CN1798740A - 含氮的杂芳基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明揭示了用于治疗黄病毒科(Flaviviridaefamily)病毒感染的式(I)化合物、组合物和方法。

Description

含氮的杂芳基衍生物
本申请案要求申请于2003年6月4日的美国临时申请案第60/476,141号的权利，此申请案全文以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明是关于医药化学领域，尤其是关于用于治疗哺乳动物中至少部分由黄病毒科的病毒介导的病毒感染的化合物、组合物和方法。
参考：
以下出版物在本申请案中以上标数字引用：
1.Giangaspero等人，《》(Arch.Virol.SuppL)，7：53-62(1993)；
2.Giangaspero等人，《》(Int.J.STD.AIDS)，4(5)：300-302(1993)；
3.Yolken等人，《柳叶刀》(Lancet)，1(8637)：517-20(1989)；
4.Wilks等人，《柳叶刀》(Lancet)，1(8629)：107(1989)；
5.Giangaspero等人，《柳叶刀》(Lancet)，2：110(1988)；
6.Potts等人，《柳叶刀》(Lancet)，1(8539)：972-973(1987)；
7.Cornberg等人，《肝炎C：治疗前景》(Hepatitis C：therapeutic perspectives)，论坛(Genova)， 11(2)：154-62(2001)；
8.Dymock等人，《抗病毒化学与化学疗法》(Antivir.Chem.Chemother)，11(2)：79-96(2000)；
9.Devos等人，国际专利申请公开案第WO 02/18404A2号，发表于2002年三月7日；
10.Sommadossi等人，国际专利申请公开案第WO 01/90121号，发表于2001年五月23日；
11.Carroll，S.S.等人，国际专利申请公开案第WO 02/057287号，发表于2002年七月25日；
12.Carroll，S.S.等人，国际专利申请公开案第WO 02/057425号，发表于2002年七月25日。
所有以上出版物和申请案全体以引用方式并入本文，所引用的程度就如同特别地和个别地将各个别出版物或者申请案全体以引用方式并入一般。
背景技术
黄病毒科病毒包含三个属：瘟病毒属(pestiviru)、黄病毒属(flavivirus)和丙肝病毒属(hepacivirus，C型肝炎病毒)。在此等属中，黄病毒属与丙肝病毒属是人类重要的病原体且在全世界流行。存在38种与人类疾病相关的黄病毒，包括登革热病毒(denguefever viruses)、黄热病病毒(yellow fever virus)和日本脑炎病毒(Japanese encephalitisvirus)。黄病毒引起多种急性发热疾病和脑炎及出血疾病。丙肝病毒如今感染大约2到3％的世界人群而且引起导致慢性肝脏疾病、肝硬化、肝癌及肝衰竭的顽固性感染。人类瘟病毒并不广泛地表现为动物瘟病毒。但是，血清学调查指出，大量瘟病毒存在于人类。人类的瘟病毒感染已涉及若干种疾病，包括(但不限于)先天性脑损伤、婴儿肠胃炎及人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性患者中的慢性腹泻。1-6
当前，没有预防或治疗瘟病毒或黄病毒感染的抗病毒药物。对于丙肝病毒，即C型肝炎病毒(HCV)感染，干扰素α(IFN)是当前在美国仅有的被认可的药物。HCV是输血后和散发性非A型、非B型肝炎的主要病原。HCV感染在高比例的慢性受感染(和有感染性)携带者中是隐匿的，其可多年不表现出临床症状。
当前，对HCV仅有的可接受的治疗是干扰素(IFNα)且其要求至少六(6)个月的治疗及/或病毒唑(ribavarin)，其可在受感染细胞中抑制病毒复制且也可改善一些人的肝脏功能。
IFNα属于天然存在的小蛋白质家族，具有诸如抗病毒、免疫调节和抗肿瘤活性的特征性生物学效应，其是由大多数有核细胞响应若干疾病(尤其是病毒感染)而产生与分泌。IFNα是一种影响细胞通讯和免疫控制的重要的生长与分化调节物。但是利用干扰素治疗HCV具有有限的长期功效，响应率为约25％。另外，利用干扰素治疗HCV经常附带产生不利的副反应，诸如疲劳、发热、寒战、头痛、肌痛、关节痛、轻度脱发、精神病效应和相关病症、自体免疫现象和相关病症以及甲状腺功能紊乱。
病毒唑(1-β-D-核糖呋喃基-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺)为一种肌苷5’-单磷酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂，其增强IFNα在治疗HCV中的功效。尽管引入病毒唑，但用当前干扰素α(IFN)和病毒唑的标准治疗不能消除多于50％患者的病毒。至今，已将慢性C型肝炎的标准治疗改变为PEG-IFN加上病毒唑的组合。但是，许多患者仍然具有明显副反应，主要与病毒唑有关。病毒唑在10-20％的以当前推荐剂量治疗的患者中引起显著的溶血，且所述药物同时可致畸且具有胚胎毒性。
使用其他手段来对抗病毒。其包括(例如)应用反义寡核苷酸或者核酶来抑制HCV复制。另外，认为直接抑制HCV蛋白和干扰病毒复制的低分子量化合物是控制HCV感染的有利的策略。认为NS3/4A丝氨酸蛋白酶、核糖核酸(RNA)解旋酶、RNA依赖性RNA聚合酶是新颖药物的潜在靶点。7-8
Devos等人9描述了嘌呤和嘧啶核苷衍生物及其作为HCV RNA复制的抑制剂的用途。Sommadossi等人10描述了1′、2′或3′-经修饰的核苷及其用于治疗感染了HCV的宿主的用途。Carroll等人11-12描述了用作RNA依赖性RNA病毒聚合酶的抑制剂的核苷。
鉴于HCV和黄病毒科病毒的其他成员在世界流行程度的实情，存在对用于治疗黄病毒科病毒的新颖有效药物的强烈需要。本发明提供用于治疗所述感染的化合物。
发明内容
本发明针对适用于治疗哺乳动物中至少部分由诸如HCV的黄病毒科病毒的一成员介导的病毒感染的新颖化合物。特定来说，本发明的化合物由式(I)表示：
其中
R1选自由-OR7和-NR8R9组成的群组；
其中R7选自由以下各物组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代芳的基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环；
R8和R9独立选自由以下各物组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环或，另外，R8和R9与其侧接的氮原子一起形成杂环或经取代的杂环基团；
R2和R12独立选自由以下各物组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环；或者，R2和R12与其侧接的碳原子一起形成杂环或经取代的杂环基团；
R3选自由氢和烷基组成的群组；或者，R2和R3与R2侧接的碳原子以及与R3侧接的氮原子一起形成杂环或经取代的杂环基团；
各R4独立选自由以下各物组成的群组：卤基、硝基、氨基、经取代的氨基、氰基和羟基；
Q选自由以下各物组成的群组：-O-、-S(O)q-和-N(R3)-，其中R3如上所定义且q为0、1或2；
X选自由以下各物组成的群组：氧、硫和＝NR11，其中R11为氢或烷基；
R5为亚烷基或经取代的亚烷基；
R6选自由以下各物组成的群组：芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基；且
n为0到3；
或其医药上可接受的盐。
在一实施例中，R12为H且R2为氨基酸的侧链，且优选地为L氨基酸。
在一实施例中，式I化合物具有以下式Ia的结构：
其中R2、R3、R4、R6R7和n如上所定义。
本发明的其它优选实施例是由下式Ib的化合物表示：
Figure A20048001527800111
其中R2、R3、R4、R7和n如上所定义，
各R10独立选自由以下各物组成的群组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代杂的芳基、羧基、羧基酯和-C(O)NR8R9，其中R8和R9如上所定义；且
p为0到5，
或其医药上可接受的盐。
在本发明的另一实施例中，本发明的化合物是由下式II表示：
其中R2、R3、R4、R6、R8、R9和n如上所定义，或其医药上可接受的盐。在又一实施例中，本发明的化合物是由下式III表示：
其中R4、R6、R8、R9和n如上所定义，Z选自由氢、羟基、卤基、烷基和芳基组成的群组，且Y选自由以下各物组成的群组：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-(吗啉基)、-CH2CH2S-(硫代吗啉基)、-CH2CH2NH-(哌嗪基)或其医药上可接受的盐。
在本发明的另一实施例中，本发明的化合物是由下式IV表示：
其中Z、Y、R4、R8、R10、p和n如上所定义，或其医药上可接受的盐。将本申请案的代表性化合物展示于下表中。
表1
Figure A20048001527800131
表2
Figure A20048001527800133
表3
包括于本发明范畴内的化合物包括(例如)如下所列举的那些化合物(包括其医药上可接受的盐)：
2-{[2-(4-苄氧基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物76)；
2-[(1-环己基-2-{2-氟-4-[3-(氨基羰基)-6-(4-氯苯基)苄氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物61)；
2-[(2-{4-[2-溴-5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄氧基]-2-氟-苯基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物65)；
2-[(1-环己基-2-{2-氟-4-[3-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物66)；
2-(4-苄氧基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-氨甲酰基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺(化合物77)；
2-[(2-{4-[4′-氯4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-联苯-2-基甲氧基]-2-氟-苯基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物64)；
2-({1-环己基-2-[4-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-羰基}-氨基)-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸(化合物80)；和
3-(4-{[1-({2-[4-(4-氨甲酰基-4′-氯-联苯-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-苯基)-丙烯酸(化合物83)。
在本发明的又一实施例中，提供包含医药上可接受的稀释剂和治疗有效量的本文所述的一种或一种以上化合物的医药组合物。
在本发明的又一实施例中，提供治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其中所述病毒感染至少部分由诸如HCV的黄病毒科病毒的一成员介导，所述方法包含将上述医药组合物投予有其需要的患者。
在本发明的又一实施例中，提供治疗或预防哺乳动物病毒感染的方法，其中本发明的化合物与治疗有效量的一种或一种以上对抗HCV的活性药剂组合投予。对抗HCV的活性药剂包括病毒唑、左旋韦林(levovirin)、胸腺素α-1、NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂和肌苷单磷酸脱氢酶的抑制剂、单独地或与病毒唑或左旋韦林组合的干扰素α、聚乙二醇化干扰素α。优选地，对抗HCV的额外活性药剂为单独地或与病毒唑或左旋韦林组合的干扰素α或聚乙二醇化干扰素α。
具体实施方式
本发明是针对用于治疗黄病毒科病毒感染的化合物、组合物和方法。但是，在详细描述本发明之前，将首先定义以下术语：
定义
在详细描述本发明之前，应了解，除非另外说明，否则本发明不受限于任何特定组合物或者医药载剂，因其可变化。也应了解，本文所用的术语仅为描述特定实施例的目的，且不希望其限制本发明的范畴。
应注意，当在本文和权利要求书中使用时，除非文中另外清楚指明，否则单数形式“一”、“和”及“所述”包括复数个所指对象。因此，例如，涉及组合物中的“医药上可接受的稀释剂”包括两种或两种以上医药上可接受的稀释剂，及等等。
在本说明书和随后的权利要求书中，将会涉及到许多将定义为具有下列含义的术语：
如本文所用，“烷基”意指具有1到10个碳原子，优选地具有1到5个碳原子且更优选地具有1到3个碳原子的单价烷基。此术语例示为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、第三丁基、正戊基及其类似物的基团。
“经取代的烷基”意指具有1到3个，优选地1到2个取代基的烷基，所述取代基独立选自由以下各物组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环。
如本文所用，“亚烷基”意指具有1到10个碳原子，优选地具有1到5个碳原子且更优选地具有1到3个碳原子的二价烷基。此术语例示为诸如亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基及其类似物的基团。
“经取代的亚烷基”意指具有1到3个，优选地1到2个取代基的烷基，所述取代基独立选自由以下各物组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环。
“烷氧基”意指基团“烷基-O”，其包括(例如)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基及其类似物。
“经取代的烷氧基”意指基团“经取代的烷基-O”。
“酰基”意指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)、杂环-C(O)-和经取代的杂环-C(O)-。
“酰胺基”意指基团-C(O)NRR，其中各R独立选自由以下各物组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环且其中将各R连接以与其侧接之氮原子一起形成杂环或经取代的杂环。
“酰氧基”意指基团烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、经取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和经取代的杂环-C(O)O-。
“烯基”意指优选地具有2到6个碳原子且更优选地具有2到4个碳原子且具有至少1个且优选地具有1到2个烯基不饱和位点的烯基。
“经取代的烯基”意指具有1到3个取代基且优选地具有1到2个取代基的烯基，所述取代基独立选自由以下各物组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，其限制条件为任何羟基取代基不侧接于乙烯基碳原子。
“炔基”意指优选地具有2到6个碳原子且更优选地具有2到3个碳原子且具有至少1个且优选地具有1-2个炔基不饱和位点的炔基。
“经取代的炔基”意指具有1到3个取代基且优选地具有1到2个取代基的炔基，所述取代基独立选自由以下各物组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，其限制条件为任何羟基取代基不侧接于乙炔基碳原子。
“氨基”意指基团-NH2。
“经取代的氨基”意指基团-NR′R″，其中R′和R″独立选自由以下各物组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环且其中将R′和R″与键结至其的氮一起连接以形成杂环或经取代的杂环基团，其限制条件为R′和R″皆不为氢。当R′为氢且R″为烷基时，在本文中经取代的氨基有时意指烷基氨基。当R′和R″为烷基时，在本文中经取代的氨基有时意指二烷基氨基。
“氨基酰基”意指基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)经取代的烷基、-NRC(O)-环烷基、-NRC(O)经取代的环烷基、-NRC(O)烯基、-NRC(O)经取代的烯基、-NRC(O)炔基、-NRC(O)经取代的炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)经取代的芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)经取代的杂芳基、-NRC(O)杂环和-NRC(O)经取代的杂环，其中R为氢或烷基。
“芳基”或“Ar”意指6到14个碳原子的单价芳族碳环基团，其具有单环(例如苯基)或其稠环可为或不为芳族的(例如2-苯并噁唑酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基及其类似物)多稠合环(例如萘基或蒽基)，其限制条件为连接点是在芳族碳原子上。优选的芳基包括苯基和萘基。
“经取代的芳基”意指经1到3个取代基且优选地经1到2个取代基取代的芳基，所述取代基独立选自由以下各物组成的群组：羟基、酰基、酰胺基、酰氧基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、羧基、羧基酯、氰基、硫醇、环烷基、经取代的环烷基、卤基、硝基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂环基氧基和经取代的杂环基氧基。
“芳氧基”意指基团芳基-O-，其包括(例如)苯氧基、萘氧基及其类似物。
“经取代的芳氧基”意指经取代的芳基-O-基团。
“羧基”意指-COOH或其盐。
“羧基酯”意指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O-芳基和-C(O)O-经取代的芳基，其中烷基、经取代的烷基、芳基和经取代的芳基如本文所定义。
“环烷基”意指具有包括(例如)金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环辛基及其类似物的单环或多环的3到10个碳原子的环烷基。
“经取代的环烷基”意指具有1到5个取代基的环烷基，所述取代基独立选自由以下各物组成的群组：酮基(＝O)、硫酮基(＝S)、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环。
“环烷氧基”意指-O-环烷基。
“经取代的环烷氧基”意指-O-经取代的环烷基。
“卤基”或“卤素”意指氟、氯、溴和碘且优选地为氟或氯。
“杂芳基”意指芳族基团，其在环内具有1到15个碳原子，优选地具有1到10个碳原子且具有1到4个选自由氧、氮和-S(O)q(其中q为0、1或2)组成的群组的杂原子。所述杂芳基可具有单环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
“经取代的杂芳基”意指经1到3个独立选自经取代的芳基中所定义的取代基的相同群组的取代基取代的杂芳基。
“杂芳氧基”意指基团-O-杂芳基且“经取代的杂芳氧基”意指基团-O-经取代的杂芳基。
“杂环”或“杂环的”意指具有单环或多个稠环的饱和或不饱和基团，其在环内具有1到10个碳原子且具有1到4个选自由氮、硫或氧组成之群组的杂原子，在稠环系统中，一个或一个以上的环可为芳基或杂芳基，其限制条件在于连接点为杂环原子。
“经取代的杂环”意指经1到3个如对经取代的环烷基所定义的相同取代基所取代的杂环基团。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、呔嗪、萘基吡啶、喹喏啉、喹唑啉、肉啉、喋啶、咔唑、咔啉、啡啶、吖啶、啡啉、异噻唑、啡嗪、异噁唑、啡噁嗪、啡噻嗪、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢-异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(也称之为噻吗啉基)、哌啶基、吡咯啶、四氢呋喃基及其类似物。
“杂环氧基”意指基团-O-杂环且“经取代的杂环氧基”意指基团-O-经取代的杂环。
术语“氨基酸”意指式HR19NCH(R2)COOH的α-氨基酸，其中R2如上文定义为氨基酸的一条链且R19为氢、烷基、经取代的烷基或芳基。
“医药上可接受的盐”意指一种化合物的医药上可接受的盐，该等盐源自在本项技术中熟知的多种有机和无机抗衡离子且包括仅作为实例的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐及其类似物；及当所述分子含有碱性官能基时有机或无机酸的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐及其类似物。
应了解，在所有上文定义的经取代基团中，不欲将通过以另外的取代基对其本身的取代基加以定义而得到的聚合物(例如，具有经取代芳基的经取代芳基作为一本身被经取代芳基取代的取代基)包括于本文中。在此等情形下，所述取代基的最大数目为三。意即，上述各定义由一限制来约束，例如，将经取代芳基限制为-经取代芳基-(经取代芳基)-经取代芳基。
类似地，应了解上述定义不欲包括不允许的取代模式(例如，以5个氟基取代甲基或羟基位于乙烯基或乙炔基的不饱和α位)。所述不允许的取代模式为所属领域的技术人员所熟知。
一般合成方法
可使用以下一般方法和程序自易于购得的起始材料来制备本发明的化合物。应了解，当给出典型的或优选的处理条件时(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)，除非另外说明，否则也可使用其它处理条件。理想反应条件可根据所用的特定反应物或溶剂而变化，但是此条件可由技工根据常规的最优程序来确定。
另外，如所属领域的技术人员将显而易见的，可需要常规的保护基以防止某些官能基经历不需要的反应。用与各种官能基的合适保护基以及用于保护和去保护特定官能基的合适条件在此项技术中已熟知。例如，多种保护基已描述于T.W.Greene和G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》(Protecting Groups in Organic Synthesis)第二版，Wiley，NewYork，1991中，且将所述参考引用于此。
另外，本发明的化合物一般含有一个或一个以上手性中心。因此，如果需要，则可将所述化合物制备为或分离为纯立体异构体，即，单独的对映异构体或非对映异构体，或为富含立体异构体的混合物。除非另外说明，否则所有此等立体异构体(和富含混合物)均包括于本发明的范畴内。可使用(例如)本技术中熟知的光学活性起始材料或立体选择性试剂制备纯的立体异构体(或富含混合物)。或者，可使用(例如)手性柱层析、手性拆分剂及其类似物分离此等化合物的外消旋混合物。
以下合成方案说明用于制备本文所述的化合物的一般方式，特定地说，以下的合成流程图1说明一种用于制备本发明的化合物的方法。
流程图1
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R12及n如上所定义且L为离去基。
在以上流程图1中，通过将化合物1与甲醇中的无水HCl接触而将视情况经取代的对氰基苯酚，化合物1转化为相应的盐酸盐，化合物2。所述反应在常规条件下优选地在约0℃到室温的温度下进行。继续所述反应直到其大体上完成，其一般出现在约1到12个小时内。反应完成后，所得甲氧酰亚胺盐酸盐，化合物2可由诸如萃取、过滤、沉淀及其类似的常规技术回收；或者不经纯化及/或分离而用于下一步中。
随后将甲氧酰亚胺盐酸盐，化合物2，与至少一化学计量当量的甲基3-氨基-4环己基氨基苯甲酸盐，化合物3，在实现环形成的条件下接触。所述反应优选地在惰性气氛下在诸如无水甲醇、无水乙醇及其类似物的质子溶剂中在约50℃到约70℃的高温下且优选地在回流温度下进行。继续所述反应直到其大体上完成，其一般出现在约1到24小时内。反应完成后，所得2-(视情况经取代的对羟基-苯基)苯并咪唑，化合物4，可通过诸如中和、萃取、沉淀、层析、过滤及其类似的常规技术来回收；或者不经纯化及/或分离而用于下一步中。
或者，反应顺序的此步骤可利用可购得的4-羟基苯甲醛(未显示)与化合物3的组合。所述反应在诸如DMF的合适溶剂中在少量水和Oxone存在下进行。所述反应优选地在约0℃到约40℃的高温下进行。继续所述反应直到其大体上完成，其一般出现在约1到10小时内。反应完成后，化合物4可通过诸如中和、萃取、沉淀、层析、过滤及其类似的常规技术来回收；或者不经纯化及/或分离而用于下一步中。
随后将2-(视情况经取代的对羟基苯基)苯并咪唑，化合物4，经此项技术中熟知的方法衍生为相应的经取代的烷氧基衍生物，化合物6。在一优选方法中，将化合物4与诸如碳酸钾的合适的碱金属或碱土金属碱在诸如DMF、丙酮、2-丁酮及其类似物的惰性稀释剂中接触以形成羟基的碱或碱土金属盐。一般不分离此盐，但在原处和至少一当量的经取代的烷基化合物，L-R5-R6(其中L为离去基，诸如氯、溴、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基及其类似物)反应以提供醚。所述反应优选地在约50℃到约100℃的高温下进行。继续所述反应直到其大体上完成，其一般出现在约1到10小时内。反应完成后，相应的醇盐衍生物，化合物6，可通过诸如中和、萃取、沉淀、层析、过滤及其类似的常规技术来回收；或者，不经纯化及/或分离而用于下一步中。
用于此反应中的经取代的烷基卤化物的实例包括(但不限于)(1-溴乙基)苯、第三丁基3-(溴甲基)-4-溴代苯甲酸盐、甲基4-溴苯甲酸盐及其类似物。在一优选实施例中，当所述经取代的烷基卤化物经羧基取代时，与直接连接于苯并咪唑基团的羧基相比，此基团受到垂直保护。相对于直接连接于苯并咪唑基团的羧基，所述垂直保护允许此羧基差异衍生。
接着将化合物6的羧酸甲酯通过常规水解程序转化为相应的酸官能基以提供化合物7，其可通过诸如中和、萃取、沉淀、层析、过滤及其类似的常规技术来回收；或者不经纯化及/或分离而用于下一步中。
随后使用此项技术中熟知的常规偶合条件将化合物7的酸官能基与化合物8的第一或第二氨基偶合。例如，此偶合反应可使用诸如碳二酰亚胺、BOP试剂(六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻)及其类似物的熟知偶合试剂进行。合适的碳二酰亚胺包括(例如)二环己基碳二酰亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二酰亚胺(EDC)及其类似物。如果需要，也可使用聚合物支撑形式的碳二酰亚胺偶合试剂，其包括，(例如)那些在《四面体通讯》(Tetrahedron Letters)，34(48)，7685(1993)中描述的。另外，诸如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-苯并三唑、三氟乙酸五氟苯酯及其类似物的熟知偶合促进剂可用以促进偶合反应。当需要时，诸如N，N-二异丙基乙基胺的合适的碱可用以清除在反应期间生成的酸。
此偶合反应一般通过将化合物7与约1到约2当量的偶合剂及至少1当量，优选地约1到约1.2当量的化合物8在诸如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺及其类似物的惰性稀释剂中接触而进行。一般来说，此反应在约0℃到约37℃的温度范围下进行约12到约24小时。反应完成后，化合物9通过包括中和、萃取、沉淀、层析、过滤及其类似的常规方法来回收。
用于流程图1中的起始材料为此项技术所熟知或可由此项技术认可的方法来制备。例如，化合物1的多种实例是可购得的，其包括)(仅以实例的方式)4-氰基苯酚、2-氯-4-羟基苯甲腈、2-氟-4-羟基苯甲腈、4-羟基-3-甲氧基苯甲腈等，其可购自AldrichChemical Company，Milwaukee，Wisconsin，USA。使用熟知化学的此等化合物的衍生物或其它已知的4-氰基苯酚为制备化合物1内的多种化合物提供便利的途径。
为了提供其中Q为硫的本发明的化合物，硫醇基团可自卤代芳基与NaSH之间或者重氮盐与NaSH之间的反应来制备。
同样，市售的3，4-二羟基苯甲腈可使用常规技术来选择性地保护以提供3-羟基-4-PgO-苯甲腈(Pg为保护基)。随后可使用熟知的化学将3-羟基如所需要的来修改以提供多种衍生物，其包括(仅以实例的方式)烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酯类、氨基甲酸盐基团、羧基(例如，如下所示将羟基转化为卤代基团且随后通过使用熟知的化学在添加二氧化碳之后形成格林纳试剂(Grinard reagent)将所述卤代基团转化为羧基)及其类似物。随后将保护基Pg移除且将衍生的化合物用于流程图1。
对其中Q为-N(R3)-的式I化合物，此等化合物易于自相应的4-氨基苯甲腈化合物及其衍生物来制备。例如，4-氨基苯甲腈和4-氨基-2-氯苯甲腈皆为可购得的。可如以上的描述将后者化合物的氯基视情况经衍生以提供多种衍生物。另外，可由此项技术中熟知的方法将所述氨基视情况单烷基化。但应了解，可需要阻断基团以防止氨基在所述氨基与化合物3偶合之前发生不希望的反应。此偶合在此项技术中是熟知的。当L为诸如苯甲基溴的卤代基团时，所述反应一般包括诸如二异丙基乙胺(DIEA)的合适的碱以清除所生成的酸。
关于3-氨基-4-环己基氨基苯甲酸酯，化合物3，此等化合物可易于由此项技术所熟知的程序来制备。一种用于制备的优选方法在以下的合成流程图2中提出：
流程图2
特定地说，在流程图2中，将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯，化合物10(其通过可购得的4-氯-3-硝基苯甲酸及甲醇与催化量的诸如HCl的酸反应来制备)与1到3当量的可购得的环己基胺，化合物11，在常规偶合条件下化合。所述反应优选地在诸如DMSO的惰性溶剂中在约30℃到约75℃的高温下进行。继续所述反应直到其大体上完成，其一般出现在约1到48小时内。反应完成后，所得4-环己基胺基-3-硝基苯甲酸甲酯，化合物12(有时在本文中称之为化合物50)，可通过诸如中和、萃取、沉淀、层析、过滤及其类似的常规技术来回收；或者不加纯化及/或分离而用于下一步中。
随后将化合物12的硝基在常规条件下氢化以提供相应的4-环己基胺基-3-氨基苯甲酸甲酯，化合物3，其可通过诸如中和、萃取、沉淀、层析、过滤及其类似的常规技术来回收。有时在本文中将化合物3称为化合物51。
类似地，化合物5表示此项技术中熟知的或为可购得的或为可通过此项技术中认可的技术所制备的化合物的基团。例如，合适的可购得的化合物包括(例如)苯甲基溴、1-溴乙基苯、2-甲氧基苯甲基氯、3-甲氧基苯甲基氯、4-甲氧基苯甲基氯、2-氯苯甲基溴、3-氯苯甲基溴、4-氯苯甲基溴及其类似物。另外，使用此项技术中熟知的方法可购得的化合物的衍生可用以提供在流程图1中用作化合物5的合适化合物。此衍生技术的一实例在以下流程图3中提出：
流程图3
在流程图3中，在无水条件下且另外在惰性气氛下使用在DMF与二氯甲烷组合的溶剂中的草酰氯通过常规方法将可购得的4-溴-3-甲基苯甲酸，化合物15，转化为相应的第三丁基酯。在酐(未显示)形成后，至第三丁基酯，化合物16(有时在本文中称之为化合物54)的转化通过接触过量的在THF中的第三丁氧钾而完成。所述反应一般在约0℃到约40℃下进行一段时间以实现反应完成，其优选地在约1到10小时内完成。反应完成后，所得4-溴-3-甲基苯甲酸第三丁酯，化合物16，可通过诸如中和、萃取、沉淀、层析、过滤及其类似的常规技术来回收；或者不经纯化及/或分离而用于下一步中。
随后将化合物16与摩尔过量的α，α-偶氮异丁腈(AIBN)以及N-溴丁二酰亚胺(NBS)接触。将所述反应维持在高温下，优选地在回流温度下直到反应完成，其优选地在约10到24小时内完成。反应完成后，所得4-溴-3-溴甲基苯甲酸第三丁酯，即化合物17(有时在本文中称之为化合物55)，可通过诸如中和、萃取、沉淀、层析、过滤及类似习用技术来回收；或者，另一选择为，不经纯化及/或分离而用于下一步骤中。
所属领域的技术人员将易于了解使用熟知化学原理及易于获得的起始材料的其它衍生程序。
由化合物8表示的氨基酸或氨基酸酰胺为己知化合物或为可通过习用合成程序自己知化合物制备的化合物。用于此反应的合适氨基酸的实例包括(但不限于)色氨酸、5-羟基色氨酸、甘氨酸、酪氨酸、L-脯氨酸、反式-4-羟基-L-脯氨酸、顺式-4-羟基-L-脯氨酸、反式-3-苯基-L-脯氨酸、顺式-3-苯基-L-脯氨酸、L-(2-甲基)脯氨酸、L-哌可酸、L-氮杂环丁烷-2-羧酸、L-吲哚啉-2-羧酸、L-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸、L-噻唑烷-4-羧酸、L-(5，5-二甲基)噻唑烷-4-羧酸、L-噻吗啉-3-羧酸、甘氨酸、2-第三丁基甘氨酸、D，L-苯基甘氨酸、L-丙氨酸、N-甲基丙氨酸、N-甲基-L-苯丙氨酸、L-二苯基丙氨酸、肌氨酸、D，L-苯基肌氨酸、L-天冬氨酸-第三丁基酯、L-谷氨酸-第三丁基酯、L-(O-苯甲基)丝氨酸、1-氨基环丙烷羧酸、1-氨基环丁烷羧酸、1-氨基环戊烷羧酸(环亮氨酸)1-氨基环己烷羧酸、L-丝氨酸及其类似物。若需要，可将所述氨基酸的相应羧酸酯(诸如甲酯、乙酯及其类似物)用于以上反应中。随后使用习知试剂和条件(意即，在诸如甲醇/水等惰性稀释剂中以碱金属氢氧化物处理)将酯基团水解为羧酸随后提供式I化合物的游离酸或酸式盐。另外，可使用习知酰胺化程序来实现羧酸的酰胺化。此等程序将在实现酰胺化的条件下使酸或其活化形式与合适的胺发生反应。
应用、测试和投药
应用
本发明提供具有抗病毒活性的新颖化合物，所述病毒包括诸如C型肝炎病毒的黄病毒科病毒。本发明的化合物通过抑制包括RNA依赖性RNA聚合酶的涉及复制的酶来抑制病毒复制。其也可抑制其它用于黄病毒科病毒的活动性或增殖的酶。
本发明的化合物可单独使用或与其它化合物组合使用来治疗病毒。
投药和医药组合物
一般来说，通过任何用于作为相似用途的药剂的可接受投药模式以治疗有效量来投予本发明的化合物。本发明的化合物的实际量(即活性成份)将取决于多种因素诸如将治疗的疾病的严重性、患者的年龄与相对健康状态、所用化合物的效力、投药途径与形式以及其它因素。所述药物可每天投予多于一次，优选地每天一次或两次。
式I、Ia、Ib、II、III或IV的化合物的治疗有效量可在每天每千克接受者体重大约0.1到20mg的范围内，更优选地为约0.1到10mg/kg/天的范围内。
一般来说，本发明的化合物将作为医药组合物通过以下途径之任何一种来投予：口服、全身性(例如经皮、鼻内或栓剂)或非经肠(例如肌肉内、静脉内或皮下)投药。优选的投药方式是使用常规日剂量服法的口服，其可根据患病程度进行调整。组合物可采取片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、稳定释放配方、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其它适当组合物的形式。另一种用于投予本发明的化合物的优选方式为吸入剂。其为将治疗药剂直接输入呼吸道的有效方法(参见美国专利5,607,915)。
配方的选择取决于各种因素，诸如药物投予的模式与药物物质的生物利用度。对于经由吸入的传输而言，可将所述化合物配制为液体溶液、悬浮液、气雾剂推进剂或干粉且装入一个合适的用于投药的分配器中。存在若干类型的医药吸入装置-喷雾吸入器、定量吸入器(MDI)和干粉吸入器(DPI)。喷雾装置产生引起治疗药剂(其被配制成液体形式)作为被带进患者的呼吸道内的喷雾的高速气流。MDI一般是以压缩气体来包装的配方。启动后，所述装置通过压缩气体排出经测量之量的治疗药剂，因此提供投予定量药剂的可靠的方法。DPI将治疗药剂配制为可以在呼吸期间由所述装置分散于患者的呼吸气流中的自由流动粉末的形式。为达到自由流动的粉末，将治疗药剂以诸如乳糖的赋形剂来配制。将经测量之量的治疗药剂以胶囊形式储存且以每次启动发放。
最近，已经基于生物利用度可通过增加表面积，即减小颗粒大小来增加的原理开发了特别用于显示不良生物利用度的药物的医药配方。例如，美国专利第4,107,288号描述了具有10到1,000nm大小范围的颗粒的医药配方，其中将活性材料支撑于高分子交联基质上。美国专利第5,145,684号描述了医药配方的生产，其中药物物质在表面改性剂的存在下被研磨成纳米颗粒(平均颗粒大小为400nm)且随后分散于液体介质以获得呈现明显的高生物利用度的医药配方。
所述组合物一般包含式I、Ia、Ib、II、III或IV的化合物与至少一种医药上可接受的赋形剂的组合。可接受的赋形剂是无毒、有助于投药的且不会逆向影响式I、Ia、Ib、II、III或IV的化合物的治疗益处。此等赋形剂可以是任何固体、液体、半固体或者在气雾剂组合物的情形下为对所属领域的技术人员有用的气态赋形剂。
固体医药赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、干燥的脱脂奶及其类似物。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油类，包括石油、动物、植物或合成来源者，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。尤其对于可注射溶液的优选的液体载剂包括无菌水、无菌盐水、无菌葡萄糖水溶液和无菌乙二醇。
压缩气体可用于以气雾剂形式分散本发明的化合物。适用于此目的的惰性气体为氮、二氧化碳等。
《雷明顿的医药科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，E.W.Martin编著(Mack Publishing Company，第18版，1990)描述了其它合适的医药赋形剂和其配方。
配方中化合物的量可在由所属领域的技术人员应用的整个范围内变化。一般地，所述配方将含有以重量百分比(wt％)计约0.01-99.99重量％的基于总配方的式I、Ia、Ib、II、III或IV化合物，其余为一种或者一种以上的合适的医药赋形剂。优选地，所述混合物以约1-80重量％的水平存在。以下描述了含有式I、Ia、Ib、II、III或IV化合物的代表性医药配方。
实例
在以下实例中，以下缩写具有以下含义。如果一个缩写未被定义，则其具有其一般可接受的含义。
AIBN＝α，α-偶氮异丁腈
aq.＝含水的
BOP＝六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻
DCC＝二环己基碳二酰亚胺
DIEA＝N，N-二异丙基乙胺
DMEM＝杜贝卡氏经改良的依格培养基(Dulbeco′s Modified Eagle′s Medium)
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
ESI＝电喷雾电离法
g＝克
h＝小时
HPLC＝高效液相层析
M＝摩尔
M+H+＝母质谱峰加上H+
mM＝毫摩尔
MeOH＝甲醇
mg＝毫克
min.＝分钟
mL＝毫升
mmol＝毫摩尔
MS＝质谱
N＝标准
pfp＝五氟苯基
ph或者Ψ＝苯基
psi＝磅每平方英寸
t-Bu＝第三丁基保护基
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
μL＝微升
nm＝纳米
nM＝纳摩尔
NBS＝N-溴丁二酰亚胺
NTA＝氮基三乙酸
NTP＝三磷酸核苷
mM＝毫摩尔
DTT＝二硫苏糖醇
EDTA＝乙二胺四乙酸
IU＝国际单位
μg＝微克
HBTU＝六氟磷酸O-苯并三唑-1-y1-N，N，N′，N′-四甲基-脲鎓
以下实例中列举了适用于制造本发明化合物的化合物与中间物。
流程图4
实例1
制备2-({2-[4-(4-氨甲酰基-4′-氯-联苯-2-基甲氧基)2-氟-苯基]-1-环己基-1H-苯并咪唑 -5-羰基}-氨基)-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙酸盐酸盐(化合物61)
以上的流程图1对应于以下程序
1.4-环己基氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物50)
将4-氯-3-硝基苯甲酸甲酯(25g，0.116mol)溶于DMSO(75mL)中且添加环己基胺(25mL，0.243mol)。将混合物在60℃下搅拌24小时，且以水稀释。将沉淀通过过滤收集，以水洗涤且干燥以产生化合物50(32.2g，99％)。MS(ESI)279.13(M+H+)。
2.3-氨基-4-环己基氨基-苯甲酸甲酯(上述酯化合物51或者化合物3)
将化合物50(10.57g，37.9mol)在MeOH(130mL)中在H2下经5％Pd/C(150mg)氢化30分钟。将所述反应经硅藻土过滤且将溶液蒸发以产生棕色固体(9.4g，99％)。MS(ESI)249.17(M+H+)。
3.2-氟-4-羟基-苯甲亚酰胺酸甲酯(化合物52)
将2-氟-4-羟基苯甲腈(3.55g，25.89mmol)溶于无水MeOH(100mL)中且在0℃下将所述溶液以无水氯化氢起泡1小时且在室温下另外起泡1小时。将溶剂蒸发后，将固体残留物在高真空下干燥2小时以产生粗化合物52，其直接用于下一步反应中。
4.1-环己基-2-(2-氟-4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(化合物53)
将粗化合物52溶于无水MeOH(150mL)中。随后添加化合物51(4.0g，16.11mmol)。将反应混合物在氩下在回流中搅拌16小时且冷却到室温。将形成的沉淀过滤且以水洗涤且在高真空下干燥以产生化合物53(3.2g，54％)。MS(ESI)369.17(M+H+)。
5.4-溴-3-甲基-苯甲酸第三丁酯(化合物54)
在氩下将4-溴-3-甲基苯甲酸(3.5g，16.27mmol)悬浮于无水二氯甲烷(25mL)中。在室温下添加DMF(0.5mL)且随后添加草酰氯(1.7mL)。在室温下将反应混合物搅拌20分钟且逐滴添加草醯氯(0.5mL)。随后在室温下将混合物另外搅拌2小时。蒸发溶剂。将残留物溶于无水THF(25mL)中且在冰浴中冷却。在0℃下逐滴添加第三丁氧钾(3.65g，32.52mmol)于无水THF(20mL)中的溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时，且添加水(100mL)。将混合物以EtOAc萃取而且将有机相以盐水和水来洗涤，且经无水MgSO4干燥。在蒸发溶剂后，获得棕色油状物(3.78g，86％)。MS(ESI)272.76(M+H+)。
6.4-溴-3-溴甲基苯甲酸第三丁酯(化合物55)
在回流下将化合物54(1.83g，6.75mmol)、N-溴丁二酰亚胺(1.38g，7.75mmol)和AIBN(1.27g，7.75mmol)的混合物在四氯化碳(CCl4)中搅拌16小时且冷却到室温。将反应混合物过滤且使滤液通过一根短柱且以氯仿洗涤。溶剂蒸发之后，获得晶体(0.23g，98％)。MS(ESI)351.65(M+H+)。
7.2-[4-(2-溴-5-第三丁氧羰基-苄氧基)-2-氟-苯基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(化合物56)
在80℃下将化合物53(1.0g，2071mmol)、化合物55(1.9g，5.43mmol)和K2CO3(0.76g)在无水DMF(40mL)中的混合物搅拌2小时且冷却到室温。将混合物过滤且以CHCl3洗涤。将滤液蒸发至于燥。将残留物通过以CHCl3-MeOH(50∶1)洗提的层析纯化以产生化合物56(0.84g，98％)。MS(ESI)639.15，637.15(M+H+)。
8.2-[4-(4-第三丁氧羰基-4′-氯-联苯-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(化合物57)
在氩下将化合物56(0.45g，0.71mmol)、4-氯苯-硼酸(0.33g，2.11mmol)和Pd(Ph3P)4(80mg)溶于甲苯(25mL)和MeOH(6mL)中。添加2M的NaHCO3水溶液(2.5mL)。在70℃在氩下搅拌反应混合物16小时且冷却到室温。蒸发溶剂之后，将残留物通过以CHCl3-MeOH(50∶1)洗提的层析纯化以产生化合物57(0.49g，96％)。MS(ESI)669.26(M+H+)。
9.2-[4-(4-羧基-4′-氯-联苯-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(化合物58)
向化合物57(0.3g)于无水二氯甲烷(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(10mL)。在室温下将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂之后，获得固体(0.285g，98％)。MS(ESI)611.14(M-H+)。
10.2-[4-(4-氨甲酰基-4′-氯-联苯-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(化合物59)
在0℃下在N，N-二异丙基乙胺(0.11mL)存在下向化合物58(0.18g，0.294mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液逐滴添加三氟乙酸五氟苯酯(0.1mL，0.588mmol)。在室温下将反应混合物搅拌8小时且随后添加2M于2-丙醇中的NH3(2mL)。在室温下搅拌所述混合物过夜。蒸发溶剂之后，将残留物通过以CHCl3-MeOH(40∶1)洗提的层析纯化以产生固体(0.15g，83％)。MS(ESI)612.19(M+H+)。
11.2-[4-(4-氨甲酰基-4′-氯-联苯-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(化合物60)
将化合物59(0.12g，0.196mmol)溶于MeOH(6mL)中且添加2M的NaOH水溶液(3mL)。在45℃下搅拌反应混合物2.5小时且冷却到0℃。将混合物以5N的HCl中和到pH3。蒸发溶剂之后，将残留物在高真空下干燥且溶于DMF中。过滤之后，将滤液经蒸发浓缩至小体积且将产物通过C18逆相HPLC使用缓冲液A(1％TFA于水中)和缓冲液B(1％TFA于乙腈中)自10％缓冲液B到70％缓冲液B分离以提供白色固体(83％)。MS(ESI)599.18，597.18(M+H+)。
12.2-({2-[4-(4-氨甲酰基-4′-氯-联苯-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-氨基)-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸盐酸盐(化合物61)
在0℃下在N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)存在下向化合物60(80mg，0.134mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液添加三氟乙酸五氟苯酯(69μL，0.408mmol)。在室温下搅拌反应混合物14小时。蒸发溶剂之后，将残留物溶于EtOAc(30mL)中且将溶液以水(10mL)洗涤且经无水Na2SO4干燥。将溶剂蒸发至干燥且随后将残留物溶于无水DMF(5mL)中。向以上溶液中添加L-5-羟基色氨酸(59mg，0.268mmol)和N，N-二异丙基乙胺(50ul)。在室温下将混合物搅拌过夜。根据用于制备化合物60的程序通过HPLC分离化合物。将产物溶于MeOH(2mL)中且在0℃下添加4N于1，4-二噁烷中的HCl(0.5mL)。将溶液以水(25mL)稀释且冻干以产生淡棕色粉末(15mg，14％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(1H，d，J＝2.4Hz)，8.80(1H，d，J＝7.5Hz)，8.27(1H，d，J＝1.2Hz)，8.16(1H，d，J＝1.8Hz)，8.11-8.08(2H，m)，7.97(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，7.88(1H，d，J＝7.2Hz)，7.63(1H，t，J＝8.7Hz)，7.52-7.43(5H，m)，7.17(1H，dd，J＝2.1，12.0Hz)，7.10-7.02(3H，m)，6.88(1H，d，J＝2.4Hz)，6.57(1H，dd，J＝2.18.4Hz)，5.12(2H，s)，4.66-4.62(1H，m)，4.10-4.00(1H，m)，3.19(2H，d，J＝4.8Hz)，2.24-2.20(2H，m)，1.98-1.86(4H，m)，1.61(1H，m)，1.34-1.23(4H，m)。MS(ESI)802.28，800.27(M+H+)。
流程图5
实例2
制备2-[(2-{4-[4′-氯4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-联苯-2-基甲氧基]-2-氟苯基}-1-环己基 -1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸盐酸盐(化合物64)
以上流程图2对应于以下程序
1.2-{4-(4′-氯-4-(羟基-哌啶-1-羰基)-联苯-2-基甲氧基)-2-氟-苯基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(化合物62)
步骤1：在0℃下在N，N-二异丙基乙胺(0.12mL)的存在下向化合物58(0.21g，0.34mmol)于DMF(10mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸五氟苯酯(0.12mL，0.39mmol)。在室温下搅拌所述反应8小时且蒸发到干燥。将残留物溶于EtOAc(80mL)中。将溶液以水(10mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥且蒸发。
步骤2：将残留物溶于无水DMF(8mL)中且添加4-羟基哌啶(69.3mg，0.68mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)。在室温下搅拌所述反应混合物过夜。蒸发溶剂之后，将残留物通过以CHCl3-MeOH(40∶1)洗提的层析纯化以产生淡黄色粉末(0.2g，84％)。MS(ESI)696.23(M+H+)。
2.2-{4-(4′-氯-4-(羟基-哌啶-1-羰基)-联苯-2-基甲氧基)-2-氟苯基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(化合物63)
根据实例1中制备化合物60的程序将化合物62(0.18g，0.259mmol)水解以产生化合物63。产率：85％。MS(ESI)684.25，683.25，682.25(M+H+)。
3.2-[(2-{4-[4′-氯4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-联苯-2-基甲氧基]-氟苯基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸盐酸盐(化合物64)
根据实例1中用于制备化合物61的程序自化合物63(90mg，0.132mmol)、三氟乙酸五氟苯酯(58μL，0.264mmol)和L-5-羟基色氨酸(97mg，0.44mmol)制备化合物64。产率：46％。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(1H，s)，8.77(1H，d，J＝6.9Hz)，8.26(1H，s)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)，7.86(1H，d，J＝7.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.4Hz)，7.66(1H，s)，7.60(1H，t，J＝8.4Hz)，7.48-7.39(5H，m)，7.17-7.07(3H，m)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，6.88(1H，d，J＝2.1Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，5.13(2H，s)，4.65-4.63(1H，m)，4.04-4.00(1H，m)，3.77-3.64(4H，m)，3.23-3.15(4H，m)，2.23-2.20(2H，m)，1.85-1.61(6H，m)，1.33-1.18(6H，m)。MS(ESI)886.33，885.34，884.33(M+H+)。
流程图6
实例3
制备2-[(2-{4-[2-溴-5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄氧基]-2-氟-苯基}-1-环己基-1H-苯并 咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸盐酸盐(化合物65)
以上流程图6对应于以下程序
1.2-{4-[2-溴-5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄氧基]-2-氟-苯基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(化合物68)
将化合物56(0.308g，0.483mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)中且添加TFA(3mL)。在室温下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂之后，将残留物溶于二氯甲烷(3mL)和DMF(3mL)中。
在0℃下向以上溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(0.4mL)随后添加三氟乙酸五氟苯酯(0.4mL)。在室温下将所述反应搅拌6小时且根据实例2中制备化合物62步骤2的程序来处理。
根据用于制备化合物62的程序在N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)存在下将以上残留物与于无水DMF(5mL)中的4-羟基哌啶(97.7mg，0.996mmol)反应。其产生苍白色泡沫状物(0.31g，97％)。MS(ESI)666.15，664.15(M+H+)。
2.2-{4-[2-溴-5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄氧基]-2-氟-苯基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(化合物69)
根据实例1中用于制备化合物60的程序来制备此化合物，产率：95％。MS(ESI)652.16，650.17(M+H+)。
3.2-[(2-{4-[2-溴-5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄氧基]-2-氟-苯基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸盐酸盐(化合物65)
根据实例2中用于制备化合物64的程序在N，N-二异丙基乙胺(90μl)的存在下将化合物69(0.17g，0.261mmol)以于无水DMF(8mL)中的三氟乙酸五氟苯酯(90μL，0.522)处理随后与L-5-羟基色氨酸(0.115g，0.522mmol)反应以产生化合物65(0.116g，74％)。MS(ESI)855.25，854.25，852.25(M+H+)。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(1H，s)，8.77(1H，d，J＝7.2Hz)，8.27(1H，s)，8.08(1H，d，J＝7.6Hz)，7.87(1H，d，J＝7.4Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.62(3H，m)，7.35-7.27(2H，m)，7.18(1H，dd，J＝1.4，7.6Hz)，7.08-7.02(3H，m)，6.85(1H，s)，6.54(1H，d，J＝8.2Hz)，5.25(2H，s)，4.62(1H，m)，4.08(1H，m)，3.76-3.62(4H，m)，3.42(1H，m)，3.20-3.03(4H，m)，2.21-2.08(2H，m)，1.84-1.58(6H，m)，1.32-1.21(4H，m)。
流程图7
Figure A20048001527800351
实例4
制备2-[(1-环己基-2-{2-氟-4-[3-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑 -5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸盐酸盐(化合物66)
以上流程图7对应于以下程序
1.3-甲基-苯甲酸第三丁酯
在EtOAc-MeOH(4∶1，20mL)中在H2(50psi)下将4-溴-3-甲基-苯甲酸第三丁酯(0.39g，1.438mmol)经10％Pd-C(0.5g)氢化5小时。经硅藻土过滤后，将滤液蒸发到干燥。产率：97％。MS(ESI)193.28(M+H+)。
2.3-溴甲基-苯甲酸第三丁酯
根据实例1中用于制备化合物55的程序将粗的3-甲基-苯甲酸第三丁酯与于CCl4(30mL)中的NBS(0.31g，1.726mmol)、AIBN(0.28g，1.726mmol)反应。在通过以CHCl3-MeOH(50∶1)洗提的层析分离，获得两种产物的混合物。其中之一是具有MS(ESI)272.76(M+H+)的产物(61％纯度)。此混合物不经进一步分离且直接用于下一步反应中。
3.2-[4-(3-第三丁氧羰基-苄氧基)-2-氟-苯基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(化合物70)
根据实例1中用于制备化合物56的程序在DMF(8mL)中的K2CO3(0.18g)存在下将化合物53(0.242g，0.656mmol)与粗的3-溴甲基-苯甲酸第三丁酯(0.178g)反应。通过以CHCl3-MeOH(55∶1)洗提的层析纯化而获得化合物70(0.118g)。MS(ESI)559.23(M+H+)。
4.1-环己基-2-{2-氟-4-[3-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-羧酸(化合物71)
根据实例2中用于制备化合物62的程序自化合物70(0.115g，0.206mmol)和4-羟基哌啶(41mg，0.412mmol)制备化合物71。所述产物不经进一步纯化而用于下一步反应中。
根据实例1中用于制备化合物60的程序将以上粗产物水解。其产生固体(96.1mg，80％)。MS(ESI)572.27(M+H+)。
5.2-[(1-环己基-2-{2-氟-4-[3-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸盐酸盐(化合物66)
根据实例1中用于制备化合物61的程序自化合物71(70mg，O.122mmol)和L-5-羟基色氨酸(54mg，0.244mmol)制备化合物66。产率：64％。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.49(1H，s)，8.78(1H，d，J＝6.0Hz)，8.26(1H，s)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝6.9Hz)，7.64-7.48(3H，m)，7.34(1H，d，J＝6.9Hz)，7.26(1H，d，J＝12.3Hz)，7.14-7.07(3H，m)，6.88(1H，s)，6.56(1H，d，J＝8.1Hz)，5.29(2H，s)，4.64(1H，m)，4.09(1H，m)，3.46(1H，m)，3.19-3.08(4H，m)，2.23-2.20(2H，m)，1.85-1.58(6H，m)，1.30-1.26(8H，m).MS(ESI)774.32(M+H+)。
流程图8
实例5
制备2-{[2-(4-苄氧基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羟基-1H-吲 哚-3-基)-丙酸盐酸盐(化合物76)
以上流程图8对应于以下程序
1.1-环己基-2-(4-羟基苯基)-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(化合物73)
将化合物51(3g，12.08mmol)溶于DMF(15mL)和水(0.5mL)中。添加4-羟基苯甲醛(1.844g，15.1mmol)后添加Oxone(4.827g，7.85mmol)。在室温下搅拌所述混合物1小时且随后添加水(6mL)。在0℃下用2N的NaOH水溶液将悬浮液中和到pH 9。将沉淀通过过滤收集，以水洗涤且干燥以产生灰色粉末(3.4g，81％)。MS(ESI)：351.17(M+H+)。
2.2-(4-苄氧基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(化合物74)
根据实例1中用于制备化合物56的程序在于DMF(20mL)中的K2CO3(0.47g)存在下自化合物73(0.6g，1.71mmol)和苯甲基溴(0.407mL，3.42mmol)制备化合物74。产率：96％。MS(ESI)441.25(M+H+)。
3.2-(4-苄氧基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸(化合物75)
根据实例1中制备化合物60的程序自化合物74(0.428g，0.971mmol)制备化合物75。产率：99％。MS(ESI)447.21(M+H+)。
4.2-{[2-(4-苄氧基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸盐酸盐(化合物76)
根据实例1中制备化合物61的程序自化合物71(0.1g，0.234mmol)和L-5-羟基色氨酸(0.103g，0.468mmol)制备化合物76。产率：82％。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.54(1H，d，J＝2.1Hz)，9.02(1H，d，J＝7.5Hz)，8.31(1H，d，J＝1.2Hz)，8.27(1H，d，J＝9.0Hz)，8.00(1H，dd，J＝1.2，8.7Hz)，7.76(2H，d，J＝9.0Hz)，7.51-7.33(7H，m)，7.11-7.07(2H，m)，6.89(1H，d，J＝2.1Hz)，6.58(1H，dd，J＝1.8，8.7Hz)，5.26(2H，s)，4.69-4.61(1H，m)，4.36(1H，t)，3.21(2H，d，J＝3.9Hz)，2.36-2.22(2H，m)，2.06(2H，br s)，1.87-1.84(2H，m)，1.65-1.23(4H，m).MS(ESI)629.21(M+H+)。
流程图9
实例6
制备2-(4-苄氧基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-氨甲酰基-2-(5-羟基-1H-吲 哚-3-基)-乙基]-酰胺盐酸盐(化合物77)
以上流程图9对应于以下程序
根据实例1中制备化合物59的程序自化合物76(0.1g)制备化合物77。产率：74％。
1H NMR(DMSO-d6)δ11.77(2H，br s)，10.43(1H，d，J＝2.1Hz)，8.80(1H，d，J＝7.8Hz)，8.29(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.7Hz)，8.00(1H，d，J＝7.4Hz)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，7.75(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，s)，7.50-7.32(6H，m)，7.10-7.04(2H，m)，7.97(1H，d，J＝2.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝2.1，8.4Hz)，5.26(2H，s)，4.70-4.67(1H，m)，4.35(1H，t)，3.19(2H，d，J＝4.1Hz)，2.30-2.27(2H，m)，2.04(2H，br s)，1.87-1.83(2H，m)，1.61-1.18(4H，m).MS(ESI)628.29(M+H+)。
流程图10
Figure A20048001527800391
实例7
制备2-({1-环己基-2-[4-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-羰基}-氨基)-3-(5-羟 基-1H-吲哚-3-基)-丙酸盐酸盐(化合物80)
以上流程图10对应于以下程序
1.1-环己基-2-[4-(萘-2基甲氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(化合物78)
根据实例1中制备化合物56的程序在于DMF(8mL)中的K2CO3(0.158g)存在下自化合物73(0.2g，0.57mmol)和2-(溴甲基)萘(0.252g，1.14mmol)制备化合物78。产率：94％。MS(ESI)491.26(M+H+)。
2.1-环己基-2-[4-(萘-2基甲氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-羧酸(化合物79)
根据实例1中制备化合物60的程序自化合物78(0.108g，0.22mmol)制备化合物79。产率：96％。MS(ESI)477.24(M+H+)。
3.2-({1-环己基-2-[4-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-羰基}-氨基)-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸盐酸盐(化合物80)
根据实例1中制备化合物61的程序自化合物79(90mg，0.189mmol)和L-5-羟基色氨酸(83mg，0.378mmol)制备化合物80。产率：80％。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.54(1H，d，J＝1.8Hz)，8.31(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.7Hz)，8.04(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝1.2，9.0Hz)，7.98-7.92(3H，m)，7.78(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.55-7.51(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(1H，s)，7.08(1H，d，J＝6.0Hz)，6.89(1H，d，J＝1.8Hz)，6.57(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，5.44(2H，s)，4.69-4.62(1H，m)，4.37(1H，t)，3.21(2H，d，J＝3.6Hz)，2.41-2.23(2H，m)，2.06(2H，br s)，1.87-1.83(2H，m)，1.46-1.22(4H，m).MS(ESI)679.31(M+H+)。
流程图11
实例8
制备3-(4-{[1-({2-[4-(′4-氨甲酰基-4′-氯-联苯-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-1-环己基-1H- 苯并咪唑-5-羰基}-氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-苯基)-丙烯酸(化合物83)
以上流程图11对应于以下程序
1.3-{4-[(1-第三丁氧羰基氨基-环戊烷羰基)-氨基]-苯基}-丙烯酸乙酯(化合物81)
在室温下将1-第三丁氧羰基氨基-环戊烷羧酸(1g，4.36mmol)、HATU(1.22g，4.36mmol)和DIEA(1.52mL，8.72mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物搅拌30分钟。添加3-(4-氨基苯基)-丙烯酸乙酯(1g，5.23mmol)。在室温下将所述反应混合物搅拌4天。通过过滤收集形成的沉淀且以醚洗涤以产生化合物81(42％)。MS(ESI)403.25(M+H+)。
2.3-{4-[(1-氨基-环戊烷羰基)-氨基]-苯基}-丙烯酸乙酯(化合物82)
向化合物81(300mg)中添加4N于二噁烷中的HCl(5mL)且在室温下将所述反应混合物搅拌过夜。移除溶剂之后，产生化合物82。产率：100％。MS(ESI)303.16(M+H+)。
3.3-(4-{[1-({2-[4-(4-氨甲酰基-4′-氯-联苯-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-苯基)-丙烯酸(化合物83)
在DIEA(36.4μL，0.21mmol)存在下向化合物60(50mg，0.0836mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中添加HBTU(36.4mg，0.096mmol)。在室温下将混合物搅拌30分钟。添加化合物82(36.4mg，0.0878mmol)且在室温下将反应混合物搅拌过夜。移除溶剂之后，将残留物溶于MeOH(2mL)中且添加2N的NaOH水溶液(1mL)。在45℃下将混合物搅拌2小时且在冰浴中冷却。将反应溶液用4N的HCl中和到pH 3。移除溶剂之后，将残留物干燥且溶于少量的MeOH中且滤出沉淀。根据制备化合物61的程序通过C18逆相HPLC纯化且形成HCl盐。产率：64％。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.72(1H，s)，8.61(1H，s)，8.43(1H，s)，8.16(1H，d，J＝1.8Hz)，8.10(1H，s)，8.03(1H，d，J＝8.7Hz)，7.97(1H，dd，J＝1.8，8.1Hz)，7.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.65-7.43(9H，m)，7.15(1H，dd，J＝2.1，12.0Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.1，8.7Hz)，6.30(1H，d，J＝16Hz)，5.12(2H，s)，4.06(1H，m)，2.33-2.08(6H，m)，1.86-1.67(8H，m)，1.34-1.23(4H，m).MS(ESI)852.26，853.25，854.24(M-H+)。
生物学实例
实例1
抗C型肝炎活性
化合物可通过抑制HCV聚合酶、通过抑制其它在复制周期中所需要的酶或者通过其它途径呈现抗C型肝炎活性。已发表若干测定以评估此等活性。评估培养基中HCV病毒总增量的一般方法揭示于Miles等人的美国专利第5,738,985号。活体外测定已经报导于Ferrari等人，《病毒学杂志》(Jnl.of Vir.)，73：1649-1654，1999；Ishii等人，《肝脏学》(Hepatology)，29：1227-1235，1999；Lohmann等人《生物学化学杂志》(Jnl of Bio.Chem.)，274：10807-10815，1999；和Yamashita等人《生物学化学杂志》(Jnl of Bio.Chem.)，273：15479-15486.1998。
由Emory大学申请于1996年9月27日由C.Hagedorn和A.Reinoldus为发明者的WO 97/12033(其主张申请于1995年9月的U.S.S.N.60/004,383的优先权)描述可用于评估本文所述化合物活性的HCV聚合酶测定。另一种HCV聚合酶测定报导于Bartholomeusz等人，《应用克隆的HCV非结构蛋白的肝炎C病毒(HCV)RNA聚合酶测定》(Hepatitis C Virus(HCV)RNA polymerase assay using cloned HCV non-structuralproteins)；《抗病毒治疗》(Antiviral Therapy)，1996：1(增刊4)18-24中。
在Katze等人的美国专利第6,030,785号、Delvecchio等人的美国专利和Jubin等人的美国专利第5,759,795号中揭示了测量由HCV药物导致的激酶活性降低的筛检。Su等人的美国专利第5,861,267号、De Francesco等人的美国专利第5,739,002号和Houghton等人的美国专利第5,597,691号中揭示了测量所建议HCV药物的蛋白酶抑制活性的筛检。
实例2
复制子化验
将一细胞系，ET(Huh-lucubineo-ET)用于对HCV RNA依赖性RNA聚合酶的本发明化合物的筛检。ET细胞系被稳定转染了含有I389 luc-ubi-neo/NS3-3′/ET的RNA转录产物；具有萤火虫荧光素酶-泛素-新霉素磷酸转移酶融合蛋白和含有细胞培养基适应性突变(E1202G；T1280I；K1846T)的EMCV-IRES驱动NS3-5B多聚蛋白的复制子(Krieger等人，2001且未发表)。ET细胞在DMEM中生长，其中补充了10％的胎牛血清、2mM谷氨酰胺、青霉素(100IU/mL)/链霉素(100μg/mL)、1×非必需氨基酸及250μg/mLG418(“遗传霉素”)。其均可由Life Technologies(Bethesda，MD)购得。将细胞在96孔板中以0.5-1.0×104细胞/孔铺板且在添加核苷类似物前培育24小时。随后将各为5和50μM的化合物添加至细胞中。在48-72小时后通过添加裂解缓冲液和底物(目录号Glo-lysis缓冲液E2661和Bright-Glo荧光素酶系统E2620Promega，Madison，WI)测量荧光素酶活性。细胞在测定期间应未过于长满。复制的抑制百分比将相对于无化合物对照组绘图。在相同条件下，化合物的细胞毒性将使用细胞增殖试剂WST-1(Roche，德国)测定。将选择展示抗病毒活性而无显著细胞毒性的化合物测定IC50和TC50。
实例3
重组HCV-NS5b的克隆与表达
使用以下引物通过PCR自Lohmann，V.等人(1999)《科学》(Science)285，110-113所述的pFKI389luc/NS3-3′/ET来克隆NS5b蛋白的编码序列：
aggacatggatccgcggggtcgggcacgagacag(序列号码第1号)
aaggctggcatgcactcaatgtcctacacatggac(序列号码第2号)
所克隆的片断缺少C末端的21个氨基酸残基。将所克隆片断插入IPTG诱导表达质粒中，其在所述蛋白的羧基末端提供抗原决定部位标签(His)6。
在XL-1细胞中表达重组的酶且在诱导表达后，将蛋白使用镍-NTA柱上的亲和层析来纯化。储存条件是在-20℃下、10mM Tris-HCl pH 7.5、50mM NaCl、0.1mM EDTA、1mM DTT、20％甘油。
实例4
HCV-NS5b酶测定
通过使用包括部分HCV基因组的生物素标记的杂聚模板测量将经放射标记的UTP掺入RNA产物来测定聚合酶活性。一般来说，测定混合物(50μL)含有10mM Tris-HCl(pH 7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1单位/μL RNAsin、1mM DTT、10μM包括[3H]-UTP的各NTP及10ng/μL杂聚模板。测试化合物开始溶于100％DMSO中且进一步稀释于含有5％DMSO的水性缓冲液。一般地，以1nM和100μM之间的浓度测试化合物。反应以添加酶起始且允许在37℃下持续2小时。反应以8μL的100mMEDTA终止且将反应混合物(30μL)转移至链霉亲和素包被的闪烁亲近微孔板(FlashPlates)且在4℃下培育过夜。通过闪烁计数器测定放射性掺入。
配方实例
以下是含有式I、Ia、Ib、II、III或者IV化合物的代表性医药配方。
实例1
片剂配方
将以下成份密切混合且压缩至单个有刻痕的药片中。
成份                          每片的量，mg
本发明的化合物                400
玉米淀粉                      50
交联羧甲基纤维素钠            25
乳糖                          120
硬脂酸镁                      5
实例2
胶囊配方
将以下成份密切混合且装入一个硬质外壳的明胶胶囊中。
  成份   每胶囊的量，mg
  本发明的化合物经喷雾干燥的乳糖硬脂酸镁   2001482
实例3
悬浮液配方
将以下成份混合以形成用于口服投予的悬浮液。
  成份 量
  本发明的化合物反丁烯二酸氯化钠对氧苯甲酸甲酯对氧苯甲酸丙酯砂糖山梨糖醇(70％溶液)维格姆(Veegum)K(Vanderbilt Co.)调味剂着色剂蒸馏水   1.0g0.5g2.0g0.15g0.05g25.0g13.00g1.0g0.035mL0.5mg补足至100mL
实例4
可注射配方
将以下成份混合以形成可注射配方。
  成份   量
  本发明的化合物乙酸钠缓冲溶液，0.4MHCl(1N)或者NaOH(1N)水(蒸馏，无菌)   0.2mg-20mg2.0mL补足至合适的pH值补足至20mL
实例5
栓剂配方
通过将本发明之化合物和WitepsolH-15(不饱和植物脂肪酸的甘油三酸酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合制备总重为2.5g的栓剂，且具有以下组成：
  成份   量
  本发明的化合物WitepsolH-15   500mg剩余

Claims (13)

1.一种式I化合物：
其中：
R1选自由-OR7和-NR8R9组成的群组；
其中R7选自由以下各物组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环；
R8和R9独立选自由以下各物组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环；或者，另一选择为，R8和R9与其所侧接的氮原子一起形成杂环或经取代的杂环基团；
R2和R12独立选自由以下各物组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、环烷基、经取代的环烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环；或者，R2和R12与其所侧接的碳原子一起形成环烷基、经取代的环烷基、杂环或经取代的杂环基团；
R3选自由氢和烷基组成的群组；或者，R2和R3与R3所侧接的氮原子一起形成杂环或经取代的杂环基团；
各R4选自由以下各物组成的群组：卤素、硝基、氨基、经取代的氨基、氰基和羟基；
Q选自由以下各物组成的群组：-O-；-S(O)q-，其中q为0、1或2；和-N(R3)-，其中R3如上文所定义；
X选自由以下各物组成的群组：氧、硫和＝NR11，其中R11为氢或烷基；
R5为伸烷基或经取代的伸烷基；
R6选自由以下各物组成的群组：芳基、经取代的芳基、杂芳基和经取代的杂芳基；
n为0到3；
或其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式Ia表示：
Figure A2004800152780003C1
其中
其中R2、R3、R4、R6、R7和n如上文所定义；
或其医药上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式Ib表示：
Figure A2004800152780003C2
其中：
R2、R3、R4、R7和n如先前所定义；
p为0到5；
各R10独立选自由以下各物组成的群组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、羧基、羧基酯、-C(O)NR8R9，其中R8和R9如先前所定义；
或其医药上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式II表示：
其中：
R2、R3、R4、R6、R8和R9如上文所定义；
或其医药上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式III表示：
其中：
R4、R6、R8、R9和n如上文所定义；
Z选自由氢、羟基、卤素、烷基和芳基组成的群组；
Y选自由以下各物组成的群组：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2S-和-CH2CH2NH-；或者
其医药上可接受的盐。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式IV表示：
其中Z、Y、R4、R8、R10、p和n如上文所定义，或其医药上可接受的盐。
7.一种化合物，其保选自由以下各物组成的群组：
2-{[2-(4-苄氧基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基]-氨基}-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；
2-[(1-环己基-2-{2-氟-4-[3-(氨基羰基)-6-(4-氯苯基)苄氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；
2-[(2-{4-[2-溴-5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄氧基]-2-氟-苯基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；
2-[(1-环己基-2-{2-氟-4-[3-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；
2-(4-苄氧基-苯基)-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羧酸[1-氨甲酰基-2-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-酰胺；
2-[(2-{4-[4′-氯4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-联苯-2-基甲氧基]-2-氟-苯基}-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基)-氨基]-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；
2-({1-环己基-2-[4-(萘-2-基甲氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑-5-羰基}-氨基)-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)-丙酸；和
3-(4-{[1-({2-[4-(4-氨甲酰基-4′-氯-联苯-2-基甲氧基)-2-氟-苯基]-1-环己基-1H-苯并咪唑-5-羰基}-氨基)-环戊烷羰基]-氨基}-苯基)-丙烯酸；或者
其医药上可接受的盐。
8.一种医药组合物，其包含一医药上可接受的稀释剂和一治疗有效量的根据权利要求1到7中任一项所述的化合物或者两种或两种以上所述化合物的混合物。
9.一种治疗或者预防哺乳动物中至少部分由黄病毒科病毒的一成员介导的病毒感染的方法，其包含将根据权利要求8所述的医药组合物投予一有其需要的患者。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述黄病毒科病毒的所述成员为HCV。
11.根据权利要求9所述的方法，其与一治疗有效量的一种或一种以上对HCV有活性的药剂的投予相组合。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述药剂为病毒唑(ribavirin)、左旋韦林(levovirin)、胸腺素α-1、NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂和肌苷单磷酸脱氢酶的抑制剂、单独地或与病毒唑或左旋韦林组合的干扰素α、聚乙二醇化干扰素α。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述药剂为干扰素α或者聚乙二醇化干扰素α，其单独地或与病毒唑或左旋韦林组合。
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