CN1148503A - 新的肽类化合物在制备药物中的应用 - Google Patents

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松尾昌昭
萩原大二郎
三宅宏
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Abstract

公开了新的、具有诸如速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用之类的药理活性的肽类化合物及其可药用盐；它们的制备方法；含有它们的药物组合物；及它们作为药物的应用和在制药中的应用。

Description

新的肽类化合物在制备药物中的应用
本发明涉及新的肽类化合物及其可药用的盐，尤其是它们在制备用于治疗速激肽介导的疾病的药物中的应用。
更具体地讲，本发明涉及新的具有诸如速激肽拮抗作用、特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等之类的药理活性的肽类化合物及其可药用的盐；这些化合物的制备方法；含有这些化合物的药物组合物；以及这些化合物作为药物的应用。
本发明的一个目的是提供新的和有用的肽类化合物及其可药用的盐，它们具有诸如速激肽拮抗作用、特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用、神经激肽B拮抗作用等之类的药理活性。
本发明的另一个目的是提供所述的肽类化合物及其盐的制备方法。
本发明的另一个目的是提供包含所述的肽类化合物及其可药用的盐作为活性成分的药物组合物。
本发明还有一个目的是提供所述的肽类化合物或其可药用的盐的应用。它们作为速激肽拮抗剂、特别是P物质拮抗剂、神经激肽A拮抗剂或神经激肽B拮抗剂，用于治疗或预防速激肽介导的人类或动物疾病，例如，呼吸系统疾病如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、痰多等；眼疾如结膜炎、春季结膜炎等：皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻诊及其它湿疹样皮炎等；各种炎症如类风湿性关节炎、骨关节炎等；疼通如偏头痛、头痛、牙痛、肿瘤痛、背痛等；等等。
本发明的目的化合物可以用下式(I)表示：式中R1为低级烷基、芳基、芳基氨基、吡啶基、吡咯基、吡唑并
  吡啶基、喹啉基、或下式基团：
Figure A9611136700042
    式中实线和虚线构成的符号代表单键或双键，
        X为CH或N，
        Z为O、S或NH，
        各基团都可以带有合适的取代基；
R2为氢或低级烷基；
R3为除羟基以外的合适取代基；
R4为可以带有合适取代基的低级烷基，
R5为可以带有合适取代基的芳(低级)烷基，或为吡啶基(低级)烷
  基，或者
R4和R5一起形成苯环稠合的低级亚烷基；
R7为氢或合适的取代基；
A为除D-Trp以外的氨基酸残基，它可以带有合适的取代基；
Y为一个键、低级亚烷基或低级亚烷基。
根据本发明，新的肽类化合物(I)可以通过下述反应式所示的方法来制备。
方法1
Figure A9611136700051
(II)或其氨基活性衍生物或其盐
Figure A9611136700052
(I)或其盐方法2(I-a)或其盐
Figure A9611136700062
(I-b)或其盐方法3
Figure A9611136700071
(I-c)或其盐(I-d)或其盐方法4
Figure A9611136700081
方法5(I-f)或其盐
Figure A9611136700091
(I-g)    或其盐方法6
Figure A9611136700092
(I-h)或其氨基、羟基和/或羧基的活性衍生物或其盐(I-i)    或其盐方法7
Figure A9611136700101
(I-j)    或其盐
Figure A9611136700102
(VI)    或其盐
Figure A9611136700103
(I-k)   或其盐方法8
Figure A9611136700111
(I-i)    或具盐(I-h)    或其盐方法9
Figure A9611136700113
(I-k)    或其盐(I-e)    或其盐方法10
Figure A9611136700123
(I-a)    或其盐方法11(I-n)    或其盐
Figure A9611136700132
(I-o)    或其盐方法12
Figure A9611136700133
(I-p)    或其盐
Figure A9611136700141
(I-q)    或其盐方法13
Figure A9611136700142
或其盐    (I-r)
Figure A9611136700143
(I-s)    或其盐其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、A、X和Y各如上所定义，
Ra3为保护的羧基(低级)烷氧基，
Rb3为羧基(低级)烷氧基，
Ra4为保护的羟基(低级)烷基，
Rb4为羟基(低级)烷基，
Ra6为可以带有合适取代基的低级烷，
Rb6为保护的羧基(低级)烷基，
Rc6为羧基(低级)烷基，
Rd6为可以带有合适取代基的氨甲酰(低级)烷基，
Re6为氨基保护基，
R9为低级烷基，
Aa为含有硫的氨基酸残基，
Ab为含有亚硫酰基或磺酰基的氨基酸残基，
Ac为含有氨基、羟基和/或羧基的氨基酸残基，
Ad为含有保护的氨基、保护的羟基和/或保护的羧基的氨基酸残基，
Ae为含有可以带有合适取代基的磺酰氧基的氨基酸残基，
Af为含有叠氮基的氨基酸残基，
Ag为含有氨基的氨基酸残基，
Ah为含有保护的羟基的氨基残基，
Ai为含有低级烷硫基的氨基酸残基，
L为酸残基，
Ma和Mb各为碱金属。
关于起始化合(II)和(III)，它们当中有一些是新化合物，并可以通过下述制备和实施例中所述的方法或常规方法来制备。
在整个说明书中，氨基酸、肽、保护基、缩合剂等均用本领域中常用的IUPAC-IUB(生物学命名委员会)规定的缩写来表示。
此外，除非另有说明，用这些缩写表示氨基酸及其残基时，这些氨基酸及其残基是指L-构型的化合物和残基。
起始化合物和目的化合物的合适的可药用的盐是指常规的无毒盐，包括酸加成盐，例如，有机酸盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等)、或与氨基酸形成的盐(如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸等)；金属盐，例如，碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)；铵盐；有机碱盐(如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等)；等等。
在本发明说明书的上述和下述描述中，包括在本发明范围内的各定义的合适实例和说明详细地解释如下。
术语“低级”是指1-6、优选1-4个碳原子，除非另有说明。
合适的“低级烷基”可以包括直链或支锭烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中最优选的是甲基。
合适的“芳基”和“芳基氨基”中的芳基部分可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基、萘基等，其中优选的是C6-C10芳基，而最优选的是苯基。
合适的“低级亚烷基”是指具有1-6个碳原子的亚烷基，可以包括亚甲基、1，2-亚乙基、三亚甲基、1，2-亚丙基、四亚甲基、甲基三亚甲基、六亚甲基等，其中优选的是亚甲基、1，2-亚乙基或三亚甲基。
合适的“低级亚烯基”是指具有2-6个碳原子的亚烯基，可以包括1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基等，其中优选的是1，2-亚乙烯基。
合适的“除D-Trp以外的氨基酸残基”是指由除D-Trp以外的氨基酸衍生的二价残基，这样的氨基酸可以是甘氨酸(Gly)、D-或L-丙氨酸(Ala)、β-丙氨酸(βAla)、D-或L-缬氨酸(Val)、D-或L-亮氨酸(Leu)、D-或L-异亮氨酸(Ile)、D-或L-丝氨酸(Ser)、D-或L-苏氨酸(Thr)、D-或L-半胱氨酸(Cys)、D-或L-蛋氨酸(Met)、D-或L-苯丙氨酸(Phe)、L-色氨酸(Trp)、D-或L-酪氨酸(Tyr)、D-或L-脯氨酸(Pro)、D-或L-二脱氢脯氨酸(ΔPro)例如3，4-二脱氢脯氨酸(Δ(3，4)Pro)、D-或L-羟基脯氨酸(Pro(OH))例如3-羟基脯氨酸(Pro(3OH))和4-羟基脯氨酸(Pro(4OH))、D-或L-铃木氨酸(Azt)、D-或L-硫杂脯氨酸(Tpr)、D-或L-氨基脯氨酸(Pro(NH2))例如3-氨基脯氨酸(Pro(3NH2))和4-氨基脯氨酸(Pro(4NH2))、D-或L-焦谷氨酸(pGlu)、D-或L-2-氨基异丁酸(Aib)、D-或L-谷氨酸(Glu)、D-或L-门冬氨酸(Asp)、D-或L-谷氨酰胺(Gln)、D-或L-门冬酰胺(Asn)、D-或L-赖氨酸(Lys)、D-或L-精氨酸(Arg)、D-或L-组氨酸(His)、D-或L-鸟氨酸(Om)、D-或L-羟基哌啶羧酸例如5-羟基哌啶-2-羧酸、D-或L-巯基脯氨酸(Pro(SH))例如3-巯基脯氨酸(Pro(3SH))和4-巯基脯氨酸(Pro(4SH))，这些氨基酸的侧链是氨基、羟基、巯基或羧基，它们可以被合适的取代基取代。所述的合适的取代基可以包括酰基，例如，氨甲酰基、低级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基等)、三卤代(低级)烷氧羰基(如2，2，2-三氯乙氧羰基等)、芳基(低级)烷氧羰基(如苄氧羰基等)、低级烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)、低级烷草酰基(如甲草酰、乙草酰等)、芳基磺酰基(如苯磺酰基、甲苯磺酰基等)、卤代芳(低级)烷氧羰基(如邻氯苄氧羰基等)、羧基(低级)链烷酰基(如羧基乙酰基、羧基丙酰基等)、甘氨酰基、β-丙氨酰基、N-低级烷氧羰基甘氨酰基(如N-叔丁氧羰基甘氨酰基等)和N-低级烷氧羰基-β-丙氨酰基(如N-叔丁氧羰基-β-丙氨酰基等)、N，N-二(低级)烷基氨基(低级)链烷酰基(如N，N-二甲基氨基乙酰基、N，N-二乙基氨基乙酰基、N，N-二甲基氨基丙酰基、N，N-二乙基氨基丙酰基等)、羧草酰基(carboxyalyl)、吗啉代羰基、氨基(低级)链烷酰基(如氨基乙酰基、氨基丙酰基等)、N-芳(低级)烷氧羰基氨基(低级)链烷酰基(如N-苄氧羰基氨基乙酰基等)、苏氨酰、N-低级烷氧羰基苏氨酰(如N-叔丁氧羰基苏氨酰等)、N-低级链烷酰基苏氨酰(如N-乙酰基苏氨酰等)、N-低级烷氧羰基(低级)烷基-N-低级烷氧羰基氨基(低级)链烷酰基(如N-叔丁氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基氨基乙酰基等)、α-谷氨酰、N-芳(低级)烷氧羰基-O-芳(低级)烷基-α-谷氨酰(如N-苄氧羰基-O-苄基-α-谷氨酰等)、γ-谷氨酰、N-芳(低级)烷氧羰基-O-芳(低级)烷基-γ-谷氨酰(如N-苄氧羰基-O-苄基-γ-谷氨酰等)、低级烷基(如甲基、乙基、叔丁基等)、羧基(低级)烷基(如羧甲基等)、吗啉代、氨甲酰亚甲基氨基、1-氨甲酰-2-羟基-丙氨基、1-羧基-3-低级烷基氨甲酰基丙氨基(如1-羧基-3-叔丁基氨甲酰基丙氨基等)、二(低级)烷基氨基(如二甲氨基等)、芳(低级)烷基(如苄基、苯乙基等)、三卤代(低级)烷基(如2，2，2-三氯乙基等)、低级烷氧羰基(低级)烷基(如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、叔丁氧羰基甲基等)、或在该领域中常用的保护基。当氨基酸含硫时，可以是其亚砜或砜。
合适的“羧基(低级)烷基”可以包括羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基等。
合适的“保护的羧基(低级)烷基”是指其中的羧基被常用的保护基所保护的上述羧基(低级)烷基，例如其中的羧基为酯化羧基。酯部分的优选实例可以包括低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、叔丁酯等)等。
合适的“可以带有合适取代基的氨甲酰(低级)烷基”可以包括氨甲酰(低级)烷基(如氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、氨甲酰丙基等)、带有合适取代基的氨甲酰(低级)烷基例如低级烷基氨甲酰(低级)烷基(如甲基氨甲酰甲基、乙基氨甲酰甲基等)、氨基(低级)烷基氨甲酰(低级)烷基(如氨基甲基氨甲酰甲基、氨基乙基氨甲酰甲基等)、低级烷基氨基(低级)烷基氨甲酰(低级)烷基(如二甲氨基甲基氨甲酰甲基、二甲氨基乙基氨甲酰甲基等)，等等。
合适的“可以带有合适取代基的低级烷基”可以包括在本技术领域中所用的常规基团，例如，低级烷基、羧基(低级)烷基、保护的羧基(低级)烷基、可以带有合适取代基的氨甲酰(低级)烷基(这几个基团的实例均如上所述)、低级烷基氨基(低级)烷基(如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基等)、羟基(低级)烷基(如羟甲基、羟乙基等)、保护的羟基(低级)烷基例如酰氧基(低级)烷基(如乙酰氧乙基等)、卤代(低级)烷基(如三氟甲基等)，等等。
合适的“含有硫的氨基酸残基”是指由含有硫的氨基酸衍生来的二价残基，可以包括Tpr、Met等。
合适的“含有亚硫酰基或磺酰基的氨酸残基”是指由含有亚硫酰基或磺酰基的氨基酸衍生而来的二价残基，可以包括Tpr(O)、Met(O)、Tpr(O2)、Met(O2)等。
合适的“含有氨基、羟基和/或羧基的氨基酸残基”可以包括氨基酸如Pro(4OH)、Ser、Thr、Tyr等的二价残基。
合适的“含有保护的氨基、保护的羟基和/或保护的羧基的氨基酸残基”是指其中的氨基、羟基和/或羧基被本领域中所用的常规基团例如下述基团保护的上述含有氨基、羟基和/或羧基的氨基酸残基，所述保护基团的实例有氨甲酰基、低级烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)、芳基磺酰基(如苯磺酰基、甲苯磺酰基等)、低级烷氧羰基(低级)烷基(如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基等)，等等。
合适的“含有带有合适取代基的磺酰氧基的氨基酸残基”是指由含有带有合适取代基的磺酰氧基的氨基酸衍生而来的二价残基，其中的“带有合适取代基的磺酰氧基”可以包括低级烷基磺酰氧基(如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等)、卤代(低级)烷基磺酰氧基(如三氟甲磺酰氧基等)、芳基磺酰氧基(如苯基磺酰氧基、甲苯基磺酰氧基等)，等等。
合适的“含有叠氮基的氨基酸残基”可以包括如Pro(4N3)等氨基酸的二价残基。
合适的“含有氨基的氨基酸残基”可以包括如Pro(4NH2)等氨基酸的二价残基。
合适的“含有保护的羟基的氨基酸残基”是指其中的羟基被上述的常规基团保护的上述基团。
合适的“碱金属”可以包括钠、钾等。
合适的“酸残基”可以包括卤素(如氟、氯、溴、碘)、酰氧基(如甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)，等等。
合适的“可以带有合适取代基的芳基(低级)烷基”可以包括在氨基酸和肽化学领域中所用的常规基团，例如，芳(低级)烷基(如三苯甲游基、二苯甲基、苄基、苯乙基等)、取代的芳(低级)烷基(如邻氟苄基、间氟苄基、邻三氟甲基芳基等)，等等。
合适的“吡啶基(低级)烷基”可以包括2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基等。
合适的其中R4和R5连接起来形成苯稠合的低级亚烷基的式基团可以包括1-1-二氢吲哚基、2-异二氢氮杂茚基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基等。
合适的“羟基(低级)烷基”可以包括羟甲基、羟乙基、羟丙基等。
合适的“保护的羟基(低级)烷基”是指其中的羟基被常规保护基如酰基(如乙酰基等)保护的上述羟基(低级)烷基，可以包括乙酰氧基乙基等。
合适的“氨基保护基”可以是氨基酸和肽化学领域中所用的常规保护基，也就是说，可以包括酰基例如低级链烷酰基(如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基等)、低级烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、低级烷磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)，等等。
合适的“含有低级烷硫基的氨基酸残基”是指由含有低级烷硫基的氨基酸的二价残基，其中的低级烷硫基可以包括甲硫基、乙硫基等。
合适的“羧基(低级)烷氧基”可以包括羧甲氧基、羧乙氧基、羧丙氧基等。
合适的“保护的羧基(低级)烷氧基”是指其中的羧基被常规的基团保护的例如为酯化羧基的上述羧基(低级)烷氧基。酯部分的优选实例可以包括低级烷基酯(如甲酯、乙酯、丙酯、叔丁酯等)，等等。
R1部分上的合适取代基可以包括在氨基酸和肽化学领域中所用的常规基团，例如可以带有合适取代基的低级烷基、氨基保护基(此二基团如上所限定)、羟基、卤素(如氟、氯等)、低级烷氧基(如甲氧基、丁氧基等)、N，N-二(低级)烷基氨基(如二甲氨基等)、低级烷氧羰基(如甲氧羰基、叔丁氧羰基等)，等等。
R3和R7的合适取代基可以包括在氨基酸和肽化学领域中所用的常规基团，例如如上所述的可以带有合适取代基的低级烷基、羧基(低级)烷氧基、保护的羧基(低级)烷氧基(它们各如上所限定)、卤素(如氟、氯等)、低级烷氧基(如甲氧基、丁氧基等)、硝基、氨基、保护的氨基(其中的氨基保护基如上所限定)，等等。
具体地讲，R1、R2、R3、R4、R5、R7、A和Y的优选实例如下。R1为芳基例如苯基和萘基，它们可以带有一个或多个、最好是1-3个卤素或低级烷氧基，例如，苯基、二氟苯基、二甲氧基苯基等；苯并呋喃基；吡啶基；或下式基团：
Figure A9611136700211
式中R6为氢；或低级烷基(如甲基等)；R2为氢；或低级烷基(如甲基等)；R3为可以带有一个或多个、最好是1-3个卤素的低级烷基(如甲基、三氟甲基等)；氨基；酰氨基，例如，低级烷磺酰基氨基(如甲磺酰氨基等)；羧基(低级)烷氧基(如羧甲氧基等)；酯化的羧基(低级)烷氧基例如低级烷氧羰基(低级)烷氧基(如乙氧羰基甲氧基等)；卤素(如氟、氯等)；低级烷氧基(如甲氧基等)；或硝基；R4为低级烷基(如甲基等)；R5为芳(低级)烷基，例如一或二或三苯基(低级)烷基，优选苯基(低级)烷基(如苄基等)；R7为氢；低级烷基(如甲基等)；或卤素(如氯等)；A为可以带有合适取代基的由除D-Trp之外的氨基酸衍生而来的二价
残基，所述氨基酸的实例有羟基脯氨酸(如4-羟基脯氨酸等)；或
二脱氢脯氨酸(如3，4-二脱氢脯氨酸等)；Y为一个键；低级亚烷基(如1，2-亚乙基等)；或低级亚烯基(如1，2-亚
乙烯基等)。
另外R1、R2、R3、R4、R5、R7、A和Y的优选具体实例如下。R1为可以带有一个或多个、最好是1-3个卤素的芳基(如苯基、二氟苯基等)；苯并呋喃基；或下式基团：
Figure A9611136700221
式中R6为氢；或低级烷基(如甲基等)；R2为氢；R3为可以带有卤素的低级烷基(如甲基、三氟甲基等)；氨基；低级烷磺酰基氨基(如甲磺酰基氨基等)：羧基(低级)烷氧基(如羧甲氧基等)：低级烷氧羰基(低级)烷氧基(如乙氧羰基甲氧基等)；卤素(如氟等)；低级烷氧基(如甲氧基等)；或硝基；R4为低级烷基(如甲基等)；R5为芳(低级)烷基，例如，一或二或三苯基(低级)烷基(如苄基等)；R7为氢；低级烷基(如甲基等)；A为可以带有合适取代基的由除D-Trp之外的氨基酸衍生而来的二价残基，例如，羟基脯氨酸(如4-羟基脯氨酸等)，二脱氢脯氨酸(如3，4-二脱氢脯氨酸等)；Y为一个键；或低级亚烯基(如1，2-亚乙烯基等)。
制备目的化合物(I)的方法详细地解释如下。方法1
目的化合物(I)或其盐可以通过使化合物(II)或其氨基活化衍生物或其盐与化合物(III)或其羧基活化衍生物或其盐反应来制备。
化合物(II)的合适的氨基活化衍生物可以包括由化合物(II)与羰基化合物如醛、酮等反应形成的席夫碱型亚胺基或其互变异构的烯胺型异构体；由化合物(II)与硅烷基化合物如二(三甲基硅基)乙酰胺、一(三甲基硅基)乙酰胺、二(三甲基硅基)脲等反应形成的硅烷基衍生物；由化合物(II)与三氯化磷或光气反应形成的衍生物；等等。
化合物(II)和其活化衍生物的合适的盐可以参见对化合物(I)所例举的那些盐。
合适的化合物(III)的羧基活化衍生物可以包括酰卤、酸酐、活化酰胺、活化酯等。活化衍生物的合适实例可以是酰氯；酰基叠氮；与例如下述酸形成的混合酸酐：取代的磷酸[如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤化的磷酸等]、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[如甲磺酸等]、脂族羧酸[如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等]或芳族羧酸[如苯甲酸等]；对称酸酐；与咪唑、4-取代的咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑形成的活化酰胺；或活化酯[如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亚氨基甲基 [ ( CH 3 ) 2 N + = CH - ] 酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯基偶氮苯基酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对羟甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等]；或与N-羟基化合物[如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2(1H)-吡啶酮、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等]形成的酯；等等。可以根据所用化合物(III)的种类任意地选用这些活化衍生物。
化合物(III)和其活化衍生物的合适的盐可以是碱盐，例如，碱金属盐[如钠盐、钾盐等]、碱土金属盐[如钙盐、镁盐等]、铵盐、有机碱盐[如三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶基、二环己基胺盐、N，N′-二苄基乙二胺盐等]等；和对化合物(I)例举的酸加成盐。
所述反应通常在常规溶剂中进行，所述溶剂的例子有水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何其它不对反应产生不利影向的有机溶剂。这些常规溶剂也可以以与水的混合物形式使用。
在该反应中，当使用化合物(III)的游离酸形式或其盐形式时，该反应最好在常规缩合剂存在下进行，所述缩合剂的实例有N，N′-二环己基碳化二亚胺；N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺；N-环己基-N′-(4-二乙氨基环己基)碳化二亚胺；N，N′-二乙基碳化二亚胺；N，N′-二异丙基碳化二亚胺；N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺：N，N′-羰基二(2-甲基咪唑；五亚甲基烯酮-N-环己基亚胺；二苯基烯酮-N-环己基亚胺；乙氧基乙炔；1-烷氧基-1-氯乙烯；亚磷酸三烷基酯；多磷酸乙酯；多磷酸异丙酯；三氯氧磷(磷酰氯)；三氯化磷；二苯基磷酰叠氮；亚硫酰氯；草酰氯；卤代甲酸低级烷基酯(如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等)；三苯膦；2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐；2-乙基-5-(间磺基苯基)异噁唑鎓氢氧化物分子内盐；苯并三唑-1-基-氧-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；1-(对氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑；由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲基酯、三氯氧磷等反应制得的所谓Vilsmeier试剂；等等。
所述反应也可以在无机或有机碱例如碱金属碳酸氢盐、三(低级)烷基胺、吡啶、N-(低级)烷基码啉、N，N′-二(低级)烷基苄基胺等存在下进行。
反应温度要求不严格，反应通常在冷却至温热的条件下进行。方法2
目的化合物(I-b)或其盐可以通过使化合物(I-a)或其盐与化合物(IV)反应来制备。
该反应通常在碱存在下进行，所述碱的例子有碱锂(如正丁基锂等)、碱金属氢化物(如氢化钠、氢化钾等)、三(低级)烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、吡啶或其衍生物(如甲基吡啶、二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶等)等。
该反应通常在溶剂中进行。所述溶剂的例子有二噁烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺、苯、四氢呋喃或任何其它不对反应产生不利影响的溶剂。如果使用的碱是液体，它也可被用作溶剂。
需要的话，该反应可以使用相转移催化剂(如氯化十六烷基三甲基铵等)。
反应温度要求不严格，该反应通常在冷却、环境温度或加热下进行。
该反应在其范围内包括下述情况，即在本方法的反应期间或后处理步骤基团A上羟基参与反应的情况。
方法3
目的化合物(I-d)或其盐可以通过使化合物(I-c)或其盐脱去羧基保护基来制备。
在该脱除反应中，可以使用在羧基保护基的脱除反应中所用的所有常规方法，例如，水解、还原、用路易斯酸脱除等。当羧基保护基为酯时，可以通过水解或用路易斯酸脱除法除去所述酯基，水解最好在碱或酸存在下进行。
合适的碱可以包括，例如，无机碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠、氢氧化钾等)、碱土金属氢氧化物(如氢氧化镁、氢氧化钙等)、碱金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾等)、碱土金属碳酸盐(如碳酸镁、碳酸钙等)、碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属乙酸盐(如乙酸钠、乙酸钾等)、碱土金属磷酸盐(如磷酸镁、磷酸钙等)、碱金属磷酸氢盐(如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾等)等；以及有机碱如三烷基胺(如三甲胺、三乙胺等)、甲基吡啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-酮，1，4-二氮杂双环[2.2.2]亲烷、1，5-二氮杂双环[5.4.0]十一烯-5等。碱水解反应通常在水或亲水性有机溶剂或其混合溶剂中进行。
合适的酸可以包括有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸等)和无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸等)。
该水解反应通常在有机溶剂、水或其混合溶剂中进行。
反应温度要求不严格，可以根据羧基保护基的种类和脱除方法而适当地选择。
使用路易斯酸的脱除反应通常通过使化合物(I-c)或其盐与路易斯酸反应来进行，所述路易斯酸的例子有三卤化硼(如三氯化硼、三氟化硼等)、四卤化钛(如四氯化钛、四溴化钛等)、四卤化锡(如四氯化锡、四溴化锡等)、卤化铝(如氯化铝、溴化铝等)、三卤代乙酸(如三氯乙酸、三氟乙酸等)等。该脱除反应最好是在阳离子捕集剂(如苯甲醚、苯酚等)存在下进行，并且通常在溶剂中进行，所述溶剂的例子有硝基烷烃(如硝基甲烷、硝基乙烷等)、亚烷基卤代物(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等)、乙醚、二硫化碳或任何其它不对反应产生不利影响的溶剂。这些溶剂可以以混合物形式使用。
还原脱除反应优选用于这样一些保护基的脱除，如卤代(低级)烷基(如2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等)酯、芳(低级)烷基(如苄基等)酯等。
脱除反应可用的还原方法可以包括，例如，用金属(如锌、锌汞合金等)或铬化合物的盐(如氯化亚铬、乙酸亚铬等)和有机或无机酸(如乙酸、丙酸、盐酸等)的结合还原；以及在常规的金属催化剂(如钯/碳、阮内镍等)存在下的常规催化还原。
反应温度要求不严格，反应通常在冷却、环境温度或温热下进行。
该脱除反应在其范围内包括下述情况，即在本方法的反应期间或后处理时A的氨基、羟基和/或羟基保护基被脱除的情况。方法4
目的化合物(I-e)或其盐可以通过使化合物(I-d)或其羧基活化衍生物或其盐酰胺化来制备。
该酰胺化反应中所用的酰胺化试剂可以包括胺，它可以带有合适的取代基例如低级烷基(如甲基、乙基等)、氨基(低级)烷基(如氨甲基、氯乙基等)、低级烷基氨基(低级)烷基(如二甲氨基甲基、二甲氨基乙基等)等。
化合物(I-d)的合适的羧基活化衍生物可以是在方法1中对化合物(III)所例举的那些衍生物。
该反应可以按基本与方法1相同的方式进行，所以，该反应的反应模式和反应条件[如反应衍生物、溶剂、反应温度等]参考在方法1中所阐明的那些。方法5
目的化合物(I-g)或其盐可以通过化合物(I-f)或其盐氧化来制备。
该反应中所用的氧化剂可以包括无机过酸或其盐(如过磺酸、过硫酸、或其钠或钾盐等)、有机过酸或其盐(如过苯甲酸、间氯过苯甲酸、过甲酸、过乙酸、氯过乙酸、三氟过乙酸、或其钠或钾盐等)、臭氧、过氧化氢、脲-过氧化氢、N-卤代琥珀酰亚胺(如N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等)、hydrochlorie化合物(如叔丁基hydrochlorite等)、高锰酸盐(如高锰酸钾等)、或任何其它可将亚硫酰基氧化成磺酰基的常规氧化剂。
该反应也可以在含有元素周期表中Vb或VIb族金属的化合物如钨酸、钼酸、钒酸等或其碱金属盐或碱土金属盐存在下进行。
该氧化反应通常在不对反应产生不利影响的常规溶剂例如水、乙酸、氯仿、二氯甲烷、丙酮、甲醇、乙醇或其混合物中进行。
反应温度要求不严格，反应最好在冷却至环境温度下进行。方法6
目的化合物(I-i)或其盐可通过使化合物(I-h)或其氨基、羟基和/或羧基的活化衍生物或其盐进行氨基、羟基和/或羧基保护基的引入反应来制备。
该反应以基本上与方法1相同的方式来进行，因此，该反应的反应模式和反应条件(如溶剂、反应温度等)可参考在方法1中所解释的那些。
该反应在其范围内包括在该方法的反应期间或后处理步骤中R1上氨基参与反应的情况。方法7-(i)
化合物(VI)或其盐可以通过使化合物(I-j)或其盐与化合物(V)反应来制备。
该反应通常在常规溶剂如二甲基亚砜或任何其它不对反应产生不利影向的溶剂中进行。
反应温度要求不严格，该反应通常在温热至加热下进行。方法7-(ii)
目的化合物(I-k)或其盐可以通过使化合物(VI)或其盐氢化来制备。该反应通常在三苯膦、钯/碳等存在下进行。
该反应通常在常规溶剂如醇(如甲醇、乙醇等)或任何其它不对反应产生不利影响的溶剂中进行。
反应温度要求不严格，该反应通常在冷却至加热下进行。方法8
目的化合物(I-h)或其盐可以通过使化合物(I-i)或其盐脱除氨基、羟基和/或羧基保护基来制备。
该反应可以以基本上与方法3相同的方式进行，因此，该反应的反应模式和反应条件(如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等)可以参考在方法3中所解释的那些。
该脱除反应在其范围内包括在该方法的反应期间或后处理时R1的羧基保护基被脱除的情况。方法9
目的化合物(I-1)或其盐可以通过使化合物(I-k)或其与化合物(VI)反应来制备。
该反应通常在常规溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或任何其它不对反应产生不利影向的溶剂中进行。
反应温度要求不严格，该反应通常在冷却至加热下进行。方法10
目的化合物(I-a)或其盐可以通过使化合物(I-m)或其盐脱除氨基保护基来制备。
该反应可以以基本上与方法3相同的方式进行，因此，该反应的反应模式和反应条件(如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等)可以参考在方法3中所解释的那些。方法11
目的化合物(I-o)或其盐可以通过使化合物(I-n)或其盐脱除羟基保护基来制备。
该反应可以以基本上与方法3相同的方式进行，因此，该反应的反应模式和反应条件(如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等)可以参考在方法3中所解释的那些。方法12
目的化合物(I-q)或其盐可以通过使化合物(I-p)或其盐脱除羧基保护基来制备。
该反应可以以基本上与方法3相同的方式进行，因此，该反应的反应模式和反应条件(如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等)可以参考在方法3中所解释的那些。方法13
目的化合物(I-s)或其盐可通过使化合物(I-r)或其盐还原来制备。
该反应可以以基本上与方法3相同的方式进行，因此，该反应的反应模式和反应条件(如碱、酸、还原剂、催化剂、溶剂、反应温度等)可以参考在方法3中所解释的那些。
由上述方法得到的化合物可通过常规方法如粉化、重结晶、柱层析、再沉淀等方法进行分离和纯化。
应该注意，由于有不对称碳原子存在，所以化合物(I)和其它化合物可以包括一种或多种立体异构体，所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
目的化合物(I)及其可药用盐具有药理活性，例如，速激肽拮抗作用，特别是P物质拮抗作用、神经激肽A拮抗作用或神经激肽B拮抗作用，因此可用于治疗或预防速激肽介导的疾病，例如，呼吸系统疾病如哮喘、支气管炎、鼻炎、咳嗽、痰多等；眼疾如结膜炎、春季结膜炎等；皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹及其它湿疹样皮炎等；各种炎症如类风湿性关节炎、骨关节炎等：疼痛如偏头痛、头痛、牙痛、肿瘤痛、背痛等；等等。
此外，预期本发明的目的化合物(I)可用于治疗或预防眼疾如青光眼、眼色素层炎等；胃肠疾病如溃疡、溃疡性结肠炎、应激性肠综合症、食物过敏等；各类炎症如肾炎等；循环系统疾病如高血压、心绞痛、心力衰竭、血栓形成等：癞痫；痉挛性麻痹；频尿；痴呆；早老性痴呆；精神分裂症；杭廷顿氏舞蹈病；类癌瘤综合症；等等，并且可用作免疫抑制剂。
当用于治疗目的时，本发明的化合物(I)及其可药用的盐可以以适于口服、非经胃肠道或外部给药的、含有所述化合物中的一种作为活性成分和可药用载体如有机或无机固体或液体赋形剂的药物制剂形式使用。药物制剂可以是胶囊剂、片剂、糖锭剂、颗粒剂、溶液、悬浮液、乳剂等。需要时，这些制剂中可以包含辅助物质、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂和其它常用的添加剂。
虽然化合物(I)的剂量将随病人的年龄和身本状况而变化，但是治疗哮喘等病症时，化合物(I)的有效的平均单剂量可以是大约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。通常，每天可以服用0.1mg/人～大约1,000mg/人的量。
为了说明目的化合物(I)的有用性，下表给出了一些有代表性的化合物(I)的药理试验数据。试验化合物：
Figure A9611136700311
(1)3H-P物质受体结合试验
试验方法：(a)肺膜粗制备
取雄性Hartly品系豚鼠，用断头法处死。取出气管和肺，用Polytoron(Kinematica)在缓冲液(0.25M蔗糖，50mM Tris-HCl pH 7.5，0.1mM EDTA)中匀浆。离心(1000xg，10分钟)匀浆液，除去组织块，上清液离心(14000xg，20分钟)，得到沉淀物。将沉淀物重新悬浮于缓冲液(5mM Tris-HCl pH7.5)，用特氟隆匀浆器匀浆并离心(14000xg，20分钟)，得到称为膜部分粗品的沉淀物，将所得沉淀物在-70℃下储备待用。(b)3H-P物质与膜制备物的结合试验
使冷冻的膜制备物粗品解冻，重新悬浮于介质1(50nM Tris HClpH 7.5、5mM MnCl2、0.02％ BSA、2μg/ml抑糜素、4μg/ml亮肽素、40μg/ml杆菌肽锌)中。将3H-P物质(1nM)与100μl膜制备物在介质1中(最终体积为500μl)于4℃下保温30分钟。保温结束时，将反应混合物通过Whaman GF/B玻璃滤膜(使用前用0.1％聚乙烯亚胺预处理3小时)快速抽滤，然后用5ml缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.5)将滤膜洗涤四次。在5ml Aquazol-2中用packerd闪烁计数器(PackerdTRI-CARB 4530)对放射性进行记数。试验结果：
试验化合物(0.1μg/ml)    抑制％
    a                     96
给出下述实施例，用来详细地说明本发明。
在这些实施例中，除了IUPAC-IUB所采用的缩写外，还使用了下述缩写。
Ac    ：乙酰基
Aib   ：2-氨基异丁酸
Azt   ：铃木氨酸
Boc   ：叔丁氧羰基
BSA   ：二(三甲硅基)乙酰胺
But   ：叔丁基
Bz    ：苯甲酰基
Bzl   ：苄基Bzl(o-F)  ：邻氟苄基Bzl(m-F)  ：间氟苄基Bzl(o-CF3)：邻三氟甲基苄基
DMAP  ：二甲氨基吡啶
DMF   ：二甲基甲酰胺
DMSO  ：二甲基亚砜
Et    ：乙基
HOBT  ：N-羟基苯并三唑
IPE   ：异丙基醚
Me    ：甲基
Ms    ：甲磺酰基
NMM   ：N-甲基吗啉HCl/DOX   ：氯化氢/1，4-二噁烷
Pr1   ：异丙基
Py(2)  ：2-吡啶基
Su     ：琥珀酰亚氨基
TEA    ：三乙胺
TFA    ：三氟乙酸
THF    ：四氢呋喃
Tpr    ：硫杂脯氨酸
Ts     ：甲苯磺酰基
WSC    ：1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳化二亚胺
Z      ：苄氧羰基
下面给出了在下述实施例中所用的起始化合物和所得到的目的化合物，其中上面为所用的起始化合物，而下面为所得的目的化合物。表
Figure A9611136700341
Figure A9611136700351
Figure A9611136700361
Figure A9611136700371
Figure A9611136700381
Figure A9611136700391
Figure A9611136700401
Figure A9611136700421
Figure A9611136700431
Figure A9611136700441
Figure A9611136700461
                        制备1
在冰冷却下，向起始化合物(5.0g)在水(35ml)和丙酮(35ml)的混合溶剂中的悬浮混合物中加入TEA(4.47ml)。向该溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(5.6g)在丙酮(20ml)中的溶液，将该溶液在同样的温度下搅拌1小时后，再在室温下搅拌1小时，在此期间，加入二碳酸二叔丁基酯(1.0g)。除去丙酮后，加入水，水溶液用乙醚洗涤一次。然后加入6N盐酸，将水层酸化至pH2，用乙酸乙酯提取。提取液用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残留物用异丙醚和正己烷的混合溶剂结晶，过滤收集，干燥，得到目的化合物(6.58g)。mp：116℃IR(液体石蜡)：3370，1715，1690，1620，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.30(9H，s)，2.90(1H)and 3.14(1H)(ABX.JAB＝13.7Hz，JAC＝4.4Hz，JBC＝10.7Hz)，4.17(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝8Hz)
                    制备2
按照与制备1相似的方法，得到了目的化合物。(1)IR(净态)：3320，2980，1715，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.26(s)和1.31(s)(9H)，2.7-2.9(1H，m)，2.9-3.1
  (1H，m)，3.9-4.2(1H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.2-7.4(2H，m)，
  12.63(1H，宽)(2)IR(液体石蜡)：3380，1720，1685，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(s)and 1.30(s)(9H)，2.7-2.9(1H，m)，3.0-
   3.2(1H，m)，4.0-4.2(1H，m)，7.0-7.4(5H，m)，12.67(1H，宽)(3)mp：73-74℃IR(液体石蜡)：3370，1715，1690，1620，1580，1520cm-1
NMR(DMS0-d6，δ)：1.32(9H，s)，2.92(1H，d of ABq，J＝14Hz，
   10Hz)，3.06(1H，d of ABq，J＝14Hz，5Hz)，4.0-4.2(1H，m)，
   7.0-7.2(4H，m)，7.3-7.4(1H，m)，12.51(1H，br s)(4)IR(液体石蜡)：3380，2660，2620，1760，1640，1630，1405cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.22(s)and 1.29(s)(9H)，2.91(1H，dd，
 J＝11Hz，14Hz)，3.15(1H，dd，J＝4Hz，14Hz)，4.16(1H，m)，7.19
 (1H，d，J＝9Hz)，7.4-7.7(4H，m)，12.72(1H，宽)
                            制备3
在冰冷却下，向起始化合物(2g)、N-甲基苄胺(0.77ml)和HOBT(0.81g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入WSC.HCl(1.15g)。将该溶液在同样的温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。蒸发后，反应混合物用乙酸乙酯提取，有机层依次用水、碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸、水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发该溶液，得到目的化合物(2.88g)。mp：86-88℃IR(液体石蜡)：3370，1685，1640，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.12(s)和1.31(s)(9H)，2.77和2.91(3H，s)，
4.4-4.8(3H，m)，7.1-7.4(6H，m)，7.4-7.7(4H，m)，2.8-3.1(2H，m)
                    制备4按照与制备3相似的方法，得到了下述化合物。(1)mp：110-111℃IR(液体石蜡)：3390，1685，1645，1600，1515，1450，1345，1260，
             1165cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.12(s)和1.31(s)(9H)，2.7-3.1(5H，m)，4.3-
   4.8(3H，m)，7.1-7.5和7.5-7.7and8.1-8.2(10H，m)(2)IR(净态)：3320，2990，1710，1640，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(s)和1.32(s)(9H)，2.7-3.1(2H，m)，2.73(s)
  和2.90(s)(3H)，4.3-4.8(3H，m)，7.0-7.4(10H，m)(3)IR(液体石蜡)：3370，1685，1635，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(s)和1.34(s)(9H)，2.7-3.0(2H，m)，
  2.75(s)和2.88(s)(3H)，4.3-4.7(3H，m)，7.0-7.4(10H，m)(4)mp：94-96℃IR(液体石蜡)：3380，1690，1645，1635，1525，1450，1250，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.23和1.33(9H，s)，2.7-2.9(5H，m)，4.3-4.7
  (3H，m)，6.9-7.4(10H，m)(5)IR(液体石蜡)：3370，1685，1640，1520cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.19(s)和1.30(s)(9H)，2.77(s)，和2.91(s)
  (3H)，2.8-3.1(2H，m)，4.3-4.8(3H，m)，7.0-7.7(10H，m)(6)IR(液体石蜡)：3320，1685，1640，1530，1515，1455，1415，1265，
             1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-1.4(9H，m)，2.6-2.9(5H，m)，4.3-4.7(3H，
   m)，6.5-6.7和5.8-6.9和6.9-7.4(10H，m)，9.20(1H，s)
                    制备5
向起始化合物(1.54g)在THF(30ml)中的溶液中加入氢化钠(60％，在油中，176mg)和碘甲烷(0.5ml)。将混合物在60℃下搅拌1小时。浓缩后，用乙酸乙酯提取产物，有机层依次用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发该溶液，得到油状的目的化合物(1.78g)。IR(CHCl3)：3320，1705，1640，1510，1450，1365，1250，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-1.4(9H，m)，2.7-2.9(5H，m)，3.70(s)和3.72(s)
(3H)，4.3-4.6(3H，m)，6.7-6.9(2H，m)，7.0-7.4(8H，m)
                        制备6
在冰冷却下，向起始化合物(2.05g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入4N-HCl/DOX(19.0ml)。将该溶液在同样的温度下搅拌5分钟。然后撤去冷却浴，将溶液在室温下搅拌1小时。蒸发后，残留物用异丙醚研制，过滤收集，用氢氧化钠真空干燥，得到目的化合物(1.68g)。mp：159℃IR(液体石蜡)：1650，1605，1580，1495，1335cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.73(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，4.1-4.8(3H，m)，7.1-
7.2(2H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.62(d，J＝8Hz)
和7.69(d，J＝8Hz)(2H)，8.51(2H，宽s)
                    制备7
按照与制备6相似的方法，得到了目的化合物(1)IR(CHCl3)：1655，1605，1525，1350，1215cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.72(s)和2.74(s)(3H)，3.1-3.3(2H，m)，4.1-
   4.8(3H，m)，7.1-7.3(5H，m)，7.52(2H，d，J＝8Hz)，8.1-8.2(2H，
   m)，8.61(3H，br s)(2)IR(CHCl3)：1655，1640，1610，1510，1490，1450，1400，1330，
          1215cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.64(s)和2.70(s)(3H)，2.9-3.2(5H，m)，
   4.3-4.7(3H，m)，7.1-7.2和7.3-7.4(9H，m)，8.47(3H，br s)，
   9.8-9.9(1H，m)(3)IR(CHCl3)：1655，1590，1490，1450，1255，1215cm-1   NMR(DMSO-d6，δ)：2.71(s)和2.73(3H，s)，3.0-3.3(2H，m)，
   4.1-4.8(3H，m)，7.0-7.2和7.2-7.4(9H，m)，8.49(3H，br s)(4)IR(液体石蜡)：3500，3450，1650，1610cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.70(s)和2.75(s)(3H)，3.1-3.3(2H，m)，
   4.09和4.67(ABq，J＝16Hz)和4.46(s)(2H)，4.75(1H，t，J＝7Hz)，
   7.0-7.2(2H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.5-7.6(2H，m)，7.6-7.7(2H，
   m)，8.49(3H，宽s)(5)IR(CHCl3)：1660，1650，1615，1515，1250，1220cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.59(s)和2.69(s)(3H)，2.9-3.2(2H，m)，
   3.72(s)和3.76(s)(3H)，4.3-4.5(3H，m)，6.75-6.95(2H，m)，7.1-
   7.2和7.3-7.4(7H，m)，8.50(3H，br s)
                        制备8
在冰冷却下，向起始化合物(1.65g)、Boc-(2S，4R)-Pro(40H)-OH(1.02g)和HOBT(0.60g)在二氯甲烷(45ml)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物剂中的溶液中加入WSC(0.80ml)，将该溶液在同样的温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。蒸发后，用乙酸乙酯提取反应混合物，有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸、水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，减压蒸发，得到油状的目的化合物(2.35g)。IR(CHCl3)：1700，1685，1665，1645，1635，1555，1540cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.1-1.3(m)和1.65(s)(9H)，1.5-1.8(1H，m)，
1.8-2.1(1H，m)，2.9(3H，s)，2.7-3.1(2H，m)，3.1-3.4(1H，m)，3.4-
3.5(1H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，4.7-5.1(2H，m)，7.0-
7.7(9H.m)，8.39(1H，d，J＝8Hz)
                    制备9
按照与制备8相似的方法，得到目的化合物。(1)IR(净态)：3300，2990，1705，1690，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(s)和1.40(s)(9H)，2.7-3.2(5H，m)，
   3.9-4.3(2H，m)，4.3-5.1(4H，m)，5.4-5.6(1H，m)，5.9-6.0(1H，
   m)，7.0-7.1(2H，m)，7.0-7.1(4H，m)7.4-7.7(3H，m)，8.4-8.6
   (1H，m)(2)IR(CHCl3)：1690-1630，1605，1520，1455，1345，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.12(s)，1.22(s)and1.37(s)(9H)，1.5-1.8
  (1H，m)，1.8-2.1(1H，m)，2.7-3.1(5H，m)，3.1-3.5(2H，m)，4.0-
  4.3(2H，m)，4.3-4.6(2H，m)，4.7-5.2(2H，m)，7.0-7.5(m)，7.5-
  7.7(m)，8.0-8.2(m)和8.32(s)(9H)，8.42(1H，d，J＝8Hz)(3)IR(CHCl3)：1690，1680，1630，1510，1400，1330，1155cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.26(s)和1.39(s)(9H)，1.5-1.8(1H，m)，
   1.8-2.1(1H，m)，2.7-3.1(8H，m)，3.2-3.3(1H，m)，3.3-3.5(1H，
   m)，4.1-4.3(2H，m)，4.3-5.1(4H，m)，6.9-7.1和7.1-7.4(9H，m)，
   8.2-8.4(1H，m)，9.63(1H，br s)(4)IR(CHCl3)：3400-3200，1690，1680，1640，1590，1550，1450，
          1410，1365，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.22(s)和1.38(9H，s)，1.5-1.8(1H，m)，
   1.8-2.1(1H，m)，2.7-3.1(5H，m)，3.1-3.3(1H，m)，3.3-3.5(1H，m)，
   4.1-4.3(2H，m)，4.4-4.6(2H，m)，4.8-5.1(2H，m)，6.8-7.4(9H，m)，
   8.3-8.4(1H，m)(5)IR(净态)：3450-3300，1690-1650，1640cm-1   NMR(DMSO-d6，δ)：1.19(s)，1.21(s)和1.38(s)(9H)，1.6-1.8
  (1H，m)，1.8-2.1(1H，m)，2.7-3.5(7H，m)，4.0-4.2(2H，m)，4.3-
  4.7(2H，m)，4.7-5.1(2H，m)，7.0-7.2(2H，m)，7.2-7.7(7H，m)，
    8.3-8.5(1H，m)(6)IR(CHCl3)：3450-3300，1696-1630，1510，1405，1250，1160cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.25(s)和1.39(s)(9H)，1.5-1.8(1H，m)，1.8-2.1(1H，m)，2.7-3.0(5H，m)，3.2-3.3(1H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.71(3H，s)，4.1-4.3(2H，m)，4.3-4.6和4.7-5.0(4H，m)，6.7-6.9(2H，m)，6.9-7.1和7.1-7.3(7H，m)，8.2-8.4(1H，m)
                    制备10
向起始化合物(2.5g)在甲醇(70ml)中的溶液中加入10％Pd/C(0.5g)，在大气压力和室温下将混合物氢化1.5小时。将混合物过滤并浓缩，得到无定形固体状的目的化合物(2.27g)。IR(CHCl3)：3370，1705，1640，1520，1365，1290，1250，1170cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.1-1.4(9H，m)，2.5-2.9(5H，m)，4.3-4.6(3H，m)，
4.91(2H，s)，6.4-6.5(2H，m)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，d，
J＝8Hz)，7.0-7.2和7.2-7.4(6H，m)
                    制备11
在冰冷却下，向起始化合物(1.75g)在吡啶(35ml)中的溶液中加入甲磺酰氯(0.39ml)，将该溶液在同样的温度下搅拌1小时。浓缩后，用乙酸乙酯提取产物，有机层依次用水、稀碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发提取液，得到无定形固体状的目的化合物(2.14g)。IR(CHCl3)：1710-1690，1635，1510，1495，1400，1335，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.26(s)和1.34(s)(9H)，2.7-2.9(5H，m)，2.92(3H，s)，4.4-4.7(3H，m)，7.0-7.4(10H，m)，9.62(1H，s)
                    制备12
依次按照与制备6和8相似的方法，得到了目的化合物。(1)IR(净态)：3400，3320，1680(宽)，1640，1490cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.24(s)and 1.39(s)(9H)，1.5-1.8(1H，m)，
   1.8-2.1(1H，m)，2.7-3.5(7H，m)，4.1-4.3(2H，m)，4.4-4.8(2H，m)，
   4.9-5.2(2H，m)，7.0-7.4(9H，m)，8.2-8.5(1H，m)(2)IR(净态)：3450-3300(宽)，1690-1660(宽)，1640，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.23(s)和1.39(s)(9H)，1.5-1.8(1H，m)，
   1.8-2.1(1H，m)，2.7-3.1(5H，m)，3.1-3.5(2H，m)，4.0-4.3(2H，
   m)，4.3-5.1(4H，m)，7.0-7.4(9H，m)，8.35(1H，d，J＝8Hz)(3)IR(液体石蜡)：3280，1665，1630，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.28(s)和1.39(s)(3H)，1.60-1.90(1H，m)，
  1.90-2.10(1H，m)，2.60-3.00(2H，m)，2.75(s)和2.85(s)(3H)，
  3.20-3.30(1H，m)，3.35-3.50(1H，m)，4.10-4.70(4H，m)4.70-
  5.05(2H，m)，6.60(d，J＝8Hz)和6.64(d，J＝8Hz)(2H)，6.86(d，
  J＝8Hz)和7.03(d，J＝8Hz)(2H)，6.90-7.10(2H，m)，7.20-7.35(3H，
  m)，8.20-8.40(1H，m)，9.19(s)和9.23(s)(1H)
                        制备13
向起始化合物(5.0g)在二氯甲烷(120ml)中的溶液中加入氯化十六烷基三甲基铵(300mg)和粉状的氢氧化钠(0.80g)。然后，向混合物中加入溴乙酸乙酯(2.02g)，并将混合物在室温下搅拌2小时，加入乙酸(1ml)并浓缩后，向残留物中加入乙酸乙酯和水。分出水层，再次用乙酸乙酯提取，合并有机层，依次用碳酸氢钠水溶液、0.5N盐酸和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩该溶液，得到粗产物(3.83g)，以二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(97∶3-94∶6)为洗脱剂，进行硅胶柱层析纯化，得到无定形固体状的目的化合物(3.13g)。IR(CH2Cl2)：3600，3400，1750，1680，1640cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.30(3H，t)，1.45(9H，s)，1.8-2.2(2H，m)，2.71和
2.91(3H，s)，2.9-3.1(3H，m)，3.3-3.55(2H，m)，4.26(2H，q)，4.0-4.5
(4H，m)，4.55-4.6(3H，m)，5.1-5.2(1H，m)，6.7-6.8(2H，m)，7.0-7.2
(4H，m)，7.25-7.3(3H，m)
                        制备14
在冰冷却下，向起始化合物(1.1g)在二氯甲烷(11ml)中的溶液中加入4N-HCl/DOX(8.1ml)。将该溶液在同样的温度下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌50分钟。蒸发后，残留物用异丙醚研制，过滤收集，干燥，得到目的化合物(0.88g)。IR(液体石蜡)：3250，1670，1645，1580，1555cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.6-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.79(s)和2.89(s)(3H)，2.9-3.4(4H，m)，4.2-4.6(4H，m)，4.9-5.2(1H，m)，5.5-5.6(1H，m)，7.0-7.7(10H，m)，9.23(1H，d，J＝8Hz)
                    制备15
按照与制备14相似的方法，得到了目的化合物(1)mp：188-189℃IR(液体石蜡)：3500，3290，2700，1665，1645，1605，1565，1515，
             1345cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.6-1.9(1H，m)，2.1-2.4(1H，m)，2.7-3.4(7H，
    m)，4.1-4.7(4H，m)，4.9-5.2(1H，m)，5.5-5.6(1H，m)，7.0-7.6(7H，
    m)，8.0-8.2(2H，m)，8.51(br s)和10.0(br s)(1H)，9.25(1H，d，
    J＝8Hz)(2)IR(CHCl3)：3320，3020，2850，2700，1660，1640，1630，1530，1510，
          1390，1215cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.7-3.2(8H，
   m)，3.2-3.4(2H，m)，4.2-4.7和4.9-5.1(6H，m)，7.0-7.2和7.2-7.4
   (9H，m)，8.67(1H，br s)，9.16(1H，d，J＝8Hz)，9.7-9.8(1H，m)，
   9.98(1H，br s)(3)NMR(DMSO-d6，δ)：1.6-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.75(s)and
   2.86(s)(3H)，2.8-3.4(4H，m)，4.2-4.7(4H，m)，5.0-5.2(1H，m)，
   5.57(1H，s)，7.0-7.4(9H，m)，8.62(1H，宽)，9.23(1H，d，J＝8Hz)，
   10.00(1H，宽)(4)NMR(DMSO-d6，δ)：1.6-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.77(s)and
   2.86(s)(3H)，2.8-3.2(3H，m)，3.2-3.5(1H，m)，4.2-4.7(4H，m)，
   4.8-5.1(1H，m)，5.56(1H，s)，7.0-7.4(9H，m)，8.58(1H，宽)，
   9.17(1H，d，J＝8Hz)，9.98(1H，宽)(5)mp：216-217℃IR(液体石蜡)：3410，3200，3070，1675，1640，1615，1560，1450，
             1265cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.7-3.2和
   3.2-3.4(7H，m)，4.2-4.7(4H，m)，4.9-5.1(1H，m)，5.58(1H，s)，
   6.9-7.4(9H，m)，8.58(1H，brs)，9.1-9.3(1H，m)，10.03(1H，br s)(6)mp：137-141℃IR(液体石蜡)：3300，1750，1670，1640，1560，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4
  (1H，m)，2.74和2.83(3H，s)，2.8-3.1(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，
  4.16(2H，q，J＝7Hz)，4.3-4.6(4H，m)，4.74(2H，s)，4.8-5.0(1H，
  m)，5.59(1H，m)，6.8-6.9(2H，m)，7.05-7.4(7H，m)，9.16(1H，d，
  J＝7.7Hz)(7)NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.78(s)和
   2.89(s)(3H)，2.9-3.4(4H，m)，4.2-4.7(4H，m)，4.9-5.1(1H，m)，
   5.58(1H，d，J＝3Hz)，7.0-7.2(2H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.4-7.7
   (4H，m)，9.20(1H，d，J＝8Hz)(8)IR(CHCl3)：1675，1635，1550，1510，1450，1300，1250，1180cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.7-3.1和3.2-3.4(7H，m)，3.72(3H，s)，4.2-4.6(4H，m)，4.8-5.0(1H，m)，5.57(1H，br s)，6.8-6.9(2H，m)，7.0-7.4(7H，m)，8.59(1H，br s)，9.13(1H，d，J＝8Hz)，10.04(1H，br s)
                       制备16
按照与制备1相似的方法，得到了目的化合物。IR(CHCl3)：3470，1725，1715，1500cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.33(9H，s)，2.17(6H，s)，2.65-3.0(2H，m)，3.95-
4.1(1H，m)，6.9-7.05(4H，m)，12.46(1H，br s)
                    制备17
按照与制备3相似的方法，得到了目的化合物IR(净态)：3450，3320，1710，1640，1365cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-1.4(9H，m)，2.1-2.2(6H，m)，2.65-2.95(5H，
m)，4.3-4.7(3H，m)，6.75-7.4(9H，m)
                    制备18
按照与制备6相似的方法，得到了目的化合物mp：96-104℃IR(液体石蜡)：3440，1650，1610，1490，1450，1280cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.1-2.25(6H，m)，2.62(s)和2.69(3H，s)，2.85-
3.2(2H，m)，4.0-4.1和4.35-4.65(3H，m)，6.9-7.4(8H，m)，8.49
(3H，br s)
                    制备19
按照与制备8相似的方法，得到了目的化合物。IR(CHCl3)：3450-3300，1690-1650，1645-1625，1450，1155cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.2-1.45(9H，m)，1.6-1.85(1H，m)，1.9-2.2(7H，
m)，2.7-3.0(5H，m)，3.15-3.5(2H，m)，4.1-5.1(6H，m)，6.7-7.35(8H，
m)，8.25-8.35(1H，m)
                    制备20
按照与制备14相似的方法，但用TFA代替4N-HCl/DOX，得到了目的化合物。IR(CHCl3)：3450-3200，1680，1640，1565，1455cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，2.1-2.4(7H，m)，2.65-3.15(5H，
m)，3.25-3.5(2H，m)，4.2-5.1and5.55-5.65(6H，m)，6.8-7.4(8H，m)，
9.1-9.3(1H，m)，8.65(1H，br s)，10.0(1H，br s)
                    制备21
向起始化合物(18.0g)在水(90ml)中的悬浮混合物中加入1N氢氧化钠水溶液(65.8ml)。将该溶液温热至37℃，加入1N盐酸，将pH值调至8.0。向该溶液中加入六水合氯化钴(II)(90mg)和酰化酶(商标：Acylase Amano 15000)(900mg)。将反应混合物在37℃下搅拌过夜，在此期间，加入1N氢氧化钠水溶液将pH值保持在7.5。过滤收集沉淀，用水洗涤，干燥，得到目的化合物(4.75g)。mp：＞192℃IR(液体石蜡)：3400，1605，1584，1512，888，840cm-1NMR(D2O+NaOD，δ)：2.65-3.15(2H，m)，3.49(1H，dd，J＝7.38Hz，
5.72Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.24Hz，1.70Hz)，7.36(1H，d，J＝1.6Hz)，
7.42(1H，d，J＝8.22Hz)
                            制备22
在冰冷却下和氮气氛下，向起始化合物(4.58g)和碘甲烷(7.8ml)在THF(40ml)中的溶液中加入60％氢化钠(1.87g)。将混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入水，蒸发THF。加入乙醚和水，分离水层。有机层再次用水洗涤。合并水层，用6N盐酸酸化至pH2，用乙酸乙酯提取分离出的油状物。提取液用氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发，得到油状的目的化合物(4.20g)。IR(CHCl3)：2600，1700cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.34和1.41(9H，s)；2.22(6H，s)，2.69和2.76(3H，s)；
2.9-3.3(2H，m)；
6.9-7.1(3H，m)，8.83(1H，s)
                    制备23
按照与制备1相似的方法，得到了目的化合物。mp：119.0-121.5℃IR(液体石蜡)：3370，1718，1690，1526，818cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.26，1.31(9H，s)；2.70-3.15(2H，m)；4.00-4.10
(1H，m)；7.10-7.30，7.45-7.60(4H，m)；12.70(1H，br s)
                    制备24
在冰冷却下，向起始化合物(5.00g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中加入TEA(2.29ml)和新戊酰氯(2.03ml)。将混合物在同样的温度下搅拌35分钟，向该溶液中加入N-甲基苄胺(1.81g)。将该溶液在冰冷却下搅拌25分钟后，再搅拌1.5小时。浓缩后，向残留物中加入水和乙酸乙酯，分出有机层，依次用碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩后，用异丙醚洗涤晶状残留物(7.10g)，过滤收集，干燥，得到目的化合物(5.29g)。mp：103.0-106℃IR(液体石蜡)：3390，1690，1638，814，730，710cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.21，1.32(9H，s)；2.90，2.94(3H，s)；2.70-3.05(2H，m)；4.40-4.75(3H，m)；7.05-7.65(9H，m)
                制备25
按照与制备3相似的方法，得到了目的化合物。mp：126-127℃IR(液体石蜡)：1680，1645cm-1NMR(CDCl3，δ)：1.05，1.19，1.22和1.37(9H，s)；2.18，2.20和2.22(6H，s)；2.83，2.85和2.89(6H，s)；2.9-3.25(2H，m)；4.36-4.75(2H，m)；4.95-5.03和5.30-5.45(1H，m)；6.85-7.3(8H，m)
                    制备26
在冰冷却下，向起始化合物(2.00g)在乙酸乙酯(7.5ml)中的溶液中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(15ml)。将该溶液在同样的温度下搅拌35分钟，然后浓缩。向残留物中加入二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液，分出有机层，用硫酸镁干燥，浓缩至5ml体积(溶液I)。
在冰冷却下，在另一反应器中向Boc-(2S，4R)-Pro(4OH)-OH(1.06g)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入TEA(0.70ml)和新戊酰氯(0.62ml)，将混合物在同样的温度下搅拌15分钟。向该溶液中加入上述制得的溶液(溶液I)，所得溶液在冰冷却下搅拌1小时，然后在室温下放置过夜。向溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.23ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩后，向残留物中加入乙酸乙酯和水，有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸、水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无定形固体状的目的化合物(2.43g)。IR(CHCl3)：3400-3260，2960，2930，1625cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.19，1.38(9H，s)；1.50-2.10(2H，m)；2.70-3.10(5H，
              m)；3.15-3.50(2H，m)；4.05-5.05(6H，m)；7.00-7.65
              (8H，m)；8.25-8.40(1H，m)MS：M+：550
                    制备27
按照与制备26前半部分相似的方法，得到了目的化合物。mp：219-221℃IR(液体石蜡)：2750，1650，1550cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：2.15(3Hs)；2.19(3H，s)；2.5(6H，m)；2.85-3.0(1H，
              m)；3.17-3.35(1H，m)；
Figure A9611136700621
              4.65(1H，dd，J＝4.5Hz，9.3Hz)，6.9-7.1(5H，m)，
              7.3(3H，m)，9.5(2H，br)
                    制备28
按照与制备26后半部分相似的方法，制得了目的化合物。IR(CHCl3)：3450，1690，1660(sh)，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.09，1.21，1.27，1.28，1.37和1.38(9H，s)，1.2-1.4，
              1.4-1.6，2.0-2.2(2H，m)，1.99和2.13(6H，s)，2.6-
              2.8(4H，m)，3.0(3H，m)，3.2-3.45(3H，m)，4.1-4.7
              (4H，m)，5.0(1H，m)，5.4-5.6(1H，m)，6.8-7.3
              (8H，m)
                    制备29
在冰冷却下，向起始化合物(2.20g)在乙酸乙酯(7.5ml)中的溶液中加入4N氯化氢乙酸乙酯溶液(15ml)。将该溶液在同样的温度下搅拌2小时。浓缩后，残留物用乙醚结晶，得到目的化合物(1.59g)。mp：168.0-175.0℃IR(液体石蜡)：3270，1640cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.60-1.90，2.10-2.40(2H，m)，2.80，2.93(3H，s)，
              2.70-3.40(4H，m)，4.05-4.75(4H，m)，4.85-5.10(1H，
              m)，5.50-5.60(1H，m)，7.00-7.65(8H，m)，8.30-8.80，
              9.60-10.15(2H，br s)，9.17(1H，d，J＝8.08Hz)
                        实施例1
在冰冷却下，向1-甲基吲哚-3-羧酸(0.23g)、起始化合物(0.63g)、二氯甲烷(12ml)和HOBT(0.18g)的溶液中加入WSC(0.24ml)。将该溶液在同样的温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。蒸发后，反应混合物用乙酸乙酯提取，有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸、水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残留物以氯仿和甲醇的混合溶剂(50∶1)为洗脱剂进行硅胶(100g)柱层析纯化。收集含所需化合物的洗脱部分，蒸发。残留物用乙酸乙酯结晶，过滤收集结晶物，干燥得到目的化合物(0.50g)。mp：183-184℃IR(液体石蜡)：3270，1680，1655，1580，1570，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.72(s)和2.85
              (s)(3H)，2.9-3.3(2H，m)，3.66(1H，d，J＝5Hz)，
              3.8-4.1(1H，m)，3.85(3H，s)，4.30(s)和4.43(s)和
              4.6-4.8(m)(4H)4.9-5.2(2H，m)，7.0-7.7(12H，m)，
              7.88(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.4-8.7(1H，m)
                        实施例2
按照与实施例1相似的方法，得到了目的化合物。(1)mp：183-184℃IR(液体石蜡)：3280，1690，1650，1585，1545，1520，1450，1350cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.6-3.3(5H，
                 m)，3.5-3.7(1H，m)，3.7-4.0(1H，m)，3.85(3H，s)，
                 4.2-4.7(4H，m)，4.9-5.1(2H，m)，7.0-7.6(10H，
                 m)，7.8-8.1(4H，m)，8.4-8.6(1H，m)(2)mp：124-126℃IR(液体石蜡)：3420，3300，1670，1640，1615，1545，1325，1160，1126，
             1110，1066cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.60-2.4(2H，m)，2.6-3.3(5H，m)，3.6-4.1(2H，
                 m)，4.2-4.8(4H，m)，5.0-5.2(2H，m)，6.8-7.9
                 (14H，m)，8.6-8.9(1H，m)(3)mp：98-100℃IR(液体石蜡)：3300，1650，1630，1614，1588，1530，1504，1330cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.6-2.2(2H，m)，2.5-3.2(5H，m)，3.5-3.9(2H，
                 m)，4.2-4.8(4H，m)，4.9-5.2(2H，m)，6.7-6.8，
                 7.0-7.6，7.7-7.8，8.0-8.2，8.5-8.6和8.9-9.0(14H，
                 m)(4)IR(CHCl3)：1640，1630，1530，1510，1465，1435，1330，1220，1150cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.6-3.1(5H，
                 m)，2.89(3H，s)，3.6-3.7(1H，m)，3.8-4.0(1H，
                 m)，3.86(3H，s)，4.2-4.6，4.6-4.8和4.8-5.1(6H，
                 m)，7.0-7.5(12H，m)，7.8-8.0(1H，m)，8.06(1H，
                 d，J＝8Hz)，8.3-8.5(1H，br s)，9.64(1H，br s)(5)IR(液体石蜡)：3420，3290，3100，1655，1640，1600，1570，1535cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.67(s)和2.83
                 (s)(3H)，2.8-3.2(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.7-
                 4.0(4H，m)，4.2-5.0(4H，m)，4.9-5.2(1H，m)，
                 5.01(1H，d，J＝3Hz)，6.9-7.4(11H，m)，7.50
                 (1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，br s)，8.05(1H，d，J
                 ＝8Hz)，8.3-8.5(1H，m)(6)IR(液体石蜡)：3430，3270，3100，1655，1635，1605，1570，1535，
             1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.70(s)和2.81
                 (s)(3H)，2.8-3.1(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.7-
                 4.0(4H，m)，4.2-4.6(3H，m)，4.6-4.8(1H，m)，
                 4.8-5.1(1H，m)，5.02(1H，d，J＝3Hz)，6.9-7.4
                 (11H，m)，7.49(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，br s)，
                 8.06(1H，d，J＝8Hz)，8.3-8.5(1H，m)(7)mp：187-188℃IR(液体石蜡)：3350，3270，1685，1650，1590，1545，1450，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.7-3.1(5H，
                 m)，3.6-3.8和3.8-4.0(2H，m)，3.86(3H，s)，
                 4.2-4.5(3H，m)，4.6-4.8(1H，m)，4.9-5.1(2H，
                 m)，6.9-7.3(11H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.8-8.0
                 (1H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)(8)IR(液体石蜡)：3360，1685，1655，1580，1565，1530cm-1
NMR(DMSO-d6，δ)：1.6-1.8(1H，m)，1.8-2.1(1H，m)，2.71(s)和2.85
                (s)(3H)，2.8-3.3(2H，m)，3.6-3.7(1H，m)，3.7-
                4.0(1H，m)，3.86(3H，s)，4.2-4.7(4H，m)，4.8-
                5.1(1H，m)，5.00(1H，d，J＝3Hz)，6.9-7.3(7H，
                m)，7.3-7.7(5H，m)，7.89(1H，宽s)，8.05(1H，
                d，J＝8Hz)，8.3-8.6(1H，m)(9)mp：172-173℃IR(液体石蜡)：3430，3280，1655，1630-1600，1510，1450，1235cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.7-3.0(5H，
                 m)，3.6-3.8(1H，m)，3.69(3H，s)，3.8-4.0(1H，
                 m)，3.85(3H，s)，4.3-4.6，4.6-4.8和4.8-5.1(6H，
                 m)，6.7-6.8，6.9-7.3和7.5-7.6(12H，m)，7.8-8.0
                 和8.0-8.1(2H，m)，8.3-8.5(1H，m)
                            实施例3
在冰冷却下，向起始化合物(1.0g)在二氯甲烷(25ml)中的悬浮混合物中加入吡啶(0.65g)和肉桂酰氯(0.343g)。向混合物中加入四氢呋喃(5ml)，将所得溶液在同样的温度下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌2小时。浓缩后，用乙酸乙酯提取产物，有机层依次用稀的碳酸氢钠溶液、水、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩后，残留物用乙酸乙酯、异丙醚和乙醚的混合溶剂结晶，过滤，用异丙醚洗涤，得到目的化合物(1.13g)。mp：91-94℃IR(液体石蜡)：3350(sh)，3290，1665，1645，1610，1585，1530cm-1
                实施例4在冰冷却下，向起始化合物(1.61g)和BSA(1.89g)在二氯甲烷(35ml)中的溶液中加入吲哚-3-羰基氯(0.70g)。将该溶液在此温度下搅拌2小时。蒸发后，向残留物中加入THF(20ml)和水(5ml)的混合物。将混合物在室温下搅拌20分钟。将溶液用水、稀的碳酸氢钠溶液、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩后，残留物加到硅胶(42g)柱上，先用氯仿、再用氯仿-甲醇(100∶1.5-100∶2梯度)洗脱，得到目的化合物(1.89g)。IR(液体石蜡)：3250，1750，1630，1510cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.20(3H，t，J＝7Hz)，1.7-2.1(2H，m)，2.65-3.0(5H，
               m)，3.6-3.7和3.8-4.0(2H，m)，4.15(2H，q，J＝7Hz)，
               4.2-4.5(3H，m)，4.69(2H s)，4.7(1H，m)，4.8-5.0
               (2H，m)，6.7-6.8(2H，m)，7.0-7.5(10H，m)，7.85(1H，
                br s)，8，03(1H，d，J＝7.3Hz)，8.4(1H，m)，11.64
                (1H，br s)
                    实施例5
依次按照与制备15和实施例1相似的方法，得到了目的化合物IR(液体石蜡)：3340，1635，1660，1530cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7(s)和2.83(s)(3H)，2.9-3.2(2H，m)，3.86(3H，s)，
              4.3-4.8(4H，m)，4.8-5.1(1H，m)，5.3-5.4(1H，m)，
              5.6-5.7(1H，m)，6.0-6.1(1H，m)，6.9-7.6(12H，m)，
              7.99(1H，br s)，8.16(1H，d，J＝8Hz)，8.5-8.7(1H，
              m)
                    实施例6
在冰冷却下，向起始化合物(727mg)在乙醇(15ml)中的溶液中加入1N氢氧化钠溶液(2.57ml)。将该溶液在室温下搅拌3小时。蒸去醇，加入水，将溶液冷冻干燥，得到粉状的目的化合物(660mg)。IR(液体石蜡)：3200，1610，1515cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.8-2.1(2H，m)，2.7-3.0(包括两个单峰2.72和
            2.85)(5H，m)，3.55-3.65和3.7-3.9(2H，m)，4.13(2H，
            s)，4.2(1H，m)，4.4-4.6(包括单峰4.44)(2H)，4.68
            (1H，m)，4.89(1H，m)，5.24(1H，s)，6.6-7.4(11H，
            m)，7.49(1H，d，J＝7Hz)，7.8(1H，br s)，8.02(1H，d，
            J＝7Hz)，8.31(1H，m)
                        实施例7
将起始化合物(0.6g)溶于甲醇(40ml)中，在大气压力下用10％Pd/C(0.06g)氢化1小时。滤掉催化剂，浓缩滤液，得到无定形固体状的目的化合物(0.61g)。IR(CHCl3)：3360，1630，1530，1515，1470，1435，1370，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.6-2.9(5H，m)，
              3.6-3.7(1H，m)，3.85(3H，s)，3.8-4.0(1H，m)，4.3-
              4.5(3H，m)，4.6-5.1(5H，m)，6.4-6.5，6.7-7.1，7.1-
              7.3和7.4-7.5(12H，m)，7.8-8.0(1H，m)，8.0-8.1(1H，
              m)，8.3-8.4(1H，m)
                    实施例8
将起始化合物(0.6g)溶于THF(6ml)中。冰冷却下向该溶液中加入4N-HCl/DOX(0.28ml)。将该溶液搅拌10分钟。浓缩。残留物用乙醚研制，过滤，干燥(40℃，6小时)，得到目的化合物(0.58g)。mp：＞173℃(分解)IR(液体石蜡)：3500-3100，1630，1530，1510，1250cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(1H，m)，2.7-3.2(5H，m)，
              3.6-3.7(1H，m)，3.8-4.2(4H，m)，7.0-7.6(12H，m)，
              7.91(1H，s)，8.06(1H，d，J＝7Hz)，8.3-8.6(1H，m)，
              4.2-5.1(6H，m)，10.3(3H，br s)。
                实施例9
按照与实施例1相似的方法，得到了目的化合物。mp：＞105℃(分解)IR(液体石蜡)：3430-3280，1645-1630，1605，1530，1415cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.75-1.95(1H，m)，2.0-2.2(7H，m)，2.70-2.78(3H，
              s)，2.8-3.05(2H，m)，3.6-4.0(2H，m)，3.85(3H，s)，
              4.25-5.05(6H，m)，6.75-7.5(11H，m)，7.8-8.1(2H，
              m)，8.3-8.5(1H，m)
                    实施例10
按照与实施例1相似的方法，得到了目的化合物。IR(CHCl3)：3300，1660，1650，1460-1420cm-1NMR(DMS0-d6，δ)：1.7-2.25(8H，m)，2.6-3.1(5H，m)，3.5-3.9(2H，m)，
              4.25-5.2(6H，m)，6.8-7.6和7.95-9.0(15H，m)
                    实施例11
按照与实施例8相似的方法，得到了目的化合物。mp：＞145℃(分解)IR(液体石蜡)：3270，1690，1660，1580，1565cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.9-2.25(8H，m)，2.6-3.1(5H，m)，3.6-3.9(2H，m)，
              4.25-5.15(6H，m)，6.7-8.0和8.4-9.3(15H，m)
                    实施例12
在冰冷却下，向1-甲基吲哚-3-羧酸(0.25g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中依次加入TEA(0.22ml)和新戊酰氯(0.19ml)。将所得溶液在同样的温度下搅拌25分钟(溶液I)。
使起始化合物(0.70g)在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。分出有机层，用硫酸镁干燥，浓缩至5ml体积。
将该溶液加到上述制得的溶液(I)中，将所得溶液搅拌过夜，在此期间，温度逐渐升至室温。向该溶液中加入N，N-二甲基-1，3-丙二胺(0.044ml)，并将混合物搅拌40分钟。浓缩后，用乙酸乙酯提取残留物。有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸和饱和的氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩。粗产物以氯仿和甲醇的混合溶剂(甲醇浓度为0.5％-5％)为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，得到无定形固体状的目的化合物(0.72g)。IR(液体石蜡)：3330，1640-1630，1530，740cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.60-2.10(2H，m)，2.60-3.10(5H，m)，3.86(3Hs)，
              3.55-4.00(2H，m)，4.20-5.10(6H，m)，6.95-7.60，
              7.80-8.55(14H，m)MS：M+：607
                    实施例13
在冰冷却中，将起始化合物(1.25g)在二氯甲烷(6.8ml)中的溶液用TFA(5.1ml)处理40分钟。浓缩后，加入二氯甲烷和碳酸氢钠溶液，分出有机层，用氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将该溶液浓缩至16ml体积(溶液I)。
在冰冷却下，向1-甲基吲哚-3-羧酸(350mg)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入TFA(202mg)和新戊酰氯(241mg)。将该溶液在同样的温度下搅拌20分钟，向该溶液中加入上述制得的溶液I。将所得溶液在室温下搅拌2小时。浓缩后，加入乙酸乙酯和水，分出有机层，依次用碳酸氢钠溶液、水、0.5N盐酸和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩后，粗产物以氯仿和甲醇的混合溶剂(甲醇含量2％-2.5％)为洗脱剂进行硅胶(24g)层析纯化，得到纯化产物(0.95g)，加入乙酸乙酯进行结晶。过滤收集晶体，用异丙醚洗涤，干燥，得到目的化合物(0.72g)。mp：204-205℃IR(液体石蜡)：3410，1640，1590，1525cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.6-2.2(2H，m)，2.08和2.14(6H，s)，2.55-2.9(4H，
              m)，3.0-3.4(4H，m)，3.6-4.05(5H，m)，4.3-4.6(3H
              m)，4.95-5.15(2H，m)，5.4-5.6(1H，m)，6.85-7.3
              (10H，m)，7.5(1H，m)，7.9-8.15(2H，m)
                    实施例14
在冰冷却下，向3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸(0.28g)和HOBT(0.18g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入WSC·HCl(0.26g)。将所得溶液在同样的温度下搅拌2.5小时(溶液I)。
在冰冷却下，向起始化合物(0.70g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入TEA(0.20ml)。将该溶液在同样的温度下搅拌1.5小时。在同样的温度下将该溶液加到上述制得的溶液I中，并将所得溶液在室温下搅拌过夜。浓缩后，残留物用乙酸乙酯提取，有机层依次用碳酸氢钠水溶液、水、0.5N盐酸和饱和的氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。浓缩后，向残留物中加入异丙醚，过滤收集产生的沉淀物，干燥，得到无定形固体状的目的化合物(0.53g)。IR(CHCl3)：3300，2940，1630，1512cm-1NMR(DMSO-d6，δ)：1.65-2.45(2H，m)；2.06，2.13，2.18(6H，s)；2.55-
              3.20(6H，m)；2.74，2.78，2.81(3H，s)；3.15-3.90(2H，
              m)；3.67，3.69，3.70，3.72，3.73(6H，s)；4.15-5.15
              (6H，m)；6.55-7.40(11H，m)；8.25-8.40，8.60-8.80
              (1H，m)MS：M+：601

Claims (1)

1.下式化合物及其可药用的盐在制备用于治疗速激肽介导的疾病式中R1为低级烷基、芳基、芳基氨基、吡啶基、吡咯基、吡唑并吡啶
  基、喹啉基或下式基团：
Figure A9611136700022
式中实线和虚线构成的符号代表单键或双键，
    X为CH或N，
    Z为O、S或NH，
各基团都可以带有合适的取代基；R2为氢或低级烷基；R3为除羟基以外的合适取代基；R4为可以带有合适取代基的低级烷基，R5为可以带有合适取代基的芳低级烷基，或为吡啶基低级烷基，或者R4和R5一起形成苯环稠合的低级亚烷基；R7为氢或合适的取代基；A为除D-Trp以外的氨基酸残基，它可以带有合适的取代基；Y为一个键、低级亚烷基或低级亚烯基。
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