。将5-[苄基-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-氨基]-2-氨磺酰基-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(200mg)在真空下用热风枪加热5分钟，观测到气体逸出。分析冷却的混合物的样品显示发生了单个的BOC基团脱保护。然后将该物质溶于DCM中，并加入三氟乙酸(1mL)。将该反应混合液搅拌4小时，然后减压蒸发溶剂，将残余物溶于MeOH/DCM(30/70)+0.5％NH4OH的混合液中，并将其经硅胶短柱过滤。蒸发滤液，并将残余物经制备型HPLC(安捷伦科技公司Zorbax SB-Phenyl柱(内径21.2mm，长100mm，粒度7微米)，历经10分钟用水(加入0.1％TFA)/乙腈90/10梯度洗脱至5/95，流速20ml/min)纯化，得到5-(苄基-哌啶-4-基-氨基)-1H-吲哚-2-磺酰胺，MS＝385[M+H]+。
实施例8.3-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苯酰胺三氟乙酸盐。该实施例中描述的合成步骤依据流程L中所示的方法进行。
Figure BPA00001229210400591
将NaOH(54mg，1.35mmol)在水(0.2mL)中的溶液加入4-[(3-氰基-苄基)-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(115mg，0.27mmol)(如实施例2步骤1中所述而制备)在EtOH(10mL)中的溶液中。将该反应混合液在回流下加热16小时，蒸发溶剂，并将残余物经快速色谱纯化(0％至25％的在DCM中的MeOH)，得到4-[(3-氨基甲酰基-苄基)-(1H-吲哚-5-基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。将该物质溶于DCM(5mL)中，并加入三氟乙酸(1mL)。将该反应混合液搅拌16小时，然后将其减压蒸发，并通过加入NH4OH水溶液将残余物碱化。首先经快速色谱、然后经制备型HPLC(安捷伦科技公司Zorbax SB-Phenyl柱(内径21.2mm，长100mm，粒度7微米)，历经10分钟用水(加入0.1％TFA)/乙腈75/25梯度洗脱至5/95，流速20ml/min)纯化残余物，得到所需的3-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苯酰胺三氟乙酸盐，MS＝349[M+H]+。
以相似的方式，使用适合的原料，制备以下化合物：3-[(苯并[b]噻吩-5-基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-苯酰胺，MS＝366[M+H]+；和3-[(苯并[b]噻吩-5-基-哌啶-4-基-氨基)-甲基]-苯甲酸三氟乙酸盐，灰色粉末，MS＝367[M+H]+。
实施例9.(3-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇三氟乙酸盐。该实施例中描述的合成步骤依据流程N中所示的方法进行。
在0℃将氢化铝锂的溶液(1.0M，0.24mL，0.24mmol)加入4-[苯并[b]噻吩-5-基-(3-羧基-苄基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(55mg，0.12mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将该反应混合液搅拌1小时，然后通过加入水、MeOH(1滴)和KOH水溶液(15％，2滴)将其淬灭。将得到的混合液搅拌15分钟，并将其经硅藻土垫过滤。减压蒸发滤液，并经制备型TLC(6/4，己烷/EtOAc)纯化粗制残余物，得到20mg 4-[苯并[b]噻吩-5-基-(3-羟基甲基-苄基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，为无色油状物。将该物质溶于DCM(2mL)中，并加入三氟乙酸(100μL)，将得到的混合液搅拌过夜。减压蒸发溶剂，并用Et2O研磨残余物，得到3mg 3-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇三氟乙酸盐，为灰色粉末。
实施例10.(3-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇。该实施例中描述的合成步骤依据流程O中所示的方法进行。
将三氟乙酸(0.5mL)加入4-[(1H-吲哚-5-基)-(3-甲氧基羰基-苄基)-氨基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(210mg，0.453mmol)在DCM(2.0mL)中的溶液中。将该反应混合液搅拌3小时，然后减压蒸发溶剂，并将残余物溶于DCM中，然后加入MeOH/NH4OH(9.5/0.5)的混合液。经硅藻土和二氧化硅垫过滤得到的混合液，并减压蒸发滤液。将残余物溶于THF(5.0mL中)，并在氮气气氛下加入氢化铝锂溶液(在THF中1.0M，1.81mL，1.81mmol)。将该反应混合液搅拌30分钟，然后通过加入Na2SO4.10H2O将其淬灭。过滤得到的混合液，并减压蒸发滤液，得到13.2mg(9％收率)的(3-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苯基)-甲醇，MS＝336[M+H]+。
制剂
实施例11
如下表所示配制用于通过各种途径进行递送的药物组合物。在这些表中所用的“活性成分”或“活性化合物”指的是一种或多种式I-II化合物。
用于口服给药的组合物
  组分   ％(重量/重量)
  活性成分   20.0％
  乳糖   79.5％
  硬脂酸镁   0.5％
将这些成分混合并分装到胶囊中，每粒胶囊含有约100mg；一粒胶囊近似于总日剂量。
用于口服给药的组合物
  组分   ％(重量/重量)
  活性成分   20.0％
  硬脂酸镁   0.5％
  交联羧甲基纤维素钠   2.0％
  乳糖   76.5％
  PVP(聚乙烯吡咯烷)   1.0％
将上述成分合并，用溶剂例如甲醇制粒。然后将颗粒干燥，并用适宜的压片机将其制成片剂(含有约20mg活性化合物)。
用于口服给药的组合物
  组分   用量
  活性化合物   1.0g
  富马酸   0.5g
  氯化钠   2.0g
  对羟基苯甲酸甲酯   0.15g
  对羟基苯甲酸丙酯   0.05g
  砂糖   25.5g
  山梨醇(70％溶液)   12.85g
 硅酸镁铝K(Vanderbilt公司)  1.0g
 矫味剂  0.035ml
 着色剂  0.5mg
 蒸馏水  适量，加至100ml
将这些成分混合，形成用于口服给药的混悬液。
胃肠外制剂
  组分   ％(重量/重量)
  活性成分   0.25g
  氯化钠   适量，至等渗
  注射用水   100mL
将活性成分溶解于一部分注射用水中。然后，在搅拌下向其中加入足够量的氯化钠以使该溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液加至所需重量，用0.2微米的膜滤器过滤并在无菌条件下对其进行包装。
栓剂制剂
  组分   ％(重量/重量)
  活性成分   1.0％
  聚乙二醇1000   74.5％
  聚乙二醇4000   24.5％
将这些成分一起在蒸气浴上熔化并进行混合，倒入模具中，每粒总重量2.5g。
局部制剂
  组分   克数
  活性化合物   0.2-2
  司盘60   2
  吐温60  2
  矿物油  5
  矿脂  10
  对羟基苯甲酸甲酯  0.15
  对羟基苯甲酸丙酯  0.05
  BHA(丁羟茴醚)  0.01
  水  适量，至100
将除水之外的所有成分合并，在搅拌下将其加热至约60℃。然后，在强烈搅拌的情况下，在约60℃下向其中加入足够量的水以使这些成分乳化，然后向其中加入适量的水至约100g。
鼻喷雾制剂
将一些包含约0.025-0.5％的活性化合物的水性混悬液制备为鼻喷雾制剂。这些制剂任选地包含无活性的成分，例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖等。可以向其中加入盐酸来调节其pH。该鼻喷雾制剂可以通过每次启动时通常递送约50-100微升制剂的鼻喷雾计量泵来递送。典型的给药方案为每4-12小时喷2-4次。
实施例12
用闪烁亲近测定法(SPA)筛选人血清素转运蛋白(hSERT)的拮抗剂
使用本实施例的筛选试验通过用[3H]-西酞普兰进行竞争来测定配体对hSERT转运蛋白的亲合力。
闪烁亲近测定法(SPA)的工作原理是通过使放射性配体接近小珠的闪烁剂来刺激光发射。在该试验中，将包含受体的膜与SPA小珠预偶联，并测定适宜的放射性配体与该转运蛋白的结合。光发射与所结合的放射性配体的数量成比例。未结合的放射性配体由于远离闪烁剂(缺乏能量转移)而不产生信号。
将稳定表达重组hSERT的HEK-293细胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高糖培养基)维持并在37℃、5％CO2下进行培养。用PBS将这些细胞从培养瓶中释放出来1-2分钟。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟并将其重新混悬于PBS中，然后用于膜的制备。
细胞膜用50mM TRIS(pH 7.4)的膜制备缓冲液进行制备。这些细胞膜由单一细胞团(共计7.5x109个细胞)制得。将这些细胞用Polytron匀化(介质冲击设定为4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后分离上清液并将其弃去，将沉淀物用新鲜的缓冲液重新悬浮。在第二次离心后，将沉淀物重新匀化并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3mg/ml(w∶v)的等分试样并将其储存在-80℃下。
对于闪烁亲近测定法IC50/Ki的测定而言，使用50mM Tris-HCl和300mM NaCl(pH 7.4)缓冲液。通过Beckman Biomek 2000，采用系列稀释方案将本发明的化合物从10mM稀释至0.1nM FAC(10个点的曲线，全对数/半对数稀释)。然后，移取试验化合物(20μl/孔)并以50μl/孔的量向其中加入[3H]-西酞普兰放射性配体。将膜和小珠配制为10μg∶0.7mg的比例，加入每孔的PVT-WGA Amersham小珠(目录号RPQ0282V)是0.7mg。将130μl膜∶小珠的混合物加入到测定板中。使该混合物在室温下静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上对其进行计数，采用一般的闪烁亲近测定法的计数方法设置(能量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B：1.50-256.00，计数时间(分钟)：0.40，背景扣除：无，半衰期校正：无，猝灭指示器：tSIS，板子空白背景扣除：无，串扰降低：关)。
计算所测试的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的每分钟计数(CPM)-非特异性的CPM)/总CPM*100]。利用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合方法来测定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法来确定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用上面的方法，发现本发明的化合物对人血清素转运蛋白具有亲合力。例如，使用上面的试验发现(3-氟-苄基)-(1H-吲唑-5-基)-哌啶-4-基-胺具有的pKi约为9.5。
实施例13
用闪烁亲近测定法(SPA)筛选对人去甲肾上腺素转运蛋白(hNET)有活 性的化合物
使用本试验通过用[3H]-尼索西汀进行竞争来测定配体对hNET转运蛋白的亲合力。如在上面实施例的hSERT试验中那样，将包含受体的膜与SPA小珠预偶联并测定适宜的放射性配体与该转运蛋白的结合。光发射与所结合的放射性配体的量成比例，未结合的放射性配体不产生信号。
将稳定表达重组hNET的HEK-293细胞(克隆：HEK-hNET#2)(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高糖培养基)维持，并将其在37℃、5％CO2下进行培养。用PBS将这些细胞从培养瓶中释放出来1-2分钟。随后，将这些细胞在1000g下离心5分钟并将其重新混悬于PBS中，然后用于膜的制备。
细胞膜用50mM TRIS(pH 7.4)的膜制备缓冲液进行制备。这些细胞膜由单一细胞团(共计7.5x109个细胞)制得。将这些细胞用Polytron匀化(介质冲击设定为4秒)。然后，将该匀浆在48,000xg下离心15分钟，随后分离上清液并将其弃去，将沉淀物用新鲜的缓冲液重新悬浮。在第二次离心后，将沉淀物重新匀化并调至在试验过程中所测定的终体积。通常将这些膜分成3-6mg/ml(w∶v)的等分试样并将其储存在-80℃下。
用[3H]尼索西汀放射配体(Amersham公司目录号TRK942或Perkin Elmer公司目录号NET1084，比活性：70-87Ci/mmol，母液浓度：1.22e-5M，终浓度：8.25e-9M)和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)的缓冲液来进行闪烁亲近测定法IC50/Ki的测定。通过Beckman Biomek 2000，采用系列稀释方案将本发明的化合物从10mM稀释至0.1nM FAC(10个点的曲线，全对数/半对数稀释)。然后，移取试验化合物(20μl/孔)并以50μl/孔的量向其中加入放射性配体。将膜和小珠配制为10μg∶0.7mg的比例，加入每孔的PVT-WGA Amersham小珠(目录号RPQ0282V)是0.7mg。将130μl膜∶小珠的混合物加入到测定板中。使该混合物在室温下静置1小时，然后在Packard TopCount LCS上对其进行计数，采用一般的SPA计数方法设置(能量范围：低，效率模式：正常，区域A：1.50-35.00，区域B：1.50-256.00，计数时间(分钟)：0.40，背景扣除：无，半衰期校正：无，猝灭指示器：tSIS，板子空白背景扣除：无，串扰降低：关)。
计算所测试的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的CPM-非特异性的CPM)/总CPM*100]。利用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合方法来测定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法来确定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
用上面的方法，发现本发明的化合物对人去甲肾上腺素转运蛋白具有亲合力。例如，使用上面的试验发现(1H-吲唑-5-基)-(3-甲氧基-苄基)-哌啶-4-基-胺具有的pKi约为8.8。
实施例14
用闪烁亲近测定法(SPA)筛选对人多巴胺转运蛋白有活性的化合物
使用该实验通过用[3H]-伐诺司林的竞争来测定配体对多巴胺转运蛋白的亲和力。
将稳定表达重组hDAT的HEK-293细胞(Tatsumi等人，Eur.J.Pharmacol.1997，30，249-258)用培养基(具有10％FBS、300μg/ml G418和2mM L-谷氨酰胺的DMEM高糖培养基)维持，并将其在37℃、5％CO2下进行培养。在试验前4小时，将细胞以大约30,000个细胞/孔(在PBS中)接种到白色、不透明的Cell-Tak涂覆的96孔板中。使用ELx405板子清洗器将多余的缓冲液弃去。
使用3[H]伐诺司林(GBR 12909)放射性配体和50mM Tris-HCl、300mM NaCl(pH 7.4)的缓冲液来进行闪烁亲近测定法的IC50/Ki测定，所述配体的比活性约为59Ci/mmol，母液浓度400nM。将本发明的化合物通过Beckman Biomek 2000使用10-点的稀释法从10mM稀释到0.1nM FAC(10个点的曲线，全对数/半对数稀释)。将混合物放置于室温30分钟，接着在Packard TopCount LCS上计数，采用一般的SPA计数方法的设置，计数时间(分钟)：0.40，背景扣除：无，半衰期校正：无，猝灭指示器：tSIS，板子空白背景扣除：无，串扰降低：关闭)。
计算所测试的各化合物的抑制％[(最大浓度下的化合物的CPM-非特异性的CPM)/总CPM*100]。利用下面的方程，用Activity Base/Xlfit采用迭代非线性曲线拟合方法来确定产生50％抑制的浓度(IC50)：
y = max - min 1 + ( IC 50 / x ) n + min
其中max＝总结合，min＝非特异性结合，x＝试验化合物的浓度(M)，n＝Hill斜率。根据Cheng-Prusoff的方法来确定各化合物的抑制解离常数(Ki)，然后将其转化成Ki的负对数(pKi)。
使用上面的方法，发现本发明的化合物对人多巴胺转运蛋白具有亲合力。例如，使用上面的试验发现3-{[(1H-吲哚-5-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-苯磺酰胺具有的pKi约为8.0。
实施例15.福尔马林疼痛试验
将雄性Sprague Dawley大鼠(180-220g)单独置于Plexiglas圆筒中，使其适应实验环境30分钟。以5ml/kg的量皮下给予载体、药物或阳性对照(吗啡2mg/kg)。给药15分钟后，采用26号针头将福尔马林(5％的50μl溶液)注射到大鼠右后爪的足底表面。将大鼠立即放回观察室。置于观察室周围的镜子能够全面观察注射福尔马林的鼠爪。采用自动行为记时器通过盲态观察者记录每一个动物的伤害感受行为持续时间。每5分钟单独记录舔后爪和振摇/提起后爪，共记录60分钟。在开始的0-5分钟内用于舔或摇的时间(秒)总数作为早期阶段数据，而后期阶段数据采自15-40分钟内用于舔或摇的时间(秒)总数。收集血浆样品。
实施例16.结肠疼痛试验
在动物饲养设施圈养成年雄性Sprague-Dawley大鼠(350-425g；Harlan，Indianapolis，IN)，每笼1-2只。通过腹膜内给予戊巴比妥钠(45mg/kg)将大鼠深度麻醉。将电极放置并固定于腹外斜肌肌肉系统用于肌电图(EMG)记录。将电极导线从皮下穿过自颈后部取出，以方便之后的使用。手术后，将大鼠分别饲养，在开始试验前使其恢复4-5天。
通过连接到软管的7-8cm长的软乳胶气球在控制压力下充气使降结肠和直肠扩张。将气球润滑，通过肛门塞入结肠，将气球导管固定在尾根。将通往稳定压力的空气储库的螺线管的阀门打开使得结直扩张(CRD)。控制结肠内压力，通过压力控制仪器不断监测。响应被量化为内脏运动响应(visceromotor response)(VMR)，即腹部和后肢肌肉系统的收缩。采用Spike2软件(Cambridge Electronic Design)对外斜肌收缩产生的EMG活性进行定量。每一次扩张试验持续60秒，在扩张前20秒(基线)、扩张期间20秒和扩张后20秒分别对EMG活性进行定量。将扩张期间基线之上记录数值的总数的增加值定义为响应。在任何处理前，在清醒的、未麻醉大鼠中获得对于CRD(10、20、40和80mmHg，20秒，4分钟间隔)的稳定的基线响应。
最初在急性内脏伤害感受模型和结肠超敏反应模型中评价了化合物对结肠扩张的响应的作用，通过插入约6cm深的管饲针向结肠内输入酵母多糖(1mL，25mg/mL)进行结肠内处理产生上述超敏反应模型。每个试验组有8只大鼠。
急性内脏伤害感受：为了试验药物对急性内脏伤害感受的作用，在基线响应建立后，给予药物、载体或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)3个剂量之一，在随后的60-90分钟进行扩张响应试验。
内脏超敏反应：为了测试采用酵母多糖结肠内处理后药物或载体的作用，基线反应建立后进行内结肠处理。药物试验前4小时，评价对扩张的响应以确定超敏反应的存在。在酵母多糖处理的大鼠中，酵母多糖处理后4小时给予药物、载体或阳性对照(吗啡，2.5mg/kg)3个剂量之一，在随后的60-90分钟进行扩张响应试验。
实施例17：坐骨神经慢性挤压伤大鼠的冷异常性疼痛
采用大鼠的神经病性疼痛的慢性挤压伤(CCI)模型评价本发明化合物对冷异常性疼痛的作用，其中冷异常性疼痛在冷水浴中进行测定，所述冷水浴具有金属板的底部，水深1.5-2.0cm，温度3-4℃(Gogas，K.R.等人，Analgesia，1997，3，1-8)。
具体而言，CCI，大鼠被麻醉；确定坐骨神经的三根分叉部，将4根结扎线(4-0或5-0羊肠线)圆周缠绕在坐骨神经近三根分叉部端。然后使大鼠自手术中恢复。手术后4-7天，通过将动物分别置于冷水浴中并记录1分钟内受伤爪总的抬起(受伤爪离开水面)次数，开始评价大鼠的冷异常性疼痛。与移动或身体复位有关的爪抬起不作记录。手术后4-7天每分钟5次抬起或更多次抬起的大鼠被认为具有冷异常性疼痛，用于随后的试验。在急性试验中，试验前30分钟皮下(s.c.)给予载体、参照化合物或本发明化合物。按照下列方案给予最后一次口服剂量后的14、20或38小时测定重复给予本发明化合物对于冷异常性疼痛的作用：7天内每～12小时间隔(BID)口服(p.o.)给予载体、参照化合物或本发明化合物。
上面参照本发明的具体实施方案对本发明进行了描述，但是，本领域技术人员可以理解，在不违背本发明真正的主旨和范围的情况下，可以进行各种变通，并且可以进行等同替换。另外，可以进行多种修改，使得具体的情况、材料、物质的组合物、方法、方法步骤或步骤适用于本发明的客观主旨和范围。所有的此类修改均应包含在本申请的权利要求的范围内。

Claims (28)

1.式I化合物或者其对映异构体、非对映异构体或可药用盐：
Figure FPA00001229210300011
其中：
m是0或1；
R是羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Q1是N(Ra’)或S；
Q2是CH、C(Rb)或N；
Q3是CH、C(Rb)或N；
Ra是H或低级烷基；
Ra’是H、低级烷基或-S(＝O)2Rc；
Rb各自独立地是Rb’或Rb”；
Rb’各自独立地是羟基、卤素、-CN、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基或环烷基烷基，其任选地被一个或多个Rc取代；
Rb”各自独立地是-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2、S(＝O)2N(Rc)2或-NHC(＝O)(Rc)；
Rc各自独立地是Rd或Re；
Rd是H；
Re是低级烷基、低级卤代烷基、环烷基或苯基，其任选地被一个或多个Re’取代；
Re’各自独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
r是0、1、2或3；且
R3是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、-CN、-C(＝O)N(Rc)2、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、S(＝O)2N(Rc)2或-NHC(＝O)(Rc)。
2.权利要求1所述的化合物，其中Ra、R2a和R2b是H，r是0，m是0，Q1是N(Ra’)、Ra’是H，Q2是CH，且Q3是CH。
3.权利要求1所述的化合物，其中Ra、R2a和R2b是H，r是1，m是0，Q1是N(Ra’)、Ra’是H，Q2是CH，且Q3是CH。
4.权利要求1所述的化合物，其中Ra、R2a和R2b是H，r是0，m是0，Q1是S，Q2是CH，且Q3是CH。
5.权利要求1所述的化合物，其中Ra、R2a和R2b是H，r是1，m是0，Q1是S，Q2是CH，且Q3是CH。
6.权利要求3所述的化合物，其中R3是低级烷基。
7.权利要求5所述的化合物，其中R3是低级烷基。
8.权利要求3所述的化合物，其中R3是卤素。
9.权利要求5所述的化合物，其中R3是卤素。
10.权利要求3所述的化合物，其中R3是-CN。
11.权利要求5所述的化合物，其中R3是-CN。
12.权利要求3所述的化合物，其中R3是低级烷氧基。
13.权利要求5所述的化合物，其中R3是低级烷氧基。
14.权利要求3所述的化合物，其中R3是低级卤代烷氧基。
15.权利要求5所述的化合物，其中R3是低级卤代烷氧基。
16.权利要求3所述的化合物，其中R3是环烷基烷基。
17.权利要求5所述的化合物，其中R3是环烷基烷基。
18.式II化合物或者其对映异构体、非对映异构体或可药用盐：
Figure FPA00001229210300031
其中：
m是0或1；
R是羟基、卤素、低级烷基或低级烷氧基；
Q1是N(Ra’)或S；
Q2是CH、C(Rb)或N；
Q3是CH、C(Rb)或N；
Ra是H或低级烷基；
Ra’是H、低级烷基或-S(＝O)2Rc；
Rb各自独立地是Rb’或Rb”；
Rb’各自独立地是羟基、卤素、-CN、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基、苯基、环烷基或环烷基烷基，其任选地被一个或多个Rc取代；
Rb”各自独立地是-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)N(Rc)2、S(＝O)2N(Rc)2或-NHC(＝O)(Rc)；
Rc各自独立地是Rd或Re；
Rd是H；
Re是低级烷基、低级卤代烷基、环烷基或苯基，其任选地被一个或多个Re’取代；
Re’各自独立地是羟基、卤素、氨基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R1是R1a或R1b；
R1a是H；
R1b是低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、苄基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、萘基，其任选地被一个或多个R1b’取代；
R1b’各自独立地是羟基、卤素、氨基、苯基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷基或-CN；
R2a和R2b各自独立地是H、羟基、低级烷基、低级卤代烷基或低级烷氧基；
r是0、1、2或3；且
R3是卤素、羟基、低级烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级羟基烷基、环烷基、环烷基烷基、-CN、-C(＝O)N(Rc)2、-S(＝O)2Rc、-C(＝O)(Rc)、-C(＝O)O(Rc)、-OC(＝O)(Rc)、-N(Rc)2、S(＝O)2N(Rc)2或-NHC(＝O)(Rc)。
19.权利要求18所述的化合物，其中Ra、R2a和R2b是H，m是0，Q1是N(Ra’)、Ra’是H，Q2是CH，且Q3是CH。
20.权利要求18所述的化合物，其中Ra、R2a和R2b是H，m是0，Q1是S，Q2是CH，且Q3是CH。
21.权利要求19所述的化合物，其中R1是环烷基烷基。
22.权利要求20所述的化合物，其中R1是环烷基烷基。
23.权利要求19所述的化合物，其中R1是杂环烷基烷基。
24.权利要求20所述的化合物，其中R1是杂环烷基烷基。
25.化合物，其选自：
Figure FPA00001229210300051
Figure FPA00001229210300061
Figure FPA00001229210300081
Figure FPA00001229210300091
26.包含权利要求1至25中任意一项所述的化合物和可药用载体的药物组合物。
27.用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病的方法，其包括向有需要的个体施用药用有效量的权利要求1至25中任意一项所述的化合物。
28.用于治疗焦虑、抑郁或这两者的方法，所述方法包括向有需要的个体施用药用有效量的权利要求1至25中任意一项所述的化合物。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040138286A1 (en) * 2001-06-12 2004-07-15 Naonori Imazaki Rho kinase inhibitors
WO2004113297A2 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20050070534A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Carruthers Nicholas I. Non-peptidic NPY Y2 receptor inhibitors

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2548393A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-30 Anormed Inc. Chemokine receptor binding compounds
WO2009034581A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Suven Life Sciences Limited Substituted indolyl compounds and their use as 5-ht6 ligands

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040138286A1 (en) * 2001-06-12 2004-07-15 Naonori Imazaki Rho kinase inhibitors
WO2004113297A2 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Aza-ring derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
US20050070534A1 (en) * 2003-09-24 2005-03-31 Carruthers Nicholas I. Non-peptidic NPY Y2 receptor inhibitors

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