CN1017337B - 次膦酸衍生物的制备方法 - Google Patents

次膦酸衍生物的制备方法

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CN1017337B CN87101164.6A CN87101164A CN1017337B CN 1017337 B CN1017337 B CN 1017337B CN 87101164 A CN87101164 A CN 87101164A CN 1017337 B CN1017337 B CN 1017337B
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Abstract

本发明提供了式I化合物及其药物上可以接受的盐，式I为：
Figure 87101164.6_AB_0
式中R1-R5和X如说明书中所定义。它们具有抑制胶原酶的作用，并可以药物的形式用于控制或预防退化性关节疾病，如：风湿性关节炎和骨关节炎。式I化合物及其药物上可以接受的盐均可按已知方法制得。

Description

本发明涉及次膦酸衍生物，它们的制备工艺以及含有所说衍生物的药物。
本发明提供的次膦酸衍生物为通式Ⅰ化合物及其药物上可以接受的盐，通式Ⅰ为：
式中：
R1代表氢原子或C1-C6烷基或芳基（C1-C6烷基）;
R2代表C2-C5烷基;
R3代表天然α-氨基酸中的侧链，以R3不代表氢原子或甲基为前提，任意保护该侧链中的任何固有的官能团，或任意酰化或磺酰化任何固有的氨基，或任意地酰胺化任何固有的羧基;
R4代表氢原子或甲基;或
R3和R4一起表示式-（CH2）n-基团，其中n代表包括4至11在内的数字;
R6代表氢原子或C1-C6烷基，羧基，C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷氨基羰基;和
X或是代表由下列酸衍生而出的环亚氨基，或是代表式（a）基团;这些酸包括：脂肪酸或芳香二羧酸，N-羧基氨基酸，氮杂二羧酸或O-羧羟基酸，式（a）为
式中Ra代表天然α-氨基酸的侧链，在该侧链中任意保护任何固有的官能团或任意地酰化或磺酰化任何固有的氨基或任意地酰胺化任何固有的羧基，Rb代表氢原子或Ra与Rb一起代表三亚甲基，Rc代表天然α-氨基酸的侧链，在该侧链中任意地保护任何固有的官能团或任意地酰化或磺酰化任何固有的氨基或任意地酰胺化任何固有的羧基，Rd代表氢原子或Rc与Rd一起代表三亚甲基，并且Re代表保护基或酰基，C1-C6烷基磺酰基或芳基磺酰基。
在本文中，术语“C1-C6烷基”，单独或合并应用时，均指含1至6个碳原子的直链或支链烷基，如：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。术语“C2-C6烷基”意指含2至5个碳原子的直链或支链烷基。术语“C1-C6烷氧基”，单独或合并使用时，意指含1至6个碳原子的烷氧基，如：甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等。术语“酰基”意指由下列羧酸衍生而来的酰基，这些酸包括：脂肪羧酸（如：C1-C6烷酸如：乙酸，丙酸，丁酸等），芳香羧酸（如：苯甲酸，或由一个或多个选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羧基，卤素，三氟甲基等取代基取代的苯甲酸）;或芳香脂肪羧酸〔如：芳基C1-C6烷基酸如苯基乙酸等〕。术语“芳基”意指由一个或多个选自C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，三氟甲基等取代基任意取代的苯基。术语“卤素”意指氟，氯，溴或碘。
术语“天然α-氨基酸侧链”意指天然存在的结构式为H2N-CH（R）-COOH的α-氨基酸中的R基团。因此，以Rc为限定条件并使其与下文括号中所指明的α-氨基酸相对应，该侧链为下列基团之一：氢（甘氨酸），甲基（丙氨酸），异丙基（缬氨酸），异丁基（亮氨酸），苄基（苯丙氨酸），对羟基苄基（酪氨酸），羟甲基（丝氨酸），硫基甲基（胱氨酸），1-羟乙基（苏氨酸），2-甲硫乙基（蛋氨酸），羧甲基（天门冬氨酸），2-羧乙基（谷氨酸），3-胍基丙基（精氨酸）或4-氨基丁基（赖氨酸）。
可以用肽化学中公知的方法保护Ra，Rc和R3中固有的任何官能团。例如，以易断键醚的形式（如：叔丁基醚，苄基醚或四氢吡喃基醚）或以易断键酯（如：乙酸酯）的形式保护羟基。例如用叔丁基，苄基或类似基团保护巯基。例如，用叔丁氧羰基，苄氧羰基，甲酰基，三苯甲基，三氟乙酰基，2-（二-苯基）-异丙氧羰基或异冰片氧羰基，或者 以苯二甲酰亚氨基或类似基团保护氨基。例如，可以易断键酯，如：甲酯，乙酯，叔丁酯，苄基酯或其他类似酯的形式保护羰基。
可以用前述定义的酰基或氨基羧酸将Ra，Rc和/或R3中固有的氨基酰化。这类氨基羧酸的实例有天然α-氨基酸（如：甘氨酸，丙氨酸等）这样的α-氨基酸。此外，用C1-C6烷基磷酸（如：甲磺酸（或芳基磷酸（如：苯磷酸或对甲苯磺酸）可以使Ra，Rc和/或R3中固有的氨基磷酰化。
可以用惯用的方法将Ra，Rc和/或R3中固有的羧基酰胺化。酰胺化的羧基的实例有：氨基羰基，（C1-C6烷基）氨基羰基，二（C1-C6烷基）氨基羰基或芳氨基羰基，以及用天然α-氨基酸（如：甘氨酸，丙氨酸等）这样的氨基羧酸酰胺化的羰基。
当式（a）基团中的Re代表保护基时，它可以是肽化学中众所周知的任何氨基保护基（如：前文所提到的氨基保护基）。
式Ⅰ化合物与碱作用形成药物上可以接受的盐，这些碱包括：碱金属氢氧化物（如：氢氧化钠或钾），碱土金属氢氧化物（如：氢氧化钙和氢氧化镁），氢氧化铵等。碱性式Ⅰ化合物与酸作用形成药物上可以接受的盐。不仅与无机酸作用可以形成这样的盐，与有机酸作用也可以形成这样的盐，无机酸包括卤氢酸（如：盐酸和溴氢酸）硫酸，硝酸，磷酸等，有机酸包括乙酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苹果酸，水杨酸，柠檬酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
式Ⅰ化合物至少含有两个不对称碳原子，因此可以以旋光活性的对映体，非对映异构体或外消旋体存在。
就上述式Ⅰ而言，R1最好代表氢原子或C1-C6烷基，特别是氢原子或甲基，R3最好代表C3-或C4-烷基，特别是正丙基，异丁基或仲丁基。最好R3代表异丁基和R4代表氢原子，或者R3与R4一起代表基团-（CH2）n-（式中：n代表包括5至9在内的数字），以及R5代表氢原子或R3代表异丁基，R4代表甲基和R5代表羧基或C1-C6烷氧羰基，特别是羰基或乙氧羰基。当X代表环亚氨基时，在一可取的实施例中，X为式（b）基团：
式中P和Q一起代表下式基团：
CH（Rf）-CH（Rf）-，
-CH（Rf）-CH（Rf）-CH（Rf）-，
-O-CH（Rf）-，
-N（Rf）-CH（Rf）-，
-N（Rf）-N（Rf）-，
-N＝N-or
-C（Rf）＝C（Rf）-
式中每个Rf代表氢原子或C1-C6烷基，芳基，芳基-（C1-C6烷基）或C1-6烷酰基氨基或酰氨基，其中酰基部分由任意保护了氨基的天然存在的α-氨基酸衍生而成，或者P和Q一起代表任意取代了的芳香系统，其中任意取代包括一个或多个选自下列基团的取代基;C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，芳基（C1-C6烷氧基），硝基，氨基，C1-C6烷酰基氨基，单（C1-C6烷基）氨基，二（C1-C6烷基）氨基和C1-C6烷磺酰氨基。在另一可取的实施例中，环亚氨基X为下式基团：
式中A代表任意取代的芳香系统的部分，其中任意取代包括一个或多个选自下列基团的取代基：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，芳基（C1-C6烷氧基），硝基，氨基，C1-C6烷酰氨基，单（C1-C6烷基）氨基，二（C1-C6烷基）氨基，C1-C6烷磺酰基氨基，并且Y代表-O-，-NH-，或-NR9-式中R9代表氢或C1-C6烷基。
式（b）中用P和Q一起表示的任意取代的芳基系统可以是单环（如：1，2-亚苯基或亚噻吩基）或稠环（如：1，2-亚萘基，2，3-亚萘基，1，8-亚萘基，2，3-亚蒽基，等）。式（c）中的符号A可以代表任意取代了的单环芳香系部分（如：苯）或任意取代了的稠环系统（如：萘，蒽等）。
在一特别可取的实施例中，环亚氨基X为式（b）基团，式中P和Q一起代表式-C（Rf）＝C（Rf）-基团，其中一个Rf代表芳基，特别是苯基，而另一个Rf代表氢原子或芳基，特别是苯基。在另一特别可取的实施例中，环亚氨基为 式（b）基团，式中P和Q一起代表任意地由一个或多个选自下列的基团取代基取代的1，2-亚苯基或2，3-亚萘基，这些基团包括：C1-C6烷氧基，卤素，羟基，氨基和C1-C6烷酰氨基。在另一特别可取的实施例中，环亚氨基X为式（b）基团，式中P和Q一起代表任意地由一个或多个选自下列取代基取代的1，3-亚萘基，这些取代基包括：C1-C6烷氧基，卤素，羟基，氨基和C1-C6烷酰氨基。在另一特别可取的实施例中，环亚氨基X代表式（c）基团;式中A代表苯环部分而Y代表-NR9-。
当X代表前述式（a）基团时，Ra最好代表天然α-氨基酸的侧链，在该侧链中任意地保护任何固有的官能团或任意地酰化或磺酰化任何固有的氨基或任意地酰胺化任何固有的羧基，Ra特别代表异丁基，并且Rb代表氢原子，Rc和Rd一起代表三亚甲基，Re代表保护基，特别是苄氧羰基或酰基，尤其是乙酰基。
尤为可取的前文式Ⅰ化合物为：
〔（3-氨基苯二甲酰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸，
〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）-丁基〕氨甲酰）戊基〕（1，8-萘二甲酰亚氨甲基）-次膦酸，
〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基）氨甲酰基）戊基〕（1，8-萘二甲酰亚氨甲基）-次膦酸，
N-〔N-〔（R或S）-2-〔〔〔〔〔N-〔1-（苄氧基）羰基〕-L-哺氨酰〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕羟基氧磷基〕甲基〕-4-甲基戊酰〕-L-亮氨酰〕-L-丙氨酸，和
〔〔1，4-二氢-2，4-二氧-3（2H）-喹唑啉基〕甲基〕-〔〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂十三烷基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸。
按照本发明提供的方法，通式Ⅱ化合物与酸或卤代三甲硅烷反应制得前述式Ⅰ化合物及其药物上可以接受的盐，如有必要，可以在官能团上修改所得式Ⅰ化合物中X代表的环亚氨基上固有的反应性取代基，并且也是出于需要，将所得的式Ⅰ化合物转化成药物上可以接受的盐，通式Ⅱ为：
Figure 87101164_IMG27
式中R1，R2，R3，R4，R5和X定义如前，R6代表C1-C6烷基。
式Ⅱ化合物，最好是式中R6代表甲基或乙基的式Ⅱ化合物与酸或卤代三甲硅烷的反应可以按众所周知的方法进行。例如，式Ⅱ化合物与溴化氢在乙酸中于约室温下进行反应，或与三氟乙酸在一惰性溶剂中（如：卤代烷如：二氯甲烷等）于约室温下反应。再者，例如，在惰性有机溶剂（如：卤代烷如：二氯甲烷等）中，于约室温下，式Ⅱ化合物与卤代三甲硅烷，最好是与溴代三甲硅烷反应。
如有必要，可以在官能团上修改式Ⅰ化合物中X所代表的环亚氨基上固有的反应性取代基。例如用众所周知的方法，如在催化剂存在下（如：钯催化剂）氢化，将硝基还原成氨基。再者，例如用众所周知的方法，如在催化剂存在下（如钯催化剂）氢化，可将芳基（C1-C6烷氧基）如苄氧基转化成羟基。还有，例如用众所周知的方法通过卤化，用卤原子取代活性芳香氢原子。
按已知方法，可以将所得式Ⅰ化合物转化成药物上可以接受的盐。因此，用碱（如：前文所提到的碱中之一）处理式Ⅰ化合物，可将其转化成药物上可以接受的盐。用酸（如：前文所提到的酸中之一）处理碱性的式Ⅰ化合物，可将其转化成药物上可以接受的酸加成盐。
在本发明提供的方法中，用作起始原料的式Ⅱ化合物是新化合物，这也构成了本发明的任务。
例如，用下述方法可制得式Ⅱ化合物;通式Ⅲ化合物与通式Ⅳ化合物缩合得到通式ⅡA化合物，并且如有必要，将任何保护了的羧基R50转化成羧基，如有必要切断保护基Re′，并适当地将所得化合物酰化或磺酰化，如有必要切断Ra′和/或Re′和/或R30上固有的任何保护基，适当地将所得任何氨基酰化或磺酰化，或将所得任何羧基酰氨化，通式Ⅲ为：
Figure 87101164_IMG28
式中R1，R2和R6定义如前，X1既可代表前文定义的环亚氨基或下式基团（a′）：
Figure 87101164_IMG29
式中Ra′代表式中保护了任何固有官能团的天然α- 氨基酸的侧链，Rb′代表氢原子，或Ra′与Rb′一起代表三亚甲基，Rc′代表式中保护了任何固有官能团的天然α-氨基酸侧链，Rd′代表氢原子或Rc′与Rd′一起代表三亚甲基并且Re′代表保护基，通式Ⅳ为：
Figure 87101164_IMG30
式中R30代表式中保护了任何固有官能团的天然α-氨基酸的侧链，R4定义如前或R30和R4一起代表式-（CH2）n-（n定义如前），除将所有羧基保护外，R50与前述R6定义相同，通式ⅡA为
Figure 87101164_IMG31
式中R1，R3，R4，R6，R30，R50和X1定义如前。
以肽化学领域中所熟知的方法即可进行式Ⅲ与式Ⅳ化合物的缩合。因此，可按照下述方法进行缩合：卤酸化，酸酐法，活化酰胺化，混合碳酸酐法或活性酯化。就可取程序而言，该缩合应按活化酯法进行，尤其是在缩合剂（如：N，N′-二环己基碳化二亚胺）存在下使用羟基苯并三唑。
至于式ⅡA缩合产物之后所应进行的反应步骤在肽化学中是公知的，因此，所用方法和所应该采用的反应步骤顺序，对本领域训练有素的人员来说，应该是熟悉的。
前述式Ⅲ化合物可由下述方法制得：通式Ⅴ化合物与通式Ⅵ化合物反应，并从所得通式Ⅶ化合物中切断保护基R7，通式Ⅴ为：
Figure 87101164_IMG32
式中R1，R6，X1定义如前，通式Ⅵ为
Figure 87101164_IMG33
式中R2定义如前，R7代表在R6存在下可以选择性断裂的保护基（如：苄基），通式Ⅶ为：
Figure 87101164_IMG34
式中R1，R2，R6，R7，X1定义如前。
式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物的反应，从所得式Ⅶ化合物中切断保护基R7的反应均可按已知方法进行。
按下述方法还可制得式中X′代表环亚氨基的，如同前文所定义的式Ⅲ化合物：通式Ⅷ化合物与通式Ⅸ化合物反应，并从所得通式Ⅹ化合物中切断保护基R7，通式Ⅷ为：
Figure 87101164_IMG35
式中R1定义如前，X2代表前文定义的环亚氨基，通式Ⅸ为：
Figure 87101164_IMG36
式中R2，R6和R7定义如前，通式Ⅹ为
式中R1，R2，R6，R7和X2定义如前。
式Ⅷ化合物与式Ⅸ化合物的反应，从所得式Ⅹ化合物中切断保护基R7的反应均可按公知的方法进行。
制备前文所述式Ⅱ化合物的另一方法包括将环亚氨基或式（d）基团引入通式（Ⅺ）化合物中，并且如有必要，将R50所代表的任何保护了的羧基转化成为羧基，如有必要，切断保护基Re′并适当地将所得化合物酰化或磺酰化，如有必要，切断Ra′和/或Rc′和/或R30上固有的任何保护基，并如有必要，适当地将所得的任何氨基酰化或磺酰化或将所得羰基酰胺化，式（d）为：
Figure 87101164_IMG38
式中Ra′，Rb′，Rc′，Rd′，Re′定义如前，通式（Ⅺ）为：
Figure 87101164_IMG39
式中R1，R2，R4，R6，R30，R50定义如前。
按照肽化学领域中公知的方法，可以将环亚氨基或式（d）基团引入式Ⅺ化合物。例如，以公知的方法，式Ⅺ化合物与由下列酸衍生而得的酸酐反应便可引入环亚氨基，这类酸有：脂肪或芳香二羧酸，N-羧基氨基酸，氮杂二羧酸或O-羧羟基酸。引入式（d）基团的方法可以是将式Ⅺ化合物与适宜的二肽缩合，或者最好是分两步，将式Ⅺ化合物与适宜保护了天然α-氨基酸缩合，适当地将缩合产物去保护，然后将所得去保护化合物与另一适宜 地保护了的天然α-氨基酸缩合。当然，值得一提的是在此可取的程序中，所使用的保护了的天然α-氨基酸可以是相同的，也可以是不同的。
对于在引入环亚氨基或式（d）基团之后所得产物所采用的后续步骤在肽化学领域已为人们所公知，因此，所使用的方法及反应顺序对本领域训练有素的人来说，应该是熟悉的。
采用下述方法可制得式Ⅺ化合物，即以公知的方法于约室温条件下，在惰性有机溶剂如醇（如：甲醇，乙醇等）中，式ⅡA（其中X1代表苯二甲酰亚氨基）化合物与肼（如：使用水合肼）反应而得。
也可用下述方法制得式Ⅺ化合物，即通式Ⅻ化合物与前述式Ⅵ化合物反应，切断所得通式ⅩⅢ化合物中的保护基R7，将所得通式ⅩⅣ化合物与前述式Ⅳ化合物缩合，切断保护基R8，并将由此而得的通式ⅩⅤ化合物中任何保护了的羧基R50转化成羧基即得，通式Ⅻ为：
式中R1和R6定义如前，R8代表保护基，通式ⅩⅢ为：
Figure 87101164_IMG41
式中R1，R2，R6和R8定义如前，通式ⅩⅣ为：
Figure 87101164_IMG42
式中R1，R2，R6，R8定义如前，通式ⅩⅤ为：
Figure 87101164_IMG43
式中R1，R2，R4，R6，R8，R30和R50定义如前。
按照众所周知的方法，也可完成制备式Ⅺ化合物的上述后一程序。
制备式中X1代表式（b）基团（式中：P和Q一起代表式-N（Rf）-CH（Rf）-基团）的式Ⅲ化合物的另一方法包括：用肼处理式中X1代表苯二甲酰亚氨基的式Ⅶ化合物，将所得通式ⅩⅥ化合物与适当地保护了的氨基酸缩合，处理通式ⅩⅦ缩合产物，除去保护基P，将所得通式ⅩⅧ化合物与光气反应，从所得通式ⅩⅨ化合物中除去保护基7，通式ⅩⅥ为：
Figure 87101164_IMG44
式中R1，R2，R6，R7定义同前，通式ⅩⅦ为：
Figure 87101164_IMG45
式中R1，R2，R6，R7和Rf定义如前，P代表保护基，通式ⅩⅧ为：
式中R1，R2，R6，R7和Rf定义如前，通式ⅩⅢ为：
Figure 87101164_IMG47
式中R1，R2，R6，R7和Rf定义如前。
按公知的方法，也可完成制备式中X1代表式（b）基团（式中P和Q一起代表式-N（Rf）-CH（Rf）-基团）的式Ⅲ化合物的这一程序。
前述式Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ，Ⅷ，Ⅸ和Ⅻ化合物均为已知化合物或者是已知化合物的类似物（以与制备已知化合物的相似方法或按下文实例中所描述的方法即可制得这些化合物）。
前文所述式Ⅰ化合物及其药物上可以接受的盐可抑制胶原酶，并可用于控制或预防退化性关节病，如：风湿性关节炎和骨节炎。
通过用醋氨酸处理含受试化合物介质，其中前胶原酶所呈现的后续活性可以说明本发明化合物对 胶原酶的体外抑制作用，该胶原酶是用Dayer等人的方法从人体滑液纤维细胞中获得的（Dayer et.al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA（1976），73，945）。用Ⅰ型14C-乙酰化胶原（来自大白鼠尾醚）作为底物，采用微值基面效价测定法（Johnson-Wint.B.Anal.Biochem，（1980），104，175）测定了胶原酶活性。IC50为：当减少底物分裂和溶解的酶消化为单一酶酶消化的50%时的本发明化合物的相应浓度。
下文表Ⅰ中归纳了使用本发明具有代表性的化合物在前述试验中所得到的结果：
表Ⅰ
式Ⅰ化合物 IC50
A 5.6×10-8
B 6×10-7
C 1.6×10-7
D 1.1×10-7
E 2.2×10-7
化合物A：
N-〔N-（R或S）-2-〔〔〔N-〔1-（苄氧基）羰基〕-L-哺氨酰〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕羟基〕氧磷基〕甲基〕-4-甲基戊酰基〕-L-亮氨酰〕-L-丙氨酸
化合物B：
〔（3-氨基苯二甲酰亚氨基）甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰基）丁基〕氨甲酰基〕戊基〕次膦酸
化合物C：
〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕（1，8-萘二甲酰亚氨甲基）次膦酸
化合物D：
〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基〕氨甲酰〕戊基〕（1，8-萘二甲酰亚氨甲基）次膦酸
化合物E：
〔〔1，4-二氢-2，4-二氧-3（2H）-喹唑啉基〕甲基〕〔〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基〕氨甲酰）戊基〕次膦酸。
采用下列试验程序证实了这些化合物的体内作用。取几组雌性大白鼠，背部去毛，真皮下注射10×0.1mlⅡ型胶原/Freund′s不完全佐剂（Freund′s incomplete adjuvant）乳剂。十天后按20mg kg-1的剂量，通过游动颈静脉导管，每日两次给受试化合物;连续给药12天。以接受了真皮下注射但未给受试化合物的动物组作为对照组。在整个试验过程中定时肉眼估计后爪感染发生率。标出出现红斑和/或肿胀症状组的比例。试验结束时估价后爪踝关节区的放射性改变并以从0＝正常至6＝严重改变主观范围进行定量评价，结果表示群组定义。使用Mann-Whitney“U”检验进行统计学分析。
表Ⅱ
感染4天    放射计数
距骨    跗骨
对照    3/11    2.28±0.53    1.75±0.45
化合物D    3/12    0.36±0.34    0.64±0.37
该表中的化合物D与前表Ⅰ中所命名的化合物D相同。
式Ⅰ化合物及其药物上可以接受的盐可以药物剂型的形式作为药用。该制剂中含有上述化合物及其药物上可以接受的盐和药物上可用的载体材料。该载体材料可以是适于肠道内或肠道外给药的有机或无机载体材料，如：水，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，滑石粉，阿拉伯胶，明胶，聚（亚烷基）二醇，凡士林等）药物制剂可制成固体剂型（如：片，粉，糖衣丸，栓剂，胶囊等）或液体剂型（如：溶液，乳液，混悬液等）。
如有必要，在制剂中还可采用惯用的制药操作如消毒等，它们也可以含有惯用的制药佐剂如：防腐剂，稳定剂，湿润剂，用于改变渗透压的盐等。本药物制剂也可以含有其他有治疗作用的活性物质。
如有必要，可将式Ⅰ化合物或其药物上可以接受的盐。再加入一个或多个其他有治疗作用的物质与治疗上可以接受的惰性载体混合，将所得混合物制成盖伦氏给药剂型，由此制得该药物制剂。
式Ⅰ化合物及其药物上可以接受的盐可以以约5mg至30mg，最好是约10mg至15mg/天的剂量范围给成人服用。当然应该指出，这一剂量范围只是根据实例而定的，依据下列因素可以上下浮动，这些因素包括：所要服用的化合物或盐的效价，所要治疗的具体病情，以及由经治医生确定的患者的具体需要。
下面的实例对本发明作了说明。在这些实例中，通过核磁共振数据，质谱和/或微量分析确认了所得化合物的结构。
实施例1
（A）起始原料的制备
（ⅰ）于室温充氮下将7.98g（0.12mol）结晶次膦酸和15.96g（0.15mol）原甲酸三甲酯的混合物搅拌1小时，然后将所得溶液滴加到搅拌着的7.90g（0.037mol）异丁基丙烯酸苄基酯和3.14g（0.027mol）1，1，3，3-四甲基胍的混合物中，外冷浴下，控制滴加速度，使反应温度保持在0-8℃。滴加完毕，撇去冷浴，使混合物回温至室温，然后再搅拌2小时，用250ml二氢甲烷稀释该混合物并用200ml水和200ml    10%的硫酸洗涤该溶液。合并水提取液，并用2份50ml的二氯甲烷抽提，合并二氯甲烷提取液，用氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发得到12.62克含有2-〔（甲氧基氧膦基）甲基〕-4-甲基戊酸苄基酯的无色油状物。
（ⅱ）将6.02g2-〔（甲氧基氧膦基）-甲基〕-4-甲基戊酸苄酯粗品溶解在30ml二氯甲烷中，在充氮下搅拌的同时，在冰浴中将该溶液冷却。加入9ml二（三甲基硅烷基）乙酰胺和2.6g二异丙基乙胺，将该混合物搅拌5分钟，然后加入4.8g    N-溴甲基苯二甲酰亚胺。除去冷浴，使混合物回温至室温，搅拌5小时，然后再加入20ml二氯甲烷。用50ml    10%的硫酸和50ml氯化钠溶液洗涤该溶液，用无水硫酸钠干燥，蒸发得到8.6g黄色油状物，该油状物在硅胶上经闪层析纯化，用乙酸乙酯/正己烷（3∶1）洗脱。由此得到4.22g无色油状2（RS）-〔〔（RS）-（甲氧基）（苯二甲酰亚胺甲基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸苄酯。
（ⅲ）将4.5g    2（RS）-〔〔（RS）-（甲氧基）（苯二甲酰亚氨甲基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸苄酯溶解在200ml甲醇中并将该液用1.9g    10%的钯-炭氢化3.5小时，过滤后蒸发滤液，得到3.0g含有2-（RS）-〔〔（RS）-甲氧基）（苯二甲酰亚氨甲基）氧膦基）甲基〕-4-甲基戊酸的白色泡沫状物质。
（ⅳ）将3.0g2（RS）-〔〔（RS）-（甲氧基）（苯二甲酰亚氨基甲基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸溶解于50ml四氢呋喃中，并在搅拌下加入1.65g的L-亮氨酸N-甲基酰胺和2.2g的羟基苯并三唑。将所有的固体溶解之后，加入2.02g    N，N′-二环己基碳化二亚胺，室温下将该混合物搅拌过夜。蒸馏除去四氢呋喃，残留物用100毫升乙酸乙酯研磨，将该混合物过滤，以便除去二环己基脲。滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次（每次用50ml），用无水硫酸钠干燥，蒸馏，得到黄色胶质物，将该胶质物用闪层析法在硅胶上纯化，用含5%甲醇的乙酸乙酯洗脱，由此得到3.32g白色泡沫状〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕-4-甲基戊基〕（苯二甲酰亚氨甲基）次膦酸甲酯。
（B）方法：
用3ml乙酸和含有3ml    48%溴氢酸的乙酸混合物溶解123mg〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕-4-甲基戊基〕（苯二甲酰亚胺甲基）次膦酸甲酯，并将该混合物于室温下放置18小时，蒸馏除去溶剂，残留物溶解在10ml甲苯和5ml丙酮的混合物中，将该溶液蒸馏。将该步骤重复两次，然后，将残留物溶解在5ml二氯甲烷和3ml丙酮的混合物中并将该溶解蒸馏。经高真空（0.1mmHg）干燥之后，得到115mg类白色泡沫状〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕（苯二甲酰亚氨甲基）次膦酸。
实施例2
（A）起始原料的制备
（ⅰ）将按实例1A（ⅳ）中所述方法制得的2.5g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰〕丁基〕氨甲酰〕-4-甲基戊基〕（苯二甲酰亚氨甲基）次膦酸甲酯溶解在30ml0.33M的水合肼甲醇溶液中。将该混合物于室温下搅拌18小时，然后蒸馏，将残留物混悬于50毫升二氯甲烷中，并加入0.7g冰乙酸。于室温下放置1小时后，滤掉沉淀出的邻苯二甲酰肼，蒸馏滤液，得到一无色胶质物，在硅胶上进行层析纯化。用氯仿/甲醇/乙酰/水（60∶18∶2∶3）洗脱，由此得到1.84g无色胶质状（氨甲基）-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯乙酸盐。
（ⅱ）将0.4g（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯乙酸盐溶解在15ml二氯甲烷中，加入0.12g马来酸酐和0.12g三乙胺。将该混合物于室温下搅拌1小时，然后用20ml二氯甲烷稀释，该溶液用5ml    10%的硫酸洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸馏，得到0.31g无色胶质状物质，将其溶解于5ml二甲基甲酰胺中。向该二甲基甲酰胺溶液加入0.135g的羟基苯并三唑和0.15gN，N′- 二环己基碳二亚胺，该混合物于室温下搅拌过夜。蒸馏除去二甲基甲酰胺，用30ml乙酸乙酯研磨残留物，将该混合物过滤，以便除去二环己基脲。用饱和碳酸氢钠溶液将该滤液洗涤二次（每次30ml），用无水硫酸钠干燥，蒸馏，得到一无色胶质物，该胶质物在硅胶上经闪层析纯化，用含10%甲醇的二氯甲烷洗脱，由此得到0.155g（马来酰亚胺）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯（无色胶质态）。
（B）方法
将60mg（马来酰亚胺）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯溶解在5ml二氯甲烷中，加入0.5ml溴代三甲硅烷。于室温下搅拌1.5小时后，蒸除溶剂，残留物与20ml丙酮一起重蒸馏两（每次用20ml丙酮），然后将残留物溶解在5ml丙酮和0.25ml水中。于室温下放置15分钟后，蒸除溶剂，残留物溶解在10ml二氯甲烷中，加入50mg三乙胺。2小时后，该溶液用10ml氯化钠溶液洗涤，蒸馏得到75mg白色泡沫状（马来酰亚胺甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸三乙胺盐。
实施例3
A.起始原料的制备
将0.36g按实施例2A（ⅰ）制得的（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯乙酸盐溶解在10ml二氯甲烷中，并加入0.17g琥珀酸酐和0.17g三乙胺，于室温下搅拌2小时后，加入0.2g羟基苯并三唑和0.2克N，N′-二环己基碳二亚胺。将该混合物在室温下搅拌18小时，然后过滤，以便除去二环己基脲。滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次（每次15ml），经无水硫酸钠干燥后，蒸除溶剂，得到一无色胶质物，该胶质物在硅胶上进行闪层析，用乙酸乙酯/甲醇（8∶1）洗脱，由此得到0.23g白色泡沫状〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基（琥珀酰亚胺甲基）次膦酸甲酯。
B.方法
将60mg〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕（琥珀酰亚胺甲基）次膦酸甲酯溶解在5ml的二氯甲烷中，加入0.5ml溴代三甲硅烷，该混合物于室温下搅拌1.5小时。蒸除溶剂，然后用丙酮（2×20ml）将残留物重蒸两次。将残留物溶解在5ml丙酮和0.25ml水中。于室温下放置15分钟后，蒸馏溶剂，将残留物溶解在20ml丙酮/二氯甲烷（1∶2）中。然后将该溶液蒸馏，得到56mg白色泡沫状〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕（琥珀酰亚胺甲基）次膦酸。
实施例4
A.起始原料的制备
以类似于实施例3（A）中所述的方法，由0.7g乙酰化（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯和0.29g苯基马来酸酐，得到0.21g淡黄色泡沫状〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕〔（2-苯基马来酰亚胺）甲基〕次膦酸甲酯。
B.方法
将0.1g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕〔（2-苯基马来酰亚胺）甲基〕次膦酸甲酯溶解在1ml二氯甲烷中，加入2ml三氟乙酸，将该混合物于室温下搅拌2小时，然后蒸除溶剂。将残留物移入30ml丙酮/二氯甲烷（1∶1）中，将该溶液蒸馏，得到褐色泡沫状，95mg〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕〔（2-苯基马来酰亚胺）甲基〕次膦酸。
实施例5
（A）起始原料的制备
以与实施例3（A）所述类同的方法，由0.4g（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯乙酸盐和0.178g的邻苯二甲酸酐得到了0.1g无色泡沫状〔（3-甲氧基苯二甲酰亚胺）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯。
（B）.方法
按照实施例3（B）所述程序处理0.1g〔（3-甲氧基苯二甲酰亚氨）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯，得到95mg白色泡沫状〔（3-甲氧基苯二甲酰亚氨）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸。
实施例6
（A）.起始原料的制备
以与实施例3（A）所述类似的方法，由0.45g（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯乙酸盐和0.185g4-甲氧基邻苯二甲酸酐得到0.274g无色泡沫状〔（4-甲氧基苯二甲酰亚氨）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯。
（B）.方法
按照实施例3（B）所述程序处理0.1g〔（4-甲氧基苯二甲酰亚氨）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯，得到94mg无色泡沫状〔（4-甲氧基苯二甲酰亚氨）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸。
实施例7
（A）.起始原料的制备
以与实施例3（A）所述类似的方法，由0.285g（氨甲酰）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯乙酸盐和0.15g1，8-萘二甲酸酐，得到0.195g，淡黄色泡沫状的〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕（1，8-萘二甲酰亚氨甲基）次膦酸甲酯。
（B）方法
按实例3（B）所述程序处理0.16g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕（1，8-亚萘二甲酰亚氨甲基）次膦酸甲酯，得到155mg淡黄色泡沫状〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕（1，8-萘二甲酰亚氨甲基）次膦酸。
实施例8
（A）起始原料的制备
按照与实施例3（A）所述类似的方法，由0.41g（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯乙酸盐和0.21g3-甲基-6-甲氧基邻苯二甲酸酐，制得了0.245g〔（3-甲氧基-6-甲基苯二甲酰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯（为白色泡沫状物）。
（B）方法
按照实施例3（B）所述方法，处理0.1g的〔（3-甲氧基-6-甲基苯二甲酰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯，得到95mg白色泡沫状〔（3-甲氧基-6-甲基邻苯二甲酰亚氨）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸。
实施例9
（A）起始原料的制备
（ⅰ）将10ml无水四氢呋喃中的0.53gN-〔（苄氧基）羰基〕-L-亮氨酸的溶液冷至-30℃，然后加入0.23gN-乙基吗啉，继之加入0.27g氯甲酸异丁酯。于-30℃，搅拌5分钟后，加入0.6g（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸（按实例2（A）（ⅰ）法制得）和0.23g的N-乙基吗啉。使该混合物回温至室温，然后在该温度搅拌3.5小时。然后用50ml二氯甲烷稀释该混合物，依次用20ml    10%的硫酸，20ml氯化钠溶液，20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸馏，得到一无色胶质物，该胶质物在硅胶上经闪层析纯化，用含10%甲醇的乙酸乙酯洗涤，得到0.645g，白色泡沫状〔（S）-1-〔〔〔甲氧基〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕氧膦基〕甲基〕氨甲酰〕-3-甲基丁基〕氨甲酸苄酯。
（ⅱ）将0.75g〔（S）-1-〔〔〔甲氧基〔〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕氧膦基〕甲基〕氨甲酰〕-3-甲基丁基〕氨甲酸苄酯溶解在含1.4ml    1M盐酸的60ml甲醇中。用0.1g10%的钯-炭将该溶液氢化4小时。经过滤，蒸馏后，剩余物与甲苯重蒸馏3次（每次用甲苯30ml），以便除去水。将所得白色剩余物溶解在10ml二甲基甲酰胺中，将该溶液冷至0℃，加入0.375gN-苯氧羰基-L-哺氨酸，180mgN-乙基吗啉，0.4g羟基苯并三唑，并且，在所有的固体溶解后，加入0.345gN，N′-二环己基碳化二亚胺。于室温搅拌18小时后，蒸除溶剂，残余物用30ml乙酸乙酯研磨，过滤除去二环己基脲，滤液用饱和碳酸氢钠溶液（2×30ml）洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸馏，得到一无色胶状物，经在硅胶上进行闪层析纯化，用含15%甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到0.98g白色泡沫状（S）-2-〔〔（S）-1-〔〔〔甲氧基〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕氧膦基〕甲基〕氨甲酰〕-3-甲基丁基〕氨甲酰〕-1-吡咯烷羧酸苄酯。
（ⅲ）将0.53g（S）-2-〔〔（S）-1-〔〔〔甲氧基〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕氧膦基甲基〕氨甲酰〕-3-甲基丁基〕氨甲酰〕-1-吡咯烷羧酸苄酯溶解于含有0.8ml    1M盐酸的50ml甲醇中。用0.1g    10%的钯-炭将该溶液氢化4小时。过滤并蒸除溶剂，残余物与甲苯一起重蒸馏3次（每次用甲苯30ml），以便除去水。将所得白色残留物溶解在3ml二甲基甲酰胺和10ml二氯甲烷的混合物中，用0.15g乙酸酐和0.2g三乙胺处理该溶液，将该混合物搅拌2小时，然后蒸除溶剂，将残留物移至30ml乙酸乙酯中，将该混合物过滤除去三乙胺盐酸盐，然后将滤液蒸馏，残留物经闪层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇（5∶2）洗脱，得到0.43g白色泡沫状〔〔〔N-（1-乙酰基-L-哺氨酰）-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯。
（B）方法
按照实施例3（B）所述方法处理0.1g的〔〔〔N-（1-乙酰基-L-哺氨酰）-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸甲酯，得到95mg白色泡沫状〔〔〔N-（1-乙酰基-L-哺氨酰）-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸。
实施例10
将0.11g（S）-2-〔〔（S）-1-〔〔〔甲氧基〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕氧膦基〕氨甲酰〕-3-甲基丁基〕氨甲酰〕-1-吡咯烷羧酸苄酯溶解在4ml二氯甲烷中，并加入0.5ml溴代三甲硅烷，将该混合物于室温下搅拌1.5小时，然后蒸除溶剂，将残余物溶解在5ml丙酮中，然后加入1ml水和0.5克碳酸氢钠，随后加入50mg氯甲酸苄酯，于室温下搅拌2.5小时后，蒸除溶剂，将残余物溶解在15ml    1M的氢氧化钠溶液中，将所得溶液用乙醚（3×15ml）提取，将水溶液用10%硫酸酸化，并用氯化钠溶液使之饱和，然后用含5%甲醇的二氯甲烷（5×20ml）提取，用无水硫酸钠干燥有机提取液，蒸馏，得到0.1g白色泡沫状〔〔〔N-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-哺氨酰〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰）丁基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸。
实施例11
（A）起始原料的制备：
（ⅰ）按实施例1（A）（ⅲ）制备的1.06gL-亮氨酰-L-丙氨酸乙酯盐酸盐和1.46g2（RS）-〔〔（RS）-（甲氧基）（邻苯二甲酰亚氨甲基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸溶于12ml二甲基甲酰胺的溶液，被冷却至0℃，加入1.08g羟基苯并三唑和0.46gN-乙基吗啉，在所有固体被溶解后，加入0.88gN，N′-二环己基碳二亚胺。该混合物在室温下搅拌18小时，然后蒸发除去溶剂。剩余物用50ml乙酸乙酯研制，过滤该混合物以排除二环己基脲，滤液被洗涤两次，每次用50ml碳酸氢钠饱和溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥，蒸发得到黄色胶。该黄色胶通过闪层析，用乙酸乙酯洗脱而纯化，得到1.06g〔（R或S）-2-〔〔（S）-1-〔〔（S）-1-（乙酯基）乙基〕氨基甲酰基〕-3-甲基-丁基〕氨基甲酰基〕-4-甲基戊基〕（邻苯二甲酰亚氨甲基）次膦酸甲酯盐酸盐，呈白色泡沫胶状。
（ⅱ）按第（ⅰ）段制备的四种异构体的混合物，通过反复的硅胶层析，用乙酸乙酯洗脱进行分离，继之以由乙醚/正己烷浓化馏分的分级结晶，按照柱的洗脱顺序，这四种异构体称作异构体A、B、C和D。
异构体A：熔点149～150℃;
异构体B：熔点164～165℃;
异构体C：熔点174～176℃;
异构体D：熔点93～95℃;
（B）方法：
（a）按第（ⅱ）段制备的0.1克异构体A和B混合物，根据实施例3（B）所述方法进行处理，得到95mg〔（R或S）-2-〔〔（S）-1-〔〔S）-1-（乙酯基）乙基〕氨基甲酰基〕-3-甲基丁基〕氨基甲酰基〕-4-甲基戊基〕（邻苯二甲酰亚氨甲基）次膦酸，呈白色泡沫胶状。
（b）按第（ⅱ）段制备的0.1克异构体C和D混合物，根据实施例3（B）所述方法进行处理，得到95mg〔（R或S）-2-〔〔（S）-1-〔〔（S）-1-（乙酯基）乙基〕氨基甲酰基〕-3-甲基丁基〕氨基甲酰基〕-4-甲基戊〕（邻苯二甲酰亚氨甲基）次膦酸，呈白色泡沫胶状。
实施例12
（A）起始原料的制备：
（ⅰ）按实施例11（A）（ⅱ）制备的0.65克异构体C和D混合物，用类似于实施例2（A）（ⅰ）所述方法进行处理，得到0.47gN，〔N-〔（R或S）-2-〔〔（氨甲基）甲氧氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酰〕-L-亮氨酰〕-L-丙氨酸乙酯乙酸盐，呈无色胶状。
（ⅱ）用类似于实施例9（A）（ⅰ）所述方法处理0.45gN-〔N-〔（R或S）-2-〔〔（氨甲基）-甲氧氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酰〕-L-亮氨酰〕-L-丙氨酸乙酯乙酸盐，得到0.6gN-〔N-〔（R或S）-2-〔〔〔〔〔N-〔苄氧基）羰基〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕甲氧氧膦基〕甲基〕-4-甲基-戊酰〕-L-亮氨酰〕-L-丙氨酸乙酯，呈白色泡沫胶状。
（ⅲ）用类似于实施例9（A）（ⅱ）所述方法处理0.6gN-〔N-〔（R或S）-2-〔〔〔〔〔N-〔（苄氧基）-羰基〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕甲氧氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酰〕-L-亮氨酰〕-L-丙氨酸乙酯，得到0.52gN-〔N-〔（R或S）-2-〔〔〔〔〔N-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕甲氧氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酰〕-L-亮氨酰〕-L-丙氨酸乙酯，呈白色泡沫胶状。
（B）方法：
用类似于实施例10所述方法处理0.11gN-〔N-〔（R或S）-2-〔〔〔〔〔N-〔1-〔（苄氧基）-羰基〕-L-脯氨酰〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕甲氧氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酰〕-L-亮氨酰〕-L-丙氨酸，得到70mgN-〔N-〔（R或S）-2-〔〔〔〔〔N-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕羟基氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酰〕-L-亮氨酰〕-L-丙氨酸，呈白色泡沫胶状。
实施例13
（A）起始原料的制备：
（ⅰ）0.6g〔（-）-1-〔1-（苄氧基）甲酰胺基〕乙基〕次膦酸溶于7ml含0.126g乙醇和0.54gN，N′-二环己基碳二亚胺的无水四氢呋喃，并加入0.03g二甲氨基吡啶，该混合物在室温下搅拌4小时后过滤，滤液被蒸发，剩余物溶于50ml乙酸乙酯。该溶液先后用20ml5%硫酸氢钾溶液、20ml碳酸氢钠饱和溶液和20ml氯化钠溶液洗涤，在用硫酸镁干燥后进行蒸发，将剩余物溶于20ml乙醚，所得溶液经过滤，蒸去滤液，得到0.4g油，Rf＝0.55（2%甲醇的乙酸乙酯溶液），这油与0.136g1，1，3，3-四甲基胍和0.322g异丁基丙烯酸苄酯混合，在室温下搅拌18小时，用25ml乙酸乙酯稀释，所得溶液连续用10ml10%盐酸、10ml水和10ml氯化钠溶液洗涤，经干燥后，蒸去溶剂，得到油，该油通过硅胶闪层析，用乙酸乙酯洗脱而纯化，得到0.446g（RS）-2-〔〔〔（R或S）-1-〔1-（苄氧基）甲酰胺基〕乙基〕乙氧氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸苄酯，呈无色油状。
（ⅱ）0.446g（SR）-2-〔〔〔（R或S）-1-〔1-（苄氧基）甲酰胺基〕乙基〕乙氧氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸苄酯溶于4ml含0.91ml    1M氢氧化钠溶液的乙醇，该混合物在室温下搅拌18小时，然后用25ml水稀释，所得溶液被洗涤两次，每次用25ml乙醚洗涤，接着滴加浓盐酸酸化，该水溶液被提取三次，每次用15ml乙酸乙酯提取，合并的有机提取液用15ml氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，经蒸发得到0.246g无色胶，这种胶溶于5ml二氯甲烷，加入0.087gL-亮氨酸N-甲酰胺，被冷却至0℃，加入0.089g羟基苯并三唑，在所有固体溶解后，加入0.149gN，N′-二环己基碳二亚胺，该混合物在室温下搅拌18小时，蒸去溶剂，剩余物用25ml乙酸乙酯研制，过滤该混合物以除去二环己基脲，该溶液用10ml碳酸氢钠饱和溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，经蒸发得到胶，该胶通过硅胶闪层析，用3%的甲醇的乙酸乙酯洗脱而纯化，得到0.16g〔（R或S）-1-〔乙氧基-〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕氧膦基〕乙基〕氨基甲酸苄酯，呈无色胶状。
（ⅲ）0.16g〔（R或S）-1-〔乙氧基-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕氧膦基〕乙基〕氨基甲酸苄酯溶于0.28ml含1M盐酸和0.015g    5%钯炭的乙醇，该混合物被氢化2.5小时，在过滤后，滤液被蒸发，剩余物再蒸发两次，每次用25ml二氯甲烷蒸发，以除去水。该产品溶于5ml无水四氢呋喃，加入0.057g三乙胺和0.046g邻苯二甲酸酐，在室温下搅拌2小时后加入0.076g羟基苯并三唑和0.064g，N，N′-二环己基碳二亚胺，在室温下搅拌18小时后，蒸去溶剂，剩余物用20ml乙酸乙酯研制，过滤该混合物以除去二环己基脲，滤液被洗涤两次，每次用10ml碳酸氢钠饱和溶液洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，经蒸发得到胶，该胶通过硅胶闪层析，用1%甲醇的乙酸乙酯洗脱纯化，得到0.078g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕甲酰基〕戊基〕-〔（R或S）-1-邻苯二甲酰亚氨乙基〕次膦酸乙酯，呈无色泡沫胶状。
（B）方法：
根据实施例1（B）所述方法处理78mg〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（R或S）-1-邻苯二甲酰亚氨乙基〕次膦酸乙酯，得到73mg〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）-丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（R或S）-1-邻苯二甲酰亚氨乙基〕次膦酸，呈白色泡沫 胶状。
实施例14
（A）起始原料的制备：
用类似于实施例13（A）的方法，由0.6g〔（+）-1-〔1-（苄氧基）甲酰氨基〕乙基〕次膦酸得到0.15g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（R或S）-1-邻苯二甲酰亚氨乙基〕次膦酸乙酯，呈白色泡沫胶状。
（B）方法：
根据实施例1（B）所述方法处理0.1g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（R或S）-1-邻苯二甲酰亚氨乙基〕次膦酸乙酯，得到95mg〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（R或S）-1-邻苯二甲酰亚氨乙基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状。
实施例15
（A）起始原料的制备：
（ⅰ）外消旋3-氨基-2-氮杂环十三烷酮通过形成联苯甲酰酒石酸盐，接着由乙醇递度结晶而被拆分为旋光异构体。从三次乙醇结晶后，由13.2g外消旋胺和23.4g（-）-联苯甲酰酒石酸得到6.04g〔α〕20＝-115.3°（浓度＝1%甲醇）的酒石酸盐。
以类似方法，用（+）-联苯甲酰酒石酸得到〔α〕20＝+115.0°（浓度＝1%甲醇）的酒石酸盐。
20.0g〔α〕20的酒石酸盐悬浮于400ml氯仿，悬浮液与400ml碳酸氢钠饱和溶液摇混，直至得到净溶液。有机相分离后，用100ml氯仿提取该水溶液，合并的有机相用硫酸镁干燥，经蒸发得到7.85g（-）-3-氨基-2-氮杂环十三烷酮，熔点128～130℃，〔α〕20＝-63.6°（浓度＝1%甲醇）。
（ⅱ）用类似于实施例1（A）（ⅳ）所述方法，由0.367g2（RS）-〔〔（RS）-（甲氧基）-邻苯二甲酰亚氨甲基〕氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸和0.2g（-）-3-氨基-2-氮杂环十三烷酮得到0.21g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧代氮杂环十三烷基〕氨基甲酰基〕戊基〕（邻苯二甲酰亚氨甲基〕次膦酸甲酯，呈白色固体状。
（B）方法：
根据实施例3（B）第（ⅱ）段所述方法处理75mg〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧代氮杂环十三烷基〕氨基甲酰基〕戊基〕（邻苯二甲酰亚氨甲基〕次膦酸甲酯，得到72mg〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧代氮杂环十三烷基〕-氨基甲酰基〕戊基〕（邻苯二甲酰亚氨甲基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状。
实施例16
（A）起始原料的制备：
用类似于实施例3（A）所述的方法，由0.64g（氨甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氧基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸甲酯乙酸盐和0.4g3-（苄氧基）邻苯二甲酸酐得到0.347g〔〔3-（苄氧基）邻苯二甲酰亚氨〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氧基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸甲酯，呈白色泡沫胶状。
（B）方法：
根据实施例3（B）所述方法处理0.1g〔〔3-（苄氧基）邻苯二甲酰亚氨〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氧基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸甲酯，得到95mg〔〔3-（苄氧基）邻苯二甲酰亚氨〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氧基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状。
实施例17
0.2g〔〔3-（苄氧基）邻苯二甲酰亚氨〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氧基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸溶于50ml含0.1g    10%钯炭的甲醇。该混合物被氢化4小时后过滤，蒸去滤液得到0.16g〔〔3-羟基邻苯二甲酰亚氨〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈灰白色泡沫胶状。
实施例18
（A）起始原料的制备：
用类似于实施例3（A）所述方法，由0.23g（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氧基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸甲酯乙酸盐和0.105g    3-硝基-邻苯二甲酸酐得到0.105g〔4-甲基-2-〔〔3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（3-硝基邻苯二甲酰亚氨）甲基〕次膦酸甲酯，呈浅黄色泡沫胶状。
（B）方法：
根据实施例3（B）所述方法处理0.1g〔4-甲基-2-〔〔3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）-丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（3-硝基邻苯二甲酰亚氨）甲基〕次膦酸甲酯，得到95mg〔4-甲基-2-〔〔3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁 基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（3-硝基邻苯二甲酰亚氨）甲基〕次膦酸，呈浅黄色泡沫胶状。
实施例19
75mg〔4-甲基-2-〔〔3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）-丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（3-硝基邻苯二甲酰亚氨）甲基〕次膦酸溶于2.5ml含0.01%    10%钯炭的甲醇，该混合物被氢化3小时后过滤，蒸去滤液得到70mg〔〔3-氨基-邻苯二甲酰亚氨〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氧基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈浅黄色泡沫胶状。
实施例20
（A）起始原料的制备：
（ⅰ）用类似于实施例1（A）（ⅰ）～（ⅳ）所述方法，由10.95g晶状次膦酸、10.99g异丁基丙烯酸苄酯和30.31g原甲酸三乙酯得到3.2g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕-4-甲基戊基〕（邻苯二甲酰亚氨甲基〕次膦酸乙酯。呈白色泡沫胶状。
（ⅱ）除了使用0.33M水合肼的乙醇溶液之外，均以类似于实施例2（A）（ⅰ）所述的方法，处理3.2g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕-4-甲基戊基〕-（邻苯二甲酰亚氨甲基）次膦酸乙酯，得到2.06g（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯乙酸盐，呈白色泡沫胶状。
（ⅲ）用类似于实施例3（A）所述方法，由0.52g（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯乙酸盐和0.34g联苯马来酐得到0.581g〔（2，3-联苯马来酰亚氨〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基〕丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯，呈黄绿色泡沫胶状。
（B）方法：
根据实施例4（B）所述方法，处理0.1g〔（2，3-联苯马来酰氨〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯，得到95mg〔（2，3-联苯马来酰氨〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄绿色泡沫胶状。
实施例21
（A）起始原料的制备：
用类似于实施例3（A）的方法，由0.5g（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯乙酸盐和0.27g3，6-二甲氧基邻苯二甲酸酐得到0.325g〔（3，6-二甲氧基邻苯二甲酰亚氨）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯，呈浅黄色泡沫胶状。
（B）方法：
根据实施例3（B）所述方法，处理0.1g〔（3，6-二甲氧基邻苯二甲酰亚氨）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰〕戊基〕次膦酸乙酯，得到95mg〔（3，6-二甲氧基邻苯二甲酰亚氨）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色泡沫胶状。
实施例22
（A）起始原料的制备：
用类似于实施例3（A）所述方法，由0.528g（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯乙酸盐和0.273g2，3-萘二甲酸酐得到0.387g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）-丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕（2，3-萘二羰亚氨甲基）次膦酸乙酯，呈白色泡沫胶状。
（B）方法：
根据实施例3（B）所述方法，处理0.1g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕（2，3-萘二羰亚氨甲基）次膦酸乙酯，得到95mg〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕（2，3-萘二羰亚氨甲基）次膦酸，呈白色泡沫胶状。
实施例23
（A）起始原料的制备：
（ⅰ）以类似于实施例1（A）（ⅳ）所述方法，由1.9g2（RS）-〔〔（RS）-（乙氧基）（邻苯二甲酰亚氨甲基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸和1.0g（-）-3-氨基-2-氮杂环十三烷酮得到2.1g（RS）-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基〕氨基甲酰基〕戊基〕（邻苯二甲酰亚氨甲基）次膦酸乙酯，呈白色固体状。
（ⅱ）按上段所述制备的四异构体混合物通过反复的硅胶闪层析，用30%丙酮的二氯甲烷洗脱被分离，按柱的洗脱顺序，这四种异构体称作A、B、C和D。由3.5g混合物得到1g异构体B和C的混合物。
（ⅲ）以类似于实施例20（A）（ⅱ）所述方法，处理0.5g异构体B和C的混合物，得到（氨甲基）〔（R或S）-4-甲基-2-〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯乙酸盐，呈白色泡沫胶状。该胶再以类似于实施例3（A）所述方法，用0.2g1，8-萘二甲酸酐进行处理，得到0.355g〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基〕氨基甲酰基〕戊基〕（1，8-萘二羰亚氨甲基）次膦酸乙酯，呈白色固体状。
（B）方法：
0.16g〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基〕氨基甲酰基〕戊基〕（1，8-萘二羰亚氨甲基）次膦酸乙酯溶于2ml含48%溴化氢的乙酸，该溶液在室温下搅拌18小时，蒸发后，固体剩余物用20ml二乙醚研制，滤去固体，在60℃下真空干燥，得到0.145g〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三基〕-氨基甲酰基〕戊基〕（1，8-萘二羰亚氨甲基）次膦酸，呈白色粉末状，熔点为268～269℃。
实施例24
（A）起始原料的制备：
0.155g（1mmol）异丁基马来酐和0.42g（1mmol）（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸甲酯乙酸盐溶于5ml无水四氢呋喃，该溶液在室温和有0.202g（2mmol）三乙胺存在下搅拌2小时，其后，加入0.27g（2mmol）羟基苯并三唑和0.206g（1mmol）N，N′-二环己基碳二亚胺，该混合物在室温下搅拌18小时，滤去二环己基脲，滤液被蒸发，剩余物溶解于50ml乙酸乙酯，该溶液依次用5%柠檬酸溶液和碳酸氢钠饱和溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到0.35g固体，该固体经过硅胶层析，用1%甲醇的氯仿溶液洗脱，得到165mg〔（2-异丁基马来亚氨）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸甲酯，呈泡沫胶状。
（B）方法：
0.145g（0.29mmol）〔（2-异丁基马来亚氨）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸甲酯溶于3ml三氟乙酸，该溶液在室温下搅拌5小时，蒸发后，粗制品经硅胶层析，用氯仿/甲醇/乙酸/水（120∶15∶3∶2）洗脱，得到70mg〔（2-异丁基马来亚氨）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈泡沫胶状。
实施例25
（A）起始原料的制备：
以类似于实施例24（A）所述方法，由0.161g（1.41mmol）戊二酐和0.41g（0.94mmol）（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯乙酸盐得到0.124g（戊二亚氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯。
（B）方法：
0.11g（0.23mmol）（戊二亚氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯溶于4ml二氯甲烷，该溶液在有2ml溴三甲基硅烷存在下搅拌过夜。蒸去溶剂，剩余物溶于5ml丙酮/水（9∶1），蒸去溶剂。再一次重复这种处理，得到0.1g（戊二亚氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈泡沫胶状。
实施例26
（A）起始原料的制备
以类似实施例24（A）所述方法，由0.17g（1.09mmol）2（S）-异丁基琥珀酐和0.32g（0.73mmol）（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯乙酸盐得到0.16g〔〔（S）-2-异丁基琥珀亚氨〕甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯。
（B）方法：
根据上段所获制品的2ml二氯甲烷溶液，用2ml溴三甲基硅烷处理过夜，经蒸发除去溶剂，剩余物用5ml丙酮/水（9∶1）进行处理，蒸去溶剂，粗制品经过硅胶层析，用氯仿/甲醇/乙酸/水（90∶21∶3∶2）洗脱纯化，得到0.09g〔〔（S）-2-异丁基琥珀亚氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸。
本实施例（A）部分所用的2（S）-异丁基琥珀酐的制备方法如下：
（ⅰ）2.5g（8.1mmol）1-（4-硝基苄基）氢2（S）-异丁基琥珀酸酯溶于10ml四氢呋喃，在室温和有4ml4M氢氧化钠溶液存在下搅拌3小时，经蒸发除去溶剂， 剩余物溶于20ml水，被提取三次，每次用25ml乙醚提取。该水溶液用2M盐酸酸化，所得产品用乙醚提取，乙醚提取液用氯化钠饱和溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，通过蒸发除去溶剂，得到1.3g2（S）-异丁基琥珀酸，呈胶状。
（ⅱ）0.19g（1.1mmol）2（S）-异丁基琥珀酸溶于5ml二氯甲烷，该溶液冷却至0℃，加入0.225g（1.1mmol）N，N′-二环己基碳二亚胺，在室温下搅拌过夜。经过滤除去二环己基脲，蒸去滤液，得到0.17g2（S）-异丁基琥珀酐，呈胶状，IR1800cm-1。
实施例27
以类似于实施例26所述方法，制备〔〔（S）-2-异丁基琥珀酰亚胺基〕甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕-氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸。
实施例28
（A）起始原料的制备：
（ⅰ）3g（6.4mmol）2（RS）-〔〔RS）-（乙氧基）-邻苯二甲酰亚氨甲基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸苄酯溶于39ml（12.8mmol）0.33M水合肼的乙醇溶液，在室温下搅拌过夜，蒸发除去溶剂，用甲苯处理，接着蒸去微量肼，剩余物溶于50ml二氯甲烷，在室温和有5ml冰醋酸存在下搅拌45分钟，经过滤排除固体，滤液被蒸发得到2.56g2（RS）-〔〔（RS）-（氨甲基）（乙氧基）氧膦基）甲基〕-4-甲基戊酸苄酯，呈胶状。
（ⅱ）1.3g（6.34mmol）邻苯二甲酰甘氨酸溶于10ml四氢呋喃，该溶液在冰盐浴中冷却，然后用0.86g（6.4mmol）羟基苯并三唑和1.3g（6.4mmol）N，N′-二环己基碳二亚处理，该混合物在室温下搅拌5小时后滤去二环己基脲，滤液被蒸发，得到的胶溶于10ml四氢呋喃，该溶液在0℃用2.5g（6.2mmol）2（RS）-〔〔（RS）-（氨甲基）（乙氧基）氧膦基）甲基〕-4-甲基戊酸苄酯和0.75g（6.5mmol）N-乙基吗啉处理，在室温下搅拌过夜，滤去溶剂，剩余物溶于100ml乙酸乙酯，依次用5%柠檬酸溶液，5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸发得到胶。这胶经硅胶层析，用氯仿/甲醇（98∶2）洗脱，得到0.95g2（RS）-〔〔（RS）-（乙氧基）〔（2-苯二酰亚氨基乙酰氨基）甲基〕氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸苄酯。
（ⅲ）0.95g（1.8mmol）2（RS）-〔〔（RS）-（乙氧基）〔（2-苯二酰亚氨基乙酰氨基）甲基〕氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸苄酯用11ml（3.6mmol）0.33M水合肼的乙醇溶液处理，在室温下搅拌过夜后，按本实施第（ⅰ）所述处理该混合物，经过硅胶层析并用氯仿/甲醇/乙酸/水（120∶15∶3∶2）洗脱纯化，得到0.43g2（RS）-〔〔〔（RS）-（2-氨基-乙酰氨基）甲基〕（乙氧基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸苄酯乙酸盐，呈胶状。
（ⅳ）0.4g（0.87mmol）2（RS）-〔〔〔（RS）-（2-氨基乙酰氨基）甲基〕（乙氧基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸苄酯乙酸盐溶于170ml无水甲苯，在有0.125g（1.24mmol）三乙胺和4ml（7.72mmol）1.93M碳酰氯的甲苯溶液存在的情况下，在110℃加热该溶液，15分钟后，蒸去溶剂，剩余物溶于10ml无水甲苯，该溶液被蒸发，剩余物溶于5ml无水二氯甲烷，在室温和有0.125g（1.24mmol）三乙胺存在下搅拌2小时，加入25ml二氯甲烷，用水和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发得到胶。该胶经过硅胶层析，用氯仿/甲醇（19∶1）洗脱，得到0.3g苄基2（RS）-〔〔（RS）-（2氧基）（2，5-二氧-1-咪唑烷基）甲基〕氧膦基〕甲基-4-戊酸甲酯，呈胶状。
（ⅴ）0.27g（0.64mmol）2（RS）-〔〔（RS）-乙氧基）-〔（2，5-二氧-1-咪唑烷基）甲基〕氧膦基〕甲基-4-甲基戊酸苄酯溶于10ml乙醇，在室温和大气压下，并有0.2g10%钯/炭存在下氢化该溶液1小时后，滤去该催化剂，溶剂被蒸发得到0.22g2（RS）-〔〔（RS）-乙氧基）（2，5-二氧-1-咪唑烷基）甲基〕氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸，呈泡沫胶状。
（ⅵ）0.22g（0.64mmol）2（RS）-〔〔（RS）-乙氧基）〔（2，5-二氧-1-咪唑烷基）甲基〕氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸和0.116g（0.81mmol）L-亮氨酸甲基酰胺溶于5ml二氯甲烷和2.5ml四氢呋喃，在-8℃用0.3g（1.2mmol）N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二羟基喹啉处理，该混合物在室温下搅拌24小时，然后在0℃保持48小时，蒸去溶剂，剩余物溶于50ml氯仿，依次用5%柠檬酸溶液、5%碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并蒸发得到胶。这种胶经硅胶层析，用氯仿/甲醇（19∶1）洗脱，得到0.08g〔（2，5-二氧-1-咪唑烷基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯，如胶状。
（B）方法：
60mg（0.13mmol）〔（2，5-二氧-1-咪唑烷基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯溶于1ml二氯甲 烷，在有1ml溴三甲基硅烷和0.1ml三氟乙酸存在下，在室温下搅拌该溶液3小时，蒸去溶剂，剩余物用丙酮/水（9∶1）处理三次，每次通过蒸发排除溶剂，最后，该产品用乙醚研制，得到55mg〔（2，5-二氧-1-咪唑烷基）甲基）-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈泡沫胶状。
实施例29
以类似于实施例4（B）所述方法，由〔〔1，4-二氢-2，4-二氧-3（2H）-喹唑啉基〕甲基〕（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔1，4-二氢-2，4-二氧-3（2H）-喹唑啉基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈浅黄色泡沫胶状;
由〔〔1，4-二氢-2，4-二氧-3（2H）-喹唑啉基〕甲基〕〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基）氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔1，4-二氢-二氧-3（2H）-喹唑啉基〕甲基〕〔（R或r）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基）氨基甲酰基）戊基〕次膦酸，呈灰白色泡沫胶状;
由〔〔2，4-二氧-2H-1，3-苯并三嗪-3（4H）-基甲基-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（2，4-二氧-2H-1，3-苯并三嗪-3（4H）-基〕甲基-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈灰白色泡沫胶状;
由〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（3，5-二氧-4H-硫羰〔3，4-C〕吡咯-5（6H）-基〕甲基〕次膦酸乙酯得到〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基〕丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（3，5-二氧-4H-硫羰〔3，4-C〕-吡咯-5（6H）-基〕甲基〕次膦酸，呈奶油色泡沫胶状;
由〔〔1，4-二氢-1-甲基-2，4-二氧-3（2H）-喹唑啉基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔1，4-二氢-1-甲基-2，4-二氧-3（2H）-喹唑啉基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔（4-氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸甲酯得到〔（4-氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈橙色泡沫胶状;
由〔（4-氨基-3-溴1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（4-氨基-3-溴1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色泡沫胶状;
由〔（4-氨基-3-氯-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（4-氨基-3-氯-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色粉末状;
由〔（4-氨基-3-碘1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-i-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（4-氨基-3-碘-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈橙黄色粉末状;
由〔（3-氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3-氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈橙色泡沫胶状;
由〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3氮杂环十三基）氨基甲酰基〕戊基〕〔（1，8-萘二羰亚氨基）-甲基〕次膦酸乙酯得到〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕次膦酸，呈白色粉状;
由〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（1，3，6，7-四氢-1，3-二氧-2H-茚并〔6，7，1-def〕异喹啉-2-基〕甲基〕次膦酸乙酯得到〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔1，3，6，7-四氢-1，3-二氧-2H-茚并〔6，7，1-def〕-异喹啉-2-基〕甲基〕次膦酸。呈浅奶油色泡沫胶状;
由〔（3，6-二硝基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕 〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3，6二硝基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔（4-氨基-3-溴-1，8-萘二羰亚氨基〕甲基〕〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（4-氨基-3-溴-1，8-萘二羰亚氨基〕甲基〕〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色粉状，熔点为277～280℃（分解）;
由〔〔（6-氨基-5-溴-1H-苯基（d，e）异喹啉-2（3H）-基〕甲基〕〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基〕丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔（6-氨基-5-溴-1H-苯基（d，e）异喹啉-2（3H）-基〕甲基〕〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基〕丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸。呈黄色粉状;
由〔（3-溴-1，8萘二羰亚氨基）甲基〕〔-〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3-溴-1，8萘二羰亚氨基）甲基〕〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色粉状;
由〔（3，6-氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3，6-二氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸三氟乙酸盐，呈橙色泡沫胶状;
由〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（4-硝基-1，8-萘二羰亚氨基〕甲基〕次膦酸乙酯得到〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（4-硝基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕次膦酸，呈灰白色泡沫胶状;
由〔（2-氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（2-氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈橙色泡沫胶状;
由〔（4-苄氧基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（4-苄氧基-1，8-萘二羰亚氨基）-甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈灰白色泡沫胶状;
由〔（4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰〕戊基〕次膦酸，呈浅黄色泡沫胶状;
由〔3，6-二乙酰氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3，6-二乙酰氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈浅黄色泡沫胶状;
由〔（3，6-二羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3，6-二羟基-1，8萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色泡沫胶状;
由〔（3-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色泡沫胶状;
由〔（4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三基）〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三基）〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色泡沫胶状，熔点230～231℃。
由〔（4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦 酸，呈黄色粉末状，熔点为185～193℃;
由〔（3-羟基-4-硝基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3-羟基-4-硝基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色泡沫胶状;
由〔（3-溴-4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3-溴-4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色固体状;
由〔（3-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基）氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基）氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈吸湿粉末状，熔点：＞250℃;
由〔（3-溴-4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基）氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3-溴-4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基）氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈浅黄色固体状，熔点为251～252℃;
由〔（3，6-二羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-杂环十三烷基）氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3，6-二羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基）氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈浅黄色粉状，熔点为280～282℃。
实施例30
以类似于实施例10所述方法，由〔〔〔N-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基）氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔〔N-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氮杂环十三烷基）氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔（R）-1-〔〔N-〔1-〔苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕-D-亮氨酰〕氨基〕乙基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（R）-1-〔〔N-〔1-〔苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕-D-亮氨酰〕氨基〕乙基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔（S）-1-〔〔N-〔1-〔（苄氧基）羰基-L-脯氨酰基〕-D-亮氨酰基〕氨基〕乙基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（S）-1-〔〔N-〔1-〔（苄氧基）羰基-L-脯氨酰基〕-D-亮氨酰〕氨基〕乙基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔〔（S）-3-〔1-（苄氧基）甲酰胺基〕-2，5-二氧-1-吡咯烷基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔（S）-3-〔1-（苄氧基）-甲酰氨基〕-2，5-二氧-1-吡咯烷基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔〔（R）-3-〔1-（苄氧基）甲酰氨基〕-2，5-二氧-1-吡咯烷基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基）戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔（R）-3-〔1-（苄氧基）甲酰胺基〕-2，5-二氧-1-吡咯烷基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔〔（S）-3-〔〔1-〔苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕氨基〕-2，5-二氧-1-吡咯烷基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔（S）-3-〔〔1-〔苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕氨基〕-2，5-二氧-1-吡咯烷基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔〔（R）-3-〔〔1-〔苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕氨基〕-2，5-二氧-1-吡咯烷基〕甲基〔（RS）-4-甲基- 2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氧基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔（R）-3-〔〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕氨基-2，5-二氧-1-吡咯烷基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔〔3，4-二氢-1，3-二氧石脑油〔1，8-ca）吖庚因-2（1H）-基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3，4-二氢-1，3-二氧石脑油〔1，8-ca）吖庚因-2（1H）-基〕甲基〕（（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔〔（S）-3-〔〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕氨基-2，6-二氧哌啶子基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔（S）-3-〔〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕氨基〕-2，6-二氧哌啶子基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
从〔〔（R）-3-〔〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕氨基-2，6-二氧哌啶子基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔（R）-3-〔〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕氨基-2，6-二氧哌啶子基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔（1，3-二氢-1，3-二氧-2H-二苯基〔e，g〕异吲哚-2-基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸异丙基酯得到〔（1，3-二氢-1，3-二氧-2H-二苯基〔e，g〕异吲哚-2-基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色泡沫胶状;
实施例31
以类似于实施例25（B）所述方法，由〔（4-氯-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（4-氯-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈灰白色泡沫胶状;
由〔（RS）-4-甲基-1-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（1，2-萘二羰亚氨基）甲基〕次膦酸乙酯得到〔（RS）-4-甲基-1-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（1，2-萘二羰亚氨基）甲基〕次膦酸，呈灰白色泡沫胶状;
由〔（3-溴-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基〕-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3-溴-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（3-硝基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕次膦酸乙酯得到〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔（3-硝基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕次膦酸，呈灰白色泡沫胶状;
由〔（2-甲氧基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（2-甲氧-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈灰白色泡沫胶状;
由〔（3，4-二氢-1，3-二氢-2（1H）-异喹啉基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（3，4-二氢-1，3-二氧-2（1H）-异喹啉基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈灰的白色泡沫胶状;
由〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔〔1，3-二氧-1H-吡咯并〔3，4-C〕-吡啶-2（3H）-基〕甲基〕次膦酸乙酯得到〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔〔1，3-二氧-1H-吡咯并〔3，4-C〕-吡啶-2（3H）-基〕甲基〕次膦酸溴氢酸盐，呈黄色泡沫胶状;
由〔〔1，3-二氧-1H-吡咯并〔3，4-b〕-吡啶-2（3H）-基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔1，3-二氧-1H-吡咯并〔3，4-b〕-吡啶-2（3H）-基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄褐色泡沫胶状;
由〔（4-甲氧基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（4-甲氧基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈浅黄色泡沫胶状。
实施例32
用类似于实施例28（B）所述方法，由〔（4-乙酰氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔（4-乙酰氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄绿色泡沫胶状。
实施例33
以类似于实施例1（B）所述方法，由〔〔（S）-3-乙酰氨基琥珀酰亚氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔（S）-3-乙酰氨基琥珀酰亚氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状;
由〔〔（R）-3-乙酰氨基琥珀亚氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯得到〔〔（R）-3-乙酰氨基琥珀亚氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状。
实施例34
0.2g〔（4-氨基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸的2ml冰醋酸的溶液，用两滴溴处理，在室温下搅拌30分钟。然后减压蒸发。进一步四次蒸发后，每一次由10ml乙醇蒸发，得到230mg〔（4-氨基-3-溴-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色粉末状。
实施例35
0.075g〔（4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸的17ml冰醋酸的溶液，用10滴溴处理，该混合物在室温下保存3天，然后，蒸去溶剂，剩余物用20ml甲苯处理，并且再蒸发。这一方法被重复5次。最后将产品溶于20ml乙醇/二氯甲烷（1∶1），经再蒸发得到0.085g〔（3-溴-4-羟基-1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈黄色泡沫胶状。
实施例36
（A）起始原料的制备：
（ⅰ）以类似于实施例9（A）（ⅰ）和（ⅱ）所述方法，但是从（氨甲基）-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯乙酸盐〔如实施例20（A）（ⅲ）所制备的〕起始，得到（S）-2-〔〔（S）-1-〔〔〔乙氧基-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕氧膦基〕甲基〕氨基甲酰基〕-3-甲基丁基〕氨基甲酰基〕-1-吡咯烷羧酸苄酯，呈白色泡沫胶状。
（ⅱ）0.36g（S）-2-〔〔（S）-1-〔〔〔乙氧基-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕氧膦基〕甲基〕氨基甲酰基〕-3-甲基丁基〕氨基甲酰基〕-1-吡咯烷羧酸苄酯溶于5ml含0.5ml含0.5ml1M盐酸的乙醇，该溶液用5%钯炭氢化2小时，经过滤和蒸发滤液后，剩余物用甲苯再蒸发，直至得到白色固体。该固体溶于6ml二氯甲烷，待冷却至0℃，用0.15ml三乙胺和0.064ml苯甲酰氯处理， 该混合物在室温下搅拌16小时，然后，蒸去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯，过滤该混合物，滤液被蒸发得到浅黄色胶，经硅胶层析，用3%乙醇的氯仿溶液洗脱，接着蒸发得到0.32g〔〔〔N-（1-苯甲酰基-L-脯氨酰基）-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯，呈白色泡沫胶状。
（B）方法：
0.25g〔〔〔N-（1-苯甲酰基-L-脯氨酰基）-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯溶于1ml乙酸和1ml45%溴化氢的乙酸溶液的混合液中，该混合物在室温下保存过夜，用乙醚处理，沉淀胶被沉积，滗去乙醚溶液，先后用乙醚、二氯甲烷作进一步处理，然后在高真空中干燥，得到0.17g〔〔〔N-（1-苯甲酰基-L-脯氨酰基）-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈淡褐色含一些溴化氢的泡沫胶状。
实施例37
（A）起始原料的制备：
以类似于实施例36（A）所述方法，但是用三氟乙酐代替苯甲酰氯，得到〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔〔〔N-（1-三氟乙酰基）-L-脯氨酰基）-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕次膦酸乙酯，呈浅黄色泡沫胶状。
（B）方法：
〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔〔〔N-（1-三氟乙酰基〕-L-脯氨酰基）-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕次膦酸乙酯用类似于实施例36（B）所述方法进行处理，得到〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔〔〔N-（1-三氟乙酰基〕-L-脯氨酰基）-3-亮氨酰〕氨基〕甲基〕次膦酸，呈浅褐色含一些溴化氢的固体状。
实施例38
（A）起始原料的制备：
0.65g〔〔〔N-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基）-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯溶于8ml乙酸，加入2ml乙醛，用0.01g5%钯炭氢化该混合物4小时，经过滤，把滤液蒸干。
（B）方法：
根据（A）段得到的产品被溶于2ml45%溴化氢的乙酸溶液，并在室温下保持过夜，经蒸发，剩余物用甲苯再蒸发，直至得到浅褐色固体，通过添加乙醚，从甲醇溶液沉淀出该固体（0.6g），然后经高真空干燥，得到〔〔〔N-〔1-乙基-L-脯氨酰基）-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈褐式泡沫胶状。
实施例39
0.55g〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕〔〔（N-L-脯氨酰基-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕次膦酸乙酯溶于4ml乙酸和2ml45%溴化氢的乙酸溶液，该混合物在室温下保存过夜，蒸去溶剂，剩余物用甲苯再蒸发，得到0.47g浅褐色泡沫胶，通过添加乙醚，从甲醇溶液沉淀出该胶，并在高真空中干燥，得到〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕-〔〔〔N-L-脯氨酰基）-L-亮氨酰）氨基〕甲基〕次膦酸，呈褐色泡沫胶状。
实施例40
（A）起始原料的制备：
以类似于实施例9（A）（ⅰ）和（ⅱ）所述方法，但是从（氨甲基）〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯起始，用N2-〔（苄氧基）羰基〕-N6-邻苯二甲酰-L-赖氨酸代替N-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯酸，得到〔〔〔N-〔（S）-2-〔1-（苄氧基）甲酰胺基〕-6-苯二酰亚氨基己酰〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯，呈白色泡沫胶状。
（B）方法：
0.6g〔〔〔N-〔（S）-2-〔1-（苄氧基）甲酰胺基〕-6-苯二酰亚氨基己酰〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯溶于2ml乙酸和2ml45%溴化氢的乙酸，并在室温下保存过夜，蒸去溶剂，剩余物用甲苯再蒸发，直至得到固体，这固体溶于碳酸氢钾水溶液，加入0.14ml氢甲酸苄酯。该混合物被搅拌4小时，用乙醚提取两次，然后用盐酸酸化，通过热氯仿提取，固体被分离 并溶解，有机溶液用无水硫酸镁干燥，经蒸发得到0.53g〔〔〔N-〔（S）-2-〔1-（苄氧基）甲酰胺基〕-6-苯二酰亚氨基己酰〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈非晶形奶油色粉状。
实施例41
以类似于实施例39所述方法，得到〔〔〔N-〔N-〔（苄氧基）羰基〕-L-丙氨酰〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈浅褐色粉状。
实施例42
（A）起始原料的制备：
以类似于实施例36（A）（ⅰ）所述方法，但是用N-〔（苄氧基）羰基〕-L-丙氨酸代替N-（苄氧基）羰基-L-亮氨酸，得到〔〔〔N-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基-L-丙氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯，呈泡沫胶状。
（B）方法：
以实施例39（B）所述的类似方法处理〔〔〔N-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕-L-丙氨酰〕氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯，得到〔〔〔N-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕-L-丙氨酰〕氨基）〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈白色泡沫胶状。
实施例43
（A）起始原料的制备：
以类似于实施例41（A）所述方法得到〔〔〔（S）-2-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕氨基〕-6-苯二酰亚氨基己烷亚氨基〕甲基〕-〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯。
（B）方法：
以实施例39（B）所述的类似方法处理〔〔〔（S）-2-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕氨基〕-6-苯二酰亚氨基己烷亚氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸乙酯，得到〔〔〔（S）-2-〔1-〔（苄氧基）羰基〕-L-脯氨酰基〕氨基〕-6-萘二酰亚基己烷亚氨基〕甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲氨基甲酰基）丁基〕氨基甲酰基〕戊基〕次膦酸，呈泡沫胶状。
实施例44
（A）起始原料的制备：
21.0gN6-〔（苄氧基）羰基〕-3-赖氨酸溶于75ml2M氢氧化钠溶液和75ml二烷，加入18.0g二叔丁基碳酸氢钠，在室温下搅拌16小时，蒸发该溶液以除去二烷，加入水后用乙醚提取，用6M盐酸酸化，将该产品溶于乙酸乙酯，用氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，经蒸发得到油。这种油的四氢呋喃溶液被冷却至-15℃，用8.51mlN-乙基吗啉、8.61ml氯甲酸异丁酯处理，5分钟后，用10.0ml40%甲胺水溶液处理，在0℃搅拌2小时后，蒸去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯。用水、5%柠檬酸溶液、水、5%碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤有机溶液，用无水硫酸镁干燥，并被蒸发，由乙酸乙酯重结晶得到20.5gN6-〔（苄氧基）羰基〕-N2-（叔丁氧基羰基）-L-赖氨酸甲酰胺，呈白色固体状，熔点为100～102℃。
（ⅱ）5.7g（R或S）-2-〔〔乙氧基（苯二酰亚氨基甲基）氧膦基）甲基-4-甲基戊酸溶于四氢呋喃，冷却至-20℃，加入1.90mlN-乙基吗啉和1.97ml氯甲酸异丁酯，在-20℃搅拌20分钟后，加入2.4gN-羟基苯并三唑，然后在-20℃搅拌20分钟，用1.90mlN-乙基吗啉中和N6-〔（苄氧基）羰基）〕-L-赖氨酸甲胺盐酸盐（通过在室温下用4M氯化氢的二烷处理5.91gN6〔（苄氧基）羰基〕-N2-（叔丁氧基羰基）-L-赖氨酸甲胺30分钟，继之以蒸发和用乙醚研制而制得）的二甲基甲酰胺，并被加到如上述制备的混合酐溶液，在0℃搅拌1小时，在室温下保存过夜，然后蒸发，剩余物溶于二氯甲烷，用水、1M盐酸、水、5%碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，经蒸发得到油，通过硅胶层析，用4%甲醇的氯仿溶液洗脱，得到6.8g〔（S）-5-〔（R或S）-2-〔（乙氧基）苯二酰亚氨基甲基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊亚氨基〕-5-（甲氨基甲酰基）戊基〕氨基甲酸苄酯，呈油状。
（ⅲ）6.56g〔（S）-5-〔（R或S）-2-〔（乙氧基（苯二酰亚氨基甲基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊亚氨基〕-5-（甲氨基甲酰基）戊基〕氨基甲酸苄酯溶于120ml乙醇和1.96ml水合肼的混合物，该混合物被搅拌16小时后被蒸发，通过加入乙醇并蒸发，继之以加入甲苯 并蒸发而除去微量水合肼，剩余物悬浮于二氯甲烷，并用乙酸酸化，该混合物在室温下搅拌30分钟，经过滤，蒸去滤液，剩余物溶于5%柠檬酸溶液，用乙醚提取，经过滤，加入碳酸氢钠固体使滤液呈碱性，该产品被提取三次，每次用20ml二氯甲烷提取。该溶液用硫酸镁干燥，并蒸发至20ml，加入2.82g，1，8萘二甲酸酐，在室温下搅拌16小时，在9℃下将1.17gN-羟基苯并三唑和1.61gN，N′-二环己基碳二亚胺加到该溶液，在0℃下搅拌2小时，经过滤，用5%碳酸氢钠溶液洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，经蒸发得到油，该油通过硅胶层析，用4%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到4.0g〔（S）-5-〔（R或S）-2-〔〔乙氧基〔（1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊亚氨基〕-5-（乙氨基甲酰基）戊基〕氨基甲酸苄酯，呈白色泡沫胶状。
（ⅳ）1.0g〔（S）-5-〔（R或S）-2-〔〔乙氧基-〔（1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊亚氨基〕-5-（乙氨基甲酰基）戊基〕氨基甲酸苄酯的乙醇溶液，含1.41ml    1M盐酸，用5%钯炭氢化5小时，滤去催化剂，滤液被蒸干，通过两次再蒸发（每次用15ml甲苯）除去最后的微量乙醇，剩余物溶于二氯甲烷，冷却至0℃，用0.18mlN-乙基吗啉中和，用0.293gN-〔（苄氧基）羰基〕-甘氨酸、0.227g羟基苯并三唑和0.316gN，N′-二环己基碳化二亚胺处理，在0℃下搅拌1小时，并在4℃保存过夜，经过滤，用5%柠檬酸、水、5%碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，并经蒸发，通过硅胶层析，用7.5%甲醇的乙酸乙酯洗脱，得到0.51g〔〔〔（S）-5-〔（R或S）-2-〔〔乙氧基〔（1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊亚氨基〕-5-（甲氨基甲酰基）戊基〕氨基甲酰基〕甲基〕氨基甲酸苄酯，呈泡沫胶状。
（B）方法：
0.1g〔〔（S）-5-〔（R或S）-2-〔〔乙氧基-〔（1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊亚氨基〕-5-（甲氨基甲酰基）戊基〕氨基甲酰基〕甲基〕氨基甲酸苄酯溶于3ml45%溴化氢的乙酸溶液在室温下保存16小时，该混合物被蒸发，剩余物再蒸发三次，每次用10ml甲苯蒸发，从甲醇/乙醚析出，接着用水冷冻干燥，得到0.11g〔（R或S）-2-〔〔（S）-5-（甘氨酸氨基）-1-（甲氨基甲酰基）戊基〕氨基甲酰基〕-4-甲基戊基〕〔（1，8-萘二羰亚氨基）甲基〕次膦酸氢溴酸盐，呈白色冻干固体状。
用于上述（A）（ⅱ）的（R或S）-2-〔〔（乙氧基）（苯二酰亚氨基甲基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸的制备方法如下：
（a）17.6g（0.27mol）晶状次膦酸和43.6g（0.2mol）苄基2-丙稀酸异丁酯的400ml二氯甲烷溶液的强烈搅拌混合物被冷却至0℃，滴入53.4g（0.53ml）三乙胺进行处理，同时维持温度低于5℃，滴加完成后，随着强烈搅拌和维持在10～12℃加入56.0g（0.52mol）氯代三甲基硅烷的100ml二氯甲烷溶液。30分钟后除去冷却浴，该混合物在室温下搅拌24小时，然后用200ml水和30ml    10%硫酸处理，分离有机相，并用200ml氯化钠饱和溶液洗涤，合并的提取液用100ml二氯化钠再提取，用100ml氯化钠溶液洗涤有机相，并加到预先得到的二氯甲烷提取液，用无水硫酸钠干燥后，蒸去二氯甲烷，得到59.2g〔（RS）-2-〔（苄氧基）羰基〕-4-甲基戊基〕次膦酸，呈无色油状。
（b）将上一段中制得的化合物溶于600ml乙酸乙酯，加入25.0gS（-）-α-甲苄胺，被结晶24小时，通过过滤收集结晶盐，经干燥得到34.0g由120ml乙醇和48ml乙酸乙酯混合物再结晶过夜的白色固体，收集该固体，经干燥得到21.3g由120ml乙醇和乙酸乙酯混合物再结晶过夜的结晶盐，得到16.8g〔（R或S）-2-〔（苄氧基）羰基〕-4-甲基戊基〕次膦酸S（-）-α-甲苄胺盐，呈白色晶体状。熔点为137～138℃，〔α〕569＝-8.9℃（浓度＝5%甲醇）。
（c）按上一段所述制备的5.8盐的100ml乙酸乙酯的悬浮液与100ml 10%硫酸一起摇混，直至得到净溶液，分离有机相，用100ml氯化钠饱和溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发后得到4.0g〔（R或S）-2-〔（苄氧基）羰基〕-4-甲基戊基〕次膦酸，呈无色油状，〔α〕589＝-12.3℃（浓度＝5%乙醇）。
（d）由上一段制备的4.0g化合物溶于40ml含0.7ml乙醇的无水四氢呋喃，加入3.1gN，N′-二环己基碳化二亚胺和0.17g4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌18小时，然后蒸去溶剂，剩余物用50ml乙酸乙酯研制，滤去二环己基脲，先后用50ml 5%硫酸氢钾溶液和50ml碳酸氢钠饱和溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸去乙酸乙酯，得到4.5g苯基〔（R或S）-2-〔（乙氧基氧膦基）甲基〕-4-戊酸甲酯，呈无色油状，〔α〕569＝-3.5℃（浓度＝5%乙醇）。
（e）在氮气氛下，随着搅拌在冰浴中冷却4.5苄基〔（R或S）-2-〔（乙氧基氧膦基）甲基〕-4-戊酸甲 酯和1.8g二异丙基乙胺的30ml二氯甲烷的混合物，加入7ml双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺，搅拌5分钟后，加入3.36gN-溴甲基苯邻二甲酰亚胺，移去冷却浴，该混合物保存至室温，再搅拌5小时后，用50ml10硫酸和50ml氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，经蒸发得到6.6g黄色油，通过硅胶闪层析，用乙酸乙酯/正己烷（3∶1）洗脱纯化，得到4.5g（R或S）-2-〔〔（乙氧基）（苯二酰亚氨基甲基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸苄酯，呈无色油状。
（f）4.5g（R或S）-2-〔〔（乙氧基）（苯二酰亚氨基甲基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸苄酯溶于120ml乙醇，用1.6g10%钯炭氢化该溶液5.5小时，过滤后蒸去滤液，得到3.0g（R或S）-2-〔〔（乙氧基）（苯二酰亚氨基）氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酸，呈白色泡沫胶状。
下述实施例说明含有本发明提供的化合物的药物制剂：
实施例A
以常规方法制备含下述成分的片剂：
成分    每片含量
通式Ⅰ的化合物    10.0mg
乳糖    125.0mg
玉米淀粉    75.0mg
滑石粉    4.0mg
硬脂酸镁    1.0mg
片重215.0mg
实施例B
以常规方法制备含下述成分的胶囊：
成分    每粒胶囊含量
通式Ⅰ的化合物    10.0mg
乳糖    165.0mg
玉米淀粉    20.0mg
滑石粉    5.0mg
胶囊充填重量200.mg

Claims (21)

1、制备通式Ⅰ化合物及其药学上可以接受的盐的方法，
Figure 87101164_IMG2
式中：
R1代表氢原子或C3-C8烷基或芳基(C1-C6烷基)
R2代表C2-C5烷基
R3代表天然α氨基酸中的侧链，以R3不代表氢原子或甲基为前提，任意地保护该侧链中的任何固有的官能团或任意地酰化或磺酰化任何固有的氨基，或任意地酰胺化任何固有的羧基；
R4代表氢原子或甲基；或
R3与R4一起代表式-(CH2)n-基团，其中n代表包括4至11在内的数字；
R5代表氢原子或C1-C6烷基，羧基，C1-C6烷氧羰基或C1-C6烷氨基羰基；和
X或是代表由8-羧基-1-萘乙酸衍生出的环亚氨基，或是代表式(a)的基团，
式中Ra代表天然α-氨基酸的侧链，在该侧链中任何氨基可以是未保护的或以苯二酰亚氨基形式保护的，Rb代表氢原子或Ra与Rb一起代表三亚甲基，Rc代表天然α-氨基酸的侧链，在该侧链中，任何氨基可以是未保护的或以苯二酰亚氨基形式保护的，Rb代表氢原子或Rc与Rd一起代表三亚甲基，Rc代表乙基，苄氧羰基，三氟十六烷基，C1-C6烷磺酰基或是从C1-C6链烷酸、苯基-(C1-C6链烷酸)或苯甲酸衍生而得的酰基，X或者代表一个式(b)的环亚氨基。
式中P和Q代表下列一组结构式：
-CH(R′)-CH(R′)-，
-CH(R′)-CH(R′)-CH(R′)-，
-N(R′)-CH(R′)-，或
-C(R′)=C(R′)-，
其中每个R′代表氢原子或C1-C6烷基，苯基，或C1-C6烷酰基氮基或酰氨基，其中酰基部分由保护或未保护的氨基的天然存在的α-氨基酸衍生而得，
或者P和Q一起代表取代或未取代的芳香体系，其中任意取代包括一个或多个选启下列基团的取代基：C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，苯基(C1-C6烷氧基)，硝基，氨基，C1-C6烷酰基氨基，
X或者代表式(c)的环亚氨基：
Figure 87101164_IMG5
式中A代表任意取代的芳香体系的部分，其中任意取代包括一个或多个选自下列基团的取代基；C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤素，羟基，苯基(C1-C6烷氧基)，硝基，氨基，C1-C6烷酰氨基，并且Y代表-O-，-NH-，或式中R9代表氢或C1-C6烷基的-NR9-，
该方法包括：将通式Ⅲ化合物与通式Ⅳ化合物缩合得到通式ⅡA化合物，并且如有必要，将任何保护了的羧基R50转化成羧基，如有必要切断保护基R
Figure 87101164_IMG6
，并适当地将所得化合物酰化或磺酰化，如有必要切断R
Figure 87101164_IMG7
和/或R 和/或R30上固有的任何保护基，适当地将所得任何氨基烷化或磺烷化，或将所得任何羧基酰氨化，通式Ⅲ为：
Figure 87101164_IMG9
式中R1，R2和R3定义如前，X1既可代表前文定义的环亚氨基或下式基团(a′)：
Figure 87101164_IMG10
式中R
Figure 87101164_IMG11
代表式中保护了任何固有官能团的天然α-氨基酸的侧链，R
Figure 87101164_IMG12
代表氢原子，或R 与R
Figure 87101164_IMG14
一起代表三亚甲基，R
Figure 87101164_IMG15
代表式中保护了任何固有官能团的天然α-氨基酸侧链，R
Figure 87101164_IMG16
代表氢原子或R
Figure 87101164_IMG17
与R
Figure 87101164_IMG18
一起代表三亚甲基并且R
Figure 87101164_IMG19
代表保护基，通式Ⅳ为：
Figure 87101164_IMG20
式中R30代表式中保护了任何固有官能团的天然α-氨基酸的侧链，R4定义如前或R30和R4一起代表式-(CH2)n-(n定义如前)，除将所有羧基保护外，R50与前述R5定义相同，通式ⅡA为：
Figure 87101164_IMG21
式中R1，R2，R4，R6，R30，R50和X1定义如前。
再用酸或卤代三甲硅烷处理制得的通式Ⅱ化合物，如有必要，可在官能团上修改所得式Ⅰ化合物中X代表的环亚氨基上固有的反应性取代基，并且如有必要，将所得式Ⅰ化合物转化成药学上可以接受的盐，通式Ⅱ为
Figure 87101164_IMG22
式中R1，R2，R3，R4，R5和X定义如前述，R6代表C1-C6烷基。
2、按照权利要求1的方法，式中R1代表氢原子或C1-C6烷基。
3、按照权利要求2的方法，式中R1代表氢原子或甲基。
4、按照权利要求1至3中的任一权利要求的方法，式中R2代表C3-或C4-烷基。
5、按照权利要求4的方法，式中R2代表正丙基，异丁基或仲丁基。
6、按照权利要求1的方法，式中R3代表异丁基，R4代表氢原子或R3与R4一起代表式中n为包括5至9在内的数字的式-（CH2）n-基团和R5代表氢原子。
7、按照权利要求1的方法，式中R3代表异丁基，R4代表甲基和R5代表羧基或C1-C6烷氧基羧基。
8、按照权利要求7的方法，式中R5代表羧基或乙氧基羧基。
9、按照权利要求1的方法，其中X代表式（b）的一个基，其中每个R1代表氢原子或C1-C6烷基或C1-C6烷酰基氨基。
10、按照权利要求9的方法，其中P和Q一起代表式-C（R1）＝C（R2）-基团，式中一个R1代表苯基而另一个R′代表氢原子或苯基。
11、按照权利要求9的方法，式中P和Q一起代表由一个或多个选自C1-C6烷氧基，卤素，羟基，氨基，C1-C6烷酰氨基任意地取代的1，2-亚苯基或2，3-亚苯基。
12、按照权利要求9的方法，式中P和Q一起代表由C1-C6烷氧基，羟基或氨基任意取代的1，3-亚萘基。
13、按照权利要求11的方法，式中X代表式（c）的一个基，其中A代表苯环部分，并且Y代表-NR9-。
14、按照权利要求1的方法，其中X代表式（a）基团，式中R2代表天然α-氨基酸的侧链，在该侧链中，任何氨基可以是未保护的或以苯二酰亚氨基形式保护的，并且Rb代表氢原子，Re和Rd一起代表三亚甲基和Re代表乙基，苄氧羰基，三氟十六烷基，或从C1-C6链烷酸，苯基-C1-C6-链烷酸或苯甲酸衍生而得的酰基。
15、按照权利要求14的方法，其中Ra代表异丁基。
16、按照权利要求14或权利要求15的方法，其中Ra代表苄氧羰基或乙酰基。
17、按照权利要求1的方法，其中制备〔（3-氨基苯二甲酰亚氨基）甲基〕〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰基）丁基，氨甲酰〕戊基〕次膦酸。
18、按照权利要求1的方法，其中制备〔（RS）-4-甲基-2-〔〔（S）-3-甲基-1-（甲基氨甲酰基）丁基〕氨甲酰）戊基〕（1，8-萘二甲酰亚氨甲基）次膦酸。
19、按照权利要求1的方法，其中制备〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氧杂环十三烷基）氨甲酰〕戊基〕（1，8-萘二甲酰亚氨甲基）次膦酸。
20、按照权利要求1的方法，其中制备N-〔N-〔（R或S）-2-〔〔〔〔〔N-（1-苄氧基）羰基〕-L-哺氨酰〕-L-亮氨酰〕氨基〕甲基〕羟基氧膦基〕甲基〕-4-甲基戊酰基〕-L-亮氨酰〕-L-丙氨酸。
21、按照权利要求1的方法，其中制备〔〔1，4-二氢-2，4-二氧-3（2H）-喹唑啉基〕甲基-〔〔（R或S）-4-甲基-2-〔〔（R或S）-2-氧-3-氧杂环十三烷基〕氨甲酰〕戊基〕次膦酸。
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