JPWO2009014150A1 - ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
式(I)において、Aは、C−R10又はN;
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル−O−で置換された低級アルキル、低級アルキル−O−、ハロゲノ低級アルキル−O−、低級アルキル−O−で置換された低級アルキル−O−、置換されていてもよいシクロアルキル−L−、置換されていてもよいアリール−L−、又は置換されていてもよいヘテロ環基−L−;
Lは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、O、低級アルキレン−O、又はO−低級アルキレン;
R2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同一又は互いに異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル−O−、シアノ低級アルキル−O−、ハロゲノ低級アルキル−O−、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、アリール−低級アルキレン−、ヘテロアリール−低級アルキレン−、アシル、アシル−O−、ヘテロアリール−低級アルキレン−O−、低級アルキルスルファニル、アミノ、ヒドロキシ、スルファニル、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、又はアリールアミノ;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルキル−O−;
R10は、水素、置換されていてもよいアリール、又はヒドロキシ若しくは低級アルキル−O−で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
ただし、
AがC−R10である場合は、R1は水素又は低級アルキルを示し;
AがN、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9が水素である場合は、R3はハロゲン、シアノ、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルキル−O−を示し;
AがN、R1がメチル、並びにR2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR9が水素である場合は、R8は[(2E)−3−(2−ナフタレニル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ以外の基を示す。
記号の意味は、以下同様である。
式(II)において、Aは、C−R10又はN;
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル−O−で置換された低級アルキル、低級アルキル−O−、ハロゲノ低級アルキル−O−、低級アルキル−O−で置換された低級アルキル−O−、置換されていてもよいシクロアルキル−L−、置換されていてもよいアリール−L−、又は置換されていてもよいヘテロ環基−L−;
Lは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、O、低級アルキレン−O、又はO−低級アルキレン;
R2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同一又は互いに異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル−O−、シアノ低級アルキル−O−、ハロゲノ低級アルキル−O−、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、アリール−低級アルキレン−、ヘテロアリール−低級アルキレン−、アシル、アシル−O−、ヘテロアリール−低級アルキレン−O−、低級アルキルスルファニル、アミノ、ヒドロキシ、スルファニル、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、又はアリールアミノ;
Ra 3は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルキル−O−;
R10は、水素、置換されていてもよいアリール、又はヒドロキシ若しくは低級アルキル−O−で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
ただし、
AがC−R10である場合は、R1は水素又は低級アルキルを示すが、R1、R2、R5、R6、R7、R8、及びR9が水素、R4がクロロ、並びにR10がイソブチルである場合は、Ra 3は水素以外の基であり;
AがN、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9が水素である場合は、Ra 3はハロゲン、シアノ、又は低級アルキル−O−を示し;
AがN、R1がメチル、R2、R4、R5、R6、R7、及びR9が水素、並びにR8が[(2E)−3−(2−ナフタレニル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノである場合は、Ra 3は水素以外の基であり;
AがN、R1、R2、R5、R6、R7、R8、及びR9が水素、並びにR4がtert−ブチルである場合は、Ra 3は水素以外の基であり;
AがN、R1が水素若しくはメチル、R2、R6、及びR7が水素、R4及びR8がヒドロキシ、並びにR5がカルボキシである場合は、Ra 3は水素以外の基を示す。
記号の意味は、以下同様である。
以下、式(I)及び/又は式(II)の化合物について詳細に説明する。式(II)の化合物は式(I)の化合物に包含され、式(I)の化合物の好ましい一つの態様であることから、以下、主に式(I)の化合物について説明する。
「低級」の語は、特に断らない限り炭素原子数が1乃至10(以下、C1-10と略記することがある)の基を意味する。
「低級アルキレン」とは、「低級アルキル」から水素原子を除去して形成される二価の基を意味する。
「低級アルケニレン」とは、「低級アルケニル」から水素原子を除去して形成される二価の基を意味する。
(1)式(II)の化合物。
(2)AがC−R10である化合物。
(3)AがNである化合物。
(4)R1が水素である化合物。
(5)R1が低級アルキルである化合物。
(6)R1がハロゲノ低級アルキルである化合物。
(7)R1が低級アルキル−O−で置換された低級アルキルである化合物。
(8)R1がフェニルで置換された低級アルキルであって、上記フェニルが低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び低級アルキル−O−から選択される基で置換されていてもよい化合物。
(9)R1がフェニル−O−で置換された低級アルキルであって、上記フェニルが低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び低級アルキル−O−から選択される基で置換されていてもよい化合物。
(10)R1がフェニルで置換されていてもよい低級アルキル−O−である化合物。
(11)R1がシクロアルキルである化合物。
(12)R1が低級アルキル、ハロゲン、及び低級アルキル−O−から選択される基で置換されていてもよいフェニルである化合物。
(13)R2が水素である化合物。
(14)R4が水素である化合物。
(15)R5が水素である化合物。
(16)R6が水素である化合物。
(17)R7が水素である化合物。
(18)R8が水素である化合物。
(19)R9が水素である化合物。
(20)R2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9が、同一又は異なって、水素又はハロゲンである化合物。
(21)R3又はRa 3がハロゲノ低級アルキル又はシアノである化合物。
(22)R3又はRa 3がハロゲノ低級アルキルである化合物。
(23)R3又はRa 3がシアノである化合物。
(24)R3又はRa 3がトリフルオロメチルである化合物。
(25)上記(1)乃至(24)のうち二以上の組み合わせである化合物。
(26)AがC−R10である、式(II)の化合物。
(27)R1が水素、並びにR2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9が、同一又は異なって、水素又はハロゲンである、(26)記載の化合物。
(28)Ra 3がハロゲノ低級アルキル、又はシアノである、(27)記載の化合物。
(29)AがNである、式(II)の化合物。
(30)R2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9が、同一又は異なって、水素又はハロゲンである、(29)記載の化合物。
(31)Ra 3がハロゲノ低級アルキル、又はシアノである、(30)記載の化合物。
(32)Ra 3がトリフルオロメチルである、(31)記載の化合物。
(33)R1が水素;低級アルキル;ハロゲノ低級アルキル;低級アルキル−O−、フェニル若しくはフェニル−O−で置換された低級アルキル;低級アルキル、ハロゲン、若しくは低級アルキル−O−で置換されていてもよいフェニル;シクロアルキルを示し;ここで、フェニル若しくはフェニル−O−で置換された低級アルキル中の上記フェニル部分は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルキル−O−で置換されていてもよい;である、(29)乃至(32)記載の化合物。
(34)R1が水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルキル−O−で置換された低級アルキルである、(32)記載の化合物。
(35)R1がフェニルで置換されていてもよい低級アルキル−O−である、(32)記載の化合物。
(36)R1がシクロアルキルである、(32)記載の化合物。
(37)R1が低級アルキル、ハロゲン、及び低級アルキル−O−から選択される基で置換されていてもよいフェニルである、(32)記載の化合物。
(38)R1がフェニルで置換された低級アルキル又はフェニル−O−で置換された低級アルキルであって、上記フェニルが低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び低級アルキル−O−から選択される基で置換されていてもよい、(32)記載の化合物。
3−(5−シアノ−1H−インドール−1−イル)安息香酸、
3−[3−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]安息香酸、
3−[3−(2−メトキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−インドール−1−イル]安息香酸、
3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−フェノキシメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−シクロヘキシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−(3−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−(3−フルオロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−(4−フルオロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、
3−[2−(4−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸、及び
3−[2−(ベンジルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸。
また、式(I)の化合物には不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
本発明有効成分である式(I)の化合物は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T. W. Greene)及びウッツ(P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis(第3版、1999年)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
本反応の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等によって異なるが、通常5分間乃至24時間であり、好適には10分間乃至12時間である。
(第2製法−1)
第2製法−2は、得られた式(VI)の化合物を加水分解反応に付し、式(Ib)
第2製法−1の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等によって異なるが、通常5分間乃至24時間であり、好適には10分間乃至12時間である。
(第3製法−1)
第3製法−2は、得られた式(VIII)の化合物を酸性条件下で加熱し、式(Ib)の化合物を得る方法である。
第3製法−2の反応温度は、原料化合物、試薬等によって異なるが、通常0℃乃至100℃であり、好適には20℃乃至100℃である。
(第4製法−1)
第4製法−2は、得られた式(X)の化合物を加水分解反応に付し、式(Ic)
第4製法−1の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等によって異なるが、通常5分間乃至24時間であり、好適には10分間乃至12時間である。
(第5製法−1)
第5製法−3は、得られた式(XIII)の化合物と式(XIV)(式中、Rc 1は低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル−O−で置換された低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロ環基;Mは金属を示す。)の化合物を反応させることにより、式(XV)(式中、Rc 1及びRfは上記定義の通りである。)の化合物を得る方法である。
第5製法−4は、得られた式(XV)の化合物を加水分解反応に付し、式(Id)
第5製法−2の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等によって異なるが、通常5分間乃至24時間であり、好適には10分間乃至20時間である。
第5製法−3の反応時間は、原料化合物、試薬、反応温度等によって異なるが、通常5分間乃至24時間であり、好適には10分間乃至20時間である。
式(I)の化合物中、低級アルコキシ基又は低級アルキルアミノ基を有する化合物は、水酸基若しくはアミノ基を有する化合物をアルキル化反応に付すことにより製造できる。例えば日本化学会編、「第4版 実験化学講座(第20巻)」、丸善、1992年;「第5版 実験化学講座(第14巻)」、丸善、2005年;又は「Compendium of Organic Synthetic Methods」、第1巻〜第3巻等に記載の方法で行うことができる。
式(I)の化合物中、飽和シクロアルキル基又は飽和ヘテロ環基を有する化合物は、アリール及び/又はヘテロアリールの還元反応によっても製造できる。反応は、例えば日本化学会編、「第4版 実験化学講座(第26巻)」、丸善、1992年に記載の反応条件を適宜選択して用いればよい。また、アリール及び/又はヘテロアリール環上のハロゲンの還元は、Synthesis 1982, 10, 876-878に記載の反応条件を用いて行うことができる。
式(I)の化合物中、アミド基を有する化合物又はエステル基を有する化合物は、アミノ基又は水酸基を有する化合物を原料として、カルボン酸又はそれらの反応性誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編、「第4版 実験化学講座(第22巻)」、丸善、1992年;「第5版 実験化学講座(第16巻)」、丸善、2005年;又は「Compendium of Organic Synthetic Methods」、第1巻〜第3巻等に記載の方法を参考に実施できる。
前記第1製法における原料化合物のうち、原料化合物(III)は、インドール環とベンゼン環をカップリングする方法、例えばJournal of the American Chemical Society 2001, 123, 7727-7729に記載の方法に従って製造することができる。
本発明化合物の優れたヒト17βHSDtype5の選択的阻害活性は、以下に示す試験方法により確認された。なお、試験手順の詳細については、Maniatis,T.ら、Molecular Cloning−A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory,NY(1982)等を参照することにより行うことができる。また、下記1及び2に記載のヒト17βHSDtype5及びtype3をコードする遺伝子及びヒト17βHSDtype5及びtype3は、Molecular Endocrinology 1997, 11(13), 1971-1984に記載の方法によっても得ることができる。
本発明の薬理試験に用いるヒト17βHSDtype5をコードする全長cDNAは、ヒト肺癌由来細胞株のA549細胞由来のcDNAをテンプレートとしてPCR法により取得した。得られたcDNAの塩基配列はジデオキシターミネーター法により解析し、公知のヒト17βHSDtype5配列(GenBank accession No.NM_003739)と合致したクローンを選択した。これらを含むプラスミドにて、大腸菌BL21を形質転換させた後に大量培養し、当該蛋白質をGSTrapFFカラム(アマシャム社製)とPreScissionProtease(アマシャム社製)を用いて精製した。精製法はGSTrapFFカラムに添付された説明書に従った。
本発明の薬理試験に用いるヒト17βHSDtype3をコードする全長cDNAは、ヒト精巣由来のcDNAをテンプレートとしてPCR法により取得した。得られたcDNAの塩基配列はジデオキシターミネーター法により解析し、公知のヒト17βHSDtype3配列(GenBank accession No.BC034281)と合致したクローンを選択した。その後これらを含むプラスミドにてヒト胎児腎由来細胞株の293細胞を形質転換させ、24時間後に細胞を回収した。次に回収した細胞を5%グリセロールを含むリン酸緩衝液(100mm−dish1枚当たり500μlの5%グリセロールを含むリン酸緩衝液(pH7.4,200mM))中で破砕し、遠心分離(16000rpm,5min,4℃)後その上清を酵素源とした。
酵素活性の測定は、Trevor M.Penningら、Biochem.J.,351,67−77,(2000)を参考にして行った。具体的には、100mMリン酸カリウムバッファー(pH6.0)を用いて、(1)最終濃度が10μg/mlとなる量の上記1.で精製した酵素、(2)最終濃度が300nMとなる量のアンドロステンジオン、(3)最終濃度が200μMとなるNADPH、及び(4)試験物質とを混和して室温にて2時間反応後、産生されたテストステロン量をDELFIA(登録商標)Testosterone Reagents R050−201(パーキンエルマー社製)を用いて測定した。測定法は添付の説明書に従った。酵素未添加時のテストステロン量を0%、化合物未添加時のテストステロン産生量を100%として、化合物添加時におけるテストステロン産生の減少量を相対値として求めた。次いで、IC50値をロジスティック(Logistic)回帰法により算出した。
本発明の薬理試験に用いるヒト17βHSDtype5をコードする全長cDNAは、ヒト肺癌由来細胞株のA549細胞由来のcDNAをテンプレートとしてPCR法により取得した。得られたcDNAの塩基配列はジデオキシターミネーター法により解析し、公知のヒト17βHSDtype5配列(GenBank accession No.NM_003739)と合致したクローンを選択した。その後これらを含むプラスミドにてヒト前立腺癌由来細胞株のLNCaP細胞を形質転換させ、安定発現細胞株を得た。
上記4.で得られた形質転換細胞を96穴プレートに9000細胞/穴になるように播種して一晩培養した後、試験化合物とともに最終濃度10nMとなるようにAndrostenedioneを添加して7日間培養した。培養後に細胞数をCellTiter−Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assay(プロメガ社)を用いて測定した。CellTiter−Glo(登録商標) Luminescent Cell Viability Assayは、細胞内ATP量をルシフェラーゼによる発光強度でモニターすることにより細胞数を測定する試薬である。なお実験操作は添付の説明書に従った。Androstenedione未添加時の細胞数を増殖0%、Androstenedione添加、試験化合物未添加時の細胞数を増殖100%として、試験化合物添加時における細胞増殖抑制活性を相対値として求めた。次いで、IC50値をロジスティック(Logistic)回帰法により算出した。
(実施例)
Ex:実施例番号、REx:製造例番号、Data:物理化学的データ(FAB+:FAB-MS(M+H)+、FAB-:FAB-MS(M-H)-、ESI+:ESI-MS(M+H)+、ESI-:ESI-MS(M-H)-、API+:API-ES-MS(M+H)+、EI:EI-MS(M)+、NMR-DMSOd6:DMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm))、Str:構造式、Syn(REx):同様の方法で製造した製造例番号、Syn(Ex):同様の方法で製造した実施例番号、DME:ジメトキシエタン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMSO:ジメチルスルホキシド、THF:テトラヒドロフラン、MeCN:アセトニトリル、MeOH:メタノール、tBuOH:tert-ブチルアルコール、n-BuLi:n-ブチルリチウム、RT:HPLCでの保持時間(分)。
2-フルオロ-4-メトキシ-1-ニトロベンゼン 5.03 g及びTHF 100 mlの混液を-50 ℃に冷却し、1Mビニルマグネシウムブロミド−THF溶液 90 mlを-30 ℃以下で加え、-50 ℃にて2時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液100 ml及び1 M塩酸90 mlを加え室温まで昇温して15分間撹拌した。混合物を酢酸エチル100 mlで2回抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン=1:20→1:9)で精製して、7-フルオロ-5-メトキシ-1H-インドール 470 mgを褐色油状物として得た。
3-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-2-カルボン酸エチル 1.35 g、メタノール 10 ml及びTHF 10 mlの混液に1 M水酸化ナトリウム水溶液6.0 mlを加え50 ℃にて3時間撹拌した。反応液に水30 ml及び1 M塩酸6 mlを加え析出した固体を濾取し、乾燥した。得られた固体をN-メチル-2-ピロリジノン 15 mlに溶解し、銅粉100 mgを加え160 ℃にて一夜撹拌した。反応液を放冷後酢酸エチル100 mlを加え不溶物を除き、水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン=1:4)で精製して、3-フェニル-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール 770 mgを褐色油状物として得た。
よう化第一銅 120 mg、trans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン 160 mg及びジオキサン 6 mlの混液に、3-ヨード安息香酸エチル 1.2 ml、1H-インドール-5-カルボニトリル850 mg及び炭酸カリウム1.65 gを加え110 ℃にて一夜撹拌した。反応液を放冷後、酢酸エチル50 mlを加え不溶物を除き溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム)で精製後、エーテル−ヘキサン(1:5)で洗浄して、3-(5-シアノ-1H-インドール-1-イル)安息香酸エチル 1.41 gを白色固体として得た。
表2及び3に記載の製造例4乃至10の化合物を、製造例3と同様の方法で得た。
4-フルオロ-3-ニトロベンゾニトリル 1.0 g、3-アミノ安息香酸エチル 1.09 g、炭酸カリウム1.25 g及びDMF 10 mlの混液を100 ℃にて3時間撹拌した。反応液に水60 mlを加え酢酸エチル120 mlで抽出し、抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をエタノールで洗浄して、3-[(4-シアノ-2-ニトロフェニル)アミノ]安息香酸エチル 1.43 gを褐色固体として得た。
表3に記載の製造例12の化合物を、製造例11と同様の方法で得た。
酢酸パラジウム 85 mg、2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル 350 mg及びトルエン 15 mlの混液に、3-ブロモ安息香酸エチル 1.8 ml、2-ニトロアニリン 1.02 g及び炭酸セシウム 4.81 gを加え110 ℃にて5時間撹拌した。反応液を放冷後酢酸エチル50 mlを加え不溶物を除き溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル−ヘキサン=1:9)で精製して、3-[(2-ニトロフェニル)アミノ]安息香酸エチル 2.10 gを燈色油状物として得た。
表3に記載の製造例14乃至16の化合物を、製造例13と同様の方法で得た。
3-[(4-シアノ-2-ニトロフェニル)アミノ]安息香酸エチル 1.42 g及び酢酸 10 mlの混液に鉄粉 0.77 gを加え80 ℃にて2時間撹拌した。反応液の不溶物を除き溶媒を減圧留去し、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100 mlを加えクロロホルム50 mlで2回抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去して、3-[(2-アミノ-4-シアノフェニル)アミノ]安息香酸エチル 1.35 gを淡黄色固体として得た。
表4及び13に記載の製造例18乃至20、76及び77の化合物を、製造例17と同様の方法で得た。
3-[(2-アミノ-4-シアノフェニル)アミノ]安息香酸エチル 400 mg及びTHF 5 mlの混液にアセチルクロリド 0.12 mlを加え室温にて2時間、70 ℃にて2時間撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mlを加え、酢酸エチル60 mlで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル−ヘキサン=1:1)で精製して、3-(5-シアノ-2-メチル1H-ベンズイミダゾール-1-イル)安息香酸エチル 360 mgを白色固体として得た。
表4乃至8に記載の製造例22乃至48の化合物を、製造例21と同様の方法で得た。
3-[(2-アミノ-4-シアノフェニル)アミノ]安息香酸エチル 315 mgのTHF 6.3 mL溶液に(3-フルオロフェニル)アセチルクロリド 232 mgを加え室温にて2.5時間、80 ℃にて16時間撹拌した。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 20 mLを加え、酢酸エチル 50 mLにて抽出を行った。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル−ヘキサン = 1 : 6)で精製して、3-[5-シアノ-2-(3-フルオロベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 189mgを無色油状物として得た。
表9及び10に記載の製造例50乃至55の化合物を、製造例49と同様の方法で得た。
3-{[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸エチル 320 mg及びエタノール 4 mlの混液に酢酸ホルムアミジン 310 mgを加え加熱還流下一夜撹拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mlを加え、酢酸エチル60 mlで抽出した。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム)で精製後ヘキサンで洗浄して、3-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 290 mgを淡黄色固体として得た。
表10に記載の製造例57の化合物を、製造例56と同様の方法で得た。
3-{[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸エチル 545 mgのアセトニトリル 10 ml溶液に、トリエチルアミン 0.468 ml及び1,1-カルボニルビス(1H-イミダゾール) 409 mgを加え、90 ℃にて7時間攪拌した。室温まで冷却後、生じた沈殿を濾取して、3-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 499 mgを白色固体として得た。
3-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 889 mgのオキシ塩化リン 10 ml溶液に、五塩化リン 793 mgを加え、100 ℃にて15時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル及び飽和重曹水を加え、有機層を分離後飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去して、3-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 985 mgを淡黄色油状物として得た。
3-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 588 mgのメタノール 5 ml溶液に、28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 0.920 mlを加え、室温にて16時間攪拌した。反応液中に生じた沈殿を濾取して、3-[2-メトキシ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸メチル 384 mgを白色固体として得た。
3-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 111 mgのTHF 3 ml溶液に、1 M水酸化ナトリウム水溶液 0.330 mlを加え、室温にて15時間攪拌した。氷冷下、反応液に1 M塩酸水溶液 0.330 mlを加えた後、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去して、3-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸 113 mgを白色固体として得た。
3-[2-ピリジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 1.15 g、濃塩酸 0.5 ml及びエタノール 15 mlの混液に酸化白金(IV) 0.15 gを加え、水素ガス雰囲気下、室温で一夜撹拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。残留物に酢酸エチル60 ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液30 mlを加えて有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム−メタノール−濃アンモニア水=20:1:0.1→10:1:0.1)で精製して、3-[2-ピペリジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 1.05 gを白色非晶性固体として得た。
3-[2-ピペリジン-4-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 420 mg、トリエチルアミン 0.17 ml及びTHF 4 mlの混液に無水酢酸 0.12 mlを加え室温にて5時間撹拌した。反応液に酢酸エチル60 mlを加え水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム−メタノール=100:1)で精製して、3-[2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 430 mgを白色非晶性固体として得た。
3-[2-(4-ブロモベンジル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸エチル 272 mgをエタノール 2.7 mLに溶解し、パラジウム-炭素 13.6 mgを加えた後、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。反応混合物を濾過した後、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、重曹水、水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル−ヘキサン = 1 : 6)にて精製して、3-[2-ベンジル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル] 安息香酸エチル 229 mgを薄菫色油状物として得た。
3-{[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸エチル 300 mg、ピリジン 0.11 ml及びTHF 3 mlの混液にシクロヘキサンカルボニルクロリド 0.16 mlを加え室温にて1時間、80 ℃にて5時間撹拌した。反応液を放冷し水30 mlを加え析出した固体を濾取した。得られた固体をヘキサンで洗浄して3-({2-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)安息香酸エチル360 mgを淡黄色固体として得た。
表11及び12に記載の製造例66乃至70の化合物を、製造例65と同様の方法で得た。
3-({2-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)安息香酸エチル 340 mg、メタノール 2.5 ml及びTHF 2.5 mlの混液に1 M水酸化ナトリウム水溶液 1.1 mlを加え50 ℃にて3時間撹拌した。反応液に1 M塩酸1.1 ml及び水30 mlを加え析出した固体を濾取した。得られた固体をエタノールで洗浄して、3-({2-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)安息香酸 210 mgを白色固体として得た。
表12及び13に記載の製造例72乃至74、78及び79の化合物を、製造例71と同様の方法で得た。
3-{[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸エチル 324 mgのエタノール及びTHF混液 5 ml溶液に、1 M水酸化ナトリウム水溶液 1.50 mlを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に1 M水酸化ナトリウム水溶液 1.00 mlを加え、室温にて27時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に氷冷下、1 M塩酸水溶液 2.50 ml及び水 10 mlを加え、生じた沈殿を濾取して、3-{[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸 281 mgを褐色固体として得た。
3-(5-シアノ-1H-インドール-1-イル)安息香酸エチル 1.0 g、メタノール 10 ml及びTHF 20 mlの混液に、1 M水酸化ナトリウム水溶液 5.5 mlを加え室温にて3時間撹拌した。反応液に1 M塩酸水溶液5.5 ml及び水50 mlを加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をエタノール−エーテル(1:2)で洗浄して、3-(5-シアノ-1H-インドール-1-イル)安息香酸 800 mgを白色固体として得た。
表14乃至17に記載の実施例2乃至46の化合物を、実施例1と同様の方法で得た。
3-[3-(2-ヒドロキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル]安息香酸 150 mg、よう化メチル 0.090 ml及びTHF 2 mlの混液に、氷冷下、水素化ナトリウム(55%流動パラフィン分散体) 60 mgを加え、氷冷下にて3時間、室温にて一夜撹拌した。反応液に水20 ml及び5%硫酸水素カリウム水溶液10 mlを加え析出した固体を濾取した。得られた固体をエーテル−ヘキサンで洗浄して、3-[3-(2-メトキシエチル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-1-イル]安息香酸 110 mgを淡黄色固体として得た。
3-({2-[(シクロヘキシルカルボニル)アミノ]-4-(トリフルオロメチル)フェニル}アミノ)安息香酸 190 mg及び酢酸 4 mlの混液を80 ℃にて一夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物をエタノールで洗浄して、3-[2-シクロヘキシル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸 160 mgを白色固体として得た。
表17及び18に記載の実施例49乃至53の化合物を、実施例48と同様の方法で得た。
3-{[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}安息香酸275 mgのTHF 5 ml溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物 0.157 mlを加え、室温にて30分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に酢酸 5 mlを加え、90 ℃にて12時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をヘキサンと酢酸エチルの混液から結晶化して、3-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸 176 mgを淡黄色固体として得た。
ナトリウムエトキシド 163 mgのDMF 3 ml懸濁液に、氷冷下、3-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸 163 mgのDMF 2 ml溶液を加え、室温にて1時間攪拌した。反応液にナトリウムエトキシド 163 mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に氷冷下、1 M 塩酸水溶液 4.8 mlを加え、酢酸エチルと水を加えて有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム−メタノール=24:1)で精製し、得られた固体をヘキサンと酢酸エチルの混液から再結晶して、3-[2-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸 202 mgを白色固体として得た。
表18に記載の実施例56の化合物を、実施例55と同様の方法で得た。
塩化イソバレリル 6 mg のTHF 0.2 ml溶液に3-[2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ安息香酸エチル 13 mg、ピリジン 0.02 mlのTHF 0.3 ml溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。水、クロロホルムを加え有機層を分離し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣に酢酸 0.5 mlを加え、90 ℃にて一晩撹拌後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をメタノール 0.2 ml、THF 0.2 ml、5 M水酸化ナトリウム水溶液 0.1 mlに溶解し、60 ℃にて一晩撹拌した。室温まで冷却後、1 M塩酸水溶液にて中和し、溶媒を減圧下留去し、残渣をHPLCにて分取精製を行い、3-[2-イソブチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-1-イル]安息香酸 4.1 mgを得た。
カラム:SunFire(登録商標)(粒径:5μm、内径:19mm、長さ:100mm)
移動相:A Sol メタノール、B Sol 0.1%ギ酸水溶液
カラム:Wakosil−II 5C18AR(登録商標)(粒径:5μm、内径:2.0mm、長さ:30mm)
移動相:A Sol 5mMトリフルオロ酢酸水溶液、B Sol メタノール
Claims (25)
- 式(I)
[式中、
Aは、C−R10又はN;
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル−O−で置換された低級アルキル、低級アルキル−O−、ハロゲノ低級アルキル−O−、低級アルキル−O−で置換された低級アルキル−O−、置換されていてもよいシクロアルキル−L−、置換されていてもよいアリール−L−、又は置換されていてもよいヘテロ環基−L−;
Lは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、O、低級アルキレン−O、又はO−低級アルキレン;
R2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同一又は互いに異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル−O−、シアノ低級アルキル−O−、ハロゲノ低級アルキル−O−、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、アリール−低級アルキレン−、ヘテロアリール−低級アルキレン−、アシル、アシル−O−、ヘテロアリール−低級アルキレン−O−、低級アルキルスルファニル、アミノ、ヒドロキシ、スルファニル、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、又はアリールアミノ;
R3は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルキル−O−;
R10は、水素、置換されていてもよいアリール、又はヒドロキシ若しくは低級アルキル−O−で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
ただし、
AがC−R10である場合は、R1は水素又は低級アルキルを示し;
AがN、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9が水素である場合は、R3はハロゲン、シアノ、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルキル−O−を示し;
AがN、R1がメチル、並びにR2、R3、R4、R5、R6、R7、及びR9が水素である場合は、R8は[(2E)−3−(2−ナフタレニル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノ以外の基である。]
の化合物又はその塩を含有する、17βHSDtype5に関係する疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物。 - 式(II)
[式中、
Aは、C−R10又はN;
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル−O−で置換された低級アルキル、低級アルキル−O−、ハロゲノ低級アルキル−O−、低級アルキル−O−で置換された低級アルキル−O−、置換されていてもよいシクロアルキル−L−、置換されていてもよいアリール−L−、又は置換されていてもよいヘテロ環基−L−;
Lは、結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、O、低級アルキレン−O、又はO−低級アルキレン;
R2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9は、同一又は互いに異なって、水素、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、低級アルケニル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキル−O−、シアノ低級アルキル−O−、ハロゲノ低級アルキル−O−、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−O−、ヘテロアリール−O−、アリール−低級アルキレン−、ヘテロアリール−低級アルキレン−、アシル、アシル−O−、ヘテロアリール−低級アルキレン−O−、低級アルキルスルファニル、アミノ、ヒドロキシ、スルファニル、モノ低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アシルアミノ、又はアリールアミノ;
Ra 3は、水素、ハロゲン、シアノ、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルキル−O−;
R10は、水素、置換されていてもよいアリール、又はヒドロキシ若しくは低級アルキル−O−で置換されていてもよい低級アルキルを示す。
ただし、
AがC−R10である場合は、R1は水素又は低級アルキルを示すが、R1、R2、R5、R6、R7、R8、及びR9が水素、R4がクロロ、並びにR10がイソブチルである場合は、Ra 3は水素以外の基であり;
AがN、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9が水素である場合は、Ra 3はハロゲン、シアノ、又は低級アルキル−O−を示し;
AがN、R1がメチル、R2、R4、R5、R6、R7、及びR9が水素、並びにR8が[(2E)−3−(2−ナフタレニル)−1−オキソ−2−ブテン−1−イル]アミノである場合は、Ra 3は水素以外の基であり;
AがN、R1、R2、R5、R6、R7、R8、及びR9が水素、並びにR4がtert−ブチルである場合は、Ra 3は水素以外の基であり;
AがN、R1が水素若しくはメチル、R2、R6、及びR7が水素、R4及びR8がヒドロキシ、並びにR5がカルボキシである場合は、Ra 3は水素以外の基を示す。]
の化合物又はその塩。 - AがC−R10である、請求項2に記載の化合物又はその塩。
- R1が水素、並びにR2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9が、同一又は異なって、水素又はハロゲンである、請求項3に記載の化合物又はその塩。
- Ra 3がハロゲノ低級アルキル、又はシアノである、請求項4に記載の化合物又はその塩。
- AがNである、請求項2に記載の化合物又はその塩。
- R2、R4、R5、R6、R7、R8、及びR9が、同一又は異なって、水素又はハロゲンである、請求項6に記載の化合物又はその塩。
- Ra 3がハロゲノ低級アルキル、又はシアノである、請求項7に記載の化合物又はその塩。
- Ra 3がトリフルオロメチルである、請求項8に記載の化合物又はその塩。
- R1が水素;低級アルキル;ハロゲノ低級アルキル;低級アルキル−O−、フェニル若しくはフェニル−O−で置換された低級アルキル;低級アルキル、ハロゲン、若しくは低級アルキル−O−で置換されていてもよいフェニル;シクロアルキルを示し;ここで、フェニル若しくはフェニル−O−で置換された低級アルキル中の上記フェニル部分は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルキル−O−で置換されていてもよい;
である、請求項6乃至9に記載の化合物又はその塩。 - R1が水素、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、又は低級アルキル−O−で置換された低級アルキルである、請求項9に記載の化合物又はその塩。
- R1がフェニルで置換されていてもよい低級アルキル−O−である、請求項9に記載の化合物又はその塩。
- R1がシクロアルキルである、請求項9に記載の化合物又はその塩。
- R1が低級アルキル、ハロゲン、及び低級アルキル−O−から選択される基で置換されていてもよいフェニルである、請求項9に記載の化合物又はその塩。
- R1がフェニルで置換された低級アルキル又はフェニル−O−で置換された低級アルキルであって、上記フェニルが低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、及び低級アルキル−O−から選択される基で置換されていてもよい、請求項9に記載の化合物又はその塩。
- 請求項9に記載の化合物であって、
3−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例20);
3−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例21);
3−[2−エチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例22);
3−[2−プロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例23);
3−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例54);
3−[2−フェノキシメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例44);
3−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例32);
3−[2−シクロプロピル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例25);
3−[2−シクロヘキシル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例48);
3−[2−フェニル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例17);
3−[2−(3−メチルフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例36);
3−[2−ベンジル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例38);
3−[2−(3−フルオロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例39);
3−[2−(4−フルオロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例40);
3−[2−(4−クロロベンジル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例41);
3−[2−(ベンジルオキシ)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ベンズイミダゾール−1−イル]安息香酸(実施例56);
である化合物又はその塩。 - 請求項2に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
- 17βHSDtype5に関係する疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症、肺癌、又は平滑筋腫の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 17βHSDtype5に関係する疾患の予防若しくは治療のための請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症、肺癌、又は平滑筋腫の予防若しくは治療のための請求項1に記載の化合物又はその塩の使用。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる、17βHSDtype5に関係する疾患の治療及び/又は予防方法。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる、前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症、肺癌、又は平滑筋腫の治療及び/又は予防方法。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩を含有する17βHSDtype5の阻害剤。
- 請求項1に記載の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、及び、請求項1に記載の化合物又はその塩が前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症、肺癌、又は平滑筋腫を治療及び/又は予防するために使用され得る又は使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージ。
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