JP6918020B2 - [8−(フェニルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1h−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン - Google Patents
[8−(フェニルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1h−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン Download PDFInfo
- Publication number
- JP6918020B2 JP6918020B2 JP2018561608A JP2018561608A JP6918020B2 JP 6918020 B2 JP6918020 B2 JP 6918020B2 JP 2018561608 A JP2018561608 A JP 2018561608A JP 2018561608 A JP2018561608 A JP 2018561608A JP 6918020 B2 JP6918020 B2 JP 6918020B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- diazabicyclo
- triazole
- octa
- sulfonyl
- metanone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- XGRVCRYGOJSDBQ-MPHPITKGSA-N CN/C(/C(N(CC1CC2)CC2N1S(c1cc(F)cc(F)c1)(=O)=O)=O)=C\N=N Chemical compound CN/C(/C(N(CC1CC2)CC2N1S(c1cc(F)cc(F)c1)(=O)=O)=O)=C\N=N XGRVCRYGOJSDBQ-MPHPITKGSA-N 0.000 description 1
- 0 Cc1c(*)c(S(N(C(CC2)C3)C2CN3C(c2c[n]nn2)=O)(=O)=O)c(*)c(*)c1* Chemical compound Cc1c(*)c(S(N(C(CC2)C3)C2CN3C(c2c[n]nn2)=O)(=O)=O)c(*)c(*)c1* 0.000 description 1
- YQYLTIJEONNPMZ-UHFFFAOYSA-N O=C(c1c[nH]nn1)N(CC1CC2)CC2N1S(c1ccccc1)(=O)=O Chemical compound O=C(c1c[nH]nn1)N(CC1CC2)CC2N1S(c1ccccc1)(=O)=O YQYLTIJEONNPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
AKR1C3はいくつかの病的状態/疾患において役割を果たす:
PCOSは、生殖年齢の女性の最大10%に発症する一般的な内分泌障害である。これは、無排卵性不妊症、機能不全性出血、アンドロゲン過剰、高インスリン血症およびインスリン抵抗性、肥満およびメタボリックシンドロームと臨床的に関連している(Dunaifら、Endocrine Rev.1997、18:774〜800)。PCOSの4つの主要な特徴がAndrogen Excess Societyによって認識されている:排卵および月経機能障害、生化学的高アンドロゲン血症、臨床的アンドロゲン過剰症(例えば、座瘡、多毛症)ならびに多嚢胞性卵巣(AzzizらClin Endocrinol Metab 2006、91:4237〜45)。PCOSを有する女性の大多数がアンドロゲン過剰症の臨床徴候、例えば座瘡、多毛症を示す、または無排卵が原発性不妊症もしくは希発月経によって現れる(LegroらN Engl J Med 2014、371:119〜129)。PCOSを有する女性は、心血管疾患の関連危険因子および将来の心血管イベントのリスク増加の可能性を有し(ManiらClin Endocrinol 2013、78:926〜934)、グルコース不耐性および代謝症候群の素因がある(TaponenらJ Clin Endocrinology and Metabolism 2004、89:2114〜2118)。
R1は水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表し;
R2は水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表し;
R3は水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはヒドロキシを表し;
R4は水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表し;
R5は水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表し;
R1とR2またはR2とR3は、場合により、共同でメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシ、トリメチレンオキシまたは
ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
「含む」という用語は、本明細書において使用される場合、「のみからなる」を含む。
「C1〜C3」は、C1、C2、C3、C1〜C3、C1〜C2およびC2〜C3を包含する。
R1が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表し;
R2が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表し;
R3が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはヒドロキシを表し;
R4が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表し;
R5が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表す、
上記の一般式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R1が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノを表し;
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはSF5を表し;
R3が水素を表し;
R4が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはSF5を表し;
R5が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノを表す、
上記の一般式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R1が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルを表し;
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはSF5を表し;
R3が水素を表し;
R4が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはSF5を表し;
R5が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、
上記の一般式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R1が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R1が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノを表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R1が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R2が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはSF5を表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R2が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはSF5を表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R3が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはヒドロキシを表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R3が水素を表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R4が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロ、シアノまたはSF5を表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R4が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノまたはSF5を表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R4が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチルまたはSF5を表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R5が水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、ニトロまたはシアノを表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R5が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシまたはシアノを表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R5が水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはトリフルオロメチルを表す、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R1とR2またはR2とR3が、共同でメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシ、トリメチレンオキシまたは
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R1とR2またはR2とR3が、共同でメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、エチレンオキシまたはトリメチレンオキシ基を形成するように、互いに連結している、
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R1とR2またはR2とR3が、共同で
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
R1とR2またはR2とR3が、共同で
上記の式(I)の化合物、ならびにその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、ならびにこれらの混合物を網羅する。
を、式(IX)の化合物:
を得るステップを含む方法を網羅する。
と反応させ、それによって一般式(I)の化合物:
を得るステップを含む方法を網羅する。
を網羅する。
の使用を網羅する。
本発明の一般式(I)の化合物は、予測することができなかった有益な薬理学的作用範囲を示す。驚くべきことに、本発明の化合物は、AKR1C3を有効に阻害することが分かっている。請求される構造範囲の主要部分について、これらの物質は、インビトロで(10nM未満のIC50値)および主に約1nM未満のIC50値で、AKR1C3の強力な阻害を示す。
・婦人科障害、
・代謝性障害、
・過剰増殖性障害、および
・炎症障害
を含む哺乳動物およびヒトの障害および疾患を治療するために、上記の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物および塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を使用する方法に関する。
さらなる態様によると、本発明は、上記の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、1種または複数の賦形剤、特に1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物、特に医薬品を網羅する。適当な剤形のこのような医薬組成物を調製するための従来手順を利用することができる。
・充填剤および担体(例えば、セルロース、微結晶セルロース(例えば、Avicel(登録商標)など)、ラクトース、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム(例えば、Di−Cafos(登録商標)など))、
・軟膏基剤(例えば、黄色ワセリン、パラフィン、トリグリセリド、蝋、羊毛蝋、羊毛蝋アルコール、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール)、
・坐剤基剤(例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、硬質脂肪)、
・溶媒(例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、プロピレングリコール、中鎖トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール、パラフィン)、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤または湿潤剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム)、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール(例えば、Lanette(登録商標)など)、ソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Span(登録商標)など)、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば、Tween(登録商標)など)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド(例えば、Cremophor(登録商標)など)、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、グリセロール脂肪酸エステル、ポロキサマー(例えば、Pluronic(登録商標)など))、
・緩衝剤、酸および塩基(例えば、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン)、
・等張剤(例えば、グルコース、塩化ナトリウム)、
・吸着剤(例えば、高分散性シリカ)、
・増粘剤、ゲル形成剤、増ちょう剤および/または結合剤(例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン、カルボマー、ポリアクリル酸(例えば、Carbopol(登録商標)など);アルギン酸塩、ゼラチン)、
・崩壊剤(例えば、加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム(例えば、Explotab(登録商標)など)、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム(例えば、AcDiSol(登録商標)など))、
・流動調節剤、潤滑剤、滑剤および離型剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散性シリカ(例えば、Aerosil(登録商標)など))、
・コーティング材料(例えば、糖、シェラック)および迅速にまたは修飾された様式で溶解するフィルムまたは拡散膜のためのフィルム形成剤(例えば、ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon(登録商標)など)、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit(登録商標)など))、
・カプセル材料(例えば、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、
・合成ポリマー(例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアクリレート、ポリメタクリレート(例えば、Eudragit(登録商標)など)、ポリビニルピロリドン(例えば、Kollidon(登録商標)など)、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコーならびにこれらのコポリマーおよびブロックコポリマー)、
・可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル)、
・浸透促進剤、
・安定剤(例えば、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなど)、
・保存剤(例えば、パラベン、ソルビン酸、チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム)、
・着色剤(例えば、無機顔料(例えば、酸化鉄、二酸化チタンなど))、
・香味剤、甘味剤、香味−および/または臭気マスキング剤。
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の有効成分または医薬品の結果との比較による、特に婦人科障害、代謝性障害、過剰増殖性障害および炎症障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性化合物と組み合わせて使用することができる。
・1種または複数の第1の有効成分、特に上に定義される一般式(I)の化合物、および
・1種または複数の以下に記載されるさらなる有効成分
を含む医薬組み合わせを網羅する。
、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラメチニブ、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが含まれる。
・抗アンドロゲン薬、例えばフルタミド(Eulexin)、ビカルタミド(Casodex)、ニルタミド(Nilandron)、エンザルタミド(Xtandi)、ODM−201。
・CYP17A1阻害剤、例えばアビラテロンおよびアビラテロン代謝産物、
・5αレダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリドまたはデュタステリド。
・GNRHaおよびGNRHアンタゴニスト、LHRHアゴニスト、例えば、リュープロリド(Lupron、Eligard)、ゴセレリン(Zoladex)、トリプトレリン(Trelstar)、ヒストレリン(Vantas)またはLHRHアゴニスト、例えばデガレリクスを含むアンドロゲン除去療法(ADT)。アンドロゲン除去療法(ADT)は、単独で、または抗アンドロゲン薬、5αレダクターゼ阻害剤またはCYP17A1阻害剤と一緒に投与することができる。
NMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。
その合成が実験部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
分析UPLC−MSを下記のように行った。質量(m/z)は、ネガティブモードを示さない限り(ESI−)、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化から報告する。大部分で、方法1を使用する。そうでない場合は指示する。
機器:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50x2.1mm;溶離液A:水+0.1体積%ギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル、勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8ml/分;温度:60℃;DADスキャン:210〜400nm。
機器:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50x2.1mm;溶離液A:水+0.2体積%アンモニア水(32%)、溶離液B:アセトニトリル、勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8ml/分;温度:60℃;DADスキャン:210〜400nm。
機器:Waters Acquity UPLCMS SingleQuad;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50x2.1mm;溶離液A:水+0.1体積%ギ酸(99%)、溶離液B:アセトニトリル、勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8ml/分;温度:60℃;DADスキャン:210〜400nm。
システム:PDA DetectorおよびWaters ZQ質量分析計を備えたUPLC Acquity(Waters);カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm;温度:60℃;溶媒A:水+0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル;勾配:99%A→1%A(1.6分)→1%A(0.4分);流量:0.8mL/分;注入体積:1.0μl(0.1mg〜1mg/mL試料濃度);検出:PDAスキャン領域210〜400nm−固定波長254nm;MS ESI(+)、スキャン範囲170〜800m/z
システム:Waters Aqcuity UPC2:溶媒マネージャ、サンプルマネージャ、カラムマネージャ、PDA、QDa MS;カラム:Viridis BEH 2−EP 5μm 100×4.6mm;溶媒:A=CO2 B=メタノール+0.5体積%NH3(32%);流量:4.0mL/分;勾配:0〜7分5〜55%B;圧力:100bar;温度:40℃;検出:DAD254nm
いくつかの中間体および実施例の精製のために、分取逆相または順相システムを使用した。利用可能なシステムは以下の通りであった:
いくつかの中間体および実施例の精製のために、Biotage社の装置(Isolera(登録商標))を使用して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(「フラッシュクロマトグラフィー」)を行った。異なるサイズのシリカゲルを予め充填したカートリッジ、例えばBiotage社の「SNAP Cartridge、KP_SIL」またはInterchim社の「Interchim Puriflash Silica HP 15UMフラッシュカラム」を使用した。
中間体1
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン
LC−MS(方法3):Rt=0.91分;MS(ESIpos):m/z=308[M+H]+
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.43(9H), 1.53−1.72(2H), 1.83(2H), 2.92(1H), 3.33(1H), 4.14(1H), 4.21(1H), 4.30(1H), 4.40(1H), 8.29(1H), 15.22(1H)
SFC−MS(方法5):Rt=1.74分;MS(ESIpos):m/z=208[M+H]+
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.67−2.00(4H), 3.19(1H), 3.61(1H), 4.11(2H), 4.40(1H), 4.70(1H), 8.40(1H)
8−(フェニルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
LC−MS(方法3):Rt=1.26分;MS(ESIpos):m/z=353[M+H]+
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.19(2H), 1.36(11H), 2.87(1H), 3.01(1H), 3.75(2H), 4.19(2H), 7.60(2H), 7.70(1H), 7.87(2H)
LC−MS(方法1):Rt=0.54分;MS(ESIpos):m/z=253[M+H]+
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.40(2H), 1.77(2H), 3.19−3.51(4H), 4.37(2H), 7.55−7.66(2H), 7.74(1H), 7.90(1H), 8.25−9.50(2H)
8−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン
LC−MS(方法1):Rt=1.36分;MS(ESIpos):m/z=365[M−tBu+H]+
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.38(9H), 1.51−1.71(4H), 2.83(1H), 3.01(1H), 3.76(2H), 4.23(2H), 7.91(2H), 8.05(1H), 8.27(1H)
LC−MS(方法1):Rt=0.69分;MS(ESIpos):m/z=321[M+H]+
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.54(2H), 1.79(2H), 2.60(2H), 2.71(2H), 4.02(2H), 7.90(2H), 8.03(1H), 8.27(1H)
8−[(3,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(1:1)
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.30(2H), 1.38(9H), 1.45(2H), 2.89(1H), 3.03(1H), 3.76(2H), 4.29(2H), 7.68(3H)
LC−MS(方法2):Rt=0.64分;MS(ESIpos):m/z=289[M+H]+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.54(2 H)1.94(2 H)3.11(2 H)3.18(2 H), 4.45(2 H)7.72(3 H), 8.87−9.92(2H)
8−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(1:1)
LC−MS(方法2):Rt=1.28分;MS(ESIpos):m/z=315 M−t−Bu+
1H−NMR(400MHz, CHLOROFORM−d)δ[ppm]:7.68(1H), 7.58(1H), 7.51(1H), 7.35−7.28(1H), 4.19(2H), 3.93(1H), 3.77(1H), 3.19−2.96(2H), 1.69−1.54(4H), 1.44(s, 9H)
LC−MS(方法2):Rt=0.84分;MS(ESIpos):m/z=271[M+H]+
1H−NMR(400 MHz, DMSO−d6)δ[ppm]:1.36−1.54(2 H)1.81−1.97(2 H)2.98−3.13(2 H)3.13−3.25(2 H), 4.40(2 H)7.57−7.65(1 H), 7.66−7.73(1 H)7.73−7.83(2 H), 9.10−9.90(1H)
3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン(中間体1)1.87 g(純度57 %、5.11 mmol)のNMP 25 mL中攪拌および冷却溶液に、DIPEA 4.45mL(5当量、25.5 mmol)およびベンゼンスルホニルクロリド0.63 g(0.7当量、3.57 mmol)を0℃で添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。室温で一晩撹拌した後、混合物を分取HPLCに供すると、標記化合物3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン215 mg(0.61 mmol、12 %)が得られた。
LC−MS(方法1):Rt=0.85分;MS(ESIpos):m/z=348[M+H]+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.193(3.38), 1.211(5.65), 1.228(4.02), 1.262(0.76), 1.382(1.39), 1.406(3.26), 1.427(1.85), 1.510(1.94), 2.323(0.45), 2.327(0.62), 2.331(0.43), 2.518(2.26), 2.523(1.43), 2.665(0.45), 2.669(0.63), 2.673(0.45), 2.963(3.11), 2.992(3.35), 3.397(2.90), 4.282(3.57), 4.337(7.53), 4.368(3.35), 7.593(6.59), 7.597(2.73), 7.611(16.00), 7.631(11.11), 7.690(3.31), 7.693(6.32), 7.696(3.91), 7.707(2.79), 7.711(8.65), 7.716(2.33), 7.727(1.88), 7.730(2.99), 7.885(11.98), 7.889(15.82), 7.894(4.11), 7.907(12.63)
8−(フェニルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン(中間体2)504 mg(2 mmol)のNMP 6mL中撹拌溶液に、1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸452 mg(2当量、4 mmol)、DIPEA 1045μL(3当量、6 mmol)およびHATU 1.52g(2当量、4 mmol)を室温で添加し、混合物を6時間撹拌した。混合物を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよびヘキサンを使用するフラッシュクロマトグラフィーに供すると、標記化合物3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン787 mg(1.93 mmol、96 %)が得られた。
tert−ブチル−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシレート(0.3 mmol、750 μL、0.4 M)のDCE中溶液に、DCE中ベンゼンスルホニルクロリド(0.45 mmol、900 μL、0.5 M、1.5当量)およびDIPEA 0.9 mmol(156 μL、3当量)を添加し、混合物を室温で一晩振盪した。TFA/DCE 3:1の2mLを添加し、混合物を室温で3時間振盪した。溶媒を蒸発させた後、NMP中1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボン酸(0.6 mmol、1.2 mL、2当量、0.5 M)、DIPEA 928 μL(3.6 mmol、12当量;pHを8に調整)およびNMP中HATU(0.6 mmol、1.2 mL、2当量、0.5M)を添加し、混合物を一晩振盪すると、分取HPLC後に、標記化合物3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン26 mg(25%)が得られた。
1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル[8−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メタノン
LC−MS(方法1):Rt=0.96分;MS(ESIpos):m/z=416[M+H]+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.602(2.82), 1.629(2.52), 1.689(12.16), 1.980(0.53), 2.073(1.54), 2.327(1.17), 2.669(1.20), 2.673(0.87), 2.934(3.84), 2.964(4.10), 3.379(5.16), 4.293(5.08), 4.355(9.64), 4.386(4.07), 4.519(0.72), 7.890(1.47), 7.908(5.87), 7.913(7.23), 7.920(16.00), 7.927(6.81), 7.932(7.53), 7.936(7.64), 7.950(2.37), 7.955(1.54), 8.018(0.79), 8.030(7.57), 8.037(6.89), 8.053(5.61), 8.295(7.27), 8.311(6.51), 8.317(6.21), 15.524(0.53)
{8−[(3,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=384[M+H]+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.106(1.26), 1.153(0.74), 1.171(1.48), 1.188(0.74), 1.317(4.22), 1.336(6.93), 1.352(4.93), 1.384(1.15), 1.452(1.67), 1.475(4.11), 1.496(2.26), 1.539(1.26), 1.561(1.63), 1.619(1.48), 1.979(1.26), 1.986(2.74), 2.322(1.07), 2.326(1.48), 2.331(1.04), 2.518(6.26), 2.522(4.19), 2.664(1.07), 2.668(1.52), 2.673(1.07), 2.685(0.59), 2.692(1.00), 2.982(3.59), 3.014(3.67), 3.282(0.52), 3.301(1.00), 3.382(3.74), 3.412(3.81), 4.016(0.63), 4.034(0.59), 4.345(6.04), 4.374(8.00), 4.432(4.74), 4.739(1.33), 4.770(1.26), 7.678(12.00), 7.694(15.93), 7.698(16.00), 7.716(4.00), 7.722(3.56), 7.727(1.59), 8.084(3.89), 8.541(4.07), 15.373(1.67), 15.690(1.00).
{8−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
LC−MS(方法1):Rt=0.89分;MS(ESIpos):m/z=366[M+H]+
1H−NMR(400 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.154(1.28), 1.172(2.67), 1.189(3.43), 1.205(2.55), 1.217(0.78), 1.248(4.37), 1.269(6.76), 1.284(4.95), 1.316(1.10), 1.419(1.60), 1.442(3.75), 1.463(2.05), 1.532(2.35), 1.552(3.45), 1.578(1.30), 1.987(4.67), 2.074(0.74), 2.323(0.84), 2.327(1.16), 2.331(0.86), 2.523(3.65), 2.665(0.90), 2.669(1.20), 2.673(0.90), 2.686(2.75), 2.972(3.99), 3.003(4.11), 3.376(4.95), 3.409(4.43), 4.016(1.08), 4.034(1.00), 4.342(7.38), 4.377(7.64), 4.524(1.96), 4.552(1.84), 7.563(1.84), 7.568(2.49), 7.573(2.29), 7.587(4.79), 7.591(5.25), 7.606(2.93), 7.609(3.27), 7.612(3.43), 7.615(3.09), 7.650(2.65), 7.666(3.73), 7.671(5.97), 7.685(5.69), 7.692(3.89), 7.705(3.25), 7.749(16.00), 7.752(13.33), 7.758(4.71), 7.769(11.91), 8.307(5.49)
ナトリウム 5−({8−[(3,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}カルボニル)−1,2,3−トリアゾール−1−イド(Sodium 5-({8-[(3,5-difluorophenyl)sulfonyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl}-1,2,3-triazol-1-ide)
LC−MS(方法1):Rt=0.93分;MS(ESIpos):m/z=384[M−Na++H]+
1H−NMR(500 MHz,DMSO−d6)δ[ppm]:1.088(0.43), 1.255(3.70), 1.426(0.96), 1.623(0.98), 2.361(0.88), 2.634(0.81), 2.838(0.93), 3.172(0.95), 3.373(0.48), 4.349(7.53), 5.654(0.91), 7.582(16.00), 7.655(1.88), 7.660(1.72), 7.673(3.97), 7.677(4.37), 7.690(7.92), 7.699(8.03)
ナトリウム5−({8−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}カルボニル)−1,2,3−トリアゾール−1−イド(Sodium 5-({8-[(3-fluorophenyl)sulfonyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]carbonyl}-1,2,3-triazol-1-ide)
LC−MS:Rt=0.88分;MS(ESIpos):m/z=365[M−Na++H]+
1H−NMR(600 MHz, メタノール−d4)δ[ppm]:−0.005(1.50), 0.006(1.47), 1.177(0.54), 1.442(3.45), 1.450(3.48), 1.614(2.20), 1.628(3.21), 1.635(3.51), 1.648(1.93), 3.055(1.86), 3.077(1.92), 3.481(0.45), 3.493(0.93), 3.502(1.89), 3.523(1.92), 4.253(2.38), 4.363(2.38), 4.537(1.86), 4.558(2.10), 4.586(2.10), 4.607(1.77), 7.409(1.86), 7.410(2.05), 7.414(2.17), 7.415(2.18), 7.424(4.26), 7.428(4.51), 7.429(4.41), 7.439(2.31), 7.442(2.45), 7.443(2.31), 7.593(3.06), 7.602(3.24), 7.607(5.51), 7.616(5.57), 7.621(3.33), 7.630(3.16), 7.671(3.28), 7.675(4.38), 7.678(3.52), 7.685(3.35), 7.687(4.35), 7.692(3.33), 7.749(5.52), 7.751(6.36), 7.754(5.22), 7.762(4.66), 7.764(5.38), 7.765(5.31), 7.766(4.19), 7.802(15.79), 7.803(16.00), 7.892(1.93)
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
本発明の物質のAKR1C3阻害活性を、以下の段落に記載されるAKR1C3アッセイで測定した。
それぞれ体格指数(BMI)が26および30である2人のドナー由来のヒト初代前脂肪細胞を成熟脂肪細胞に分化させた(ZenBio、カタログ番号SA−1012−2 12 well Platte;カタログ番号SA-1012-3 12 well Platteによって注文)。1 μMのアンドロステンジオンおよび1 μM、10 μMの化合物76またはビヒクルを補足した脂肪細胞基礎培地(Fa.ZenBio、カタログ番号BM-1)+1% FCS+2.5 μg/mlアンホテリシンB(Fa.Sigma、カタログ番号A2942)で48時間、脂肪細胞をインキュベートした。アンドロステンジオンは、テストステロンへ形成のための基質として役立った。インキュベーション後、脂肪細胞を回収し、「生物分析サービスおよびリサーチプロバイダーPharm−Analyt」でLC/MSによって、テストステロンおよびアンドロステンジオン濃度を測定した。化合物76によるアンドロステンジオンのテストステロンへの変換の阻害を、テストステロン/アンドロステンジオン比[%]として決定する。これは、アンドロステンジオンからのテストステロンの形成が、化合物76によってヒト初代脂肪細胞において阻害されることを示す(図1参照)。
化合物76のインビボ有効性をマーモセットサルの非ヒト霊長類子宮内膜症モデルで試験した。
A549肺がん細胞はAKR1C3を発現している。実験開始の24時間前にA549細胞を蒔く。24時間後、培地を、1μM、10μM、30μMの化合物76の有無にかかわらず、1、10、50、100、200、500および1000nMのダウノルビシン、ドキソルビシンおよびイダルビシンを含む新鮮な培地と交換する。細胞生存率を、標準条件(37℃、5%CO2)での72時間のインキュベーション後に測定する。細胞生存率は、PBS中MTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウム−ブロミド;Sigma−Aldrich)溶液を細胞に添加して最終濃度1 mg/mlとし、その後、細胞を標準条件で4時間インキュベートすることによって測定する。培地を吸引し、細胞を自動振盪機上ジメチルスルホキシドで15分間溶解する。マイクロプレートリーダーを用いて570 nmおよび690 nmで吸光度を測定する。
Claims (16)
- 一般式(I)の化合物:
R1は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−フルオロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−フルオロアルコキシ、ニトロ、またはシアノを表し;
R2は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−フルオロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、またはSF5を表し;
R3は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−フルオロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−フルオロアルコキシ、ニトロ、またはヒドロキシを表し;
R4は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−フルオロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、またはシアノを表し;
R5は、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−フルオロアルキル、またはC1〜C3−アルコキシを表し;
R1とR 2 は、場合により、共同で、エチレンジオキシ、またはエチレンオキシを形成するように互いに連結しており、あるいは、
R 2 とR 3 は、場合により、共同で、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−フルオロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−フルオロアルコキシ、ニトロ、またはシアノを表し;
R2が、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−フルオロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、またはSF5を表し;
R3が、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−フルオロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−フルオロアルコキシ、ニトロ、またはヒドロキシを表し;
R4が、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−フルオロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−フルオロアルコキシ、またはシアノを表し;
R5が、水素、ハロゲン、C1〜C3−アルキル、またはC1〜C3−アルコキシを表す、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、またはシアノを表し;
R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、またはSF5を表し;
R3が、水素を表し;
R4が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、またはシアノを表し;
R5が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはメトキシを表す、請求項1または2に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはトリフルオロメチルを表し;
R2が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、またはSF5を表し;
R3が水素を表し;
R4が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、またはトリフルオロメチルを表し;
R5が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはメチルを表す、
請求項1、2、または3に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項1、2、3、及び4のいずれか一項に記載の化合物:
1 [8−(フェニルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン
2 1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル[8−{[2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メタノン
3 {8−[(3,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
4 {8−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
5 {8−[(3−クロロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
6 {8−[(2−メチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン
7 {8−[(2−クロロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン
8 [8−{[3−(ペンタフルオロ−λ6−スルファニル)フェニル]スルホニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン
9 {8−[(3,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン
10 [8−{[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
12 {8−[(2,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン
13 {8−[(3−メチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
14 {8−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
15 {8−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
16 {8−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
17 3−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]スルホニル}ベンゾニトリル
18 {8−[(3,5−ジメチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
19 {8−[(2,5−ジメチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
20 {8−[(3−メトキシフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
21 {8−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
22 {8−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
23 {8−[(3,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
24 {8−[(2,6−ジフルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
25 {8−[(2,4−ジフルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
26 {8−[(3−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
27 {8−[(3−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
28 {8−[(3−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
29 1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル[8−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メタノン
30 {8−[(2,5−ジクロロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
31 {8−[(3−ブロモフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
32 {8−[(2−ブロモフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
33 1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル[8−{[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メタノン
34 [8−{[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
35 2−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]スルホニル}ベンゾニトリル
36 1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル[8−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メタノン
37 {8−[(4−ヒドロキシフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
38 {8−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
39 [8−(ナフタレン−1−イルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
40 [8−(キノリン−8−イルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
41 1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル[8−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メタノン
42 1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル[8−{[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]メタノン
43 {8−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
44 {8−[(3−ニトロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
45 1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル{8−[(2,4,6−トリメチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}メタノン
46 {8−[(2−ニトロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
47 {8−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
48 {8−[(3,4−ジクロロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
49 {8−[(4−エチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
50 {8−[(2−クロロ−4−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
51 {8−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
52 {8−[(3,4−ジメトキシフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
53 {8−[(2,3−ジクロロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
54 [8−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
55 [8−(2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−イルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
56 1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル{8−[(2,4,6−トリクロロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}メタノン
57 {8−[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
58 [8−(2,1,3−ベンゾチアジアゾール−5−イルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
59 1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル{8−[(2,3,4−トリフルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}メタノン
60 2−フルオロ−5−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]スルホニル}ベンゾニトリル
61 {8−[(5−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
62 1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル{8−[(2,4,5−トリフルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}メタノン
63 {8−[(5−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
64 {8−[(2−メトキシフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
65 {8−[(5−ブロモ−2−メチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
66 [8−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
67 {8−[(2−メトキシ−4−メチルフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
68 2−クロロ−6−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]スルホニル}ベンゾニトリル
69 [8−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−7−イルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
70 {8−[(2−クロロ−5−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
71 {8−[(2−クロロ−3−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
72 {8−[(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イル)メタノン
73 4−メトキシ−3−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]スルホニル}ベンゾニトリル
74 4−クロロ−3−{[3−(1H−1,2,3−トリアゾール−5−イルカルボニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル]スルホニル}ベンゾニトリル
75 ナトリウム 5−({8−[(3,5−ジフルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}カルボニル)−1,2,3−トリアゾール−1−イド
76 ナトリウム 5−({8−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}カルボニル)−1,2,3−トリアゾール−1−イド
または、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、あるいはこれらの混合物。 - 請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物と、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- 婦人科障害、過剰増殖性障害、代謝性障害、または炎症性障害からなる疾患を治療又は予防するための、請求項8に記載の医薬組成物。
- (a)1種または複数の第1の有効成分としての請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、および
(b)1種または複数のさらなる有効成分
を含む医薬組み合わせ物。 - 前記さらなる有効成分が、抗アンドロゲン薬、CYP17A1阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、GNRHaおよびGNRHアンタゴニスト、またはLHRHアゴニスト、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド、ODM−201、アビラテロンおよびアビラテロン代謝産物、フィナステリド、デュタステリド、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、またはデガレリクスからなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組み合わせ物。
- 前記さらなる有効成分が、AKR1C3の酵素活性によって還元することができるオキソ基を含む化学療法剤、又はアントラサイクリンである、請求項10に記載の医薬組み合わせ物。
- 疾患を治療または予防するための医薬品を調製するための、請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物または請求項10、11、もしくは12に記載の組み合わせ物の使用。
- 前記疾患が婦人科障害、過剰増殖性障害、代謝性障害、または炎症性障害、子宮内膜症関連もしくは多嚢胞性卵巣症候群関連婦人科の障害、状態または疾患、アトピー性皮膚炎、ケロイド、アントラサイクリン耐性がんまたは去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺がんである、請求項13に記載の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16171538.8 | 2016-05-26 | ||
EP16171538 | 2016-05-26 | ||
EP16178891 | 2016-07-11 | ||
EP16178891.4 | 2016-07-11 | ||
PCT/EP2017/062359 WO2017202817A1 (en) | 2016-05-26 | 2017-05-23 | [8-(phenylsulfonyl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl] (1h-1,2,3-triazol-4-yl)methanones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019516763A JP2019516763A (ja) | 2019-06-20 |
JP6918020B2 true JP6918020B2 (ja) | 2021-08-11 |
Family
ID=58765840
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018561608A Active JP6918020B2 (ja) | 2016-05-26 | 2017-05-23 | [8−(フェニルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1h−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10167293B2 (ja) |
EP (1) | EP3464288B1 (ja) |
JP (1) | JP6918020B2 (ja) |
KR (2) | KR102373202B1 (ja) |
CN (4) | CN109311898B (ja) |
AU (1) | AU2017269871B2 (ja) |
BR (1) | BR112018074381B1 (ja) |
CA (1) | CA3025420A1 (ja) |
CY (1) | CY1123955T1 (ja) |
DK (1) | DK3464288T3 (ja) |
ES (1) | ES2856964T3 (ja) |
HR (1) | HRP20210424T1 (ja) |
HU (1) | HUE053438T2 (ja) |
IL (1) | IL262982B (ja) |
LT (1) | LT3464288T (ja) |
MX (1) | MX2018014541A (ja) |
PE (1) | PE20190204A1 (ja) |
PL (1) | PL3464288T3 (ja) |
RS (1) | RS61520B1 (ja) |
SA (1) | SA518400501B1 (ja) |
SG (1) | SG11201809469QA (ja) |
SI (1) | SI3464288T1 (ja) |
TW (1) | TWI738782B (ja) |
UY (1) | UY37262A (ja) |
WO (1) | WO2017202817A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW201825478A (zh) * | 2016-12-19 | 2018-07-16 | 德商拜耳製藥公司 | [4-(苯基磺醯基)哌嗪-1--基](1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酮 |
JP7178075B2 (ja) * | 2018-03-22 | 2022-11-25 | 株式会社ユニバーサルコーポレーション | Akr1c3選択的阻害剤及びその用途 |
CN110183455B (zh) * | 2019-06-18 | 2021-04-20 | 中国医科大学 | 氮杂双环[3.2.1]辛-3-酮类化合物及其制备方法与其用途 |
WO2021000862A1 (zh) | 2019-07-01 | 2021-01-07 | 深圳艾欣达伟医药科技有限公司 | Akr1c3抑制剂及医药用途 |
UY38806A (es) * | 2019-08-01 | 2021-02-26 | Novartis Ag | Compuestos inhibidores tricíclicos de kars dependientes de akr1c3, composiciones y sus usos |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2323089A1 (en) | 1998-03-11 | 1999-09-16 | Endorecherche, Inc. | Inhibitors of type 5 and type 3 17.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase and methods for their use |
WO2007100066A1 (ja) * | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Astellas Pharma Inc. | 17βHSDtype5阻害剤 |
US20070259879A1 (en) | 2006-03-06 | 2007-11-08 | Trimeris, Inc. | Piperazine and piperidine biaryl derivatives |
MX2008012064A (es) | 2006-03-23 | 2008-12-17 | Amgen Inc | Compuestos de amida 1-fenilsulfonil-diaza-heterociclica y sus usos como moduladores de hidroxiesteroide deshidrogenadas. |
JP2009534420A (ja) * | 2006-04-21 | 2009-09-24 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Il−8受容体アンタゴニスト |
BRPI0714346A2 (pt) * | 2006-07-14 | 2013-03-19 | Genelabs Tech Inc | agentes antivirais |
EP2056828A4 (en) | 2006-08-21 | 2010-06-23 | Merck Sharp & Dohme | SULFONYLATED PIPERAZINES AS CANNABINOID-1 RECEPTOR MODULATORS |
CA2676791A1 (en) * | 2007-02-16 | 2008-11-06 | Pacific Arrow Limited | Blocking the migration or metastasis of cancer cells by affecting adhesion proteins and the uses of new compounds thereof |
EP2211616A4 (en) * | 2007-11-26 | 2011-07-13 | Eisai R&D Man Co Ltd | PROCESS FOR PREPARING IMIDAZOAZEPINONE COMPOUNDS |
JP5578498B2 (ja) * | 2009-11-10 | 2014-08-27 | 国立大学法人 千葉大学 | 抗癌剤キット及び抗癌剤効果増強剤 |
DE102011083725A1 (de) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Bayer Pharma AG | Estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-carboxamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
EP3078374B1 (en) | 2011-10-17 | 2019-06-19 | Vanderbilt University | Indomethacin analogs for the treatment of castrate-resistant prostate cancer |
WO2013142390A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Gtx, Inc. | Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors |
CA2878485A1 (en) | 2012-07-10 | 2014-01-16 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-substituted estra-1,3,5(10),16-tetraene derivatives, methods for the production thereof, pharmaceutical preparations containing same, and use thereof for the production of medicaments |
CN104755473B (zh) * | 2012-08-16 | 2017-03-08 | 拜耳医药股份有限公司 | 2,3‑苯并二氮杂* |
WO2014039820A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Gtx, Inc. | Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors |
BR112015018071A2 (pt) * | 2013-02-21 | 2017-07-18 | Bayer Pharma AG | estra-1,3,5(10),16-tetraeno-3-carboxamidas |
JP2015020966A (ja) * | 2013-07-18 | 2015-02-02 | 岐阜市 | Akr1c3阻害剤 |
EP3194419B1 (en) * | 2014-09-11 | 2018-09-05 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 3-nitrogen or sulphur substituted oestra-1,3,5(10),16-tetraene akr1c3 inhibitors |
-
2017
- 2017-05-16 US US15/596,383 patent/US10167293B2/en active Active
- 2017-05-22 TW TW106116812A patent/TWI738782B/zh active
- 2017-05-23 HU HUE17725242A patent/HUE053438T2/hu unknown
- 2017-05-23 SI SI201730609T patent/SI3464288T1/sl unknown
- 2017-05-23 PE PE2018003113A patent/PE20190204A1/es unknown
- 2017-05-23 CN CN201780032131.XA patent/CN109311898B/zh active Active
- 2017-05-23 CN CN202210300824.5A patent/CN114699413A/zh active Pending
- 2017-05-23 JP JP2018561608A patent/JP6918020B2/ja active Active
- 2017-05-23 BR BR112018074381-0A patent/BR112018074381B1/pt active IP Right Grant
- 2017-05-23 KR KR1020187035345A patent/KR102373202B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-23 AU AU2017269871A patent/AU2017269871B2/en active Active
- 2017-05-23 CA CA3025420A patent/CA3025420A1/en active Pending
- 2017-05-23 WO PCT/EP2017/062359 patent/WO2017202817A1/en unknown
- 2017-05-23 DK DK17725242.6T patent/DK3464288T3/da active
- 2017-05-23 RS RS20210281A patent/RS61520B1/sr unknown
- 2017-05-23 EP EP17725242.6A patent/EP3464288B1/en active Active
- 2017-05-23 KR KR1020227007577A patent/KR102509150B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-23 CN CN202210300836.8A patent/CN114702503B/zh active Active
- 2017-05-23 PL PL17725242T patent/PL3464288T3/pl unknown
- 2017-05-23 SG SG11201809469QA patent/SG11201809469QA/en unknown
- 2017-05-23 CN CN202210300841.9A patent/CN114699414A/zh active Pending
- 2017-05-23 LT LTEP17725242.6T patent/LT3464288T/lt unknown
- 2017-05-23 MX MX2018014541A patent/MX2018014541A/es unknown
- 2017-05-23 ES ES17725242T patent/ES2856964T3/es active Active
- 2017-05-26 UY UY0001037262A patent/UY37262A/es not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-11-13 IL IL262982A patent/IL262982B/en unknown
- 2018-11-25 SA SA518400501A patent/SA518400501B1/ar unknown
-
2021
- 2021-03-11 CY CY20211100212T patent/CY1123955T1/el unknown
- 2021-03-12 HR HRP20210424TT patent/HRP20210424T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6918020B2 (ja) | [8−(フェニルスルホニル)−3,8−ジアザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル](1h−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メタノン | |
ES2678993T3 (es) | Estra-1,3,5(10),16-tetraeno-3-carboxamidas para la inhibición de la 17beta-hidroxiesteroide deshidrogenada (AKR1C3) | |
EP3710456B1 (en) | Macrocyclic indole derivatives | |
ES2908638T3 (es) | Amidas aromáticas de ácidos carboxílicos como antagonistas del receptor B1 de bradicinina | |
TW202043203A (zh) | 1,2,4-三-3(2h)-酮化合物 | |
TW201825478A (zh) | [4-(苯基磺醯基)哌嗪-1--基](1h-1,2,3-三唑-4-基)甲酮 | |
EA036824B1 (ru) | [8-(фенилсульфонил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил](1н-1,2,3-триазол-4-ил)метаноны | |
US20200087284A1 (en) | [4-(phenylsulfonyl)piperazin-1-yl](1h-1, 2, 3-triazol-4-yl)methanones | |
CA3047196A1 (en) | [(phenylsulfonyl)octahydro-epiminoisoindol-yl](1h-1,2,3-triazol-5-yl)methanones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200403 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201214 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210305 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210621 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210720 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6918020 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |