ES2678993T3 - Estra-1,3,5(10),16-tetraeno-3-carboxamidas para la inhibición de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenada (AKR1C3) - Google Patents

Abstract

Compuestos de la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** donde X significa de forma independiente carbono o nitrógeno, donde el carbono puede estar sustituido con R1, Y significa carbono o nitrógeno, donde el carbono puede estar sustituido con R2, R1 y R2 significan cada uno deforma independiente hidrógeno, halógeno, C1-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C4- alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalquilo, C1-C6-haloalcoxi, nitrilo, nitro, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -(C>=O)CH3, carboxilo, hidroxilo, -NH2, -CH2NH2, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -(C>=O)NH2, - (C>=O)NHCH3, -(C>=O)NHCH2CH3, -(C>=O)N(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3 o -SO2N(CH3)2, R3 significa hidrógeno o halógeno, R4 significa hidrógeno, C1-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo o C3-C6-cicloalquil-C1-C6-alquilo, que están dado el caso sustituidos con hasta 6 átomos de halógeno y están dado el caso monosustituidos o disustituidos con hidroxilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, R5 significa hidrógeno, C1-C6-alquilo o C3-C6-cicloalquilo, donde C1-C6-alquilo y C3-C6-cicloalquilo están dado el caso sustituidos con hasta 6 átomos de halógeno y están dado el caso monosustituidos o disustituidos con hidroxilo, hidroxi-C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo, C1-C6-alcoxi, hidroxi-C2-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, C3-C6- cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril-C1-C6-alquilo, heteroaril-C1-C6-alquilo, - C(>=O)R', -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R'', -NH2, -NHR` -N(R')R``, -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', - N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', -NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', -N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R'', -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R'', -S(>=O)(>=NR')R'', donde arilo, heteroarilo, aril-C1-C6-alquilo y heteroaril-C1-C6-alquilo están dado el caso monosustituidos o polisustituidos de forma independiente entre sí con R6, y el heterocicloalquilo de 3-10 miembros está dado el caso monosustituido o polisustituido de forma independiente con R`, o R4 y R5 significan junto con el átomo de nitrógeno unido directamente forman un anillo de 4-7 miembros que está dado el caso sustituido con uno o dos sustituyentes del grupo que consiste en: halógeno, nitrilo, hidroxilo, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C10-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R'', -C(>=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(>=O)R', - N(R')C(>=O)R', -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', -N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R'', -OH, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R'', -SH, C1-C6-alquil-S-, -S(>=O)R', - S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R'', donde arilo y heteroarilo están dado el caso monosustituidos o polisustituidos de forma independiente entre sí con R6, y donde en dicho anillo de 5, 6 o 7 miembros uno o más grupos metileno se reemplazan dado el caso por NH, NR', O o S, R6 significa halógeno, nitrilo, C1-C6-alquilo, C1-C6-haloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C10-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo, heteroarilo, -C(>=O)R', -C(>=O)NH2, -C(>=O)N(H)R', -C(>=O)N(R')R'', - C(>=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(>=O)R', -N(R')C(>=O)R', -N(H)C(>=O)NH2, -N(H)C(>=O)NHR', - N(H)C(>=O)N(R')R'', -N(R')C(>=O)NH2, -N(R')C(>=O)NHR', -N(R')C(>=O)N(R')R'', -N(H)C(>=O)OR', -N(R')C(>=O)OR', - NO2, -N(H)S(>=O)R', -N(R')S(>=O)R', -N(H)S(>=O)2R', -N(R')S(>=O)2R', -N>=S(>=O)(R')R'', -OH, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi, -OC(>=O)R', -OC(>=O)NH2, -OC(>=O)NHR', -OC(>=O)N(R')R'', -SH, C1-C6-alquil-S-, -S(>=O)R', -S(>=O)2R', -S(>=O)2NH2, -S(>=O)2NHR', -S(>=O)2N(R')R'', - S(>=O)(>=NR')R'', R' y R'' significan de forma independiente entre sí C1-C6-alquilo, C3-C10-cicloalquilo o C1-C6-haloalquilo, o sus tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos o sales de los mismos, o una mezcla que consiste en los mismos, representando "heterocicloalquilo" un heterociclo saturado que tiene un total de entre 3 y 10 átomos de anillo y contiene uno o dos heteroátomos de anillo del grupo de N, O, S, SO y/o SO2., "arilo" representa un radical carbocíclico mono a tricíclico aromático que tiene generalmente entre 6 y 14 átomos de carbono; "heteroarilo" representa un heterociclo monocíclico aromático que tiene un total de 5 o 6 átomos de anillo, que contiene hasta cuatro heteroátomos de anillo idénticos o diferentes del grupo de N, O y/o S y está unido por medio de un átomo de carbono del anillo o dado el caso por medio de un átomo de nitrógeno del anillo; el heterociclo aromático monocíclico mencionado anteriormente está sustituido dado el caso con un hidroxilo o SH; aril-C1-C6-alquilo representa un radical carbocíclico mono a tricíclico aromático que tiene generalmente entre 6 y 14 átomos de carbono que está unido por medio de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono especificado en cada caso y "heteroaril-C1-C6-alquilo" representa un heterociclo monocíclico aromático que tiene un total de 5 o 6 átomos de anillo que contiene hasta tres heteroátomos idénticos o diferentes del grupo de N, O y/o S y está unido por medio de un átomo de carbono del anillo o, dado el caso, por medio de un átomo de nitrógeno del anillo y el cual está unido por medio de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el número de átomos de carbono especificado en cada caso.

Description

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DESCRIPCION

Estra-1,3,5(10),16-tetraeno-3-carboxamidas para la inhibicion de la 17B-hidroxiesterioide deshidrogenada (AKR1 C3)

La invencion se relaciona con inhibidores de AKR1C3 y con procedimientos para su preparacion, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades y para su uso en la produccion de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades, especialmente de trastornos de sangrado y endometriosis.

La aldo-ceto reductasa 1C3 (AKR1C3; sinonimos: 17p-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 o prostaglandina F sintasa) es una enzima multifuncional y cataliza, entre otros procedimientos, la reduccion de 4-androstene-3,17- diona (un androgeno debil) a testosterona (un androgeno potente) y de oestrona (un oestrogeno debil) a 17p- oestradiol (un oestrogeno potente). Adicionalmente, la reduccion de prostaglandina (PG) H2 a PGF2a y PGD2 a 9a,11p-PGF2 es inhibida (T. M. Penning et al., 2006, 'Aldo-keto reductase (AKR) 1C3: Role in prostate disease and the development of specific inhibitors', Molecular and Cellular Endocrinology 248(1-2), 182 -191).

La formacion local de oestradiol (E2) cumple un papel central en la iniciacion y la progresion de canceres de mama y endometriosis. La reduccion en los niveles tisulares de oestrogenos y especialmente de oestradiol se logra por la administracion terapeutica de inhibidores de aromatasa (con el objetivo de inhibir la formacion de oestrogenos a partir de androgenos) y de inhibidores de sulfatasa (con el objetivo de bloquear la formacion de oestrona a partir de oestrona sulfato). Sin embargo, ambas estrategias terapeuticas tienen la desventaja que los niveles sistemicos de oestrogeno son reducidos radicalmente (A. Oster et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 8176-8186). Recientemente, se ha demostrado experimentalmente que las lesiones endometrioticas tienen la capacidad de smtesis local de oestradiol (B. Delvoux et al., J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94, 876-883). Para el subtipo de endometriosis ovarica, se ha descrito la sobreexpresion de ARNm de AKR1C3 (T. Smuc et al., Mol Cell Endocrinol. 2009 Mar 25;301(1-2): 59-64).

Hay una gran necesidad por la identificacion de inhibidores novedosos de la enzima AKR1C3, ya que los inhibidores tienen potencial para el tratamiento de trastornos dependiente de hormona, por ejemplo endometriosis, pero tambien para el tratamiento de trastornos independientes de hormona (M.C. Byrns, Y. Jin, T.M. Penning, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (2010); A. L. Lovering et al., Cancer Res 64(5), 1802-1810). Asf como la endometriosis, estos tambien incluyen cancer de prostata (K. M. Fung et al., Endocr Relat Cancer 13(1), 169-180), hiperplasia de prostata (R. O. Roberts et al., Prostate 66(4), 392-404), carcinoma de endometrio (T. L. Rizner et al., Mol Cell Endocrinol 2006 248(1-2), 126-135), smdrome de ovario poliqrnstico (K. Qin et al., J Endocrinol Metab 2006, 91(1), 270-276), carcinoma pulmonar (Q. Lan et al., Carcinogenesis 2004, 25(11), 2177-2181), linfoma de no Hodgkin (Q. Lan et al., Hum Genet 2007, 121(2), 161-168), perdida de cabello (L. Colombe et al., Exp Dermatol 2007, 16(9), 762-769), obesidad (P. A. Svensson et al., Cell Mol Biol Lett 2008, 13(4), 599-613), carcinoma de vejiga (J. D. Figueroa, Carcinogenesis 2008, 29(10), 1955-1962), leucemia mieloide cronica (J. Birtwistle, Mutat Res 2009, 662(1-2), 67-74), carcinoma de celulas renales (J. T. Azzarello, Int J Clin Exp Pathol 2009, 3(2), 147-155), cancer de mama (M. C. Byrns, J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 118(3), 177-187), madurez sexual prematura (C. He, Hum Genet 2010, 128(5), 515-527) y enfermedad pulmonar obstructiva cronica (S. Pierrou, Am J Respir Crit Care 2007, 175(6), 577-586).

Algunos inhibidores de AKR1C3 son conocidos (artfculo de revision: Joanna M. Day, Helena J. Tutill, Atul Purohit y Michael J. Reed, Endocrine-Related Cancer (2008) 15, 665-692; tambien vease las solicitudes de patente US20100190826, W02007/100066 y P. Brozic et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 7417-7424, A. O. Adenijii et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 2311-2323 y S. M. F. Jamieson et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 7746-7758). Un ejemplo de una sustancia esteroide que ha sido descrita es EM-1404, en base al esqueleto de oestratrieno con una unidad de espirolactona en la posicion 17 (F. Labrie et al. Patente de los EE.UU. 6.541.463; 2003).

imagen1

En P. Bydal, Van Luu-The, F. Labrie, D. Poirier, European Journal of Medicinal Chemistry 2009, 44, 632-644 se describieron inhibidores esteroides adicionales de AKR1C3 con una unidad lactona. Los derivados fluorinados de oestratrieno se describieron en D. Deluca, G. Moller, A. Rosinus, W. Elger, A. Hillisch, J. Adamski, Mol. Cell. Endocrinol. 2006, 248, 218 - 224.

La Patente de los EE. UU. US 5.604.213 (S. E. Barrie et al.) describio 17-(3-piridil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol, una estructura sustituida en el atomo de carbono 3 por un grupo hidroxilo libre, como un inhibidor de 17a-

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hidroxilasa/C17-20 liasa (Cyp17A1), pero no como un inhibidor de AKR1C3.

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17-(3-Piridil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol

Los derivados de 17-(3-piridil)oestra-1,3,5(10),16-tetraeno sustituidos en la posicion 3 por un grupo carboxamida no estan descritos en la Patente de los EE.uU. US 5.604.213.

La solicitud US2005/0203075 describe derivados de oestra-1,3,5(10),16-tetraeno sustituidos con un grupo -CONH2 en la posicion 3 como que tienen accion antiproliferativa y antiangiogenetica, sin referencia a un blanco molecular espedfico. Sin embargo, estos derivados no estan sustituidos por un heterociclo en la posicion 17 del esqueleto de oestra-1,3,5(10),16-tetraeno.

Una revision de derivados 17-piridil- y 17-pirimidinilandrostano que se describen como inhibidores de Cyp17A1 se puede encontrar en V. M. Moreira et al. Current Medicinal Chemistry, 2008 Vol. 15, No. 9.

Aunque se han descrito numerosos inhibidores de AKR1C3, aun hay una necesidad por sustancias que tengan propiedades mejoradas, por ejemplo solubilidad mejorada.

Es un objetivo de la presente invencion proveer sustancias activas como inhibidores de AKR1C3 y que tengan propiedades mejoradas, por ejemplo que tengan solubilidad mejorada.

La presente invencion provee compuestos de formula (I)

!N

-X.

imagen3

X

(I)

donde

X es en forma independiente carbono o nitrogeno, donde el carbono puede estar sustituido con R1,

Y es carbono o nitrogeno, donde el carbono puede estar sustituido con R2,

R1 y R2 es cada uno en forma independiente hidrogeno, halogeno, C-i-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalquilo, C1-C6-haloalcoxi, nitrilo, nitro, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, - (C=O)CH3, carboxilo, hidroxilo, -NH2, -CH2NH2, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -(C=O)NH2, - (C=O)NHCH3, -(C=O)NHCH2CH3, -(C=O)N(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3 o -SO2N(CH3)2,

R3 es hidrogeno o halogeno,

R4 es hidrogeno, C1-C6-alquilo, C3-C6-cicloalquilo o C3-C6-cicloalquil-C1-C6-alquilo, que estan opcionalmente

sustituidos con hasta 6 atomos de halogeno y estan opcionalmente monosustituidos o disustituidos con hidroxilo, C1-C6-alcoxi, C1-C6-haloalcoxi,

R5 es hidrogeno, C1-C6-alquilo o C3-C6-cicloalquilo, donde C1-C6-alquilo y C3-C6-cicloalquilo estan

opcionalmente sustituidos con hasta 6 atomos de halogeno y estan opcionalmente monosustituidos o disustituidos con hidroxilo, hidroxi-C1-C6-alquilo, C1-C6-alquilo, C1-C6-alcoxi, hidroxi-C2-C6-alcoxi, C1-C6- haloalcoxi, C3-C6-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, aril-C1-C6-alquilo, heteroaril-CrCa-alquilo, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -NH2,-NHR‘ -N(R')R“, - N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)O', -N(R')C(=O)O', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -

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N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', - S(=O)2N(R')R'', -S(=O)(=NR')R'', donde arilo, heteroarilo, aril-Ci-C6-alquilo y heteroaril-Ci-C6-alquilo estan opcionalmente monosustituidos o polisustituidos en forma independiente entre s^ con R6, y el heterocicloalquilo de 3-10 miembros esta opcionalmente monosustituido o polisustituido en forma independiente con R', o

R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno unido directamente forman un anillo de 4-7 miembros que esta opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes del grupo que consiste en:

halogeno, nitrilo, hidroxilo, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-C10- cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)O', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R”, -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', - OC(=O)N(R')R'', -SH, Ci-C6-alquil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'', donde arilo y heteroarilo estan opcionalmente monosustituidos o polisustituidos en forma independiente entre s^ con R6,

donde en dicho anillo de 5, 6 o 7 miembros uno o mas grupos metileno se reemplazan opcionalmente por NH, NR', O S,

R6 es halogeno, nitrilo, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-Cio-cicloalquilo,

heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, arilo, heteroarilo, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R',-C(=O)N(R')R'', -C(=O)O', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', - N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)O', -N(R')C(=O)O', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, Ci-C6-alcoxi, Ci- C6-haloalcoxi, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, Ci-C6-alquil-S-, -S(=O)R', - S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'', - S(=O)(=NR')R''

R' y R'' son en forma independiente entre sf Ci-C6-alquilo, C3-Cio-cicloalquilo o Ci-C6-haloalquilo, o sus tautomeros, N-oxidos, hidratos, solvatos o sales de los mismos, o una mezcla que consiste en los mismos.

Los compuestos de la invencion son los compuestos de la formula (I) y sus tautomeros, N-oxidos, hidratos, sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos, y tambien los compuestos abarcados por la formula (I) que se especifican mas adelante en la presente como ejemplos de trabajo, y sus tautomeros, N-oxidos, hidratos, sales, solvatos y solvatos de las sales de los mismos.

Las sales preferidas en el contexto de la presente invencion son sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de la invencion. Tambien estan abarcadas las sales que no son adecuadas para aplicaciones farmaceuticas pero pueden usarse, por ejemplo, para el aislamiento o purificacion de los compuestos de la invencion.

Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de la invencion incluyen sales de adicion acida de acidos minerales, acidos carboxflicos y acidos sulfonicos, por ejemplo sales de acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido fosforico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido toluensulfonico, acido bencenosulfonico, acido naftalendisulfonico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido propionico, acido lactico, acido tartarico, acido malico, acido dtrico, acido fumarico, acido maleico y acido benzoico.

Las sales fisiologicamente aceptables de los compuestos de la invencion tambien incluyen sales de bases convencionales, a modo de ejemplo y con preferencia sales de metales alcalinos (por ejemplo sales de sodio y potasio), sales de metales alcalinos terreos (por ejemplo sales calcio y magnesio) y sales de amonio derivados de amomaco o aminas organicas que tienen entre i y i6 atomos de carbono, a modo de ejemplo y con preferencia etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, procama, dibencilamina, N-metilmorfolino, arginina, lisina, etilendiamina y N- metilpiperidina.

En el contexto de la invencion, los solvatos refieren a aquellas formas de los compuestos de la invencion que, en el estado solido o lfquido, forman un complejo por coordinacion con las moleculas del solvente. Los hidratos son una forma espedfica de los solvatos en los cuales la coordinacion es con agua. Los solvatos preferidos en el contexto de la presente invencion son hidratos.

Cuando los compuestos de la invencion pueden existir en formas tautomericas, la presente invencion abarca todas las formas tautomericas.

La presente invencion tambien abarca todas las variantes isotopicas adecuadas de los compuestos de la invencion. Una variante isotopica de un compuesto de la invencion se entiende en la presente que se refiere a un compuesto en el cual al menos un atomo en el compuesto de la invencion ha sido intercambiado por otro atomo del mismo numero atomico, pero con una masa atomica diferente de la masa atomica que usualmente o predominantemente existe en la naturaleza. Los ejemplos de isotopos que pueden incorporarse a un compuesto de la invencion son aquellos entre hidrogeno, carbono, nitrogeno, oxfgeno, fosforo, azufre, fluor, cloro, bromo e iodo, tal como 2H

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(deuterio), 3H (tritio), 13C

36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I e 1311. Las

I5^ 17 18^^ 32p 33p 33g 34g 35g 36g I8p

variantes isotopicas particulares de un compuesto de la invencion, especialmente aquellos en los cuales se ha incorporado uno o mas isotopos radiactivos, pueden ser beneficiosas, por ejemplo, para el estudio del mecanismo de accion o la distribucion del ingrediente activo en el cuerpo; debido a la preparabilidad y detectabilidad comparativamente facil, especialmente los compuestos marcados con los isotopos 3H o 14C son adecuados para este proposito. Adicionalmente, la incorporacion de isotopos, por ejemplo de deuterio, puede llevar a beneficios terapeuticos particulares como consecuencia de la mayor estabilidad metabolica del compuesto, por ejemplo una extension de la vida media en el cuerpo o una reduccion en la dosis activa requerida; dichas modificaciones de los compuestos de la invencion pueden por lo tanto en algunos casos constituir una forma de realizacion preferida de la presente invencion. Las variantes isotopicas de los compuestos de la invencion pueden prepararse por medio de los procedimientos conocidos por aquellos con experiencia en el arte, por ejemplo por los metodos descritos mas adelante y las instrucciones reproducidas en los ejemplos de trabajo, usando modificaciones isotopicas correspondientes de los reactivos y/o compuestos de partida particulares usados.

En el contexto de la presente invencion, a menos que se especifique de otra manera, los sustituyentes son cada uno como se definen a continuacion:

Alquilo en el contexto de la invencion es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el numero de atomos de carbono especificado en cada caso. Los ejemplos incluyen: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1 -metilpropilo, tert-butilo, n-pentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, 1 -metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1- metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo y 2-etilbutilo. Se prefiere: metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, 2-metilbutilo y neopentilo.

Alquenilo en el contexto de la invencion es un radical alquenilo lineal o ramificado que tiene entre 2 y 6 atomos de carbono y uno o dos enlaces dobles. Se prefiere un radical alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene entre 2 y 4 atomos de carbono y un enlace doble. Los ejemplos incluyen: vinilo, alilo, isopropenilo y n-but-2-en-1- ilo.

Alquinilo en el contexto de la invencion es un radical alquinilo lineal o ramificado que tiene entre 2 y 4 atomos de carbono y un enlace triple. Los ejemplos incluyen: etinilo, n-prop-1-in-1-ilo, n-prop-2-in-1-ilo, n-but-2-in-1-ilo y n- but-3-in-1-ilo.

Cicloalquilo en el contexto de la invencion es un radical alquilo monodclico saturado que tiene el numero de atomos de carbono especificado en cada caso. Los ejemplos incluyen: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Se prefiere ciclopentilo.

Hidroxi-C1-C6-alquilo en el contexto de la invencion es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 atomos de carbono que portan un grupo hidroxilo como un sustituyente en la cadena o en una posicion terminal. Los ejemplos incluyen: hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxi-1-metiletilo, 1,1 -dimetil-2-hidroxietilo, 1 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxi-2-metilpropilo, 2-hidroxi-1-metilpropilo, 2-hidroxi-2- metilpropilo, 1 -hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo y 4-hidroxibutilo. Se prefiere: hidroximetilo, 2- hidroxietilo y 3-hidroxipropilo.

Alcoxilo en el contexto de la invencion es un radical alcoxilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, 1-metilpropoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo, tert-butoxilo, n-pentoxilo, isopentoxilo, 1 -etilpropoxilo, 1-metilbutoxilo, 2-metilbutoxilo, 3-metilbutoxi y n-hexoxilo. Se prefiere un radical alcoxilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 4 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen: metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, 1-metilpropoxilo, n-butoxi e isobutoxilo. Se prefiere metoxilo.

Hidroxi-C?-CB-alcoxilo en el contexto de la invencion es un radical alcoxilo lineal o ramificado que tiene entre 2 y 6 atomos de carbono que portan un grupo hidroxilo como un sustituyente en la cadena o en una posicion terminal. Los ejemplos incluyen: 2-hidroxietoxilo y 2-hidroxipropoxilo. Se prefiere 2-hidroxietoxilo.

Cicloalcoxilo en el contexto de la invencion es un carbociclo monodclico saturado que tiene entre 3 y 7 atomos de carbono y esta unido por medio de un atomo de oxfgeno. Los ejemplos incluyen: ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo y cicloheptiloxilo.

Heterocicloalquilo, heterociclilo o heterociclo en el contexto de la invencion es un heterociclo saturado que tiene un total de entre 3 y 10 atomos de anillo y contiene uno o dos heteroatomos de anillo del grupo que consiste en N, O, S, SO y/o SO2. Los ejemplos incluyen: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxidotiomorfolinilo, dihidroindolilo y dihidroisoindolilo. Se prefiere: azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo.

Arilo en el contexto de la invencion es un radical carbodclico mono a tridclico aromatico que tiene generalmente entre 6 y 14 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen: fenilo, naftilo y fenantrenilo. Se prefiere fenilo.

Heteroarilo en el contexto de la invencion es un heterociclo monodclico aromatico (heteroaromatico) que tiene un total de 5 o 6 atomos de anillo, que contiene hasta cuatro heteroatomos de anillo identicos o diferentes del grupo

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de N, O y/o S y esta unido por medio de un atomo de carbono del anillo u opcionalmente por medio de un atomo de nitrogeno del anillo. Los ejemplos incluyen: furilo, pirrolilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, oxatiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y triazinilo. Se prefiere: pirazolilo, 1H-tetrazol-5-ilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo y pirimidinilo.

El heterociclo aromatico monodclico mencionado anteriormente esta sustituido opcionalmente con un hidroxilo o -SH, en donde heteroarilo representa todas las posibles formas tautomericas. Los ejemplos incluyen: 5-oxo-4,5- dihidro-1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 5-oxo-4,5-dihidro-lH-1,2,4-triazol-3-ilo, 5-tioxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 5- oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 2-oxido-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-1,2,4-oxadiazol-5- ilo.

Aril-Ci-Cfi-alquilo en el contexto de la invencion es un radical carbodclico mono a tric^clico aromatico que tiene generalmente entre 6 y 14 atomos de carbono que esta unido por medio de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el numero de atomos de carbono especificado en cada caso.

Heteroaril-Ci-C6-alquilo en el contexto de la invencion es un heterociclo monodclico aromatico (heteroaromatico) que tiene un total de 5 o 6 atomos de anillo que contiene hasta tres heteroatomos identicos o diferentes del grupo de N, O y/o S y esta unido por medio de un atomo de carbono del anillo o, si esta presente, por medio de un atomo de nitrogeno y el cual esta unido por medio de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el numero de atomos de carbono especificado en cada caso.

C3-C6-Cicloalquil-Ci-C6-alquilo en el contexto de la invencion es un radical alquilo monodclico saturado que tiene el numero de atomos de carbono especificado en cada caso, que esta unido por medio de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el numero de atomos de carbono especificado en cada caso.

Halogeno en el contexto de la invencion es fluor, cloro, bromo e iodo. Se prefiere fluor y cloro.

Hidroxilo en el contexto de la invencion es un grupo hidroxilo.

Cuando los radicales en los compuestos de la invencion estan sustituidos, los radicales pueden estar mono o polisustituidos, a menos que se especifique de otra manera. En el contexto de la presente invencion, todos los radicales que aparecen mas de una vez se definen independientemente uno del otro. Se prefiere la sustitucion con uno, dos o tres sustituyentes identicos o diferentes.

En el contexto de la presente invencion, el termino "tratamiento" o "tratar" incluye inhibicion, retraso, control, alivio, atenuacion, restriccion, reduccion, supresion, repulsion o curacion de una enfermedad, una condicion, un trastorno, una lesion o un problema de salud, o el desarrollo, el curso o la progresion de dichos estados y/o los smtomas de dichos estados. El termino "terapia" se entiende en la presente como sinonimo del termino "tratamiento".

Los terminos "prevencion", "profilaxis" o "preclusion" se usan como sinonimos en el contexto de la presente invencion y se refieren a la evasion o reduccion del riesgo de contraer, experimentar, padecer o tener una enfermedad, una condicion, un trastorno, una lesion o un problema de salud, o un desarrollo o avance de dichos estados y/o los smtomas de dichos estados.

El tratamiento o prevencion de una enfermedad, una condicion, un trastorno, una lesion o un problema de salud puede ser parcial o completo.

La invencion de la misma manera provee compuestos de la formula (I) donde

X es carbono sustituido con hidrogeno,

Y es carbono o nitrogeno, donde el carbono puede estar sustituido con R2,

R2 es hidrogeno, fluor, cloro, nitrilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilo, etilo, trifluorometilo, -(C=O)CH3,

R3 es hidrogeno o fluor,

R4 es hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, ciclopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo,

R5 es hidrogeno, metilo, etilo, propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-fluoroetilo, 2-sulfamoiletilo, 3-

sulfamoilpropilo, (1 S,2R)-2-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, (1 S,2S)-2-hidroxiciclopentilo, (3R)-4-hidroxi-3-metilbutilo, 1 -(hidroximetil)ciclopentilo, (2S)-1-hidroxibutan-2-ilo, (2R)-1-hidroxi-3-

metilbutan-2-ilo, 3-hidroxibutan-2-ilo, 2-hidroxietilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 2-(1H-tetrazol-5-il)etilo, 1H-tetrazol-5-ilmetilo, 2-(metilsulfamoil)etilo, 3-amino-3-oxopropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 2-metil-2- [(metilsulfonil)amino]propilo, (2S)-2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, (2RS)-2,3-

dihidroxipropilo, (2R)-2,3-dihidroxipropilo, 2,3-dihidroxibutilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 2- (metilsulfonil)etilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 2-(S-metilsulfonimidoil)etilo, (2R)-2-hidroxipropilo, (2S)-1-

hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(isopropilsulfonil)etilo, (3-metiloxetan-3-il)metilo, (2S)-2-

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hidroxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo, o

R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno unido directamente son piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, N- metilpiperazinilo, 1-oxidotiomorfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4- (trifluorometil)piperidin-4-ilo, (3R)-3-hidroxipiperidinilo, (2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidinilo, W-metil-L-

prolinamidilo y L-prolinamidilo,

o sus tautomeros, N-oxidos, hidratos, solvatos o sales de los mismos, o una mezcla que consiste en los mismos.

La invencion tambien provee compuestos de la formula (I) donde

X es carbono sustituido con hidrogeno,

Y es carbono o nitrogeno, donde el carbono puede estar sustituido con R2,

R2 es hidrogeno, fluor, cloro, metilo, nitrilo, metoxi, trifluorometilo,

R3 es hidrogeno o fluor,

R4 es hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, propilo o ciclopropilo,

R5 es hidrogeno, metilo, etilo, 2-sulfamoiletilo, 3-sulfamoilpropilo, (1S,2R)-2-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxi-2,2-

dimetilpropilo, (1S,2S)-2-hidroxiciclopentilo, (3R)-4-hidroxi-3-metilbutilo, 1 -(hidroximetil)ciclopentilo, (2S)-1- hidroxibutan-2-ilo, (2R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, 3-hidroxibutan-2-ilo, 2-hidroxietilo, 3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropilo, 2-(1H-tetrazol-5-il)etilo, 1H-tetrazol-5-ilmetilo, 2-(metilsulfamoil)etilo, 3-amino-3-oxopropilo, 3- (metilamino)-3-oxopropilo, 2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propilo, (2S)-2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (2RS)-2,3-dihidroxipropilo, (2R)-2,3-dihidroxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, (2R)-2-hidroxipropilo, (2S)-1- hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxietilo, 2-(isopropilsulfonil)etilo, (3-metiloxetan-3-il)metilo, (2S)-2-hidroxipropilo o 2-(2-hidroxietoxi)etilo, o

R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno unido directamente son piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 4- hidroxipiperidinilo, (3R)-3-hidroxipiperidinilo, (2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidinilo, W-metil-L-prolinamidilo o L- prolinamidilo o sus tautomeros, N-oxidos, hidratos, solvatos o sales de los mismos, o una mezcla que consiste en los mismos.

La invencion adicionalmente provee compuestos de la formula (I) donde

X es carbono sustituido con hidrogeno,

Y es carbono o nitrogeno, donde el carbono puede estar sustituido con R2,

R2 es hidrogeno, fluor, nitrilo, metoxi o trifluorometilo,

R3 es hidrogeno o fluor,

R4 es hidrogeno, metilo, etilo o isopropilo,

R5 es hidrogeno, etilo, 2-sulfamoiletilo, (1S,2R)-2-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, (1S,2S)-2-

hidroxiciclopentilo, (3R)-4-hidroxi-3-metilbutilo, 1 -(hidroximetil)ciclopentilo, (2S)-1-hidroxibutan-2-ilo, (2R)-1- hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, 3-hidroxibutan-2-ilo, 2-hidroxietilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 2-(1H-tetrazol-5- il)etilo, 1H-tetrazol-5-ilmetilo, 2-(metilsulfamoil)etilo, 3-amino-3-oxopropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 2- metil-2-[(metilsulfonil)amino]propilo, (2S)-2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (2RS)-2,3-dihidroxipropilo, (2R)-2,3-dihidroxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, (2R)-2-hidroxipropilo, (2S)-1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxietilo, 2-(isopropilsulfonil)etilo, (3-metiloxetan-3-il)metilo, (2S)-2-hidroxipropilo o 2-(2-hidroxietoxi)etilo, o

R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno unido directamente son 4-hidroxipiperidinilo, (3R)-3-hidroxipiperidinilo, (2S)- 2-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidinilo, W-metil-L-prolinamidilo o L-prolinamidilo

o sus tautomeros, N-oxidos, hidratos, solvatos o sales de los mismos, o una mezcla que consiste en los mismos.

La invencion ademas provee los compuestos:

1. 17-(3-piridil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

2. 17-(5-metoxipiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

3. 17-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

4. 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

5. 17-(pirimidin-5-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

6. 17-(5-cianopiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

7. 11(6-fluoro-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

8. 11(6-fluoro-17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(2-sulfamoiletil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

9. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

10. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[2-(hidroximetil)-2-metilpropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

11. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

12. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(R)-3-(hidroximetil)butil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

13. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[1-(hidroximetil)ciclopentil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

14. cetona de 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ilo 4-hidroxipiperidin-1-ilo

15. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(S)-1-(hidroximetil)propil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

16. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

17. cetona de 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ilo (R)-3-hidroxipiperidin-1-ilo

18. rel-17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

19. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(2-hidroxietil)-W-isopropiloestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

20. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(RS)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

21. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

22. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(1H-tetrazol-5-ilmetil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

23. 17-(3-piridil)-W-(2-sulfamoiletil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

24. W-(2-sulfamoiletil)-17-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

25. W-[2-(A/-metilsulfamoil)etil]-17-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

26. W-(3-amino-3-oxopropil)-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

27. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[3-(metilamino)-3-oxopropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

28. cetona de 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ilo (S)-2-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-ilo

29. 1-{[17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-il]carbonil}-W-metil-L-prolinamida

30. 1-{[17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-il]carbonil}-L-prolinamida

31. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-{2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propil}oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

32. W-etil-17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(2-hidroxietil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

33. W-[(S)-2,3-dihidroxipropil]-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

34. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(3-hidroxipropil)-A/-metiloestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

35. W-[(RS)-2,3-dihidroxipropil]-17-(5-fluoropiridin-3-il)-A/-metiloestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

36. W-[(R)-2,3-dihidroxipropil]-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

37. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[2-(metilsulfinil)etil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

38. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(R)-2-hidroxipropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

39. W-etil-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

40. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(S)-1-(hidroximetil)etil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

41. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(2-metoxietil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

42. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[2-(isopropilsulfonil)etil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

43. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(3-metiloxetan-3-il)metil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

44. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(2-hidroxietil)-W-metiloestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

45. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(S)-2-hidroxipropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

46. 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[2-(2-hidroxietoxi)etil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

47. 17-(pirimidin-5-il)-A/-(2-sulfamoiletil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

y sus tautomeros, N-oxidos, hidratos, solvatos o sales de los mismos, o una mezcla que consiste en los mismos.

Los compuestos de la invencion son sustancias en base a un esqueleto de oestra-1,3,5(10),16-tetraeno sustituido con un heterociclo aromatico en la posicion 17.

Los compuestos de la invencion son inhibidores potentes de AKR1C3. A diferencia de abiraterona, un inhibidor 5 esteroide de Cyp17A1 (liasa) usado en situaciones clmicas, que tiene un anillo piridina, Cyp17A1 no es inhibida por los compuestos de la invencion hasta una concentracion de la sustancia de 20 pM. Los compuestos reivindicados muestran inhibicion de AKR1C3 in vitro (valores de IC50 menores de 500 nM) y predominantemente incluso valores

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de IC50 menores de 100 nM (veanse las Tablas 1 y 2).

Adicionalmente, las enzimas AKR1C1, AKR1C2 y AKR1C4, que estan relacionadas con AKR1C3, no son inhibidas por los compuestos de la invencion.

Los inhibidores novedosos de AKR1C3 reivindicados en la presente muestran solubilidad en agua mejorada en comparacion al inhibidor conocido de AKR1C3 EM-1404. Esto mejora la formulabilidad de los compuestos de la invencion en medio de administracion acuoso.

La presente invencion provee compuestos de la formula (I) para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.

Los compuestos de la invencion tienen un espectro imprevisible, valioso de actividad farmacologica y farmacocinetica. Por lo tanto son adecuados para el uso como medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos en humanos y animales. El termino "tratamiento" en el contexto de la presente invencion incluye profilaxis. La eficacia farmaceutica de los compuestos de la invencion puede ser explicada por la accion de los mismos como inhibidores de AKR1C3. Como se muestra en las Tablas 1 (Ejemplo 48, inhibicion de AKR1C3 en un ensayo bioqmmico) y 2 (Ejemplo 49, inhibicion de AKR1C3 en un sistema basado en celulas), los compuestos de la invencion son inhibidores potentes de la enzima AKR1C3, como resultado de lo cual tienen la capacidad de bloquear la produccion local de oestradiol en lesiones de endometrio. Para el tratamiento de endometriosis, especialmente se prefiere un tratamiento bajo en efectos secundarios, que es por lo cual la selectividad de los inhibidores de AKR1C3 sobre la enzima metabolizadora de esteroides CYP17A1 (liasa) es importante. Los datos para los compuestos seleccionados de la invencion en la Tabla 3 (Ejemplo 50, inhibicion de CYP17 humana) muestran que, hasta una concentracion muy alta de 20 pM, no se produce inhibicion de CYP17A1, y por lo tanto los compuestos son selectivos respecto a CYP17A1. Asf como la selectividad sobre CYP17A1, la selectividad sobre otras enzimas de la familia AKR1C es importante para obtener un perfil favorable de efectos secundarios, ya que las enzimas AKR1C1, - 2 y -4 estan igualmente involucradas en la smtesis de esteroides. La inhibicion de estas enzimas podna eliminar las ventajas de la inhibicion local selectiva de la smtesis de oestradiol y podna llevar a cambios sistemicos en diferentes hormonas esteroides. La Tabla 4 (Ejemplo 51, inhibicion de AKR1C1, -2 y -4) muestra, para el compuesto 1 de la invencion, que no hay inhibicion de estas enzimas. La fenolftalema, que se uso como un control positivo, por el contrario, muestra inhibicion de las enzimas. Los compuestos de la invencion son particularmente adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de endometriosis.

Adicionalmente, los compuestos de la invencion son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de leiomioma uterino, de trastornos de sangrado uterino, de dismenorrea, de carcinoma de prostata, de hiperplasia de prostata, de acne, de seborrea, de perdida de cabello, de madurez sexual prematura, de smdrome de ovario poliqmstico, de cancer de mama, de cancer de pulmon, de carcinoma de endometrio, de carcinoma de celulas renales, de carcinoma de vejiga, de linfoma de no Hodgkin, de enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), de obesidad, o de dolor relacionado con inflamacion.

La presente invencion ademas provee el uso de los compuestos de la invencion para la produccion de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, especialmente de los trastornos mencionados anteriormente.

La presente invencion ademas provee los compuestos de la invencion para usar en un metodo para el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos mencionados anteriormente.

La presente invencion ademas provee medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la invencion y al menos uno o mas de un ingrediente activo adicional, especialmente para el tratamiento y/o profilaxis de los trastornos mencionados anteriormente. Los ejemplos preferidos de ingredientes activos combinados adecuados incluyen: moduladores selectivos del receptor de oestrogeno (SERM), antagonistas del receptor de oestrogeno (ER), inhibidores de aromatasa, inhibidores de 17p-HSD1, inhibidores de esteroide sulfatasa (STS), agonistas y antagonistas de GnRH, antagonistas del receptor de kisspeptina (KISSR), moduladores selectivos del receptor de androgenos (SARM), androgenos, inhibidores de 5a-reductasa, modulares selectivos del receptor de progesterona (SPRM), gestagenos, antigestagenos, anticonceptivos orales, inhibidores de protema quinasas activadas por mitogeno (MAP) e inhibidores de MAP quinasas (Mkk3/6, Mek1/2, Erk1/2), inhibidores de protema quinasas B (PKBa/pfy; Akt1/2/3), inhibidores de las fosfoinosttido 3-quinasas (PI3K), inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (CDK1/2), inhibidores de la via de senalizacion inducida por hipoxia (inhibidores de HlF1alfa, activadores de prolilhidroxilasas), inhibidores de histona desacetilasas (HDAC), antagonistas del receptor de prostaglandina F (FP) (PTGFR), e inhibidores no esteroides de inflamacion (NSAID).

Por ejemplo, los compuestos de la presente invencion pueden combinarse con sustancias conocidas antihiper- proliferativas, citostaticas o citotoxicas para el tratamiento de canceres. Adicionalmente, los compuestos de la invencion tambien pueden usarse en combinacion con radioterapia y/o intervencion quirurgica. Los ejemplos de ingredientes activos combinados adecuados incluyen:

131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicina, aldesleuquina, alemtuzumab, alitretinoma, altretamina, aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabina, arsentrioxidas, asparaginasa, azacitidina, basiliximab, RDEA 119, belotecan, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno,

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bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfan, cabazitaxel, folinato de calcio, levofolinato de calcio, capecitabina, carboplatino, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleuquina, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cisplatino, cladribina, acido clodronico, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoyetina alfa, dasatinib, daunorubicina, decitabina, degarelix, denileuquina diftitox, denosumab, deslorelina, cloruro de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorubicina, doxorubicina + oestrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirubicina, epitiostanol, epoyetina alfa, epoyetina beta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, oestradiol, oestramustina, etoposido, everolimus, exemestano, fadrozol, filgrastim, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustino, fulvoestrant, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelina, dihidrocloruro de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, pellets de I-125, acido ibandronico, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfan, interferon alfa, interferon beta, interferon gamma, ipilimumab, irinotecan, ixabepilona, lanreotida, lapatinib, lenalidomida, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelina, levamisol, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, mepitiostan, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, metil aminolevulinato, metiltestosterona, mifamurtida, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nedaplatino, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, ofatumumab, omeprazol, oprelvequina, oxaliplatino, terapia genica de p53, paclitaxel, palifermina, pellets de paladio-103, acido pamidronico, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, epoyetina beta tratada con PEG (metoxi epoyetina beta tratrada con PEG), pegfilgrastim, peginterferon alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatino, peplomicina, perfosfamid, picibanilo, pirarubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, polioestradiol fosfato, polisacarido-K, porffmero de sodio, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, cloruro de radio-223, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, regorafenib, acido risedronico, rituximab, romidepsina, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofirano, sobuzoxan, glicididazol de sodio, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermina, teceleuquina, tegafur, tegafur + gimeracilo + oteracilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, teniposido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina, tocilizumab, topotecan, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfano, tretinoma, trilostano, triptorelina, trofosfamida, triptofano, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreotido, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio con itrio-90, zinostatino, zinostatin stimalamer, acido zoledronico, zorubicina.

La presente invencion preferentemente se relaciona con medicamentos que comprenden al menos un compuesto de

la invencion y uno o mas de los siguientes ingredientes activos, especialmente para el tratamiento y/o profilaxis de

trastornos proliferativos dependientes del receptor de androgenos:

Agonistas de LHRH (hormona liberadora de la hormona luteinizante),

Antagonistas de LHRH (hormona liberadora de la hormona luteinizante),

Inhibidores de C(17,20)-liasa,

Inhibidores de 5-a-reductasa tipo I,

Inhibidores de 5-a-reductasa tipo II,

Inhibidores de 5-a-reductasa tipo I/II mezclados,

Radiofarmacos emisores de radiacion a para el tratamiento de metastasis de hueso, por ejemplo cloruro de radio-223,

citostaticos,

inhibidores de quinasa de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular),

antigestagenos,

antioestrogenos,

anticuerpos dirigidos contra EGF, oestrogenos u

otros antagonistas del receptor de androgenos, inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa I, o

conectores de celulas T biespedficos (BiTE) acoplados a una protema de superficie celular, por ejemplo antfgeno de membrana espedfico de prostata (PSMA).

La invencion tambien se relaciona con formulaciones farmaceuticas que comprenden al menos un compuesto de la

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formula general I (o sales de adicion fisiologicamente aceptables con acidos organicos e inorganicos) y con el uso de estos compuestos para la produccion de medicamentos, especialmente para las indicaciones mencionadas anteriormente.

Los compuestos pueden usarse para las indicaciones mencionadas anteriormente luego de la administracion oral o parenteral.

Los compuestos de la invencion pueden actuar sistemicamente y/o localmente. Para este proposito, pueden administrarse de un modo adecuado, por ejemplo por la ruta oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, dermica, transdermica, conjuntival, otica, o como un implante o dispositivo intraluminal.

Los compuestos de la invencion pueden administrarse en formas de administracion adecuadas para estas rutas de administracion.

Las formas de administracion apropiadas para administracion oral son aquellas que liberan los compuestos de la invencion de una forma rapida y/o modificada, trabajan de acuerdo al arte previo y contienen los compuestos de la invencion en forma cristalina y/o amorfa y/o disuelta, por ejemplo comprimidos (comprimidos sin recubrir o recubiertos, por ejemplo con recubrimientos entericos o de disolucion retardada o insolubles que controlan la liberacion del compuesto de la invencion), comprimidos o pelfculas/obleas que se desintegran rapidamente en la cavidad oral, pelfculas/liofilizados, capsulas (por ejemplo capsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos con azucares, granulos, pellets, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones.

La administracion parenteral se puede llevar a cabo evitando un paso de absorcion (por ejemplo mediante una ruta intravenosa, intraarterial, intracardiaca, intraespinal o intralumbar) o con la inclusion de un paso de absorcion (por ejemplo mediante una ruta intramuscular, subcutanea, intracutanea, percutanea o intraperitoneal). Las formas de administracion apropiadas para la administracion parenteral incluyen formulaciones para inyeccion e infusion en la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilizados o polvos esteriles.

Para otras rutas de administracion, los ejemplos apropiados son medicamentos para inhalacion (incluyendo a inhaladores en polvos, nebulizadores), gotas nasales, soluciones o atomizadores; comprimidos para administracion lingual, sublingual o bucal, pelfculas/obleas o capsulas, supositorios, preparaciones para ofdo u ojo, capsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mezclas para agitacion), suspensiones lipofflicas, unguentos, cremas, sistemas terapeuticos transdermicos (por ejemplo parches), leche, pastas, espumas, polvos para empolvar, implantes, dispositivos intrauterinos, anillos vaginales o stents.

Los compuestos de la invencion se pueden convertir a las formas de administracion que se mencionaron. Esto se puede hacer de una forma conocida per se, mezclando con excipientes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados. Estos excipientes incluyen transportadores (por ejemplo celulosa microcristalina, lactosa, manitol), solventes (por ejemplo polietilenglicoles lfquidos), emulsionantes y agentes dispersantes o humectantes (por ejemplo dodecilsulfato de sodio, polioxisorbitan oleato), aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona), polfmeros sinteticos y naturales (por ejemplo albumina), estabilizantes (por ejemplo antioxidantes, por ejemplo acido ascorbico), marcas (por ejemplo pigmentos inorganicos, por ejemplo oxidos de hierro) y correctores de sabor y/u olor.

La presente invencion provee ademas medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la invencion, tfpicamente junto con uno o mas excipientes inertes, no toxicos, farmaceuticamente adecuados, y el uso de los mismos para los propositos que se mencionaron previamente.

En el caso de administracion oral, la cantidad es entre aproximadamente 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal por dfa. La cantidad a administrar de un compuesto de formula I vana dentro de un rango amplio y puede cubrir cualquier cantidad eficaz. Dependiendo de la condicion a tratar y de modo de administracion, la cantidad del compuesto administrado puede ser entre 0,01 y 100 mg/kg de peso corporal por dfa.

A pesar de esto, puede ser necesario apartarse de las cantidades especificadas, en especial dependiendo del peso corporal, ruta de administracion, comportamiento del individuo hacia el ingrediente activo, tipo de formulacion, y tiempo o intervalo de administracion. Por ejemplo, en algunos casos puede ser suficiente menos de la cantidad minima que se menciono previamente, mientras que en otros casos el lfmite superior que se menciono previamente tiene que ser excedido. En el caso de una administracion de cantidades mayores, puede ser aconsejable dividirlas en varias dosis individuales a lo largo del dfa.

Los porcentajes en las pruebas y los ejemplos que siguen son, a menos que se indique de otro modo, porcentajes en peso; las partes son partes en peso. Las proporciones de solventes, proporciones de dilucion y datos de concentracion para soluciones lfquido/lfquido se basan en cada caso en el volumen. La presente invencion provee ademas medicamentos para el tratamiento y profilaxis de endometriosis, de leiomioma uterino, de trastornos de sangrado uterino, de dismenorrea, de carcinoma de prostata, de hiperplasia de prostata, de acne, de seborrea, de perdida de cabello, de madurez sexual prematura, de smdrome de ovario poliqrnstico, de cancer de mama, de cancer de pulmon, de carcinoma endometrial, de carcinoma de celulas renales, de carcinoma de vejiga, de linfoma de no Hodgkin, de enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), de obesidad, o de dolor relacionado con inflamacion.

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La presente invencion provee ademas el uso de los compuestos de formula general (I) en la forma de una formulacion farmaceutica para administracion enteral, parenteral, vaginal, intrauterina y oral.

Algunos de los compuestos de la invencion se pueden preparar procediendo a partir de metil 17-oxoestra-1,3,5(10)- trieno-3-carboxilato, que se conoce de la literatura (Steroids, 1995, 60, 3, 299 - 306) (Esquema de Sfntesis 1):

La conversion al Intermediario 1 se efectua mediante el uso de anhfdrido trifluorometanosulfonico o N,N- bis[(trifluorometil)sulfonil]anilina en presencia de una base tal como piridina, 2,6-dimetilpiridina o 2,6-di-terf- butilpiridina o en presencia de una amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina o mediante el uso de hexametilsilazanos de metales alcalinos o diisopropilamida de litio (LDA) (J. Med. Chem., 1995, 38, 2463 - 2471, J. Org. Chem., 1985, 50, 1990 - 1992, JACS, 2009, 131, 9014 - 9019, Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2001, 334, 12, 373 - 374). Se prefiere a la reaccion con anhfdrido trifluorometanosulfonico en presencia de 2,6-di-terf-butilpiridina en diclorometano.

El Intermediario 2 se prepara con la ayuda de la reaccion de Suzuki, que es conocida para las personas con experiencia en el arte. Para este proposito, el Intermediario 1 se hace reaccionar con un acido boronico aromatico que contiene nitrogeno, un ester boronico, por ejemplo un boronate de pinacol, un boronato de MIDA (D. M. Knapp y col., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6961) o con una sal de trifluoroborato (G. A. Molander y col., J. Org. Chem. 2009, 74, 973). Los catalizadores utiles incluyen a una multitud de catalizadores de paladio, por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) o dicloruro de [1,3-bis(2,6- diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(II) (CAS 905459-27-0). Como alternativa, es posible usar una fuente de paladio, por ejemplo acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II) o Pd(dba)2, en combinacion con un ligando de fosforo, por ejemplo trifenilfosfina, SPhos (D. M. Knapp y col., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6961) o RuPhos (G. A. Molander, J. Org. Chem. 2009, 74, 973). Se prefiere a la reaccion con acidos boronicos en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) o dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilidene](3- cloropiridil)paladio(II).

El Intermediario 3 se prepara por hidrolisis del ester de metilo por metodos conocidos para las personas con experiencia en el arte. Para este proposito, el se mezcla el Intermediario 2 en un solvente tal como tetrahidrofurano (THF), metanol o dimetil sulfoxido (DMSO) o en una mezcla de metanol y THF, con solucion de hidroxido de sodio o una solucion acuosa de hidroxido de litio. Esta mezcla opcionalmente se calienta. Se prefiere a la reaccion en THF y metanol en presencia de solucion de hidroxido de sodio o solucion acuosa de hidroxido de litio a 40°C.

Los compuestos de los ejemplos se preparan procediendo a partir del Intermediario 3 mediante un acoplamiento de amida con una amina. Para el acoplamiento de amida (etapa A), los reactivos utiles son conocidos para las personas con experiencia en el arte, por ejemplo N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N-[3-(dimetilamino)propil]- N'-etilcarbodiimida (EDC) [CAS 25952-53-8] o HATU hexafluorofosfato de (O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W'W- tetrametiluronio. Ademas, los reactivos que se utilizan tambien pueden ser reactivos tales como 1 H-benzotriazol-1-ol hidrato (HOBt hidrato [CAS 123333-53-9]) o N,N-dimetilpiridin-4-amina (DMAP). Las bases que se usan pueden ser, por ejemplo, piridina, trietilamina o diisopropiletilamina. Se prefiere la conversion por medio de EDC, HOBt hidrato y trietilamina. Para la conversion del ester carboxflico al acido carboxflico (etapa B), es posible - si el ester es, por ejemplo, un ester de metilo, etilo o bencilo - usar metodos de hidrolisis como se describe para la preparacion de los Intermediarios 3. Si el ester es un carboxilato de terf-butilo, este se puede convertir al acido carboxflico por metodos conocidos para las personas con experiencia en el arte, por ejemplo por reaccion con acido trifluoroacetico en diclorometano o cloroformo o mediante la reaccion con cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano. Se prefiere la reaccion con acido trifluoroacetico en diclorometano.

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Esquema de Sintesis 1 (preparacion de algunos de los compuestos de los ejemplos en donde R3 = H)

Algunos de los compuestos de la invencion de formula (I) en donde R5 = F y R6 = H se pueden preparar como se

describe en el Esquema de Sintesis 2:

Se hace reaccionar 3,11a-Dihidroxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ono (CAS 5210-15-1) con anhidrido acetico y piridina en presencia de 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en diclorometano para dar el Intermediario 4. La conversion al Intermediario 5 se efectua con hidrogenocarbonato de sodio en metanol. La reaccion del Intermediario 5 con 1,1,2,2,3,3,4,4,4-fluoruro de nonafluorobutano-1-sulfonilo y carbonato de potasio conduce al Intermediario 6, que se convierte con acetato de paladio(II), 1,3-bis(difenilfosfino)propano, trietilamina en metanol y DMSO en un autoclave en una atmosfera de monoxido de carbono para dar el Intermediario 7. La conversion al Intermediario 8 se efectua por metodos como los que se describieron para la preparacion del Intermediario 1. La transformacion del Intermediario 8 al Intermediario 9 se lleva a cabo por metodos como los que se describieron para la preparacion del Intermediario 2. El Intermediario 9 se hidroliza con carbonato de potasio en metanol para dar el Intermediario 10. La transformacion al Intermediario 11 se lleva a cabo con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno y fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutano-1-sulfonilo en THF. La hidrolisis del Intermediario 11 al Intermediario 12 se efectua con condiciones como las que se describieron para la preparacion del Intermediario 3. Se prefiere la reaccion en THF y metanol en presencia de solucion acuosa de hidroxido de litio. La preparacion de algunos de los compuestos de los ejemplos, procediendo a partir del Intermediario 12, se efectua analogamente a los compuestos de los ejemplos que parten del Intermediario 3, como se describe en el Esquema de Sintesis 1.

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Intermediario 4

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Intermediario 6

Intermediario 5

Os

CH3/?

__ f3 J^| H 1 H , Intermediario 8

H S

J i ^

O \

' N-X*

- Intermediario 7 nA'

x. ./

HO,,

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| H I H

Intermediario 10

| H | H

Intermediario 9

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Esquema de Sintesis 2 (preparacion de algunos de los compuestos de los ejemplos en donde R3 = F)

Algunos otros compuestos de la invencion de formula (I) se pueden preparar como se ilustra en el Esquema de Sintesis 3. Partiendo de 17-oxoestra-1,3,5(10)-trieno-3-carboxamida (E. Morera, G. Ortar, THL, 1998, 39, 2835 - 2838), se obtiene el Intermediario 13 por reaccion con hidrato de hidrazina en presencia de sulfato de hidrazina. El Intermediario 14 se obtiene del Intermediario 13 por reaccion con ioduro en presencia de trietilamina. El Intermediario 14 se puede convertir luego con la ayuda de la reaccion de Suzuki como en el Esquema de Sintesis 1

a los compuestos del titulo.

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Esquema de Sintesis 3 (preparacion de algunos de los compuestos de los ejemplos de formula (I))

Algunos otros compuestos de la invencion de formula (I) se pueden preparar como se ilustra en el Esquema de 5 Sintesis 4. Partiendo de 17-oxoestra-1,3,5(10)-trieno-3-carbonitrilo (Journal de the Chemical Society, 1964, 5889), se obtiene el Intermediario 15 como en la preparacion del Intermediario 1. El Intermediario 16 puede prepararse luego con la ayuda de la reaccion de Suzuki como en el Esquema de Sintesis 1. Partiendo del Intermediario 16, se obtienen algunos de los compuestos de la invencion por reaccion con perborato de sodio tetrahidrato en un solvente alcoholico tal como metanol o etanol (A. McKillop, D. Kemp, Tetrahedron, 1989, 45, 11, 3299 - 3306). Se prefiere la 10 reaccion en etanol en un microondas.

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Esquema de Sintesis 4 (preparacion de algunos de los compuestos de los ejemplos de formula (I)) Lista de abreviaturas quimicas

Abreviaturas y acronimos:

DMF

W,W-dimetilformamida

DMSO

dimetil sulfoxido

NMP

1 -metilpirrolidin-2-ona

THF

Tetrahidrofurano

H

hora(s)

HPLC

Cromatografia liquida de alto rendimiento, alta presion

LC-MS

Espectrometria de masa acoplada a cromatografia liquida

ES-MS

Espectrometria de masa por electroatomizado

Min

minuto(s)

MS

Espectrometria de masa

NMR

Espectroscopia de resonancia magnetica nuclear

Rt

Tiempo de retencion

TFA

Acido trifluoroacetico

Temp. ambiente

Temperatura ambiente

Purificacion de los compuestos de la invencion

En algunos casos, los compuestos de la invencion se purificaron por HPLC preparativa con la ayuda de un sistema autopurificador de Waters (deteccion de los compuestos por deteccion UV e ionizacion por electroatomizado) en combinacion con columnas de HPLC preempacadas comercialmente disponibles (por ejemplo columna XBridge (de 5 Waters), C18, 5 pm, 30 x 100 mm). El sistema de solvente usado fue acetonitrilo/agua con agregado de acido formico.

En algunos casos, se uso el siguiente metodo para la separacion por HPLC preparativa:

Sistema:

Sistema de autopurificacion Waters: Bomba 2545, Manipulador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD

Columna:

XBridge C18 5 pm 100x30 mm

Solvente:

A = H2O + 0,1% en vol. de acido formico (99%)

B = acetonitrilo

Gradiente:

0-1 min 1% de B, 1-8 min 1-99% de B, 8-10 min 99% de B

Tasa de flujo:

50 ml/min

Temperatura:

Temperatura ambiente

Inyeccion:

1 x 2,5 ml

Deteccion:

Rango de barrido DAD entre 210 y 400 nm

MS ESI+, ESI-, rango de barrido entre 160 y 1000 m/z

Para la eliminacion de la mezcla de solventes de la HPLC, se uso una operacion de secado por congelacion o una 10 centrifugacion al vado.

En algunos casos, los compuestos de la invencion se purificaron por cromatograffa en gel de sflice. Esto se hizo usando cartuchos preempacados de gel de sflice (por ejemplo de Separtis, Isolute® Flash silica gel) en combinacion con el sistema de cromatograffa Flashmaster II (Argonaut/Biotage) y solventes para cromatograffa o mezclas, por ejemplo hexano, acetato de etilo, y diclorometano y metanol.

15 Analisis de estructura de los compuestos de la invencion:

En algunos casos, los compuestos de la invencion se analizaron por LC-MS.

En algunos casos, se uso el siguiente metodo de analisis (Metodo 1):

Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,7 50 x 2,1 mm; eluyente A: agua + 0,1% en volumen de acido formico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 min 1-99% de B, 1,6-2,0 min 99% 20 de B; tasa de flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60°C; inyeccion: 2 pl; barrido DAD: entre 210 y 400 nm En los datos de NMR de los compuestos de la invencion, se aplican los siguientes significados:

S

Singulete

D

Doblete

T

Triplete

Q

Cuarteto

Quin

Quinteto

M

Multiplete

Br

Ancho

Mc

Multiplete centrado

Sintesis de compuestos de la invencion:

Intermediario 1

17-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo

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F

H3C

A una mezcla de 5,00 g (16,0 mmol) de 17-oxooestra-1,3,5(10)-trien-3-carboxilato de metilo (Steroids, 1995, 60, 3, 299 - 306) en 100 ml de diclorometano y 5,3 ml de 2,6-di-terf-butilpiridina se agregaron por goteo 3,2 ml de anhftdrido trifluorometansulfonico y la mezcla se agito a temperature ambiente durante 20 h. Luego, la mezcla se volco cuidadosamente sobre 250 ml de solucion acuosa saturada de carbonato acido de sodio, la mezcla se agito durante 40 min y las fases se separaron, luego se extrajo dos veces con diclorometano. Despues, las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de carbonato acido de sodio y solucion de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Despues de la extraccion por agitacion con hexano, el rendimiento fue 4,55 g del compuesto del tftulo en forma solida.

1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d): 8 [ppm]= 1,01 (s, 3H), 1,37 - 1,74 (m, 5H), 1,81 (td, 1H), 1,88 -2,02 (m, 2H), 2,05 -2,19 (m, 1H), 2,27 -2,55 (m, 3H), 2,83 -3,11 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,63 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,68 - 7,90 (m, 2H).

Intermediario 2-a

17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo

imagen16

H3C

Se cargaron 8,00 g (2,25 mmol) de 17-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato metilo y 3,55 g (1,4 equiv.) de acido 5-fluoropiridin-3-boronico inicialmente en 60 ml de tolueno y 40 ml de etanol. Luego se agregaron 1,53 g (2,0 equiv.) de cloruro de litio, 24 ml de solucion acuosa de carbonato de sodio 2M y 1,04 g (5 mol%) de tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) y la mezcla se calento a 100°C durante 3,5 h. Luego, se agrego agua, y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavo con solucion saturada de carbonato acido de sodio y solucion de cloruro de sodio, y se concentro. Despues de la purificacion por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo), el rendimiento fue 5,5 g (78% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 [ppm]= 1,06 (s, 3H), 1,47 - 1,63 (m, 1H), 1,63 - 1,78 (m, 3H), 1,84 (td, 1H), 1,98 -2,06 (m, 1H), 2,13 -2,26 (m, 2H), 2,35 -2,51 (m, 3H), 2,98 (dd, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,10 (dd, 1H), 7,32 -7,44 (m, 2H), 7,76 - 7,86 (m, 2H), 8,36 (br. s., 1H), 8,48 (s, 1H).

Intermediario 2-b

17-(5-metoxipiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo

imagen17

En forma analoga a la preparacion del Intermediario 2-a, se hicieron reaccionar 2,00 g (4,50 mmol) del Intermediario 1 con 0,96 g (1,4 equiv.) de acido (5-metoxipiridin-3-il)boronico en presencia de 260 mg de tetrakis-

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(trifenilfosfin)paladio(O) a 100°C durante la noche para dar 1,4 g (76% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo.

1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d): 8 [ppm]= 1,05 (s, 3H), 1,43 - 1,60 (m, 1H), 1,62 - 1,89 (m, 4H), 1,95 - 2,08 (m, 1H), 2,10 - 2,25 (m, 2H), 2,30 - 2,53 (m, 3H), 2,98 (dd, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 6,00 - 6,08 (m, 1H), 7,16 - 7,22 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,75 - 7,83 (m, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,28 (d, 1H).

Intermediario 2-c

17-(pirimidin-5-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo

imagen18

En forma analoga a la preparacion del Intermediario 2-a, se hicieron reaccionar 3,00 g (6,75 mmol) del Intermediario 1 con 1,17 g (1,4 equiv.) de acido pirimidinil-5-boronico en presencia de 390 mg de tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) a 100°C durante la noche para dar 1,70 g (64% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 [ppm]= 1,06 (s, 3H), 1,47 - 1,59 (m, 1H), 1,65 - 1,80 (m, 3H), 1,85 (td, 1H), 1,98 - 2,06 (m, 1H), 2,12 - 2,25 (m, 2H), 2,36 - 2,53 (m, 3H), 2,98 (dd, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,14 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,76 - 7,85 (m, 2H), 8,76 (s, 2H), 9,09 (s, 1H).

Intermediario 2-d

17-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo

r

imagen19

En forma analoga a la preparacion del Intermediario 2-a, se hicieron reaccionar 1,66 g (3,74 mmol) del Intermediario 1 con 1,00 g (1,4 equiv.) de acido [5-(trifluorometil)piridin-3-il]boronico en presencia de 216 mg de tetrakis- (trifenilfosfin)paladio(0) a 100°C durante la noche para dar 1,20 g (73% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo.

1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d): 8 [ppm]= 1,08 (s, 3H), 1,49 - 1,89 (m, 6H), 1,97 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 2,28 (m, 2H), 2,35 - 2,54 (m, 3H), 2,98 (dd, 2H), 3,90 (s, 3H), 6,15 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,83 (s, 2H).

Intermediario 2-e

17-(5-cianopiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo

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En forma analoga a la preparacion del Intermediario 2-a, se hicieron reaccionar 650 mg (1,46 mmol) del Intermediary 1 con 216 mg (1,0 equiv.) de acido (5-cianopiridin-3-il)boronico en presencia de 84 mg de tetrakis- (trifenilfosfin)paladio(O) a 120°C en un microondas (100 watts) a lo largo de 90 min. Despues de la purificacion por cromatografta en columna sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo), el rendimiento fue 109 mg de producto crudo. C26H26N2O2 MS (ESIpos) masa encontrada: 398,00.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 2,82 -2,96 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,31 -6,36 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,61 -7,71 (m, 2H), 8,27 (t, 1H), 8,85 -8,89 (m, 2H).

Intermediario 2-f

17-(3-piridil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo

imagen21

En forma analoga a la preparacion del Intermediario 2-a, se hicieron reaccionar 500 mg (1,13 mmol) del Intermediario 1 con 194 mg (1,4 equiv.) de acido (5-cianopiridin-3-il)boronico en presencia de 39 mg de cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) a 100°C a lo largo de 18 h. La mezcla de la reaccion se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se concentraron. El rendimiento fue 462 mg de producto crudo. C25H27NO2 MS (ESIpos) masa encontrada: 373,00

Intermediario 3-a

acido 17-(5-fluoropmdm-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxflico

F

imagen22

Se cargaron 372 mg (0,95 mmol) del Intermediario 2-a inicialmente en 50 ml de THF y 3 ml de metanol. Despues, se agrego una solucion de 120 mg de hidroxido de litio en 3 ml de agua y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Despues, se agregaron otros 5 equiv. de hidroxido de litio, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 24 h y se agito a 40°C durante 18 h. Luego, la mezcla se diluyo con agua y se acidifico a pH 4 con solucion de acido cftrico acuoso 10%, se agrego acetato de etilo y se retiraron los solidos por filtracion. Despues de lavar los solidos con acetato de etilo y agua y secar, el rendimiento fue 153 mg (43% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo. La fase organica del material filtrado se retiro y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Despues de lavar las fases organicas combinadas con solucion de cloruro de sodio, secar sobre sulfato de sodio y concentrar, se obtuvo un residuo, que se extrajo por agitacion con eter dietflico. Despues de secar, se obtuvieron otros 143 mg (40% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,38 - 1,78 (m, 5H), 1,83 - 1,97 (m, 1H), 2,05 - 2,21 (m, 2H), 2,25 -2,43 (m, 3H), 2,89 (dd, 2H), 6,27 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,58 - 7,72 (m, 3H), 8,43 (d, 1H), 8,49 (t, 1H).

Intermediario 3-b

acido 17-(5-metoxipindm-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxnico

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imagen23

Una solucion de 1,4 g (3,47 mmol) de 17-(5-metoxipiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo en 30 ml de THF, 4 ml de metanol y 8,7 ml de solucion de hidroxido de sodio 2M se agito a temperatura ambiente durante la noche y luego se calento a 40°C durante 8,5 h. Despues, la mezcla se diluyo con agua, se acidifico con solucion de acido cftrico 10% hasta pH = 4, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se lavo con solucion de cloruro de sodio y se concentro. Despues de extraer el producto crudo por agitacion con eter, el rendimiento fue 1,2 g (89% del rendimiento teorico) del compuesto del tttulo.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,98 (s, 3H), 1,34 - 1,81 (m, 5H), 1,84 - 1,97 (m, 1H), 2,03 - 2,19 (m, 2H), 2,21 -2,43 (m, 3H), 2,89 (dd, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,12 -6,20 (m, 1H), 7,20 - 7,29 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,59 -7,70 (m, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).

Intermediario 3-c

acido 17-(pmmidm-5-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxflico

imagen24

Una mezcla de 1,70 g (4,54 mmol) de 17-(pirimidin-5-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo, 40 ml de THF, 11,3 ml de solucion de hidroxido de sodio 2M y 5 ml de metanol se agito a temperatura ambiente durante la noche, luego a 40°C durante 8,5 h y luego a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la mezcla se diluyo con agua y se acidifico a pH = 4 con solucion de acido cftrico 10%, y se agrego acetato de etilo. Los solidos insolubles se retiraron por filtracion y se seco. El rendimiento fue 1,3 g (79% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,39 - 1,79 (m, 5H), 1,84 - 1,97 (m, 1H), 2,06 - 2,21 (m, 2H), 2,26 - 2,44 (m, 3H), 2,89 (dd, 2H), 6,28 - 6,33 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,59 - 7,69 (m, 2H), 8,83 (s, 2H), 9,04 (s, 1H), 12,7 (br. s., 1H).

Intermediario 3-d

acido 17-[5-(trifluorometM)pmdm-3-il]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxflico

F

imagen25

Se cargaron 1,2 g de 17-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo inicialmente en 12 ml de THF, se agrego una solucion de 0,23 g de hidroxido de litio en 12 ml de agua y la mezcla se agito a 40°C durante la noche. Despues, la mezcla se diluyo con agua, se acidifico hasta pH = 4 con solucion de acido

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cftrico 10% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Luego, la mezcla se lavo con solucion de cloruro de sodio, se concentro y se extrajo por agitacion con eter dietilico. Rendimiento: 850 mg del compuesto del tttulo en forma solida. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,01 (s, 3H), 1,37 - 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,69 (m, 3H), 1,76 (td, 1H), 1,86 - 1,95 (m, 1H), 2,08 - 2,19 (m, 2H), 2,27 - 2,44 (m, 3H), 2,90 (dd, 2H), 6,36 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,61 - 7,68 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,82 - 8,86 (m, 1H), 8,90 (d, 1H), 12,7 (br. s., 1H).

Intermediario 3-e

acido 17-(5-cianopiridm-3-N)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxflico

imagen26

En forma analoga, se hicieron reaccionar 105 mg de 17-(5-cianopiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato metilo con hidroxido de litio en THF y metanol. Despues de la purificacion mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/acido formico), el rendimiento fue 27 mg del compuesto del tttulo.

"H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,35 - 1,81 (m, 6H), 1,84 - 1,96 (m, 1H), 2,06 - 2,21 (m, 2H), 2,25 - 2,50 (m, partly oculto por senal de DMSO), 2,83 - 2,95 (m, 2H), 6,34 (br. s., 1H), 7,36 (d, 1H), 7,58 - 7,70 (m, 2H), 8,27 (t, 1H), 8,83 - 8,90 (m, 2H), 12,7 (s).

Intermediario 3-f

acido 17-(3-piridM)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxflico

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Una mezcla de 462 mg de 17-(3-piridil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo, 3,1 ml de solucion de hidroxido de sodio 2M, 4 ml de THF y 1 ml de metanol se agito a 40°C durante 18 h. Despues, la mezcla se diluyo con agua, se acidifico hasta pH 4 con solucion de acido cftrico 10% y se mezclo con acetato de etilo. Luego, los solidos insolubles se retiraron por filtracion, se lavo con agua y acetato de etilo, y se seco. Rendimiento: 375 mg (84% del rendimiento teorico) de un solido. C24H25NO2 MS (ESIpos) masa encontrada: 359,00.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,38 - 1,78 (m, 5H), 1,81 - 1,97 (m, 1H), 2,02 - 2,19 (m, 2H), 2,19 -2,44 (m, 4H), 2,83 -2,96 (m, 2H), 6,09 -6,15 (m, 1H), 6,03 -6,24 (m, 1H), 7,29 -7,40 (m, 2H), 7,57 - 7,68 (m, 2H), 7,77 (dt, 1H), 8,42 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H).

Intermediario 4

diacetato de 17-oxooestra-1,3,5(10)-trien-3,11cr-diMo

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A una solucion de 10,0 g (34,9 mmol) de 3,11a-dihidroxioestra-1,3,5(10)-trien-17-ona en 100 ml de diclorometano se agregaron por goteo, a temperatura ambiente, 13,2 ml (4,0 equiv.) de anhndrido acetico, y la mezcla de la reaccion se enfrio a 5°C. Luego, se agregaron 14,1 ml de piridina por goteo y la mezcla se enfrio a temperatura ambiente durante 10 min y se agito durante 4 h. Luego, se agrego una punta de espatula de DMAP y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 72 h. Luego la mezcla se volco sobre 500 ml de agua, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano, y la fase organica se lavo con acido clorhndrico 1M, agua y solucion de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Rendimiento: 12,9 g (99% del rendimiento teorico) de un solido blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,81 (s, 3H), 1,29 (t, 1H), 1,43 - 1,72 (m, 4H), 1,79 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 2,06 (m, 3H), 2,06 - 2,19 (m, 2H), 2,19 - 2,25 (m, 3H), 2,42 - 2,57 (m, obscured by DMSO signal), 2,76 (t, 2H), 5,26 (td, 1H), 6,82 - 6,89 (m, 2H), 6,97 (d, 1H).

Intermediario 5

acetato de 3-hidroxi-17-oxooestra-1,3,5(10)-trien-11a-ilo

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Se mezclaron 12,9 g (34,7 mmol) de diacetato de 17-oxooestra-1,3,5(10)-trien-3,11a-diilo en 100 ml de metanol con 14,6 g (5 equiv.) de carbonato acido de sodio y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Luego, se agregaron 100 ml de agua y 1 ml de acido clorhndrico 1M y la mezcla se agito durante 30 min. Luego, la mezcla se extrajo cuatro veces con acetato de etilo. Durante este proceso, se acumulo un solido en la fase organica, que se retiro por filtracion con succion y se seco. Rendimiento: 3,74 g (33% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo. Ademas, se aislaron 6,39 g (56% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo lavando la fase organica con solucion saturada de cloruro de sodio, secando sobre sulfato de sodio, concentrando, extrayendo el residuo por agitacion con acetato de etilo, filtrando con succion y secando bajo presion reducida.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,79 (s, 3H), 1,25 (t, 1H), 1,36 - 1,69 (m, 4H), 1,75 - 1,98 (m, 2H), 1,98 -

2,18 (m, 5H), 2,34 -2,43 (m), 2,68 (t, 2H), 5,16 (td, 1H), 6,43 -6,55 (m, 2H), 6,76 (d, 1H), 9,07 (s, 1H).

Intermediario 6

acetato de 3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutM)sulfonM]oxi}-17-oxooestra-1,3,5(10)-trien-11a-No

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Una solucion de 10,1 g (31 mmol) de acetato de 3-hidroxi-17-oxooestra-1,3,5(10)-trien-11a-ilo en 20 ml de THF se mezclo con 12,8 g (3 equiv.) de carbonato de potasio y 6,5 ml (1,2 equiv.) de fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4- nonafluorobutan-1-sulfonilo, y la mezcla se calento bajo reflujo durante 4 h y se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Luego, se agrego otro 1 ml de fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonilo y la mezcla se calento bajo reflujo durante 3 h. Luego, se agrego agua y solucion saturada de cloruro de sodio, la mezcla se agito durante 20 min, se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo tres veces con 50 ml cada vez de acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron dos veces con 50 ml cada vez de agua y dos veces con 50 ml de solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. Despues de la purificacion por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo), el rendimiento fue 18,1 g (96% del rendimiento teorico) de acetato de 3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutil)sulfonil]oxi}-17-oxooestra-1,3,5(10)- trien-11 ar-ilo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,85 (s, 3H), 1,26 - 1,37 (m, 1H), 1,47 - 1,76 (m, 4H), 1,83 - 2,02 (m, 2H), 2,03 - 2,25 (m, 5H, incluye s a 2,06 ppm), 2,41 - 2,47 (m), 2,59 (t, 1H), 2,77 - 2,95 (m, 2H), 5,29 (td, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,23 -7,29 (m, 2H).

Intermediario 7

11cr-acetoxM7-oxooestra-1,3,5(10)-trien-3-carboxNato de metilo

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imagen31

Se cargaron 10,0 g (16,4 mmol) de acetato de 3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutil)sulfonil]oxi}-17-oxooestra- 1,3,5(10)-trien-1lGf-ilo, 230 mg (6 mol%) de acetato de paladio(II) y 440 mg (6 mol%) de 1,3- bis(difenilfosfino)propano inicialmente bajo argon en un autoclave, y se agregaron 36 ml de metanol, 54 ml de DMSO y 6 ml de trietilamina. La mezcla de la reaccion se purgo tres veces con monoxido de carbono y se agito a una presion de monoxido de carbono de 7,5 bar a temperatura ambiente durante 30 min. Luego, la autoclave se descomprimio y se evacuo, y se agito a una presion de monoxido de carbono de 6,8 bar a 70°C durante 3,5 h. Luego se concentro, y el residuo se coloco en agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con acido clorhndrico 1M y solucion saturada de carbonato acido de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Despues de la purificacion del residuo mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo), el rendimiento fue 5,96 g (98% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo en forma solida.

"H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,81 (s, 3H), 1,29 (t, 1H), 1,40 - 1,76 (m, 4H), 1,78 - 2,00 (m, 2H), 2,00 - 2,21 (m, 5H, incluye s a 2,03 ppm), 2,37 - 2,52 (m, oculto por senal de DMSO), 2,59 (t, 1H), 2,72 - 2,93 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,29 (td, 1H), 5,23 - 5,38 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,68 - 7,75 (m, 2H).

Intermediario 8

11cr-acetoxM7-{[(trifluorometM)sulfonM]oxi}oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxNato de metilo

imagen32

O

n

O

F

F

F

Se convirtieron 2,96 g (7,99 mmol) de 11or-acetoxi-17-oxooestra-1,3,5(10)-trien-3-carboxilato de metilo en forma analoga a la preparacion del Intermediario 1 a 5,13 g del compuesto del tftulo como un producto crudo (que aun contema 2,6-di-terf-butilpiridina).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,93 (s, 3H), 1,41 - 1,71 (m, 3H), 1,71 - 1,87 (m, 1H), 1,87 - 2,16 (m, 5H, incluye s a 2,03 ppm), 2,16 - 2,40 (m, 2H), 2,67 (t, 1H), 2,74 - 2,93 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,34 (td, 1H), 5,75 - 5,82 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,67 - 7,75 (m, 2H).

Intermediario 9

11cr-acetoxM7-(5-fluoropiridm-3-N)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxNato de metilo

CH/

YS

H

imagen33

O

H3C

O

Se hicieron reaccionar 2,50 g (4,98 mmol) de 11a-acetoxi-17-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}oestra-1,3,5(10),16-tetraen- 3-carboxilato metilo con 981 mg (1,4 equiv.) de acido 5-fluoropiridin-3-boronico en presencia de 170 mg (5 mol%) de dicloruro de [1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-iliden](3-cloropiridil)paladio(II) (PEPPSI™-IPr, CAS 905459-27-0) en forma analoga al Intermediario 2-a a temperatura de reflujo a lo largo de 5 h. Rendimiento: 2,62 g del compuesto del tftulo como un producto crudo.

Intermediario 10

5

10

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17-(5-fluoropiridm-3-M)-11a-hidroxioestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxNato de metilo

imagen34

A 2,62 g (5,83 mmol) de 11Gr-acetoxi-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo en 40 ml de metanol se agregaron 4,0 g (5 equiv.) de carbonato de potasio, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Despues, la mezcla se diluyo con agua y acido clorhndrico 1M y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con agua y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Despues de la cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo), el rendimiento fue 1,19 g (50% del rendimiento teorico) del compuesto del tttulo.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da, senales seleccionadas): 8 [ppm]= 0,95 (s, 3H), 1,40 - 1,61 (m, 3H), 2,78 - 2,97 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,06 -4,21 (m, 1H), 4,79 -4,92 (m, 1H), 6,26 (br. s., 1H), 7,59 - 7,74 (m, 3H), 8,07 (d, 1H), 8,39 - 8,54 (m, 2H).

Intermediario 11

1ip-fluoro-17-(5-fluoropiridm-3-M)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxMato de metilo

imagen35

F

A una solucion helada de 531 mg (3,49 mmol) de 17-(5-fluoropiridin-3-il)-11Gr-hidroxioestra-1,3,5(10),16-tetraen-3- carboxilato de metilo en 15 ml de THF se agregaron por goteo 0,52 ml (1,65 equiv.) de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec- 7-eno y 0,58 ml (1,5 equiv.) de fluoruro de 1,1,2,2,3,3,4,4,4-nonafluorobutan-1-sulfonilo, y la mezcla se agito mientras se enfriaba con un bano de hielo durante 3 h. Luego, la mezcla se concentro y se purifico mediante cromatograffa en columna sobre gel de sflice (hexano/acetato de etilo). El rendimiento fue 747 mg (84% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo como un producto crudo.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, senales seleccionadas): 8 [ppm]= 2,86 - 2,97 (m, 2H), 5,57 - 5,83 (m, 1H), 6,26 - 6,32 (m, 1H), 7,45 - 7,53 (m, 1H), 7,65 - 7,78 (m, 3H), 8,39 - 8,53 (m, 2H).

Intermediario 12

acido 11j3-fluoro-17-(5-fluoropmdm-3-N)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxflico

imagen36

Una mezcla de 862 mg (2,11 mmol) de 11(6-fluoro-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxilato de metilo en 10 ml de THF se mezclo con 5 ml de metanol y 442 mg de hidroxido de litio monohidrato en 5 ml de agua, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reaccion se mezclo con agua y se ajusto a pH = 4 con solucion de acido cftrico acuoso 10%. El solido precipitado se retiro por filtracion con succion y se lavo con acetato de etilo y se seco. Rendimiento: 498 mg (60% del rendimiento teorico) de un solido blanco.

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,19 (s, 3H), 1,44 - 1,59 (m, 1H), 1,80 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 2,08 (m, 2H),

2,18 -2,29 (m, 1H), 2,32 -2,42 (m, 1H), 2,59 (td, 1H), 2,74 (dd, 1H), 2,77 (br. s., 1H), 2,86 - 3,00 (m, 2H), 5,66 -5,80

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(m, 1H), 6,32 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,65 - 7,78 (m, 3H), 8,47 (d, 1H), 8,54 (t, 1H). Intermediario 13

17-hidrazonooestra-1,3,5(10)-trien-3-carboxamida

imagen37

■nh2

A 3,34 g (11,2 mmol) de 17-oxooestra-1,3,5(10)-trien-3-carboxamida (E. Morera, G. Ortar, THL, 1998, 39, 2835 - 2838) en 70 ml de etanol se agregaron 3,65 g de hidrato de hidrazina y 9 mg de sulfato de hidrazina disueltos en 3 ml de agua, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 d^as. Luego, se volco sobre 200 ml de hielo-agua y se agito durante 40 min. Despues, el precipitado se retiro por filtracion con succion. Rendimiento: despues de

secar bajo presion reducida, 3,07 g (88% del rendimiento teorico) del compuesto del tttulo.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,76 (s, 3H), 1,15 - 1,55 (m, 6H), 1,75 - 1,99 (m, 3H), 2,01 - 2,41 (m, 4H),

2,75 -2,96 (m, 2H), 5,32 (br. s., 2H), 7,16 (br. s., 1H), 7,30 (d, 1H), 7,49 -7,64 (m, 2H), 7,80 (br. s., 1H).

Intermediario 14

17-iodooestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen38

Se cargaron 3,07 g (9,56 mmol) de 17-hidrazonooestra-1,3,5(10)-trien-3-carboxamida inicialmente en 65 ml de dioxano y se agregaron 11 ml de trietilamina. A lo largo de 30 min, se agregaron 10,0 g (4,0 equiv.) de iodo y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 h. Luego la mezcla se volco sobre solucion de sulfito de sodio 10% y se agito durante 40 min, y el solido precipitado se retiro por filtracion con succion y se lavo con agua. Se obtuvieron 3,23 g de un solido marron (producto crudo).

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, senales seleccionadas): 8 [ppm]= 0,67 (s, 3H), 1,81 - 1,91 (m, 1H), 1,94 - 2,09 (m, 1H), 2,12 - 2,35 (m), 2,79 - 2,95 (m, 2H), 6,18 (s, 1H), 7,18 (br. s., 1H), 7,29 (d, 1H), 7,48 - 7,63 (m, 2H), 7,81 (br. s., 1H).

Intermediario 15

trifluorometansulfonato de 3-cianooestra-1,3,5(10),16-tetraen-17-ilo

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O

O

F

F

F

A una solucion de 1,50 g (5,37 mmol) de 17-oxooestra-1,3,5(10)-trien-3-carbonitrilo (Journal of the Chemical Society, 1964, 5889) en 34 ml de diclorometano se agregaron por goteo 2,4 ml de 2,6-di-terf-butilpiridina (2 equiv.) y 1,1 ml de anhndrido trifluorometansulfonico. Luego, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 22 h, se volco cuidadosamente sobre 100 ml de solucion saturada de carbonato acido de sodio y se agito durante 45 min, y las fases organicas se eliminaron. Luego, la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de carbonato acido de sodio y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Los solidos restantes se extrajeron por agitacion con hexano. Rendimiento: 1,51 g del compuesto del tttulo como un producto crudo.

1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d): 8 [ppm]= 1,01 (s, 3H), 5,61 -5,67 (m, 1H), 7,32 -7,47 (m, 3H).

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Intermediario 16-a

17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carbonitrilo

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N

Una mezcla de 400 mg (0,97 mmol) de trifluorometansulfonato de 3-cianooestra-1,3,5(10),16-tetraen-17-ilo, 192 mg (1,4 equiv.) de acido 5-fluoropiridin-3-boronico, 4 ml de tolueno, 3 ml de etanol, 82 mg de cloruro de litio y 1,3 ml de solucion acuosa de carbonato de sodio 2M se mezclo con 56 mg de Pd(PPh3)4 y se calento en un microondas a 120°C durante 60 min. Luego, la mezcla se filtro a traves de Celite, la fase organica se retiro, la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de carbonato acido de sodio y solucion saturada de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Despues de la purificacion por cromatograffa en columna sobre gel de sflice, el rendimiento fue 162 mg (47% del rendimiento teorico) de un solido. C24H23FN2 MS (ESIpos) masa encontrada: 358,00.

1H RMN (300 MHz, CLOROFORMO-d): 8 [ppm]= 1,06 (s, 3H), 1,43 - 1,90 (m), 1,96 - 2,10 (m, 1H), 2,11 - 2,28 (m, 2H), 2,31 -2,53 (m, 3H), 2,95 (dd, 2H), 6,10 (br. s., 1H), 7,32 - 7,52 (m, 4H), 8,35 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).

Intermediario 16-b

17-(pirimidin-5-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carbonitrilo

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En forma analoga a la preparacion del Intermediario 16-a, se hicieron reaccionar 400 mg (0,97 mmol) de trifluorometansulfonato de 3-cianooestra-1,3,5(10),16-tetraen-17-ilo con 169 mg de acido pirimidin-5-boronico. Rendimiento: 101 mg del compuesto del tftulo como un producto crudo. MS (ESIpos) masa encontrada: 341,00.

1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 8 [ppm]= 6,11 -6,20 (m, 1H), 8,72 -8,80 (2H), 9,07 -9,14 (1H).

Ejemplo 1

17-(piridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

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Una mezcla de 150 mg (0,37 mmol) de 17-iodooestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida, 63 mg (0,52 mmol) de acido piridin-3-boronico, 31 mg de cloruro de litio, 1,5 ml de tolueno, 493 microlitros de solucion de carbonato de sodio 2M y 1 ml de etanol se mezclo con 13 mg de cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio(II) y se calento en un microondas a 120°C / 100 watts durante 90 min. Luego, la mezcla se filtro, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se lavaron con solucion saturada de carbonato acido de sodio y solucion de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro. Despues de purificar el residuo mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/acido formico), se obtuvieron 9 mg de un solido.

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analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 0,94 min, masa encontrada ESI(+) 358,20.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, senales seleccionadas): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,38 - 1,78 (m, 6H), 1,91 (d, 1H), 2,02 - 2,20 (m, 2H), 2,87 (d, 2H), 6,12 (s., 1H), 7,19 (s., 1H), 7,25 - 7,38 (m, 2H), 7,50 - 7,64 (m, 2H), 7,70 - 7,97 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 8,59 (s, 1H).

Ejemplo 2

17-(5-metoxipiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

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En forma analoga, se convirtieron 100 mg (0,24 mmol) de 17-iodooestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida y 53 mg (1,4 equiv.) de acido 5-metoxipiridin-3-bor6nico usando 14 mg de tetrakis(trifenilfosfin)paladio(0) como catalizador para dar 7 mg del compuesto del tftulo. analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,24 min, masa encontrada ESI(+) 388,22.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,37 - 1,67 (m, 4H), 1,74 (td, 1H), 1,85 - 1,97 (m, 1H), 2,04 -

2,18 (m, 2H), 2,20 - 2,37 (m, 2H), 2,79 - 2,97 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,16 (s., 1H), 7,16 (br. s., 1H), 7,20 - 7,33 (m), 7,52 - 7,62 (m, 2H), 7,80 (br. s., 1H), 8,16 (d, 1H), 8,20 (d, 1H).

Ejemplo 3

17-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen44

F

En forma analoga, se convirtieron 150 mg (0,37 mmol) de 17-iodooestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida y 141 mg (1,4 equiv.) de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(trifluorometil)piridina usando 21 mg de tetrakis- (trifenilfosfin)paladio(0) como catalizador para dar 31 mg (20% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo. analisis UPlC (Metodo 1) Rt = 1,42 min, masa encontrada ESI(+) 426,19.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,01 (s, 3H), 1,38 - 1,68 (m), 1,75 (td, 1H), 1,84 - 1,96 (m, 1H), 2,07 - 2,20 (m, 2H), 2,22 - 2,44 (m), 2,79 - 3,01 (m, 2H), 6,36 (br. s., 1H), 7,19 (br. s., 1H), 7,27 - 7,34 (m, 1H), 7,52 - 7,66 (m, 2H), 7,82 (br. s., 1H), 8,04 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,87 - 8,95 (m, 1H).

Ejemplo 4

17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida Metodo de Preparacion A

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F

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Se cargaron 700 mg (1,85 mmol) de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carbox^lico inicialmente en 15 ml de 2-metiltetrahidrofurano y 2 ml de NMP, se agrego 1,1'-carbonildiimidazol y clorhidrato de imidazol, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se agregaron 4,4 ml de solucion acuosa de amomaco 25% y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 72 h. Luego, se agrego acido clorhftdrico 1M, agua y acetato de etilo y la mezcla se agito durante 10 min. Los solidos se retiraron por filtracion con succion y se seco. Rendimiento: 406 mg (58% del rendimiento teorico) del compuesto del tftulo.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,38 - 1,78 (m, 5H), 1,85 - 1,96 (m, 1H), 2,04 - 2,20 (m, 2H), 2,20 -2,44 (m, 3H), 2,81 -2,93 (m, 2H), 6,23 -6,30 (m, 1H), 7,18 (br. s., 1H), 7,30 (d, 1H), 7,54 - 7,72 (m, 3H), 7,82 (br. s., 1H), 8,41 -8,52 (m, 2H).

Metodo de Preparacion B

Una mezcla de 50 mg de 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carbonitrilo en 3 ml de etanol y 2 ml de agua se mezclo con 86 mg (4 equiv.) de perborato de sodio tetrahidrato y la mezcla se calento a 130°C a 300 watts en un microondas durante 30 min. Se agregaron 21 mg de perborato de sodio tetrahidrato y la mezcla se agito a 130°C a 300 watts durante 15 min.

Se calentaron otros 98 mg de 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carbonitrilo en 5 ml de etanol y 3 ml de agua con 210 mg (5 equiv.) de perborato de sodio tetrahidrato a 130°C en un microondas durante 30 min. Las mezclas de reaccion se combinaron y se extrajo tres veces con tert-butilmetileter, se lavo con solucion de cloruro de sodio, se seco sobre sulfato de sodio y se concentro, y el residuo se purifico mediante HPLC preparativa. Rendimiento: 75 mg del compuesto del tftulo.

Ejemplo 5

17-(pirimidin-5-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

N

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En forma analoga a la preparacion del Ejemplo 6 (Metodo de Preparacion B), se hicieron reaccionar 88 mg de 17- (pirimidin-5-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carbonitrilo con perborato de sodio a 140°C y 300 watts en un microondas. Despues de la purificacion por HPLC preparativa, se obtuvieron 11 mg del compuesto del tftulo. C23H25N3O analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,14 min, masa encontrada ESI(+) 359,20

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,35 - 1,80 (m, 5H), 1,85 - 1,96 (m, 1H), 2,07 - 2,20 (m, 2H), 2,26 - 2,44 (m, 3H), 2,82 - 2,93 (m, 2H), 6,28 - 6,33 (m, 1H), 7,18 (br. s., 1H), 7,30 (d, 1H), 7,55 - 7,62 (m, 2H), 7,82 (br. s., 1H), 8,83 (s, 2H), 9,04 (s, 1H).

Ejemplo 6

17-(5-cianopiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

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Se cargaron 17 mg (0,044 mmol) de acido 17-(5-cianopiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxflico inicialmente en 0,4 ml de 2-metiltetrahidrofurano. Luego se agregaron 11 mg de 1,1'-carbonildiimidazol y 2 mg de clorhidrato de 1H-imidazol y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se agregaron 79 pl de solucion de amomaco 33% y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 72 h, se mezclo con 10 ml de solucion de acido clorlmdrico 1M, se extrajo con acetato de etilo y se concentro, y el producto crudo se purifico mediante HPLC preparativa (acetonitrilo/agua/acido formico). Rendimiento: 9 mg del compuesto del tftulo.

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25

30

1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,35 - 1,50 (m, 1H), 1,50 - 1,68 (m, 3H), 1,73 (td, 1H), 1,85 - 1,98 (m, 1H), 2,07 - 2,23 (m, 2H), 2,25 - 2,36 (m, 2H), 2,36 - 2,44(m, partly oculto por senal de DMSO), 2,83 - 2,95 (m, 2H), 6,33 - 6,36 (m, 1H), 7,19 (br. s., 1H), 7,31 (d, 1H), 7,55 - 7,61 (m, 2H), 7,82 (br. s., 1H), 8,28 (t, 1H), 8,87 (dd, 2H).

Ejemplo 7

11£-fluoro-17-(5-fluoropmdm-3-N)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen48

F

Se cargaron 100 mg de acido (11beta)-11-fluoro-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxflico inicialmente en 3 ml de 2-metiltetrahidrofurano, luego se agregaron 62 mg (1,5 equiv.) de 1,1'-carbonildiimidazol y 13 mg de clorhidrato de imidazol y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Luego se agregaron 597 pl de solucion acuosa de amomaco 25% y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, se mezclo con 10 ml de solucion de acido clortndrico 1M, se extrajo tres veces con acetato de etilo, se concentro y se purifico mediante HPLC preparativa. Rendimiento: 51 mg del compuesto del tftulo. C24H24F2N2O analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,22 masa encontrada ESI(+) 394,19.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,14 (s, 3H), 1,40 - 1,55 (m, 1H), 1,73 - 2,03 (m, 4H), 2,13 - 2,25 (m, 1H), 2,27 - 2,38 (m, 1H), 2,50 - 2,60 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,80 - 2,97 (m, 2H), 5,60 - 5,81 (1H), 6,30 (br. s., 1H), 7,22 (br. s., 1H), 7,40 (d, 1H), 7,55 - 7,63 (m, 2H), 7,71 (dt, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,48 - 8,55 (m, 1H).

Ejemplo 8

1ip-fluoro-17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-(2-sulfamoNetM)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen49

F

A una mezcla de 100 mg de acido 11p-fluoro-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxflico y 81 mg (2 equiv.) de clorhidrato de 2-aminoetan-1-sulfonamida en 0,5 ml de DMF y 3 ml de THF se agregaron 39 mg de 1- hidroxi-1H-benzotriazol hidrato, 97 mg (2 equiv.) de clorhidrato de W-[3-(dimetilamino)propil]-W-etilcarbodiimida (EDC) [CAS 25952-53-8] y 0,11 ml de trietilamina, y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Luego de la adicion de agua, la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo, y las fases organicas combinadas se concentraron y se purifico mediante HPLC preparativa. Rendimiento: 24 mg del compuesto del tftulo. C26H29F2N3O3S analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,19 min, masa encontrada ESI(+) 501,19.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,14 (s, 3H), 1,48 (qd, 1H), 1,75 - 2,01 (m, 4H), 2,14 - 2,24 (m, 1H), 2,28 - 2,37 (m, 1H), 2,48 -2,66 (m, 2H), 2,71 -2,77 (m, 0,5H), 2,82 -2,97 (m, 2H), 3,19 (dd, 2H), 3,56 - 3,63 (m, 2H), 5,64 (br. s, 0,5H), 5,76 (br. s., 0,5H), 6,28 - 6,32 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 7,69 - 7,74 (m, 1H), 8,43 -8,53 (m, 3H).

Ejemplo 9

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentM]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen50

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carbox^lico con 73 mg de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclopentan-1-ol (1:1) para dar 75 mg del compuesto del tftulo.

5 Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,40 min, masa encontrada ESI(+) 460,25.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,42 - 1,97 (m, 12H), 2,03 - 2,21 (m, 2H), 2,21 - 2,44 (m, 3H), 2,84 - 2,94 (m, 2H), 3,94 - 4,05 (m, 2H), 4,68 (d, 1H), 6,24 - 6,29 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,54 - 7,71 (m, 4H), 8,41 -

8,51 (m, 2H).

Ejemplo 10

10 17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[2-(hidroximetM)-2-metNpropM]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen51

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 55 mg de 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol para dar 53 mg del compuesto del tftulo. Despues de la purificacion por HPLC preparativa, el producto crudo se mezclo con 1 ml de DMSO, y los solidos restantes se 15 retiraron por filtracion con succion y se enjuago tres veces con 0,5 ml cada vez de DMSO. El material filtrado se mezclo con agua y solucion saturada de carbonato acido de sodio, y despues se extrajo con acetato de etilo. Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentro. Rendimiento: 54 mg del compuesto del tftulo.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,79 (s, 6H), 1,00 (s, 3H), 1,37 - 1,66 (m, 4H), 1,74 (td, 1H), 1,87 - 1,96 (m, 20 1H), 2,07 -2,20 (m, 2H), 2,24 -2,44 (m, 3H), 2,84 -2,96 (m, 2H), 3,09 (dd, 4H), 4,59 (t, 1H), 6,27 (br. s., 1H), 7,32 (d,

1H), 7,52 - 7,59 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,49 (s, 1H).

Ejemplo 11

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentM]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen52

25 En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 72 mg de clorhidrato de (1S,2S)-2-aminociclopentan-1-ol (1:1) para dar 79 mg del compuesto del tftulo. C29H33FN2O2 analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,39 min, masa encontrada ESI(+) 460,25.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,32 -2,02 (m, 13H), 2,05 -2,20 (m, 2H), 2,24 -2,43 (m, 3H), 2,50 (br. s., 1H), 2,83 -2,93 (m, 2H), 3,25 (s, 1H), 3,89 -3,99 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 6,24 -6,29 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 30 7,51 - 7,60 (m, 2H), 7,67 (dt, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,41 - 8,52 (m, 2H).

5

10

15

20

25

Ejemplo 12

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(R)-3-(hidroximetN)butM]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen53

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carbox^lico con 55 mg de (2R)-4-amino-2-metilbutan-1-ol para dar 70 mg del compuesto del tttulo. C29H35FN2O2 analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,38 min, masa encontrada ESI(+) 462,27.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,84 (d, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,16 - 1,29 (m, 1H), 1,35 - 1,79 (m, 7H), 1,91 (d, 1H), 2,04 - 2,21 (m, 2H), 2,25 - 2,44 (m, 3H), 2,82 - 2,93 (m, 2H), 3,14 - 3,25 (m, 4H), 4,39 (t, 1H), 6,26 (br. s., 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 - 7,59 (m, 2H), 7,64 - 7,71 (dd, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,41 - 8,52 (m, 2H).

Ejemplo 13

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[1-(hidroximetM)ciclopentM]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

HO

imagen54

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 61 mg de (1-aminociclopentil)metanol para dar 34 mg del compuesto del tttulo.

C30H35FN2O2 analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,50 min, masa encontrada ESI(+) 474,27.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,37 - 1,78 (m, 11H), 1,86 -2,02 (m, 3H), 2,05 -2,20 (m, 2H),

2,25 -2,41 (m, 3H), 2,83 -2,92 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 4,80 (t, 1H), 6,26 (br. s., 1H), 7,28 (d, 1H), 7,48 -7,57 (d, 3H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 8,41 - 8,51 (m, 2H).

Ejemplo 14

cetona de 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ilo 4-hidroxipiperidin-1-ilo

imagen55

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 54 mg de piperidin-4-ol para dar 74 mg del compuesto del tttulo.

Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,33 min, masa encontrada ESI(+) 460,25.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,18 - 1,97 (m, 10H), 2,03 -2,43 (m, 5H), 2,79 -2,92 (m, 2H),

5

10

15

20

25

3,03 -3,19 (m, 2H), 3,53 (br. s., 1H), 3,62 - 3,75 (m, 1H), 3,94 (br. s., 1H), 4,72 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,99 - 7,13 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,63 - 7,71 (m, 1H), 8,39 - 8,53 (m, 2H).

Ejemplo 15

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(S)-1-(hidroximetil)propM]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

F

imagen56

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carbox^lico con 47 mg de (2S)-2-aminobutan-1-ol para dar 74 mg del compuesto del tttulo.

C28H33FN2O2 analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,38 min, masa encontrada ESI(+) 448,25.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,82 (t, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,31 - 1,80 (m, 7H), 1,85 - 1,97 (m, 1H), 2,05 - 2,43 (m, 5H), 2,82 - 2,94 (m, 2H), 3,31 - 3,46 (m, 1H), 3,74 - 3,89 (m, 1H), 4,59 (t, 1H), 6,27 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,53 - 7,61 (m, 2H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 8,39 - 8,53 (m, 2H).

Ejemplo 16

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(R)-1-(hidroximetM)-2-metilpropN]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen57

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 55 mg de (2R)-2-amino-3-metilbutan-1-ol para dar 78 mg del compuesto del tttulo. C29H35FN2O2 analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,43 min, masa encontrada ESI(+) 462,27.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,83 (d, 3H), 0,86 (d, 3H), 0,99 (s, 3H), 1,39 - 1,67 (m, 4H), 1,68 - 1,79 (m, 1H), 1,81 - 1,96 (m, 2H), 2,03 - 2,22 (m, 2H), 2,22 - 2,41 (m, 3H), 2,82 - 2,95 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,70 - 3,82 (m, 1H), 4,49 (t, 1H), 6,27 (br. s., 1H), 7,30 (d, 1H), 7,53 - 7,61 (m, 2H), 7,63 - 7,72 (m, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,49 (s, 1H).

Ejemplo 17

cetona de 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ilo (R)-3-hidroxipiperidm-1-ilo

imagen58

5

10

15

20

25

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 73 mg de (3R)-piperidin-3-ol para dar 75 mg del compuesto del tftulo.

C29H33FN2O2 analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,37 min, masa encontrada ESI(+) 460,25.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,22 - 1,99 (m, 11H), 2,03 - 2,43 (m, 5H), 2,72 - 3,14 (4H, incluye singulete ancho a 3,02 ppm), 3,44 (singulete ancho, 2H), 3,83 (singulete ancho, 0,6H), 4,13 (singulete ancho, 0,4H), 4,70 - 4,96 (senal ancha, 0,9H), 6,26 (s., 1H), 7,01 - 7,13 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,63 - 7,72 (m, 1H), 8,39 - 8,53 (m, 2H).

Ejemplo 18

reM7-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(1R,2R)-2-hidroxM-metNpropN]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

F

imagen59

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 67 mg de clorhidrato de re/-(2S,3S)-2-amino-1-metilpropan-1-ol (1:1) para dar 80 mg del compuesto del tftulo.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,91 - 1,03 (m, 6H), 1,06 (d, 3H), 1,35 - 1,80 (m, 5H), 1,85 - 1,97 (m, 1H), 2,03 - 2,42 (m, 5H), 2,81 2,94 (m, 2H), 3,59 - 3,69 (m, 1H), 3,85 3,99 (m, 1H), 4,56 (d, 1H), 6,27 (br. s., 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 - 7,61 (m, 2H), 7,64 - 7,80 (m, 2H), 8,39 - 8,53 (m, 2H).

Ejemplo 19

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-(2-hidroxietN)-W-isopropNoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

F

imagen60

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 55 mg de 2-(isopropilamino)etan-1-ol para dar 27 mg del compuesto del tftulo.

1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,01 - 1,14 (m, 12H), 1,41 - 1,52 (m, 1H), 1,54 - 1,71 (m, 4H), 1,77 (td, 1H), 1,90 - 1,98 (m, 1H), 2,10 -2,24 (m, 2H), 2,30 -2,39 (m, 2H), 2,40 -2,46 (m, 1H), 2,83 -2,95 (m, 2H), 3,54 (br. s., 2H), 3,87 (br. s., 1H), 4,72 (br. s., 1H), 6,30 (dd, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,70 (dt, 1H), 8,46 (d, 1H),

8,52 (t, 1H).

Ejemplo 20

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(RS)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropN]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

OH

imagen61

F

F

imagen62

5

10

15

20

25

30

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 250 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carbox^lico con 171 mg de 2-amino-1-(trifluorometil)etan-1-ol para dar 161 mg del compuesto del tftulo. C27H28F4N2O2 analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,45 min, masa encontrada ESI(+) 488,21.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,35 - 1,80 (m, 5H), 1,85 - 1,97 (m, 1H), 2,05 - 2,21 (m, 2H),

2,25 -2,43 (m, 3H), 2,81 -2,95 (m, 2H), 3,18 -3,26 (m, 1H), 3,49 - 3,62 (m, 1H), 4,07 -4,22 (m, 1H), 6,40 -6,30 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,52 - 7,62 (m, 2H), 7,64 - 7,73 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,47 - 8,51 (m, 1H), 8,55 (t, 1H).

Ejemplo 21

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[2-(1H-tetrazol-5-il)etM]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen63

imagen64

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 60 mg de 2-(1H-tetrazol-5-il)etan-1-amina para dar 4 mg del compuesto del tftulo.

Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,27 min, masa encontrada ESI(+) 472,24.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,99 (m, 3H), 1,34 - 1,79 (m, 5H), 1,84 - 1,98 (m, 1H), 2,04 - 2,21 (m, 2H),

2,25 - 2,40 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,81 - 2,93 (m, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,51 - 3,64 (m, 2H), 6,27 (s., 1H), 7,31 (d, 1H), 7,47 - 7,56 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H), 8,39 - 8,54 (m, 3H).

Ejemplo 22

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-(1H-tetrazol-5-ilmetN)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

N — N

//

N.

imagen65

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 53 mg de 1-(1H-tetrazol-5-il)metilamina para dar 14 mg del compuesto del tftulo. C26H27FN6O analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,27 min, masa encontrada ESI(+) 458,22.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,38 - 1,68 (m, 4H), 1,74 (td, 1H), 1,86 - 1,97 (m, 1H), 2,07 - 2,21 (m, 2H), 2,24 - 2,43 (m, 3H), 2,83 - 2,95 (m, 2H), 4,69 (d, 2H), 6,24 - 6,30 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,49 (t, 1H), 9,05 (t, 1H).

Ejemplo 23

17-(3-pindM)-W-(2-sulfamoNetN)oestra-1,3,5(10),16tetraen-3-carboxamida

imagen66

imagen67

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(3-piridil) oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3- carboxflico con 89 mg de clorhidrato de 2-aminoetan-1-sulfonamida (1:1) para dar 84 mg del compuesto del tftulo. analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 0,93 min, masa encontrada ESI(+) 465,21.

5

10

15

20

25

1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,37 - 1,67 (m, 4H), 1,73 (td, 1H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,05 - 2,17 (m, 2H), 2,24 - 2,44 (m, 3H), 2,82 - 2,96 (m, 2H), 3,14 - 3,23 (m, 2H), 3,54 - 3,66 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,51 - 7,59 (m, 2H), 7,77 (d, 1H), 8,39 - 8,45 (m, 1H), 8,48 (t, 1H), 8,58 - 8,61 (m, 1H).

Ejemplo 24

W-(2-sulfamoMetM)-17-[5-(trifluorometM)pmdm-3-N]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen68

h2n

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 70 mg de acido 17-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oestra-1,3,5- (10),16-tetraen-3-carboxflico con 53 mg de clorhidrato de 2-aminoetan-1-sulfonamida (1:1) para dar 58 mg del compuesto del tttulo.

C27H30F3N3O3S analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,39 min, masa encontrada ESI(+) 533,20.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,01 (s, 3H), 1,38 - 1,67 (m, 4H), 1,76 (td, 1H), 1,86 - 1,97 (m, 1H), 2,07 -

2,20 (m, 2H), 2,27 - 2,43 (m, 3H), 2,82 - 2,95 (m, 2H), 3,19 (dd, 2H), 3,53 - 3,65 (m, 2H), 6,35 - 6,38 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,51 - 7,57 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,48 (t, 1H), 8,82 - 8,85 (m, 1H), 8,90 (d, 1H).

Ejemplo 25

W-[2-(W-metMsulfamoN)etM]-17-[5-(trifluorometM)pmdm-3-N]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

H O /NOL

H,C S

imagen69

O

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 70 mg de acido 17-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oestra-1,3,5- (10),16-tetraen-3-carboxflico con 57 mg de clorhidrato de 2-amino-A/-metiletan-1-sulfonamida (1:1) para dar 30 mg del compuesto del tttulo.

C28H32F3N3O3S analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,45 min, masa encontrada ESI(+) 547,21.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,01 (s, 3H), 1,38 - 1,68 (m, 4H), 1,76 (td, 1H), 1,88 - 1,96 (m, 1H), 2,08 -

2,20 (m, 2H), 2,27 - 2,39 (m, 2H), 2,39 - 2,44 (m), 2,55 (s, 3H), 2,84 - 2,96 (m, 2H), 3,21 (dd, 2H), 3,51 - 3,58 (m, 2H), 6,34 - 6,38 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,51 - 7,58 (m, 2H), 8,02 - 8,05 (m, 1H), 8,46 (t, 1H), 8,82 - 8,85 (m, 1H), 8,90 (d, 1H).

Ejemplo 26

W-(3-ammo-3-oxopropil)-17-(5-fluoropmdm-3-N)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

h2n

O

imagen70

5

10

15

20

25

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carbox^lico con 66 mg de S-alaninamida para dar 87 mg del compuesto del tftulo.

C27H30FN3O2 analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,22 min, masa encontrada ESI(+) 447,23.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,34 - 1,80 (m, 5H), 1,84 - 1,96 (m, 1H), 2,06 - 2,44 (8H, incluye triplet a 2,30 ppm), 2,82 - 2,93 (m, 2H), 3,32 - 3,43 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,79 (br. s., 1H), 7,25 - 7,37 (m, 2H), 7,50 -7,58 (m, 2H), 7,65 -7,72 (m, 1H), 8,34 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,47 -8,50 (m, 1H).

Ejemplo 27

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[3-(metilammo)-3-oxopropM]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

H3C

O

imagen71

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 73 mg de clorhidrato de W-metil-S-alaninamida (1:1) para dar 45 mg del compuesto del tftulo.

C28H32FN3O2 analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,26 min, masa encontrada ESI(+) 461,25.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,34 - 1,80 (m, 5H), 1,85 - 1,96 (m, 1H), 2,05 - 2,43 (m, 7H),

2,53 (d, 3H), 2,80 - 2,96 (m, 2H), 3,33 - 3,45 (m, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,49 - 7,59 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H), 7,73 - 7,83 (m, 1H), 8,36 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,46 - 8,52 (m, 1H).

Ejemplo 28

cetona de 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ilo (S)-2-(1H-tetrazol-5-N)pirrolidm-1-No

imagen72

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 74 mg de 5-[(2S)-pirrolidin-2-il]-1H-tetrazol para dar 83 mg del compuesto del tftulo. analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,35 min, masa encontrada ESI(+) 498,25.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,35 -2,42 (m), 2,78 -2,96 (m, 2H), 3,44 -3,59 (m, 1H), 3,62 - 3,75 (m, 1H), 5,19 (br. s., 0,1H), 5,32 -5,49 (m, 0,9H), 6,27 (br. s., 1H), 6,68 -6,92 (br. s., 0,2H), 7,01 -7,20 (br. s., 0,2H), 7,20 - 7,43 (m, 2,6H), 7,63 - 7,75 (m, 1H), 8,40 - 8,55 (m, 2H).

Ejemplo 29

1-{[17-(5-fluoropmdm-3-N)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-N]carboml}-W-metil-L-prolmamida

imagen73

NH

/

H3C

5

10

15

20

25

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carbox^lico con 68 mg de A/-metil-L-prolinamida para dar 85 mg del compuesto del tttulo.

Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,32 min, masa encontrada ESI(+) 487,26.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,32 -2,42 (m, 15H), 2,58 (d, 3H), 2,75 -2,95 (m, 2H), 3,32 - 3,62 (m), 4,00 - 4,08 (m), 4,29 - 4,39 (m), 6,23 - 6,32 (m, 1H), 6,96 - 7,06 (m, 0,5H), 7,21 - 7,36 (m, 2,5H), 7,64 -

7,82 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,47 - 8,51 (m, 1H).

Ejemplo 30

1-{[17-(5-fluoropmdm-3-N)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-N]carbonM}-L-proNnamida

F

imagen74

nh2

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 60 mg de L-prolinamida para dar 92 mg del compuesto del tttulo.

Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,29 min, masa encontrada ESI(+) 473,25.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,33 - 1,96 (m, 9H), 2,00 -2,42 (m), 2,77 -2,94 (m, 2H), 3,31 - 3,42 (m), 3,43 - 3,62 (m), 4,07 -4,16 (m, 0,3H), 4,26 - 4,36 (m, 0,7H), 6,27 (br. s., 1H), 6,85 - 7,00 (m, 1H), 7,02 - 7,12 (m, 0,5H), 7,20 - 7,40 (m, 3,5H), 7,68 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,49 (s, 1H).

Ejemplo 31

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-{2-metN-2-[(metNsulfoml)ammo]propM}oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen75

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 107 mg de W-[1-(aminometil)-1-metiletil]metansulfonamida para dar 95 mg del compuesto del tftulo.

C29H36FN3O3S analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,40 min, masa encontrada ESI(+) 525,25.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,23 (s, 6H), 1,39 - 1,79 (m, 5H), 1,85 - 1,97 (m, 1H), 2,05 - 2,41 (m, 5H), 2,84 - 2,99 (5H, incluye singlet a 2,93 ppm), 3,34 (d, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,53 - 7,61 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H), 8,25 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,48 - 8,52 (m, 1H).

Ejemplo 32

W-etN-17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-(2-hidroxietM)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen76

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-

tetraen-3-carbox^lico con 47 mg de 2-(etilamino)etan-1-ol para dar 75 mg del compuesto del tttulo. analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,38 min, masa encontrada ESI(+) 448,25.

1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,07 (br. s., 3H), 1,37 - 1,67 (m, 4H), 1,74 (td, 1H), 1,86 - 1,94 (m, 1H), 2,07 - 2,20 (m, 2H), 2,25 - 2,45 (m, 3H), 2,81 - 2,90 (m, 2H), 3,23 (br. s.), 3,42 (br. s.), 3,54 (br. s.), 4,71 (t, 5 1H), 6,24 -6,29 (m, 1H), 7,00 -7,11 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,65 -7,71 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,49 (t, 1H).

Ejemplo 33

W-[(S)-2,3-dihidroxipropM]-17-(5-fluoropmdm-3-N)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

OH

HO

imagen77

imagen78

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- 10 tetraen-3-carbox^lico con 58 mg de (2S)-3-aminopropan-1,2-diol para dar 80 mg del compuesto del tttulo. analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,22 min, masa encontrada ESI(+) 450,23.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,34 - 1,79 (m, 5H), 1,85 - 1,96 (m, 1H), 2,05 - 2,44 (m, 5H),

2,82 - 2,97 (m, 2H), 3,09 - 3,23 (m, 1H), 3,23 - 3,40 (m, obscured by agua signal), 3,53 - 3,63 (m, 1H), 4,53 (t, 1H), 4,76 (d, 1H), 6,27 (br. s., 1H), 7,31 (d, 1H), 7,53 - 7,62 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H), 8,24 (t, 1H), 8,42 - 8,52 (m, 2H).

15 Ejemplo 34

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-(3-hidroxipropN)-W-metMoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

HO

imagen79

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 47 mg de 3-(metilamino)propan-1-ol para dar 83 mg del compuesto del tttulo.

20 Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,34 min, masa encontrada ESI(+) 448,25.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,37 - 1,51 (m, 1H), 1,52 - 1,78 (m, 6H), 1,86 - 1,94 (m, 1H), 2,07 - 2,20 (m, 2H), 2,25 - 2,45 (m, 3H), 2,80 - 2,93 (m, 5H), 3,42 (br. s.), 4,42 (br. s., 1H), 6,27 (dd, 1H), 7,01 - 7,12 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,49 (t, 1H).

Ejemplo 35

25 W-[(RS)-2,3-dihidroxipropM]-17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-metNoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen80

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 56 mg de 3-(metilamino)propan-1,2-diol para dar 68 mg del compuesto del tftulo.

Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,25 min, masa encontrada ESI(+) 464,25.

30 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,37 - 1,67 (m, 4H), 1,74 (td, 1H), 1,86 - 1,94 (m, 1H), 2,07 -

2,20 (m, 2H), 2,25 - 2,45 (m, 3H), 2,85 (br. s., 2H), 2,94 (s, 3H), 3,12 (br. s.), 3,23 (br. s.), 3,32 (br. s.), 3,51 (br. s.),

5

10

15

20

25

Ejemplo 36

W-[(R)-2,3-dihidroxipropM]-17-(5-fluoropmdm-3-N)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

OH

HO

imagen81

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carbox^lico con 48 mg de (2R)-3-aminopropan-1,2-diol para dar 65 mg del compuesto del tftulo. analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,22 min, masa encontrada ESI(+) 450,23.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,38 - 1,66 (m, 4H), 1,74 (td, 1H), 1,87 - 1,95 (m, 1H), 2,08 - 2,19 (m, 2H), 2,26 - 2,45 (m, 3H), 2,84 - 2,93 (m, 2H), 3,12 - 3,20 (m, 1H), 3,25 - 3,37 (m, 3H), 3,55 - 3,62 (m, 1H), 4,51 (t, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,27 (dd, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,53 - 7,59 (m, 2H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 8,22 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,49 (t, 1H).

Ejemplo 37

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[2-(metMsulfmM)etN]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

H3C

O

imagen82

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 57 mg de 2-(metilsulfinil)etan-1-amina para dar 85 mg del compuesto del tftulo. analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,24 min, masa encontrada ESI(+) 466,21.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,35 - 1,80 (m, 5H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,06 - 2,41 (m, 6H), 2,55 (s, 3H), 2,78 - 2,92 (m, 3H), 2,92 - 3,06 (m, 1H), 3,47 - 3,67 (m, 2H), 6,24 - 6,30 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,52 - 7,59 (m, 2H), 7,64 -7,71 (m, 1H), 8,41 -8,51 (m, 2H), 8,59 (t, 1H).

Ejemplo 38

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(R)-2-hidroxipropM]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

OH

H3C "

imagen83

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 40 mg de (2R)-1-aminopropan-2-ol para dar 75 mg del compuesto del tftulo.

Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,32 min, masa encontrada ESI(+) 434,24.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,95 - 1,07 (m, 6H), 1,35 - 1,81 (m, 5H), 1,86 - ,96 (m, 1H), 2,06 - 2,44 (m,

5

10

15

20

25

Ejemplo 39

W-etiM7-(5-fluoropmdm-3-N)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

H3C

imagen84

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carbox^lico con 43 mg de clorhidrato de etan-1-amina (1:1) para dar 75 mg del compuesto del tttulo.

Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,44 min, masa encontrada ESI(+) 404,23.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,07 (t, 3H), 1,35 - 1,79 (m, 5H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,06 - 2,44 (m, 5H), 2,82 - 2,93 (m, 2H), 3,17 - 3,26 (m), 6,23 - 6,29 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 - 7,58 (m, 2H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 8,28 (t, 1H), 8,41 - 8,51 (m, 2H).

Ejemplo 40

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(S)-1-(hidroximetil)etN]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

HO

imagen85

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 40 mg de (2S)-2-aminopropan-1-ol para dar 79 mg del compuesto del tftulo.

Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,32 min, masa encontrada ESI(+) 434,24.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,08 (d, 3H), 1,35 - 1,67 (m, 4H), 1,74 (td, 1H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,06 - 2,20 (m, 2H), 2,25 - 2,44 (m, 3H), 2,83 - 2,93 (m, 2H), 3,23 - 3,33 (m, partly concealed by agua signal), 3,37 - 3,46 (m, 1H), 3,88 - 4,04 (m, 1H), 4,64 (t, 1H), 6,22 - 6,30 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,51 - 7,60 (m, 2H), 7,67 (dt, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,40 - 8,51 (m, 2H).

Ejemplo 41

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-(2-metoxietil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

H3C

O

imagen86

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 40 mg de 2-metoxietan-1-amina para dar 77 mg del compuesto del tftulo.

Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,41 min, masa encontrada ESI(+) 434,24.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,35 - 1,79 (m, 5H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,06 - 2,44 (m, 5H),

2,83 - 2,93 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,32 - 3,46 (m, 4H), 6,23 - 6,29 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,52 - 7,60 (m, 2H), 7,64 -

5

10

15

20

25

Ejemplo 42

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[2-(isopropNsulfoml)etN]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen87

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 80 mg de 2-(isopropilsulfonil)etan-1-amina para dar 71 mg del compuesto del tttulo. C29H35FN2O3S analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,40 min, masa encontrada ESI(+) 510,24.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,21 (d, 6H), 1,36 - 1,79 (m, 5H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,06 - 2,44 (m, 5H), 2,83 - 2,93 (m, 2H), 3,21 - 3,35 (m, partly concealed by agua signal), 3,61 (q, 2H), 6,22 - 6,30 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,51 -7,58 (m, 2H), 7,67 (dt, 1H), 8,39 -8,51 (m, 2H), 8,55 (t, 1H).

Ejemplo 43

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(3-metMoxetan-3-N)metN]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

imagen88

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 54 mg de 1-(3-metiloxetan-3-il)metilamina para dar 69 mg del compuesto del tttulo.

Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,40 min, masa encontrada ESI(+) 460,25.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,35 - 1,80 (m, 5H), 1,85 - 1,97 (m, 1H), 2,06 - 2,41 (m, 5H), 2,83 - 2,95 (m, 2H), 3,40 (d, 2H), 4,15 (d, 2H), 4,44 (d, 2H), 6,27 (br. s., 1H), 7,33 (d, 1H), 7,52 - 7,71 (m, 3H), 8,40 -8,52 (m, 3H).

Ejemplo 44

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-(2-hidroxietil)-W-metNoestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

HO

imagen89

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 40 mg de 2-(metilamino)etan-1-ol para dar 55 mg del compuesto del tftulo.

Analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,31 min, masa encontrada ESI(+) 434,24.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,34 - 1,80 (m, 5H), 1,84 - 1,95 (m, 1H), 2,05 - 2,42 (m, 5H), 2,79 - 2,97 (5H, incluye s a 2,92 ppm), 3,45 (br. s.), 3,55 (br. s.), 4,71 (t, 1H), 6,21 - 6,31 (m, 1H), 7,03 - 7,15 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,68 (dt, 1H), 8,40 - 8,51 (m, 2H).

Ejemplo 45

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(S)-2-hidroxipropM]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

OH

H3C

imagen90

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- 5 tetraen-3-carbox^lico con 40 mg de (S)-1-(aminometil)etan-1-ol para dar 92 mg del compuesto del tftulo.

C27H31FN2O2 analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,32 min, masa encontrada ESI(+) 434,24.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,95 - 1,07 (m, 6H), 1,35 - 1,79 (m, 5H), 1,86 - 1,96 (m, 1H), 2,06 - 2,41 (m, 5H), 2,83 -2,93 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,67 - 3,79 (m, 1H), 4,67 (d, 1H), 6,23 -6,29 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,52 - 7,60 (m, 2H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 8,21 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,46 - 8,51 (m, 1H).

10 Ejemplo 46

17-(5-fluoropmdm-3-M)-W-[(S)-2-hidroxipropM]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

HO

O

imagen91

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16- tetraen-3-carboxflico con 56 mg de 2-(2-aminoetoxi)etan-1-ol para dar 64 mg del compuesto del tftulo. C28H33FN2O3 15 analisis UPLC (Metodo 1) Rt = 1,28 min, masa encontrada ESI(+) 464,25.

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm]= 1,00 (s, 3H), 1,37 - 1,66 (m, 4H), 1,74 (td, 1H), 1,87 - 1,95 (m, 1H), 2,08 - 2,19 (m, 2H), 2,26 - 2,45 (m, 3H), 2,84 - 2,92 (m, 2H), 3,29 - 3,52 (m, 8H), 4,54 (t, 1H), 6,25 - 6,28 (m, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,52 - 7,59 (m, 2H), 7,65 - 7,70 (m, 1H), 8,32 (t, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,49 (t, 1H).

Ejemplo 47

20 17-(pmmidm-5-M)-W-(2-sulfamoiletN)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

h2n

imagen92

imagen93

En forma analoga al Ejemplo 8, se hicieron reaccionar 100 mg de acido 17-(pirimidin-5-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen- 3-carboxflico con 89 mg de clorhidrato de 2-aminoetan-1-sulfonamida (1:1) para dar 47 mg del compuesto del tftulo. El compuesto del tftulo se purifico mediante HPLC preparativa.

5

10

15

20

25

30

35

Sistema:

sistema Waters Autopurification: Bomba 254, Administrador de muestras 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD 3100

Columna:

XBridge C18 5 pm 100 x 30 mm

Solvente:

A = H2O + 0,2% en volumen de NH3 (32%)

B = ACN

Gradiente:

0-8 min B 15-60%

Velocidad de flujo:

50 ml/min

Temperatura:

temperatura ambiente

Solucion:

126 mg / 2,5 ml de DMSO

Inyeccion:

5 x 0,5 ml

Deteccion:

rango de escaneo DAD 210-400 nm

rango de escaneo MS ESI+, ESI-, 160-1000 m/z

ELSD

Fracciones

Rt en min Cantidad en mg

7,1 -7,3 47

Tratamiento posterior:

Las fracciones se concentraron mediante evaporacion, se mezclaron con tBuOH, se congelaron a -65°C y luego se secaron por congelamiento.

1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm]= 0,99 (s, 3H), 1,34 - 1,80 (m, 5H), 1,85 - 1,97 (m, 1H), 2,05 - 2,41 (m, 6H),

2,83 - 2,93 (m, 2H), 3,14 - 3,23 (m, 2H), 3,54 - 3,64 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,50 - 7,60 (m, 2H), 8,47 (t, 1H), 8,83 (s, 2H), 9,04 (s, 1H).

Estudio farmacologico de los compuestos de la invencion in vitro Ejemplo 48 (accion inhibitoria de AKR1C3)

Se midio la accion inhibitoria de AKR1C3 de las sustancias de esta invencion en el ensayo de AKR1C3 que se describe en los parrafos que siguen.

Esencialmente, se mide la actividad enzimatica por cuantificacion del coumberol que se forma a partir de coumberona (Halim, M., Yee, D.J., y Sames, D., J. AM. CHEM. SOC. 130, 14123-14128 (2008) y Yee, D.J., Balsanek, V., Bauman, D.R., Penning, T.M., y Sames, D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 13304 - 13309 (2006)). En este ensayo, se puede determinar el incremento del altamente fluorescente coumberol por reduccion de la coumberona no fluorescente, dependiente de NADPH (nicotinamida adenina dinucleotido fosfato), por la AKR1C3.

La enzima usada fue AKR1C3 recombinante humana (aldo-ceto reductasa familia 1 miembro C3) (No. de Acceso de GenBank NM_003739). Esta se expreso como protema de fusion con GST (glutation S-transferasa) en E. coli y se purifico por medio de cromatograffa de afinidad de glutation-Sefarosa. Se elimino la GST por digestion con trombina con subsiguiente cromatograffa por exclusion de tamano (Dufort, I., Rheault, P., Huang, XF., Soucy, P., y Luu-The, V., Endocrinology 140, 568-574 (1999)).

Para el ensayo, se cargaron con pipeta 50 pl de una solucion concentrada 100 veces de la sustancia de prueba en DMSO a una placa de microtitulacion de 384 pocillos negra de poco volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se agregaron 2,0 pl de una solucion de AKR1C3 en solucion amortiguadora de ensayo [solucion amortiguadora de fosfato de potasio 50 mM pH 7, DTT 1 mM, 0,0022% (p/v) de Pluronic F-127, 0,01% de BSA (p/v) y mezcla de inhibidores de proteasa (completo, Mezcla de Inhibidores de Proteasa libre de EDTA de Roche)] y se incubo la mezcla durante 15 min, con el objetivo de permitir la union preliminar de las sustancias a la enzima antes de la reaccion enzimatica. Luego se comenzo la reaccion por agregado de 3 pl de una solucion de NADPH (16,7 pM ^ la concentracion final en volumen de ensayo de 5 pl es 10 pM) y coumberona (0,5 pM ^ la concentracion final en volumen de ensayo de 5 pl es 0,3 pM) en solucion amortiguadora de ensayo y se incubo la mezcla resultante a 22°C durante un tiempo de reaccion de 90 min. Se hizo coincidir la concentracion de la AKR1C3 con la actividad enzimatica respectiva de la preparacion enzimatica y se establecio de forma que el ensayo opere dentro de un rango lineal. Las concentraciones tfpicas estuvieron en la region de 1 nM. La reaccion se detuvo por agregado de 5 pl de una solucion de finalizacion consistente en el inhibidor EM-1404 [F. Labrie y col. Patente de los EE.UU. 6.541.463, 2003] (2 pM ^ la concentracion final en volumen de ensayo de 5 pl es 1 pM). Posteriormente, se midio la fluorescencia del coumberol a 520 nm (excitacion a 380 nm) con un instrumento de medida adecuado (Pherastar de BMG Labtechnologies). Se uso la intensidad de fluorescencia como una medida de la cantidad de coumberol formado y por lo tanto de la actividad enzimatica de AKR1C3. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0% de inhibicion; todos los otros componentes de ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Tfpicamente, se probaron las sustancias de prueba en la misma placa de microtitulacion a 11 concentraciones

diferentes en el rango entre 20 pM a 96,8 pM (20 pM; 5,9 pM; 1,7 pM; 0,5 pM; 0,15 pM; 44 nM; 12,9 nM; 3,8 nM; 1,1 nM; 0,3 nM y 96,8 pM; la serie de dilucion se preparo antes del ensayo al nivel de la solucion concentrada 100 veces por diluciones seriadas de 1:3 con 100% de DMSO) en valores gemelos para cada concentracion, y se calcularon los valores de IC50 mediante un ajuste de 4 parametros.

5 Como se describio, las sustancias farmacologicas reivindicadas se probaron para estudiar su efecto inhibitorio sobre la enzima AKR1C3 (vease la Tabla 1). Los compuestos reivindicados muestran una fuerte inhibicion de AKR1C3 in vitro (valores de IC50 menores de 500 nM) y predominantemente incluso valores de IC50 menores de 100 nM.

Tabla 1: Inhibicion de AKR1C3 mediante los compuestos de la invencion (para algunos de los compuestos, se informan los valores para dos determinaciones experimentales)

Compuesto ejemplo

IC50 de inhibicion enzimatica de AKR1C3 [nmol/ll Compuesto ejemplo IC50 de inhibicion enzimatica de AKR1C3 [nmol/ll Compuesto ejemplo IC50 de inhibicion enzimatica de AKR1C3 [nmol/ll

1

6 14 54 30 12

1

5 14 37 31 19

2

189 15 25 32 11

2

100 15 25 33 4

3

46 16 15 33 5

3

25 16 42 34 6

4

4

17 29 35 17

4

4

17 20 36 6

5

313 18 45 37

5

5

199 18 35 38 4

5

143 19 60 39

5

6

346 19 48 41 8

7

27 20 12 42 11

7

27 20 8 43

7

8

73 20 20 44 12

9

61 20 16 45 6

9

81 21 5 46 6

10

97 22 5 47 119

10

46 23 9

11

34 24 17

11

20 25 48

12

21 26 5

12

20 27 5

13

108 28 9

13

79 29 10

10 Ejemplo 49 (Prueba de inhibicion de AKR1C3 en un sistema basado en celulas)

Se midio la inhibicion de AKR1C3 por las sustancias descritas en esta invencion en un ensayo basado en celulas usando coumberol como el sustrato para AKR1C3 (Halim, M., Yee, D.J., y Sames, D., J. aM. CHEM. SOC. 130, 14123-14128 (2008) y Yee, D.J., Balsanek, V., Bauman, D.R., Penning, T.M., y Sames, D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 13304 - 13309 (2006)) (cf. Ejemplo 48).

15 El sistema celular usado fueron celulas HEK293 (ATCC, EE.UU.) (medio de cultivo de celulas: DMEM, 1,5 g de glucosa, 10% de FCS, PSG). Se transfectaron las celulas con un plasmido de expresion de AKR1C3 (pCMV6-AC- AKR1C3, No. de Acceso de GenBank NM_003739.4) durante una noche (X-tremeGENE HP, Roche). La manana siguiente, se sembraron las celulas en placas de cultivo negras de 96 pocillos con una densidad celular de 40.000 celulas/pocillo (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). 7 horas mas tarde, se incubaron las celulas con las 20 sustancias de prueba (disueltas en una concentracion 100x en DMSO, concentracion final entre 10-11M y 10-5M) y coumberol (disueltas en medio de cultivo para celulas, concentracion final de 5x10-6M) durante una noche. La manana siguiente, se midio la fluorescencia del coumberol a 535 nm (excitacion a 355 nm) con un instrumento de medida adecuado (Mithras, de Berthold). Se midio la intensidad de fluorescencia como una medida de la cantidad de coumberol formado y por lo tanto de la actividad enzimatica de AKR1C3. Se normalizaron los datos (celulas

5

10

15

20

25

30

35

40

transfectadas son inhibidor, solo DMSO = 0% de inhibicion; celulas transfectadas, 10 pM de inhibidor EM-1404 [F. Labrie y col. Patente de los EE.UU. 6.541,463. 2003] = 100% de inhibicion) y se calcularon los valores de 1C50 mediante un ajuste de 4 parametros.

Las sustancias farmacologicas reivindicadas se probaron para estudiar su accion inhibitoria sobre la enzima AKR1C3 por medio del ensayo basado en celulas que se describio previamente (vease la Tabla 2). Los compuestos exhibieron una fuerte inhibicion de AKR1C3 celular in vitro (valores de IC50 menores de 100 nM).

Tabla 2: Inhibicion de AKR1C3 de los compuestos de la invencion en un ensayo celular (los valores informados son

para al menos dos determinaciones experimentales)

Compuesto de ejemplo

IC50 de inhibicion deAKR1C3 celular [nmol/l] Compuesto de ejemplo IC50 de inhibicion deAKR1C3 celular [nmol/l] Compuesto de ejemplo IC50 de inhibicion deAKR1C3 celular [nmol/l]

1

13 12 68 17 34

1

27 12 96 17 28

1

28 12 43 20 32

1

66 12 23 20 42

7

83 16 97

7

150 16 74

Ejemplo 50 (Inhibicion de Cyp17A1)

La CYP17A1 (sinonimo: 17a-hidroxilasa/17,20 liasa) es una enzima que agrega un grupo hidroxilo en la posicion 17 del anillo esteroide D de la pregnenolona y de la progesterona, que forman 17a-hidroxiprogesterona y 17a- hidroxipregnenolona. Posteriormente, se forman la dehidroepiandrosterona y la androstenediona. Se usa el conocido inhibidor de CYP17A1 abiraterona, por ejemplo, para el tratamiento de carcinoma de prostata metastatizado, refractario a castracion despues de una falla de la quimioterapia con coctel a base de docetaxel (Urologe 2010, 49, 64-68). La abiraterona bloquea la smtesis de androgeno y la smtesis de estrogeno en todo el cuerpo y por lo tanto disminuye la produccion de hormonas de una forma no espedfica de tejido, lo que conduce a efectos colaterales indeseados (cf. Publicacion de prensa de FDA, U.S. Food and Drug Admistration del 28 de abril de 2011).

Se ha hallado, sorprendentemente, que los compuestos de la invencion, incluso aunque exhiben un heterociclo aromatico que contiene nitrogeno en la posicion 17 del esqueleto del esteroide, inhiben a CYP17A1 solo muy debilmente, o no lo hacen.

Descripcion del ensayo:

Se evaluo la inhibicion de CYP17A1 mediante los compuestos de prueba por medio de enzima recombinante. Se expreso la CYP17A1 humana en E. coli (Ehmer, P. B. y col.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 75, 57-63 (2000)). Se preincubaron individualmente la fraccion microsomal y 140 pL de solucion amortiguadora de fosfato (fosfato de Na 50 mM, MgCl2 1mM, EDTA 0,1 mM, ditiotreitol 0,1 mM, pH 7,4) junto con una mezcla de progesterona (24,95 pM) y 3H-progesterona (0,05 pM, 101,3 Ci/mmol), 50 pM de un sistema de regeneracion de NADPH (en solucion amortiguadora de fosfato con NADP+ 10 mM, glucosa 6-fosfato 100 mM y 2,5 U de glucosa 6-fosfato dehidrogenasa) y las correspondientes sustancias de prueba (en 5 pl de DMSO) a 37°C durante 5 minutos. La reaccion se comenzo por agregado de la enzima y, despues de incubacion a 37°C durante 30 minutos, se detuvo por agregado de 50 pl de acido clorlddrico 1 N.

Se extrajeron los esteroides con acetato de etilo. Despues de evaporar la fase organica, se tomaron los esteroides en acetonitrilo. Se separaron la 16a-Hidroxiprogesterona, 17a-hidroxiprogesterona y progesterona con acetonitrilo/agua (45:55) como fase movil en una columna cromatografica C18 de fase reversa (Nucleodur C18 Gravity, 3 pm, Macherey-Nagel, Duren) en un sistema de HPLC (Agilent 1100 Series, Agilent Technologies, Waldbronn). La deteccion y cuantificacion de los esteroides se hizo por medio de un detector de radioflujo (Berthold Technologies, Bad Wildbad). Se calculo la inhibicion mediante la siguiente formula:

% (17alfa-hidroxiprogesterona+16alfa-hidroxiprogesterona)

% de inhibicion

% (17alfa-hidroxiprogesterona+16alfa-hidroxiprogesterona) + progesterona

Se calculo cada valor a partir de al menos tres experimentos diferentes. El valor de IC50 final se calculo como la media de 3 o 4 valores independientes de IC50.

Los compuestos de la invencion no muestran ninguna inhibicion de Cyp17A1 (Tabla 3); por el contrario, el conocido inhibidor de Cyp17A1 abiraterona (usado como base libre) es activo en el ensayo usado.

5

10

15

20

25

30

35

Tabla 3: Inhibicion de CYP17 humana

Compuesto de ejemplo

IC50 ± SD (pM)

CYP17

Abiraterona

0,029 ± 0,004

4

IC50 mayor que 20 pM

20

IC50 mayor que 20 pM

Ejemplo 51 (accion inhibitoria de AKR1C1,2,4)

Se midio la accion inhibitoria de AKR1C1 / AKR1C2 / AKR1C4 de las sustancias de la invencion, para la determinacion de la selectividad de esta invencion, en el ensayo que se describe en los parrafos que siguen.

Esencialmente, se mide la actividad enzimatica por la cuantificacion del NADPH (nicotinamida adenina dinucleotido fosfato) consumo en la conversion de fenantrenequinona (PQ) por las enzimas AKR1C.

Las enzimas que se usaron fueron AKR1C1, AKR1C2 y AKR1C4 recombinantes humanas (aldo-ceto reductasa familia 1 miembros C1, 2 y 4) (No. de Acceso de GenBank NM_001353.5, NM_001354, NM_001818). Estas se expresaron como protemas de fusion con GST (glutation S-transferasa) en E. coli y se purificaron por medio de cromatograffa de afinidad de glutation Sefarosa. Se elimino la GST mediante digestion con trombina con subsiguiente cromatograffa de exclusion por tamano (Dufort, I., Rheault, P., Huang, XF., Soucy, P., y Luu-The, V., Endocrinology 140, 568-574 (1999)).

Para el ensayo, se cargaron con pipeta 50 pl de una solucion concentrada 100 veces de la sustancia de prueba en DMSO y 90 pl de solucion amortiguadora de ensayo [solucion amortiguadora de fosfato de potasio 50 mM pH 7, 0,0022% (p/v) de Pluronic F-127, 0,02% de BSA (p/v), NADPH 170 pM, PQ 100 nM] a una placa de microtitulacion negra de 96 pocillos (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania). Para comenzar la reaccion se agregaron 10 pl de la enzima [20 nM] y se determino la fluorescencia a tiempo 0 a 460 nm (excitacion a 355 nm) con un instrumento adecuado de medida. Se incubo la mezcla a 37°C durante 3 horas, y se determino la fluorescencia al final de la reaccion.

Se uso la diferencia de las intensidades de fluorescencia como una medida del consumo de NADPH y por lo tanto de la actividad enzimatica de AKR1C1, -2 y -4. Los datos se normalizaron (reaccion enzimatica sin inhibidor = 0% de inhibicion; todos los otros componentes de ensayo pero sin enzima = 100% de inhibicion). Tfpicamente, se probaron las sustancias de prueba en la misma placa de microtitulacion en 10 concentraciones diferentes en el rango entre 10 pM y 1 pM (10 pM, 1 pM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM, 1 pM). Como se describio, las sustancias farmacologicas reivindicadas se probaron para su efecto inhibitorio sobre las enzimas AKR1C 1, 2 y 4 (vease la Tabla 4).

Tabla 4: Inhibicion de AKR1C1, -2 y -4 mediante los compuestos de la invencion (los valores informados son para

las determinaciones experimentales de dps)

Compuesto de ejemplo

IC50 de inhibicion enzimatica de AKR1C1 [nmol/l] IC50 de inhibicion enzimatica de AKR1C2 [nmol/l] IC50 de inhibicion enzimatica de AKR1C4 [nmol/l]

1

sin efecto sin efecto sin efecto

1

sin efecto sin efecto sin efecto

fenolftalema

46 554 21

fenolftalema

60 438 17

Ejemplo 52 (solubilidad cinetica)

Las solubilidades cineticas de las sustancias de la invencion se determinaron por nefelometna laser.

Los datos se registraron usando los siguientes instrumentos:

Sistema de manipulacion de lfquidos: Hamilton Star

Nefelometro: Nepheloskan Ascent

Se usaron los siguientes qmmicos y materiales:

DMSO

hidrogenofosfato de disodio dihidrato Dihidrogenofosfato de potasio Goma arabiga

Preparacion de solucion amortiguadora de fosfato a pH 7,4:

5

10

15

20

25

Solucion 1: 9,71 g de hidrogenofosfato de disodio dihidrato y

1,65 g de dihidrogenofosfato de potasio disueltos en 1 litro de agua Solucion 2: 10 mg de goma arabiga disuelta en 1 litro de agua

Se diluyeron 150 ml de solucion 1 y 100 ml de solucion 2 con 750 ml de agua.

Protocolo experimental:

Se cargaron con pipeta 150 pl de una solucion madre de DMSO 10 mM en una placa (placa de pocillos profundos, Abgene, PP, 1,2 ml). Se diluyo la solucion madre con DMSO, que condujo a una nueva placa de multititulacion (MTP, Greiner bio-one, PS, V-Form) con ocho concentraciones: 10/5/2,5/1,25/0,625/0,313/0,156 y 0,078 mM.

Se transfirieron 261 pl de solucion amortiguadora de fosfato a otra placa (96 cliniplate, UB Thermo Electron Corporation) y se mezclaron con 9 pl de las soluciones madres en DMSO.

La concentracion del cosolvente de DMSO se mantuvo constante a 3%.

Se analizaron las placas obtenidas (cliniplates) en el nefelometro.

Se determinaron las siguientes solubilidades nefelometricas:

Ejemplo

Solubilidad nefelometrica [mg/l] a pH = 7,4

21

158

22

153

28

166

29

24

33

80

35

22

38

145

40

145

43

154

EM-1404

18

Ejemplo 53: Determinacion de accion antiandrogenica

Se midio la accion antiandrogenica de la sustancia en monos adultos (Macaca fascicularis), como simulacion de los efectos antiproliferativos en cancer de prostata y metastasis del mismo. Se trataron los monos (4 por grupo) por ruta oral por medio de alimentacion forzada con 1, 3 o 10 mg/kg de sustancia o con vehmulo durante 4 semanas. Se determino el tamano de la prostata y de la vesmula seminal por ultrasonido al comienzo del experimento y despues de una, dos, tres y cuatro semanas. Se tomo la disminucion de peso de los organos como evidencia de la antiandrogenicidad de las sustancias. Ademas, se determinaron las concentraciones sangumeas (en suero o en plasma) de diversos esteroides (DHEA, testosterona, androstenediona, hidroxiprogesterona) y prostaglandinas (PGD2, PGJ2, PGF2alpha) al comienzo del experimento y despues de una, dos, tres y cuatro semanas. Debido a que la AKR1C3 esta involucrada tanto en la ruta de smtesis de esteroides como en la ruta de smtesis de prostaglandinas, los cambios en las concentraciones sangumeas de estos esteroides y de las prostaglandinas se toman como una indicacion del efecto in vivo de las sustancias.

Claims (13)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   REIVINDICACIONES

   1. Compuestos de la formula general (I)

   R

   r\

   X / X

   imagen1

   (I)

   donde

   X significa de forma independiente carbono o nitrogeno, donde el carbono puede estar sustituido con R1,

   Y significa carbono o nitrogeno, donde el carbono puede estar sustituido con R2,

   R1 y R2 significan cada uno de forma independiente hidrogeno, halogeno, Ci-C6-alquilo, C2-C6-alquenilo, C2-C4- alquinilo, C3-C6-cicloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-haloalcoxi, nitrilo, nitro, -SO2CH3, - SO2CH2CH3, -(C=O)CH3, carboxilo, hidroxilo, -NH2, -CH2NH2, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -(C=O)NH2, - (C=O)NHCH3, -(C=O)NHCH2CH3, -(C=O)N(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3 o -SO2N(CH3)2,

   R3 significa hidrogeno o halogeno,

   R4 significa hidrogeno, Ci-Ca-alquilo, C3-C6-cicloalquilo o C3-C6-cicloalquil-Ci-C6-alquilo, que estan dado el caso sustituidos con hasta a atomos de halogeno y estan dado el caso monosustituidos o disustituidos con hidroxilo, Ci-Ca-alcoxi, Ci-Ca-haloalcoxi,

   R5 significa hidrogeno, Ci-Ca-alquilo o C3-Ca-cicloalquilo, donde Ci-Ca-alquilo y C3-Ca-cicloalquilo estan dado el caso sustituidos con hasta a atomos de halogeno y estan dado el caso monosustituidos o disustituidos con hidroxilo, hidroxi-Ci-Ca-alquilo, Ci-Ca-alquilo, Ci-Ca-alcoxi, hidroxi-C2-Ca-alcoxi, Ci-Ca-haloalcoxi, C3-Ca- cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, aril-Ci-Ca-alquilo, heteroaril-Ci-Ca-alquilo, - C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -NH2, -NHR' -N(R')R“, -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', - N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', - N=S(=O)(R')R'', -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'', -S(=O)(=NR')R'', donde arilo, heteroarilo, aril-Ci-Ca-alquilo y heteroaril-Ci-Ca-alquilo estan dado el caso monosustituidos o polisustituidos de forma independiente entre sf con Ra, y el heterocicloalquilo de 3-i0 miembros esta dado el caso monosustituido o polisustituido de forma independiente con R', o

   R4 y R5 significan junto con el atomo de nitrogeno unido directamente forman un anillo de 4-7 miembros que esta dado el caso sustituido con uno o dos sustituyentes del grupo que consiste en:

   halogeno, nitrilo, hidroxilo, Ci-Ca-alquilo, Ci-Ca-haloalquilo, C2-Ca-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-Cio-cicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', - N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, Ci-Ca-alcoxi, Ci-Ca-haloalcoxi, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, Ci-Ca-alquil-S-, -S(=O)R', - S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'', donde arilo y heteroarilo estan dado el caso monosustituidos o polisustituidos de forma independiente entre sf con Ra,

   y donde en dicho anillo de 5, a o 7 miembros uno o mas grupos metileno se reemplazan dado el caso por NH, NR', O o S,

   Ra significa halogeno, nitrilo, Ci-Ca-alquilo, Ci-Ca-haloalquilo, C2-Ca-alquenilo, C2-C4-alquinilo, C3-Cio-cicloalquilo, heterocicloalquilo de 3-i0 miembros, arilo, heteroarilo, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', - C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', - N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', - NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, Ci-Ca-alcoxi, Ci-Ca- haloalcoxi, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, Ci-Ca-alquil-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'', - S(=O)(=NR')R'',

   R' y R'' significan de forma independiente entre sf Ci-Ca-alquilo, C3-Cio-cicloalquilo o Ci-Ca-haloalquilo, o sus tautomeros, N-oxidos, hidratos, solvatos o sales de los mismos, o una mezcla que consiste en los mismos, representando “heterocicloalquilo” un heterociclo saturado que tiene un total de entre 3 y i0 atomos de anillo y contiene uno o dos heteroatomos de anillo del grupo de N, O, S, SO y/o SO2., “arilo” representa un radical carbodclico mono a tridclico aromatico que tiene generalmente entre a y i4 atomos de carbono; “heteroarilo” representa un heterociclo monodclico aromatico que tiene un total de 5 o a atomos de anillo, que contiene hasta cuatro heteroatomos de anillo identicos o diferentes del grupo de N, O y/o S y esta unido por medio de un atomo de carbono del anillo o dado el caso por medio de un atomo de nitrogeno del anillo; el heterociclo aromatico monodclico mencionado anteriormente esta sustituido dado el caso con un hidroxilo o

   SH; aril-Ci-Ca-alquilo representa un radical carbodclico mono a tridclico aromatico que tiene generalmente entre

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   6 y 14 atomos de carbono que esta unido por medio de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el numero de atomos de carbono especificado en cada caso y “heteroaril-C1-C6-alquilo” representa un heterociclo monodclico aromatico que tiene un total de 5 o 6 atomos de anillo que contiene hasta tres heteroatomos identicos o diferentes del grupo de N, O y/o S y esta unido por medio de un atomo de carbono del anillo o, dado el caso, por medio de un atomo de nitrogeno del anillo y el cual esta unido por medio de un radical alquilo lineal o ramificado que tiene el numero de atomos de carbono especificado en cada caso.
2. 2. Compuestos de la formula general (I) de acuerdo con la reivindicacion 1, donde

   X significa carbono sustituido con hidrogeno,

   Y significa carbono o nitrogeno, donde el carbono puede estar sustituido con R2,

   R2 significa hidrogeno, fluor, cloro, nitrilo, metoxi, etoxi, trifluorometoxi, metilo, etilo, trifluorometilo, -(C=O)CH3,

   R3 significa hidrogeno o fluor,

   R4 significa hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, ciclopropilo o 2,2,2-trifluoroetilo,

   R5 significa hidrogeno, metilo, etilo, propilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2-fluoroetilo, 2-sulfamoiletilo,

   3- sulfamoilpropilo, (1S,2R)-2-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, (1S,2S)-2-hidroxiciclopentilo, (3R)-4- hidroxi-3-metilbutilo, 1 -(hidroximetil)ciclopentilo, (2S)-1-hidroxibutan-2-ilo, (2R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, 3- hidroxibutan-2-ilo, 2-hidroxietilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 2-(1H-tetrazol-5-il)etilo, 1H-tetrazol-5-ilmetilo, 2- (metilsulfamoil)etilo, 3-amino-3-oxopropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propilo, (2S)-2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, (2RS)-2,3-dihidroxipropilo, (2R)-2,3-dihidroxipropilo, 2,3- dihidroxibutilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 2-(S- metilsulfonimidoil)etilo, (2R)-2-hidroxipropilo, (2S)-1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2- (isopropilsulfonil)etilo, (3-metiloxetan-3-il)metilo, (2S)-2-hidroxipropilo, 2-(2-hidroxietoxi)etilo,

   o

   R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno unido directamente significan piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, N- metilpiperazinilo, 1-oxidotiomorfolinilo, 1,1 -dioxidotiomorfolin-4-ilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4-(trifluorometil)piperidin-

   4- ilo, (3R)-3-hidroxipiperidinilo, (2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidinilo, W-metil-L-prolinamidilo y L-prolinamidilo,

   o sus tautomeros, N-oxidos, hidratos, solvatos o sales de los mismos, o una mezcla que consiste en los mismos.
3. 3. Compuestos de la formula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, donde

   X significa carbono sustituido con hidrogeno,

   Y significa carbono o nitrogeno, donde el carbono puede estar sustituido con R2,

   R2 significa hidrogeno, fluor, cloro, metilo, nitrilo, metoxi, trifluorometilo,

   R3 significa hidrogeno o fluor,

   R4 significa hidrogeno, metilo, etilo, isopropilo, propilo o ciclopropilo,

   R5 significa hidrogeno, metilo, etilo, 2-sulfamoiletilo, 3-sulfamoilpropilo,(1S,2R)-2-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxi-2,2- dimetilpropilo, (1S,2S)-2-hidroxiciclopentilo, (3R)-4-hidroxi-3-metilbutilo, 1 -(hidroximetil)ciclopentilo, (2S)-1- hidroxibutan-2-ilo, (2R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, 3-hidroxibutan-2-ilo, 2-hidroxietilo, 3,3,3-trifluoro-2-

   hidroxipropilo, 2-(1H-tetrazol-5-il)etilo, 1H-tetrazol-5-ilmetilo, 2-(metilsulfamoil)etilo, 3-amino-3-oxopropilo, 3- (metilamino)-3-oxopropilo, 2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propilo, (2S)-2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo,

   (2RS)-2,3-dihidroxipropilo, (2R)-2,3-dihidroxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, (2R)-2-hidroxipropilo, (2S)-1--

   hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxietilo, 2-(isopropilsulfonil)etilo, (3-metiloxetan-3-il)metilo, (2S)-2-hidroxipropilo o 2-(2- hidroxietoxi)etilo o

   R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno unido directamente significan piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, 4- hidroxipiperidinilo, (3R)-3-hidroxipiperidinilo, (2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidinilo, W-metil-L-prolinamidilo o L- prolinamidilo

   o sus tautomeros, N-oxidos, hidratos, solvatos o sales de los mismos, o una mezcla que consiste en los mismos.
4. 4. Compuestos de la formula general (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, donde

   X significa carbono sustituido con hidrogeno,

   Y significa carbono o nitrogeno, donde el carbono puede estar sustituido con R2,

   R2 significa hidrogeno, fluor, nitrilo, metoxi o trifluorometilo,

   R3 significa hidrogeno o fluor,

   R4 significa hidrogeno, metilo, etilo o isopropilo,

   R5 significa hidrogeno, etilo, 2-sulfamoiletilo, (1S,2R)-2-hidroxiciclopentilo, 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilo, (1S,2S)-2- hidroxiciclopentilo, (3R)-4-hidroxi-3-metilbutilo, 1 -(hidroximetil)ciclopentilo, (2S)-1-hidroxibutan-2-ilo, (2R)-1- hidroxi-3-metilbutan-2-ilo, 3-hidroxibutan-2-ilo, 2-hidroxietilo, 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 2-(1H-tetrazol-5- il)etilo, 1H-tetrazol-5-ilmetilo, 2-(metilsulfamoil)etilo, 3-amino-3-oxopropilo, 3-(metilamino)-3-oxopropilo, 2-metil-2- [(metilsulfonil)amino]propilo, (2S)-2,3-dihidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, (2RS)-2,3-dihidroxipropilo, (2R)-2,3- dihidroxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, (2R)-2-hidroxipropilo, (2S)-1-hidroxipropan-2-ilo, 2-metoxietilo, 2-

   (isopropilsulfonil)etilo, (3-metiloxetan-3-il)metilo, (2S)-2-hidroxipropilo o 2-(2-hidroxietoxi)etilo, o

   R4 y R5 junto con el atomo de nitrogeno unido directamente significan 4-hidroxipiperidinilo, (3R)-3- hidroxipiperidinilo, (2S)-2-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidinilo, W-metil-L-prolinamidilo o L-prolinamidilo

   o sus tautomeros, N-oxidos, hidratos, solvatos o sales de los mismos, o una mezcla que consiste en los mismos.
5. 5. Compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 - 4, seleccionado entre el grupo que comprende los siguientes 5 compuestos:

   • 17-(3-piridil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-metoxipiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(pirimidin-5-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-cianopiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 11^-fluoro-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 11^-fluoro-17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(2-sulfamoiletil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[2-(hidroximetil)-2-metilpropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(R)-3-(hidroximetil)butil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[1-(hidroximetil)ciclopentil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • [17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-il] (4-hidroxipiperidin-1-il) cetona

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(S)-1-(hidroximetil)propil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • [17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-il] [(R)-3-hidroxipiperidin-1-il] cetona

   • rel-17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(1R,2R)-2-hidroxi-1-metilpropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(2-hidroxietil)-W-isopropiloestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(RS)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[2-(1H-tetrazol-5-il)etil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(1H-tetrazol-5-ilmetil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(3-piridil)-W-(2-sulfamoiletil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • W-(2-sulfamoiletil)-17-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • W-[2-(W-metilsulfamoil)etil]-17-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • W-(3-amino-3-oxopropil)-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[3-(metilamino)-3-oxopropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • [17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-il] [(S)-2-(1H-tetrazol-5-il)pirrolidin-1-il] cetona

   • 1-{[17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-il]carbonil}-W-metil-L-prolinamida

   • 1-{[17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-il]carbonil}-L-prolinamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-{2-metil-2-[(metilsulfonil)amino]propil}oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • W-etil-17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(2-hidroxietil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • W-[(S)-2,3-dihidroxipropil]-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(3-hidroxipropil)-W-metiloestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • W-[(RS)-2,3-dihidroxipropil]-17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-metiloestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • W-[(R)-2,3-dihidroxipropil]-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[2-(metilsulfinil)etil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(R)-2-hidroxipropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • W-etil-17-(5-fluoropiridin-3-il)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(S)-1-(hidroximetil)etil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(2-metoxietil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[2-(isopropilsulfonil)etil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(3-metiloxetan-3-il)metil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-(2-hidroxietil)-W-metiloestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[(S)-2-hidroxipropil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   • 17-(5-fluoropiridin-3-il)-W-[2-(2-hidroxietoxi)etil]oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   • 17-(pirimidin-5-il)-A/-(2-sulfamoiletil)oestra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamida

   y sus, tautomeros, N-oxidos, hidratos, solvatos o sales de los mismos, o una mezcla que consiste en los mismos.
6. 6. Compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
7. 7. Compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usar en un metodo para el tratamiento y/o la profilaxis de endometriosis, de leiomioma, de trastornos de sangrado uterino, de dismenorrea, de carcinoma de prostata, de hiperplasia de prostata, de acne, de seborrea, de perdida de cabello, de madurez sexual prematura, de smdrome de ovario poliqmstico, de cancer de mama, de cancer de pulmon, de carcinoma endometrial, de carcinoma de celulas renales, de carcinoma de vejiga, de linfoma no de Hodgkin, de enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), de obesidad o de dolor relacionado con inflamacion.
8. 8. Uso de un compuesto de acuerdo a las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.
9. 9. Uso de un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricacion de un medicamento para profilaxis de endometriosis, de leiomioma, de trastornos de sangrado uterino, de dismenorrea, de carcinoma de prostata, de hiperplasia de prostata, de acne, de seborrea, de perdida de cabello, de madurez sexual prematura, de smdrome de ovario poliqmstico, de cancer de mama, de cancer de pulmon, de carcinoma endometrial, de carcinoma de celulas renales, de carcinoma de vejiga, de linfoma no de Hodgkin, de enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), de obesidad o de dolor relacionado con inflamacion.
10. 10. Medicamento que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinacion con uno o mas de otros ingredientes activos, en especial con moduladores selectivos de receptores de estrogenos (SERM), antagonistas de receptores de estrogeno (ER), inhibidores de aromatasa, inhibidores de 17- HSD1, inhibidores de esteroide sulfatasa (STS), agonistas y antagonistas de GnRH, antagonistas de receptor de kisspeptina (KISSR), moduladores selectivos del receptor de androgenos (SARM), androgenos, inhibidores de 5- reductasa, moduladores selectivos del receptor de progesterona (SPRM), gestagenos, antigestagenos, contraceptivos orales, inhibidores de protema quinasa activada por mitogeno (MAP) e inhibidores de las MAP quinasas (Mkk3/6, Mek1/2, Erk1/2), inhibidores de las protemas quinasas B (PKBa/pfy; Akt1/2/3), inhibidores de las fosfoinosftido 3-quinasas (PI3K), inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (CDK1/2), inhibidores de la via de senalizacion inducida por hipoxia (inhibidores de HIF1alfa, activadores de prolilhidroxilasas), inhibidores de histona desacetilasa (HDAC), antagonistas de receptor de prostaglandina F (FP) (PTGFR), e inhibidores no esteroides de inflamacion (NsAID).
11. 11. Medicamento de comprende un compuesto de formula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en combinacion con un excipiente inerte, no toxico, farmaceuticamente adecuado.
12. 12. Medicamento de acuerdo a las reivindicaciones 10 u 11 para el tratamiento y la profilaxis de endometriosis, de leiomioma uterino, de trastornos de sangrado uterino, de dismenorrea, de carcinoma de prostata, de hiperplasia de prostata, de acne, de seborrea, de perdida de cabello, de madurez sexual prematura, de smdrome de ovario poliqmstico, de cancer de mama, de cancer de pulmon, de carcinoma endometrial, de carcinoma de celulas renales, de carcinoma de vejiga, de linfoma no de Hodgkin, de enfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC), de obesidad o de dolor relacionado con inflamacion.
13. 13. Compuestos de formula general (I), de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, para usar en forma de una formulacion farmaceutica para administraciones enteral, parenteral, vaginal, intrauterina y oral.