BRPI0714346A2 - agentes antivirais - Google Patents

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BRPI0714346A2
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methyl
amino
alkyl
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Franz Ulrich Schmitz
Christopher Don Roberts
Ronald Conrad Griffith
Janos Botyanszki
Son Minh Pham
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Genelabs Tech Inc
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Abstract

AGENTES ANTIVIRAIS.São revelados compostos e composições de Fórmula (I) e seus usos para o tratamento de infecções por vírus da família Flaviviridae.

Description

AGENTES ANTIVIRAIS Referência cruzada a Pedido Relacionado
Esse pedido reivindica prioridade para pedido provisório co-pendente U.S. N0 de Série 60/831.040 depositado em 14 de julho de 20 06, que é aqui incorporado em sua totalidade por referência. Fundamento da invenção Campo da invenção
A invenção relaciona-se ao campo de química farmacêutica, em particular a compostos, composições e métodos para o tratamento de infecções virais em mamíferos mediadas, pelo menos em parte, por um vírus na família Flaviviridae de vírus. Referências
As seguintes publicações são citadas nesse pedido como
números superescritos:
1. Szabo, E. e cols., Pathol.Oncol.Res. 2003, 9:215-
221.
2. Hoofhagle J.H., Hepatology 1997, 26:15S-20S.
3. Thomson B.J. and Finch R.G., Clin Microbial
Infect. 2005, 11:86-94.
4. Moriishi K. and Matsuura Y., Antivir. Chem.
Chemother. 2003, 14:285-297.
5. Fried, M.W., e cols. N. Engl. J Med 2002,
347 : 975-982.
6. Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug
Discov. Devei. 2004, 7, 446-459.
7. Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin.
Investig. Drugs 2004, 5, 838-850.
8. Grif fith, R. C. e cols., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004.
9. Watashi, Κ. e cols., Molecular Celli 19, 111-122,
2005
10. Horsmans, Υ. e cols., Hepatology, 42, 724-731,
2005
Estado da técnica
A infecção crônica por HCV é um grande problema de saúde associado com cirrose hepática, carcinoma hepatocelular e insuficiência hepática. Há uma estimativa de 17 0 milhões de portadores crônicos por todo o mundo em risco de desenvolver doença hepática.1'2 Nos Estados Unidos isoladamente, 2,7 milhões são cronicamente infectados com HCV, e o número de mortes relacionadas ao HCV em 2.000 foi estimado entre 8.000 e 10.000, um número que deve aumentar significativamente nos próximos anos. A infecção por HCV é insidiosa em uma alta proporção de portadores cronicamente infectados (e infecciosos) que podem não ter sintomas clínicos por vários anos. A cirrose hepática pode finalmente levar à insuficiência hepática. A insuficiência hepática que resulta da infecção crônica pelo HCV é agora reconhecida como a causa principal de transplante de fígado.
HCV é um membro da família Flaviviridae de RNA vírus que afetam animais e humanos. 0 genoma é um filamento único de -9,6 kilobases de RNA, e consiste em uma estrutura aberta de leitura que codifica para a poliproteína de -3.000 aminoácidos flanqueados por regiões não traduzidas em ambas as extremidades, 5' e 3' (5'- e 3' -UTR) A poliproteína serve como o precursor para pelo menos 10 proteínas virais separadas críticas para replicação e montagem de partículas virais da progênie. A organização de proteínas estruturais e não estruturais na poliproteína do HCV é como se segue: C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a- NS5b. Pelo fato de o ciclo de replicação do HCV não envolver qualquer intermediário de DNA e o vírus não ser integrado no genoma do hospedeiro, a infecção por HCV pode ser teoricamente curada. Embora a patologia da infecção por HCV afete principalmente o fígado, o vírus é encontrado em outros tipos de células no corpo, incluindo linfócitos
sangüíneos periféricos.3,4
No momento, o tratamento padrão para HCV crônico é interferon alfa (IFN-alfa) em combinação com ribavirina, e isso requer pelo menos seis (6) meses de tratamento. IFN- alfa pertence à família de proteínas pequenas de ocorrência natural com característicos efeitos biológicos como atividade antiviral, imunorreguladora e antitumoral, que são produzidas e secretadas pela maioria das células nucleadas dos animais em resposta a várias doenças, em particular infecções virais. IFN-alfa é um importante regulador do crescimento e diferenciação que afeta a comunicação celular e controle imunológico. O tratamento de HCV com interferon tem sido freqüentemente associado com efeitos colaterais adversos como fadiga, febre, calafrios, dores de cabeça, mialgias, artralgias, alopécia leve, efeitos psiquiátricos e distúrbios associados, fenômenos autoimunes e distúrbios associados, e disfunção tireoidiana. Ribavirina, um inibidor de inosina 5'- monofosfato desidrogenase (IMPDH), aumenta a eficácia de IFN-alfa no tratamento de HCV. A despeito da introdução de ribavirina, mais de 50% dos pacientes não eliminam o vírus com a atual terapia padrão de interferon-alfa (IFN) e ribavirina. Agora, a terapia padrão de hepatite C crônica mudou para a combinação de IFN-alfa peguilado mais ribavirina. No entanto, inúmeros pacientes ainda têm significativos efeitos colaterais, primariamente
relacionados à ribavirina. Ribavirina causa significativa hemólise em 10-20% dos pacientes tratados nas doses atualmente recomendadas, e o medicamento é tanto teratogênico quanto embriotóxico. Mesmo com as recentes melhorias, uma fração substancial de pacientes não responde com uma redução sustentada nas cargas virais, e há uma clara necessidade por terapia antiviral mais eficaz para infecção por HCV.
Várias abordagens estão sendo seguidas para combater o vírus. Elas incluem, por exemplo, a aplicação de oligonucleotideos anti-senso ou ribozimas para inibição da replicação do HCV. Além disso, compostos de baixo peso molecular que inibem diretamente as proteínas do HCV e interferem com a replicação viral são considerados como estratégias atrativas para o controle de infecção por HCV. Entre os alvos virais, a NS3/4a protease/helicase e a NS5b RNA polimerase dependente de RNA são consideradas os alvos virais mais promissores para novos medicamentos.6 8
Além de visar genes virais e seus produtos de transcrição e tradução, a atividade antiviral também pode ser atingida por direcionamento das proteínas de célula hospedeira que são necessárias para a replicação viral. Por exemplo, Watashi e cols.9 mostram como a atividade antiviral pode ser atingida por inibição das ciclofilinas da célula hospedeira. Alternativamente, um potente agonista de TLR7 mostrou reduzir os níveis plasmáticos de HCV em humanos .10
Entretanto, nenhum dos compostos acima descritos
-» · 6 8
progrediu além dos experimentos clínicos. '
Em vista do nível epidêmico mundial de HCV e outros membros da família Flaviviridae de vírus, e também em vista das opções limitadas de tratamento, há uma grande necessidade por novos fármacos eficazes para o tratamento de infecções causadas por esses vírus. Sumário da invenção
A presente invenção é direcionada a novos compostos, composições, e métodos para o tratamento de infecções virais em mamíferos mediadas, pelo menos em parte, por um vírus da família Flaviviridae de vírus como o HCV. Especificamente, os compostos dessa invenção são representados pela fórmula (I) u um sal, ester estereoisômero, pró-fármacos, ou tautômero
farmaceuticamente aceitáveis desses:
HET-Y
em que:
Y é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril, aril substituído, e heteroaril substituído;
HET é selecionado do grupo que consiste em um anel arileno de 6 membros, um anel heteroarileno de 6 membros que contém 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de Ν, 0 ou S, e um anel bicíclico que tem a fórmula:
W5 ΛΛΜ
ou
Em que HET é opcionalmente substituído com X)t, X é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino, amino substituído, halo, hidroxi, e nitro; t é um número inteiro igual a O, 1 ou 2; W1, W4, e W5 são independentemente N ou CH; W3 é N, CHi ou é uma ligação desde que não mais que um nitrogênio no anel bicíclico seja opcionalmente oxidado para formar um N-óxido; e cada linha tracejada representa independentemente uma ligação única ou dupla entre os dois átomos adjacentes, desde que quando uma das linhas tracejadas é uma ligação única, os átomos adjacentes são substituídos com 1 ou 2 átomos de hidrogênio para
satisfazer sua valência;
um de D ou E é C-Ra e o outro de D ou E é S; Ra e R são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, e alquil substituído;
Q é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril
substituído; e
Z é selecionado do grupo que consiste em
(a) carboxi e carboxi éster;
(b) -C(X4)NR8R9, em que X4 é =0, =NH, ou =N-alquil, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído ou, alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, formam um grupo de anel heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril ou heteroaril substituído;
(c) -C(X3)NR21S(O)2R4, em que X3 é selecionado de =0, =NR24, e =S, em que R24 é hidrogênio, alquil, ou alquil substituído; R4 é selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e NR22R23 em que R21, R22 e R23 são independentemente
hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, ou
21 2 2
cicloalquil substituído; ou alternativamente, R e R ou R22 e R23 junto com os átomos ligados a eles se unem para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
(d) -C(X2) -N(R3)CR2R2'C(=0)R\ em que X2 é selecionado de =0, =S e =NR11, em que R11 é hidrogênio ou alquil, R1 é selecionado de -OR7 e -NR8R9 em que R7 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; R8 e R9 são como
acima definido;
r2 e R2' são independentemente selecionados de
hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído;
ou, alternativamente, R2 e R2' como definido são unidos com o átomo de carbono pendente a eles para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído,
ou, ainda alternativamente, um de R2 ou R2 é hidrogênio, alquil ou alquil substituído, e o outro é unido com o átomo de carbono pendente a ele, com o R7 e o átomo de oxigênio pendente a ele ou R8 e o átomo de nitrogênio pendente a ele para formar um grupo heterocíclico ou
heterocíclico substituído;
R3 é selecionado de hidrogênio e alquil ou quando R e
2 2 '
R2' não são unidos para formar um anel e quando R ou R e R7 ou R8 não são unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, então R3, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, pode ser ligado com um de R2 e R2' para formar um grupo de anel heterocíclico ou
heterocíclico substituído;
(e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, em que X2 e R3 são definidos
acima, e R25 e R27 são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído, ou R25 e R26 junto com o átomo de carbono pendente para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou
heterocíclico substituído; e
(f) um isóstere de ácido carboxílico em que o
referido isóstere não é como definido em (a)-(e). Descrição detalhada da invenção Definições
Deve-se compreender que a terminologia aqui usada é para o objetivo de descrição de modalidades particulares apenas e não pretende limitar o escopo da presente invenção. Nessa especificação e nas reivindicações que se seguem, será feita referência a inúmeros termos que devem ser definidos para ter os seguintes significados.
Como aqui usado, "alquil" refere-se a grupos alquil monovalentes que têm de 1 a 10 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 5 átomos de carbono e mais preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono. Esse termo é exemplificado por grupos como metil, etil, n-propil, iso- propil, n- butil, t-butil, n-pentil e outros.
"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil que tem de 1 a 3, e pref erivelmente 1 a 2, subst ituintes selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, carboxi éster, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído.
"Alcoxi" refere-se ao grupo "alquil-O-" que inclui, por via de exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi e outros.
"Alcoxi substituído" refere-se ao grupo "alquil-O- substituído".
"Acil" refere-se aos grupos H-C(O)-, alquil-C(O) -, alquil substituído-C(O) -, alquenil-C(O) -, alquenil-C(0)- substituído, alquinil-C(O) - , alquinil-C(O) - substituído, cicloalquil-C(O) -, cicloalquil-C(O) - substituído, aril- C(O)-, aril-C(0)- substituído, heteroaril-C(O) -,
heteroaril-C(0)- substituído, heterocíclico-C(0)- , e heterocíclico-C(O) substituído.
"Acilamino" refere-se ao grupo -C(O)NRfR3 em que Rf e R9 é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído,
heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico,
heterocíclico substituído e em que Rf e R9 são unidos para formar junto com o átomo de nitrogênio um anel heterocíclico ou heterocíclico substituído.
"AciIoxi" refere-se aos grupos alquil-C(0)0-, alquil- C(O)O- substituído, alquenil-C(0)0-, alquenil-C(0)0- substituído, alquinil-C(0)0-, alquinil-C(0)0- substituído, aril-C(O)0-, aril-C(0)0- substituído, cicloalquil-C(0)O-, Cicloalquil-C(O)O- substituído, heteroaril-C(O)O-,
heteroaril-C(O)O- substituído, heterocíclico-C(0)0-, e heterocíclico-C(0)0- substituído.
"Alquenil" refere-se a grupo alquenil que tem de 2 a átomos de carbono, pref erivelmente que tem de 2 a 6 átomos de carbono, e mais pref erivelmente 2 a 4 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1-2 sítios de insaturação de alquenil.
Alquenil substituído" refere-se a grupos alquenil que têm de 1 a 3 substituintes, e pref erivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, carboxi éster, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril,
heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído desde que qualquer substituição de hidroxil não seja pendente a um átomo de carbono de vinil.
"Alquinil" refere-se a grupo alquinil que tem de 2 a átomos de carbono, pref erivelmente que têm de 2 a 6 átomos de carbono, e mais pref erivelmente 2 a 3 átomos de carbono e tendo pelo menos 1 e preferivelmente de 1-2
sítios de insaturação de alquinil.
"Alquinil substituído" refere-se a grupos alquinil que têm de 1 a 3 substituintes, e pref erivelmente 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, carboxi éster, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril,
heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído desde que qualquer substituição de hidroxil não seja pendente a um átomo de carbono acetilênico.
"Amino" refere-se ao grupo -NH2.
«Amino substituído" refere-se ao grupo -NRhR1 em que Rh e Ri são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído e em que Rh e R1 são unidos, junto com o nitrogênio ligado a eles para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído desde que Rh e R1 não sejam hidrogênio. Quando Rh é hidrogênio e R1 é alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes referido como alquilamino. Quando Rh e R1 são alquil, o grupo amino substituído é algumas vezes referido como dialquilamino.
"Aminoacil" refere-se aos grupos -NRjC(O)alquil, — NRjC(O)alquil substituído, -NRjC(O)-cicloalquil, -
NRjC(0)cicloalquil substituído, -NRdC(0)alquenil, -
NRjC(0)alquenil substituído, -NR3C(0)alquinil, -
NRjC (O) alquinil substituído, -NRjC (0) aril, -NR3C (O) aril substituído, -NR3C(O) heteroaril, -NR3C (0) heteroaril
substituído, -NR3C(O) heterocíclico e -NR3C (0) heterocíclico substituído em que R3 é hidrogênio ou alquil.
"Aril" ou "Ar" refere-se a i, grupo carbocíclico monovalente aromático de 6 a 14 átomos de carbono tendo um anel único (por exemplo, fenil) ou múltiplos anéis
2 0 condensados (por exemplo, naftil ou antril) cujos anéis
condensados podem ser ou não aromáticos (por exemplo, 2- benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-il, e
outros) desde que o ponto de anexação seja a um átomo de anel aromático. Grupos aril preferidos incluem fenil e naftil.
"Aralquil" ou "arilalquil" refere-se ao grupo aril- alquil- e inclui, por exemplo, benzil.
"Aril substituído" refere-se a aril grupos que são substituídos com de 1 a 3 substituintes, e preferivelmente
3 0 1 a 2 substituintes, selecionados do grupo que consiste em hidroxi, acil, acilamino, aciloxi, alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, cicloalcoxi, substituído cicloalcoxi, carboxi, ésteres de carboxi, ciano, tiol, cicloalquil, cicloalquil substituído, halo, nitro, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroariloxi, heteroariloxi substituído, heterocicliloxi, e substituído heterocicliloxi.
"Arileno" e "arileno substituído" referem-se a grupos divalentes aril e aril substituído como acima definido. "Fenileno" é um grupos arileno opcionalmente substituído de 6 membros e inclui, por exemplo, 1,2 -fenileno, 1,3- fenileno, e 1,4-fenileno.
"Ariloxi" refere-se ao grupo aril-O- que inclui, por via de exemplo, fenoxi, naftoxi e outros.
"Ariloxi substituído" refere-se a grupos aril-O-
substituídos.
"Carboxi" refere-se a -C(=0)0H ou sais desses.
"Ésteres de carboxi" refere-se aos grupos -C(O)O- alquil, -C(O)0-alquil substituído, -C(O)0-alquenil, -C(O)O- alquenil substituído, -C(O)O-alquinil, -C(O)O-alquinil substituído, -C(O)0-aril, -C(0)0-aril substituído, -C(O)O- heteroaril, -C(O)O-heteroaril substituído, -C(O)O-
heterocíclico, e -C(O)O-heterocíclico substituído. Ésteres de carboxi preferidos são -C(O)O-alquil, -C(O)0-alquil substituído, -C(O)0-aril, e -C(O)0-aril substituído.
"Cicloalquil" refere-se a grupos alquil cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclico únicos ou múltiplos opcionalmente que compreendem 1 a 3 grupos exo carbonil ou grupos tiocarbonil. Grupos cicloalquil adequados incluem, por via de exemplo, adamantil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil,
ciclooctil, 3-oxociclohexil e outros. Em anéis condensados múltiplos, um ou mais dos anéis pode ser outro que não cicloalquil (por exemplo, aril, heteroaril ou heterocíclico) desde que o ponto de anexação não seja um átomo de anel de carbono do grupo cicloalquil. Em uma outra modalidade, o grupo cicloalquil não compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Em uma outra modalidade, o grupo cicloalquil não compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Deve-se entender que o termo "exo" refere- se à ligação de um carbonil ou tiocarbonil a um átomo de anel de carbono do grupo cicloalquil.
"Cicloalquil substituído" refere-se a um grupo cicloalquil, que tem de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, ésteres de carboxi, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico, e heterocíclico substituído.
"Cicloalquenil" refere-se a alquenil cíclico mas não grupos aromáticos de 5 a 10 átomos de carbono tendo anéis cíclicos únicos ou múltiplos opcionalmente compreendendo 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Grupos cicloalquenil adequados incluem, por via de exemplo, ciclopentil, ciclohexenil, e ciclooctenil, 3- oxociclohexenil, e outros. Em anéis condensados múltiplos, um ou mais dos anéis podem ser outro que não cicloalquenil (por exemplo, aril, heteroaril ou heterocíclico) desde que o ponto de anexação seja a um átomo de anel de carbono do grupo cicloalquil. Em uma modalidade, o grupo cicloalquenil não compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Em uma outra modalidade, o grupo cicloalquenil compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Deve-se entender que o termo "exo" refere-se à ligação de um carbonil ou tiocarbonil a um átomo de anel de carbono do grupo cicloalquenil.
"Cicloalquenil substituído" refere-se a cicloalquenil grupos, que têm de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, ésteres de carboxi, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído desde que para substituintes de hidroxil o ponto de anexação não seja a um átomo de carbono de vinil.
"Cicloalcoxi" refers a grupos -0-cicloalquil.
"Cicloalcoxi substituído" refere-se a grupos -0- cicloalquil substituído.
2 5 O termo "guanidino" refere-se ao grupo —NHC(=NH)NH2 e
o termo "guanidino substituído" refere-se a — NRpC (=NRp) N (Rp) 2 e que cada Rp é independentemente hidrogênio ou alquil.
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo
3 0 e iodo e preferivelmente é flúor ou cloro. "Haloalquil" refere-se a um grupo alquil substituído com 1 a 5 grupos de halogênio. Um exemplo de haloalquil é CF3.
"Heteroaril" refere-se a um grupo aromático de 1 a 15 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 10 átomos de carbono, e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio e enxofre, no anel. Preferivelmente, tais grupos heteroaril são grupos aromáticos de 1 a 15 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 10 átomos de carbono, e 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, nitrogênio, e enxofre no anel. Tais grupos heteroaril podem ter um anel único (por exemplo, piridil ou furil) ou anéis múltiplos condensados (por exemplo, indolizinil ou benzotienil). O átomo de enxofre no grupo heteroaril pode ser opcionalmente oxidado
a porções sulfóxido e sulfona.
"Heteroaril substituído" refere-se a grupos heteroaril que são substituídos com de 1 a 3 substituintes selecionados do mesmo grupo de substituintes definidos para
aril substituído.
Quando um heteroaril específico é definido como
"substituído", por exemplo, quinolina substituída, entende-
se que tal heteroaril contém 1 a 3 substituintes como acima
citado.
"Heteroarileno" e "heteroarileno substituído" referem- se a grupos divalentes heteroaril e heteroaril substituído
como acima definido.
"Heteroariloxi" refere-se ao grupo -O-heteroaril e
"heteroariloxi substituído" refere-se ao grupo -0-
heteroaril substituído. "Heterociclo" ou "heterocíclico" ou "heterociclil" refere-se a um grupo saturado ou insaturado que tem um anel único ou múltiplos anéis condensados, de 1 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre ou oxigênio no anel cujo anel pode compreender opcionalmente 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Preferivelmente, tais grupos heterocíclicos são grupos saturados ou insaturados que têm um anel único ou múltiplos anéis condensados, de 1 a 10 átomos de carbono e de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, enxofre, ou oxigênio no anel. 0 átomo de enxofre no grupo heteroaril pode ser opcionalmente oxidado a porções sulfóxido e sulfona.
Em múltiplos anéis condensados, um ou mais dos anéis podem ser outro que não heterocíclico (por exemplo, aril, heteroaril ou cicloalquil) desde que o ponto de anexação seja a um átomo de anel heterocíclico. Em uma modalidade, o grupo heterocíclico não compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Em uma modalidade preferida, o grupo heterocíclico compreende 1 a 3 grupos exo carbonil ou tiocarbonil. Deve-se entender que o termo "exo" refere-se ã ligação de um carbonil ou tiocarbonil a um átomo de anel de carbono do grupo heterocíclico.
"Heterocíclico substituído" refere-se a grupos de heterociclo que são substituídos com de 1 a 3 dos mesmos substituintes como definidos para cicloalquil substituído. Substituintes preferidos para grupos heterocíclico substituído incluem grupos heterocíclico que têm de 1 a 5 substituintes tendo substituintes selecionados do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aciloxi, amino, amino substituído, aminoacil, aril, aril substituído, ariloxi, ariloxi substituído, ciano, halogênio, hidroxi, nitro, carboxi, ésteres de carboxi, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril,
heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído.
Quando um heterocíclico específico é definido como "substituído", por exemplo, morfolino substituído, entende- se que tal heterociclo contém de 1 a 3 substituintes como acima citado.
Exemplos de grupos heterociclos e heteroaril incluem, mas não são limitados a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina,
naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, fttalimida, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinil, tiomorfolinil (também referido como tiamorfolinil), piperidinil, pirrolidina,
tetrahidrofuranil e outros.
"Heterocicliloxi" refere-se ao grupo -O-heterocíclico e "heterocicliloxi substituído" refere-se ao grupo -0- heterocíclico substituído.
0 termo "tiol" refere-se ao grupo -SH.
"Tioalquil" refere-se ao grupo HS-alquil-.
"Isósteros" são diferentes compostos que têm diferentes fórmulas moleculares mas exibem mesmas propriedades ou similares. Por exemplo, tetrazol é um isóstero de ácido carboxílico porque ele imita as propriedades de ácido carboxílico embora eles tenham fórmulas moleculares muito diferentes. Tetrazol é uma das várias possíveis substituições isostéricas para ácido carboxílico. Outros isósteros de ácido carboxílico contemplados pela presente invenção incluem -COOH, -SO3H, - SO2HNRk, -PO2(NRk)2, -CN, -PO3(Rk)2, -ORk, -SRk, -NHCORk, - N(Rk)2, -CON(Rk)2, -CONH(O)Rk, -CONHNHSO2Rk, -COHNSO2Rk, e - CONRkCN, em que Rk é selecionado de hidrogênio , hidroxi, halo, haloalquil, tiocarbonil, alcoxi, alquenoxi, alquilariloxi, ariloxi, arilalquiloxi, ciano, nitro, imino, alquilamino, aminoalquil, tiol, tioalquil, alquiltio, sulfonil, alquil, alquenil ou alquinil, aril, aralquil, cicloalquil, heteroaril, heterociclo, e CO2Rm em que Rm é hidrogênio alquil ou alquenil. Em adição, isóstero de ácido carboxílicos podem incluir carbociclos ou heterociclos de 5-7 membros contendo qualquer combinação de CH2, O, S, ou N em qualquer estado de oxidação quimicamente estável, em que qualquer um dos átomos da referida estrutura de anel são opcionalmente substituídos em uma ou mais posições. As seguintes estruturas são exemplos não limitantes de isósteros preferidos de ácido carboxílico contemplados por essa invenção: Ν""0-
ia>=s
w
H f H χ OH
__-N
Ii % M Ii N
" N -TH 11
λαλ/
7 t
N-N TT
O
Em que os átomos da referida estrutura de anel podem ser opcionalmente substituídos em uma ou mais posições com Rk. A presente invenção contempla que quando substituintes químicos são adicionados a um isóstere carboxílico então o composto da invenção retém as propriedades de um isóstere carboxílico. A presente invenção contempla que quando um isóstere carboxílico é opcionalmente substituído com uma ou mais porções selecionadas de Rk, então a substituição não pode eliminar as propriedades isostéricas do ácido carboxílico do composto da invenção. A presente invenção contempla que a colocação de um ou mais substituintes Rk no isóstere de ácido carboxílico não deve ser permitida em um ou mais átomos que mantenham iou sejam integrais para as propriedades isostéricas do ácido carboxílico do composto da invenção, se tais substituintes podem destruir as propriedades isostéricas do ácido carboxílico do composto da invenção.
"Bioisósteros de ácido carboxílico" são compostos que se comportam como isósteros de ácidos carboxílicos sob
condições biológicas.
Outros isósteros de ácido carboxílico não especificamente exemplificados ou descritos nessa especificação são também contemplados pela presente invenção.
"Metabólito" refere-se a qualquer derivado produzido em um indivíduo após a administração de um composto parente. 0 metabólito pode ser produzido a partir do composto parente por várias transformações bioquímicas no indivíduo como, por exemplo, oxidação, redução,hidrólise, ou conjugação. Metabólitos incluem, por exemplo, óxidos e derivados desmetilados.
"Tiocarbonil" refere-se ao grupo C(=S).
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de vários contra-íons orgânicos e inorgânicos bem conhecidos na técnica e incluem, por via de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio,
tetraalquilamônio e outros; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, como cloridrato, hidrobrometo, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato e outros.
"Pró-fármaco" refere-se a modificações reconhecidas na técnica a um ou mais grupos funcionais cujos grupos funcionais são metabolizados in vivo para fornecer um composto dessa invenção ou um metabólito ativo dessa. Tais grupos funcionais são bem conhecidos na técnica incluindo grupos acil para substituição de hidroxil e/ou amino, ésteres de mono-, di- e tri-fosfatos em que um ou mais dos grupos hidroxil pendentes foram convertidos a um grupo alcoxi, um alcoxi substituído, um ariloxi ou um ariloxi
substituído, e outros.
"Tratar" ou "tratamento" de uma doença em um paciente refere-se a: 1) prevenção da ocorrência da doença em um paciente que é predisposto ou que ainda não apresenta os sintomas da doença; 2) inibição da doença ou interrupção do seu desenvolvimento; ou 3) melhoria ou regressão da doença.
"Paciente" refere-se a mamíferos e inclui humanos e mamíferos não humanos.
"Tautômero" refere-se a formas alternativas de um composto que difere na posição de um próton, como tautômeros de enol-ceto e imina-enamina, ou as formas tautoméricas de grupos heteroaril contendo um átomo de anel anexado à porção -NH- de anel e à porção =N- de anel como pirazol, imidazol, benzimidazol, triazol e tetrazol.
A menos que indicado de outro modo, a nomenclatura de substituintes que não são explicitamente aqui definidos deve ser feita pelo nome da porção terminal da funcionalidade seguido pela funcionalidade adjacente na direção do ponto de anexação. Por exemplo, o substituinte "arilalquiloxicarboni1" refere-se ao grupo (aril)-(alquil)- O-C(O)-; o termo "alquilariloxi" refere-se ao grupo alquil- aril-O-; o termo "arilalquiloxi" refere-se ao grupo aril- alquil-O-, "tioalquil" refere-se a SH-alquil-; "alquiltio" refere-se a alquil-S- etc. Vários substituintes também podem ter nomes alternativos porém equivalentes. Por exemplo, o termo 2-oxo-etil e o termo carbonilmetil
referem-se ambos ao grupo -C(O)CH2-.
Compreende-se que, em todos os grupos substituídos acima definidos, polímeros que chegam por definição de substituintes com substituintes adicionais para eles (por exemplo, aril substituído tendo um grupo aril substituído como um substituinte que é em si substituído com um grupo aril substituído, que é também substituído por um grupo aril substituído etc.) não são para inclusão nesta especificação. Em tais casos, o número máximo de tais substituintes é três. Por exemplo, substituições em série de grupos aril substituído com dois outros grupos aril substituído são limitadas a -aril substituído-(aril substituído)-aril substituído.
De modo similar, entende-se que as definições acima não pretendem incluir padrões inaceitáveis de substituições (por exemplo, metil substituído com 5 grupos flúor ou um grupo alfa hidroxi para instauração etenílica ou acetilênica). Tais padrões inaceitáveis de substituições são bem conhecidos pelo profissional habilitado.
Portanto, são fornecidos compostos de Formula (I) ou um sal, éster, estereoisômero, pró-fármaco, ou tautômero farmaceuticamente aceitável desses:
HET-Y
20
Em que:
Y é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril, aril substituído, e heteroaril substituído;
HET é selecionado do grupo que consiste em um anel
arileno de 6 membros, um anel heteroarileno de 6 membros que contém 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, e um anel bicíclico que tem a fórmula:
30 W5 W
em que HET é opcionalmente substituído com (X)t/ X e selecionado do grupo que consiste em alquil, alquxl substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino, amino substituído, halo, hidroxi, e nitro; t é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; W1, W4, e W5 são independentemente N ou CH; W3 é N, CH, ou é uma ligação desde que não mais que um nitrogênio no anel bicíclico seja opcionalmente oxidado para formar um N-óxido; e cada linha tracejada representa independentemente uma ligação única ou dupla entre os dois átomos adjacentes, desde que quando uma das linhas tracejadas é uma ligação única, os átomos adjacentes são substituídos com 1 ou 2 átomos de hidrogênio para
satisfazer sua valência;
um de D ou E é C-Ra e o outro de D ou E é S;
Ra e R são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, e alquil substituído;
Q é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril
substituído; e
Z é selecionado do grupo que consiste em
(a) carboxi e carboxi éster;
(b) -C(X4)NR8R9, em que X4 é =0, =NH, ou =N-alquil, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico and heterocíclico substituído ou, alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, formam um grupo de anel heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril ou heteroaril substituído;
(c) -C(X3)NR21S(O)2R4, em que X3 é selecionado de =0, =NR24, e = S, em que R24 é hidrogênio, alquil, ou alquil
substituído; R4 é selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e NR22R23 em que R21, R22 e R23 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, ou
cicloalquil substituído; ou alternativamente, R21 e R22 ou R22 e R23 junto com os átomos ligados a eles se unem para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído;
(d) -C (X2) -N (R3) CR2R2' C (=0) R1, em que X2 é selecionado de =0, =S e =NR11, em que R11 é hidrogênio ou alquil, R1 é
selecionado de -OR7 e -NR8R9 em que R7 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído,
heterocíclico e heterocíclico substituído; R8 e R9 são como
acima definido;
R2 e R2' são independentemente selecionados de
hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído,
heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído;
or, alternativamente, R2 e R2' como definido são unidos com o átomo de carbono pendente a eles para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído,
2 2' -*
ou, ainda alternativamente, um de R ou R e hidrogênio, alquil ou alquil substituído, e o outro é unido com o átomo de carbono pendente a ele, com o R7 e o átomo de oxigênio pendente a ele ou R8 e o átomo de nitrogênio pendente a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído;
R3 é selecionado de hidrogênio e alquil ou quando R2 e
2 2'
R2' não são unidos para formar um anel e quando R ou R e R7 ou R8 não são unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, então R3, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, pode ser ligado com um de R e R2' para formar um grupo de anel heterocíclico ou
heterocíclico substituído;
(e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, em que X2 e R3 são definidos acima, e R25 e R27 são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído, ou R25 e R26 junto com o átomo de carbono pendente para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou
heterocíclico substituído; e
(f) um isóstere de ácido carboxílico em que o
referido isóstere não é como definido em (a)-(e).
Em uma outra modalidade, é fornecido um composto que tem a Fórmula (Ia) ou um sal tautômero farmaceuticamente aceitável desses:
(Ia)
Y é selecionado do grupo que consiste em aril substituído e heteroaril substituído;
X é independentemente selecionado do grupo que consiste em amino, nitro, alquil, haloalquil, e halo; t é um número inteiro igual a O1 1 ou 2;
Q é selecionado do grupo que consiste em ciclohexil e ciclopentil;
Ri2 e Ri3 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil
substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi
/^tt \ οίε ω -MP17R18 nu R12 e R13 e o átomo substituído, - (CH2) 0-3R / e _NR κ , ou κ e
de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído desde que R12 e R13 não sejam hidrogênio; em que R16 é aril, heteroaril, ou heterocíclico; e R17 e R18 são independentemente hidrogênio ou alquil ou R17 e R18 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados para formar um anel heterocíclico com 4 a 7 átomos de anel;
um de A ou B é C-Ra e o outro de A ou B é S;
Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio,
alquil, e alquil substituído; e Z é selecionado do grupo que consiste em carboxi, carboxi éster, e um isóstere de ácido carboxílico.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece compostos de Fórmulas (Ib) - (Is) :
10
(Ib)
15
20
25
(Ic)
(Id)
30 (Ie)
R1
-Ν
(10
xN-R'3
-Y
(Ig)
R1
O= ,S^N
:Ν
/
-N
-Y
(Ih) (Ii)
10
15
(Ij)
20
(Ik)
25
(II)
30 (Im)
(In)
(Ιο)
(Ip) (Iq)
(Ir)
(Is)
Em que Ζ, Ra, e Y são como previamente definido na Fórmula (I) e R12 e R13 são como previamente definido para a Fórmula (Ia).
Em algumas modalidades de cada Fórmula (I) e (Ia) E é S. Em outras modalidades, D é CH e E é S.
Em algumas modalidades de cada Fórmula (I) e (Ia)-(Is) quando adequado, Ra é hidrogênio. Em outras modalidades, Ra é alquil substituído, amino substituído, ou aminoalquil substituído. Em alguns aspectos, Ra é selecionado dos seguintes substituintes:
Em algumas modalidades de cada Fórmula (I) e (Ia)-(Is) quando adequado, Q é cicloalquil ou cicloalquil substituído. Em algumas modalidades Q é cicloalquil. Em outras modalidades, Q é cicloalquenil. Em uma outra modalidade Q é ciclohexil. Em uma outra modalidade Q é ciclohexenil. Ainda em uma outra modalidade T é ciclopentil.
Em algumas modalidades de cada Fórmula (I) e (Ia)-(Is) quando adequado, Z é carboxi ou carboxi éster. Em uma outra modalidade Z é selecionado de -C(=0)0H, e -C(=0)0R" em que R" é alquil. Em uma outra modalidade Z é selecionado de carboxi, carboxilato de metila, e carboxilato de etila. Ainda em uma outra modalidade Z é -C(=0)0H.
Em uma outra modalidade Z é um isóstere de ácido carboxilico. Em uma outra modalidade o isóstere de ácido carboxílico é um bioisóstere de ácido carboxilico. Em uma outra modalidade o isóstere de ácido carboxilico é selecionado de lH-tetrazol-5-il e 5-oxo-4,5-dihidro-1,2 , 4-
oxadiazol-3-il.
Em uma outra modalidade Z é -C (=OlNR8R9 em que R8 é hidrogênio e R9 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C(=0) NR8R9 e R8 é hidrogênio, R9 é alquil substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C (=0) NR8R9 e R8 e hidrogênio, e R9 é alquil substituído, o alquil substituído compreende 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em ácido sulfônico (SO3H), carboxi, carboxi éster, amino, amino substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C(=0)NR8R9 e R8 é hidrogênio, e R9 é alquil substituído, o grupo alquil substituído é selecionado do grupo que consiste em 3,4-dimetoxibenzil, 3 , 4-dihidroxibenzil, 3-metoxi-4-hidroxibenzil, 4-
aminossulfonilbenzil, 4-metilsulfonilbenzil, (1-metil-
piperidin-3-il)metil, (1-metil-pirrolidin-3-il)metil, fur-
2 -ilmetil, 6-metilpiridin-2-ilmetil, 2 -(1-metil-pirrolidin-
3 -il)etil, 1-feniletil, 1-(3-metoxifenil)-etil, l-(4- metoxifenil)-etil, N',N'-dimetilaminoetil, e 2-(lH-pirazol- 1-il)etil.
Em uma outra modalidade Z é selecionado de N-metil carboxamida, Ν,N-dimetilcarboxamido, N-isopropil-
carboxamido, N-alil-carboxamido, e 5-hidroxitriptofan- carbonil.
Em uma outra modalidade Z é -C (=0) NR8R9 em que R9 é aril ou aril substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C (=0) NR8R9, R9 é aril substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C(=0)NR8R9, R9 é selecionado do grupo que consiste em 7-hidroxinaft-l-il, 6-hidroxinaft-1-il, 5- hidroxinaft-l-il, 6-carboxinaft-2-il, (4-HOOCCH2-) fenil, (3,4-dicarboxi)fenil, 3-carboxifenil, 3-carboxi-4-
hidroxifenil e 2-bifenil.
Em uma outra modalidade Z é -C (=0) NR8R9 em que R9 é heteroaril ou heteroaril substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C(=0)NR8R9, R9 é heteroaril
8 9
substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C(=0)NRR e R9 é heteroaril substituído, o heteroaril substituído é selecionado do grupo que consiste em 4-metil-2-oxo-2H- cromen-7 -il, i-fenil-4-carboxi-lH-pirazol-5-il, 5-
carboxipirid-2-il, 2-carboxipirazin-3-il, e 3-carboxitien- 2-il.
Em uma outra modalidade Z é -C (=0) NR8R9 em que R9 é heterocíclico. Em uma outra modalidade em que Z é - C(=0)NR8R9 e R9 é heterocíclico, o grupo heterocíclico é N- morfolino, tetrahidrofuranil, e 1,1-
dioxidotetrahidrotienil.
Em uma outra modalidade Z é -C (=0) NR8R9 em que R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio pendente a ele, formam um anel heterocíclico ou heterocíclico substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C(^O)NR8R9 em que R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles formam um anel, os anéis heterocíclico e heterocíclico substituído compreendem anéis de 4 a 8 membros contendo 1 a 3 heteroátomos. Em uma outra modalidade em que Z é C (=0) NR8R9 e R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, os 1 a 3 heteroátomos compreendem 1 a 2 átomos de nitrogênio. Em uma outra modalidade em que Z é C (=0) NR8R9 e R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, o anel heterocíclico ou heterocíclico substituído é selecionado do grupo que consiste em piperidina, piperidina substituída, piperazina, piperazina substituída, morfolino, morfolino substituído, tiomorfolino e tiomorfolino substituído em que o átomo de enxofre do anel tiomorfolino ou tiomorfolino substituído é opcionalmente oxidado para fornecer porções sulfóxido e sulfona. Em uma outra modalidade em que Zé- C (=0) NR8R9 e R8 e R9, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles formam um anel heterocíclico opcionalmente substituído, o anel heterocíclico ou heterocíclico substituído é selecionado do grupo que consiste em 4-hidroxipiperidin-l- il, 1,2,3,4-tetrahidro-3-carboxi-isoquinolin-2-il, 4-
metilpiperizin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il , 4- metil-piperazin-1-il, e 2-oxo-piperazinil.
Em uma outra modalidade, Z é -C (X)-N (R3) CR2R2'C (=0) R1.
Em uma outra modalidade, Z é -C (O) NHCHR2C (=0) R1.
Em uma outra modalidade em que Z é -C(X)- N (R3) CR2R2'C (=0) R1 ou -C (O)NHCHR2C (=O) R1, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C (X)-N (R3) CR2R2'C (=0) R1 ou -C (O) NHCHR2C (=0) R1, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, e cicloalquil substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C(X) -N (R3)CR2R21C (=OJR1 ou -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R2 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metil, 1- metilprop-l-il, sec-butil, hidroximetil, 1- hidroxiet-l-il, 4-amino-n-butil, 2-carboxiet-l-il, carboximetil, benzil, (lH-imidazol-4-il)metil, (4-fenil)benzil, (4-
fenilcarbonil)benzil, ciclohexilmetil, ciclohexil, 2- metiltioet-1-il, iso-propil, carbamoilmetil, 2-carbamoilet- 1-il, (4-hidroxi)benzil, e 3-guanidino-n-propil.
Em uma outra modalidade quando Z é -C(X)- N (R3) CR2R2' C (=0) R1 ou -C (O) NHCHR2C (=0) R1, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidroxi, alcoxi, amino(N-morfolino), amino, e amino substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C(X)-N (R3)CR2R2'C (=OiR1 ou -C (O) NHCHR2C (=0) R1, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidroxi, alcoxi,
2 3
amino(N-morfolino), amino, e amino substituído, e R e R , junto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio ligado a eles respectivamente, são unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C (X)-N (R3) CR2R2'C (=0) R1 ou - C(O)NHCHR2C(=0) R1, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidroxi, alcoxi, amino(N-morfolino), amino, e amino substituído e R2 e R3, junto com o átomo de carbono e átomo de nitrogênio ligado a eles respectivamente, são unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, os grupos heterocíclico e heterocíclico em
substituído são selecionados do grupo que consiste pirrolidinil, 2-carboxi-pirrolidinil, 2-carboxi-4-
hidroxipirrolidinil, e 3-carboxi-1,2 , 3 , 4 -
tetrahidroisoquinolin-3-il.
Em uma outra modalidade, Z é selecionado de 1- carboxamidoc iclopent-1-ilaminocarboni1, 1-carboxamido-1-
metil-et-1-ilaminocarboni1, 5 -carboxi-1,3-dioxan5-
ilaminocarbonil, 1-(N-metilcarboxamido)-1-(metil)-et-1-
ilaminocarbonil, 1-(NiNdimetilcarboxamido)-1-(metil)-et-1- ilaminocarbonil, 1-carboxi-1-metil-et-1-ilaminocarbonil, 1- (N-metilcarboxamido)-ciclobutanaminocarbonil, 1-
carboxamido-ciclobutanaminocarbonil, 1-(N,N-
dimet ilcarboxamido)-ciclobutanaminocarbonil, 1-(N-
metilcarboxamido)-ciclopentanaminocarbonil, 1-(N1N-
dimetilcarboxamido)- ciclopentanaminocarbonil, 1-
(carboxamido)-ciclopentanaminocarbonil, 3-[N-(4-(2-
aminotiazol-4-il)fenil)aminocarbonil]-piperidin-3- ilaminocarbonil, 3-carboxamidopirrolidin-3-ilaminocarbonil, [1-(4-(ácido acrílico)-fenil)aminocarbonil)-ciclobutan-1- il] aminocarbonil, e [1-metil-l-(4-(ácido acrílico)- fenil)aminocarbonil)-et-l-il]aminocarbonil.
Em uma outra modalidade, Z é -C(O)NR21S(O)2R4. Em uma outra modalidade em que Z é -C(O)NR21S(O)2R4, R4 é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído. Em uma outra modalidade em que Z é -C(O)NR21S (O)2R4, R4 é metil, etil, isopropil, propil, trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, fenil, benzil, fenetil, 4-bromofenil, 4-nitrofenil ou 4-metilfenil, 4-metoxifenil, 2-aminoetil, 2 -(dimetilamino)etil, 2-N-benziloxiaminoetil, piridinil, tienil, 2-clorotien-5-il, 2-metoxicarbonilfenil, naftil, 3-clorofenil, 2-bromofenil, 2-clorofenil, 4- trifluormetoxifenil, 2,5-difluorfenil, 4-fluorfenil, 2- metilfenil, 6-etoxibenzo[d]tiazo-2-il, 4-clorofenil, 3- metil-5-fluorbenzo[b]tiofen-l-il, 4-acetilaminofenil,
quinolin-8 -il, 4-t-butilfenil, ciclopropil, 2,5-
dimetoxifenil, 2,5-dicloro -4-bromo-tien-3-il, 2,5-dicloro- tien-3-il, 2,6-diclorofenil, 1,3-dimetil-5 - cloro-IH-
pirazol-4-il, 3,5-dimetilisoxazol-4-il, benzo [c] [1, 2 , 5 ]tiadiazol-4-il, 2,6-difluorfenil, 6-cloro-imidazo[2,1-b] tiazol-5 -il, 2-(metilsulfonil)fenil, isoquinolin-8-il, 2- metoxi-4-metilfenil, 1,3,5-trimetil-IH-pirazol-4-il, 1-
fenil- 5-metil-lH-pirazol-4-il, 2,4,6-trimetilfenil, e 2-
carbamoil-et-l-il.
Em uma outra modalidade, Z é selecionado de
hidrogênio, halo, alquil, alcoxi, amino, amino substituído, e ciano.
Em uma outra modalidade, Z é -C(X2)-N(R3)CR25R26R27 em que X2 e R3 são acima definidos, e R25, R2e e R27 são alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heterociclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído, ou R25 e R25 junto com o átomo de carbono pendente a ele formam um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído.
Em uma outra modalidade, Z é selecionado de l-(6-(3- carboxiprop-2-en-l-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il) ciclobutanaminocarbonil, 3-(6-(3-carboxiprop-2-en-l-il)-IH benzo[d]imidazol-2-il)-1-metilpirrolidin-3-aminocarbonil, 1-(l-metil-6-(3-carboxiprop-2-en-l-il)-ΙΗ-benzo[d]imidazol- 2 -il)ciclobutanaminocarbonil, 1- (benzofuran-2 -il)- 5 - carboxi-ciclobutanaminocarboni1, 1-(2-raetiltiazol-4-il)- ciclobutanaminocarbonil, 1-(2-acetilamino-tiazol-4-il)-
ciclobutanamino, 1-(2-metilamino-tiazol-4-il)-
ciclobutanaminocarbonil, 1-(2-etiltiazol-4-il)- ciclobutanaminocarbonil, e 1-(ciano)-
ciclobutanaminocarbonil.
Ainda em outras modalidades de Fórmula (I) e (Ia)-(Is) quando adequado, Z é carboxi, carboxi éster, isóstere de ácido carboxilico, -C(O)NR8R9, ou -C(O)NHS(O)2R4, em que R8 e R9 são como acima definido e R4 é alquil ou aril. Em outras modalidades Z é carboxi, carboxilato de metila, carboxilato de etila, éster de ácido 6- (β-D-glicurônico ), IH-tetrazol-5-il, 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3 -il, Ν-2-ciano-etilamida, N-2-(lH-tetrazol-5-il)etilamida,
metilsulfonilaminocarbonil, trifluormetilsulfonilamino
carbonil, ou fenilsulfonilaminocarbonil. Ainda em outras modalidades Z é carboxi. Ainda em outras modalidades Z é - C(=O)OH.
Em algumas modalidades de Fórmula (I) e (Ia)-(Is) quando adequado, Z1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halo, alquil, e haloalquil.
Em algumas modalidades de cada Fórmula (I) e (Ia)-(Is) quando adequado, R é CvH2v-C (O)-OR23 em que ν é 1, 2 ou 3; e R23 é hidrogênio, alquil ou alquil substituído. Em uma outra modalidade em que R é é CvH2v-C(O)-OR23, ν é 1. Em uma outra modalidade em que R é CvH2v-C(O)-OR23, R é carboximetil ou metilcarboximetil.
Em uma outra modalidade R é hidrogênio.
Em uma outra modalidade R é CvH2v-C (O)-NR12R13 em que ν é 1, 2 ou 3; R12 e R13 são selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído alcoxi, substituído alcoxi e -(CH2)0-SR16; e R16 é aril, heteroaril, heterocíclico, NR17R18; e R17 e R18 são independentemente selecionados de hidrogênio, e alquil, ou alternativamente, R17 e R18 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados, se unem para formar um anel heterocíclico com 4 a 7 átomos de anel; ou, alternativamente, R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico ou heterocíclico substituído; desde que R12 e R13 não sejam alcoxi e/ou alcoxi substituído. Em uma outra modalidade ν é 1. Em uma outra modalidade em que R é CvH2v- C(O)-NR12R13, o grupo NR12R13 é selecionado de N1N- dimetilamino-carbonilmetil, [N-(4-hidroxi-1,1-
dioxidotetrahidro-3-tienil)amino]-carbonilmetil, (ciclopropilmetilamino) -carbonilmetil, (prop-2-m-l-
ilamino)-carbonilmetil, (2-(morfolino)et-l-ilamino)-
carbonilmetil, (fenilsulfonilamino)-carbonilmetil, [N-
benzilamino]-carbonilmetil, (N-(4-metilsulfonil-
benzil)amino)-carbonilmetil, (triptofanil)-carbonilmetil, (tirosina)-carbonilmetil, (N-(1-carboxiprop-l-ilamino)-
carbonilmetil, (N- (2-carboxiet-l-il)-amino)-carbonilmetil, (N-(4-carboxibenzil)-amino)-carbonilmetil, N-[3-(N'-(4-
(ácido acrílico)-fenil)carboxamido)pirrolidin-3-il]amino- carbonilmetil, N[4 -(N'-(4 -(ácido acrílico)-
fenil)carboxamido)piperidin-4-il]amino-carbonilmetil, [2-
(N,N-dimetilamino)et-l-ilamino]-carbonilmetil, [ (1- (5
metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)etil)amino]-carbonilmetil, (1 metil-1-[N-(i-metil-2-carboxi-lH-indol-5-il)aminocarbonil] et-1-ilamino-carbonilmetil, [N-(l-metilpirrolidin-3-il etil)-amino]-carbonilmetil, (1-metil-l-[N-(4-(ácido
acrílico)fenil)aminocarbonil]et-l-ilamino-carbonilmetil, (1 -metil-1- [N-(4-(2-carboxi-furan-5-il)fenil)aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetil, (1-metil-l-[N-(4-(4-
carboxitiazol-2-il)fenil)aminocarbonil]et-l-ilamino- carbonilmetil, (2- (4-metilpiperazin-l-il)et-l-ilamino)-
carbonilmetil, [ (l-metilpirrolidin-3-il)metilamino]- carbonilmetil, [N-(l-metilpiperidin-3-il-metil)-amino]-
carbonilmetil, (1-piperidin-1-ilciclopentil)metilamino]-
carbonilmetil, (1-(acetil)-pirrolidin-2-ilmetil)amino)-
carbonilmetil, [ (2-(N,N-dimetilamino)-carbonil)metilamino]- carbonilmetil, [Ν(1,1-dioxidotetrahidro-3 -
tienil)metilamino]-carbonilmetil, (N-metil-N-ciclohexil-
amino)-carbonilmetil, (N-metil-N-carboximetil-amino)-
carbonilmetil, [N-metilN-benzil-amino]-carbonilmetil, (N- metil-N-(N',N'-dimetilaminoacetil)-amino)-carbonilmetil, [N-metil-N-fenil-amino]-carbonilmetil, (N-metil-N-
isopropilamino)-carbonilmetil, (N-metil-N-(N'-
metilpiperidin-4-il)amino)-carbonilmetil, [N-metil-N-(1-
metilpiperidin-4-il)amino]-carbonilmetil, [N-metil-N-(1-
metilpiperidin-4-il-metil)-amino]-carbonilmetil, [N-metil- N-(1-metilpiperidin-3-il-metil)-amino]-carbonilmetil, [N- metil-N-(1-metilpirazin-2-il-metil)-amino]-carbonilmetil, [N-metil-N-(5-metil-lH-imidazol-2-ilmetil)-amino]- carbonilmetil, (N-metil-N-[2-(hidroxi)et-l-il] amino)
carbonilmetil, (N-metil-N-[2-(N',N'-dimetilamino)et-1
il] amino)-carbonilmetil, N-metil-N-[2-(N' ,N'
dietilamino)et-l-il]amino)-carbonilmetil, (N-metil-N-[2
(piridin-2-il)et-l-il]amino)-carbonilmetil, (N-metil-N-[2 (piridin-4-il)et-l-il]amino)-carbonilmetil, [N-metil-N-(1 (1,3 -tiazol-2-il)etil)-amino]-carbonilmetil, (N-metil-N-[3- (N' ,N'-dimetilamino)prop-l-il]amino)-carbonilmetil, (N-
metil-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-i1)-amino)-carbonilmetil, (N-etil-N-propil-amino)-carbonilmetil, (N-etil-N-[2-
(metoxi)et-l-il]amino)-carbonilmetil, (N-etil-N-[2-(N',N'- dietilamino)et-l-il]amino)-carbonilmetil, [7-metil-2,7-
diazaspiro[4.4]ηοη-2-il]-carbonilmetil, (5-metil-2,5-
diazabiciclo [2.2.1]heptil-2-il)-carbonilmetil, (4-metil-
1, 4-diazepan-l-il)- carbonilmetil, (piperidinil)-
carbonilmetil, (4-carboxi-piperidinil)-carbonilmetil, (3 - carboxipiperidinil)-carbonilmetil, (4-hidroxipiperidinil)- carbonilmetil, (4-(2-hidroxiet-l-il)piperidin-1-il)-
carbonilmetil, [4-(N,N-dimetilamino)-piperidin-l-il] - carbonilmetil, (3-(N,N-dimetilamino)-metilpiperidin-l-il)- carbonilmetil, (2-(2-(N,N-dimetilamino)-et-l-il)piperidin- l-il) -carbonilmetil, [4-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3 -
il)piperidin-l-il]-carbonilmetil, (4-pirrolidinil-
piperidinil)-carbonilmetil, (3-pirrolidinil-piperidinil)- carbonilmetil, [4-(N,N-dietilamino)-piperidin-l-il]-
carbonilmetil, (4-(azetidin-l-il)-piperidin-l-il)-
carbonilmetil, (4-(piperidin-l-il)-piperidin-l-il)-
carbonilmetil, (hexahidropirrolo[1, 2-a] pirazin-2(1H) -il) - carbonilmetil, [ (2-(N,N-dimetilamino)-metil)morfolino]-
carboniImet i1, (3,5 -dime t iImorfoiino)-carboniIme t i1,
(tiomorfolino)-carbonilmetil, morfolinocarbonilmetil,
(pirrolidinil)-carbonilmetil, (2-carboxi-pirrolidin-l-il)- carbonilmetil, (2-(carboxi)-4-hidroxi-pirrolidin-l-il)-
carbonilmetil, (2-carboxamidapirrolidin-l-il)-
carbonilmetil, (2-(N,N-dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-1- il)-carbonilmetil, (3-(N',N'-dimetilamino)-pirrolidin-1 il)-carbonilmetil, (3-(N',N'-dietilamino)-pirrolidin-l-il)- carbonilmetil, (3-(piridin-3-il)-pirrolidin-l-il)-
carbonilmetil, (2-piridin-4-ilpirrolidin-l-il)-
carbonilmetil, piperazin-l-ilcarbonilmetil, (4-
metilpiperazinil)-carbonilmetil, (4-(carboximetil)-
piperazin-l-il)-carbonilmetil, (4-(2-hidroxiet-l-il)
piperazin-l-il)-carbonilmetil, (4-(isopropil)piperazin-1- il) -carbonilmetil, (4-(2-metoxiet-l-il)piperazin-l-il)-
carbonilmetil, (4 -(etil)piperazin-1-il)-carbonilmetil, (4- (N' ,N' -dimetilaminoacetil)-piperazin-l-il)-carbonilmetil e (4-(6-metoxipiridin-2-il)piperazin-l-il)- carbonilmetil.
Em uma outra modalidade, R é selecionado de morfolinocarbonilmetil, N, N-dimetilaminocarbonilmetil, (4- pirrolidinil-piperidin-1-il)carbonilmetil, piperazinil
carbonilmetil. Em alguns aspectos, R é um óxido de morfolinocarbonilmetil, N,N-dimetilaminocarbonilmetil, (4- pirrolidinil-piperidin-l-il)carbonilmetil, piperazinilcarbonilmetil.
Em uma outra modalidade, R é selecionado de [(N1N- dimetilamino)prop-2-en-l-il]-carbonilmetil, (NfN-
dimetilpiperidin-4-aminium trifluoracetato)acetil, 2-(N,N dimetilpiperidin-4-amônio trifluoracetato)morfolino acetil, (2-(diisopropil)et-l-il)-carbonilmetil, (piridin-4-
ilcarbonilhidrazino)-carbonilmetil, (N-(4-carboxibenzil)- amino)carbonilhidrazino)-carbonilmetil, (acetilhidrazino)- carbonilmetil, ((N',N'-dimetilaminometil-
carbonil)hidrazino)-carbonilmetil.
Em outras modalidades, R é alquil substituído, em que o referido alquil substituído é selecionado do grupo que consiste em aminoalquil, aminoalquil substituído, arilalquil, arilalquil substituído, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, heterociclilalquil,
heterociclilalquil substituído, -CH2COOH, e -CH2CONR12Ri3, em que R12 e R13 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, -(CH2)0-SR16, e -NR17R18 ou R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído desde que R12 e R13 não sejam hidrogênio; em que R16 é aril, heteroaril, ou heterocíclico; e R17 e R18 são independentemente hidrogênio ou alquil ou R17 e R18 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados se unem para formar um anel heterocíclico com 4 a 7 átomos de anel.
Em outras modalidades, R é -CH2CONR12Ri3 e pelo menos um de R12 e R13 é alquil, alquil substituído, ou heteroaril. Em alguns aspectos pelo menos um de R12 e R13 é metil, carboximetil, 2-hidroxietil, 2-morfolin-4-iletil, ou tetrazoil-5-il. Em outros aspectos R é l-metil-piperidin-4- il, 1-metil-piperidin-3-ilmetil, e tiazol-2-il carbamoil metil.
Ainda em outras modalidades, R é -CH2CONR12Ri3 e R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído. Em alguns aspectos R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel morfolino substituído ou não substituído, piperidinil substituído ou não substituído, ou pirrolidinil substituído ou não substituído. Em outros aspectos o anel morfolino, piperidinil, ou pirrolidinil substituído ou não substituído é selecionado do grupo que consiste em morfolino, 4- pirrolidin-l-il-piperidinil, piperidinil, 4-hidroxi
piperidinil, 4-carboxipiperidinil, 4-dimetilamino
piperidinil, 4-dietilaminopiperidinil, 2- metil
pirrolidinil, 4-morfolin-4-il-piperidinil, 3,5-dimetil- morfolin-4-il, 4- metilpiperidinil.
Em algumas modalidades, R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um grupo selecionado de N,N-dimetilamino, N-(4-hidroxi-1,1- dioxidotetrahidro-3 -tienil)amino, ciclopropilmetilamino,
prop-2 -in-1-ilamino, 2-(morfolino)et-l-ilamino,
fenilsulfonilamino, N-benzilamino, N-(4-
metilsulfonilbenzil)amino, triptofanil, tirosina, N-I- carboxiprop-1-ilamino, N-(2-carboxiet-l-il) -amino, N-(4-
carboxibenzil)-amino, N-[3 -(N'-(4 -(ácido acrílico)-fenil) carboxamido)pirrolidin-3-il]amino, N-[4-(N'-(4-(ácido
acrílico)-fenil)carboxamido)piperidin-4-il]amino, 2-(N,N- dimetilamino)et-l-ilamino, (1-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3 - il)etil)amino, 1-metil-l-[N-(l-metil-2-carboxi-lH-indol-5- il) aminocarbonil]et-l-ilamino, N-(l-metilpirrolidin-3-il- etil)-amino , 1 -metil-1-[N(4 -(ácido acrílico)fenil)amino carbonil]et-l-ilamino, 1 -metil-1-[N-(4 -(2-carboxi-furan-5- il) fenil)amino carbonil]et-l-ilamino, 1-metil- l-[N-(4-(4- carboxi-tiazol-2-il)fenil)aminocarbonil] e-l-ilamino, 2-(4- metilpiperazin-l-il)et-l-ilamino, (l-metilpirrolidin-3-
il) metilamino, N-(l-metilpiperidin-3-il-metil)-amino, (1- piperidin-1-ilciclopentil)metilamino, 1-(acetil)-
pirrolidin-2-ilmetil)amino, (2-(NiNdimetilamino) -
carbonil)metilamino, N-(1,1-dioxidotetrahidro-3-
tienil)metilamino, N-metil-N-ciclohexil-amino, N-metil-N- carboximetil-amino, N-metil-N-benzilamino, N-metil-N-
(N',N'-dimetilaminoacetil)-amino, N-metil-N-fenil-amino,
Nmetil-N-isopropil-amino, N-metil-N-(N'-metilpiperidin-4- il)amino, N-metil-N-(1- metilpiperidin-4-il)amino, N-metil- N-(1-metilpiperidin-4-il-metil)-amino, N-metil-N-(1-
metilpiperidin-3-il-metil)-amino, N-metil-N-(1-
metilpirazin-2-il-metil)-amino, N-metil-N-(5-metil-lH-
imidazol-2-ilmetil)-amino, N-metil-N-[2 - (hidroxi)et-1- il]amino, N-metil-N-[2-(N',N'-dimetilamino)et-l-il] amino, N-metilN- [2-(N' ,N'-dietilamino)et-l-il]amino, N-metil-N- [2- (piridin-2-il)et-l-il]amino, Nmetil-N- [2-(piridin-4-il)et-
1-il] amino, N-metil-N-(1-(1,3-tiazol-2-il)etil)-amino, N- metil-N-[3-(N',N'-dimetilamino)prop-1-il]amino, N-metil-N-
(1-carboxi- 2 -met ilprop-1-i1)-amino, N-etil-N-propil-amino, N-etil-N-[2-(metoxi)et-l-il]amino, N-etil-N-[2-(N',N'-
dietilamino)et-l-il]amino, 7-metil-2,7-diazaspiro[4.4]non-
2-il, 5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil-2-il, 4-metil- 1, 4-diazepan-1-il, piperidinil, 4-carboxi-piperidinil, 3- carboxipiperidinil, 4-hidroxipiperidinil, 4-(2-hidroxiet-l- il)piperidin-l-il, 4 -(N,N-dimetilamino)-piperidin-1-il, 3- (N, N-dimetilamino)-metilpiperidin-1-il, 2"^2'(N,N- dimetilamino)-et-l-il)piperidin-l-il, 4 -(4-metil-4H-
1,2,4-triazol-3-il)piperidin-l-il, 4-pirrolidinil-
piperidinil, 3-pirrolidinil-piperidinil, 4-(N,N-
dietilamino)-piperidin-l-il, 4-(azetidin-l-il)-piperidin-l- il, 4-(piperidin-l-il)- piperidin-l-il, hexahidropirrolo [l,2-a]pirazin-2(lH)-il, (2-(N,N-dimetilamino)-metil)
morfolino, 3,5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, morfolino, pirrolidinil, 2-carboxi-pirrolidin-1-il, 2-(carboxi)-4- hidroxi-pirrolidin-1-il, 2-carboxamida-pirrolidinl-il, 2- (Ν,N-dimetilaminocarbonil)-pirrolidin-l-il, 3 -(N' ,N'-
dimetilamino)-pirrolidinl-il, 3-(N',N'-dietilamino)-
pirrolidin-l-il, 3 -(piridin-3-il)-pirrolidin-1-il, 2- piriidin-4-ilpirrolidin-l-il, piperazin-1-il, 4-
metilpiperazini1, 4 -(carboximetil)-piperazin-1-il, 4-(2- hidroxiet-1-il)piperazin-1-il, 4-(isopropil)piperazin-l-il, 4-(2-metoxiet-l-il)piperazin-l-il, 4-(etil)piperazin-1-il, 4- (N' ,N'-dimetilaminoacetil)-piperazin-l-il, 4-(6-
metoxipiridin-2-il)piperazin-l-il, e 2-
dimetilaminometilmorfolin-4-il.
Em algumas modalidades HET é selecionado de quinolinileno e quinolinileno substituído. Em uma outra modalidade HET é selecionado de quinolinileno, isoquinolinileno, 7-metil-quinolinileno, 7-trifluormetil- quinolinileno, 8-fluoroquinolinileno e 7-flúor-
quinolinileno. Ainda em uma outra modalidade HET é 2- [substituído]-quinolin-6-il, 2- [substituído]-7-metil-
quinolinil, 2- [substituído]-7-flúor-quinolinil, 2-
[substituído]-7-trifluormetil-quinolinil, e 2-
[substituído]-8-flúor-quinolinil.
Em algumas modalidades HET é
opcionalmente substituído com (X)t em que X, t, W1, W3, W4, e W5 são previamente definidos. Em alguns aspectos, W1 é nitrogênio. Em outros aspectos HET é selecionado do grupo que consiste em e
/>
Em algumas modalidades, HET é 1,4-fenileno opcionalmente substituído com (X)t em que Xet são previamente definidos.
Em algumas modalidades, t é 0.
Em uma outra modalidade, t é 1 e X é amino, nitro,
metil, ou halo.
Em outras modalidades, HET é selecionado dos seguintes
grupos:
Em algumas modalidades, Y é aril substituído ou
heteroaril substituído.
Em algumas modalidades, Y é selecionado do grupo que consiste em bifenil substituído, fenil substituído, anel heteroaril substituído de 6 membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados, e anel heteroaril substituído de 5 membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em Ν, 0 ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados. Em algumas modalidades Y é anel heteroaril substituído de 5 membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, 0 ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados.
Em uma outra modalidade -Y é -Ar1-(G1)q em que Ar1 é selecionado de arileno e heteroarileno, G1 é selecionado de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aminoacil, amino, amino substituído, carboxi e carboxi éster; e q é um número inteiro de 1 a 3. Em uma outra modalidade em que -Y é -Ar1-(G1)q, Ar1 é selecionado de fenil, tiazolil, furanil, tienil, piridinil, pirazinil, oxazolil, isoxazolil, pirrolil, imidazolil, e pirrolidinil. Em uma outra modalidade em que -Y é -Ar1-(G1)q, G1 é selecionado de bromo, cloro, metil, hidroxi, metoxi, etoxi, acetil, acetamido, carboxi, e amino. Em uma outra modalidade Y é selecionado de 2,4-dimetiltiazol-5-il, 3-bromo-4-
aminofenil, 3-amido-4-hidroxi-fenil, 2-hidroxi-6metoxi- fenil, 4-(acetilamino)-fenil, 2,4-dihidroxifenil, 2,4- dimetoxi-6-hidroxifenil, e 7-hidroxibenzofuranil.
Em uma outra modalidade Y é -Ar1-Ar2- em que o grupo - Ar1-Ar2- é selecionado do grupo que consiste em-aril-aril, -aril-aril substituído, -aril substituído-aril, -aril substituído -aril substituído, -aril-heteroaril, -aril- heteroaril substituído, -aril substituído-heteroaril, -aril substituído-heteroaril substituído, heteroaril-aril,
heteroaril-aril substituído, heteroaril substituído-aril, heteroaril substituído-aril substituído, -aril-cicloalquil, -aril-cicloalquil substituído, -aril substituído-
cicloalquil, -aril substituído-cicloalquil substituído, - aril-heterocíclico, aril-heterocíclico substituído, aril substituído-heterocíclico, e aril substituído-heterocíclico substituído.
Em uma outra modalidade em que Y é -Ar1-Ar2-, o grupo
-Ar1-Ar2- é selecionado do grupo que consiste em 4'-cloro-
4-metoxibifen-2-il, bifen-2-il, bifen-4-il, 4-amino4'-
clorobifen-2-il, 4 '-aminometil-4-metoxibifen-2-il, 4-
carbamoil-4'-metoxibifen-2-il, 4-carbamoil-4'-fluorbifen-2 -
il, 4-carbamoil-4'-metoxibifen-2-il, 4-carbamoil-4'-
nitrobifen-2-il, 4-(carbamoilmetil-carbamoil)bifen-2-il, 4-
(carbamoilmetilcarbamoi1)-4'-clorobifen-2-il, 4-carboxi-4
clorobifen-2 -il, 3-carboxi-4'-metoxibifen-2-il, 4-carboxi-
4'-metoxibifen-2-il, 4'-carboxi-4-(pirrolidin-1-
ilcarbonil)bifen-2-il, 4-carboximetoxibifen-2-il, 4-
carboximetoxi-4'-clorobifen-2-il, 4'-clorobifen-2-il, 4' -
a * —cloiro-
cloro-4-clorobifen-2 -il,
(dimetilaminoetilcarbamoilbifen-2-il, 4'-cloro-4- (2
etoxietoxi)bifen-2-il, 3'-cloro-4'-flúor-4-metoxibifen-2 il, 4'-cloro-4-fluorbifen-2-il, 4'-cloro-4- hidroxibifen-2 il; 3'-cloro-4-metoxibifen-2 -il, 4'-cloro-4
metilcarbamoilbifen-2 -il, 4'-cloro-4-(2-metoxietoxi)bifen 2-il, 4'-cloro-4-nitrobifen-2-il, 4'-cloro-4-(2-oxo-2
pirrolidin-1-iletoxi)bifen-2-il, 4'-cloro-4-(pirrolidin- 1 ilcarbonil)bifen-2 -il, 4'-cloro-4-(3-pirrolidin-1
ilpropoxi)bifen-2-il, 4'-ciano-4-metoxibifen-2-il, 3',4' dicloro-4-metoxibifen-2-il, 4,4'-diraetoxibifen-2-il, 3',4'- dimetoxi-4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)bifen-2-il, 4' -
dimetilamino-4-metoxibifen-2-il, 4-(2-
dimetilaminoetilcarbamoil)bifen-2-il, 4'-etoxi-4-
metoxibifen-2-il, 4'-flúor-4-metoxibifen-2-il, 4-
hidroxibifenil, 4-metoxibifenil, 4-metoxi-4'-hidroxibifen- 2-il, 4-(2-metoxietoxi)bifen-2-il, 4-metoxi-4'-metilbifen- 2-il, 4-metoxi-3'-nitrobifen-2-il, 4-metoxi-4'-nitrobifen- 2-il, 4-metilcarbamoiIbifen2-il, 3'-metil-4-metoxibifen-2 - il, 4'-nitro-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)bifen-2-il, 4-(2- oxo-2-pirrolidin-1-iletoxi)bifen-2-il, 4-(3-pirrolidin-1- ilpropoxi)bifen-2-il, e 4'-trifluormetil-4-metoxibifen-2 - il.
Em uma outra modalidade em que Y é -Ar1-Ar2-, o grupo -Ar1-Ar2- é selecionado do grupo que consiste em 4-(lH- imidazol-l-il)fenil, 2-furan-2-il-5-metoxifenil, 5-metoxi- 2 -tiofen-2-ilfenil, 2-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-4-
metoxifenil, 2 -(pirid-4-il)fenil, 3-amino-5-feniltiofen-2 - il, 5-(4-clorofenil)-2-metilfuran-2-il, 3 -(4-clorofenil)-5 - metilisoxazol-4-il, 2-(4-clorofenil)-4-metiltiazol-5-il, 3- (3 , 4-dicIoro-fenil)isoxazol-5-il, 3,5-dimetil-l-fenil-IH- pirazol-4-il, 5-metil-2-feniltiofen-3-il, e 1-fenil-lH- pirazol-4-il.
Em uma outra modalidade em que Y é -Ar1-Ar2-, o grupo -Ar1-Ar2- é selecionado do grupo que consiste em 2-
ciclohexil-N,N-dimetilamino-carbonilmetil-5-metoxifenil, e
4-morfolinofenil.
Ainda em outras modalidades, Y é selecionado do grupo que consiste em quinolil substituído, benzofuril substituído, tiazolil substituído, furil substituído, 10
15
20
tienil substituído, piridinil substituído, pirazinil substituído, oxazolil substituído, isoxazolil substituído, pirrolil substituído, imidazolil substituído, pirrolidinil substituído, pirazolil substituído, isotiazolil
substituído, 1,2,3-oxadiazolil substituído, 1,2,3-triazolil substituído, 1,3,4-tiadiazolil substituído, pirimidinil substituído, 1,3,5-triazinil substituído, indolizinil substituído, indolil substituído, isoindolil substituído, indazolil substituído, benzotienil substituído,
benztiazolil substituído, purinil substituído, quinolizinil substituído, quinolinil substituído, isoquinolinil
substituído, cinolinil substituído, ftalazinil substituído, quinazolinil substituído, quinoxalinil substituído, 1,8- naftiridinil substituído, e pteridinil substituído. Em alguns aspectos, Y é substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, haloalquil, halo, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aminoacil, amino, amino substituído, carboxi, e carboxi éster. Ainda em outros aspectos, Y é 2,4- dimetiltiazol-5- il.
Em algumas modalidades, Y é selecionado dos grupos Y correspondentes na Tabela 1.
Em algumas modalidades, -Het-Y é:
25
T
30
Ύ" 10
"Ò
15
OU
Os compostos preferidos dessa invenção ou os sais, sais parciais, ou tautômeros desses farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles apresentados na Tabela I abaixo:
Comp,
Estrutura
Nome
--O
N"
J
'—N
J
Ácido 6-ciclopentil-5- [2-(2,4-dimetiltiazol ■ 5-il)-quinolin-6-il] - 4-(2-morfolin-4-il-2- oxo-etil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 2 V" 'J vr" J O J^J Ácido 6-ciclopentil- 5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4- {[metil-(1-metil- piperidin-4-il)- carbamoil]-metil}-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 3 ΟΎ ò Ácido 6-ciclopentil- 4- [2- (2- dimetilaminometil- morfolin-4-il)-2- oxo-etil]-5-[2-(2,4- dimetil-tiazol-5- il)-quinolin-6-il] - 4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxilico 4 o-" / / 0 Ácido 6-ciclopentil- 5-[2-(3-metoxifenil)- quinolin-6-il]-4-[(2- morfolin-4-il- etilcarbamoil)- metil]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxiIico ί1 Ácido 6-ciclopentil- 4- [2-(3,5-dimetil- morfolin-4-il)-2-oxo- etil]-5-[2-(3-metoxi- fenil)-quinolin-6 - il]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxílico 6 NfcS=' ρ 'vi ,-Η ι "VA μ 'V ' ' Ò Ácido 6-ciclopentil- 4-piridin-4 ilmetil- 5- [2- (3- trifluormetoxi- fenil)-quinolin-6- il]-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxíIico 7 O •v/r rí>P Ácido 6-ciclopentil- 5- [2-(2-flúor- fenil)-quinolin-6- il]-4-(2-morfolin-4- il-2-oxo-etil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 8 CM O Ácido {6-ciclohexil- 5-[2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-2- metanossulfonilamino -carbonil-tieno[3,2- b] pirrol-4-il}- acético
I 9 ? ι /~\ 3Y O 2-{6-ciclohexil-5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il] -2- metanossulfonilamin o-carbonil- tieno[3,2-b]pirrol- 4 -il}-N,N-dimetil- acetamida ι / N-" rJj Sf t eTKtrOj ο N-{6-ciclohexil-4- [2-(4 -dietilamino- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5- [2- (2,4- dimetiltiazol-5-il)- quinolin-6-il] -4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carbonil}- metanossulfonamida 11 Cry • 'ò N-{6-ciclohexil-4- [2-(2- dimetilaminometil- morfolin-4-il)-2- oxo-etil] -5- [2- (2,4- dimetil-tiazol-5- il)-quinolin-6 -il]- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carbonil}- metanossulfonamida 12 Vr Nj-"" O^i 2- [6-ciclohexil-2- metanossulfonilamino- carbonil-5-(2-o- tolil-quinolin-6-il)- tieno [3,2-b]pirrol- 4-il]-N-metil-N-(1- metil-piperidin-3- ilmetil)-acetamida 13 0 A X V1 I N 0 Ácido 4-ciclohexil- 5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-6-(2- morfolin-4-il-2-oxo- etil)-6H-tieno[2,3- b] pirrol-2- carboxíIico 14 e ^ X) Ο^Λ rr TT IisyVv ^li Υ* o Ácido 4-ciclohexil- 5- [2-(2-metoxi- fenil)-quinolin-6- il] -6- [2-oxo-2-(4- pirrolidin-1-il- piperidin-l-il)- etil]-6H-tieno[2,3- b] pirrol-2- carboxíIico O 0=) KiK^ Ácido 6-ciclohexil- 5- [4- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)-fenil]- 4-(2-morfolin-4-il- 2-oxo-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol- 2 - carboxílico 16 O Ó hoKXKX^ Ácido 6-ciclohexil- 5- [4-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)-fenil] - 4- [2-(4-morfolin-4- il-piperidin-l-il)- 2-oxo-etil]-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxilico 17 H O N— HV OLV1 Vj Ácido 6-ciclohexil- 5 - (3'-metoxi- bifenil-4-il)-4-(2- oxo-2-piperazin-1- il-etil)-4H- tieno[3,2-b] pirrol- 2-carboxílico 18 OH Χι^ο-ρ Ácido 4- carboximetil- 6 - ciclohexil-5 -(2'- metil-bifenil-4-il)- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico 19
O—
Acido 4- carboximetil-6 - ciclohexil-5-(31 - trifluormetoxi- bifenil-4-il)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico
21
Ácido 6-ciclohexil- 4- [2-(2-metil- pirrolidin-l-il)-2- oxo-etil]-5- (3'- trifluormetoxi- bifenil-4-il)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxilico
21
HO
Ácido 6-ciclohexil- 5- [4-(4-metil- piridin-2-il)- fenil]-4-(2- morfolin-4-il-2-oxo- etil)-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxilico
22
Ácido 6-ciclohexil- 5- (2'-flúor-bifenil- 4-il)-4-piridin-4- ilmetil-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxiIico 23 'J Λ qsJ Ácido 6-ciclohexil-4- ;2- (4-dietilamino- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5-(21 - flúor-bifenil-4-il) - 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico 24 N— Λ Ácido 6-ciclohexil-5- [4-(2,4-dimetil- oxazol-5-il)-fenil]- 4-{[metil-(1-metil- piperidin-3 -ilmetil)- carbamoil]-metil}-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico -S ΚΏ-Ο-ρ O Ácido 6-ciclohexil- 5- [4-(3-metil- pirazin-2-il)- fenil] -4- [2- (2- metil-pirrolidin-1- il)-2-oxo-etil]-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxxlico 26 V- Λ ν HO ^_^N Α—λ /,—Ns ΚΙΚΚ) ν 0 s" χ -/ —N Ácido 6-ciclohexil-4- dimetilcarbamoilmetil -5- [4-(2-etoxi-4- metil-pirimidin-5- il)-fenil]-4H- tieno[3,2-b] pirrol- 2-carboxílico 27 ν t) " ò" /0 Ácido 5- [2- (4 ' - cloro-4-metoxi- bifenil-2-il)- quinolin-6-il]-6- ciclohexil-4-(2- morfolin-4-il-2-oxo- etil)-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxilico 28 Ácido 5- [2- (4'-cloro- 4-metoxi-bifenil-2- il)-quinolin-6-il] -6- ciclohexil-4-(3- metoxi-benzil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 29
HO
h
Ácido 5- [2- (4 1 - cloro-4-metoxi- bifenil-2-il)- quinolin-6-il]-6- ciclohexil-4 -[2- (4- dietilamino- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico
30
Ácido 6-ciclohexil-
5- [2- (4-imidazol-l- il-fenil)-quinolin-
6-il]-4-(2-morfolin- 4 -i1- 2 -oxo-e t i1)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico
31
Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(4-imidazol-l-il- fenil)-quinolin-6- il] -4- [2-(2-metil- pirrolidin-l-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxxlico 32 CH :κχκ>») r O Ácido 4- carboximetil-6- ciclohexil-5-[2- (2,4-dimetil-tiazol- 5-il)-quinolin-6- il]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxíIico 33 ν-"" - / Vod- ■' S Ácido 6-ciclohexil- 4-dimetilcarbamoil- metil-5-[2-(2,4- dimetil-tiazol-5- il)-quinolin-6-il]- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2- carboxíIico 34 0 -J > V Ό Ácido 6-ciclohexil- 5-[2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6 -il]-4- [2- oxo-2-(4-pirrolidin- 1-il-piperidin-l- il)-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico O Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4-(2- οχο-2-piperidin-l- il-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 36 CH J r / vokPÍ^ o s-' x—' O Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il] -4- [2- (4-hidroxi-piperidin- 1-il)-2-oxo-etil]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 37 Q o Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4- piridin-4-ilmetil- 4H-tieno[3,2-b] Ipirrol-2-carboxilico 38 ο-— / / __-N O Ν—^ KQ (Pr Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4-[(2- morfolin-4-il- etilcarbamoil)-metil] -4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 39 O-" J O ·#--ι-Λ ,ΓΑ »\J> /-jCQhW / ν.( Ácido 6-ciclohexil- 5-[2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il] -4- (3- metoxi-benzil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 40 1J 0 ι YYsJrVr ο' - γ \ · »—_, Ácido 6-ciclohexil- 4- [2-(4-dietilamino- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5- [2- (2,4- dimetiltiazol-5-il)- quinolin-6 -il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxilico 41 oJ O Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4-[2- (2-metil-pirrolidin- 1-il)- 2-oxo-etil]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 42 ' J / o v- J C \ - O Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4-[2- (4-morfolin-4-il- piperidin-1-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 43 Sj - '-Y M > OlV Γ^Ο 0 Ξ "/ ' O Ácido 6-ciclohexil- 4- [2-(3,5-dimetil- morfolin-4-il)-2- oxo-etil] -5- [2-(2,4- dimetil-tiazol-5- il)-quinolin-6-il]- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico 44 rs 1J /-V V e s ^ * O Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il] -4- (2- oxo-2-tiomorfolin-4- il-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxílico 45 0 / VH^-Tp-V o O Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4-[2- (1,1-dioxo-1- tiomorfolin-4-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 46 0 VaKKr 0 S- Sf Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinoIin-6 -il]-4-(2- oxo-2-pirrolidin-l- il-etil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- I2-carboxílico 47 H O c^/ /=V. .-sY Λ Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il] -4- (2- οχο-2-piperazin-l-il- etil)-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico 48 Os να^ο-Η- ο s-^-f ^=7 ' • Λ O Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6 -il]-4-(2- oxo-2-tiazolidin-3 - il-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 49 O O 5 """Λ ' O Ácido 4-(2-azetidin- l-il-2-oxo-etil)-6- ciclohexil-5-[2- (2,4-dimetil-tiazol- 5-il)-quinolin-6-il] -4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 50 C H r, Γ ο Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4-[2- oxo-2-(1-oxo-1- tiomorfolin-4-il)- etil]-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxxlico 51 O ο Λ - sV "V/T > O Ácido 6-ciclohexil-5 - [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il] -4- (tiazol-2- ilcarbamoilmetil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 52 N-- 1J tr- J > -^vY HxH> r O Ácido 6 -ciclohexil- 5 - [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4- {[metil-(1-metil- piperidin-4-il)- carbamoil]-metil}-4H- tieno[3,2-b] pirrol-2 - carboxilico 53 r r r / N-" o=/ O Sf --t N—J Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il] -4- { [metil-(1-metil- piperidin-3-ilmetil) - carbamoil]-metil}-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 54 ,—O ν-- / o CO N 1 Ácido 6-ciclohexil- 4- [2- (2- dimetilaminometil- morfolin-4-il)-2- oxo-etil]-5-[2-(2,4- dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6 -il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 55 r- / / \_jf J[ \—tf VN S' ^ci " * O Ácido 5-[2-(5-cloro- tiofen-2-il)- quinolin-6-il] -6- ciclohexil-4-(2- morfolin-4-il-2-oxo- etil)-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxilico 56 ' J ' ' 0 Ácido 5- [2-(5-cloro- tiofen-2-il)- quinolin-6-il]-6- ciclohexil-4- piridin-4-ilmetil- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico 57 rJ «J / . —· HO ^r--s :—■ _: Ί -' —N — iV Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(3-metoxi- fenil)-quinolin-6- il] -4- [2-oxo-2- (4- ;pirrolidin-l- il- piperidin-l-il)- etil]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxíIico 58 Ácido 6-ciclohexil- 5-[2-(3-metoxi- fenil)-quinolin-6- il]-4-(2-oxo-2 - piperidin-1-il-etil) -4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico 59 OH Λ ν να><Ρ~Μ 0 f Ácido 6-ciclohexil-4- [2-(4-hidroxi- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5- [2- (3- metoxi-fenil)- quinolin-6 -il] -4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxílico 60 O ó hoKD-O-^mj o s^^n v=-/ Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(3-metoxi- fenil)-quinolin-6- il] -4- [2- (4- morfolin-4-il- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 61 H O IM- J o— ( Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(3-metoxi- fenil)-quinolin-6- il]-4-(2-oxo-2 - piperazin-l-il-etil) -4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico 62 (>r _________ Ácido 6-ciclohexil- 4- [2- (2- dimetilaminometil- morfolin-4-il)-2- oxo-etil]-5-[2-(3- metoxi-fenil)- quinoIin-6 -il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxilico 63 O ό' / ν JurX / O Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2,5-dimetil- furan-3-il)-quinolin- 6-il] -4- [2-oxo-2-(4- pirrolidin-l-il- piperidin-l-il)-etil] -4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxíIico 64 O " v^yry-f Vx Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,5-dimetilfuran- 3-il)-quinolin-6 - il]- 4-[(2-morfolin-4-il- etilcarbamoil)-metil] -4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxíIico 65 t^ -rv>! o S-^ Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(2,5-dimetil- furan-3-il)- quinolin-6 -il]-4-[2- (2-metil-pirrolidin- 1-il)-2-oxo-etil] - 4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2-carboxíIico 66 yçrpS^ Ácido 6-ciclohexil- 4- [2-oxo-2-(4- pirrolidin-1-il- piperidin-l-il) - etil]-5-(2-m-tolil- quinolin-6-il)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 67 Jj Ácido 6-ciclohexil-4- (2-oxo-2-piperidin-l- il-etil)-5-(2-m- tolil-quinolin-6-il)- 4H-tieno[3,2-b] pirrol- 2-carboxilico 68 SvH-^ '" o" Ácido 6-ciclohexil-4- (2-oxo-2-piperidin-l- il-etil)-5-(2-o- tolil-quinolin-6-il)- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 69 ó ... Ácido 6-ciclohexil-4- [2-(4-morfolin-4-il- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5-(2-o- tolil-quinolin-6-il)- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 70 O o Sr-^/ Ácido 6-ciclohexil- 4- (2-oxo-2- ;?irrolidin-l- il- etil)-5-(2-o-tolil- quinolin-6-il)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxíIico 71 OH Ó VTTV-fíO-' O Ácido 6-ciclohexil-4 - [2-(4-hidroxi- oiperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5- [2- (2- metoxi-fenil)- quinolin-6 -il] -4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 72 'J VoycPi^ Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2-metoxi-fenil)- quinolin-6-il]-4- piridin-4-ilmetil-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 73 I Cf^s o Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2-metoxi-fenil) - quinolin-6-il] -4- [2- (2-metil-pirrolidin- 1-il)- 2-oxo-etil]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 74 O "V 0 - ν O Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(4-metil-tiofen-2- il)-quinolin-6-il]-4- (2-oxo-2-piperidin-l- il-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 75 OH O Ácido 6-ciclohexil-4- [2 -(4-hidroxi- piperidin-l-il)-2- oxo-etil] -5- [2- (4- metil-tiofen-2-il)- quinoIin-6 -il] -4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxílico 76 0 V" Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(5-metil-tiofen-2- il)-quinolin-6-il] -4- (2-oxo-2-tiazolidin- 3 -il-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxílico 77 QH I / /=S-TS O Ácido 4-carboximetil- 6-ciclohexil-5-[2-(3- trifluormetoxi- fenil)-quinolin-6- il] -4H-tieno [3 ,2-b] pirrol-2-carboxílico 78 O ό N I Ácido 6-ciclohexil-4- [2 -oxo- 2 -(4- pirrolidin-l-il- ;?iperidin-l-il) - etil]-5-[2-(3- trifluormetoxi- fenil)-quinolin-6- il] -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2-carboxílico 79 VOVcP^o Ácido 6-ciclohexil-4- (3-metoxi-benzil)-5- [2-(3-trifluormetoxi- fenil)-quinolin-6 - il] -4H-tieno [3 ,2-b] pirrol-2-carboxílico 80 xM^ F ^ ,TVTV O s \ Ácido 6-ciclohexil-4- dimetilcarbamoilmetil -5- [2- (3- trifluormetil-fenil)- quinolin-6 -il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 81 O /V-L--Zn=/ Ácido 6 -ciclohexil-4 - [2- οχο-2- (4- pirrolidin-1-il- piperidin-l-il)etil]- 5-[2-(3-trifluormetil- fenil)-quinolin-6-il]- 4H-tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxilico 82 O ό O ^ O Ácido 6-ciclohexil-4- [2-(4-morfoiin-4 - il - piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5-[2-(3- trifluormetil-fenil)- quinolin-6 -il] -4H- tieno[3,2-b] pirrol- 2-carboxílico 83 O O V — F Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(4-metil-2- trifluormetil-tiazol- 5-il)-quinolin-6-il]- 4- [ (2-morfolin-4-il -etilcarbamoil)- metil]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxílico 84 O S^^í x-' ρ > Ácido 6-ciclohexil-4- (3-metoxibenzil)-5- [2-(4-metil-2- trifluormetil-tiazol- 5-il)-quinolin-6-il] - 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico 85 / r>J O^ \ Γ _ ΐ VKrr^ O Ácido 6-ciclohexil-4- [2-(4 -dietilamino- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5- [2- (4- metil-2- trifluormetil-tiazol- 5-il)-quinoIin-6 -il]- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxíIico 86 H 'J J / ° ' v? Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(4-metil-piridin- 2-il)-quinolin-6-il]- 4-(2-oxo-2-piperazin- 1-il-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxiIico 87 O Ácido 6-ciclohexil- 5-[2-(4-metil- piridin-2-il)- quinolin-6-il]-4-(2- οχο-2 -tiazolidin-3 - il-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 88 <> Ácido 4 -(2-azetidin- l-il-2-oxo-etil)-6- ciclohexil-5- [2- (4- metil-piridin-2-il)- quinolin-6-il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 89 S As f VOlMT- if^ O Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(4-metil-piridin- 2-il)-quinolin-6-il] - 4- (tiazol-2- ilcarbamoilmetil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 90 r, ojI /-VJ-C O Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(3,5-dimetoxi- fenil)-quinolin-6- il] -4- (2-oxo-2- tiomorfolin-4-il- etil) -4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxílico 91 O J ο- 0 / toí^H 0 - V Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (3,5-dimetoxi- fenil)-quinolin-6-il] - 4- [2-(1,1-dioxo-l- tiomorfolin-4-il)-2- oxo-etil] -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2- carboxíIico 92 0 / ο— 0^ / "—. O Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (3,5-dimetoxi- fenil)-quinolin-6-il] - 4- (2-oxo-2-pirrolidin- 1-il-etil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2 - carboxilico 93 <Χ -V O-O - Ácido 6-ciclohexil-4 - [2- (3,5-dimetil- morfolin-4-il)-2-oxo- etil]-5-[2-(3,4- dimetil-fenil)- quinolin-6-il] -4H- tieno[3,2-b]pirrol-2 - Carboxilico 94 0 ' /VV " ò Ácido 6-ciclohexil- 4- (2-oxo-2- piperidin-l-il-etil) -5- (2-p-tolil- quinolin-6 -il)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxilico 95 Ci- / O rj O Ácido 6-ciclohexil-4- [2 - (4-hidroxi- piperidin-l-il)-2-oxo- etil]-5-(2-p-tolil- quinolin-6-il)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 96 o-" Ácido 6-ciclohexil-4- (3-metoxi-benzil)-5- (2-p-tolil-quinolin-6 - il)-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 97 !J i Λ J w QtJ / /-WrV o Ácido 6-ciclohexil- 4- [2-(4-dietilamino- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5-(2-p- tolil-quinolin-6- il)-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 98 c N / rvfL iVcCK) 0 & ^ Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(3,4-dimetoxi- fenil)-quinolin-6- il] -4- [2-oxo-2- (4- pirrolidin-l-il- piperidin-l-il)- etil] -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2-carboxilico 99 O Λ Λ Γ-Τ HO /»___.-N /r i /)-Χ / ν > CQ-Cr^r Ácido 6-ciclohexil- [2-(3,4-dimetoxi- fenil)-quinolin-6- il] -4-(2-oxo-2- piperidin-l-il-etil)- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 100 OH Λ "V -CXlyi O Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(3,4-dimetoxi- fenil)-quinolin-6- il]-4- [2-(4-hidroxi- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 101 Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(3,4-dimetoxi- fenil)-quinolin-6- il]-4-(2-oxo-2 - tiomorfolin-4-il- etil) -4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 102 ΓJ H r ο Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(4-metoxi- fenil)-quinolin-6 - il] -4- (2-oxo-2- piperidin-l-il-etil) -4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 103 OH cJ o Ácido 6-ciclohexil-4- [2-(4-hidroxi- ;?iperidin-l-il) -2- oxo-etil]-5-[2-(4- metoxi-fenil)- quinolin-6-il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 104 /nsssN ....... O S \ \=/ ò Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(4-metoxi-fenil)- quinolin-6-il]-4- piridin-4-ilmetil-4H- tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 105 / / Λ H^j 1 ■ y Ácido 6-ciclohexil-4- [2-(4 -dietilamino- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5- [2- (4- metoxifenil)- quinolin-6-il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 106 r-, tv— ! 0 Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(4-metoxi-fenil)- quinolin-6-il] -4- [2- (4-morfoiin-4 -il- piperidin-l-il) -2- oxo-etil]-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxilico 107 ΌΛ Ácido 4-(2-azetidin- 1-il-2-oxo-etil)-6- ciclohexil-5- [2- (4- metoxi-fenil)- quinolin-6 -il] -4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 108 O n^Λ " ι HO ,T-^nv /ΓΑ // \ / Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2 - flúor-fenil)- quinolin-6 -il] -4- [(2- morfolin-4-il- etilcarbamoil)-metil] -4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 109 õ ' N HOy{jy (jp y^ 0 = o" Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2 - flúor-fenil)- quinolin-6 -il]-4-[2- (4-morfolin-4-il- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 110 V O ; /-\ r\ o \ W Ácido 6-ciclohexi1-4- [2-(1,1-dioxo-l- tiomorfolin-4-il)-2- oxo-etil] -5- [2- (2- flúor-fenil)- quinolin-6 -il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 111
112
113
Ácido 4-(2-azetidin- l-il-2-oxo-etil)-S- ciclohexil-5-[2-(2- flúor-fenil)- quinolin-6-il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2-
carboxílico_
Ácido 6-ciclohexil- 4- [2- (2-
dimetilaminometil- morfolin-4-il)-2- oxo-etil] -5- [2- (2- flúor-fenil)- quinolin-6-il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxiIico
Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(2 - flúor-4 - metoxi-fenil)- quinolin-6 -il] -4- \| [ (2-morfolin-4-il- etilcarbamoil)- metil]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxílico 114 4^· G ^=7 I O Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(2-flúor-4- metoxi-fenil)- quinolin-6-il]-4-(2- oxo-2-piperaz in -1 - il-etil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 115 o ST ^c N—h Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2-flúor-4- metoxi-fenil)- quinolin-6-il] -4- (tiazol-2- ilcarbamoilmetil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 116 0 w' 1 ! ' / V h5KX"/- <> a 0 * ^ O ______ Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2,5-dimetil- tiofen-3-il)- quinolin-6-il]-4-[2- oxo-2-(4-pirrolidin- 1-il-piperidin-l- il)-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxílico 117 / / F1T—' íj , ι (^d \ HO fj—^ //-—■ _J o Ácido 6-ciclohexil- 4-[2-(4 -dietilamino- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5-[2-(2,5- dimetil-tiofen-3- il)-quinolin-6-il]- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 118 η 1J O^ \ ' "o" Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,5-dimetiltiofen- 3-il)-quinolin-6-il]- 4- [2- (1,1-dioxo-l- tiomorfolin-4-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 119 0 U Zr / J 1 r-ΓΥ-/1 y b ' Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,5-dimetil- tiofen-3-il)- quinolin-6 -il]-4-[2- oxo-2 -(1-oxo-1- tiomorfolin-4-il)- etil]-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 120 V· Vro-rQ f^P Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2,6-diflúor- fenil)-quinolin-6- il] -4- dimetilcarbamoil- metil-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxíIico 121 0 J f- / / N—J J F \ o Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(2,6-diflúor- fenil)-quinolin-6- il] -4- [2-oxo-2- (4- pirrolidin-l-il- piperidin-l-il)- etil]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxíIico 122 DH Ó "UXKyH * \ Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(2,6-diflúor- fenil)-quinolin-6- il]-4- [2-(4-hidroxi- piperidin-1-il)-2- oxo-etil]-4H- tieno[3,2-b]pirrol- I2-carboxílico 123 O O Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2,6-diflúor- fenil)-quinolin-6- il]-4-(2-oxo-2- pirrolidin-1-il- etil)-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxíIico 124 C J h h\ /Vv /"Vj^"/ \ \ Ácido 6- ciclohexil-5-[2- (2,6-diflúor- fenil)-quinolin- 6-il]-4-(2-oxo-2 - tiazolidin-3-il- etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxílico 125 0 i^V0 V Vrri^rQ H o Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2,6-diflúor- fenil)-quinolin-6- il]-4-(tiazol-2- ilcarbamoilmetil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 126 Ol I ύ oJ y^y Λ /^TÍA /\ x/\=/" / Ácido 6 -ciclohexil- 5 - \2- (2, 4-dimetil- oxazol-5-il)- quinoIin-6 -il] -4- [2- (4-hidroxi-piperidin- 1-il)-2-oxo-etil]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxílico 127 Ácido 6-ciclohexil- 5 - [2-(2,4-dimetil- oxazol-5-il)- quinoIin-6-il] -4- (3- metoxi-benzil)-4H- tieno[3 , 2-b]pirrol-2- carboxílico 128 0 ■j no f\ /t SJi 'J Γ Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(2,4-dimetil- oxazol-5-il)- quinolin-6 -il] -4- (2- oxo-2-pirrolidin-1- il-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 129 P /=Vz0Y ____ Ácido 4-(2-azetidin- l-il-2-oxo-etil)-6- ciclohexil-5-[2- (2,4-dimetil-oxazol- 5-il)-quinolin-6 - il]-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico 130 Ν—" 'J rτ" 0J o ^ O Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,4-dimetil- oxazol-5-il)- quinolin-6-il]-4- {[metil-(1-metil- piperidin-4-il)- carbamoil]-metil}-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 131 Çry s Ò Ácido 6-ciclohexil- 4- [2- (2- dimetilaminometil- morfolin-4-il)-2- oxo-etil]-5- [2- (2,4- dimetil-oxazol-5- il)-quinolin-6-il]- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 132 \l--~~ Ácido 6-ciclohexil-4- dimetilcarbamoilmetil -5- [2-(3-flúor- fenil)-quinolin-6- il]-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxxlico 133 0 Ó OF=sX ο S^W ν "y F O Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (3 - flúor-fenil) -quinolin-6-il] -A- \ 2 - oxo - 2 - (4- pirrolidin-l-il- piperidin-l-il) - etil]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- 134 o s-""^/ x F Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (3 - flúor-fenil) - quinolin-6-il]-A- piridin-4-ilmetil-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 135 -0 HO // \ / ><x>On \ 0 \ Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (3-flúor- fenil)-quinolin-6 - il]-4- [2-(2-metil- pirrolidin-l-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 136 Il O HO tf / o ^ — 1 Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (3 - flúorfenil) - quinolin-6 -il]-A-(2- οχο-2-piperazin-l- il-etil) -4H- tieno[3,2-b] pirrol- 2-carboxilico 137
138
139
f\
Ácido 4-
carboximetil-6- ciclohexil-5- [2- (4- trifluormetil- fenil)-quinolin-6- il]-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico
Ácido 6-ciclohexil-4- (3-metoxi-benzil)-5- [2-(4-trifluormetil- fenil)-quinolin-6-il]■ 4H-tieno [3 , 2-b] pirrol· 2-carboxílico
Ácido 6-ciclohexil-4- [2- (3,5-dimetil- morfolin-4-il)-2-oxo- etil] -5- [2- (4- trifluormetil-fenil)· quinolin-6-il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2 carboxílico
140
V-O NH.
Ácido 5- [2-(3-amino- fenil)-quinolin-6- il]-6-ciclohexil-4- [2 -(4-hidroxi- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxiIico 141 O rJj Ν" "UjUP cI o Ácido 5- [2-(3-amino- fenil)-quinolin-6- il]-6-ciclohexil-4- [2-(4-morfolin-4-il- piperidin-l-il) -2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 142 Γ t ■ ' s o Ácido 5- [2- (3-amino- fenil)-quinolin-6 - il]-6-ciclohexil-4- (2-oxo-2 -tiomorfolin- 4-il-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 143 0A yO / / Wj' Ç-J o Ácido 5-[2-(3-amino- fenil)-quinolin-6 - il]-6-ciclohexil-4- [2-(1 ,1-dioxo-l- tiomorfolin-4-il) -2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 144 O J 1J VCCVÒ"'^' v? " Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (4-flúor- fenil)-quinolin-6- il]-4-[2 -oxo- 2 -(4- oirrolidin-1-il- piperidin-l-il)- etil]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxíIico 145 fJ ν Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(4-flúor-fenil)- quinolin-6-il]-4- piridin-4-ilmetil-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 146 _ O V-N O H / r\J V- HO ΛΤ-ν-Λ // \ f~ \ / KXK> w Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (4-flúor-fenil)- quinolin-6-il]-4-[(2- morfolin-4-il- etilcarbamoil)-metil] -4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico 147 o— 'J voó-cP^" O Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(4-flúor- fenil) -quinolin-6 - il]-4-(3-metoxi- benzil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 148 N—^ ό C-J Ácido 6-ciclohexil- 4- [2-(4-dietilamino- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5- [2- (4- flúor-fenil)- quinolin-6 -il] -4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 149 -o I O^ Ácido 6-ciclohexil- 5-[2-(4-flúor- fenil)-quinolin-6- il]-4- [2-(2-metil- pirrolidin-l-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 150 0 /1 0 HO f~\V Ζ* > fl>0 ' ' Ò Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(4-flúor- fenil)-quinolin-6 - il]-4-[2 -oxo- 2 -(1- oxo-tiomorfolin-4- il)-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 151 ο N O S- I v-' F V.? Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(3,4-diflúor- fenil)-quinolin-6- il] -4- [2-oxo-2-(4- pirrolidin-l-il- piperidin-l-il)- etil]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxíIico 152 H -v/=V. Ácido 6-ciclohexil-5- [2- [2-(3,4-diflúor- fenil)-quinolin-6-il] -4-piridin-4-ilmetil- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxíIico 153 -o QpJ o Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (3 ,4-diflúor- fenil)-quinolin-6- il] -4- [2-(2-metil- pirrolidin-l-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxílico 154 \ íf o sA Λ voci-cP-^-' °' 0 Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (3,4-diflúor- fenil)-quinolin-6- il] -4- (tiazol-2- ilcarbamoilmetil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxílico 155
Ácido 6-ciclohexil- 4- [2-oxo-2-(4- pirrolidin-l-il- piperidin-l-il) -etil]-5- [2- (2- trifluormetilfenil] quinolin-6-il] -4H- tieno[3,2-b]pirrol· 2-carboxílico
156
157
Ácido 6-ciclohexil-4- piridin-4-ilmetil-5- [2- (2-trifluormetil- fenil)-quinolin-6- il]-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico
Ácido 6-ciclohexil- 4- [2-(2-metil- pirrolidin-l-il)-2- oxo-etil]-5-[2- (2- trifluormetil- fenil)-quinolin-6- il]-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 158 V /vLrO-O °' 0 Ácido 6-ciclohexil-4- dimetilcarbamoilmetil -5- [2-(3-metil- pirazin-2-il)- quinolin-6-il] 4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 159 0 A η Γ Ácido 6-ciclohexil- 5-[2-(3-metil- pirazin-2-il)- quinoIin-6-il] -4- (2- οχο-2-piperidin-l- il-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 160 U çyA \ ' ^-/"V-ZnWo ■ ò Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2-etoxi-4-metil- pirimidin-5-il)- quinolin-6 -il]-4-(2- morfolin-4-il-2-oxo- etil)-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- Carboxilico 161 OH ^ -rvrT HO^ / rf _/ Ácido 4- carboximetil-6- ciclohexil-5-[2-(2- flúor-5-metoxi- fenil)-quinolin-6- il] -4H-tieno [3 ,2-b] pirrol-2-carboxíIico 162 O 1^) rC ''0HxhS^P Ácido 6-ciclohexil-5 - [2-(2 -flúor-5-metoxi- fenil)-quinolin-6-il]- 4-(2-oxo-2-piperidin- 1-il-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 163 Γι ^JM ο " Oj _/ ' VOlK/" H O Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2 - flúor-5 - metoxi-fenil)- quinolin-6-il]-4- [ (2-morfolin-4-il- etilcarbamoil)- metil]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxiIico 164 TJ VcckP-P ο S-^w --/ Γ Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(2 - flúor-5 - metoxi-fenil)- quinolin-6-il]-4-[2- (2-metil-pirrolidin- 1-il)- 2-oxo-etil]- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxíIico 165 O ό J O=iA. _/ m^XH-Py Ácido 6-ciclohexil- 5-[2-(2 - flúor-5 - metoxi-fenil)- quinolin-6-il]-A-[2- (4-morfolin-4-il- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 166 vockP^ ο Sr~ ^f Ν — Ácido 6-ciclohexil- 5-[2-(1-metil-lH- pirrol-2-il)- quinolin-6-il]-A- piridin-4-ilmetil- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxxlico 167 U ό yo^yr ____ Ácido 6-ciclohexil- A- [2-(4-dietilamino- piperidin-l-il)-2- oxo-etil]-5-[2-(1- metil-lH-pirrol-2- il)-quinolin-6-il]- 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxílico 168 OS=s^ ° s ò~ Ácido 6-ciclohexil-4- [2- (2- metil-pirrolidin-1- il)-2-oxo-etil] -5- [2- (l-metil-lH-pirrol-2- il)-quinolin-6-il] - 4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxíIico 169 H - O S^Y ^=/ O Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(3 - flúor-4 - metoxi-fenil)- quinolin-6-il] -4- piridin-4-ilmetil- 4H-tieno[3, 2-b] pirrol-2-carboxilico 170 o HO ^ ,-TVf^ O \ 0 Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(3-flúor-4- metoxi-fenil)- quinolin-6-il]-4- [(2-morfolin-4-il- etilcarbamoil)- metil]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxíIico 171 -Q Ò Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(3 - flúor-4-metoxi- fenil)-quinolin-6-il]- 4-[2-(2-metil- pirrolidin-l-il)-2- oxo-etil]-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxíIico 172 OH Ó Ácido 5- [2-(2-cloro- fenil)-quinolin-6 il] - 6-ciclohexil-4- [2- (4- hidroxi-piperidin-1- il)-2-oxo-etil]-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 173 0—' cUk5 Ácido 5- [2-(2-cloro- fenil)-quinolin-6-il]- 6-ciclohexil-4-(3- metoxi-benzil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 174 V" 0^ /=XyV VoO-Wn/1 O Ácido 6-ciclohexil-4- dimetilcarbamoil- metil-5- [2- (2,4- dimetil-tiazol-5-il)- quinolin-6-il] -4H- tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxilico 175 ο—' cW ■' o" Ácido 6-ciclohexil- 5-[2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4-(3- metoxi-benzil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 176 Cry HO Λ-γ-Ν VJN ° b O Ácido 6-ciclohexil- 4- [2- (2- dimetilaminometil- morfolin-4-il)-2- oxo-etil]-5-[2-(2,4- dimetil-tiazol-5-il) -quinoIin-6 - il]-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxilico 177 Γ*. U oJ -o Ácido 5- [2- (2,4- dimetil-tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-6-(2- metiIciclohexi1)-4- (2-morfolin-4-il- 2 - oxo-etil)-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxílico 178 ο Ácido 6-ciclohexil- 5-[2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)-8- flúor-quinolin-6 - il]-4-(2-morfolin-4- i1-2 -oxo-e t i1)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 179 9 , O Ácido 3-[(benzil- metil-amino)-metil]- 6-ciclohexil-5-[2- (2,4-dimetiltiazol- 5 - il)-quinolin-6 -il]-4- metoximetil-4H-tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxilico 180 Λ 9 Ácido 6-ciclohexil- 3-dimetilaminometil- 5- [2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il] -4- (2- morfolin-4-il-2-oxo- etil)-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxilico ___—.--- 181 O Ácido 6-ciclohexil-5- \2- (2, 4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-3-(4- metil-piperazin-1- ilmetil)-4-(2- morfolin-4-il-2-οχο- etil)-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 182 Γλ <F o \ \ / x^Ji^ Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)-8- flúor-quinolin-6-il] -4-metil-3- pirrolidin-1-ilmetil -4H-tieno[3,2-b] pirrol-2-carboxilico 183 \ jP ybíWj-^ Ácido 3- [ (benzoil- metil-amino)-metil]- 6-ciclohexil-4- dimetilcarbamoil- metil-5- [2- (2,4- dimetil-tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4H- tieno[3,2-b] pirrol- 2-carboxilico 184 ^ ο oKJLH Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-3- (isobutilamino- metil)-4-(2-morfolin- 4-il-2-oxo-etil)-4H- tieno [3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 185 O ^ Λ IMH ° \ Ácido 6-ciclohexil-3- [ (ciclopropilmetil- amino)-metil]-5-[2- (2,6-diflúor-fenil)- quinolin-6-il] -4- (2- morfolin-4-il- 2-oxo- etil) -4H-tieno[3,2- b]pirrol-2- carboxilico 186 O N Ácido 6-ciclohex-l- enil-5-[2-(2-flúor- fenil) -quinolin-6- il]-4-(2-morfolin-4- il-2-oxo-etil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico 187 O Ácido 6-ciclohex-l- enil-5- [2- (2,4- dimetil-tiazol-5-il) - quinolin-6-il]-4-(2- morfolin-4-il-2-oxo- etil)-4H-tieno[3,2 - b] pirrol-2-carboxílico 188 O -s οχ \_ HO7 Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2-fluorfenil)- quinolin-6 -il] -4- (2- morfolin-4-il-2-οχο- etil)-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2-carboxilico 189 0 O Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,4-dimetil- tiazol- 5 -il)-quinolin- 6 -il] -4-(2-morfolin-4- i1- 2 -oxo-e t i1)-4H- tieno [3,2-b]pirrol-2- carboxiIico 190 jp o Ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2,4-dimetil- tiazol-5-il)-quinolin- 6 -il] -4-(2-ΟΧΟ-2- tiomorfolin-4-il- etil)-4H-tieno[3,2-b] pirrol- 2 -carboxilico Ácido 6-ciclohexil- 5- [2-(2,4-dimetil- O tiazol-5-il) - 191 HO V/\A, quinolin-6-il] -4- (2- οχο-2-piperidin-l- il-etil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxíIico
A presente invenção também fornece metabólitos dos compostos de Fórmula (I), (Ia)-(Is), ou dos compostos na Tabela 1. Em alguns aspectos, o metabólito é um óxido.
Essa invenção é também é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem um diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos aqui descritos ou misturas de um ou mais de
tais compostos.
Essa invenção é também direcionada a métodos para o tratamento de uma infecção viral mediada, pelo menos em parte, por um vírus na família Flaviviridae de vírus, como HCV, em mamíferos cujos métodos compreendem a administração a um mamífero que foi diagnosticado com a referida infecção viral ou está em risco de desenvolver a referida infecção viral, de uma composição farmacêutica que compreende um diluente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um dos compostos aqui descritos ou misturas de um ou mais de tais compostos. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece o uso dos compostos da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção das referidas infecções. Em outros aspectos o mamífero é um ser humano. Ainda em uma outra modalidade da invenção, são fornecidos métodos de tratamento ou prevenção de infecções virais em mamíferos em que os compostos dessa invenção são administrados em combinação com a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos contra o HCV. Agentes ativos contra o HCV incluem ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, um inibidor de NS 3 serina protease, e inibidor de inosina monofosfato desidrogenase, interferon-alfa, interferon-alfa peguilado, isoladamente ou em combinação com ribavirina ou viramidina. Preferivelmente, o agente ativo adicional contra HCV é interferon-alfa ou interferon-alfa peguilado isoladamente ou em combinação com ribavirina ou viramidina.
Métodos sintéticos gerais
Os compostos dessa invenção podem ser preparados a partir de materiais de iniciação prontamente disponíveis com o uso dos seguintes métodos e procedimentos gerais. Deve-se perceber que quando condições de processo típicas ou preferidas (ou seja, temperaturas da reação, tempos, proporção molar dos reagentes, solventes, pressões etc.) são dadas, outras condições de processo também podem ser usadas a menos que determinado de outra forma. Condições ótimas de reação podem variar com os reagentes particulares ou solventes usados, mas tais condições podem ser determinadas por pessoa habilitada na técnica por procedimentos de otimização rotineira.
Adicionalmente, como será aparente para aqueles habilitados na técnica, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para evitar que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. Grupos de proteção adequados para vários grupos funcionais bem como condições adequadas para proteção e desproteção de grupos funcionais particulares são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, terceira edição, Wiley, New York, 1999, e referências aqui citadas.
Se os compostos dessa invenção contêm um ou mais centros quirais, tais compostos podem ser preparados ou isolados como estereoisômeros puros, ou seja, como enantiômeros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas de estereoisômeros. Todos esses estereoisômeros (e misturas enriquecidas) são incluídos dentro do escopo dessa invenção, a menos que indicado de outra forma. Estereoisômeros puros (ou misturas enriquecidas) podem ser preparados, com o uso de, por exemplo, materiais de iniciação oticamente ativos ou reagentes estéreo-seletivos bem conhecidos na técnica. Alternativamente, misturas racêmicas de tais compostos 2 0 podem ser separadas com o uso de, por exemplo, cromatografia de coluna quiral, agentes de resolução quiral e outros.
Esquema 1
25
P1
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1.1
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I
Q
-HET-Y
1.3
30 Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I) são preparados por meio de uma reação de ligação cruzada catalisada por metal de transição como acima mostrado no esquema 1 em que LeL' são substituintes de ligação cruzada adequados, P' é hidrogênio, um grupos de proteção de nitrogênio, ou R, e Z, D, E, R, Q, HET, e Y são como previamente definido. Tipicamente, um de L ou L' é um metal com base em Sn, B, Zr, ou Zn (por exemplo, -BOH2, Sn(CH3)3 etc.) e o outro de L ou L' é um grupo de partida como halogênio ou sulfonato. Halogênios e sulfonatos adequados incluem Cl, Br, I, -OSO2CF3, e -OSO2CH3. Catalisadores de metal de transição adequados incluem catalisadores com base em Pd e em Ni (por exemplo Pd(PPh3)2Cl2, Pd[P(Ph3)]4 etc.). Em uma modalidade, um de 1.1 ou 1.2 é -B(OH)2 e é preparado por tratamento de um composto de 1.1 ou 1.2 em que L ou L' é halogênio com um excesso de bis(neopentilglicolato)diboro na presença de uma quantidade catalítica de trifenilfosfino paládio (II) dicloreto. 0 ácido borônico resultante é então ligado com o outro de 1.1 ou 1.2 em que L é halogênio ou um 2 0 sulfonato sob condições de ligação de Suzuki para formar um composto de Fórmula (I) ou um intermediário 1.3. Condições de ligação adequadas incluem reação de 1.1 e 1.2 em metanol em refluxo contendo Pd [P(Ph)3J4 e NaHCO3 por 10 a 20 horas. Quando P' é H ou um grupo de proteção, a remoção do grupo de proteção seguido por funcionalização do grupo NH resultante gera o composto (I). Um exemplo especifico dessa transformação é mostrado no Esquema 5.
30 Ο,
Esquema 2
,NO2 Q
Vo _ Vor — vor
PC> Sj POrVj PO S
2.2 2.3
NHP'
2.1
0,
KX
PO S^xBr 2.4
NHP'
H
Qk /T-^r-N
PoK^ 2.6
0 /1 „NHP' PO 2.5 TMS H Ti \ IJ — > PO
Em uma modalidade, composto 1.1 pode ser sintetizado como mostrado no Esquema 2 em que, para objetivos ilustrativos D é CH, E é S, Z é COOP, Q é ciclohexil, P é um grupo de proteção de hidroxi como alquil, P' é um grupo
de proteção de nitrogênio, e L é halogênio.
Tiofeno 2.1 é tratado com uma mistura de ácido nítrico e sulfúrico para formar composto nitro 2.2. A redução do grupo nitro seguida por proteção da amina resultante com um grupo de proteção P' como t-butiloxicarbonil gera o composto 2.3. Tiofeno 2.3 pode ser tratado com um agente de halogenação como N-bromosuccinimida (NBS) para formar brometo 2.4. A exposição de 2.4 com trimetilsililacetileno, CuI, e PdCl2(PPh3)2 gera acetileno 2.5 que é então tratado com n-Bu4NF e exposto a radiação de microondas para formar 2.6. Composto 2.6 reage a seguir com ciclohexanona e etóxido de sódio em etanol sob condições de refluxo para formar ciclohexeno 2.7 que é então reduzido a ciclohexano 2.8 com H2 e Pd(OH)2/C ou com um agente de redução como trietilsilano. Composto 2.8 pode ser então funcionalizado para introduzir o grupo R, ou o nitrogênio de anel pode ser protegido após tratamento com um agente de halogenação como NBS para formar o parceiro de ligação 2.9.
Esquema 3
PgO-HET-Br + (HO)2B-Y -- PgO-HET-Y · - 1.2
3.1 3.2 3.3
0 grupo L'-HET-Y 1.2 descrito no Esquema 1 pode ser preparado por procedimentos convencionais bem conhecidos na técnica. Esquema 3 ilustra um método genérico para a preparação de grupos HET-Y adequados para uso em tal síntese convergente. 0 Esquema 3 emprega um composto de aril ou heteroaril substituído por bromo e hidroxil 3.1, que é opcionalmente também substituído com um ou mais grupos X (não mostrado). Se necessário, o grupo hidroxil pode ser protegido por grupos de proteção convencionais, Pg, que são bem conhecidos na técnica. O Composto 3.3 é formado por reação de 3.1 sob condições convencionais de Suzuki com o ácido borônico 3.2, que pode ser preparado na maneira descrita no Esquema 1 acima a partir do composto Y- Br correspondente. Quando Pg não é hidrogênio, o grupo de proteção pode ser removido por procedimentos convencionais. O grupo hidroxil resultante do composto 3.3 pode ser a seguir convertido sob condições convencionais ao composto 1.2 para uso na etapa de ligação do Esquema 1.
O Esquema 4 abaixo ilustra a preparação de grupo quinolinil HET-Y que te um grupo bromo adequado para ligação de Suzuki com o composto 1.1. Entende-se que esse grupo quinolinil é mostrado apenas para objetivos ilustrativos.
Esquema 4
H,N
NO-
4.1
Br O
Br 0
Cl
/
NO,
4.3
4.2
T1 Λ " T Ss, 0. HO OH 4.9
Br
NO_, O
,O
„o
4.7
4.8
4.5
-NHj,
4.10
4.11
No Esquema 4, amino 2-metil-4-nitrobenzeno
comercialmente disponível, composto 4.1, é convertido ao brorno-2 -me t i1-ni t robenz eno correspondente, composto 4.2, sob condições convencionais usando uma quantidade equimolar de nitrito de sódio, um excesso de HBr e uma quantidade catalítica de brometo cúprico. A reação é preferivelmente conduzida por combinação do composto 4.1 com um excesso de brometo de hidrogênio aquoso (por exemplo, 4 8% HBr) em um solvente inerte em uma temperatura de cerca de -10 a 10°C. Uma quantidade equimolar de nitrito de sódio dissolvido em água é lentamente adicionada à mistura de reação mantendo a temperatura da reação. Uma quantidade catalítica de brometo cuproso sólido é então adicionada à mistura de reação e a mistura de reação é deixada para aquecer a pouco menos que a temperatura ambiente. A reação é monitorada até que a evolução de nitrogênio cesse indicando o fim da reação. Logo depois, o produto resultante, bromo-2-metil- nitrobenzeno, composto 4.2, pode ser isolado por técnicas convencionais como evaporação, extração, precipitação, filtração, cromatografia, e outras; or, alternativamente, usado na próxima etapa sem purificação e/ou isolação.
Exemplos adequados de composto 4.1 incluem variantes comercialmente disponíveis como 2-nitro-3-metilanilxna, A- metil-3-nitroanilina (ambos comercialmente disponíveis por Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA) bem como 3-metil-4-nitroanilina (comercialmente disponível por
Lancaster Synthesis Inc.).
Composto 4.2 é a seguir convertido a (E) -2-(bromo-2- nitrofenil)vinil dimetilamina, composto 4.4, por reação com um excesso de N,N-dimetilformamida dimetilacetal, composto 4.3. A reação é tipicamente conduzida em um solvente adequado como DMF sob uma atmosfera inerte. Preferivelmente, a reação é conduzida em uma temperatura elevada de from cerca de 100°C a cerca de 160°C. A reação é continuada até estar substancialmente completa o que ocorre tipicamente em cerca de 1 a 6 horas. Após o fim da reação, o produto resultante pode ser isolado por técnicas convencionais como evaporação, extração, precipitação, filtração, cromatografia, e outras; ou, alternativamente, usado na próxima etapa sem purificação e/ou isolação.
A oxidação de (E)-2-(bromo-2-nitrofenil)vinil
dimetilamina, composto 4.4, prossegue por meio de contato com um grande excesso de periodato de sódio para fornecer bromo-2-nitrobenzaldeído. Essa reação é tipicamente conduzida em um diluente inerte como uma mistura aquosa de tetrahidrofurano, dioxano, e outros. Preferivelmente, a reação é conduzida em condições ambientes e é continuada até estar substancialmente completa o que ocorre tipicamente em cerca de 0,5 a 6 horas. Depois do fim da reação, o produto resultante, bromo 2-nitrobenzaldeido, composto 4.5, pode ser isolado por técnicas convencionais como evaporação, extração, precipitação, filtração, cromatografia, e outros; ou, alternativamente, usado na próxima etapa sem purificação e/ou isolação.
A redução convencional do composto 4.5 gera o bromo 2- aminobenzaldeído correspondente, composto 4.10.
Separadamente, bromo-5-metoxibenzoil cloreto, composto 4.7 (disponível por Maybridge), é convertido ao bromo-3- acetil-metoxibenzeno correspondente, composto 4.8, por reação com dimetil zinco. A reação é tipicamente conduzida em um diluente inerte adequado como benzeno, tolueno, xileno e outros. Preferivelmente, o dimetil zinco está presente no solvente antes da adição do composto 4.7 uma vez que dimetil zinco é pirofórico. Preferivelmente, a reação é inicialmente conduzida em uma temperatura de cerca de -10 a cerca de 10°C e então deixada para prosseguir lentamente até a temperatura ambiente. A reação é continuada até que ela esteja substancialmente completa o que ocorre tipicamente em cerca de 0,2 a 2 horas. Depois do fim da reação, o produto resultante, bromo-3-acetil-metoxi- benzeno (composto 4.8) pode ser isolado por técnicas convencionais como evaporação, extração, precipitação, filtração, cromatografia, e outros; ou, alternativamente, usado na próxima etapa sem purificação e/ou isolação.
Alternativamente, bromo-5-metoxibenzoil cloreto, composto 4.7, pode ser preparado a partir do ácido bromo-5- metoxibenzóico correspondente comercialmente disponível como ácido 2-bromo-5-metoxibenzóico (disponível por Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA) por conversão em um haleto ácido. 0 haleto ácido pode ser preparado por contato do ácido carboxílico com um haleto ácido inorgânico, como as cloreto de tionila, tricloreto de fósforo, tribrometo de fósforo ou pentacloreto de fósforo, ou preferivelmente, com cloreto de oxalila sob condições convencionais. Geralmente, essa reação é conduzida com o uso de cerca de 1 a 5 equivalentes molares do haleto ácido inorgânico ou cloreto de oxalila, puros ou em um solvente inerte, como diclorometano ou tetracloreto de carbono, em temperatura na faixa de cerca de O0C a cerca de 8O0C por cerca de 1 a cerca de 48 horas. Umc atalisador, como DMF, também pode ser usado nessa reação.
Ácido clorofenil borônico comercialmente disponível, composto 4.9, é ligado com composto 4.8 via condições de Suzuki convencionais para fornecer clorofenil substituído 3-acetil metoxibenzeno, composto 4.6. Ácidos 2-, 3- e 4- clorofenil borônico são comercialmente disponíveis por Aldrich Chemical Company, supra.
0 composto 4.6 é então ligado com o composto 4.10 sob condições de condensação para fornecer 2-biaril-6- bromoquinolina, composto 4.11. Essa reação é
preferivelmente conduzida por combinação de quantidades aproximadamente estoiquiométricas de ambos compostos 4.6 e 10
4.10 em um diluente inerte adequado como etanol,
isopropanol e outros na presença de uma base adequada como hidróxido de potássio sob uma atmosfera inerte. Preferivelmente, a reação é conduzida em uma temperatura de cerca de 70°C a cerca de IOO0C e prossegue até que ela esteja substancialmente completa o que ocorre tipicamente em cerca de 2 a 16 horas. Após o fim da reação, o produto resultante, composto 4.11, pode ser isolado por técnicas convencionais como evaporação, extração, precipitação, filtração, cromatografia, e outros; ou, alternativamente, usado na próxima etapa sem purificação e/ou isolação.
Esquema 5
15
20
25
30 Em adição à síntese descrita no Esquema 1, compostos de Fórmula (I) também podem ser preparados por outros métodos. 0 Esquema 5 mostar um método em que para objetivos ilustrativos Z é COOH, D é CH, E é S, Q é ciclohexil, e os grupos Ra, e HET-Y são como mostrado no composto 5.14. O composto 5.1 é condensado com o 5.2 comercialmente disponível (Aldrich) usando as condições de Friedlander para formar quinolina 5.3. Um exemplo de tais condições é dado no Exemplo 2 abaixo. Composto 5.3 pode ser convertido ao álcool correspondente 5.4 com o uso de métodos conhecidos como com hidreto de lítio alumínio seguido por re-oxidação a aldeído 5.5 usando reagente de Dess-Martin. Tiofeno 5.6 comercialmente disponível é convertido a 5.7 por tratamento com ácido nítrico/ácido sulfúrico. Os compostos 5.7 e 5.5 são então refluído em MeOH na presença de quantidade catalítica de pirrolidina para formar a nitro-olefina 5.8. Composto 5.8 é a seguir refluído com trietil fosfito para gerar derivado de tieno-pirrol 5.9. O anel de ciclohexil é introduzido como no Esquema 2 por aquecimento de 5.9 com ciclohexanona na presença de ácido acético, anidrido acético, e ácido fosfórico para gerar
5.10. A redução do composto 5.10 com trietilsilano gera
5.11. A porção de acetamido é introduzida por reação de 5.11 com o 5.12 comercialmente disponível em DMF usando condições padrão de standard alquilação para formar 5.13 que é saponificado com LiOH aquoso para gerar o produto
desejado 5.14. Esquema 6
\\\ O
Qx MeOC(O)CH2CN \ /-HET-Y
—HET-Y -^—► H3CCktfA---/
6.1 ° 62
Em uma outra modalidade, compostos de Fórmula (I) são sintetizados como mostrado no Esquema 6 em que para objetivos ilustrativos D é S, E é CHi Z é COOP, Q é ciclohexil, P é um grupo de proteção de hidroxi como alquil, P' é um grupo de proteção de nitrogênio, L' é um grupo de partida como halogênio, e HET e Y são previamente definidos. Composto 6.1 reage com cianoacetato de metila na presença de uma base como diisopropiletilamina para formar produto alquilado 6.2. A exposição de 6.2 a gas HCl gera o pirrol 6.3 que pode ser então convertido ao pirrol protegido como 6.4 em que P' é benzil por reação com brometo de benzila e NaH. Ester 6.4 é a seguir convertido a aldeido 6.5 como por um procedimento de deuas etapas de redução de 6.4 com hidreto de diisobutilalumínio ao álcool correspondente seguido por oxidação a aldeido 6.5 com um agente de oxidação como (n-Pr) 4NRu04/N-metilmorf olino N- óxido. A reação de aldeido 6.5 com tioglicolato de metila e terc-butóxido de potássio em THF gera o composto 6.6, que pode ser f uncionalizado para gerar 6.7 em uma maneira similar como descrito no Esquema 5 para introduzir a porção de ciclohexil. Do mesmo modo, o grupo de proteção P' pode ser removido de 6.7 e o grupo R pode ser introduzido como descrito no Esquema 5 para gerar um composto de Fórmula (I) ·
Esquema 7
o,
HO
Π
S"
7.1
O, HO
< V
7,2
NO,,
0
1 ,NO..
KC'
\
7.3
7.6
7.3 + 7.6
0 Esquema 7 ilustra a síntese de intermediário 7.8 formado a partir da ligação de composto nitro 7.3 com aldeido 7.6. A nitração de tiofeno 7.1 sob condições adequadas de nitração como por adição a uma solução de anidrido acético e ácido nítrico forma ácido 7.2 que é então esterifiçado para gerar éster intermediário 7.3. O parceiro de ligação 7.6 é preparado a partir de 2-cloro-6- metilquinolina 7.4 que é halogenada após tratamento com um reagente de halogenação adequado como NBS (N- bromosuccinimida) para gerar uma mistura de mono e dibrometos 7.5. A mistura é então refluída em um solvente 10
aquoso como 50% etanol aquoso na presença de uma amina como hexametilenotetramina para gerar, após desenvolvimento ácido -up, aldeído 7.6. O composto nitro 7.3 e aldeído 7.6 são refluídos juntos em um solvente alcoólico como metanol ao qual é adicionada uma quantidade catalítica de uma amina como pirrolidina para gerar olefina 7.7, que é então tratada com fosfito de trietila para formar o tienopirrol ciclizado 7.8. Detalhes da preparação de 7.8 são dados no Exemplo 4.
Esquema 8
7.8
8.2
15
8.3
8.4
20
8,5
HU
β.β
25
O Esquema 8 ilustra o uso de intermediário 7.8 para preparar compostos 8.2-8.6 seguindo os métodos descritos no Esquema 5.
30 Esquema 9
fi.4b
9.1
O Esquema 8 ilustra a preparação de compostos como 9.3 seguindo os métodos descritos nos Esquemas acima. Um exemplo da síntese de composto 9.3 em que R' e R" juntos formam um grupo cíclico é dado nos Exemplos 9 e 10. Administração e composição farmacêutica
A presente invenção fornece novos compostos que possuem atividade antiviral, incluindo vírus da família Flaviviridae como o vírus da hepatite C. Os compostos dessa invenção inibem a replicação viral por inibição das enzimas envolvidas na replicação, incluindo RNA polimerase dependente de RNA. Eles também podem inibir outras enzimas utilizadas na atividade ou proliferação de vírus Flaviviridae.
Em geral, os compostos dessa invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem a utilidades similares. A real quantidade do composto dessa invenção, ou seja, o ingrediente ativo, dependerá de numerosos fatores como a severidade da doença a ser tratada, a idade e saúde relativa do indivíduo, a potência do composto usado, a via e forma de administração, e outros fatores. 0 fármaco pode ser administrado mais que uma vez ao dia, preferivelmente uma ou duas vezes ao dia.
Quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos a presente invenção podem variar de aproximadamente 0,01 a 50 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia; preferivelmente cerca de 0,1-25 mg/kg/dia, mais preferivelmente de cerca de 0,1 a 10 mg/kg/dia. Portanto, para administração a uma pessoa de 7 0 kg, a faixa de dosagem deve ser mais pref erivelmente cerca de 7-70 mg por dia.
Essa invenção não é limitada a qualquer composição ou veículo farmacêutico em particular, uma vez que eles podem variar. Em geral, os compostos dessa invenção serão administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: administração oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório), ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). A maneira preferida de administração é a oral usando um regime de dosagem diária conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau da afecção. As composições podem ter a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi- sólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou quaisquer outras composições adequadas. Uma outra maneira preferida para administração de compostos dessa invenção é por inalação.
A escolha da formulação depende de vários fatores como o modo de administração do fármaco e biodisponibilidade da substância medicamentosa. Para liberação via inalação o composto pode ser formulado como solução líquida, suspensões, propelentes em aerossol ou pó seco e carregados em um recipiente adequado para administração. Há vários tipos de dispositivos farmacêuticos de inalação-inaladores de nebulizador e, inaladores de dose medida (MDI) e inaladores de pó seco (DPI). Os dispositivos de nebulizador produzem uma corrente de ar de alta velocidade que faz com que os agentes terapêuticos (que são formulados em forma líquida) sejam pulverizados como uma névoa que é carregada para o interior do trato respiratório do paciente. MDI tipicamente são formulações embaladas com um gás comprimido. Com a ativação, o dispositivo descarrega uma quantidade medida de agente terapêutico por gás comprimido, assim gerando um método confiável de administração de uma quantidade determinada de agente. DPI libera agentes terapêuticos na forma de um pó de fluxo livre que pode ser disperso na corrente de ar inspiratória do paciente durante a respiração pelo dispositivo. Para atingir um pó de fluxo livre, o agente terapêutico é formulado com um excipiente como lactose. Uma quantidade medida do agente terapêutico é estocada em uma forma de cápsula e é liberada com cada ativação.
Recentemente, formulações farmacêuticas têm sido desenvolvidas para fármacos que mostrem pouca biodisponibilidade com base no princípio de que a biodisponibilidade pode ser aumentada por aumento da área de superfície, ou seja, diminuição do tamanho de partícula. Por exemplo, Pat. U.S. No. 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica que tem partículas na faixa de tamanho de 10 a 1.000 nm em que o material ativo é sustentado em uma matriz entrecruzada de macromoléculas. A Patente U.S. No. 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica em que a substância do fármaco é pulverizada em nanopartículas (tamanho médio de partícula de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e então dispersa em um meio líquido para gerar uma formulação farmacêutica que exibe biodisponibilidade marcadamente alta.
As composições compreendem, em geral, um composto da presente invenção em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não tóxicos, ajudam na administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico dos compostos reivindicados. Tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição em aerossol, excipiente gasoso que é geralmente disponível a pessoa de habilidade na técnica.
Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, glicerol monoestearato, cloreto de sódio, leite desnatado seco e outros. Excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo aqueles de origem em petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim etc. Veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.
Gases comprimidos podem ser usados para dispersar um composto desta invenção em forma de aerossol. Gases inertes adequados para esse objetivo são nitrogênio, dióxido de carbono etc. Outros excipientes farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed. , 1990).
A quantidade do composto na formulação pode variar na
ampla faixa empregada por aqueles habilitados na técnica. Tipicamente, a formulação conterá, em uma base de percentual em peso (%p), de cerca de 0,01-99,99 %p de um composto da presente invenção com base na formulação total,
com o equilíbrio sendo um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. Preferivelmente, o composto está presente em um nível de cerca de 1-80 %p. Formulações farmacêuticas representativas são descritas na seção de Exemplos de formulação abaixo.
2 0 Adicionalmente, a presente invenção é direcionada a
uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um outro agente ativo contra RNA vírus dependente de RNA e,
em particular, contra HCV. Agentes ativos contra o HCV incluem, sem limitação, ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, um inibidor de HCV NS3 serina protease ou um inibidor de inosina monofosfato desidrognease, interferon-α, interferon-a peguilado (peginterferon-α),
3 0 uma combinação de interferon-α e ribavirina, uma combinação de peginterferon-α e ribavirina, uma combinação de interferon-α e levovirina, e uma combinação de peginterferon-α e levovirina. Interferon-α inclui, mas não é limitado a, interferon-a2a recombinante (como ROFERON interferon disponível por Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ), interferon-a2b (como Intron-A interferon disponível por Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USA), um interferon de consenso, e um produto de interferon-α purificado. Para uma discussão de ribavirina e sua atividade contra HCV, veja J. O. Saunders e S.A. Raybuck, "Inosine Monophospha te Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000) .
Os agentes ativos contra o vírus da hepatite C também incluem agentes que inibem HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, entrada de HCV, montagem de HCV, saída de HCV, proteína NS 5A de HCV e inosina 5'-monofosfato desidrogenase. Outros agentes incluem análogos de nucleosídeo para o tratamento de uma infecção por HCV. Ainda ouros compostos incluem aqueles revelados em WO 2004/014313 e WO 2004/014852 e nas referências aqui citadas. Os pedidos de patente WO 2004/014313 e WO 2004/014852 são aqui incorporados por
referências em sua totalidade.
Agentes antiviral específicos incluem Omega IFN (BioMedicines Inc.), BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.), Roferon A (F. Hoffman-La Roche) , Pegasys (F. Hoffman-La Roche) , Pegasys/Ribaravina (F. Hoffman-La Roche), CellCept (F. Hoffman-La Roche) , Wellferon (GlaxoSmithKline) , Albuferon- α (Human Genome Sciences Inc.), Levovirina (ICN Pharmaceuticals), IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals), IP-501 (Indevus Pharmaceuticals), Aetimmune (InterMune Inc.), Infergen A (InterMune Inc.), ISIS 14803 (ISIS Pharamceuticals Inc.), JTK-003 (Japan Tobacco Inc.), Pegasys/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals), Ceplene (Maxim Pharmaceuticals), Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc.), íntron A/Zadaxin (RegeneRx), Levovirina (Ribapharm Inc.), Viramidina (Ribapharm Inc.), Heptazima (Ribozyme Pharmaceuticals), íntron A (Schering-Plough), PEG-íntron (Schering-Plough), Rebetron (Schering-Plough), Ribavirina (Schering-Plough), PEG-Íntron/Ribavirina (Schering-
Plough) , Zadazim (SciClone), Rebif (Serono), IFN-p/EMZ701 (Transition Therapeutics) , T67 (Tularik Inc.), VX-497 (Vertex Pharmaceuticals Inc.), VX-950/LY-570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc.), Omniferon (Viragen Inc.), XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals) , SCH 503034 (Schering-Plough), isatoribina e seus pró-fármacos ANA971 e ANA975 (Anadys), R1479 (Roche Biosciences), Valopicitabina (Idenix), NIM811 (Novartis), e Actilon (Coley Pharmaceuticals).
Em algumas modalidades, as composições e métodos da presente invenção contêm um composto da invenção e interferon. Em alguns aspectos, o interferon é selecionado do grupo que consiste em interferon alfa 2B, interferon alfa peguilado, interferon de consenso, interferon alfa 2A, e interferon Iinfoblastóide tau.
Em outras modalidades as composições e métodos da presente invenção contêm um composto da invenção e um composto que tem atividade anti-HCV e é selecionado do grupo que consiste em interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que melhora o desenvolvimento de uma resposta de célula T helper tipo 1, RNA de interferência, RNA anti-senso, Imiqimod, ribavirina, um inibidor de inosina 5'monofosfato desidrogenase, amantadina e rimantadina.
Ainda em outras modalidades, o composto que tem atividade anti-HCV é ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, um inibidor de NS3 serina protease, inibidor de inosina monofosfato desidrogenase, interferon- a, interferon-α peguilado isoladamente ou em combinação
com Ribavirina ou viramidina.
Em outras modalidades, o composto que tem atividade anti-HCV é dito agente ativo contra HCV, é interferon-alfa ou interferon-alfa peguilado isoladamente ou em combinação com Ribavirina ou viramidina.
Exemplos
Nos exemplos abaixo e nos esquemas sintético acima, as seguintes abreviações têm os seguintes significados. Se uma abreviação não é definida, ela tem o seu significado geralmente aceito, μΐι = microlitros μΜ = micromolar μg = microgramas
RMN = ressonância magnética nuclear br = amplo d = dupleto δ = troca química dd = dupleto de dupletos
DMEM = Meio de Eagle modificado por Dulbeco DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido DTT = ditiotreotol
EDTA = ácido etilenodiaminatetraacético ESI = ionização por eletrospray g = grama
h ou hr = horas
HCV = vírus da hepatite C
HPLC = cromatografia líquida de alta performance Hz = hertz IPTG = isopropil-P-D-tiogalactopiranosídeo IU = unidades internacionais
IC50 = concentração inibidora em 50% de inibição J = constante de ligação (dada em Hz a menos que indicado
de outra forma) m = multipleto M = molar
M+ H+ = pico de espectro de massa parente mais H+ mg = miligrama mL = mililitro mM = milimolar mmol = milimol MS = espectro de massa nm = nanômetro nM = nanomolar
2 5 ng = nanograma
NTA = ácido nitrilotriacético
NTP = nucleosídeo trifosfato
PCR = reação em cadeia de polimerase
ppm = partes por milhão
3 0 psi = libras por polegada quadrada Rp-HPLC = cromatografia líquida de lata performance de fase reversa s = singleto t = tripleto
TC50 = concentração tóxica em 50% de toxicidade celular tetracis ou
tetracis paládio = tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) TFA = ácido trifluoracético THF = tetrahidrofurano Tris = Tris(hidroximetil)aminometano UTP = uridina trifosfato
São apresentados nos exemplos abaixo compostos e intermediários úteis para a confecção de compostos da presente invenção. Uma revisão de protocolos sintéticos empregados para preparar esses compostos é apresentada acima. Exemplo 1
6-bromo-2-(4'-cloro-4-metoxi-bifenil-2-il)-quinolina 4.11 Etapa 1. 4-bromo-2-metil-1-nitro-benzeno (4.2):
A uma solução gelada de 10,0 g (65,7 mmol) 3-metil-4-
nitro-fenilamina em 200 mL acetona, foram adicionados 21 mL (197,2 mmol) 48% HBr. 4,54g (65,7 mmol) NaNO2 foi dissolvido em 2 0 mL água e foi adicionado em gotas à solução de amina em uma taxa para manter a temperatura abaixo de 5°C. A mistura foi agitada nessa temperatura por mais 10 minutos então 1,5 g (10 mmol) CuBr sólido foi adicionado em porções em uma taxa para manter a temperatura abaixo de 150C. A reação foi completa quando nitrogênio não evoluiu mais (cerca de 15 minutos). A mistura de reação foi 3 0 evaporada até secar; o resíduo foi dissolvido em uma mistura de 500 mL água e 750 mL acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada com água (2x), NaCl saturado (2x) e foi seca (Na2SO4). Ela foi então evaporada até secar para gerar o produto bruto como um sólido amarelo que foi purificado por filtração através de 400 mL de absorvente de sílica gel com o uso de eluição de tolueno;
Rendimento: 10,45g (73%); 1H-RMN (CDCl3): δ (ppm) 7,87 (d,
1H, J=8,7Hz), 7,51-7,46 (m, 2H), 2,61 (s, 3H).
Etapa 2. [(E)-2-(5-bromo-2-nitro-fenil)-vinil]dimetil-amina
(4.4) :
Uma mistura de 9,26 g (42,9 mmol) de composto 4.2, 14,3 mL (107,2 mmol) N,N-dimetilformamida dimetilacetal 4.3 e 11 mL DMF foi aquecida sob um fluxo lento de argônio a 1450C (banho) por duas horas. A mistura de reação foi então evaporada até secar. O produto rosa escuro cristalizou após respouso; MS: 271,01 & 273,01 (M+H+) ; 1H-RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 7,88 (d, 1H), 7,68 (dd, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,05 (d,
1H) , 5, 59 (d, 1H) , 2, 90 (s, 6H) .
Etapa 3. 5-bromo-2-nitro-benzaldeído (4.5):
Composto 4.4 (11,63 g (42,9 mmol)) foi dissolvido em 500 mL de mistura 1:1 de THF e água. A essa solução 34,3 g (160 mmol) NaIO4 foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora enquanto a solução escura se tornou amarela pálida com um precipitado forte. O material sólido foi filtrado, lavado duas vezes com 100 mL acetato de etila e as fases orgânicas foram reunidas e evaporadas até secar. O resíduo foi filtrado através de um absorvente de 400 mL de sílica gel usando tolueno para eluição para gerar 7,08 g (71%) do composto de título; 1H- RMN (DMS0-d6): δ (ppm) 10,10 (s, 1H) , 8,09-7,99 (m, 3H) . Etapa 4. 2-amino-5-bromo-benzaldeído (4.10):
Composto 4.10 foi sintetizado a partir de 5,45 g (23,7 mmol) de composto 4.5 usando o procedimento de L. I. Smith and J. W. Opie (Org. Synth. Coll.Vol. 3, 56) em 55% de rendimento (2,6 g) ; MS: 199,97 & 201,97 (M+H+) ; 1H-RMN (CDCl3): δ (ppm) 9,75 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,39 (d, IH, J-S,3Hz), 7,22 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J=9,3Hz). Etapa 5. 1-(2-bromo-5-metoxi-fenil)-etanona (4.8):
A uma solução gelada de 8,75 g (35 mmol) 2-bromo-5- metoxi-benzoil cloreto em 40 mL tolueno, 9,63 mL (19,25 mmol) de uma solução 2M tolueno de dimetilzinco foram adicionados sob atmosfera de argonio (dimetilzinco é pirofórico - contato com ar deve ser evitado!). O banho de gelo foi removido e a mistura lentamente aquecida até a temperatura ambiente. Uma vez que a reação inicia, ela prossegue rapidamente resultando em uma solução turva. A reação foi completa em 30 minutos. Ela foi então resfriada de volta a 0°C e foi extinta por adição de 10 mL etanol. A mistura foi evaporada até secar, o resíduo foi dissolvido em uma mistura de 50 mL IM HCl e 100 mL acetato de etila. A fase orgânica foi separada e lavada com 50 mL água (2x) , salmoura (2x) e foi seca (Na2SO4) . A solução final foi evaporada e o óleo seco de um dia para o outro em alto vácuo para gerar 7,96 g (99%) do composto de título como um líquido incolor; 1H-RMN (CDCl3): δ (ppm) 7,46 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). Etapa 6. 1-(4'-cloro-4-metoxi-bifenil-2-il)-etanona (4.6):
Uma mistura de composto 4.8 (6,0 g, 26,19 mmol), ácido 4-clorobenzenoborônico (4,51 g, 28,81 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,303 g, 0,262 mmol) em tolueno (250 mL), MeOH (60 mL) e 2 M NaHCO3 (25 mL) foi agitada sob argônio a 800C por 16 h. após remoção do solvente, o resíduo seco foi dissolvido em CHCl3 (150 mL) e filtrado. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia usando CHCl3-MeOH (70:1) como eluente para gerar o composto de título (6,33 g, 93%); 1H RMN (CDCl3): 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,27- 7,21 (m, 4H) , 7,02 (d, 1H, J=2,7 Hz), 3,86 (s, 3H) , 2,05 (s, 3H). MS (ESI) 261,07 (Μ +H).
Etapa 7. 6-bromo-2-(4'-cloro-4-metoxi-bifenil-2-il)-
quinolina (4.11):
Composto 4.11 (100 mg (0,5 mmol)) e composto 4.6 (130 mg (0,5 mmol)) foram dissolvidos em 5 mL etanol, 800 μL 10% KOH (1,5 mmol) foi adicionado e a mistura foi mantida em um banho a 900C sob argônio de um dia para o outro. O solvente foi evaporado e o resíduo triturado com água. O composto semi-sólido 4.11 foi purificado em um absorvente de 400 mL sílica gel usando tolueno para eluição para gerar 2,03 g (44%) de material gomoso amarelo; MS: 424,03 & 426,03 (M+H+) 1H-RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 8,20 (d, 1H, J=2,lHz), 8,10 (d, 1H, J=9,OHz), 7,93-7,83 (m , 2H), 7,40 (d, IH, J=8, 4Hz) , 7,26-7,23 (m, 3H0, 7,16-7,03 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) .
Exemplo 2
Etapa 1. 6-Bromo-2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolina
A uma solução de KOH (10,32 (85%) g, 156,27 mmol) em EtOH anidro (700 mL) foi adicionado 2-amino-5- bromobenzaldeído (10,42 g, 52,09 mmol) e 5-acetil-2,4- dimetiltiazol (8,16 mL, 60,42 mmol). A mistura foi agitada sob Ar a 780C por 16 horas e então resfriada em um banho de gelo. Ela foi neutralizada ao pH 7 com 5 N HCl e então evaporada a cerca de 60 mL. Água (500 mL) foi adicionada. O precipitado formado foi coletado por filtração, lavado completamente com água, e seco para gerar 6-bromo-2 -(2,4 - dimetil-tiazol-5-il)-quinolina (15,62 g, 94%).
Etapa 2. ácido 2 - (2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-quinolina-6 - borônico
Uma mistura de 6-bromo-2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)- quinolina (15 g, 46,99 mmol), bis(neopentilglucolato) diboro (31,83 g, 141 mmol), bis(trifenilfosfino)-paládio (II) cloreto (1,65 g, 2,35 mmol), e acetato de potássio (13,81 g, 141 mmol) em DMSO anidro (260 mL) foi agitada sob Ar a 90°C por 2 horas então foi resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi despejada em água (1,2 L) e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco. Ao sólido seco foi adicionado EtOAc (600 mL) e o sólido insolúvel foi filtrado. 0 filtrado foi evaporado e o produto foi adsorvido em sílica gel e purificado por um absorvete de sílica eluindo com EtOAc-hexano (5:2) para gerar ácido 2 -(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolina-6 -
borônico (16,4 g, ainda contendo cerca de 30% bis(neopentil glucolato)diboro indicado por RMN - 94% de rendimento). Exemplo 3
Ácido 2-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)- 8-flúor-quinolina-6-
borônico
Etapa 1. ácido 4-Amino-3-flúor-borônico
Uma mistura de 4-bromo-2-fluoranilina comercialmente disponível (500 mg, 2,6 mmol), acetato de potássio (764 mg, 7,8 mmol), [P(Ph3)I2Pd(II)Cl2 (18 mg, 0,026 mmol) e bis(neopentilglicolato)diboro (1,76 g, 7,8 mmol) em 13 mL DMSO foi aquecida a 60°C sob argônio de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (sulfato de sódio), e concentrada. O produto bruto foi purificado usando RP- HPLC para gerar ácido 4-amino-3-flúor-borônico.
Etapa 2. ácido 4-Amino-3-flúor-5-iodo-borônico
Ácido 4-Amino-3-flúor-borônico é tratado com N- iodosuccinimida em ácido acético. A mistura de reação é diluida com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (sulfato de sódio), e concentrada para gerar ácido 4- amino-3-flúor-5-iodo-borônico .
Etapa 3. ácido 4-Amino-3-flúor-5-formil-borônico
Ácido 4-Amino-3-flúor-5-iodo-borônico é dissolvido em THF enquanto CO é borbulhado através de um frasco de reação. Tetracis(trifenilfosfino)paládio é adicionado e a reação aquecida a 50°C. Hidreto de tributilestanho é adicionado. A mistura de reação é diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca (sulfato de sódio), concentrada, e purificada para gerar ácido 4-amino-3 -flúor- -formil-borônico. Etapa 4. ácido 2 -(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)- 8-flúor- quinolina-6-borônico
Uma mistura de composto ácido 4-Amino-3 - flúor-5 - formil-borônico, 5-acetil-2,4- dimetiltiazol, e 10% KOH/etanol em etanol é refluída de um dia para o outro. A reação é concentrada, triturada com água, e purificada para gerar ácido 2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-8-flúor-quinolina- 6-borônico. Exemplo 4
Ester metílico de ácido 5-(2-Cloro-quinolin-6-il)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico (7.8) Etapa 1. ácido 5-Metil-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico acid (7.2)
Anidrido acético (17 mL, 176 mmol, 5 equiv.) foi resfriado a -78°C em um banho de gelo/acetona e foi lentamente adicionado a ácido nítricô vaporizado (6 mL, 113 mmol, 3,2 equiv.), e a mistura foi aquecida a -20°C. Ácido 5-Metil-tiofeno-2-carboxílico 7.1 (5 g, 35,2 mmol, 1 equiv.) foi lentamente adicionado em pequenas porções (RAPID EXHOTHERM). A temperatura flutuou entre -20°C e +IO0C então estabilizou a -20°C. A mistura de reação foi agitada a -20°C por 10 min. Então a mistura de reação foi extinta com água gelada para gerar um precipitado que foi coletado por filtração e lavado com água gelada. 0 sólido rosa foi recristalizado de EtOH/H2o. Os cristais coletados foram lavados com água gelada, secos ao ar, e secos in vácuo para gerar ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2- carboxilico 7.2 (3,24 g, 50%) como um sólido rosa-marrom. A reação foi repetida em escala de 15 gramas (rendimento 9,82 g, 50%). MS: 188,70 (M+H+) ; 1H-RMN (DMS0-d6): ô(ppm) 13,77 (bs, 1H), 8,00 (s, 1H), 2,79 (s, 3H).
Etapa 2. éster metílico de ácido 5-Metil-4-nitro-tiofeno-2-
carboxílico (7.3)
Composto 7.2 (10 g, 53,4 mmol, 1 equiv.) em MeOH (100
mL) foi tratado com ácido sulfúrico (10 mL, 19 mmol, 3,5 equiv.) e aquecido até refluxo por 1 dia. Depois de a mistura de reação ser resfriada até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado. 0 resíduo foi dissolvido em EtOAc e extinto com NaHCO3 saturado, então as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) , filtrada, concentrada, e seca in vácuo para gerar éster metílico de ácido 5-metil-4-nitro-tiofeno-2- carboxílico 7.3 (9,95 g, 93%) como um sólido marrom pálido. MS: 202,00 (M+H+) ; 1H-RMN (DMS0-d6): ô(ppm) 8,06 (s, 1H) , 3, 84 (s, 3H) , 2,78 (s, 3H) .
Etapa 3. 2-Cloro-6-bromometil-quinolina e 2-cloro-6- dibromometil-quinolina (7.5)
A uma solução de 2-cloro-6-metilquinolina 7.4 (2 g, 11,3 mmol, 1 equiv.) em benzeno (13 mL) sob argônio foi adicionado NBS (4 g, 23 mmol, 2 equiv.) seguido por peróxido de benzoila (0,365 g, 1,13 mmol, 0,10 equiv.). A mistura foi aquecida até refluxo por 4 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em DCM, e lavado com NaHCO3 saturado. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) , filtrada, e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por ISCO (DCM:Hex = 4:1) para gerar 2-cloro6-bromometil-quinolina e 2 - cloro - 6 -dibromometil-quino Iina 7.5 (3 g, 80%) como um sólido branco que consistiu em uma proporção de 1:8 de monobromo-quinolina:dibromo-quinolina como julgado por 2 0 HPLC. TLC gradiente DCM:Hex = 4:1. 2-Cloro-6-bromometil- quinolina: MS: 255,65 & 257,65 (M+H+) ; 2-cloro-6- dibromometil-quinolina: MS: 333,80 & 335,80 & 337,80 (M+H+) .
Etapa 4. 2-Cloro-quinolina-6-carbaldeído (7.6)
A mistura de 1:8 de quinolinas brominadas 7.5 (3 g,
9,24 mmol, 1 equiv.) e hexametilenotetramina (3,89 g, 28 mmol, 3 equiv.) foi aquecida até refluxo em 50% etanol aquoso (16 mL) por 1 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, água (10 mL) foi adicionada seguida pela adição lenta de 12N HCl (1,50 mL) por 5 minutos. A mistura de reação foi aquecida até refluxo por 0,5 h então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi adicionada a salmoura e extraída com DCM 4X. Os orgânicos coletados foram lavados com salmoura 2X, secos (Na2SO4) , filtrados, e concentrados. 0 sólido foi seco in vácuo para gerar 2-cloro-quinolina-6-carbaldeído 7.6 (1,63 g, 92%) como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. MS: 192,00 (M+H+) ; 1H-RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 10,17 (s, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 9,0 Hz and 1,8 Hz), 8,09 (dd, 1H, J = 8,4 Hz and 0,60 Hz), 7,75 (d, 1H, J - 8,4 Hz).
Etapa 5. éster metílico de ácido 5-[(E)-2 -(2-Cloro- quinolin-6 -il)-vinil]-4-nitro-tiofeno-2-carboxílico (7.7)
Uma solução do composto 7.3 (1,71 g, 8,51 mmol, 1 equiv.) em MeOH (35 mL) foi tratada com composto 7.6 (1,63 g, 8,51 mmol, 1 equiv.). A mistura de reação foi aquecida até refluxo até ser obtida uma solução. Então uma quantidade catalítica de pirrolidina (704, 0,0605 g, 0,851 mmol, 0,10 equiv.) foi adicionada. A mistura de reação foi aquecida até refluxo de um dia para o outro. Após resfriamento até a temperatura ambiente, evaporação do solvente gerou um resíduo que foi purificado por ISCO (gradiente Hex=EtOAc = 100:0 a 0:100) para gerar éster metílico de ácido 5-[ (E)-2-(2-cloro-quinolin-6-il)-vinil]- 4-nitro-tiofeno-2-carboxílico 7.7 (2,62 g, 82%) como um sólido laranja-vermelho. TLC gradiente Hex:EtOAc = 1:1. MS: 375,70 (M+H+) ; 1H-RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 8,50 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,34 (bs, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 8,16 (bs, 1H) , 8,00 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 17,4 Hz), 3,89 (s, 3H) . Etapa 6. éster metílico de ácido 5-(2-Cloro-quinolin-6-il)- 4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico (7.8)
Uma solução de composto 7.7 (2,62 g, 7,00 mmol, 1 equiv.) em trietil fosfito (7 mL) foi aquecida até refluxo (16 0°C) por 2 horas. Após resfriamento até a temperatura ambiente, os solventes [P(OEt)3 bp 153-157°C; OP(OEt)3 bp 215 0C] foram evaporados sob alto vácuo com o banho de água mantido a 70°C. 0 resíduo foi retido em EtOAc e precipitado com n-hexano. 0 sólido foi coletado por filtração e lavado com 5% EtOAc/n-hexano. Após secagem ao ar por alguns minutos, o sólido foi seco in vácuo para gerar composto de alvo 7.8 (960 mg, 40%) como um sólido marrom-amarelo. TLC gradiente Hex = EtOAc - 1:1. MS: 343,00 (M+H+) ; 1H-RMN (DMSO- d6) : δ (ppm) 12,3 (bs, 1H) , 8,39 (m, 2H) , 8,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,71 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,16 (s, 1H), 3,82 (s, 3H). Exemplo 5
Ácido 6-Ciclohex-l-enil-5-[2-(2-flúor-fenil)-quinolin-6-
il]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2 - carboxílico (composto 186)
Etapa 1. éster metílico de ácido 5-[2-(2-Flúor-fenil)- quinolin-6-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico (8.2a)
Um frasco de reação de microondas foi carregado com 387 mg (1,13 mmol) composto 7.8 (Exemplo 4), 237 mg (1,69 mmol, 1,5 eq) ácido 2-fluorfenil borônico e 65 mg (0,057 mmol, 0,05 eq) Pd(PPh3)4- A isso adicionado 12 mL dioxano e 4 mL IM K3PO4 aquoso. Um frasco de reação foi selado, e subseqüentemente desgaseifiçado e purificado com Ar (2x). A mistura de reação foi então aquecida por microondas a 1200C por 10 minutos. A análise de HPLC confirmou consumo completo do composto 7.8. A mistura de reação foi deixada em resfriamento até a temperatura ambiente, durante cujo tempo foi formado um precipitado. 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com H2O e seco sob vácuo para gerar 399 mg (88%) de éster metílico de ácido 5- [2- (2- flúor-fenil)-quinolin-6 -il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxílico 8.2a como um pó amarelo. MS: 403,1 (M+H+) . Etapa 2. éster metílico de ácido 6-Ciclohex-1-enil-5-[2 -(2 - flúor-fenil)-quinolin-6-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2 - carboxílico (8.3a)
Um frasco de reação de microondas foi carregado com 24 5 mg (0,61 mmol) composto 8.2a, 947 μΐ, (9,15 mmol, 15 eq) ciclohexanona, 500 μL anidrido acético, 500 85% H3PO4 e 4 mL ácido acético. Um frasco de reação foi selado e aquecido por microondas a 180°C por 75 minutos. A análise de HPLC confirmou consumo completo do composto 8.2a. A mistura de reação foi despejada em 50 mL NH4OH (conc. , aq.) a 0°C. A mistura aquosa foi também diluída com H2O e extraída com acetato de etila (3x). Os extratos combinados 2 0 foram então lavados com HCl (1M, aq.), NaHCO3 (sat., aq.) e salmoura. A fase orgânica foi então seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar éster metílico de ácido 6-ciclohex-l-enil-5-[2-(2-flúor-fenil)-quinolin-6-il] -4H- tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico 8.3a. 0 resíduo bruto foi seco em vácuo e usado sem purificação adicional. MS: 483,1 (M+H+) .
Etapa 3. ácido 6-Ciclohex-l-enil-5-[2-(2-flúor-fenil)- quinolin-6-il]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4H-tieno[3,2- b] pirrol-2-carboxílico (composto 186)
Um frasco de reação foi carregado com 75 mg (0,16 mmol) composto 8.3a e dissolvido com 8 mL DMF. 11 mg (0,31 mmol, 2 eq) NaH (67% em óleo mineral) foi então adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente. Depois de 15 minutos 3 6 μΙ; (0,31 mmol, 2 eq) de 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona foi adicionado em 1 porção e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 3 horas, as análises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo do composto 8.3a. A mistura de reação foi extinta por adição de 0,1 mL H2O, despejada em um frasco de 50 mL e concentrada. H2O fria foi então adicionada ao resíduo bruto para precipitar o éster metiIico como um pó escuro. Os sólidos foram coletados por centrífuga e lavados uma vez mais com H2O. 0 éster metiIico foi então transferido para um frasco de reação e dissolvido com 3 mL THF, 1 mL MeOH e 1 mL LiOH (1M, aq.). A mistura de reação foi então aquecida a 50 °C e cuidadosamente monitorada por análise de HPLC e LC-MS. Após completa conversão, a mistura de reação foi neutralizada com 0,5 mL HCl (2M, aq.) e concentrada. 0 resíduo bruto foi então dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A mistura foi então filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 35 mg (37%) de ácido 6-ciclohex-1-enil-5 - [2 -(2 - flúor-fenil)-quinolin-6-il] -4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)- 4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico (composto 186) as como um pó laranja. MS: 596,2 (M+H+) ; 1H RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 8,55 (d, J= 8,1, 1H), 8,17 (d, J= 8,7, 1H) , 8,09 (td, J= 7,9, 1,7, 1H) , 8,03-7,99 (m, 2H) , 7,91 (s, 1H) , 7,73 (dd, J= 8,4, 1,7, 1H), 7,65-7,58 (m, 1H) , 7,48-7,41 (m, 2H) , 5,81-5,78 (m, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 3,48-3,33 (m, 8H) , 2,12 (br s, 2H), 1,99 (br s, 2H), 1,54 (br s, 4H). Exemplo 6
Ácido 6 -Ciclohex-1-eni1-542-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-
quinolin-6-il]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4H-tieno[3,2- b] pirrol-2-carboxílico (composto 187)
Etapa 1. éster metílico de ácido 5- [2- (2,4-Dimetil-tiazol- 5-il)-quinolin-6-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2 - carboxílico (8.2b)
Um frasco de reação de microondas foi carregado com 500 mg (1,46 mmol) composto 7.8 (Exemplo 4), 436 mg (1,82 mmol, 1,25 eq) pinacol éster de ácido 2,4-dimetil-tiazol-5 - borônico e 84 mg (0,073 mmol, 0,05 eq) Pd(PPh3)4. A isso foi adicionado 12 mL dioxano e 4 mL K3PO4 (1M, aq.). Um frasco de reação foi selado, e subseqüentemente desgaseificado e purificado com Ar (2x) . A mistura de reação foi então aquecida por microondas a 120°C por 10 minutos. A análise de HPLC confirmou consumo completo do composto 7.8. A mistura de reação foi deixada para resfriar até a temperatura ambiente, em cujo tempo foi formado um precipitado. 0 precipitado foi coletado por centrifuga, lavado com H2O fria e seco sob vácuo para gerar 506 mg (81%) de éster metílico de ácido 5-[2-(2,4-dimetil-tiazol- -il)-quinolin-6 -il] -4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico 8.2b como um pó amarelo. MS: 420,1 (M+H+) .
Etapa 2. éster metílico de ácido 6-Ciclohex-l-enil-5-[2- (2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolin-6 -il]-4H-tieno[3,2 -
b] pirrol-2-carboxílico (8.3b)
Um frasco de reação de microondas foi carregado com 200 mg (0,48 mmol) composto 8.2b, 740 μΐ, (7,16 mmol, 15 eq) ciclohexanone, 400 μΐ, anidrido acético, 400 μΐ; 85% H3PO4 e 4 mL ácido acético. Um frasco de reação foi selado e aquecido por microondas a 150°C por 100 minutos. A análise de HPLC confirmou consumo completo do composto 8.2b. A mistura de reação foi despejada em 50 mL NH4OH (conc. , aq. ) a 0°C. A mistura aquosa foi também diluída com H2O e extraída com acetato de etila (3x). Os extratos combinados foram então lavados com HCl (1M, aq.), NaHCO3 (sat., aq.) e salmoura. A fase orgânica foi então seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para gerar éster metílico de ácido 6-ciclohex-l-enil-5- [2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolin- 6-il] -4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico 8.3b. 0 resíduo bruto foi seco em vácuo e usado sem purificação adicional. MS: 500,1 (M+H+) .
Etapa 3. ácido 6-Ciclohex-l-enil-5-[2 -(2,4-dimetil-tiazol- 5-il) -quinolin-6-il]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4H1- tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico (Composto 187)
Um frasco de reação foi carregado com 56 mg (0,11 mmol) composto 8. 3b e dissolvido com 4 mL DMF. 9 mg (0,22 mmol, 2 eq) NaH (60% em óleo mineral) foi então adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente. Depois de 15 minutos 26 μL (0,22 mmol, 2 eq) de 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona foi adicionado em 1 porção e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 6 horas, as análises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo do composto 8.3b. A mistura de reação foi extinta por adição de 0,1 mL H2O, despejada em um frasco de 50 mL e concentrada. H2O fria foi então adicionada ao resíduo bruto para precipitar o éster metílico como um pó escuro. Os sólidos foram coletados por centrífuga e lavados uma vez mais com H2O. 0 éster metílico foi então transferido para um frasco de reação e dissolvido com 3 mL THF, 1 mL MeOH e 1 mL LiOH (1M, aq.). A mistura de reação foi então aquecida a 50°C e cuidadosamente monitorada por análise de HPLC e LC-MS. Após completa conversão, a mistura de reação foi neutralizada com 0,5 mL HCl (2M, aq.) e concentrada. O resíduo bruto foi então dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A mistura foi então filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 15 mg (22%) de ácido 6-ciclohex-1-enil-5-[2 -(2,4 - dimetil-tiazol-5-il)-quinolin-6-il]-4-(2-morfolin-4-il-2- oxo-etil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico (Composto
187) como um pó laranja. MS: 613,2 (M+H+) ; 1H RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 8,51 (d, J= 8,7, 1H) , 8,04 (d, J= 8,7, 1H) , 7,97- 7,90 (m, 3H) , 7,68 (dd, J= 8,7, 2,0, 1H) , 5,78 (br s, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 3,46-3,32 (m, 8H) , 2,76 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H), 2,11 (br s, 2H), 1,97 (br s, 2H), 1,53 (br s, 4H). Exemplo 7
Ácido 6-Ciclohexil-5-[2-(2-flúor-fenil)-quinolin-6-il] -4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxílico (composto 188)
Etapa 1. éster metílico de ácido 6-Ciclohexil-5-[2 -(2 - flÚor-fenil)-quinolin-6-il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-
carboxílico (8.4a)
Um frasco de reação de microondas foi carregado com
235 mg (0,49 mmol) composto 8.3a (Exemplo 5, Etapa 2), 116 μL (0,73 mmol, 1,5 eq) trietilsilano e 5 mL TFA. Um frasco de reação foi selado e aquecido por microondas a 700C por 5 minutos. A análise de LC-MS confirmou consumo completo do composto 8.3a. A mistura de reação foi despejada em 50 mL e concentrada para gerar éster metílico de ácido 6- ciclohexil-5- [2-(2 - flúor-fenil)-quinolin-6-il] -4H- tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico 8.4a como um pó vermelho. O resíduo bruto foi seco em vácuo e usado sem purificação adicional. MS: 485,1 (M+H+) .
Etapa 2. ácido 6-Ciclohexil-5-[2-(2-flúor-fenil)-quinolin- 6-il] -4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4H-tieno[3,2-b]pirrol- 2-carboxílico (composto 188)
Um frasco de reação foi carregado com 3 07 mg (0,63 mmol) composto 8.4a e dissolvido com 20 mL DMF. 50 mg (1,26 mraol, 2 eq) NaH (60% em óleo mineral) foi então adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente. Depois de 15 minutos 14 6 μΐ; (1,26 mmol, 2 eq) de 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona foi adicionado em 1 porção e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 75 minutos, as análises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo do composto 8.4a. A mistura de reação foi extinta por adição de 0,5 mL H2O, despejada em um frasco de 50 mL e concentrada. H2O fria foi então adicionada ao resíduo bruto para precipitar o éster metiIico como um pó escuro. Os sólidos foram coletados por centrífuga e lavados uma vez mais com H2O. 0 éster metiIico foi então transferido para um frasco de reação e dissolvido com 6 mL THF, 2 mL MeOH e 2 mL LiOH (1M, aq.). A mistura de reação foi então aquecida a 500C e cuidadosamente monitorada por análise de HPLC e LC-MS. Após completa conversão, a mistura de reação foi neutralizada com 1 mL HCl (2M, aq.) e concentrada. 0 resíduo bruto foi então dissolvido com DMF e acidifiçado com TFA. A mistura foi então filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 107 mg (28%) de ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2- fluorfenil)-quinolin-6-il]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)- 4H-tieno[3,2-b]pirrol-2- carboxílico (composto 188) como um pó laranja. MS: 598,2 (M+H+) ; 1H RMN (DMSOd6) : δ (ppm) 8,58 (d, J = 8,3, 1H) , 8,22 (d, J = 8,6, 1H) , 8,11-7,99 (m, 3H) , 7,86 (s, 1H) , 7,73 (dd, J = 8,6, 2,0, 1H) , 7,65-7,58 (m, 1H) , 7,48-7,42 (m, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 3,51-3,37 (m, 8H) , 2,59 (m, 1H), 2,53-1,25 (m, 10H). Exemplo 8
Ácido 6-Ciclohexil-5-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolin- 6-il] -4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-41-1-tieno[3,2- b] pirrol-2-carboxílico acid (composto 189)
Etapa 1. éster metílico de ácido 6-Ciclohexil-5 -[2-(2,4- dimetil-tiazol-5-il)-quinolin-6-il]-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2-carboxílico (8.4b)
Um frasco de fundo redondo de 10 0 mL foi carregado com 360 mg (0,72 mmol) composto 8.3b (Exemplo 6, Etapa 2), 172 μ]1ι (1,08 mmol, 1,5 eq) trietilsilano e 7 mL TFA. A mistura de reação foi tampada e deixada em agitação em temperatura ambiente por 1 h. A análise de LC-MS confirmou o consumo completo do composto 8.3b. A mistura de reação foi concentrada para gerar éster metílico de ácido 6- ciclohexil-5- [2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolin-6-il] - 4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico 8.4b. 0 resíduo bruto foi seco em vácuo e usado sem purificação adicional. MS: 502, 1 (M+H+) .
Etapa 2. ácido 6-Ciclohexil-5-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)-4H-tieno[3,2- b] pirrol-2-carboxxlico (composto 189)
Um frasco de reação foi carregado com 361 mg (0,72 mmol) composto 8.4b e dissolvido com 20 mL DMF. 58 mg (1,44 mmol, 2 eq) NaH (60% em óleo mineral) foi então adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente. Depois de 15 minutos 167 μ]!. (1,44 mmol, 2 eq) de 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona foi adicionado em 1 porção e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Depois de 60 minutos, as análises de HPLC e LC-MS confirmaram consumo completo do composto 8.4b. A mistura de reação foi extinta por adição de 0,5 mL H2O, despejada em um frasco de 5 0 mL e concentrada. H2O fria foi então adicionada ao resíduo bruto para precipitar o éster metiIico como um pó escuro. Os sólidos foram coletados por centrífuga e lavados uma vez mais com H2O. 0 éster metiIico foi então transferido para um frasco de reação e dissolvido com 6 mL THF, 2 mL MeOH e 2 mL LiOH (1M, aq.). A mistura de reação foi então aquecida a 500C e cuidadosamente monitorada por análise de HPLC e LC-MS. Após completa conversão, a mistura de reação foi neutralizada com 1 mL HCl (2M, aq.) e concentrada. 0 resíduo bruto foi então dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A mistura foi então filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 178 mg (39%) de ácido 6-ciclohexil-5-[2,4-dimetil- tiazol-5-il)-quinolin-6-il]-4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil)- 4H-tieno [3,2- b]pirrol-2-carboxíIico (Composto 189) como um pó laranja. MS: 615.2 (M+H+) ; 1H RMN (DMS0-d6) : δ (ppm) 8,53 (d, J= 8,3, 1H) , 8,08 (d, J= 8,6, 1H) , 7,96-7,93 (m, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 7,68 (dd, J= 8,6, 1,8, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 3,51-3,36 (m, 8H) , 2,76 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 1,86-1,20 (m, 10H). Exemplo 9
Ácido 6-Ciclohexil-5-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolin- 6-il] - 4-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil)-4H-tieno[3,2- b]pirrol-2-carboxílico (compostos 44 e 190)
Etapa 1. éster metílico de ácido 4-terc- Butoxicarbonilmetil-6-ciclohexil-5-[2-(2,4-dimetil-tiazol- 5-il) -quinolin-6-il]-41-1-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico (9.1)
Um frasco de reação foi carregado com 191 mg (0,38 mmol) composto 8.4b (Exemplo 8, Etapa 1) e dissolvido com mL DMF. 30 mg (0,76 mmol, 2 eq) NaH (60% em óleo mineral) foi então adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente. Depois de 15 minutos 112 μΐ, (0,76 mmol, 2 eq) de 2-terc- butilbromoacetato foi adicionado em 1 porção e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. A reação foi monitorada por análise de HPLC e LC-MS. Após conversão completa do composto 8.4b, a mistura de reação foi extinta por adição de 0,5 mL H2O, despejada em um frasco de 5 0 mL e concentrada. H2O fria foi então adicionada ao resíduo bruto para precipitar o éster metílico como um pó escuro. Os sólidos foram coletados por centrífuga e lavados uma vez mais com H2O. Éster metílico de ácido 4-terc- butoxicarbonilmetil-6-ciclohexil-5 - [2-(2,4-dimetil-tiazol- 5-il)-quinolin-6 -il]-4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico bruto 9.1 foi então seco sb vácuo e usado sem purificação adicional. MS: 616,1 (M+H+). Etapa 2. éster metílico de ácido 4-Carboximetil-6 - ciclohexil-5-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolin-6-il]- 4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico (9.2)
Um frasco de 50 mL foi carregado com 234 mg (0,38 mmol) composto 9.1 e dissolvido com 5 mL 4M HCl em dioxano. 250 μL (5% v/v) anisol foi então adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente. Depois de a análise de HPLC e LC-MS indicarem a conversão completa do composto 9.1, a mistura de reação foi concentrada. Ester metílico de ácido 4-carboximetil-6- ciclohexil-5-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolin-6-il] - 4H-tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico bruto 9.2 foi então seco brevemente sob vácuo e usado sem purificação adicional MS: 560,1 (M+H+) .
Etapa 3. ácido 6-Ciclohexil-5-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4-(2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil)-4H- tieno[3,2-b]pirrol-2-carboxílico (composto 190)
Um frasco de reação foi carregado com 107 mg (0,19 mmol) composto 9.2 e dissolvido com (3 mL DMF. 86 mg (0,23 mmol, 1,2 eq) HBTU e 73 μL (0,42 mmol, 2,2 eq) DIEA foi então adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente. Depois de 15 minutos 24 μL (0,24 mmol, 1,25 eq) de tiomorfolino foi adicionado em 1 porção e a mistura de reação foi deixada em agitação a 35°C. Depois de 15 minutos 26 μL (0,22 mmol, 2 eq) de 2- cloro-1-morfolin-4-il-etanona foi adicionado em 1 porção e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Depois de as análises de HPLC e LC-MS confirmarem consumo completo do composto 9.2, a mistura de reação foi concentrada por speed-vacuum. H2O fria foi então adicionada ao resíduo bruto para precipitar o éster metílico. Os sólidos foram coletados por centrífuga e lavados uma vez mais com H2O. O éster metílico foi então transferido para um frasco de reação e dissolvido com 3 mL THF, 1 mL MeOH e 1 mL LiOH (1M, aq.). A mistura de reação foi então aquecida a 50°C e cuidadosamente monitorada por análise de HPLC e LC-MS. Após completa conversão, a mistura de reação foi neutralizada com 0,5 mL HCl (2M, aq.) e concentrada. O resíduo bruto foi então dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A mistura foi então filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 24 mg (20%) de ácido 6- ciclohexil-5[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolin-6 -il]-4- (2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil)-4H-tieno[3,2-b] pirrol-2- carboxílico (composto 190) como um pó laranja. MS: 631,2 (M+H+) ; 1H RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,53 (d, J= 8,8, 1H) , 8,08 (d, J= 8,8, 1H), 7,957,87 (m, 3H), 7,68 (dd, J= 8,5, 2,0, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 3,67-3,57 (m, 4H) , 2,76 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H), 2,47-2,35 (m, 4H), 1,86-1,21 (m, 10H). Exemplo 10
Ácido 6-Ciclohexil-542 -(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-quinolin- 6 -il]-4 -(2-oxo-2-piperidin-l-il-etil)-4H-tieno[3,2- b] pirrol-2-carboxílico (compostos 35 e 191)
Um frasco de reação foi carregado com 107 mg (0,19 mmol) composto 9.2 (Exemplo 9, Etapa 2) e dissolvido com 3 mL DMF. 86 mg (0,23 mmol, 1,2 eq) HBTU e 73 μL (0,42 mmol, 2,2 eq) DIEA foi então adicionado e a mistura de reação foi deixada em agitação em temperatura ambiente. Depois de 15 min 24 μL (0,24 mmol, 1,25 eq) de piperidina foi adicionado em 1 porção tion e a mistura de reação foi deixada em agitação a 35°C. Depois de as análises de HPLC e LC-MS confirmarem consumo completo do composto 9.2, a mistura de reação foi concentrada por speed-vacuum. H2O fria foi então adicionada ao resíduo bruto para precipitar o éster metiIico. Os sólidos foram coletados por centrífuga e lavados uma vez mais com H2O. 0 éster metílico foi então transferido para um frasco de reação e dissolvido com 3 mL THF, 1 mL MeOH e 1 mL LiOH (1Μ, aq.) . A mistura de reação foi então aquecida a 500C e cuidadosamente monitorada por análise de HPLC e LC-MS. Após completa conversão, a mistura de reação foi neutralizada com 0,5 mL HCl (2M, aq.) e concentrada. 0 resíduo bruto foi então dissolvido com DMF e acidificado com TFA. A mistura foi então filtrada e purificada por HPLC de fase reversa para gerar 24 mg (21%) de ácido 6-ciclohexil-5-[2-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)- quinolin-6-il]-4-(2-oxo-2-piperidin-l-il-etil)-4H- tieno[3,2- b]pirrol-2-carboxílico (composto 191) como um pó laranja. MS: 613,2 (M+H+) ; 1H RMN (DMSO-d6) : δ (ppm) 8,52 (d, J= 8,5, 1H) , 8,07 (d, J= 8,5, 1H) , 7,95-7,92 (m, 2H) , 7,82 (s, 1H), 7,69 (d, J= 8,2, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,38-3,26 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,86-1,24 (m, 16H). Os compostos proféticos 1-34, 36-43, e 45-185 na
Tabela I podem ser preparados de modo similar de acordo com os métodos sintéticos gerais e exemplos acima descritos. Exemplos Biológicos
Exemplo Biológico 1. Atividade Anti-Hepatite C
Os compostos podem exibir atividade anti-hepatite C
por inibição de HCV polimerase, por inibição de outras enzimas necessárias no ciclo de replicação, ou por outras vias. Inúmeros ensaios foram publicados para avaliar essas atividades. Um método geral que avalia o aumento grosseiro do vírus HCV em cultura é revelado em Patente U.S. No. 5.738.985 para Miles e cols. Ensaios in vitro foram relatados em Ferrari e cols. Jnl. of Vir., 73:1.649-1.654, 1999; Ishii e cols., Hepatology, 29:1.227-1.235, 1999; Lohmann e cols., Jnl of Bio. Chem., 274:10.807-10.815, 1999; e Yamashita e cols., Jnl. of Bio. Chem., 273:15.479- 15.486, 1998.
WO 97/12033, depositado em 27 de setembro de 1996, por Emory University, que lista C. Hagedorn e A. Reinoldus como inventores, que reivindica prioridade para Pedido de Patente Provisória United States No. de série 60/004.383, depositado em setembro de 1995, descreve um ensaio de HCV polimerase que pode ser usado para avaliar a atividade dos compostos aqui descritos. Um outro ensaio de HCV polimerase foi relatado por Bartholomeusz, e cols., Hepatitis C Vírus (HCV) RNA polimerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:l(Supp 4) 18-24.
Varreduras que medem as reduções na atividade de quinase de medicamentos para HCV são reveladas em Patente U.S. No. 6.030.785, para Katze e cols., Patente U.S. No. 6.228.576, Delvecchio, e Patente U.S. No. 5.759.795 para Jubin e cols. Varreduras que medem a atividade inibidora da protease de medicamento proposto para HCV são reveladas na Patente U.S. No. 5.861.267 para Su e cols., Patente U.S. No. 5.739.002 to De Francesco e cols., e Patente U.S. No. 5.597.691 para Houghton e cols.
Exemplo Biológico 2. Ensaio de replicon
Uma linha de células, ET (Huh-Iucubineo-ET) foi usada para rastreamento de compostos para inibição da RNA polimerase dependente de RNA de HCV. A linha de células ET foi estavelmente transfectada com transcrições de RNA que abrigam I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET; replicon com luciferase de vagalume-proteína de fusão de ubiquitina- neomicina fosfotransferase e poliproteína NS3-5B dirigida por EMCV- IRES contendo as mutações adaptativas da cultura de células (E1202G; T12801; K1846T) (Krieger e cols., 2001 e não publicado). As células ET cresceram em DMEM, suplementado com 10% de soro fetal de bezerro, 2 mM Glutamina, Penicilina (100 IU/mL)/estreptomicina (100 μ9/πΛ), 1 χ aminoácidos não essenciais, e 250 μ9/ηΛ G418 ("Geneticina"). Eles foram todos disponíveis por Life Technologies (Bethesda, MD). As células foram plaqueadas em 0,5-1,0 χ IO4 células/cavidade nas placas de 96 cavidades e incubadas por 24 horas antes da adição do composto de teste. Os compostos foram adicionados às células para atingir uma concentração final de 0,1 nM a 50 μΜ e uma concentração final de DMSO de 0,5%. A atividade de luciferase foi medida 48-72 horas depois por adição de um tampão de Iise e o substrato (número de catálogo tampão Glo-Iise E2661 e Bright-Glo sistema luciferase E2620 Promega, Madison, WI) . As células não devem ser muito confluentes durante o ensaio. A inibição percentual da replicação foi colocada em gráfico em relação a nenhum controle de composto. Sob a mesma condição, a citotoxicidade dos compostos foi determinada com o uso de reagente de proliferação celular, WST-I(Roche, Germany). Os compostos que mostram potentes atividades antivirais, mão nenhuma citotoxicidade significativa foram escolhidos para determinar a EC50 e TC50, a concentração eficaz e concentração tóxica em que 50% da inbicao m'zxima é observada. Para essas determinações, uma diluição de 10- pontos, 2-vezes em série para cada composto foi usada, o que abrange uma faixa de concentração de 1.000 vezes. Os valores de EC50 e TC50 foram calculados por ajuste do % de inibição em cada concentração à seguinte equação: % inibição = 100%/ [(IC50/ [I] ) b +1] em que b é o coeficiente de Hill.
Em alguns aspectos, os compostos de Fórmula (I) terão uma EC50 igual ou menor que 5 0 μΜ quando testados de acordo com o ensaio do Exemplo 2. Em outros aspectos a EC50 é igual ou menor que 10 μΜ. Ainda em outros aspectos a EC50 é igual ou menor que 5 μΜ.
Quando testado a 6,25 μΜ, compostos 186-191 têm os seguintes valores de % de inibição respectivamente: 75, 63, 99, 100, 98, e 97. Exemplo Biológico 3. Clonagem e e expressão de HCV-NS5b recombinante
A seqüência codificadora da proteína NS5b é clonada por PCR de pFKI3891uc/NS3-3'/ET como descrito por Lohmann, V., e cols. (1999) Science 285, 110-113 usando os iniciadores mostrados na página 266 de WO 2005/012288.
O fragmento clonado é desprovido dos resíduos de 21 aminoácidos de terminal C. O fragmento clonado é inserido em um plasmídeo de expressão IPTG-indutível que fornece um tag de epitopo (His)6 no terminal carboxi da proteína. A enzima recombinante é expressa em células XL-I e
após indução da expressão, a proteína é purificada com o uso de cromatografia de afinidade em uma coluna de níquel- NTA. A condição de estocagem é 10 mM Tris-HCl pH 7, 5, 50 mM NaCl, 0,1 mM EDTA, 1 mM DTT, 20% glicerol a -20°C. Exemplo Biológico 4. Ensaio de Enzima HCV-NS5b
A atividade da polimerase é avaliada por medição da incorporação de UTP radiomarcado em um produto de RNA usando um modelo biotinilatado, heteropolimérico, que inclui uma porção do genoma do HCV. Tipicamente, a mistura do ensaio (50 μΐΟ contém 10 mM Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM MgCl2, 0,2 mM EDTA, 10 mM KCl, 1 unidade/mL RNAs in, 1 mM DTT, 10 μΜ cada de NTP, incluindo [3H] -UTP, e 10 ng^L de modelo heteropolimérico. Os compostos de teste são inicialmente dissolvidos em 100% DMSO e também diluídos em tampão aquoso contendo 5% DMSO. Tipicamente, os compostos são testados em concentrações entre 1 nM e 100 μΜ. As reações são iniciadas com a adição de enzima e deixadas para continuar a 370C por 2 horas. As reações são extintas com 8 μ]1ι de 100 mM EDTA e as misturas de reação (30 μΐΟ são transferidas para placas de microtítulo de proximidade de cintilação revestida com estreptavidina (FlashPlates) e incubadas a 4 0C de um dia para o outro. A incorporação de radioatividade é determinada por contagem de cintilação. EXEMPLOS DE FORMULAÇÃO As seguintes são formulações farmacêuticas
representativas que contêm um composto de fórmula (I).
Exemplo de Formulação 1 Formulação em comprimido Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e 2 0 compressos em comprimidos com marca de divisão única.
Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto 400 Amido de milho 50 Croscarmelose sódica 25 Lactose 120 Estearato de magnésio 5
Exemplo de Formulação 2 Formulação em cápsula
Os ingredientes a seguir são misturados intimamente e carregados em uma cápsula de gelatina de casca dura. Ingrediente Quantidade por cápsula, mg Composto da invenção 200 Lactose, seca por spray 148 Estearato de magnésio 2
Exemplo de Formulação 3 Formulação em suspensão
Os ingredientes a seguir são misturados para formar uma suspensão para administração oral. (q.s. = quantidade suficiente).
Ingrediente Quantidade Composto 1,0 g Ácido fumárico 0,5 g Cloreto de Sódio 2, 0 g Metil parabeno 0,15 g Propil parabeno 0, 05 g Açúcar granulado 25,0 g Sorbitol (70% solução) 13,0 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g flavorizante 0,035 mL colorante 0,5 mg água destilada q.s. a 100 mL Exemplo de Formulação 4: Formulação injetável Os ingredientes a seguir são misturados para formar uma formulação injetável. Ingrediente Quantidade Composto 0,2 mg-2 0 mg solução tampão de acetato de 2, 0 mL sódio, 0,4 M HCl (IN) ou NaOH (IN) q:s. a pH adequado _ água (destilada, estéril) q.s. a 2 0 mL
Exemplo de formulação 5: Formulação de supositório
Um supositório de peso total 2,5 g é preparado por mistura dos composto da invenção com Witepsol® H-15 (triglicerídeos de ácido graxo vegetal saturado; Riches- Nelson, Inc., New York), e tem a seguinte composição:
Ingrediente Quantidade por comprimido, mg Composto da invenção 5 00 mg Witepsol® H-15 equilíbrio

Claims (53)

1. Composto de Fórmula (I) ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável desse caracterizado pelo fato de ser: <formula>formula see original document page 164</formula> em que: Y é selecionado do grupo que consiste em aril, heteroaril, aril substituído, e heteroaril substituído; HET é selecionado do grupo que consiste em um anel arileno de 6 membros, um anel heteroarileno de 6 membros que contém 1, 2, ou 3 heteroátomos selecionados de Ν, O ou S, e um anel bicíclico que tem a fórmula: <formula>formula see original document page 164</formula> em que HET é opcionalmente substituído com (X)t/ X é selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, amino, amino substituído, halo, hidroxi, e nitro; t é um número inteiro igual a O, 1 ou 2; W1, W4, e W5 são independentemente N ou CH; W3 é N, CH, ou é uma ligação desde que não mais que um nitrogênio no anel bicíclico seja opcionalmente oxidado para formar um N-óxido; e cada linha tracejada representa independentemente uma ligação única ou dupla entre os dois átomos adjacentes, desde que quando uma das linhas tracejadas é uma ligação única, os átomos adjacentes são substituídos com 1 ou 2 átomos de hidrogênio para satisfazer sua valência; um de D ou E é C-Ra e o outro de D ou E é S; Ra e R são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, e alquil substituído; Q é selecionado do grupo que consiste em cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalquenil, cicloalquenil substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, aril, aril substituído, heteroaril, e heteroaril substituído; e Z é selecionado do grupo que consiste em (a) carboxi e carboxi éster; (b) -C(X4)NR8R9, em que X4 é =0, =NH, ou =N-alquil, R8 e R9 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico and heterocíclico substituído ou, alternativamente, R8 e R9 junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, formam um grupo de anel heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril ou heteroaril substituído; (c) -C(X3)NR21S(O)2R4, em que X3 é selecionado de =O, =NR24, e =S, em que R24 é hidrogênio, alquil, ou alquil substituído; R4 é selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, e NR22R23 em que R21i R22 e R23 são independentemente hidrogênio, alquil, alquil substituído, cicloalquil, ou 21 22 cicloalquil substituído; ou alternativamente, R e R ou R22 e R23 junto com os átomos ligados a eles se unem para formar um grupo heterocíclico opcionalmente substituído; (d) -C (X2) -N(R3)CR2R2'C(=0)R1, em que X2 é selecionado de =0, =S e =NR11, em que R11 é hidrogênio ou alquil, R1 é selecionado de -OR7 e -NR8R9 em que R7 é selecionado de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico e heterocíclico substituído; R8 e R9 são como acima definido; R2 e R2' são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, aril, aril substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, heteroaril, heteroaril substituído, heterocíclico, e heterocíclico substituído; ou, alternativamente, R2 e R2' como definido são unidos com o átomo de carbono pendente a eles para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído, 2 2' - ou, ainda alternativamente, um de R ou R e hidrogênio, alquil ou alquil substituído, e o outro é unido com o átomo de carbono pendente a ele, com o R7 e o átomo de oxigênio pendente a ele ou R8 e o átomo de nitrogênio pendente a ele para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído; R3 é selecionado de hidrogênio e alquil ou quando R2 e R2' não são unidos para formar um anel e quando R2 ou R2 e R7 ou R8 não são unidos para formar um grupo heterocíclico ou heterocíclico substituído, então R3, junto com o átomo de nitrogênio pendente a eles, pode ser ligado com um de R e R2' para formar um grupo de anel heterocíclico ou heterocíclico substituído; (e) -C(X2)-N(R3)CR25R26R27, em que X2 e R3 são definidos acima, e R25 e R27 são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heterocíclico, heterocíclico substituído, heteroaril e heteroaril substituído, ou R25 e R26 junto com o átomo de carbono pendente para formar um grupo cicloalquil, cicloalquil substituído, heterocíclico ou heterocíclico substituído; e (f) um isóstere de ácido carboxílico em que o referido isóstere não é como definido em (a)-(e) .
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste em bifenil substituído, fenil substituído, anel heteroaril substituído de 6 membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados, e anel heteroaril substituído de 5 membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste em 4'-cloro-4-metoxibifen-2-il, bifen-2-il, bifen- [4-il, 4-amino-4'-clorobifen-2-il, 4'-aminometil-4- metoxibifen-2-il, 4-carbamoil-4'-metoxibifen-2-il, 4- carbamoil- 4'-fluorbifen-2-il, 4-carbamoil-4'-metoxibifen- [2-il, 4-carbamoil-4'-nitrobifen-2-il, 4-(carbamoilmetil- carbamoil) bif en-2 -il , 4-(carbamoiImetilcarbamoi1)-4'- clorobifen-2-il, 4-carboxi-4'-clorobifen-2-il, 3-carboxi- [4 ' -metoxibifen-2 -il, 4 -carboxi-4'-metoxibifen-2-il, 4'- carboxi-4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)bifen-2-il, 4- carboximetoxibifen-2 -il, 4-carboximetoxi-4'-clorobifen-2- il, 4'-clorobifen-2-il, 4'-cloro-4-clorobifen-2-il, 4' - cloro-4-(dimetilaminoetil carbamoilbifen-2-il, 4'-cloro-4- (2-etoxietoxi)bifen-2-il, 3'-cloro-4'-flúor-4-metoxibifen- [2-il, 4'-cloro-4-fluorbifen-2-il, 4'-cloro-4-hidroxibifen- [2_ilí 3'-cloro-4-metoxibifen2-il, 4'-cloro-4- metilcarbamoilbifen-2-il, 4'-cloro-4-(2-metoxietoxi)bifen- [2-il, 4'-cloro-4-nitrobifen-2-il, 4'-cloro-4-(2-oxo-2- pirrolidin-l-iletoxi)bifen-2-il, 4' -cloro-4-(pirrolidin-1- ilcarbonil)bifen-2-il, 4'-cloro-4-(3-pirrolidin-l- ilpropoxi)bifen-2-il, 4'-ciano-4-metoxibifen-2-il, 3',4'- dicloro-4-metoxibifen-2-il, 4,4'-dimetoxibifen-2-il, 3',4'- dimetoxi-4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)bifen-2-il dimetilamino-4-metoxibifen-2-il, dimetilaminoetilcarbamoil)bifen-2-il, metoxibifen-2-il, 4'-flúor-4-metoxibifen-2-il, 4- hidroxibifen-2-il, 4-metoxibifen-2-il, 4-metoxi-4' - hidroxibifen-2-il, 4-(2-metoxietoxi)bifen-2-il, 4-metoxi- [4'-metilbifen-2-il, 4-metoxi-3'-nitrobifen-2-il, 4-metoxi- [4'-nitrobifen2-il, 4-metilcarbamoilbifen-2-il, 3'-metil-4- metoxibifen-2-il, 4'-nitro-4-(pirrolidin-l-ilcarbonil) [4' - [4- (2- [4'-etoxi-4- bifen-2-il, 4-(2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi)bifen-2-il, 4- (3-pirrolidin-1-ilpropoxi)bifen-2-il, and 4'-trifluormetil- -4-metoxibifen-2-il.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o referido fenil substituído é substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, heteroaril, hidroxi, nitro, ciano, alquil, alquil substituído, alquenil, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aminoacil, amino, amino substituído, carboxi, e carboxi éster.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste em quinolil substituído, benzofuril substituído, tiazolil substituído, furil substituído, tienil substituído, piridinil substituído, pirazinil substituído, oxazolil substituído, isoxazolil substituído, pirrolil substituído, imidazolil substituído, pirrolidinil substituído, pirazolil substituído, isotiazolil substituído, 1,2,3-oxadiazolil substituído, 1, 2,3-triazolil substituído, 1,3,4-tiadiazolil substituído, pirimidinil substituído, 1,3,5-triazinil substituído, indolizinil substituído, indolil substituído, isoindolil substituído, indazolil substituído, benzotienil substituído, benztiazolil substituído, purinil substituído, quinolizinil substituído, quinolinil substituído, isoquinolinil substituído, cinolinil substituído, ftalazinil substituído, quinazolinil substituído, quinoxalinil substituído, substituído 1,8-naftiridinil, e pteridinil substituído.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Y é substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, haloalquil, halo, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aminoacil, amino, amino substituído, carboxi, e carboxi éster.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que Y é 2,4-dimetiltiazol-5-il.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é cicloalquil ou cicloalquenil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que Q é ciclohexil ou ciclohexenil.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Z é carboxi, carboxi éster, isóstere de ácido carboxílico, -C(O)NR8R9, ou C(O)NHS(O)2R4, em que R8 e R9 são como definido na reivindicação 1 e R4 é alquil ou aril.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que Z é carboxi, metil carboxilato, etil carboxilato, éster de ácido 6-(β-D- glicurônico), IH-tetrazol-5-il, 5-oxo-4,5-dihidro-l,2,4- oxadiazol-3 -il, Ν-2-ciano-etilamida, N-2-(lH-tetrazol-5- il)etilamida, metilsulfonilaminocarbonil, trifluormetil sulfonilaminocarbonil, ou fenilsulfonilaminocarbonil.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Z é carboxi.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D é CH e E é S.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é alquil substituído, em que o referido alquil substituído é selecionado do grupo que consiste em aminoalquil, substituído aminoalquil, arilalquil, aril substituídoalquil, heteroarilalquil, heteroarilalquil substituído, heterociclilalquil, heterociclilalquil substituído, -CH2COOH, e -CH2CONR12Ri3, em que R12 e R13 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, - (CH2) o-3R16, e -NR17R18, ou R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído desde que R12 e R13 não sejam hidrogênio; em que R16 é aril, heteroaril, ou heterocíclico; e R17 e R18 sejam independentemente hidrogênio ou alquil ou R17 e R18 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados se unem para formar um anel heterocíclico com 4 a 7 átomos de anel.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R é -CH2CONR12Ri3 e pelo menos um de R12 ou R13 é alquil, alquil substituído, ou heteroaril.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R12 ou R13 é metil, carboximetil, 2-hidroxietil, 2-morfolin-4-iletil, ou tetrazoil-5-il.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R é -CH2CONR12Ri3 e R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel morfolino substituído ou não substituído, piperidinil substituído ou não substituído, ou pirrolidinil substituído ou não substituído.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o referido anel morfolino, piperidinil, ou pirrolidinil substituído ou não substituído é selecionado do grupo que consiste em morfolino, 4- pirrolidin-1-il-piperidinil, piperidinil, 4- hidroxipiperidinil, 4- carboxipiperidinil, 4-dimetilaminopiperidinil, 4- dietilaminopiperidinil, 2- metilpirrolidinil, 4-morfolin-4- il-piperidinil, 3,5-dimetil-morfolin-4-il, 4- metilpiperidinil.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R é selecionado de N, N- dimetilamino-carbonilmetil, [N-(4-hidroxi-l,1- dioxidotetrahidro-3-1ienil)amino] -carbonilmetil, (ciclopropilmetilamino)-carbonilmetil, (prop-2-in-l- ilamino)-carbonilmetil, (2- (morfolino)et-l-ilamino)- carbonilmetil, (fenilsulfonilamino)-carbonilmetil, [N- benzilamino]-carbonilmetil, (N-(4-metilsulfonil- benzil)amino)-carbonilmetil, (triptofanil)-carbonilmetil, (tirosina)-carbonilmetil, (N-(1-carboxiprop-l-ilamino) carbonilmetil, (N-(2-carboxiet-l-il)-amino) - carbonilmetil, (N-(4-carboxibenzil)-amino)-carbonilmetil, N-[3-(N'-(4-(ácido acrílico)-fenil)carboxamido)pirrolidin- -3-il]amino-carbonilmetil, N-[4 -(N'-(4 -(ácido acrílico)- fenil)carboxamido)piperidin-4-il] amino-carbonilmetil, [2- (Ν, N-dimetilamino)et-l-ilamino]-carbonilmetil, [(1-(5- metil-4H-1,2,4 -triazol-3-il)etil)amino]-carbonilmetil, (1- metil-1- [N-(l-metil-2-carboxi-IH-indol-5-i1)aminocarboni1] et-l-ilamino-carbonilmetil, [N-(l-metilpirrolidin-3-il- etil)-amino]-carbonilmetil, (1-metil-l-[N-(4-(ácido acrílico)fenil)amino carbonil] et-l-ilamino-carbonilmetil, (1-metil-l- [N-(4-(2-carboxifuran-5-il) fenil)aminocarboni1] et-l-ilamino-carbonilmetil, (1-metil-l-[N-(4-(4-carboxi- tiazol-2-il)fenil)aminocarboni1]et-l-ilamino-carbonilmetil, (2-(4-metilpiperazin-l-il)et-l-ilamino)-carbonilmetil, [ (1- metilpirrolidin-3-il) metilamino]-carbonilmetil, [Ν-(1- metilpiperidin-3-il-metil)-amino]-carbonilmetil, (1- piperidin-1-ilciclopentil)metilamino]-carbonilmetil, (1- (acetil)- pirrolidin-2-ilmetil)amino)-carbonilmetil, [(2- (N,N-dimetilamino)-carbonil)metilamino]-carbonilmetil, [N- (1,l-dioxidotetrahidro-3-tienil)metilamino]-carbonilmetil, (N-metil-N-ciclohexil-amino)-carbonilmetil, (N-metil-N- carboxime t i1-amino)-carbonilmetil, [N-metil-N-benzil- amino]-carbonilmetil, (N-metil-N-(N',N'-dimetilamino acetil)-amino)-carbonilmetil, [N-metil-N-fenil-amino] - carbonilmetil, (N-metil-N-isopropil-amino)-carbonilmetil, (N-metil-N-(N'-metilpiperidin-4-il)amino)-carbonilmetil, [N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il)amino]-carbonilmetil, [N- metil-N-(1-me tilpiperidin-4-il-metil)-amino]-carbonilmetil, [N-metil-N- (1-metilpiperidin-3-il-metil)-amino]- carbonilmetil, [N-metil-N-(l-metilpirazin-2-il-metil)- amino]-carbonilmetil, [N-metil-N-(5-metil-lH-imidazol-2- ilmetil)-amino]-carbonilmetil, (N-metil-N-[2- (hidroxi)et- -1-il]amino)-carbonilmetil, (N-metil-N- [2- (N' ,N' - dimetilamino)et-l-il]amino)-carbonilmetil, N-metil-N- [2- (N',N'-dietilamino)et-l-il] amino)-carbonilmetil, (N-metil- N-[2-(piridin-2-il)et-l-il]amino)-carbonilmetil, (N-metil- N-[2-(piridin-4-il)et-l-il]amino)-carbonilmetil, [N-metil- N-(1-(1,3-tiazol-2-il)etil)-amino]-carbonilmetil, (N-metil- N-[3-(N',N'-dimetilamino)prop-l-il]amino)- carbonilmetil, (N-metil-N-(l-carboxi-2-metilprop-l-il)-amino)- carbonilmetil, (N-etil-N-propil-amino)-carbonilmetil, (N- etil-N-[2-(metoxi)et-l-il] amino)-carbonilmetil, (N-etil-N- [2-(N',N'-dietilamino)et-l-il] amino)-carbonilmetil, [7- metil-2,7-diazaspiro[4.4]ηοη-2-il] -carbonilmetil, (5- metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1] heptil-2-il)-carbonilmetil, (4-metil-l,4-diazepan-l-il) - carbonilmetil, (piperidinil)- carbonilmetil, (4-carboxi-piperidinil)-carbonilmetil, (3- carboxipiperidinil)-carbonilmetil, (4-hidroxipiperidinil) - carbonilmetil, (4-(2-hidroxiet-l-il)piperidin-l-il)- carbonilmetil, [4-(N,N-dimetilamino)-piperidin-l-il]- carbonilmetil, (3-(N,N-dimetilamino)-metilpiperidin-l-il) - carbonilmetil, (2-(2- (N,N-dimetilamino)-et-l-il)piperidin- l-il) -carbonilmetil, [4-(4-metil-4H-l,2,4-triazol-3- il)piperidin-l-il]-carbonilmetil, (4-pirrolidinil- piperidinil)-carbonilmetil, (3-pirrolidinil-piperidinil) - carbonilmetil, [4-(N,N-dietilamino)-piperidin-l-il] - carbonilmetil, (4-(azetidin-l-il)-piperidin-l-il) - carbonilmetil, (4-(piperidin-l-il)-piperidin-l-il) - carbonilmetil, (hexahidropirrolo[1, 2-a] pirazin-2(IH)-il) - carbonilmetil, [ (2-(N,N-dimetilamino)-metil)morfolino] - carbonilmetil, (3,5-dimetilmorfolino)-carbonilmetil, (tiomorfolino)-carbonilmetil, morfolinocarbonilmetil, (pirrolidinil)-carbonilmetil, (2-carboxi-pirrolidin-l-il) - carbonilmetil, (2-(carboxi)-4-hidroxi-pirrolidin-l-il) - carbonilmetil, (2-carboxamidapirrolidin-l-il)- carbonilmetil, (2-(Ν,N-dimetilamino carbonil)-pirrolidin-1- il)-carbonilmetil, (3-(N',N'-dimetilamino)-pirrolidin-1- il)-carbonilmetil, (3-(N',N'-dietilamino)-pirrolidin-l-il) - carbonilmetil, (3-(piridin-3-il)-pirrolidin-l-il)- carbonilmetil, (2-piridin-4-ilpirrolidin-l-il)- carbonilmetil, piperazin-l-il-carbonilmetil, (4- metilpiperazinil)-carbonilmetil, (4-(carboximetil)- piperazin-l-il)-carbonilmetil, (4-(2-hidroxiet-l- il)piperazin-l-il)-carbonilmetil, (4-(isopropil)piperazin- -l-il) -carbonilmetil, (4-(2-metoxiet-l-il)piperazin-l-il) - carbonilmetil, (4-(etil)piperazin-l-il)-carbonilmetil, (4- (N',N'-dimetilaminoacetil)-piperazin-l-il)-carbonilmetil, e (4-(6-metoxipiridin-2-il)piperazin-l-il)-carbonilmetil.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que t é 0.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que t é 1 e X é amino, nitro, metil ou halo.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que HET é 1,4-fenileno opcionalmente substituído com (X) t em que Xet são como definido na reivindicação 1.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que t é 0.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 ou 22, caracterizado pelo fato de que HET é <formula>formula see original document page 176</formula> opcionalmente substituído com (X)t em que X, t, W1i W3, W4, e W5 são como definido na reivindicação 1.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que W1 é nitrogênio.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que HET é selecionado do grupo que consiste em em que Xet são como definido na reivindicação 1.
28. Composto de Fórmula (Ia) ou um sal ou tautômero farmaceuticamente aceitável desse caracterizado pelo fato <formula>formula see original document page 176</formula>de ser: em que: Y é selecionado do grupo que consiste em aril substituído e heteroaril substituído; X é independentemente selecionado do grupo que consiste em amino, nitro, alquil, haloalquil, e halo; t é um número inteiro igual a 0, 1 ou 2; Q é selecionado do grupo que consiste em ciclohexil e ciclopentil; R12 e R13 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquil, alquil substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, alcoxi, alcoxi substituído, - (CH2)o-3R16, e -NR17R18, ou R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel 12 heterocíclico substituído ou não substituído desde que R e R13 não sejam hidrogênio; em que R16 é aril, heteroaril, ou heterocíclico; e R17 e R18 são independentemente hidrogênio ou alquil ou R17 e R18 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados para formar um anel heterocíclico com 4 a 7 átomos de anel; um de A ou B é C-Ra e o outro de A ou B é S; Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, alquil, e alquil substituído; e Z é selecionado do grupo que consiste em carboxi, carboxi éster, e um isóstere de ácido carboxiIico.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste em bifenil substituído, fenil substituído, anel heteroaril substituído de 6 membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em N, O ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados, e anel heteroaril substituído de 5 membros opcionalmente fundido a um anel fenil e tendo um, dois, ou três heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em Ν, O ou S em que os heteroátomos N ou S são opcionalmente oxidados.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste em 4'-cloro-4-metoxibifen-2-il, bifen-2-il, bifen- 4-il, 4-amino-4'-clorobifen-2-il, 4'-aminometil-4- metoxibifen-2 -il, 4-carbamoil-4'-metoxibifen-2-il, 4- carbamoil-4'-fluorbifen-2-il, 4-carbamoil-4'-metoxibifen-2- il, 4-carbamoil-4'-nitrobifen-2-il, 4 -(carbamoilmetil- carbamoil)bifen-2-il, 4-(carbamoilmetilcarbamoil)-4' - clorobifen-2-il, 4-carboxi-4'-clorobifen-2-il, 3-carboxi-4' -metoxibifen-2-il, 4-carboxi-4'-metoxibifen-2-il, 4'- carboxi-4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)bifen-2-il, 4- carboximetoxibifen-2-il, 4-carboximetoxi-4'-clorobifen-2-il, 4'-clorobifen-2-il, 4'-cloro-4-clorobifen-2-il, 4'- cloro-4-(dimetilaminoetil carbamoilbifen-2-il, 4'-cloro-4- (2-etoxietoxi)bifen-2-il, 3'-cloro-4'-flúor-4-metoxibifen-2-il, 4'-cloro-4-fluorbifen-2-il, 4'-cloro-4-hidroxibifen-2-ii, 3'-cloro-4-metoxibifen-2-il, 4'-cloro-4 metilcarbamoilbifen-2 -il, 4'-cloro-4-(2-metoxietoxi)bif en2-il, 4'-cloro-4-nitrobifen-2-il, 4 '-cloro-4-(2-oxo-2 pirrolidin-l-iletoxi)bifen-2-il, 4'-cloro-4-(pirrolidin-1 ilcarboni1)bifen-2-il, 4'-cloro-4-(3-pirrolidin-l ilpropoxi)bifen-2-il, 4'-ciano-4-metoxibifen-2-il, 3',4' dicloro-4-metoxibifen-2-il, 4,4'-dimetoxibifen-2-il, 3',4' dimetoxi-4-(pirrolidin-l-ilcarbonil)bifen-2-il, 4' dimetilamino-4-metoxibifen-2-il, 4- (2- dimetilaminoetilcarbamoil)bifen-2-il, 4'-etoxi-4- metoxibifen-2-il, 4'-flúor-4-metoxibifen-2-il, 4- hidroxibifen-2-il, 4-metoxibifen-2-il, 4-metoxi-4'- hidroxibifen-2-il, 4 -(2-metoxietoxi)bifen-2-il, 4-metoxi- -4'-metilbifen-2-il, 4-metoxi-3'-nitrobifen-2-il, 4-metoxi- -4'-nitrobifen-2-il, 4-metilcarbamoilbifen-2-il, 3'-metil-4- metoxibifen-2-il, 4'-nitro-4- (pirrolidin-1- ilcarbonil)bifen-2-il, 4-(2-oxo-2-pirrolidin-l- iletoxi)bifen-2-il, 4-(3 - pirrolidin- 1 -ilpropoxi)bifen- -2-il e 4'-trifluormetil-4-metoxibifen-2-il.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o referido fenil substituído é substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, heteroaril, hidroxi, nitro, ciano, alquil, alquil substituído, alquenil, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aminoacil, amino, amino substituído, carboxi, e carboxi éster.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que Y é selecionado do grupo que consiste em quinolil substituído, benzofuril substituído, tiazolil substituído, furil substituído, tienil substituído, piridinil substituído, pirazinil substituído, oxazolil substituído, isoxazolil substituído, pirrolil substituído, imidazolil substituído, pirrolidinil substituído, pirazolil substituído, isotiazolil substituído, 1,2,3-oxadiazolil substituído, 1, 2,3-triazolil substituído, 1,3,4 -tiadiazolil substituído, pirimidinil substituído, substituído 1,3,5- triazinil, indolizinil substituído, indolil substituído, isoindolil substituído, indazolil substituído, benzotienil substituído, benztiazolil substituído, purinil substituído, quinolizinil substituído, quinolinil substituído, isoquinolinil substituído, cinolinil substituído, ftalazinil substituído, quinazolinil substituído, quinoxalinil substituído, 1,8-naftiridinil substituído e pteridinil substituído.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que Y é substituído com um a três substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em alquil, haloalquil, halo, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi substituído, acil, acilamino, aminoacil, amino, amino substituído, carboxi e carboxi éster.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que Y é 2,4-dimetiltiazol-5-il.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que Q é ciclohexil ou ciclohexenil.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que Z é metil carboxilato, etil carboxilato, éster de ácido 6- (β-D-glicurônico), IH- tetrazol-5-il, 5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il, N-2- ciano-etilamida, N-2-(lH-tetrazol-5-il)etilamida, metilsulfonilaminocarbonil, trifluormetilsulfonilaminocarboni1, ou fenilsulfonil aminocarbonil.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que Z é carboxi.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R ou R e alquil, alquil substituído, ou heteroaril.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, 12 13 * caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R ou R e metil, carboximetil, 2-hidroxietil, 2-morfolin-4-iletil, ou tetrazoil-5-il.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel heterocíclico substituído ou não substituído.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um anel morfolino substituído ou não substituído, piperidinil substituído ou não substituído, ou a pirrolidinil substituído ou não substituído.
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que o referido anel morfolino, piperidinil, ou pirrolidinil substituído ou não substituído é selecionado do grupo que consiste em morfolino, 4- pirrolidin-l-il-piperidinil, piperidinil, 4- hidroxipiperidinil, 4- carboxipiperidinil, 4- dimetilaminopiperidinil, 4-dietilaminopiperidinil, 2- metilpirrolidinil, 4-morfolin-4-il-piperidinil, 3,5- dimetil-morfolin-4-il, 4-metilpiperidinil.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que R12 e R13 e o átomo de nitrogênio ao qual eles são anexados formam um grupo selecionado de N,N-dimetilamino, N-(4-hidroxi-1,1- dioxidotetrahidro-3-tienil) amino, ciclopropilmetilamino, prop-2-in-l-ilamino, 2-(morfolino)et-l-ilamino, fenilsulfonilamino, N-benzilamino, N-(4-metilsulfonil- benzil)amino, triptofanil, tirosina, N-l-carboxiprop-1- ilamino, N-(2-carboxiet-l-il)-amino, N-(4-carboxibenzil)- amino, N-[3-(N'-(4-(ácido acrílico)- fenil)carboxamido)pirrolidin-3-il] amino, N-[4-(N' -(4-(ácido acrílico)-fenil)carboxamido)piperidin-4-il]amino, 2-(N,N- dimetilamino)et-l-ilamino, (1-(5-metil-4H-l,2,4-triazol-3- il)etil)amino, 1-metil-l-[N-(l-metil-2-carboxi-lH-indol-5- il)aminocarbonil]et-l-ilamino, N-(1-metilpirro lidin-3-il- etil)-amino, 1-metil-l-[N-(4-(ácido acrílico)fenil)amino carbonil]et-l-ilamino, 1-metil-l-[N-(4-(2-carboxi-furan-5- il)fenil)aminocarbonil]et-l-ilamino, l-metil-14N-(4- (4- carboxi-tiazol-2-il)fenil)aminocarbonil] et-l-ilamino, 2- (4-metilpiperazin-l-il)et-l-ilamino, (1-metilpirro lidin-3- il) metilamino, N-(l-metilpiperidin-3-il-metil)-amino, (1- piperidin-1-ilciclopentil)metilamino, 1-(acetil)- pirrolidin-2-ilmetil)amino, (2-(N,N-dimetilamino)- carbonil)metilamino, N-(1, l-dioxidotetrahidro-3- tienil)metilamino, N-metil-N-ciclohexil-amino, N-metil-N- carboximetil-amino, N-metil-N-benzilamino, N-metil-N- (N',N'-dimetilaminoacetil)-amino, N-metil-N-fenil-amino, N- metil-N-isopropil-amino, N-metil-N-(N'-metilpiperidin-4- il)amino, N-metil-N-(l-metilpiperidin-4-il)amino, N-metil- N-(l-metilpiperidin-4-il-metil)-amino, N-metil-N-(1- metilpiperidin-3-il-metil)-amino, N-metil-N- (1 metilpirazin-2-ilmetil)-amino, N-metil-N-(5-metil-lH imidazol-2-ilmetil)-amino, N-metil-N-[2-(hidroxi)et-1 il]amino, N-metil-N-[2-(N',N'-dimetilamino)et-l-il] amino N-metilN- [2- (N' ,N'-dietilamino)et-l-il]amino, N-metil-N- [2 (piridin-2-il)et-l-il]amino, N-metil-N-[2-(piridin-4-il)et-1-il]amino, N-metil-N-(1-(1,3-tiazol-2-il)etil)-amino, N- metil-N-[3-(N',N'-dimetilamino)prop-l-il]amino, N-metil-N- (l-carboxi-2- metilprop-l-il)-amino, N-etil-N-propil-amino, N-etil-N-[2-(metoxi)et-l-il]amino, N-etil-N- [2- (N' ,N' - dietilamino)et-l-il]amino, 7-metil-2,7-diazaspiro [4.4]non-2-il, 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptil-2-il, 4-metil-1, 4-diazepan-l-il, piperidinil, 4- carboxi-piperidinil, 3- carboxipiperidinil, 4-hidroxipiperidinil, 4-(2-hidroxiet-l- il)piperidin-l-il, 4-(N,N-dimetilamino)-piperidin-l-il, 3- (N, N-dimetilamino)-metilpiperidin-l-il, 2-(2-(N,N- dimetilamino)-et-l-il)piperidin-l-il, 4-(4-metil-4Hl,2,4- triazol-3-il)piperidin-l-il, 4-pirrolidinil-piperidinil, 3- pirrolidinil-piperidinil, 4-(N,N-dietilamino)-piperidin-l- il, 4-(azetidin-l-il)-piperidin-l-il, 4-(piperidin-l-il)- piperidin-l-il, hexahidropirrolo[1, 2-a] pirazin-2(IH)-il, (2-(N,N-dimetilamino)-metil)morfolino, 3 / 5~ dimetilmorfolino, tiomorfolino, morfolino, pirrolidinil, 2- carboxi-pirrolidin-l-il, 2-(carboxi)-4-hidroxi-pirrolidin-1-il, 2-carboxamida-pirrolidinl-il, 2-(N,N- dimetilaminocarboni1)-pirrolidin-l-il, 3-(N',N' - dimetilamino)-pirrolidinl-il, 3-(N' ,N' -dietilamino)- pirrolidin-l-il, 3-(piridin-3-il)-pirrolidin-l-il, 2- piridin-4-ilpirrolidin-l-il, piperazin-l-il, 4- metilpiperazinil, 4-(carboximetil)-piperazin-l-il, 4- (2-hidroxiet-l-il)piperazin-l-il, 4-(isopropil)piperazin-l- il, 4 -(2-metoxiet-1-il)piperazin-l-il, 4-(etil)piperazin-l- il, 4-(N',N'-dimetilaminoacetil)-piperazin-l-il e 4-(6- metoxipiridin-2-il)piperazin-1-il.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que t é 0.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que t é 1 e X é amino, nitro, metil ou halo.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que D é CH e E é S.
47. Composto caracterizado por ser selecionado da Tabela 1 ou um tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou sal parcial desse.
48. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1, 28 ou 47.
49. Uso de um composto de qualquer uma das reivindicações 1, 28 ou 47, caracterizado por ser para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral em um mamífero mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus.
50. Método para o tratamento ou prevenção de uma infecção viral em um mamífero mediada pelo menos em parte por um vírus na família Flaviviridae de vírus, caracterizado por compreender a administração ao referido mamífero de uma composição da reivindicação 48.
51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a infecção viral é mediada pelo vírus da hepatite C.
52. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por estar em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes ativos contra o vírus da hepatite C.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o referido agente ativo contra o vírus da hepatite C é um inibidor de HCV proteases, HCV polimerase, HCV helicase, proteína NS4B de HCV, HCV entry, HCV assembly, HCV egress, proteína NS5A de HCV, ou inosina 5'-monofosfato desidrogenase.
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