PT86366B - Processo para a preparacao de derivados do acido fosfinico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DO ÁCIDO FOSFÍNI CO E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM”
A presente invenção diz respeito a derivados do ácido fosfínico, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas que os contêm.
Os derivados do ácido fosfínico de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula geral
II
R
OH na qual
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^g ou aril-alquilo
R2 representa um grupo alquilo θ2-5»
R^ representa a cadeia lateral de um -aminoáci do natural que comporta grupos funcionais eventualmente protegidos ou grupos amino eventual-
mente acilados ou sulfonilados ou grupos carboxilo eventualmente amidados com a condição de R^ não representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; ou
R^ e R^ representam, conjuntamente, um grupo de fórmula geral -(^Η 2)η- na qual n representa um número inteiro de 4 a 11 inclusive;
R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo carboxilo, alcoxi (G-^)-carbonilo ou alquil (G^_g)-aminocarbonilo; e
X representa quer um grupo imido cíclico derivado de um ácido dicarboxílico aromático ou alifático, de um ácido N-carboxamínico de um ácido azadicarboxílico ou de um ácido O-carboxi-hidroxílico; ou um grupo de fórmula geral d
R -N-GH-CO-N-CH-GO-NHe (a) (L) (L) na qual
Ra representa a cadeia lateral de um Ύ-aminoácido natural que comporta grupos funcionais- Λ eventualmente protegidos ou grupos amino eventual-
mente adiados ou sulfonilados ou grupos carboxilo eventualmente amidados; R^ representa um átomo de hidrogénio ou Ra e R^ representam, conjuntamente, um grupo trimetileno; R„ representa a cadeia lateral de um c^-aminoácido natural
que comporta grupos funcionais eventualmente protegidos ou grupos amino eventualmente acilados ou sulfonilados ou grupos carboxilo eventualmente amidados; R^ representa um átomo de hidrogénio ou Rc e R^ representam, conjuntamente, um grupo trimetileno; e Re representa um grupo protector ou um grupo acilo, alquil (C1-g)-sulfonilo ou aril-sulfonilo;
que engloba também os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos mesmos compostos.
Quando utilizado na presente invenção, o termo alquil-C-^_g, individualmente ou em associação, representa um grupo alquílico de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 6 átomos de carbono como, por exemplo, os grupos metilo, etilo, propilo n, isopropilo, butilo-n, isobutilo, butilo-s, butilo-t, pentilo-n, hexilo-n, etc. 0 termo “alquilo C2-5” representa um grupo alquílico de cadeia linear ou ramificada comportando 2 a 5 átomos de carbono.
termo alcoxi individualmente ou em associação, representa um grupo alcoxi comportando 1 a 6 átomos de carbono.
Exemplos de grupos alcoxi são os grupos me-
toxi, etoxi, propoxi-n, isopropoxi, butoxi-n, butoxi-t, etc. 0 termo acilo representa um grupo acilo derivado de um ácido carboxílico, como por exemplo, um ácido alcanóico tal como o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido butírico, etc; de um ácido carboxílico aromático como por exemplo o ácido benzóico comportando, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogeno ou grupos alquilo alco:x^ θΐ-6’ cai/boxíl°> trifluorometilo, etc;
ou de um ácido carboxílico aralifático como por exemplo um ácido aril-alcanôic.0 tal como o ácido fenil acético, etc. 0 termo arilo, individualmente ou em associação, representa um grupo fenilo comportando eventualmente um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo alcoxi trifluorometilo, etc. 0 termo halogéneo” representa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
A expressão cadeia lateral de um e^-aminoácido natural representa, num <v-aminoácido de fórmula geral H^-CHdO-COOH que ocorre naturalmente, um grupo representado pelo símbolo R. Assim, e tendo em atenção a condição imposta para o símbolo R^ a cadeia lateral pode ser, por exemplo, um dos átomos ou grupos seguintes, indicando-se depois o (X -aminoácido correspondente: hidrogénio (glicina), metilo (alanina), isopropilo (valina), isobutilo (leucina), benzilo (fenilalanina), p-hidroxibenzilo (zirosina), hidroximetilo (serina), mercáptometilo (cisteína), 1-hidroxietilo (treonina), 2-metiltioetilo (metionina), carboximetilo (ácido aspártico), 2-carboxietilo (ácido glutâmico), 3-guanidinopropilo (arginina) ou 4-aminobutilo (Usina).
Qualquer grupo funcional presente nos átomos ou nos grupos representados pelos símbolos Ra, Rc e R^ pode ser protegido utilizando uma técnica conhecida na química dos pêptidos.
Por exemplo, um grupo hidroxi pode proteger-se sob a forma de um éter facilmente eliminável como por exemplo o éter butílico-t, o éter benzílico ou o éter tetrahiI dropiranílico ou sob a forma de um éster facilmente eliminável como por exemplo um acetato.
Um grupo mercapto pode proteger-se utilizando, por exemplo um grupo butilo-t, benzilo, ou outros similares.
grupo amino pode proteger-se utilizando, por exemplo, um grupo butoxi-t-carbonilo, benziloxicarbonilo, formilo, tritilo, trifluoroacetilo, 2-(bifenilil)-isopropoxicarbonilo ou isoborniloxicarbonilo ou sob a forma de um grupo ftalimido ou outros similares.
I 0 grupo carboxilo pode proteger-se, por exemplo, sob a forma de um éster facilmente eliminável como por exemplo um éster metílico, etílico, butílico-t, benzílico ou outros similares.
Um grupo amino presente nos grupos representados pelos símbolos R . R_ e/ou R, pode acilar-se com um grupo cl C J5 acilo com o significado definido antes, ou com um ácido aminocarboxílico.
Exemplos de ácidos aminocarboxílicos sao os
-aminoácidos, como por exemplo, os or-aminoácidos natu-
rais, tal como a glicina, a alanina, etc.
Altemativamente, pode sulfonilar-se um grupo amino presente nos radicais representados pelos símbolos RQ,
Rc e/ou R^ utilizando, por exemplo, um ácido alcano (G]__g)~
-sulfónico como por exemplo 0 ácido metano-sulfónico ou um ácido aril-sulfónico como por exemplo 0 ácido benzeno-sulfónico ou 0 ácido p-tolueno-sulfónico.
Utilizando uma técnica convencional pode aminar-se um grupo carboxilo presente nos radicais representados pelos símbolos R. R_ e/ou R7. São exemplos de grupos carboa c j xílicos aminados os grupos amino-carbonilo, alquil (C-^g)-aminocarbonilo, di-alquilo -aminocarbonilo ou arilaminocarbonilo bem como um grupo carboxílico aminado com um ácido aminocarboxílico tal como um -aminoácido natural como, por exemplo, a glicina, a alanina, etc.
Quando num grupo de fórmula geral (a) o símbolo
Re representa um grupo protector, este pode ser qualquer grupo protector radical amino conhecido per se na química dos péptidos, como por exemplo os grupos protectores do radical amino citados antes.
Os compostos de fórmula geral I formam sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico com bases, tal como hidróxidos metálicos alcalinos como, por exemplo, o hidróxido de potássio e 0 hidróxido de sódio; hidróxidos metálicos alcalinoterrosos como por exemplo 0 hidróxido de cálcio e o hidróxido de magnésio; hidróxido de amónio; etc.
Os compostos de fórmula geral I que são alcalinos ,/
formam com ácidos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Entre esses sais consideram-se não só os sais derivados de ácidos inorgânicos tais como ácidos halídricos como, por exemplo, o ácido clorídrico e o ácido bromídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico, etc., mas também os sais derivados de ácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido tartárico, o ácido succínico, o ácido fumárico, o ácido maleico, o ácido málico, o ácido salicíliQb.; o ácido cítrico, o ácido metanossulfónico e o ácido p-toluenossulfónico, etc.
Os compostos de fórmula geral I contêm pelos menos dois átomos de carbono assimétricos e podem deste modo existir sob a forma de enantiómeros opticamente activos, diasteómeros ou racematos,
Na fórmula geral I citada antes, R·^ representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo esPecialmeirfce u® átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. R2 representa, de preferência, um grupo alquilo especialmente um grupo propilo-n, isobutilo ou butilo-s. Rg representa, de preferência, um grupo isobutilo e R^ representa um átomo de hidrogénio ou Rg e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral na qual n representa um número inteiro de 5 a 9 inclusive e R^ representa um átomo de hidrogénio ou Rg representa um grupo isobutilo, R^ representa um grupo metilo e Rg representa um grupo carboxílico ou alcoxi (G-^__g)-car bonilo, especialmente um grupo carboxilo ou etoxicarbonilo.
Quando num dos aspectos preferidos da presente invenção, X representa um grupo imido cíclico, este é um grupo de fóimula geral o
N(b)
na qual P e Q representam, conjuntamente, um grupo de fórmula geral
-CH(Rf)-CH(Rf)-,
-CH(Rf) -CH(Rf )-CH(Rf ) -,
-O-CH(Rf)-,
-R(Rf)-CH(Rf)-, -K(Rf)-H(Rf)-,
-JMI- ou
-C(Rf)=C(Rf)em que R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-ó’ aríí°» aril-alquilo-C^g, alcanoil
-amino ou um grupo acilamino em que o radical acilo deriva de um of-aminoácido natural em que o grupo amino se encontra eventualmente protegido, ou P e Q representam, conjuntamente, um sistema aromático comportando, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo Cq-g, alcoxi aril-alcoxi G1_^, η^Γ0» amino, alcanoíl (C^g)-amino, mono-alquil -amino, di-alquil (C-^g)-amino e alquil (C^_g)-sulfonilamino.
Num outro aspecto preferido da presente invenção a imida cíclica representada pelo símbolo X é um grupo de fóimula geral
(c) .na qual A representa um resto de um sistema aromático comportando eventualmente um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupes alquilo alcoxi
I θΙ-6’ ^^rox^·» aril-alcoxi nitro, amino, alcanoil (C^g)-amino, mono-alquil (C-^^g)-amino, di-alquil -amino e alquil (Cq^-sulfonilamino e Y representa um átomo de oxigénio, um grupo -NH- ou um grupo de fórmula geral -NR - na qual R representa um átomo de hidrogénio g g ou um grupo alquilo Cq__g.
Um sistema aromático eventualmente substituído representado, na fórmula geral (b), pelos símbolos P e Q, em conjunto, pode ser monocíclico como, por exemplo, um /
grupo 1,2-fenileno ou tienileno ou policíclico como, por exemplo, um grupo 1,2-naftíleno, 2,3-naftileno, 1,8-naftileno, 2,3-antrileno, etc.
símbolo A na fórmula geral (c) pode representar o resto de um sistema aromático monocíclico eventualmente substituído, como por exemplo, o benzeno ou um sistema policíclico eventualmente substituído como por exemplo o naftaleno, o antraceno, etc.
Numa situação especialmente preferida, a imida cíclica representada pelo símbolo X ê um grupo de fórmula geral (b) na qual P e Q representam, conjuntamente, um grupo de fórmula geral -G(R^)=C(R^)- na qual um dos símbolos representa um grupo arilo, especialmente um grupo fenilo e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo especialmente um grupo fenilo.
Numa outra situação especialmente preferida o grupo imidocíclico representado pelo símbolo X é um grupo de fórmula geral (b) na qual P e Q representam, conjuntamente, um grupo 1,2-fenileno ou 2,3-naftileno comportando eventualmente um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogêneo ou grupos alcoxi hidroxi, amino e alcanoil (C^_g)-amino.
Ainda numa outra situação também especialmente preferida o grupo imida cíclico representado pelo símbolo X é um grupo de fórmula geral (b) na qual P e Q representam, conjuntamente, um grupo 1,8-naftileno comportando eventualmente um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halo- 11 r
gêneo ou grupos alcoxi ^idroxi, amino e alcanoil (C^_g)-amino.
Ainda em mais outra situação especialmente preferida, o grupo imido cíclico representado pelo símbolo X é um grupo de fórmula geral (c) na qual A representa o resto de um núcleo benzénico e Y representa um grupo de fórmula geral -NR -.
&
Quando X representa um grupo de fórmula geral (a) citada antes R& representa, de preferência, a cadeia lateral de um c<-amino ácido natural em que qualquer grupo funcional presente está eventualmente protegido, ou qualquer grupo amino presente está eventualmente acilado ou sulfonilado ou qualquer grupo carboxílico presente está eventualmente aminado, especialmente um grupo isobutilo e, R^ representa um átomo de hidrogénio, Εθ e representam, conjuntamente, um grupo trimetileno e Εθ representa um grupo protector, especialmente um grupo benziloxicarbonilo ou um grupo acilo, especialmente um grupo acetilo.
Compostos de fórmula geral I especialmente preferidos são os seguintes:
Ácido /(3-aminoftalimido)-metil7ZlES)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil7-cafbamoil7-pentil7-fosfínico,
Ácido ZlRS)-4-metil-2-Z/(S)-3-inetil-l-(metilcarbamoil)-butil?-carbamoil?-pentil?(1,8-naftalenodicarboximidometil)-fosfínico,
- 12 Ácido ZlR ou S)-4-metil-2>//'(R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil7-carbamoil/-Pen^íí7 (í, 8-naf talenocarboximidometil)-fosfínico,
N~Z^ZlR ou S)-2-/////N-/l-(benziloxi)carbonil7-L-propil?-L-leucil7-amino7metil7-hidroxifo sfinil7-metil7-4-metilvaleril/-b-leucil7-L-alanina e
Ácido /21,4-dihidro-2,4-dioxo-3-(2H)-quinazolinil7-metil7-/Z(R ou S)-4-metil-2-ZZ~(R ou S)-2-oxo-3-azacicl o t ri dec il/ - c arb amo il7 -p en t il7 -f o s f í ni c o.
Os compostos de fórmula geral I citada antes e os seus .aatev-j aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico preparam-se, pelo processo de acordo com a presente invenção, tratando um composto de fórmula geral
OR na qual
Rp R2, Rj, R^, R5 e X têm 0 significado definido antes e
Rg representa um grupo alquilo θ]_-6* com um ácido ou com um halogeno-trimetilsilano e modificando eventualmente um substituinte reactivo presente num grupo imida cíclico representado pelo símbolo X num composto de
- 13 f fórmula geral I resultante e convertendo, também eventualmente, um composto de fórmula geral I resultante num seu sal sob o ponto de vista farmacêutico.
tratamento de um composto de fórmula geral II na qual preferencialmente Rg representa um grupo metilo ou etilo, com um ácido ou com um halogeno-trimetilsilano pode realizar-se utilizando uma técnica convencional.
Assim, por exemplo, um composto de fórmula geral II pode tratar-se com ácido bromídrico no seio de ácido acético a uma temperatura próxima da temperatura ambiente ou com ácido trifluoroacético no seio de um dissolvente orgânico inerte como por exemplo um hidrocarboento halogenado tal como o diclorometano a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
composto de fórmula geral II também se pode tratar com halogenotrialquilsilano, de preferência com o bromotrimetilsilano, no seio de um dissolvente orgânico inerte como por exemplo um hidrocarboneto halogenado tal como o diclorometano a uma temperatura próxima da temperatura ambiente.
Um substituinte reactivo presente num composto de fómula geral I num grupo imidocíclico representado pelo símbolo Σ pode modificar-se eventualmente sob o ponto de vista funcional.
Assim, utilizando-se uma técnica convencional pode reduzir-se por exemplo um grupo nitro obtendo-se um grupo amino, por exemplo por hidrogenação na presença de um catalisador tal como o paládio.
Um grupo aril-alcoxi C-^g tal como um grupo benziloxi pode ainda por exemplo converter-se num grupo hidroxi utilizando uma técnica convencional ou por exemplo por hidrogenação na presença de um catalisador tal como o paládio.
Pode ainda substituir-se por exemplo um átomo de hidrogénio aromático activado por um átomo de halogéneo mediante halogenação utilizando uma técnica convencional.
I Um composto de fórmula geral I ou resultante pode converter-se num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico utilizando métodos convencionais.
Assim, um composto de fórmula geral I pode converter-se num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico mediante tratamento com uma base escolhida entre as citadas antes.
Um composto de fórmula geral I que é alcalino pode converter-se num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico por tratamento com um ácido escolhido entre os citados antes.
Os compostos de fórmula geral II que se utilizam como compostos iniciais no processo de acordo com a presente invenção são novos e constituem também um dos objectivos da presente invenção.
Os compostos de fórmula geral II podem preparar-se por exemplo condensando um composto de fórmula geral
III
Rn Ο Ro
I1 II I2
X-^CH-P-CHg-CH-COOH or6 na qual Rl> R2 e R6 têm o significado definido antes, e
X^ representa um grupo imidocíclico com o significado definido antes ou um grupo de fórmula geral ^d^c’ |b^a’ , -N-ÓH-CO-N-Clx-CO-NH(a*) (L) (L) na qual
Ra, representa a cadeia lateral de um r-<-aminoácido natural, comportando eventualmente um grupo funcional qualquer protegido e
R^, representa um átomo de hidrogénio ou
R , e R^, representam, considerados conjuntamente, um grupo trimetileno,
Rq, representa a cadeia lateral de um -aminoácido natural comportando, eventualmente, um grupo funcional qualquer protegido e
Rà, representa um átomo de hidrogénio ou
R , e R^, representam, considerados conjuntamente,
um grupo trimetileno e βθ, representa um grupo protector, com um composto de fórmula geral R30 R4
H^-CH-CO-NH-CH-R^
IV na qual
R30 representa a cadeia lateral de um ^-aminoaci* do natural comportando eventualmente um grupo funcional qualquer protegido e
R^ tem 0 significado definido antes, ou
R30 θ R4 representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -(GH2)n- na qual n tem o significado definido antes, e
R50 tem o significado definido antes para 0 símbolo R^ excepto que, quando representa um grupo carboxílico este ê protegido, para se obter um composto de fórmula geral R1 y R2 R30 R4 x1-ch-p-gh2-gh-co-nh-gh-go-uh-ch-r5O IIA or6 na qual
definido antes, têm 0 significado
- 17 e, eventualmente convertendo qualquer grupo carboxílico protegido representado pelo símbolo R^o num grupo carboxílico, eliminando eventualmente o grupo protector representado pelo símbolo R , e acilando ou sulfonilando apropriadamente o composto resultante, eliminando, eventualmente qualquer grupo protector presente nos grupos representados pelos símbolos R&, e/ou Rc, e/ou R^q e acilando ou sulfonilando, também eventualmente, qualquer grupo amino obtido ou aminando qualquer grupo carboxílico resultante.
A condensação de um composto de fórmula geral III com um composto de fórmula geral IV pode realizar-se utilizando uma técnica convencional da química dos péptidos.
Assim, esta condensação pode realizar-se, por exemplo, de acordo com um método que utiliza um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um anidrido carbónico misto ou um éster activado.
Um método preferido para realizar esta condensação ê o que utiliza um éster activado especialmente o que utiliza o hidroxibenzotriazol na presença de um agente de condensação como por exemplo a K,lP-diciclo-hexilcarbodiimida.
As fases seguintes às quais de pode submeter um produto resultante de uma condensação de fóimula geral IIA são conhecidas per se na química dos péptidos e, consequentemente, os métodos utilizados e a sequência das fases são familiares a um entendido na matéria.
Os compostos de fórmula geral III de acordo com a presente invenção podem preparar-se fazendo reagir um com-
posto de fórmula geral
ΠΊ 0 ! 1 ||
X^-CH-P-H
0R6 na qual têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral ?2
VI
H2C GOORy na qual
R2 tem o significado definido antes e
Ry representa um grupo protector por exemplo um grupo benzilo eliminável selectivamente na pre sença de um grupo representado pelo símbolo Rg, e eliminando o grupo protector representado pelo símbolo Ry do composto resultante de fórmula geral
R9
X1-CH-P-CH2-GH-C00Ry
VII or6 na qual
Rj_,
R2, Rg, Ry e têm o significado defitído antes.
Na generalidade, a reacção de um composto de fórmula geral V com um composto de fórmula geral VI e a elimi nação do grupo protector representado pelo símbolo R7 do composto resultante de fórmula geral VII pode realizar-se por métodos convencionais; os compostos de fórmula geral III na qual X-^ representa um grupo imido cíclico com o significado definido antes podem também preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral
VIII na qual
R^ tem o significado definido antes
X2 representa um grupo imido cíclico com o signi ficado definido antes, com um composto de fórmula geral
IX
na qual
Rg, Rg e Ry têm o significado definido antes e eliminando o grupo protector representado pelo símbolo
Ry do composto resultante de fórmula geral ?1 <?
Ro í i 2-CH.
0R6 na qual
tes.
têm o significado definido anNa generalidade, a reacção de um composto de fórmula geral VIII com um composto de fórmula geral IX e a eliminação do grupo protector representado pelo símbolo 7 do composto resultante de fórmula geral X pode realizar-se utilizando métodos convencionais.
Ainda um outro método para a preparação de compostos de fórmula geral II de acordo com a presente invenção consiste em introduzir um grupo imido cíclico ou um grupo de fórmula geral
R,, Rn,R.,Ro,
CL / C í D ι a
I / I /
R .-K-CH-CO-N-CH-CO- (d)
Q na qual
R , R-, , R , R,, e R , têm o significado definido a d c α a antes num composto de fórmula geral
(XI) R1 ° *2 R30
Hl i I
H^-CH-P-CHg-CH-CO-NH-CH-GO-NH-CH-R^
0R6 na qual
R^, R2, R^, Rg, R^o e Rçj0 tem 0 significado definido antes e, em converter, eventualmente qualquer grupo carboxílico protegido representado pelo símbolo R^q num grupo carboxílico, em eliminar, eventualmente o grupo protector representado pelo símbolo R , e em acilar ou sulfonilar apropriadamente o composto resultante, em eliminar, eventualmente qualquer grupo protector presente nos grupos representados pelos símbolos R , e/ou R , e/ou R7n e em acilar ou sulfonilar, também eventualmente e apropriadamente qualquer grupo amino obtido ou em amidar qualquer grupo carboxílico resultante.
A introdução de um grupo imidocíclico ou de um grupo de férmula geral (d) num composto de fórmula geral XI pode realizar-se utilizando uma técnica conhecida na química dos péptidos.
Pode introduzir-se um grupo imido cíclico, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula geral XI com anidrido derivado de um ácido dicarboxílico aromático ou alifático, de um ácido N-carboxiamínico, de um ácido azadicarboxílico ou de um ácido O-carboxi-hidroxílico utilizando métodos convencionais.
/
Pode introduzir-se um grupo de fórmula geral (d) por condensação de um composto de fórmula geral XI com um dipéptido apropriado ou de preferência em duas fases, por condensação e um composto de fórmula geral XI com um <x-aminoácido natural apropriadamente protegido, desprotecção adequada do produto de condensação e finalmente por condensação do produto desprotegido resultante com um outro cy-aminoacido natural apropriadamente protegido.
Compreender-se-á certamente que nesta técnica
I preferida os <v-aminoácidos naturais protegidos que se utilizam podem ser iguais ou diferentes.
As fases subsequentes que se podem realizar no produto resultante após a introdução de um grupo imidocíclico ou de um grupo de fórmula geral (d) são bem conhecidos na química dos péptidos e consequentemente os métodos utilizados e a sequência das fases realizadas são familiares aos entendidos na matéria.
Os compostos de fórmula geral XI podem preparar-se mediante tratamento de um composto de fórmula geral IIA na qual X^ representa um grupo ftalimido com hidrazina utilizando uma técnica convencional como por exemplo utilizando hidrato ou hidrazina no seio de um dissolvente orgânico iner te tal como um metanol como, por exemplo, o metanol, o etanol, etc., à temperatura ambiente.
Os compostos de fórmula geral XI também se podem preparar fazendo reagir um composto de fórmula geral na qual
R^ e Rg têm o significado definido antes e
Rg representa um grupo protector, com um composto de fórmula geral VI citada antes, eliminando o grupo protector representado pelo símbolo Ry do composto resultante de fórmula geral fl 0
I ii·
R8-NH-CH-P-CH2-CH-C00R7XIII
0R6 na qual
R-p Rg, Rg e Rg têm o significado definido antes, condensando o composto resultante de fórmula geral
Rs-NH-CH-P-CH2-CH-C00H '8
XIV
0R6 na qual
R-p Rg, Rg e Rg têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral IV citada antes e eliminan- 24 / do o grupo protector representado pelo símbolo Rg e convertendo qualquer grupo carboxílico protegido representado pelo símbolo R^o em um grupo carboxílico no composto resultante de fórmula geral
Rn 0 R R30 i
R8-NH-CH-P-CH2-CH-CO-MI-GH-GO-UH-CH-R5O
XV
ORg na qual
Rp R2, R^, Rg, Rg, Rg0 e R^o têm o significado definido antes
Esta última técnica para a preparação de compostos de fórmula geral XI também se pode realizar utilizando métodos convencionais.
Ainda um outro método para a preparação de compostos de fórmula geral III na qual X^ representa um grupo de fórmula geral (b) na qual P e Q representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -N(Rf)-GH(Rf)consiste em tratar um composto de fórmula geral VII na qual Xj representa um grupo ftalimido com hidrazina, em condensar o composto resultante de fórmula geral E1 0E íi
H2N-CH-P-CH2-CH-C00R7XVI
0R6 na qual
Rp R2, Rg e Ry têm o significado definido antes,
com um aminoácido protegido de um modo apropriado, em tratar o produto de condensação de fórmula geral
R-fRf Rj 0 Rg p-n-ch-co-kh-ch-p-gh2-gh-goor7 °r6 xvii na qual
Rp Rg» Rg, Ry e Rf têm o significado definido antes e
P representa um grupo protector, em eliminar o grupo protector representado pelo símbolo P, em fazer reagir o composto resultante de fórmula geral
Ml °«2
I í li!!
HR-CH-C0-NH-CH-P-CH2-GH-C00R7XVIII na qual
Rp R^, Rg» R? e R^ têm o significado definido antes, com fosgénio e em eliminar o grupo protector representado pelo símbolo R7 do composto resultante de fórmula geral
J
R1 9 R2
-.ii i
N-CH-P-CH2-CH-COORy or6
XIX na qual
R^, R2, Rg, Ry e Rf tem o significado definido antes.
Esta técnica para a preparação de compostos de fórmula geral III, na qual X^ representa um grupo de fórmula geral (b) na qual P e Q representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -U(Rf)-CH(Rf)- pode realizar-se de acordo com métodos conhecidos.
Os compostos de fórmulas gerais IV, V, VI, VIII, IX e XII citados antes são compostos conhecidos ou análogos desses compostos e podem preparar-se utilizando uma técnica semelhante à dos compostos conhecidos ou âs técnicas descritas nos exemplos que a seguir se descrevem.
Os compostos de fórmula geral I citada antes e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico inibem o enzima colagenase e podem utilizar-se no controlo ou prevenção das alterações degenerativas das articulações, como por exemplo, artrite reumatóide e osteoartrite.
A acção inibidora dos compostos de acordo com a presente invenção contra a colagt* obtida a partir de uma cultura de fibroblastos sinoviais humanos pode demonstrar-se
in vitro utilizando o método de Dayer et al., descrito em
Proc. Natl. Acad. Sei. USA (1976), 73, 945, depois de se activar a procolagenase no meio condicionado mediante trata mento com tripsina. Avaliou-se a actividade da cola^genase utilizando como substrato, colagéneo acetilado do tipo I marcado com C-^ que se obteve dos tendões da cauda do rato e, utilizando como método de ensaio o da placa microtituladora descrito por Johnson-Wint, B., Anal. Biochem, (1980), 104 - 175. A CI50 e a concentração de um composto de acordo com a presente invenção na digestão enzimática que reduz em cerca de 50% a divisão e solubilização do substrato provocada pelo enzima individualmente.
Ho quadro I podem observar-se os resultados obti dos nos ensaios seguintes com compostos característicos de acordo com a presente invençãos
Quadro I
| Composto de fórmula I | IC50 |
| A | 5,6 x 10“8 |
| B | 6 x IO7 |
| C | 1,6 x IO'7 |
| D | 1,1 x 10“7 |
| E | 2,2 x 10 “7 |
/
- 28 - /
·.,......
| Composto A: | D-/N-Z(R ou S)-2-77/Z/H-/l-(benziloxi)-carbonil/ -L-prop-il/ -L-l eucil/-amino/ -metil/ -hidroxi fosfiníl/“metil/-4-metilvaleril/-I»-leucil/-I'‘· -alanina. |
| Composto Bí | Ácido /( 3-aminoftalimido)-metil/Z*(RS) -4-metil-2-/7(3)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico. |
| Composto C: | Ácido /(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil )-butil/-carbamoil/-pentil/(1,8-naf taleno di c arb oximidometil)-fo sf1ni co. |
| Composto Dí | Ácido /(R ou S)-4-metil-2-//( R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil/-carbamoil/-pentil/(1,8-naftalenodicarboximidometil)-fosfínico. |
| Composto E: | Ácido //l,4-dihidro-2,4-dioxo-3( 2H)-quinazolinil/-metil///(R ou S)-4-metil-2-//(R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico. |
A actividade in vivo dos compostos de acordo com a presente invenção pode demonstrar-se utilizando o seguinte ensaio. A grupos de 10 ratos fêmeas injectou-se por via intradérmica no dorso tosquiado 0,1 ml de uma emulsão de colagéneo tipo II/adjuvante incompleto de J?reund’s. Dez dias depois administrou-se duas vezes ao dia utilizando cateteres
- 29 γ / ” ~1 inseridas na veia jugular uma dose de 20 mg kg do composto em ensaio; continua-se a administração durante 12 dias.
Como testemunha utilizaram-se grupos de ratos injectados por via intradérmica mas não tratados com os compostos em ensaio. Durante o ensaio avaliou-se visualmente, de vez em quando, a incidência da inflamação nas patas traseiras e, exprimiu-se como o número de animais que no grupo exibiram sinais eritema e/ou inchaço.
No final do ensaio avaliou-se radiologicamente as alterações na região do tarso das patas traseiras, que se quantificaram utilizando uma escala arbitrária de 0 (normal) a 6 (alteração grave), sendo os resultados expressos sob a forma de médias de grupos. A análise estatística realizou-se utilizando o ensaioU”de Mann-Whitney.
Quadro II
| Inflamação dia 4 | Escala | Radiológica | |
| Astrágalo | Tarso | ||
| Testemunha | 8/11 | 2,28 + 0,53 | 1,75 ± 0,45 |
| Composto D | 3/12 | 0,86 + 0,34 | 0,64 + 0,37 |
composto D utilizado neste Quadro é o designado anteriormente também como composto D no Quadro I.
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-30-/ ,χ·— i *
Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem utilizar-se sob a forma de composições farmacêuticas que as contêm em associação com um veículo aceitável em farmácia. Este veículo apropriado para administração parentêrica ou entérica pode ser orgânico ou inorgânico, como por exemplo, a água, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, o talco, a goma, arábica, a gelatina, polialquilenoglicóis, vaselina, etc. Estas composições podem apresentar-se sob uma forma galénica sólida, como por exemplo, comprimidos, pós, drageias, supositórios, cápsulas, etc., ou sob a forma galénica líquida como por exemplo, soluções, emulsões, suspensões, etc.
Eventualmente essas composições farmacêuticas podem sujeitar-se a operações convencionais da tecnologia farmacêutica como por exemplo, esterilização e/ou outros similares e podem também conter adjuvantes farmacêuticos como por exemplo agentes de conservação, agentes de estabilização, agentes molhantes, sais que permitam variar a pressão osmótica, etc. As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem também conter outras substâncias activas sob o ponto de vista farmacêutico.
Estas composições farmacêuticas podem preparar-se misturando um composto de fórmula geral I, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e eventualmente uma outra ou mais substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico como veículo inerte aceitável em farmácia e convertendo a mistura resultante numa forma galénica.
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Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis em farmácia podem administrar-se a adultos numa quantidade compreendida entre cerca de 5 e 30 mg de preferência entre cerca de 10 e 15 mg por dia. Compreender-se-á certamente que estas doses são apenas exemplos e que podem variar para valores superiores ou inferiores, o que depende de factores como por exemplo a potência do sal ou do composto administrado, a situação especial e as exigências do doente a tratar determinadas pelo médico.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção. Nesses exemplos confirmaram-se as estruturas dos compostos obtidos por ressonância magnética nuclear, espectro de massa e/ou microanálise.
Exemplo 1 (A) Preparação do material inicial:
(i) Sob atmosfera de azoto e à temperatura ambiente agitou-se durante 1 hora uma mistura de 7,98 g (0,12 mole) de ácido fosfinico cristalino e 15,96 g (0,15 mole) de ortoformiato de trimetilo. Adicionou-se depois a solução resultante, gota a gota, a uma mistura agitada de 7,98 g (0,037 mole) de isobutilacrilato de benzilo e 3,14 g (0,027 mole) de 1,1,3,3-tetrametilguanidina a uma velocidade tal que permita manter a temperatura entre valores compreendidos entre 0o e 8°C mediante a utilização de um banho de arrefecimento externo. Concluída a adição retira-se o banho de /
arrefecimento deixando que a mistura atinja a temperatura ambiente e agitando depois durante 2 horas. Diluiu-se a mistura com 250 ml de diclorometano e lavou-se a solução com 200 ml de água e 200 ml de ácido sulfúrico a 10%. Extrairam-se os extractos aquosos reunidos duas vezes com 50 ml de diclorometano e lavaram-se os extractos de diclorometano reunidos com uma solução de cloreto de sódio, secaram-se sob sulfato de sódio anidro e evaporaram-se obtendo-se 12,62g de um óleo incolor contendo 2-/'(metoxifosfinil)-metil7-4-metilvalerato de benzilo.
(ii) Dissolveram-se 6,0 g de 2-/(metoxifosfinil)-metilZ-
-4-metílvalerato de benzilo em 30 ml de diclorometano e arrefeceu-se a solução num banho de gelo mediante agitação sob atmosfera de azoto. Adicionaram-se 9 ml de bis(trimetilsilil)-acetamida e 2,6 g de diisopropiletilamina, agitou-se a mistura durante 5 minutos e adicionaram-se depois 4,8 g de lí-bromometilftalimida. Retirou-se o banho de arrefecimento, e conservou-se a mistura à temperatura ambiente, agitou-se durante 5 horas e depois adicionaram-se mais 20 ml de diclorometano. Lavou-se a solução com 50 ml de ácido sulfúrico a 10% e 50 ml de uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se obtendo-se 8,6 g de um óleo amarelo que se purificou por cromatografia rápida sob gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo/hexano-n (3:1). Obtiveram-se 4,22 g de 2(R3)-ZZ’(RS)-(metoxi)( ftalimidometil)-fosfinilJ-metil/-4-metilvalerato de benzilo sob a forma de um óleo incolor.
/ / ί (iii) Dissolveram-se 4,5 g de 2(R3)-//(RS)-(metoxi)- (ftalimidometil)-fosfinil7-*metil/-4-metilvalerato de benzilo em 200 ml de metanol e hidrogenou-se a solução sobre 1,9 g de paládio a 10% sobre carvão durante 3,5 horas. Filtrou-se e evaporou-se o filtrado depois do que se obtiveram 3,0 g de uma espuma branca contendo ácido 2(R3)-//(RS)-(metoxi)(ftalimidometiD-fosfinilJ-metil/-4-metilvalénico.
(iv) Dissolveram-se 3,0 g de ácido 2(RS)-//(RS)-(metoxi)(ftalimidometil)-fo sfinil7-metil/-4-metilvalénico em 50 ml de tetra-hidrofurano e adicionaram-se com agitação 1,65 g de L-leucina-N-metilamida e 2,2 g de hitoxlbenzotriazol. Concluída a dissolução de todos os sólidos, adicionaram-se 2,02 g de N,N,-diciclo-hexilcarbodiimida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite. Eliminou-se o tetra-hidrofurano por evaporação, triturou-se o resíduo com 100 ml de acetato de etilo e filtrou-se a mistura para eliminar a diciclo-hexilureia. Lavou-se o filtrado duas vezes com 50 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se. Obteve-se uma goma amarela que se purificou por cromatografia rápida sob gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 5% sm acetato de etilo. Obtiveram-se 3,32 g do éster metilo do ácido /(RS)-4-metil-2-/Z(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-ca3:>bamoil/-4-metilpentil/(ftalimidometil)-fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
(Β) Ο processo:
Dissolveram-se 123 mg do éster metílico do ácido /(RS)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/’-carbamoil/-4-metilpentil/(ftalimidometil)fosfínico numa mistura de 3 ml de ácido acético e 3 ml de ácido bromídrico a 48% em ácido acético e conservou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação, dissolveu-se o resíduo numa mistura de 10 ml de tolueno e 5 ml de acetona e evaporou-se a solução. Repetiu-se esta técnica duas vezes e dissolveu-se depois o resíduo numa mistura de 5 ml de diclorometano e 3 ml de acetona e evaporou-se a solução. Secou-se sob vácuo, (0,1 mmlíg) o que forneceu 115 mg de ácido /(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-cai*bamoil/~P®Iitil7( f talimidometil )-fosfínico sob a forma de uma espuma esbranquiçada.
Exemplo 2 (A) Preparação do composto inicial (i) Dissolveram-se 2,5 g do éster metílico do ácido /(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)butil/carbamoil/-4-metilpentil/(ftalimidometil)-fosfínico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1 (A) (V), em 30 ml de uma solução de 0,33 K de hidrato de hidrazina em metanol. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas e evaporou-se depois. Suspendeu-se o resíduo a 50 ml de diclorometano e adicionou-se 0,7 g de ácido acético
- 35 -/ ν... _ glacial. Conservou-se à temperatura ambiente durante 1 hora depois do que se eliminou por filtração o precipitado ftalilhidrazida e se evaporou o filtrado obtendo-se uma goma incolor que se purificou por cromatografia sob gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/ /metanol/ácido acêtico/água (60:18:2:3). Obtiveram-se 1,84 g de acetato do éster metílico do ácido (am.inometil)-/’(R3)-4-metil-2-/7’(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/ -pentil/-fosfínico sob a forma de uma goma incolor.
(ii) Dissolveu-se 0,4 g de acetato de éster metílco do ácido (aminometil)-/’(RS)-4-metil-2-//r(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7“Ca2>bamoil/Pen'til7“íoslln-ico em 15 ml de diclorometano e adicionaram-se 0,12 g de anidrido mal ei co e 0,12 g de trietilamina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e diluiu-se depois com 20 ml de diclorometano. Lavou-se a solução com 5 ml de ácido sulfúrico a 10%, secou-se sob sulfato de sódio anidro e evaporou-se obtendo-se 0,31 g de uma goma incolor que se dissolveu em 5 ml de dimetilformamida. Adicionaram-se 0,135 g de hidrobenzotriazol e 0,15 g de N,lP-diciclo-hexílcarbodiimida à solução de dimetilformamida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite. Eliminou-se a dimetilformamida por evaporação, triturou-se o resíduo com 30 ml de acetato de etilo e filtrou-se a mistura para eliminar a diciclo-hexilureia. Lavou-se o filtrado duas vezes com 30 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sob sulfato de sódio anidro e evaporou-se
obtendo-se uma goma incolor. Purificou-se esta goma por cromatografia rápida sob gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 10% em diclorometano. Obteve-se 0,155 g de éster metílico do ácido (maleimido)-/(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil7-pontil7-fosfínico sob a forma de uma goma incolor.
(B) 0 processo
Dissolveram-se 60 mg do éster metílico do ácido (maleimido)- /(RS)-4-me til-2-//( 3)-3-metil-l-(metilcarbamoil)· -butil7-ca^Bamoil/“Pen’tií7”f°sfíníco 5 ml de diclorometano e adicionou-se 0,5 ml de bromotrimetilsilano. Agitou-se â temperatura ambiente durante 90 minutos depois do que se eliminou o dissolvente por evaporação e se reevaporou o resíduo resultante depois de tratado duas vezes com 20 ml de acetona. Dissolveu-se depois o resíduo em 5 ml de acetona e 0,25 ml de água. Conservou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos depois do que se eliminou o dissolvente por evaporação, se dissolveu o resíduo em 10 ml de diclorometano e se adicionaram 50 mg de trietilamina. Duas horas depois, lavou-se a solução com 10 ml de uma solução de cloreto de sódio e evaporou-se obtendo-se 75 mg do ácido (maleimidometil) - /(RS) -4-metil -2-//( S) -3-metil-l-( metilcarbamoil) -butiV-carbamoiV-pentil/-fosfínico sob a forma de um sal de trietilamina com o aspecto de uma espuma branca.
Exemplo 3 (A) Preparação do material inicial
Dissolveu-se 0,36 g de acetato do éster metílico do ácido (aminaneti])~/(RS)-4“metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 2 (A)(i), em 10 ml de diclorometano e adicionaram-se 0,17 g de anidrido succínico e 0,17 g de trietilamina. Agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas depois do que se adicionaram 0,2 g de hidroxibenzotriazol e 0,2 g de -diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas e filtrou-se depois para se eliminar a diciclo-hexilureia. Lavou-se o filtrado duas vezes com 15 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se sob sulfato de sódio anidro depois do que se eliminou o dissolvente por evaporação obtendo-se uma goma incolor que se purificou por cromatografia rápida sob gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/metanol (8:1). Obtiveram-se 0,23 g de éster metílico do ácido /(RS)-4~metil-a-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/~ca3?bamoil/-pentil/-( succinimidometil) fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
(B) 0 processo:
Dissolveram-se 60 mg de éster metílico do ácido /(RS)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-car- 38 - / bamoiV-pentiV-( succinimidometil)-fosfínico em 5 ml de diclorometano, adicionou-se 0,5 ml de bromotrimetilsilano e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 minutos. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e reevaporou-se o resíduo depois de tratado duas vezes com 20 ml de acetona. Dissolveu-se o resíduo em 5 ml de acetona e 0,25 ml de água. Conservou-se à temperatura ambiente durante 15 minutos depois do que se eliminou o dissolvente por evaporação e se dissolveu o resíduo em 20 ml de uma mistura de acetona/ /diclorometano (1:2). Evaporou-se depois a solução obtendo-se 56 mg de ácido Z(RS)-4-metil-2-Z/-(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil) -butiV-carbamoiV -pentiV-(succinimi dome til) -fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 4 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 3 (A) obteve-se 0,21 g de éster metílico do ácido /*(RS)-4-metil-2-/Z(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butiV-carbamoi V -pentiV V( 2-f enilmaleimido) -metiV-fosfínico sob a forma de uma espuma amarelo claro a partir de 0,7 g de acetato do éster metílico do ácido (aminometil)-/(RS)-4-metil-2-zr(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butiV“caI*bamoiV-pentiV-fosfínico e 0,29 g de anidrido fenilmaleico.
(B) 0 processo:
Dissolveu-se 0,1 g de éster metílico do ácido
- 39 / / f *
/(RS) -4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil7-carbamoil7-pentil/-/( 2-fenilmaleimido)-metil/_£osfínico em 1 ml de diclorometano e adicionaram-se 2 ml de ácido trifluoroacético. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas depois do que se eliminou o dissolvente por evaporação. Tratou-se o resíduo com 30 ml de uma mistura de acetona/diclorometano (1:1) e evaporou-se a solução obtendo-se 95 mg de ácido /(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil7-ZX 2-fenilmaleimido)-metil/-fosfínico sob a forma de uma espuma acastanhada.
Exemplo 5 (A) Preparação do composto inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 3 (A) obteve-se 0,1 g do éster metílico do ácido /(3-metoxiftalimido)-metil7~ARS)-4-metil-2-/Z’(S)-3-’metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-ca3?bamoil7-pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma incolor a partir de 0,4 g de acetato do éster metílico do ácido (aminometil)-/(RS)-4-metil-2-//( S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/-carbamoil/-pentil7 fosfínico e 0,17θ g de anidrido 3-metoxiftálico.
(B) 0 processo:
De acordo com a técnica descrita no Exemplo 3(B) tratou-se 0,1 g de éster metílico do ácido /(3-metoxiftalimido)-metil/-/(RS)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarba- 40 / moil)-butil/-carbamoil/~Pe11 ti l/-fosfínico obtendo-se 95 mg de ácido /(3-metoxiftalimido)-metil/-/(KS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/-carbamoil/ -pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 6 (A) Preparação do material inicial:
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 3 A obteve-se 0,274 g de éster metílico do ácido /(4-metoxiftalimido)-metil//(RS)-4-metil-2-/7’( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma incolor a partir de 0,45 g de acetato do éster metílico do ácido (aminometil)/(RS)-4-metil~2-/Z’(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)butil/ca*4)amoilZpentil/f osf ínico e de 0,185 g de anidrido 4-metoxiftálico.
(B) Processo:
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 B tratou-se 0,1 g de éster metílico do ácido /(4-metoxiftalimido)-metil//XRS)-4-metil-2-/Z(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/“Pontil/“fosfínico obtendo-se 94 mg do ácido Z’(4-metoxiftalimido)-metil//'(RS)-4-metil-2-/Z(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma incolor.
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Exemplo 7 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no
Exemplo 3 A obteve-se 0,195 g de éster metílico do ácido Z~(RS)-4-metil-2-ZZXS)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/(1,8-naftalenodicarboximidometil)fosfínico sob a forma de uma espuma amarelo claro a partir de 0,235 g de acetato do éster metílico do ácido (aminometil)/’(RS)-4-me til-2-/Z( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentiV-fosfínico e de 0,15 g de anidrido 1,8-naftálico.
(B) Processo
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 B tratou-ae 0,16 g de éster metílico do ácido /(RS)-4-metil-2~/Z( S)-3-me til-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-(1,8-naftalenodicarboximidometil)fosfínico obtendo-se 155 mg do ácido /”(RS)-4-metil-2-/Z(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butiV-carbamoil/-pentil/-(1,8-naftalenodicarboximidometil) fosfínico sob a forma de uma espuma amarela.
Exemplo 8 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no
Exemplo 3 A obteve-se 0,245 g de éster metílico do ácido /( 3-me toxi-6-me tilf t alimido) -me til//(RS) -4-me til -2 -//(S) -3 / ?
- 42 - /
-metil-1-( metilcarbamoil) -butil/-carbamoil/ -pentil/ -f osf ínico sob a forma de uma espuma branca a partir de 0,41 g de acetato do éster metílico do ácido (aminometil)/(RS)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)butil/-carbamoil/ -pentil/ fosfínico e de 0,21 g de anidrido 3-metil-6-metoxiftálico.
(B) Processo
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 B tratou-se 0,1 g de éster metílico do ácido /(3-metoxi-6-metilf talimido) -metil//(RS) -4-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico obtendo-se 95 mg de ácido /(3-me toxi-6-metilf talimido)-metil/Z(RS) -4-me til-2-//(S)-3-metil-l-( metilcarbamoil)-butil/-cai’bamoil/-Peri'til/-fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 9 (A) Preparação do material inicial (i) Arrefeceu-se até à temperatura de -30°C uma so- lução de 0,53 g de N-/Xbenziloxi)carbonil/-L-leucina em 10 ml de tetrahidrofurano anidro e adicionou-se primeiro 0,23 g de E-etilmorfolina e depois 0,27 g de cloroformato de isobutilo. Adicionaram-se uma solução agitada durante 5 mn. à temperatura de -30 °C de 0,6 g de éster metílico do ácido (aminometil)/(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico preparado com a técnica descrita no Exemplo 2 A (i) e 0,23 g de N-etilmorfolina. Conservou-se a mistura à temperatura ambien43 te e agitou-se depois durante 3,5 horas. Diluiu-se a mistura com 50 ml de diclorometano, lavou-se com 20 ml de ácido sulfúrico a 10%, 20 ml de uma solução de cloreto de sódio e 20 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se obtendo-se uma goma incolor. Purificou-se esta goma por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma solução de metanol a 10% em acetato de etilo. Obteve-se 0,645 g de /(S)-l-///metoxi/(RS)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butiV-carbamoil/-pentil/-fosfinil/-metil/-carbamoil/-3-metilbutil/~carbamato de benzilo sob a forma de uma espuma branca.
(ii) Dissolveu-se 0,75 g de /(S)-l-///metoxi/(RS)-4-
-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil7-pentil/-fosfinil/-metil/-carbamoil/-3-metilbutil/-carbamato de benzilo em 60 ml de metanol contendo 1,4 ml de ácido clorídrico 1M. Hidrogenou-se a solução sobre 0,1 g de paládio a 10% sobre carvão durante 4 horas. Filtrou-se e evaporou-se o resíduo depois do que se reevaporou com 3 x 30 ml de tolueno para eliminar a água. Dissolveu-se o resíduo branco resultante em 10 ml de dimetilformamida e arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C.
Adicionaram-se 0,375 g de lí-benziloxicarbonil-L-prolina, 180 mg de Π-etilmorfolina e 0,4 g de hidroxibenzotriazol e depois de todos os sólidos dissolvidos 0,345 g de U,D*-diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se à temperatura
- 44 ambiente durante 18 horas depois do que se eliminou o dissolvente por evaporação, se triturou o resíduo com 30 ml de acetato de etilo e se filtrou a mistura para se eliminar a diciclo-hexilureia. Lavou-se o filtrado com 2 x 30 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se obtendo-se uma goma incolor que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma solução de metanol a 15% em acetato de etilo. Obteve-se 0,98 g de (S)-2-77(S)-l-/7Zmetoxi/(RS)-4-metil-2-/7(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfiniV-metil/-carbamoil/-3-metilbutil/-carbamoil/-1-pirrolidinocarboxilato de benzilo sob a forma de uma espuma branca.
(iii) Dissolveu-se 0,53 g de (S)-2-77(S)-l-///metoxi-
7(RS) -4-metil-2-77( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/ -pentil/-fo sfinil/-metil/-carbamoil/-3-metilbutil7-carbamoil/-1-pirrolidinocarboxilato de benzilo em 50 ml de metanol contendo 0,8 ml de ácido clorídrico 1 Hidrogenou-se a solução sobre 0,1 g de paládio a 10% sobre carvão durante 4 horas* Eiltrou-se, evaporou-se o filtrado e reevaporou-se com 3 x 30 ml de tolueno para eliminar a água. Dissolveu-se o resíduo branco resultante numa mistura de 3 ml de dimetilformamida e 10 ml de diclorometano. Tratou-se a solução com 0,15 g de anidrido acético e 0,2 g de trietilamina e agitou-se a mistura durante 2 horas. Eliminou-se depois o dissolvente por evaporação, tratou-se o resíduo com 30 ml de acetato de etilo e filtrou-se a mistura para se
eliminar o cloridarto de trietilamina. Evaporou-se depois o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição uma mistura de acetato de etilo/metano (5:2). Obteve-se 0,43 g de éster metílico do ácido Ζ//Η-(1^οοΐί1-Β-ρΓθ1ί1)-Ε-1θποί1/-ειηιίηο/-ιηθ1ί17/(^3)-4-metil-2-/7(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/-carbamoil/-pentil/~fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
(B) Processo
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 3 tratou-se 0,1 g de éster metílico do ácido /Z/U-(l-acetil-L-prolil) -L-leuciV-amino/ -metil//(RS) -4-metil-2-/'/(3)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico obtendo-se 95 mg do ácido /7~Z®-(l-acetil-L-prolil)-L-leucil/-amino/ -metil//(RS) -4-metil-2-/t (S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pontil/-fosfínico sob a forma de uma espuma esbranquiçada.
Exemplo 10
Dissolveu-se 0,11 g de (3)-2-//( S)-l-/Z/metoxi/7 RS) -4-me til-2-//7 S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/ -carbamoil/-pentil/-fosfinil/-metil/-carbamoil/-3-metilbutilZ-carbamoilZ-l-pirrolidinocarboxilato de benzilo em 4 ml de diclorometano e adicionou-se 0,5 ml de bromotrimetilsilano. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 90 mn. e eliminou-se o dissolvente por evaporação. Dissolveu-se o resíduo em 5 ml de acetona e adicionaram-se 1 ml de água,
- 46 0,5 g de carbonato de hidrogénio e sódio e depois 50 mg de cloroformato de benzilo* Agitou-se à temperatura ambiente durante 5 horas depois do que se eliminou o dissolvente por evaporação, se dissolveu o resíduo em 15 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1 M e se extraiu a solução resultante com 3 x 15 ml de éter etílico. Acidificou-se a solução aquosa com ácido sulfúrico a 10%, saturou-se com uma solução de cloreto de sódio e extraiu-se com 5 x 20 ml de metanol a 5% em diclorometano. Secaram-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se obtendo-se 0,1 g de ácido ///N-(!-/(benziloxi)-carbonil/-L-prolil)-L-leucil/-amino7-metil7Z'(RS)-4-metil-2-//(S)-3--metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/“·Ρθη1117-£οsfínico sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 11 (A) Preparação do material inicial (i) Dissolveram-se 1,06 g de cloridrato do éster etí- lico da L-leucil-L-alamina e 1,46 g de ácido 2(RS)-//(RS)-(metoxi)(ftalimidometil)-fosfinil/-metil/-4-metilvalérico, preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 1 A (iii), em 12 ml de dimetilformamida. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°G. Adicionaram-se 1,08 g de hidroxibenzotriazol e 0,46 g de K-etilmorfolina e depois de todos os sólidos dissolvidos 0,88 g de N,K*-diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante
horas, eliminou-se o dissolvente por evaporação, triturou-se o resíduo com 50 ml de acetato de etilo e filtrou-se a mistura para eliminar a diciclo-hexilureia. Lavou-se o filtrado com 2 x 50 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se obtendo-se uma goma amarela. Purificou-se esta goma por cromatografia rápida utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obtiveram-se 1,06 g de cloridrato do éster metílico do ácido /”(R ou S)-2-/7/S)-l-/Z(S)—1—( etoxicarbonil)-etilZ-carbamoil/-3-metilbutiV-carbamoil7-4-metílpentil/-(ftalimidometil)-fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
(ii) Separou-se a mistura de 4 isómeros preparados no parágrafo (i) por cromatografia rápida repetida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo e uma cristalização fraccionada das fracções enriquecidas no éter etílico/hexano-n. Designaram-se estes quatro isómeros por A, B, C e D pela ordem de eluição na coluna.
| I sómero | A: P.F. | 149 - | 150°C; |
| Isómero | B: P.F. | 164 - | 165°C; |
| Isómero | C: P.F. | 174 - | 176oC; |
| Isómero | D: P.F. | 93 - | 95°C. |
(B) Processo (a)
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 B tra
tou-se uma mistura de 0,1 g de isómeros A e B preparados de acordo com a técnica descrita no parágrafo (ii) obtendo-se 95 mg de ácido /(R ou S)-2-//( S)-1-//(S)-l-( etoxicarbonil)-etil7-carbamoil/-3-metilbutil7-carbamoil7-4-metilpentil/-(ftalimidometil)-fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
(b) Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 B tratou-se uma mistura de 0,1 g de isómeros C e D preparados de acordo com a técnica descrita no parágrafo (ii) obtendo-se 95 mg de ácido /(R ou S)-2-//(S)-l-//(S)-l-(etoxicarbonil)-etil/“Carbamoil/“3-metilbutil/“Carbamoil/‘’4-metilpentil/-(ftalimidometil)-fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 12 (A) Preparação do material inicial (i) Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 2 (A) (i) tratou-se uma mistura de 0,65 g dos isómeros G e D preparados de acordo com a técnica descrita no Exemplo 11 (A) (ii) obtendo-se 0,47 g de acetato do éster etílico de N-/N-/(R ou S)-2~//(aminometil)-metoxifosfinil7--metil/“4-metilvaleril/-b-leucil7“L-alanina sob a forma de uma goma incolor.
(ii) Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 9 (A) (i) tratou-se 0,45 g de acetato do éster etí-
- 49 - / í * lico da N-/W-/(R ou S)-2-//(aminometil)-metoxifosfinil/-’metil/-4-metilvaleril/~B--loucil/-L-alanina sob a forma de uma espuma branca.
(iii) Utilizando uma técnica semelhante à descrita no
Exemplo 9 (A) (ii) tratou-se 0,6 g do éster etílico da U-/N-/(R ou S)-2-/////U-/(benziloxi)-carbonil/-B-leucil/“ -arnino/ -metil/-metoxif osfinil/ -metil/ -4-metilvaleril7 -L-leuciV-R-alanina obtendo-se 0,52 g do éster etílico da U-/N-ZXR ou S)-2-/////Ú-/1-/(benziloxi)-carbonil/-L-prolil/-L-leucil/-amino7 -metil/ -metoxif osf inil/ -metil/-4-metilvaleril/-L-leucil/-L-alanina sob a forma de uma espuma branca.
(B) Processo
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 10 tratou-se 0,11 g de 1T-/N-/(R ou S)-2-////3-/1-/( benziloxi)-carbonil/-L-prolil/-L-leucil/-arnino/-metil/ -metoxifosfinil7-metil7-4-metilvaleril7-L-leucil7-L-alanina obtendo-se 70 mg de N-/N-/(R ou S)-2-/////11-/1-/( benziloxi)-carbonil/-h-prolil/-L-leucil/-amino/-metil/-hidroxifosfinil/-metil/-4-metilvaleril/-L-leucil7“L-alanina sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 13 (A) Preparação do material inicial (i) Dissolveram-se 0,6 g de ácido /(-)-1-/1-(benzi- loxi)-formami do/-etil/-f osf ínico em 7 ml de tetra-hidrofura-
no anidro contendo 0,126 g de etanol e adicionaram-se 0,54 g Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida e 0,03 g de dimetilaminopiridina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante quatro horas, filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Dissolveu-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução primeiro com 20 ml “de,uma solução a 5% de sulfato de hidrogénio e potássio, depois com 20 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e finalmente com 20 ml de uma solução de cloreto de sódio. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio depois do que se evaporou, se dissolveu em 20 ml de éter etílico, se filtrou e se evaporou o filtrado obtendo-se 0,4 g de um óleo; Rf = 0,55 (metanol a 2% em acetato de etilo). Misturou-se este óleo com 0,136 g de 1,1,3,3-tetrametilguanidina e 0,322 g de isobutilacrilato de benzilo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Diluíu-se a mistura com 25 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução sucessivamente com 10 ml de uma solução a 10% de ácido clorídrico, 10 ml de água e lOml de uma solução de cloreto de sódio. Secou-se o dissolvente depois do que se eliminou por evaporação obtendo-se um óleo que purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição acetato de etilo. Obteve-se 0,446 g de (RS)-2-///(R ou S)-l-/l-(benziloxi)-formamidq7-etil7~®toxifosfinil7-metil7-4-metilvalerato de benzilo sob a forma de um óleo incolor.
(ii) Dissolveu-se 0,446 g de (RS)-2-///(R ou 5)-1-/1-
-(benziloxi)-formamido/-etil7-stoxifosfinil/-metil7-4-metil
valerato de benzilo em 4 ml de etanol contendo 0,91 ml de uma solução de hidróxido de sódio 1 K. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas e diluíu-se depois com 25 ml de água. Lavou-se a solução com 2 x 25 ml de éter etílico e acidificou-se adicionando gota a gota ácido clorídrico concentrado. Extraiu-se a solução aquosa com 3 x 15 ml de acetato de etilo e reuniram-se os extractos orgânicos com 15 ml de uma solução de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporaram-se obtendo-se 0,246 g de uma goma incolor. Dissolveu-se esta goma em 5 ml de diclorometano e adicionou-se 0,087 g de L-leucina-L-metilamida. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C e adicionou-se 0,089 g de hidroxibenzotriazol. Concluída a dissolução de todos os sólidos adicionou-se 0,149 g de Ν,Ν’-diciclo-hexilcarbodiimida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação, triturou-se o resíduo com 25 ml de acetato de etilo e filtrou-se a mistura para eliminar a diciclohexilureia. Lavou-se a solução com 10 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se obtendo-se uma goma que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma solução de metanol a 3% em acetato de etilo. Obteve-se 0,16 g de /(R ou S)-l-/etoxi-/(RS)-4-me til-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7'_earbamoil7“Pentil/“fosfinil7“eí:il7'ca:t:'^amaío de benzilo sob a forma de uma goma incolor.
- 52 / (iii) Dissolveu-se 0,16 g de /(R ou S)-l-Zetoxi-Z/RS)-
-4-metil-2-//(S) -3-me til-1 -(metilcarbamoil) -butil/-carbamoil/-pentil/-fosfinil/-etil/-carbamato de benzido em 0,28 ml de etanol contendo ácido clorídrico 1 M e 0,015 g de paládio a 5% sobre carvão e hidrogenou-se a mistura durante 2,5 horas. Filtrou-se, depois do que se evaporou o filtrado e se reevaporou o resíduo resultante com 2 x 25 ml de diclorometano para eliminar a água. Dissolveu-se o produto em 5 ml de tetra -hidrof urano anidro e adicionaram-se 0,057 g de trietilamina e 0,046 g de anidrido ftálico. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionaram-se depois 0,076 g de hidroxibenzotriazol e 0,064 g de Η,Η’-diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação, triturou-se 0 resíduo com 20 ml de acetato de etilo e filtrou-se a mistura para eliminar a diciclo-hexilureia. Lavou-se 0 filtrado com 2 x 10 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se obtendo-se uma goma que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma solução de metanol a 1% em acetato de etilo. Obteve-se 0,16 g de éster etílico do ácido /(RS)-4-metil-2-/7’(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/“Carbamoil/-pentil//(R ou S)-l-ftalimidoetil/”f°sfínico sob a forma de -uma espuma incolor.
(B) Processo
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no
V...
/ / w
Exemplo 1 (B) trataram-se 78 mg de éster etílico do ácido /(RS) -4-metil-2-//( S) -3-metil-l-( me til carbamoil) -butil7 -carbamoil7-pentil7/(R ou S)-l-ftalimidoetil7-f osf ínico obtendo-se 73 mg de ácido /(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7'Oanbamoil7~Pentil7/(R ou S)-l-ftalimidoetil7-fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 14 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 13 A obteve-se 0,15 g de éster etílico do ácido /(RS)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil7-pentil7Z(R ou S)-l-ftalimidoetil/-fosfínico sob a forma de uma espuma branca, a partir de 0,6 g de /(+)-1-/1-(benziloxi)-formamido7-etil7“fosfínico.
(B) Processo
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 1 (B) tratou-se 0,1 g de éster etílico do ácido /(HS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-canbamoil7-pontil7“ /(R ou S)-l-ftalimidoetil7-fosfínico obtendo-se 95 mg de ácido /(RS)-4-metil-2-//(S)-3-motil-l-(metilcarbamoil)-butil7-canbamoil7-pontil7/(R ou S)-l-ftalimidoetil7-f°sfínico sob a forma de uma espuma branca.
..
Exemplo 15 (A) Preparação do material inicial (i) Separou-se o composto racémico 3-amino-2-azaciclotridecanona nos seus isómeros ópticos mediante a formação de tartarato de dibenzoílo seguida por sucessivas cristalizações no etanol. A partir de 13,2 g de amina racémica e de 23,4 g de ácido (-)-dibenzoiltartárico obtiveram-se depois de 3 cristalizações no etanol 6,04 g de tartarato. /ec 7p20 = -115,3° (0 = 1% em metanol).
Utilizando uma técnica semelhante e o ácido (+)-dibenzoiltartárico obteve-se um outro tartarato. £ d 7d 20 = +115,0° (C = 1% em metanol).
Suspenderam-se 20 g do tartarato preparado a partir do ácido (-)-dibenzoiltartárico em 400 ml de clorofórmio e agitou-se a suspensão com 400 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio até à formação de uma solução límpida. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se depois a solução aquosa com 100 ml de clorofórmio. Secaram-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se obtendo-se 7,85 g de 3-amino-2-azaciclotridecanona. P.P. = 128 - 130°0; [°<-J- -63,6° (C = 1% em metanol).
(ii) Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 1 A (iv) obteve-se 0,21 g de éster metílico do ácido /(RSj-A-metil-B-^lR ou S) -2-oxoazaciclotridecil7-carbamoil7·· f » -pentil7(ftalimidometil)fosfínico sob a forma de um sólido branco, a partir de 0,377 g de ácido 2(RS)-ZZXR3)-(metoxi)-(ftalimidometil)-fosfinil7“metil7-4-metilvalêrico e de 0,2 g de (-)-3-amino-2-azaciclotridecanona.
(B) Processo
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 (B), parágrafo (ii), trataram-se 75 mg de éster metílico do ácido ARS)-4-metil-2-/7’(R ou S)-2-oxoazaciclotridecil7“ca:cbamoil7-pentil/(ftalimidometil)fosfínico obtendo-se 72 mg de ácido ARS)-4~metil-2-/Z”(R ou S)-2-oxoazaciclotridecil7-carbamoil7” -pentil7(ftalimidometil)-fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 16 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 3 A obeteve-se 0,347 g de éster metílico do ácido ZZ3-(benziloxi)ftalimido7-metil7Z(RS)-4-metil-2-/7‘(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7~pentil7fosfínico sob a forma de uma espuma branca a partir de 0,64 g de acetato do éster metílico do ácido (aminometil)ARS)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil7-pentil/-fosfínico e de 0,4 g de anidrido 3-(benziloxi)-ftálico.
(B) Processo
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 B tra- 56 -/ tou-se 0,1 g de éster metílico do ácido //3-(benziloxi)ftalimido7-metil//'(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butiV-carbamoiV-pentil7fosfínico obtendo-se 95 mg de ácido /Z’3-(benziloxi)ftalimido/-metil7Z'(RS)-4-metil-2-//( S) -3-me til-l-( metilcarbamoil) -butil?-carbamoil7 -pentil7 fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 17
Dissolveu-se 0,2 g de ácido //3-( benziloxi)ftalimido7-metil7/”(RS) -4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil?-pentil7fosfínico em 50 ml de metanol contendo 0,1 g de paládio a 10% sobre carvão. Hidrogenou-se a mistura durante 4 horas depois do que se filtrou. Evaporou-se o filtrado obtendo-se 0,16 g de ácido /3-hidroxif talimido) -metil7Z(RS) -4-metil-2-//( S) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7“Peiitil/fosfinico sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 18 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 3 A obteve-se 0,105 g de éster metílico do ácido /4-metil-2-//3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil/-pentil7/(3-nitroftalimido)-metil7“fosfinico sob a forma de uma espuma amarelo claro a partir de 0,23 g de acetato do éster metílico do ácido (aminometil)/(RS)-4-metil-2- 57 <
-77( S)-3-metil-l-(me tilcarbamoil)-butilj-carbamoilj-pentil7-fosfínico e de 0,105 g de anidrido 3-nitroftálico.
(B) Processo
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 B tratou-se 0,1 g de éster metilico do ácido 74-metil-2-773-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil/-pentil77( 3-nitroftalimido)-metil7-fosfínico obtendo-se 95 mg de ácido 74-metil-2-773-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-cs-rbamoil7-pentil7 7(3-nitroftalimido)-metil7-fosfínico sob a forma de uma espuma amarelo claro.
Exemplo 19
Dissolveram-se 75 mg de ácido 74-metil-2-773-metil-l-( me tilcarbamoil) -butil/-carbamoil7**Pen'til77( 3-nitroftalimido)-metil7-íosfínico em 2,5 ml de metanol contendo 0,01 g de paládio a 10% sobre carvão. Hidrogenou-se a mistura durante 3 horas depois do que se filtrou. Evaporou-se o filtrado obtendo-se 70 mg de ácido 7(3-hidroxiftalimido)-metil77(RS)-4-metil-2-/7(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil7fosfínico sob a forma de uma espuma amarela.
Exemplo 20 (A) Preparação do material inicial (i)
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no /
- 58 Exemplo 2 (A) (i)-(iv) obtiveram-se 3,2 g de éster etílico do ácido /(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil/-4-metilpentil7-(ítalimidometil)-fosfínico sob a forma de uma espuma branca a partir de 10,95 g de ácido fosfínico cristalino, 10,99 g de isobutilacrilato de benzilo e 30,31 g de ortoformiato de trietilo.
(ii) Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 2 (A) (i) excepto que se utilizou uma solução 0,33M de hidrato de hidrazina em etanol, trataram-se 3,2 g de éster etílico do ácido /(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/ -4-metilpentil/-(ftalimidometil)-fosfínico obtendo-se 2,06 g de acetato de éster etílico do ácido (aminometil)/(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
(iii) Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 3 (A) obteve-se 0,581 g de éster etílico do ácido /(2,3-difenilmaleimido)-metil//(RS)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma amarelo esverdeado a partir de 0,52 g de acetato do éster etílico do ácido (aminometil)/(RS)-4-metil -2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico e de 0,34 g de anidrido difenilmaleico.
(B) Processo
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 4 B tratou-se 0,1 g de éster etílico do ácido /(2,3-difenilmaleimi- 59 -Ζ' / · do) -metil/ZXRS) -4-metil-2-/Z( S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil7-carbamoil/-pentil/-fosfínico obtendo-se 95 mg de ácido /X 2,3-difenilmaleimido) -metil/Z(RS) -4-metil-2-//(S) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-ca.rbamoil7-P®ntil7-fosfínico sob a forma de uma espuma amarelo esverdeada.
Exemplo 21 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante â descrita no
Exemplo 3 (A) obteve-se 0,325 g de éster etílico do ácido ZX 3,6-dif enilmaleimido) -metil/ZXRS) -4-metil-2-/ZXS)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7“Pentil7-fosfínico sob a forma de uma espuma amarelo claro a partir de 0,5 g de acetato do éster etílico do ácido (aminometil)ZXRS)-4-metil—2—/ZX S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil7-fosfínico e de 0,27 g de anidrido 3,6-dimetoxiftálico.
(B) Processo
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 B tratou-se 0,1 g de éster etílico do ácido ZX3,6-difenilmaleimido ) -me tiVZX RS) -4-metil-2-/7X S) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil7-fosfínico obtendo-se 95 mg de ácido ZX 3,6-difenilmaleimido)-metil/ZXRS)-4-metil-2-/ZXS)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7“Peni;il7-fosfínico sob a forma de uma espuma amarela.
Exemplo 22 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante â descrita no Exemplo 3 (A) obteve-se Ο,3θ7 g de éster etílico do ácido /(RS)-4-me til-2-/77S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil7-pentil7“(2,3-naftalenodicarboximidometil)-fosfínico sob a forma de uma espuma branca a partir de 0,528 g de acetato do éster etílico do ácido (aminometil)/7RS)-4-metil-2-/77 S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7--carbamoil/-pentil/-fosfínico e de 0,273 g de anidrido 2,3-naftálico.
(B) Processo
Utilizando a técnica descrita no Exemplo 3 B tratou-se 0,1 g de éster etílico do ácido /7RS)-4-metil-2-/Z7S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil7-pentil7-(2,3-naftalenodicarboximidometil)-fosfínico obtendo-se 95 mg de ácido /7RS)-4-metil-2-/77s)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-,carbamoil7-P®ntil/-( 2,3-naf tal enodicarboximidometil )-fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 23 (A) Preparação do material inicial (i) Utilizando uma técnica semelhante à descrita no
Exemplo 1 (A) (iv) obteve-se 2,1 g de éster etílico do ácido /(RS) -Z7 RS) -4-me til -2-/7 R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil/-carbamoil/~Pentil/-(ftalimidometil)-fosfínico sob a forma
de um sólido branco a partir de 1,9 g de 2(RS)-77(RS)-(metoxi)-(ftalimidometil)-fosfinil/-metil7-4-metilvalérico e de 0,1 g de (-)-3-amino-2-azaciclotridecanona.
(ii) Separou-se a mistura de 4 isómeros preparados de acordo com a técnica descrita nos parágrafos anteriores por cromatografia rápida repetida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma solução de acetona a 30% e diclorometano. Designaram-se os isómeros por A, B, G e D pela ordem de eluição na coluna. 3,5 g da mistura forneceram 1 g de uma mistura de isómeros B e G.
(iii) Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 20 (A) (ii) tratou-se 0,5 g de uma mistura B e G obtendo-se o acetato do éster etílico do ácido (aminometil)ZXR ou S)-4-metil-2-/7(R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil7” -carbamoil7~P®ntil7~f°sfíníco s°b a forma de uma espuma branca e que depois de tratada com 0,2 g de anidrído 1,8-naftâlico utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 3 (a) forneceu 0,355 g de éster etílico do ácido 7(R ou S)-4-metil-2-/71R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil7-carbamoil7-pentil_7-(l,8-naftalenodicarboximidometil)-fosfínico sob a forma de um sólido branco.
(B) Processo
Dissolveu-se 0,16 g de éster etílico do ácido
7(R ou S)-4-metil-2-/7(R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil7-carbamoil/-pentil/-(1,8-naf talenodicarboximidometil)-fo sfínico em 2 ml de ácido acético contendo brometo de hidro-
gênio a 48% e agitou-se a solução à temperatura ambiente du rante 18 horas. Evaporou-se a solução depois do que se triturou o resíduo com 20 ml de éter etílico, se separaram os sólidos por filtração e se secou sob vácuo à temperatura de 60°C obtendo-se 0,145 g de ácido Z/R ou S)-4-metil-2-/'Z‘(R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil/-carbamoil/-pentil/-(1,8-naftalenodicarboximidometil)-fosfínico sob a forma de um sólido branco. P.F. = 268 - 269°C.
Exemplo 24 (A) Preparação do material inicial
Dissolveram-se 0,155 g (1 mmole) de anidrido isobutilmaleico e 0,42 g (1 mmole) de acetato do éster metílico do ácido (aminometil)Z(RS)-4-metil-2-ZZ(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil7-pentil7-fosfínico em 5 ml de tetra-hidrofurano anidro e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas na presença de 0,202 g (2 mmoles) de trietilamina. Adicionaram-se depois 0,27 g (2 mmoles) de hidroxibenzotriazol e 0,206 g (1 mmole) de Ν,Ν*-diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 18 horas, eliminou-se a diciclo-hexilureia por filtração e evaporou-se o filtrado. Tratou-se o resíduo resultante com 50 ml de acetato de etilo e lavou-se a solução com uma solução de ácido cítrico a 5% e com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio depois do que se secou sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolvente por evaporação obtendo-se 0,35 g de /
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l n um sólido que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 1% no clorofórmio. Obtiveram-se 165 mg de éster metílico do ácido ZX 2-isobutilmaleimido)-metil7 -/(RS) -4-metil-2-/Z( S) -3-metil—1—(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil?-fosfínico sob a forma de uma espuma.
(B) Processo
Dissolveu-se 0,145 g (0,29 mmole) de éster metílico do ácido /( 2-isobutilmaleimido) -metil?-Z(RS)-4-metil-2-ZZXS)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil?-carbamoil7-pentil?-fosfínico em 3 ml de ácido trifluoroacético e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 5 horas. Evaporou-se o produto bruto depois do que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/ácido acêtico/água (120:15:3:2). Obtiveram-se 70 mg de ácido Z'(2-isobutilmaleimido)-metil?-Z(RS)-4-metil-2-/Z’(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7“Csrbamoil?”· -pentil7-fosfínico sob a forma de uma espuma.
Exemplo 25 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 24 (A) obteve-se 0,124 g de éster etílico do ácido (glutarimidometil)-Z'(RS)-4-metil-2-ZZ'(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil7“íosfínico a partir de 0,161 g (1,41 mmoles) de anidrido glutârico e 0,41 g (0,94
mmole) de acetato do éster etílico do ácido (aminometil)/(RS)-4-metil-2-/’/(S)-3-metil-l-(inetilcarbaEioil)-butil/-carbainoil7“ -pentil7-fosfinico.
(B) Processo
Dissolveu-se 0,11 g (0,23 mmole) de éster etílico do ácido (glutarimidometil)-Z'(RS)-4-metil-2-Z’/’(S)-3~metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-P©ntil/-fosfínico em 4 ml de diclorometano e agitou-se a solução durante toda a noite na presença de 2 ml de bromotrimetilsilano. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e dissolveu-se o resíduo resultante em 5 ml de uma mistura de acetona/água (9:1). Eliminou-se o dissolvente por evaporação repetindo-se este tratamento uma vez mais. Obteve-se 0,1 g de ácido (glutarimidometil)-/'(RS)-4-metil-2-/7'(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma.
Exemplo 26 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no
Exemplo 24 (A) obteve-se 0,16 g de éster etílico do ácido
Z7’( S) -2-isobutilsuccinimido7-metil/-Z”(R3) -4-metil-2-//( S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil7-carbamoil7 -pentil7-fosfínico a partir de 0,17 g (1,09 mmoles) de anidrido 2(S)-isobutilsuccínico e 0,32 g (0,73 mmoles) de acetato de éster etílico do ácido (aminometil)/(RS)-4-metil-2-//( S)-3-metil/ -65-/
-l-(metilcarbamoil) -butil7-carbamoil/ -pentil/-f osfínico.
(B) Processo
Dissolveu-se em 2 ml de diclorometano o produto obtido mediante a aplicação da técnica descrita no parágrafo anterior e tratou-se durante toda a noite com 2 ml de bromotrimetilsilano. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e tratou-se o resíduo com 5 ml de uma mistura de acetona/água (9:1). Eliminou-se o dissolvente por evaporação e purificou-se o produto bruto por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol/ácido acético/água (90:21:3:2). Obteve-se 0,09 mg de ácido 77(S)-2-isobutilsuccinimido/-metil/-7(RS)-4-metil-2-77(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico.
anidrido 2(S)-isobutilsuccínico utilizado na alínea (A) deste Exemplo preparou-se do seguinte modo:
(i) Dissolveram-se 2,5 g (8,1 mmoles) de 2(S)-isobutilsuccinato de hidrogénio e l-(4-nitrobenzilo) em 10 ml de tetra-hidrofurano e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas na presença de 4 ml de uma solução de hidróxido de sódio 4 M. Eliminou-se o dissolvente por evaporação, dissolveu-se o resíduo em 20 ml de água e extraiu-se a solução com 3 x 25 ml de éter etílico. Acidificou-se a solução aquosa com ácido clorídrico 2 M e extraíu-se o produto com éter etílico. Lavaram-se os extractos de éter etílico com uma solução saturada de cloreto de sódio e secaram-
-se sobre sulfato de sódio anidro. Eliminou-se o dissolven te por evaporação obtendo-se 1,3 g de ácido 2(S)-isobutil succínico sob a forma de uma goma.
(ii) Dissolveu-se 0,19 g (1,1 mole) de ácido 2(S)-iso butilsuccínico em 5 ml de diclorometano e arrefeceu-se a so lução até à temperatura de 0°C. Adicionou-se 0,225 g (1,1 mmole) de lJ,JT’-diciclo-hexilcarbodiimida e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite. Eliminou-se a diciclo-hexilureia por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 0,17 g de anidrido 2(S)-isobutilsuccínico sob a forma de uma goma. I.V. = 1800 cm~^.
Exemplo 27 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no
Exemplo 26 preparou-se o ácido //(R)-2-isobutilsuccinimido/-metil/-Z~(RS) -4-metil-2-/Z( S) -3-metil-l-( metilcarbamoil) -butil/ -carbamoil7 -pentil/-f osfínico.
Exemplo 28 (A) Preparação do material inicial (i) Prepararam-se 3 g (6,4 mmoles) de 2(RS)-/Z(RS)-(etoxi)-(ftalimidometil)-fosfinil/-metil/-4-metilvaierato de benzilo em 39 ml (12,8 mmoles) de uma solução 0,33 M de hidrato de hidrazina em etanol. Agitou-se a solução à tem
peratura ambiente durante toda a noite. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e os vestígios de hidrazina mediante tratamento com tolueno e depois por evaporação. Tratou-se o resíduo com 50 ml de diclorometano e agitou-se à temperatura ambiente durante 45 mn. na presença de 5 ml de ácido acético glacial. Eliminou-se o sólido por filtração e evaporou-se o filtrado obtendo-se 2,56 g de 2(RS)-77(RS)-(aminometil)-(etoxi)-fosfinil/-metil/-4-metilvalerato de benzilo sob a forma de uma goma.
(ii) Dissolveram-se 1,3 g (6,34 mmoles) de ftalilglicina em 10 ml de tetra-hidrofurano, arrefeceu-se a solução em banho de gelo e tratou-se depois com 0,86 g (6,4 mmoles) de hidroxibenzotriazol e 1,3 g (6,4 mmoles) de ΙΪ,Ν*-diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 5 horas e eliminou-se depois a diciclo-hexilureia por filtração. Evaporou-se o filtrado, dissolveu-se a goma resultante em 10 ml de tetra-hidrofurano e tratou-se a solução à temperatura de 0°C com 2,5 g (6,2 mmoles) de2-(RS)Z/(RS.)-( aminometil) -(etoxi) -fosfinil/ -metil/-4-metilvalerato de benzilo e 0,75 g (6,5 mmoles) de IT-etilmorfolina* Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante toda a noite e eliminou-se o dissolvente por filtração. Tratou-se o resíduo com 100 ml de acetato de etilo, lavou-se sequencialmente com uma solução de ácido cítrico a 5%, uma solução a 5% de carbonato de hidrogénio e sódio e água, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se obtendo-se uma goma que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando-se como
agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol (98:2). Obteve-se 0,95 g de 2(RS)-/Z(RS)-(etoxi)-Z(2-ftalimidoacetamido)-metil7-fosfinil7-metil7-4~metilvalerato de benzilo.
(iii) Tratou-se 0,95 S (1,8 mmoles) de 2(RS)-Z/(RS)-(etoxi)-ZI 2-ftalimidoacetamido)-metil7-fosfinil7”ms'til7“4-metilvalerato de benzilo com 11 ml (3,6 mmoles) de uma solução 0,33 M de hidrato de hidrazina em etanol. Agitou-se a mistura durante toda a noite à temperatura ambiente depois do que se processou de acordo com a técnica descrita no parágrafo (i) deste exemplo. Uma purificação por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição a mistura de cloroférmio/metanol/ácido acético/água (120:15:3:2) forneceu 0,43 g de acetato de 2(RS)-ZZT^S)-Z7Z~(RS)-(2-aminoa cetamido)-metil/(etoxi)-fosfinil7-metil7-4-metilvalerato de benzilo sob a forma de uma goma.
(iv) Dissolveram-se o,4 g (0,87 mmole) de acetato de 2( RS) -ZZZ'( RS) -(2-aminoacetamido) -metil/-(etoxi) -f o sfinil/ -metil7-4-metilvalerato de benzilo em 170 ml de tolueno anidro e aqueceu-se a solução até atigir a temperatura de 110°C na presença de 0,125 g (1,24 mmole) de trietilamina e 4 ml (7,72 mmoles) de uma solução 1,93M de fosgénio em tolueno. Após 15 mn. eliminou-se o dissolvente por evaporação, dissolveu-se o resíduo em 10 ml de tolueno anidro e evaporou-se a solução. Dissolveu-se o resíduo resultante em 5 ml de diclorometano anidro e agitou-se a solução â temperatura ambiente durante 2 horas na presença de 0,125 g (1,24 mmole) de trietilamina. Adicionaram-se 25 ml de diclo- 69 /
·/ rometano a essa solução e lavou-se com água e solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se fornecendo um produto sob a forma de uma goma. Purificou-se esta goma por cromatografia sobre gel de sílica utilizando uma mistura de clorofórmio/metanol (19:1) como eluente obtendo-se 0,3 g de 2(RS)-ZZ(RS)-(etoxi)-Zl2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil7-fosfinil7-metil7-4-metilvalerato de benzilo sob a forma de uma goma.
(v) Dissolveu-se 0,27 g (0,64 mmoles) de 2(RS)-/Z(RS)-
-(etoxi)-Z( 2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil7-fosfin.il7metiV-4-metilvalerato de benzilo em 10 ml de etanol e hidrogenou-se a solução na presença de 0,2 g de paládio a 10% sobre carvão à temperatura ambiente e sob atmosfera de azoto. 1 hora depois eliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o dissolvente obtendo-se 0,22 g de ácido 2(RS)-ZZ(RS) -(etoxi) -/(2,5-dioxo-l-imidazolidinil) -metil7-fosfinil7-metil7-4-metilvalêrico sob a forma de uma espuma.
(vi) Trataram-se 0,22 g (0,64 mmole) de ácido 2(R3)-
-ZZ(RS) -(etoxi)-Z( 2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil7-fosfinil7-flietil7-4--metilvalérico e 0,116 g (0,81 mmole) de L-leucina-metilamida com 5 ml de diclorometano e 2,5 ml de tetra-hidrofurano. Tratou-se a solução à temperatura de -8 °C com 0,3 g (1,2 mmole) de R-etoxicarbonil-2-etoxi-l,2-di-hidroxi quinolina. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e conservou-se depois à temperatura de 0°C durante 48 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação,
„..χ % tratou-se o resíduo com 50 ml de clorofórmio, lavou-se a solução sequencialmente com uma solução de ácido cítrico a 5%, uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio a 5% e uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e evaporou-se obtendo-se uma goma. Cromatografou-se esta goma sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio/metanol (19:1). Obteve-se 0,08 g de éster etílico do ácido /(2,5-dioxo-l-imidazolidinil) -metil/ -//RS) -4-me til -2-/f( S) -3 -metil-1 -(metil carbamoil) -butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico sob a forma de uma goma.
(B) Processo
Dissolveram-se 60 mg (0,13 mmole) de éster etílico do ácido /(2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil/-ARS)-4-metil-2-/'/'(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico em 1 ml de diclorometano e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas na presença de 1 ml de bromotrimetilsilano e 0,1 ml de ácido trifluoroacêtico. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e tratou-se o resíduo 3 vezes com uma mistura de acetona/água (9:1) eliminando-se o dissolvente de cada vez. Finalmente triturou-se o resíduo com éter etílico obtendo-se 55 mg de ácido // 2,5-dioxo-l-imidazolidinil)-metil/-/’(R8)-4-metil-2-///s)-3-metil-l-( metilcarbamoil) -butil/ -carbamoil/ -pentil/-f osf ínico sob a forma de uma espuma.
Exemplo 29
Utilizando uma técnica semelhante â descrita no
Exemplo 4 (B) obteve-se o ácido /71,4-di-hidro-2,4-dioxo-3(2H) -quinazoliniV-metiV-ZÍRS) -4-metil-2-/Z( S) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butiV-carbamoil7-pentil7-’fosfínico sob a forma de uma espuma amarela clara a partir de éster etílico do ácido //l,4-di-hidro-2,4-dioxo-3( 2H)-quinazoliniV-JnetiV-/(RS) -4-metil-2-77(S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/ -carbamoiV-pentiV-fosfínico.
Obteve-se o ácido /Zl,4-di-hidro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazolinil/~metil/-/(RS)-4-metil-2-Z/’(R ou S)-2-oxo-3-azaciclo trideciV-carbamoiV-pentiV-f osf ínico sob a forma de uma espuma esbranquiçada a partir do éster etílico do ácido //!,4-di-hidro-2,4-dioxo-3(2H)-quinazoliniV-nietiV-Z(R ou S)-4-metil-2-/Z(R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil/”· -carbamoiV-pentil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido Z/2,4-dioxo-2H-l,3-benzoxazinil-3(4H)7-metil/-Z(RS)-4-metil-2-f/'(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butiV-carbamoiV-pc^tiV-fosfínico sob a forma de uma espuma esbranquiçada a partir do éster etílico do ácido [/2,4-dioxo-2H-l, 3-benzoxazinil-3( 4H)/-metiV-Z(RS) -4-metil-2-/7”(S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butiV-carbamoiV-pentil/-fo sfínico;
Obteve-se o ácido Z(BS)-4-metil-2-/Z(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butiV-c&rbamoiV-PehtiVZ3,5-dioxo-4H-tienc/3,4-C.7-pirrol-5( óH)-iV-metil-fosfínico sob a forma
- 72 / / ί de uma espuma de cor creme a partir do éster etílico do ácido RS)-4-me til-2-//^(3) -3-metil-l-(metilcarba-.oil)-butil7-carbamoil7“Pentil7ZZ3,5-dioxo-4H-tieno/'3,4-c7-.pirrol-5( 6H)-il7-nietil7fosfínico;
Obteve-se o ácido Z’/l,4-di-hidro-l-metil-2,4-dioxo-3( 2H)-quinazolinil7-®©til7’AKS)-4-metil-2-/Z’(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butiV-carbamoiV-pentiV-fosf í“ nico sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido /‘/l,4-di-hidro-l-metil-2,4-dioxo-3(2II)-quinazolinil/ -me til7-/(RS) -4-metil-2-/21 S)-3-metil-l-( metilcarbamoil)-butil7-carbamoil/-pentil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido /_(4-amino-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7“Z(RS)“4-metil-2-/7‘(S)-3--metil-l-(metilcarbamoil)-bu til/“•carbamoil7~P^'tíl7“íosf ínico sob a forma de uma espuma cor de laranja a partir do éster etílico do ácido /( 4-amino-l,8-naftalenodicarboximido)-metil/-/'(SS)-4-metil-2-zfZ'(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-c&i,bamoil7“ -pentil7-f°sfínico;
Obteve-se o ácido /(4-amino-3-bromo-l,8-naftalenodicarboximido)-me til/-£( RS)-4-me til-2-//( S)-3-metil-1-(metilcarbamoil)-butil7“Carbamoil7~pentil7-fosfínico sob a forma de uma espuma amarela a partir do éster etílico do ácido /(4-amino-3-bromo-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7“ -/*( RS )-4-me til-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil/-pentil_/-f osf ínico;
Obteve-se o ácido /(4-amino-3~cloro-l,8-naftale- 73 nodicarboximido) -metil/ -/(RS) -4-me til-2-//(S) -3 -metil-1-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-P®ntil7-fosfínico sob a forma de uma espuma amarela a partir do éster etílico do ácido 7(4-amino-3-cloro-l,8-naftalenodicarboximido)-metil/-/(RS) -4-metil-2-//( S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido /”(4-amino-3-iodo-l,8-naftalenodicarboximido)-metil/“‘Z'(RS)-4-metil-2-/7'(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoilZ-pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma amarelo alaranjada a partir do éster etílico do ácido /'(4-amino-3-iodo-l,8-naftalenodicarboximido)-metiiy-ARS)-4-metil-2-/7’(S) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido 7(3-amino-l,8-naftalenodioarboximido)-metil/-Z'(RS)-4-metil-2-/Z'(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/“fosfínico sob a forma de uma espuma cor de laranja a partir do éster etílico do ácido /(3-amino-l,8-naftalenodicarboximido)-metil/-/'(RS)-4-metil-2-/7~(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil./-fosfínico;
Obteve-se o ácido /”(RS)-4-metil-2-ZZ(R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil/-carbamoil/-pontil/-Z(l,8-naftalenodicarboximido)-metil/-fosfínico sob a forma de um pó branco a partir do éster etílico do ácido /(RS)-4-metil-2-/7(R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil/-carbamoil/-pentil/-/71,8-naftalenodicarboximido)-metil/-fosfínico;
/
Obteve-se o ácido /(R3)-4-metil-2-//(S)-3-metil—1—( metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil//!,3,6» 7-tetra-hidro-1,3-dioxo-2H-in.den.oZ’6,7,1-def/-i so quinolinil-2/ -metil/~fosfínico sob a forma de uma espuma de cor creme claro a partir do éster etílico do ácido /(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/Zl,3,6,7-tetra-hidro-1,3-dioxo-2H-indeno/6,7,l-def/-isoquinolinil-2/-metil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido /(3,6-dinitro-l,8-naftalenodicarboximido)-metil/-zf(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoíl/~Peil‘tíl7-fosfíiiico sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido /( 3,6-dinitro-l,8-naftalenodicarboximido) -me til/ —ZX RS) -4-metil-2-//~( 3) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/-carbamoil/ -pentil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido /(4-amino-3-bromo-l,8-naftalenodicarboximido)-metil/^h ou S)-4-metil-2-//(R ou S)-2-oxo-3-azaciclotrideciV-carbamoil/-pentil/-fosfínico sob a forma de um pó amarelo a partir de éster etílico do ácido /(4-amino-3-bromo-l, 8-naftalenodicarboximido) -metil/-/(R ou S)-4-metil-2-//( R ou S)-2-oxo-3-asaciclotridecil/-cai''1:)amoil/-’ -pentilZ-fosfínico. P.F. 277 - 280°C (com decomposição);
Obteve-se o ácido //6-amino-5-bromo-lH-benzo/d,e/-isoquinolinil-2-(3n/-metil/-/(R ou S)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil7-fo sfínico sob a forma de um pó amarelo a partir do éster etílico do ácido Z/6-amino-5-bromo-lH-benzo/d,e/-isoquinolinil-2-( 3H)7- 75 /
-metil7-ZXR ou S)-4-metil-2-ZZXs)-3~metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-curbamoil7-poutil7-íosfínico;
Obteve-se o ácido ZX3-bromo-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7“ZXR ou S)-4-metil-2-ZZXS)-3~metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-ca3?bamoil7-pontil7-íosfínico sob a forma de um pó branco a partir do éster etílico do ácido /(3-bromo-1,8-naftalenodicarboximido)-metil7-ZXR ou S)-4-metil-2-Z7X S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil7-fosfínico;
Obteve-se o trifluoroacetato de ácido ZX3,6-diamino-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-ZXKS)-4-metil-2-ZZXS)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7--pentil7-fosfínico sob a forma de uma espuma cor de laranja a partir do éster etílico do ácido ZX3,6-diamino-l,8-naftalenodicarboximido) -metil7“Z(RS)-4-metil-2-Z’/(S)-3--metil-l-(metilcarbamoil) -butil7-carbamoil7 -pentil7-fosf ínico;
Obteve-se o ácido ZXRS)-4-metil-2-ZZ’(3)-3-metil-l-(>etilcarbamoil)-butil7-carbamoil7“P®util7“Z”( 4-nitro-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-fosfínico sob a forma de uma espuma esbranquiçada a partir do éster etílico do ácido ZXRS)-4-metil-2-/7XS)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7carbamoil7-pentil7-ZX 4-nitro-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-fosfínico;
Obteve-se o ácido^2-amino-l,8-naftalenodicarboximido )-metil7-ZXRS)-4-metil-2-ZZXS)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil7-fosfínico sob a forma de uma espuma cor de laranja a partir do éster etílico do ácido ZX2-ami-Ί6 / t *t no-l,8-naftalenodicarboximido) -metil7*/(HS) -4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido /(4-benziloxi-l,8-naftalenodicarboximido) -metil/ -/(RS) -4-me til-2-//( S) -3-met il-l-( metil carbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/”fosfínico sob a forma de uma espuma esbranquiçada a partir do éster etílico do ácido /(4-benziloxi-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-/(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fo sfínico;
Obteve-se o ácido /(4-hidroxi-l,8-naftalenodicarboximido)-me til/-/(RS)-4-me til-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma amarela a partir do éster etílico do ácido /(4-hi droxi-1,8-naftalenodicarboximido)-metil7-/(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-psntil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido /(3,6-diacetamido-l,8-naftalenodicarboximido )-metil/-/(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/“carbamoil/“Pen'fcil/-fosfínico sob a forma de uma espuma amarela a partir do éter etílico do ácido /(3,6-diacetamido-l,8-naftalenodicarboximido)-metil/-/(RS)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido /( 3,6-di-h.idroxi-1,8-naftalenodicarboximido) -metil/ -/(RS) -4-metil-2-//( S) -3-metil-l-(me/ _ 77 _ / /
tilcarbamoil)-butil7-carbanioil7-pentil7-fosf ínico sob a forma de uma espuma amarela a partir do éster etílico do ácido Z~(3,6-dihidroxi-l, 8-naf talenodicarboximido) -metil7 -Z(RS)-4-metil-2-ZZ’(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7~ pentil?-fosfínico;
Obteve-se o ácido Z'(3-hilroxi-l,8-naftalenodicarboximido) -metil?-Z7RS) -4-metil-2-ZZI S) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil?-carbamoil7-pentil7-fosfínico sob a forma de uma espuma amarela a partir do éster etílico do ácido 7(3-hidroxi-1,8-naftalenodicarboximido)-metil? -Z( RS) -4-metil“2-ZZ (S) -3 -<ne til-l-( metilcarbamoil) -butil?-carbamoil?-pentil?-fosfínico;
Obteve-se o ácido Zl 4-hidroxi-l,8-naftalenodicarboximido) ^6^17-/^3)-4-metil-2-ZZlR ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil?-carbamoil?-pentil?-fosfínico sob a forma de um sólido amarelo a partir do éster etílico do ácido Z”(4-hidroxi-1,8-naftalenodicarboximido)-metil?-Z(RS)-4-metil-2-Z?”(R ou S)-2-o <o-3-azaciclotridecil?-carbamoil?-pentil7-fosfínico. P.F. 230° - 231°C;
Obteve-se o ácido Z(4-hidroxi)-l,3-naftalenodicarboximido)-metil?-Z(RS)-4-metil-2-/?(3)-3-metil-l-(carbamoilmetil)-butil?-carbamoil?-pentil?-fosfínico sob a forma de um pó amarelo a partir do éster etílico do ácido /(4-hidroxi-1,8-naftalenodicarboximido)-metil?-Z(RS)-4-metil-2-Z2(3)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil?-carbamoil?-pantil?-fosfínico sob a forma de um pó amarelo. P.P. 135° - 193°C.
/ / t
Obteve-se o ácido A( 3-hidroxi-4-ni t.ro-1,8-naf talenodicarboximido)-metil7 A RS)-4-metil-2-/Z( S)-3-metil-l(metilcarbarIioil)-butil7-carbamoil7--Pen'til7~fosíínico sob a forma de uma espuma amarela a partir do éster etilico do ácido A3-hidroxi-4-nitro-l, 8-naftalenodicarboximido) -metil7 -ARS) -4-metil-2-ZZX S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butiJJ -carbamoil7-pentil7-fosfínico;
Obteve-se o ácido A(3~bromo-4-hidroxi-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-ARS)-4-metil-2-Z'AS)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil7-fosfinico sob a forma de um sólido amarelo a partir do éter etilico do acido A 3-bromo-4-hidroxi-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-ARS)-4-metil-2-/AS)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido A( 3-hidroxi-l, 8-naf talenodicarboximido)-metil7-A RS)-4-metil-2-/AR ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil7-carbamoil7~Peiitil7-fosfínico sob a forma de um pó higroscópico a partir do éster etílico do ácido A3-hidroxi-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-ARS)-4-metil-2-ZAR ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil7“Oarbamoil7~poutil7-fosfínico. P.F. > 250%
Obteve-se o ácido A3-bromo-4-hidroxi-1,8-naftalenodicarboximido) -metil7-ARS)-4-metil-2-/AR ou 3)-2-oxo-3-azaciclotridecil7-carbamoil7“Poutil7-fosfínico sob a forma de um sólido amarelo claro a partir do éster etílico do ácido A( 3-bromo-4-hidroxi-1,8-naftalenodicarboximido)-metil7“ARS)-4-metil-2-/AR ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil7”
-carbamoiVPentiV“f°s£íniC0· R·^· 251° - 252°C; e
Obteve-se o ácido /73,6-di-hidroxi-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-/7RS)-4-me til-2-/77 R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil7~ca;i?bamoil7”Pen'til7~íosíínico sob a forma de um pó amarelo claro a partir do éster etílico do ácido /7 3>6-di-hidroxi-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-Z7RS)-4-metil-2-/77R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil7-cai>bamoil/“ -pentil7“fosfínico. P.F. 280° - 282°0.
Exemplo 30
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no
Exemplo 10
Obteve-se o ácido /77^-/1-/(7 benziloxi)-carbamoil/-L-propil7-L-laucil7-affiino/-metil7Z7RS)-4-metil-2-/77R ou 3)-2-oxo-3-azaciclotridecil7-carbamoil7-pentil/-fosfínico, sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido /TTR-Z^/Cbenziloxi)-carbamoil/-L-prolil7-U-leucil7-amino7-metil7-ZXRS)-4-metil-2-/77R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil7-carbamoil7-pentil7-fosfínico;
Obteve-se o ácido /7R)-l-Ζ7&-/Ϊ-Z7benziloxi)-carbamoil7-L-prolil7-D-leucil7-amino/-etil/-/7RS)-4-metil-2-/71S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/”Oarbamoil7-P®util7“í°sfiuico sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido /7 R)-l-//Ê-/1-/7 benziloxi )-carbamoil7-L-prolil7-3-1eucil/-amino7-etil7-/7 RS)-4-metil-2-/77 S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/-carbamoil7-pentil7-
fosfínico;
Obteve-se o ácido /Τ5)-1-/ΖΝ-/1-Ζ^θηζί1οχί)-carbamoiV-L-PVoliV-D-lsucilZ-^inoZ-etil/Z/RS) -4-metil-2-/7'(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/—®apbamoil7-fenil7*-fosfínico sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido /’(S)-l-//íí-/l-/(benziloxi)-carbamoil/ -L-prolil/ -D-leucil/ -amino7-etil7 -// RS) -4-metil-2-//*( S) -3-metil-l-( me tilcarbamoil) -butil7-carbamoil/-pentil/ -fosfínico;
Obteve-se o ácido ///3)-3-/1-(benziloxi)-formamido/-2,5-dioxo-l-pírrolidinil/-metiV-//RS)-4-metil-2-//(S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/-carbamoil/-Pentil/fosfínico sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido ///S)-3-/1-(benziloxi)formamido/-2,5-dioxo-1-pirrolidinil/ -metil/ -//RS)-4-metil-2-/Z(S)-3-metil-l-(me tilcarbamoil) -butil/-carbamoil/ -pentil./-f o sfínico;
Obteve-se o ácido ///R)-3-/1-(benziloxi)-formamido/-2,5-dioxo-l-pirrolidinil7-nietil/-/'(RS) -Â-metil-2-Z/IS)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil/ -fosfínico sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido /Z(R)-3-/l-(benziloxi)formamido/-2,5-dioxo-l-pirrolidinil/-metil/-//RS) -4-met 11-2-/// S) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil7-P®ntil7-íosfínico;
Obteve-se o ácido /Z/S)-3-//l-//benziloxi)-carbonil/-l“prolil/“amino/-2,5-dioxo-l-pirrolidinil/-m®til/
-/(RS) -4-metil-2-//( 3) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/“ carbamoil/~pentil/-f osf ínico sob a forma de uma espuma do ácido //(S)-3-//l/benzilozci)-carbamoil/-I>-pi,olil/-aniino/-2,5-dioxo-l-pirrolidinil7-nietil/ -/RS) -4-metil-2-//( S) -3-metil-l-(me tilcarbamoil)-butil/“Oa:!?bamoil7'P^n·til/-fosfínico j
Obteve-se o ácido //(R)-3-//1-/( benziloxi )carbonil7-L-prolil/~amino_Z-2, 5-dioxo-l-pirrolidinil/-nietil7-/(RS)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoiV-psntilZ-fosfínico sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido [[{R)-3-//1 -/(benziloxi) carbonil/-L-pnolil/ -amino/-2,5-dioxo-l-pirrolidinil/-metil7/CRS) -4-metil-2-//S) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil/-pentil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido //3,4-di-hidro-l,3-dioxan&fto-/1,8-cd/ a,zepinil-2-( lH)/-metil/ -/(RS) -4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butií7-carbamoil/“P®ntil7-fosfínico sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido //3í4-di-hidro-l,3-dioxonafto/l,8-cd/azepinil-2(lHy-metil7-/(RS)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-( metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico;
Obteve-se o ácido //(S)-3-//1-/benziloxi)-carbonil/-L-prolil/-amino/-2,6-dioxopiperidino/-metil//(RS)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/“ -pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma bra.aca a partir do éster etílico do ácido //(S)-3-//1-/(benziloxi)-car
bonil7-L-prolil?-araing?-2,é-dioxopiperidino?-metil? /(RS) -4-metil-2-ZZ( 3) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carba moil7-pentil7-fosfínico;
Obteve-se o ácido /7(R)-3-/71-Z(benziloxi)-carbonil7-L-prolil?-amino7-2,β-dioxopiperidino?-metil? /(RS)-4-metil-2-//(3)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil?-carbamoil?-pentil?-fosfínico sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido /Z7R)-3-ZZl-Z(beniloxi)-car~ bonil?-L-prolil?-amino7-2,β-dioxopiperidino?-metil/ /(R3)-4-metil-2-// (S)-3~metil-l-(metilcarbamoíl)-butil?-carbamoil? -pentil?-fosfínico; e
Obteve-se o ácido /(l,3-di-hidro-l,3-dioxo-2H-dibenzo/e,s7isoindo-2-il)-metil? /7 RS)-4-metil-2-//( S)-3-metil-l-( me tilcarbamoil)-butil7-carbar.ioil7-pentil7-f osf ínico sob a forma de uma espuma a partir do éster isopropílico do ácido /71,3-di-hidro-l,3-dioxo-2fí-dibenzo/e,$-iso-indol-2-il)-metil? /(RS)-á-metil-R-/??3)-3~metil-l-metilcarbamoil)-butil?-carbamoil?-pentil?-fosfínico.
Exemplo 31
Utilizando uma técnica semelhante â descrita no
Exemplo 25 (B), obteve-se o ácido /(4-cloro-l,3-naftalenodicarboximido)-metil?-/(RS)-4-metil-2-/Z(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil?-carbamoil?-pentil?-fosfínico sob a forma de uma espuma esbranquiçada s partir do éster etílico do ácido
£{ 4-cloro-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-Z(RS)-4-metil-2-/ZIS) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7“Carbamoil7“Pan~ til7-fosfínico;
Obteve-se o ácido ZXRS)-4-metil-l-/2f(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/“carbamoil7-psntil7/('l·, 2-naf talenodicarboximido)-metil7-fosfínico sob a forma de uma espuma esbranquiçada a partir do éster etílico do ácido Z”(RS)-4-metil-l-/Z( S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/-carbamoil/-pentil7ZTl, 2-naf talenodicarboximi do) -metil7 -f osf ínico;
Obteve-se o ácido /O-bromo-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7~Z(RS)-4-metil-2-/Z'(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pjntil7-fosfínico sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido Z(3-bromo-1,8-naf talenodicarboximido) -metil7 -ΖΪ1Ϊ3) -4-metil-2-ZZ”( S) -3-me til-l-( me tilcarbamoil) -butil7 -carbamoil7-pentil7 -fosfínico;
Obteve-se o ácido /'(KS)-4-metil-2-/7(3)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil_7-carbamoil7-Pentil7-Zl 3-nitro-1,8-naftalenodicarboximido)-metil7-fosfínico sob a forma de uma espuma esbranquiçada a partir do éster etílico do ácido £k RS) -4-metil -2-//( S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil7-carbamoil7-pentil/-/( 3-nitro-l,8-naftalenodicarboximido)-metil?-fosfínico;
Obteve-se o ácido /”(2-metoxi-l, 8-naf talenodicarboximido) -metil7-Z(RS)-4-metil-2-/Z’(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7~carbamoil7-P2rLtil7-fosfínico sob a forma de uma espuma esbranquiçada a partir do éster etílico do ácido . / — 3 4 - ‘ £( 2-metoxi-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-^(HS)~4~metíl-2-Z7(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)--butil7~car‘t|amoil7“Psntil7~fosfínico;
Obteve-se o ácido /”(3,4~di-hidro-l,3-dioxo-2(lH)-isoquinolinil)-metil7Z'(^S)-4-metil-2-ZZ'(S)-3~metil-l-(metilcarbamoil)-butiV-e&rbaraoil7-pentil7-fo3fínico scb a fornia de uma espuma esbranquiçada a partir do éster etílico do ácido Z( 3,4-di-h.idro-l, 3-dioxo-2(lH) -isoquinolinil) -metil7Z(RS) -4-metil-2-2fZ*(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7“Osx’bamoil7-pentiV-fosfínico;
Obteve-se o ácido /”(R3) -4-metil-2-ZZI S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7 -carbamoil7 -pentil7 -//1,3-dioxo-lH-pirroloZ3,4-ç7piridinil-2( 3H)_7-metil7-f0Sfí^.ic° sob a forma de uma espuma amarela a partir do éster etílico do ácido ZXRS)-4Hnetil-2-ZZ’(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)--butil7-carbamoil7-pentil7-ZZ1,3-dioxo-lH-pirrolo/3,4-c7piridinil-2( 3H)7-metil7-fosfínico;
Obteve-se o ácido ΖΖΪ,3-dioxo-lH-pirroloZ3,4-b7piridinil-2( 3H)_7-metil7 L(RS)-4-metil-2-/Z”(S) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7“,csrbamoiV“,P3n’til7“íosíiníco sob a forma de uma espuma castanho amarelada a partir do éster etílico do ácido Z2l,3-dioxo-lH-pirroloZ3,4-b7piridinil-2(3H)7~ -metil7Z(RS) -4-metil-2-/Z( S) -3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil7-carbamoil7-pentil7-fosfínico; e
Obteve-se o ácido Z~( 4-metoxi-l,8-n.aftalenodicarboximido) -metil7-ZÍRS) -4-metil-2-/Z( S) -3-metil-l-(metilcarf
- 85 - /
...
bamoil)-butil/-carbamoil/“Psntil/*“fosíí^.ico sob a forma de uma espuma amarelo claro a partir do éster etílico do ácido /( 4-metoxi-l, 8-naf talenodicarboximido) -metil/ -/(RS) -4-metil-2-///3)-3^6111-1-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfinico.
Exemplo 32
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 28 (B), obteve-se o ácido /*(4-acetamido-l,8-naftalenodicarboximido)-metil/-/(RSÍ-é-metil-P-/// S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-f0sfínico sob a forma de uma espuma verde amarelada a partir do éster etílico do ácido /”(4-acetamido-l,8-naf talenodicarboximido)-metil/-/”( RS) -4-me til-2-//~( S) -3-metil-l-( metilcarbamoil) -butil/ -carbamoil/-pentil/-f0 sfínico.
Exemplo 33
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 1 (B), obteve-se 0 ácido /Z(S)-3-acetamidosuccinimido7 -me til7-Z( RS) -4-metil-2-/Z( 3) -3-metil-l-metilcarbamoil)-butil7”Carbamoil7_Pentil7“fosf ínico sob a forma de uma espuma branca a partir do éster etílico do ácido //(3)-3-acetamidosuccinimido/-metil/ -/*( RS) -4-metil-2-/7/ S) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-f0 sfínico; e obteve-se 0 ácido ///R)-3-aeetamidosuccinimidgZ30 “metiV“Z(RS)-4“metil-2“ZZlS)-3-metil-l-(metilcarbanioil) -butiV“CarbamoiV“PQh-til7-fosfínico a partir do éster etílico do ácido /Z’(R)-3-acetamidosuccinimido7-metil7“Z*(RS)-4-metil-2-ZZ’(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-<í^rbamoil7-pentil7-fosfínico.
Exemplo 34
Tratou-se uma solução de 0,2 g de ácido /(4-amino-l,8-naftalenodicarboximido)-metil7-2f(RS)-4-metil-2-/7(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7--pentil7-fosfínico em 2 ml de ácido acético glacial com duas gotas de bromo. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 30 mn. depois do que se evaporou sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo resultante com 4 x 10 ml de metanol evaporando-se depois de cada tratamento. Obtiveram-se 230 mg de ácido Z( 4-amino-3 -bromo-1,8-naftalenocarboximido) -metil7 -Z~( RS) -4-metil-2-ZT”( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil7-carbamoil7-pentil7-fosfínico sob a forma de um pó amarelo.
Exemplo 35
Tratou-se uma solução de 0,075 g de ácido Z(4-hidroxi-1,8-naf talenodicarboximido) -metil7 -Z(RS) -4-metil-2-ZZ(S)-3-metil-l-(metil-carbamoil)-butil7-carbamoil7-PQntilj-fosfínico em 17 ml de ácido acético glacial com dez gotas de bromo e conservou-se a mistura à temperatura ambiente durante 3 dias. Eliminou-se o dissolvente por evapora/
- a7 ção depois do que se tratou o resíduo com 20 ml de tolueno e se reevaporou. Repetiu-se esta técnica 5 vezes tratando-se finalmente o produto com 20 ml de metanol/diclorometano (1:1) e reevaporou-se obtendo-se 0,085 g de ácido 7( 3-bromo-4-hidroxi-l,8-naf talenodicarboximido) -meti]_7-7(RS)-4-metil-2-7S) -3-metil-l-( metilcarbamoil) -butil7 -carbamoil7-pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma amarela.
Exemplo 36 (A) Preparação do material inicial (i) Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 9 (A) (i) e (ii) mas utilizando como composto inicial o acetato do éster etílcio do ácido (aninometil)7(RS)-4-metil-2-77( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil/~pentil/'“í'O;sfínico (preparado de acordo com a técnica descrita no Exemplo 20 (A) (ii) obteve-se o (5)-2-77(3)-1-777etoxi-7(RS)-4-metil-2“Tf( 3)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butilZ-carbamoil7 -pentil/-fo sfinil7 -metil/ -carbamoil7 -3-metilbutil7-carbawiV-l-pi^olidinocarbo::ilato de benzilo sob a forma de uma espuma branca.
(ii) Dissolveu-se 0,36 g de (S)-2-/7(S)-l-77fetoxi-7( RS)-4-metil-2-77( 3)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/“ -carbamoil7 -p entil/-fo sfinil/ -me ti Y/-carbamoil7 -3-metilbutil7~CGrt)amoil7~l-pi-^olidinocarbo:-ilato de benzilo em 5 ml de etanol contendo 0,5 ml de ácido clorídrico 1 M. Hidrogenou-se a solução sobre paládio a 5% sobre carvão durante / - a3 _ horas. Filtrou-se a solução e evaporou-se o filtrado depois do que reevaporou o residuo resultante tratado com tolueno até â obtenção de um sólido branco. Dissolveu-se este sólido em 6 ml de diclorometano, arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°G e tratou-se 0,15 ml de trietilamina e 0,064 ml de cloreto de benzoilo. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas e eliminou-se depois 0 dissolvente por evaporação. Dissolveu-se 0 resíduo era acetato de etilo, filtrou-se a mistura e evaporou-se 0 filtrado obtendo-se uma goma amarelo clara. Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição etanol a 3% em clorofórmio seguida por uma evaporação forneceu 0,32 g de éster etílico do ácido ///U-(l-benzoil-L-prolil)-L-leucil_7-amino7 -metil7 /(RS)-4-me til-2-//( 3) -3-metil-l-(metilcaroamoil)-butil7-carbamoil/-p®ntil7“íosíííiico sob a forma de uma espuma branca.
(B) Processo
Dissolveu-se 0,25 g de éster etílico do ácido //Λϊ-( l-benzoil-L-prolil)-L-leucilJ-amino/-me til7/1^3)-4-metil-2-//(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil7-pentil/~fosfínico numa mistura de 1 ml de ácido acético e 1 ml de uma solução a 45% de ácido bromídrico em ácido acético e conservou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite. Tratou-se a solução com éter dietílico e depois da goma precipitada sedimentar separou-se a solução etérea por decantação. Ainda um outro tratamento com éter dietílico e depois com diclorometano e subsequente se
cagem sob vácuo forneceu 0,17 g de ácido ZZZÍT-(l-benzoil-L-prólil)-L-leucil/-amino/-metil/-77^3)-4-metil-2—/77 S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil/-pentil/-fosfínico sob a forma de uma espuma castanho clara contendo algum ácido bromídrico.
Exemplo 37 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 3θ (A) mas utilizando anidrido trifluoroacético em vez de cloreto de benzoilo obteve-se o éster etílico do ácido /7RS)-4-metil-2-/773)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/carbamoil/-pentil/-Z77íl-(l-trifluoroacetil-L-prolil)-L-leucil/-amino/-metil/-fosfínico sob a forma de uma espuma amarelo claro.
(B) Processo
Utilizando uma técnica semelhante â descrita no Exemplo 36 (B) tratou-se o éster etílico do ácido /7?.3)-4-metil-2-/773) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-carbamoil7-pentil/ -/7711-( 1-trifluoroacetil-L-prolil) -L-leucil/-amino/ -metil/-fosfínico obtendo-se o ácido /(RS) -4-metil-2-/773) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil/-ca^bamoil/ -carbamoil/pentil/-/ZZÚ-(1-1rifluoroacetil-L-prolil)-L-1euci 1J-aminq/metil/-fosfínico sob a forma de um sélido castanho claro contendo algum ácido bromídrico.
Exemplo 38 (A) Preparação do material inicial
Dissolveu-se 0,65 g do éster etílico do ácido ZZ/S-Zl-ZIbenziloxi-carbonil/ -L-prolil7 -L-leucil7-amino7 -metil7Z(R3) -4-metil-2-Z*Z”( S) -3-ínetil-l-(metilcarl>amoil) -butil7-carbamoil7~psntil7“-fosíínico em 8 ml de ácido acético 2 ml de acetaldeído e hidrogenou-se a mistura durante 4 horas sobre 0,01 g de paládio a 5% sobre carvão. Filtrou-se a solução e evaporou-se o filtrado até à secura.
(B) Processo
Dissolveu-se o produto obtido de acordo com a técnica descrita no parágrafo (A) em 2 ml de uma solução a 45% de ácido bromídrico em ácido acético e conservou-se a solução à temperatura ambiente durante toda a noite. Svaporou-se a solução e reevaporou-se o resíduo resultante depois de tratado com tclueno até à obtenção de um sólido castanho claro. Precipitou-se 0,6 g deste sólido no metanol mediante a adição de éter dietílico e secou-se sob vácuo obtendo-se o ácido /’/'/ÍT-(l-etil-L-prolil)-L-leucil7-amino7-metil7Z(KS)-4-metil-2-/Z(3)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7_Pen'til7~í°síí3iíco sob a forma de uma espuma castanha.
Bxemplo 39
Dissolveu-se 0,55 g de éster etílico do ácido /”(RS )-4-motil-2-/7( S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7~
- ,:9·ι - /
-carbamoil7-P^til7-ZZ”( N-L-proli 1-L-leucil) -amino/-me til/~ -fosfínico em 4 ml de ácido acético e 2 ml de uma solução a 45% de ácido bromídrico em ácido acético e conservou-se a mistura à temperatura ambiente durante toda a noite. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e reevaporou-se o resíduo resultante depois de tratado com tolueno obtendo-se 0,47 g de uma espuma castanho clara. A precipitação no metanol pela adição de éter dietílico e a secagem sob vácuo produziu o ácido /*(RS) -4-metil-2-//13)-3-metil-l-(metilcarbamoil) -butil/-csrbamoil7-pentil/-//(h-L-prolil-L-leucil)-ariánq7-metil7-fosfínico sob a forma de uma espuma castanha.
Exemplo 40 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 9 (A) (i) e (ii) mas utilizando como composto inicial o éster etílico do ácido (aminometil)/'(R3)-4-metil-2-ZZ'(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil/-p3ntil7~ -fosfínico e utilizando H2-/'(benziloxi)-carbonil/-Ng-ftaloil-L-lisina em vez de IT-/~(benziloxi) -carbonil/h-prolina obteverse. o éster etílico do ácido ///&-/( 3)-2-/1-( benziloxi) -f ormamido/-6-ftalimido-hexanoil7 -L-leucil/ -amino7 -metil7“/(HS)-4-metil-2-/2(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butiV“cahbarrx>iV“pontil7“fosfínico sob a forma de uma espuma branca
(B) Processo
Dissolveu-se 0,6 g de éster etílico do ácido
Zf/N-ZX S) -2-/1-( benziloxi) -formamido7-6-ftalimido-hexanoiV -L-leucil7 -amino7 -metil7 -Z(K3) -4-metil-2-ZZ( S) -3-metil-l-(metilcai'’baffioil)-butil7“carbamoil7-peutil7-fosfínico em ml de ácido acético e 2 ml de uma solução a 45% de ácido bromídrico em ácido acético e conservou-se a solução à temperatura ambiente durante toda a noite. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e .reevaporou-se o resíduo resultante depois de tratado com tolueno até à obtenção de um sólido que se dissolveu numa solução aquosa de carbonato de hidrogénio e potássio. Adicionou-se 0,14 ml de cloroformiato de benzilo e agitou-se a mistura durante 4 horas. Extraíu-se a solução duas vezes com éter etílico e acidificou-se com ácido clorídrico. Separou-se o sólido que se dissolveu por extracção com clorofórmio quente. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se 0,53 g de ácido /Z’/ÍT-/’(S)-2-/l-(benziloxi;-formamido/-6-f talimido-hexanoil/-ú-leucil7“SR’ínQ7~metil7~Z'(ES) -4-metil-2-/Z(S) -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7~carbamoil7· pentil7-fosfínico sob a forma de um pó amorfo de cor creme.
Exemplo 41
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 39 obteve-se o ácido zzzú-zíj-zx benziloxi)-carbonil7-L-alanil7 -L-leucil7 -amino7-metil7 -Z”(HS) -4-metil-2-/^( S) -3- ' 93 - [ /' w -metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-psíitil7-fosfínico sob a forma de um pó castanho claro.
Exemplo 42 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no
Exemplo 36 (A) (i) mas utilizando H-(benziloxi)-carbonil-L-alanina em vez de U-(benziloxi)-carbonil-L-leucina obteve-se o éster etílico do ácido /Z7Il-Z”l-Z( benziloxi)-carbonil7 -L -pro 1117 -L-alanil7-amino7 -me til7Z”( RS) -4-metil -2-/ΖΪ 8) ~ -3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil7~fosfínico sob a forma de uma espuma.
(B) Processo
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no Exemplo 39 (B) tratou-se o éster etílico do ácido ΖΖ2ΪΤ-Ζ1-/”(benziloxi) - :arbonil7~L-prolil7-L-alanil7-amino7-metil7/”(RS)-4-metil-2-/Z’(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pantil7-fosfínico obtendo-se o ácido ZZZÚ-Z1-/(benziloxi) -carbonil7 -L-prolil7 -L-alanil7 -amino7-metil7 -Z(RS) -4-metil-2-/7(S)-3-metil-l-(inetilcarbamoil)-butil7--carbamoiV-psntil7-fosfínico sob a forma de uma espuma branca.
Exemplo 43 (A) Preparação do material inicial
Utilizando uma técnica semelhante à descrita no
- 94 /
Exemplo 41 (A) obteve-se o éster etílico do ácido /7/(3)-2-/!-/'(benziloxi) -csrbonil? -L-prolilZ-amibo?-β-ftalimido-hexanamido7-metil7 Z(R3)-4-metil-2-Z7(S)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil7“,fosfínico.
(B) Processo
Utilizando uma técnica semelhante â descrita no Exemplo 39 (B) tratou-se o éster etílico do ácido /77(3)-2-Zl-Z”(benziloxi)-carbonil7-L-prolíl7“amino7-6-ftalimido-hexanamidoZ-metil/ Z(RS)-4-metil-2-/Z(3)-3-metil-l-(metilcarbamoil)-butil7-carbamoil7-pentil7-fosfínico obtendo-se o ácido ///(S)-2-/1-( benziloxi)-carbonil/-L-prolil7-amino7-o-Ítalimido-hexanamido7-metil7 Z(R3)-4-metil-2-Z/(S)-3-metil-l-ímetilcarbamoiD-butilZ-carbamoilZ-P^til-fosfínico sob a forma de uma espuma
Exemplo 44 (A) Preparação do ma/criai inicial (i) Dissolveram-se 21,0 g de ITg-/(benziloxi)-carbonil)/-L-lisina em 75 ml de uma solução de hidróxido de só dio 21T e de 75 ml de dioxano. Adicioneram-se 18,0 g de di carbonato de di-butilo t. e agitou-se a mistura à temperatu ra ambiente durante 16 horas. Evaporou-se a solução para eliminar o dioxano, adicionou-se á ;ua, extraíu-se a solução com éter dietílico e acidificou-se com ácido clorídrico
Tratou-se o produto com acetato de etilo, lavou-se com uma
- 9.5 - /
Ύ'.
solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se um óleo. Arrefeceu-se uma solução deste óleo em tetra-hidrofurano até a temperatura de -15°C θ tratou-se com 3,51 ml de Π-etilmorfolina, 8,61 ml de isobutilcloroformiato e 5 mn. depois com 10 ml de uma solução aquosa a 40% de metilamina. Agitou-se durante 2 horas à temperatura de 0°0 depois do que se eliminou o dissolvente por evaporação e se dissolveu o resíduo resultante em acetato de etilo. Lavou-se a solução orgânica com água, uma solução a 5% de ácido cítrico, água, uma solução a 5% de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Uma recristalização no acetato de etilo forneceu 20,5 g de Ug-Abenziloxi)-carbonil J-Ng-Cbutoxicarbonil t.)-L-lisina metilarnida sob a forma de um sólido branco.
P.51. = 100° - 102°C.
(ii) Dissolveram-se 5,7 g de ácido (R ou S)-2-/7etoxi-(ftalimidometil)-fosfinil/-metil7-4-metilvalérico em tetra-hidrofurano e arrefeceram-se até à temperatura de -20°C. Adicionaram-se 1,90 ml de N-etilmorfolina e 1,97 ml de cloroformiato de isobutilo e agitou-se a solução durante 20 mn. à temperatura de -20°0 depois do que se adicionaram 2,4 g de N-hidroxibenzotriazol. Agitou-se depois a mistura durante 20 mn. à temperatura de -20°C. Neutralizou-se uma solução de cloridrato de Ng-ZCbsnziloxi)-carbonil^7-L-lisina metilamida (preparado tratando 5,91 g de Hg-Z(benziloxi)-carbonil butoxicarbonil t.)-L-lisina metilarnida com ácido
- '9Ó - / /
clorídrico 4Μ em dioxano durante 3Qmm. à temperatura ambiente e realizando depois uma evaporação e trituração com éter etílico) em dimetilformamida com 1,90 ml de Ií-etilmorfolina. Adicionou-se esta última solução à solução de anidrido misto preparada antes. Agitou-se a mistura resultante durante 1 hora à temperatura de 0°C, conservou-se à temperatura ambiente durante toda a noite e depois evaporou-se. Tratou-se o resíduo com diclorometano, lavou-se com água, ácido clorídrico 1M, água uma solução a 5% de carbonato de hidrogénio e sódio e uma solução de cloreto de sódio. Secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se obtendo-se um óleo que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição metanol a 4% em clorofórmio. Obtiveram-se 6,8 g de Z(S)-5·^ ou S)-2-/Zetoxi-(ftalimidometil)-fosfinil7~metil7-4-metilvalerimidQ7-5-(metilcarbamoil)-pentil7-carbamato de benzilo sob a forma de um óleo.
(iii) Dissolveram-se 6,56 g de Ζ”(3)-5-^Γ& ou S)-2-ZZeto- xi -(ftalimidometil)-fosfinil7-metil/-4-metilvalerimido7-5-(metilcarbamoil)-pentil7-carbamato de benzilo numa mistura de 120 ml de etanol e 1,96 ml de hidrato de hidrazina, agitou-se a mistura durante 16 horas e depois evaporou-se. Dliminaram-se os resíduos de hidrato de hidrazina mediante adição e evaporação de primeiro etanol © depois tolueno. Suspendeu-se o resíduo em diclorometano e acidificou-se com ácido acético. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30mm., filtrou-se e evaporou-se o filtrado. Tra- 97
-------s *
tou-se ο resíduo com uma solução de ácido cítrico a 5/5, extraíu-se com éter dietílico, filtrou-se, alcanilisou-se o filtrado mediante a adição de carbonato de hidrogénio e sódio sob a forma sólida e extraíu-se o produto com 3 x 20 ml de diclorometano. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e evaporou-se até ao volume de 20 ml depois do que se adicionaram 2,82 g de anidrido 1,8-naftálico e se agitou a solução à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionaram-se 1,17 g de N-hidroxibenzotriazol e 1,61 g de 11,11’-diciclo-hexilcarbodiimida à solução à temperatura de 0°C. Agitou-se a solução à temperatura de 0°C durante 2 horas, filtrou-se, lavou-se o filtrado com uma solução a 5% de carbonato de hidrogénio e sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se obtendo-se um óleo que se cromatografou sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 4% em diclorometano. Obtiveram-se 4,0 g de Z~(S)-5-/R ou 3)-2-/Zetoxi-ZIl,8-naftalenodicarbo^rimido)-metil7-2osf inil7~4-metilvalerimido7-5-(metilcarbamoil)-pentil7-carbamato de benzilo sob a forma de uma espuma branca.
(iv) Hidrogenou-se durante 5 horas sobre paládio a
5% sobre carvão 1,0 g de Z~(S)-5-^R ou S)-2-ZZetoxi-Z( 1,8-naftalenodicarboximido) -metil7-7osfinil7“nistil/“4-metilvalerimido7-5-(metilcarbamoil)-pentiV-ca^baniato de benzilo em etanol contendo 1,4 ml de ácido clorídrico 1 M· Sliminou-se o catalisador por filtração e evaporou-se o filtrado até à secura. 31iminaram-se os últimos vestígios de eta- '9.3 ·» nol mediante duas reevaporações utilizando 15 ml de tolueno em cada uma delas. Tratou-se o resíduo com diclorometano, arrefeceu-se até â temperatura de 0°C, neutralizou-se com 0,18 ml de 11-etilmorfolina e tratou-se corri 0,293 g de Π-/(benziloxi)-carbonil7-glicina, 0,22? g de hidroxibenzotriazol e 0,316 g de N,IT’-diciclo-hexilcarbodiimida. Agitou-se a mistura à temperatura de 0°C durante 1 hora, conservou-se à temperatura de 4°C durante toda a noite, filtrou-se, lavou-se o filtrado com ácido cítrico a 5%, água, uma solução de carbonato de hidrogénio e sódio a 5% e uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se. Uma cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de metanol a 7,5% em acetato de etilo forneceu 0,51 g de ZZZTS)-5-tíCR ou S)-2-Z2etoxi-ZXl,8-naftalenodicarboximido)-metil7“ -fosfinil7-metil7 -4-metilvaleramido7-5-(metilcarbamoil)-pentil7~carbamoil7-metil7~carbamato de benzilo sob a forma de uma espuma (B) Processo
Conservou-se rutura ambiente durante 16 horas 0,1 g de ZZZ(S)-5tÍR ou S)-2-ZZetoxi-Z”( 1,8-naftalenodicarboximido)-metil7-fo sfinil7-metilj-4-metilvaleramidq7-5”(metilcarbamoil)-pentil7“C^rbairiOÍ17~metil7“Cai*bamato de benzilo em 3 ml de ácido bromídrico a 45% em ácido acético. Evaporou-se a mistura e reevaporou-se o resíduo três vezes utilizando 10 ml de tolueno em cada uma delas. Uma precipitação na mistura metanol/éter etílico seguida de uma liofi- 99 - ν lização na água forneceu 0,11 g de bromidrato do ácido
ZlR ou S)-2-//f(S)-5-(glicilamino)-l-(metilcarbamoil)-pentiV-carbamoil7-4-metilpentil7ZTl,8-naftalenodicarboximido)-metil7“fosfínico sob a forma de um sólido branco liofilizado. 0 ácido (R ou S)-2-/Zetoxi-(ftalimidometil)-fosfinil7-metil7-4-metilvalérico utilizado, no parágrafo (A) (ii) preparou-se do seguinte modo:
(a) Arrefeceu-se até à temperatura de 0°C uma mistura de 17,6 g (0,27 mole) de ácido fosfínico cristalino e 43,6 g (0,2 mole) de 2-isobutilacrilato de benzilo em 400 ml de diclorometano agitada energicamente e tratada gota a gota com 53,4 g (0,53 mole) de trietilamina mantendo a temperatura entre valores inferiores a 5°C» Concluída a adição anterior adicionou-se uma solução de 56,0 g (0,52 mole) de cloreto de trimetilsililo em 100 ml de diclorometano agitando energicamente e conservando a temperatura entre 10 e 12°C. Decorridos 30 mn. retirou-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas. Tratou-se depois a mistura com 20 ml de água e 30 ml de uma solução de ácido sulfúrico e 10%. Separou-se a fase orgânica e lavou-se com 200 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio. Extraíram-se os extractos aquosos reunidos com 100 ml de diclorometano e lavou-se a fase orgânica com 100 ml de uma solução de cloreto de sódio adicionando-se depois aos extractos de diclorometano obtidos anteriormente. Secou-se diclorometano sobre sulfato de sódio anidro depois do que se eliminou por evaporação obtendo-se 59,2 g de ácido
- 100 /(RS) -2-/'(benziloxi)-carbonil7-j-metilpentil7-fosfínico sob a forma de um óleo incolor.
(b) Dissolveu-se o composto preparado no parágrafo anterior em 600 ml de acetato de etilo, adicionaram-se 25,0 g de S(-)-cZ -metilbenzilamina e aguardou-se a cristalização da solução durante 24 horas. Separou-se o sal cristalino resultante por filtração e secou-se obtendo-se 34,0 g de um sólido branco que se recristalizou durante toda a noite na mistura constituída por 120 ml de etanol e 48 ml de acetato de etilo. Separou-se o sólido e secou-se obtendo-se 21,3 g de um sal cristalino que se recristalizou durante toda a noite na mistura constituída por 120 ml de etanol e acetato de etilo. Obtiveram-se 16,8 mg de um sal derivado de S(-)-<x -metilbenzilamina e do ácido /(R ou S)-2-/”(benziloxi)-carbonil7“4--metilpentil7~fosflnico sob a forma de cristais brancos. P.F. = 137 - 138°C. / 72°58q --8,9° (c = 5% em etanol) .
(c) Agitou-se uma suspensão de 5,8 g do sal preparado de acordo com a técnica descrita no parágrafo anterior em 100 ml de acetato de etilo com 100 ml de ácido sulfúrico a 10% até à obtenção de uma solução límpida. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com 100 ml de uma solução saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Obtiveram-se depois da evaporação 4,0 g de ácido Z(R ou S) —2—/(benziloxi) —carbonil/—4—me tilpentil/—f o sf ínico sob a forma de um óleo incolor, [tf-j =-12,3° (c - 5% em etanol) .
101 - /
-........<
/ ?' *· (d) Dissolveram-se 4,0 g do composto preparado de acordo com a técnica descrita no parágrafo anterior em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro contendo 0,7 ml de etanol. Adicionaram-se 3,1 g àe N/lP-diciclo-hexilcarbodiimida e 0,17 g de 4-dimetilaminopiridina e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 18 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação depois do que se triturou o resíduo com 50 ml de acetato de etilo e se eliminou a diciclo-hexilureia por filtração. Lavou-se o filtrado com 50 ml de uma solução a 5% de sulfato de hidrogénio e potássio e depois com uma solução com 50 ml de uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Secou-se o acetato de etilo sobre sulfato de sódio anidro depois do que se eliminou por evaporação obtendo-se 4,5 g de (R ou 3)-2-7( etoxifosfinil)-metil7-4-metilvalerato de benzilo sob a forma de um óleo incolor; [c£ J =-8,5 C (c = 5% em etanol).
(e) Sob atmosfera de azoto e com agitação arrefeceu-se num banho de gelo uma mistura de 4,5 g de (R ou S)-2-Z( etoxifosfinil)-metil/-4-metilvalerato de benzilo e 1,8 g de diisopropiletilamina em 30 ml de diclorometano. Adicionaram-se 7 ml de bis(trimetilsilil)-acetamida, agitou-se a mistura durante 5 mn. e adicionaram-se depois 3,36 g de E-bromometilftalimida. Eliminou-se o banho de arrefecimento e conservou-se a mistura à temperatura ambiente até equilibrar a sua temperatura. Agitou-se durante mais 5 horas depois do que se lavou a solução com 50 ml de ácido sulfúrico a 10% e 50 ml de uma solução de cloreto de sódio, se secou sobre sul-
fato de sódio anidro e se evaporou obtendo-se 6,6 g de um óleo amarelo que se purificou por cromatografia rápida sobre gel de sílica utilizando como agente de eluiçao uma mistura de acetato de etilo/hexano n. (3:1)· Obtiveram-se 4,5 g de (R ou S) -2-//( etoxi)(ftalimidometil)-fosfinil/-metil7-4-metil-valerato de benzilo sob a forma de um óleo incolor.
(f) Dissolveram-se 4,5 g de (R ou 3)-2-//( etoxi) - (ftalimidometil)-fosfinil7-metil7-4-metilvalerato de benzilo em 120 ml de etanol e hidrogenou-se a solução sobre 1,6 g de paládio a 10% sobre carvão durante 5,5 horas. ?iltrou-se a solução e evaporou-se o filtrado obtendo-se 3,0 g de ácido (R ou S)-2-//( etoxi)-(ftalimidometil)-fosfinil7-metil7~4-metilvaléiiao, sob a forma de uma espuma branca.
Os Exemplos seguintes ilustram as composições farmacêuticas contendo os compostos de acordo com a presente irrasnção:
Exemplo A
Utilizando uma técnica convencional preparam-se os comprimidos contendo os seguintes ingredientes:
Ingrediente Por comprimido
| Composto de fórmula geral I | 10,0 | mg |
| Lactose | 125,0 | mg |
| Amido de Milho | 75,0 | mg |
| Talco | 4,0 | mg |
| Estearato de magnésio | 1,0 | J2£. |
Peso por comprimido
215,0 mg
Exemplo
Utilizando uma técnica convencional prepararamse as cápsulas contendo os seguintes ingredientes:
| Ingrediente | Por cápsula |
| Composto de fórmula geral I | 10,0 mg |
| Lactose | 165,0 mg |
| Amido de milho | 20,0 mg |
| Talco | ......fflg....... |
Peso acondicionado em cada cápsula 200,0 mg
104-
Claims (25)
- Reivindicações1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qualR^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou aril-alquilo C^_g,·R2 representa um grupo alquilo C2-5*R3 representa a cadeia lateral de um oc-aminoãcido natural que comporta grupos funcionais eventualmente protegidos ou grupos amino eventualmente acilados ou sulfonilados ou grupos carboxilo eventualmente amidados com a condição de R3 não representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo;. -105/R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo metilo; ouR^ e R^ representam, conjuntamente, um grupo de formula geral na qual n representa um numero inteiro de 4 a 11 inclusive;representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo carboxilo, alcoxi(C^_g)-carbonilo ou alquil (C^_g)-aminocarbonilo; eX representa quer um grupo imido cíclico derivado de um ácido dicarboxílico aromático ou alifático,de um ácido N-carboxamínico, de um ácido azadicarboxílico ou de um ácido O-carboxihidroxílico; ou um grupo de fórmula geralR, R RR |d |C piaRe-N-CH-CO-N-CH-CO-NH- (a) (L) (L) representacadeia lateral de um oí -amino- mente protegidos funcionais comporta amino eventualmente hidrogénio dados; R^ representa ãtomo representam, conjuntamente, um grupo trimetileno;Rc representa a cadeia lateral de um oí-aminoãcido natural que comporta grupos funcionais eventualmente protegidos ou grupos amino eventualmente acilados ou sulfonilados ou grupos carboxilo eventualmente amida-106dos; R, representa um átomo de hidrogénio ou R e R. cl ca representam, conjuntamente, um grupo trimetileno; e Re representa um grupo protector ou um grupo acilo, alquil (C^_g)-sulfonilo ou arilsulfonilo;e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caI2 V 14-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-R5 racterizado pelo facto de se tratar um composto R. 0 R R RI1 IIX-CH-P-CHI0R6 de fórmula geralII na qualR^,R2,R3,R4zRg e X têm os significados definidos antes; eRg representa um grupo alquilo C^_g, com um acido ou com um halogenotrimetil silano e, eventualmente, de se modificar sob o ponto de vista funcional um substituinte reactivo presente em um grupo imida cíclico representado pelo símbolo X em um composto de fórmula geral I obtido e, eventualmente, de se converter um composto de fórmula geral I assim obtido em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
- 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^_g, caracterí2a^° Ρθί° facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .-107-
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondenteraente substituídos .
- 4. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de composto de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo alquilo ou , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual R2 representa um grupo propilo n.,isobutilo ou butilo sec. , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual representa um grupo isobutilo, R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou R^ e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral ”(CH2^n~ na °ua·'· n rePresenta um numero inteiro de 5 a 9 inclusive e R$ representa um ãtomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres- pondentemente substituídos.
- 7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, para a preparação de compostos de formula geral I na qual representa um grupo isobutilo, representa um grupo metilo e R^ representa um grupo carboxilo ou alcoxi (C^_g)-carbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo carboxilo ou etoxicarbonilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo imido cíclico de fórmula geral na qualP e Q representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula-109-CH(Rf)-CH(Rf) -,-CH(Rf)-CH(Rf)-CH(Rf)-,-0-CH(Rf)-, -N(Rf)-CH(Rf)-, -N(Rf)-N(Rf)-, -N=N- ou —C(Rf)=C(Rf)— em que os símbolos Rf representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^g, arilo, arllalquilo C-^g ou alcanoíl (C^_g)-amino ou um grupo acilamino em que o radical acilo deriva de um \l-aminoãcido natural em que o grupo amino se encontra eventualmente protegido, ou P e Q representam, considerados conjuntamente, um sistema aromático que comporta, eventualmente, um ou mais substituintes escolhidos entre átomos de halogéneo ou grupos alquilo c^-6' a^-coxi hidroxi, aril-alcoxi , nitro, amino, alcanoíl (C^_g)-amino, mono-alquil (C^_g)-amino, di-alquil -amino e alquil (C^_g)-sulfonilamino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a pre paração de compostos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj__g ou alcanoíl (C^_g)-amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 11.- Processo de acordo com a reivindicação 10, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual P e Q representam, considerados conjuntamente, um grupo de fórmula geral -C(Rf)=C(Rf)- na qual um dos símbolos R^ representa um grupo arilo e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo arilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 12.- Processo de acordo com a reivindicação 11, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos sím- representa um grupo fenilo e o outro representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 13.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual P e Q representam, considerados conjuntamente, um grupo 1,2-fenileno ou 2,3-naftileno que comporta eventualmente, um ou mais substituinte(s) escolhido(s) entre átomos de halogéneo ou grupos alcoxi C^_g, hidroxi, amino e alcanoíl (C^_g)-amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 14.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual P e Q repre· “111- sentam, considerados conjuntamente, um grupo 1,8-naftileno eventualmente substituído por um grupo alcoxi C^_g, hidroxi ou amino, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 15.Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo imido cíclico de fórmula geral na qual A representa eventualmente, um ou (c) um resto de um sistema aromático que comporta, mais substituintes escolhidos entre átomos de halogêneo ou grupos alquilo C^_g, alcoxi C^_g, hidroxi, aril-alcoxi C^_g, nitro, amino, alcanoíl-(C^_g)-amino, mono-alquil (C^_g)-amino, di-alquil(C^_g)-amino e alquil(C^_g)-sulfonilamino e Y representa um átomo de oxigénio, um grupo -NH- ou um grupo de fórmula geral -NR - na qual R representa um átomo um grupo alquilo C^g, caracterizado pelo facto de de hidrogénio ou se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 16.- Processo de acordo com a reivindicação 15, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A representa o resto de um núcleo benzénico e Y representa um grupo de fórmula geral -NR - na qual R tem o significado definido antes, caracteri-112- zado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 17. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual X representa um grupo de fórmula geral (a), citada antes, na qual R representa a cadeia lateral de um cZ -aminoãcido natural que comporta grupos funcionais eventualmente protegidos ou grupos amino eventualmente acilados ou sulfonilados ou grupos carboxilo eventualmente amidados, R^ representa um átomo de hidrogénio, R e R^ representam, considerados conjuntamente, um grupo trimetileno e Rg representa um grupo protector ou um grupo acilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 18. - Processo de acordo com a reivindicação 17, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual R representa um grupo isobutilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 19. - Processo de acordo com as reivindicações 17 ou 18, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um grupo benziloxicarbonilo ou acetilo caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.-113
- 20. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido / (3-aminoftalimido)-metil J-[ (RS)-4-metil-2-/7- (S)-3-metil-l-(metilcarbamoíl)-butil y-carbamoil y-pentil J-fosfínico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 21. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido £ (RS)-4-metil-2-/7’ (S)-3-metil-l-(metilcarbamoíl)-butil y-carbamoíl y-pentil J (1,8-naftalenodicarboximidometil)-fosfínico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 22. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido £ (R ou S)-4-metil-2-/ [ (R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil y-carbamoíl y-pentil y-(1,8-naftalenodicarboximidometil)-fosfínico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 23. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação da N-/“ N-/ (R ou S)-2-/7777 N-/* 1-(benziloxi)-carboniiy-L-propil y-L-leucil y-amino y-metil y-hidroxifosfinil y-metil y-4-metilvaleril y-L-leucil_/-L-alanina, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 24,- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a-114 preparação do ácido £ Γ l,4-dihidro-2,4-dioxo-3 (2H)-quinazolinil/-metil 7-Z [ (R ou S)-4-metil-2-/· [ (R ou S)-2-oxo-3-azaciclotridecil J-carbamoíl _7-pentil _7-fosfínico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 25.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização no controlo ou prevenção das perturbações degenerativas das articulações, caracterizado pelo facto de se misturar, como ingrediente activo, uma quantidade eficaz de um com posto preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico e, eventualmente, uma ou mais substâncias com interesse terapêutico, com um veículo inerte aceitável em farmácia e de se converter a mistura resultante em uma forma de administração galênica,Lisboa, 15 de Dezembro de 1987O Agente Oíic.a. cíci Propriedade Industriai-115RESUMOProcesso para a preparação de derivados do ácido fosfínico e de composições farmacêuticas que os contêmDescreve-se um processo para a preparaçao de compostos de fórmula geralM ?2?3 hX-CH-P-CH_-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-R_II 2sOH e dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que consiste em tratar um composto de fórmula geral h f? |2X-CH-^-CH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-R5 II0Rr com um ácido ou com um halogenotrimetilsilano e, eventualmente, em modificar sob o ponto de vista funcional um substituinte reactivo presente em um grupo imida cíclico representado pelo símbolo X em um composto de fórmula geral I resultante e, eventualmente, em converter um composto de fórmula geral I assim obtido em um sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.Os compostos de fórmula geral I e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico inibem o enzima colagenase e, por isso, utilizam-se no controlo ou prevenção de perturbações degenerativas das articulações como, por exemplo, a artrite reumatõide e a osteoartrite.
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