CN108159056A - 孕激素在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂和气道周围胶原沉积抑制剂药物中的应用及抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种孕激素在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂和气道周围胶原沉积抑制剂药物中的应用及抑制剂，属于医药领域。本发明的孕激素作为活性成分在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物中的应用，所述孕激素选自17α‑己酸羟孕酮(17‑HPC)、醋酸甲羟孕酮(MPA)、或天然黄体酮(P4)中的一种或几种。本发明提供的孕激素作为活性成分的组蛋白去乙酰化酶抑制剂组成简单，制备方法简化，易于推广普及。

Description

孕激素在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂和气道周围胶原沉积 抑制剂药物中的应用及抑制剂
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及孕激素作为活性成分在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物中的应用。
背景技术
在I类HDAC中，HDAC 1,2和3主要存在于细胞核中。将HDAC 单独用于通过修饰组蛋白和染色质结构来调节基因转录的情况是错误的，尽管这似乎是主要的功能。蛋白质的功能，活性和稳定性可以通过翻译后修饰来控制。蛋白质磷酸化可能是最广泛研究和理解的修饰，其中某些氨基酸残基通过蛋白激酶的作用磷酸化或通过磷酸酶的作用去磷酸化。赖氨酸残基的乙酰化作用是类似的机制，其中非组蛋白被乙酰化酶和脱乙酰酶作用。正是在这种情况下，HDAC被发现与各种非组蛋白相互作用-其中一些是转录因子和共同调节因子，一些则不是。例如，多种炎症的增加的表达由核心组蛋白的乙酰化调节，而组蛋白脱乙酰酶2(HDAC2)抑制炎性基因表达。在COPD 中，外周肺和肺泡巨噬细胞中HDAC2活性和表达降低，导致炎症反应的放大。慢性阻塞性肺疾病患者外周血单个核细胞HDAC2表达下降，与疾病严重程度相关。HDAC2表达的降低不仅直接增强了炎症基因的表达，而且可能是NF-κB介导炎症的激活的原因。HDAC2降低可能成为COPD潜在的生物标志物，预测肺功能下降(Tan C,Xuan L, Cao S,Yu G,Hou Q,Wang H(2016)Decreased Histone Deacetylase 2(HDAC2)inPeripheral Blood Monocytes(PBMCs)of COPD Patients.PLoS ONE 11(1):e0147380.https://doi.org/10.1371/journal.pone.0147380)。
肿瘤的发生是一个复杂的病理过程，受多重因素的影响，包括个体遗传因素、环境因素、物理化学因素、分子生物学因素等等。随着生命科学的迅速发展和有关肿瘤致病机制和发病机制的分子生物学研究的深入开展，分子生物学因素在肿瘤发生中的突出作用被逐步揭示，影响细胞生长、增殖的基因和参与细胞生长增殖调控的各种因子的失活成为肿瘤发生的关键诱因。因此，对肿瘤的致病和发病机制的分子生物学研究为开发低毒高效针对特异性分子靶标的抗肿瘤药物提供了基础[谢爱华，廖晨钟，李伯玉.以组蛋白去乙酰化酶为靶标的抗癌药物研发进展[J].中国新药杂志，2005，14(1)：10-14.]。组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases，HDACs)是维持染色体的基本组成单位核小体中组蛋白乙酰化平衡的关键酶类之一，其催化组蛋白的去乙酰化作用，与基因转录抑制密切相关，牵涉到促基因沉默的诸多过程。在正常生理状态下，组蛋白乙酰基转移酶(HAT)与HDACs对组蛋白乙酰化作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状态下，HDACs的活性明显增强，使得原有的基因表达平衡状态被打破，导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变[王生余，张旭辉.新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂[J].国际肿瘤杂志，2006，33(6)：404-406]。
因此，HDACs的异常表达成为表观遗传学调控肿瘤发生早期常见的现象。组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)属于表观遗传酶家族成员，与组蛋白乙酰化转移酶 (histone acetyltransferase,HAT)共同调节染色质组蛋白骨架的乙酰化水平，两者处于动态平衡状态。在肿瘤细胞中，HDAC过表达导致组蛋白乙酰化水平降低，染色质结构紧缩，阻碍转录因子与DNA的结合，从而抑制转录，并影响细胞分化，凋亡。因此，HDAC抑制剂已成为重要的抗肿瘤作用的靶标，然现有技术中的HDAC抑制剂组成复杂，制备方法繁琐，不易于推广普及。
发明内容
因此，现有技术中的HDAC抑制剂组成复杂，制备方法繁琐，不易于推广普及的缺陷，从而提供孕激素在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物中的应用及组蛋白去乙酰化酶抑制剂。
为此，本发明提供如下技术方案：
孕激素作为活性成分在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂和气道周围胶原沉积抑制剂药物中的应用，所述孕激素选自17α-己酸羟孕酮 (17-HPC)、醋酸甲羟孕酮(MPA)、或天然黄体酮(P4)中的一种或几种。
所述孕激素与布地奈德联用。
所述活性成分以DMSO为溶剂。
所述活性成分被制成粉末或悬浮液或口服制剂，被吸入粉末或悬浮液或口服制剂的方式使用。
给药量为：给予0.03-0.3mg/L的孕激素DMSO溶液。
给药方式为：每天1-3次化吸入给药，连续>4周。
一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，活性成分包括至少一种类固醇激素，所述类固醇激素为孕激素。
其中所述至少一种类固醇激素选自17α-己酸羟孕酮(17-HPC)、醋酸甲羟孕酮(MPA)、或天然黄体酮(P4)中的一种或几种。
所述活性成分还包括布地奈德。
所述活性成分以DMSO为溶剂,或吸入粉末或吸入悬浮液或口服制剂。
大/小剂量PR2005联合BUD治疗组较大/小剂量PR2005单用组及 BUD单用组都更有效抑制气道周围胶原沉积。
所述抑制剂在制备治疗用于哮喘炎症、气道重塑及气道高反应, 慢性支气管炎,慢性阻塞性肺疾病药物中应用。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的组蛋白去乙酰化酶抑制剂以孕激素为活性成分对HDAC-2具有良好的抑制作用。
2.本发明提供的组蛋白去乙酰化酶抑制剂对于在慢性阻塞性肺疾病激素抵抗中发挥重要作用的HDAC-2，具有良好的增加其表达的作用。
3.本发明提供的组蛋白去乙酰化酶抑制剂以孕激素和布地奈德为活性成分对HDAC-2具有良好的抑制作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明免疫组化检测中肺组织HDAC2表达；
图2是本发明免疫组化切片图像分析中肺组织HDAC2表达，
其中个，a为空白对照组；b为O3暴露组；c为低剂量PR2005 治疗组；d为高剂量PR2005治疗组；e为BUD雾化组；f为BUD+低剂量PR2005治疗组；g为BUD+高剂量PR2005治疗组；
图3是本发明Masson染色结果图；
图4是本发明Masson染色结果图；
图5为本发明建立慢性COPD模型具体方法图；
其中a为空白对照组；b为O3暴露组；c为低剂量PR2005治疗组；d为高剂量PR2005治疗组；e为BUD雾化组；f为BUD+低剂量 PR2005治疗组；g为BUD+高剂量PR2005治疗组。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
本发明中只列出了活性成分以DMSO为溶剂的具体实施例，实际上申请日前，发明人同样做了活性成分被制成粉末或悬浮液或口服制剂的效果实验验证，具体效果与以DMSO为溶剂制成溶液的效果相当，在此不一一累述。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
本发明中组蛋白去乙酰化酶抑制剂记为PR2005。
实施例1.制备PR2005
将孕激素(自17α-己酸羟孕酮)溶于1％DMSO溶剂，振荡器震荡5 分钟，分别新鲜配置成小剂量PR2005：0.03mg/L,中剂量PR2005： 0.15mg/L,大剂量PR2005：0.3mg/L的溶液。
实施例2.制作动物模型
选取10周龄健康清洁级雄性C57/BL6小鼠70只，动物于实验前适应环境一周，室温19～23℃，湿度55％±10％，标准饲料饲养。按下图方法随机分为实验组和对照组，实验组按如下方法建立慢性COPD 模型。
建立慢性COPD模型具体方法：所有小鼠在专用O3吸入容器内吸入2.5ppm的O3 3小时，1周2次，持续6周，6周后继续按照此法吸入O3的同时，实验组随机分为以生理盐水(NS)雾化组,布地奈德(BUD)雾化组，低剂量PR2005治疗组，中剂量PR2005治疗组，高剂量PR2005治疗组，地奈德+低剂量PR2005治疗组，地奈德+中剂量 PR2005治疗组，布地奈德+高剂量PR2005治疗组。布地奈德在烟雾吸入前30分钟雾化吸入给药，PR2005在烟雾吸入前12小时雾化吸入给药，共持续10周。
图5中：剂量:BUD：0.2g/L小剂量PR2005：0.03mg/L，中剂量 PR2005：0.15g/L，大剂量PR2005：0.3mg/L
超声雾化器(德国PARI BOY公司，37.00型)
实施例3.支气管肺泡灌洗液检查
用4℃无菌生理盐水0.4ml、0.4ml、0.4ml静脉留置针气管插管灌洗3次，回收率大于80％为合格标本。1500r/min离心10min后取上清液分装置于－80℃冻存。上清液用ELISA法检测基质金属蛋白酶 -8(MMP-8),MMP-9等细胞因子。
实施例4..肺组织标本的病理检查及蛋白印迹表达
取右中上肺组织，向右主支气管内灌注10％福尔马林液至右下肺膨胀，胸膜展平后，将组织浸泡于福尔马林固定，固定后经脱水、石蜡包埋、切片、脱蜡后进行免疫组化(HDAC-2)、PAS染色和Masson 染色。
免疫组化切片图像分析：在Nikon显微镜下放大10倍及40倍，用Nikon照相机对免疫组化切片进行图片采集，每张切片随机选取 3-5个较为完整的支气管。用Image Pro-Plus 6.0图像分析系统测定阳性细胞的平均光密度值。
PAS染色切片图像分析：在Nikon显微镜下放大40倍，Nikon照相机采集图像，随机对每只小鼠切片选取3～5个较为完整的支气管。用Image Pro-Plus 6.0图像分析系统测量待测支气管截面的上皮基膜的长度(mm)，计数待测气道上皮细胞的总数(个)及PAS染色阳性的细胞数(个)，PAS染色阳性细胞数与上皮基膜长度的比值即杯状细胞密度(个/mm)；然后测定PAS染色阳性面积所占百分比。
Masson染色切片图像分析：在Nikon显微镜下放大40倍，Nikon 照相机采集图像，随机对每只小鼠切片选取3～5个较为完整的支气管和(或)小血管。用Image Pro-Plus 6.0图像分析系统测量，以固定颜色模式界定胶原,色调、饱和度、颜色强度等条件下测定气道基底膜胶原面积(WA c)、基底膜周长(Pbm)，结果以单位长度基底膜的胶原面积(WAc/Pbm,μm2/μm)表示。
左肺叶液氮冻存后予以Western blot法观察HDAC-2。
实施例5.肺组织中HDAC-2蛋白表达水平:
肺组织HDAC2表达：空白对照组：0.02±0.01；O3暴露组：0.07 ±0.02；BUD雾化组：0.05±0.02；低剂量PR2005治疗组：0.05 ±0.01；高剂量PR2005治疗组：0.04±0.03；BUD+低剂量PR2005 治疗组：0.03±0.01；BUD+高剂量PR2005治疗组：0.03±0.01。
结果解释：HDAC2：组蛋白去乙酰化酶-2，组蛋白分子脱乙酰化，炎症蛋白基因转录和炎症蛋白合成增强，在糖皮质激素不敏感分子机制中起重要作用。
结果表明：大/小剂量PR2005单独治疗组和联合BUD治疗组免疫组化HDAC2染色阳性强度较O3暴露组均显著下降，且均有统计学意义；但大/小剂量PR2005单用治疗组间及大/小剂量PR2005联合BUD 治疗组组间均无明显统计学意义差别。(图1-D，图3-4)。
肺组织Masson染色结果(单位：um2/um)：空白对照组：0.48 ±0.21；O3暴露组：2.15±1.17；BUD雾化组：1.19±0.75；低剂量PR2005治疗组：1.52±0.69；高剂量PR2005治疗组：1.17±0.60； BUD+低剂量PR2005治疗组：0.48±0.15；BUD+高剂量PR2005治疗组：0.47±0.10。
结果解释：Masson染色测量气道周围胶原沉积。
结果表明：胶原沉积在大/小剂量PR2005单用组、BUD单用组及大/小剂量PR2005联合BUD治疗组较O3暴露组都有统计学意义的减少；大/小剂量PR2005联合BUD治疗组较大/小剂量PR2005单用组及 BUD单用组都更有效抑制气道周围胶原沉积，差别有统计学意义；而大/小剂量PR2005单用组组间及大/小剂量PR2005联合BUD治疗组组间无明显统计学意义差异(见图3,4)。

Claims (11)

1.孕激素作为活性成分在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂和气道周围胶原沉积抑制剂药物中的应用，其特征在于，所述孕激素选自17α-己酸羟孕酮(17-HPC)、醋酸甲羟孕酮(MPA)、或天然黄体酮(P4)中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述孕激素与布地奈德联用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述活性成分以DMSO为溶剂。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述活性成分被制成粉末或悬浮液或口服制剂，被吸入粉末或悬浮液或口服制剂的方式使用。
5.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，给药量为：给予0.03-0.3mg/L的孕激素DMSO溶液。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，给药方式为：每天1-3次化吸入给药，连续>4周。
7.一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，活性成分包括至少一种类固醇激素，所述类固醇激素为孕激素。
8.根据权利要求7所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，其中所述至少一种类固醇激素选自17α-己酸羟孕酮(17-HPC)、醋酸甲羟孕酮(MPA)、或天然黄体酮(P4)中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述活性成分还包括布地奈德。
10.根据权利要求9所述的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于，所述活性成分以DMSO为溶剂,或吸入粉末或吸入悬浮液或口服制剂。
11.权利要求7-10任一所述抑制剂在制备治疗用于哮喘炎症、气道重塑及气道高反应,慢性支气管炎,慢性阻塞性肺疾病药物中应用。
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