MX2010009877A - Derivados de aminopiperidinilo y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de aminopiperidinilo y usos de los mismos.

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MX2010009877A
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Robert James Weikert
Ryan Craig Schoenfeld
Pravin Iyer
Matthew C Lucas
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Hoffmann La Roche
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Abstract

En esta solicitud se describen compuestos de aminopiperidinilo de las fórmulas genéricas (I) y (II) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que m, r, Q1, Q2, Q3, R, Ra, R1, R2a, R2b y R3 tienen los significados definidos en la descripción, que son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con inhibidores de reabsorción de monoaminas. Se proporcionan también composiciones farmacéuticas, métodos de uso y métodos para la obtención de los compuestos.

Description

DERIVADOS DE AMINOPIPERIDINILO Y USOS DE LOS MISMOS Descripción de la Invención Esta invención se refiere a compuestos de arainopiperidinilo y a métodos para el uso de los mismos. En particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con los inhibidores de reabsorción de monoaminas . La deficiencia de monoaminas se ha relacionado desde hace mucho tiempo con trastornos depresivos, ansiolíticos y diversos (véase, p.ej.: Charney y col., J. Clin. Psychiatry 59, 1-14, 1998; Delgado y col., J. Clin. Psychiatry 67, 7-11, 2000; Resser y col., Depress . Anxiety 12^ (supl. 1), 2-19, 2000; y Hirschfeld y col., J. Clin. Psychiatry 61, 4-6, 2000) . En particular, la serotonina (5-hidroxitriptamina) y la norepinefriña se han reconocido como neurotransmisores moduladores clave que desempeñan un papel importante en la regulación del humor. Los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI) , por ejemplo la fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram y escitalopram, han proporcionado tratamientos de trastornos depresivos (Masand y col., Harv. Rev. Psychiatry 1_, 69-84, 1999) . Los inhibidores de reabsorción de noradrenalina o norepinefriña, como son la reboxetina, atomoxetina, desipramina y nortriptilina han proporcionado tratamientos Ref.: 212736 eficaces contra trastornos depresivos, de déficit de atención y de hiperactividad (Scates y col., Ann. Pharmacother . 34 , 1302-1312, 2000; Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol . 340 , 249-258, 1997) . Se ha reconocido que la ampliación de la neutrotransmisión de la serotonina y la norepinefriña es sinergética en la farmacoterapia de trastornos depresivos y ansiolíticos , en comparación con la ampliación únicamente de la neurotransmisión de la serotonina o de norepinefriña solas (Thase y col., Br. J. Psychiatry 178 , 234-241, 2001; Tran y col., J. Clin. Psychopharmacology 23_, 78-86, 2003). Los inhibidores tanto de la serotonina y como de la norepinefriña , por ejemplo la duloxetina, milnacipran y venlafaxina, se hallan actualmente en desarrollo para el tratamiento de trastornos depresivos y ansiolíticos (Mallinckrodt y col., J. Clin. Psychiatry 5(1), 19-28, 2003; Bymaster y col., Expert Opin. Investig. Drugs 12_(4), 531-543, 2003) . Los inhibidores duales de reabsorción de la serotonina y de la norepinefriña ofrecen además un potencial tratamiento de la esquizofrenia y otras sicosis, discinesias, adicción a los fármacos, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, conducta obsesiva-compulsiva, trastornos de déficit de atención, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de ingestión de comida, por ejemplo la obesidad, anorexia, bulimia y "comilonas excesivas" (binge-eating) , estrés, - - hiperglucemia, hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos manifestados en ataques, por ejemplo la epilepsia y tratamiento de estados patológicos asociados con la lesión neurológica resultante de la apoplejía, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesión craneal y hemorragias. Los inhibidores duales de reabsorción de la serotonina y la norepinefriña ofrecen además tratamientos potenciales de trastornos y estados patológicos del tracto urinario, del dolor y de la inflamación. En fechas más recientes se ha reconocido que los inhibidores de "reabsorción triple" ("antidepresivos de amplio espectro"), que inhiben la reabsorción de la norepinefriña, de la serotonina y de la dopamina, son útiles para el tratamiento de la depresión y de otras indicaciones del SNC (Beer y col., J. Clinical Pharmacology 44, 1360-1367, 2004; Skolnick y col., Eur. J. Pharmacol . 461 (2-3), 99-104, 14 de feb. de 2003. Los inhibidores de reabsorción de monoaminas se han utilizado también para el tratamiento del dolor. Se ha constatado que la serotonina desempeña un papel en el procesado del dolor del sistema nervioso periférico y contribuye a la sensibilización periférica y a la hiperalgesia en la inflamación y la lesión nerviosoa (Sommer y col., Molecular Neurobiology 3_0(2), 117-125, 2004). La duloxetina es un inhibidor de reabsorción de la serotonina- - - norepinefriña que ha demostrado ser eficaz para el tratamiento del dolor en modelos animales (Iyengar y col., J. Pharm. Exper. Therapeutics 311, 576-584, 2004) . Existe, pues, demanda de compuestos que sean eficaces como inhibidores de la reabsorción de la serotonina, inhibidores de la reabsorción de la norepinefriña , inhibidores de la reabsorción de la dopamina y/o inhibidores de la reabsorción dual de la serotonina, norepinefriña y/o dopamina, o inhibidores de la reabsorción triple de la norepinefriña, serotonina y dopamina, así como métodos para la obtención y el uso de tales compuestos para el tratamiento de trastornos depresivos, ansiolíticos , genitourinarios, dolor y de otros tipos. La presente invención satisface esta demanda. Esta solicitud proporciona un compuesto de la fórmula I : o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que : m es el número 0 ó 1; - - R es hidroxi, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior; Q1 es N(Ra' ) o S; Q2 es CH, C(Rb) O N; Q3 es CH, C(Rb) o N; Ra es H o alquilo inferior; Ra' es H, alquilo inferior o -S(=0)2Rc; cada Rb es con independencia Rb' o Rb ; cada Rb es con independencia hidroxi, halógeno, -CN, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más Rc; cada Rb" es con independencia -C(=0) (Rc) , -C(=0)0(Rc) , -OC(=0) (Rc) , -N(RC)2, -S(=0)2Rc, -C(=0)N(Rc)2, S(=0)2N(Rc)2 o -NHC (=0) (Rc) ; cada R° es con independencia Rd o Re; Rd es H; Re es alquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo, o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más Re' ; cada Re' es con independencia hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior o -CN; R2a y R2b son con independencia entre sí H, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; r es el número 0, 1, 2 ó 3; y R3 es halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi - - inferior, haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, -CN, -C(=0)N(Rc)2, -S(=0)2Rc, -C(=0) (Rc), -C(=0)0(Rc), OC(=0) (Rc), -N(RC)2, S(=0)2N(Rc)2, o -NHC (=0) (Rc) . En ciertas modalidades, Ra, R2a y R2b son H, r es 0, m es 0, Q1 es N (Ra' ) , Ra' es H, Q2 es CH y Q3 es CH. En ciertas modalidades, Ra, R2a y R2b son H, r es 1, m es 0, Q1 es N(Ra'), Ra' es H, Q2 es CH y Q3 es CH. En ciertas modalidades, Ra, R2a y R2b son H, r es 0 , m es 0, Q1 es S, Q2 es CH y Q3 es CH. En ciertas modalidades, Ra, Ra y R2b son H, r es 1, m es 0, Q1 es S, Q2 es CH y Q3 es CH. En ciertas modalidades, R3 es alquilo inferior. En ciertas modalidades, R3 es halógeno. En ciertas modalidades, R3 es -CN. En ciertas modalidades, R3 es alcoxi inferior. En ciertas modalidades, R3 es haloalcoxi inferior. En ciertas modalidades, R3 es cicloalquil-alquilo. Esta aplicación proporciona un compuesto de la fórmula II: II - - o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: m es el número 0 ó 1; R es hidroxi, halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior ; Q1 es N(Ra') o S; Q2 es CH, C(Rb) o N; Q3 es CH, C(Rb) o N; Ra es H o alquilo inferior; Ra' es H, alquilo inferior, o -S(=0)2R°; cada Rb es con independencia R' o Rb" ; cada Rb' es con independencia hidroxi, halógeno, -CN, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, fenilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más Rc; cada Rb" es con independencia -C(=0)(Rc), -C(=0)0(Rc), -0C(=0)(Rc), -N(RC)2, -S(=0)2Rc, -C(=0)N(Rc)2, S(=0)2N(Rc)2 o -NHC (=0) (Rc) ; cada Rc es con independencia Rd o Re; Rd es H; Re es alquilo inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más - - cada Re' es con independencia hidroxi, halógeno, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior o -CN; R1 es Rla o Rlb; Rla es H; Rlb es alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, bencilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, heteroarilo, naftalenilo, opcionalmente sustituido por uno o más Rlb' ; cada Rlb' es con independencia hidroxi, halógeno, amino, fenilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior o -CN; R2a ^ R2 SQn CQn independencia entre sí H, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior o alcoxi inferior; r es el número 0, 1, 2 ó 3; y R3 es halógeno, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi inferior, hidroxialquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, -CN, -C (=0) N (Rc) 2 , S(=0)2Rc, -C(=0) (Rc), -C(=0)0(Rc), -OC(=0)(Rc), -N(RC)2, S(=0)2N(Rc)2 o -NHC(=0) (Rc) . En ciertas modalidades, R3 es alquilo inferior. En ciertas modalidades, Ra, R2a y R2b son H, m es 0, Q1 es N(Ra'), Ra' es H, Q2 es CH y Q3 es CH. En ciertas modalidades, Ra, Ra y R2b son H, m es 0, Q1 es S, Q2 es CH y Q3 es CH. En ciertas modalidades, R1 es cicloalquil -alquilo . En ciertas modalidades, R1 es heterocicloalquil -alquilo .
Esta solicitud proporciona un compuesto elegido entre e grupo formado por : - - En un aspecto, esta solicitud proporciona una composición farmacéutica que contiene uno cualquiera de los compuestos aquí descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable . En un aspecto, esta solicitud proporciona un método para tratar enfermedades asociadas con inhibidores de reabsorción de monoaminas, que consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno - - cualquiera de los compuestos aquí descritos. En un aspecto, esta solicitud proporciona un método para tratar la ansiedad, la depresión o ambas, el método consiste en administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad farmacéuticamente eficaz de uno cualquiera de los compuestos aquí descritos . A menos que se diga lo contrario, los términos siguientes que se emplean en esta solicitud, incluidas la descripción y las reivindicaciones, tienen los significados siguientes. Cabe reseñar que tal como se emplean en la descripción y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen también los referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. "Agonista" significa un compuesto que amplía la actividad de otro compuesto o sitio receptor. "Alquilo" significa un resto hidrocarburo saturado monovalente, lineal o ramificado, formado exclusivamente por átomos de carbono e hidrógeno, y que consta de uno a doce átomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un resto alquilo de uno a seis átomos de carbono, es decir alquilo Ci-C6. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo, n-hexilo, octilo, dodecilo y similares.
"Alquileno" significa un resto hidrocarburo saturado divalente lineal, de uno a seis átomos de carbono o un resto hidrocarburo saturado divalente ramificado, de tres a seis átomos de carbono, p.ej., metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2 -metilpropileno, butileno, pentileno y similares. "Alcoxi" significa un resto de la fórmula -0R, en la que R es un resto alquilo, ya definido. Los ejemplos de restos alcoxi incluyen, pero no se limitan a: metoxi, etoxi, isopropoxi, tert-butoxi y similares. "Alcoxialquilo" significa un resto de la fórmula -R' -R" , en la que R' es alquileno y R" es alcoxi, definidos en esta descripción. Los ejemplos de restos alcoxialquilo incluyen a título ilustrativo el 2 -metoxietilo, 3 -metoxipropilo, 1-metil -2 -metoxietilo, 1- (2-metoxietil) -3 -metoxipropilo y 1- (2-metoxietil) -3 -metoxipropilo . "Alquilcarbonilo" significa un resto de la fórmula C(0)-R, en la que R es alquilo, ya definido antes. "Alquilsulfonilo" significa un resto de la fórmula -S02-R' , en la que R' es alquilo, ya definido. "Alquilsulfañilo" significa un resto de la fórmula -S-R' , en la que R' es alquilo, ya definido. "Alquilsulfonilalquilo" significa un resto de la fórmula -Rb-S02-Ra-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno, ya definidos antes. Los ejemplos de restos alquilsulfonilalquilo - - incluyen a título ilustrativo el 3 -metanosulfonilpropilo, 2-metanosulfoniletilo, 2-metanosulfonilpropilo y similares. "Alquilsulfanilalquilo" significa un resto de la fórmula -Rb-S-Ra-, en la que Ra es alquilo y Rb es alquileno, ya definidos antes. "Alquilsulfoniloxi" significa un resto de la fórmula Ra-SO2-O-, en la que Ra es alquilo, ya definido antes. "Amino" significa un resto de la fórmula -NR-R' , en la que R y R' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo ya definido antes. Amino incluye, pues, a "alquilamino" (en el que uno de R y R' significa hidrógeno y el otro es alquilo) o "dialquilamino" (en que tanto R como R' son alquilo) . "Alquilcarbonilamino" significa un resto -NR-C(0)-R', en el que R es hidrógeno o alquilo y R' es alquilo, ya definido antes . "Antagonista" significa un compuesto que disminuye o impide la acción de otro compuesto o sitio receptor. "Arilo" significa un resto hidrocarburo cíclico aromático monovalente que contiene un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico. El resto arilo puede estar opcionalmente sustituido del modo que se define en esta descripción. Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenodifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, benzodioxililo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenodioxifenilo y similares. Los arilos preferidos son el fenilo opcionalmente sustituido y el naftilo opcionalmente sustituido . "Ariloxi" significa un resto de la fórmula -0R, en la que R es un resto arilo, ya definido antes. "Arilalquilo" y "aralquilo", que pueden utilizarse indistintamente, significan un radical -RaRb en el que Ra es un resto alquileno y Rb es un resto arilo, ya definidos antes; p.ej., los fenilalquilos tales como el bencilo, feniletilo, 3- ( 3 -clorofenil) -2 -metilpentilo y similares son ejemplos de arilalquilo. "Aralcoxi" significa un resto de la fórmula -0R, en la que R es un resto aralquilo ya definido antes. "Cianoalquilo" denota un resto de la fórmula -R'-R", en la que R' es alquileno ya definido y R" es ciano o nitrilo. "Cicloalquilo" significa un resto carbocíclico saturado monovalente que contiene anillos mono- o bicíclicos. cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios sustituyentes , cada sustituyente con independencia de su aparición es hidroxi, alquilo, alcoxi, halógeno, - - haloalquilo, amino, monoalquilamino o dialquilamino, a menos que se indique específicamente lo contrario. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a: ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares, incluidos los derivados parcialmente insaturados de los mismos. "Cicloalquiloxi" o "cicloalcoxi" que pueden utilizarse indistintamente significan un grupo de la fórmula -0R, en la que R es cicloalquilo, ya definido aquí. Los ejemplos de cicloalquiloxi incluyen al ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi y similares. "Cicloalquilalquilo" significa un resto de la fórmula -R' -R" , en la que R' es alquileno y R" es cicloalquilo, ya definidos antes. "Alquilcicloalquilalquilo" significa un resto de la fórmula en la que n es un número de 1 a 4 , R es alquileno y R' es alquilo, ya definidos antes. Los ejemplos de alquilcicloalquilalquilo incluyen al 2- (1-metil-ciclopropil) -etilo, al 3- (1-metil-ciclopropil) -metilo y similares. "Cicloalquilalquiloxi" y "cicloalquilalcoxi" , que pueden utilizarse indistintamente, significan un resto de la fórmula -OR, en la que R es cicloalquilalquilo, ya definido antes. Los ejemplos de cicloalquiloxi incluyen al ciclopropilmetoxi , ciclobutilmetoxi , ciclopentilmetoxi , ciclohexilmetoxi y similares. "Heteroalquilo" significa un resto alquilo ya definido antes, incluido un alquilo C4-C7 ramificado, en el que uno, dos o tres átomos de hidrógeno se han reemplazado por un sustituyente , elegido con independencia entre el grupo formado por -0Ra, -NRbRc y -S(0)nRd (en el que n es un número entero de 0 a 2), dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroalquilo es mediante un átomo de carbono, en el que Ra es hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo; Rb y Rc con independencia entre sí son hidrógeno, acilo, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; y cuando n es 0, Rd es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo y cuando n es 1 ó 2, Rd es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, amino, acilamino, monoalquilamino o dialquilamino . Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1-hidroximetiletilo, 3 -hidroxibutilo, 2,3-dihidroxibutilo , 2-hidroxi-l-metilpropilo, 2 -aminoetilo, 3-aminopropilo, 2 -metilsulfoniletilo, aminosulfonilmetilo, aminosulfoniletilo, aminosulfonilpropilo, metilaminosulfonilmetilo, meti1aminosulfoniletilo, metilaminosulfonilpropilo y similares.
"Heteroarilo" significa un resto monocíclico o bicíclico de 5 a 12 átomos de anillo que tiene por lo menos un anillo aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, elegidos entre N, O y S, los demás átomos del anillo son C, dando por supuesto que el punto de unión del resto heteroarilo será en un anillo aromático. El anillo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta descripción. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, pirazinilo, tienilo, tiofenilo, furanilo, piranilo, piridilo, pirrolilo, pirazolilo, pirimidilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzofuranilo , benzotiofenilo , benzotiopiranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzooxadiazolilo , benzotiazolilo, benzotiadiazolilo , benzopiranilo, indolilo, isoindolilo, triazolilo, triazinilo, quinoxalinilo, purinilo, quinazolinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, diazepinilo, acridinilo y similares. "Heteroarilalquilo" y "heteroaralquilo" , que pueden utilizarse indistintamente, significan un resto -RaRb, en el que Ra es un resto alquileno y Rb es un resto heteroarilo, que se definen aquí. Los términos "halo" y "halógeno", que pueden utilizarse indistintamente, significan un sustituyente flúor, cloro, bromo o yodo. "Haloalquilo" significa alquilo ya definido antes, en el que uno o varios hidrógenos se han sustituido por halógenos iguales o diferentes. Los ejemplos de haloalquilos incluyen al -CH2C1, -CH2CF3, -CH2CCI3, perfluoralquilo (p.ej. -CF3) y similares . "Haloalcoxi" significa un resto de la fórmula -0R, en la que R es un resto haloalquilo ya definido. Los ejemplos de restos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a: trifluormetoxi , difluormetoxi , 2 , 2 , 2 -trifluoretoxi y similares . "Hidroxialquilo" denota un subgrupo de heteroalquilo y significa en particular un resto alquilo ya definido antes que está sustituido por uno o varios, con preferencia uno, dos o tres grupos hidroxi, con la condición de que el mismo átomo de carbono no lleva más de un grupo hidroxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a: hidroximetilo, 2 -hidroxietilo , 2 -hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2 -metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3 -hidroxibutilo, 4 -hidroxibutilo, 2,3-dihidroxipropilo , 2-hidroxi-l-hidroximetiletilo, 2,3-dihidroxibutilo, 3 , 4 -dihidroxibutilo y 2 - (hidroximetil )- 3 -hidroxipropilo . "Heterocicloamino" significa un anillo saturado en el que por lo menos un átomo del anillo es N, NH o N-alquilo y - - los demás átomos del anillo forman un grupo alquileno. "Heterociclilo" significa un resto saturado monovalente, que contiene de uno a tres anillos y que incorpora uno, dos, tres o cuatro heteroátomos (elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre) . El anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido del modo definido en esta descripción. Los ejemplos de restos heterocíclico incluyen, pero no se limitan a: piperidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo, homopiperazinilo, azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo , isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo , tiamorfolinilsulfona, dihidroquinolinilo, dihidrisoquinolinilo , tetrahidroquinolinilo , tetrahidrisoquinolinilo y similares. Los heterociclilos preferidos incluyen al tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo y pirrolidinilo. "Opcionalmente sustituido", utilizado en asociación con "arilo" , "fenilo", "heteroarilo" (incluidos el indolilo, por ejemplo el indol-l-ilo, indol-2-ilo e indol -3 - ilo ; el 2,3- - - dihidroindolilo, por ejemplo el 2 , 3-dihidroindol-l-ilo, 2.3-dihidroindol-2-ilo y 2, 3-dihidroindol-3-ilo; el indazolilo, por ejemplo el indazol-l-ilo, indazol-2-ilo e indazol-3-ilo; el bencimidazolilo, por ejemplo el bencimidazol-l-ilo y bencimidazol-2-ilo; el benzofuranilo, por ejemplo el benzofuran-2-ilo y benzofuran-3-ilo; el benzotiofenilo, por ejemplo el benzotiofen-2 - ilo y benzotiofen-3-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, tienilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo y quinolinilo) o "heterociclilo" significa un resto arilo, fenilo, heteroarilo o heterocíclico que está opcionalmente sustituido con independencia de una a cuatro veces por sustituyentes , con preferencia por uno o dos sustituyentes elegidos entre alquilo, cicloalquilo, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, heteroalquilo, amino, acilamino, mono-alquilamino , di-alquilamino, hidroxialquilo, alcoxialquilo, benciloxi, cicloalquilalquilo , cicloalcoxi, cicloalquilalcoxi , tienilo opcionalmente sustituido, pirazolilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, morfolinocarbonilo, - (CH2) q-S (O) rRf ; - (CH2) q-NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -NR9Rh; - (CH2) q-C (=0) -C (=0) -NRgRh; -(CH2)q-S02-NRgRh; -(CH2)q-N(Rf)-C(=0)-Ri; - (CH2) q-C (=0) -R1 ; y - (CH2) q-N (Rf) -S02-R9; en los que q es el número 0 ó 1, r es un número de 0 a 2, Rf, R9 y Rh cada uno con independencia de los demás es - - hidrógeno o alquilo y cada R1 con independencia de su aparición es hidrógeno, alquilo, hidroxi o alcoxi . Ciertos sustituyentes opcionales preferidos incluyen del "arilo", "fenilo", "heteroarilo" , "cicloalquilo" o "heterociclilo" incluyen al alquilo, halógeno, haloalquilo, alcoxi, ciano, amino, y alquilsulfonilo . Los sustituyentes especialmente preferidos incluyen el metilo, flúor, trifluormetilo, metoxi, amino y metanosulfonilo . "Grupo saliente" significa el grupo que tiene el significado asociado convencionalmente con este término en la química orgánica sintética, es decir, un átomo o grupo desplazable en condiciones de reacción de sustitución. Los ejemplos de grupos salientes incluyen, pero no se limitan a: halógeno, alcano- o arilenosulfoniloxi , por ejemplo metanosulfoniloxi , etanosulfoniloxi , tiometilo, bencenosulfoniloxi , tosiloxi y tieniloxi, dihalofosfinoiloxi , benciloxi opcionalmente sustituido, isopropiloxi , aciloxi y similares . "Modulador" significa una molécula que interacciona con una diana. Las interacciones incluyen, pero no se limitan a: agonista, antagonista y similares, ya definidos antes. "Opcional" u "opcionalmente" significa que el acontecimiento o circunstancia descritos a continuación pueden ocurrir, pero no de forma obligada y que la descripción incluye los casos en los que el acontecimiento o - - circunstancia ocurre y los casos en los que no. "Enfermedad" y "estado patológico" significan cualquier enfermedad, condición, síntoma, trastorno o indicación. "Disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significa que el disolvente es inerte en las condiciones de la reacción que se describe en relación con el mismo, incluidos por ejemplo, el benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, cloroformo, cloruro de metileno o diclorometano, dicloroetano, éter de dietilo, acetato de etilo, acetona, metil-etil-cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, tert-butanol , dioxano, piridina y similares. A menos que se indique lo contrario, los disolventes que se utilizan en las reacciones de la presente invención son disolventes inertes. "Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para la fabricación de una composición farmacéutica, que es por lo general seguro, no tóxico y no molesto en sentido biológico ni en ningún otro sentido, incluyendo además que es aceptable para el uso veterinario y también para el uso farmacéutico humano . "Sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto significa sales que son farmacéuticamente aceptables, en el sentido recién definido y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Tales sales son: - - las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o las formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico , ácido mucónico, ácido 2 -naftalenosulfónico, propiónico, salicílico, succínico, tartárico, p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético y similares; o las sales formadas cuando un protón ácido, presente en el compuesto original se reemplaza por un ion metálico, p.ej., un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen a la dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina , trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables son el hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato sódico e hidróxido sódico. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas con el ácido acético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sodio, potasio, calcio, cinc y magnesio. Se da por supuesto que todas las referencias a las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las formas de adición de disolvente (solvatos) y las formas cristalinas (polimorfas) definidas en esta descripción, de la misma sal de adición de ácido. "Grupo protector" significa el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo de un compuesto multif ncional , de tal manera que puede llevarse a cabo una reacción química selectivamente en otro sitio no protegido, en el significado asociado convencionalmente con este término en la química sintética. Ciertos procesos de esta invención recurren a grupos protectores para bloquear átomos reactivos de nitrógeno y/o de oxígeno que están presentes en los reactivos. Por ejemplo, los términos "grupo protector de amino" y "grupo protector de nitrógeno" se utilizan indistintamente en esta descripción y denotan aquellos grupos orgánicos que protegen al átomo de nitrógeno de reacciones molestas durante los procedimientos de síntesis. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a: trifluoracetilo, acetamido, bencilo (Bn) , benciloxicarbonilo (carbobenciloxi , CBZ) , p-metoxibenciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, tert- butoxicarbonilo (BOC) y similares. Los expertos en la materia sabrán elegir un grupo tal que sea fácil de eliminar posteriormente y que sea capaz de resistir las condiciones de las reacciones inmediatas. "Solvatos" significa formas de adición de disolvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas del disolvente. Algunos compuestos tienen tendencia a ocluir una cantidad molar fija de moléculas de disolventes en su estado sólido cristalino, formando así un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato, si el disolvente es un alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por combinación de una o varias moléculas de agua con una de las sustancias que retienen el agua dentro de su estado molecular en forma de H20, tal combinación es capaz de formar uno o varios hidratos . "Sujeto" significa mamíferos y no mamíferos. Mamíferos significa cualquier miembro del grupo de los mamíferos, incluidos, pero sin limitarse a ellos, los humanos; los primates no humanos, por ejemplo los chimpancés y otras especies de monos y simios; los animales de interés ganadero, por ejemplo vacas, caballos, ovejas, cabras y cerdos; los animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; los animales de laboratorio, incluidos los roedores, por ejemplo las ratas, ratones y cobayas; y similares. Son ejemplos de no mamíferos las aves y similares. El término "sujeto" no indica una edad ni un sexo determinados . "Estados patológicos" asociados con la neurotransmisión de la serotonina, norepinefriña y/o dopamina incluyen los trastornos depresivos y ansiolíticos , así como la esquizofrenia y otras sicosis, discinesias, adicción a las drogas, trastornos cognitivos, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos por déficit de atención, tales como el ADHD, la conductiva obsesiva-compulsiva, los ataques de pánico, las fobias sociales, los trastornos de ingestión de comida, tales como la obesidad, anorexia, bulimia y comilonas ("binge-eating"), el estrés, la hiperglucemia, hiperlipidemia, la diabetes no dependiente de insulina, trastornos manifestados en ataques o convulsiones, por ejemplo la epilepsia y el tratamiento de estados patológicos asociados con la lesión neurológica resultante de una apoplejía, traumatismo craneal, isquemia cerebral, lesión craneal, hemorragias, trastornos y estados patológicos del tracto urinario. Los "estados patológicos" asociados con la neurotransmisión de serotonina, la norepinefriña y/o la dopamina incluyen además los estados inflamatorios de un sujeto. Los compuestos de la invención son útiles para tratar la artritis, incluidos, pero sin limitarse a ellos, la artritis reumatoide, la espondiloartropatías , la artritis gotosa, la osteoartritis , el lupus sistémico eritematoso y la artritis juvenil, la - - osteoartritis , la artritis gotosa y otras condiciones artríticas . "Depresión" en el sentido de esta invención incluye, pero no se limita a: la depresión mayor, la depresión de larga duración, la distimia, los estados mentales de humor depresivo, caracterizados por sentimientos de tristeza, desesperación, desánimo, tristeza, melancolía, sentimientos de baja autoestima, traición y autorreproche, retraimiento de los contactos interpersonales y síntomas somáticos tales como los trastornos de comida y de sueño. "Ansiedad" tal como se utiliza en esta descripción, incluye pero no se limita a estados emocionales molestos o indeseables, asociados a respuestas psicofisiológicas de anticipación de un peligro o un daño irreal, imaginario o exagerado y los fenómenos físicos concomitantes, p.ej. un aumento del número de pulsaciones cardíacas, alteración del ritmo respiratorio, sudoración, temblor, debilidad y fatiga, sensación de peligro inminente, impotencia, aprensión y tensión . "Trastornos del tracto urinario" o "uropatía" que se utiliza indistintamente como "síntomas del tracto urinario" significa los cambios patológicos del tracto urinario. Los ejemplos de trastornos del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a: incontinencia por estrés, incontinencia por urgencia, hipertrofia benigna de la próstata (BPH) , - - prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatodinia, cistitis, hipersensibilidad idiopática de vejiga y similares. Los "estados patológicos asociados con el tracto urinario" o "estados patológicos del tracto urinario" o "uropatía" que se utilizan indistintamente con los "síntomas del tracto urinario" significan las alteraciones patológicas del tracto urinario o la disfunción del músculo liso de la vejiga urinaria o su innervación que provoca trastornos urinarios de almacenaje o vaciado. Los síntomas del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a: vejiga hiperactiva (también conocida como hiperactividad del detrusor) , obstrucción de la salida, insuficiencia de la salida e hipersensibilidad pélvica. "Vejiga hiperactiva" o "hiperactividad del detrusor" incluye, pero no se limita a: los cambios manifestados sintomáticamente como urgencia, frecuencia, alteración de capacidad de la vejiga, incontinencia, umbral de micción, contracciones de vejiga inestable, espasmos del esfínter, hiperreflexia del detrusor (vejiga neurogénica) , inestabilidad del detrusor y similares. "Obstrucción de la salida" incluye, pero no se limita a: hipertrofia benigna de próstata (BPH) , enfermedad de - - estrictura uretral, tumores, chorro débil, dificultad en iniciar la micción, urgencia, dolor suprapúbico y similares. "Insuficiencia de la salida" incluye, pero no se limita a: hipermovilidad uretral, deficiencia intrínseca del uréter, incontinencia mixta, incontinencia por estrés y similares. "Hipersensibilidad pélvica" incluye, pero no se limita a: dolor pelviano, cistitis intersticial (celular), prostatodinia, prostatitis, vulvadinia, uretritis, orquidalgia, vejiga hiperactiva y similares. "Dolor" significa la sensación más o menos localizada de incomodidad, embarazo o agonía, resultante de la estimulación de terminales nerviosos especializados. Existen muchos tipos de dolor, incluidos, pero sin limitarse a ellos: dolor por descarga eléctrica, dolores fantasma, dolores por disparo, dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor de complejo regional, neuralgia, neuropatía y similares (Dorland' s Illustrated Medical Dictionary, 28a edición, W.B. Saunders Company, Philadelphia , PA) . El objetivo de tratamiento del dolor consiste en reducir la gravedad del dolor percibido por un sujeto sometido a tratamiento. "Dolor neuropático" significa el dolor resultante de los trastornos funcionales y/o alteraciones patológicas así como de las lesiones no inflamatorias del sistema nervioso periférico. Los ejemplos de dolor neuropático incluyen, pero no se limitan a: hiperalgesia térmica o mecánica, alodinia - - térmica o mecánica, dolor diabético, dolor constrictivo (de opresión) y similares. "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un estado patológico, es suficiente para que tal tratamiento del estado patológico produzca efecto. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará en función del compuesto, el estado patológico a tratar, la gravedad de la enfermedad, la edad y la salud relativa del sujeto, la vía y modo de administración, el criterio del facultativo médico o veterinario que atiende al paciente y otros factores. Los términos "ya definido anteriormente" y "definido en esta descripción" cuando se refieren a una variable incorporan por referencia la definición amplia de la variable así como las definiciones preferidas, más preferidas y especialmente preferidas, si las hubiera. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye : (i) prevenir el estado patológico, es decir, conseguir que no se desarrollen los síntomas clínicos del mismo en un sujeto que puede estar expuesto o predispuesto a el estado patológico, pero que todavía no experimenta ni manifiesta los síntomas de tal estado. (ü) inhibir el estado patológico, es decir, - - interrumpir el desarrollo del estado patológico o de sus síntomas clínicos, o (iii) aliviar el estado patológico, es decir, conseguir la regresión temporal o permanente del estado patológico o de sus síntomas clínicos. Los términos "tratar", "poner en contacto" y "reaccionar" referidos a una reacción química significan añadir o mezclar dos o más reactivos en condiciones apropiadas para obtener el producto indicado y/o deseado. Por tanto la reacción para obtener el producto indicado y/o deseado puede no ser el resultado directo de la combinación de dos reactivos, que se cargan inicialmente , es decir, puede haber uno o más compuestos intermedios, que, en último término, conducen a la formación del producto indicado y/ o deseado . En general, la nomenclatura que se utiliza en esta solicitud se basa en el programa AUTONOM™ v. 4.0, un sistema computerizado del Instituto Beilstein para generar la nomenclatura sistemática de la IUPAC . Las estructuras químicas que se presentan se preparan con el programa ISIS* versión 2.2. Cualquier valencia abierta que aparece en un átomo de carbono, oxígeno o nitrógeno de las estructuras mencionadas indica la presencia de un átomo de hidrógeno.
- - Si en una estructura química está presente un átomo de carbono quiral, dentro de la estructura estarán comprendidos todos los es tereoisómeros asociados con este carbono quiral, de modo que se incluyen en ella todos los enantiómeros específicos. Todas las patentes y publicaciones mencionadas en esta solicitud se incorporan a la misma en su totalidad como referencias. Los compuestos representativos según los métodos de la invención se recogen en la tabla 1. Tabla 1 n° estructura nombre bencil- (lH-indol-5-il) - (1- metil-piperidin-4-il) -amina ciclohexilmetil- (lH-indol-5- il) - (l-metil-piperidin-4-il) amina bencil- (lH-indol-5-il) - piperidin-4-il-amina (3,4-dicloro-bencil) - (1H- indol-5-il) -piperidin-4-il- amina bencil- (lH-indazol-5- piperidin-4-i1-amina bencil- (lH-indazol-5-il) - piperidin-4-i1-amina (lH-indol-5-il) -fenetil- piperidin-4-i1-amina (lH-indol-5-il) -fenetil- piperidin-4-il- amina benzo [b] tiofen-5-il-bencil- piperidin-4-i1-amina amida del ácido 5- (bencil- piperidin-4-il-amino) - benzo [b] tiofeno-2-carboxílico benzo [b] tiofen-5-il- (2-metil- bencil) -piperidin-4-il-amina benzo [b] tiofen-5-il- (3-metil- bencil) -piperidin-4-il-amina benzo [b] tiofen-5-il- (4-metil- bencil) -piperidin-4-il-amina benzo [b] tiofen-5-il- (3-metoxi- bencil) -piperidin-4-il-amina 25 benzo [b] tiofen-5-il- (4-metoxi- bencil) -piperidin-4-il-amina benzo [b] tiofen-5-il- (2-fluor- bencil) -piperidin-4-il-amina benzo [b] tiofen-5-il- (3-fluor- bencil) -piperidin-4-il-amina benzo [b] tiofen-5-il- (4-fluor- bencil) -piperidin-4-il-amina benzo [b] tiofen-5-il- (2-cloro- bencil) -piperidin-4-il-amina benzo [b] tiofen-5-il- (3-cloro- bencil) -piperidin-4-il-amina benzo [b] tiofen-5-il- (4-cloro- bencil) -piperidin-4-il-amina 2- [ (benzo [b] tiofen-5-il- piperidin-4-il-amino) -metil] benzonitrilo 3- [ (benzo [b] tiofen-5-il- piperidin-4-il-amino) -metil] benzonitrilo - - 4- [ (benzo [b] tiofen-5-il- piperidin-4-il-amino) -metil] benzonitrilo benzo [b] tiofen-5-il- (4- metanosulfonil-bencil) - piperidin-4-il-amina benzo [b] tiofen-5-il-piperidin- 4-il- (3-trifluormetoxi- bencil) -amina - - benzo [b] tiofen-5-il-piperidin- 4-il- (4-trifluormetoxi- bencil) -amina benzo [b] tiofen-5-il-naftalen- 1-ilmeti1-piperidin-4-i1-amina benzo [b] tiofen-5-il-naftalen- 2-ilmeti1-piperidin-4-il-amina 25 benzo [b] tiofen-5-il- ciclopropilmetil-piperidin-4- il-amina benzo [b] tiofen-5-il- (1-fenil- etil) -piperidin-4-il-amina (lH-indol-5-il) - (2-metil- bencil) -piperidin-4-il-amina (lH-indol-5-il) - (3-metoxi- bencil) -piperidin-4-il-amina 25 (2-fluor-bencil) - (lH-indol-5- il) -piperidin-4-il-amina (3-fluor-bencil) - (lH-indol-5- il) -piperidin-4-il-amina (4-fluor-bencil) - (lH-indol-5- il) -piperidin-4-il-amina (2-cloro-bencil) - (lH-indol-5- il) -piperidin-4-il-amina 2-{ [ (lH-indol-5-il) -piperidin- 4-il-amino] -metil}- benzonitrilo 3-{ [ (lH-indol-5-il) -piperidin- 4-il-amino] -metil}- benzonitrilo 4-{ [ (lH-indol-5-il) -piperidin- 4-il-amino] -metil}- benzonitrilo (lH-indol-5-il) -piperidin-4- il- (3-trifluormetoxi-bencil) - amina (lH-indol-5-il) -piperidin-4- il- (4-trifluormetoxi-bencil) - amina (lH-indol-5-il) -naftalen-1- ilmeti1-piperidin-4-i1-amina - - (lH-indol-5-il) -naftalen-2- ilmetil-piperidin-4-il-amina ciclopropilmetil- (lH-indol-5- il) -piperidin-4-il-amina (lH-indol-5-il) -isobutil- piperidin-4-i1-amina (lH-indol-5-il) - (1-fenil- etil) -piperidin-4-il-amina (lH-indol-5-il) -piperidin-4- il- (tetrahidro-piran-4- ilmetil) -amina (8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3- il) -bencil- (lH-indol-5-il) - amina 5- (bencil-piperidin-4-il- amino) -lH-indol-3-carbonitrilo bencil- (l-metil-lH-indol-5- il) -piperidin-4-il-amina 25 - - bencil- (7-cloro-lH-indol-5- il) -piperidin-4-il-amina (3-fluor-bencil) - (lH-indazol- 5-il) -piperidin-4-il-amina (lH-indazol-5-il) - (3-metoxi- bencil) -piperidin-4-il-amina amida del ácido 5-[(3-ciano- bencil) -piperidin-4-il-amino] - benzo [b] tiofeno-2-carboxílico - - 3-{ [(lH-indazol-5-il) - piperidin-4-il-amino] -metil}- benzonitrilo 5- (bencil-piperidin-4-il- amino) -benzo [b] tiofeno-2- carbonitrilo (lH-benzotriazol-5-il) -bencil- piperidin-4-i1-amina (1-bencenosulfonil-1H-indol-5- il) -bencil-piperidin-4-il- amina 25 - - 3- [ (benzo [b] tiofen-5-il- piperidin-4-il-amino) -metil] benzamida ácido 3- [ (benzo [b] tiofen-5-il- piperidin-4-il-amino) -metil] - benzoico (3-{ [ (lH-indol-5-il) - piperidin-4-il-amino] -metil}- fenil) -metanol amida del ácido 5- (bencil- piperidin-4-il-amino) -1H- indol-2-sulfónico 25 - - (lH-indol-5-il) - metanosulfoni1-benci1) piperidin-4-il-amina benzo [b] tiofen-5-il- (3- metanosulfonil-bencil) - iperidin-4-i1-amina 3- [ (benzo [b] tiofen-5-il- piperidin-4-il-amino) -metil] bencenosulfonamida N- {3- [ (benzo [b] tiofen-5-il- piperidin-4-il-amino) -metil] - fenil} -metanosulfonamida benzo[b] tiofen-5-il-piperidin- 4-il- (tetrahidro-piran-4- ilmetil) -amina 3- { [ (lH-indol-5-il) -piperidin- 4-il-amino] -metil}- bencenosulfonamida N- (3- { [ (lH-indol-5-il) - piperidin-4-il-amino] -metil}- fenil) -metanosulfonamida - - 3- { [ (lH-indol-5-il) -piperidin- 4-il-amino] -metil} -benzamida (3-fluor-bencil) - (1-metil-lH- indol-5-il) -piperidin-4-il- amina (3-metoxi-benci1) - (1-meti1-1H- indol-5-il) -piperidin-4-il- amina 3-fluor-bencil) - (1-metil-lH- indazol-5-il) -piperidin-4-il- amina - - 3-{ [ (lH-indol-5-il) -piperidin- 75 4-il-amino] -metil}-N,N- dimeti1-bencenosulfonamida 3-{ [(l-metil-lH-indol-5-il) - 76 piperidin-4-il-amino] -metil}- bencenosulfonamida Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por una gran variedad de métodos, que se describen los esquemas de reacciones de síntesis ilustrativos que siguen. Los materiales y reactivos de partida utilizados para obtener estos compuestos son por lo general productos comerciales suministrados por empresas tales como Aldrich Chemical Co., o se obtienen por métodos ya conocidos de los expertos en la materia aplicando procedimientos descritos en manuales de referencia, por ejemplo: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbón Compounds , - - Elsevier Science Publishers, 1989, volúmenes 1-5 y suplementos; y Organic Reactions, Wiley & Sons: Nueva York, 1991, volúmenes 1-40. Los siguientes esquemas de reacciones de síntesis son meramente ilustrativos de algunos métodos que permiten sintetizar los compuestos de la presente invención, pudiendo introducirse diversas modificaciones en estos esquemas de reacciones de síntesis que los expertos en la materia intuirán con facilidad después de haber leído las descripciones contenidas en esta solicitud. Los materiales de partida y los productos intermedios de los esquemas de reacciones de síntesis pueden aislarse y purificarse, si se desea, aplicando técnicas convencionales, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la filtración, la destilación, la cristalización, la cromatografía y similares. Los materiales pueden caracterizarse aplicando métodos convencionales, incluidas las constantes físicas y los datos espectrales . A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen se realizan con preferencia en una atmósfera inerte a presión atmosférica y en un intervalo de temperaturas de reacción comprendido entre -78 °C y 150 °C, con mayor preferencia entre 0°C y 125°C y con preferencia especial y de modo conveniente a temperatura ambiente, p.ej. a 20°C. Los compuestos de la invención pueden utilizarse para el - - tratamiento de enfermedades o estados patológicos asociados con la neurotransmisión de la serotonina, la neurotransmisión de la norepinefriña y/o la neurotransmisión de la dopamina. Tales enfermedades y estados incluyen los trastornos depresivos y ansiolíticos , así como la esquizofrenia y otras sicosis, discinesias, adicción a las drogas, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer, trastornos de déficit de atención, por ejemplo el ADHD, conducta obsesivo-compulsiva, ataques de pánico, fobias sociales, trastornos de ingestión de comida, por ejemplo obesidad, anorexia, bulimia y comilonas excesivas ( "binge-eating" ) , estrés, hiperglucemia , hiperlipidemia, diabetes no dependiente de la insulina, trastornos manifestados en ataques, por ejemplo la epilepsia y el tratamiento de estados asociados con lesiones neurológicas resultantes de la apoplejía, traumatismo cerebral, isquemia cerebral, lesión craneal y hemorragias. Los compuestos de la invención pueden utilizarse también para el tratamiento de trastornos y estados patológicos del tracto urinario, por ejemplo incontinencia por estrés, incontinencia por urgencia, hipertrofia benigna de la próstata (BPH) , prostatitis, hiperreflexia del detrusor, obstrucción de la salida, frecuencia urinaria, nocturia, urgencia urinaria, vejiga hiperactiva, hipersensibilidad pélvica, uretritis, prostatodinia , cistitis e hipersensibilidad idiopática de la vejiga.
- - Los compuestos de la invención poseen además propiedades antiinflamatorias y/o analgésicas "in vivo" y, por consiguiente, se espera que puedan utilizarse en el tratamiento de estados patológicos asociados con estados de dolor, debidos a una gran variedad de causas, incluidos, pero sin limitarse a ellos: el dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o dolores de cabeza en racimo, lesiones nerviosas, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesión isquémica, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección vírica, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumáticas (incluidas las fracturas y lesiones ocurridas en la práctica del deporte) y dolor asociado con los trastornos intestinales funcionales, por ejemplo el síndrome del intestino irritable. Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de la artritis, incluidas, pero sin limitarse a ellas: la artritis reumatoide, las espondiloartropatías , las artritis gotosa, la osteoartritis, el lupus sistémico eritematoso y la artritis juvenil, la osteoartritis, la artritis gotosa y otros estados patológicos artríticos. La invención incluye composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos un compuesto de la presente invención o un isómero individual, una mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, junto con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y eventualmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. En general, los compuestos de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz por cualquiera de los modos de administración aceptables para los agentes destinados a finalidades similares. Los intervalos idóneos de dosificación se sitúan por ejemplo en 1-500 mg al día, con preferencia 1-100 mg al día y con preferencia especial 1-30 mg al día, en función de muchos factores, por ejemplo la gravedad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado, la vía y la forma de administración, la indicación a la que va dirigida la administración y las preferencias y la experiencia del facultativo que atiende al paciente. Una persona experta en tratar estas enfermedades será capaz de evaluar la cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad determinada, sin experimentar de modo innecesario, y en base a sus conocimientos personales y a la descripción de esta solicitud . Los compuestos de la presente invención se administrarán en forma de formulaciones farmacéuticas que los contienen y son idóneas para la administración oral (incluida la bucal y la sublingual), rectal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal o - parenteral (incluidas la intramuscular, intraarterial , intratecal, subcutánea e intravenosa) o en una forma idónea para la administración por inhalación o insuflación. El modo preferido de administración es en general el oral utilizando un régimen conveniente de dosis diarias que se puede ajustar a la gravedad de la dolencia. Un compuesto o compuestos de la presente invención, junto con uno o más adyuvantes, excipientes . o diluyentes convencionales, puede incorporar a la forma de las composiciones farmacéuticas y dosis unitarias. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosis unitarias pueden contener ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y las formas unitarias de dosificación pueden contener cualquier cantidad eficaz idónea del principio activo, acorde con el intervalo de dosificación diaria deseado que se vaya a aplicar. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de sólidos, por ejemplo tabletas o cápsulas rellenas, semisólidos, polvos, formulaciones para la liberación persistente o líquidos, por ejemplo soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires o cápsulas rellenas para uso oral; o en forma de supositorios para uso rectal o vaginal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Las formulaciones que contienen un (1) miligramo de principio activo o, con mayor amplitud, de 0,01 a cien (100) miligramos por tableta, son por lo tanto formas de dosificación unitaria representativas e idóneas. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en una gran variedad de formas de dosificación para la administración oral. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener un compuesto o compuestos de la presente invención o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo en calidad de principio activo. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones sólidas incluyen los polvos, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y gránulos dispersables . Un excipiente sólido puede contener además una o más sustancias que actúen además como diluyentes, aromas, solubilizantes , lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes desintegrantes de tabletas o un material de encapsulado. En los polvos, el excipiente es en general un sólido finamente dividido, mezclado con el principio activo finamente dividido. En las tabletas, el principio activo se mezcla por lo general con el excipiente que tiene una capacidad aglutinante suficiente en proporciones idóneas y se compacta para adquirir la forma y tamaño deseados. Los polvos y las tabletas contienen con preferencia del uno (1) al setenta (70) por cien de principio activo. Los excipientes idóneos incluyen pero no se limitan a: carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" designa la formulación del compuesto activo junto con el material de encapsulado en calidad de excipiente, dando lugar a una cápsula en la que el principio activo, con o sin excipiente, está envuelto por el excipiente, que está asociado con él. De igual manera se incluyen los sellos y las pastillas. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden tener formas sólidas idóneas para la administración oral. Otras formas idóneas para la administración oral incluyen preparaciones en forma líquida, entre las que se cuentan las emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse en preparaciones de forma líquida inmediatamente antes del uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones de propilenglicol acuoso o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbita o acacia. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo los colorantes, aromas, estabilizantes y espesantes idóneos. Las suspensiones - - acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, por ejemplo gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión ya conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y, además del componente activo, pueden contener colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración parenteral (p.ej. por inyección, por ejemplo inyección de bolo o infusión continua) y pueden presentarse en formas de dosificación unitarias en viales, jeringuillas pre-envasadas , recipientes de infusión de pequeño volumen o recipientes multidosis, que contienen además un conservante. Las composiciones pueden adoptar también la forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, por ejemplo soluciones en polietilenglicol acuoso. Los ejemplos de excipientes aceitosos o no acuosos, diluyentes, disolventes o vehículos incluyen el propilenglicol , el polietilenglicol, los aceites vegetales (p.ej. aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables (p. ej . oleato de etilo) y pueden contener agentes de formulación, por ejemplo agentes conservantes, - - humectantes, emulsionantes o de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el principio activo puede presentarse en forma pulverulenta, obtenida por aislamiento aséptico de sólido estéril o por liofilización de la solución para la reconstitución antes del uso en un vehículo idóneo, p . ej . agua estéril, libre de pirógenos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse también para la administración tópica sobre la epidermis en forma de ungüentos, cremas o lociones o en forma de emplasto (parche) transdérmico . Los ungüentos y las cremas pueden formularse por ejemplo con una base acuosa o aceitosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes idóneos. Las lociones pueden formularse sobre una base acuosa o aceitosa y llevarán en general uno o más agentes emulsionantes, estabilizantes, dispersantes, agentes de suspensión, espesantes o colorantes. Las formulaciones idóneas para la administración tópica en la boca incluyen las pastillas en forma de rombos que contienen un principio activo en una base aromatizada, normalmente sucrosa y acacia o tragacanto; las pastillas que contienen el ingrediente activo en una base inerte, por ejemplo gelatina y glicerina o sucrosa y acacia; y las lociones bucales que contiene el principio activo en un excipiente líquido idóneo. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración en forma de supositorios.
- - En primer lugar se funde una cera de bajo punto de fusión, por ejemplo una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao y después se dispersa en ella de modo homogéneo el principio activo, por ejemplo, por agitación. A continuación se vierte la mezcla homogénea fundida en moldes del volumen adecuado, se deja enfriar y solidificar. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración vaginal. Se conocen como adecuados en la técnica los pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que, además del principio activo, contienen excipientes idóneos. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración nasal. Las soluciones o suspensiones se aplican directamente a la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo, con un cuentagotas, una pipeta o un nebulizador. Las formulaciones pueden suministrar en forma de dosis individual o multidosis. En el último caso de un cuentagotas o pipeta, el uso puede efectuarse por parte del mismo paciente que se administra un volumen predeterminado adecuado de la solución o suspensión. En el caso del nebulizador, el uso puede realizarse por ejemplo mediante una bomba pulverizadora que atomice una cantidad fija, calibrada. Los compuestos de la presente invención pueden formularse para la administración de tipo aerosol, en - - especial para el tracto respiratorio, incluida la administración intranasal. En general, el compuesto deberá tener un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo del orden de cinco (5) mieras o menos. Semejante tamaño de partícula puede obtenerse por medios ya conocidos de la técnica, por ejemplo por micronización . Se suministra el principio activo en un envase presurizado que contiene un propelente idóneo, por ejemplo un hidrocarburo clorofluorado (CFC) , por ejemplo, el diclorodifluormetano , el triclorofluormetano o el diclorotetrafluoretano o dióxido de carbono u otro gas apropiado. De modo conveniente, el aerosol puede contener además un tensioactivo, por ejemplo la lecitina. La dosis de fármaco puede controlarse mediante una válvula calibrada. Como alternativa, los principios activos pueden suministrarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla pulverulenta que contiene el compuesto en una base polvo idónea, por ejemplo lactosa, almidón, derivados de almidón, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . El excipiente pulverulento formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos p.ej. de gelatina o en envases tipo blíster, a partir de los que puede administrarse el polvo mediante un inhalador. Si se desea, las formulaciones pueden fabricarse con un recubrimiento entérico, adaptado a la liberación continuada o - - controlada del principio activo. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden formularse en dispositivos de entrega de fármaco transdérmicos o subcutáneos . Estos sistemas de entrega son ventajosos en el caso de que sea necesaria una entrega continuada y cuando es crucial la sumisión o cumplimiento de un régimen de tratamiento por parte del paciente. Los compuestos de sistemas de entrega transdérmicos se incorporan a menudo a un soporte sólido, adhesivo sobre la piel. El compuesto de interés puede combinarse además con un mejorador de penetración, p.ej. la azona (l-dodecilazacicloheptan-2-ona) . Los sistemas de entrega con liberación continua se insertan de modo subcutáneo en la capa subdérmica mediante cirugía o inyección. Los implantes subdérmicos llevan encapsulado el compuesto en una membrana lípida soluble, p.ej. caucho de silicona o un polímero biodegradable , P-ej. ácido poliláctico . Las preparaciones farmacéuticas se presentan con preferencia en formas de dosificación unitaria. En las formas se subdivida la preparación en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del principio activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase contiene cantidades discretas de la preparación, por ejemplo tabletas envasadas, cápsulas y polvos en - - viales o ampollas. La forma de dosificación unitaria puede ser también una cápsula, una tableta, un sello o incluso una pastilla, o bien puede ser un número apropiado de cualquiera de ellas en forma envasada. Otros excipientes farmacéuticamente idóneos y sus formulaciones se describen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 1995, coordinado por E. W. Martin, editorial Mack Publishing Company, 19a edición, Easton, Pennsylvania . A continuación se describen formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la presente invención. Ejemplos Las preparaciones y ejemplos que siguen se presentan para permitir a los expertos en la materia una mejor comprensión y práctica de la presente invención. No deben tomarse como limitaciones del alcance de la presente invención, sino como meramente ilustrativas y representativas de la misma. Si en una estructura química está presente un carbono quiral, se da por supuesto que todos los estereoisómeros asociados con el carbono quiral están comprendidos dentro de la estructura, de todo que se incluyen los enantiómeros específicos . En los ejemplos se emplean las abreviaturas siguientes.
Abreviaturas ACE-Cl cloroformiato de a-cloroetilo AcOH ácido acético Bn bencilo (BOC)20 dicarbonato de di-tert-butilo t-BuLi tert-butil-litio t-BuOH alcohol tert-butílico m-CPBA ácido 3 -cloroperoxibenzoico DCE 1 , 2 -cicloroetano DCM diclorometano (= cloruro de metileno) DEA dietilamina DIPEA diisopropiletilamina DIBALH hidruro de diisobutil-aluminio DMAP 4 -dimetilaminopiridina DMF N, N-dimetilformamida DMP peryodinano de Dess Martin (acetato de 1, l-diacetoxi-3-oxo-l-lambda*5*-iodo-2-oxa indan-l-ilo) DMSO sulfóxido de dimetilo Dppf 1,1' -bis (difenilfosfino) ferroceno EDC clorhidrato de la 1- ( 3 -dimetilaminopropil ) etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo HPLC cromatografía de líquidos de alta eficacia HOBt 1-hidroxibenzotriazol - - LAH hidruro de litio y aluminio LHMDS bis (trimetilsilil) amida de litio MeOH metanol MsCl cloruro de metanosulfonilo NMP l-metil-2-pirrolidinona NBS N-bromosuccinimida PFBSF fluoruro de perfluorbutanosulfonilo PPTS p-toluenosulfonato de piridinio TBAF fluoruro de tetrabutilamonio TBAHS hidrogenosulfato de tetrabutil -amonio TBDMS tert-butildimetilsililo TMSI yodotrimetilsilano TEA trietilamina IPS triisopropilsililo TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano CCF cromatografía de capa fina TMAF fluoruro de tetrametilamonio TMS trimetilsililo p-TSOH ácido p-toluenosulfónico Obtención 1 4- (lH-indol-5-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo El procedimiento de síntesis descrito en esta obtención se realiza con arreglo al proceso representado en el esquema - - de reacción A.
ESQUEMA DE REACCIÓN A Se añade el ácido acético glacial (1.3 mi, 22.7 mmoles) y el triacetoxiborhidruro sódico (6.73 g, 31.7 mmoles) a una solución de 5-aminoindol (3 g, 22.7 mmoles) y 4-oxo-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (4.52 g, 22.7 mmoles) en 1 , 2 -dicloroetano (100 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 4 horas a temperatura ambiente; entonces se le añade una solución acuosa de NaOH (1 M, 100 mi) . Se separa la fase orgánica, se seca con MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida, obteniéndose 6.9 g (rendimiento = 96 %) del 4- (lH-indol-5-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma negra; este material se emplea para el paso siguiente sin más purificaciones. De manera similar, empleando un material de partida apropiado, se obtienen los compuestos siguientes: 4-(lH-indol - 5 - ilamino) -piperidina- 1-carboxilato de etilo (rendimiento = 96 %); 4 - (1H- indazol - 5 -ilamino) -piperidina-1- carboxilato de tert-butilo (rendimiento = 65 %) ; 3-(lH-indol-5-ilamino) -8-aza-biciclo [3.2.1] octano- 8 -carboxilato de tert-butilo (rendimiento = 91 %) ; 4- (7-cloro-lH-indol-5-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (rendimiento cuantitativo) , empleando la 7-cloro-lH-indol-5-ilamina (obtenida del modo descrito en la obtención 2); 4-(l-metil-lH-indol-5-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (espuma marrón, rendimiento = 97 %) ; 4 - (benzo [b] tiofen- 5 -ilamino) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (sólido rojo, rendimiento = 97 %) ; 5- (1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4 - ilamino) -indol- 1-carboxilato de tert-butilo (espuma blanca mate, rendimiento = 14 %) , empleando el 5-amino-indol-l-carboxilato de tert-butilo (obtenido del modo descrito en la obtención 4); 4- ( 2 -carbamoil -benzo [b] tiofen-5-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (sólido amarillo, rendimiento = 24 %) , empleando la amida del ácido 5 -amino-benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico (obtenida del modo descrito en la obtención 5); 3- (lH-indol-5-ilamino) -pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo; 4 - ( lH-benzotriazol -5-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo; y 3-(lH-indol-5- ilamino) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. Obtención 2 7 -cloro- 1H- indol -5 - ilamina El procedimiento de síntesis descrito en esta obtención se realiza con arreglo al proceso representado en el esquema de reacción B.
ESQUEMA DE REACCIÓN B Se añade a temperatura ambiente Pd/C (catalizador de Degussa) ) (192 mg) a una solución de 7-cloro-5-nitro-lH-indol (Synthesis 4, 610-618, 2004) (765 mg, 3.9 mmoles) en EtOH (15 mi) y se agita la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno (1 atm) durante 3 horas. Se filtra el catalizador con un cartucho de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose un aceite oscuro. Se purifica este material en bruto por cromatografía flash (MeOH del 0% al 20% en DCM) , obteniéndose 648 mg (rendimiento = 60 %) de 7-cloro-lH-indol-5-ilamina . Obtención 3 3 -bromometil -N, N-dimetil -bencenosulfonamida El procedimiento de síntesis descrito en esta obtención se realiza con arreglo al proceso representado en el esquema de reacción C.
ESQUEMA DE REACCIÓN C - - Obtención 1 Ester tert-butilo de ácido 4 - ( lH-Indol-5-ilamino) -piperidina- 1-carboxí lico . El procedimiento sintético descrito en esta obtención se realizó de acuerdo con el proceso representado en el Esquema de reacción A. Se añaden la N-bromosuccinimida (1.93 g, 10.85 mmoles) y peróxido de benzoilo (20 mg) a una solución agitada de 3 - , N- trimet i 1 -bencenosul fonamida (obtenida del modo descrito en WO 91/09838) (1.8 g, 9.05 mmoles) en CC1 (15 mi) . Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 4 horas; se enfría a temperatura ambiente y se le añade una segunda parte alícuota de N-bromosuccinimida (1 equivalente) y peróxido de benzoilo (30 mg) . Se calienta la mezcla resultante a reflujo durante 2 horas, se enfría a temperatura ambiente y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash (EtOAc del 10% al 60% en hexano), obteniéndose 1.14 g (rendimiento 46 %) de la 3 -bromomet il -N, -dimetil -bencenosul fonamida . Obtención 4 5-amino-indol-l-carboxilato de tert-butilo El procedimiento de síntesis descrito en esta obtención se realiza con arreglo al proceso representado en el esquema de reacción D.
- - ESQUEMA DE REACCION D Paso 1. 5-nitro-indol-l-carboxilato de tert-butilo Se añade a 0°C la trietilamina (3.1 mi, 22.2 mmoles) y 4 -dimetilaminopiridina (226 mg, 1.85 mmoles) a una solución de 5-nitro-lH-indol (3 g, 18.5 mmoles) en DCM (30 mi) y después se añade el dicarbonato de di-tert-butilo (4.3 g, 19.7 mmoles). Se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agita durante una noche, se trata con agua y se extrae con DCM. Se secan los extractos orgánicos con MgS04, se filtran y se concentran a presión reducida; se filtra el residuo en bruto a través de un lecho de gel de sílice y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 4.77 g (rendimiento = 98 %) del 5-nitro-indol-l-carboxilato de tert-butilo. Paso 2. 5-amino-indol-l-carboxilato de tert-butilo Se añade a temperatura ambiente Pd/C (catalizador de Degussa) (1.5 g) a una suspensión de 5-nitro-indol-l-carboxilato de tert-butilo (4.77 g) en EtOH (100 mi) y se agita la mezcla reaccionante con presión de hidrógeno (la presión del balón) durante 6 horas. Se filtra el catalizador con un cartucho de Celite y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 4,15 g (rendimiento = 98 %) - - del 5-amino-indol-l-carboxilato de tert-butilo en forma de polvo blanco. Obtención 5 5-amino-benzo [b] tiofeno-2 -carbonitrilo y amida del ácido 5-amino-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico El procedimiento de síntesis descrito en esta obtención se realiza con arreglo al proceso representado en el esquema de reacción E.
ESQUEMA DE REACCIÓN E Paso 1. amida del ácido 5-nitro-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico y 5-nitro-benzo [b] tiofeno-2-carbonitrilo En atmósfera de nitrógeno se añade por goteo a 0°C una solución de trimetil-aluminio (2.0 M en tolueno, 12.7 mi, 25.3 mmoles) a una suspensión de NH4C1 (1.35 g, 25.3 mmoles) en benceno (25 mi) . Se calienta la mezcla resultante a temperatura ambiente y se agita durante 1,5 horas, entonces se le añade una suspensión de (5 -nitro-benzo [b] tiofeno-2 -carboxilato de metilo (2 g, 8.4 mmoles) (Synthetic Communications 2_1 (7), 959-964, 1991) en benceno (45 mi) y se - - agita la mezcla resultante a reflujo durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua (20 mi) y después con EtOAc (100 mi) ; se agita la mezcla resultante durante 10 minutos y se filtra a través de un cartucho de Celite. Se lava la torta del filtro con una mezcla de DCM/MeOH (9/1, 100 mi) . Se lava la fase orgánica con salmuera y se concentra a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc del 30% al 80% en hexano) , obteniéndose 355 mg del 5-nitro-benzo [b] tiofeno-2 -carbonitrilo en forma de sólido rojo y 175 mg de la amida del ácido 5-nitro-benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico en forma de sólido amarillo. Paso 2. 5-amino-benzo [b] tiofeno-2 -carbonitrilo En un aparato Parr se agita una suspensión de 5-nitro-benzo [b] tiofeno-2 -carbonitrilo (153 mg) y Pd al 10 % sobre C (20 mg) en una mezcla de MeOH/l , 4 -dioxano (l/l, 30 mi) con presión de hidrógeno de 55 psi durante 2 horas. Se filtra el catalizador con un cartucho de Celite y se lava la torta del filtro con MeOH. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (EtOAc al 20% en hexano) , obteniéndose 73 mg (rendimiento = 56 %) del 5-amino-benzo [b] tiofeno-2 -carbonitrilo en forma de sólido amarillo. Paso 3. amida del ácido 5-amino-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico En un aparato Parr se agita una suspensión de la amida - - del ácido 5-nitro-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico (170 mg) y Pd al 10 % sobre C (34 mg) en una mezcla de MeOH/1, 4-dioxano (1/1, 30 mi) con presión de hidrógeno de 55 psi durante 2 horas. Se filtra el catalizador con un cartucho de Celite y se lava la torta del filtro con MeOH. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 164 mg de la amida del ácido 5-amino-benzo [b] tiofeno-2-carboxílico en forma de sólido amarillo sin más purificaciones. Ejemplo 1 Se realiza el procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo según el proceso representado en el esquema de reacción F.
ESQUEMA DE REACCIÓN F Se añade el bromuro de alquilo o arilo (0.127 mmoles) a una solución del 4- ( 1H- indol - 5 - ilamino) -piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (20 mg, 0.063 mmoles) y diisopropiletilamina (22 µ?, 0.127 mmoles). En un tubo sellable se calienta la mezcla reaccionante a 100°C durante 16 horas; se enfría y se evapora el disolvente. Se disuelve el residuo en DCM (1.0 mi) y se le añade ácido - - trifluoracético (0.1 mi), se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas; se concentra a presión reducida y se purifica el residuo por HPLC preparativa (columna Zorbex SB-Phenyl, agua + 1% TFA (v/v) (disolvente A) y acetonitrilo (disolvente B) , A/B de 90/10 a 10/90 en 5 min, A/B 10/90 durante 7 min, A/B 40/60 durante 7.5 min, A/B 90/10 durante 7.75 min, A/B 90/10 durante 8.5 min, 1 ml/min) . Aplicando el procedimiento recién descrito se obtienen los compuestos siguientes: (lH-indol-5-il) - (2-metil-bencil) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato , EM = 320 [M+H]+; (1H-indol-5-il) - (3-metoxi-bencil) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 336 [M+H]+; (2-fluor-bencil) - (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 324 [M+H]+; (3-fluor-bencil) - (lH-indol-5-il) -piperidin-4 - il-amina , trifluoracetato, EM = 324 [M+H]+; (4-fluor-bencil) - (1H- indol -5-il) -piperidin-4 - il -amina , trifluoracetato , EM = 324 [M+H]+; (2-cloro-bencil) - ( 1H- indol - 5 - il ) -piperidin-4 - il-amina , trifluoracetato, EM = 340 [M+H] + ; 2 - { [ ( 1H- indol - 5 - il ) -piperidin- - il-amino] -metil } -benzonitrilo, trifluoracetato, EM = 331 [M+H]+; 3 - { [ ( 1H- indol - 5 - il) -piperidin-4 - il -amino] -metil } -benzonitrilo, trifluoracetato, EM = 331 [M+H]+; 4- { [ (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amino] -metil} -benzonitrilo trifluoracetato, EM = 331 [M+H]+; (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il- (3-trifluormetoxi-bencil) -amina, trifluoracetato, EM = 390 [M+H]+; (lH-indol-5-il) -piperidin-4 - il - (4-trifluormetoxi- bencil) -amina, trifluoracetato, EM = 390 [M+H]+; (lH-indol-5-il) -naftalen-l-ilmetil-piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 356 [M+H]+; (lH-indol-5-il) -naftalen-2-ilmetil-piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 356 [M+H]+ y (lH-indol-5-il) - (1-fenil-etil) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 320 [M+H] + . Ejemplo 2 bencil- (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amina Se realiza el procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo según el proceso representado en el esquema de reacción G.
ESQUEMA DE REACCIÓN G Paso 1. 4- [bencil- (lH-indol-5-il) -amino] -piperidina- 1 -carboxilato de tert-butilo En un tubo sellable se calientan a 100 °C durante 16 horas el 4- (lH-indol-5-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (2.0 g, 6.34 mmoles) , bromuro de bencilo (1:5 mi, 12.7 mmoles), trietilamina (1.77 mi, 12.7 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (77.5 mg, 0.634 mmoles) en DMF (2.0 mi). Se enfría la mezcla reaccionante, se diluye con agua y se extrae 3 veces con EtOAc (50 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan dos veces con salmuera (50 mi) , se secan con MgS04, se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose 2.57 g (rendimiento = 93 %) del 4 - [bencil -( 1H-indol-5-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo sin más purificaciones. De manera similar, empleando un material de partida apropiado, se obtienen los compuestos siguientes: 4- [bencil-(lH-indol-5-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de etilo (rendimiento = 73 %) ; 4- [ (3-ciano-bencil) - (lH-indol-5-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (rendimiento = 58 %) ; 4- [benzo [b] tiofen-5-il- (3-ciano-bencil) -amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (espuma ligeramente marrón); y 4- [ (lH-indol-5-il) - (3-metoxicarbonil-bencil) -amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (rendimiento = 16 %) . Paso 2. bencil- (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato Se añade a temperatura ambiente el ácido trifluoracético (4.55 mi, 59 mmoles) a una solución del 4 - [bencil -( 1H- indol -5-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (2.38 g, 5.9 mmoles) en DCM (150 mi). Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 20 horas, se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (MeOH del 0% al 25% en DCM) , obteniéndose - - 1.69 g (rendimiento = 94 %) de la bencil- (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 306 [M+H]+. Se obtienen de modo similar, aplicando el procedimiento recién descrito y utilizando un material apropiado: la bencil- ( 1H- indazol - 5 - il ) -piperidin-4-il-amina, trifluoacetato (rendimiento = 63 % ) , EM = 307 [M+H] + ; ( 3 , 4 -dicloro-bencil ) - (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato (rendimiento = 94 %) , EM = 373 [M+H]+; (8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -bencil- (lH-indol-5-il) -amina, trifluoracetato, EM = 332 [M+H]+; bencil- (7-cloro-lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato (rendimiento = 92 %) , EM = 340 [M+H]+; ( 3 -fluor-bencil) - ( 1H- indazol-5 - il ) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato , EM = 325 [M+H]+; (1H-indazol-5-il) - (3-metoxi-bencil) -piperidin-4 - il -amina, trifluoracetato, EM = 337 [M+H]+; 3- { [ (lH-indazol-5-il) -piperidin-4-il-amino] -metil } -benzonitrilo, EM = 332 [M+H]+; (lH-indol-5-il) - ( 3 -metanosulfonil -bencil ) -piperidin-4-il-amina (rendimiento = 89 %) , EM = 384 [M+H]+; 3 - { [ ( 1H- indol-5 -il) -piperidin-4-il-amino] -metil } -bencenosulfonamida , trifluoracetato, EM = 385 [M+H]+; N- (3- { [ (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amino] -metil} -fenil) -metanosulfonamida , trifluoracetato, empleando la N- (3-clorometil-fenil) -metanosulfonamida, EM = 399 [M+H]+; 3- { [ (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amino] -metil } -N, -dimetil -bencenosulfonamida , empleando la 3 -bromometil -N, -dimetil -bencenosulfonamida - (obtenida del modo descrito en la obtención 3), EM = 413 [M+H] +; 3- { [ (l-metil-lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amino] -metil } -bencenosulfonamida, empleando el 4- (1-metil-lH-indol-5-ilamino) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (obtenido del modo descrito en la obtención 1), EM = 399 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il-bencil-piperidin-4-il-amina, clorhidrato, empleando HCl en Et20 para generar la sal clorhidrato, EM = 323 [M+H]+; benzo [b] tiofen- 5- il - (2 -metil-bencil ) -piperidin-4 -il-amina, trifluoracetato, EM = 337 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il- (3-metil-bencil) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 337 [M+H] + ; benzo [b] tio en- 5 - i1- (4 -metil -bencil ) -piperidin- 4- il-amina, trifluoracetato, EM = 337 [M+H]+; benzo [b] tiofen- 5- il- ( 3 -metoxi -bencil ) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 353 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5 - il-(4 -metoxi -bencil) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 353 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il- (2-fluor-bencil) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 341 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il- (3-fluor-bencil ) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 341 [M+H] +; benzo [b] tiofen-5-il- (4-fluor-bencil) -piperidin-4 -il-amina, trifluoracetato, EM = 341 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il- (2 -cloro-bencil) -piperidin-4 - il -amina , trifluoracetato, EM = 357 [M+H]+; benzo [b] tiofen- 5 - il - ( 3 -cloro-bencil ) -piperidin-4 -il-amina, trifluoracetato, EM = 357 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il- (4-cloro-bencil) -piperidin-4 - il -amina , trifluoracetato, EM = 357 [M+H]+; 2 -[ (benzo [b] tiofen- 5- il -piperidin-4- il-amino) - - - metil] -benzonitrilo, trifluoracetato, EM = 348 [M+H]+; 3- [ (benzo [b] tiofen-5-il-piperidin-4-il-amino) -metil] -benzonitrilo, trifluoracetato, EM = 348 [M+H]+; 4- [ (benzo [b] tiofen- 5 - il-piperidin-4 - il-amino) -metil] -benzonitrilo, trifluoracetato, EM = 348 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il- (4-metanosulfonil-bencil) -piperidin-4 - il -amina, trifluoracetato , EM = 401 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5 - il -piperidin-4-il- (3-trifluormetoxi-bencil) -amina, trifluoracetato, EM = 407 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il-piperidin-4-il- (4-trifluormetoxi-bencil) -amina, trifluoracetato, EM = 407 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il-naftalen-l-ilmetil-piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM 373 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il-naftalen-2-ilmetil-piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 373 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il- (1-fenil-etil) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 337 [M+H]+; benzo [b] tiofen- 5 - il -ciclopropilmetil -piperidin-4 - il -amina , trifluoracetato, EM = 287 [M+H]+; N- { 3 -[ (benzo [b] tiofen-5 - il-piperidin-4 - il-amino) -metil] -fenil } -metanosulfonamida, trifluoracetato, polvo blanco, EM = 416 [M+H]+; benzo [b] tiofen-5-il- (3-metanosulfonil -bencil ) -piperidin-4-il-amina, espuma incolora, EM = 401 [M+H]+; amida del ácido 5- [ (3 -ciano-bencil ) -piperidin-4 - il -amino] -benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico, espuma amarilla, EM = 391 [M+H]+; amida del ácido 5- (bencil-piperidin-4 - il -amino) -benzo [b] tiofeno-2 -carboxílico , sólido - - amarillo, EM = 366 [M+H]+; 3- [ (benzo [b] tiofen-5-il-piperidin-4-il- amino) -metil] -bencenosulfonamida, EM = 402 [M+H]+ 5- (bencil- piperidin-4-il-amino) -benzo [b] tiofeno-2-carbonitrilo, espuma amarilla, (se emplean 100 equivalentes de TFA) , EM = 348 [M+H]+; bencil- (lH-indol-5-il) -pirrolidin-3-il-amina, EM = 292 [M+H]+; (1H- indol-5-il) -fenetil-piperidin-4-il-amina, EM = 320 [M+H]+; (1H- benzotriazol-5-il) -bencil-piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 308 [M+H]+; bencil- (lH-indol-5-il) -piperidin-3-il-amina, EM = 306 [M+H]+; y los 2 enantiómeros correspondientes separados por HPLC quiral (columna preparativa Chiralpak IA (30 mm x 250 mm, tamaño de partícula = 10 mieras) , mezcla l/l de hexanos/ etanol + 0,1% DEA, caudal = 17 ml/min, duración = 30 minutos): enantiómero A: aD = +2 0 (c = 0.250 g / 100 mi, MeOH) ; y enantiómero B: aD = -3 0 (c = 0.250 g / 100 mi, MeOH) . Ejemplo 3 bencil- (lH-indol-5-il) - (l-metil-piperidin-4-il) -amina Se realiza el procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo según el proceso representado en el esquema de reacción H.
ESQUEMA DE REACCIÓN H - - En atmósfera de nitrógeno se calienta a reflujo una mezcla del 4- [bencil- (lH-indol-5-il) -amino] -piperidina-1-carboxilato de etilo (100 mg, 0.265 mmoles) e hidruro de litio y aluminio (1.0 M en THF, 1.06 mi) en THF (5.0 mi). Pasadas 2.5 horas se enfría la mezcla reaccionante y se trata con Na2S04 · 10H2O . Se filtra la mezcla resultante y se lavan las sales inorgánicas con una mezcla de MeOH y DCM. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo en bruto por cromatografía flash, obteniéndose 54.3 mg (rendimiento = 64 %) de la bencil- (1H-indol-5-il) - (l-metil-piperidin-4-il) -amina, EM = 320 [M+H]+. Ejemplo 4 5- (bencil-piperidin-4-il-amino) -lH-indol-3-carbonitrilo trifluoracetato Se realiza el procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo según el proceso representado en el esquema de reacción I.
ESQUEMA DE REACCION I Paso 1. 4- [bencil- (3-formil-lH-indol-5-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo En atmósfera de nitrógeno se añade a 0°C el cloruro de - - oxalilo (31 µ?, 0.363 mmoles) a una solución agitada de DMF (30 µ?, 0.381 mmoles) en 1 , 2 -dicloroetano y se agita la mezcla resultante durante 15 minutos. Se añade por goteo una solución de 4- [bencil- (lH-indol-5-il) -amino] -piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (70 mg, 0.173 mmoles) en 1,2-dicloretano y se agita la mezcla reaccionante durante 45 minutos. Se añade una solución acuosa de NaOH (2 M, 10 mi) y se agita la mezcla resultante durante 30 minutos; se extrae dos veces con EtOAc (10 mi) . Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (20 mi) , se secan con MgS04, se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose 62 mg (rendimiento = 84 %) del 4- [bencil- (3-formil-lH-indol-5-il) -amino] -piperidina- 1 -carboxilato de tert-butilo en forma de espuma amarilla que se emplea sin más purificaciones. Paso 2. 5- (bencil -piperidin-4 - il -amino) -lH-indol-3-carbonitrilo, trifluoracetato Se introduce en un tubo sellable que contiene el 4- [bencil- (3-formil-lH-indol-5-il) -amino] -piperidina- 1-carboxilato de tert-butilo (62 mg, 0.143 mmoles) en THF una solución de amoníaco (2 M en i-PrOH, 1.1 mi, 2.15 mmoles) y después MgS04 (259 mg, 2.15 mmoles) . Se agita durante 15 minutos, se añade el Mn02 (187 mg, 2.15 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante dentro del tubo sellado durante 16 horas; se diluye con DCM y se filtra a través de un lecho de Celite. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida; se - - disuelve el residuo en DCM (3 mi) y se le añade el ácido trifluoracético (0.22 mi, 2.86 mmoles) . Se agita la mezcla resultante durante 30 minutos, se concentra a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (MeOH del 0% al 25% en DCM) , obteniéndose 12 mg (rendimiento = 26% en el conjunto de los 2 pasos) del 5- (bencil -piperidin-4-il-amino) -lH-indol-3-carbonitrilo, trifluoracetato, EM 331 [M+H]+. Ejemplo 5 bencil- (l-metil-lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato Se realiza el procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo según el proceso representado en el esquema de reacción J.
ESQUEMA DE REACCIÓN J Se añade el NaH (al 60% en aceite mineral, 30 mg, 0.74 mmoles) a una solución del 4- [bencil- (lH-indol-5-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (150 mg, 0.37 mmoles) en DMF (1.0 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora y se le añade el yoduro de metilo (0.06 mi, 0.93 - - mmoles) . Se agita la mezcla resultante durante 2 horas y se trata con una solución acuosa saturada de NH4C1. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con EtOAc (20 mi); se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (50 mi) , se secan con MgS04, se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose una espuma amarilla. Se disuelve este residuo en DCM (5 mi) y se le añade el ácido trifluoracético (0.29 mi, 3.7 mmoles). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 16 horas; se concentra a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (MeOH del 0% al 20% en DCM) , obteniéndose 115 mg (rendimiento = 97 %) de la bencil- (1-metil-lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 320 [M+H]+. Se obtienen de modo similar, empleando un material de partida apropiado: la (3-fluor-bencil) - (l-metil-lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amina (rendimiento = 17 %) , EM = 338 [M+H]+; la ( 3 - fluor-bencil )-( 1-metil- 1H- indazol -5 - il ) -piperidin-4 - il -amina , EM = 339 [M+H]+; y la (3-metoxi-bencil) - (l-metil-lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amina (rendimiento = 46 %) , EM = 350 [M+H]+. Ejemplo 6 ( 1-bencenosulfonil- 1H- indol -5 - il ) -bencil -piperidin-4 - il-amina, trifluoracetato Se realiza el procedimiento de síntesis descrito en este - - ejemplo según el proceso representado en el esquema reacción J.
ESQUEMA DE REACCIÓN J Paso 1. 4- [ (l-bencenosulfonil-lH-indol-5-il) -bencil-amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo Se añade a 0°C una solución acuosa de NaOH (del 50%, 8 mi) a una solución del 4- [bencil- (lH-indol-5-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (1.0 g, 2.47 mmoles) e hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (126 mg, 0.371 mmoles) en tolueno (8 mi); después se añade el cloruro de bencenosulfonilo (0.47 mi, 3.7 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 3 horas; se trata con agua (20 mi) . Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa dos veces con EtOAc (50 mi) ; se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera (20 mi) , se secan con MgS04, se filtran y se concentran a presión reducida, obteniéndose un sólido amarillo. Se purifica este material en bruto por cromatografía flash (MeOH del 0% al 10% en DCM) , obteniéndose 1.15 g (rendimiento = 85 %) del 4- [ (1-bencenosulfonil-lH-indol-5-il) -bencil-amino] -piperidina-1-carboxilato de tert-butilo.
- - Paso 2. (l-bencenosulfonil-lH-indol-5-il) -bencil-piperidin-4-il-amina, trifluoracetato Se añade a temperatura ambiente el ácido trifluoracético (0.78 mi, 10.1 mmoles) a una solución de 4- [ (1-bencenosulfonil-lH-indol-5-il) -bencil-amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (550 mg, 1.01 mmoles) en DCM (20 mi) . Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante una noche, se evapora el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por filtración a través de un cartucho de gel se sílice, obteniéndose 248 mg (rendimiento = 55 %) de la (1-bencenosulfonil-lH-indol-5-il) -bencil-piperidin-4-il-amina, trifluoracetato, EM = 446 [M+H]+.
Ejemplo 7 amida del ácido 5- (bencil-piperidin-4-il-amino) -lH-indol-2-sulfónico Se realiza el procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo según el proceso representado en el esquema de reacción K.
ESQUEMA DE REACCIÓN K - - Paso 1. 5- [bencil- (l-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -amino] -indol-l-carboxilato de tert-butilo Se añaden a 0°C la trietilamina (0.18 mi, 1.27 mmoles) y la 4 -dimetilaminopiridina (18 mg, 0.106 mmoles) a una solución del 4- [bencil- (lH-indol-5-il) -amino] -piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (430 mg, 1.06 mmoles) y se les añade después el dicarbonato de di-tert-butilo (243,4 mg, 1.11 mmoles) . Se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante una noche; se trata con agua. Se separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con DCM; se reúnen los extractos orgánicos, se filtran a través de un cartucho de gel de sílice y se concentran, obteniéndose 481 mg (rendimiento = 90 %) del 5- [bencil- (1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -amino] -indol-1-carboxilato de tert-butilo en forma de espuma blanca mate. Paso 2. 5- [bencil- (l-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -amino] -2-sulfamoil-indol-l-carboxilato de tert-butilo En atmósfera de nitrógeno se añade a -78 °C el n-butil-litio (2.0 M en hexano, 0.51 mi, 1.01 mmoles) a una solución del 5- [bencil- (l-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -amino] -indol-l-carboxilato de tert-butilo (480 mg, 0.95 mmoles) en THF (15 mi) y se agita la mezcla resultante durante 2 horas. Se hace burbujear S02 gaseoso a través de la mezcla reaccionante durante 20 minutos y se agita la mezcla resultante a -78°C durante 1 hora y a temperatura ambiente - - durante 1 hora. Se concentra a presión reducida la solución roja resultante, obteniéndose una espuma amarilla que se disuelve en DCM (20 mi) . Se le añade a 0°C la N-clorosuccinimida (135 mg, 1.01 mmoles) , se agita la mezcla resultante durante 1 hora y se guarda a -18°C durante 2 días. Se evapora el disolvente a presión reducida y se disuelve el residuo en THF (20 mi) . Se enfría la solución resultante a 0°C y se hace burbujear a su través amoníaco gaseoso seco durante 20 minutos. Se elimina el disolvente a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía flash (MeOH del 0% al 25% en DCM) , obteniéndose 286 mg del 5- [bencil- (l-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -amino] -2-sulfamoil-indol-l-carboxilato de tert-butilo. Paso 3. amida del ácido 5- (bencil -piperidin-4 - il -amino) -lH-indol-2-sulfónico Con un calentador de tipo cañón se calienta en vacío durante 5 minutos el 5- [bencil- (1-tert-butoxicarbonil-piperidin-4-il) -amino] -2-sulfamoil-indol-l-carboxilato de tert-butilo (200 mg) mientras se observa desprendimiento de gas. Se analiza una muestra de la mezcla enfriada, indicando que ha tenido lugar la desprotección de un solo grupo BOC. Se disuelve el material en DCM y se le añade ácido trifluoracético (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 4 horas, se evapora el disolvente a presión reducida, se disuelve el residuo en una mezcla de MeOH/DCM (30/70) + - - 0.5% de NH4OH y se filtra a través de un cartucho de gel de sílice. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por HPLC preparativa (columna Zorbax SB-Phenyl de Agilent Technologies (21.2 mm de diámetro interior por 100 mm de longitud, tamaño de partícula = 7 mieras) , gradiente de agua (más un 0.1% de TFA) /acetonitrilo de 90/10 a 5/95 durante 10 minutos con un caudal de 20 ml/min, obteniéndose la amida del ácido 5- (bencil -piperidin-4 - il -amino) -lH-indol-2-sulfónico, EM = 385 [M+H] + . Ejemplo 8 3- { [ (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amino] -metil} -benzamida, trifluoracetato Se realiza el procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo según el proceso representado en el esquema de reacción L.
ESQUEMA DE REACCIÓN L Se añade una solución de NaOH (54 mg, 1.35 mmoles) en agua (0.2 mi) a una solución de 4- [ (3-ciano-bencil) - (1H-indol-5-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo (115 mg, 0.27 mmoles) (obtenido del modo descrito en el - - ejemplo 2, paso 1) en EtOH (10 mi) . se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 16 horas, se evapora el disolvente y se purifica el residuo por cromatografía flash (MeOH del 0% al 25% en DCM) , obteniéndose el 4- [ (3-carbamoil-bencil) - (lH-indol-5-il) -amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo. Se disuelve este material en DCM (5 mi) y se le añade el ácido trifluoracético (1 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 16 horas, se concentra a presión reducida y se basifica el residuo mediante la adición de una solución acuosa de NH4OH. Se purifica el material en bruto en primer lugar por cromatografía flash y después por HPLC preparativa (columna Zorbax SB-Phenyl de Agilent Technologies (21.2 mm de diámetro interior por 100 mm de longitud, tamaño de partícula = 7 mieras) , gradiente de agua (más un 0.1% de TFA) /acetonitrilo de 75/25 a 5/95 en 10 minutos con un caudal de 20 ml/min, obteniéndose la 3- { [ (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amino] -metil} -benzamida, trifluoracetato, deseada EM = 349 [M+H]+. De manera similar, empleando un material de partida apropiado, se obtienen los compuestos siguientes: la 3 - [ ( benzo [b] t iofen- 5 - i 1 -piperidin- 4 - i 1 -amino) -metil] -benzamida , EM = 366 [M+H]+; y el ácido 3 - [ (benzo [b] tiofen-5-il-piperidin-4-il- amino) -metil] -benzoico, trif luoracetato , polvo gris, EM = 367 [M+H]+.
- - Ejemplo 9 (3- { [ (lH-indol -5-il ) -piperidin-4 -il-amino] -metil } -fenil) -metanol , trifluoracetato Se realiza el procedimiento de síntesis descrito en e ejemplo según el proceso representado en el esquema reacción N.
ESQUEMA DE REACCIÓN N Se añade a 0°C una solución de hidruro de litio y aluminio (1.0 M, 0.24 mi, 0.24 mmoles) a una solución de 4- [benzo [b] iofen-5-il- (3 -carboxi-bencil ) -amino] -piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (55 mg, 0.12 mmoles) en THF (2 mi) . Se agita la mezcla reaccionante durante 1 hora y se trata con agua, MeOH (1 gota) y una solución acuosa de KOH (del 15%, 2 gotas) . Se agita la mezcla resultante durante 15 minutos y se filtra a través de un lecho de Celite. Se concentra el líquido filtrado a presión reducida y se purifica el residuo en bruto por CCF preparativa (mezcla 6/4 de hexano/EtOAc) , obteniéndose 20 mg del 4- [benzo [b] tiofen-5-il- (3-hidroximetil-bencil) -amino] -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo en forma de aceite incoloro. Se disuelve este - - material en DCM (2 mi) y se le añade el ácido trifluoracético (100 µ?) , se agita la mezcla- resultante durante una noche. Se evapora el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo con Et20, obteniéndose 3 mg del 3- { [ (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amino] -metil} -fenil) -metanol , trifluoracetato, en forma de polvo gris. Ejemplo 10 (3- { [ (lH-indol-5-il) -piperidin-4 - il -amino] -metil} -fenil) -metanol Se realiza el procedimiento de síntesis descrito en este ejemplo según el proceso representado en el esquema de reacción 0.
ESQUEMA DE REACCIÓN 0 Se añade el ácido trifluoracético (0.5 mi) a una solución del 4- [ (lH-indol-5-il) - (3-metoxicarbonil-bencil) -amino] -piperidina-1-carboxilato de tert-butilo (210 mg, 0.453 mmoles) en DCM (2.0 mi). Se agita la mezcla reaccionante durante 3 horas, se evapora el disolvente a presión reducida, se disuelve el residuo en DCM y se le añade una mezcla de MeOH/ HjOH (9.5/0.5). Se filtra la mezcla resultante a través de un lecho de Celite y gel de sílice y se concentra el líquido filtrado a presión reducida. Se disuelve el residuo en THF (5.0 mi) y en atmósfera de nitrógeno se le añade una solución de hidruro de litio y aluminio (1.0 M en THF, 1.81 mi, 1.81 mmoles) . Se agita la mezcla reaccionante durante 30 minutos y se trata con Na2S0 · 10H2O. Se filtra la mezcla resultante y se concentra el líquido filtrado a presión reducida, obteniéndose 13.2 mg (rendimiento = 9 %) del (3- { [ (lH-indol-5-il) -piperidin-4-il-amino] -metil} -fenil) -metanol, EM = 336 [M+H]+. Formulaciones Ejemplo 11 Los preparados farmacéuticos para la administración por diversas vías se formulan del modo indicado en las tablas siguientes. El término "ingrediente activo" o "principio activo" empleado en las tablas significa uno o varios compuestos de las fórmulas I-II. Composición para la administración oral Se mezclan los ingredientes y se envasan en cápsulas qi contienen unos 100 mg cada una; una cápsula equiva aproximadamente a una dosis diaria total.
- - Composición para la administración oral Se combinan los ingredientes y se granulan utilizando un disolvente, por ejemplo metanol . A continuación se seca la formulación y se prensa para obtener tabletas (que contienen unos 20 mg de principio activo) en una máquina idónea. Composición para la administración oral - - Se mezclan los ingredientes para formar una suspensión destinada a la administración oral. Formulación parenteral Se disuelve el principio activo en una porción del agua para inyección. A continuación se añade una cantidad suficiente de cloruro sódico con agitación para convertir la solución en isotónica. Se completa el peso de la solución añadiendo el resto del agua para inyección, se filtra a través de un filtro de membrana de 0.2 mieras y se envasa en condiciones estériles. Formulación de supositorio Se funden los ingredientes juntos y se mezclan sobre un baño de vapor, se vierte la mezcla en moldes, con capacidad para un peso total de 2.5 g .
- - Formulación tópica Se combinan todos los ingredientes, excepto el agua, y se calientan con agitación a unos 60°C. Se añade una cantidad de agua a 60°C con agitación vigorosa para emulsionar los ingredientes y después se añade una cantidad suficiente de agua para completar 100 g. Formulaciones de nebulizador nasal Se preparan diversas suspensiones acuosas que contengan aproximadamente del 0.025 al 0.5 por ciento de principio activo como formulaciones de nebulizador nasal. Las formulaciones contienen opcionalmente ingredientes inactivos, por ejemplo celulosa microcristalina , carboximetilcelulosa sódica, dextrosa y similares. Puede añadirse ácido clorhídrico para ajustar el pH . Las formulaciones de nebulización nasal pueden administrarse mediante una bomba calibrada de nebulización nasal, que entrega de 50 a 100 microlitros de formulación por actuación. Un programa típico de dosificación consiste en 2-4 nebulizaciones cada 4-12 horas . Ejemplo 12 Exploración de antagonistas de transportadores de serotonina humana (hSERT) mediante un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) Se aplica el ensayo de exploración de este ejemplo para determinar la afinidad de los ligandos con el transportador hSERT por competición con el citalopram- [H3] . El ensayo de proximidad de centelleo (SPA) consiste en poner el radioligando en una proximidad inmediata al foco centelleante de las esferillas (perlas) para estimular la emisión de la luz. En este ensayo, las membranas que contienen los receptores se fijan previamente sobre las esferillas SPA y se mide la fijación del radioligando apropiado sobre el transportador. La emisión de la luz es proporcionar a la cantidad de radioligando fijado. El radioligando sin fijar no produce señal debido a hallarse a una proximidad distante con respecto al foco centelleante (falta de transferencia energética) . Se mantienen las células HEK-293 (Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol . 3_0, 249-258, 1997) que expresan de forma - estable los hSERT recorabinantes se mantienen con medio (DMEM de alto contenido de glucosa con un 10% de FBS , 300 µg/ml G418 y 2 mM L-glutamina) y se incuban a 37°C con un 5% de C02. Se sacan las células de los frascos de cultivo utilizando PBS durante 1-2 minutos. A continuación se centrifugan las células a 1000 g durante 5 minutos y se suspenden de nuevo en PBS antes de utilizarse para la preparación de la membrana. Las membranas celulares se preparan utilizando un tampón de preparación de membrana de 50 mM TRIS (pH 7.4) . Las membranas se preparan a partir de un solo cubo (7.5xl09 células en total) . Se homogeneízan las células con un Polytron (medio de sedimentación para una ráfaga de 4 segundos) . Después se centrifuga el material homogeneizado a 48.000xg durante 15 minutos, a continuación se aparta el líquido sobrenadante y se desecha y se suspende de nuevo el culote en tampón fresco. Después de una segunda centrifugación se rehomogeneíza el culote y se lleva a un volumen final que se determina durante el ensayo. Por ejemplo, las porciones de membrana se dividen en partes alícuotas de 3 mg/ml (p/v) y se almacenan a -80 °C . Para la determinación del valor IC50/Ki en un ensayo de proximidad de centelleo se utilizan tampones 50 mM Tris-HCl y 300 mM NaCl, (pH 7.4) . Se diluyen los compuestos de la invención de 10 mM a 0.1 nM FAC (curvas de 10 puntos, - - diluciones log totales / serailog) en un aparato Beckman Biomek 2000 aplicando un programa de dilución en serie. Después se transfieren los compuestos a ensayar (20 µ?/hoyo) y se les añade el radioligando citalopram- [H3] a razón de 50 µ?/hoyo. Se preparan la membrana y las esterillas en proporción de 10 µg : 0.7 mg, añadiéndose 0.7 mg de esterillas PVT-WGA Amersham (n° de cat . RPQ0282V) a cada hoyo. A la placa de ensayo se le añaden 130 µ? de la mezcla de membrana : esferillas. Se mantienen las mezclas en reposo a temperatura ambiente durante una hora y después se cuentan en un aparato Packard TopCount LCS, con los ajustes genéricos del programa de recuento del ensayo de proximidad de centelleo (margen de energía: bajo, modo de eficiencia: normal, región A: 1.50-35.00, región B: 1.50-256.00, tiempo de recuento (min.) : 0.40, sustracción de fondo: ninguna, corrección de vida media: no, indicador atenuación: tSIS, sustracción de blanco de mapeo placa: No, reducción de diafonía: Paro) . Se calcula para cada compuesto ensayado el % de inhibición [(recuento de compuesto por minuto (CPM) en la concentración máxima - CPM no específico) /CPM total * 100] . Se determina la concentración que produce una inhibición del 50% (IC50) empleando una técnica de ajuste de curva no lineal iterativa con base de actividad /Xlfit aplicando la ecuación - - siguiente : max - min y = + min 1 + (/C50 / x) n en la que max = fijación tot mm ación no específica, x = concentración (M) del compuesto ensayado y n = pendiente de Hill. Se determina la constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de Cheng-Prusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki . Utilizando el procedimiento anterior se constata que los compuestos de la invención tienen afinidad con el transportador de serotonina humano. Por ejemplo, la (3-fluor-bencil) - (lH-indazol-5-il) -piperidin-4-il-amina posee una pKi de aproximadamente 9.5 cuando se realiza el ensayo recién descrito. Ejemplo 13 Exploración de compuestos activos sobre el transportador de norepinefriña humano (hNET) utilizando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) Se utiliza este ensayo para determinar la afinidad de los ligandos con el transportador hNET por competición con la nisoxetina- [H3] . Al igual que en el ensayo de los hSERT del ejemplo anterior, se fijan previamente las membranas que contienen receptores sobre esferillas SPA y se mide la fijación del radioligando apropiado sobre el transportador.
- - La emisión de luz es proporcionar a la cantidad de radioligando fijado, mientras que el radioligando sin fijar no produce señal . Se mantienen las células HEK-293 (Tatsumi y col., Eur. J. Pharmacol. 30, 249-258, 1997) que expresan de forma estable los hNET recombinantes (clon: HEK-hNET #2) se mantienen con medio (DMEM de alto contenido de glucosa con un 10% de FBS , 300 g/ml G418 y 2 mM L-glutamina) y se incuban a 37 °C con un 5% de C02. Se sacan las células de los frascos de cultivo utilizando PBS durante 1-2 minutos. A continuación se centrifugan las células a 1000xg durante 5 minutos y se suspenden de nuevo en PBS antes de utilizarse para la preparación de la membrana. Las membranas celulares se preparan utilizando un tampón de preparación de membrana de 50 mM TRIS (pH 7.4) . Las membranas se preparan a partir de un solo cubo (7.5xl09 células en total) . Se homogeneízan las células en un Polytron (medio de sedimentación para una ráfaga de 4 segundos) . Después se centrifuga el material homogeneizado a 48.000 rpm durante 15 minutos, a continuación se aparta el líquido sobrenadante y se desecha y se suspende de nuevo el culote en tampón fresco. Después de una segunda centrifugación se rehomogeneíza el culote y se lleva a un volumen final que se determina durante el ensayo. Por ejemplo, las porciones de membrana se dividen en partes alícuotas de 3-6 mg/ml (p:v) y - - se almacenan a -80 °C . Para la determinación del valor IC50/Ki en un ensayo de proximidad de centelleo se utilizan el radioligando nisoxetina- [H3] (Amersham, n° de cat . TR 942 o Perkin Elmer, n" de cat . NET1084, actividad específica: 70-87 Ci/mmol, concentración patrón: 1.22e-5 M, concentración final: 8.25e-9 M) y tampones 50 mM Tris-HCl y 300 mM NaCl, (pH 7.4). Se diluyen los compuestos de la invención de 10 mM a 0.1 nM FAC (curvas de 10 puntos, diluciones log totales / semilog) en un aparato Beckman Biomek 2000 aplicando un programa de dilución en serie. Después se transfieren los compuestos a ensayar (20 µ?/hoyo) y se les añade el radioligando a razón de 50 µ?/hoyo. Se preparan la membrana y las esterillas en proporción de 10 ]ig : 0.7 mg, añadiéndose 0.7 mg de esferillas PVT- GA de Amersham (n° de cat. RPQ0282V) a cada hoyo. A la placa de ensayo se le añaden 130 µ? de la mezcla de membrana : esferillas. Se mantienen las mezclas en reposo a temperatura ambiente durante una hora y después se cuentan en un aparato Packard TopCount LCS, con los ajustes genéricos del programa de recuento del ensayo de proximidad de centelleo (margen de energía: bajo, modo de eficiencia: normal, región A: 1.50-35.00, región B: 1.50-256.00, tiempo de recuento (min.): 0.40, sustracción de fondo: ninguna, corrección de vida media: no, indicador atenuación: tSIS, sustracción de blanco de mapeo placa: No, reducción de diafonía: Paro) .
- - Se calcula para cada compuesto ensayado el % de inhibición [ (CPM del compuesto en la concentración máxima - CPM no específico) /CPM total * 100]. Se determina la concentración que produce una inhibición del 50% (IC50) empleando una técnica de ajuste de curva no lineal iterativa con base de actividad /Xlfit aplicando la ecuación siguiente: max - min y = 1- min \ + (lC50/x)n en la que max = fijación total, min = fijación no específica, x = concentración (M) del compuesto ensayado y n = pendiente de Hill . Se determina la constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de Cheng-Prusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki . Utilizando el procedimiento anterior se constata que los compuestos de la invención tienen afinidad con el transportador de norepinefriña humano. Por e emplo, la (lH-indazol-5-il) - (3-metoxi-bencil) -piperidin-4-il-amina posee una pKi de aproximadamente 8.8 cuando se realiza el ensayo recién descrito. Ejemplo 14 Exploración de compuestos activos sobre el transportador de dopamina humano utilizando un ensayo de proximidad de centelleo (SPA) Se utiliza este ensayo para determinar la afinidad de los ligandos con el transportador de dopamina por competición - - con la vanoxerina- [H3] . Se mantienen las células HEK-293 (Tatsumi y col., Eur . J. Pharmacol . 3_0, 249-258, 1997) que expresan de forma estable los hDAT recombinantes se mantienen con medio (DMEM de alto contenido de glucosa con un 10% de FBS, 300 g/ml G418 y 2 mM L-glutamina) y se incuban a 37 °C con un 5% de C02. Cuatro horas antes del inicio del ensayo se depositan las células en los hoyos de las placas a razón de aproximadamente 30.000 células por hoyo (en PBS) , en placas de 96 hoyos, recubiertos con Cell-Tak opaco, blanco. Se elimina el exceso de tampón de las placas de las células empleando un lavador de placas del tipo ELx405. Para la determinación del valor IC50/ Í en un ensayo de proximidad de centelleo se utilizan el radioligando vanoxerina- [H3] (GBR 12909), de actividad específica: aprox. 59 Ci/mmol, concentración patrón: 400 nM y tampones 50 mM Tris-HCl y 300 mM NaCl, (pH 7.4). Se diluyen los compuestos de la invención de 10 mM a 0.1 nM FAC (curvas de 10 puntos, diluciones log totales / semilog) en un aparato Beckman Biomek 2000 aplicando un programa de dilución en serie. Se dejan las mezclas en reposo a temperatura ambiente durante 30 min y después se cuentan en un aparato Packard TopCount LCS, con los ajustes genéricos del programa de recuento del ensayo de proximidad de centelleo (tiempo de recuento (min.): 0,40; sustracción de fondo: Ninguna; corrección de vida media: No; - - indicador atenuación: tSIS; sustracción de blanco de mapeo placa: No; reducción de diafonía: Paro). Se calcula para cada compuesto ensayado el % de inhibición [ (CPM del compuesto en la concentración máxima -CPM no específico) /CPM total * 100]. Se determina la concentración que produce una inhibición del 50% (IC50) empleando una técnica de ajuste de curva no lineal iterativa con base de actividad /Xlfit aplicando la ecuación siguiente: en la que max = fijación total, min = fijación no específica, x = concentración (M) del compuesto ensayado y n = pendiente de Hill. Se determina la constante de disociación de inhibición (Ki) de cada compuesto con arreglo al método de Cheng-Prusoff y después se convierte en el logaritmo negativo (pKi) del valor Ki . Utilizando el procedimiento anterior se constata que los compuestos de la invención tienen afinidad con el transportador de dopamina humano. Por ejemplo, la 3-{[(lH-indol-5-il) -piperidin-4 - il -amino] -metil } -bencenosulfonamida posee una pKi de aproximadamente 8.0 cuando se realiza el ensayo recién descrito. Ejemplo 15 Ensayo de dolor provocado con formalina Se introducen ratas Sprague Dawley machos (180-220 g) en - - tubos cilindricos de Plexiglás individuales y se dejan aclimatar al entorno del ensayo durante 30 min. Se les administra por vía subcutánea el vehículo, el fármaco o un control positivo (morfina: 2 mg/kg) a razón de 5 ml/kg. 15 min después de la administración se les inyecta formalina (al 5% en 50 µ?) en la superficie plantar de la pata posterior derecha empleando para ello una jeringuilla de calibre 26. Inmediatamente después se colocan las ratas sobre su dorso dentro de la cámara de observación. Se colocan espejos en torno a la cámara, con el fin de poder observar sin impedimentos la pata en la que se ha inyectado la formalina. Se registra la duración del comportamiento nocifensivo de cada animal mediante un observador ciego empleando un temporizador de comportamiento automatizado. Se anotan por separado las lamidas de la pata posterior así como la sacudida / levantamiento de la misma en recuadros de 5 min, durante un total de 60 min. La suma del tiempo pasado lamiendo o sacudiendo en segundos desde el tiempo de 0 a 5 min se considera como fase inicial, mientras que para la fase final se toma la suma de segundos dedicados a lamer o sacudir la pata entre los 15 y los 40 min. Se extrae una muestra de plasma . Ejemplo 16 Ensayo de dolor de colon Se alojan 1-2 ratas Sprague-Da ley machos adultos (350- 425 g; Harían, Indianapolis , IN) en cajas en una sección de cría de animales. Se anestesian profundamente las ratas con pentobarbital sódico (45 mg/kg) administrado por vía intraperitoneal . Se colocan electrodos y se sujetan en la musculatura oblicua externa para efectuar el registro del electromiograma (EMG) . Los cables de los electrodos se introducen en galerías subcutáneas, cuyo extremo exterior se sitúa en el cogote del cuello para el futuro acceso. Después de la cirugía se alojan las ratas por separado y se deja que se recuperen durante 4-5 días antes de iniciar el ensayo. Se distenden el colon descendente y el recto mediante el inflado a presión controlada de un globo flexible de látex de 7-8 cm de longitud, situado alrededor de un tubo flexible. Se lubrica el globo, se inserta en el colon a través del ano y se ancla encintando el catéter del globo en la base de la cola. Se efectúa la distensión colorrectal (CRD) abriendo una puerta de solenoide que conduce a un recipiente de aire de presión constante. Se controla la presión en el interior del colon y se hace un seguimiento continuo de la misma con un dispositivo de control de presión. Se cuantifica la respuesta en forma de respuesta visceromotora (VMR) , una contracción de la musculatura abdominal y de las extremidades posteriores. Se cuantifica la actividad EMG producida por contracción de la musculatura oblicua externa utilizando un programa informático Spike2 (Cambridge Electronic Design) . Cada - - esfuerzo de distensión dura 60 s y se cuantifica la actividad E G durante 20 s antes de la distensión (línea de base) , durante 20 s de distensión y 20 s después de la distensión. Se anota el aumento del número total de cuentas durante la distensión por encima de la línea base y este aumento se define como respuesta. Las respuestas de línea de base estable a la CRD (10, 20, 40 y 80 mm de Hg, 20 segundos, 4 min aparte) se obtienen en ratas conscientes, no sedadas, antes de efectuar tratamiento alguno. Se evalúan los compuestos tomando en consideración sus efectos en las respuestas a la distensión de colon inicialmente en un modelo de nocicepción visceral aguda y en un modelo de hipersensibilidad de colon por tratamiento con zymosan en el interior del colon (1 mi, 25 mg/ml), instilado en el colon mediante una jeringuilla dosificadora insertada en un profundidad de unos 6 cm. Cada uno de los grupos experimentales está formado por 8 ratas . Nocicepción visceral aguda: para evaluar los efectos del fármaco en la nocicepción visceral aguda se administran de 1 de 3 dosis de fármaco, vehículo o control positivo (morfina, 2.5 mg/kg) después de que se hayan estabilizado las respuestas de línea base; el seguimiento de las respuestas a la distensión se efectúa a lo largo de los siguientes 60-90 min . Hipersensibilidad visceral: para evaluar los efectos del - - fármaco o del vehículo después del tratamiento intracolónico con zymosan, se efectúa el tratamiento intracolónico después de que se hayan estabilizado las respuestas de línea base. Antes de ensayar el fármaco en las 4 horas, se evalúan las respuestas a la distensión con el fin de determinar si existe hipersensibilidad. En las ratas tratadas con zymosan se realiza la administración de 1 a 3 dosis de fármaco, vehículo o control positivo (morfina, 2.5 mg/kg) 4 horas después del tratamiento con zymosan y se hace el seguimiento de las respuestas a la distensión durante los siguientes 60-90 min. Ejemplo 17 Alodinia fría en ratas con lesión de constricción crónica del nervio ciático Se determinan los efectos de los compuestos de esta invención en la alodinia fría aplicando el modelo de lesión de constricción crónica (CCI) de dolor neuropático en ratas, en el que se mide la alodinia fría en un baño de agua fría con un pavimento de placa metálica y una altura de agua de 1,5-2,0 cm de una temperatura de 3-4°C (Gogas, K.R. y col., Analgesia 3_< 1_8' 1997) . En concreto se anestesian las ratas para la CCI; se localiza la trifurcación del nervio ciático y se colocan 4 ligaduras (hilo crómico 4-0 ó 5-0) en circunferencia alrededor del nervio ciático, cerca de la trifurcación. Después de la cirugía se deja que las ratas se recuperen. En los días 4-7 después de la cirugía se evalúa inicialmente si las ratas sufren alodinia inducida por el frío, para ello se colocan los animales individualmente en el baño de agua fría y se anota el total de levantamientos de la pata lesionada efectuados durante un período de tiempo de 1 min: se levanta la pata lesionada y se saca fuera del agua. No se anotan los levantamientos de pata asociados con la locomoción ni con la reacomodación corporal. Las ratas que efectúan más de 5 levantamientos por min o más en los días 4-7 posteriores a la cirugía se considera que sufren la alodinia fría y se utilizan para los estudios posteriores. En los estudios agudos se administran por vía subcutánea (s.c.) el vehículo, el compuesto de referencia o los compuestos de esta invención 30 min antes del ensayo. Se determinan los efectos de la administración repetida de los compuestos de esta invención en la alodinia fría al cabo de 14, 20 ó 38 h de la última dosis administrada oralmente del régimen siguiente: administración oral (p.o.) del vehículo, compuesto de referencia o un compuesto de esta invención en intervalos de -12 h (BID) durante 7 días. La presente invención se ha descrito con referencia a las formas específicas de ejecución de la misma, pero se da por supuesto para los expertos en la materia que pueden realizarse diversos cambios y pueden sustituirse materiales por otros equivalentes sin apartarse del verdadero espíritu y - - alcance de la invención. Además, se pueden introducir muchas modificaciones para adaptarla a una situación, material, composición material, proceso, paso o pasos de proceso particulares, al espíritu y alcance objeto de la presente invención. Todas las modificaciones se consideran comprendidas dentro del alcance de las reivindicaciones anexas . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I : I o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: m es 0 ó 1 ; R es hidroxi, halógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi C1-6; Q1 es N (Ra' ) o S; Q2 es CH, C(Rb) o N; Q3 es CH, C(Rb) o N; Ra es H o alquilo C1-6; Ra' es H, alquilo Ci-e o -S(=0)2Rc; cada Rb es con independencia Rb o Rb' ; cada Rb' es con independencia hidroxi, halógeno, -CN, alquilo C±-6, alquenilo C3.6, alquinilo inferior, alcoxi Ci-S, haloalquilo-alquilo Ci-6, fenilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más Recada Rb" es con independencia -C(=0) (Rc) , -C(=0)0(Rc) , -OC(=0) (Rc), -N(RC)2, -S(=0)2Rc, -C(=0)N(Rc)2, S(=0)2N(Rc)2 o -NHC(=0) (Rc) ; cada Rc es con independencia Rd o Re; Rd es H; Re es alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más Re' ; cada Re' es con independencia hidroxi, halógeno, amino, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-S o -CN; R2a y R2b son con independencia entre sí H, hidroxi, alquilo Ci_5, haloalquilo Ci_6 o alcoxi Ci-6; r es 0, 1, 2 ó 3 ; y R3 es halógeno, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, haloalcoxi Ci-6, hidroxialquilo C1-6, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, -CN, -C (=0) N (R°) 2 , S(=0)2Rc, -C(=0) (Rc) , -C(=0)0(Rc) , -0C(=0) (Rc) , -N(RC)2, S(=0)2N(Rc)2 o -NHC(=0) (Rc) . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra, R2a y R2b son H, r es 0, m es 0, Q1 es N(Ra') , Ra' es H, Q2 es CH y Q3 es CH. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra, Ra y R2b son H, r es 1, m es 0 , Q1 es N(Ra') , Ra' es H, Q2 es CH y Q3 es CH . 4. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra, R2a y R2b son H, r es 0, m es 0, Q1 es S, Q2 es CH y Q3 es CH. 5. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ra, Ra y R2b son H, r es 1 , m es 0 , Q1 es S, Q2 es CH y Q3 es CH. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es alquilo Ci-S. 7. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es alquilo Ci-6. 8. Compuesto de conformidad con reivindicación 3, caracterizado porque R3 es halógeno. 9. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es halógeno. 10. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es -CN. 11. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es -CN. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es alcoxi Ci-6. 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es alcoxi Ci-6. 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R3 es haloalcoxi Ci-6. 15. Compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R3 es haloalcoxi inferior. 16. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R3 es cicloalquil-alquilo . 17. Compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque R3 es cicloalquil-alquilo. 18. Compuesto de la fórmula II o un enantiómero, diastereómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: m es 0 ó 1; R es hidroxi, halógeno, alquilo Ci-6 o alcoxi C1-6; Q1 es N (Ra' ) o S; Q2 es CH, C(Rb) o N; Q3 es CH, C(Rb) o N; Ra es H o alquilo Ci-6; Ra' es H, alquilo C1-6 o -S(=0)2Rc; cada Rb es con independencia Rb' o Rb" ; cada Rb' es con independencia hidroxi, halógeno, -CN, alquilo Ci-6, alquenilo C3-6, alquinilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo Ci-6, fenilo, cicloalquilo o cicloalquil -alquilo, opcionalmente sustituido por uno o más Rc; cada R " es con independencia -C(=0) (Rc) , -C(=0)0(Rc) , -OC(=0) (Rc) , -N(RC)2, -S(=0)2Rc, -C(=0)N(Rc)2, S(=0)2N(Rc)2 o -NHC (=0) (Rc) ; cada Rc es con independencia Rd o Re; Rd es H; Re es alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, cicloalquilo o fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más Re cada Re' es con independencia hidroxi, halógeno, amino, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Cx_s o -CN; R1 es Rla o Rlb; Rla es H; Rlb es alquilo C1-6, alquenilo Ci-6, alquinilo inferior, alcoxi Ci-6, alquilo C1-6, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, bencilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, heteroarilo, naftalenilo, opcionalmente sustituido por uno o más Rlb' ; cada Rlb' es con independencia hidroxi, halógeno, amino, fenilo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, haloalquilo Ci-6, o -CN; R2a y R2b son con independencia entre sí H, hidroxi, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6 o alcoxi Ci-6; r es 0, 1, 2 ó 3 ; y R3 es halógeno, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi Ci-6, hidroxialquilo Ci-5, cicloalquilo , cicloalquil-alquilo, -CN, - C ( =0 ) N ( Rc ) 2 , -S(=0)2Rc, -C(=0) (Rc), -C( =0)0(Rc), -0C (=0) (Rc) , ' -N(RC)2( S(=0)2N(Rc)2 o -NHC ( =0) (Rc) ; con la condición de que (lH-indazol-5-il) - metil-piperidin-4-il- amina sea exc luido . 19. Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque Ra, R2a y R2b son H, m es 0, Q1 es N(Ra 20 Compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque R° ,2a y R2b son H, m es 0, Q1 es S, Q2 es CH y Q3 es CH . 21. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque R es c i c loa 1 qui 1 - l qui 1 o . 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque R1 e s cicloalquil-alquilo. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque e s heterocicloalquil- al qui lo . 24. Compuesto de conformidad la reivindicación 20, caracterizado porque e s heterocicloalquil- al qui 1 o . 26. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 y un vehículo farmacéuticamente aceptable . 27. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la preparación de un medicamento para tratar la ansiedad, la depresión, o ambas, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad farmacéuticamente eficaz de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25.
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