KR102509150B1

KR102509150B1 - [8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1h-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논

Info

Publication number: KR102509150B1
Application number: KR1020227007577A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 코피츠; 홀거 지베나이허; 홀거 스토이버; 라크 안토니우스 테르; 라인하르트 누베메이어; 안톄 로트만; 호스트 이를바허; 벤자민 바더; 미카엘 페터스; 안드레아 바겐펠트; 일디코 테레베시
Original assignee: 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2016-05-26
Filing date: 2017-05-23
Publication date: 2023-03-10
Also published as: KR20220035507A; SA518400501B1; IL262982B; WO2017202817A9; AU2017269871A1; IL262982A; TW201742868A; US20170342082A1; CN114702503A; KR20190009318A; JP6918020B2; CN114699414A; HUE053438T2; CY1123955T1; CA3025420A1; RS61520B1; UY37262A; BR112018074381A2; SI3464288T1; BR112018074381B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 [8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 조합물, 및 단독 제제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여 질환, 특히 부인과 질환, 과증식성 질환, 대사 질환 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 약학 조성물을 제조하기 위한, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

[8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논{[8-(PHENYLSULFONYL)-3,8-DIAZABICYCLO[3.2.1]OCT-3-YL](1H-1,2,3-TRIAZOL-4-YL)METHANONES}

본 발명은 본원에 기술되고 정의되는 바와 같은 화학식 (I)의 [8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 조합물, 및 특히 포유류에서 부인과 질환, 과증식성 질환, 대사 질환 또는 염증성 질환을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 AKR1C3의 효소 활성을 억제하는 화학식 (I)의 [8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논 화합물을 포함한다.

알도-케토 환원효소 계열 1 멤버 C3 (AKR1C3은 또한 5 형 17-베타하이드록시스테로이드 탈수소효소 (17-β-HSD5)로도 불림)는 효소의 알도-케토 환원효소 (AKR) 수퍼패밀리의 구성원으로서, 스테로이드 호르몬 내 알데히드/케토 그룹을 상응하는 알콜로 환원시킴으로써 안드로겐-, 프로게스테론- 및 에스트로겐 대사/활성화/불활성화에 중요한 역할을 한다.

AKR1C3은 3α-HSD (하이드록시스테로이드 탈수소효소 활성), 17β-HSD, 20α-HSD 및 프로스타글란딘 (PG) F 합성효소 활성을 보유하고 있다. 이것은 에스트론 (약한 에스트로겐 활성)에서 에스트라디올 (강력한 에스트로겐 활성)으로의 전환, 프로게스테론 (강력한 항-에스트로겐 활성)에서 20-α-하이드록시프로게스테론 (약한 항-에스트로겐 활성)으로의 전환 및 안드로스텐디온에서 프로게스테론으로의 전환을 촉매화한다 (Labrie et al. Front Neuroendocrinol. 2001, 22(3):185-212). 또한 AKR1C3는 PGH2의 PGF2α로의 전환 및 PGD2의 11β-PGF2로의 전환을 촉매화하며, 염증 및 증식 모두를 자극한다고 알려져 있다. 또한 AKR1C3은 임상적으로 투여된 안트라사이클린을 포함하여 광범위한 카보닐 화합물 및 생체이물을 대사하는 것으로 나타났다 (Bains et al. J. Pharmacol Exp. Ther. 2010, 335: 533-545; Novona et al. Toxicol Lett. 2008, 181:1-6; Hofman et al. Toxicology and Applied Pharmacology 2014, 278: 238-248).

AKR1C3은 다수의 병리학적 상태/질환에서 역할을 한다:

자궁내막증: 자궁내막증은 주로 자궁강 외부의 자궁내막 조직의 존재를 특징으로 하는 만성적인 에스트로겐 의존성 염증성 질환이다. 자궁내막증의 주요 증상은 만성 골반 통증과 불임이다.

에스트로겐 (E2) 박탈은 임상적으로 입증된 개념이며 자궁내막증의 약리적 치료를 위한 기본 일차 메카니즘이다. 전신적인 에스트로겐 수준 외에도, 국소적으로 유도된 에스트로겐이 자궁내막증 병변의 성장에 기여한다는 증거가 증가하고 있다. 자궁내막증 병변에서 높은 조직 내 에스트로겐 농도가 최근에 보고되었으며 자궁내막증에서 높은 국소 에스트로겐 합성을 제안한다 (Huhtinen et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(11):4228-4235). 따라서, 자궁내막증 병변에서 국부적인 E2 생성의 억제는 자궁내막증의 치료를 위한 매우 매력적인 메카니즘으로 간주된다.

AKR1C3은 자궁내막증 병변에서 강하게 발현되며 난소에서 거의 검출되지 않는다 (Smuc et al. Mol Cell Endocrinol. 2009, 301(1-2):59-64). CYP19A1 (아로마 타제)와의 공동 작용으로, AKR1C3은 자궁내막증 병변에서 국소적인 E2 생산에 중요한 효소가 되어 프로-에스트로겐 환경을 생성함으로써 에스트로겐 감응성 자궁내막 세포에서의 증식을 자극할 것으로 예상된다. 따라서 AKR1C3의 억제는 국소 조직 내 E2 수준의 감소를 가져와 자궁내막증 병변의 증식을 감소시킬 것이다. AKR1C3은 난소에서 거의 발현되지 않고 17βHSD1이 지배적인 난소 하이드록시스테로이드 탈수소효소이기 때문에, 난소 에스트로겐 생산에 미치는 영향은 예상치 못했다.

AKR1C3은 또한 PGF2a 합성효소이며, 자궁내막증 병변에서 AKR1C3의 상향 조절 외에, PGF2a의 수준은 난소 자궁내막종을 가진 여성에게서 유래한 유사한 조직에서보다 복막의 자궁내막증을 가진 여성에서 유래한 정상부위 및 자궁외 모두에서 유의하게 더 높은 것으로 나타났다 (Sinreih et al. Chemico-Biological Interactions 2015, 234:320-331). 자궁내막증 조직에서 PGF2a는 자궁내막증 환자에서 염증, 통증 및 증식에 기여할 것으로 기대되며 자궁내막증 병변에서 발현되는 AKR1C3는 자궁내막 조직에서 높은 국소 PGF2a 수준에 기여할 것으로 기대된다.

AKR1C3 억제는 자궁내막증 조직에서 E2, 테스토스테론 및 PGF2a 수준을 국소적으로 감소시킴으로써 자궁내막증 환자에서 증식, 통증 및 염증을 완화시킬 가능성을 갖는다.

다낭성 난소 증후군 (Polycystic ovary syndrome, PCOS):

PCOS는 생식 연령 여성의 10%까지 영향을 미치는 흔한 내분비계 장애이다. 이것은 무배란성 불임, 기능장애 출혈, 안드로겐 과다, 고인슐린혈증 및 인슐린 저항성, 비만 및 대사 증후군과 임상적으로 연관되어 있다 (Dunaif et al. Endocrine Rev. 1997, 18:774-800). 배란 및 생리 장애, 생화학적 고안드로겐혈증, 임상적 고안드로겐증 (hyperandrogonism) (예, 여드름, 다모증) 및 다낭성 난소와 같은 PCOS의 4가지 주요 특징이 AEC (Androgen Excess Society)에 의해 인정되었다 (Azziz et al. Clin Endocrinol Metab 2006, 91:4237-45). PCOS를 가진 대다수의 여성들은 고안드로겐증의 임상 증상을 나타낼 것이며, 예를 들어 여드름, 다모증, 또는 무월경이 일차성 부분임성 또는 과소월경으로 나타난다 (Legro et al. N Engl J Med 2014, 371:119-129). PCOS가 있는 여성은 심혈관계 질환의 위험 인자 동반 및 향후 심혈관 이벤트의 위험 증가 가능성 (Mani et al. Clin Endocrinol 2013, 78:926-934)과 함께 당불내성 및 대사 증후군 성향을 가진다 (Taponen et al. J of Clin Endocrinology and Metabolism 2004, 89:2114-2118).

고안드로겐증, 다모증 및/또는 고안드로겐혈증은 증후군의 핵심 구성 요소이며 PCOS의 진단을 위해 필수적이다 (Azziz et al. Clin Endocrinol Metab 2006, 91:4237-45). 혈청 테스토스테론은 고안드로겐혈증의 생화학적 평가의 핵심 요소이지만 안드로스텐디온은 PCOS 여성에서 고농도로 순환하기 때문에, 최근 안드로스텐디온이 PCOS 관련 안드로겐 과다의 신뢰성 있는 마커로 제안되었다 (Reilly et al. J Clin Endocrinol Metab 2014, jc20133399).

PCOS는 전통적으로 난소의 장애로 간주되어 왔다 (Franks et al. J Steroid Biochem Molecular Biology 1999, 69:269-272). 그러나 PCOS에서 난소 외 및 부신 외 안드로겐 형성에 초점이 증가하면서 지방 안드로겐 형성과 같은 말초 조직의 역할이 강조되었다 (Quinkler et al. J of Endocrinology 2004, 183:331-342).

AKR1C3은 안드로스텐디온을 테스토스테론으로 우세하게 전환시키는 것으로 알려진 안드로겐 활성화 효소이다. PCOS 환자의 지방 조직에서 AKR1C3의 상향 조절이 기술되었는데, 이는 지방에서의 ARK1C3 발현이 PCOS 환자에서 안드로스텐디온의 안드로겐 형성에 크게 기여함을 나타낸다. 또한, 지방 세포에서의 AKR1C3 발현이 인슐린에 의해 유의하게 증가되어, PCOS가 높은 인슐린이 여성 피하 지방 조직에서 AKR1C3 활성을 증가시킴으로써 지방 안드로겐 형성을 유도할 수 있음을 보여 주었다 (O'Reilly et al. Lancet 2015, 385 Suppl 1:S16).

AKR1C3은 또한 PGF2a 합성효소이며 인슐린 감작 약물의 표적인 퍼옥시좀 증식 인자-활성화 수용체 γ (PPARγ)에 대한 내인성 리간드 형성에 억제 작용을 한다 (Spiegelman et al. Diabetes 1998, 47:507-514).

선택적 AKR1C3 억제는 안드로겐 부담을 줄이고 PCOS에서 대사성 표현형을 개선시키는 새로운 치료 표적을 제공할 수 있다. (O'Reilly M1, et al. Lancet. 2015 385 Suppl 1:S16.; Du et al. J Clin Endocrinol Metab. 2009, 94(7):2594-2601).

암: AKR1C3은 전립선, 유방, 자궁, 혈액, 폐, 뇌 및 신장의 암, 예컨대 자궁내막암종 (T. L. Rizner et al., Mol Cell Endocrinol 2006 248(1-2), 126-135), 폐암종 (Q. Lan et al., Carcinogenesis 2004, 25(11), 2177-2181), 비호지킨 림프종 (Q. Lan et al., Hum Genet 2007, 121(2), 161-168), 방광암종 (J. D. Figueroa, Carcinogenesis 2008, 29(10), 1955-1962), 만성 골수성 백혈병 (J. Birthwistle, Mutat Res 2009, 662(1-2), 67-74), 신세포 암종 (J.　T. Azzarello, Int J Clin Exp Pathol 2009, 3(2), 147-155), 유방암 (M. C. Byrns, J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 118(3), 177-187)을 포함하는 수많은 암에서 과발현되는 반면, 그의 상향 조절은 종양 침입 및 공격성과 빈번히 상호 관련된다 (Azzarello et al. Int. J. Clin. Exp. Path. 2009, 3:147-155, Birtwistle et al. Mutat.Res. 2009, 662:67 - 74; Miller et al. Int. J. Clin. Exp. Path. 2012, 5:278-289). AKR1C3은 에스트론과 프로게스테론을 각각 17β-에스트라디올과 20α-하이드록시프로게스테론으로 직접 환원시켜 이러한 프로-증식 신호를 강화시킬 수 있다 (Smuc and Rizner, Chem Biol Interact. 2009, 178:228-33). 또한, AKR1C3의 프로스타글란딘 F 합성효소 활성은 둘 다 염증 및 증식을 자극하는 것으로 알려진 PGH2의 PGF2α로의 전환 및 PGD2의 11β-PGF2로의 전환을 촉매화한다. AKR1C3 활성 부재하에, PGD2는 (PGF2로 전환되는 대신) 자발적으로 탈수되고 재배열되어 15d-PGJ2를 포함하여 항증식성 및 항염증성 PGJ2 이성질체를 형성한다. 요약하면, AKR1C3은 증식성 PGF2 이성질체를 증가시키고 항증식성 PGJ2 산물을 감소시키므로, AKR1C3은 호르몬 의존성 및 호르몬 비의존성 암 모두에 영향을 줄 가능성이 있다. 유방암에서 AKR1C3의 작용은 그의 활성이 암의 세포 생존을 초래하는 프로스타글란딘 F2 알파 (PTGFR) 리간드를 생성할 수 있다고 추정된다 (Yoda T et al., (2015) Mol Cell Endocrinol. 15;413:236-247).

전립선 암: AKR1C3의 상승된 발현은 전립선암의 진행 및 공격성과 관련이 있다 (Stanbrough M et al. Cancer Res 2006, 66:2815-25; Wako K et al. J Clin Pathol. 2008, 61(4):448-54). 호르몬 의존성 전립선암에서, AKR1C3은 안드로스텐디온을 테스토스테론으로 전환시키고, 차례로 안드로겐 수용체를 과도하게 활성화하여 종양 성장을 촉진한다 (Penning et al. Mol Cell Endocrinol. 2006, 248(1-2):182-91).

거세 저항성 전립선암 (CRPC): AKR1C3은 종양 내 안드로겐 생합성에 관여한다 - 이는 각각 약한 안드로겐의 안드로스텐디온 (A' 디온) 및 5-α-안드로스탄디온 (5α-디온)의 보다 활성적인 안드로겐인 테스토스테론 및 DHT로의 전환을 용이하게 한다 (Liu et al. Cancer Res. 2015, 75(7):1413-22; Fung et al. Endocr Relat Cancer 2006, 13(1), 169-180). 중요하게, AKR1C3 발현은 일차 전립선암에 비해 CRPC 환자에서 증가되는 것으로 나타났다 (Stanbrough et al. Cancer Res 2006, 66: 2815-2825; Hamid et al. Mol Med 2012, 18:1449-1455; Pfeiffer et al. Mol Med 2011, 17:657-664). AKR1C3을 코딩하는 AKR1C3 유전자의 유전자 다형성이 또한 전립선암의 독립적인 예측 인자인 것으로 나타났다 (Yu et al. PLoS One 2013, 8(1):e54627). 또한 AKR1C3 의존성 드노보 안드로겐 합성은 아비라테론과 같은 CYP17A1 억제제에 대한 내성의 가능한 메카니즘인 것으로 제안되었다 (Mostaghel et al. Clin Cancer Res 2011, 17:5913-5925; Cai et al. Cancer Res 2011, 71:6503-6513). 따라서, AKR1C3은 CRPC 환자에서 유망한 치료 표적이 될 수 있다 (Adeniji et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2013, 137:136-149). AKR1C3 억제제가 다기관 I/II 상 연구에서 전이성 거세-저항성 전립선암 환자에서 시험되었다. 그러나, 신규한 안드로겐 생합성 억제제는 임상 활성의 관련 증거를 보여주지 못했다 (Loriot et al. Invest New Drugs 2014, 32:995-1004). 최근의 데이터는 CRPC에서의 AKR1C3 활성화가 항안드로겐 (엔자루타미드) 내성과 관련된 중요한 저항 메카니즘임을 시사한다. 콜레스테롤, DHEA 및 프로게스테론과 같은 안드로겐 전구체뿐만 아니라 안드로겐은 부모 세포에 비해 엔자루타미드-내성 전립선암 세포에서 고도로 상향 조절되는 것으로 나타났다. 이 데이터는 AKR1C3 경로의 억제가 엔자루타미드-감응 치료법으로 작용할 수 있으며 엔자루타미드-내성 CRPC 환자에서 효능을 회복할 수 있음을 시사한다 (Liu et al. Cancer Res. 2015, 75(7):1413-22). AKR1C3 억제제와의 병용 치료는 엔자루타미드 내성을 극복하고 진행된 전립선암 환자의 생존율을 향상시킬 것으로 추측된다 (Thoma et al. Nature Reviews Urology 2015, 12:124).

안트라사이클린 내성 암: 안트라사이클린 (또는 안트라사이클린 항생제)은 암 화학 요법에서 사용되며 스트렙토마이세스 (Streptomyces) 박테리아 Streptomyces peucetius var. Caesius에서 유래하는 약물의 일종이다 (Fujiwara et al. Critical Reviews in Biotechnology 1985, 3(2):133). 이들 화합물은 백혈병, 림프종, 유방암, 위암, 자궁암, 난소암, 방광암 및 폐암을 비롯한 많은 암을 치료하는 데 사용된다. 안트라사이클린은 지금까지 개발된 가장 효과적인 항암제 중 하나이다. 그러나, 암 치료를 위한 안트라사이클린의 임상적 성공은 약물 내성 때문에 무색해졌다. 안트라사이클린의 효능이 덜한 이차 C13-하이드록시 대사 산물로의 효소적 환원 감소가 종양에서 안트라사이클린 내성을 일으키는 메커니즘 중 하나를 구성한다는 것이 널리 받아들여지고 있다 (Gavelova et al., 2008 Chem. Biol. Interact 176, 9-18; Heibein et al. 2012 BMC Cancer 12, 381). 특히 독소루비신의 효소 대사는 독소루비신 화학 요법에서 관찰되는 심근병증의 원인이 된다. AKR1C3은 독소루비신과 다우노루비신과 같은 임상적으로 투여된 안트라사이클린의 대사에 관여하는 것으로 밝혀졌다 (Novotna et al. Toxicol. Letter 2008, 181:1-6).

2012년에, 아시아인 유방암 환자에서 AKR1C3 유전 변이와 독소루비신 약력학의 상관관계가 입증되었다: 하나의 유전 변이체가 독소루비신에 기반한 치료 후 더 긴 무진행 생존율과 전체 생존율과 관련이 있다 (Voon et al. British J of Clin Pharmacology 2012, 75:1497-1505).

최근에 AKR1C3가 암세포의 안트라사이클린 치료에 대한 저항성에 기여한다는 것을 증명할 수 있었고 따라서 안트라사이클린과 특정 AKR1C3 억제제의 동시 투여는 안트라사이클린 저항성 종양의 성공적인 예방 및 치료를 위한 효율적인 전략이될 수 있다 (Hofman et al. Toxicology and Applied Pharmacology 2014, 278:238-248).

아토피성 피부염: 항원으로 아토피 대상의 도전은 PGD2 및 히스타민의 방출이 PGD2가 인간 피부의 즉각적인 과민 반응에 거의 기여하지 않으며 PGD2가 아토피성 피부염 (AD)에서 피부 염증을 촉진시키는 지질 매개체라는 것을 보여 주었다 (Barr et al., Br J Pharmacol. 1988, 94:773-80; Satoh et al. J Immunol. 2006, 177:2621-9.; Shimura et al. Am J Pathol. 2010; 176:227-37). PGD2는 자발적으로 강력한 항염증 매개체인 15d-PGJ2로 전환하는 비교적 불안정한 프로염증성 매개체이다. 이 전환은 AKR1C3에 의해 PGD2의 신진 대사에 의해 프로염증성 9α, 11β-PGF2로 우회된다 (Mantel et al. Exp Dermatol. 2016, 25(1):38-43).

AKR1C3이 인간 AD 샘플에서 상향 조절이 입증되었고, 피부 병리, 특히 아토피성 피부염 및 켈로이드에서 염증 매개에서의 AKR1C3에 대한 역할이 추정되었다 (Mantel et al. J Invest Dermatol. 2012, 132(4): 1103-1110) Mantel et al. Exp Dermatol. 2016, 25(1):38-43). AKR1C3 억제는 AD 및 켈로이드 치료에 대한 새로운 선택이 될 수 있다.

염증: AKR1C3은 PGH2의 PGF2α로의 전환 및 PGD2의 11β-PGF2로의 전환을 촉매화하는 프로스타글란딘 생합성에 관여한다. AKR1C3의 발현 및 상향 조절은 9α,11β-PGF2 합성 속도를 직접적으로 증가시키고 강력한 항염증 매개체인 15d-PGJ2의 자발적 생성을 전환시킴으로써 염증을 지지한다고 가정되고 있다 (Mantel et al. J Invest Dermatol 2012, 132(4):1103-1110). AKR1C3의 이러한 기능은 또한 HL-60 세포 (Desmond et al. Cancer Res 2003, 63:505-512) 및 MCF-7 세포 (Byrns et al. J Steroid Biochem Mol Biol 2010, 118:177-187)에 연루된다. AKR1C3의 억제는 퍼옥시좀 증식 인자-활성화 수용체 γ (PPAR-γ)의 활성화 및/또는 면역 세포에서의 NF-κB 신호 전달의 억제를 통해 직접적으로 그 작용을 주로 매개하는 항염증성 지질인 15d-PGJ2를 증가시키는 것으로 가정된다 (Maggi et al. Diabetes 2000, 49:346-355; Scher et al. Clinical Immunology 2005, 114:100-109). 이전의 데이터는 PPAR-γ 활성화가 마우스의 피부와 폐에서 알레르겐 유발성 염증을 약화시킨다는 것을 보여 주었다 (Ward et al. Carcinogenesis. 2006, 27(5):1074-80; Dahten et al. J Invest Dermatol. 2008, 128(9):2211-8.). 이것은 AKR1C3 억제가 염증을 억제하는 역할을 함을 제시한다.

추가 질환: 또, AKR1C3 억제제는 전립선 비대증 (Roberts et al., Prostate 2006, 66(4), 392-404), 탈모 ((L. Colombe et al., Exp Dermatol 2007, 16(9), 762-769), 비만 (P. A. Svensson et al., Cell Mol Biol Lett 2008, 13(4), 599-613), 성조숙증 ((C. He, Hum Genet 2010, 128(5), 515-527) 및 만성 폐쇄성 폐질환 (S. Pierrou, Am J Respir Crit Care 2007, 175(6), 577-586)의 치료 가능성이 있다.

AKR1C3의 억제제는 선행 기술에 기재되어 있다: Flanagan et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2014, 22:967-977, Jamieson et al. Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55:7746-7758, WO　2013/059245, WO　2013/142390, WO　2014/039820, WO　2013/045407, WO　 2014/128108 및 WO　2014/009274.

문헌[Heinrich et al. European Journal of Medicinal Chemistry 2013, 62:738-744]은 AKR1C3의 억제제로서의 1-(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)피롤리딘-2-온에 관한 것이다.

WO 2007/111921 (Amgen)은 1-페닐설포닐-디아자헤테로사이클릭 아미드 화합물 및 주로 당뇨병 또는 비만 치료를 위한 하이드록시스테로이드 탈수소효소 (HSD)의 조절에 반응하는 상태 또는 장애를 치료하는 방법에서 그의 용도에 관한 것이다. 질환으로는 자궁내막증이 언급되어 있다. 11βHSD1, 11βHSD2 및 17βHSD3이 명백하게 개시되어 있다. 개시된 실시예는 <1 nM - 1000 nM 범위의 IC₅₀으로 11βHSD1을 억제하는 것으로 나타났다. 그러나, AKR1C3 또는 다른 HSD의 효소 활성의 억제 또는 조절은 개시되지 않았다. WO 2007/111921은 특히 피페라진 화합물, 예를 들어 표 1의 4번 화합물에 관한 것이다. 그러나, 위치 2 내지 6 사이에 에틸렌 가교를 갖는 피페라진은 WO 2007/111921에 개시되어 있지 않다.

WO 2007/103456 (Trimeris)은 피페라진 유도체 및 HIV 감염 및 에이즈 치료에서의 그의 사용 방법에 관한 것이다.

WO 2008/024284 (Merck)는 칸나비노이드-1 수용체 조절제로서의 설포닐화 피페라진에 관한 것이다.

그러나, 현재 당 업계의 기술은 본원에 기술되고 정의된 바와 같은 본 발명의 화학식 (I)의 [8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논 화합물을 기술하지 않았다.

본 발명의 화합물이 놀랍고 유리한 성질을 갖는 것이 이제 발견되었고, 이는 본 발명의 기초를 구성한다.

특히, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 생물학적 실험 섹션에서 데이터가 주어진 바와 같이 AKR1C3을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 부인과 질환, 특히 자궁내막증-관련 및 다낭성 난소 증후군-관련 부인과 장애, 상태 및 질환, 대사 장애, 과증식 장애, 상태 및 질환 및 염증성 장애와 같은 AKR1C3 관련 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

제1 양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다:

상기 식에서,

R¹은 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로 또는 시아노를 나타내고;

R²는 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로, 시아노 또는 SF₅를 나타내고;

R³은 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로 또는 하이드록시를 나타내고;

R⁴는 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로, 시아노 또는 SF₅를 나타내고;

R⁵는 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로 또는 시아노를 나타내고;

R¹ 및 R² 또는 R² 및 R³은 임의로 이들이 결합하여 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 에틸렌옥시, 트리메틸렌옥시 또는 다음 중에서 선택된 그룹:

을 형성하는 방식으로 서로 결합된다.

도 1:
비히클 (흰색 컬럼), 1 μM 화합물 76 (회색 컬럼), 또는 10 μM 화합물 76 (흑색 컬럼)과 인큐베이션한 후, BMI가 26 (A)인 공여자 및 BMI가 30 (B)인 공여자로부터 얻은 인간 1차 지방 세포에서 1 μM 안드로스텐디온의 테스토스테론으로의 전환. 테스토스테론/안드로스텐디온 비 [%]가 표시되었다.
도 2:
(A) 자궁내막증이 확립된 개별 마모셋 (n = 5)의 방광, 난소 및 자궁에서 비히클 처치 그룹 (왼쪽 네모) 및 화합물 (5 mg/kg의 실시예 76) 처치 그룹 (오른쪽 네모)의 처치 전 및 처치 후 병변의 총 크기가 도시되어 있다.
(B) 비히클 (왼쪽 네모) 또는 5 mg/kg의 실시예 76 (오른쪽 네모)으로 처치된 자궁내막증이 확립된 개별 마모셋의 방광, 난소 및 자궁에서 처치 후/처치 전 병변의 총 크기의 비가 도시되어 있다. 점선은 연구 시작 시점의 상태를 나타낸다 (1차 개복술).

정의

용어 "포함하는"이 명세서에 사용되는 경우에 "이루어진"을 포함한다.

본 명세서 내에서 임의의 용어가 "본원에서 언급된 바와 같은" 것으로 언급된 경우, 이는 본 명세서 어디에서나 언급될 수 있음을 의미한다.

본 명세서에 언급된 바와 같은 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:

용어 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 특히 불소, 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.

용어 "C₁-C₃-알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 기를 의미한다.

용어 "C₁-C₃-할로알킬"은 용어 "C₁-C₃-알킬"이 상기 정의되어 있고, 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 불소 원자이다. 상기 C₁-C₃-할로알킬 기는, 예를 들어 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 또는 1,3-디플루오로프로판-2-일이다.

용어 "C₁-C₃-알콕시"는 용어 "C₁-C₃-알킬"이 상기 정의되어 있는 화학식 (C₁-C₃-알킬)-O-의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시를 의미한다.

용어 "C₁-C₃-할로알콕시"는 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C₁-C₃-알콕시 기를 의미한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 불소 원자이다. 상기 C₁-C₃-할로알콕시 기는, 예를 들어 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이다.

예를 들어, "C₁-C₃-알킬", "C₁-C₃-할로알킬", "C₁-C₃-알콕시" 또는 "C₁-C₃-할로알콕시"의 정의와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "C₁-C₃"은 1 내지 3의 유한 수의 탄소 원자, 즉 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다.

값의 범위가 주어지면, 상기 범위는 상기 범위 내의 각 값 및 부분 범위를 포함한다.

예를 들어:

"C₁-C₃"은 C₁, C₂, C₃, C₁-C₃, C₁-C₂ 및 C₂-C₃을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 함께 결합 전자를 취하는 안정한 종으로서 대체되는 원자 또는 원자 군을 의미한다. 특히, 이러한 이탈기는 할라이드, 특히 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드, (메틸설포닐)옥시, [(트리플루오로메틸)설포닐]옥시, [(노나플루오로부틸)설포닐]옥시, (페닐설포닐)옥시, [(4-메틸페닐)설포닐]옥시, [(4-브로모페닐)설포닐]옥시, [(4-니트로페닐)설포닐]옥시, [(2-니트로페닐)설포닐]옥시, [(4-이소프로필페닐)설포닐]옥시, [(2,4,6-트리이소프로필페닐)설포닐]옥시, [(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]옥시, [(4-tert-부틸-페닐)설포닐]옥시 및 [(4-메톡시페닐)설포닐]옥시를 포함하는 군에서 선택된다.

화학식 (I)의 화합물은 동위원소 변형체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 하나 이상의 동위원소 변형체(들), 특히 화학식 (I)의 중수소 함유 화합물을 포함한다.

화합물 또는 시약의 "동위원소 변형체"라는 용어는 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 동위원소의 비자연적 비율을 나타내는 화합물로 정의된다.

용어 "화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체"는 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 동위원소의 비자연적 비율을 나타내는 화학식 (I)의 화합물로 정의된다.

"비자연적 비율"이라는 표현은 자연적으로 풍부한 것보다 높은 동위원소의 비율을 의미한다. 이러한 맥락에서 적용되는 동위원소의 자연적인 풍부는 ["Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998]에 기재되어 있다.

그러한 동위원소의 예는 각각 ²H (중수소), ³H (삼중 수소), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁵I, ¹²⁹I 및 ¹³¹I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 안정한 방사성 동위원소를 포함한다.

본원에 특정된 장애의 치료 및/또는 예방과 관련하여, 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체(들)는 바람직하게는 중수소 ("화학식 (I)의 중수소 함유 화합물")를 함유한다. 하나 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 ³H 또는 ¹⁴C가 도입된 화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는 예를 들어, 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 이들 동위원소는 그의 도입 및 검출 용이성을 위해 특히 바람직하다. 포지트론 방출 동위원소, 예컨대¹⁸F 또는 ¹¹C가 화학식 (I)의 화합물에 도입될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 이들 동위원소 변형체는 생체 내 이미징 용도에 유용하다. 중수소 함유 및 ¹³C-함유 화학식 (I)의 화합물은 전임상 또는 임상 연구의 맥락에서 질량 분석법 분석에 사용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 당 분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면, 시약을 상기 시약의 동위원소 변형체, 바람직하게는 중수소 함유 시약으로 치환하여 본원의 반응식 및/또는 실시예에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 중수소의 바람직한 부위에 따라, 일부 경우 D₂O로부터의 중수소가 화합물에 직접적으로 또는 화합물 합성에 유용한 시약으로 혼입될 수 있다. 중수소 가스가 또한 중수소를 분자에 도입하기에 유용한 시약이다. 올레핀 결합 및 아세틸렌 결합의 촉매 중수소화는 중수소의 도입을 위한 신속한 경로이다. 중수소 가스의 존재하에 금속 촉매 (즉, Pd, Pt 및 Rh)는 탄화수소를 함유하는 작용기에서 수소를 중수소로 직접 교환하는데 사용될 수 있다. 다양한 중수소화 시약 및 합성 빌딩 블록이 회사, C/D/N Isotopes, Quebec, Canada; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA; 및 CombiPhos Catalysts, Inc., PrincetoN,NJ, USA로부터 상업적으로 입수가능하다.

용어 "화학식 (I)의 중수소 함유 화합물"은 하나 이상의 수소 원자(들)가 하나 이상의 중수소 원자(들)로 치환된 화학식 (I)의 화합물로서 정의되며, 화학식 (I)의 화합물의 중수소화된 각 위치에서의 중수소의 존재량은 약 0.015%인 중수소의 천연 존재량보다 높다. 특히, 화학식 (I)의 중수소 함유 화합물에서, 화학식 (I)의 화합물의 각각의 중수소화된 위치에서의 중수소 존재량은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% 또는 80% 이상, 바람직하게는 상기 위치(들)에서 90%, 95%, 96% 또는 97% 이상, 더욱 바람직하게는 98% 또는 99% 이상이다. 각각의 중수소 위치에서의 중수소의 존재량은 다른 중수소 위치(들)에서의 중수소 존재량과 무관하다는 것이 이해된다.

화학식 (I)의 화합물에 하나 이상의 중수소 원자의 선택적인 도입은 물리화학적 특성 (예를 들어, 산도 (C. L. Perrin, et al., J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490), 염기도 (C. L. Perrin et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641), 친유성 (B. Testa et al., Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271)) 및/또는 분자의 대사 프로파일을 변경시킬 수 있고, 모 화합물 대 대사 산물의 비율 또는 형성된 대사 산물의 양을 변화시킬 수 있다. 그러한 변화는 특정 치료 이점을 가져올 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 대사 산물의 비율이 변화되는 대사 및 대사 전환율의 감소가 보고되었다 (A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 모 약물 및 대사 산물에 대한 노출에서의 이러한 변화는 화학식 (I)의 중수소 함유 화합물의 약력학, 내약성 및 효능에 중요한 영향을 미칠 수 있다. 일부 경우 중수소 치환은 원하지 않거나 독성이 있는 대사 산물의 형성을 감소시키거나 제거하고 원하는 대사 산물의 형성을 촉진시킨다 (예: Nevirapine: A. M. Sharma et al., Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410; Efavirenz: A. E. Mutlib et al., Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). 다른 경우에, 중수소의 주요 효과는 전신적 제거율을 감소시키는 것이다. 그 결과, 화합물의 생물학적 반감기가 증가한다. 잠재적인 임상적 이점에는 낮은 피크 수준 및 증가된 트로프 수준과 함께 유사한 전신 노출을 유지할 수 있는 능력이 포함된다. 이는 특정 화합물의 약동학/약력학적 관계에 따라 부작용을 감소시키고 효능을 향상시킬 수 있다. ML-337 (C. J. Wenthur et al., J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) 및 오다나카팁 (K. Kassahun et al., WO2012/112363)이 이러한 중수소 효과의 예이다. 또한 대사 속도가 감소하여 전신 제거율을 변화시키지 않고 약물의 노출을 증가시키는 또 다른 경우가 보고되었다 (예: 로페콕십: F. Schneider et al., Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais et al., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). 이 효과를 나타내는 중수소화 약물은 투여 요구량을 감소시킬 수 있고/거나 (예: 원하는 효과를 얻기 위해 투여 횟수를 줄이거나 투여량을 줄임), 보다 낮은 대사 산물 부담을 생성할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 대사에 대한 다수의 잠재적 공격 부위를 가질 수 있다. 물리화학적 특성 및 대사 프로파일에 대한 상기 효과를 최적화하기 위해, 하나 이상의 중수소-수소 교환(들)의 특정 패턴을 갖는 화학식 (I)의 중수소 함유 화합물을 선택할 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 중수소 함유 화합물(들)의 중수소 원자(들)는 탄소 원자에 부착되고/되거나, 예를 들어 대사성 효소, 예를 들어 사이토크롬 P₄₅₀에 대한 공격 부위인 화학식 (I)의 화합물의 위치에 위치한다.

화합물, 염, 다형체, 수화물, 용매화물 등의 용어의 복수 형태가 본원에서 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 간주된다.

"안정한 화합물" 또는 "안정한 구조"는 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 단리하고, 효과적인 치료제로 제형화하는데 충분히 견딜 수 있는 화합물을 의미한다.

또한, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 1,2,3-트리아졸 부분을 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은 ¹H 호변이성질체 또는 ³H 호변이성질체, 또는 임의의 양의 다음 두 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다:

¹H 호변이성질체 ³H 호변이성질체

본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.

추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 적어도 1개의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥사이드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥사이드를 포함한다.

본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 수화물로서 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.

추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서 또는 유리 산으로서 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 제약에서 통상적으로 사용되는 임의의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 부가염일 수 있거나, 또는 예를 들어 본 발명의 화합물을 단리 또는 정제하기 위해 사용되는 임의의 염일 수 있다.

용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. J. Pharm. Sci. 1977, 66; 1-19]을 참조한다.

본 발명의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리 내에 질소 원자를 보유하며, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기산 또는 "광산", 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과, 또는 유기산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-하이드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 사이클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 2-하이드록시에탄설폰산, 이타콘산, 트리플루오로메탄설폰산, 도데실황산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 파라-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 나프탈린디설폰산, 캄포르설폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 설포살리실산, 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.

추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘, 또는 스트론튬 염, 또는 알루미늄 또는 아연 염, 또는 암모니아 또는 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디사이클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 디에틸아미노에탄올, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 리신, 1,2-에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, N-메틸-글루카민, N,N-디메틸-글루카민, N-에틸-글루카민, 1,6-헥산디아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 2-아미노-1,3-프로판 디올, 3-아미노-1,2-프로판디올, 4-아미노-1,2,3-부탄트리올과 같은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민으로부터 유도된 암모늄염, 또는, 예컨대 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 테트라(n-프로필)암모늄, 테트라(n-부틸)암모늄, N-벤질-N,N,N-트리메틸암모늄, 콜린 또는 벤잘코늄과 같은 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 4급 암모늄 이온과의 염이다.

관련 기술분야의 통상의 기술자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.

본문에서, 특히 실험 섹션에서, 본 발명의 중간체 및 실시예의 합성을 위해, 화합물이 상응하는 염기 또는 산과의 염 형태로 언급되는 경우에, 각각의 제조 및/또는 정제 방법에 의해 수득된 상기 염 형태의 정확한 화학량론적 조성은 대부분의 경우에 미지이다.

달리 명시되지 않는 한, 화학 명칭 또는 구조 화학식에 대한 접미어, 예컨대 "하이드로클로라이드", "트리플루오로아세테이트", "나트륨 염", 또는 "x HCl", "x CF₃COOH", "x Na⁺"는, 예를 들어, 염의 화학량론적 명시가 아니라, 염 형태를 의미한다.

이는 합성 중간체 또는 실시예 화합물 또는 그의 염이 기재된 제조 및/또는 정제 방법에 의해, (정의된 경우에) 미지의 화학량론적 조성을 갖는 용매화물, 예컨대 수화물로서 수득된 경우에 유사하게 적용된다.

또한, 본 발명은 단일 다형체로서 또는 임의 비율의 복수 다형체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정 형태 또는 다형체를 포함한다.

또, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 전구 약물을 포함한다. 본원에서 용어 "전구 약물"은 그 자체는 생물학적으로 활성 또는 비활성일 수 있지만 체 내에서 체류하는 시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 전환 (예: 대사 또는 가수 분해)되는 화합물을 지칭한다.

제1 양태의 제2 구체예에 따라, 본 발명은

R¹이 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로 또는 시아노를 나타내고;

R⁵는 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로 또는 시아노를 나타내는;

상기 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

제1 양태의 제3 구체예에 따라, 본 발명은

R¹이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내고;

R²는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 SF₅를 나타내고;

R³은 수소를 나타내고;

R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 SF₅를 나타내고;

R⁵는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내는;

제1 양태의 제 4 구체예에 따라, 본 발명은

R¹이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내고;

R²는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 SF₅를 나타내고;

R³은 수소를 나타내고;

R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 SF₅를 나타내고;

R⁵는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는;

본 발명의 제1 양태의 추가의 구체예는 다음과 같다:

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R¹이 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로 또는 시아노를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R¹이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R¹이 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R²가 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로, 시아노 또는 SF₅를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R²가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 SF₅를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R²가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 SF₅를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R³이 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로 또는 하이드록시를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R³이 수소를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R⁴가 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로, 시아노 또는 SF₅를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R⁴가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 SF₅를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R⁴가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 SF₅를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R⁵가 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로 또는 시아노를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R⁵가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R⁵가 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸를 나타내는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R¹ 및 R² 또는 R² 및 R³이 임의로 이들이 결합하여 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 에틸렌옥시, 트리메틸렌옥시 또는 다음 중에서 선택된 그룹:

을 형성하는 방식으로 서로 결합하는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R¹ 및 R² 또는 R² 및 R³이 임의로 이들이 결합하여 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 에틸렌옥시 또는 트리메틸렌옥시기를 형성하는 방식으로 서로 결합하는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

R¹ 및 R² 또는 R² 및 R³이 임의로 이들이 결합하여 다음 중에서 선택된 그룹:

을 형성하는 방식으로 서로 결합하는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은

을 형성하는 방식으로 서로 결합하는;

제1 양태의 추가의 구체예에서, 본 발명은 하기로 구성된 군에서 선택되는 화합물을 포함한다:

제1 양태의 특정 추가의 구체예에서, 본 발명은 "본 발명의 제1 양태의 추가의 구체예"라는 표제하의 2 이상의 상기 언급된 구체예의 조합을 포함한다.

본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물의 본 발명의 임의의 구체예 또는 양태 내에 임의의 부분 조합을 포함한다.

본 발명은 화학식 (IV) 또는 (VIII)의 중간체 화합물의 본 발명의 임의의 구체예 또는 양태 내에 임의의 부분 조합을 포함한다. 본 발명은 하기 본 명세서의 실시예 부분에 개시된 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 후술하는 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물에 대한 일반적 합성 경로를 예시하며, 제한하도록 의도되지는 않는다. 반응식 1에 예시된 바와 같은 변환의 순서는 다양한 방식으로 변형될 수 있는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백하다. 따라서 이 반응식에 예시된 바와 같은 변환의 순서는 제한하도록 의도되지 않는다. 또한, 임의의 치환체 R¹, R², R³, R⁴, 또는 R⁵의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이들 변경은, 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 작용기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 에테르의 형성 및 절단일 수 있다. 이들 변환은 치환체의 추가의 상호전환을 허용하는 작용기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적인 예는 후속 단락에 기재되어 있다.

화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 2 가지 경로가 반응식 1에 기재되어 있다.

반응식 1: R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵가 상기 화학식 (I)에 대해 주어진 의미를 갖는 화학식 (I)의 화합물의 제조 경로.

반응식 1에 개략된 합성 순서의 수행을 위한 필요한 출발 물질, 즉 tert-부틸-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트 (화학식 (II)) 및 tert-부틸-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (화학식 (V))는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 Arkpharminc, Achemblock 또는 ASM 화학회사로부터 상업적으로 입수할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 따라 화학식 (II)의 tert-부틸-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트로부터 합성될 수 있으며, 예를 들어 NMP 또는 DCM 등의 적합한 용매 중에 실온 내지 용매의 비점 범위의 반응 온도에서 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재하에 화학식 (VIII)의 적절한 설포닐 클로라이드와 반응하여 화학식 (III)의 Boc-보호된 설폰아미드 중간체를 제공할 수 있다. Boc-보호된 중간체 (III)을 적당한 용매, 예를 들어 DCM 또는 DCE 중에 적합한 산, 예를 들어 TFA의 존재하에 탈보호시키거나, 또는 예를 들어 디옥산 등의 적합한 용매 중에 임의로 물 등의 스캐빈저 존재하에 HCl로 탈보호하여 화학식 (IV)의 중간체를 형성할 수 있다. 화학식 (IV)의 중간체를 예를 들어 NMP, DMF, DCM 또는 THF 등의 적합한 용매 중에, 예를 들어 DIPEA 등의 적합한 염기의 존재하, 예를 들어 HATU 등의 적합한 커플링 시약의 존재하에서, 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산과 반응시켜 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 tert-부틸-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (화학식 (V))로부터 출발하여 예를 들어 NMP, DMF, DCM 또는 THF 등의 적절한 용매 중에 예를 들어 HATU 등의 적합한 커플링 시약의 존재하, 예를 들어 DIPEA 등의 적합한 염기의 존재하에서 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 1H-1,2,3-테트라졸-5-카복실산과 반응시켜 중간체 (VI)를 형성하여 합성할 수 있다. 중간체 (VI)의 탈보호는 적절한 용매, 예를 들어 DCM 또는 DCE 중에 예를 들어 TFA 등의 적합한 산으로, 또는 예를 들어 디옥산 등의 적합한 용매 중에 HCl로 가능하다. 화학식 (VII)의 중간체를 적합한 염기, 예를 들어 DIPEA의 존재하에 예를 들어 NMP 또는 DCM 등의 적합한 용매 중에서 실온 내지 용매의 비등 범위의 반응 온도에서 화학식 (VIII)의 적합한 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써 본 발명의 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.

제2 양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (IV)의 중간체 화합물을 화학식 (IX)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 포함한다:

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

제3 양태에 따라, 본 발명은 하기 화학식 (VII)의 중간체 화합물을 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 포함한다:

본 발명은 본 명세서의 실험 섹션에 기재된 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다.

제4 양태에 따라, 본 발명은 화학식 (III), (IV) 또는 (VII)의 화합물을 포함한다:

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같되, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵ 중 적어도 하나는 수소가 아니다.

제5 양태에 따라, 본 발명은 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 화학식 (III), (IV) 또는 (VII)의 화합물의 용도를 포함한다:

본 발명은 본 명세서의 실험 섹션에 기재된 중간체 화합물을 포함한다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같이 임의의 염, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 임의의 염은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.

적응증

본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 예측할 수 없었던 작용의 중요한 약리학적 스펙트럼을 입증한다. 본 발명의 화합물은 놀랍게도 AKR1C3을 효과적으로 억제하는 것으로 밝혀졌다. 청구된 구조 범위의 주요 부분에 대해, 이들 물질은 시험관 내에서 AKR1C3의 강한 억제 (IC₅₀ 값은 10 nM 미만)를 나타내며, 대부분 IC₅₀이 심지어 1 nM 미만이다.

추가의 양태에 따라, 본 발명은 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

본 문서 전체에서 언급된 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 부인과 장애, 과증식 장애, 대사 장애 또는 염증성 장애 등과 같은 상태의 퇴치, 경감, 감소, 완화, 개선 등을 목적으로 한 환자의 관리 또는 케어로 사용된다. 용어 "요법"은 여기서 "치료"라는 용어와 동의어로 이해된다.

용어 "방지", "예방" 또는 "저지"는 본 발명의 맥락에서 동의어로 사용되며, 질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강상의 문제, 또는 그러한 상태의 발전 또는 진전 및/또는 그러한 상태의 증상을 수반하거나, 경험하거나, 이로 고통받거나 또는 이를 가질 위험의 회피 또는 감소를 의미한다.

질환, 상태, 장애, 손상 또는 건강 문제의 치료 또는 예방은 부분적이거나 완전할 수 있다.

본 발명은 다음을 포함하지만 이에 국한되지는 않는 포유류 및 인간의 장애 및 질환을 치료하기 위한, 상기한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물의 사용 방법에 관한 것이다:

· 부인과 질환,

· 대사 장애,

· 과증식 장애 및

· 염증성 질환.

부인과 질환에는 부인과 질환, 장애 또는 상태 자체가 포함된다. 이 용어는 예를 들어 자궁내막증-관련 부인과 장애, 상태 및 질환, 다낭성 난소 증후군 (PCOS)-관련 부인과 장애, 상태 및 질환, 일차 및 이차성 월경 불순, 성교통, 성조숙증, 자궁유섬유종, 자궁근종 및 자궁 출혈 장애를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

자궁내막증-관련 부인과 장애, 상태 및 질환의 예로는 자궁내막증 자체, 자궁선근증, 자궁내막증-관련 통증; 자궁내막증-관련 증상 (여기서 증상은 특히 월경 불순, 성교통, 배뇨 장애 또는 배변 장애임); 자궁내막증-관련 증식; 및 골반 과민증을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

다낭성 난소 증후군 (PCOS)-관련 부인과 장애, 상태 및 질환의 예로는 다낭성 난소 증후군 (PCOS) 및 다낭성 난소 관련 증상 (여기서 증상은 특히 고안드로겐증, 다모증, 여드름, 탈모, PCOS에서의 대사성 표현형, 예컨대 비만, 고혈당증, 당불내성, 인슐린 저항성, 고인슐린 혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 이상지질혈증, 2형 당뇨병 대사 증후군, 비만이다)을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

대사 장애는 PCOS와 무관하게 예를 들어 고혈당증, 당 불내성, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 이상지질혈증, 2형 당뇨병 대사 증후군 및 비만을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

과증식성 장애, 상태 및 질환은 예를 들어 양성 전립선 과형성증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방암, 호흡기관암, 뇌암, 생식기관암, 소화관암, 요로암, 안암, 간암, 피부암, 두경부암, 갑상선암, 부갑상선암 및 이들의 먼 전이를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 이러한 질환에는 림프종, 육종 및 백혈병도 포함된다.

유방암의 예로는 침습성 도관 암종, 침습성 소엽 암종 및 도관 상피내암종, 소엽 상피내암종을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

호흡 기관의 암의 예로는 소세포 폐암 및 비-소세포 폐암종뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐아세포종을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

뇌암의 예로는 뇌 줄기 및 하이포프탈믹 신경교종 (hypophtalmic glioma), 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 뇌실막종, 신경 외배엽 및 송과체 종양을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

남성 생식 기관의 종양으로는 고환암, 호르몬 의존성 및 호르몬 비의존성 전립선암 (거세 저항성 전립선 암 포함)을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

여성 생식 기관의 종양으로는 자궁 육종뿐만 아니라 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질 및 외음부암을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

소화관의 종양으로는 항문암, 결장암, 결장직장암, 식도암, 담낭암, 위암, 췌장암, 직장암, 소장암 및 타액선암을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

요로의 종양으로는 방광암, 음경암, 신장암 및 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유상 신장암을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

안암으로는 안구 내 흑색종 및 망막모세포종을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

간암의 예로는 간세포 암종 (섬유층판 변형이 있거나 없는 간세포 암종), 담관암 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포 담관암을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

피부암으로는 편평세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부암을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

두경부암으로는 후두암, 하인두암, 비인두암, 구강인두암, 입술과 구강암, 및 편평상피세포암을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

림프종으로는 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추신경계의 림프종을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

백혈병으로는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모양 세포성 백혈병을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

육종으로는 연조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

염증 장애는 예를 들어 임의의 염증성 질환, 장애 또는 상태 그 자체, 그와 관련된 염증성 성분을 갖는 임의의 상태 및/또는 증상으로서 염증을 특징으로 하는 임의의 상태, 특히 급성, 만성, 궤양성, 특이성, 알레르기성, 병원체에 의한 감염, 과민성으로 인한 면역 반응, 이물질 유입, 신체 상해 및 괴사성 염증 및 당업자에게 알려진 다른 형태의 염증을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 따라서 이 용어는 또한 본 발명의 목적상 염증성 통증, 일반적인 통증 및/또는 발열을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 섬유근육통, 근섬유 장애, 바이러스성 감염 (예: 인플루엔자, 감기, 대상포진, C형 간염 및 AIDS), 세균성 감염, 진균성 감염, 수술 또는 치과 치료, 악성 종양 (예: 유방암, 결장암 및 전립선암), 관절염, 골관절염, 연소성 관절염, 류마티스성 관절염, 소아 류마티스성 관절염, 류마티스 열, 강직성 척추염, 호지킨 병, 전신성 홍반성 낭창, 혈관염, 췌장염, 신염, 활액낭염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 치유, 피부염, 습진, 뇌졸중, 당뇨병, 자가면역 질환, 알레르기 질환, 비염, 궤양, 경증 내지 중등도 활동성 궤양성 대장염, 가계성 대장 폴립증, 관상동맥 심장 질환, 유육종증, 아토피성 피부염 및 켈로이드 및 염증 성분이 있는 다른 질환의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 대상에서의 골 손실 감소와 같이 염증 기전과 관련되지 않은 효과를 가질 수 있다. 이와 관련하여 언급될 수 있는 상태는 골다공증, 골관절염, 파젯병 및/또는 치주 질환을 포함한다.

본 발명은 바람직하게는 자궁내막증 및 자궁내막증-관련 통증 및 증상, 다낭성 난소 증후군, 아토피성 피부염, 켈로이드 및 거세 저항성 전립선암 (CRPC)을 비롯한 전립선암을 치료하기 위해 상기한 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

추가의 양태에 따라, 본 발명은 질환, 특히 부갑상선 장애, 대사 장애, 과증식 장애 및 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기한 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

추가의 양태에 따라, 본 발명은 질환, 특히 부인과 질환, 대사 장애, 과증식 장애 및 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기한 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함한다.

추가의 양태에 따라, 본 발명은 질환, 특히 부인과 질환, 대사 장애, 과증식 장애 및 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법에서의 상기한 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함한다.

추가의 양태에 따라, 본 발명은 질환, 특히 부인과 질환, 대사 장애, 과증식 장애 및 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 바람직하게는 약제의 제조를 위한, 상기한 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물의 용도를 포함한다.

추가의 양태에 따라, 본 발명은 유효량의 상기한 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 및 염, 특히 그의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 혼합물을 사용하여 질환, 특히 부인과 질환, 대사 장애, 과증식 장애 및 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.

이들 질환 (특히, 부인과 질환, 대사 장애, 과증식 장애 및 염증성 질환)은 인간에서 잘 특정되어 있지만, 다른 포유동물에서도 유사한 병인으로 존재하며, 본 발명의 약학 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.

약학 조성물

추가의 양태에 따라, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들의 혼합물 및 1종 이상의 부형제(들), 특히 약학적으로 허용가능한 부형제(들)를 포함하는 약학 조성물, 특히 약제를 포함한다. 적절한 투여 형태의 이러한 약학 조성물을 제조하기 위한 통상적인 절차가 이용될 수 있다.

본 발명은 또한 통상적으로 하나 이상의 약학적으로 적합한 부형제와 함께 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 특히 약제 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 포함한다.

본 발명은 또한 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 적합한 불활성 비독성 부형제와 함께 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제 및 상기 언급된 목적을 위한 그의 용도를 포함한다.

본 발명에 따른 화합물은 전신적으로 및/또는 국소적으로 작용할 수 있다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 경로, 또는 이식물 또는 스텐트로서 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 이들 투여 경로에 적합한 투여 형태로 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 전신 및/또는 국소 활성을 가지는 것이 가능하다. 이 목적을 위해, 이들은 적합한 방식으로, 예를 들어 경구, 비경구, 폐, 비강, 설하, 설측, 협측, 직장, 피부, 경피, 결막, 귀 경로, 또는 이식물 또는 스텐트를 통해 투여될 수 있다.

이러한 투여 경로를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 투여형태로 투여될 수 있다.

경구 투여를 위해 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 화합물을 신속하게 및/또는 변형된 방식으로 전달하는 당 업계에 공지된 투여 형태, 예를 들어 정제 (비코팅 또는, 예를 들어 지연-용해 또는 불용성인 장용 또는 방출 제어 코팅을 가지는 코팅된 정제), 구강 붕해 정제 또는 필름/웨이퍼, 필름/동결건조물, 캡슐 (예를 들어 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐), 당-코팅된 정제, 과립, 펠릿, 분말, 에멀젼, 현탁액, 에어로졸 또는 용액으로 제형화할 수 있다. 결정질 형태 및/또는 무정형 형태 및/또는 용해 형태의 본 발명에 따른 화합물을 상기 투여 형태로 혼입시킬 수 있다.

비경구 투여는 흡수 단계를 회피하면서 (예를 들어 정맥내, 동맥내, 심장내, 척수내 또는 요추내 경로에 의해) 또는 흡수를 포함하면서 (예를 들어 근육내, 피하, 피내, 경피 또는 복강내 경로에 의해) 달성될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 동결건조물 또는 멸균 분말 형태의 주사 및 주입 제제를 포함한다.

다른 투여 경로를 위해 적합한 예는 흡입 (특히, 분말 흡입기, 네뷸라이저), 점비 점적제, 점비 용액 또는 점비 스프레이; 설측, 설하 또는 협측 투여를 위한 정제/필름/웨이퍼/캡슐; 좌제; 점안제, 안 연고, 눈 배스, 안 내 삽입물, 점이제, 귀 스프레이, 귀 분말, 귀-린스, 귀 탐폰; 질 캡슐, 수성 현탁액 (로션, 쉐이킹 혼합물), 친지성 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 경피 치료 시스템 (예를 들어, 패치), 유제, 페이스트, 발포제, 산포제, 임플란트, 스텐트용 약학 형태이다.

본 발명에 따른 화합물은 언급된 투여 형태로 도입될 수 있다. 이는 그 자체로 공지된 방식으로, 약학적으로 적합한 부형제와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 약학적으로 적합한 부형제는 특히 다음을 포함한다:

ㆍ 충전제 및 담체 (예를 들어 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(Avicel)®, 락토스, 만니톨, 전분, 인산칼슘, 예컨대 디-카포스(Di-Cafos)®),

ㆍ 연고 베이스 (예를 들어 석유 젤리, 파라핀, 트리글리세리드, 왁스, 울 왁스, 울 왁스 알콜, 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜),

ㆍ 좌제용 베이스 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 경화 지방)

ㆍ 용매 (예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 중쇄-길이 트리글리세리드 지방 오일, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 파라핀),

ㆍ 계면활성제, 유화제, 분산제 또는 습윤제, 예를 들어 소듐 도데실 설페이트, 레시틴, 인지질, 지방 알콜, 예컨대 라네트(Lanette)®, 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 스판(Span)®, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 트윈(Tween)®, 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드, 예컨대 크레모포르(Cremophor)®, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴록사머, 예컨대 플루로닉(Pluronic)®),

ㆍ 완충제, 산 및 염기 (예를 들어 포스페이트, 카보네이트, 시트르산, 아세트산, 염산, 수산화나트륨 용액, 탄산암모늄, 트로메타몰, 트리에탄올아민)

ㆍ 등장성 작용제 (예를 들어 글루코스, 염화나트륨),

ㆍ 흡착제 (예를 들어 고분산 실리카)

ㆍ 점도-증가제, 겔 형성제, 증점제 및/또는 결합제 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 전분, 카보머, 폴리아크릴산, 예컨대 카르보폴(Carbopol)®, 알기네이트, 젤라틴),

ㆍ 붕해제 (예를 들어 개질된 전분, 카르복시메틸셀룰로스-소듐, 소듐 전분 글리콜레이트, 예컨대 엑스플로탑(Explotab)®, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 크로스카르멜로스-소듐, 예컨대 액디솔(AcDiSol)®),

ㆍ 유동 조절제, 윤활제, 활택제 및 이형제 (예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 활석, 고분산 실리카, 예컨대 에어로실(Aerosil)®),

ㆍ 필름용 코팅 물질 (예를 들어 당, 쉘락) 및 필름 형성제 또는 신속하게 또는 변형된 방식으로 용해되는 확산 막 (예를 들어 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 콜리돈(Kollidon)®, 폴리비닐 알콜, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예컨대 유드라짓(Eudragit)®),

ㆍ 캡슐 물질 (예를 들어 젤라틴, 하이드록시프로필메틸셀룰로스),

ㆍ 합성 중합체 (예를 들어 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 예컨대 유드라짓®, 폴리비닐피롤리돈, 예컨대 콜리돈®, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 공중합체 및 블록공중합체),

ㆍ 가소제 (예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 트리아세틴, 트리아세틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트),

ㆍ 침투 증진제,

ㆍ 안정화제 (예를 들어 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르브산나트륨, 부틸하이드록시아니솔, 부틸하이드록시톨루엔, 프로필 갈레이트),

ㆍ 보존제 (예를 들어 파라벤, 소르브산, 티오메르살, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로르헥시딘 아세테이트, 벤조산나트륨),

ㆍ 착색제 (예를 들어 무기 안료, 예컨대 산화철, 이산화티타늄),

ㆍ 향미제, 감미제, 향미- 및/또는 냄새-차폐제.

본 발명은 또한 통상적으로 하나 이상의 약학적으로 적합한 부형제(들)와 함께 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 본 발명에 따른 그의 용도에 관한 것이다.

투여량

특히 부인과 질환, 대사 질환, 과증식성 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료 결정에 대한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 분석에 의해, 그리고 이들 결과와 이들 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 활성 성분 또는 약제의 결과와의 비교에 의해, 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 각각의 목적하는 적응증의 치료에 대해 용이하게 결정할 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에 투여될 활성 성분의 양이 이용되는 특정한 화합물 및 투여 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료될 환자의 연령 및 성별, 및 치료될 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.

투여될 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일당 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 체중, 바람직하게는 1일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중 범위일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 스케줄은 1일 1 내지 3회 투여 내지 4주마다 1회 투여 범위일 것이다. 또한, 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투여하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과 및 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일당 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 포함한 주사, 및 주입 기술의 사용에 의한 투여를 위한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 총 체중일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 총 체중일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 총 체중일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 0.01 내지 200 mg/kg의 1일 용량을 유지하기 위해 필요한 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 0.01 내지 100 mg/kg의 총 체중일 것이다.

물론 각각의 환자에 대한 특정한 초기 및 연속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 성질 및 중증도, 이용되는 특정한 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합물 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인될 수 있다.

조합

본 발명에 따른 화합물은 단독으로 또는 필요하다면 다른 활성 화합물과 함께 사용될 수 있다.

본 발명에서 용어 "조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 고정 조합물, 비-고정 조합물 또는 요소들의 키트로서 제공될 수 있다.

본 발명에서 "고정 조합물"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 예를 들어, 제1 활성 성분, 예컨대 하나 이상의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물과 추가 활성 분이 하나의 단위 투여량으로 또는 단일 개체로 함께 존재하는 조합물로서 정의된다. "고정 조합물"의 일례는 제1 활성 성분 및 추가 활성 성분이, 예컨대 제제에서 동시 투여를 위한 혼합물로 존재하는 약학 조성물이다. "고정 조합물"의 또 다른 예는 제1 활성 성분 및 추가 활성 성분이 혼합됨이 없이 한 단위로 존재하는 약학 조합물이다.

본 발명에서 비-고정 조합물 또는 "요소들의 키트"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 바와 같이 사용되며, 제1 활성 성분 및 추가 활성 성분이 하나 초과의 단위로 존재하는 조합물로서 정의된다. 비-고정 조합물 또는 요소들의 키트의 일례는 제1 활성 성분 및 추가 활성 성분이 개별적으로 존재하는 조합물이다. 비-고정 조합물 또는 요소들의 키트의 성분은 개별적으로, 순차적으로, 동시에, 공동으로 또는 시차를 두는 방식으로 투여될 수 있다.

또 다른 양태에 따라, 본 발명은 특히 전술한 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 적어도 하나의 본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 포함하는 약학 조합물, 특히 약제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 단독 약제로서 또는 하나 이상의 다른 약학적 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있으며, 상기 조합물은 용인할 수 없는 부작용을 일으키지 않는다. 본 발명은 또한 이러한 약학 조합물을 포함한다.

특히, 본 발명은 다음을 포함하는 약학 조합물을 포함한다:

ㆍ 하나 이상의 제1 활성 성분, 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및

ㆍ 아래에 설명된 것과 같은 하나 이상의 추가 활성 성분.

일반적으로, 추가 활성 성분으로는 예를 들어 항박테리아제 (예: 페니실린, 반코마이신, 사이프로플록사신), 항바이러스제 (예: 아시클로비르, 오셀타미비르) 및 항진균제 (예: 나프티핀, 나이스타틴) 물질 및 감마 글로불린, 면역조절 및 면역억제 화합물, 예컨대 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 마이코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드 (예: 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손, 베타메타손), 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 파라세타몰, 비스테로이드성 항염증 물질 (NSAIDS) (아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락, 셀레콕시브, 콜히친)을 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

또한, 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 호르몬 치료제와 조합될 수 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 호르몬 피임약과 조합하여 또는 공동 약제로서 투여될 수 있다. 호르몬 피임약은 경구, 피하, 경피, 자궁 내 또는 질 내 경로를 통해, 예를 들면 복합 경구 피임약 (COC) 또는 프로게스틴 전용 알약 (POP) 또는 임플란트, 패치 또는 질내 링과 같은 호르몬 함유 장치로서 투여될 수 있다.

COC는 에스트로겐 (에스트라디올) 및 프로게스테론 (프로게스틴)의 조합을 포함하는 경구피임약 또는 경구피임 방법을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 대부분의 COC 에티닐 에스트라디올에 발정 촉진 부분이 있다. 일부 COC에는 에스트라디올 또는 에스트라디올 발레레이트가 함유되어 있다.

상기 COC는 노르에티노드렐, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 에티노디올 아세테이트, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐, 노르게스티메이트, 데소게스트렐, 게스토덴, 드로스피레논, 디에노게스트 또는 노메게스트롤 아세테이트를 함유한다.

경구피임약으로는 예를 들어 야스민 (Yasmin), 야즈 (Yaz) (둘 다 에티닐 에스트라디올 및 드로스피레논 포함); 레보노르게스트렐 및 에티닐 에스트라디올을 함유하는 마이크로기논 (Microgynon) 또는 미라노바 (Miranova); 에티닐 에스트라디올 및 데소게스트렐을 함유하는 마르벨론 (Marvelon); 에티닐 에스트라디올 및 디에노게스트를 함유하는 발레테 (Valette); 에티닐 에스트라디올 및 클로르마디논아세테이트를 함유하는 벨라라 (Belara) 및 엔리카 (Enriqa); 활성 성분으로서 에스트라디올 발레레이트 및 디에노게스트를 함유하는 퀴라라 (Qlaira); 및 에티닐 에스트라디올 및 노르메게스트롤을 함유하는 조에리 (Zoely)를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

POP는 합성 프로게스테론 (프로게스틴)만을 함유하고 에스트로겐을 함유하지 않는 피임약이다. 이들은 일상 용어로 미니 알약으로 알려져 있다.

POP로는 데소게스트렐을 함유하는 세라제테 (Cerazette); 레보노르게스트렐 을 함유하는 마이크로루트 (Microlut) 및 노르에틴드론을 함유하는 마이크로노르 (Micronor)를 들 수 있지만 이에 한정되지는 않는다.

다른 프로게스톤 전용 형태는 자궁 내 장치 (IUT), 예를 들어 미레나 제이데스 (Mirena Jaydess), 레보노르게스트렐을 함유하는 키일리니 (Kyleeny), 또는 주사제, 예를 들어 메드록시프로게스테론 아세테이트를 함유하는 데포-프로베라 (Depo-Provera), 또는 임플란트, 예를 들어 에토노게스트렐을 함유하는 임플라논 (Implanon)이다.

본 발명의 화합물과 조합하기에 적합한 피임 효과를 갖는 다른 호르몬-함유 장치로는 에티닐 에스트라디올 및 에토노게스트렐을 함유하는 누바링 (Nuvaring)과 같은 질 고리 또는 피임용 패치와 같은 경피 시스템, 예를 들어 에티닐 에스트라디올 및 노르엘게스트로민을 함유하는 오르토-에브라 (Ortho-Evra) 또는 에티닐 에스트라디올 및 게스토텐을 함유하는 아플릭 (Apleek) (Lisvy)이 있다.

본 발명의 바람직한 구체예는 COC 또는 POP 또는 다른 프로게스틴 전용 형태뿐만 아니라 상술한 바와 같은 질 링 또는 피임 패치와 조합하여 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것이다.

이미 승인되어 시판중인 잘 알려진 약제 이외에, 본 발명의 화합물은 P2X 퓨리노셉터 패밀리 (P2X3, P2X4)의 억제제, IRAK4의 억제제 및 프로스타노이드 EP4 수용체의 길항제와 조합하여 투여될 수 있다.

특히, 본 발명의 화합물은 염증성 질환, 염증성 통증 또는 일반적인 통증 상태를 치료하고 및/또는 자궁내막 증식 및 자궁내막증-관련 증상을 방해하도록 의도된 약리학적 자궁내막증제, 즉 마이크로솜 프로스타글란딘 E 합성효소 (mPGES-1 또는 PTGES)의 억제제 및 프로락틴 수용체의 기능적 차단 항체 및 키마제의 억제제와 조합하여 투여될 수 있다.

종양 치료를 위한 추가 활성 성분으로는 예를 들어 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아파티닙, 아플리베르셉트, 알데스류킨, 알렉티닙, 알렘투주맙, 알렌드론산, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 헥실 아미노레불리네이트, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 안세스팀, 아네톨 디티올에티온, 아네투맙 라브탄신, 안지오텐신 II, 항트롬빈 III, 아프레피탄트, 아르시투모맙, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, 바실릭시맙, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베실레소맙, 벨리노스타트, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 블리나투모맙, 보르테조밉, 부세렐린, 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 부술판, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 칼시토닌, 폴린산칼슘, 레보폴린산칼슘, 카페시타빈, 카프로맙, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르필조밉, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세리티닙, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시도포비르, 시나칼세트, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 코비메티닙, 코판리십, 크리산타스파제, 코리조티닙, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 타라투무맙, 다르베포에틴 알파, 다브라페닙, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데프레오티드, 데슬로렐린, 디안하이드로갈락티톨, 덱스라족산, 디브로스피듐 클로라이드, 디안하이드로갈락티톨, 디클로페낙, 디누툭시맙, 도세탁셀, 돌라세트론, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 드로나비놀, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘로투주맙, 엘트롬보팍, 엔도스타틴, 에노시타빈, 엔잘루타미드, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 에포에틴 제타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에소메프라졸, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에티닐 에스트라디올, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 펜타닐, 필그라스팀, 플루옥시메스테론, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 폴린산, 포르메스탄, 포사프레피탄트, 포테무스틴, 풀베스트란트, 가도부트롤, 가도테리돌, 가도테르산 메글루민, 가도베르세타미드, 가독세트산, 질산갈륨, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루카르피다제, 글루톡심, GM-CSF, 고세렐린, 그라니세트론, 과립구 콜로니 자극 인자, 히스타민 디하이드로클로라이드, 히스트렐린, 하이드록시카르바미드, I-125 시드, 란소프라졸, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인디세트론, 인카드론산, 인게놀 메부테이트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이오비트리돌, 이오벤구안 (123I), 아이오메프롤, 이필리무맙, 이리노테칸, 이트라코나졸, 익사베필론, 익사조밉, 란레오티드, 란소프라졸, 라파티닙, 라소콜린, 레날리도미드, 래바티닙, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 레보노르게스트렐, 레보티록신 소듐, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜라르소프롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메스나, 메타돈, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸아미노레불리네이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티로신, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 모가물리주맙, 몰그라모스팀, 모피다몰, 모르핀 하이드로클로라이드, 모르핀 설페이트, 나빌론, 나빅시몰스, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 날트렉손, 나르토그라스팀, 네시투무맙, 네다플라틴, 넬라라빈, 네리드론산, 네투피탄트/팔로노세트론, 니볼루맙펜테트레오티드, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모라졸, 니모투주맙, 니무스틴, 닌테다닙, 니트라크린, 니볼루맙, 오비누투주맙, 옥트레오티드, 오파투무맙, 올라파립, 오마세탁신 메페숙시네이트, 오메프라졸, 온단세트론, 오프렐베킨, 오르고테인, 오릴로티모드, 오시메르티닙, 옥살리플라틴, 옥시코돈, 옥시메톨론, 오조가미신, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔보시클립, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 팔로노세트론, 파미드론산, 파니투무맙, 파노비노스타트, 판토프라졸, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 펨브롤리주맙, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼플루부탄, 퍼포스파미드, 페르투주맙, 피시바닐, 필로카르핀, 피라루비신, 픽산트론, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리비닐피롤리돈 + 히알루론산나트륨, 폴리사카라이드-K, 포말리도미드, 포나티닙, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프레드니손, 프로카르바진, 프로코다졸, 프로프라놀롤, 퀴나골리드, 라베프라졸, 라코투모맙, 라듐-223 클로라이드, 라도티닙, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라모세트론, 라무시루맙, 라니무스틴, 라스부리카제, 라족산, 레파메티닙, 레고라페닙, 리세드론산, 레늄-186 에티드로네이트, 리툭시맙, 롤라피탄트, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 로무르티드, 로니시클립, 사마륨 (153Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 사투모맙, 세크레틴, 실툭시맙, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소니데깁, 소라페닙, 스타노졸롤, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 탈리모겐, 라헤르파렙벡, 타미바로텐, 타목시펜, 타펜타돌, 타소네르민, 테세류킨, 테크네튬 (99mTc) 노페투모맙 메르펜탄, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-옥트레오티드, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티로트로핀 알파, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라메티닙, 트라마돌, 트라스투주맙, 트라스투주맙 엠탄신, 트레오술판, 트레티노인, 트리플루리딘 + 티피라실, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트라메티닙, 트로포스파미드, 트롬보포이에틴, 트립토판, 우베니멕스, 발라티닙, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 비스모데깁, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신을 들 수 있지만 이에만 한정되지는 않는다.

전립선암의 치료를 위해, 본 발명은 특히 전립선암의 치료를 위해 사용되는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 추가의 활성 성분을 포함하는 약학 조합물을 포함한다:

ㆍ 항안드로겐제, 예를 들어 플루타미드 (Eulexin), 비칼루타미드 (Casodex), 닐루타미드 (Nilandron), 엔자루타미드 (Xtandi), ODM-201.

ㆍ CYP17A1 억제제, 예를 들어 아비라테론 및 아비라테론 대사물,

ㆍ 5 알파 환원효소 억제제, 예를 들어 피나스테리드 또는 두타스테리드.

ㆍ GNRHa 및 GNRH 길항제, LHRH 작용제, 예를 들어 류플로리드 (Lupron, Eligard), 고셀린 (Zoladex), 트립토렐린 (Trelstar), 히스트렐린 (Vantas) 또는 LHRH 작용제, 예를 들어 데가렐릭스를 포함한 안드로겐 결핍 요법. 안드로겐 결핍 요법 (ADT)은 단독으로 또는 항안드로겐, 5 알파 환원효소 억제제 또는 CYP17A1 억제제와 함께 투여될 수 있다.

화학요법제, 특히 안트라사이클린에 내성인 암의 예방 및 치료를 위해, 본 발명은 특히 추가 활성 성분으로서 AKR1C3의 효소 활성에 의해 환원될 수 있는 옥소기를 포함하는 화학요법제를 포함하는 약학 조합물을 포함한다. 그러한 화학요법제의 예는 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 및 이다루비신을 예로 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 안트라사이클린이다. 본 발명에 따라, 본 발명의 화합물은 화학요법제, 특히 안트라사이클린과 병용 투여된다.

심근병증과 같은 안트라사이클린 치료와 관련된 예방 및 치료 부작용 때문에, 본 발명은 특히 추가의 활성 성분으로서 안트라사이클린을 포함하는 약학 조합물을 포함한다.

실험 섹션

NMR 피크 형태는 스펙트럼에서 나타나는 것처럼 언급되었고 가능한 고차 효과는 고려되지 않았다.

선택된 실시예의 ¹H-NMR 데이터는 ¹H-NMR 피크 목록의 형태로 기재되어 있다. 각각의 신호 피크에 대해, 먼저 δ 값 (ppm) 및 이어서 둥근 괄호 안에 신호 강도를 나열하였다. 상이한 신호 피크에 대한 δ 값 - 신호 강도 숫자 쌍은 콤마에 의해 서로 분리되어 나열되어 있다. 따라서, 피크 목록은 하기 일반 형태를 취한다: δ₁ (강도₁), δ₂ (강도₂), δ_i (강도_i), δ_n (강도_n).

예리한 신호의 강도는 인쇄된 NMR 스펙트럼에서의 신호의 높이 (cm)와 상관관계가 있다. 다른 신호와 비교하였을 때, 이 데이터는 신호 강도의 실제 비율과 연관될 수 있다. 브로드한 신호의 경우에는, 스펙트럼에서 가장 강한 신호와 비교하여 복수 피크, 또는 신호 중심이 그의 상대 강도와 함께 표시된다. ¹H-NMR 피크의 목록은 고전적인¹H NMR 판독과 유사하며, 따라서 일반적으로 고전적인 NMR 해석에 나열된 모든 피크를 함유한다. 또한, 고전적인 ¹H-NMR 출력물과 유사하게, 피크 목록은 용매 신호, 목적 화합물 (또한 본 발명의 대상)의 입체이성질체로부터 유도된 신호 및/또는 불순물의 피크를 나타낼 수 있다. 입체이성질체의 피크 및/또는 불순물의 피크는 전형적으로 목적 화합물 (예를 들어 > 90% 순도를 가짐)의 피크에 비해 더 낮은 강도로 나타난다. 이러한 입체이성질체 및/또는 불순물은 특정 제조 공정에서 통상적일 수 있으며, 따라서 그의 피크는 이 경우에 "부산물-지문"을 기초로 제조 공정의 재현을 확인하는데 도움이 될 수 있다. 공지된 방법 (MestreC, ACD-시뮬레이션, 또는 실험으로 평가된 예상치 사용)으로 목적 화합물의 피크를 계산하는 전문가라면 필요한 경우에 임의로 추가의 강도 필터를 사용하여 목적 화합물의 피크를 단리할 수 있다. 이러한 조작은 고전적인 ¹H-NMR 해석에서의 피크 추출과 유사할 것이다. 피크 목록 형태의 NMR 데이터 보고에 대한 상세한 설명은 공개물 "Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications" (참조: Research Disclosure Database Number 605005, 2014, 01 Aug 2014, 또는 http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)에서 확인할 수 있다. 피크 추출 작업 시, Research Disclosure Database Number 605005에 설명된 대로 파라미터 "MinimumHeight"를 1% 내지 4% 사이에서 조정할 수 있다. 화학 구조 및/또는 측정된 화합물의 농도에 따라 파라미터 "MinimumHeight"를 <1%로 설정하는 것이 합리적일 수 있다.

화학 명칭은 ACD/Labs의 ACD/Name 소프트웨어를 사용하여 생성되었다. 일부 경우에는, ACD/Name 생성 명칭 대신 시판 시약의 일반적으로 수용되는 명칭이 사용되었다.

다음 표 1은 본문에 설명되어 있지 않는 한에서, 본 단락과 실시예 섹션에서 사용된 약어를 나열한다. 다른 약어는 당업자에게 통상적인 의미를 갖는다.

표 1: 약어

약어 의미

Ac₂O 무수 아세트산

AcOH 아세트산 (에탄산)

aq. 수성

Boc tert-부톡시카보닐

br 브로드 (¹H-NMR 신호)

cat. 촉매

conc.농축된

CI 화학적 이온화

d 이중선

DAD 다이오드 어레이 검출기

DBU 1,8-디아자비사이클로(5.4.0)운덱-7-엔

DCC N,N'-디사이클로헥실카보디이미드

DCM 디클로로메탄

dd 이중선-이중선

DIC N,N'-디이소프로필카보디이미드

DIPE 디이소프로필에틸아민

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭시드

dt 이중선-삼중선

EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드

ELSD 증발 광 산란 검출기

EtOAc에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

eq. 당량

ESI 전기 분무 (ES) 이온화

h 시간

HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로 [4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트

HBTU (o-벤조트리아졸-10-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로

포스페이트

HCl 염산

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS액체 크로마토그래피 질량 분석

m 다중선

min 분

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

MS 질량 분석

NBS N-브로모숙신이미드

NCS N-클로로숙신이미드

NMR 핵자기공명 분광법: 화학적 시프트 (δ)는 ppm으로 주어진다.

달리 명시되지 않는 한 DMSO 신호를 2.50 ppm 으로 설정하여 화학적 이동을 보정하였다.

PDA 광 다이오드 어레이

Pd/C 활성탄상의 팔라듐

PdCl₂(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로 팔라듐 (II)

Pd(dba)₂ 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐

q 사중선

r.t. 또는 rt 또는 RT 실내 온도

rac 라세미체

Rt 체류 시간 (분) (HPLC 또는 UPLC로 측정)

s 단일선

sat. 포화

SIBX 안정화된 2-요오독시벤조산

SM 출발 물질

SQD 단일 사중 극자 검출기

t 삼중선

T3P 프로필 포스폰산 무수물

TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드

TBDMStert-부틸디메틸실릴

TBTU N-[(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸렌]-N-메틸메탄아미 늄 테트라플루오로보레이트

td 삼중선-이중선

TEA 트리에틸아민

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피

다른 약어는 당업자에게 통상적인 의미를 갖는다.

본 출원에 기술된 본 발명의 다양한 양태는 어떤 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아닌 다음의 실시예에 의해 예시된다.

본원에 기술된 예시적인 테스트 실험은 본 발명을 예시하는 것이고, 본 발명은 주어진 실시예들에 한정되지 않는다.

실험 섹션 - 일반 파트

합성이 실험 부분에 기술되지 않은 모든 시약은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 당업자에 의해 공지된 방법으로 형성될 수 있다.

본 발명의 방법에 따라 제조된 화합물 및 중간체는 정제가 필요할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 데에는 몇 가지 방법이 있을 수 있다. 일부 경우에는 정제가 필요하지 않을 수도 있다. 일부 경우, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우, 불순물은 적합한 용매를 사용하여 교반될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 예를 들어 미리 충진된 실리카겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피, 특히 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해, 예를 들어 Biotage SNAP 카트리지 KP-Sil® 또는 KP-NH®을 Biotage 자동 정제 시스템 (SP4® 또는 Isolera Four®)과 함께 사용하고 헥산/에틸아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 같은 용리제를 사용하여 정제될 수 있다. 일부 경우에, 화합물은 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온-라인 전기 분무 이온화 질량 분석기가 장착된 Waters 자동 정제기를 적절한 사전 충진된 역상 컬럼과 결합하여 용리제로, 예컨대 물 및 아세토니트릴 (트리플루오로아세트산, 포름산 또는 암모니아수와 같은 첨가제를 함유할 수 있음)의 구배를 사용하여 분취용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.

일부 경우에, 상기 기재된 정제 방법은 염의 형태로, 예컨대 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 경우, 예를 들어 트리플루오로아세테이트 또는 포르메이트 염, 또는 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 경우, 예를 들어 암모늄 염과 같이, 충분히 염기성 또는 산성 작용기를 갖는 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다. 이러한 형태의 염은 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 각각 그의 유리 염기 또는 유리 산 형태로 변형되거나, 또는 후속 생물학적 분석에서 염으로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 분리된 본 발명의 화합물의 특정 형태 (예를 들어, 염, 유리 염기 등)는 상기 화합물이 특정 생물학적 활성을 정량화하기 위해 생물학적 분석에 적용될 수 있는 유일한 형태는 아니라는 것을 이해해야 한다.

UPLC-MS 표준 절차

분석적 UPLC-MS를 하기 기재된 바와 같이 수행하였다. 질량 (m/z)은 음성 모드 (ESI-)가 표시되지 않는 한 양성 모드 전기 분무 이온화로부터 보고된 것이다. 대부분의 경우 방법 1이 사용된다. 그렇지 않은 경우는 표시하였다.

방법 1:

기기: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 50x2.1mm; 용리제 A: 물 + 0.1 vol% 포름산 (99%), 용리제 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; 유량 0.8 ml/min; 온도: 60 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm.

방법 2:

기기: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛, 50x2.1mm; 용리제 A: 물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%), 용리제 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; 유량 0.8 ml/min; 온도: 60 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm.

방법 3:

기기: Waters Acquity UPLCMS SingleQuad; 컬럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 50x2.1mm; 용리제 A: 물 + 0.1 vol% 포름산 (99%), 용리제 B: 아세토니트릴; 구배: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; 유량 0.8 ml/min; 온도: 60 ℃; DAD 스캔: 210-400 nm.

방법 4:

시스템: PDA 검출기 및 Waters ZQ 질량 분석기가 결합된 UPLC Acquity (Waters); 컬럼: Acquity BEH C18 1.7㎛ 2.1x50mm; 온도: 60℃; 용매 A: 물 + 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 99% A - 1% A (1.6 min) - 1% A (0.4 min); 유량: 0.8 mL/min; 주입 부피: 1.0 ㎕ (0.1 mg-1 mg/mL 샘플 농도); 검출: PDA 스캔 영역 210-400 nm - + 고정 파장 254 nm; MS ESI (+),스캔 영역 170-800 m/z

방법 5:

시스템: Waters Aqcuity UPC2: Solvent Manager, Sample Manager, Column Manager, PDA, QDa MS; 컬럼: Viridis BEH 2-EP 5㎛ 100x4.6 mm; 용매: A = CO2 B = 메탄올 +0,5% Vol. NH3 (32%); 유량: 4.0 mL/min; 구배: 0-7 min 5-55% B; 압력: 100 bar; 온도: 40℃; 검출: DAD 254 nm

HPLC 시스템에서 분취용 크로마토그래피:

일부 중간체 및 실시예를 정제하기 위해 분취용 역상 또는 순상 시스템이 사용되었다. 이용가능한 시스템은 다음과 같다:

Labomatic, Pump: HD-5000, 분획 수집기: LABOCOL Vario-4000, UV-검출기: Knauer UVD 2.1S; 컬럼: Chromatorex RP C18 10㎛ 125x30 mm, 용리제: A: 물 + 0.1 vol% 포름산 (99%), 용리제 B: 아세토니트릴; 검출: UV 254 nm; 소프트웨어: SCPA PrepCon5.

Waters 자동정제 시스템: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; 컬럼: XBrigde C18 5㎛ 100x30 mm; 용리제 A: 물 + 0.1% Vol. 포름산, 용리제 B: 아세토니트릴; 유량: 50 mL/min; 온도: 실온; 검출: DAD 스캔 범위 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, 스캔 범위 160-1000 m/z.

Waters 자동정제 시스템: Pump 2545, Sample Manager 2767, CFO, DAD 2996, ELSD 2424, SQD; 컬럼: XBrigde C18 5㎛ 100x30 mm; 용리제 A: 물 + 0.2 vol% 수성 암모니아 (32%), 용리제 B: 아세토니트릴; 유량: 50 mL/min; 온도: 실온; 검출: DAD 스캔 범위 210-400 nm; MS ESI+, ESI-, 스캔 범위 160-1000 m/z.

실리카겔에서의 컬럼 크로마토그래피:

일부 중간체 및 실시예를 정제하기 위해 Biotage 사의 장치 (Isolera^®)를 사용하여 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 ("플래시 크로마토그래피")를 수행하였다. Biotage 사의 "SNAP Cartridge, KP_SIL" 또는 Interchim 사의 "Interchim Puriflash Silica HP 15UM 플래쉬 칼럼"과 같이 크기가 다른 실리카겔로 미리 충진된 카트리지가 사용되었다.

실험 섹션 - 중간체

중간체 1

3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논

단계 1.1: tert-부틸 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일카보닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트

12 mL NMP 중 500 mg (2.36 mmol) tert-부틸 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 교반 용액에 532 mg 1H-1,2,3-트리아졸-4-카복실산 (4.71 mmol, 2 eq), 1.23 mL DIPEA (7.07 mmol, 3 eq) 및 1.791 g HATU (4.71 mmol, 2 eq)를 첨가하였다. RT에서 밤새 교반한 후, 용액을 분취용 HPLC에 적용하여 378 mg (52%) tert-부틸 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일카보닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트를 수득하였다.

LC-MS (방법 3): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 308 [M+H]⁺

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.43 (9H), 1.53 - 1.72 (2H), 1.83 (2H), 2.92 (1H), 3.33 (1H), 4.14 (1H), 4.21 (1H), 4.30 (1H), 4.40 (1H), 8.29 (1H), 15.22 (1H).

단계 2: 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논

6 mL DCM 중 272 mg (887 ㎛ol) tert-부틸-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일카보닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트의 교반 및 냉각 (빙조) 용액에 0.3 mL 물 및 3 mL TFA를 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 진공 중에 증발시키고, 톨루엔으로 연마한 후 재증발시켜 376 mg (200%) 조 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논을 TFA 부가물로 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

SFC-MS (방법 5): Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 208 [M+H]⁺

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.67 - 2.00 (4H), 3.19 (1H), 3.61 (1H), 4.11 (2H), 4.40 (1H), 4.70 (1H), 8.40 (1H).

중간체 2

8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄

단계 2.1: tert-부틸-8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트

2 ml DCE 중 100 mg (0.47 mmol) tert-부틸-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트의 교반 용액에 246 μL DIPEA (1.41 mmol, 3 eq) 및 90 μL 벤젠설포닐 클로라이드 (125 mg, 0.71 mmol, 1.5 eq)를 RT에서 첨가하고 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 유기상을 NaHCO₃수용액 (10%)으로 3회, 물로 2회 세척하고, 건조 및 증발시켜 168 mg (101%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 3): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]⁺

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.19 (2H), 1.36 (11H), 2.87 (1H), 3.01 (1H), 3.75 (2H), 4.19 (2H), 7.60 (2H), 7.70 (1H), 7.87 (2H).

단계 2.2: 8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄

1 mL DCM 중 166 mg (0.47 mmol) tert-부틸-8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트의 교반 용액에 0.1 mL 물 및 3 mL TFA를 RT에서 첨가하였다. 3시간 후, 혼합물을 진공 중에 증발시키고, tert-부탄올에 재용해시키고 동결건조시켜 171 mg (143%) 조 8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄을 TFA-부가물로 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

LC-MS (방법 1): Rt = 0.54 min; MS (ESIpos): m/z = 253 [M+H]⁺

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.40 (2H), 1.77 (2H), 3.19 - 3.51 (4H), 4.37 (2H), 7.55 - 7.66 (2H), 7.74 (1H), 7.90 (1H), 8.25 - 9.50 (2H).

중간체 3

8-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄

단계 3.1: tert-부틸-8-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트

100 ml DCM 중 4.246 g (20 mmol) tert-부틸-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트의 교반 용액에 14 ml DIPEA (80 mmol, 4 eq) 및 9.78 g 2-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (40.0 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 유기상을 진공 중에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 적용하여 8.18 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M-tBu+H]⁺

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.38 (9H), 1.51 - 1.71 (4H), 2.83 (1H), 3.01 (1H), 3.76 (2H), 4.23 (2H), 7.91 (2H), 8.05 (1H), 8.27 (1H).

단계 3.2: 8-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄

64 mL DCM 중 8 g (19.45 mmol) tert-부틸-8-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트의 교반 용액에 3.3 mL 물 및 64 mL TFA를 첨가하였다. 3시긴 후, 혼합물을 진공 중에 증발시키고, 톨루엔으로 연마한 후 재증발시켰다. 잔사를 DCM에 재용해시키고, NaHCO₃ 수용액 (10%) 및 물로 세척한 후, 유기상을 건조 및 증발시켜 6.20 g (95%)의 표제 화합물 8-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): Rt = 0.69 min; MS (ESIpos): m/z = 321 [M+H]⁺

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.54 (2H), 1.79 (2H), 2.60 (2H), 2.71 (2H), 4.02 (2H), 7.90 (2H), 8.03 (1H), 8.27 (1H).

중간체 4

8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (1:1)

단계 4.1: tert-부틸-8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트

2 ml DCE 중 100 mg (0.47 mmol) tert-부틸-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트의 교반 용액에 246 μL DIPEA (1.41 mmol, 3 eq) 및 150 mg 3,5-디플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (0.71 mmol, 1.5 eq)를 RT에서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 유기상을 NaHCO₃ 수용액 (10%)으로 3회, 물로 1회 세척하고, 건조 및 증발시켜 188 mg (103%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 389 [M+H]⁺

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.30 (2H), 1.38 (9H), 1.45 (2H), 2.89 (1H), 3.03 (1H), 3.76 (2H), 4.29 (2H), 7.68 (3H).

단계 4.2: 8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (1:1)

3 mL 에탄올 중 183 mg (0.47 mmol) tert-부틸 8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트의 교반 용액에 디옥산 중 HCl 4M 1.8 mL (7 mmol, 15 eq)를 빙냉하면서 첨가하고, 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 디옥산 중 HCl 4M 1 mL를 첨가하고, RT에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 중에 증발시키고 tert-부탄올로부터 동결 건조시켜157 mg (103%)의 표제 화합물 8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (1:1)를 수득하였다.

LC-MS (방법 2): R_t = 0.64 min; MS (ESIpos): m/z = 289 [M+H]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.54 (2 H) 1.94 (2 H) 3.11 (2 H) 3.18 (2 H), 4.45 (2 H) 7.72 (3 H), 8.87 - 9.92 (2H)

중간체 5

8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (1:1)

단계 5.1: tert-부틸-8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트

DCM 중 500 mg (2.36 mmol) tert-부틸 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트의 교반 용액에 1.6 ml DIPEA (9.4 mmol, 4 eq) 및 380 μL 3-플루오로벤젠설포닐 클로라이드 (2.82 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 유기상을 진공 중에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 적용하여 844 mg (97%)의 표제 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 2): R_t = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 315 M-t-Bu⁺

¹H-NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ [ppm]: 7.68 (1H), 7.58 (1H), 7.51 (1H), 7.35 - 7.28 (1H), 4.19 (2H), 3.93 (1H), 3.77 (1H), 3.19 - 2.96 (2H), 1.69 - 1.54 (4H), 1.44 (s, 9H)

단계 5.2: 8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (1:1)

10 mL 에탄올 중 840 mg (2.27 mmol) 8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트의 교반 용액에 디옥산 중 HCl 4M 8.5 mL (34 mmol, 15 eq)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 중에 증발시키고, 디에틸 에테르로 연마한 후, 여과하고, 진공 중에 건조시켜 735 mg (105%)의 표제 화합물 8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드 (1:1)르르 수득하였다.

LC-MS (방법 2): R_t = 0.84 min; MS (ESIpos): m/z = 271 [M+H]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.36 - 1.54 (2 H) 1.81 - 1.97 (2 H) 2.98 - 3.13 (2 H) 3.13 - 3.25 (2 H), 4.40 (2 H) 7.57 - 7.65 (1 H), 7.66 - 7.73 (1 H) 7.73 - 7.83 (2 H), 9.10 - 9.90 (1H)

하기 중간체를 적절한 설포닐 클로라이드를 사용하여 중간체 2 내지 5에 대해 주어진 절차와 유사하게 합성하였다.

실험 섹션 - 실시예

실시예 1

[8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논

절차 1.1:

25 mL NMP 중 1.87 g (57% 순도, 5.11 mmol) -3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논 (중간체 1)의 교반 및 냉각 용액에 4.45 mL (5 eq, 25.5 mmol) DIPEA 및 0.63 g (0.7 eq, 3.57 mmol) 벤젠설포닐 클로라이드를 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. RT에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 분취용 HPLC에 적용하여 215 mg (0.61 mmol, 12%)의 표제 화합물 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 348 [M+H]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.193 (3.38), 1.211 (5.65), 1.228 (4.02), 1.262 (0.76), 1.382 (1.39), 1.406 (3.26), 1.427 (1.85), 1.510 (1.94), 2.323 (0.45), 2.327 (0.62), 2.331 (0.43), 2.518 (2.26), 2.523 (1.43), 2.665 (0.45), 2.669 (0.63), 2.673 (0.45), 2.963 (3.11), 2.992 (3.35), 3.397 (2.90), 4.282 (3.57), 4.337 (7.53), 4.368 (3.35), 7.593 (6.59), 7.597 (2.73), 7.611 (16.00), 7.631 (11.11), 7.690 (3.31), 7.693 (6.32), 7.696 (3.91), 7.707 (2.79), 7.711 (8.65), 7.716 (2.33), 7.727 (1.88), 7.730 (2.99), 7.885 (11.98), 7.889 (15.82), 7.894 (4.11), 7.907 (12.63).

절차 1.2:

6 mL NMP 중 504 mg (2 mmol) 8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (중간체 2)의 교반 용액에 452 mg (2 eq, 4 mmol) 1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산, 1045 μ및 1.52 g (2 eq, 4 mmol) HATU를 RT에서 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 취하고, 물로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시킨 다음, 잔사를 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피시켜 787 mg (1.93 mmol, 96%)의 표제 화합물 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논을 수득하였다.

절차 1.3:

DCE 중 tert-부틸-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트 (0.3 mmol, 750 μL, 0.4 M)의 용액에 DCE 중 벤젠설포닐 클로라이드 (0.45 mmol, 900 μL, 0.5M, 1.5 eq) 및 0.9 mmol DIPEA (156 μL, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물을 RT에서 밤새 진탕시켰다. 2 mL TFA/DCE 3:1을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 3시간 동안 진탕시켰다. 용매를 증발시킨 후, NMP 중의 1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산 (0.6 mmol, 1.2 mL, 2 eq, 0.5M), 928 μL DIPEA (3.6 mmol, 12 eq. 8) 및 NMP 중의 HATU (0.6 mmol, 1.2 mL, 2 eq, 0.5 M)를 첨가하고 혼합물을 밤새 진탕시킨 다음, 분취용 HPLC 후에 26 mg (25%)의 표제 화합물 3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논을 수득하였다.

실시예 2

1H-1,2,3-트리아졸-4-일[8-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]메타논

1.92 g (50% 순도, 3.00 mmol) 8-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (중간체 3)을 실시예 1, 절차 1.2와 유사하게 0.678 g (6 mmol, 2 eq) 1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산과 반응시키고 후처리 및 정제 후에 792 mg (62%)의 표제 화합물 1H-1,2,3-트리아졸-4-일[(8-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]메타논을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 416 [M+H]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.602 (2.82), 1.629 (2.52), 1.689 (12.16), 1.980 (0.53), 2.073 (1.54), 2.327 (1.17), 2.669 (1.20), 2.673 (0.87), 2.934 (3.84), 2.964 (4.10), 3.379 (5.16), 4.293 (5.08), 4.355 (9.64), 4.386 (4.07), 4.519 (0.72), 7.890 (1.47), 7.908 (5.87), 7.913 (7.23), 7.920 (16.00), 7.927 (6.81), 7.932 (7.53), 7.936 (7.64), 7.950 (2.37), 7.955 (1.54), 8.018 (0.79), 8.030 (7.57), 8.037 (6.89), 8.053 (5.61), 8.295 (7.27), 8.311 (6.51), 8.317 (6.21), 15.524 (0.53).

실시예 3

{8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논

3.46 g (12.00 mmol) 8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (중간체 4)을 실시예 1, 절차 1.2와 유사하게 2.714 g (12 mmol, 2 eq) 1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산과 반응시키고 후처리 및 정제 후에 1.93 g (42%)의 표제 화합물 {8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M+H]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.106 (1.26), 1.153 (0.74), 1.171 (1.48), 1.188 (0.74), 1.317 (4.22), 1.336 (6.93), 1.352 (4.93), 1.384 (1.15), 1.452 (1.67), 1.475 (4.11), 1.496 (2.26), 1.539 (1.26), 1.561 (1.63), 1.619 (1.48), 1.979 (1.26), 1.986 (2.74), 2.322 (1.07), 2.326 (1.48), 2.331 (1.04), 2.518 (6.26), 2.522 (4.19), 2.664 (1.07), 2.668 (1.52), 2.673 (1.07), 2.685 (0.59), 2.692 (1.00), 2.982 (3.59), 3.014 (3.67), 3.282 (0.52), 3.301 (1.00), 3.382 (3.74), 3.412 (3.81), 4.016 (0.63), 4.034 (0.59), 4.345 (6.04), 4.374 (8.00), 4.432 (4.74), 4.739 (1.33), 4.770 (1.26), 7.678 (12.00), 7.694 (15.93), 7.698 (16.00), 7.716 (4.00), 7.722 (3.56), 7.727 (1.59), 8.084 (3.89), 8.541 (4.07), 15.373 (1.67), 15.690 (1.00).

실시예 4

{8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논

3.24 g (12.00 mmol) 8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄 (중간체 5)을 실시예 1, 절차 1.2와 유사하게 2.714 g (12 mmol, 2 eq) 1H-1,2,3-트리아졸-5-카복실산과 반응시키고 후처리 및 정제 후에 1.15 g (26%)의 표제 화합물 {8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논을 수득하였다.

LC-MS (방법 1): Rt = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 366 [M+H]⁺

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (1.28), 1.172 (2.67), 1.189 (3.43), 1.205 (2.55), 1.217 (0.78), 1.248 (4.37), 1.269 (6.76), 1.284 (4.95), 1.316 (1.10), 1.419 (1.60), 1.442 (3.75), 1.463 (2.05), 1.532 (2.35), 1.552 (3.45), 1.578 (1.30), 1.987 (4.67), 2.074 (0.74), 2.323 (0.84), 2.327 (1.16), 2.331 (0.86), 2.523 (3.65), 2.665 (0.90), 2.669 (1.20), 2.673 (0.90), 2.686 (2.75), 2.972 (3.99), 3.003 (4.11), 3.376 (4.95), 3.409 (4.43), 4.016 (1.08), 4.034 (1.00), 4.342 (7.38), 4.377 (7.64), 4.524 (1.96), 4.552 (1.84), 7.563 (1.84), 7.568 (2.49), 7.573 (2.29), 7.587 (4.79), 7.591 (5.25), 7.606 (2.93), 7.609 (3.27), 7.612 (3.43), 7.615 (3.09), 7.650 (2.65), 7.666 (3.73), 7.671 (5.97), 7.685 (5.69), 7.692 (3.89), 7.705 (3.25), 7.749 (16.00), 7.752 (13.33), 7.758 (4.71), 7.769 (11.91), 8.307 (5.49).

3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논 (중간체 1)을 사용하여 실시예 1, 절차 1.1과 유사하게 하기 실시예들을 제조하였다:

주어진 중간체를 사용하여 실시예 1, 절차 1.2와 유사하게 하기 실시예들을 제조하였다:

tert-부틸-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실레이트를 사용하여 실시예 1, 절차 1.3과 유사하게 하기 실시예들을 제조하였다:

실시예 75

소듐 5-({8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}카보닐)-1,2,3-트리아졸-1-아이드

170 mL MeOH 및 70 mL THF 중 6.16 g (16 mmol) {8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논의 교반 용액에 소듐 메탄올레이트 (16 mmol, 1 eq, MeOH 중 30%) 용액을 RT에서 첨가하였다. RT에서 2시간 동안 교반 한 후, 250 mL 디에틸 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 냉각 및 여과시킨 후, 고체를 진공 중에 건조시켜 4.88 g (13 mmol, 87%)의 표제 화합물 소듐 5-({8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}카보닐)-1,2,3-트리아졸-1-아이드를 수득하였다.

LC-MS (방법 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 384 [M-Na⁺+H]⁺

¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.088 (0.43), 1.255 (3.70), 1.426 (0.96), 1.623 (0.98), 2.361 (0.88), 2.634 (0.81), 2.838 (0.93), 3.172 (0.95), 3.373 (0.48), 4.349 (7.53), 5.654 (0.91), 7.582 (16.00), 7.655 (1.88), 7.660 (1.72), 7.673 (3.97), 7.677 (4.37), 7.690 (7.92), 7.699 (8.03).

실시예 76

소듐 5-({8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}카보닐)-1,2,3-트리아졸-1-아이드

4.99 g (13.7 mmol) {8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논의 교반 용액을 실시예 75와 유사하게 소듐 메탄올레이트와 반응시켜 4.89 g (12.5 mmol, 92 %)의 표제 화합물 소듐 5-({8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}카보닐)-1,2,3-트리아졸-1-아이드를 수득하였다.

LC-MS: R_t = 0.88 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M-Na⁺+H]⁺

¹H-NMR (600 MHz, 메탄올-d4) δ [ppm]: -0.005 (1.50), 0.006 (1.47), 1.177 (0.54), 1.442 (3.45), 1.450 (3.48), 1.614 (2.20), 1.628 (3.21), 1.635 (3.51), 1.648 (1.93), 3.055 (1.86), 3.077 (1.92), 3.481 (0.45), 3.493 (0.93), 3.502 (1.89), 3.523 (1.92), 4.253 (2.38), 4.363 (2.38), 4.537 (1.86), 4.558 (2.10), 4.586 (2.10), 4.607 (1.77), 7.409 (1.86), 7.410 (2.05), 7.414 (2.17), 7.415 (2.18), 7.424 (4.26), 7.428 (4.51), 7.429 (4.41), 7.439 (2.31), 7.442 (2.45), 7.443 (2.31), 7.593 (3.06), 7.602 (3.24), 7.607 (5.51), 7.616 (5.57), 7.621 (3.33), 7.630 (3.16), 7.671 (3.28), 7.675 (4.38), 7.678 (3.52), 7.685 (3.35), 7.687 (4.35), 7.692 (3.33), 7.749 (5.52), 7.751 (6.36), 7.754 (5.22), 7.762 (4.66), 7.764 (5.38), 7.765 (5.31), 7.766 (4.19), 7.802 (15.79), 7.803 (16.00), 7.892 (1.93).

실험 섹션 - 생물학적 분석

실시예를 선택된 생물학적 분석에서 1회 이상 시험하였다. 복수 회 시험한 경우, 데이터는 평균값 또는 중간값으로 보고되며, 여기서

· 산술 평균값이라고도 하는 평균값은 얻은 값의 합을 시험 횟수로 나눈 값이며,

· 중앙값은 오름차순 또는 내림차순으로 순위가 매겨질 때 값 그룹의 중간 수치를 나타낸다. 데이터 세트의 값 수가 홀수인 경우 중앙이 중간값이다. 데이터 세트의 값 수가 짝수인 경우 중앙은 두 중간값의 산술 평균이다.

실시예들은 1회 이상 합성되었다. 복수회 합성된 경우, 생물학적 분석으로부의 데이터는 하나 이상의 합성 배치의 테스트에서 얻은 데이터 세트를 사용하여 계산된 평균값 또는 중간값을 나타낸다.

본 발명의 화합물의 시험관 내 활성은 하기 분석에서 입증될 수 있다:

AKR1C3-억제 활성 분석

본 발명의 물질의 AKR1C3 억제 활성을 하기 단락에 기재된 AKR1C3 분석법으로 측정하였다.

본질적으로, 효소 활성은 쿠베론으로부터 형성된 쿠베롤을 정량화함으로써 측정한다 (Halim et al. J. AM. CHEM. SOC. 2008, 130:14123-14128 및 Yee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103:13304 - 13309). 이 시험에서, AKR1C3에 의한 비형광 쿠베론의 NADPH (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트)-의존성 환원에 의해 고도로 형광성인 쿠베롤의 증가가 측정되었다.

사용된 효소는 재조합 인간 AKR1C3 (알도-케토 환원효소 패밀리 1 구성원 C3) (진뱅크(GenBank) 수탁 번호 NM_003739)이었다. 이를 대장균 (E. coli)에서 GST (글루타티온 S-트랜스퍼라제) 융합 단백질로서 발현시키고, 글루타티온-세파로스 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. GST를 트롬빈 분해와 후속적 크기 배제 크로마토그래피에 의해 제거하였다 (Dufort, I., Rheault, P., Huang, XF., Soucy, P., 및 Luu-The, V., Endocrinology 140, 568-574 (1999)).

분석을 위해, DMSO 중 시험 물질의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색 저부피 384-웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One), 독일 프리켄하우젠)에 피펫팅하고, 효소 반응 전에 물질의 효소에의 예비 결합을 가능하게 하기 위해, 분석 완충제 [50 mM 인산칼륨 완충제 pH 7, 1 mM DTT, 0.0022% (w/v) 플루로닉(Pluronic) F-127, 0.01% BSA (w/v) 및 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈(Roche)로부터의 완전, EDTA-무함유 프로테아제 억제제 칵테일)] 중 AKR1C3의 용액 2.0 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 효소 반응을 분석 완충제 중 NADPH (20 μM → 분석 부피 5 μl 중 최종 농도는 10 μM임) 및 쿠베론 (0.6 μM → 분석 부피 5 μl 중 최종 농도는 0.3 μM임)의 용액 2.5 μl를 첨가함으로써 시작하고, 생성된 혼합물을 22 ℃에서 90분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. AKR1C3의 농도 및 반응 시간을 각 효소 제제의 활성에 대해 매치하여 상기 분석이 선형 범위 내에서 수행되도록 하였다. 전형적인 AKR1C3 농도는 약 1 nM이었다. 반응은 50 mM HEPES pH7.5 중 억제제로서의 3 μM EM-1404 (US6,541,463) (3　μM EM-1404 → 분석 부피 7.5 μl 중 최종 농도는 1 μM임)로 이루어진 정지 용액 2.5 μl를 첨가하여 중단시켰다. 후속적으로, 쿠베롤의 형광을 적합한 측정 기기 (BMG Labtechnologies로부터의 페라스타(Pherastar))를 사용하여 520 nm에서 (380 nm에서의 여기) 측정하였다. 형광의 강도는 형성된 쿠베롤의 양에 대한 척도 및 따라서 AKR1C3의 효소 활성에 대한 척도로서 사용하였다. 데이터를 정규화하였다 (억제제 부재에서의 효소 반응 = 0% 억제; 효소 없음을 제외한 모든 다른 분석 성분 = 100% 억제). 전형적으로, 시험 물질을 20 μM 내지 73 pM 범위의 11개의 상이한 농도 (20 μM, 5.7 μM, 1.6 μM, 0.47 μM, 0.13 μM, 38 nM, 10.9 nM, 3.1 nM, 0.9 nM, 0.25 nM 및 73 pM; 일련의 희석물을 분석 전에 100% DMSO를 사용한 일련의 1:3 희석물에 의해 100배 농축 용액의 수준으로 제조하였음)에서 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 각각의 농도에 대해 중복 시험하고, IC₅₀값을 4-파라미터 피트를 사용해 계산하였다.

기술된 바와 같이, 청구된 약리학적 물질을 AKR1C3 효소에 대한 그의 억제 활성에 대해 조사하였다 (표 2 참조). 대부분의 청구된 구조 범위에 대해, 이들 물질은 시험관 내에서 10 nM 미만의 IC₅₀ 값 및 대부분 심지어 약 1 nM의 IC₅₀ 값으로 AKR1C3의 강한 억제를 나타내었다.

AKR1C3 억제 활성: 실시예의 IC₅₀ 값

실시예	IC ₅₀ 인간 AKR1C3 [nM]	실시예	IC ₅₀ 인간 AKR1C3 [nM]
1	3.7	39	1.3
2	1.0	40	3.4
3	1.4	41	6.5
4	1.2	42	1.1
5	1.2	43	9.1
6	1.7	44	1.9
7	1.4	45	1.4
8	1.3	46	0.9
9	0.9	47	29.8
10	7.3	48	1.1
11	1.1	49	1.2
12	1.1	50	0.9
13	1.4	51	0.8
14	1.9	52	2.5
15	1.5	53	0.8
16	2.2	54	1.2
17	2.9	55	2.7
18	1.0	56	1.4
19	1.1	57	9.7
20	1.0	58	1.2
21	2.0	59	2.2
22	1.5	60	28.4
23	2.2	61	1.5
24	1.8	62	2.8
25	2.6	63	1.7
26	1.1	64	1.3
27	0.9	65	0.5
28	1.2	66	0.9
29	0.9	67	1.0
30	0.6	68	1.3
31	0.5	69	0.6
32	0.7	70	0.5
33	1.8	71	0.8
34	1.9	72	1.1
35	6.0	73	28.0
36	3.3	74	5.5
37	2.8	75	0.7
38	1.5	76	1.1

WO 2007/111921 (비교예)의 표 1에서 4번 화합물을 동일한 분석법으로 분석하여 이 화합물의 AKR1C3-억제 활성을 측정하였다. WO 2007/111921의 표 1에서 4번 화합물의 IC₅₀은 1810 nM이었다.

인간 1차 지방 세포에서 안드로스텐디온으로부터 테스토스테론 형성의 억제

체질량 지수 (Body Mass Index, BMI)가 각각 26 및 30인 2명의 공여자로부터 얻은 인간 1차 전구 지방 세포를 성숙한 지방 세포로 분화시켰다 (ZenBio에 주문, Cat# SA-1012-2 12 well Platte; Cat# SA-1012-3 12 well Platte). 지방 세포를 1 μM 안드로스텐디온 및 1 μM, 10 μM 화합물 76 또는 비히클이 첨가된 지방 세포 기초 배지 (Fa. ZenBio, Cat# BM-1) + 1% FCS + 2,5 ㎍/ml 암포테리신 B (Fa. Sigma, Cat# A2942)에서 48시간 동안 인큐베이션하였다. 안드로스텐디온은 테스토스테론으로의 형성을 위한 기질로서 제공되었다. 인큐베이션 후, 지방 세포를 수집하고, 테스토스테론 및 안드로스텐디온 농도를 "Bioanalytical Service and Research Pharm-Analyt"에서 LC/MS로 측정하였다. 화합물 76에 의한 안드로스텐디온의 테스토스테론으로의 전환 억제를 테스토스테론/안드로스텐디온 비 [%]로서 결정하였다. 이는 안드로스텐디온으로부터의 테스토스테론 형성이 화합물 76에 의해 인간 1차 지방 세포에서 억제한다고 보여주었다 (도 1 참조).

마모셋 원숭이 ( Callithrix jacchus ) 자궁내막증 모델

화합물 76의 생체 내 효능을 마모셋 원숭이의 비인간 영장류 자궁내막증 모델에서 시험하였다.

상기 마모셋 원숭이 (Callithrix jacchus)는 복강 내로 자궁내막 조직을 주입하여 자궁내막증을 유발시킨 무생리 종이다 (Einspanier, Lieder et al, 2006). 확립된 자궁내막증을 가진 6 내지 12령의 암컷 코먼 마모셋 (체중 358 g 내지 520 g)를 사용하여 그룹당 n = 5 마리의 동물 크기로 하여 2 그룹으로 나누었다. 실제 처치를 시작하기 전에, 동물에 개복술을 실시하고 각 병변의 면적을 측정하여 방광, 자궁 및 난소에 자궁내막증 병변이 있는지 관찰하였다. 동물을 1차 개복술에서의 초기 병변 상태에 따라 두 치료 그룹으로 무작위 배정하였다. 동물당 병변의 총 면적에 기초한 자궁내막증의 중증도를 그룹 전체에 걸쳐 유사하게 분포시켰다.

처치 그룹 (5 mg/kg의 화합물 76) 및 비히클 처치 그룹 둘 다에 대해, 병변 면적 및 병변 수에 대한 동물당 병변의 총 면적/크기 [cm²]의 합계를 결정하고 전처치 상태로서 정의하였다. 6주 후에 처치를 시작하였다. 시험 화합물을 캡슐 (PC caps® 캡슐, Capsugel)로 1일 1회 경구 투여하였다. 의도된 투여량으로 맞추기 위해, 활성 화합물을 락토스와 함께 분쇄하고 정확한 투여량을 개별 캡슐에 충전하였다. 각각의 캡슐을 타액 저항성 코팅 (Eudragit EPO; Evonik)으로 별도로 코팅하였다. 6주 처치 기간이 끝난 후, 두 번째 개복술을 시행하고 자궁, 난소 및 방광의 병변 수와 크기를 전체 병변 크기/면적에 대해 결정하고 처치 후 상태로 정의하였다.

처치 전 및 처치 후의 병변의 총 크기/면적이 도 2A에 도시되어 있다. 비히클 그룹에서는 연구 기간 동안 전체 병변 크기 [cm²]가 증가한 반면, 5 mg/kg의 화합물 76으로 6주 처치한 후에 모든 병변 크기는 크게 감소하였다.

처치 후 병변의 총 크기의 감소를 두 그룹 (비히클 그룹, 5 mg/kg의 실시예 76 그룹)에서 처치 후 대 처치 전 병변의 총 크기/면적 비로서 나타내었다. 1의 비는 안정한 병변 크기에 해당한다. 1보다 큰 비율은 실험 과정 동안 병변의 총 크기의 증가를 나타내고, 반면에 1 미만의 비율은 병변의 총 크기의 감소를 나타낸다. 도 2A에 표시된 결과가 도 2B에 반영되어 있다: 모든 비히클 동물은 1을 초과한 비를 갖는 반면, 화합물 76으로 처치된 모든 동물은 1 미만의 비를 가졌다. 기준치와 비교한 화합물 76 처치 동물에서 병변의 총 크기의 평균 감소는 68.9%이었지만, 비히클 처치 동물에서는 기준치와 비교하여 병변의 총 크기가 증가하였다.

AKR1C3 억제에 의한 암세포에서 안트라사이클린 내성의 방해

A549 폐암 세포는 AKR1C3을 발현한다. A549 세포를 실험 시작 24시간 전에 플레이팅하였다. 24시간 후, 배지를 1, 10, 50, 100, 200, 500, 및 1000 nM의 다우노루비신, 독소루비신 및 이다루비신을 함유하고 있고 1 μM, 10 μM, 30 μM의 화합물 76이 있거나 없는 새로운 배지로 대체하였다. 표준 조건 (37 ℃, 5% CO₂)에서 72시간의 인큐베이션 후 세포 생존력을 결정하였다. PBS 중의 MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드; Sigma-Aldrich) 용액을 1 mg/ml의 최종 농도가 되도록 세포에 첨가한 후, 세포를 표준 조건에서 4시간 동안 인큐베이션하여 세포 생존력을 측정하였다. 배지를 흡인하고, 세포를 자동 진탕기에서 15분 동안 디메틸 설폭시드로 용해시켰다. 마이크로 플레이트 판독기를 사용하여 570 nm 및 690 nm에서 흡광도를 측정하였다.

도면 설명:

도 1: 비히클 (흰색 컬럼), 1 μM 화합물 76 (회색 컬럼), 또는 10 μM 화합물 76 (흑색 컬럼)과 인큐베이션한 후, BMI가 26 (A)인 공여자 및 BMI가 30 (B)인 공여자로부터 얻은 인간 1차 지방 세포에서 1 μM 안드로스텐디온의 테스토스테론으로의 전환. 테스토스테론/안드로스텐디온 비 [%]가 표시되었다.

도 2:

(A) 비히클 처치 그룹 (왼쪽 네모) 및 화합물 (5 mg/kg의 실시예 76) 처치 그룹 (오른쪽 네모)의 자궁내막증이 확립된 개별 마모셋 (n = 5)의 방광, 난소 및 자궁에서 처치 전 및 처치 후 병변의 총 크기가 도시되어 있다.

(B) 비히클 (왼쪽 네모) 또는 5 mg/kg의 실시예 76 (오른쪽 네모)으로 처치된 자궁내막증이 확립된 개별 마모셋의 방광, 난소 및 자궁에서 처치 후/처치 전 병변의 총 크기의 비가 도시되어 있다. 점선은 연구 시작 시점의 상태를 나타낸다 (1차 개복술).

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 염을 포함하는,
(i) 다낭성 난소 관련 증상, 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)에서의 대사성 표현형; 또는
(ii) 자궁내막증-관련 부인과 장애, 상태 또는 질환의 치료 또는 예방의 용도로 사용되기 위한 약학 조성물로서,
상기 다낭성 난소 관련 증상은 고안드로겐혈증, 다모증, 여드름 또는 탈모이고,
상기 다낭성 난소 증후군 (PCOS)에서의 대사성 표현형은 비만, 고혈당증, 당불내성, 인슐린 저항성, 고인슐린 혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 고지방단백혈증, 고지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 이상지질혈증 또는 2형 당뇨병 대사 증후군이고,
상기 자궁내막증-관련 부인과 장애, 상태 또는 질환은 자궁선근증, 월경 불순, 성교통, 배뇨 장애, 배변 장애 또는 골반 과민증인, 약학 조성물:

상기 식에서,
R¹은 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로 또는 시아노를 나타내고;
R²는 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로, 시아노 또는 SF₅를 나타내고;
R³은 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로 또는 하이드록시를 나타내고;
R⁴는 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로, 시아노 또는 SF₅를 나타내고;
R⁵는 수소, 할로겐, C₁-C₃-알킬, C₁-C₃-할로알킬, C₁-C₃-알콕시, C₁-C₃-할로알콕시, 니트로 또는 시아노를 나타내고;
R¹ 및 R² 또는 R² 및 R³은 이들이 결합하여 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 에틸렌옥시, 트리메틸렌옥시 또는 다음 중에서 선택된 그룹:

을 형성하는 방식으로 서로 결합될 수 있다.
삭제
제1항에 있어서,
R¹은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 시아노를 나타내고;
R²는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 SF₅를 나타내고;
R³은 수소를 나타내고;
R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 시아노 또는 SF₅를 나타내고;
R⁵는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 또는 시아노를 나타내는 것인, 약학 조성물.
제1항에 있어서,
R¹은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸를 나타내고;
R²는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 SF₅를 나타내고;
R³은 수소를 나타내고;
R⁴는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 SF₅를 나타내고;
R⁵는 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸 또는 트리플루오로메틸을 나타내는 것인, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이
1 [8-(페닐설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논
2 1H-1,2,3-트리아졸-4-일[8-{[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]메타논
3 {8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
4 {8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
5 {8-[(3-클로로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
6 {8-[(2-메틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논
7 {8-[(2-클로로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논
8 [8-{[3-(펜타플루오로-λ⁶-설파닐)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논
9 {8-[(3,5-디클로로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논
10 [8-{[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
12 {8-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메타논
13 {8-[(3-메틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
14 {8-[(4-메틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
15 {8-[(2-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
16 {8-[(4-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
17 3-{[3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일카보닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]설포닐}벤조니트릴
18 {8-[(3,5-디메틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
19 {8-[(2,5-디메틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
20 {8-[(3-메톡시페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
21 {8-[(4-메톡시페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
22 {8-[(4-클로로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
23 {8-[(3,4-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
24 {8-[(2,6-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
25 {8-[(2,4-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
26 {8-[(3-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
27 {8-[(3-클로로-2-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
28 {8-[(3-클로로-4-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
29 1H-1,2,3-트리아졸-5-일[8-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]메타논
30 {8-[(2,5-디클로로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
31 {8-[(3-브로모페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
32 {8-[(2-브로모페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
33 1H-1,2,3-트리아졸-5-일[8-{[3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]메타논
34 [8-{[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
35 2-{[3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일카보닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]설포닐}벤조니트릴
36 1H-1,2,3-트리아졸-5-일[8-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]메타논
37 {8-[(4-하이드록시페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
38 {8-[(4-브로모페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
39 [8-(나프탈렌-1-일설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
40 [8-(퀴놀린-8-일설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
41 1H-1,2,3-트리아졸-5-일[8-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]메타논
42 1H-1,2,3-트리아졸-5-일[8-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]메타논
43 {8-[(4-니트로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
44 {8-[(3-니트로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
45 1H-1,2,3-트리아졸-5-일{8-[(2,4,6-트리메틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}메타논
46 {8-[(2-니트로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
47 {8-[(2,5-디메톡시페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
48 {8-[(3,4-디클로로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
49 {8-[(4-에틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
50 {8-[(2-클로로-4-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
51 {8-[(2-클로로-6-메틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
52 {8-[(3,4-디메톡시페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
53 {8-[(2,3-디클로로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
54 [8-(2,1,3-벤조티아졸-4-일설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
55 [8-(2,1,3-벤족사디아졸-4-일설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
56 1H-1,2,3-트리아졸-5-일{8-[(2,4,6-트리클로로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}메타논
57 {8-[(5-클로로-2-메톡시페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
58 [8-(2,1,3-벤조티아졸-5-일설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
59 1H-1,2,3-트리아졸-5-일{8-[(2,3,4-트리플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}메타논
60 2-플루오로-5-{[3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일카보닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]설포닐}벤조니트릴
61 {8-[(5-클로로-2-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
62 1H-1,2,3-트리아졸-5-일{8-[(2,4,5-트리플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}메타논
63 {8-[(5-클로로-2-메틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
64 {8-[(2-메톡시페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
65 {8-[(5-브로모-2-메틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
66 [8-(1,3-벤조디옥솔-5-일설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
67 {8-[(2-메톡시-4-메틸페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
68 2-클로로-6-{[3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일카보닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]설포닐}벤조니트릴
69 [8-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-7-일설포닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일](1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
70 {8-[(2-클로로-5-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
71 {8-[(2-클로로-3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
72 {8-[(4-플루오로-2-메톡시페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논
73 4-메톡시-3-{[3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일카보닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]설포닐}벤조니트릴
74 4-클로로-3-{[3-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일카보닐)-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-8-일]설포닐}벤조니트릴
75 소듐 5-({8-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}카보닐)-1,2,3-트리아졸-1-아이드
76 소듐 5-({8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}카보닐)-1,2,3-트리아졸-1-아이드로 구성된 군 중에서 선택되는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 염인 것인, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 {8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논인, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 소듐 5-({8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}카보닐)-1,2,3-트리아졸-1-아이드인, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 약학 조성물이 AKR1C3의 효소 활성에 의해 환원될 수 있는, 옥소(oxo) 기를 포함하는 화학 요법제를 추가로 포함하는 것인, 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 옥소 기를 포함하는 화학 요법제가 안트라사이클린인 것인, 약학 조성물.
제9항에 있어서, 상기 안트라사이클린이 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신 또는 이다루비신인 것인, 약학 조성물.
제8항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물 및 상기 화학 요법제가 동일한 제형 또는 상이한 제형 내에 존재하는 것인, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화학식 (I)의 화합물이 {8-[(3-플루오로페닐)설포닐]-3,8-디아자비사이클로[3.2.1]옥트-3-일}(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)메타논 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥사이드, 수화물, 용매화물 또는 염인 것인, 약학 조성물.
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