CN101835747A - 苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种以17βHSDtype5的选择性抑制作用为基础的前列腺肥大症或前列腺癌等的新型且优良的治疗和/或预防方法。发现COOH取代的苯基在吲哚环或苯并咪唑环的氮原子上进行取代得到的吲哚或苯并咪唑衍生物具有强效的17βHSDtype5选择性抑制活性，而且可以成为没有睾酮减少引起的副作用的前列腺肥大症或前列腺癌等17βHSDtype5参与疾病的治疗剂和/或预防剂，从而完成了本发明。

Description

苯并咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及具有药理活性的吲哚化合物和/或苯并咪唑化合物和/或它们的可药用盐。另外，本发明还涉及含有上述吲哚化合物和/或苯并咪唑化合物和/或它们的可药用盐作为活性成分的药物或药物组合物。
背景技术
前列腺肥大症(Benign Prostatic Hyperplasia：BPH)是主要在50岁以上的老龄男性出现的伴有排尿障碍疾病，随着年龄增加发病频率也会增加。日本的BPH患者数随着人口结构的急剧老龄化，近年来日趋增加。BPH由于其排尿障碍使老龄男性的生活质量显著降低，而且由于在泌尿器官诊疗中被诊断和治疗的最多，因此在医疗经济方面也是重要的疾病。
作为BPH所伴有的排尿障碍的原因，已经明确是由于前列腺肥大直接压迫尿道(机械闭塞)以及由于交感神经介导的前列腺平滑肌过度收缩引起尿道内压上升(机能闭塞)2个主要因素同时参与。药物疗法可以针对这两种机理，机械闭塞主要使用5α还原酶抑制药，机能闭塞主要使用α1交感神经阻断药(α1阻断药)。5α还原酶抑制药通过基于抑制5α还原酶导致由睾酮转变为更强力的雄激素5α脱氢睾酮(DHT)的抗雄激素作用，使前列腺萎缩。但是，萎缩的仅仅是前列腺上皮，表现出药效需要长时间(数周至数个月)。另一方面，α1阻断药在给药后迅速发挥药效，安全性也优良，因此现在α1阻断药成为了治疗BPH的首选药。但是，长期临床试验的结果，由于5α还原酶抑制药与单独使用α1阻断药的场合相比，能够显著推迟向侵袭治疗转移等(“The NewEngland Journal of Medicine”，2003年，第349卷，p2387-2398)，因此近年来5α还原酶抑制药的有用性被得以重新认识。
前列腺内的DHT一直认为是由精巢产生并通过内分泌供给前列腺的睾酮通过5α还原酶生成的。但是，近年来报道了前列腺内的DHT及其前体睾酮的约一半是在前列腺细胞内由来源于肾上腺的类固醇——脱氢表雄酮(DHEA)合成的(“Frontier in Neuroendocrinology”，2001年，第22卷，p185-212)。这种性激素靶脏器细胞内的性激素产生系统被称为intracrinology。
5α还原酶抑制药难以抑制该前列腺局部的睾酮合成(胞内分泌(intracrine)式睾酮合成)。例如，有报道指出，在给予5α还原酶抑制药非那甾胺(finasteride)后的BPH患者中，前列腺内DHT浓度降低到给药前的约20％，而作为前体的前列腺内睾酮浓度上升到4倍(“TheJournalof Urology”，1999年，第161卷，p332-337)。也就是说，5α还原酶抑制药具有抑制前列腺内DHT浓度的效果，但没有抑制前列腺内睾酮浓度的效果，反而会使浓度上升。睾酮具有DHT的一半程度的雄激素受体结合活性，因此该前列腺局部的睾酮浓度上升也被认为是非那甾胺对BPH药效不充分的一个因素。
对于前列腺癌，也采用外科阉割手术或利用促性腺激素释放激素激动剂(性腺刺激ホルモン放出ホルモン作動薬)的抗雄激素疗法。有报道指出即使采用这些抗雄激素疗法，前列腺内的睾酮浓度抑制效果仍不充分。例如，在进行了上述抗雄激素疗法的前列腺癌患者中，血中睾酮浓度降低至治疗前的约10％左右，而前列腺内DHT浓度则残留一半左右(The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism”，1995年，第80卷，p1066-1071)。这也就是提示前列腺内睾酮浓度也没有充分降低。另外，对于抗雄激素疗法后复发的前列腺癌(Hormone RefractoryProstate Cancer)，雄激素受体局部存在于核中，复发前列腺癌组织的睾酮浓度与正常前列腺的睾酮浓度之间未见显著差异(“Clinical CancerResearch”，2004年，第10卷，p440-448)。这些报道很强地提示，在复发前列腺癌治疗中，采用现有的治疗方法，前列腺内睾酮浓度降低作用完全不够，而抑制前列腺内睾酮合成机理，即前列腺的胞内分泌(intracrine)式睾酮合成可以成为前列腺癌治疗的新目标。
根据上述公知技术，前列腺的胞内分泌(intracrine)式睾酮合成抑制剂由于具有前列腺内睾酮浓度降低作用，且没有血中睾酮浓度降低作用，因此可以期待成为(1)不仅可以降低前列腺内的睾酮浓度，也可以降低DHT浓度，(2)可以避免抑制来源于精巢的血中睾酮浓度引起的副作用，非常有魅力的BPH治疗药和/或前列腺癌治疗药。
在睾酮的生物合成中，17β-羟基类固醇脱氢酶(17β-hydroxysteroiddehydrogenase：17βHSD)是必需的。17βHSD存在几种亚型，但在人前列腺中5型17βHSD(17βHSDtype5)高度表达，也有报道指出在前列腺癌和复发前列腺癌中的表达上升(“Steroids”，2004年，第69卷，p795-801；“Cancer Research”，2006年，第66卷，p2815-2825)。另一方面，血中的睾酮大体上全部在精巢由3型17βHSD(17βHSDtype3)生成，几乎未见17βHSDtype3在包括前列腺在内的其他组织中表达(“Nature Genetics”，1994年，第7卷，p34-39)。因此，认为前列腺的胞内分泌(intracrine)式睾酮合成由17βHSDtype5承担，可以期待通过17βHSDtype5选择性抑制剂选择性地抑制前列腺的胞内分泌(intracrine)式睾酮合成。另外，还指出在乳腺等雌激素依赖性组织中也有17βHSDtype5的参与，对于乳癌等雌激素依赖性疾病也可以期待发挥效果(“Endocrine Reviews”，2003年，第24卷，p152-182)。另外，由于醛-酮还原酶(AKR)的亚型AKR1C3(17βHSDtype5的别名)能将多环芳烃(Polycyclic Aromatic Hydrocarbon)(PAH)代谢生成活性氧种(ROS)(“The Journal of Biological Chemistry”，2002年，第277卷，第27期，p24799-24808)，与氧化应激反应有关的AKR1C3基因的单碱基多态型(SNP)与肺癌的危险率相关(“Carcinogenesis”，2004年，第25卷，第11期，p2177-2181)，因此提示肺中AKR1C3的活性通过由PAH生成ROS提高肺癌的危险率，也可以期待17βHSDtype5的选择性抑制剂对肺癌发挥效果。
作为17βHSDtype5抑制剂，报道了类固醇衍生物(专利文献1)或氟芬那酸(Flufenamic acid)、消炎痛(Indomethacin)等NSAIDs(非甾体抗炎药，Non-steroidal  Anti-Inflammatory Drugs)(非专利文献1)、桂皮酸衍生物(非专利文献2)等。另外，尽管作用机理不同，也已知某种类型的吲唑衍生物对BPH有效(专利文献2)。
另一方面，已知某种类型的3-(吲哚-1-基)苯甲酸衍生物(专利文献3)、具有热休克蛋白(HSP90)抑制活性的3-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸衍生物(专利文献4)、具有端粒酶(telomerase)抑制活性的3-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸衍生物(专利文献5)对前列腺癌等前列腺疾病有用。另外，已知某种类型的3-(吲哚-1-基)苯甲酸衍生物(专利文献6)、或者3-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸等某种类型的3-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸衍生物(专利文献7至12)对阿尔茨海默病或认知障碍等中枢神经障碍有效。而且，还已知其他的3-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸衍生物对动脉硬化症有效(专利文献13)。而且，还已知具有抗病毒活性(专利文献14)或血管内皮增殖因子(VEGF)受体拮抗活性(专利文献15)、血小板源性生长因子(PDGF)抑制活性(非专利文献3至5)的3-(1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸衍生物、对疼痛等有效的3-(吲哚-1-基)苯甲酸衍生物(专利文献16)。但是，没有报道对BPH或前列腺癌等有效的本申请记载的化合物。
【专利文献1】国际公开WO99/046279号说明书
【专利文献2】国际公开WO2004/064735号说明书
【专利文献3】国际公开WO2003/057670号说明书
【专利文献4】美国专利申请公开第2007/0105862号说明书
【专利文献5】国际公开WO2001/007020号说明书
【专利文献6】国际公开WO2006/041874号说明书
【专利文献7】欧州专利申请公开第563001号说明书
【专利文献8】欧州专利申请公开第616807号说明书
【专利文献9】美国专利第5554630号说明书
【专利文献10】国际公开WO96/033194号说明书
【专利文献11】国际公开WO98/017651号说明书
【专利文献12】国际公开WO98/034923号说明书
【专利文献13】特开平7-133224号公报
【专利文献14】国际公开WO97/033872号说明书
【专利文献15】特开2002-193947号公报
【专利文献16】国际公开WO2008/006790号说明书
【非专利文献1】
“Cancer Research”，2004年，第64卷，p1802-1810
【非专利文献2】
“Molecular and Cellular Endocrinology”，2006年，第248卷，p233-235
【非专利文献3】
“The Journal of Medicinal Chemistry”，1998年，第41卷，第27期，p5457-5465
【非专利文献4】
“Bioorganic and Medicinal Chemistry”，2004年，第12卷，第15期，p4009-4015
【非专利文献5】
“Bioorganic and Medicinal Chemistry”，2005年，第13卷，第24期，p6598-6608
发明内容
本发明的课题在于提供具有17βHSDtype5选择性抑制活性的药物，特别是作为前列腺肥大症和/或前列腺癌治疗剂有用的化合物。
本发明人等对具有17βHSDtype5选择性抑制活性的化合物进行了悉心研究，结果发现3位具有羧基的苯基取代吲哚环和/或苯并咪唑环的1位得到的化合物具有强效的17βHSDtype5选择性抑制活性，而且，可以成为不会伴有睾酮减少引起的副作用的前列腺肥大症和前列腺癌等17βHSDtype5参与的疾病的治疗剂和/或预防剂，从而完成了本发明。
也就是说，本发明涉及含有式(I)的化合物、或其可药用盐作为有效成分的17βHSDtype5相关疾病的预防用或治疗用药物组合物。
【化1】
Figure GSA00000007306700051
式(I)中，A表示C-R10或N；
R1表示氢、低级烷基、卤代低级烷基、被低级烷基-O-取代的低级烷基、低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、被低级烷基-O-取代的低级烷基-O-、可以被取代的环烷基-L-、可以被取代的芳基-L-、或可以被取代的杂环基团-L-；
L表示键、低级亚烷基、低级亚烯基、O、低级亚烷基-O、或O-低级亚烷基；
R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或相互不同，表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基-低级亚烷基-、杂芳基-低级亚烷基-、酰基、酰基-O-、杂芳基-低级亚烷基-O-、低级烷基硫烷基、氨基、羟基、硫烷基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰基氨基、或芳基氨基；
R3表示氢、卤素、氰基、硝基、卤代低级烷基、或低级烷基-O-；
R10表示氢、可以被取代的芳基、或者可以被羟基或低级烷基-O-取代的低级烷基。
其中，
A为C-R10的情况下，R1表示氢或低级烷基；
A为N，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9为氢的情况下，R3表示卤素、氰基、卤代低级烷基、或低级烷基-O-；
A为N，R1为甲基，且R2、R3、R4、R5、R6、R7和R9为氢的情况下，R8表示[(2E)-3-(2-萘基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基以外的基团。
各符号的含义以下相同。
另外，本发明涉及式(II)的化合物、或其可药用盐。
【化2】
Figure GSA00000007306700061
式(II)中，A表示C-R10或N；
R1表示氢、低级烷基、卤代低级烷基、被低级烷基-O-取代的低级烷基、低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、被低级烷基-O-取代的低级烷基-O-、可以被取代的环烷基-L-、可以被取代的芳基-L-、或可以被取代的杂环基团-L-；
L表示键、低级亚烷基、低级亚烯基、O、低级亚烷基-O、或O-低级亚烷基；
R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或相互不同，表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基-低级亚烷基-、杂芳基-低级亚烷基-、酰基、酰基-O-、杂芳基-低级亚烷基-O-、低级烷基硫烷基、氨基、羟基、硫烷基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰基氨基、或芳基氨基；
Ra 3表示氢、卤素、氰基、卤代低级烷基、或低级烷基-O-；
R10表示氢、可以被取代的芳基、或者可以被羟基或低级烷基-O-取代的低级烷基。
其中，
A为C-R10的情况下，R1表示氢或低级烷基，R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9为氢，R4为氯，且R10为异丁基的情况下，Ra 3为氢以外的基团；
A为N，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9为氢的情况下，Ra 3表示卤素、氰基、或低级烷基-O-；
A为N，R1为甲基，R2、R4、R5、R6、R7和R9为氢，且R8为[(2E)-3-(2-萘基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基的情况下，Ra 3为氢以外的基团；
A为N，R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9为氢，且R4为叔丁基的情况下，Ra 3为氢以外的基团；
A为N，R1为氢或甲基，R2、R6和R7为氢，R4和R8为羟基，且R5为羧基的情况下，Ra 3表示氢以外的基团。
各符号的含义以下相同。
另外，本发明还涉及含有式(II)的化合物或其盐、以及制药学上允许的赋形剂的药物组合物。
另外，本发明还涉及含有式(I)的化合物或其可药用盐作为有效成分的17βHSDtype5相关疾病的预防剂和/或治疗剂。
另外，本发明还涉及式(I)的化合物或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防17βHSDtype5相关疾病的药物中的用途。
另外，本发明还涉及17βHSDtype5相关疾病的治疗和/或预防方法，其中包括将式(I)的化合物或其可药用盐的有效量给予患者。
另外，本发明还涉及含有式(I)的化合物或其可药用盐的17βHSDtype5抑制剂。
另外，本发明还涉及包括含有式(I)的化合物或其可药用盐的药物组合物，以及记载有式(I)的化合物或其可药用盐可以用于或适合用于治疗和/或预防前列腺癌、前列腺肥大、痤疮、皮脂溢症、多毛症、秃头症、脱发症、性早熟症、肾上腺肥大、多囊性卵巢综合症、乳癌、子宮内膜症、肺癌、或平滑肌瘤的内容的商业包装。
式(I)的化合物选择性地抑制17βHSDtype5。因此，式(I)的化合物可以用作17βHSDtype5相关疾病，例如通过抑制17βHSDtype5抑制雄激素合成的与雄激素有关的疾病的预防和/或治疗剂。作为与雄激素有关的疾病，可以例举前列腺癌、前列腺肥大、痤疮、皮脂溢症、多毛症、秃头症、脱发症、性早熟症、肾上腺肥大、多囊性卵巢综合症、乳癌、子宮内膜症和平滑肌瘤等。另外，由于醛-酮还原酶(AKR)的亚型AKR1C3(17βHSDtype5的别名)能将多环芳烃(Polycyclic AromaticHydrocarbon)(PAH)代谢生成活性氧种(ROS)，与氧化应激反应有关的AKR1C3基因的单碱基多态性(SNP)与肺癌的危险率相关，因而作为17βHSDtype5相关疾病，也可以例举肺癌。因此，式(I)的化合物可以作为这些疾病的治疗剂和/或预防剂使用。
另外，认为前列腺的胞内分泌(intracrine)式雄激素合成由17βHSDtype5承担，因此可以期待通过17βHSDtype5选择性抑制剂选择性地抑制前列腺的胞内分泌(intracrine)式雄激素合成。因此，式(I)的化合物特别是可以作为前列腺中与雄激素有关的疾病，即前列腺癌、前列腺肥大症的预防和/或治疗剂使用。
另外，式(I)的化合物对血中睾酮浓度没有影响，因此可以成为没有抑制血中睾酮浓度引起的性功能障碍等副作用的前列腺肥大症及前列腺癌的治疗和/或预防药。
具体实施方式
以下对本发明进行详述。
以下详细说明式(I)和/或式(II)的化合物。式(II)的化合物包括在式(I)的化合物中，是式(I)的化合物的一种优选方式，因此，以下主要对式(I)的化合物进行说明。
对于本说明书的上述或下述记载中在本发明范围内所包含的各种定义的优选实例，将在以下进行详细说明。
“低级”这一用语只要没有特别说明，是指碳原子数1至10(以下有时简记为C1-10)的基团。
“低级烷基”是碳原子数1至10的直链状或支链状的烷基，优选C1-6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“低级亚烷基”是指由“低级烷基”除去氢原子形成的二价基团。
“低级烯基”是指至少含有1个双键的不饱和的碳原子数2至10的直链状或支链状非环式烃。优选碳原子数为2至6。例如包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“低级亚烯基”是指由“低级烯基”除去氢原子形成的二价基团。
“卤素”包括F、Cl、Br和I，优选为F、Cl或Br。
“卤代低级烷基”是被1个以上的卤素取代的低级烷基。作为其他方式，是指被1至10个卤素取代的低级烷基。例如包括氟甲基、氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、氟乙基、氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、氟丙基、氟丁基、氟己基等。
“环烷基”是碳原子数3至10的饱和烃环基团，也可以具有交联。例如包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“芳基”是C6-14的单环至三环式芳香族烃环基团，包括与C5-8环烯烃在其双键部位缩合而成的环基。例如苯基、萘基、四氢萘基、茚基、芴基等。作为其他方式，是苯基、萘基、蒽基，进一步作为其他方式，是苯基。
“杂环”基团优选例举具有1至4个氮原子的3至6元杂芳香族单环基团，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等)等；具有1至5个氮原子的缩合杂芳香族环式基团，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基(例如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、喹喔啉基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[1，2-a]吡啶基等)等；具有1个氧原子的3至6元杂芳香族单环基团，例如吡喃基、呋喃基等；具有1至2个硫原子的3至6元杂芳香族单环基团，例如噻吩基等；具有1至2个氧原子和1至3个氮原子的3至6元杂芳香族单环基团，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基(例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等)等；具有1至2个氧原子和1至3个氮原子的缩合杂芳香族环式基团，例如苯并呋咱基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基等；具有1至2个硫原子和1至3个氮原子的3至6元杂芳香族单环基团，例如噻唑基、噻二唑基(例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基等)等；具有1至2个硫原子和1至3个氮原子的缩合杂芳香族环式基团，例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基(例如咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑基等)等；具有1至2个氧原子的缩合杂芳香族环式基团，例如苯并呋喃基、二苯并[b，d]呋喃基等；具有1至2个硫原子的缩合杂芳香族环式基团，例如苯并噻吩基等；等。
而且，“杂环”基团也是指含有选自O、N和S的1至4个杂原子的3至10元饱和或不饱和的环式基团，优选包括具有1至4个氮原子的3至7元饱和杂单环基团，例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基等；具有1至4个氮原子的3至10元饱和或不饱和二环式杂环基团，例如奎宁环基等；具有1个氧原子的3至6元饱和杂单环基团，例如1H-四氢吡喃基、四氢呋喃基等；具有1至2个氧原子和1至3个氮原子的3至6元饱和或不饱和杂单环基团，例如吗啉基、噁唑啉基(例如2-噁唑啉基等)等；具有1至2个硫原子和1至3个氮原子的3至6元饱和或不饱和杂单环基团，例如噻唑烷基等；等。
“杂芳基”是指“杂环”基团所包含的基团中具有芳香性的基团。
“氰基低级烷基”是被1个以上氰基取代的低级烷基。作为其他方式，是指被1至3个氰基取代的低级烷基。例如包括氰基甲基、氰基乙基、2，3-二氰基丙基等。
作为“酰基”，例如包括羧基；酯化的羧基；被低级烷基、芳基、芳基-低级亚烷基、芳基磺酰基、杂环基团取代的磺酰基、低级烷基磺酰基、或杂环基团取代的氨基甲酰基；取代或未取代的芳基磺酰基；被杂环基团取代的磺酰基；低级烷基磺酰基；环烷基羰基；低级烷基-CO-；HCO-；取代或未取代的芳基-CO-；被杂环基团取代的羰基等。
作为酯化的羧基，包括取代或未取代的低级烷基-O-C(＝O)-(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、己氧基羰基、2-碘乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等)、取代或未取代的芳基-O-C(＝O)-(例如苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、2-萘氧基羰基等)、取代或未取代的芳基-低级亚烷基-O-C(＝O)-(例如苯甲氧基羰基、苯乙氧基羰基、二苯甲氧基羰基、4-硝基苯甲氧基羰基等)等。
作为被低级烷基取代的氨基甲酰基，包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、甲基乙基氨基甲酰基等。
作为被芳基取代的氨基甲酰基，包括苯基氨基甲酰基、萘基氨基甲酰基、被低级烷基取代的苯基氨基甲酰基(例如甲苯基氨基甲酰基、二甲苯基氨基甲酰基等)等。
作为被芳基-低级亚烷基取代的氨基甲酰基，包括苯甲基氨基甲酰基、苯乙基氨基甲酰基、苯基丙基氨基甲酰基等。
作为被芳基磺酰基取代的氨基甲酰基，包括苯基磺酰基氨基甲酰基、甲苯基磺酰基氨基甲酰基等。
作为被(杂环基团取代的磺酰基)取代的氨基甲酰基，包括吡啶基磺酰基氨基甲酰基等。
作为被低级烷基磺酰基取代的氨基甲酰基，包括甲磺酰基氨基甲酰基、乙磺酰基氨基甲酰基等。
作为取代或未取代的芳基磺酰基，包括苯磺酰基、甲苯磺酰基、卤代苯磺酰基(例如氟代苯磺酰基等)等。
作为被杂环基团取代的磺酰基，例如包括吡咯烷基磺酰基等。
作为低级烷基磺酰基，包括甲磺酰基、乙磺酰基等。
作为环烷基羰基，例如包括环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、或环己基羰基等。
作为低级烷基-CO-基，包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等。
作为取代或未取代的芳基-CO-基，包括苯甲酰基、萘甲酰基、甲苯甲酰基、二(叔丁基)苯甲酰基、卤代低级烷基-O-苯甲酰基(例如三氟甲氧基苯甲酰基等)等。
“被杂环基团取代的羰基”中的杂环基团部分是指上述“杂环”基团。例如包括吡啶基羰基等。
“单低级烷基氨基”是指被1个上述“低级烷基”取代的氨基。例如包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、戊基氨基、己基氨基等。
“二低级烷基氨基”是指被相同或不同的2个上述“低级烷基”取代的氨基。例如包括二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二异丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基、丁基甲基氨基、乙基丙基氨基、丁基乙基氨基等。
“可以被取代”是指未取代或者具有1至5个取代基。“被取代”是指具有1至5个取代基。另外，具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
作为R1和R10的“可以被取代的环烷基”、“可以被取代的芳基”、或“可以被取代的杂环基团”中的取代基，可以例举低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、环烷基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基-低级亚烷基-、酰基、酰基-O-、杂芳基-低级亚烷基-O-、低级烷基硫烷基、硝基、氨基、羟基、硫烷基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰基氨基、芳基氨基，作为其他方式，可以例举选自低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、和低级烷基-CO-的基团，进一步的作为其他方式，可以例举选自低级烷基、卤素、卤代低级烷基、低级烷基-O-、和低级烷基-CO-的基团。
在本说明书中，“环烷基”、“苯基”、“环己基”等为了方便是作为一价基团记载的，但根据结构有时是二价以上的多价基团。本发明包括这些结构。作为二价基团的具体方式，按照有机化合物命名法，对应于将上述环基的接尾词改变成二基的基团。例如，一价基团苯基对应的二价基团是亚苯基。另外，一价基团苯并噻唑基对应的二价基团是苯并噻唑二基。
“17βHSDtype5(AKR1C3)选择性抑制剂”是指17βHSDtype3和AKR1C2的抑制活性相对于人17βHSDtype5(AKR1C3)的抑制活性，显示IC50值为3倍以上，优选10倍以上，更优选100倍以上的数值的抑制剂。
本发明的有效成分式(I)的化合物的某种方式如下所示。
(1)式(II)的化合物。
(2)A为C-R10的化合物。
(3)A为N的化合物。
(4)R1为氢的化合物。
(5)R1为低级烷基的化合物。
(6)R1为卤代低级烷基的化合物。
(7)R1为被低级烷基-O-取代的低级烷基的化合物。
(8)R1为被苯基取代的低级烷基，且上述苯基也可以被选自低级烷基、卤素、卤代低级烷基、和低级烷基-O-的基团取代的化合物。
(9)R1为被苯基-O-取代的低级烷基，且上述苯基也可以被选自低级烷基、卤素、卤代低级烷基、和低级烷基-O-的基团取代的化合物。
(10)R1为可以被苯基取代的低级烷基-O-的化合物。
(11)R1为环烷基的化合物。
(12)R1为可以被选自低级烷基、卤素、和低级烷基-O-的基团取代的苯基的化合物。
(13)R2为氢的化合物。
(14)R4为氢的化合物。
(15)R5为氢的化合物。
(16)R6为氢的化合物。
(17)R7为氢的化合物。
(18)R8为氢的化合物。
(19)R9为氢的化合物。
(20)R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同，为氢或卤素的化合物。
(21)R3或Ra 3为卤代低级烷基或氰基的化合物。
(22)R3或Ra 3为卤代低级烷基的化合物。
(23)R3或Ra 3为氰基的化合物。
(24)R3或Ra 3为三氟甲基的化合物。
(25)上述(1)至(24)中二个以上组合的化合物。
作为上述(25)的化合物的具体实例，可以例举以下化合物。
(26)A为C-R10的式(II)的化合物。
(27)R1为氢，且R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同，为氢或卤素的(26)所述的化合物。
(28)Ra 3为卤代低级烷基或氰基的(27)所述的化合物。
(29)A为N的式(II)的化合物。
(30)R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同，为氢或卤素的(29)所述的化合物。
(31)Ra 3为卤代低级烷基或氰基的(30)所述的化合物。
(32)Ra 3为三氟甲基的(31)所述的化合物。
(33)R1表示氢；低级烷基；卤代低级烷基；被低级烷基-O-、苯基或苯基-O-取代的低级烷基；可以被低级烷基、卤素、或低级烷基-O-取代的苯基；环烷基，其中，被苯基或苯基-O-取代的低级烷基中的上述苯基部分也可以被低级烷基、卤素、卤代低级烷基、或低级烷基-O-取代的(29)至(32)所述的化合物。
(34)R1为氢、低级烷基、卤代低级烷基、或低级烷基-O-取代的低级烷基的(32)所述的化合物。
(35)R1为可以被苯基取代的低级烷基-O-的(32)所述的化合物。
(36)R1为环烷基的(32)所述的化合物。
(37)R1为可以被选自低级烷基、卤素、和低级烷基-O-的基团取代的苯基的(32)所述的化合物。
(38)R1为被苯基取代的低级烷基或被苯基-O-取代的低级烷基，且上述苯基也可以被选自低级烷基、卤素、卤代低级烷基、和低级烷基-O-的基团取代的(32)所述的化合物。
作为本发明所包含的具体化合物，可以例举以下化合物。
3-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸、
3-[3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸、
3-[3-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸、
3-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2，5-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-苯氧基甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-环己基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-(3-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-(3-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、
3-[2-(4-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸、以及
3-[2-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可以存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，有时式(I)的化合物仅记载了异构体的一种方式，但本发明也包含其以外的异构体，还包含异构体的拆分物、或者这些异构体的混合物。
另外，式(I)的化合物有时具有手性碳原子或轴手性，可以存在基于此的光学异构体。本发明也包含式(I)化合物的光学异构体拆分物或其混合物。
式(I)的化合物可以按照常规方法成盐。式(I)的化合物的盐为可药用盐，可以例举碱金属盐(例如钠盐或钾盐等)或碱土金属盐(例如钙盐或镁盐等)等金属盐、铵盐、有机碱盐(例如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐等)、有机酸盐(例如乙酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)、无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等)、氨基酸盐(例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)等。因此，本发明包含全部式(I)的化合物或其可药用盐。
本发明也包含式(I)的化合物及其可药用盐的各种水合物或溶剂合物、以及晶体多形态的物质。另外，本发明还包含用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
而且，本发明也包含式(I)化合物的药理学上允许的前药。药理学上允许的前药是具有通过加溶剂分解或者生理学条件下可以转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以例举Prog.Med.，5，2157-2161(1985)或“医药品开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198记载的基团。
(一般的制备方法)
本发明的有效成分式(I)的化合物可以利用以其基本骨架或取代基的种类为基础的特征，适用各种公知的合成方法进行制备。这时，根据官能团的种类，有时将该官能团在原料至中间体的阶段用适当的保护基保护，或者取代为能够容易地转化为该官能团的基团，在制备技术上是有效的。作为这种官能团，可以例举氨基、羟基、羧基等，作为这些基团的保护基，可以例举T.W.Greene和P.G.M.Wuts著，“Protective Groupsin Organic Synthesis(第3版，1999年)”记载的保护基，可以根据反应条件适当选择保护基使用。在这种方法中，引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，或者转化为所需的基团，由此可以得到所需的化合物。
(第1制法)
【化3】
Figure GSA00000007306700161
第1制法是使式(III)(式中，Rf表示低级烷基)的化合物进行水解反应，得到式(Ia)的化合物的方法。
水解反应可以在酸性条件下进行，也可以在碱性条件下进行，优选在碱性条件下进行。使用的碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机碱。
使用的溶剂只要不阻碍反应，能够某种程度溶解原料物质即可，并没有特别限定，是甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类，乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、或环戊基甲基醚等醚类，或水，或者这些溶剂的混合溶剂，优选四氢呋喃和水的混合溶剂。
本反应的反应温度根据原料化合物、试剂等有所不同，通常为0℃至100℃，优选0℃至50℃。
本反应的反应时间根据原料化合物、试剂、反应温度等有所不同，通常为5分钟至24小时，优选10分钟至12小时。
(第2制法)
(第2制法-1)
【化4】
Figure GSA00000007306700171
第2制法-1是使式(IV)(式中，Rf表示低级烷基)与式(V)(式中，Rb 1表示低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基-O-取代的低级烷基、可以被取代的环烷基-La-、可以被取代的芳基-La-、或可以被取代的杂环基团-La-；La表示键、低级亚烷基、或低级亚烯基；X表示离去基团)的化合物反应，得到式(VI)(式中，Rb 1和Rf与上述定义相同)的化合物的方法。
(第2制法-2)
第2制法-2是使得到的式(VI)的化合物进行水解反应，得到式(Ib)
(式中，Rb 1与上述定义相同)的化合物的方法。
【化5】
Figure GSA00000007306700181
(式中，Rb 1与上述定义相同)
第2制法-1中使用的溶剂只要不阻碍反应，能够某种程度溶解原料物质即可，并没有特别限定，可以例举苯、甲苯、或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、或二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、或环戊基甲基醚等醚类；硝基甲烷等硝基化合物类；乙腈或异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类、环丁砜等砜类；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；以及这些溶剂的混合物，优选醚类，特别优选四氢呋喃。
作为离去基团X，可以例举卤素原子、低级烷氧基、苯氧基、咪唑基等。
第2制法-1的反应温度根据原料化合物、试剂等有所不同，通常为0℃至100℃，优选20℃至100℃。
第2制法-1的反应时间根据原料化合物、试剂、反应温度等有所不同，通常为5分钟至24小时，优选10分钟至12小时。
第2制法-2可以在与第1制法的水解同样的条件下进行。
另外，改变第2制法-1和第2制法-2的顺序，先使式(IV)的化合物进行水解，接着使之与式(V)的化合物反应，也可以得到式(Ib)的化合物。这种情况下，各反应条件与上述记载相同。
(第3制法)
(第3制法-1)
【化6】
Figure GSA00000007306700191
在第2制法-1中，也可以分离式(VII)(式中，Rb 1和Rf与上述定义相同)的化合物，而不是式(VI)的化合物。第3制法-1是使式(VII)的化合物进行水解反应，得到式(VIII)(式中，Rb 1与上述定义相同)的化合物的方法。
(第3制法-2)
第3制法-2是将得到的式(VIII)的化合物在酸性条件下加热，得到式(Ib)的化合物的方法。
第3制法-1可以在与第1制法的水解同样的条件下进行。
第3制法-2中使用的溶剂优选例如乙酸、三氟乙酸、盐酸水溶液等酸性溶剂。
第3制法-2的反应温度根据原料化合物、试剂等有所不同，通常为0℃至100℃，优选20℃至100℃。
(第4制法)
(第4制法-1)
【化7】
第4制法-1是使式(IV)的化合物与式(IX)的化合物或(IX)的酸加成盐反应，得到式(X)(式中，Rf与上述定义相同)的化合物的方法。
(第4制法-2)
第4制法-2是使得到的式(X)的化合物进行水解反应，得到式(Ic)的化合物的方法。
【化8】
Figure GSA00000007306700202
第4制法-1中使用的溶剂只要不阻碍反应，能够某种程度溶解原料物质即可，并没有特别限定，可以例举苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、氯苯、或二氯苯等卤代烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚或环戊基甲基醚等醚类；硝基甲烷等硝基化合物类；乙腈或异丁腈等腈类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；或二甲基亚砜等亚砜类、环丁砜等砜类；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；以及这些溶剂的混合物，优选醇类，特别优选乙醇。
第4制法-1的反应温度根据原料化合物、试剂等有所不同，通常为0℃至100℃，优选20℃至100℃。
第4制法-1的反应时间根据原料化合物、试剂、反应温度等有所不同，通常为5分钟至24小时，优选10分钟至12小时。
第4制法-2可以在与第1制法的水解同样的条件下进行。
(第5制法)
(第5制法-1)
【化9】
Figure GSA00000007306700211
第5制法-1是使式(IV)(式中，Rf表示低级烷基)与式(XI)的化合物反应，得到式(XII)(式中，Rf与上述定义相同)的化合物的方法。
(第5制法-2)
【化10】
Figure GSA00000007306700221
第5制法-2是使得到的式(XII)的化合物进行卤代反应，得到式(XIII)(式中，Rf与上述定义相同)的化合物的方法。
(第5制法-3)
【化11】
第5制法-3是使得到的式(XIII)的化合物与式(XIV)(式中，Rc 1表示低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基-O-取代的低级烷基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、或可以被取代的杂环基团；M表示金属)的化合物反应，得到式(XV)(式中，Rc 1和Rf与上述定义相同)的化合物的方法。
(第5制法-4)
第5制法-4是使得到的式(XV)的化合物进行水解反应，得到式(Id)的化合物的方法。
【化12】
Figure GSA00000007306700231
第5制法-1可以在与第2制法-1同样的条件下进行。另外，有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等有机碱，或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。
作为离去基团Y，可以例举卤素原子、低级烷氧基、苯氧基、咪唑基等，优选咪唑基。
第5制法-2可以通过将得到的式(XII)的化合物溶解于氧氯化磷等中，根据需要添加五氯化磷等，然后加热进行。
第5制法-2的反应温度根据原料化合物、试剂等有所不同，通常为0℃至120℃，优选20℃至100℃。
第5制法-2的反应时间根据原料化合物、试剂、反应温度等有所不同，通常为5分钟至24小时，优选10分钟至20小时。
第5制法-3中使用的溶剂只要不阻碍反应，能够某种程度溶解原料物质即可，并没有特别限定，可以例举苯、甲苯或二甲苯等芳香族烃类；乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚或环戊基甲基醚等醚类；甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺类；或二甲基亚砜等亚砜类、环丁砜等砜类；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；以及这些溶剂的混合物，优选醇类、N，N-二甲基甲酰胺、或二甲基亚砜。
作为金属M，可以例举锂、钠、钾等碱金属类，或镁、钙等碱土金属类等。
第5制法-3的反应温度根据原料化合物、试剂等有所不同，通常为0℃至100℃，优选20℃至100℃。
第5制法-3的反应时间根据原料化合物、试剂、反应温度等有所不同，通常为5分钟至24小时，优选10分钟至20小时。
第5制法-4可以在与第1制法的水解同样的条件下进行。
另外，改变第5制法-3与第5制法-4的顺序，先使式(XIII)的化合物进行水解，接着使之与式(XIV)的化合物反应，也可以得到式(Id)的化合物。这种情况下，各反应条件与上述记载相同。
另外，对于式(I)的化合物或其可药用盐，通过适用通常的烷基化、酯化、酰胺化、酰基化、还原(包括芳基和/或杂芳基的还原、脱卤素化等)等本领域技术人员公知的方法，可以得到其他式(I)的化合物。
具有各种官能团的式(I)的化合物也可以通过适用对于本领域技术人员显而易见的方法或公知的制备方法、或者其变形进行制备。例如，使上述制备方法得到的化合物进一步进行取代基修饰反应，可以制备所需的化合物。代表性的反应如下所示。
(1)烷基化
式(I)的化合物中，具有低级烷氧基或低级烷基氨基的化合物可以通过使具有羟基或氨基的化合物进行烷基化反应制备。例如，可以按照日本化学会编，“第4版实验化学讲座(第20卷)”，丸善，1992年；“第5版实验化学讲座(第14卷)”，丸善，2005年；或“Compendiumof Organic Synthetic Methods”，第1卷～第3卷等记载的方法进行。
(2)还原反应
式(I)的化合物中，具有饱和环烷基或饱和杂环基团的化合物也可以通过芳基和/或杂芳基的还原反应制备。反应可以适当选择例如日本化学会编，“第4版实验化学讲座(第26卷)”，丸善，1992年记载的反应条件进行。另外，芳基和/或杂芳基环上的卤素的还原可以采用Synthesis 1982，10，876-878记载的反应条件进行。
(3)酰胺化和酯化
式(I)的化合物中，具有酰氨基的化合物或具有酯基的化合物可以通过以具有氨基或羟基的化合物作为原料，使之与羧酸或其反应性衍生物反应进行制备。反应可以参考例如日本化学会编，“第4版实验化学讲座(第22卷)”，丸善，1992年；“第5版实验化学讲座(第16卷)”，丸善，2005年；或“Compendium of Organic Synthetic Methods”，第1卷～第3卷等记载的方法实施。
(原料化合物的制法)
上述第1制法的原料化合物中，原料化合物(III)可以采用将吲哚环和苯环偶合的方法，例如按照Journal ofthe American Chemical Society2001，123，7727-7729记载的方法进行制备。
另外，在上述第2制法至第5制法中的原料化合物の制备中，原料化合物的氨基可以通过硝基的还原反应进行制备，可以参考日本化学会编，“第4版实验化学讲座(第26卷)”，丸善，1992年等记载的方法实施。
(药理试验)
本发明化合物的优良的人17βHSDtype5选择性抑制活性通过以下所示的试验方法得以确认。另外，关于试验步骤的详细内容，可以参照Maniatis，T.等，Molecular Cloning-A Laboratory Manual Cold SpringHarbor Laboratory，NY(1982)等进行。另外，下述1和2记载的编码人17βHSDtype5和type3的基因以及人17βHSDtype5和type3也可以通过Molecular Endocrinology 1997，11(13)，1971-1984记载的方法获得。
1.编码人17βHSDtype5的基因的分离及酶精制
编码本发明的药理试验中使用的人17βHSDtype5的全长cDNA，通过以从来源于人肺癌的细胞株的A549细胞得到的cDNA作为模板，采用PCR法获得。得到的cDNA的碱基序列通过双脱氧终止法(ジデオキシタ一ミネ一タ一法)进行解析，选择与公知的人17βHSDtype5序列(GenBank accession No.NM_003739)一致的无性系。用含有其的质粒，使大肠菌BL21进行性状转化后大量培养，使用GSTrapFF柱(Amersham公司制)与PreScissionProtease(Amersham公司制)精制该蛋白质。精制方法按照GSTrapFF柱所附的说明书进行。
2.编码人17βHSDtype3的基因的分离及酶精制
编码本发明的药理试验中使用的人17βHSDtype3的全长cDNA，以来源于人精巢的cDNA作为模板，采用PCR法获得。得到的cDNA的碱基序列通过双脱氧终止法进行解析，选择与公知的人17βHSDtype3序列(GenBank accession No.BC034281)一致的无性系。然后，用含有其的质粒使来源于人胎儿肾的细胞株的293细胞进行性状转化，24小时后回收细胞。接着，在含有5％甘油的磷酸缓冲液(每个100mm-dish为500μl的含有5％甘油的磷酸缓冲液(pH7.4，200mM))中破碎回收的细胞，离心分离(16000rpm，5min，4℃)后，将其上清液作为酶源。
3.人17βHSDtype5和type3的酶活性测定
酶活性的测定参考Trevor M.Penning等，Biochem.J.，351，67-77(2000)进行。具体而言，使用100mM磷酸钾缓冲液(pH6.0)，将(1)最终浓度为10μg/ml的量的上述1.精制的酶、(2)最终浓度为300nM的量的雄甾烯二酮、(3)最终浓度为200μM的NADPH、及(4)试验物质混合，在室温下反应2小时后，使用DELFIA(注册商标)TestosteroneReagents R050-201(PerkinElmer公司制)测定产生的睾酮量。测定方法按照所附的说明书进行。以未添加酶时的睾酮量为0％，未添加化合物时的睾酮产生量为100％，作为相对值求出添加化合物时睾酮产生的减少量。接着，通过逻辑(Logistic)回归法计算出IC50值。
接着，由来源于人前列腺癌的细胞株的LNCaP细胞制备人17βHSDtype5表达LNCaP细胞，评价本发明化合物的细胞增殖抑制活性。
4.人17βHSDtype5表达LNCaP细胞的制备
编码本发明的药理试验中使用的人17βHSDtype5的全长cDNA，以从来源于人肺癌的细胞株的A549细胞得到的cDNA作为模板，采用PCR法获得。得到的cDNA的碱基序列通过双脱氧终止法进行解析，选择与公知的人17βHSDtype5序列(GenBank accession No.NM_003739)一致的无性系。然后，用含有其的质粒，使来源于人前列腺癌的细胞株的LNCaP细胞进行性状转化，得到稳定表达细胞株。
5.使用人17βHSDtype5表达LNCaP细胞的细胞增殖能力测定
将上述4.得到的性状转化细胞接种在96孔板中，达到9000细胞/孔，培养一夜后，与试验化合物一起添加雄甾烯二酮(Androstenedione)，使最终浓度达到10nM，培养7天。培养后，使用CellTiter-Glo(注册商标)Luminescent Cell Viability Assay(Promega公司)测定细胞数。CellTiter-Glo(注册商标)Luminescent Cell Viability Assay是通过用萤虫素酶产生的发光强度监测细胞内ATP量来测定细胞数的试剂。另外，实验操作按照所附的说明书进行。以未添加雄甾烯二酮(Androstenedione)时的细胞数为增殖0％，添加雄甾烯二酮(Androstenedione)、未添加试验化合物时的细胞数为增殖100％，作为相对值求出添加试验化合物时的细胞增殖抑制活性。接着，通过逻辑(Logistic)回归法计算出IC50值。
本发明化合物中所包含的实施例化合物的人17βHSDtype5和type3的抑制活性的IC50值、以及使用人17βHSDtype5表达LNCaP细胞得到的细胞增殖抑制活性的IC50值如表1所示。Ex表示实施例序号。
【表1】
  Ex   Type5IC50(nM)   Type3IC50(nM)   LNCaP-17β5IC50(nM)
  1   200   ＞10,000   6,677
  6   50   1,800   46
  17   180   6,400   66
  20   120   7,300   101
  21   110   4,700   102
  32   120   ＞10,000   46
  38   96   ＞10,000   45
  44   40   ＞10,000   34
  47   180   2,500   92
  54   70   3,200   141
由上述试验结果可知，式(I)的化合物几乎没有人17βHSDtype3抑制活性，具有选择性的人17βHSDtype5抑制活性。
另外，由上述试验结果可知，式(I)的化合物由于人17βHSDtype3抑制活性非常弱，不会给精巢中来源于人17βHSDtype3的睾酮生物合成带来影响，可以期待通过17βHSDtype5选择性抑制作用选择性地抑制前列腺的胞内分泌(intracrine)式睾酮合成，因此可以用于没有副作用的前列腺肥大症或前列腺癌的治疗和/或预防。
而且，由上述试验结果可知，式(I)的化合物由于在人17βHSDtype5表达LNCaP细胞中显示细胞增殖抑制活性，因而可以通过17βHSDtype5选择性抑制作用选择性地抑制前列腺癌的胞内分泌(intracrine)式睾酮合成，用于没有副作用的前列腺癌的治疗和/或预防。
而且，包含上述药物组合物和说明上述效果的记载的商业包装也是有用的。
含有1种或2种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的制剂可以使用本领域通常使用的药剂用载体、赋形剂等，按照通常使用的方法进行配制。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的口服给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非口服给药中的任何一种方式。
作为本发明的用于口服给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这种固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂，例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、和/或偏硅酸铝酸镁等混合。组合物按照常规方法也可以含有惰性的添加剂，例如硬脂酸镁等润滑剂或羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂根据需要可以用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜进行包衣。
用于口服给药的液体组合物包括药剂上允许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂，例如精制水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外，也可以含有增溶剂、湿润剂、悬浊剂等助剂，甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非口服给药的注射剂包括无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水性的溶剂，包括例如丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类、或聚山梨酸酯80(药典名)等。这种组合物也可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或助溶剂。这些制剂可以通过例如经过细菌保留滤器进行过滤、配合杀菌剂或照射使之无菌化。另外，这些制剂也可以制成无菌的固体组合物，在使用前溶解或悬浊于无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有一般使用的软膏基质、洗剂基质、水性或非水性的溶液剂、悬浊剂、乳剂等。例如，作为软膏或洗剂基质，可以例举聚乙二醇、丙二醇、白色凡士林、白蜡(晒蜂蜡)、聚氧乙烯硬化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬质醇、鲸蜡醇、聚桂醇(lauromacrogol，ラウロマクロゴ一ル)、倍半油酸脱水山梨醇酯等。
吸入剂或经鼻剂等经粘膜剂使用固体、液体或半固体状的物质，可以按照以往公知的方法进行制备。例如，可以适当添加公知的赋形剂，而且也可以适当添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增粘剂等。给药可以使用用于适当吸入或吹送的装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独或者作为配方的混合物粉末、或者与可药用载体组合作为溶液或悬浊液给药。干燥粉末吸入器等可以是单次或多次给药用的装置，可以利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，也可以是使用适当的射出剂，例如氯氟烷烃、氢氟烷烃或二氧化碳等合适的气体的加压气溶胶喷雾等方式。
通常口服给药的情况下，1日的给药量按体重计适当的是约0.001～100mg/kg，优选0.1～30mg/kg，更优选0.1～10mg/kg，将其1次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，1日的给药量按体重计适当的是约0.0001～10mg/kg，1日1次或分数次给药。另外，作为经粘膜剂，按体重计将约0.001～100mg/kg 1日1次或分数次给药。给药量可以考虑症状、年龄、性别等根据各种情况适当确定。
式(I)的化合物可以与认为上述式(I)的化合物有效的疾病的各种治疗或预防剂联用。该联用可以同时给药、或者分别连续给药、或者间隔所需的时间给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以分别制成制剂。
(实施例)
以下通过实施例记载本发明的有效成分式(I)的化合物的制备方法。另外，通过制备例记载作为式(I)化合物的原料使用的化合物中新型化合物的制备方法。另外，式(I)化合物的制备方法并不仅限于以下所示的具体实施例的制备方法，也可以通过这些制备方法的组合，或公知的制备方法进行制备。
另外，在制备例、实施例、以及后述表中，使用以下的缩略符号。
Ex：实施例序号、REx：制备例序号、Data：物理化学数据(FAB+：FAB-MS(M+H)+、FAB-：FAB-MS(M-H)-、ESI+：ESI-MS(M+H)+、ESI-：ESI-MS(M-H)-、API+：API-ES-MS(M+H)+、EI：EI-MS(M)+、NMR-DMSOd6：DMSO-d6中的1H NMR的峰的δ(ppm))、Str：结构式、Syn(REx)：采用同样的方法制备的制备例序号、Syn(Ex)：采用同样的方法制备的实施例序号、DME：二甲氧基乙烷、DMF：N，N-二甲基甲酰胺、DMSO：二甲基亚砜、THF：四氢呋喃、MeCN：乙腈、MeOH：甲醇、tBuOH：叔丁醇、n-BuLi：正丁基锂、RT：HPLC上的保留时间(分钟)。
制备例1
将2-氟-4-甲氧基-1-硝基苯5.03g和THF 100ml的混合液冷却至-50℃，在-30℃以下加入1M乙烯基溴化镁-THF溶液90ml，在-50℃下搅拌2小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液100ml和1M盐酸90ml，升温至室温，搅拌15分钟。用乙酸乙酯100ml萃取混合物2次，用水和饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷＝1∶20→1∶9)精制残留物，得到褐色油状的7-氟-5-甲氧基-1H-吲哚470mg。
制备例2
在3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯1.35g、甲醇10ml和THF 10ml的混合液中加入1M氢氧化钠水溶液6.0ml，在50℃下搅拌3小时。在反应液中加入水30ml和1M盐酸6ml，过滤收集析出的固体，干燥。将得到的固体溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮15ml中，加入铜粉100mg，在160℃下搅拌过夜。将反应液放冷后加入乙酸乙酯100ml，除去不溶物，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷＝1∶4)精制残留物，得到褐色油状的3-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吲哚770mg。
制备例3
在碘化亚铜120mg、反式-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺160mg和二氧六环6ml的混合液中，加入3-碘苯甲酸乙酯1.2ml、1H-吲哚-5-甲腈850mg和碳酸钾1.65g，在110℃下搅拌过夜。将反应液放冷后，加入乙酸乙酯50ml，除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿)精制残留物后，用乙醚-己烷(1∶5)洗涤，得到白色固体的3-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯1.41g。
表2和3记载的制备例4至10的化合物按照与制备例3同样的方法得到。
制备例11
将4-氟-3-硝基苯甲腈1.0g、3-氨基苯甲酸乙酯1.09g、碳酸钾1.25g和DMF 10ml的混合液在100℃下搅拌3小时。在反应液中加入水60ml，用乙酸乙酯120ml萃取，用水和饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用乙醇洗涤残留物，得到褐色固体的3-[(4-氰基-2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯1.43g。
表3记载的制备例12的化合物按照与制备例11同样的方法得到。
制备例13
在乙酸钯85mg、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘350mg和甲苯15ml的混合液中，加入3-溴苯甲酸乙酯1.8ml、2-硝基苯胺1.02g和碳酸铯4.81g，在110℃下搅拌5小时。将反应液放冷后，加入乙酸乙酯50ml，除去不溶物，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯-己烷＝1∶9)精制残留物，得到橙色油状的3-[(2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯2.10g。
表3记载的制备例14至16的化合物按照与制备例13同样的方法得到。
制备例17
在3-[(4-氰基-2-硝基苯基)氨基]苯甲酸乙酯1.42g和乙酸10ml的混合液中，加入铁粉0.77g，在80℃下搅拌2小时。除去反应液中的不溶物，减压蒸馏除去溶剂，在残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液100ml，用氯仿50ml萃取2次。将萃取液用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色固体的3-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]苯甲酸乙酯1.35g。
表4和13记载的制备例18至20、76和77的化合物按照与制备例17同样的方法得到。
制备例21
在3-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]苯甲酸乙酯400mg和THF 5ml的混合液中，加入乙酰氯0.12ml，在室温下搅拌2小时，在70℃下搅拌2小时。将反应液放冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，用乙酸乙酯60ml萃取。用水和饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯-己烷＝1∶1)精制残留物，得到白色固体的3-(5-氰基-2-甲基1H-苯并咪唑-1-基)苯甲酸乙酯360mg。
表4至8记载的制备例22至48的化合物按照与制备例21同样的方法得到。
制备例49
在3-[(2-氨基-4-氰基苯基)氨基]苯甲酸乙酯315mg的THF 6.3mL溶液中，加入(3-氟苯基)乙酰氯232mg，在室温下搅拌2.5小时，在80℃下搅拌16小时。将反应液放冷，加入饱和碳酸氢钠水溶液20mL，用乙酸乙酯50mL进行萃取。用水和饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯-己烷＝1∶6)精制得到的残渣，得到无色油状的3-[5-氰基-2-(3-氟苯甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯189mg。
表9和10记载的制备例50至55的化合物按照与制备例49同样的方法得到。
制备例56
在3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸乙酯320mg和乙醇4ml的混合液中，加入乙酸甲脒310mg，在加热回流条件下搅拌过夜。将反应液放冷后，加入饱和碳酸氢钠水溶液30ml，用乙酸乙酯60ml萃取。用水和饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿)精制残留物后，用己烷洗涤，得到淡黄色固体的3-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯290mg。
表10记载的制备例57的化合物按照与制备例56同样的方法得到。
制备例58
在3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸乙酯545mg的乙腈10ml溶液中，加入三乙胺0.468ml和1，1-羰基二(1H-咪唑)409mg，在90℃下搅拌7小时。冷却至室温后，过滤收集生成的沉淀，得到白色固体的3-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯499mg。
制备例59
在3-[2-氧代-5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯889mg的氧氯化磷10ml溶液中，加入五氯化磷793mg，在100℃下搅拌15小时。冷却至室温后，在减压条件下浓缩反应液。在得到的残渣中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分离有机层后，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状的3-[2-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯985mg。
制备例60
在3-[2-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯588mg的甲醇5ml溶液中，加入28％甲醇钠甲醇溶液0.920ml，在室温下搅拌16小时。过滤收集反应液中生成的沉淀，得到白色固体的3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸甲酯384mg。
制备例61
在3-[2-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯111mg的THF 3ml溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液0.330ml，在室温下搅拌15小时。在冰冷条件下，在反应液中加入1M盐酸水溶液0.330ml后，加入乙酸乙酯和饱和食盐水，分离有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到白色固体的3-[2-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸113mg。
制备例62
在3-[2-吡啶-4-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯1.15g、浓盐酸0.5ml和乙醇15ml的混合液中，加入氧化铂(IV)0.15g，在氢气环境中，在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物后，在减压条件下浓缩滤液。在残留物中加入乙酸乙酯60ml和饱和碳酸氢钠水溶液30ml，分离有机层。用水和饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿-甲醇-浓氨水＝20∶1∶0.1→10∶1∶0.1)精制残留物，得到白色非晶性固体的3-[2-哌啶-4-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯1.05g。
制备例63
在3-[2-哌啶-4-基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯420mg、三乙胺0.17ml和THF 4ml的混合液中，加入乙酸酐0.12ml，在室温下搅拌5小时。在反应液中加入乙酸乙酯60ml，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿-甲醇＝100∶1)精制残留物，得到白色非晶性固体的3-[2-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯430mg。
制备例64
将3-[2-(4-溴苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯272mg溶解于乙醇2.7mL中，加入钯-碳13.6mg后，在氢气环境中，在室温下搅拌3小时。过滤反应混合物后，在减压条件下浓缩滤液。将得到的残渣溶解于乙酸乙酯，用碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗涤。将其用无水硫酸镁干燥，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液：乙酸乙酯-己烷＝1∶6)精制得到的残渣，得到淡紫色油状物3-[2-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸乙酯229mg。
制备例65
在3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸乙酯300mg、吡啶0.11ml和THF 3ml的混合液中，加入环己烷羰基氯0.16ml，在室温下搅拌1小时，在80℃下搅拌5小时。将反应液放冷，加入水30ml，过滤收集析出的固体。用己烷洗涤得到的固体，得到淡黄色固体的3-({2-[(环己基羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}氨基)苯甲酸乙酯360mg。
表11和12记载的制备例66至70的化合物按照与制备例65同样的方法得到。
制备例71
在3-({2-[(环己基羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}氨基)苯甲酸乙酯340mg、甲醇2.5ml和THF 2.5ml的混合液中，加入1M氢氧化钠水溶液1.1ml，在50℃下搅拌3小时。在反应液中加入1M盐酸1.1ml和水30ml，过滤收集析出的固体。用乙醇洗涤得到的固体，得到白色固体的3-({2-[(环己基羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}氨基)苯甲酸210mg。
表12和13记载的制备例72至74、78和79的化合物按照与制备例71同样的方法得到。
制备例75
在3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸乙酯324mg的乙醇和THF混合液5ml溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液1.50ml，在室温下搅拌2小时。在反应液中加入1M氢氧化钠水溶液1.00ml，在室温下搅拌27小时。在减压条件下浓缩反应液，在得到的残渣中在冰冷条件下加入1M盐酸水溶液2.50ml和水10ml，过滤收集生成的沉淀，得到褐色固体的3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸281mg。
[表2]
Figure GSA00000007306700361
[表3]
Figure GSA00000007306700371
[表4]
[表5]
Figure GSA00000007306700391
[表6]
[表7]
Figure GSA00000007306700411
[表8]
[表9]
Figure GSA00000007306700431
[表10]
Figure GSA00000007306700441
[表11]
Figure GSA00000007306700451
[表12]
Figure GSA00000007306700461
[表13]
以下的实施例以更详细地说明本发明为目的，本发明并不限于下述实施例。本发明通过实施例进行了充分说明，可以理解对于本领域技术人员而言进行各种改变或修饰是当然的。因此，这种改变或修饰只要不脱离本发明的范围，其也包含在本发明中。
实施例1
在3-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸乙酯1.0g、甲醇10ml和THF 20ml的混合液中，加入1M氢氧化钠水溶液5.5ml，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液5.5ml和水50ml，过滤收集析出的固体。用乙醇-乙醚(1∶2)洗涤得到的固体，得到白色固体的3-(5-氰基-1H-吲哚-1-基)苯甲酸800mg。
表14至17记载的实施例2至46的化合物按照与实施例1同样的方法得到。
实施例47
在3-[3-(2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸150mg、碘代甲烷0.090ml和THF 2ml的混合液中，在冰冷条件下加入氢化钠(55％液体石蜡分散体)60mg，在冰冷条件下搅拌3小时，在室温下搅拌过夜。在反应液中加入水20ml和5％硫酸氢钾水溶液10ml，过滤收集析出的固体。用乙醚-己烷洗涤得到的固体，得到淡黄色固体的3-[3-(2-甲氧基乙基)-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸110mg。
实施例48
将3-({2-[(环己基羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}氨基)苯甲酸190mg和乙酸4ml的混合液在80℃下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，用乙醇洗涤残留物，得到白色固体的3-[2-环己基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸160mg。
表17和18记载的实施例49至53的化合物按照与实施例48同样的方法得到。
实施例54
在3-{[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基}苯甲酸275mg的THF 5ml溶液中，在冰冷条件下加入三氟乙酸酐0.157ml，在室温下搅拌30分钟。在减压条件下浓缩反应液，在得到的残渣中加入乙酸5ml，在90℃下搅拌12小时。冷却至室温后，在减压条件下浓缩反应液，将得到的残渣用己烷和乙酸乙酯的混合液进行結晶化，得到淡黄色固体的3-[2，5-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸176mg。
实施例55
在乙醇钠163mg的DMF 3ml悬浊液中，在冰冷条件下加入3-[2-氯-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸163mg的DMF 2ml溶液，在室温下搅拌1小时。在反应液中加入乙醇钠163mg，在室温下搅拌2小时。在反应液中，在冰冷条件下加入1M盐酸水溶液4.8ml，加入乙酸乙酯和水，分离有机层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。用硅胶柱色谱法(洗脱液：氯仿-甲醇＝24∶1)精制得到的残渣，将得到的固体用己烷和乙酸乙酯的混合液进行重结晶，得到白色固体的3-[2-乙氧基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸202mg。
表18记载的实施例56的化合物按照与实施例55同样的方法得到。
表19至21给出实施例1至56的化合物的物理化学数据。
[表14]
[表15]
[表16]
Figure GSA00000007306700521
[表17]
Figure GSA00000007306700531
[表18]
Figure GSA00000007306700541
[表19]
  Ex   Data
1 NMR-DMSOd6：6.90(1H，d，J＝3.3Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.5，8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，t，J＝7.8Hz)，7.88-7.93(1H，m)，7.96(1H，d，J＝3.3Hz)，8.03(1H，d，J＝7.6Hz，8.06(1H，s)，8.24(1H，d，J＝0.8Hz)，13.35(1H，s)FAB+：261
  2 FAB-：281
  3 FAB-：304
  4 FAB+：284
  5 FAB-：290
  6 FAB-：380
  7 ESI-：348
  8 FAB+：281
  9 ESI+：264
  10 ESI+：278
  11 ESI+：340
  12 FAB+：354
  13 ESI+：372
  Ex   Data
  14 ESI+：372
  15 ESI+：388
  16 ESI+：370
17 NMR-DMSOd6：7.37-7.49(4H，m)，7.53-7.57(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.6Hz)，7.70-7.77(2H，m)，7.99(1H，s)，8.10-8.14(1H，m)，8.20(1H，s)，13.37(1H，s)FAB+：383
  18 ESI+：333
  19 ESI+：315
  20 ESI+：307
21 NMR-DMSOd6：2.48(3H，s)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H，t，J＝7.8Hz)，7.85-7.90(1H，m)，8.01(1H，s)，8.06(1H，t，J＝1.8Hz).8.16(1H，d，J＝7.8Hz)，13.40(1H，s)FAB+：321
[表20]
  Ex Data
  22 FAB+：335
  23 FAB+：349
  24 FAB+：349
  25 FAB+：347
  26 ESI+：361
  27 FAB+：375
  28 FAB+：351
  29 FAB+：377
  Ex Data
  30 FAB+：391
  31 FAB+：432
32 NMR-DMSOd6：4.17(3H，s)，7.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，t，J＝8.0Hz)，7.85-7.87(2H，m)，8.07-8.10(2H，m)，13.36(1H，s)FAB+：337
  33 FAB+：401
  34 FAB+：401
  35 ESI+：397
  36 FAB+：397
  37 FAB+：397
38 NMR-DMSOd6：4.21(2H，s)，7.04(2H，d，J＝7.3Hz)，7.15-7.22(3H，m)，7.30(1H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，d，J＝8.5Hz)，7.73-7.76(2H，m)，7.89(1H，m)，8.08(1H，s)，8.10-8.14(1H，m)，13.33(1H，s)ESI+：397
  39 ESI+：415
  40 ESI+：415
  41 ESI+：431
  42 ESI-：463
  43 ESI+：398
44 NMR-DMSOd6：5.33(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.21-7.26(2H，m)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，7.63(1H，dd，J＝8.6，1.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.8Hz)，7.89(1H，dt，J＝8.1，1.6Hz)，8.12-8.14(2H，m)，8.18(1H，s)，13.34(1H，s)FAB+：413
  45 FAB+：431
  46 FAB+：447
  Ex Data
47 NMR-DMSOd6：3.06(2H，t，J＝6.8Hz)，3.30(3H，s)，3.67(2H，t，J＝6.8Hz)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，7.68-7.78(3H，m)，7.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.99(1H，d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，s)，8.09(1H，s)，13.31(1H，s)FAB-：362
[表21]
  Ex Data
48 NMR-DMSOd6：1.09-1.31(3H，m)，1.59-1.77(5H，m)，1.83-1.91(2H，m)，2.66-2.75(1H，m)，7.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝8.4Hz)，7.82(1H，t，J＝7.8Hz)，7.87(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，s)，8.06(1H，s)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，13.31(1H，s)FAB+：389
  49 FAB+：383
  50 FAB+：345
  51 FAB+：401
  52 FAB+：384
  53 FAB+：384
  54 ESI+：375
  55 ESI+：351
  56 ESI+：413
实施例57
在异戊酰氯6mg的THF 0.2ml溶液中，加入3-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]氨基苯甲酸乙酯13mg、吡啶0.02ml的THF 0.3ml溶液，在室温下搅拌过夜。加入水、氯仿，分离有机层，在减压条件下蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入乙酸0.5ml，在90℃下搅拌过夜后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于甲醇0.2ml、THF 0.2ml、5M氢氧化钠水溶液0.1ml中，在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用1M盐酸水溶液中和，在减压条件下蒸馏除去溶剂，用HPLC对残渣进行分离精制，得到3-[2-异丁基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸4.1mg。
精制所采用的HPLC条件
柱：SunFire(注册商标)(粒径：5μm、内径：19mm、长度：100mm)
移动相：A Sol甲醇、B Sol 0.1％甲酸水溶液
[表22]
 Time(min)   ASol(％)   BSol(％)
  0-1   10   90
  1-9   10→95   90→5
  9-12   95   5
流速：25ml/min
柱温度：20℃
注入量：800μl
其中，为求出RT而进行的HPLC的条件如下所示。
柱：Wakosil-II 5C18AR(注册商标)(粒径：5μm、内径：2.0mm长度：30mm)
移动相：A Sol 5mM三氟乙酸水溶液、B Sol甲醇
[表23]
 Time(min)   ASol(％)   BSol(％)
  0-4   90→0   10→100
  4-4.5   0   100
流速：1.2ml/min
检测波长：254nm
柱温度：35.0℃
注入量：5μl
表24记载的实施例58至60的化合物按照与实施例57同样的方法得到。
[表24]
Figure GSA00000007306700581
工业实用性
作为本发明药物的有效成分的化合物具有17βHSDtype5的选择性抑制作用以及基于该作用的良好的药理作用，因此本发明的药物组合物可以作为17βHSDtype5相关疾病，特别是前列腺癌、前列腺肥大、痤疮、皮脂溢症、多毛症、秃头症、脱发症、性早熟症、肾上腺肥大、多囊性卵巢综合症、乳癌、肺癌、子宫内膜症或平滑肌瘤等的治疗和/或预防剂使用。

Claims (25)

1.17βHSDtype5相关疾病的预防用或治疗用药物组合物，其中，含有式(I)的化合物或其盐。
【化13】
Figure FSA00000007306600011
[式中，
A表示C-R10或N；
R1表示氢、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基-O-取代的低级烷基、低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、低级烷基-O-取代的低级烷基-O-、可以被取代的环烷基-L-、可以被取代的芳基-L-、或可以被取代的杂环基团-L-；
L表示键、低级亚烷基、低级亚烯基、O、低级亚烷基-O、或O-低级亚烷基；
R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或相互不同，表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基-低级亚烷基-、杂芳基-低级亚烷基-、酰基、酰基-O-、杂芳基-低级亚烷基-O-、低级烷基硫烷基、氨基、羟基、硫烷基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰基氨基、或芳基氨基；
R3表示氢、卤素、氰基、硝基、卤代低级烷基、或低级烷基-O-；
R10表示氢、可以被取代的芳基、或者可以被羟基或低级烷基-O-取代的低级烷基。
其中，
A为C-R10的情况下，R1表示氢或低级烷基；
A为N，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9为氢的情况下，R3表示卤素、氰基、卤代低级烷基、或低级烷基-O-；
A为N，R1为甲基，且R2、R3、R4、R5、R6、R7和R9为氢的情况下，R8表示[(2E)-3-(2-萘基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基以外的基团。]
2.式(II)的化合物或其盐。
【化14】
Figure FSA00000007306600021
[式中，
A表示C-R10或N；
R1表示氢、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基-O-取代的低级烷基、低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、低级烷基-O-取代的低级烷基-O-、可以被取代的环烷基-L-、可以被取代的芳基-L-、或可以被取代的杂环基团-L-；
L表示键、低级亚烷基、低级亚烯基、O、低级亚烷基-O、或O-低级亚烷基；
R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或相互不同，表示氢、低级烷基、卤素、氰基、低级烯基、卤代低级烷基、低级烷基-O-、氰基低级烷基-O-、卤代低级烷基-O-、环烷基、芳基、杂芳基、芳基-O-、杂芳基-O-、芳基-低级亚烷基-、杂芳基-低级亚烷基-、酰基、酰基-O-、杂芳基-低级亚烷基-O-、低级烷基硫烷基、氨基、羟基、硫烷基、单低级烷基氨基、二低级烷基氨基、酰基氨基、或芳基氨基；
Ra 3表示氢、卤素、氰基、卤代低级烷基、或低级烷基-O-；
R10表示氢、可以被取代的芳基、或者可以被羟基或低级烷基-O-取代的低级烷基。
其中，
A为C-R10的情况下，R1表示氢或低级烷基，R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9为氢，R4为氯，且R10为异丁基的情况下，Ra 3为氢以外的基团；
A为N，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9为氢的情况下，Ra 3表示卤素、氰基、或低级烷基-O-；
A为N，R1为甲基，R2、R4、R5、R6、R7和R9为氢，且R8为[(2E)-3-(2-萘基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基的情况下，Ra 3为氢以外的基团；
A为N，R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9为氢，且R4为叔丁基的情况下，Ra 3为氢以外的基团；
A为N，R1为氢或甲基，R2、R6和R7为氢，R4和R8为羟基，且R5为羧基的情况下，Ra 3表示氢以外的基团。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中A为C-R10。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中R1为氢，且R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同，为氢或卤素。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中Ra 3为卤代低级烷基或氰基。
6.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中A为N。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中R2、R4、R5、R6、R7、R8和R9相同或不同，为氢或卤素。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其中Ra 3为卤代低级烷基或氰基。
9.如权利要求8所述的化合物或其盐，其中Ra 3为三氟甲基。
10.如权利要求6至9中任一项所述的化合物或其盐，其中R1表示氢；低级烷基；卤代低级烷基；被低级烷基-O-、苯基或苯基-O-取代的低级烷基；可以被低级烷基、卤素、或低级烷基-O-取代的苯基；环烷基，其中，被苯基或苯基-O-取代的低级烷基中的上述苯基部分也可以被低级烷基、卤素、卤代低级烷基、或低级烷基-O-取代。
11.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中R1为氢、低级烷基、卤代低级烷基、或低级烷基-O-取代的低级烷基。
12.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中R1为可以被苯基取代的低级烷基-O-。
13.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中R1为环烷基。
14.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中R1为可以被选自低级烷基、卤素、和低级烷基-O-的基团取代的苯基。
15.如权利要求9所述的化合物或其盐，其中R1为被苯基取代的低级烷基或被苯基-O-取代的低级烷基，且上述苯基也可以被选自低级烷基、卤素、卤代低级烷基、和低级烷基-O-的基团取代。
16.如权利要求9所述的化合物或其盐，是下述化合物或其盐，
3-[5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例20)；
3-[2-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例21)；
3-[2-乙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例22)；
3-[2-丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例23)；
3-[2，5-二(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例54)；
3-[2-苯氧基甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例44)；
3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例32)；
3-[2-环丙基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例25)；
3-[2-环己基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例48)；
3-[2-苯基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例17)；
3-[2-(3-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例36)；
3-[2-苯甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例38)；
3-[2-(3-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例39)；
3-[2-(4-氟苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例40)；
3-[2-(4-氯苯甲基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例41)；
3-[2-(苯甲氧基)-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-1-基]苯甲酸(实施例56)。
17.药物组合物，其中含有权利要求2所述的化合物或其盐、以及制药学上允许的赋形剂。
18.权利要求1所述的化合物或其盐在制备17βHSDtype5相关疾病的预防或治疗用药物组合物中的用途。
19.权利要求1所述的化合物或其盐在制备前列腺癌、前列腺肥大、痤疮、皮脂溢症、多毛症、秃头症、脱发症、性早熟症、肾上腺肥大、多囊性卵巢综合症、乳癌、子宫内膜症、肺癌、或平滑肌瘤的预防或治疗用药物组合物中的用途。
20.权利要求1所述的化合物或其盐在预防或治疗17βHSDtype5相关疾病中的用途。
21.权利要求1所述的化合物或其盐在预防或治疗前列腺癌、前列腺肥大、痤疮、皮脂溢症、多毛症、秃头症、脱发症、性早熟症、肾上腺肥大、多囊性卵巢综合症、乳癌、子宫内膜症、肺癌、或平滑肌瘤中的用途。
22.17βHSDtype5相关疾病的治疗和/或预防方法，包括将权利要求1所述的化合物或其盐的有效量给予患者。
23.前列腺癌、前列腺肥大、痤疮、皮脂溢症、多毛症、秃头症、脱发症、性早熟症、肾上腺肥大、多囊性卵巢综合症、乳癌、子宫内膜症、肺癌、或平滑肌瘤的治疗和/或预防方法，包括将权利要求1所述的化合物或其盐的有效量给予患者。
24.17βHSDtype5的抑制剂，含有权利要求1所述的化合物或其盐。
25.包括含有权利要求1所述的化合物或其盐的药物组合物，以及记载有权利要求1所述的化合物或其盐可以用于或适合用于治疗和/或预防前列腺癌、前列腺肥大、痤疮、皮脂溢症、多毛症、秃头症、脱发症、性早熟症、肾上腺肥大、多囊性卵巢综合症、乳癌、子宫内膜症、肺癌、或平滑肌瘤的内容的商业包装。
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