BRPI0910113A2 - derivados de aminopiperidinila e usos dos mesmos - Google Patents

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BRPI0910113A2
BRPI0910113A2 BRPI0910113A BRPI0910113A BRPI0910113A2 BR PI0910113 A2 BRPI0910113 A2 BR PI0910113A2 BR PI0910113 A BRPI0910113 A BR PI0910113A BR PI0910113 A BRPI0910113 A BR PI0910113A BR PI0910113 A2 BRPI0910113 A2 BR PI0910113A2
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Iyer Pravin
James Weikert Robert
Craig Schoenfeld Ryan
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Abstract

derivados de aminopiperidinila e usos dos mesmos a presente invenção refere-se a compostos de aminopiperidinila das fórmulas genéricas (i) e (ii) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, nas quais m,r, q1, q2 , q3, r, ra, r1, r2a, r2b, e r3 são definidos como descritos aqui, neste pedido de patente, úteis para o tratamento de doenças associadas com os inibidores da recaptação da monoamina. também são providas composições farmacêuticas, métodos de utilização e métodos para a preparação dos compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE AMINORPERIDINILA E USOS DOS MESMOS4/
A presente invenção refere-se aos compostos de aminopipendi·' nila e a métodos para uso dos mesmos. Eispecificarnente. os compostos da 5 presente invenção são úteis para o tratamento de doenças associadas com os inibidores da recaptação da monoamine
A deficiência de monoamina tem sido há multe tempo ligada aos distúrbios depressivos, ansiolíiicos e outros distúrbios (vide, por exemplo, Charney e outros, V C/to Psychiatry (1998) 59, 1 -14; Delgada e outros. J, 10 Q.to. Psycã/atry (2000) 67, 7-11; Resser e outros, Depress Am/efy (2Q0Ô) 12 (Supply 1) 2-19; and Hirschfield e outras, J. Cm Psychiatry (2000) 61,46), Especifteamonte, a serotooina (5-hidrexitnptamina) e a narepinefrina são reconhecidos como neurotransmlssores moduladores chave que tem um papel importante na regulação do .humor. A recaptação seletiva des inibido15 res da serotonina (os SSRI) tais corno a fluoxetine, sertraíina, paroxetine, fluvoxarnina, citaíopam e escitalopram tem provido tratamentos para as distúrbios de depressão (Mas and e outros, Harv. Rev. Psychiatry (1999} 7, 6984). Os inibidores da recaptação da noradrenaline e da norepinefrina tais como a reboxetína, atornoxetina, desipramina e nortriptilina tem provido tra20 tarnentos efetivos para os distúrbios de depressão déficit de atenção e hiperatlvidade (Spates e outras, Ann. P/wrmacofher, (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi e outros, £ur. d, Pharmacof (1997) 340, 249-258).
Q reforço da neurotransrriissão da serotonina e da norepinefrina é reconhecido como sendo sinérgico ria farrnacoíerapia de distúrbios de25 pressivas e ansialíticos, em comparação corn o reforço somente da neurotransmissão da serotonina e da norepinefrina isoladas (Thase e outros, J. Psychiatry (2001) 178, 234, 241; Tran e outros, d. C//m Psychopâamteco/ogy (2003) 23, 78-86). Os inibidores duplos da recaptação tanto da serotonina como da norepinefrina, tais como a duloxetina, miloacipran e venlafaxína são 30 correntemente comercializados para o tratamento de distúrbios de depressão e de ansiedade. (Maiiinckrodt e outros. J. Qfo. Psychfofcy (2003) 5(1) 19-28; Bymaster e outros, Expert Opin. rnvesfig Drugs (2003) 12(4) 5312
543). Os inibidores duplas da reoaptação da serotonins e da norepinefrina também oferecem tratamentos potenciais para a esquizofrenia e outras psicoses, discinésias, vicio de drogas., distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, comportamento obsessivo compulsivo, distúrbios de déficit de atenção, 5 ataques de pânico, fobias sociais, distúrbios da alimentação tais como a obesidade, anorexia, bulimia e binge-eating”, estresse, hiperglícemia. hiperlipidernia, diabetes não dependentes de insulina, distúrbios de apreensão, tais como a epilepsia, e tratamento de condições associadas com danos neurológicos que resultam em acidente vascular cerebral, trauma no cérebro, is~ 0 quemia cerebral, lesão na cabeça e hemorragia, Os inibidores duplos da recaptação tanto da semtontea como da norepinefrina, também oferecem tratamentos potenciais para distúrbios e estados de doença do trato urinário, e para a «dor e inflamação.
Mais recentemente, inibidores triplos d,a recaptação” (antide5 preserves de amplo aspecto”) que inibem a recaptação de norepinefrina, serotonins e da dopamine, foram reconhecidos com úteis para o tratamento da depressão e de outras indicações de CN-S (Beer e outros., 3. Q/to/ca/ Ρόέϊζmaco/ogy (2004) 44:1360-1367; SRoInick e outros, Pur J Phísrmacot (2003) Feb 14:461(2-3):99-104).
Os inibidores da reoaptação da monoamina também tem use no tratamento da dor A serotonins foi descoberta como tendo um papel no processamento da dor no sistema nervoso periférico e para contribuir para a sensibilização periférica e hiperalgesia na inflamação e na tesão de nervos (Sommer e outros, Mofecuter sVeurobóctoçy (2ÔÕ4) 30(2), 117-125). . O inibi5 dor da recaptação da serotonina-norepinefrina duxoletina tern se mostrado efetivo no tratamento da dor em modelos animais (Iyengar e outros, J, Pharm. Exper Therapewt/os (2004), 311, 578-584)..
Per esse motivo existe uma necessidade com relação a compostos que sejam efetivos como inibidores da recaptação da serotonrna, inibidoõ res da recaptação da norepinefrina, inibidores da reoaptação da dopamina, e/ou inibidores duplos da recaptação da serotonina, .norepinefrina e/ou dopamina, ou de inibidores triplos da recaptação da norepinefrina, serotonina e dopamina, bem corno métodos para a fabricação e a utilização de tais compostos no tratamento dos distúrbios depressivos, ansíolitícos, geniturináno, dor e outros distúrbios.
A presente invenção satisfaz essas necessidades,
Este Pedido de Patente proporciona um composto da Fórmula I
Figure BRPI0910113A2_D0001
ou um enantiòmero, diastereômero, ou um sal farmaceutioamente aceitável do mesmo, na qual m é 0 ou 1:
R é hidróxi, halogênio, alquila inferior, ou alcóx; inferior;
Q1 é NfR) ou S;
Q2 é CH, C('R;;), ou N;
Q3 è CH, C(Rb), ou N;
R* é H ou alquila inferior;
R* é H, alquila inferior, ou -S(-O)->R®;
cada Rb é independentemente Rfo ou R5 ;
cada Rc é independentemente hidróxi, halogênio, -CN, alquila inferior, alquenito inferior, alquimia inferior, alcóxi inferior, haloalquíla inferior, fenila, cicíoalquila, ou cicloalquíl alquila, opcionaímente substituído com um ou mais Rc;
cada Rh é iedependentemente -C(™O)(R:·}, ~C(~K))Q(Rí:); OC^OXFO, N(Rfih; -S(O)5R:\ ~C(^O}N(Rch, S«})sN(Rç)3< ou NHC(--O)(Ri?);
oada R' é independentemente R° ou R®
R'eH;
R® è alquila inferior. haloalquila inferior., olcloalquila, cu fenila, opeicnalmente substituída com urn ou reais R®:
cada R® ê independentemente hidrôxi, halogênio, amino, alquila interior, alcóxi inferior, haloalquila interior, ou -CN;
R?<í e R';s são cada um independentemente H, hidróxi, alquila inferior, haloalquila inferior, ou alcóxi inferior;
r é 0, 1, 2 ou 3; e
R-' é halogênio, hidròxi, alquila inferior, alcóxi inferior, haloalquila inferior, halcaleóxi inferior, hidroxialquila inferior, cidoalquila, dclcalquil alquila, - CN, -CfeQfNÇR^, -SfeOhRR -C(-O)O(Rc), -OC(-O)(Re), N(Rc)2s S(^O)2N(Rch, ou -NHC(~OXRC).
Em determinadas modalidades, RÓ RSs, e RZB sso H, r é 0, rn é 0, Q1 é N(Ra), Rs é H, CT è CH, e Q3 é CH.
Em determinadas modalidades, R®, R2a, e R?s são H, ré 1, m é 0, Q? é N{Ra), Ra' é H, Qs é CH, e Q5 é CH.
Em determinadas modalidades, R3, R2a. e RZi> são H, r é 0, m é
0, Q'! é 3, Q* é CH, e Q3 é CH.
Em determinadas modalidades, Rs, RA\ e RZ!> são H,ré 1, m è
0, O.' é S, Qs é CH, e Qs é CH.
Em determinadas modalidades, R J ê alquila interior. Em determinadas modalidades, R;í ê alquila inferior.
Em determinadas modalidades, R4 é halogênio.
Em determinadas modalidades, RJ é halogênio.
Em determinadas modalidades, RJ é -CN.
Em determinadas modalidades, R~' é -CN.
Em determinadas modalidades, R~' é alcóxi inferior.
Em determinadas modalidades, R;' é alcóxi inferior.
Em determinadas modalidades, R;í é haloalcóxi Inferior. Em determinadas modalidades, R* é haloaicôxl Inferior.
Em determinadas modalidades, R ' é oicloalquil alquila. Em determinadas modalidades, R J é oiclosiquil alquila,
O Pedido da Patente proporciona um composto da Fórmula II:
Figure BRPI0910113A2_D0002
ou um enantiômero, diastereômero, ou urn sai farmaceutioamonte aceitável da mesmo, na qual.
m é 0 ou 1;
R é hidròxí, haiogênío, alquila inferior, ou aíoóxi mterior
Q1 é N(Ra) ou S;
Q? é CH, C(Rb), ou N;
Q” é CH, G(R'j, ou N;
R3 è H ou alquila inferior;
R8 é H, alquila inferior, ou -S(™O);>RC;
cada R~’ é independentemente R^ ou Rb ;
cada Rb é índependentemente hidróxi, haiogênío, -CN, alquila inferior, alquenila inferior, aíquinüa inferior, alcóxi inferior, haloalquila inferior, feníla, cicloaiquila, ou oicloalqull alquila, opoionalmente substituída com um 15 ou mais R’::;
cada Rí? é Irrdependerdements -0(-())(1^), -0(-0)0(1^), -OC(te3)(Rc). -N(Rch< -S(»O)2Rct -C(“O)N(R)2, SteOhN(R% au -NHC(^O)(RC);
cada Rc é independenternente R4 cu R<s;
RteH:
R” á alquila inferior, haloalquila inferior, cícloalquda, ou feníla, apaíonalmenfe substituída cam um ou mais R;
oada Rs é independentemenle fddróxi. halogêmo, arnino, alquila inferior, alcóxi inferior, hafeslquila inferior, ou -CN,
RJ é R'a ou R·)
R‘* é Η;
R!Í> é alquila inferior, alquenila inferior. alquinila inferior, alcáxi inferior, haíoalquila inferior, cidoalquife, cioloaiquil alquila, benzila, heterocsoloalquda, heterocícloalquil alquila, heteroarila, naftaleníla, opdonalmente substituído num um ou mais RU:;
nada R:ÍJ è independentemente hidróxi, halogênio, amino, fenila, alquila inferior, alcóxi inferior, haíoalquila inferior, ou -CN;
Rza e R£ü são cada independentemonte H, hidróxi, alquila inferior. haloalquíla inferior, ou aicõxi interior;
r è 0, 1,2, ou 3; e
Ra é halogênío, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferir, haloaloóxr inferior, hidroxialquila interior, dcloalquila, cicloalquíl alquila, -CN, C(-O)N(R% -Sf-OjhR·, -C(-O)(Rc), -C(~O)O(Rf·), ~OC(~OXRc). -N(R% Sp-Oj^NtR^, ou -NHC(~O)(RC).
Em determinadas modalidades, R3 é alquila inferior.
Em determinadas modalidades, Ra, Rís, e R2íí são H, m é 0, Q' é N(R'ó, Rs é H, Q2 é CH, e Q* é CH.
Em determinadas -modalidades, R8, R2*, e R2b são H, m é 0, Q; é S, Q2 é CH, e Q3 é CH.
Em determinadas modalidades, R' é oioloalqoll alquila.
Em determinadas modalidades, R' é ddoalquli alquila.
Em determinadas modalidades, R' é heterodcloalquil alquila.
Em determinadas modalidades, R^ è heterocícloalquil aiqulla.
O pedido de patente proporciona um composto selecionado a partir do grupo que consisteem:
Figure BRPI0910113A2_D0003
Figure BRPI0910113A2_D0004
Figure BRPI0910113A2_D0005
Figure BRPI0910113A2_D0006
Figure BRPI0910113A2_D0007
Figure BRPI0910113A2_D0008
Figure BRPI0910113A2_D0009
Figure BRPI0910113A2_D0010
Figure BRPI0910113A2_D0011
Em um aspecto α pedido de patente proporciona uma composição farmacêutica que compreende qualquer um dos compostos descritos aqui, neste pedido de patente e um veiculo fannaceuticamente aceitável.
Em um aspecto, o pedido de patente proporciona um método pa5 ra o tratamento de doenças associadas com os inibidores de recapiação da monoamina, que compreenda a administração a um sujeito que esteja necessitando da mesma de uma quantidade fermaoeuticamente efetiva de qualquer um dos compostos descritos aqui, neste pedido de patente.
Em um aspecto, o pedido de patente proporciona um método pa1G ra o tratamento de ansiedade, depressão ou de ambas, n referido método compreendendo a administração a um sujeito que esteja necessitando da mesma de uma quantidade farmaceuticamente efetiva de qualquer um dos compostos descritos aqui, neste pedido de patente.
A não ser que declarada de outm fmma, as termos que se se guem usados oeste Pedido de Patente, incluindo a especificação e as reivindicações, tern as definições dadas abaixo. Tem que ser observado que. na forma usada na especificação nas reivindicações em anexo, as formas singulares W, <:uma!í e o/a incluem os plurais referentes, a não ser que a 5 contexto indique claramente de outra forrna,
Agonista” se refere a um composto que aumenta a atividade de outro composto ou sitio receptor.
'‘Alquila” significa a parta da hidrocarboneto rnonovalente, reta ou ramificada, saturada; que consiste somente? de átomos de carbono e de 0 hidrogênio, que tenha de um até doze átomos de carbono, Alquila inferior se refere a um grupo alquila reto ou ramificado de um atè seis átomos de carbono, isto é, alquila. Os exemplos de grupos de alquila incluem porém não estão limitados a, metila, etila, propila, isoprcpila, isobutila, segbutila, tere-butila, penfila, n-hexila, octíla, dodeciía, e similares.
“Alquileno significa um radical hidrocarboneto reta, saturado, divalente, de um até seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto ramificado, saturado, divaiente, de três até seis átomos de carbono, corno por exemplo., metileno, etifeno, 2,2- dimeíiletileso, propileno. 2-melilpropileno, butileno, penfíleno e similares.
O ’’Aicóxi significa uma parte da fórmula -OR, na qual R é uma parte de alqula domo definida aqui, neste pedido de patente, Qs exemplos de partes alcóxi incluem porém não estão limitados a -metóxi, eióxi, isopmpóxi, terc-butóxf e similares.
Alcoxialquila” significa uma parte da fórmula -R'-R1!, na qual FT' é 5 alquileno e R é alcóxi cerno definido aqui, neste pedido de patente. Os grupos de alooxlalquíía de exemplo incluem a titulo de exemplo, 2-metsxiefila, 3metoxipropila, l-metitO-rnetoxietila. l^-metoxietiQ-S-metoxlpropila, a 1(2metoxietil)~3-metoxipropila.
Alquilcarbonila significa uma parte da fórmula -C(O)- R, na qual D R' é alquila como definida aqui neste pedido de patente.
“Alquilsulfonila significa uma parte da fórmula SQ?-R‘ na qual FT é alquila como definida aqui neste pedido de patente.
Alquiisuifanila significa urna parte da fórmula -S-R’ na qual R' é alquila corno definida aqui neste pedido de patente.
’’Alquilsulfonilalquíla significa uma parte da fórmula -Rb-SOa-Rs. na qual R5 è alquila e R& é alquite.no corno definidos aqui, neste pedido de patente. Os grupos exemplares de alquilsulfonílalquila incluem a titulo de exemplo, 3-metanossuífonilpropíla, 2-ntetanossuífoníletíla, 2-metanossulfonilprcpíla, e similares..
Vdquilsuifanílalquila significa urna parte da fórmula -RMS-R3, na qual Ra é alquila e Rí; é aiquileno como definidas aqui, neste pedido de patente..
‘Alquilsulfcnílóxi” significa uma parte da fórmula -R^-SO^-R3, na qual R* é alquila como definida aqui, neste pedida de patente.
Amino” significa uma parte da fórmula NRR na qual R e R’ cada um independentemerrte é hidrogênio ou alquila corno definida aqui, neste pedido de patente. Dessa forma amína inclui alquilamíno (no qual um de R e de R1 è alquila e o outro è hidrogênio) e díalquilamino (no qual ambos R e R' são alquila).
“Alquiicarboníiamirio” significa um grupo da fórmula -NR-C(O)-R* no qual R é hidrogênio ou alquila e FV è alquila tal como definido aqui, neste pedido de patente.
Antagonista se refere a um composta que diminui ou impede a ação de outro composto ou sitia receptor.
Arila” significa uma parte de hidracarboneto monovalente cíclico aromático que consiste em urn anel aromático mono-, bi- ou tri-cíclica. O grupa arila pode der opcionairrierite substituída cama definido aqui, neste pedido de patente. Os exemplos de partes alquila ;ncluem porém não estão limitados a feniia opcionalmente substituída, naftila, fênantríla, Huorenila, tedenila, azuleníls, oxídífenlia, bifenila, metítenodifenila, aminodifenila, dífenílSuifídlla, difeniísulfcnila, difenilisopropilidenila, benzodlaxanila, benzodíoxíllla, benzoxazinila, benzaxazínonila, berizopiperadíniía, benzapiperazinila, benzopirrolidinila, benzomartblimte. metitenadioxifeniía, etilenodioxifenila, e similares As aulas de preferência incluem a feniia opcionaimente substituída e a naftiia apelo nalmente substituída.
ArilóxF signifies uma parte da fórmula -OR, na qual R é uma parte arila como definida aqui, neste pedido de patente.
’'Arilalquíla1' e !'AralquiIa!\ que podem ser usados de forma intercambiável, significa um radical -RSRS no qual R;s è um grupo alquileno e Rb é um grupe arila corna definido aqui, neste pedido de patente: corno por exemplo, as fenilalquilas tais como benzila. feniletila, 3-(3~cloroferúl)-2metiípentila e similares, são exemples de arilalquila.
Aralcóxr’ significa urna parte da fórmula -OR, na qual R é uma parte aralquüa como definida aqui neste pedido de patente.
Cianoalquila-' significa uma parte da fórmula -R’-R”, na qual R‘ é alquileno como definido aqui neste pedido de parente, e R é ciano ou nitrila.
Cicloalquila” significa uma parte carboxílíca monovalent© saturada que consiste em anéis mono- ou biddicos. A cicloalquila pode opdonalmente ser subsírtuida com um ou mais substituintes, em que cada substituirrte è independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino, a não ser que especificado de outra forma. Os exemplos das partes de cicloalquila incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, oicíobutila, ciclopentüa, ciclo-hexiia, dciohepiila, e simila res, incluindo os derivadas parcialmente não saturados dos mesmos.
Cicloalquilóxí” e ciclealcõxi que podem ser usados de forma intercambíãvei, significam um grupo da fórmula -OP, na qual R é cicloalquila como definida aqui neste pedido de patente. Os cicioalquílóxi de exempla incluem ciclopropilóxi, adabutilóxi, cidopentilóxi, ciclo-hexilóxi e similares, ' Cicloaiquilalquila ou cicloalquil alquiia<; significam uma parte da fórmula -R'-R, na qual R’ é alquileno e R” é cídoalquila como definidos aqui, neste pedido de patente.
Alq uilcicloalquila íqu 11 ignifíca una parte da fórmula na qual N è a partir de 1 a 4< R ê alquileno e R! é alquila como definidos aqui, neste pedida de patente. As alquilcicloalquilqlquila de exemplo incluem 2-(1-metil-cidoprapil)-et;la e 3-(1-rnetil-oiciopropil)-metNa e simi’5 lares.
Cíaloalquílaigullóxí1' e ’’dcloalquilalccxf, que podem ser usados de forma infernambiável significam um grupo da fórmula -OR na qual R ê cícloalquilalquda oomo definida aqui, neste pedido de patente. Os cidoalqul5 lôxl de preferência incluem ciclopropilmetòxí, clclobutílmefôxi, ddopentílmetóxí, ddohexílmetóxi e similares.
Heleroaiqurla” significa um radical alquila como definido aqui neste pedido de pafer;te,que inclui urna C4-C7 alquila ramificada, na qual um, dois ou trás átomos de hidrogênio tenham siso substituídos com um substituto inte selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em-OR8, NRKR;', e - SÇGáR''* (na qual n é um numero inteiro a partir de 0 atê 2). com o entendimento de que o ponto de fixação do radical heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que R® é hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, eu dcloalquilalquila; R* e R'~ sãs independentemente um do outro hidrogênio, 15 acila, alquila, dclnalquila, ou cicloalguílalquila; e quando n for O, Ra ê hidrogênio, alquila, cioloaíquila, ou cícioaiquilalquiia, e quando n for 1 ou 2, Rd è alquila, elcloalquila, cicloalquilalqulia, amino, aciiarníno, monoalquHamino, ou dialquílamino. Os exemplos representativos incluem porém não estão limitados a, 2-hidroxletiIa: 3-hídroxipropila, 2-hídróxi-1-hidroxírnetiietila, 2,3-di~ 20 hidroxipropila, 1-hídroximetileíila, 3-hidrcxíbutila, 2,3-dbhidroxíbufila, 2hidróxj-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-amlnopropíla, 2-metilsulfoniletíla, amlnossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilproplla, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, rnetilamínossulfoniipropila, e similares.
’‘Heteroarila significa um radical monocidino, bicíc-lico ou trícicli25 co de 5 a 12 átomos no anel, tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois ou três heteroátomos no anel selecionados a partir de N, O ou S; os restantes átomos do anel sendo G, com o entendimento de que 0 ponto de ligação do radical heteroarila será no anel aromático.. O anel da heteroarila pode ser opcionalrnente substituído como definido aqui, neste pedido de pa30 tente. Os exemplos de partes de heteroarila incluem porém não estão limitados a, opcionalmente substituídos imídazolila, cxazuiila, ísoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, iiodíazoiila, pirazinila, piridaziniía, tíofenlla. furanila, píranlla, piridinila, pirroliía, pirazolila, pirimidlla, quinollniia, isoquinoiinila, quínazolinila, benzofuranila, benzotiofeníla, bonzofiopiraníia, benzimídazalila, benzoxazoilla, benzo-oxadiazolila, benzotíazolíla, benzofiodlazoílla, benzopíranila, indolila, ísoíndolila, indaxnlila, triazolila, triazinila, quinoxahnila, punníla, quinaxoltoila, quinolíziníla, naftiridinila, pteridínila, oarbazolila, azepinila, díazepínüa, acridirrila e sim bares.
Heteroariiaíquila e heferoaralquila”. que podem ser usadas de forma intercambiável, significam um radical RÃRb no qual Ra é um grupo aíqullenc e Rb é um grupo heteroarila como definido aqui,, neste pedida de patente.
Os termos halo e halogênio. que podem ser usados de forma intercambiável, se referem a um substituinte flúor, cloro, bromo ou iodo.
’’Haloalquila significa alquda corno definida aqui, neste pedida de patente na qual um ou mais hídrogênios tenha sido substituída com o mesma halogênio ou cam um halogênio diferente. Os exemplos de haloalquíia mcluem CHgCÍ, -CH^-CFs, CH2CQ3, perfiuoroalquiía (como por exemple, -CFS) e similares.
'Haiaaioóxf' significa uma parte de fórmula OR, na qual R é uma parte haloalquiía oomo definida aqui, neste pedido de patente. Os exemplos de partes haloalcóxi, incluem porém não estão limitados a trifluorornetóxi, difluorometóxi, 2.2,2 trífluoroetóxi e similares.
“Hidroxialquiía se refere se refere a um subgrupo de heteroalquila e se refere especificamente a uma parte alquila coma definida aqui, neste pedido de patente que é substituída com um ou mais, de preferência um, dois ou três grupas hidrôxi, contanto que o mesmo átomo de carbono nâo contenha mais do que um grupa hidróxi. Os exemplas representativas incluem porém não estão limitadas a, hidrnxímetda,. 2-hldroxietila, 2Ifidruxiprcpiía. 3- hidroxipropua, 1('hidroximetil)-2-metilpropila, 2 hidruxibutíla, 3- hidrcxibutila, 4- hidroxlbutlla, 2.3· dí-hidroxipropila, 2-hidròxi·· 1 'hidruximeíiietila, 2,3- di-hidroxibutila, 3,-4 - dí -hidraxibutila e- 2- (hídrcximetill·3- hidrxipropila.
Heteracicloamino significa um anel saturado no qual pele me nos urn átomo da anel é N, NH ou N-alqmla. e os átomos restantes do anel formam um grupo alquileno.
’’Heterocíolila significa uma parte manavalente, saturada, que consiste em um, dais ou três anéis, que incorporam urn, dois, três ou quatro 5 heteroátomos (escolhidos a partir da nitrogênio, oxigênio ou enxofre), O anel de heteraciclila pode ser opdanalmente substituído como definido aqui, neste pedido de patente. Os exemplos de partes heterociclila incluem, porém não estáo limitadas a piperidiuila, piperazinila, hamopiperazinila, azepanila, pírrolidinila, ímidazoiínila, ímídazoildiníla, oxazolidinila, isoxazolidinila, morto10 íinila. tiazalidiniía, isotiezolídínila, tíadiazolidinila, benzotiazolidiniía, banzoszoliiidinila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, di-hidropiranila, tetrahidropiranila, tiamonblíníla, sulfóxido de tiamarfohnlla, tiamorfolinilsulfona, dihidroquínolinila, tetra-hidraquinolinila, tetra-hidrisoquinolinila, opdanalmente substituídas e similares. As neíerucidilas de preferência incluem o tetra15 hidropiranila, tefra-hídrofuranila, plperidinil piperazinil e pírrolidinila.
'Opcionalmente substituído”, quando usado em associação com ’‘arila”) ’íenil”, heteraarila” (incluindo indal tais coma indol-1 -ila, indol-2-il e indol-3-ila, .2,3'di-hidroindolil tais como 2,3-di-hidrdndol -1-ila, 2,3dihidfoindol-2-il e 2,3-di-hidroíndal-3ila, indazolll tais coma IndazoM-ila, inda20 zol-2~ii e índazol-3-ila, benzimidazolila tais cama benzi.midazoi-1-ila e benzimidazol-2-ila, benzotiofeníía tais como benzotíofen-2-iia e benzotícfen-3-ila; benzoxazol-2~ila, benzotiazol-2-íla, tienila, furanila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila. oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pi~ razolila e quinalinüa) ou ‘’beterooiciila’' significa uma arila, fenila, heteroarila 25 ou hetercciclina que é opcianalmente substituída índependentemente com um até quatro substituintes, de preferência um ou dois substituintes selecionadas a partir de alquila, cicloalquila, alcóxi, hela, haloalquíla, dano, ultra, heteroalquila. arnina, acilamino, monoalquílamino, dialquilamino, hidroxiaiquila, alcoxialquiía, benzilòxi, clcloaíquilalquila,dcloa.lcoxi, cialoalquilaicóxi, al· 30 quilsulfonilóxi, tiofenila opcionalmente substituída, pirezolila opcionalmente substituída, piridinila opcianalmente substituída, morfolinocarbonila, -(CHAr S(O)rR*: -(CH2)«~NRgRí5; -(CH2)«-C(-O)-NRSR'\ -(CH2)frC(“O)-C(-O)-NRsft':
-(CH2)q-SO2-NR5Rh; -(CHs^-NCRVc^O)^5; -(CH2)q-C(-O)-R(; ou -(CH2)qNCR^-SCVR9; na qual qéOou 1, féa partir de () atè 2, R\ Rs, e Rh cada um independentemente é hidrogênio eu alquila, e cada R‘ é independentemente hidrogênio, alquila, hidróxi, ou alcóxi. Determinados substituintes opcionais 5 de preferência para arila, fenila, neteroarila, cicloalquila ou heterociclila incluem alquila, halo, haloalquila, alcóxi, ciano, amino, aiquilsulfonila. Os substituirdes de maior preferêncsa são metila, flúor, cloro, irifluormetila, metòxi, amino e metanossulfoníla.
Grupo de substituição” significa o grupo com o significado asso1ü ciado de forma convencional com ele na química orgânica sintética , isto é, um átomo ou um grupo deslocãvel sob condições de reações de substituicoes. Os exemplos de grupos de substituição incluem porém nâo estão limitados a, halogênio, alcana- ou arilencsulfonilóxi, tais como motanussulfoniioxi, etanossulfonílóxi, tíometíla, benzeno sulfonilóxi, tosilóxi e beniíóxi, di15 halofosfinoilóxr, benzilóxi opcíonalmente substituído isopropilóxi, acilóxi e similares.
Modelador significa uma molécula que interage com um alvo. A mteração inclui porém nâo està llrnitada a agonists, antagonista e similares, como definidos aqus neste pedido de patente.
Opcional1' ou opcionalmente significa que o evento ou a circunstancia descrita em seguida pode porém não ocorrer necessariamente. e que a descrição inclui ocasiões nas quais o evento ou a circunstância ocorre e ocasiões que não ocorrem.
Doença e Estado de Doença significa qualquer doença, con25 dição, sintoma ou distúrbio ou indicação.
Solvente orgânico Inerte ou solvente inerte significa o solvente que ê inerte sob as condições da reação que está sendo descrita em conjunto com ele, mclumdc, por exemplo, benzeno, tclueno, acetoniírila. tetrahidrofurano, Ν,Ν-dimetiíformamida. clorofórmio, cloreto de rnetíleno ou di30 clommetano, dioloroetano, éter de dieiila, acetato de etlla, acetona. metil etil cetona, metanol, stand, propanol, isopropanol, terc-butanoi. dioxano, piridina e similares. A não ser que especificado ao contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes Inertes,
Farmaceuticamente aceitável’* significa aquilo que é útil para a preparação de uma composição farmacêutica que é em geral seguro, não tóxico, e nern biologicamente ou nem de outra fauna indesejável e inclui aquele que é aceitável para uso farmacêutico veterinário bem como humane,
Sais farmaceuticamente aceitáveis” de urn composto significa sais que são farmaceuticarnente aceitáveis, como definido aqui, neste pedido de patente, e que possuem a atividade farmacolàgica desejada do composto de origem, Esses sais incluem:
saís de adição ácidos formados corn áados inorgânicos tais corno o ácido clorídrico, ácido bromldrico, ácido sulfunco, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, ácido benzoíco, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido benzenossulfênico, ácido eta nossulfênico, ácido fumárico, ácido glicc heptônico, ácido glicôníco, ácido glutâmíco, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2.-hidroxieíanossuifôníoo, ácido làtieo, ácido maíeico, ácido rnálico, ácido malônico, ácido mandélico, ácido meíanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2nateíenossulfâníco, ácida propiõnico, ácido salíchico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluanossulfônico, ácido trimetilacètico, e similares, or;
sais formados quando um próton ácido presente no composto de origem ou é substituído por um íon de metal, como por exemplo, urn lon de metal áloali, urn lon de metal alcalinoterroso, ou um íon de alumínio, ou se coordena corn uma base inorgânica ou orgânica. As bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamína, N-metilglucaminã, tnetanoiarnína, trometamina e e similares. As bases inorgânicas aceitáveis Incluem o hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis sac os sais formados a partir de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfuricu, ácido rnetanossuifõnico, ácido materno, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítrico, sódio, potássio, cálcio, zinco e mag nésio,
Deve ser entendido que todas as referendas a saís; farrnaceuti camente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvates) eu como formas de cristal (polimorfos) como definidos aqui, neste pedida de patente, do mesmo sal de adição àcído, í!Grupa protetor ou grupo de proteção” significa um grupo que bloqueia de forma seletiva um sirio reativo em um composto multifuncional tal cama uma reação química que pode ser executada de forma seletiva a outro sitia reativo não protegido no significado convencionalmente associado com ele ern química sintética. Determinadas processos desta invenção se apoiam nus grupos de proteção para bloquear átomos de nitrogênio e de 13 oxigênio presentes nos reageotes. Por exemplo, as expressões grupo.protegendo amino” e grupo protegendo nitrogênio” são usados de forma intercamblâvei aqui, neste pedido de patente e se referem a esses grupas orgânicos destinados a proteger o átomo de nitrogênio contra reação indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Os grupos de proteção de nitra15 gênio a título de exemplo incluem porém não estão limitados a trifluaroacetiia, acetamido, benzil (Bn), benziloxicarfjonil (carbabenzilóxi . CBZ), pmetoxibenzilaxfesrbaaila, terc-butoxicarboníla (BOC) e similares. As pessoas versadas na técnica saberão como escolher um grupo para a facilidade de remoção e com relação à capacidade de resistir âs reações que se segui20 rem.
Soivatos” significam formas de adição de solventes que contem tanto quantidades estequíométricas ou não estequiométríoas do solvente. Alguns compostos tem uma tendência a reter as proporção molar fixa de moléculas do solvente no estado cristalino súlidu, formando desse modo um 25 sulvato. Se o solvente for a água o solvate formado é um hidrato, quando o solvente for um álcool o solvato formada é um alcoulata. Os hidratas são formados através da combinação de um ou mais moléculas de água com uma da substância na qual a água refém α seu estado molecular como essas combinações sendo capazes de formar um ou mais hídratos.
Sujeito” significa mamíferos e não mamíferos. Mamíferas significam qualquer membro da classe das mammalia, incluindo porém não limitados a seres humanas, primates nãa humanos tais como os chimpanzés e outras espécies de primatas e de macacos; animais de fazenda tais cerno o gado, eavaies, ovelhas, cabras e porcos: animais domésticos tais como coelhos, cães e gatos; animais de laboratório Incluindo os roedores, tais como ratos, camundongos e cobaias; e similares. Os exemplos de não mamíferos 5 Incluem porém não estão limitados a pássaros e similares. O termo ’’sujeito não indica uma idade ou sexo específico.
Estados de doença” associados com a neurotransmissão de serotonins, norepinefnna e/ou dopamína, incluem distúrbios depressivos e aasic-líticos, bem como esquizofrenia e outras psicoses, discinésias, vicio de 10 drogas, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, comportamento obsessivo compulsivo distúrbios de défieitde atenção, ataques de pânico, fobias sociais, distúrbios da alimentação tais como a obesidade, anorexia, bulimia e binge-eating’, estresse, hiperglicemia, hiperkpidemia, diabetes não dependentes de insulina, distúrbios de apreensão, tais como a epilepsia, e trata 15 menta de condições associadas com danos neurológicos que resultam em acidente vascular cerebral, trauma no cérebro, ísquemia cerebral lesão na cabeça e hemorragia, e distúrbios e estados de doença do trato urinário. Estados de doença associados com a neuruíransmíssão de serofonina, norepinefnna e/ou dopamina, também incluem condições de Inflamação em 20 um sujeito. Os compostos da invenção poderão ser úteis para o tratamento da artnte, incluindo porém não limitada a artrite reumatcide, espondiloartropatías, artrite gotc-sa, ásteoartrite, lúpus erltematoso sistêmica e artrite juvenil, osteeartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas,
Depressão” na forma usada aqui, neste pedido de patente inclui porém não está limitada a depressão maior, depressão em longo tempo, depressão resistente ao tratamento, distimia, estados mentais de humor deprimido caracterizados per sentimentos de tristeza, desespero, desânimo,blues, melancolia, sentimento de baixa autoestíma, culpa e autecensura. retirada de contato interpessoas e sintomas somáticos, tais como distúr30 bios da alimentação e do sono.
Ansiedade na forma usada aqui, neste pedido de patente, inclui porém não está limitada a estados emocionais aborrecidos ou indesejá yds associados com respostas psínofisioíógioas a antecipação de perigo ou danos imaginários ou exagerados, e concomitantes físicos tais como aumento de batimentos cardíacos, velocidade de respiração alterada, sudorese, tremor, fraqueza ou fadiga, sentimentos de impedir o perigo, impotência, apreensão e tensão.
Distúrbios do trato urinário ou ’’oropatia usados de forma intercambiável com sintomas do trato urinário significa as mudanças patológicas no trato urinário. Qs exemplos de distúrbios do trato urinário incluem porém nâc estão limitados a incontinência por estresse, incontínênoia de urgência, hipertrofia benigna da próstata (BPH>, prostatite. hiper-reflexia do detrusor, obstrução da saída. frequência urinária, nocturia, urgência urinária, bexiga urinária separative, hipersensibilídade pélvica, uretnte, prostadinia, cistite, hipersensibilídade idiopática da bexiga urinária e e similares.
Estados de doença associados com o trato urinário ou estada de doença do trato urinário usado de forma íntercarnbíàvel com sintomas do trato urinário significam mudanças patológicas no trato urinário, ou disfunção da musculatura lisa da bexiga urinária ou a inervação da mesma ocasionando armazenamento urinário desordenado ou mlccional. Os sintomas do trato urinário incluem porém não estão limitados a. bexiga urinána superativa (também conhecida como hiperativídade do detrusor), obstrução da saída, insuficiência de salda e hipersensibilídade pélvica.
A bexiga urinária superativa ou a hiper atividade do detrusor, incluem põem não estão limitadas a mudanças sintomáticas manifestadas como urgência, frequência, capacidade alterada da bexiga urinária, incontinência, limite de micção, contrações instáveis da bexiga urinária, espastieidade do estíncier, biper-reflexía do detrusor, (bexiga urinária neurogêmea, instabilidade do detrusor, a ao semelhantes.
Obst.mção da saída inclui, porém não está limitada a hipertrofia benigna da próstata (BPH), doença de estenose uretraí, tumores, velocidades de fluxo baixas, dificuldade em iniciar a urinação. urgência, dor suprapúbtoa, e similares.
Insuficiência de saída inclui, porém não este limitada a hiper mobilidade uretrai, deficiência intrínseca do esfiucter, incontínência mista, íncontinéncia por estresse o similares,
Hipensensibilidade pélvica'' inclui, porém não está limitada a dor pélvica cistite interstícial (célula), prostatodinia, vulvadinia, orquidalgia, bexi5 ga urinária superativa, 0 similares.
Dor significa a sensaçáe mais ou menos localizada de desconforto, angústia, ou agonia, que resulta do estimulo das extremidades de nervos especializadas, Existem muitas tipos de dor, que incluem porém não estão limitados a, dores instantâneas. dores fantasmas, dores penetrardes.
dor aguda, dos inflamatória, dor neuropática, dor regional complexa, nevralgia, neuropatia e e similares. (Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28Vi Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA). O objetivo do tratamento da dor é o de reduzir o grau de gravidade da dor percebida por um sujeito ern tratamento.
”Dor neuropática significa a dor resultante a partir de distúrbios funcionais e/ou mudanças patológicas bem como de lesões nâo ínfiamató-rias na sistema nervoso periférica. Os exemplos de dar neuropática incluem porém nâo estão limitados a hiperalgesia térmica ou mecânica, alodínia térmica ou mecânica, dor diabética, dor de retenção, esí.miiares.
Quantidade terapeuticarnente eficaz significa uma quantidade de um composto que, quando administrada a um sujeito para 0 tratamento de um estada de doença, e suficiente para efetuar esse tratamento para o estada de doença, A quantidade terapeuticarnente eficaz irá variar depen dendo do composto, estado da doença que está sendo tratada, a gravidade da doença que está sendo tratada, a idade e a saúde relativa do sujeito, a via e a forma de administração, o julgamento do medido ou do veterinário assistente, e outras fatores.
As expressões aqueles definidos acima e “aqueles definidos aqui, neste- pedido de patente quando se referem a uma variável incorpo30 ram por referenda a definição ampla da variável bem corno as definições de preferência, de mais preferência ou de maior preferência, se houverem.
Tratando ou o tratamento de um estada de doença Inclui?
(·') prevenir ο estado de doença, isto è, fazenda corn que os sintomas clínicos do estado de doença não se desenvolvam em urn sujeito que pode estar exposto ou predisposto ao estado de doença, porém ainda não experimentou ou exibiu sintomas do estado de doença;
b (ii) inibindo o estado de doença, isto ê. parando o desenvolvimento do estado de doença ou dos sintomas olínicos do mesmo; ou (iii) aliviando o estado de doença, isto é, ocasionando a regressão temporária ou permanente da estado de doença ou das sintomas clínicos do mesma.
Os termos tratando, contatando'' e reagindo quando se referindo a urna reação químico significa a adição ou a mistura de dois ou mais reagentes sub as condições apropriadas para a produção do produto indicado e/ou desejado. Deve ser observado que a reação que produz a produto indicado e/ou desejado pode não necessariamente resultar diretamente a 15 partir da combinação de dois reagentes que são inicíalrnente adicionados, isto é, podem existir um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que finaimente leva a formação do produto indicado e/ou desejado.
Em geral, a nomenclatura usada aqui neste Pedida de Patente é baseada em AUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizada do Beilsfein 20 Institute para a geração de nomenclatura sistemática IUPAC. As estruturas químicas mostradas aqui neste pedido de patente furam preparadas com a utilização do ISISO versão 2.2. Qualquer Valencia ern aberto que apareça em urn átomo de carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio nas estruturas indicadas aqui, neste pedido de patente, indica a presença de um átomo de 25 hidrogênio.
Sempre que um carbono quiral este presente em uma estrutura química, é destinada que todos as estereaisõmeras associados com aquele carbono quiral sejam englobados pela estrutura, de tal modo a incluir os ena ntiômeros específicos.
Todas as patentes e publicações identificadas aqui, neste pedido de patente, ficam incorporadas por referência em suas fatalidades.
Os compostos representativos de acordo oum os métodos da invençâo estão mostrados na Tabela 1.
Tabela 1
Figure BRPI0910113A2_D0012
Nome
EJenzil-f 1 H-indot-5-i'l) ·( 1 meiilpipeadin-4 ü) · amina | Cicla hexiimetil-(1 Hdndol-5 H)·(1 -metil~pipendin-4-il) amina
Benzll-(1 H-indoi-S-ih-piperidhe í
4-ít-amina ΐ í (3t4-didoro-benzil)-(1 H iadol-5i il)“pipeddiry4-H-amlna
Figure BRPI0910113A2_D0013
Nome
Figure BRPI0910113A2_D0014
Figure BRPI0910113A2_D0015
Figure BRPI0910113A2_D0016
Figure BRPI0910113A2_D0017
amida do ácido 5-(benzilpiperidín-A-il-amino)benzo[b]tioteno-2~ carboxhico
Bonzo[bltiofen-5-4-(2-metil· benziI)-piperidin-4 - i l-amine
Ben z.o[b)tiofen-5~i l-(3-metí I ·· óonzil)~piperidin -4 Ü amine
Benzofbjtipfen 5-ii-(4-rnetii- I benzíl)-píperidin-4èl-amina I
[ # 1 £strytyra Nome
H
,Q'
Figure BRPI0910113A2_D0018
Benzo[b]tiofen-5-iI'(3-rnetóx benzil)-piperidin-rt-ibamsna
Benzo[bjtlofen- 5-11-(4 - -metóxibenzi l)-p iperid I π -4- il-ami na
8enzo[b]fiofen-5-il-(2-tluorbenzJ l)-p ipe rid ί π 4-il-a mina
CCo i Benzo[b<tíofen-5-Ü-(3flúaf~ ί benzill-píperidin-é-il-smina
L 1] .. ,r.:
Figure BRPI0910113A2_D0019
Estrutura
Nome
Figure BRPI0910113A2_D0020
Β»πζο[Ρ](Ιϋίοπ-·5-Η··(4-ί1ύθΓbenzil) pipersdin-A-il-amina
Benzo[b]tiofen-5 11-(2 -doro0οηζϋ)-ρίρθόάίπ-4-ίΡθΓηΐη,<3
Benzo[b]tiofen -5 II -{3 -do robonzil)“píperídin-4-ílaFHina
Figure BRPI0910113A2_D0021
Benzo[btfio*en-54l- (4-doro- i
5βπζΙΐ)“Ρϊρβπ0ίη·4··ίΙ··3Γπίπο I
Figure BRPI0910113A2_D0022
Figure BRPI0910113A2_D0023
I Nome
Benzolbpiofen-Sil-piperidin-AiH34rifkiormetóxi~benzH)·amina
I
Benzolblffofen-b-H-pipendirM- i íí-(3-trifluormefóxi-benzH}·· ί amina i
Benzo[b]tiofen-5“il -nafta fen-1 Hmetil-piperidin-4íl~ amina i
Figure BRPI0910113A2_D0024
strutura .M
Nome
Figure BRPI0910113A2_D0025
amnia 'N
H
Benzo[b]tiofen-5~il-naftaien4 ilmeW-pipenfim-A H- amina
Benzo{b]tiofen-5’il· ciclopropiimetii-pipendin-4~i:
Benzo[b]tiofen··5 il-(1 -fenü pi pend i π -4 · i I- ami na (1 H-l ndol-5-il)-(2 metii-benzi!) pipendin'4-ϊΙ- smina
Figure BRPI0910113A2_D0026
Nome (1 Η-1 ndaí-S-ll)· (3 rnetòxl· j benzil)-pipeddín-4-il· amina {24”ΊΰθΓ·-όοπζΙΙ)·(ΊΗ··Ιπ0οΙ-5-ίΙ)~ pipendin-4-il- amina (3-Flúor-benzil)-(1 H-indel-S-il)pipend ia-d-il- amina
Figure BRPI0910113A2_D0027
(4-Flúor-benzil}-(1 H-iadol-b-il)- j pípendín-4-il- amine I
I I I Estrutura H Name
I 3T I (2~Cloro-ttenzll)-(1Hindol-5-il)~
3 -Hi απλ píperidsn-4-d-amina
7 H
L-----------— V,......z/
i 1 H .Λ\
Q
I a» 1 H lndol-5-íl)~pfperjdia-4 il·· I
aminol-mefill-benzonihiia
Figure BRPI0910113A2_D0028
3-{K1H-lndGl-5~il)~píperídia-4-íl·· amínopmetil}-benzoníthla
4-(((1 Η ·· Indal-S-ib-pipendía-Aíl·· arninoj-metilj-benzanitnla
Figure BRPI0910113A2_D0029
Nome (1H-1nd0l-5-il)-pjperidin-4-y-(3~ trifluorometõxl-benzil)~an'4na (1H4ndol-5~it)-piperidin-4 ί| (4trífluorometóxi-benzil)-amina
I
I t
| (1 H~lndol~5-H)~naftaten 1
Í Hmetibpiperidin^il amine
Figure BRPI0910113A2_D0030
Figure BRPI0910113A2_D0031
(1H I ndoi-5-il) naftaten-2~ iimetil-p5peridin-4-ii-8mhia
Figure BRPI0910113A2_D0032
Nome j GidopropikneNrf 1 H-indol-Sdl)i pípertdin-4-i l-amina (1H - lndol~5-i|)-jsabute·· pípendin-441-amina
Figure BRPI0910113A2_D0033
HdndiH-5-¢1)--(1 -fenibetii)pipendín-4-íl-amina
Figure BRPI0910113A2_D0034
(1 H4ndol-5~{l)-p!'pendin-4H·· (tetra-h id ro-piran-4 · i hustii )~ amina (8-Aza-bidda{3,2.1 joet-3 ¢1)benziH 1 H-indol'-5 - ¢1) -amina
Figure BRPI0910113A2_D0035
Nome
5-(8enzil-piperidia-4dl-amino)· I
Hindol-3-carbonítnfa i |
Benzil·(1-met'M H-índol-S-ii)- ;
piperidin-4-íl-amina |
ΒθπζίΙ·(7-οΙθΓθ-1Η-ΐηάοΙ··5ΙΙ)·· píperidin-^-il-amina
Figure BRPI0910113A2_D0036
Figure BRPI0910113A2_D0037
(3-Hüor~benzü}--(l H indazobfl·· íp-piperidinAil-amina (1 H-índazol-5-ií)-(3-metóxf·· benz ü)~pi pendin -4 liam i na
Figure BRPI0910113A2_D0038
Estrutura
Figure BRPI0910113A2_D0039
Nume
Figure BRPI0910113A2_D0040
amida de ácido 5-[(3-Ciancbenzí0~pipendin-4~íi~amiría} benzo[b]tíofeno-2-aarbaxílico
Figure BRPI0910113A2_D0041
| 3~{[( 1 H-lndazol-5-íl)pipendinI 4“íl-aminc]-metii}-benzonitnla
5-í(Baazíl-piperidín-4 il-arnína)benzo(b]tíofeno-2carbanitrila (1 H“Benzotnazoí-5-il)-benzH~ piperidin^-íi-amina (1 -Benzenossulfunib 1 H-indol5il)-benzil-pipendin-4-il-amina
Nome
Figure BRPI0910113A2_D0042
3-[(EBenzo(b]tiofen-5-ílpiperidin^-ibaminohmeWlbenzamida
Ácido 3 -Kbãnzo[b]tiafen~5-Hpiperidin-4 ii-amincj-metil]·· benzoico
Figure BRPI0910113A2_D0043
(341( Ί H- indol-5 ii)“piperidin'4·' Ϊ ibamino}·metiQ-fenHbmetanoi i
Amida do ácido 5-(benzil- I pipsridίΠ441··amino)-1 Η-indoí- j 2*sulfônico Ϊ
Figure BRPI0910113A2_D0044
‘ ..................---------I Nome (1H-lndol-5 -0)-(3metanossulfonil-benzil)piperidin-A-il-amlna
Benz.o[b]Üofen-5-il (3metanossulfonii· benzll)piperidin-A'il-amina [(Benzo[b]tlcfen-5-?i piperidin'4àl-amfno)metÜ]· benzenossulfonamida
Figure BRPI0910113A2_D0045
N-{3-[(Benzoíb]tiGfen-5-llpiperidln-4-il-amino)-metH]·· fenlij-metanossulfonamida
Figure BRPI0910113A2_D0046
Noma
I Β«ηζ0(0]ίίοΙβη“5~ίΙ~ρΐρβπάϊπ-4- i íl-Ctetra-hidro-piran-A-ilmetil) j a mina ΐ
3-((( 1Η lndol-S--il)-piperidin-4~ilaminoj-metil}ba nzenossu Ifq nam ida í N-(3-{((1 H-4ndol-5-ii)-pipe?idini 4 -ii -arníno]- meWJ-fenil)i mete noss u If onarn í d a
I
I
.......... .........
j 3''{[(1ΗΙηΡοΕ5-ίΟ'ρΙρ&Γίάίπ·4·ϋ- j j amino]-metíi}”benzaFHida í
........ S::K S: ........ :K S:S: gí ........
i (3-Aúor-benzií)(1'-metil--1H·· I | indoí-S-ín-piperidin^-íl-amina |
4?
Figure BRPI0910113A2_D0047
Nome (3 -Metòxi-benzií)~( 1 -metíI-1Η rndnl-S-ilj-pipeddinA-ibamina (3-ΒΙύθΓ·Ροηζϋ)-(1-ηιοΙΙΙ-1 Ηindazobb-ilJ-piperidin-A -il· arnina
3··Π(1Η-Ιπ0οΙ-5-:Ι)-ρίροΓί01η-4··ΙΙamino] · met.il}-N, N -di metil· benza π ossa ffo n a mid a ]
3-(((1 -Metil· 1H-indol-5-ii)·| piperidin-4-il- amino] metil}-I benzenossulfonsaiidai
Compostos da presente invenção podem ser feitos a partir de uma variedade de métodos mostradOsS nos esquemas ilustrativos de reação sintética mostrados e descritos abaixo.
Qs materiais de partida e reagentes usados na preparação desses compostos em geral ou estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais, tais como a Aldrich Chemical Co.., ou são preparados através de 5 métodos conhecidos daqueles versados na técnica seguindo os procedimentos estabelecidos em referenciais tais como F/eser and t-Àssers Reaqertfs for Organic Syn/és/s; Wiley A Sons: New York, 1991, Volumes 1-15: Rodrfs Cbem/sày of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplemental: e Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 10 1991, Volumes 1-40. Os esquemas de reações sintéticas que se seguem sãe meramenle ilustrativos de alguns métodos através dos quais cs compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a esses esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas à~ quotes versados na técnica tendo referência a descrição contida neste-Pedi15 do de Patente.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados se desejado com a utilização de técnicas convencionais, que incluem porém não estão limitadas a, filtragem, destilação, cristalização, cromatografia e e similares. Esses mate20 riais podem ser caracterizados com a utilização de meias convencionais, incluindo as constantes físicas e dados de espectro.
A não ser que especificadas ao contrário, as reações descritas aqui, neste pedido de patente, são executadas de preferência sob uma atmosfera inerte em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de re25 ação s partir de cerca da -?8*C até cerca de 150*0, de mais preferência a partir de cerca de 0*C afê cerca de 125VC, e de maior preferência e de modo conveniente a parts de cerca de em temperatura ambiente, como por exemplo cerca de 2QC.
Os compostos da invenção podem ser usados para o tratamento 30 de doenças ou ue condições associadas com a neurotransmissão da serotonina, neurotransmissão da noreplnefrina e/ou neurotransmissão da dopamina. Essas doenças e condições incluem os distúrbios depressivos e ansíoli44 thms, bem como esquizofrenia e outras psicoses, díscinèsias, vicio de drogas, distúrbios cognitivas, doença de Alzheimer, distúrbios de déficit de atenção tais como ADHD, comportamento obsessivo compulsivo, ataques de pânico, fobias sociais, distúrbios da alimentação tais como a obesidade, ano5 rexía, bulimia e binge eating, estresse, hiperglicemia, hipedípídemia, diabetes não dependentes de insulina, distúrbios de apreensão, tais corno a epilepsia. e tratamento de condições associadas oom danos neurológicos que resultam de acidente vascular cerebral, trauma no cérebro, isquemia cerebral, lesão na cabeça e hemorragia.
Os compostos da invenção também podem ser usadas para o tratamento de distúrbios e estados de doença do trata urinário tais como incontinência por estresse, incontinência de urgência, hipertrofia benigna da próstata (BPH), prostatite, hiper-reflex ia da detrusor, obstrução da salda, frequência urinária, nocturia, urgência urinária, bexiga urinária superativa, 15 hipersensibilidade pélvica, uretnte, prostadinia, cístite, hipersensibiiidade kfiopática da bexiga urinária.
Os compostos da preserve invenção também possuem propriedades anti-infiamafónas e/ou analgésicas to «Vo, e por consequência sao esperadas como encontrando utilidade no tratamento de estadas de doença 20 associados cam condições de dar a partir de uma ampla variedade de causas, incluindo porém não limitadas a, dor neuropática, dor infiamatórra. dor cirúrgica,, dor visceral, dor dentária, dor pré-menstrual, dor central, dar devido a queimadura, enxaqueca nu dores de cabeça agrupadas, lesão de nervo. neurite, navraigias, envenenamento, lesão isquêmica, cisíiie intersticial, 25 dor de câncer, infecção viral, parasitica ou bacteriana, lesões póstraumáticas (incluindo fraturas e lesões em esportes), e dor associada com distúrbios funcionais do intestino e síndrome do intestino irritável.
Os compostos da invenção também são úteis para o tratamento da artrde, inchando porém não limitada a artrite reumatorde, espondiloartro 30 pafias, artrite gotosa, osteoartrite, lúpus erítematoso sistêmico e artrite juvenil, osteoartrite, artrite gotosa e outras condições artríticas
A invenção incluí composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual uma mistura racêmica ou não raoêmica de isõmeros ou urn sal ou solvato farmaceuticamente aceitável das mesmas, junto cem pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente outros ingredientes terapêu5 ticos e/ou profiiàticos.
Em geral as composições da invenção serão administradas em uma quantidade terapeutinamente eficaz através de qualquer um dos mudos de administração aceitados para agentes que servem de utilidades similares. As faixas de dosagem adequadas são tipicamente de 1 a 500 mg por dia, de 10 preferência de 1 a 100 mg por dia e de maior preferência de 1 a 30 mg por dia, dependendo de numerosos fatores tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do sujeito, a potência do composto usado, a via e a forma de administração, a indicação na direção da qual a administração é direcionada, e as preferências e experiência do medico as15 sistenie envolvido. Uma pessoa versada na técnica do tratamento de tais doenças, será capaz de, sem experimentação indevida e ern confiança com relação au conhecimento pessoal e a descrição deste Pedida de Patente, determinar uma quantidade terapeutícarnente eficaz do composto da presente invenção para uma determinada doença.
Qs compostos da Invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para a administração bucal, (incluindo buoal ou sublingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para a administração através da 25 inalação ou insuflação. A maneira de administração e preferência é em gera! a oral usando um regime de dosagem diária conveniente que possa ser ajustado de acordo com o grau da aflição.
Um composto ou compostos da invenção junto com um ou mais adjuvames , veicules ou diluentes convencionais, pode ser colocado dentro 30 das formas de composições farmacêuticas e unidades de dosagem. As composições farmacêuticas e formas de unidade de dosagem podem ser compostas por ingredientes convencionais em proporções convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de unidade de dosagem podem conter qualquer quantidade adequada eficaz do ingrediente ativo oornensurado corn a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada. As composições farmacêuticas 5 podem ser empregadas como sólidos, tais corno comprimidos ou cápsulas enchidas, semissólídos, pós, formulações de liberação continuada, ou líquidos tais cemc soluções, suspensões, emulsões, elixires ou cápsulas cheias, para uso oral; ou na forma de supositórios para administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. As for10 mulações que contêm cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo, eu de forma mais ampla, cerca de 0,01 até cerca de cem (100) miligramas por comprimido, estão de acordo com formas de unidade de dosagem representativas adequadas.
Os compostos da invenção podem ser formulados em uma am15 pia variedade de formas de dosagem para administração oral. As composições farmacêuticas a as formas de dosagem podem compreender um composto ou compostas da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesma coma os componentes ativos. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis tanto podem ser sólidos cama líquidos. As preparações em 20 forma sólida incluem os pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, cachês, supositórios e grânulos dispersavais, Um veicula sólida pode ser uma ou mais substâncias que também atuem cama diluentes agentes de aroma, agente de solubilização, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou material para enoapsula25 ção. Em forma de pó: o veículo é em geral um solido finamente dividida que ê uma mistura com o componente ativa finamente dividido. Em comprimidos., o componente ativo é em geral misturado com o veículo que tenha a capacidade de ligação necessária ern proporções adequadas e compactado no formato e no tamanho desejada. Os pôs ei comprimidos contêm de preferêri30 cia a paitir de um (1) até setenta (70) par cento do composto ativa. Os veiculas adequados incluem porém não estão bmitados ao carbonato de magnésia. estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectína, dextrina, amido.
gelatina, tragacanfo, metil celulose ; carboximetiicelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau e similares. O termo preparação é destinado a incluir a formulação do composto ativo com o material de encapsulaçâo como o veiculo, proporcionando uma cápsula na qual o corn5 ponente ativo, oom ou sem os veículos, é envolvido por um veiculo, que esteia em associação com o mesmo. Simílarmente, as cachês e tabletes estão incluídos. Os comprimidos, pós, càpsulas,pílulas, cachês e tabletes podem estar em urna forma solida adequada para a administração oral
Outras formas adequadas para a administração orai incluem as 10 preparações em forma de liquido incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aqucsas, ou preparações em forma sólida que podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções aqucsas de propileno gliaol ou que passam conter agentes de emulsificação, por exemplo, tal como r? lecitina, mono-oleato de sorbitano, ou goma acácia. As solu15 ções aqucsas podem ser preparadas através da dissolução do componente ativo em água e adicionando corantes, aromatizantes, estabilizadores e agentes de espessamento adequados. As suspensões aqucsas podem der preparadas através da dispersão do componente ativo finamente dividido em àgua, com um material viscoso, tal como as gomas naturais ou sintéticas, 20 resinas, rnetilceiulose. carboximetiicelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. As preparações em forma sólida incluem soluções, suspensões e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, aromatizastes, estabilizadores, tampões, adoçantes artificiais ou naturais, agentes de dispersão, agentes de espessamenfo, agentes de solu25 bilização, e similares.
Os compostos da Invenção podem ser formuladas para a administração parenteral (como por exemplo, por injeção, injeção de bolus ou infusão continua) e podem ser apresentados em forma de unidade de dosagem em empolas, seringas prè-enchidas, infusão de pequena volume ou em 30 recipientes de doses múltiplas com. a adição de umconservante. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos ateosos ou aqucsas, por exemplo, soluções em polietileno glicol aquoso. Os exemplos de veículos oleosos ou não aquosos. diíuentes, sol ventes ou veículos incluem o propileno glicol, polieíileno glicol, óleos vegetara (como por exemplo, óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis (como por exemplo, o oleato de etila) e podem conter agentes de formulação tais 5 como agentes de preservação, umidíficaçáo, emuisificação ou suspensão, estabilização e/ou de dispersão Aitemativarnente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó,obtido através do isolamento de solida estéril eu atra vés de liofílízação a partir de solução para a constituição antes de uso corn um veículo adequada, coma por exemplo, água estéril isenta de pirogênio.
Os compostos da invenção podem ser formulados para a administração tópica a epiderme como unguentos, cremes, ou loções, ou coma um adesivo iransdérmico. Os unguentos e cremes podem ser formulados, por exemplo, com uma base aquosa ou oleosa com a adição de um agente? de espessamento adequado e/ou agente de gelificação. A.s loções podem 15 ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e irão conter em geral um ou mais agentes de emulsifícação, agentes de estabilização, agentes de dispersão, agentes de suspensão, agentes de espessamento, ou agentes de coloração. As formulações adequadas para a administração tópica na boca incluem os tabletes que compreendam os agentes ativas em uma base aro20 matizada, usualmente a sacarcse e acácia ou tragaeanto; pastilhas que compreendam os ingredientes ativos em uma base irierte tal como a gelatina e a glicerina ou sacamse e acácia; e antisséptlcos bucais compreendendo o ingrediente do princípio ativo ern um veículo liquido adequado.
Qs compostos da invenção podem ser formulados para a admi25 nistraçãe como supositórios. Uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de gliceridios de ácidos graxos ou manteiga da cacau é primeiro derretida e o componente ativo é disperse de forma homogênea, por exemplo, através de agitação. Q mistura homogênea derretida ê em seguida vertida dento de moldes de tamanho conveniente, permitida esfriar e se soli30 difícar.
Os compostos da invenção também podem ser formulados para a administração vaginal. Pessaries, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contando além do ingrediente ativo tais veinuios como os conhecidos na técnica corno sendo apropriados.
Os compostos em questão podem ser formulados para a administração nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente á poço nasal através de dispositivos convencionais, por exemplo, oom um gotejador, pipeta ou spray. As formulações podem ser providas em uma forma de dose única ou em forma de doses múltiplas. No último caso de um gotejadur ou de uma pipeta.. isso pude ser conseguido pelu paciento administrando um volume apropriado, predeterminada da solução ou suspensão. No caso de um spray, isso pude ser conseguido, por exemplo, por rneiu de uma bomba de pulverização da atamização medida.
Os compostas da invenção podem ser formulados para a administração em aerossol, especificamente ao trato respiratório e incluindo a administração iniranasal. O composto terá em geral, um tamanho de partícula pequeno, por exempla, da ordem de cinco (5) microns ou menos. Esse tamanha de partícula pode ser obtido através de meios conhecidos na técnica, por exemplo, através de microniz.ação. O ingrediente ativo é provido em um pacote pressurizado cem um prnpelente adequada tal como um dorofluorocarbono (CFC). por exempla, díclarodifluarumetanu, triclorofluorometana. ou dicloroietrafluoroetano, uu dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode também center convenientemente um tensoatívo tal como a leoitina. A dose do fármaco podo ser controlada através de urna válvula medida. De forma alternativa, os ingredientes ativos pedem ser providos na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada, tal camo a lactose, amido, derivados de amido, tais como a hidrcxiprapíirnetíl celulose e a poiívinil pirrciídína (PVP). O veiculo em pó irá ter uma forma de gel na paço nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de unidade de dose, por exemplo, em cápsulas c-u cartuchos de, por exempla, gelatina ou em embalagens do tipo blister a partir das quais o pó possa ser administrado pur meio de um inalador,
Quando desejado, as formulações podem ser preparadas cem revestimentos entéricos adaptadas para administração contínua ou controla da do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formuladas em dispositivas de liberação de fármaoos transdérmi·· oo ou subcutâneos. Esses sistemas de liberação são vantajosos quando for necessária a liberação continuada da composto e quando a complacência do paciente com um regime de tratamento é emoial Os compostas em sistemas de liberação transdémiicos são frequentemente fixados a um suporte sólido adesivo à pele. O composto de interesse também pode ser combinado com um melhorador de penetração, como por exemplo, Azone (l-dcdecilazacioloheptan-2-ona). Os sistemas de fornecimento de liberação continuada são inseridas de forma subcutânea dentro da camada subdêrmica através de cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmioos encapsulam o composto em uma membrana de lipldio solúvel coma por exemplo, borracha de silicone, ou um polímero biodegradável como por exemplo o ácido polilático.
As preparações farmacêuticas estão de preferência em formas de unidade de dosagem. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses de unidade contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A formai de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada, a embalagem contenda quantidades separadas da preparação, tal coma comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos pequenas ou ampoías. Também, a forma de unidade de dosagem pode ser ela própna uma cápsula, campriml· da, cachê au tablete, ou ela pode ter um número apropriado de qualquer um desses em forma embalada.
Outros veículos farmacêuticos adequadas e as formulações dos mesmas estão descritos em in /tem/ngfon; The Scvenoe ano* P/acf/ce uf Pharmacy 1935, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 13th edition, Easton, Pennsylvania. As formulações farmacêuticas representatives contenda um composto da presente invenção estão descritas .abaixo.
Exemplos.
As preparações e as exemplos que se seguem são dados para permitir que aquelas pessoas versadas na técnica entender mais claramente e a praticar a presente invenção, Eles não devem ser considerados como limitando o âmbito ria invenção, porém meramente como sendo ilustrativos e representativos da mesma.
Sempre que um carbene quíral estiver presente em uma estrutura química, é pretendido que todos os esiereoísômeros associados com a referido carbono quíral sejam englobados pela estrutura, e modo a incluir os 5 enantiômeres específicos.
As abreviaturas que se seguem pedem ser usadas nos exemplos.
Abreviaturas.
ACE-Cl Cloroformiato de α -cloroetila
AcOH Ácido acético
Bn Benzila (BOC)jO Dsearbonato de dí-íerc-butíla t-HuLi ferc-Butilítio t-BuOH terc-Butil álcool '3 m-CPBA Acido 3-cloroperoxibenzoíca
DCE 1,2~Dicloreetano
DC.M Cloreto de diclcrometano/metilena
DBA Dietilamina
DIP EA Di- í soprop i ietiia msn a
DI8ALH Hidreto de di-isobutilaluminie
D MAP 4- Dimeti iam i nopirid i na
DMF N.N- Dirnetllfuanamida
DMP Dess Marlin Periodinano (1,1-diacetòxi-3-oxo-1lambda*5s-ioda-2a3xs-indan-'1il éster de ácido acético)
DMSO Sulfóxido de dirnet.Ha
Dppf 1,1 ~Bis(difeniifosfinu)ferroceno
HOC Cioridrato de 1~(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbudi-imida BtOAc Acetato de etila
HPLC Cromatografia liquida de alta pmssâo
HOSt 1-Hidroxibenzotíiazol
LAH Hidrata da lítio aiummie
LHMDSLítio bis(irimeiilsílil) amída
MeOH Metanol
MsC-l Cloreto de metanossulfonila
NMP 1 -Metíl^-pirmlídínuna
NBS N-Bramossuccinimida
5 PFBSF Ftuoreto de perfluorobutanossulfonita
PPTS P-toluenossulfonato de pindínio
TBAF Fluoreto de tetrabutilamõnio
TBAHS Sulfato de tetrabutil amônío hídrogêró
TBDMSfero-Butildimetilsiliía
10 TMSI lodotnmetllsilano
TEA Trietilamina
TIPS Tri-ísopropilsilila
TFA Ácido trifluuroanético
THF l etra id rc-furana
15 TLC Cromatografia de camada fina
TMAF Eluoreto de tetrametilamâniu
IMS Trimetilsilila
p-TsOHÁcído p-toluenossulfônico
Preparação 1. ferc-butil éster do ácido 4-(1 H-lndoí-b-ilamino)' pipendina-1 - carboxilico, Q procedimento sintético deserdo nesta preparação foi executada de acordo com o processo mostrada no Esquema A.
Figure BRPI0910113A2_D0048
ESQUEMA A
Ácida acético gtoCíãl (1,3 ml· 22,7 mmols) e triaoetoxibomldrato de sódio (673 g, 317 mmols) foram adicionados a uma solução de teru-butil /5 éster do ácido 5-aminoindcl (3 g, 22,7 mmols), 4-oxa--piperidina~1-tester carboxllioo (4,52 g. 22,7 mmols) em 1,2-dícteroetano (160 ml), A mistura de re ação foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente; uma solução aquosa de hlaOH (1 Μ, 100 mi) foi em seguida adicionada, A camada orgânica foi separada, seca sabre MgS()4, filtrada e evaporada sub pressão reduzida para dar 6,9 g (96% de rendimento) do terc-butil éster do ácido 4-(1/7indul-5~íiarrHno)-piperidina-1- carboxílico como uma espuma preta; este ma5 tenal foi usado sern outra purificações para a etapa que se segue.
De uma maneira similar, e usando o material de partida apropriado, taram preparados os compostos que se seguem: etil éster do ácido 4~ (IH Indol-S-ilaminoj-píperidina-l-carboxilico (96% de rendimento); terc-butil éster do ácido 4-(1/7~lndazol-5-iíamino)-píperidina-1- carboxílico (65% de 10 renmmento); terc-butil éster do àoido 3-(1//-lndal-5-iIamino)8-azabícicto(3.2.1]octano-B- carboxílico (91% de rendimento); terc-butil éster do ácido 4-(7~cloro-1Hindol-x5-ilamíno)-pipendína-1- carboxílico (rendimento quantitativo), com a utilização de 7-doro-'lH indol-5-ilamina (preparado como descrito na preparação 2); terc-butil éster de ácido 4-(1-metil~1H-indol-515 ilaminc)-piperidina-1~cafboxiiiao (espuma marrorn , 97% de rendimento);
terc-buhl éster do ácido 4~(Benzo[£4tiofen-5-ilamino)-piperidina-1- carboxílico (sólido vermelho, 97% de rendimento), terc-butil éster de ácido 5-(1-/eroButoxicarborHl-pipefidin-4-iiamíno)-índof-1- carboxílico (espuma quase branca ; 14% de rendimento), com a. utilização do terc-butil éster do ácido 520 aminoandoí-l-carboxílioc (preparado como descrito na Preparação 4): tercbutil éster do ácido 4-{2-carbamoii-benzo(bjliofen-5-ilamíno)-pipefidina-1carboxilice (sólido amarelo, 24% de rendimento), com a utilização da amida do ácido 5-amino-benzo[bltiufene-2-aarboxiíico (preparado como descrito na Preparação 5); terc-butil éster do ácido 3-(1//~índal-5ilamina)-pírroiidina-125 carboxílico; terc-butil ester do ácido 4-(1/4Bcnzutdazol-5ilaminn)-plpsfidisa· l-carboxíiico; e terc-butil éster do ácido 3-(1/f~lndol~5-ilarníno)-piperidina-1 carboxílico.
7-cloro-1H-indol-5-íiamina. O procedimento sintético descrito nesta preparação for executado de acordo com o processo rnos30 Irado no Esquema B.
α tí
ESQUEMAΒ
Pd/C (catalisador DeGussa ) (192 mg) foi adicionado a uma solução de 7-cloro-5-nitro~1H~indol (Synfosis 204, 4, 6Íü-61 6) (765 mg, 3,9 mmols) em EtOH (15 ml) em temperatura ambiente e a mistura de reação fc-i agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm.) durante 3 horas. O catalisador foi em seguida removido por filtragem em um coxim de oolite e o filtrado foi evaporada sob pressão reduzida para dar um dleo escuro. Esse material em bruta foi cromatografia rápida (()% até 20% de MeOH em DOM) para dar 648 mg (60% de rendimento) de 7olaro-1H-indoi~5-l!amina.
Preparação 3. 34.ναΓϊ?οοΙΙΙ-Ν!Ν·0ΙπιοϋΙ'όοηζοηυ sulfanamlda. O procedimento sintético descrito nesta preparação foi executado de acordo com α processo mostrado no Esquema C.
ESQUEMA.C
Preparação 1, Terc-butil éster do ácido 4-(1H-índol-5-flamino)piperidina-1-oarbaxilico. G procedimento sintético descrito nesta preparação foi executado de acordo com u processa mostrada no Esquema A,
N-bromossuuànimida (1,93 g. 10.85 mmols) e peróxido de benzoila (20 mg) foram adicionados a uma solução em agitação de 3-A/,A/trímetil-beruenossuifonamída (preparada come descrito na WO 91/09638) (1,8 g, 9.05 mmols) em CCU (15 ml). A mistura de reação foi aquecida em refluxo durante 4 horas; ela foi em seguida resfriada para temperatura ambiente e uma segunda alíquota de N-bramossuccinimida (1 equivalente) e peróxido de benzaíla (30 mg) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida em refluxu durante 2 horas, e fai em seguida resfriada para temperatura ambiente e o solvente foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado através de cromatografia rápida (10% até 60% de EtOAu em hexane) para dar 1;14 g (46% de rendimento) de 3-bromometil-MíV d i meti I-benzen oss u Ifo nam ida
El^âíâSâo.4: terc-butil éster do ácido 5-amino-indoi-l- carbaxi-üco. O procedimento sintético descrito nesta preparação foi executado de acordo corn o processo mostrado no Esquema 4.
ESQUEMA D
Bspa.l, Terc-butil éster do ácido 5-nitro~índol-1- oarboxílíco. Trietilamma (3/1 ml 22,2 mmols) e 4-dímetilaminopiridína (226 rngs 1,85 mmol) foram adicionados a uma solução de 5-nitro-I.H-indol (3 g, 18,5 mmols) em DCM (30 ml) a 0 °C. Oícarbonato difem-butila (4,3 g, 19.7 mmols) fui em se~ 10 guída adicionado. A mistura resultante foi aquecida para a temperatura am biente e ela foi agitada de um dia para o outro, ela foi em seguida extinta pela adição de água e extraída com DCM. Os extratos orgânicos foram secos sobre MgSCb, filtrados e evaporados sob pressão reduzida; o resíduo em bruto foi filtrado através de a coxim de silica e o filtrado foi evaporado 15 sob pressão reduzida para dar 4,?7 g (98% de rendimento) do terc-butil éster do ácido 5-nítro-jndal-~1- carboxilico.
f ero-butil éster do ácida 5-arnino-indol~1- aarboxilioa, Pd/C (catalisador DeGussa) (1,5 g) foi adicionados a uma suspensão de terc-butil éster do ácido 5-nitro~iadol-1 - carboxilico (4;77 g) em EtOM (100 2u rnl/ em temperatura ambiente e a mistura de reação fai agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (pressão de balão) durante 6 horas. O catalisador foi em seguida removido por filtragem em um coxim de cehte e te filtrado foi e~ vaporado sob pressão reduzida para dar 4,15 g (98% de rendimento) da terc-butil éster do ácido 5-aminu iudol-l-· carboxiflco como um pé branco,
2S Ef«paraçãg.5. 5-Amino-benzo(bjtiofeno-2~carbonitrila e amida do ácido 5-Amino-benzo(b]tjofeno-2-carboxílíoo. G procedimento sintético descrito nesta preparação fai executado de acordo cc-m o processo mostrado no Esquema E„
ESQUEMA E
Amida do ácido 5-Nitro-benza(xb]t.iofene-2-aarfeaxiíico e
5N;tru-benzo[â}tiutene-2~aarbonítriia. Üma soluças de trimetiialummio (2.0 M ern toluene, 12.7 ml. 25.3 mmols) foi adicionada gota a gola a uma suspensão de NH4CI (1,35 g< 25,3 mmols) ern benzene (2.5 ml) a G °C sob urna atmosfera de hidrogênio durante 1,5 horas, uma suspensão do ester de metil do ácido (5-nitro-benzc[b]t!ofeno-2~carboxilico (2 g, 8.4 mmols) (Synteffo 5 Commuofoaffons 1391, 21 (7), .958-954) em benzene (45 ml) foi ern seguida adicionada, e a mistura resultante foi agitada em refluxo de um d;a para 0 outro. A mistura de reação foi em seguida extinta pela adição de água (20 ml) seguida por EtOAc (100 ml); a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos e ela foi em seguida filtrada através de um coxim de celite. A torta 10 de flltrotoi lavada com uma mistura de DCM/MeOH (9/1, 100 ml). A camada orgânica foi lavada corn salmoura st evaporada sob pressão reduzida O resíduo foi purificado através de cromatografia rápida (30% até 80% de EtOAc em hexano) para dar 355 mg de 5-nitra-benzo(bltiofenU2-earbor?itrila como um sólido vermelho e 175 mg da amida do ácido 5-nít.ro-berrzo(bjtiofeno-215 carboxílico corno um sólido amarelo.
Etapa 2. 5~Amino-benzo[b]tiofeno-2 cerbonitsla. Uma suspensão of 5-mtro-benzoto]iiofeno-2-carbonitnla {153 mg) e Pd/C (10%. 20 mg) em uma mistura de MeOH/1,4-díoxano (1/1, 30 ml) foi sacudida em um aparelho Pan sob uma atmosfera da hidrogênio 0.379 MPa (55 PSI) durante 2 horas
O catalisador foi em seguida removido por filtragem em um coxim de celite e a torta de filtro fui lavada com MeOH. O filtrado for evaporado sob pressão reduzida e u resíduo foi purificado através de cromatografia rápida (20% EtOAc em hexano) para dar 73 mg (55% de rendimento) de 5-arnínobenzu[b]tlofen.o~2.-í:arbonitríia como urn sólido amarela
Etapa 3. Amida do ácido 5-amirtu-benzo[bltiofeno-2-carboxílíco,
Uma suspensão da amida do ácido 5-nitro-benzo(b]liofeno-2-carboxíltco (170 mg) e Pd/C (1018, 34 mg) em uma mistura de MeOH/1,4-dioxane (1/1, 30 ml) foi sacudida em um aparelha Parr sub uma atmosfera de hidrogênio 0,379 Mpa (55 PSI) durante 2 horas, Q catalisador foi em seguida removido pur filtragem nm um coxim de celite e a torta de filtro foi lavada com MeQH. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar 164 mg de amida do ácido 5-amino benzo[bJtiüfenn-2-carboxíiíco corno um solido amarelo sem outras purificações.
Exemplo 1. O procedimento sintético descrito neste exemplo foi executado de acordo com o processe mostrada no Esquema F.
Figure BRPI0910113A2_D0049
ESQUEMA F
O brometo de alquila ou de arila (0,127 mmol) foi adicionado a uma solução do terc-butil ésterdo ácido 4~(1H indol--5 ilamino)-piperidina -1 carboxílíco (20 mg, 0,063 mmol) e di isopropiletilamina (22 UI, 0,127 mmol). A mistura de reação foi aquecida em um tubo vedado a 100° C durante 16 horas; ela foi em seguida resfriada e o solvente foi evaporado. O residue foi 10 dissolvido em DCM (1,0 ml) e ácido trifiuomacético (0,1 ml) foi adicionado, a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas; ela foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC de preparação (em uma coluna Zorbex SB Fenila, água * 1% TFA(v/v) (solvente A) e acetonilrila (solvents 8), A/B 90/10 até 10/90 em 5 15 min., A/B10/90 @ 7 min.., A/B 40/60 (ô) 7.5 min., A/B 90/10 @ 7.75, A/B 90/10 (§) 8.5 min., 1 ml/min.).
Utilizando o procedimento acima descrito foram preparados os compostos que se seguem: trifiuoroacetato de (1Η·ΙπεΙοΙ··5'·ΙΓρ(2-ηΊΡΐΙΙ6©ηζΙΙ)~ piperidin-4-il-amina, MS - 320 trifiuoroacetato de (17Mndol-5--il)(320 rnetoxi-benziO-piperidin-A-il-amina, MS ~ 336 (MB-if; trifiuoroacetato de (2fiúor-benziO-fUMndol-S-ilf-pipendin^-il-amína, MS ~ 324 (M?Hf ; trifiuoroacetato de (3-Flúor-benzil)· (1H-indoI-5àl)-piperfdin-4 -il -amina, MS ~ 324 (M<Hf; trifiuoroacetato de (4Flúor-benzil)-(1H-indol-5-il)-piperidin-4-il-amina, MS 324 [Μ+ΗΓ; trifluoreacetato de (2-cloro--henzii)-(1r/-indol-5-ii)-piperidin~ 25 4-il-amina, MS ~ 346 [M+Hf; trifiuoroacetato de 2~{l(1 fMndol-5-il)-pipead;n4 il-amino}-metil}-benzonítríla, MS ~ 331 (M«Hf; trifiuoroacetato de 3 IndoI-õ-iO-piperidin-d-íl-amincJ-matíll-benzonitrila, MS ~ 331 (M+Hf , trifluaro acetato de 4-{((J7Mndol-5ul)-piperidin-4~il-aminoJ-metíl}-berizunitnla, MS ~ 331 [M+Hf; trifíuarcacet.ato de (1H4ndol-5-il)~piperidin«4-íl-(34nfiuorometáxibenzií)-amina, MS “ 39Q (M+Hf; trifluoroacetato de (IH-índol-S-iO-piperídin·4-!ΐ-(4-ά·ίίΙυοΓθΓΠΡίόχί~ό©πζίΙ)>8Γπϊη3 , MS ~ 390 tnfluoroacetato de 5 (1H-lndob5-il)-naltaten-1-ilmetil-piperidin“4~ibamina, MS ~ 356 (M*Hf; trifluoroacetate de (l/Alndol-S-iO-naftalen^-iimetil-piperidin'A -il-amina, MS ~ 356 [MH-tf: e trifluoroacetato de (1H-lndol-5-ii)-(1~fenii“etii)-piperidin-4-ii~amina, MS ~ 320 [M+HJ*.
bxe(pu.lp....2. Benzil-(1 /bíndol-5-in-píperidín-á-ií-amina. O prace10 dimento sintético descrito neste exemplo foi executado da acordo com o processo mostrado no Esquema G.
ESQUEMAG itel, Termbufil éster do ácido 4-[benzil-{1/7-índol-5-il)-aminol15 piperidina-1-carboxíh'co. O tem-butil éster de ácido 4-(1H~indol-5uíamino)piperidína-l - aarboxilico (2,0 g, 6.34 mmols), brometo de benzila (1,5 ml, 12,7 mmols), trietllamina (1,77 ml, 12,7 mmols) e 4-dknefilaminopiridiaa (77,5 mg. 0,634 mmol) em DMF (2,0 mí) foram aquecidos em um tubo vedàvel a 100 “C durante 16 horas. A mistura de reação foi em seguida resfriada, dilu20 Ida com água e extraída 3 vezes com EtOAc (50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados duas vezes com salmoura (50 ml), secos sobre MgSCb, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar 2,57 g (93% de rendimento) do terc-butíl éster do ácido 4-[ΡοηζΙΙ-(1Η-:'Π0οΙ-5-ίΙ)-δη·Ιπο]piperidina-1 - carbôxílico sem outra purificações.
De uma maneira similar, com a utilização dos materiais de partida apropriados foram preparados os compostos que se seguem: éster de etil do ácido 4-(benzíb(1R índol-5 íl)-amino]-piperidína-1-carbuxílicc (73% de rendimento); terc-buii! éster de ácido 4-[(3-cíano-benzil)-(1Rãndol-x5-il)amino]-piperidína-l~ carboxílico (58% de rendimento): terc-butii éster do àcí» 30 do 4 [benzoíbjtiofen-5-ib(3-cia no-be nzí I) -a minoj-píperid i na 1 carboxi ílco (espuma marrom claro); e terc-butil éster do ácido 4-{(1 B-lndui-5-ií)~(3metoxícarbonil-benzil)-amino]-piperidina-1 - carboxíiico (16% de rendimento).
Etapa 2. Trífluoroacetato de benzil-(1H-indot-5-il)-piperidín-4-íl amina, Ácido trifluoroacético (4,55 ml, 59 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente uma solução de terc-butií éster do ácido 4-[benzil-(1H-indOí-5il)-amíno]-píperidina-1- carboxílico (2,38 g, 5,9 mmols) em DCM (150 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 20 heras, o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado através de cromatografia rápida (0% até 25% de MeOH em DCM) para dar 169 g (94% de rendimento) de trifluoroacetato de benzíl-(1/éíndoi-5ii)-píperidin-4-il-amina, MS ~ 306 [Μ+Hf.
Foram similarmente preparados, com a utilização do procedimento descrito acima e os materiais de partida apropriados: trifluoacetato de benziMIH-indazoi-S-iO-piperídin^-íl-amina (63% de rendimento).. MS ~ 307 [M+H]*; trifluoacetato de (3,4-dicloru-benzíí)- (1 H~-indo 1-5 -íí)~p iperídin-4-il armna (94% de rendimento), MS ~ 373 [Μ*Ή]*; trifluoacetato de (8-aza15 bíaiclop.2.11oct-3iÍj-benz.íi~(1fMndaí-5-il)-amiua, MS ~ 332 [M+H]*; trifiuoacetato de benzi|47-cloro-iH-indol~5-i!)-piperidin-4~il-amina (9.2% de rendimento), MS ~ 340 [M+H]*; trifluoacetato de (3-flúor-benzií)-(1/-Aindazcl-5-ii)~ piperidin-d-íl-amina, MS ~ 325 [M+H]*; trifluoacetato de (1H-lndazol-5-il)-(3metóxi-bsnzillpíperidin-4-il-amina, MS ~ 337 [M+H.]*; 3-{[(1/Mndazof-5-il)20 piperidin-4-il-amino]-metil}-beazonitrílat MS ~ 332 [M+H]*; (1H-lndol~5-il)-(3mefanossulfonil-benzií)-píperidla-4-il-amina (89% de rendimento), MS - 384 (M+H]*; trifluoacetato de 3-{[(1 H- Indol-S-iQ-píperidin -4 íl- aminol-metil}benzenossulfonamida, MS ~ 385 [M+Hf; Αί;·(3-{[(1Η-Ιπ5οί-5-ίΙ)-ρίροηΡίη-4-ίΙamino]-metíl}--fer3ii)-metanossulfnnamida) com a utilização de N-(3-clcmmetíl25 fenil)-metanossulfonamida, MS ~ 399 [M+H]*: 3-{[(177-Ιπ6αΙ-5-ίί)-ρ1ροΓΐ6Ιη-4-ϋamino|-metilb&,A/-dimeíil-benzenossulfonamida, com a utilização de 3bromametil-iV^íV-dimetil-benzenossulfonamida (preparado corno descrito na Preparação 3), MS ~ 413 [M+H]*; 3-{[(1-Metil-1 H-indob5-ií)-píperidin-4-il· arnino]-metií}-benzenossulfonamida, com a utilização do terc-bulH ester do ácido 4-(1-metH-1/éindai-5-íiarnino)-píperidina-1 -carboxílico (preparado como descrito na Preparação 1), MS - 399 [M+H]*; cloridrato de benzo[b]tiefen-5H-benzíl-piperidin^-il-amina, com a utilização de HCl em Et>0 para gerar a sal de cloridrato, MS ~ 323 [M*Hf; trifluoacetato de benzo(b]tiofen-5il-(2metiRbenzil)~plperidin--4-il-amina, MS ~ 337 [M+Hf; trifluoacetato de benzo[b]tiofen-5-il-(3-metil~benzil)-piperidin-4-il-amina, MS - 337 ÍM+ΗΓ; trifluoacetato de benzoibltfofen-S-il^-mebl-benziO-piperidin^-n-amina, MS ~ 337 b [M-Hif; trifluoacetato de όρηζο[0ΠΙοίοίϊ-5-ϋ-(3·π?ο)άχί^οηζίΙ)-ρίροΓί(ίΐη-4-ΙΙ~ amina, MS ~ 353 [M+H’f; trifluoacetato de benzo(b]tiofen5-il(4-metóxibenzll)~piperidin-4--il-amina , MS - 353 [M+Hf; trifluoacetato de benzu[bjtiufen-5~íl-(2-flúor-benziÍ)-piperidin-4-il-arnina t MS ~ 341 |WHf; trifluoacetate de benzQ[bltiofen-5-il-(3-flúor-benzii)~piperidin-4-il-amína. MS ~ 341 tntluoacetato de benzo[b]iiafen-5il-(4~flúorbenzíl)-piperidin-4~íl~ amine, MS ~ 341 [M+Hf ; trifluoacetato de benzo(b]tiofen-5-il-(2-clora-benzil}piperid?n-4-il-aminat MS ~ 357 (M+Hf ; trifluoacetato de benzo[bltiofen-5 -il -(3dsm-benziO-píperidin-4-il-amina, MS ~ 357 trifluoacetato de benzoíbjtiofen-5-íl~(4-clGro-benzíl)-piperidin-4-il-amína, MS ~ 357 trifluo15 acetate de 2-[(benzo[b]tiofen-5ilpiperidin-4-il-amino)-rnetin-benzGnitrila: MS -- 348 (M*Hf; trifluoacetato 3-ί(6οπζο[51ί1ο)οπ··5~ίΙ-'ρίρβπ6ΐΓη4-ίΙ·3πύπο)-πΊθΐϋ]benzcnitrila, MS ~ 348 [M*Hf; trifluaacetato de 44(benzu^tiofen-5-ilpiperidin-4-il-amine)~metil]-benzonitrila, MS ~ 348 [M*Hf; tufbjoacstate de bc-nzcfálbcfen-S-iHâ-metanassdfcníl-benziij-píperidin ^-il-amina. MS - 401 jM-i-Hf:. tnflueacetato de benzc4bjtíofen-5-il-pipendin-4-il-(3-trifh.ícrometéxibenzilj-amina, MS -- 407 [M+Hf; trifluoacetato de benzo(b]tiefen~5-i;piperidin-4-d-(4-tnflueran>etáxi benzil)-amina, MS - 407 (M+Hf; trifluoacetato de benzo(b)tiofen-5~il-naftalen-1 ϋΓπβίΐΙ-ρίροπάΙη-^Ηΐ-οίηίί^, MS = 373 (IVHHp; trifluoacetato de benzo[b]tiofen-5-il~naftaien-2-ilmetil piperidin-4-il2.5 arnica, MS ~ 373 trifluoacetato de benzo[b]tiofen~5-il-(1 -fenil-et.il)piperidin-4-íl-amina, MS ~ 337 [M+Hf; trifluoacetato de benzo[b]tiofen-5-il· ΗοΙορΓορΙΙη)οΙΙΙ-ρίροΓΐ81η-4-ίΚηηηΙηο: MS - 287 [M-s-Hf; trifluoacetato de iV-{3[(56ηζο[Ρ]ΐΙοίρη-5··ΙΙ··ρίρβΓίάΙπ·4-11-3Γηίπο)-ΓΠθ11Ι]-ίοηϋ}-Γηβ13ηοδδυΙίοπ&π?Ι83, pó branco MS ~ 416 benzn[b]tiofen-5-il-(3-metanossultonil-benzil)30 piperidim-4-ii-amina, espuma incolor . MS - 401 smida do ácido 5[(3-Gíano-benzil)-piperidín-4-il-amino]-benzo(bjtíofene-2-carbaxí.iico, espuma amarela. MS ~ 391 ÍM^Hriamida do ácido 5-(Ber}zil-piperidin.-4~íí-a.mino)·· benzofbltiofeno-^carboxihca, sólido amarelo, MS ~ 3gg. (M*Hf; 3((bcnzalbJtiofen-5-ií-píperidin--4ii-amino)-metill'-benzenossulfonamida, MS ~ 402 [M í HJ*; 5-(benzií~piperidin-4-íl-amino)--benzo[b]tÍQfeno-2 oarbonitrila, espuma amarela , (100 equivalentes de TFA foram usados), MS ~ 348 (M+Hf;
benzíl-(1 H-índel-S-ílj-pirrolídin-a-ü-arnína, MS ~ 292 [M+Hf; (IH-lndol-5-íl)fenelil-piperidin-A-il-amlna,. MS ~ 320 (M-i-Hf; trífíuoacetato de (1Hbenzotríazol-5”íl)”benzil-pjperidín-4-il-amína, MS ~ 308 [M-H-tf; benzil-(1Hindol-S-üj-píperidin-S-il-amina. MS ~ 306 (M+Hf; e os 2 enarrtiômeros correspondentes separados por HPÍ..C quiral (coluna de preparação Chiralpak 1Q IA (30 mm x 250 mm, tamanho de partícula 10 microns, hexanosfetanol *
0,1% DEA, 17 mí/min., tempo de operação 30 minutes); Enantiômero A: o^ ~ *2 ΰ (c ” 0.259 g / 100 ml, MeOH); e Enantiomers 8: Oo ~ -3 n (c - 0.250 g / 100 mí, MeOH).
Exemplo 3. ΒαηζιΙ--(1Η~ίη0οΙ'5-il)-(1 -metil-piperidín^-íQ-amina. O procedimento sintético descrito neste exemplo foi executado de acordo com o processo mostrado no Esquema H.
Figure BRPI0910113A2_D0050
Uma mistura do éster de etila do ácido 4 {benzil-(1/-Pindoi-5 i!)amino]-piperídina-1'Carboxnico (100 mg, 9,265 mmol) e hidrato de lítio alu20 minio (1,0 M em THF, 1,06 ml) em THF (5,0 ml) foi aquecida sob uma atmosfera de nitrogênio até o refluxo. Depois de 2,5 fiaras a mistura de reação foi resfriada e extinta pela adição de NasSO<10H2O. A mistura resultante foi filtrada e os saís inorgânicos foram lavados com uma mistura de MeOH e DCM. O filtrado foi evaporada sob pressão reduzida a o resíduo em bruta foi 25 purificado através de cromatografia rápida para dar 54.3 mg (84% de rendimento) de benzil-(1H-indol-5“íl)-(1 metil piperidin-4~íl)-amiua, MS ~ 320
P.TP.TP.to.,4· Trifluoroacetato de S-Cbenzil-piperidin-^-iFaminoj-IHindol-3-carboaitrila. O procedimento sintético descrito neste exemplo foi executado de acorda com o processo mostrado no Esquema i.
ESQ.UEMA.I
Etapa 1.. terc-butil éster do ácido 4-^βηζΗ-(3-ίοπη?Ι-1Η·ίηόοΙ~5-Η)amino]-piperidina~1- carboxílico. Cloreto de oxaiila (31 El, 0.363 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de DMF (30 El, 0,381 mmol) em 1,210 dicloretano, a 0 :'C, sob atmosfera de nitrogênio e te mistura resultante foi agitada for 15 minutos. A solução de terc-butii éster do ácido 4-[benzil-ÍIH· indul~5-ii)-aminol-pipendiria-1 - carboxílico (70 mg, 0,173 mmol) In 1,2dicloretano foi em seguida adicionados gota a gota e a mistura de reação foi agitada durante 45 minutos.. Uma solução aquosa de NaQH (2 M, 10 ml) foi 15 em seguida adicionada e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos;
eia foi em seguida extraído duas vezes corn EtOAc (10 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos sobre MgSO4< filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar 62 mg (84% de rendimento) do terc-buíii éster do ácido 4-[benzil-(3-fonnil-1K-indcl-5-ií)20 amino]-piperidina-1- carboxílico como uma espuma amarela que foi usada sem outras purificações.
Etapa 2. Trifluoroacetate de 5-(benzii-piperidin-4 il-arnína)-1 Hindol-3-cafboniínia. A um tubo vedável contendo o terc-butíl éster do ácido 4[benzil(3-forrnil-1H-indal-5-il)-amino]-piperídina-1-carboxiiico (62 mg, 0,143 25 mmol) em THF fui adicionada urna solução de amônia (2 M em i-PrOH, 1,1 ml, 2,15 mmols) seguida por MgSO* (259 mg, 2,15 mmols). Depois de agitação durante 15 minutes MnO? (187 mg, 2,15 mmols) foi adicionado e a misture de reação foi agitada vedada durante 16 horas; ela foi em seguida diluída com DCM e filtrada sobre um coxim de celite. 0 filtrado foi evaporado sob 30 pressão reduzida; o resíduo foi dissolvido em DCM (3 ml) e ácido trifiuoroacetíco (0,22 mi, 2,86 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos, ela foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e e resíduo foi purificado através de oramatogmfia rápida (0% até 25% de MeOH em DCM) para dar 12 mg (26% rendimento das duas etapas) de trrftuoraacetato de 5-(benzíípiperidjn-4-íl·amíπo)··1H-'πdol·s3-csrt>oπítrHa, MS ~ 331 (Μ*ΗΓ·
Exempio 5. Trifiuoroacetato de benzlMl-metH-1H-indol-5-íl)·· piperidirM-il-amína. O procedimento sintético descrito neste exemple foi executado de acordo com o processo mostrado no Esquema J.
Figure BRPI0910113A2_D0051
ESQUEMA J
NaH (60% em óleo mineral, 30 mg, 0,74 mmol) foi adicionado a uma solução de tem-butii éster de ácido 4-[benzil-(1H-indol-5-il)-amino]piperidina-1- carboxilico (150 mg, 0,37 mmoi) em DMF (1.0 ml). A mistura de reação toi agitada durante 1 hora e em seguida iodeto de metila (0;06 mi, 0,93 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas e eia toi em seguida extinta pela adição de uma solução aquosa saturada de
1b NH4C1. A camada orgânsca toi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc (20 ml); Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos sobre MgSCU, filtrados e evaporados sob pressão reduzida para dar uma espuma amarela . Este resíduo foi dissolvido em DCM (5 rnl) e ácido trifluoroacétioo (0,29 ml 3,7 mmols) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas; ela te: em seguida evaporada sub pressão reduzida e o resídua foi purificado através de cmmatagrafia rápida (0% até 20% de MeOH em DCM) para dar 115 mg (37% de rendimento) do trifluoroacetato de benzü-(1-metiM^indol5-il)-piperidin~4iiamína. MS ~ 320 [M+Hf,
Eorarn preparados de modo similar, com a utilização do material de partida adequado: (3-flúor-benzll)-(1 -metil-17Ãindol~5 Il)'pipendim4-i3 amina (17% de rendimento), MS - 338 [M*Hf; (3 flúonbenzil)-(1-metil-1/% indazol-S-iiy-pipendin-Adl-amina, MS ~ 339 (M*Hf; e (3-metóxi-benzil)-(1·· metii-lff-indol-S-iO-piperidinA-iEamina (46% de rendimento), MS ~ 350 PVHHf.
Exemplo 6. Trifluoroaceteto de (1-enz.enossu!fonil-1H-indol-5-il)5 benzil-pipendin-4-ii-amína. O procedimento sintético descrito neste exemplo foi executado de acordo com o processo mostrado no Esquema J.
Figure BRPI0910113A2_D0052
ESQUEMAJ
Etapa.....1. Terc-butií éster do ácido 4~[(1-benzenossulfoni?-1Híndol-5~il)-benzil-amino]-pipendina-1 carboxílico. Urna solução aquosa de 10 NaOH (50%. 8 ml) foi adicionada a uma. soluças de terc-butil éster do ácido á-fbenzil-ÍIH-indol-S-ilí-arninoj-piperidina-l- carboxílíco (1,0 g, 2,47 mmols) e sulfato de tetrabutíiamônto de hidrogênio (126 mg, 0,371 mmol) em toluene (8 ml) a 0 cC; cloreto de benzenossulfonila (0,47 mi, 3,7 mmols) foram em seguida adicionados. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura 15 ambiente e ela foi agitada durante 3 horas: ela foi em seguida extinta peia adição de água (.20 mi). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes cem EtOAo (50 ml); os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos sobre MgS04> filtrados e evaporados sob pressão reduzida para, dar um sólido amarelo. Este material 20 em bruto foi purificado através de cromatografia rápida (0% até 16% de MeOH em DCM) para dar 1,15 g (85% de rendimento) de terc-butil éster do ácido 4-((1 -benzenessuifonil-1 H-irkdc4-5-i!)-benzll-arníno]-piperidína-1 oarbexílice.
£.W.á....4.· rritluoroacetato de (1-benzenossutfoniMHindol-5-il)25 benzí!-piperidin-d-il-amina. Ácido trifiuoroacéttoo (078 ml, 10,1 mmols) foi adicionado em temperatura ambiente uma solução de terc-butil éster do ácido 4-((1 -be.nzenessulfonH-1 H-indol~5-il)-benzil-amino|-pipehdina~1 - carboxili co (550 mg, 1,01 mmol) em DOM (20 ml). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outra, o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por filtragem em um batoque de silica para dar .248 mg (55% de rendimento) de trifluoroaceta5 to de (1-benzenossuifoníl·1H'-í.ndui-5'ií)-beπzil·piperídin4il-amína! MS ~ 446 [M+Hf.
Exemplo 7. Amida do ácido 5-(benzil-píperidin-4 íiamino)-1Hindol2-sUif0nico. O procedimento sintético descrito neste exemplo foi executado de acordo com o processo mostrada no Esquema K.
u
ESQUEMA K
Terc-butil éster de ácido 54benzil-(1 -ferc-butoxicatooníl· píperidin-4 íl)-amino]-indoM- carboxiiico. Trietilamina (0,18 mi, 1,27 mmol) e 4-dimetüamínopiridina (18 mg, 0,106 mmol) foram adicionados a 0 °C a uma 5 solução de terc-butil éster do ácida 4 (benzil••(1H-indot~5-ii)-amino] piperidina-1- oarbaxíiico (430 mg, 1,06 mmol) e eles foram seguidos pela adição de di-fero-butil-dioarbonato (243.4 mg, 1,11 mmol). A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambienta e eia foi agitada de um dia para, o outro: ela foi em seguida extinta pela adição de água. A camada arcs gânica foi separada e a camada aquosa foi extraída cam DCM; os extratos orgânicos combinados foram filtrados através de um plug de silica e evaporados para dar 481 mg (90% de rendimento) do terc-butil éster do ácido 5[benz!l-(1-fem-butoxicarhonil~piperidín-4.il)-arrüno)-indol-1-earboxnico como uma espuma quase branca.
Terc-butil éster do ácido 5”fbeazil {1 -terc-butoxinarboniípiperidin-4-ii)-amínaj-2-sulfamoil-indol-1- carboxílico. n-butillíiia (2,0 M em hexanu, 0,51 ml, 1,01 mmol) foi adicionado, a -78 °C, sub uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de terc-butil éster do ácido 5-[benzil-(1-tereΕυΐαχίαοΓΐ>οηίί'ρΙροΓΐ81η-4-ϋ)-αη·ύηα)-Ιπάοΐ1- carboxílico (480 mg, 0,95 mmol) 0 em THE (15 mi) e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. SO2 em forma de gás foi ern seguida Porbuihado através da mistura de reação durante 20 minutos e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora a -78 °C e hora em temperatura ambiente. A solução vermelha resultante tei evaporada sob pressão reduzida para dar uma espuma amarela que foi dissolvida em DCM (20 ml). N-Cíorossuccinirnida (135 mg, 1,01 mmol) foi em seguida adicionada a 0 X e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora e arma5 zenada a -18 X durante 2 dias. O solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em THF (20 ml). A solução resultante foi resfriada para 0 °C e amônia seca gasosa foi borbulhada através da mesma dr^ante 20 minutos. O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzxia e o resíduo foi purificado através de cromategrafía rápida (0% 10 até 25% de MeOH em DCM) para dar 286 mg do terc-butii éster do ácido 5(benzh~(1-ferc-butox>!riafbonií-pípendin-4-il).-aminol~2-suífamoíl-indol-1~ carboxílico,
Bapa.3. Amida do ácido 5-(benzil-pipendin-4-ii-amínc)-1H-indol2-su?foniOo.. lerc-butil éster do ácido 5{benzii-(1-fero~bütaxicarborsíl15 pípendín-4-il)-amino]-2~sulfamoil-indol-1~carbcxíÜco (200 mg) foi aquecida sob vácuo com uma pistola de caiar durante 5 minutos, enquanto a evolução do gás tei observada, Uma amostra da mistura resfriada foi analisada mostrando que a desproteção de um único grupo BOG tinha acorrido. O material foi em seguida dissolvido em DCM, e ácido trifluoroacèticc (1 ml) fui adicio20 nado, A mistura de reação fui agitada durante 4 horas, u solvente foi em seguida evaporado sub pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em uma mistura de MeOH/DCM (30/70) * 0.8% of NH.XH e ele foi filtrado através de um plug de sihca. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi purificado através de HPIC de preparação coluna Agilent Technologies Zorbax SB-Feníla (21,2 25 mm diâmetro interno por 100 rnrn de comprimento, tamanho de partícula de microns), gradiente de água (0.1 % TFA adiciunada)/acetonltríla 90/10 ate 5/95 durante 10 minutos a 20 ml/min de velocidade de fluxo) para dar a amida do ácido 5·(ΟοηζΙΙ-ρΙροηύίη·4··ΙΙ··3ΓηΙπο)-1,Η-ίηυαΙ·2··δυΙίόπΙοο, MS - 385 |WHT...
£xomp[o j.. Tríflucroacetato de 3~{[(1H-mdol-5-il)~plpendin-4-4amino} rnetil}-benzamida. O procedimento sintético descrito neste exemplo for executado de acordo com o processo mostrado no Esquema L.
Figure BRPI0910113A2_D0053
esquemal
Uma solução des NaOH (54 mg, 1,35 mmat) em água (0,2 mi) foi adicionada a uma soiuçâo do terc-butil ester do ácido 4-{(3--oianu-banzil){IH-indol-5-il)-aminoJ-pipendina-1-carbaxíliao (115 mg, 0,27 mmol) (prepara5 do como descnto no Exemplo 2 Etapa 1) em EtOH (10 ml), A mistura de reação foi aquecida em reflexo durante 16 horas, o solvente foi evaporado e te resíduo foi purificado através de cromatografía rápida (0% até 255* de MeOH ent DCM) para dar o terc-butil éster do ácido á-KS-oarbamoil-benzil)-/'!/·/indol-Sèll-sminoj-píperidina-l- carboxílico, Esse material foi dissolvido em 10 DCM (5 mi), e ácido trifluoroacético (1 ml) foi adicionado, A mistura de reação foi agitada durante 15 horas, ela foi em seguida evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi basificado pela adição de unia solução aquasa de NH4OH. O material em bruto foi purificado primeiro através de cromatografía rápida em seguida por HPLC de preparação (coluna Agilent Technologies 15 Zorbax SB-Fenil (21,2 mm de diâmetro interno por 100 mm de comprimento, tamanho de partícula de 7 microns), gradiente de água (0.1% TFA adicionado)/acetonitnla 75/25 até 5/95 durante 19 minutos a uma velocidade de fluxo de 20 ml/rnin.) para dar o trifluoroacetato de 3-{((1/-/-indul-5 il) piperidia-4-ilarrdrro}-metil}· benzam ida desejado, MS ~ 349
De uma maneira similar foram preparadas, com a utilização dos materiais de partida adequados os compostos que se seguem: 3H1>enz.c>[b]tiafen-5il-piperidín^f-ii-amíno)-metil}-bemzamida, MS ~ 366 e trífluoroacetato do ácido 3-{(benzo[ójtioten-5- il-piperidin-4~ü~amirm)-metilp bonzoico. pó cinzenta, MS ~ 367 [M+Hf.
Exempla Jl. Irifluoroacetato de (3-{[(1H-lndol-5-H)-piperidin-4-ilamíno]-metil}-fenil)-metanol. O procedimento sintética descrito neste exemplo foi executado de acorda com a processo mostrada na Esquema N.
ESQUEMA N
Uma solução de hidreto de lítio alumínio (1,,0 M, 0,24 ml, 0,24 mmol) foi adicionada a 0 °C a uma solução do terc-butil éster do ácido 4[benzo[ãjtíofen-5-i!-(3-carbóxi-benzil)-aminu]piperidina-1~cafooxiíiuo (55 mg, 5 0.,12 mmol) em THF (2 ml). A mistura de reação foi agitada durante 1 hera e ela foi em seguida extinta pela adição de água, MeOH (1 gota) e uma solução aquosa de KOH (15%. 2 gotas). A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos e ela foi filtrada sobre um coxim de celíte, O filtrado foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo em bruto foi purificado TLC de preparação 10 (6/4; hexano/EtOAc) para dar .20 mg do terc-butil éster do ácido (benzo(bltiofen-5~ib(3-hidroximeiii-bsnzii)-amino]-piperidina-1-oafooxilice como óleo incolor. Esse material foi dissolvido em DCM (2 ml), e o acido tri fluoroacéteo (100 ei) foi adicionado, a mistura resultante foi agitada da um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo 15 foi triturado com E’qO para dar 3 mg do tritluoroacetato de 3-{((1 H-indol-5-ll)piperidin“4-ií-amino] rnetil}-feai|>-metanoí como um pó cinzento.
Exemplo 10. (S-fiilH-indolfo-iO-piperidin A-il-aminoPmetiQ-ferul)metanol.. O procedimento sintético descrito neste exemplo foi executado de acordo com o processo mostrado no Esquema O, cs, çoc
Figure BRPI0910113A2_D0054
tere-bufil ester du ácido 4--((1 H-indoLb-iORS-mefoxiuarboníl-beaziíj-arrfirm]· piperidina-1- carboxilico (210 mg, 0.453 mmol) em DCM (2.0 ml). A mistura da reação foi agitada durante 3 horas, o solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DCM, uma mistura de M0OH/NH4OH (9.5/0.5) foi em seguida adicionada. A mistura resultante foi filtrada através de um coxim de celite e de silica e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, O resíduo foi dissolvido em THF (5.0 ml) e uma solu ção de hidreto de iítío alumínio (1,0 M em THF, 1 <81 ml, 1,81 mmol) foi adi cionada sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada durante 30 minutos e ela foi ern seguida extinta pela adição de NazSCtelOH/l A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para dar 13,2 mg (9% de rendimento) de- (3-{[(1 /Mndol-5-il)-pfperidin“4'-íl-amlnoj -metil}-fenií)-metanol; MS ~ 336 (M-H-if.
EonilulâSÕes
Exemplo 11
Preparações farmacêuticas para suprimento através de diversas vias de administração são formuladas como mostrado nas Tabelas que se seguem. Ingrediente ativa ou “Composto ativo na forma usada nas Tabelas significa um ou mais campastes das Fórmulas I -11.
29Ι999.9;9^° para a adnitesstraçãp pral
irLqradiente % peso/peso.
ingrediente ativo 20,0%
Lactose 79.5%
Esiearato de magnésio 0.5%
Os ingredientes são misturados e dispensados dentro de cápsulas contenda cerca de 100 mg cada; uma cápsula serà aproximadamente uma dose diária total.
era;
uma
l.ngredierits jfoâELPêso
Ingrediente ativo 20.0%
Esiearato de magnésio 0,5%
Crasuarmsfose de sódio 2.035
Lactose 76,5%
%eniuesu
PVP (pohvinil pirralidina) 1,0%
Os ingredientes são combinados e granulados oom a utilização de um solvente tal oomo o metanol. A formulação é em seguida seca e formada em comprimidos (que contem cerca de 20 mg do composto ativo) com uma máquina de comprimidos apropriada.
Figure BRPI0910113A2_D0055
Qs Ingredientes são misturados para a formação de uma sus·· pensão para uma administração oral.
.................................
ItM^djente
Ingrediente ativo 0,25 g
Cloreto de sódio q.s. para tornar isotônica
Água para injeção 1G0ml
O ingrediente ativa é dissolvida em uma parte da água para inje10 ção. Uma quantidade suficiente de cloreto der sódio é em seguida adicionada corn agitação para tomar a solução isotônica. A solução é completada com o restante da água para injeção, filtrada através de uma membrana de filtra de 0,2 micron e embalada sob condições estéreis.
Ingrediente xL^B.peso
Ingrediente atsvo 1,0%
lOOiedierrle % em peso
Pclietileno glicol 1000 74,5%
Polietileno glicol 4000 24,5%
Os Ingredientes são derretidos juntos e misturados em um ba-
nhe de vapor, e vertidos dentro de mu des contendo 2,5 g de peso total.
ãfemas
Composto ativo 0,2-2
Span 60 2
Tween 60 2
Óleo mineral
Petrolato 10
Metil parabe.no 0,15
Propil parabene 0,05
BHA (hidroxi an-lsol butilado) 0,01
Água q.s, 100
Todos os ingredientes.exceto a água, são combinados e aquecidos para cerca de 60 *G com agitação. Urna quantidade suficiente de água a cerca de 60 C é adicionada em seguida com agitação vigorosa para a emulsificaçao dos ingredientes, e a agua é em seguida adicionada q. s. cerca de 100 g.
Formulações de Spray Nasal.
Varias suspensões aquosas contendo a partir de cerca de 0,025 a 0,5 por cento de composto ativo são preparadas como formulações de spray nasal. As formulações contem opcionalmente ingredientes inativos tais como par exemplo, celulose microcristalina., carboximetilcelutose de sódio, dextrose e similares. O ácido clorídrico pode ser adicionada para ajuste do pH. As formulações de spray nasal poda ser supridas através de uma bumba de spray nasal medida fornecendo tipicamente cerca de 50 a 100 microlitres da formulação por atuação. Um programa de dosagem típico PE de 2 a 4 sprays a cada 4 a 12 horas.
Hxernpjo„12. Triagem com relação a Antagonistas do Transportador de Serotonina Humana (hSERT) a utilização de uma Análise de Cintilação de Proximidade (SPA)
A análise de triagem deste exemple foi usada para a determinação da afinidade de iíganles no transportado hSERT através da competição corn [^Hj Cítalopram.
A análise de Cintilação de Proximidade (SPA) funciona pnr tra5 zer o radioiigante dentro de proximidade intima â conta cintilante para estimular a emissão de luz, Nessa análise as membranas que contem o receptor foram pré-acoplada ás contas SPA e a ligação do radioiigante apropriado ao transportador foi medida. A emissão de luz foi proporcional a quantidade de radioiigante ligado. Os radioligantes não ligados não produziram sinal como o resultado da proximidade distante à ointüação (falta de transferência de energia
Células HEK-293 (Tatsumi e outros, Eur. J. Pharmacol, 1997, 30, 249-258} expressando de forma estável hSERT foram mantidas com meio (DMEM alta glicose com 1(1% FBS, 300 ug/ml G418 e 2 mM L15 Glutamine) e incubadas a 37 EC com 5% de CO2. As células são liberadas a partir de frascos de cultura corn a utilização de PBS durante de 1 a 2 minutos, As células foram em seguida centrifugadas a 1000 g durante 5 minutos e resuspensas em PBS antes de serem usadas na preparação das membranas,
As membranas das células foram preparadas com a utilização de um tampão de preparação de membrana de 50 mM Tris (pH 7,4}. As membranas das células foram preparadas a partir de um cubo unioe (7,5 χ 109 total de células). As células foram homogeneizadas com a utilização da um Polytron (média da assentamento durante uma explosão de 4 segundos).
O material homogeneizado fui em seguida centrifugado a 48,000 xg durante minutos, o sobrenadante foi em seguida removido e descartado, e o pélete ressuspensc cem tampão fresco. Depois de uma segunda centrifugação, o pétete foi rehomogeneizada e levada a um volume fina! determinado durante a analise. Tipicamente, partes da membrana foram divididas em 3 30 mg/ml (p :v) e armazenadas a -80C,
Para a determinação do Scintillation Proximity Assay ICWK;, tampões de 50 mM I ris- HCI e 300 mM NaCI (pH 7,4) foram utilizados. Os compostos da invenção taram diluídos a partir de 10 mM para 0,1 nM FAC (curvas de 10 pontos, diluição de log completo / meia log) através de um Beckrnan Biumek 2000 com a utilização de um protocolo de diluição em sane. Os compostas em teste foram em seguida transfendos (20 CÍ/ porpoço) e u radioiigante [;íHj-Citak)pram foi adicionada a 50 Γ.Ι/ por poço . As membranas e as cantas foram preparadas em uma proporção de 10 ug : 0,7 mg, com 0,7 mg de contas PVT-WGA Amersham (Cal # RPQ0282V) adicionados por poço. Uma mistura de 130 Cl de membrana : corria foi adicionada ao prato de análise. As misturas foram deixadas em descanso durante uma ho10 ra em temperatura ambiente, e em seguida foram contadas em um Packard TopCuunl LCS, um protocolo genérico de ajustes do Scintillation Proximity Assay (Energy Range: Low, Efficiency Mode: Normal, Region A: 1,50-05,00, Region B: 1..50-256,00, Count Time (min.)' 0.40. Background Subtract none, Half-Life Correction: none. Quench indicator: ISIS, Platemap blank subtracti15 on: No, Cross talk reduction. Off).
A % de inibição foi calculada para cada um das compostas testados [(contagem de composto por minuta (CPM) em concentração máxima COM não específica)/ CPM total* 100], A concentraçãe produzindo 50% de inibição (IC.%) foi determinada com a utilização de uma técnica de ajuste de 20 curva não reta interativa cam Activity Base/Xlfit com a utilização da equação que se segue:
mie t-(/C5Ü./;r'r na qual max ~ ligação total, min. ~ ligação não especifica, x ™ concentração (M) do composto testado e n ~ inclinação. A constante de dissociação da inibição (Ki) de cada campaste foi determinada de acordo com o 25 método de Cheng-Prusoff e em seguida convertida AM logaritmo negativo (nK) do Kl.
Cum a utilização do procedimento acima, os compostas da invenção furam considerados como tendo afinidade com relação ao transportador da serotonina humana. Por exemplo, a (3--Flàor~ben2ilj-(1H-índazol-530 íl)-pipendin-4-iLamina exibiu um pKi de aproximadamente 9,5 corn a utiliza74 çao da análise acima.
Exemplo 13, Triagem com relação a compostos ativas no Transportador de Norepinefrina Humana (hNET) com a utilização de uma .Análise de Cintilação de Proximidade (SPA).
Esta análise foi usada para a determinação da afinidade de !igantes na transportado hNET através da competição com (3H]-Nisoxetina.
Como na análise hSERT do exemplo acima, as membranas que cantem o receptor foram pré-acoplada às contas SPA e a ligação do radioligante apropriado ao transportador foi medida. A emissão de luz foi proporcional a quan10 tidade de radíollgante ligado com as radialigantes não ligados não produzindo sinal.
Células HEK-293 (fatsumi e outros, Eur. J. Pharmacol. 1997, 30. 249-258} expressando de forma estável hNET recombinanie (Clone: HEK-kNET # 2) foram mantidas com meio (DMEM alta glicose com 10% 15 FBS, 300 Gg/rnl G418 e 2 mM L-Glutamina) e incubadas a 37 oC com 5% de COg. As células são liberadas a partir de frascos de cultura com a utilização de PBS durante de 1 a 2 minutos. As células foram em seguida centrifugadas a 1090 g durante 5 minutos e ressuspensas em PBS antes de serem usadas na preparação das membranas.
As membranas das células foram preparadas com a utilização de um tampão de preparação de membrana de 50 rnM Tris (pH 7,4). As membranas .das células foram preparadas a partir de um cubo único (7,5 x 10^ total de células). As células foram homogeneizadas earn a utilização de um Pulytron (média de assentamento durante uma explosão de 4 segundos).
O material homogeneizado foi em seguida centrifugado a 48.000 xg durante minutos, o sobrenadaníe foi em seguida removido e descartado, e o pélete ressuspenso cam tampão fresca. Depois de uma segunda centrifugação. o pélete foi re-homogeneizado e levado a um volume final determinada durante a análise. Tipicamente, partes da membrana foram divididas em 3 a 6 rng/rnl (p :v) e armazenadas a -80 <?C,
O radíoligante 3[Hj Nisoxetine (Amersham Cat. # TRK942 au
Perkin Elmer Cat. # ΝΕΪ1084. atividade especifica; 70 - 87 Ci/mmol, concern tração da base: 1.22&-5 M, concentração finai: 8.25e-9 M). e os tampões 50 inM Tris-HCl, 300 rnM NaCL (pH 7.4) foram usados para a determinação da Scintillation Proximity Assay ΙΟ^/Κ,. Os compostos da invenção foram diluídos a partir de 10 mM para 0,1 nM FAC (curves do 10 pontos, diluição de Ing 5 completo / meio log) através de um Beckman Biomek 2000 cent a utilização de um protocolo de diluição ern série. Os compostos em teste foram em seguida transferidas (20 por poço) e o radioligante fH]-Citaiopram foi adicionado a 50 Cl/ por poço , As membranas e as contas foram preparadas em uma proporção de 10 Hg : 0,7 mg, com 0,7 mg de contas PVT-WGA Amer10 sham (Cat# RPQ0282V) adicionadas por poço, uma mistura de 130 de membrana : conta foi adicionada ao prato de anáhse. As misturas foram deixadas em descanso durante uma hora em temperatura ambiente, e em seguida foram contadas em um Packard TopCount LCS, um protocolo genérica de ajustes do Scintillation Proximity Assay (Energy Range: Low, Efficiency 15 Mode: Normal, Region A: 1.50-35.00, Region B: 1.50-256.00, Count Time (min ): 0.40, Background Subtract: none, Half-Life Correction: no. Quench indicator: tSIS. Platemap blank subtraction: No, Cross talk reduction: Off).
A % de inibição foi calculada para cada um dos compostos testados ((contagem de composto por minuto (CPM) em concentração máxima 23 QOM não especifica)/ CPM total* 10GJ. A concentração produzindo 50% de inibição (IO®) foi determinada com a utilização de uma técnica da ajusta de curva não reta interativa com Activity Base/Xlfit com a utilização da equação que se segue:
m --mim y ----------------------------------- Ψ BSíl na qual max ~ ligação total, min. ” ligação não específica, x ~ 25 concentração (M) do composto testado e π ~ inclinação. A constante de dissociação da inibição (Kí) de cada composto foi determinada de acordo com o método de Cheng-Prusoff e em seguida convertida AM logaritmo negativo (nK) de Kí.
Corn a utilização do procedimento acima, os compostos da in3D venção foram considerados coma tendo afinidade com relação ao transpor factor da ncrepinefrina humana. Por exemplo, a (1H-lndazol-5-il)-(3-metoxi·· benziQ-ppendin-A-ihamina exibiu um pKI de aproximadamente 8,8 cem a utilização da análise acima.
Exemplo 14: Triagem cem relação a compostos ativos no Trans5 portador de Dopamina Humana com a utilização de uma Análise de Cintilação de: Proximidade(SPAT
Esta análise foi usada para a determinação da afinidade de íigantes no transportado hNET através da competição com pHJ-Vanoxerina.
Células HEK-293 (Tatsumi e outros, Eur >.í. Pharmacol. 1997, 10 30, 249-268) expressando de forma estável hDAT recombina.nte foram mantidas com meie (DME.M alta glicose com 10% F8S, 300 Eg/ml G418 e 2 mM L-Glutamlna) e incubadas a 37 EC com 5% de CO3, As células foram colocadas em pratos quatro horas antes do experimento através da colocação de aproximaoamente 30.000 células por poço (em PBS) em pratos brancos 15 opacos de 96 poços CelkTak revestidas. Tampão extra foi apropriado a partir dos pratos da células com a utilização de um lavador de pratos ELx405.
O radioligante 3(H] vanoxerine (GBR 12909) atividade especifica de aproximadamente 59 Ci/mmol, concentração base, 400 nM e 50 mM TrisHCl, 300 mM NaCL (pH 7,4) de tampões foram usados para a determinação 20 da Scintillation Proximity Assay ICWKr Os compostos da invenção foram diluídos a partir de 10 mM para 0,1 nM FAC (curvas de 10 pontos, diluição de log completo / meio log) através de um Beckman Biomek 2000 com a utíhzação de um protocolo de diluição em séns. As misturas foram deixadas em repouso em temperatura ambiente durante 30 minutos e foram contadas 25 em um Packard TopCount LCS, um protocolo genérico de contagem de ajus tes de SPA (Count 1 íme (min.); 0.40, Background Subtract: none, Half-Life Correction; no., Quench indicator; tSIS, Platemap blank subtraction; No, Cross talk, reduction; Off),
A % de inibição toi calculada para cada um dos compostos tes39 tartos [(contagem de composto por minuto (CPM) em concentração máxima COM não específica)/ CPM total* 100], A concentração produzindo 50% de inibição (IC5Ü) foi determinada cam a utilização da uma técnica de ajuste de curva não reta interativa com Activity Base/Xlfit com a utilização cia equação que se segue;
s»x.......ma
X -- —··········.......·»· nvn v (/CSÕ/rp na qual max ™ ligação total, min. ~ ligação não especifica, x ~ concentração (M) do composto testado e n inclinação. A constante de dis5 sociação da inibição (Kl) de cada composto foi determinada de acordo com o método de Cheng-Prusoff e em seguida convertida em logaritmo negativa (pKi) do Ki
Com a utilização do procedimento acima, os compostos da invenção foram considerados como tendo afinidade com relação ao transpor10 tador da dopamína humana. Par exemplo, a 3-{((1H lndol-5-íl)~piperidin-4 ilamino]-metil}~benzenossulfonamida exibiu um pKi de aproximadamente 8,0 com a utilização da análise acima.
Exemplo 15: Análise de dor com FormaHna
Ratas Sprague Rawley machos (180 a 220 g) são colocados em 15 cilindros individuais de Plexiglas e deixados se aclimatar ao ambiente deteste durante 30 minutos. Veiculo, fármaco ou controle positiva (morfina 2 mg/kg) sáo administrados por via subcutânea a 5 rnl/kg. 15 minutos depois da dosagem é injetada formaline (5% em 50 ui) na superfície plantar da pata traseira direita cam a utilização de uma agulha de calibre 26. Gs rates furam 20 colocados imediatamente de volta na camada de observação. Espelhos colocados ern forno da câmara permitem a observação não dificultada da pata injetada com a formaline. A duração do comportamento nocifensivo de cada animal è registrada por um observador cegado com a utilização de um timer comportamental automatizado. A lambida e a sacudida/levantamento 25 da para traseira são registrados separadamente em um armazenamento de 5 minutos, durante um total de 63 minutos, A soma da tempo utilizada para a lambida ou sacudidela em segundos a partir do tempo 3 até 5 minutos é considerado a fase inicial, enquanto que a fase final é tomada cume a soma de segundos utilizadas para lamber ou sacudir a partir de 15 até 40 minutos. 30 É recolhida uma amostra de plasma.
Exemplo 16. Análise de dor no cólon.
Ratos Sprague Dawley machos adultos (350 425 g; Harlan, Indianapolis, IN) são alojados 1 a 2 por gaiola em uma facilidade de cuidados com animais. Os rafas são profundamente anestesiados com pentobarbital 5 sádico (45 mg/kg) administrado por via intraperitoneal. Eletrodos são educados e presos dentro da musculatura oblíqua externa para registros eletromiogrãtioos (EMG). Terminais de eletrodo são perfurados como túneis na ca mada subeutânea e exteriorlzados na base do pescoço para acesso futuro. Depois da cirurgia, os ratos são alojados separadamente e deixados em re10 superação durante 4 a 5 dias antes do teste.
O cólon descendente e o reto são distendidos através de insufiaçao com pressão controlada, de um balão de látex flexível de 7 a 8 cm de comprimento amarrado em torno de um tubo flexível, o balão é lubrifícado e inserido no cólon através do anus e ancorado pela fixação do cateter da ba15 lão á base da cauda. A distensão colorret.al (CRD) é conseguida através da aperture de um portão solenoide para uma reservatório de ar de? pressão constante. A pressão no interior do cólon ê controlada e monitorada continuamente através de um dispositivo de controle de pressão. A resposta é quantificada como uma resposta viceromotora (VMR), uma contração da 26 musculatura abdominal e da para traseira. A atividade? de? EMG produzida através da contração da musculatura obliqua externa PE quantificada corn a utilização do software Spike 2 ((Cambridge Electronic Design). Casa processo de distensão dura 60 segundos, e a atividade EMG é quantificada durante 20 segundos antes da distensão (linha da base), durante os 20 segundos de 25 drstensão, e 20 segundos depars da distensão. £) aumento no número total de contagens registradas durante a distensão anima da linha de base é definido como a resposta. As respostas estáveis na linha de base ao CRD (10, 20, 46 e 80 mm Hg.. 20 segundos. 4 minutos separados) são obtidas em ratos consdeni.es, não sedados antes do tratamento.
Os compostos sáo avaliados com relação aos efeitos sobre as respostas a distensão do cólon íniQalrnenie em um modelo de nocicepçâo visceral aguda e um modelo de hipersensibilídade do cólon produzido atra vés do tratamento intíacolôníco com zymosan (1 ml, 25 mg; ml) instilado dentro do cólon com uma agulha de gavagem inserida em urna profundidade de cerca de 6 cm. Os grupos experimentais irão consistir em 8 ratos cada um.
Nocicepção visceral aguda: para testar os efeitos dos fârmacos na nocicepção visceral aguda, 1 de 3 doses de fármaco, veicule ou controle, positive (morfina, 2,5 mg/kg) são administrados depois que as respostas da linha de base são estabelecidas; as respostas corn relação a distensão são seguidas durante cs 60 a 90 minutos seguintes
Hipersensibiiidede visceral' para testar os efeitos do fármaco ou 10 do veicula depois do tratamento intracolônico com zymosan, α tratamento infracoiõnice é administrado depois que as respostas da linha e base são estabelecidas. Antes da teste do fármaco em 4 horas, as respostas á distensão são avaliadas para estabelecer a presença de hipersensibilidade, Nos ratos tratadas cam a zymosan, a administração de 1 a 3 doses do fármaco, 15 veículo ou controle positivo (morfina, 2,5 mg/kg) são dadas 4 horas depois do tratamento com o zymosan e as respostas com relação à distensão são seguidas durante os 60 a 90 minutos seguintes.
Exempla 17. Alodinia de frio em Ratos com uma lesão de ConsIrição Crônica do Nervo Cíático.
Os efeitos dos compostos desta invenção sobre a alodínia de frio são determinados com a utilização do modelo de lesão de constrição crônica (CCi) de dor neuropática em ratos, nos quais a alodinia de frio é medida em um banho de água gelada, com um pavimento de placa de metal e água em uma profundidade de 1,5 a 2 cm e uma temperatura de 3 a 4*C (Gagas, K,R.
e outros, Analgesia, 1997, 3, 1-8).
Especificamente, os ratos corn CCI sâa anestesiados; a bifurcação do nervo uiàtíco é localizada e 4 ligaduras (4 0 ou 5-0 ’'chromic gut) são colocados em um modo de circunferência em torno do nervo cíático proximal cai fr-furcação Gs ratos são em seguida permitidos que se recuperem da 30 cirurgia, Nos dias 4 - 7 depois da cvurgia, os ratos são avaliados inicialmente com relação a alodinia induzida pelo frio, através da cclaoaçãa individualmente dos animais em um banho de agra fria e registrando ο total dos levam
8D lamentos da pata lesionada durante um período de tempo de 1 minuto. A peta lesionada é levantada para fora da àgua. Os levantamentos da pata associados com o reposicionamento da locomoção ou do corpo não são registrados Os ratos que exibem 5 levantamentos por minuto ou mais nos dias 5 4 -7 que se seguem a cirurgia são considerados como exibindo a alodinia ao frio e são usados em estudos subsequentes. Nos estudos agudos, o veiculo, composto de referência ou os compostos desta invenção sâe administrados por via subcutânea (s.c.) 30 minutos antes de teste. Os efeitos da administração repetida do composto desta invenção na alodinia ao frio sâo defermi10 nados nas 14. 20 e 38 horas que se seguem a última dose oral do seguinte regime: administração orai (p, o.} do veiculo, referência ou de um composto da invenção em intervalos de - 12 horas (BID) durante 7 dias.
Embora a presente Invenção tenha sido descrita com referência às modalidades especificas da mesma, deve ser entendido por aquelas pes15 soas versadas na técnica que diversas mudanças podem ser feitas e equivalentes podem ser substituídas sem que se afastem do verdadeiro espirito e âmbito da invenção. Além disso, muitas modificações podem ser feitas para a adaptação de uma situação específica, material, composição de matéria, processo, etapa ou etapas de processa com relação ao espirito e âmbito 20 objetivos da presente invenção. Todas essas modificações são destinadas a ficar dentro do âmbito das reivindicações apensas a este relatório

Claims (10)

REIVINDICAÇÕES
1 Composto da Fórmula I:
Figure BRPI0910113A2_C0001
aceitável da mesma,
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R3, R2s e Rzb são H, r é 0, m é 0. Q1 é N(Ra), R3’ é H, Q2 é CH. e Q3 é CH.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R3, R2, e Rai são H, r é 1, rn é 0. Q’ é N(R3}, R3 é H, Q3 é CH, a Q3 é CH.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R®, R2a ; e R^’ são H, r é 0. rn é 0, CP é S, Q2 é CH, e Qs é CH.
5 reivindicações 1 a 25 para a preparação de um medicamento para o tratamento de ansiedade, depressão ou de ambas que compreende a administração a um sujeito que esteja necessitando da mesma de uma quantidade farmaceutiriamente eficaz do composto como definido e.m qualquer uma das reivindicações 1 a 25.
5 heterocícloalquii alquila.
25. Composto selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure BRPI0910113A2_C0003
Figure BRPI0910113A2_C0004
Figure BRPI0910113A2_C0005
Figure BRPI0910113A2_C0006
26. Composição farmacêutica que compreende o composto corns definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25 e um veicula farmaceuticarnente aceitável.
27, Uso de um composto come definido em qualquer uma das
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual R®, R23, e R23 são H, r é 1, m é 0, Q1 è S, Q2 ê CH, eQ5é CH.
5 nu qual m é 0 ou 1;
R é hidróxi, halogênio, Cr-^alquila , ou Ci-S.alcóxi;
Q · é N{Ra ) ou S; CF é CH, C(Rb), ou N;
10 Q3 é CH, C(Rh), ou N;
Ra è H ou Cí -Ce alquila ;
Ra á H, C-í,alquila, ou -S(^O)2RC; cada R& é independentemente Rb ou Rb';
cada Rfo é independentemente hidróxi, haiogêrno, -CN, Cv-s
15 alquila, Crs^quenila, alquinila inferior, Cr&, aloóxi, halo-Crr> -alquil-aiquila, ferula, cícloalquila, ou cicioalqull alquila, opcionalmente substituída com um ou mais Rc;
cada Rfc é independentemente -C(~O)(RC), -C(~OiO(R!:), aC(~O)(Rc), -N(R%, ~S(=O)sRc. C(“O)N(Rc)?t S^O);íN(Rc)ít ou 20 NHC(^O)(Rc);
cada Ri; é independentemente R3 ou Re
R5éH,
R® è Cr-s-alquila, ha!o-Cr&.alquilá, cidoalquila, ou fenila, opcíonalmente substituída com um ou mais R®’;
cada R® ê independentemente hidrõxí, halogênio, amine, C:.-&. alquila, Cr&alcóxi, halo- r-^aiquila, ou -CN;
RZa e R23 são cada um independentemente H, hídróxi, C<-$· alquila, halo-C<-g.alquila ou CrC« alcôxi;
rèíX 14 3 ou 3, e
Rx> é halogênio, hídróxl, Cre-slquila, Cr^aloóxi, halQ~C<-?ralquíla, halo- Ct^alcóxí, hidróxi-C^&.alquila, cícloalquila, ciuloalquil alquila, - CN, G(-O)N(RC)2< SfeGhRZ -C(~O)(Rc), -C(^O)O(R':X -00(-0)(^), -N(R% S(^O)?N(R%>. eu -NHC(~O)(RC).
6. Composto de acorde com a reivindicação 3, no qual R2 è Cv-g. alquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual R2 é 0<-?> alquila.
u.
Composto de acorde com a reivindicação 3, no qual R3 é halogon io
9. Composto de acordo com a reivindicação 5, nu qual R3 é halugênie.
10 Composto de acordo corn a reivindicação 3, nu qual R3 é CN.
11. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual R3 è CN.
12. Composto de acorda com a reivindicação 3, no qual R3 é C5e.alcôxi.
13. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual R* é C5-
e.alcóxi.
14. Composto da acordo com a reivindicação 3. no qual R3 é ha· lo-C-íCg..alcôxL
15. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual R3 è ha5 io-C-i ^.alcóxi.
16. Composto de acordo com a reivindicação 3, no qual R3 é ciei oa Iq u i l alquila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 5, no qual R3 é dcíoalquil alquila.
W
18. Composto da Fórmula II.
Figure BRPI0910113A2_C0002
ou um enanfiômero, diastereômero ou um sal farmaceuíicamen·· te aceitável do mesmo, na qual m é 0 ou 1;
15 Ré hidróxi, haiogêmo, C^.alquila, ou C^.aícóxi;
Cf é N(Ra'j ou S;
Q2 é CH, C(Re), ou N;
Q* é CH: CÍR55), ou N;
R& ê H ou Crs-aíquila;
30 R& é H, Cre-âlquila, ou -8(-())2^3 cada Rb é índeperidentemsnte Rb ou Rí: :
cada Ff è independentemente hidtoxí, halogênio. ~CN, Ci-&. alquila, Cs-g-alquenila, alquinila inferior, Cre..aloóxi, halo - Crs..alquiia, feníla. cicloaiquíla, ou cidoalquil alquila, opcionalmente substituída com um ou rnais 25 R?;;
cada Rí;' ê independentemente -C(~O)(RC), -C(-G)G(RC), »
OC(<b(Rck -N(Rch. ~SfoO):?R\ -C(<bN(R% S(~OkN(Rc)2, ou NHC(~Q)(Rc);
cada R ê independentemente Rd ou RK;
Rfos H;
R8 é CCrs-alquite, halo-Ci-g.alquila, cicloalquila, ou ferula, opcionaimente substituída com urn ou reais Re;
cads Re é independentemente hidróxi, haiogênío, amino, C;-s alquila, Crs.aloóxí. halo -C-i-^alquila, ou -CN;
R5 é R;s ou Rw;
R;a é H, é C-r^alqaHa» Cr§,alquenite, alquiníia inferior, C-ro.alcóxí, C;s.alquila, cidoalquila, cicloalquíl alquila, benzila, heterocícloalquila, õeteroclcloalquii alquila, heteroariía, naftaleníla, opdonaimente substituída com um ou mais R!fe;
cada R!<i é independenfemente hidróxi, haiogênío, amino, feníla, Ci-Cs alquila, C<-C<5 alcóxi, halo- C^Ce alquila, ou -CN;
R2s e R^ são cada independentemente H, hidróxi, CrCe alquila, halo- CrC6 aiquüa, ou CrC$ aicóxl;
r é 0, 1,2, ou 3, e
R'' é haiogênío, hidròxí, CrC§ alquila, Ch-Cs alcóxi, halo- Cq-Ce alcóxi, hídróxi- CrCe alquila, cícloalquíla, cidoalquíl alquila, CN, C(-O)N(R% -S(~O)2R\ -C(O)(Rc), -CteCnOíR), -OC(-O)(Rc), -N(R*h, S(^O)2N(Rc)2, ou -NHC(-O)(Rc):
com a condição de que (IH-Indazol-S-iQ-metíl-piperidin-A-il·· amina seja excluída.
19. Composto de acordo ocm a reivindicação 18, no qual R3, R2a, e R2t> sâo H, m é 0, Q5 é N(Ra'), R3 é H, Q? é CH„ e Q3 é GH.
20. Composto de acordo com a reivindicação 18, no qual R;\ R?Ê e R'1’ são H, m é 0, Q: è S, Cr ê CH, e Q3 é CH.
21 Composto de acordo num a reivindicação 19, no qual R' é uicloalquil alquila.
22. Composto de acordo com a reivindicação 20, no qual R1 é cícloaMuH alquila,
23. Composto da acordo com a reivindicação 19, no qual R· é heterocidoalquil alquila.
24. Composta de acorda com a reivindicação 20. no qual R’ é
10 28. Método para o tratamento da ansiedade, depressão ou de amuas, o método compreendendo a administração a um sujeito que esteja necessitando da mesma de uma quantidade famnaoeuticarnente eficaz do composta como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25.
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