KR20150118153A - 17.베타.-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (akr1 c3)의 억제를 위한 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드 - Google Patents

17.베타.-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (akr1 c3)의 억제를 위한 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 AKR1C3 억제제 및 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환, 특히 출혈 장애 및 자궁내막증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

17.베타.-히드록시스테로이드 데히드로게나제 (AKR1 C3)의 억제를 위한 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드 {ESTRA-1,3,5(10),16-TETRAENE-3-CARBOXAMIDES FOR INHIBITION OF 17.BETA.-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE (AKR1 C3)}
본 발명은 AKR1C3 억제제 및 그의 제조 방법, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 그의 용도, 및 질환, 특히 출혈 장애 및 자궁내막증의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
알도-케토 리덕타제 1C3 (AKR1C3; 동의어: 유형 5 17β-히드록시스테로이드 데히드로게나제 또는 프로스타글란딘 F 신타제)는 다관능성 효소이고, 다른 과정 중에서 4-안드로스텐-3,17-디온 (약한 안드로겐)의 테스토스테론 (강력한 안드로겐)으로의 환원 및 에스트론 (약한 에스트로겐)의 17β-에스트라디올 (강력한 에스트로겐)로의 환원을 촉매한다. 또한, 프로스타글란딘 (PG) H2의 PGF2α로의 환원 및 PGD2의 9α,11β-PGF2로의 환원은 억제된다 (T. M. Penning et al., 2006, 'Aldo-keto reductase (AKR) 1C3: Role in prostate disease and the development of specific inhibitors', Molecular and Cellular Endocrinology 248(1-2), 182 -191).
에스트라디올 (E2)의 국부 형성은 유방암 및 자궁내막증의 개시 및 진행에 중추적 열할을 한다. 에스트로겐 및 특히 에스트라디올의 조직 수준에서의 환원은 아로마타제 억제제 (안드로겐으로부터의 에스트로겐의 형성을 억제하기 위함) 및 술파타제 억제제 (에스트론 술페이트로부터의 에스트론의 형성을 차단하기 위함)의 치료적 투여에 의해 달성된다. 그러나, 두 치료 접근법은 전신 에스트로겐 수준이 라디칼 환원된다는 단점을 갖는다 (A. Oster et al., J. Med. Chem. 2010, 53, 8176-8186).
최근, 자궁내막증 병변이 에스트라디올의 국부 합성을 가능하게 한다는 것이 실험적으로 입증되었다 (B. Delvoux et al., J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94, 876-883). 난소 자궁내막증의 하위유형에 대해, AKR1C3 mRNA의 과다발현이 기재되었다 (T. Smuc et al., Mol Cell Endocrinol. 2009 Mar 25;301(1-2): 59-64).
억제제가 호르몬-의존성 장애, 예를 들어 자궁내막증의 치료, 뿐만 아니라 호르몬-비의존성 장애의 치료를 위한 잠재력을 갖기 때문에 (M.C. Byrns, Y. Jin, T.M. Penning, Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology (2010); A. L. Lovering et al., Cancer Res 64(5), 1802-1810), 효소 AKR1C3의 신규 억제제의 확인에 대한 큰 필요성이 존재한다. 자궁내막증 뿐만 아니라, 이들은 또한 전립선암 (K. M. Fung et al., Endocr Relat Cancer 13(1), 169-180), 전립선 비대증 (R. O. Roberts et al., Prostate 66(4), 392-404), 자궁내막 암종 (T. L. Rizner et al., Mol Cell Endocrinol 2006 248(1-2), 126-135), 다낭성 난소 증후군 (K. Qin et al., J Endocrinol Metab 2006, 91(1), 270-276), 폐 암종 (Q. Lan et al., Carcinogenesis 2004, 25(11), 2177-2181), 비-호지킨 림프종 (Q. Lan et al., Hum Genet 2007, 121(2), 161-168), 탈모 (L. Colombe et al., Exp Dermatol 2007, 16(9), 762-769), 비만 (P. A. Svensson et al., Cell Mol Biol Lett 2008, 13(4), 599-613), 방광 암종 (J. D. Figueroa, Carcinogenesis 2008, 29(10), 1955-1962), 만성 골수성 백혈병 (J. Birtwistle, Mutat Res 2009, 662(1-2), 67-74), 신세포 암종 (J. T. Azzarello, Int J Clin Exp Pathol 2009, 3(2), 147-155), 유방암 (M. C. Byrns, J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 118(3), 177-187), 조기 성 성숙 (C. He, Hum Genet 2010, 128(5), 515-527) 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (S. Pierrou, Am J Respir Crit Care 2007, 175(6), 577-586)을 포함한다.
AKR1C3의 일부 억제제는 공지되어 있다 (종설 논문: Joanna M. Day, Helena J. Tutill, Atul Purohit and Michael J. Reed, Endocrine-Related Cancer (2008) 15, 665-692; 또한 특허 출원 US20100190826, WO2007/100066 및 P. Brozic et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 7417-7424, A. O. Adenijii et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 2311-2323 및 S. M. F. Jamieson et al., J. Med. Chem. 2012, 55, 7746-7758 참조). 기재된 스테로이드성 물질의 예는 위치 17에서 스피로락톤 단위를 갖는 에스트라트리엔 골격을 기재로 하는 EM-1404 (F. Labrie et al. US Patent 6,541,463; 2003)이다.
Figure pct00001
락톤 단위를 갖는 추가의 스테로이드성 AKR1C3 억제제가 문헌 [P. Bydal, Van Luu-The, F. Labrie, D. Poirier, European Journal of Medicinal Chemistry 2009, 44, 632-644]에 기재되었다. 플루오린화 에스트라트리엔 유도체는 문헌 [D. Deluca, G. Moller, A. Rosinus, W. Elger, A. Hillisch, J. Adamski, Mol. Cell. Endocrinol. 2006, 248, 218 - 224]에 기재되었다.
미국 특허 US 5,604,213 (S. E. Barrie et al.)에는 유리 히드록실 기에 의해 탄소 원자 3 상에서 치환된 구조인 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-올이, AKR1C3 억제제로서가 아닌 17α-히드록실라제/C17-20 리아제 (Cyp17A1) 억제제로서 기재되었다.
Figure pct00002
카르복스아미드 기에 의해 위치 3에서 치환된 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔 유도체는 미국 특허 US 5,604,213에 기재되어 있지 않다.
출원 US2005/0203075는 특정한 분자 표적과 관계없이 항증식 및 항혈관신생 작용을 갖는 것으로 3 위치에서 -CONH2 기에 의해 치환된 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔 유도체를 기재하고 있다. 그러나, 이들 유도체는 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔 골격의 위치 17에서 헤테로사이클에 의해 치환되지 않는다.
Cyp17A1 억제제로서 기재되어 있는, 17-피리딜- 및 17-피리미디닐안드로스탄 유도체의 검토는 문헌 [V. M. Moreira et al. Current Medicinal Chemistry, 2008 Vol. 15, No. 9]에서 찾아볼 수 있다.
다수의 AKR1C3 억제제가 기재되었을지라도, 개선된 특성, 예를 들어 개선된 용해도를 갖는 물질에 대한 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명의 목적은 AKR1C3 억제제로서 활성이고 개선된 특성을 갖는, 예를 들어 개선된 용해도를 갖는 물질을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 상기로 이루어진 혼합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 독립적으로 탄소 또는 질소이고, 여기서 탄소는 R1에 의해 치환될 수 있고,
Y는 탄소 또는 질소이고, 여기서 탄소는 R2에 의해 치환될 수 있고,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 니트릴, 니트로, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -(C=O)CH3, 카르복실, 히드록실, -NH2, -CH2NH2, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -(C=O)NH2, -(C=O)NHCH3, -(C=O)NHCH2CH3, -(C=O)N(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3 또는 -SO2N(CH3)2이고,
R3은 수소 또는 할로겐이고,
R4는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬-C1-C6-알킬이고, 이는 6개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고,
R5는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C3-C6-시클로알킬은 6개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시-C2-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-10-원 헤테로시클로알킬, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'', -S(=O)(=NR')R''에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬 및 헤테로아릴-C1-C6-알킬은 R6에 의해 임의로 각각 독립적으로 일치환 또는 다치환되고, 3-10-원 헤테로시클로알킬은 R'에 의해 임의로 독립적으로 일치환 또는 다치환되거나,
또는
R4 및 R5는 직접 연결 질소 원자와 함께 4-7-원 고리이고, 이는 할로겐, 니트릴, 히드록실, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C1-C6-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R''로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 R6에 의해 임의로 각각 독립적으로 일치환 또는 다치환되고,
상기 5-, 6- 또는 7-원 고리에서 1개 이상의 메틸렌 기는 NH, NR', O 또는 S에 의해 임의로 대체되고,
R6은 할로겐, 니트릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 3-10-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C1-C6-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'', -S(=O)(=NR')R''이고,
R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 또는 C1-C6-할로알킬이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 염, 용매화물 및 염의 용매화물, 및 또한 작업 실시예로서 하기에 명시되어 있는, 화학식 I에 의해 포괄된 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 염, 용매화물 및 염의 용매화물이다.
본 발명의 문맥에서 바람직한 염은 본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염이다. 그 자체로는 제약 용도에 적합하지 않지만, 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리 또는 정제에 사용될 수 있는 염이 또한 포괄된다.
본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 무기 산, 카르복실산 및 술폰산의 산 부가염, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 생리학상 허용되는 염은 또한 통상의 염기의 염, 예로서 및 바람직하게는 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨 및 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘 염), 및 암모니아 또는 1 내지 16개의 탄소 원자를 갖는 유기 아민, 예로서 및 바람직하게는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 에틸렌디아민 및 N-메틸피페리딘으로부터 유래된 암모늄 염을 포함한다.
본 발명의 문맥에서, 용매화물은 고체 또는 액체 상태에서 용매 분자와의 배위에 의해 착물을 형성하는 본 발명의 화합물의 형태를 지칭한다. 수화물은 물과 배위가 이루어진 특정한 형태의 용매화물이다. 본 발명의 문맥에서 바람직한 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 화합물은 그의 구조에 따라 상이한 입체이성질체 형태로, 즉 배위 이성질체의 형태로 또는 적절한 경우에 또한 형태 이성질체 (회전장애이성질체의 경우의 것을 포함하는 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체)로서 존재할 수 있다. 따라서 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 그의 각각의 혼합물을 포괄한다. 입체이성질체적으로 균질한 구성성분은 공지된 방식으로 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 이러한 혼합물로부터 단리될 수 있고; 크로마토그래피 방법, 특히 비키랄 또는 키랄 상 상에서의 HPLC 크로마토그래피가 바람직하게는 이러한 목적을 위해 사용된다.
본 발명의 화합물이 호변이성질체 형태로 발생할 수 있는 경우에, 본 발명은 모든 호변이성질체 형태를 포괄한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포괄한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 본원에서 본 발명의 화합물 내의 적어도 1개의 원자가 동일 원자 번호의, 그러나 자연에서 통상적으로 또는 우세하게 발생하는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 또 다른 원자로 교환된 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 2H (중수소), 3H (삼중수소), 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I 및 131I이다. 본 발명의 화합물의 특정한 동위원소 변형체, 특히 1개 이상의 방사성 동위원소가 혼입된 것은, 예를 들어 작용 메카니즘 또는 체내 활성 성분 분포의 검사에 유익할 수 있고; 비교적 용이한 제조성 및 검출감도로 인해, 특히 3H 또는 14C 동위원소로 표지된 화합물이 이 목적에 적합하다. 또한, 동위원소, 예를 들어 중수소의 혼입은, 화합물의 보다 큰 대사 안정성의 결과로서의 특정한 치료 이익, 예를 들어 체내 반감기의 연장 또는 요구되는 활성 용량에서의 감소를 발생시킬 수 있고; 따라서 본 발명의 화합물의 이러한 변형은 일부 경우에 또한 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 하기 기재된 방법 및 작업 실시예에 재현된 지침에 의해, 여기서 특정한 시약 및/또는 출발 화합물의 상응하는 동위원소 변형을 사용함으로써 제조될 수 있다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 전구약물을 포괄한다. 본원에서 용어 "전구약물"은 그 자체로는 생물학적 활성 또는 불활성일 수 있으나, 체내에서 그의 체류 시간 동안 본 발명의 화합물로 (예를 들어, 대사적으로 또는 가수분해적으로) 전환되는 화합물을 나타낸다.
본 발명의 문맥에서, 달리 명시되지 않는 한, 치환기는 각각 하기와 같이 정의된다:
본 발명의 문맥에서 알킬은 각 경우에 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, tert-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, 1-에틸 프로필, 1-메틸부틸, 2- 메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1-에틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-메틸부틸 및 네오펜틸이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 알케닐 라디칼이다. 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 알케닐 라디칼이 바람직하다. 예는 비닐, 알릴, 이소프로페닐 및 n-부트-2-엔-1-일을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자 및 1개의 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 알키닐 라디칼이다. 예는 에티닐, n-프로프-1-인-1-일, n-프로프-2-인-1-일, n-부트-2-인-1-일 및 n-부트-3-인-1-일을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 시클로알킬은 각 경우에 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 알킬 라디칼이다. 예는 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다. 시클로펜틸이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 히드록시-C1-C6-알킬은 쇄 내에 또는 말단 위치에 치환기로서 히드록실 기를 보유하는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이다. 예는 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1-히드록시-1-메틸에틸, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 1-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-히드록시-2-메틸프로필, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-히드록시-2-메틸프로필, 1-히드록시부틸, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸 및 4-히드록시부틸을 포함한다. 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 알콕시는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 1-메틸프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 1-에틸프로폭시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시 및 n-헥속시를 포함한다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼이 바람직하다. 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸프로폭시, n-부톡시 및 이소부톡시를 포함한다. 메톡시가 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 히드록시-C2-C6-알콕시는 쇄 내에 또는 말단 위치에 치환기로서 히드록실 기를 보유하는, 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알콕시 라디칼이다. 예는 2-히드록시에톡시 및 2-히드록시프로폭시를 포함한다. 2-히드록시에톡시가 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 시클로알콕시는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖고, 산소 원자를 통해 결합되어 있는 모노시클릭 포화 카르보사이클이다. 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 포함한다.
본 발명의 문맥에서 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로사이클은 총 3 내지 10개의 고리 원자를 갖고, N, O, S, SO 및/또는 SO2로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 고리 헤테로원자를 함유하는 포화 헤테로사이클이다. 예는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥시도티오모르폴리닐, 디히드로인돌릴 및 디히드로이소인돌릴을 포함한다. 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 아릴은 일반적으로 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 트리시클릭 방향족, 카르보시클릭 라디칼이다. 예는 페닐, 나프틸 및 페난트레닐을 포함한다. 페닐이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 헤테로아릴은 총 5 또는 6개의 고리 원자를 갖고, N, O 및/또는 S의 군으로부터의 4개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고, 고리 탄소 원자를 통해 또는 임의로 고리 질소 원자를 통해 부착되어 있는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)이다. 예는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 트리아지닐을 포함한다. 피라졸릴, 1H-테트라졸-5-일, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜 및 피리미디닐이 바람직하다.
상기 언급된 모노시클릭 방향족 헤테로사이클은 히드록실 또는 -SH에 의해 임의로 치환되며, 여기서 헤테로아릴은 모든 가능한 호변이성질체 형태를 나타낸다. 예는 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-티아디아졸-3-일, 5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 5-티옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 2-옥시도-3H-1,2,3,5-옥사티아디아졸-4-일, 3-옥소-2,3-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-5-일을 포함한다.
본 발명의 문맥에서 아릴-C1-C6-알킬은 각 경우에 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 통해 결합되어 있는, 일반적으로 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노- 내지 트리시클릭 방향족, 카르보시클릭 라디칼이다.
본 발명의 문맥에서 헤테로아릴-C1-C6-알킬은 N, O 및/또는 S의 군으로부터의 3개 이하의 동일하거나 상이한 고리 헤테로원자를 함유하고, 탄소 원자를 통해 또는 존재하는 경우에 질소 원자를 통해 결합되어 있고, 각 경우에 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 통해 결합되어 있는, 총 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 헤테로사이클 (헤테로방향족)이다.
본 발명의 문맥에서 C3-C6-시클로알킬-C1-C6-알킬은 각 경우에 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 통해 결합되어 있는, 각 경우에 명시된 수의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 포화 알킬 라디칼이다.
본 발명의 문맥에서 할로겐은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘이다. 플루오린 및 염소가 바람직하다.
본 발명의 문맥에서 히드록실은 히드록실 기이다.
본 발명의 화합물에서 라디칼이 치환되는 경우에, 라디칼은 달리 명시되지 않는 한 일치환 또는 다치환될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, 1회 초과로 발생하는 모든 라디칼은 서로 독립적으로 정의되어 있다. 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한 치환기에 의한 치환이 바람직하다.
본 발명의 문맥에서, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생, 경과 또는 진행의 억제, 지연, 확인, 완화, 약화, 제한, 감소, 저해, 방지 또는 치유를 포함한다. 용어 "요법"은 본원에서 용어 "치료"와 동의어인 것으로 이해된다.
용어 "방지", "예방" 또는 "저지"는 본 발명의 문맥에서 동의어로 사용되고, 질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제, 또는 이러한 상태 및/또는 이러한 상태의 증상의 발생 또는 진행에 걸리거나, 이를 경험하거나, 이를 앓거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 지칭한다.
질환, 병태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 완전할 수 있다.
본 발명은 마찬가지로
X가 수소에 의해 치환된 탄소이고,
Y가 탄소 또는 질소이고, 여기서 탄소가 R2에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, 플루오린, 염소, 니트릴, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, -(C=O)CH3이고,
R3이 수소 또는 플루오린이고,
R4가 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 시클로프로필 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
R5가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2-술파모일에틸, 3-술파모일프로필, (1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, (1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸, (3R)-4-히드록시-3-메틸부틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, (2S)-1-히드록시부탄-2-일, (2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일, 3-히드록시부탄-2-일, 2-히드록시에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필, 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 1H-테트라졸-5-일메틸, 2-(메틸술파모일)에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 3-(메틸아미노)-3-옥소프로필, 2-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]프로필, (2S)-2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, (2RS)-2,3-디히드록시프로필, (2R)-2,3-디히드록시프로필, 2,3-디히드록시부틸, 2-(메틸술피닐)에틸, 3-(메틸술피닐)프로필, 2-(메틸술포닐)에틸, 3-(메틸술포닐)프로필, 2-(S-메틸술폰이미도일)에틸, (2R)-2-히드록시프로필, (2S)-1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(이소프로필술포닐)에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)메틸, (2S)-2-히드록시프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸이거나,
또는
R4 및 R5가 직접 연결 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, 1-옥시도티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 4-히드록시피페리디닐, 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일, (3R)-3-히드록시피페리디닐, (2S)-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리디닐, N-메틸-L-프롤린아미딜 및 L-프롤린아미딜인
화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 상기로 이루어진 혼합물을 제공한다.
본 발명은
X가 수소에 의해 치환된 탄소이고,
Y가 탄소 또는 질소이고, 여기서 탄소가 R2에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 니트릴, 메톡시, 트리플루오로메틸이고,
R3이 수소 또는 플루오린이고,
R4가 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필 또는 시클로프로필이고,
R5가 수소, 메틸, 에틸, 2-술파모일에틸, 3-술파모일프로필, (1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, (1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸, (3R)-4-히드록시-3-메틸부틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, (2S)-1-히드록시부탄-2-일, (2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일, 3-히드록시부탄-2-일, 2-히드록시에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필, 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 1H-테트라졸-5-일메틸, 2-(메틸술파모일)에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 3-(메틸아미노)-3-옥소프로필, 2-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]프로필, (2S)-2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, (2RS)-2,3-디히드록시프로필, (2R)-2,3-디히드록시프로필, 2-(메틸술피닐)에틸, (2R)-2-히드록시프로필, (2S)-1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시에틸, 2-(이소프로필술포닐)에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)메틸, (2S)-2-히드록시프로필 또는 2-(2-히드록시에톡시)에틸이거나,
또는
R4 및 R5가 직접 연결 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 4-히드록시피페리디닐, (3R)-3-히드록시피페리디닐, (2S)-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리디닐, N-메틸-L-프롤린아미딜 또는 L-프롤린아미딜인
화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 상기로 이루어진 혼합물을 또한 제공한다.
본 발명은
X가 수소에 의해 치환된 탄소이고,
Y가 탄소 또는 질소이고, 여기서 탄소가 R2에 의해 치환될 수 있고,
R2가 수소, 플루오린, 니트릴, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
R3이 수소 또는 플루오린이고,
R4가 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고,
R5가 수소, 에틸, 2-술파모일에틸, (1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, (1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸, (3R)-4-히드록시-3-메틸부틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, (2S)-1-히드록시부탄-2-일, (2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일, 3-히드록시부탄-2-일, 2-히드록시에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필, 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 1H-테트라졸-5-일메틸, 2-(메틸술파모일)에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 3-(메틸아미노)-3-옥소프로필, 2-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]프로필, (2S)-2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, (2RS)-2,3-디히드록시프로필, (2R)-2,3-디히드록시프로필, 2-(메틸술피닐)에틸, (2R)-2-히드록시프로필, (2S)-1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시에틸, 2-(이소프로필술포닐)에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)메틸, (2S)-2-히드록시프로필 또는 2-(2-히드록시에톡시)에틸이거나,
또는
R4 및 R5가 직접 연결 질소 원자와 함께 4-히드록시피페리디닐, (3R)-3-히드록시피페리디닐, (2S)-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리디닐, N-메틸-L-프롤린아미딜 또는 L-프롤린아미딜인
화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 상기로 이루어진 혼합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 하기 화합물:
1. 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
2. 17-(5-메톡시피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
3. 17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
4. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
5. 17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
6. 17-(5-시아노피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
7. 11β-플루오로-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
8. 11β-플루오로-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-술파모일에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
9. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
10. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
11. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
12. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(R)-3-(히드록시메틸)부틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
13. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
14. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 4-히드록시피페리딘-1-일 케톤
15. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(S)-1-(히드록시메틸)프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
16. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
17. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 (R)-3-히드록시피페리딘-1-일 케톤
18. rel-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
19. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
20. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
21. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
22. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
23. 17-(3-피리딜)-N-(2-술파모일에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
24. N-(2-술파모일에틸)-17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
25. N-[2-(N-메틸술파모일)에틸]-17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
26. N-(3-아미노-3-옥소프로필)-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
27. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
28. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 (S)-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일 케톤
29. 1-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]카르보닐}-N-메틸-L-프롤린아미드
30. 1-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]카르보닐}-L-프롤린아미드
31. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-{2-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]프로필}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
32. N-에틸-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
33. N-[(S)-2,3-디히드록시프로필]-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
34. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-히드록시프로필)-N-메틸에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
35. N-[(RS)-2,3-디히드록시프로필]-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
36. N-[(R)-2,3-디히드록시프로필]-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
37. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(메틸술피닐)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
38. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(R)-2-히드록시프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
39. N-에틸-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
40. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(S)-1-(히드록시메틸)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
41. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
42. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(이소프로필술포닐)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
43. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
44. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
45. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(S)-2-히드록시프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
46. 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
47. 17-(피리미딘-5-일)-N-(2-술파모일에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 상기로 이루어진 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 위치 17에서 방향족 헤테로사이클에 의해 치환된 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔 골격을 기재로 하는 물질이다.
본 발명의 화합물은 AKR1C3의 강력한 억제제이다. 피리딘 고리를 갖는, 임상 상황에 사용된 스테로이드성 Cyp17A1 (리아제) 억제제인 아비라테론과 대조적으로, Cyp17A1은 본 발명의 화합물에 의해 20 μM의 물질 농도까지 억제되지 않는다. 청구된 화합물은 시험관내 AKR1C3의 억제 (IC50 값 < 500 nM) 및 대부분 심지어 IC50 값 < 100 nM을 나타낸다 (하기 표 1 및 2 참조).
또한, AKR1C3과 관련된, 효소 AKR1C1, AKR1C2 및 AKR1C4는 본 발명의 화합물에 의해 억제되지 않는다.
본원에서 청구된 신규 AKR1C3 억제제는 공지된 AKR1C3 억제제 EM-1404와 비교하여 개선된 수용해도를 나타낸다. 이는 수성 투여 매질 중에서의 본 발명의 화합물의 제제화가능성을 개선한다.
본 발명은 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 약리학적 및 약동학적 활성의, 예견할 수 없는, 가치있는 스펙트럼을 갖는다. 따라서 이들은 인간 및 동물에서 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서의 사용에 적합하다. 본 발명의 문맥에서 용어 "치료"는 예방을 포함한다. 본 발명의 화합물의 제약 효능은 AKR1C3 억제제로서의 그의 작용에 의해 설명될 수 있다. 표 1 (실시예 48, 생화학적 검정에서의 AKR1C3의 억제) 및 2 (실시예 49, 세포-기반 시스템에서의 AKR1C3의 억제)에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 AKR1C3 효소의 강력한 억제제이며, 그의 결과로서 자궁내막 병변에서의 국부 에스트라디올 생산을 차단할 수 있다. 자궁내막증의 치료를 위해, 부작용이 낮은 치료가 특히 바람직하고, 이는 스테로이드-대사 효소 CYP17A1 (리아제)에 대한 AKR1C3 억제제의 선택성이 중요하기 때문이다. 표 3 (실시예 50, 인간 CYP17의 억제)에서 선택된 본 발명의 화합물에 대한 데이터는, 20 μM의 매우 높은 농도까지 CYP17A1의 어떤 억제도 일어나지 않았고, 따라서 상기 화합물이 CYP17A1에 대해 선택적임을 제시한다. CYP17A1에 대한 선택성 뿐만 아니라, AKR1C 패밀리의 다른 효소에 대한 선택성은 부작용의 유리한 프로파일을 얻기 위해 중요하며, 이는 효소 AKR1C1, -2 및 -4가 마찬가지로 스테로이드 합성에 관여하고 있기 때문이다. 이들 효소의 억제는 에스트라디올 합성의 선택적 국부 억제의 이점을 제거하고, 다양한 스테로이드 호르몬에서의 전신 변화로 이어질 수 있다. 표 4 (실시예 51, AKR1C1, -2 및 -4의 억제)는, 본 발명의 화합물 1의 경우에 이들 효소의 어떠한 억제도 일어나지 않음을 제시한다. 대조적으로, 양성 대조군으로서 사용된 페놀프탈레인은 효소의 억제를 나타낸다.
따라서 본 발명의 화합물은 자궁내막증의 치료 및/또는 예방을 위해 특히 적합하다.
또한, 본 발명의 화합물은 자궁 평활근종, 자궁 출혈 장애, 월경곤란증, 전립선 암종, 전립선 비대증, 여드름, 지루, 탈모, 조기 성 성숙, 다낭성 난소 증후군, 유방암, 폐암, 자궁내막 암종, 신세포 암종, 방광 암종, 비-호지킨 림프종, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 비만, 또는 염증-관련 통증의 치료 및/또는 예방에 적합하다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물을 사용하는, 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 장애, 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명은 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 또한 제공한다.
본 발명은 특히 상기 언급된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 적어도 1종의 본 발명의 화합물 및 적어도 1종 또는 1종 초과의 추가의 활성 성분을 포함하는 의약을 또한 제공한다. 적합한 조합 활성 성분의 바람직한 예는 다음을 포함한다: 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 에스트로겐 수용체 (ER) 길항제, 아로마타제 억제제, 17β-HSD1 억제제, 스테로이드 술파타제 (STS) 억제제, GnRH 효능제 및 길항제, 키스펩틴 수용체 (KISSR) 길항제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제 (SARM), 안드로겐, 5α-리덕타제 억제제, 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM), 게스타겐, 항게스타겐, 경구용 피임제, 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제의 억제제 및 MAP 키나제 (Mkk3/6, Mek1/2, Erk1/2)의 억제제, 단백질 키나제 B (PKBα/β/γ; Akt1/2/3)의 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)의 억제제, 시클린-의존성 키나제 (CDK1/2)의 억제제, 저산소증-유도 신호전달 경로의 억제제 (HIF1알파 억제제, 프롤릴히드록실라제의 활성화제), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 프로스타글란딘 F 수용체 (FP) (PTGFR) 길항제, 및 비-스테로이드성 염증 억제제 (NSAID).
예를 들어, 본 발명의 화합물은 암 치료를 위해 공지된 항과다증식성, 세포증식억제 또는 세포독성 물질과 조합될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 방사선요법 및/또는 외과적 개입과 조합하여 사용될 수 있다.
적합한 조합 활성 성분의 예는 다음을 포함한다:
131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 아르센트리옥시다스, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, RDEA 119, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보파그, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 펠릿, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 펠릿, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, pEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올, 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골리드, 라듐-223 클로라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 사르그라모스팀, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.
본 발명은 바람직하게는 특히 안드로겐 수용체-의존성 증식성 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 적어도 1종의 본 발명의 화합물 및 하기 활성 성분 중 1종 이상을 포함하는 의약에 관한 것이다:
LHRH (황체화 호르몬-방출 호르몬) 효능제,
LHRH (황체화 호르몬-방출 호르몬) 길항제,
C(17,20)-리아제 억제제,
유형 I 5-α-리덕타제 억제제,
유형 II 5-α-리덕타제 억제제,
혼합 유형 I/II 5-α-리덕타제 억제제,
골 전이의 치료를 위한 α-방사선-방출 방사성제약, 예를 들어 라듐-223 클로라이드,
세포증식억제제,
VEGF (혈관 내피 성장 인자) 키나제 억제제,
항게스타겐,
항에스트로겐,
EGF 항체,
에스트로겐 또는
다른 안드로겐 수용체 길항제,
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 I 억제제, 또는
세포 표면 단백질에 커플링된 이중-특이적 T-세포 연관체 (BiTE), 예를 들어 전립선-특이적 막 항원 (PSMA).
본 발명은 또한 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 (또는 유기 및 무기 산과의 생리학상 허용되는 부가염)을 포함하는 제약 제제, 및 특히 상기 언급된 적응증을 위한 의약의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
상기 화합물은 경구 또는 비경구 투여 후에 상기 언급된 적응증에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 전신적으로 및/또는 국부로 작용할 수 있다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 경로에 의해, 또는 임플란트 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 투여 형태는, 본 발명의 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 방출하며, 선행 기술에 따라 작동하고, 본 발명의 화합물을 결정질 및/또는 무정형 및/또는 용해된 형태로 함유하는 것들, 예를 들어 정제 (비코팅 또는 코팅된 정제, 예를 들어 본 발명의 화합물의 방출을 제어하는, 장용 또는 지연-용해 또는 불용성 코팅), 구강에서 신속하게 붕해되는 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액이다.
비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어, 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의해) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어, 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경로에 의해) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.
다른 투여 경로를 위해, 적합한 예는 흡입 의약 (분말 흡입기, 네뷸라이저 포함), 점비액, 용액 또는 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제, 필름/웨이퍼 또는 캡슐, 좌제, 귀 또는 눈 제제, 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 유제, 페이스트, 발포제, 산포제, 임플란트, 자궁내 코일, 질 고리 또는 스텐트이다.
본 발명의 화합물은 언급된 투여 형태로 전환될 수 있다. 이는 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 혼합함으로써 그 자체로 공지된 방식으로 실행될 수 있다. 이들 부형제는 담체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 락토스, 만니톨), 용매 (예를 들어, 액체 폴리에틸렌 글리콜), 유화제 및 분산제 또는 습윤제 (예를 들어, 소듐 도데실술페이트, 폴리옥시소르비탄 올레에이트), 결합제 (예를 들어, 폴리비닐피롤리돈), 합성 및 천연 중합체 (예를 들어, 알부민), 안정화제 (예를 들어, 항산화제, 예를 들어 아스코르브산), 염료 (예를 들어, 무기 안료, 예를 들어 산화철) 및 향미 및/또는 냄새 보정제를 포함한다.
본 발명은 적어도 1종의 본 발명의 화합물을 전형적으로 1종 이상의 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 함께 포함하는 의약, 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 또한 제공한다.
경구 투여의 경우에, 양은 1일에 약 0.01 내지 100 mg/체중 kg이다. 투여될 화학식 I의 화합물의 양은 넓은 범위 내에서 다양하고, 임의의 유효량을 포괄할 수 있다. 치료될 병태 및 투여 방식에 따라, 투여되는 화합물의 양은 1일에 0.01 - 100 mg/체중 kg일 수 있다.
그럼에도 불구하고, 구체적으로 체중, 투여 경로, 활성 성분에 대한 개체 행동, 제제의 유형, 및 투여 시간 또는 간격에 따라, 명시된 양으로부터 벗어나는 것이 필수적일 수 있다. 예를 들어, 상기 언급된 최소량 미만이 일부 경우에 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에는 언급된 상한을 초과해야 한다. 보다 많은 양의 투여의 경우에, 이들을 1일에 걸쳐 수회의 개별 용량으로 분할하는 것이 권고될 수 있다.
하기 시험 및 실시예에서의 백분율은, 달리 나타내지 않는 한, 중량 백분율이고; 부는 중량부이다. 액체/액체 용액에 대한 용매 비, 희석 비 및 농도 데이터는 각 경우의 부피를 기준으로 한다.
본 발명은 자궁내막증, 자궁 평활근종, 자궁 출혈 장애, 월경곤란증, 전립선 암종, 전립선 비대증, 여드름, 지루, 탈모, 조기 성 성숙, 다낭성 난소 증후군, 유방암, 폐암, 자궁내막 암종, 신세포 암종, 방광 암종, 비-호지킨 림프종, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 비만, 또는 염증-관련 통증의 치료 및 예방을 위한 의약을 또한 제공한다.
본 발명은 경장, 비경구, 질, 자궁내 및 경구 투여를 위한 제약 제제 형태로의 화학식 I의 화합물의 용도를 또한 제공한다.
본 발명의 화합물의 일부는 문헌 (Steroids, 1995, 60, 3, 299 - 306) (합성 반응식 1)으로부터 공지되어 있는 메틸 17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-카르복실레이트로부터 진행하여 제조할 수 있다.
중간체 1로의 전환은 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-디메틸피리딘 또는 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에 또는 3급 아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 N,N-비스[(트리플루오로메틸)술포닐]아닐린의 사용에 의해 또는 알칼리 금속 헥사메틸실라잔 또는 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)의 사용에 의해 수행한다 (J. Med. Chem., 1995, 38, 2463 - 2471, J. Org. Chem., 1985, 50, 1990 - 1992, JACS, 2009, 131, 9014 - 9019, Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2001, 334, 12, 373 - 374). 디클로로메탄 중 2,6-디-tert-부틸피리딘의 존재 하에서의 트리플루오로메탄술폰산 무수물과의 반응이 바람직하다.
중간체 2는 통상의 기술자에게 공지되어 있는 스즈키 반응의 보조 하에 제조한다. 이 목적을 위해, 중간체 1을 질소-함유 방향족 보론산, 보론산 에스테르, 예를 들어 피나콜 보로네이트, MIDA 보로네이트 (D. M. Knapp et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6961) 또는 트리플루오로보레이트 염 (G. A. Molander et al., J. Org. Chem. 2009, 74, 973)과 반응시킨다. 유용한 촉매는 다수의 팔라듐 촉매, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 또는 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (CAS 905459-27-0)를 포함한다. 대안적으로, 팔라듐 공급원, 예를 들어 아세트산팔라듐 (II), 염화팔라듐 (II) 또는 Pd(dba)2를 인 리간드, 예를 들어 트리페닐포스핀, SPhos (D. M. Knapp et al., J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 6961) 또는 RuPhos (G. A. Molander, J. Org. Chem. 2009, 74, 973)와 조합하여 사용하는 것이 가능하다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드의 존재 하에서의 보론산과의 반응이 바람직하다.
중간체 3은 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조한다. 이 목적을 위해, 테트라히드로푸란 (THF), 메탄올 또는 디메틸 술폭시드 (DMSO) 또는 메탄올 및 THF의 혼합물과 같은 용매 중 중간체 2를 수산화나트륨 용액 또는 수성 수산화리튬 용액과 혼합한다. 상기 혼합물을 임의로 가열한다. 40℃에서 수산화나트륨 용액 또는 수성 수산화리튬 용액의 존재 하에서의 THF 및 메탄올 중에서의 반응이 바람직하다.
실시예 화합물은 중간체 3으로부터 진행하여 아민과의 아미드 커플링에 의해 제조한다. 아미드 커플링 (단계 A)을 위해, 유용한 시약은 통상의 기술자에게 공지되어 있는 것들, 예를 들어 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) [CAS 25952-53-8] 또는 HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이다. 또한, 이용된 첨가제는 또한 1H-벤조트리아졸-1-올 수화물 (HOBt 수화물 [CAS 123333-53-9]) 또는 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (DMAP)과 같은 시약일 수 있다. 사용된 염기는, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민일 수 있다. EDC, HOBt 수화물 및 트리에틸아민에 의한 전환이 바람직하다. 카르복실산 에스테르의 카르복실산으로의 전환 (단계 B)을 위해, - 에스테르가 예를 들어 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르인 경우에 - 중간체 3의 제조에 대해 기재된 바와 같은 가수분해 방법을 사용하는 것이 가능하다. 에스테르가 tert-부틸 카르복실레이트인 경우에, 이를 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 디클로로메탄 또는 클로로포름 중 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 또는 1,4-디옥산 중 염화수소와의 반응에 의해 카르복실산으로 전환시킬 수 있다. 디클로로메탄 중 트리플루오로아세트산과의 반응이 바람직하다.
Figure pct00004
합성 반응식 1 (R3 = H인 실시예 화합물의 일부의 제조)
R5 = F이고, R6 = H인 본 발명의 화학식 I의 화합물의 일부는 하기 합성 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다:
3,11α-디히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 (CAS 5210-15-1)을 디클로로메탄 중 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에 아세트산 무수물 및 피리딘과 반응시켜 중간체 4를 수득한다. 중간체 5로의 전환을 메탄올 중 탄산수소나트륨으로 수행한다. 중간체 5와 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드 및 탄산칼륨과의 반응으로 중간체 6을 수득하며, 이를 이산화탄소 분위기에서의 오토클레이브에서 메탄올 및 DMSO 중 아세트산팔라듐 (II), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판, 트리에틸아민을 사용하여 전환시켜 중간체 7을 수득한다. 중간체 8로의 전환은 중간체 1의 제조에 대해 기재된 바와 같은 방법에 의해 수행한다. 중간체 8의 중간체 9로의 변환은 중간체 2의 제조에 대해 기재된 바와 같은 방법에 의해 수행한다. 중간체 9를 메탄올 중 탄산칼륨을 사용하여 가수분해하여 중간체 10을 수득한다. 중간체 11로의 변환은 THF 중 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드로 수행한다. 중간체 11의 중간체 12로의 가수분해는 중간체 3의 제조에 대해 기재된 바와 같은 조건으로 수행한다. 수성 수산화리튬 용액의 존재 하에서의 THF 및 메탄올 중에서의 반응이 바람직하다. 중간체 12로부터 진행하는 실시예 화합물의 일부의 제조는 합성 반응식 1에 기재된 바와 같은 중간체 3으로부터 진행하는 실시예 화합물과 유사하게 수행한다.
Figure pct00005
합성 반응식 2 (R3 = F인 실시예 화합물의 일부의 제조)
일부 추가의 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 합성 반응식 3에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-카르복스아미드 (E. Morera, G. Ortar, THL, 1998, 39, 2835 - 2838)로부터 진행하여, 중간체 13을 히드라진 술페이트의 존재 하에서의 히드라진 수화물과의 반응에 의해 수득한다. 중간체 14를 트리에틸아민의 존재 하에서의 아이오딘과의 반응에 의해 중간체 13으로부터 수득한다. 이어서, 중간체 14를 합성 반응식 1에서와 같은 스즈키 반응의 보조 하에 표제 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure pct00006
합성 반응식 3 (화학식 I의 실시예 화합물의 일부의 제조)
일부 추가의 본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 합성 반응식 4에 도시된 바와 같이 제조할 수 있다. 17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-카르보니트릴 (Journal of the Chemical Society, 1964, 5889)로부터 진행하여, 중간체 15를 중간체 1의 제조에서와 같이 수득한다. 이어서, 중간체 16을 합성 반응식 1에서와 같은 스즈키 반응의 보조 하에 제조할 수 있다. 중간체 16으로부터 진행하여, 본 발명의 화합물의 일부는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매 중 과붕산나트륨 4수화물과의 반응에 의해 수득한다 (A. McKillop, D. Kemp, Tetrahedron, 1989, 45, 11, 3299 - 3306). 마이크로웨이브에서의 에탄올 중에서의 반응이 바람직하다.
Figure pct00007
합성 반응식 4 (화학식 I의 실시예 화합물의 일부의 제조)
화학적 약어의 목록
약어 및 두문자어:
Figure pct00008
본 발명의 화합물의 정제
일부 경우에서, 본 발명의 화합물은, 상업적으로 입수가능한 사전패킹된 HPLC 칼럼 (예를 들어, 엑스브리지(XBridge) 칼럼 (워터스로부터), C18, 5 μm, 30 x 100 mm)과 조합된 워터스(Waters)로부터의 자동정제기 시스템 (UV 검출 및 전기분무 이온화에 의한 화합물의 검출)의 보조 하에 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 사용된 용매 시스템은 포름산을 첨가한 아세토니트릴/물이었다.
일부 경우에서, 하기 방법을 정제용 HPLC 분리를 위해 사용하였다:
Figure pct00009
HPLC 용매 혼합물의 제거를 위해, 동결-건조 작업 또는 진공 원심분리를 사용하였다.
일부 경우에서, 본 발명의 화합물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이는 플래쉬마스터(Flashmaster) II 크로마토그래피 시스템 (아르고나우트(Argonaut)/바이오타지(Biotage)) 및 크로마토그래피 용매 또는 혼합물, 예를 들어 헥산, 에틸 아세테이트, 및 디클로로메탄 및 메탄올과 조합된 사전패킹된 실리카 겔 카트리지 (예를 들어, 세파르티스(Separtis), 이솔루트(Isolute)® 플래쉬 실리카 겔로부터)를 사용하여 실행하였다.
본 발명의 화합물의 구조 분석:
일부 경우에서, 본 발명의 화합물을 LC-MS에 의해 분석하였다.
일부 경우에서, 하기 분석 방법을 사용하였다 (방법 1):
기기: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC-MS SQD; 칼럼: 액퀴티 UPLC BEH C18 1.7 50 x 2.1 mm; 용리액 A: 물 + 0.1 부피% 포름산 (99%), 용리액 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6분 1-99% B, 1.6-2.0분 99% B; 유량 0.8 ml/분; 온도: 60℃; 주입: 2 μl; DAD 스캔: 210-400 nm
본 발명의 화합물의 NMR 데이터에서, 하기 의미가 적용된다:
Figure pct00010
본 발명의 화합물의 합성:
중간체 1
메틸 17-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트
Figure pct00011
디클로로메탄 100 ml 및 2,6-디-tert-부틸피리딘 5.3 ml 중 메틸 17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-카르복실레이트 (Steroids, 1995, 60, 3, 299 - 306) 5.00 g (16.0 mmol)의 혼합물에 트리플루오로메탄술폰산 무수물 3.2 ml를 적가하고, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액 250 ml 상에 조심스럽게 붓고, 혼합물을 40분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 이어서 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 후속적으로, 합한 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산으로 교반하여 추출한 후, 표제 화합물 4.55 g을 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00012
중간체 2-a
메틸 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트
Figure pct00013
메틸 17-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트 8.00 g (2.25 mmol) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산 3.55 g (1.4 당량)을 먼저 톨루엔 60 ml 및 에탄올 40 ml 중에 충전하였다. 이어서, 염화리튬 1.53 g (2.0 당량), 2M 수성 탄산나트륨 용액 24 ml 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.04 g (5 mol%)을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 그 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 정제 후, 표제 화합물 5.5 g (이론치의 78%)을 수득하였다.
Figure pct00014
중간체 2-b
메틸 17-(5-메톡시피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트
Figure pct00015
중간체 2-a의 제조와 유사하게, 중간체 1 2.00 g (4.50 mmol)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 260 mg의 존재 하에 (5-메톡시피리딘-3-일)보론산 0.96 g (1.4 당량)과 100℃에서 밤새 반응시켜 표제 화합물 1.4 g (이론치의 76%)을 수득하였다.
Figure pct00016
중간체 2-c
메틸 17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트
Figure pct00017
중간체 2-a의 제조와 유사하게, 중간체 1 3.00 g (6.75 mmol)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 390 mg의 존재 하에 피리미디닐-5-보론산 1.17 g (1.4 당량)과 100℃에서 밤새 반응시켜 표제 화합물 1.70 g (이론치의 64%)을 수득하였다.
Figure pct00018
중간체 2-d
메틸 17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트
Figure pct00019
중간체 2-a의 제조와 유사하게, 중간체 1 1.66 g (3.74 mmol)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 216 mg의 존재 하에 [5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]보론산 1.00 g (1.4 당량)과 100℃에서 밤새 반응시켜 표제 화합물 1.20 g (이론치의 73%)을 수득하였다.
Figure pct00020
중간체 2-e
메틸 17-(5-시아노피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트
Figure pct00021
중간체 2-a의 제조와 유사하게, 중간체 1 650 mg (1.46 mmol)을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 84 mg의 존재 하에 (5-시아노피리딘-3-일)보론산 216 mg (1.0 당량)과 마이크로웨이브 (100 와트)에서 120℃에서 90분 내로 반응시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 정제 후, 조 생성물 109 mg을 수득하였다. C26H26N2O2 MS (ESIpos) 질량 실측치: 398.00.
Figure pct00022
중간체 2-f
메틸 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트
Figure pct00023
중간체 2-a의 제조와 유사하게, 중간체 1 500 mg (1.13 mmol)을 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 39 mg의 존재 하에 (5-시아노피리딘-3-일)보론산 194 mg (1.4 당량)과 100℃에서 18시간 내로 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 농축시켰다. 조 생성물 462 mg을 수득하였다. C25H27NO2 MS (ESIpos) 질량 실측치: 373.00
중간체 3-a
17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산
Figure pct00024
중간체 2-a 372 mg (0.95 mmol)을 먼저 THF 50 ml 및 메탄올 3 ml 중에 충전하였다. 후속적으로, 물 3 ml 중 수산화리튬 120 mg의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 추가의 수산화리튬 5 당량을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 희석하고, 10% 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 및 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 153 mg (이론치의 43%)을 수득하였다. 여과물의 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 교반하여 추출하였다. 건조시킨 후, 추가의 표제 화합물 143 mg (이론치의 40%)을 수득하였다.
Figure pct00025
중간체 3-b
17-(5-메톡시피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산
Figure pct00026
THF 30 ml, 메탄올 4 ml 및 2M 수산화나트륨 용액 8.7 ml 중 메틸 17-(5-메톡시피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트 1.4 g (3.47 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음, 40℃로 8.5시간 동안 가열하였다. 후속적으로, 혼합물을 물로 희석하고, 10% 시트르산 용액을 사용하여 pH = 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시켰다. 조 생성물을 에테르로 교반하여 추출한 후, 표제 화합물 1.2 g (이론치의 89%)을 수득하였다.
Figure pct00027
중간체 3-c
17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산
Figure pct00028
메틸 17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트 1.70 g (4.54 mmol), THF 40 ml, 2M 수산화나트륨 용액 11.3 ml 및 메탄올 5 ml의 혼합물을 실온에서 교반한 다음, 40℃에서 8.5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 물로 희석하고, 10% 시트르산 용액을 사용하여 pH = 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 고체를 여과하고, 건조시켰다. 표제 화합물 1.3 g (이론치의 79%)을 수득하였다.
Figure pct00029
중간체 3-d
17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산
Figure pct00030
메틸 17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트 1.2 g을 먼저 THF 12 ml 중에 충전하고, 물 12 ml 중 수산화리튬 0.23 g의 용액을 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 물로 희석하고, 10% 시트르산 용액을 사용하여 pH = 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 그 후, 혼합물을 염화나트륨 용액으로 세척하고, 농축시키고, 디에틸 에테르로 교반하여 추출하였다. 수율: 고체 형태의 표제 화합물 850 mg.
Figure pct00031
중간체 3-e
17-(5-시아노피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산
Figure pct00032
유사하게, 메틸 17-(5-시아노피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트 105 mg을 THF 및 메탄올 중 수산화리튬과 반응시켰다. 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산)에 의해 정제 후, 표제 화합물 27 mg을 수득하였다.
Figure pct00033
중간체 3-f
17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산
Figure pct00034
메틸 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트 462 mg, 2M 수산화나트륨 용액 3.1 ml, THF 4 ml 및 메탄올 1 ml의 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 물로 희석하고, 10% 시트르산 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고, 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 그 후, 불용성 고체를 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 고체 375 mg (이론치의 84%). C24H25NO2 MS (ESIpos) 질량 실측치: 359.00.
Figure pct00035
중간체 4
17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,11α-디일 디아세테이트
Figure pct00036
디클로로메탄 100 ml 중 3,11α-디히드록시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17-온 10.0 g (34.9 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 13.2 ml (4.0 당량)를 실온에서 적가하고, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시켰다. 그 후, 피리딘 14.1 ml를 적가하고, 혼합물을 실온으로 10분 동안 냉각시키고, 4시간 동안 교반하였다. 그 후, DMAP의 스패튤라-팁을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 500 ml 상에 붓고, 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 1M 염산, 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수율: 백색 고체 12.9 g (이론치의 99%).
Figure pct00037
중간체 5
3-히드록시-17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11α-일 아세테이트
Figure pct00038
메탄올 100 ml 중 17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,11α-디일 디아세테이트 12.9 g (34.7 mmol)을 탄산수소나트륨 14.6 g (5 당량)과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물 100 ml 및 1M 염산 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 이 과정에서, 고체를 유기 상에서 수집하고, 이를 흡입 하에 여과하고, 건조시켰다. 수율: 표제 화합물 3.74 g (이론치의 33%). 또한, 표제 화합물 6.39 g (이론치의 56%)을, 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 교반하여 추출하고, 흡입 하에 여과하고, 감압 하에 건조시킴으로써 단리하였다.
Figure pct00039
중간체 6
3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)술포닐]옥시}-17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11α-일 아세테이트
Figure pct00040
THF 20 ml 중 3-히드록시-17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11α-일 아세테이트 10.1 g (31 mmol)의 용액을 탄산칼륨 12.8 g (3 당량) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드 6.5 ml (1.2 당량)와 혼합하고, 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드 1 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 물 및 포화 염화나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 상을 분리하고, 수성 상을 매회 에틸 아세테이트 50 ml로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 매회 물 50 ml로 2회 및 포화 염화나트륨 용액 50 ml로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 정제 후, 3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)술포닐]옥시}-17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11α-일 아세테이트 18.1 g (이론치의 96%)을 수득하였다.
Figure pct00041
중간체 7
메틸 11α-아세톡시-17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-카르복실레이트
Figure pct00042
3-{[(1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부틸)술포닐]옥시}-17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-11α-일 아세테이트 10.0 g (16.4 mmol), 아세트산팔라듐 (II) 230 mg (6 mol%) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 440 mg (6 mol%)을 먼저 오토클레이브에서 아르곤 하에 충전하고, 메탄올 36 ml, DMSO 54 ml 및 트리에틸아민 6 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 일산화탄소로 3회 퍼징하고, 일산화탄소 압력 7.5 bar에서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 오토클레이브를 감압하고, 배기시키고, 일산화탄소 압력 6.8 bar에서 70℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서 이를 농축시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 녹였다. 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 1M 염산 및 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 잔류물을 정제한 후, 표제 화합물 5.96 g (이론치의 98%)을 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00043
중간체 8
메틸 11α-아세톡시-17-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트
Figure pct00044
메틸 11α-아세톡시-17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-카르복실레이트 2.96 g (7.99 mmol)을 중간체 1의 제조와 유사하게 조 생성물 (여전히 2,6-디-tert-부틸피리딘을 함유함)로서의 표제 화합물 5.13 g으로 전환시켰다.
Figure pct00045
중간체 9
메틸 11α-아세톡시-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트
Figure pct00046
메틸 11α-아세톡시-17-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트 2.50 g (4.98 mmol)을 [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드 (펩시(PEPPSI)™-IPr, CAS 905459-27-0) 170 mg (5 mol%)의 존재 하에 중간체 2-a와 유사하게 5-플루오로피리딘-3-보론산 981 mg (1.4 당량)과 환류 온도에서 5시간 내로 반응시켰다. 수율: 조 생성물로서의 표제 화합물 2.62 g.
중간체 10
메틸 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-11α-히드록시에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트
Figure pct00047
메탄올 40 ml 중 메틸 11α-아세톡시-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트 2.62 g (5.83 mmol)에 탄산칼륨 4.0 g (5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 후속적으로, 혼합물을 물 및 1M 염산으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)한 후, 표제 화합물 1.19 g (이론치의 50%)을 수득하였다.
Figure pct00048
중간체 11
메틸 11β-플루오로-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트
Figure pct00049
THF 15 ml 중 메틸 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-11α-히드록시에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트 531 mg (3.49 mmol)의 빙냉 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 0.52 ml (1.65 당량) 및 1,1,2,2,3,3,4,4,4-노나플루오로부탄-1-술포닐 플루오라이드 0.58 ml (1.5 당량)를 적가하고, 혼합물을 교반하면서 빙조에서 3시간 동안 냉각시켰다. 그 후, 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 747 mg (이론치의 84%)을 조 생성물로서 수득하였다.
Figure pct00050
중간체 12
11β-플루오로-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산
Figure pct00051
THF 10 ml 중 메틸 11β-플루오로-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실레이트 862 mg (2.11 mmol)의 혼합물을 메탄올 5 ml, 및 물 5 ml 중 수산화리튬 1수화물 442 mg과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 혼합하고, 10% 수성 시트르산 용액을 사용하여 pH = 4로 조정하였다. 침전된 고체를 흡입 하에 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켰다. 수율: 백색 고체 498 mg (이론치의 60%).
Figure pct00052
중간체 13
17-히드라존에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-카르복스아미드
Figure pct00053
에탄올 70 ml 중 17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-카르복스아미드 (E. Morera, G. Ortar, THL, 1998, 39, 2835 - 2838) 3.34 g (11.2 mmol)에 물 3 ml 중에 용해된 히드라진 수화물 3.65 g 및 히드라진 술페이트 9 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 그 후, 이를 빙수 200 ml 상에 붓고, 40분 동안 교반하였다. 후속적으로, 침전물을 흡입 하에 여과하였다. 수율: 감압 하에 건조시킨 후, 표제 화합물 3.07 g (이론치의 88%).
Figure pct00054
중간체 14
17-아이오도에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00055
17-히드라존에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-카르복스아미드 3.07 g (9.56 mmol)을 먼저 디옥산 65 ml 중에 충전하고, 트리에틸아민 11 ml를 첨가하였다. 30분 내에, 아이오딘 10.0 g (4.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 10% 아황산나트륨 용액 상에 붓고, 40분 동안 교반하고, 침전된 고체를 흡입 하에 여과하고, 물로 세척하였다. 갈색 고체 (조 생성물) 3.23 g을 수득하였다.
Figure pct00056
중간체 15
3-시아노에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트
Figure pct00057
디클로로메탄 34 ml 중 17-옥소에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3-카르보니트릴 (Journal of the Chemical Society, 1964, 5889) 1.50 g (5.37 mmol)의 용액에 2,6-디-tert-부틸피리딘 (2 당량) 2.4 ml 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 1.1 ml를 적가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 100 ml 상에 조심스럽게 붓고, 45분 동안 교반하고, 유기 상을 제거하였다. 그 후, 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류 고체를 헥산으로 교반하여 추출하였다. 수율: 조 생성물로서의 표제 화합물 1.51 g.
Figure pct00058
중간체 16-a
17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르보니트릴
Figure pct00059
3-시아노에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트 400 mg (0.97 mmol), 5-플루오로피리딘-3-보론산 192 mg (1.4 당량), 톨루엔 4 ml, 에탄올 3 ml, 염화리튬 82 mg 및 2M 수성 탄산나트륨 용액 1.3 ml의 혼합물을 Pd(PPh3)4 56 mg과 혼합하고, 마이크로웨이브에서 120℃에서 60분 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 상을 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 정제 후, 고체 162 mg (이론치의 47%)을 수득하였다. C24H23FN2 MS (ESIpos) 질량 실측치: 358.00.
Figure pct00060
중간체 16-b
17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르보니트릴
Figure pct00061
중간체 16-a의 제조와 유사하게, 3-시아노에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-17-일 트리플루오로메탄술포네이트 400 mg (0.97 mmol)을 피리미딘-5-보론산 169 mg과 반응시켰다. 수율: 조 생성물로서의 표제 화합물 101 mg. MS (ESIpos) 질량 실측치: 341.00.
Figure pct00062
실시예 1
17-(피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00063
17-아이오도에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드 150 mg (0.37 mmol), 피리딘-3-보론산 63 mg (0.52 mmol), 염화리튬 31 mg, 톨루엔 1.5 ml, 2M 탄산나트륨 용액 493 마이크로리터 및 에탄올 1 ml의 혼합물을 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 13 mg과 혼합하고, 마이크로웨이브에서 120℃ / 100 와트에서 90분 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 용액 및 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산)에 의해 정제하여, 고체 9 mg을 수득하였다. UPLC 분석 (방법 1) Rt = 0.94분, 질량 실측치 ESI(+) 358.20.
Figure pct00064
실시예 2
17-(5-메톡시피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00065
유사하게, 17-아이오도에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드 100 mg (0.24 mmol) 및 5-메톡시피리딘-3-보론산 53 mg (1.4 당량)을, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 14 mg을 촉매로서 사용하여 표제 화합물 7 mg으로 전환시켰다. UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.24분, 질량 실측치 ESI(+) 388.22.
Figure pct00066
실시예 3
17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00067
유사하게, 17-아이오도에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드 150 mg (0.37 mmol) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 141 mg (1.4 당량)을, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 21 mg을 촉매로서 사용하여 표제 화합물 31 mg (이론치의 20%)으로 전환시켰다. UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.42분, 질량 실측치 ESI(+) 426.19.
Figure pct00068
실시예 4
17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
제조 방법 A
Figure pct00069
17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 700 mg (1.85 mmol)을 먼저 2-메틸테트라히드로푸란 15 ml 중에 충전하고, NMP, 1,1'-카르보닐디이미다졸 및 이미다졸 히드로클로라이드 2 ml를 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 25% 수성 암모니아 용액 4.4 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그 후, 1M 염산, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고체를 흡입 하에 여과하고, 건조시켰다. 수율: 표제 화합물 406 mg (이론치의 58%).
Figure pct00070
제조 방법 B
에탄올 3 ml 및 물 2 ml 중 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르보니트릴 50 mg의 혼합물을 과붕산나트륨 4수화물 86 mg (4 당량)과 혼합하고, 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 300 와트에서 30분 동안 가열하였다. 과붕산나트륨 4수화물 21 mg을 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 300 와트에서 15분 동안 교반하였다.
추가의 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르보니트릴 98 mg을 과붕산나트륨 4수화물 210 mg (5 당량)을 함유하는 에탄올 5 ml 및 물 3 ml 중에서 마이크로웨이브에서 130℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 합하고, tert-부틸 메틸 에테르로 3회 추출하고, 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 표제 화합물 75 mg.
실시예 5
17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00071
실시예 6 (제조 방법 B)과 유사하게, 17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르보니트릴 88 mg을 과붕산나트륨과 마이크로웨이브에서 140℃ 및 300 와트에서 반응시켰다. 정제용 HPLC 후, 표제 화합물 11 mg을 수득하였다. C23H25N3O UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.14분, 질량 실측치 ESI(+) 359.20
Figure pct00072
실시예 6
17-(5-시아노피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00073
17-(5-시아노피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 17 mg (0.044 mmol)을 먼저 2-메틸테트라히드로푸란 0.4 ml 중에 충전하였다. 이어서, 1,1'-카르보닐디이미다졸 11 mg 및 1H-이미다졸 히드로클로라이드 2 mg을 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 33% 암모니아 용액 79 μl를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 1M 염산 용액 10 ml와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시키고, 조 생성물을 정제용 HPLC (아세토니트릴/물/포름산)에 의해 정제하였다. 수율: 표제 화합물 9 mg.
Figure pct00074
실시예 7
11β-플루오로-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00075
(11베타)-11-플루오로-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 먼저 2-메틸테트라히드로푸란 3 ml 중에 충전한 다음, 1,1'-카르보닐디이미다졸 62 mg (1.5 당량) 및 이미다졸 히드로클로라이드 13 mg을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 25% 수성 암모니아 용액 597 μl를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 1M 염산 용액 10 ml와 혼합하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 표제 화합물 51 mg. C24H24F2N2O UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.22 질량 실측치 ESI(+) 394.19.
Figure pct00076
실시예 8
11β-플루오로-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-술파모일에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00077
DMF 0.5 ml 및 THF 3 ml 중 11β-플루오로-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg 및 2-아미노에탄-1-술폰아미드 히드로클로라이드 81 mg (2 당량)의 혼합물에 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 수화물 39 mg, N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) [CAS 25952-53-8] 97 mg (2 당량) 및 트리에틸아민 0.11 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 합한 유기 상을 농축시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 수율: 표제 화합물 24 mg. C26H29F2N3O3S UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.19분, 질량 실측치 ESI(+) 501.19.
Figure pct00078
실시예 9
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00079
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (1R,2S)-2-아미노시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드 (1:1) 73 mg과 반응시켜 표제 화합물 75 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.40분, 질량 실측치 ESI(+) 460.25.
Figure pct00080
실시예 10
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00081
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 3-아미노-2,2-디메틸프로판-1-올 55 mg과 반응시켜 표제 화합물 53 mg을 수득하였다. 정제용 HPLC에 의해 정제 후, 조 생성물을 DMSO 1 ml와 혼합하고, 잔류 고체를 흡입 하에 여과하고, 매회 DMSO 0.5 ml로 3회 헹구었다. 여과물을 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액과 혼합하고, 후속적으로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 수율: 표제 화합물 54 mg.
Figure pct00082
실시예 11
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00083
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (1S,2S)-2-아미노시클로펜탄-1-올 히드로클로라이드 (1:1) 72 mg과 반응시켜 표제 화합물 79 mg을 수득하였다. C29H33FN2O2 UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.39분, 질량 실측치 ESI(+) 460.25.
Figure pct00084
실시예 12
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(R)-3-(히드록시메틸)부틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00085
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (2R)-4-아미노-2-메틸부탄-1-올 55 mg과 반응시켜 표제 화합물 70 mg을 수득하였다.
C29H35FN2O2 UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.38분, 질량 실측치 ESI(+) 462.27.
Figure pct00086
실시예 13
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00087
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (1-아미노시클로펜틸)메탄올 61 mg과 반응시켜 표제 화합물 34 mg을 수득하였다.
C30H35FN2O2 UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.50분, 질량 실측치 ESI(+) 474.27.
Figure pct00088
실시예 14
17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 4-히드록시피페리딘-1-일 케톤
Figure pct00089
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 피페리딘-4-올 54 mg과 반응시켜 표제 화합물 74 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.33분, 질량 실측치 ESI(+) 460.25.
Figure pct00090
실시예 15
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(S)-1-(히드록시메틸)프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00091
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (2S)-2-아미노부탄-1-올 47 mg과 반응시켜 표제 화합물 74 mg을 수득하였다.
C28H33FN2O2 UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.38분, 질량 실측치 ESI(+) 448.25.
Figure pct00092
실시예 16
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00093
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (2R)-2-아미노-3-메틸부탄-1-올 55 mg과 반응시켜 표제 화합물 78 mg을 수득하였다.
C29H35FN2O2 UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.43분, 질량 실측치 ESI(+) 462.27.
Figure pct00094
실시예 17
17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 (R)-3-히드록시피페리딘-1-일 케톤
Figure pct00095
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (3R)-피페리딘-3-올 73 mg과 반응시켜 표제 화합물 75 mg을 수득하였다.
C29H33FN2O2 UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.37분, 질량 실측치 ESI(+) 460.25.
Figure pct00096
실시예 18
rel-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00097
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 rel-(2S,3S)-2-아미노-1-메틸프로판-1-올 히드로클로라이드 (1:1) 67 mg과 반응시켜 표제 화합물 80 mg을 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 19
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00099
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 2-(이소프로필아미노)에탄-1-올 55 mg과 반응시켜 표제 화합물 27 mg을 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 20
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00101
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 250 mg을 2-아미노-1-(트리플루오로메틸)에탄-1-올 171 mg과 반응시켜 표제 화합물 161 mg을 수득하였다.
C27H28F4N2O2 UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.45분, 질량 실측치 ESI(+) 488.21.
Figure pct00102
실시예 21
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00103
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 2-(1H-테트라졸-5-일)에탄-1-아민 60 mg과 반응시켜 표제 화합물 4 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.27분, 질량 실측치 ESI(+) 472.24.
Figure pct00104
실시예 22
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00105
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 1-(1H-테트라졸-5-일)메틸아민 53 mg과 반응시켜 표제 화합물 14 mg을 수득하였다.
C26H27FN6O UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.27분, 질량 실측치 ESI(+) 458.22.
Figure pct00106
실시예 23
17-(3-피리딜)-N-(2-술파모일에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00107
실시예 8과 유사하게, 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 2-아미노에탄-1-술폰아미드 히드로클로라이드 (1:1) 89 mg과 반응시켜 표제 화합물 84 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 0.93분, 질량 실측치 ESI(+) 465.21.
Figure pct00108
실시예 24
N-(2-술파모일에틸)-17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00109
실시예 8과 유사하게, 17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 70 mg을 2-아미노에탄-1-술폰아미드 히드로클로라이드 (1:1) 53 mg과 반응시켜 표제 화합물 58 mg을 수득하였다.
C27H30F3N3O3S UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.39분, 질량 실측치 ESI(+) 533.20.
Figure pct00110
실시예 25
N-[2-(N-메틸술파모일)에틸]-17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00111
실시예 8과 유사하게, 17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 70 mg을 2-아미노-N-메틸에탄-1-술폰아미드 히드로클로라이드 (1:1) 57 mg과 반응시켜 표제 화합물 30 mg을 수득하였다.
C28H32F3N3O3S UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.45분, 질량 실측치 ESI(+) 547.21.
Figure pct00112
실시예 26
N-(3-아미노-3-옥소프로필)-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00113
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 β-알라닌아미드 66 mg과 반응시켜 표제 화합물 87 mg을 수득하였다.
C27H30FN3O2 UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.22분, 질량 실측치 ESI(+) 447.23.
Figure pct00114
실시예 27
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00115
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 N-메틸-β-알라닌아미드 히드로클로라이드 (1:1) 73 mg과 반응시켜 표제 화합물 45 mg을 수득하였다.
C28H32FN3O2 UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.26분, 질량 실측치 ESI(+) 461.25.
Figure pct00116
실시예 28
17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 (S)-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일 케톤
Figure pct00117
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 5-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1H-테트라졸 74 mg과 반응시켜 표제 화합물 83 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.35분, 질량 실측치 ESI(+) 498.25.
Figure pct00118
실시예 29
1-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]카르보닐}-N-메틸-L-프롤린아미드
Figure pct00119
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 N-메틸-L-프롤린아미드 68 mg과 반응시켜 표제 화합물 85 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.32분, 질량 실측치 ESI(+) 487.26.
Figure pct00120
실시예 30
1-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]카르보닐}-L-프롤린아미드
Figure pct00121
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 L-프롤린아미드 60 mg과 반응시켜 표제 화합물 92 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.29분, 질량 실측치 ESI(+) 473.25.
Figure pct00122
실시예 31
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-{2-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]프로필}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00123
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 N-[1-(아미노메틸)-1-메틸에틸]메탄술폰아미드 107 mg과 반응시켜 표제 화합물 95 mg을 수득하였다.
C29H36FN3O3S UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.40분, 질량 실측치 ESI(+) 525.25.
Figure pct00124
실시예 32
N-에틸-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00125
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 2-(에틸아미노)에탄-1-올 47 mg과 반응시켜 표제 화합물 75 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.38분, 질량 실측치 ESI(+) 448.25.
Figure pct00126
실시예 33
N-[(S)-2,3-디히드록시프로필]-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00127
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (2S)-3-아미노프로판-1,2-디올 58 mg과 반응시켜 표제 화합물 80 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.22분, 질량 실측치 ESI(+) 450.23.
Figure pct00128
실시예 34
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-히드록시프로필)-N-메틸에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00129
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 3-(메틸아미노)프로판-1-올 47 mg과 반응시켜 표제 화합물 83 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.34분, 질량 실측치 ESI(+) 448.25.
Figure pct00130
실시예 35
N-[(RS)-2,3-디히드록시프로필]-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00131
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 3-(메틸아미노)프로판-1,2-디올 56 mg과 반응시켜 표제 화합물 68 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.25분, 질량 실측치 ESI(+) 464.25.
Figure pct00132
실시예 36
N-[(R)-2,3-디히드록시프로필]-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00133
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (2R)-3-아미노프로판-1,2-디올 48 mg과 반응시켜 표제 화합물 65 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.22분, 질량 실측치 ESI(+) 450.23.
Figure pct00134
실시예 37
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(메틸술피닐)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00135
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 2-(메틸술피닐)에탄-1-아민 57 mg과 반응시켜 표제 화합물 85 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.24분, 질량 실측치 ESI(+) 466.21.
Figure pct00136
실시예 38
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(R)-2-히드록시프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00137
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (2R)-1-아미노프로판-2-올 40 mg과 반응시켜 표제 화합물 75 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.32분, 질량 실측치 ESI(+) 434.24.
Figure pct00138
실시예 39
N-에틸-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00139
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 에탄-1-아민 히드로클로라이드 (1:1) 43 mg과 반응시켜 표제 화합물 75 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.44분, 질량 실측치 ESI(+) 404.23.
Figure pct00140
실시예 40
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(S)-1-(히드록시메틸)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00141
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (2S)-2-아미노프로판-1-올 40 mg과 반응시켜 표제 화합물 79 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.32분, 질량 실측치 ESI(+) 434.24.
Figure pct00142
실시예 41
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00143
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 2-메톡시에탄-1-아민 40 mg과 반응시켜 표제 화합물 77 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.41분, 질량 실측치 ESI(+) 434.24.
Figure pct00144
실시예 42
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(이소프로필술포닐)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00145
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 2-(이소프로필술포닐)에탄-1-아민 80 mg과 반응시켜 표제 화합물 71 mg을 수득하였다.
C29H35FN2O3S UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.40분, 질량 실측치 ESI(+) 510.24.
Figure pct00146
실시예 43
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00147
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 1-(3-메틸옥세탄-3-일)메틸아민 54 mg과 반응시켜 표제 화합물 69 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.40분, 질량 실측치 ESI(+) 460.25.
Figure pct00148
실시예 44
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00149
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 2-(메틸아미노)에탄-1-올 40 mg과 반응시켜 표제 화합물 55 mg을 수득하였다.
UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.31분, 질량 실측치 ESI(+) 434.24.
Figure pct00150
실시예 45
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(S)-2-히드록시프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00151
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 (S)-1-(아미노메틸)에탄-1-올 40 mg과 반응시켜 표제 화합물 92 mg을 수득하였다.
C27H31FN2O2 UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.32분, 질량 실측치 ESI(+) 434.24.
Figure pct00152
실시예 46
17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(S)-2-히드록시프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00153
실시예 8과 유사하게, 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올 56 mg과 반응시켜 표제 화합물 64 mg을 수득하였다. C28H33FN2O3 UPLC 분석 (방법 1) Rt = 1.28분, 질량 실측치 ESI(+) 464.25.
Figure pct00154
실시예 47
17-(피리미딘-5-일)-N-(2-술파모일에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
Figure pct00155
실시예 8과 유사하게, 17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복실산 100 mg을 2-아미노에탄-1-술폰아미드 히드로클로라이드 (1:1) 89 mg과 반응시켜 표제 화합물 47 mg을 수득하였다. 표제 화합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다.
Figure pct00156
Figure pct00157
본 발명의 화합물의 시험관내 약리학적 연구
실시예 48 (AKR1C3-억제 작용)
본 발명의 물질의 AKR1C3-억제 작용을 하기 단락에 기재된 AKR1C3 검정에서 측정하였다.
본질적으로, 효소 활성은 쿠베론으로부터 형성된 쿠베롤을 정량화함으로써 측정한다 (Halim, M., Yee, D.J., and Sames, D., J. AM. CHEM. SOC. 130, 14123-14128 (2008) 및 Yee, D.J., Balsanek, V., Bauman, D.R., Penning, T.M., and Sames, D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 13304 - 13309 (2006)). 이 검정에서, 고도로 형광인 쿠베롤의 증가는 AKR1C3에 의한 비형광 쿠베론의 NADPH (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트)-의존성 환원에 의해 측정할 수 있다.
사용된 효소는 재조합 인간 AKR1C3 (알도-케토 리덕타제 패밀리 1 구성원 C3) (진뱅크(GenBank) 수탁 번호 NM_003739)이었다. 이를 이. 콜라이(E. coli) 내의 GST (글루타티온 S-트랜스퍼라제) 융합 단백질로서 발현시키고, 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. GST를 트롬빈 분해와 후속적 크기 배제 크로마토그래피에 의해 제거하였다 (Dufort, I., Rheault, P., Huang, XF., Soucy, P., and Luu-The, V., Endocrinology 140, 568-574 (1999)).
검정을 위해, DMSO 중 시험 물질의 100배 진한 용액 50 nl를 흑색 저부피 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 독일 프리켄하우젠)로 피펫팅하고, 효소 반응 전에 물질의 효소에의 예비 결합을 가능하게 하기 위해, 검정 완충제 [50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7, 1 mM DTT, 0.0022% (w/v) 플루로닉(Pluronic) F-127, 0.01% BSA (w/v) 및 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈(Roche)로부터의 완전, EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일)] 중 AKR1C3의 용액 2.0 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 효소 반응을 검정 완충제 중 NADPH (16.7 μM → 검정 부피 5 μl 중 최종 농도는 10 μM임) 및 쿠베론 (0.5 μM → 검정 부피 5 μl 중 최종 농도는 0.3 μM임)의 용액 3 μl를 첨가함으로써 시작하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 90분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. AKR1C3의 농도를 효소 제제 및 세트의 각각의 활성에 대해 매치하여 상기 검정이 선형 범위 내에서 작동하도록 하였다. 전형적인 농도는 약 1 nM이었다. 반응은 억제제 EM-1404 [F. Labrie et al. US Patent 6,541,463, 2003] (2 μM → 검정 부피 5 μl 중 최종 농도는 1 μM임)로 이루어진 정지 용액 5 μl를 첨가함으로써 정지시켰다. 후속적으로, 쿠베롤의 형광을 적합한 측정 기기 (BMG 랩테크놀로지스(BMG Labtechnologies)로부터의 페라스타(Pherastar))를 사용하여 520 nm에서 (380 nm에서의 여기) 측정하였다. 형광의 강도는 형성된 쿠베롤의 양에 대한 척도 및 따라서 AKR1C3의 효소 활성에 대한 척도로서 사용하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제의 부재 하에서의 효소 반응 = 0% 억제; 효소 없음을 제외하고는 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 전형적으로, 시험 물질은 20 μM 내지 96.8 pM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.9 μM, 1.7 μM, 0.5 μM, 0.15 μM, 44 nM, 12.9 nM, 3.8 nM, 1.1 nM, 0.3 nM 및 96.8 pM; 일련의 희석물을 검정 전에 100% DMSO를 사용한 일련의 1:3 희석물에 의해 100배 진한 용액의 수준으로 제조하였음)에서의 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 각각의 농도에 대해 이중 값으로 시험하고, IC50 값을 4-파라미터 피트에 의해 계산하였다.
기재된 바와 같이, 청구된 약리학적 물질을 AKR1C3 효소에 대한 그의 억제 효과에 대해 시험하였다 (표 1 참조). 청구된 화합물은 시험관내 AKR1C3의 강한 억제 (IC50 값 < 500 nM) 및 대부분 심지어 IC50 값 < 100 nM을 나타낸다.
<표 1> 본 발명의 화합물에 의한 AKR1C3의 억제 (화합물의 일부에 대해, 2회의 실험 결정에 대한 값이 보고되어 있음)
Figure pct00158
실시예 49 (세포-기반 시스템에서의 AKR1C3 억제의 시험)
본 발명에 기재된 물질에 의한 AKR1C3의 억제는 쿠베롤을 AKR1C3에 대한 기질로서 사용하여 세포-기반 검정에서 측정하였다 (Halim, M., Yee, D.J., and Sames, D., J. AM. CHEM. SOC. 130, 14123-14128 (2008) 및 Yee, D.J., Balsanek, V., Bauman, D.R., Penning, T.M., and Sames, D., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 13304 - 13309 (2006)) (실시예 48 참조).
사용된 세포 시스템은 HEK293 세포 (ATCC, 미국) (세포 배양 배지: DMEM, 글루코스 1.5 g, 10% FCS, PSG)였다. 세포를 AKR1C3 발현 플라스미드 (pCMV6-AC-AKR1C3, 진뱅크 수탁 번호 NM_003739.4)로 밤새 형질감염시켰다 (엑스-트림진(X-tremeGENE) HP, 로슈). 다음 날 아침, 세포를 40,000개 세포/웰 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠)의 세포 밀도로 흑색 96-웰 배양 플레이트로 파종하였다. 7시간 후, 세포를 시험 물질 (DMSO 중 100x 농도 중에 용해됨, 10-11M 내지 10-5M의 최종 농도) 및 쿠베롤 (세포 배양 배지 중에 용해됨, 최종 농도 5x10-6M)과 함께 밤새 인큐베이션하였다. 다음 날 아침, 쿠베롤의 형광을 적합한 측정 기기 (베르톨트(Berthold)로부터의 미트라스(Mithras))를 사용하여 535 nm에서 (355 nm에서의 여기) 측정하였다. 형광의 강도는 형성된 쿠베롤의 양에 대한 척도 및 따라서 AKR1C3의 효소 활성에 대한 척도로서 사용하였다. 데이터를 정규화하고 (억제제의 부재, 오직 DMSO의 존재 하에서의 형질감염된 세포 = 0% 억제; 형질감염된 세포, 10 μM EM-1404 억제제 [F. Labrie et al. US Patent 6,541,463, 2003] = 100% 억제), IC50 값을 4-파라미터 피트에 의해 계산하였다.
청구된 약리학적 물질을 상기 기재된 세포-기반 검정에 의해 AKR1C3 효소에 대한 그의 억제 작용에 대해 시험하였다 (하기 표 2 참조). 화합물은 시험관내 세포 AKR1C3의 강한 억제 (IC50 값 < 100 nM)를 나타내었다.
<표 2> 세포 검정에서의 본 발명의 화합물의 AKR1C3의 억제 (보고된 값은 적어도 2회의 실험 결정에 대한 것임)
Figure pct00159
실시예 50 (Cyp17A1의 억제)
CYP17A1 (동의어: 17α-히드록실라제/17,20 리아제)은, 히드록실 기를 프레그네놀론 및 프로게스테론의 스테로이드성 D 고리 내의 위치 17 상에 첨가하고, 17α-히드록시프로게스테론 및 17α-히드록시프레그네놀론을 형성하는 효소이다. 후속적으로, 데히드로에피안드로스테론 및 안드로스텐디온이 형성된다. 공지된 CYP17A1 억제제 아비라테론은, 예를 들어 도세탁셀-기반 화학요법의 실패 후의 전이된, 거세-불응성 전립선 암종의 치료에 사용된다 (Urologe 2010, 49, 64-68). 아비테론은 전신에서의 안드로겐 합성 및 에스트로겐 합성을 차단하고, 따라서 비-조직-특이적 방식으로 호르몬 생산을 저하시켜, 바람직하지 않은 부작용을 초래한다 (미국 식품 의약품국으로부터 2011년 4월 28일에 발행된 보도 자료 참조).
놀랍게도, 본 발명의 화합물은, 이들이 스테로이드성 골격의 위치 17에서 방향족 질소-함유 헤테로사이클을 나타냄에도 불구하고, CYP17A1을 억제하더라도 오직 매우 약하게만 억제하는 것으로 밝혀졌다.
검정 설명:
시험 화합물에 의한 CYP17A1의 억제는 재조합 효소에 의해 평가하였다. 인간 CYP17A1을 이. 콜라이에서 발현시켰다 (Ehmer, P. B. et al.; J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 75, 57-63 (2000)). 마이크로솜 분획 및 포스페이트 완충제 (50 mM Na 포스페이트, 1mM MgCl2, 0.1 mM EDTA, 0.1 mM 디티오트레이톨, pH 7.4) 140 μL와 함께 프로게스테론 (24.95 μM) 및 3H-프로게스테론 (0.05 μM, 101.3 Ci/mmol)의 혼합물, 50 μM의 NADPH 재생 시스템 (10 mM NADP+, 100 mM 글루코스 6-포스페이트 및 2.5 U 글루코스 6-포스페이트 데히드로게나제를 함유한 포스페이트 완충제 중) 및 상응하는 시험 물질 (DMSO 5 μl 중)을 개별적으로 37℃에서 5분 동안 예비인큐베이션하였다. 반응을 효소를 첨가함으로써 시작하고, 37℃에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 1 N 염산 50 μl를 첨가함으로써 중지시켰다.
스테로이드를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 증발시킨 후, 스테로이드를 아세토니트릴 중에 녹였다. 16α-히드록시프로게스테론, 17α-히드록시프로게스테론 및 프로게스테론을 HPLC 시스템 (애질런트(Agilent) 1100 시리즈, 애질런트 테크놀로지스(Agilent Technologies), 발트브론)에서 C18 역상 크로마토그래피 칼럼 (뉴클레오두르 C18 그래비티(Nucleodur C18 Gravity), 3 μm, 마슈레-나겔, 뒤렌) 상에서 아세토니트릴/물 (45:55)을 이동상으로서 사용하여 분리하였다. 스테로이드의 검출 및 정량화는 라디오플로우(Radioflow) 검출기 (베르톨트 테크놀로지스(Berthold Technologies), 바트 빌트바트)에 의해 수행하였다. 억제는 하기 화학식에 의해 계산하였다:
Figure pct00160
각각의 값은 적어도 3회의 독립적 실험으로부터 계산하였다. 최종 IC50 값은 3 또는 4개의 독립적 IC50 값으로부터의 평균으로서 계산하였다.
본 발명의 화합물은 Cyp17A1의 어떠한 억제도 나타내지 않으며 (표 3); 대조적으로, 공지된 Cyp17A1 억제제 아비라테론 (유리 염기로서 사용됨)은 사용된 검정에서 활성이다.
<표 3> 인간 CYP17의 억제
Figure pct00161
실시예 51 (AKR1C1,2,4-억제 작용)
본 발명의 물질의 AKR1C1 / AKR1C2 / AKR1C4-억제 작용은, 본 발명의 선택성의 결정을 위해 하기 단락에 기재된 검정에서 측정하였다.
본질적으로, 효소 활성은 AKR1C 효소에 의한 페난트렌퀴논 (PQ)의 전환에서의 NADPH (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트) 소비의 정량화에 의해 측정한다.
사용된 효소는 재조합 인간 AKR1C1, AKR1C2 및 AKR1C4 (알도-케토 리덕타제 패밀리 1 구성원 C1, 2 및 4) (진뱅크 수탁 번호 NM_001353.5, NM_001354, NM_001818)였다. 이는 이. 콜라이에서 GST (글루타티온 S-트랜스퍼라제) 융합 단백질로서 발현시키고, 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. GST를 트롬빈 분해와 후속적 크기 배제 크로마토그래피에 의해 제거하였다 (Dufort, I., Rheault, P., Huang, XF., Soucy, P., and Luu-The, V., Endocrinology 140, 568-574 (1999)).
검정을 위해, DMSO 중 시험 물질의 100배 진한 용액 50 nl 및 검정 완충제 [50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7, 0.0022% (w/v) 플루로닉 F-127, 0.02% BSA (w/v), 170 μM NADPH, 100 nM PQ] 90 μl를 흑색 96-웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원, 독일 프리켄하우젠)로 피펫팅하였다. 반응을 시작하기 위해 효소 [20 nM] 10 μl를 첨가하고, 시간 0에서의 형광을 적합한 측정 기기를 사용하여 460 nm에서 (355 nm에서의 여기) 결정하였다. 혼합물을 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하고, 형광을 반응의 마지막에서 결정하였다.
형광 강도의 차이는 NADPH의 소비에 대한 척도 및 따라서 AKR1C1, -2 및 -4의 효소 활성에 대한 척도로서 사용하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제의 부재 하에서의 효소 반응 = 0% 억제; 효소 없음을 제외하고는 모든 다른 검정 성분 = 100% 억제). 전형적으로, 시험 물질은 10 μM 내지 1 pM 범위의 10개의 상이한 농도 (10 μM, 1 μM, 100 nM, 10 nM, 1 nM, 100 pM, 10 pM, 1 pM)에서의 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 시험하였다. 기재된 바와 같이, 청구된 약리학적 물질을 AKR1C 효소 1, 2 및 4에 대한 그의 억제 효과에 대해 시험하였다 (표 4 참조)
<표 4> 본 발명의 화합물에 의한 AKR1C1, -2 및 -4의 억제 (보고된 값은 2회의 실험 결정에 대한 것임)
Figure pct00162
실시예 52 (동역학적 용해도)
본 발명의 물질의 동역학적 용해도는 레이저 비탁측정법에 의해 결정하였다.
데이터는 하기 기기를 사용하여 기록하였다:
액체 취급 시스템: 해밀턴 스타(Hamilton Star)
비탁측정기: 네펠로스캔 아센트(Nepheloskan Ascent)
하기 화학물질 및 물질을 사용하였다:
DMSO
인산수소이나트륨 2수화물
인산이수소칼륨
아라비아 검
포스페이트 완충제 pH 7.4의 제조:
용액 1: 물 1 리터 중에 용해된 인산수소이나트륨 2수화물 9.71 g 및 인산이수소칼륨 1.65 g
용액 2: 물 1 리터 중에 용해된 아라비아 검 10 mg
용액 1 150 ml 및 용액 2 100 ml를 물 750 ml로 희석하였다.
실험 프로토콜:
10 mM DMSO 원액 150 μl를 플레이트 (딥-웰 플레이트, 에이비진(Abgene), PP, 1.2 ml)에 피펫팅하였다. 원액을 DMSO로 희석하여 8개의 농도 10/5/2.5/1.25/0.625/0.313/0.156 및 0.078 mM의 새로운 멀티-타이터 플레이트 (MTP, 그라이너 바이오-원, PS, V-형태)를 생성하였다.
포스페이트 완충제 261 μl를 추가 플레이트 (96 클리니플레이트(cliniplate), UB 써모 일렉트론 코포레이션(UB Thermo Electron Corporation))로 옮기고, DMSO 원액 9 μl와 혼합하였다.
DMSO 공용매의 농도를 3%에서 일정하게 유지하였다.
얻어진 플레이트 (클리니플레이트)를 비탁측정기에서 분석하였다.
하기 비탁측정 용해도를 결정하였다:
Figure pct00163
실시예 53: 항안드로겐성 작용의 결정
물질의 항안드로겐성 작용은 전립선암 및 그의 전이에서의 항증식 효과를 위한 대용물로서, 성인 원숭이 (마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis))에서 측정하였다. 상기 원숭이 (군당 4마리)를 4주에 걸쳐 1, 3 또는 10 mg/kg 물질로 또는 비히클로 위관영양에 의해 경구 경로로 처리하였다. 전립선 및 정낭의 크기는 실험의 시작에서 및 1, 2, 3 및 4주 후에 초음파에 의해 결정하였다. 이들 기관의 중량의 감소를 물질의 항안드로겐성에 대한 증거로서 취하였다. 또한, 다양한 스테로이드 (DHEA, 테스토스테론, 안드로스텐디온, 히드록시프로게스테론) 및 프로스타글란딘 (PGD2, PGJ2, PGF2알파)의 혈중 농도 (혈청 중 또는 혈장 중)를 실험의 시작에서 및 1, 2, 3 또는 4주 후에 결정하였다. AKR1C3이 스테로이드 합성 경로 및 프로스타글란딘 합성 경로 둘 다에 관여하고 있기 때문에, 이들 스테로이드 및 프로스타글란딘의 혈중 농도의 변화는 물질의 생체내 효과의 적응증으로서 취한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 상기로 이루어진 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00164

    상기 식에서,
    X는 독립적으로 탄소 또는 질소이고, 여기서 탄소는 R1에 의해 치환될 수 있고,
    Y는 탄소 또는 질소이고, 여기서 탄소는 R2에 의해 치환될 수 있고,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬, C1-C6-할로알콕시, 니트릴, 니트로, -SO2CH3, -SO2CH2CH3, -(C=O)CH3, 카르복실, 히드록실, -NH2, -CH2NH2, -CH2OH, -CH(OH)CH3, -C(CH3)2OH, -(C=O)NH2, -(C=O)NHCH3, -(C=O)NHCH2CH3, -(C=O)N(CH3)2, -SO2NH2, -SO2NHCH3 또는 -SO2N(CH3)2이고,
    R3은 수소 또는 할로겐이고,
    R4는 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬 또는 C3-C6-시클로알킬-C1-C6-알킬이고, 이는 6개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고,
    R5는 수소, C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고, 여기서 C1-C6-알킬 및 C3-C6-시클로알킬은 6개 이하의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되고, 히드록실, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 히드록시-C2-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C3-C6-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 3-10-원 헤테로시클로알킬, 아릴-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'', -S(=O)(=NR')R''에 의해 임의로 일치환 또는 이치환되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1-C6-알킬 및 헤테로아릴-C1-C6-알킬은 R6에 의해 임의로 각각 독립적으로 일치환 또는 다치환되고, 3-10-원 헤테로시클로알킬은 R'에 의해 임의로 독립적으로 일치환 또는 다치환되거나,
    또는
    R4 및 R5는 직접 연결 질소 원자와 함께 4-7-원 고리이고, 이는 할로겐, 니트릴, 히드록실, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OH, -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C1-C6-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R''로 이루어진 군으로부터의 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 R6에 의해 임의로 각각 독립적으로 일치환 또는 다치환되고,
    상기 5-, 6- 또는 7-원 고리에서 1개 이상의 메틸렌 기는 NH, NR', O 또는 S에 의해 임의로 대체되고,
    R6은 할로겐, 니트릴, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C10-시클로알킬, 3-10-원 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -C(=O)R', -C(=O)NH2, -C(=O)N(H)R', -C(=O)N(R')R'', -C(=O)OR', -NH2, -NHR', -N(R')R'', -N(H)C(=O)R', -N(R')C(=O)R', -N(H)C(=O)NH2, -N(H)C(=O)NHR', -N(H)C(=O)N(R')R'', -N(R')C(=O)NH2, -N(R')C(=O)NHR', -N(R')C(=O)N(R')R'', -N(H)C(=O)OR', -N(R')C(=O)OR', -NO2, -N(H)S(=O)R', -N(R')S(=O)R', -N(H)S(=O)2R', -N(R')S(=O)2R', -N=S(=O)(R')R'', -OH, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, -OC(=O)R', -OC(=O)NH2, -OC(=O)NHR', -OC(=O)N(R')R'', -SH, C1-C6-알킬-S-, -S(=O)R', -S(=O)2R', -S(=O)2NH2, -S(=O)2NHR', -S(=O)2N(R')R'', -S(=O)(=NR')R''이고,
    R' 및 R''는 각각 독립적으로 C1-C6-알킬, C3-C10-시클로알킬 또는 C1-C6-할로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 수소에 의해 치환된 탄소이고,
    Y가 탄소 또는 질소이고, 여기서 탄소가 R2에 의해 치환될 수 있고,
    R2가 수소, 플루오린, 염소, 니트릴, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, -(C=O)CH3이고,
    R3이 수소 또는 플루오린이고,
    R4가 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 부틸, 시클로프로필 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고,
    R5가 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2-플루오로에틸, 2-술파모일에틸, 3-술파모일프로필, (1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, (1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸, (3R)-4-히드록시-3-메틸부틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, (2S)-1-히드록시부탄-2-일, (2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일, 3-히드록시부탄-2-일, 2-히드록시에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필, 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 1H-테트라졸-5-일메틸, 2-(메틸술파모일)에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 3-(메틸아미노)-3-옥소프로필, 2-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]프로필, (2S)-2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, (2RS)-2,3-디히드록시프로필, (2R)-2,3-디히드록시프로필, 2,3-디히드록시부틸, 2-(메틸술피닐)에틸, 3-(메틸술피닐)프로필, 2-(메틸술포닐)에틸, 3-(메틸술포닐)프로필, 2-(S-메틸술폰이미도일)에틸, (2R)-2-히드록시프로필, (2S)-1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-(이소프로필술포닐)에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)메틸, (2S)-2-히드록시프로필, 2-(2-히드록시에톡시)에틸이거나,
    또는
    R4 및 R5가 직접 연결 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐, 1-옥시도티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴린-4-일, 4-히드록시피페리디닐, 4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-일, (3R)-3-히드록시피페리디닐, (2S)-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리디닐, N-메틸-L-프롤린아미딜 및 L-프롤린아미딜인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 상기로 이루어진 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 수소에 의해 치환된 탄소이고,
    Y가 탄소 또는 질소이고, 여기서 탄소가 R2에 의해 치환될 수 있고,
    R2가 수소, 플루오린, 염소, 메틸, 니트릴, 메톡시, 트리플루오로메틸이고,
    R3이 수소 또는 플루오린이고,
    R4가 수소, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필 또는 시클로프로필이고,
    R5가 수소, 메틸, 에틸, 2-술파모일에틸, 3-술파모일프로필, (1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, (1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸, (3R)-4-히드록시-3-메틸부틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, (2S)-1-히드록시부탄-2-일, (2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일, 3-히드록시부탄-2-일, 2-히드록시에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필, 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 1H-테트라졸-5-일메틸, 2-(메틸술파모일)에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 3-(메틸아미노)-3-옥소프로필, 2-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]프로필, (2S)-2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, (2RS)-2,3-디히드록시프로필, (2R)-2,3-디히드록시프로필, 2-(메틸술피닐)에틸, (2R)-2-히드록시프로필, (2S)-1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시에틸, 2-(이소프로필술포닐)에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)메틸, (2S)-2-히드록시프로필 또는 2-(2-히드록시에톡시)에틸이거나,
    또는
    R4 및 R5가 직접 연결 질소 원자와 함께 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 4-히드록시피페리디닐, (3R)-3-히드록시피페리디닐, (2S)-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리디닐, N-메틸-L-프롤린아미딜 또는 L-프롤린아미딜인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 상기로 이루어진 혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 수소에 의해 치환된 탄소이고,
    Y가 탄소 또는 질소이고, 여기서 탄소가 R2에 의해 치환될 수 있고,
    R2가 수소, 플루오린, 니트릴, 메톡시 또는 트리플루오로메틸이고,
    R3이 수소 또는 플루오린이고,
    R4가 수소, 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고,
    R5가 수소, 에틸, 2-술파모일에틸, (1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, (1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸, (3R)-4-히드록시-3-메틸부틸, 1-(히드록시메틸)시클로펜틸, (2S)-1-히드록시부탄-2-일, (2R)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일, 3-히드록시부탄-2-일, 2-히드록시에틸, 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필, 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 1H-테트라졸-5-일메틸, 2-(메틸술파모일)에틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 3-(메틸아미노)-3-옥소프로필, 2-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]프로필, (2S)-2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, (2RS)-2,3-디히드록시프로필, (2R)-2,3-디히드록시프로필, 2-(메틸술피닐)에틸, (2R)-2-히드록시프로필, (2S)-1-히드록시프로판-2-일, 2-메톡시에틸, 2-(이소프로필술포닐)에틸, (3-메틸옥세탄-3-일)메틸, (2S)-2-히드록시프로필 또는 2-(2-히드록시에톡시)에틸이거나,
    또는
    R4 및 R5가 직접 연결 질소 원자와 함께 4-히드록시피페리디닐, (3R)-3-히드록시피페리디닐, (2S)-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리디닐, N-메틸-L-프롤린아미딜 또는 L-프롤린아미딜인
    화학식 I의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 상기로 이루어진 혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물:
    ㆍ 17-(3-피리딜)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-메톡시피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(피리미딘-5-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-시아노피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 11β-플루오로-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 11β-플루오로-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-술파모일에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(1S,2R)-2-히드록시시클로펜틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(R)-3-(히드록시메틸)부틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 4-히드록시피페리딘-1-일 케톤
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(S)-1-(히드록시메틸)프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 (R)-3-히드록시피페리딘-1-일 케톤
    ㆍ rel-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(1R,2R)-2-히드록시-1-메틸프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(RS)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(1H-테트라졸-5-일메틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(3-피리딜)-N-(2-술파모일에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ N-(2-술파모일에틸)-17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ N-[2-(N-메틸술파모일)에틸]-17-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ N-(3-아미노-3-옥소프로필)-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일 (S)-2-(1H-테트라졸-5-일)피롤리딘-1-일 케톤
    ㆍ 1-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]카르보닐}-N-메틸-L-프롤린아미드
    ㆍ 1-{[17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-일]카르보닐}-L-프롤린아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-{2-메틸-2-[(메틸술포닐)아미노]프로필}에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ N-에틸-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ N-[(S)-2,3-디히드록시프로필]-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(3-히드록시프로필)-N-메틸에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ N-[(RS)-2,3-디히드록시프로필]-17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ N-[(R)-2,3-디히드록시프로필]-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(메틸술피닐)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(R)-2-히드록시프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ N-에틸-17-(5-플루오로피리딘-3-일)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(S)-1-(히드록시메틸)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-메톡시에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(이소프로필술포닐)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(3-메틸옥세탄-3-일)메틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-(2-히드록시에틸)-N-메틸에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[(S)-2-히드록시프로필]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    ㆍ 17-(피리미딘-5-일)-N-(2-술파모일에틸)에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔-3-카르복스아미드
    및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 상기로 이루어진 혼합물
    을 포함하는 군으로부터 선택된 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 자궁내막증, 평활근종, 자궁 출혈 장애, 월경곤란증, 전립선 암종, 전립선 비대증, 여드름, 지루, 탈모, 조기 성 성숙, 다낭성 난소 증후군, 유방암, 폐암, 자궁내막 암종, 신세포 암종, 방광 암종, 비-호지킨 림프종, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 비만, 또는 염증-관련 통증의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  8. 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 자궁내막증, 평활근종, 자궁 출혈 장애, 월경곤란증, 전립선 암종, 전립선 비대증, 여드름, 지루, 탈모, 조기 성 성숙, 다낭성 난소 증후군, 유방암, 폐암, 자궁내막 암종, 신세포 암종, 방광 암종, 비-호지킨 림프종, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 비만, 또는 염증-관련 통증의 예방을 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 용도.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 1종 이상의 추가의 활성 성분, 특히 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM), 에스트로겐 수용체 (ER) 길항제, 아로마타제 억제제, 17-HSD1 억제제, 스테로이드 술파타제 (STS) 억제제, GnRH 효능제 및 길항제, 키스펩틴 수용체 (KISSR) 길항제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제 (SARM), 안드로겐, 5-리덕타제 억제제, 선택적 프로게스테론 수용체 조절제 (SPRM), 게스타겐, 항게스타겐, 경구용 피임제, 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제의 억제제 및 MAP 키나제 (Mkk3/6, Mek1/2, Erk1/2)의 억제제, 단백질 키나제 B (PKBα/β/γ; Akt1/2/3)의 억제제, 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K)의 억제제, 시클린-의존성 키나제 (CDK1/2)의 억제제, 저산소증-유도 신호전달 경로의 억제제 (HIF1알파 억제제, 프롤릴히드록실라제의 활성화제), 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제, 프로스타글란딘 F 수용체 (FP) (PTGFR) 길항제, 및 비-스테로이드성 염증 억제제 (NSAID)와 조합하여 포함하는 의약.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 불활성, 비독성, 제약상 적합한 부형제와 조합하여 포함하는 의약.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 자궁내막증, 자궁 평활근종, 자궁 출혈 장애, 월경곤란증, 전립선 암종, 전립선 비대증, 여드름, 지루, 탈모, 조기 성 성숙, 다낭성 난소 증후군, 유방암, 폐암, 자궁내막 암종, 신세포 암종, 방광 암종, 비-호지킨 림프종, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 비만, 또는 염증-관련 통증의 치료 및 예방을 위한 의약.
  13. 경장, 비경구, 질, 자궁내 및 경구 투여를 위한 제약 제제 형태의, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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