HU203109B

HU203109B - Process for producing derivatives of phosphinous acid and pharmaceutical compositions containing them as active components

Info

Publication number: HU203109B
Application number: HU875593A
Authority: HU
Inventors: Michael John Broadhurst; Balraj Krishan Handa; Wiliam Henry Johnson; Geoffrey Lawton; Peter James Machin
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1986-12-15
Filing date: 1987-12-11
Publication date: 1991-05-28
Also published as: NO875214L; PH25030A; PT86366B; CA1326737C; FI875484A0; AU606901B2; IL84766A; CN1017337B; PT86366A; NZ222824A; ES2056810T3; IE873383L; IE62334B1; DK641687D0; DE3786250D1; US5006651A; DK641687A; NO171788C; NO875214D0; DE3786250T2

Description

Találmányunk új foszfmsav-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények elűál- 20 lítására vonatkozik.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű foszfmsav-származékok (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos al- 25 kilcsoport;

R² jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport;

R³ jelentése 2-6 szénatomos alkil- vagy glicil-amido-(2-6 szénatomos alkil)-csoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy 30 R³ és R⁴ együtt -(CHj)_n- általános képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 7-11;

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport és 35 R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése 8-karboxi-naftaün-ecetsavból, karboxi-fenil-ecetsavból vagy N-karboxi-glicinből, valamely helyettesítetlen 4-7 szénatomos alkándikarbonsav- 40 ból vagy egy vagy több 2-6 szénatomos alkil-, fenil-, benziloxiformainido-, [(benziloxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-karboxamido- és/vagy acetil-amino-csoporttal helyettesített 4-7 szénatomos alkándikarbonsavból vagy helyettesítetlen ftálsavból, 45 naftalindikarbonsavból, antracéndikarbonsavból, piridin-dikaibonsavból vagy tioféndikarbonsavból leszármaztatható, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- (beleértve a 4,5-etilén-csoportot), 1-4 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, nitro-, 50 amino-, hidroxil-, halogén- és/vagy acetamido-helyettesítót hordozó ciklikus imidocsoport vagy valamely (a) általános képletű csoport, ahol R* jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy ftalimidil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport; 55

R^b jelentése hidrogénatom;

R‘ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy ftalimidil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;

R^d jelentése hidrogénatom; vagy

R® és R^d együtt trimetiléncsoportot képeznek; 60

R® jelentése acetil-, benzoil-, karbobenziloxi-, trifluor-acetil-, metilszulfonil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom;

vagy valamely (c) általános képletű csoport, ahol

A jelentéré benzolmaradék és 65

Y jelentése -O-, -NH- vagy -NR⁸-, ahol R⁸1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására.

A technika állását a 156 322, 152 255, 209 848 és 210 545 sz. európai közrebocsájtott szabadalmi bejelentések képezik. A fenti publikációkban ismertetett vegyületek azonban kémiai szerkezetükben és hatásukban (nem kollagenáz-inhibitorok) egyaránt különböznek a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületektől. A fent említett európai közrebocsájtott szabadalmi bejelentésekben leüt módszerek is eltérnek a találmányunk szerinti eljárástól.

A leírásban használt „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezésen - önmagában vagy kombinációkban - egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok értendők (például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szekunder butil-, η-pentil-, n-hexilcsoport stb.) A „2-5 szénatomos alkilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú 2-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat jelöl. Az „1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés - önmagában vagy kombinációkban 1-6 szénatomos alkil- vagy pl. 1-6 szénatomos alkoxicsoportokra vonatkozik (például metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, tercier butoxicsoport stb.). Az „acilcsoport” kifejezésen alifás karbonsavakból (például ecetsavból, propionsavból, vajsavból stb.), aromás karbonsavakból (például benzoesavból vagy egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, karboxil-, halogén-, trifluor-metil-helyettesítőt stb. hordozó benzoesavból), vagy aralifás karbonsavakból [például aril-(l-6 szénatomos alkán)-karbonsavakból, mint például fenil-ecetsavból stb.] leszármaztatható árucsoportok értendők. Az „arilcsoport” kifejezés - önmagában vagy kombinációkban - adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, trifluor-metil-helyettesítőt stb. hordozó fenilcsoportot jelöl. A „halogénatom” kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot öleli fel.

Az R³ csoportban jelenlevő aminocsoport például tercier butoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, formil-, tritil-, trifluor-acetil-, 2-(bifenilil)-izopropoxi-karbonilvagy izobomiloxikarbonil-csoporttal vagy ftálimidocsoporttal vagy más hasonló csoporttal védhető meg. A karboxilcsoport például könnyen lehasítható észter (például metil-, etil-, tercier butil-, benzilészter vagy más hasonló észter) formájában védhető meg.

Az (a) általános képletű vegyületben R^e helyén lévő

HU 203 109 Β védőcsoport a peptidkémiában ismert valamely aminovédőcsoport lehet (például a korábbiakban ismertetett valamely amino-védőcsoport).

Az (I) általános képletű vegyületek sói bázisokkal például alkálifém-hidroxidokkal (például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal), alkálifóldfém-hidtoxidokkal (például kalcium- vagy magnézium-hidroxiddal), ammónium-hidroxiddal stb. képezett sók lehetnek. A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sókat képeznek. A sóképzéshez nem csupán szervetlen savak (például hidrogénhalogenidek, mint például sósav vagy hidrogén-bromid; továbbá kénsav, salétromsav, foszforsav stb.) hanem szerves savak (például ecetsav, botkősav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, almasav, szalicilsav, citromsav, metánszulfonsav, p-toluol-szulfonsav stb.) is felhasználhatók.

Az (I) általános képletű vegyületek legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért optikailag aktív enantiomerek, diasztereoizomerek vagy racemátok alakjában lehetnek jelen.

Az (I) általános képletű vegyületekben R¹ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen hidrogénatom vagy metilcsoport. R²előnyösen 3-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen η-propil-, izobutil-, vagy szekunder butilcsoportot képvisel. R³ jelentése előnyösen izobutilcsoport és R⁴ előnyösen hidrogénatomot képvisel vagy R³ és R⁴ együtt (CH2X- általános képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 5-9 és R³ előnyösen hidrogénatomot képvisel, vagy R³ jelentése izobutilcsoport, R⁴ jelentése metilcsoport és R³ jelentése karboxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, különösen karboxil-, vagy metoxikarbonil-csoport

Amennyiben X valamely ciklikus amidocsoportot képvisel, jelentése előnyösen az alábbi lehet* valamely (b) általános képletű csoport, ahol P és Q együtt valamely

-CH(R')-CH(R')-,

-CH(R^l)-CH(R^f>-CH(R^f)-,

-C(R^f)=C(R^r)- vagy

-NH-CHíáltalános képletű csoportot képeznek, amely képletekben

R^f jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkil-, fenil-, benziloxi-formamido-, [(benziloxikarbonil)-2-pirroIidinil]-karboxamidovagy acetilamino-csoport; vagy

P és Q együtt benzol-, naftalin-, antracén-, tiofén- vagy piridin-rendszert képeznek, amely adott esetben jelenlevő helyettesítőként egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- (beleértve

4,5-etilén), 1-4 szénatomos alkoxicsoportot, benziloxi-, nitro-, amino-, hidroxil-csoportot, halogénatomot vagy acetamidocsoportot hordozhat.

X ciklikus imidocsoport jelentésében a fentiektől eltérően előnyösen továbbá valamely (c) általános képletű csoportot képviselhet mely képletben A benzol maradéka és X jelentése -0-, -NH- vagy -NR* - ahol R‘ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

A (b) általános képletben P és Q által képezett adott esetben helyettesített aromás rendszer monociklikus (például 1,2-fenilén- vagy tieniléncsoport) vagy policiklikus (például 1,2-naftilén-, 2,3-naftilén-, 1,8-naftilén-,

2,3-antriléncsoport stb.) lehet. A (c) általános képletben levő A szimbólum adott esetben helyettesített monociklikus aromás rendszer (például benzolgyűrű) vagy adott esetben helyettesített policiklikus gyűrűrendszer (például naftalin-, antracéngyűrű stb.) lehet.

Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben X jelentése (b) általános képletű csoport és P és Q együtt -C(R^f)=C(R^f)- általános képletű csoportot képeznek (ahol az egyik R^f szimbólum árucsoportot (különösen fenilcsoportot) és a másik hidrogénatomot vagy árucsoportot (különösen fenücsoportot) képvisel.

Eljárásunk másik különösen előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben X jelentése (b) általános képletű csoport és P és Q együtt 1,2-fenilén- vagy 2,3-naftiléncsoportot képeznek; utóbbi két aromás csoport adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, hidroxil-, amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoU-amino-helyettesítőt hordozhat.

Eljárásunk további különösen előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben X jelentése valamely (b) általános képletű csoport és P és Q egyUtt adott esetben egy vagy több 1-6 szénatomos alkoxi-, halogén-, hidroxU-, amino- és/vagy 1-6 szénatomos alkanoil-amino-helyettesítőt hordozó 1,8-naftiléncsoportot képeznek.

Eljárásunk további különösen előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben az X ciklikus imidocsoport helyén valamely (c) általános képletű csoport szerepel, amelyben A jelentése benzolgyűrii maradéka és Y jelentése -NR*- képletű csoport

Amennyiben X jelentése valamely (a) általános képletű csoport, R‘ előnyösen valamely természetes a-aminosav oldalláncát jelenti, amelyben a jelenlevő funkcionális csoport(ok) adott esetben védve vagy a jelenlevő aminocsoport(ok) adott esetben acUezve vagy szulfátéivá vagy a jelenlevő karboxilcsoport(ok) adott esetbe amidálva lehet(nek). R* jelentése különösen előnyösen izobutilcsoport és R^b jelentése előnyösen hidrogénatom; R^c és R^d együtt előnyösen trimetiléncsoportot képeznek és R^e jelentése előnyösen védőcsoport, különösen benziloxikarbonilcsoport vagy acilcsoport (különösen acetUcsoport).

Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: [/3-amino-ftálimido/-metil]-[/RS/-4-metil-2-[[/S/-3-metü-1 -/metU-karbatnoil/-butil]-karbamoil]-pentU]-foszfinsav;

[/RS/-4-metU-2-[[/S/-3-metil-l-/metil-karbamoil/-butil] -karbamoil] -pentil]-/1,8-naftalindikarboximido-metil/-foszfinsav;

[/R vagy S/-4-metil-2-[/R vagy S/-2-oxo-3-azacikIotridecil]-kaibamoil]-pentU]-/l,8-naftalindikarboximido-metü/-foszfinsav;

N-[N-[/R vagy S/2-[[[[[N-/l-benzUoxi/-karbonil]-L-prolU]-L-leucil]-amino]-metil]-hidroxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alaninés (/l,4-dihidro-2,4-dioxo-3/2H/-kinazolinil]-metil]-[[/R vagy S/-4-metil-2-[[/R vagy S/-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoU]-pentil]-foszfínsav.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I)

HU 203 109 Β általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (ΠΓ) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése a fent megadott, azzal a különbséggel, hogy R^ehidrogénatom helyett valamely védőcsoportot képvisel; 5 R® jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R¹ és R²jelentése a fent megadott) a peptidkémiában önmagában ismert módon valamely (IV’) általános képletű vegyülettel kondenzálunk (mely képletben R jelentése R⁵jelentésével azonos, azzal a különbséggel, hogy a jelen- 10 levő karboxilcsoport védett és R³ és R⁴ jelentése a fent megadott); szükség esetén egy R⁵⁰ helyén levő védett karboxiiesoportot karboxilcsoporttá alakítunk és az R' csoport helyén levő védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük le; majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) 15 általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) R⁶ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy R^e helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) 20 általános képletű vegyületet valamely savval vagy halogén-trimetil-szilánnal kezelünk;

(ii) az X helyén levő ciklikus imidcsoportban levő valamely reakcióképes helyettesítőt funkcionális átalakításnak vetünk alá; és/vagy 25 (iii) egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.

A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint valamely (III) általános képletű vegyületet [mely képletben R¹, R² és R⁶ jelentése a fent megadott és X jelentése egy 30 korábbiakban meghatározott gyűrűs imidocsoport vagy valamely (a*) általános képletű csoport (mely képletben R*‘ jelentése valamely természetes α-aminosav oldallánca, amelyben a jelenlevő védőcsoport(ok) védetlek) és R^b' jelentése hidrogénatom vagy R*’ és R^b' együtt 35 trimetiléncsoportot képeznek; R^c' jelentése valamely természetes α-aminosav oldallánca, amelyben a jelenlevő funkcionális csoportok) védetlek) és R^d> jelentése hidrogénatom vagy R^c’ és R^d' együtt trimetiléncsoportot képeznek és R^e’ jelentése valamely védőcsoportj vala- 40 mely (IV) általános képletű vegyűlettel kondenzálunk (mely képletben R³⁰ jelentése valamely természetes a-aminosav oldallánca, amelyben a funkcionális csoportok) védetlek) és R⁴ jelentése a fent megadott vagy R³⁰ és R⁴ együtt valamely (-CH^- általános képletű 45 csoportot képeznek, ahol n jelentése a fent megadott és R⁵⁰ jelentése R^s fenti jelentésével azonos, azonban a jelenlevő karboxilcsoportok) védett formában van(nak) jelen) és ily módon egy (HA) általános képletű vegyületet kapunk (mely képletben R¹, R², R⁴, R⁶, R³⁰, R⁵⁰ és X¹ 50 jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy R⁵⁰helyén lévő védett karboxiiesoportot karboxilcsoporttá alakítunk; kívánt esetben egy R^e' védőcsoportot lehasítunk és a kapott vegyületet acilezzük vagy szulfonáljuk, és kívánt esetben az R*' és/vagy R^c' és/vagy R³⁰ csoport- 55 bán levő védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk és kívánt esetben egy kialakított aminocsoportot acilezünk vagy szulfonálunk vagy egy kialakított kaiboxilcsoportot amidálunk.

A (ΙΠ) és (IV) általános képletű vegyületek kőiden- 60 zációját a peptidkémiában ismert módszerekkel végezhetjük el. így például a kondenzációt a savhalogenides, savanhidrides, aktivált amidos, vegyes szénsavanhidrides vagy aktivált észteres módszerekkel hajthatjuk végre. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a konden- 65 zációt az aktivált észteres módszerrel végezzük el, különösen hidroxi-benztriazol felhasználásával, kondenzálószer (például NN’-diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében.

Az ezután következő lépéseket a kapott (IIA) általános képletű kondenzációs termékeken apeptidkémiában ismert módszerekkel végezhetjük el és az adott módszer megválasztása, alkalmazása, valamint a reakciólépések sorrendjének megállapítása a szakember kötelező tudásához tartozik.

A kapott, R⁶ helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savval vagy halogén-trimetil-szilánnal történő, önmagában ismert módon végrehajtott kezeléssel alakíthatjuk a megfelelő, R⁶ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté. így például eljárhatunk oly módon, hogy a fend (I) általános képletű vegyületet hidrogénbromiddal ecetsavban szobahőmérséklet körüli hőfokon vagy trifluor-ecetsawal inért szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben, mintpéldául diklór-metánban stb.) szobahőmérséklet körüli hőfokon kezeljük. Másik módszer szerint az R⁶ helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely halogén-trialkil-szilánnal - előnyösen bróm-trimetil-szilánnal - kezeljük, inért szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogénben, mint például diklór-metánban stb.) szobahőmérséklet körüli hőfokon.

Az (I) általános képletű vegyületek X ciklikus imidocsoportjában levő reakcióképes helyettesítőket kívánt esetben funkcionális átalakításoknak vethetjük alá. így például egy nitrocsoportot önmagában ismert módon aminocsoporttá redukálhatunk (például katalizátor mint például palládium - jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel). Egy aril-(l —6 szénatomos alkoxi)-csoportot (például benzil-oxi-csoportot) ismert módon (például katalizátor - mint például palládium - jelenlétében végzett hidrogénezéssel) hidroxilcsoporttá alakíthatunk. Más módszer szerint egy aktivált aromás hidrogénatomot önmagában ismert módon végzett halogénezéssel halogénatomra cserélünk le.

A kapott (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas sóvá alakíthatjuk. így az (I) általános képletű vegyületét bázissal (például egy fent említett bázissal) történő kezeléssel gyógyászatilag alkalmas sóvá alakíthatjuk. A bázikus jellegű (I) általános képletű vegyületeket valamely ‘savval (például egy fent említett savval) történő reagáltatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakíthatunk.

A (ΙΠ) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R⁶ és X¹ jelentése a fent megadott) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R² jelentése a fent megadott és R⁷ jelentés; olyan védőcsoport - például benzilcsoport - amely az R⁶ csoport jelenlétében szelektíven lehasítható), majd a kapott (VII) általános képletű vegyületből (mely képletben R¹, R², R⁶, R⁷ és X¹ jelentése a fent megadott) az R⁷ védőcsoportot lehasítjuk.

Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját, majd a kapott (VII) általános képletű vegyületből az R⁷ védőcsoport lehasítását általánosan ismert módszerekkel hajthatjuk végre.

Az X¹ helyén a korábbiakban meghatározott gyűrűs

-4Ί

HU 203 109 Β imidocsoportot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹ jelentése a fent megadott és X² jelentése egy korábbiakban meghatározott ciklikus imidocsoport) valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R², R⁶ és R⁷ jelentése a fent megadott), majd a kapott (X) általános képletű vegyületből (mely képletben R¹, R⁶. R⁷ és X² jelentése a fent megadott) az R⁷ védőcsoportot lehasítjuk.

A (VIII) és (IX) általános képletű vegyület reakcióját, majd a keletkező (X) általános képletű vegyületből az R⁷ védőcsoport lehasítását általánosan isméit módszerekkel hajthatjuk végre.

A (II) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületbe (mely képletben R¹, R², R⁴, R⁶, R³⁰és R³⁰ jelentése a fent megadott) egy ciklikus imidocsoportot vagy valamely (d) általános képletű csoportot viszünk be (mely képletben R*', R^b', R^c' és R^e' jelentése a fent megadott), majd szükség esetén egy R³⁰ helyén lévő védett karboxilcsoportot karboxilcsoporttá alakítunk, kívánt esetben egy R’ védőcsoportot lehasítunk és a kapott vegyületet acilezzük vagy szulfonáljuk, kívánt esetben az R*’ és/vagy R^c' és/vagy R³⁰ csoportban lévő védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben egy kialakított aminocsoportot acilezünk vagy szulfonálunk vagy egy kialakított karboxilcsoportot amidálunk.

A (XI) általános képletű vegyületbe a ciklikus imidocsoportot vagy a (d) általános képletű csoportot a peptidkémia önmagukban ismert módszereivel vihetjük be. így például egy ciklikus imidocsoportot oly módon vihetünk be, hogy a (XI) általános képletű vegyületet egy alifás vagy aromás dikarbonsavból, N-karboxaminosavból, azadikarbonsavból vagy O-karboxi-hidroxisavból leszármaztatható anhidriddel önmagában ismert módon reagáltatunk. A (d) általános képletű csoportot oly módon vihetjük be, hogy a (XI) általános képletű vegyületet egy megfelelő dipeptiddel kondenzálunk vagy - előnyösen - kétlépéses szintézist alkalmazunk, amelynek során a (XI) általános képletű vegyületet előbb a megfelelően védett természetes α-aminosawal kondenzáljuk, a kondenzációs termékből a védőcsoportot eltávolítjuk, majd a kapott védőcsoporttól megszabadított terméket megfelelő természetes α-aminosavval kondenzáljuk Megjegyezzük, hogy a fenti előnyös eljárás során a felhasznált két védett természetes α-aminosav azonos vagy különböző lehet.

A ciklikus imidocsoport vagy a (d) képletű csoport bevitele után kapott terméken végrehajtott további reakciólépéseket a peptidkémiában ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Az adott módszer megválasztása és a lépések sorrendjének megállapítása a szakember kötelező tudásához tartozik.

A (XI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, X¹ helyén ftálimidocsoportot tartalmazó 01 A) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon hidrazinnal reagáltatunk például úgy, hogy hidrazin-hidráttal inért szerves oldószerben például valamely alkanolban (például metanolban, etanolban stb.) szobahőmérséklet körüli hőfokon hozzuk reakcióba.

A (XI) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹ és R⁶ jelentése a fent megadott és R⁸ jelentése védőcsoport) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (ΧΠΙ) általános képletű vegyületből (mely képletben R¹, R², R⁶ és R⁸ jelentése a fenti) az R⁷ védőcsoportot lehasítjuk, a kapott (XIV) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R⁶ és R⁸ jelentése a fent megadott) valamely 0V) általános képletű vegyülettel kondenzáljuk, majd az ily módon kapott (XV) általános képletű vegyületben (mely képletben R^l, R², R⁴, R‘, R⁸, Rio r» r« jelentése a fent megadott) az R* védőcsoportot lehasítjuk és az R⁵⁰ helyén lévő védett karboxilcsoportot karboxilcsoporttá alakítjuk.

A (XI) általános képletű vegyületek utóbbi előállítási eljárását általánosan ismert módszerekkel hajtjuk végre.

Az X¹ helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó 011) általános képletű vegyületeket - amelyekben P és Q együtt -NÍR'j-CHÍR'j-a képletű csoportot képeznek - oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely, X¹helyén ftálimidocsoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatunk, a kapott (XVI) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R⁶ és R⁷ jelentése a fent megadott) a megfelelő védett aminosavval kondenzáljuk, a (XVII) általános képletű kondenzációs terméket (mely képletben R¹, R², R⁶, R⁷és R^f jelentése a fent megadott és L jelentése védőcsoport) kezeljük, az L védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott (XVni) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R⁶, R⁷ és R^f jelentése a fent megadott) foszgénnel reagáltatjuk, majd a kapott (XIX) általános képletű vegyületből (mely képletben R¹, R², R‘, R⁷ és R^f jelentése a fent megadott) az R⁷ védőcsoportot lehasítjuk.

Az X¹ helyén (b) általános képletű csoportot tartalmazó azon 011) általános képletű vegyületek előállítását, amelyekben P és Q együtt -NÍR'j-CHÍR'j-csoportot képeznek, ismert módszerekkel végezhetjük el.

A (IV), (V), (VI), (VIII), (DO és (ΧΠ) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert vegyületekkel analógok és ismert vegyületek készítésével analóg módon vagy a példákban leírtak szerint állíthatók elő.

Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik a kollagenáz enzim működését gátolják és ezért degeneratív ízületi betegségek (például reumatoid arthritis és oesteoaithritis) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.

A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek™ vitro kollagenáz gátló hatását emberi szinoviális fibroblasztokból nyert kollagenázból Dayer és társai módszerével [Proc, Natl. Acad. Sci. USA (1976) 73, 945] határozzuk meg; a prokollagenáz aktivitását kondicionált közegben tripszines kezeléssel követjük nyomon. A kollagenáz aktivitást patkányfaiok inakból nyert ¹⁴C-acetilezett I. típusú kollagén mint szubsztrátum felhasználásával méijük és Johnson-Wint. B. Anal. Biochem. 104, 175 (1980) mikrotitráló lemez assay módszerét alkalmazzuk. IC» értéknek az 0) általános képletű teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, amelynek hatására a szubsztrátum-hasítás és szolubilizálódás a csak enzimmel kapott érték 50%-ára csökken.

Az 0) általános képletű vegyületek egyes képviselőivel kapott eredményeket az alábbi I. táblázatban foglal juk össze.

HU 203 109 Β

/. táblázat (I) általános képletű IC» vegyület

A 5.6X10-⁸

B 6xl0“⁷

C 1,6 xlO⁷

D 1,1 x IO⁷

E 2,2 xl0~⁷

Az alábbi teszt-vegyiileteket alkalmazzuk: A-vegyület = N-[N-[(R vagy S)-2-[[[[[-N-[l-(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-hidroxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin;

B-vegyület = [(3-amino-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metü-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav;

C-vegyület = [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-péntil]-(1,8-naftalin-dikarboximido-metil)-foszfinsav;

D-vegyület = [(R vagy S)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pen -til] -(1,8-naftalin-dikarboximido-metil)-foszfinsav;

E-vegyület = [(l,4-dihidro-2,4-oxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[[(R vagy S)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav.

Az (I) általános képletű vegyületek in vivő aktivitását a következő teszttel határozzuk meg:

Nősténypatkányok borotvált hátába intradermális injekció fámájában 10 x 0,1 ml kollagén/Freund-féle nem-teljes adjuvánst fecskendezünk. A teszt-vegyületet tíz nap múlva naponta kétszer 20 mg/kg dózisban nyaki vénás katéter segítségével adjuk be, a teszt-vegyület adagolását 12 napon át folytatjuk. Kontrollként intradermális injekcióban részesült, azonban teszt-vegyülettel nem kezelt patkánycsoportok szolgálnak. A teszt folyamán a hátsó láb gyulladását a teszt folyamán időnként vizuálisan értékeljük és az erithema és/vagy duzzadás tüneteit mutató csoport arányával fejezzük ki. A hátsó lábak bokatájékának radiológiai változását a teszt végén értékeljük és 0 és 6 közötti önkényesen megválasztott skála segítségével fejezzük ki; ahol 0 = normál érték; és 6 = súlyos elváltozás.

Az eredményeket a csoportátlag formájában adjuk meg. A statisztikai analízist a Mann-Whitney „U” teszt segítségével határozzuk meg. Az eredményeket a II. táblázat tartalmazza.

II. táblázat

Teszt- vegyület	GyuUadás a Radiológiai adatok 4. napon bokacsont lábtű
Kontroll 8/11 2,28 ±0,53 D-vegyület 3/12 0,86 ± 0,34	1,75 ±0,45 0,64 ±0,37

A táblázatban szereplő D-vegyület az I. táblázat kapcsán megadott D-vegyülettel azonos.

Az (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és kompatibilis gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A készítmények szerves vagy szervetlen, enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagokat (például vizet, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, gumiarábikumot, zselatint, polialkilén-glikolokat, vazelint, stb.) tartalmazhatnak. A hatóanyag szilárd (például tabletta, drazsé, kúp, kapszula stb.) vagy folyékony (például oldat, emulzió, szuszpenzió) formában készíthető ki.

A gyógyászati készítmények szükség esetén szokásos gyógyszeripari műveleteknek (például sterilezés stb.) vethetők alá és szokásos gyógyszeripari adjuvánsokat (például tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat stb.) és kívánt esetben további gyógyászati hatóanyagokat tartalmazhatnak.

Találmányunk tárgya eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletú vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverjük és galenikus adagolási formára hozzuk.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik napi dózisa felnőtteken általában körülbelül 5-30 mg, előnyösen körülbelül 10-15 mg. A fenti tartomány természetesen csupán tájékoztató jellegű, és az alkalmazandó dózis az adott eset összes körülményeitől (például a hatóanyag aktivitás-erősségétől, a kezelendő beteg állapotától, a betegség súlyosságától stb.) függően kisebb vagy nagyobb is lehet és mindenkor a kezelőorvos határozza meg.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az előállított vegyületek szerkezetét NMRspektrummal, tömegspektrummal és/vagy mikronanalízissel igazoljuk.

1. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 7,98 g (0,12 mól) kristályos foszfinsav és 15,96 g (0,15 mól) ortohangyasav-trimetil-észter elegyét szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában egy órán át keverjük. A képződő oldatot keverés közben 7,98 g (0,037 mól) benzil-izobutil-akrilát és 3,14 g (0,027 mól)

1,1,3,3-tetrametil-guanidin elegyéhez csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 *C és 8 *C között maradjon külső hűtőfürdő alkalmazása mellett. Az adagolás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 (kán át keverjük. A reakcióelegyet 250 ml diklór-metánnal hígítjuk és az oldatot 200 ml vízzel és 200 ml 10%-os kénsavval mossuk. Az egyesített vizes extraktumokat 2 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített diklór-metános extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelenolaj alakjában 12,62 g 2-[(metoxi-foszfiniI)-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert kapunk.

(ii) 6,0 g nyers 2-[(metoxi-foszfinil)-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert 30 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot keverés közben jégfürdőn lehűtjük nitrogén-atmoszférában. Ezután 9 ml bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot és 2,6 g diizopropil-etil-amint adunk hozzá, az elegyet 5 percen át keverjük, majd 4,8 g

-611

HU 203 109 Β

N-bróm-metil-ftálimidet adagolunk be. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 5 órán át keveijük és további 20 ml diklór-metánt adunk hozzá. Az oldatot 50 ml 10%-os kénsawal és 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 8,6 g sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen flash-kramatografálunk és 3 :1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel eluálunk. Színtelen olaj alakjában 4,22 g 2(RS)-[[(RS)-(metoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-vaIeriánsav-benzil -észtert kapunk.

Analízis: C„H_aO«NP (457,46) képletre számított: C% = 63,01; H% = 6,17; N% = 3,06; talált: C% = 63,23; H% = 6,08; N% = 3,17.

(iii) 45 g 2(RS)-[[(RS)-(metoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsav-benzi]-ész tért 200 ml metanolban oldunk és az oldatot 1,9 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 3,5 órán át hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Fehér hab alakjában 3,0 g 2(RS)-[[(RS)-(metoxi)-(ftálimido-metil)-foszfmil]-metil]-4-metil-valeriánsavat kapunk.

(iv) 3,0 g 2(RS)-[[(RS)-(metoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsavat 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben 1,65 g L-leucin-N-metil-amidot és 2,2 g hidroxi-benzotriazolt adunk hozzá keverés közben. A szilárd anyag teljes mennyiségének feloldódása után 2,02 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A tetrahidrofuránt eltávolítjuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal kezeljük és az elegyből a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet 2 x 50 ml telített nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A visszamaradó sárga gumiszerű anyagot szüikagélen végzett flash-kromatografálással és 5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal történő eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 3,32 g [(RS) -4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoií)-butil]-karbamoil]-4-metil-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-metil-észtert kapunk.

Analízis: CmH^NjOJ* (493,54) képletre számított: C% = 58,41; H% = 7,35; N% = 8,51; talált; C% = 58,69; H% = 7,42; N% = 8,49.

(B) Az eljárás

123 mg [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-4-metíl-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-metil-észtert 3 ml ecetsav és 3 ml 48%-os ecetsavas hidrogén-bromid elegyében oldunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 10 ml toluol és 5 ml aceton elegyében oldjuk. Az oldatot bepároljuk. A fenti műveletet kétszer megismételjük. A maradékot 5 ml diklór-metán és 3 ml aceton elegyében oldjuk és az oldatot bepároljuk. A maradékot nagy vákuumban [133 Pa (0,1 Hgmm)] szárítjuk. Csaknem fehér hab alakjában 115 ml [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,41 (0,5H, m

NHCHj), 832 (03H, d, NHCH), 8,10 (0,5H, m,

NHCH₃), 7,87 (4,5H, m, ArH + NHCH), 7,5 (ÍH, széles s), 4,15-3,7 (3H, m), 2,95-2,65 (ÍH, m), 2,5 (3H, m), 23-1,05 (8H, m), 0,98-0,72 (12H, m).

MS: m/e 480 (M + H)*.

2. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 2,5 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-4-metil-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-metil-észtert [az 1(A) (iv) példa szerint állítjuk elő] 30 ml 0,33 mólos metanolos hidrazin-hidrát-oldatban oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és 0,7 g jégecetet adunk hozzá. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kiváló ftálsav-hidrazidot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A színtelen gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 60 : 18 : 2 : 3 arányú kloroform/metanol/ecetsav/víz eleggyel eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 1,84 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetátot kapunk.

MS: m/e 364 (M+H)*.

(ii) 0,4 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetátot 15 ml diklór-metánban oldunk, majd 0,12 g maleinsavanhidridet és 0,12 g trietil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy (kán át keverjük, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot 5 ml 10%-os kénsavval mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,31 g színtelen gumiszerű anyagot kapunk, amelyet 5 ml dimetil-formamidban oldunk. A dimetil-formamidos oldathoz 0,135 g hidroxi-benzotriazolt és 0,15 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A dimetil-formamidot eltávolítjuk, a maradékot 30 ml etil-acetáttal eldőrzsöljük. Az elegyből a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet 2 x 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A színtelen gumiszerű maradékot szilikagélen flash-kromatografáljuk és 10% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 0,155 g (maleinimido)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtért kapunk. Analízis: C^H^NjOj⁵ (443,48) képletre számított: C% = 54,17; H% = 7,73; N% = 9,48; talált: C% = 53,71; H% = 7,67; N% = 9,16;

H₂O% = 0,8;

vízmentes: C% = 54,12; H% = 7,63; N% = 9,22.

(B) Az eljárás mg (maleinimido)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtert 5 ml diklór-metánban oldunk és 0,5 ml bróm-trimetil-szilánt adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél (kán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20-20 ml aceton hozzáadása után kétszer újrabepároljuk. A maradékot 5 ml acetonban oldjuk és 0,25 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 10 ml diklór-metánban oldjuk és 50 mg trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 2 ór múlva 10 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk és bepároljuk. Fehér hab alakjában 75 mg (maleinimido-metil)-[(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butÜ]-kaibamoil-pentil]-foszfinsav-trietilamin-sót kapunk.

-713

HU 203 109 Β

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,42 (0,5H, m,

NHCH₃), 8,31 (0,5H, d, NHCH), 8,10 (0,5H, m,

NHCHj), 7,93 (0,5H, d, NHCH), 7,10 (2H, s),

4,14-3,61 (3H, m), 3,40 (2H, széles s), 3,12-3,03 (6H, m), 2,87-2,63 (1H, m), 2,5 (3H, m), 2,19-1,05 5 (8H, m), 1,20 (9H, t), 0,98-0,72 (12H, m).

MS: m/e 430 (M+H)⁺.

3. példa (A) A kiindulási anyag előállítása 10

036 g, a 2(A) (i) példa szerint előállított (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetátot 10 ml diklór-metánban oldunk, majd 0,17 g bcrostyánkősavanhidridet és 0,17 g trietil-amint adunk 15 hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 03 g hidroxi-benzotriazolt és 03 g N,N’-diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük A szűrletet 2 x 15 ml teli- 20 tett nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A színtelen gumiszerű maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 8 : 1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel történő eluálással tisztítjuk. 25 Fehér hab alakjában 033 g [(RS>4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbainoil]-pentil]-szukcinimido-metil)-foszfinsav-metil-észtert kapunk.

Analízis: CjoH^AP (445,49) képletre számított: C% = 53,92; H% = 8,15; N% = 9,43; 30 talált C% = 54,16; H% = 8,14; N% = 9,16.

(B) Az eljárás mg [(RS)4-metil-2-[[(S>3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kiffbamoil]-pentil]-szukcinimido-metil)- 35 -foszfinsav-metil-észtert 5 ml diklór-metánban oldunk, majd 03 ml bróm-trimetil-szilánt adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 2020 ml aceton jelenlétében kétszer újra bepároljuk. A ma- 40 radékot 5 ml acetonban és 0,25 ml vízben oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percen át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 20 ml 1:2 arányú aceton/diklór-metán elegyben oldjuk. Az oldatot bepároljuk. Fehér hab alakjában 56 mg [(RS)-4-metil-2- 45 -[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(szukcinimido-metil)-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,41 (0,5H, M, . NHCH₃), 830 (03H, d, NHCH), 8,12 (0,5H, m,

NHCH,), 7,90 (03H, d, NHCH), 4,14-3,63 (3H, 50 m), 2,86-2,62 (5H, m), 2,52 (3H, m), 2,21-1,0 (8H, m), 0,95-0,75 (12H, m).

MS: m/e 432 (M+H)⁺.

4. példa 55 (A) A kiindulási anyag előállítása

A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,7 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l- (metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetát és 039 g fenil-maleinsavanhidrid 60 reakciójával halványsárga hab alakjában 031 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(2-fenil-maleinimido)-metil]-foszfinsav-metil-észtert állítunk elő.

Analízis: CasHaNAP (516,579) képletre számított: C% = 60,10; H% = 737; N% = 8,09; talált: C% = 59,83; H% = 7,41; N% = 7,91.

(B) Az eljárás

0,1 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(2-fenil-maleinimido)-metil]-fosz.finsav-metil-észtert 1 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz 2 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 ml 11 arányú acetou/diklór-metán elegyben felvesszük és az oldatot bepároljuk. Cserszínű hab alakjában 95 mg [(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil] - [(2-fenil-maleinimido)-metil]-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,42 (03H, m,

NHCH₃), 8,35 (03H, d, NHCH), 8,12 (0,5H, m,

NHCH₃), 8,05 (2H, m), 7,96 (0,5H, d, NHCH),

732 (3H, m), 7,40 (1H, s), 4,18-3,70 (3H, m),

2,93-2,64 (1H, m), 231 (3H, m), 231-1,07 (8H, m), 0,99-0,74 (12H, m).

MS: m/e 506 (M+H)*.

5. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,4 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetát és 0,178 g 3-metoxi-ftálsavanhidrid reakciójával 0,1 g [(3-metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butilj -karbamoil] -pentil]-foszfinsav-metil-észteit állítunk elő.

Analízis: C^H^NAP (523,567) képletre számított: C% = 57,35; H% = 7,32; N% = 8,03; talált: C% = 57,18; H% = 7,34; N% = 7,90.

(B) Az eljárás

0,1 g [(3-metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- [(S)-3-metil-1 -(metil-karbamóil)-butil] -karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtert a 3(B) példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [(3-metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,40 (0.5H, m,

NHCH₃), 8,43 (03H, d, NHCH), 8,09 (0,5H, m,

NHCH₃), 7,94 (0,5H, d, NHCH), 7,82 (1H, m),

7,52 (1H, d), 7,45 (1H, m), 6,71 (1H, széles S),

4,17-3,77 (3H, m), 3,99 (3H, s), 2,93-2,64 (1H, m), 2,5 (3H, m), 235-1,05 (8H, m), 1,00-0,75 (12H, m).

MS: m/e 510 (M+H)⁺.

6. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,45 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszforsav-metil-észter-acetát és 0,185 g 4-metoxi-ftálsavanhidrid reakciójával színtelen hab alakjában 0374 g [(4-metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtert állítunk elő.

-815

HU 203 109 Β

Analízis: C^K^NjO^ (523,567) képletre számított: C% = 57,35; H% = 7,32; N% = 8,03; talált: C% = 57,75; H% = 7,15; N% = 8,09.

(B) Az eljárás

0,1 g [(4-metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil-foszfinsav-metil-észtert a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Színtelen hab alakjában 94 mg [(4-metoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,41 (0,5H, m, NHCHj), 834 (03H, d, NHCH), 8,11 (0,5H, m, NHCHj), 7,95 (0,5H, d, NHCH), 7,84 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,34 (1H, m), 6,80 (1H, széles s),

4,15-3,78 (3H, m), 3,94 (3H, s), 2,95-2,65 (1H, m), 2,49 (3H, m), 2,26-1,05 (8H, in), 1,00-0,75 (12H, m).

MS: m/e 510 (M+H)*

7. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon

0,285 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metü-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentilj-foszfinsav-metil-ész tér-acélát és 0,15 g 1,8-naftalinsavanhidrid reakciójával sárga hab alakjában 0,195 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(l,8-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav-metil-észtert állítunk elő.

Analízis: ChH^NjOsP (543,001) képletre számított: C% = 61,87; H% = 7,05; N% = 7,73; talált: C% = 62,14; H% = 7,03; N% = 7,74.

(B) Az eljárás

0,16 g [(RS)-4-metil-2-[[(S>3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(l,8-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav-metil-észtert a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Halványsárga hab alakjában 155 mg [(RS)-4-metil-2-[[(S>3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(l,8-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ (dí DMSO, 300 MHz): 8,53 (2H, m), 8,42 (0,5H, m, NHCH₃), 8,32 (0,5H, d, NHCH), 8,09 (0,5H, m, NHCH₃), 7,93 (3,5H, m, NHCH és ArH),

4,65-4,00 (3H, m), 2,97-2,64 (1H, m), 2,54-2,41 (3H, m), 2,32-1,08 (8H, m), 0,98-0,75 (12H, m), MS: m/e 530 (M+H)*.

8. példa (A) A kiindulási anyag előállítása A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon

0,41 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszíinsav-metíl-észter-acetát és 0,21 g 3-metoxi-6-metil-ftálsavanhidrid reakciójával fehér hab alakjában 0,245 g [(3-metoxi-6-metil-ftálimido-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil-pentilj-foszfinsav-metil-észtert állítunk elő.

Analízis: CaJttoNjOjP (537,594) képletre számított: C% = 58,09; H% = 7,50; N% = 7,82; talált: C% = 57,73; H% = 7,59; N% = 7,54.

(B) Az eljárás

0,1 g [(3-metoxi-6-metil-ftálimido-metil]-[(RS)-4-metil-2-([(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtert a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [(3-metoxi-6-metil-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-f[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kaibamoil]-pentilj-foszfmsavat kapunk.

NMR: δ (<!« DMSO, 300 MHz): 8,41 (0,5H, m, NHCH₃); 8,33 (0,5H, d, NHCH), 8,09 (0,5H, d, NHCH), 7,61 (1H, d), 7,41 (1H, d), 4,18-3,74 (3H, m), 3,94 (3H, s), 2,91-2,65 (1H, m), 2,60-2,45 (6H, m), 2,27-1,07 (8H, m), 1,01-0,75 (12H, m).

MS: m/e 523 (M+H)*.

9. példa (A) A Iáindulási anyag előállítása (i) 0,53 g N-[(benziloxi)-karbonil]-L-leucin és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -30 ’C-ra hűtjük, majd 0,23 g N-etil-morfolint és utána 0(21 g klőr-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. Az elegyet -30 ’C hőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd 0,6 g, a 2(A) (i) példa szerint előállított (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtert és 0,23 g N-etil-morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Az elegyet 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, 20 ml 10%-os kénsavval, 20 ml nátrium-klorid-oldattal és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A színtelen gumiszerű maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és etil-acetátot eluáiással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,645 g benzil-[(S)-l-[[[metoxi-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil] -pentil] -foszfinil]-metiI]-karbamoil]-3-metil-butil]-karbamátot kapunk.

Analízis: C30H5MO7P (610,733) képletre számított: C% = 59,00; H% = 8,42; N% = 9,17; talált: C% = 58,97; H% = 8,32; N% = 8,93.

(ii) 0,75 g benzil-[(S)-l-[[[metoxi-((RS)-4-meül-2[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinil]-metil]-karbamoil]-3-metil-butil]-karbamátot 60 ml metanolban oldunk, amely 1,4 ml 1 mólos sósavat tartalmaz. Az oldatot 0,1 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot a víz eltávolítása céljából 30-30 ml toluollal háromszor bepároljuk. A kapott fehér maradékot 10 ml dimetil-formamidban oldjuk és az oldatot 0 ’C-ra hűtjük. Ezután 0375 g N-benziloxikarbonil-L-prolint, 180 mg N-etil-morfolint és 0,4 g hidroxi-benzotriazolt adunk hozzá, majd az összes szilárd anyag feloldódása után 0345 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 ml etil-acetáttal eldörzsöljük és az elegyből a diciklohexil-karbamidot kiszűjük. A szűrletet 2 x 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott színtelen gumiszerű maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 15% metanolt tartalmazó etil-acetáttal történő eluáiással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,98 g benzil-(S)-2-[[(S)-l-[[[metoxi-[(S)-4-metil-2-[[(S)-39

-917

HU 203 109 Β

-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinil]-metil]-karbamoil]-3-metil-butil]-karbamoil]-l-pirrolidin-karboxilátot kapunk.

Analízis: ChHsNsOjP (707,850) képletre számított: C% = 59,39; H% = 8,26; N% = 9,89; 5 talált: C% = 59,30; H% = 8,26; N% = 9,67.

(üi) 0,53 g benzil-(S)-2-[[(S)-I-[[[metoxi-[(RS)-4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil]-pentil]-foszfinil]-metil]-karbamoil]-3-metil-butil]-karbamoil]-l-pirrolidin-karboxilátot 50 ml me- 10 tanolban oldunk, amely 0,8 ml 1 mólos sósavat tartalmaz. Az oldatot 0,1 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot a víz eltávolítása céljából 30-30 ml toluollal háromszor be- 15 pároljuk. A kapott fehér maradékot 3 ml dimetil-formamid és 10 ml diklór-metán elegyében oldjuk. Az oldathoz 0,15 g ecetsavanhidridet és 0,2 ml g trietil-amint adunk, majd az elegyet 2 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 30 ml etil-acetátban fel- 20 vesszük, a trietil-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet bepároljuk. A maradékot flash-kromatografálással és 5:2 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. Fehér hab alakjában 0,43 g [[[N-(l-acetil-L-prolil)-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)- 25 -4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtért kapunk.

Analízis: CsH^AP (615,753) képletre számított: C% = 56,57; H% = 8,84; N% = 11,37; talált: C% = 56,47; H% = 8,47; N% = 11,15. 30 (B) Az eljárás

0,1 g [[[N-(l-acetil-L-prolil)-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav-metil-észtert a 35 3(B) példában leírt módon kezelünk. Csaknem fehér hab alakjában 95 mg [[[N-(l-acetll-L-prolil)-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk. NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,54-7,87 (4H, m, 40

NH), 4,4-4,02 (3H, m), 3,82-3,17 (4H, m), 2,822,63 (1H, m), 2,53 (3H, m), 3,36-1,02 (18H, m),

0,95-0,75 (18H, m).

MS: m/e 602 (M+H)*.

10. példa

0,11 g benzil-(S)-2-[[(S)-l-[[[metoxi-[(RS)-4-metil-2- [ [(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil]-pentil|-foszfinilj-metil]-karbamoil]-3-metil-butil]-karbamoil]-l-pirrolidin-karboxilátot 4 ml diklór- 50 -metánban oldunk és az oldathoz 0,5 ml bróm-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten másfél órán át keveijük, majd az oldószert eltávolítjuk.

A maradékot 5 ml acetonban oldjuk, majd 1 ml vizet és 04 g nátrium-hidrogén-karbonátot, végül 50 mg klór- 55 -hangyasav-benzil-észtert adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd bepároljuk.

A maradékot 15 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és a kapott oldatot 3 x 15 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes oldatot 10%-os kénsavval megsavanyít- 60 juk, nátrium-klorid-oldattal telítjük és 5 x 20 ml, 5%-os metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk.

A szerves extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér hab alakjában 0,1 g [[[N-[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]- 65

-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-buti 1] -karbamoil] -pentil] -foszfmsavat kapunk. NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,53-7,86 (4H, m,

NH), 7,40-7,25 (5H, m), 5,16-4,90 (2H, m), 4,414,02 (3H, m), 3,80-3,13 (4H, m), 2,80-2,61 (1H, m), 2,53 (3H, m), 2,26-0,99 (15H, m), 0,95-0,65 (18H, m).

MS: m/e 694 (M+H)*.

11. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 1,06 g L-leucil-L-alanin-etil-észter-hidrokloridot és 1,46 g 2(RS)-[[(RS)-(metoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsavat [az 1(A) (iii) példa szerint állítjuk elő] 12 ml dimetil-fonnamidban oldunk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, 1,08 g hidroxi-benzotriazolt és 0,46 g N-etil-morfolint adunk hozzá, majd az összes szilárd anyag feloldódása után 0,88 g Ν,Ν’-diciklohcxil-karbodiimidet adagolunk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal kezeljük, majd a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet 2 x 50 ml telített nátrium-hidrogén-kaibonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga gumit flash-kromatografálással tisztítjuk és etil-acetáttal eluáljuk. Fehér hab alakjában 1,06 g [(R vagy S)-2-[[(S)-l-[[(S)-l-(etoxikarbonil)-etil]-karbamoil]-3-metil-butil]-karbamoil]-4-metil-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-metil-észter-hidrokloridot kapunk.

Analízis: CaH^NjOgP (579,631) képletre számított: C% = 58,02; H% = 7,30; N% = 7,25; talált: C% = 58,27; H% = 7,22; N% = 7,15.

(ii) az (i) bekezdés szerint előállított, négy izomerből álló keveréket szilikagélen végzett ismételt flash-kromatografálással etil-acetátos eluálással választjuk szét. A feldúsított frakciókat dietil-éter/n-hexán elegyből frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Az oszlopról az alábbi sorrendben eluáljuk az Α-, B-, C- és D-izomert

A-izomer, op.: 149-150 ’C B-izomer, op.: 164-165 ’C C-izomer, op.: 174-176 ’C D-izomer, op.: 93-95 ’C;

m/e 580 (M+H)*. m/e 580 (M+H)*. m/e 580 (M+H)*. m/e 580 (M+H)*.

(B) Az eljárás (a) 0,1 g A- és B-izomer keveréket [az (ii) bekezdés szerint álhtjuk elő] a 3(B) példa szerint kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [(R)- vagy (S)-2-[[(S)-l-[[(S)-l-(etoxikarbonil)-etil]-karbamoil]-3-metil-butil]-karbamoil]-4-metil-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ ((!« DMSO, 300 MHz): 8,73 (1H, d, J = 7Hz),

8,32 (1H, d, J = 8,5Hz), 7,95-7,83 (4H, m), 4,294,16 (1H, m), 4,13-3,80 (5H, m), 2,92-2,74 (1H, m), 2,14-1,97 (1H, m), 1,78-1,34 (6H, m), 1(25 (3H, d, J = 7,5Hz), U0 (1H, m), 1,15 (3H, t, J = 7,5Hz), 0,96-0,75 (12H, m).

MS: m/e 566 (M+H)*.

(b) 0,1 g, az (ii) példa szerint előállított C- és D-izomer-keveréket a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [(R)- vagy (S)-2-[[(S)-l-[[(S)-l-(etoxikarbonil)-etil]-karbamoil]-3-metil-butil]-karbamoil]-4-metil-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,34 (1H, d, J = 7Hz),

-1019

HU 203 109 Β

8,03 (ÍH, d, J = 8,5Hz), 7,95-7,85 (4H, m), 4,293,82 (6H, m), 2,86-2,68 (ÍH, m), 2,16-1,98 (ÍH, m), 1,83-1,37 (6H, m), 1,28 (ÍH, m), 1,24 (3H, d, J - 7,5Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,5Hz), 0,94-0,75 (12H, m).

MS: m/e 566 (M+H)*.

12. példa (A) A kiindulási anyag előállítása . (i) 0,65 g, a 11(A) (ii) példa szerint előállított C- és

D-izomer keveréket a 2(A) (i) példában leüt módon kezelünk. Színtelen gumi alakjában 0,47 g N-[N-[(R vagy S)-2-[(amino-metil)-metoxi-foszfÍnil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin-etil-észter-acetátot kapunk.

(ii) 0,45 g N-[N-[(R vagy S)-2-[(amino-metil)-metoxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin-etil-észter-acetátot a 9(A) (i) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 0,6 g N-[N-[(R vagy S)-2-[[[t[N-(benzitoxi)-karbonil-L-leucil]-amino]-inetil]-metoxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin-etil-észteit kapunk.

Analízis: C_mHj,N₄CM^> (696,823) képletre számított: C% = 58,61; H% = 8,25; N% = 8,04; talált C% = 58,62; H% = 8,27; N% = 7,87.

(iii) 0,6 g N-[N-[(R vagy S)-2-[[[[[N-(benziloxi)-karbonil-L-leucil]-amino]-metil]-metoxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin-etil-észtert a 9(A) (ii) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 032 g N-[N-[(R vagy S)-2-[[[[[N-(l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-metoxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin-etil-észtert kapunk.

Analízis: CwH^NAoP (793,940) képletre számított C% = 59,00; H% = 8,13; N% = 8,82; talált C% = 58,78; H% = 7,92; N% = 8,90.

(B) Az eljárás

0,11 g N-|N-[(R vagy S)-2-[[[[[N-(l-[(benziloxi)-kart»n3]-L-proül]-L-leucil]-amino]-metil]-metoxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin-etil-észtert a 10. példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 70 mg N-[N-[(R vagy S)-2-[[[[[N-(l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-hidroxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanint kapunk.

Analízis: CjéH^NjOjoP (751,859) képletre számított C% = 57,51; H% = 7,78; N% = 9,31; talált C% = 57,35; H% = 7,76; N% = 9,04.

13. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 0,6 g [(-)-l-[l-(benziloxi)-fonnamido]-etil]-foszfinsavat 7 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, amely 0,126 g etanolt tartalmaz. Ezután 0,54 g NJM’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,03 g dimeülamino-pirídint adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keveijük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 20 ml 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, majd 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül 20 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,4 g olajat kapunk. R_f = 0,55 (2% metanolt tartalmazó etil-acetát).

A kapott olajat 0,136 g 1,1,3,3-tetrametil-guanidinnel és 0,322 g benzil-izobutil-akriláttal összekeverjük és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az elegyet 25 ml etil-acetáttal hígítjuk és az oldatot egymás után 10 ml 10%-os sósavval, 10 ml vízzel és 10 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen végzett flash-kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában 0,446 g benzil(RS)-2-[[[(R vagy S)-1 - [ l-(benziloxi)-formamido] -etil]-etoxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valerátot kapunk. Rf = 0,35 (2 : 1 arányú etil-acetái/n-hexán).

(ii) 0,446 g benzil-(RS)-2-[[[(R vagy S)-l-[l-(benziloxi)-formamido]-etil]-etoxi-foszfinil]-metil]-4-metilvalerátot 4 ml etanolban oldunk, amely 0,91 ml 1 mólos nátrium-hidroxid-oldatot tartalmaz. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 25 ml vízzel hígítjuk. Az oldatot 2 x 25 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósav becsepegtetésével megsavanyítjuk. A vizes oldatot 3 x 15 ml etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumokat 15 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,246 g színtelen gumiszerű maradékot kapunk, amelyet 5 ml diklór-metánban oldunk és 0,087 g L-leucin-N-metil-amidot adunk hozzá. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük és 0,089 g hidroxi-benzotriazolt adunk hozzá. A szilárd anyag teljes mennyiségének feloldódása után 0,149 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 25 ml etil-acetáttal kezeljük és a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. Az oldatot 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással tisztítjuk és 3% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. Színtelen gumi alakjában 0,16 g benzil-[(R vagy S)-l-[etoxi-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinil]-etil]-karbamátot kapunk.

(iii) 0,16 g benzil[(R vagy S)-l-[etoxi-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoU)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfínil]-etil]-kaibamátot 0/28 ml, 1 mól sósavat tartalmazó etanolban oldunk és 0,015 g 5% palládium-szén katalizátor jelenlétében 23 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot a víz eltávolítása céljából 25-25 ml diklórmetán jelenlétében kétszer újra bepároljuk. A terméket 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, majd 0,057 g trietil-amint és 0,046 g ftálsavanhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd0,076 g hidroxi-benzotriazolt és 0,064 g N,N’-dieiklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot 20 ml etil-acetáttal kezeljük, majd a diciklohexil-karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 2 x 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen végzett flash-kromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Színtelen hab alakjában 0,078 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(R vagy S)-l-ftálimido-etil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk.

Analízis: CjeHwNjOeP (521,595) képletre számított: C% = 59,87; H% = 7,73; N% = 8,06; talált: C% = 59,49; H% = 7,71; N% = 7,86.

-1121

HU 203 109 Β (B) Az eljárás mg [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(R vagy S)-l-ftálimido-etil]-foszfinsav-etil-észtert az 1(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 73 mg [(RS)4- 5 -metil-2-[[(S)-(3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(R vagy S)-l-ftálimido-etil]-foszfinsavat kapunk.

NMR: 5 (de DMSO, 300 MHz): 8,40 (03H, m,

NHCHj), 8,34 (0,5H, d, NHCH), 8,06 (03H, m, 10

NHCH₃), 7,89 (4,5H, m, NHCH és ArH), 4,55^,31 (ÍH, m), 4,14-4,03 (ÍH, m), 2,84-2,61 (ÍH, m),

2,48 (1,5H, d, J = 5Hz), 2,42 (1,5H, d, J = 5Hz),

2,35-1,05 (11H, m), 0,94-0,74 (12H, m).

MS: m/e 494 (M+H)*. 15

14. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 13(A) példában ismertetett eljárással analóg mó- 20 dón, 0,6 g [(+)-l-[l-(benziloxi)-formamido]-etil]-foszfinsavból fehér hab alakjában 0,15 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(R vagy S)-l-ftálimido-etil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk elő. 25

Analízis: CasHwNAP (521,595) képletre számított: C% = 59,87; H% = 7,73; N% = 8,06; talált: C% = 59,S0; U% = 7,62; N% = 8,07 (B) Az eljárás

0,1 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil)-karbamoil]-pentil]-[(R vagy S)-1 -ftálimido-etil]-foszfinsav-etil-észtert az 1(B) példában leüt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [(RS)-4- 35 -metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karhamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(R vagy S)-l-ftál«mido-etil]-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,37 (0,5H, m,

NHCHj), 8,31 (0,5H, d, NHCH), 8,08 (0,5H, m, 40

NHCH₃), 7,95 (0,5H, d, NHCH), 7,90 (4H, m),

4,5-432 (ÍH, m), 4,18-4,00 (ÍH, m), 2,85-2,64 (ÍH, m), 2,51 (1,5H, d, J = 5Hz), 2,35 (1,5H, d,

J = 5Hz), 2,34-1,10 (11H, m), 0,96-0,74 (12H, m).

MS: m/e 494 (M+H)⁺- 45

15. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) Racém 13-amino-2-azaciklotridekanont rezol vá- 50 lássál a dibenzoil-tartarát-só képzése, majd etanolos kristályosításon keresztül az optikai izomerekre szétválasztunk. 132 g racém aminból és 23,4 g (-)-dibenzoil-borkősavból háromszori etanolos átkristályosítás után 6,04 g taitarátsót kapunk. 55 [a] d = -115,3 * (c = 1%, metanol).

A fenti eljárással analóg módon (+)-dibenzoil-borkősav felhasználásával nyert tartarát só fajlagos forgatóképessége [a] d = +115,0 (c = 1%, metanol).

20,0 g [α] o = -115,3 optikai forgatóképcsségű tar- 60 tarátsót 400 ml kloroformban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 400 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát -oldattal átlátszó oldat keletkezéséig rázatjuk. A szerves réteg elválasztása után a vizes oldatot 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magné- 65 12 zium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 7,85 g (-)-13-amino-2-azaciklotridekanont kapunk.

Op.: 128-130’C.

[a] $ = -63,6 (c = 1%, metanol).

(ii) Az 1 (A) (iv) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,367 g 2(RS)-[[(RS)-(metoxi)-(ftálimido-metil)-foszfmil]-metil]-4-inetil-valeriánsav és 0,2 g (-)-13amino- -2-azaciklotridekanon reakciójával fehér szilárd anyag alakjában 0,21 g [(RS)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentü]-(ftáíimido-metil)-foszfinsav-metil-észtert állítunk elő.

Analízis: C^NAP (561,660) képletre számított: C% = 62,02; H% = 7,90; N% = 7,48; talált: C% = 62,31; H% = 7,70; N% = 7,41.

(B) Az eljárás mg [(RS)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-metil-észtert a 3(B) (ii) példa szerint kezelünk. Fehér hab alakjában 72 mg [(RS)4-metil-2-[[(R vagy

S)-2-oxo-3-azaciktotridecil]-karbamoil]-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,28 (0,5H, m, NHCHj), 8,09 (0,5H, m, NH-CHJ, 7,97 (0,5H, d,

NHCH), 7,91 (4H, m), 7,78 (0,5H, d, NHCH),

425-3,80 (3H, m), 3,47-2,70 (3H, m), 2,15-1,11 (23H, m), 0,95-0,78 (6H, m).

MS· m/e 548 (M+H)⁺.

16. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,64 g (aminometíl-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l- (metil-karbamoil)-butii]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetát és 0,4 g 3-(benziloxi)-ftálsavanhidrid reakciójával 0,347 g [[3-(benziloxi)-ftálimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil] -foszfinsav-metil -észtert állítunk elő, fehér hab alakjában.

Analízis: CuHeNAP (599,665) képletre számított: C% = 62,09; H% = 7,06; N%=7,01; talált: C% = 62,37; H% = 7,00; N% = 7,13.

(B) Az eljárás

0,1 g [[3-(benziloxi)-ftálimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtert a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [[3-(benziloxi)-ftálimido]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)]-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsavat kapunk.

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,39 (0,5H, m,

NHCH₃), 8,32 (0,5H, d, NHCH), 8,08 (0,5H, m,

NHCH₃), 7,94 (0,5H, d, NHCH), 7,81-7,32 (8H, m), 5,40 (2H, s), 4,18-3,76 (3H, m), 2,95-2,65 (ÍH, m), 2,49 (3H, m), 226-1.06 (8H, m). 1,0-0,73 Í12H, m).

MS: m/e 586 (M+H)*.

17. példa

0,2 g [[3-(benziloxi)-ftálimido]-metil]-[(RS)4-me til-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karba · moil]-pentil]-foszfinsavat 50 ml metanolban oldunk, amely 0,1 g 10%-os palládium-szén katalizátort tartalmaz. Az elegyet 4 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük

-1223

HU 203 109 Β

A szűrletet bepároljuk. Csaknem fehér hab alakjában 0,16 g [(3-hidroxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-f[(S)-3-metil-(l-metil-karbamoil)-butilj-karbamoil]-pentilj-foszfinsavat kapunk.

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 11,1 (IH, széles s),

8,43 (05H, m, NHCH₃), 8,32 (0,5H, d, NHCH),

8,12 (0,5H, m, NHCH₃), 7,92 (0,5H, d, NHCH),

7,62 (IH, m), 7,35-7,21 (2H, m), 4,17-3,75 (2H, m), 2,94-2,66 (IH, m), 2,52 (3H, m), 2,32-1,08 (8H, m), 0,99-0,74 (12H, m).

MS: m/e 495 (M+H)*.

18. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,23 g (amino-metil)-[[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbainoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetát és 0,105 g 3-nitro-ftálsavanhidrid reakciójával halványsárga hab alakjában 0,105 g [4-metil-2-[[3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[3-nitro-ftálimido)-metil]-foszfinsav-metil-észtert állítunk elő.

Analízis: CmHjjNAP (538,538) képletre számított: C% = 5353; H% = 6,55; N% = 10,40; talált: C% = 53,81; H% = 6,57; N% = 9,96.

(B) Az eljárás

0,1 g 4-metil-2-[[3-metü-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[3-nitro-ftálimido)-metil]-foszfinsav-metil-észtert és 3(B) példában leírt módon kezelünk. Halványsárga hab alakjában 95 mg [(RS)-[4-metil-2-[[(S)-[(3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(3-nitro-ftálimido)-metil]-foszfinsavat állítunk elő.

NMR: 8 (de DMSO, 300 MHz): 8,43-7,93 (5H, m),

4,16-3,80 (3H, m), 2,96-2,62 (IH, m), 2,51 (3H, m), 2,25-1,00 (8H, m), 0,96-0,75 (12H, m).

MS: m/e 525 (M+H)*.

19. példa mg [4-metil-2-[[3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(3-nitro-ftálimido)-metil]-foszfinsavat 25 ml metanolban oldunk, amely 0,01 g 10%os palládium-szén katalizátort tartalmaz. Az elegyet 3 órán át hidrogénezzük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk. Sárga hab alakjában 70 mg [(3-amino-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil] -foszfinsavat kapunk. NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,43 (05H, m,

NHCH₃), 834 (05H, d, NHCH), 8,12 (0,5H, m,

NHCH₃), 7;94 (0,5H, d, NHCH), 7,47 (IH, m),

7,02 (2H, m), 4,18-3,75 (3H, m), 2,95-2,64 (IH, m), 251 (3H, m), 2,82-1,07 (8H, m), 0,98-0,74 (12H, m).

MS: m/e 495 (M+H)*.

20. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) Az 1(A) (i)-(iv) példában ismertetett eljárással analóg módon 10,95 g kristályos foszfinsav, 10,99 g benzil-izobutil-akrilát és 30,31 g ortohangyasav-trietil-észter reakciójával fehér hab alakjában 3,2 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-4-metil-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-etil-észtert állítunk elő.

Analízis: C^H^O^P (507,568) képletre számított: C% = 59,16; H% = 755; N% = 8,27; talált: C% = 59,08; H% = 7,59; N% = 8,00.

(ii) 3(2 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-4-metil-pentil]-(ftálimido-metil)-foszfinsav-etil-észtert a 2(A) (i) példában leüt módon kezelünk, azzal a változtatással, hogy 0,33 mólos etanolos hidrazin-hidrát-oldatot alkalmazunk. Fehér hab alakjában 2,06 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kart)amoil]-pentil]-foszfmsav-etil-észter-acetátot kapunk.

MS: m/e 378 (M+H)*.

(iii) A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,52 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbanioil]-pentil]-foszfinsav-etil-észter-acetát és 0,34 g difenil-maleinsavanhidrid reakciójával 0,581 g [(2,3-difenil-maleinimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk elő.

Analízis: C₃₃HmN₃O6P (609,704) képletre számított: C% = 65,01; H% = 7,27; N% = 6,89; talált: C% = 65,08; H% = 7,41; N% = 6,83.

(B) Az eljárás

0,1 g [(2,3-difenil-maleinimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert a 4(B) példában leírt módon kezelünk. Sárgászöld hab alakjában 95 mg [(23-difenil-maleinimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butÚ]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat állítunk elő.

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,43 (0.5H, m,

NHCH,), 8,33 (0,5H, d, NHCH), 8,09 (0,5H, m,

NHCH₃), 7,45 (0.5H, d, NHCH), 7,44 (10H, m),

4,18-3,79 (3H, m), 2,95-2,67 (IH, m), 251 (3H, m), 2,28-1,08 (8H, m), 0,97-0,74 (12H, m).

MS: m/e 582 (M+H)*.

21. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon, 0,5 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l- (metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észter-acetát és 0,27 g 3,6-dimetoxi-ftálsavanhidrid reakciójával halványsárga hab alakjában 0,325 g [(3,6-dimetoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk elő.

Analízis: C^H^NjOgP (539,567) képletre számított: C% = 57,13; H% = 7,416; N% = 7,40; talált: C% = 57,16; H% = 7^1; N% = 7,11.

(B) Az eljárás

0,1 g [(3,6-dimetoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kaibamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Sárga hab alakjában 95 mg [(3,6-dimetoxi-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,40 (0,5H, m,

NHCH,), 8,31 (0.5H, d, NHCH), 8,08 (05H, m,

NHCH,), 7,93 (0,5H, d, NHCH), 7,50 (2H, s),

-1325

HU 203 109 Β

4,17-3,70 (6H, m), 2,91-2,63 (1H, m), 2,48 (3H, m), 2,26-1,06 (8H, m), 0,95-0,75 (12H, m).

MS: m/e 540 (M+H)⁺.

22. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 3(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,528 g (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoü)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észter-acetát és 0,273 g 2,3-naftalinsavanhidrid reakciójával 0,387 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(2,3-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav-etil-észtcrt állítunk elő, fehér hab alakjában.

Analízis: C^íW^OeP (557,628) képletre számított: C% = 62,47; H% = 723; N% = 7,54; talált: C% = 62,53; H% = 7,38; N% = 7,29.

(B) Az eljárás

0,1 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butilj-karbamoil]-pentil]-(2,3-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav-etil-észtert a 3(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 95 mg [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-(2,3-naftalin-dikarboximido-metil)-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,59 (2H, m), 8,43 (0,5H, m, NHCH₃), 8,36 (0,5H, d, NHCH), 8,30 (2H, m), 8,11 (0,5H, m, NHCH₃), 7,97 (0,5H, d,

NHCH), 7,81 (2H, m), 425-3,89 (3H, m), 2,972,68 (1H, m), 2,50 (3H, m), 2,80-1,09 (8H, m),

1,02-0,75 (12H, m).

MS: m/e 530 (M+H)*.

23. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) Az 1(A) (iv) példában ismertetett eljárással analóg módon 1,9 g 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metU-valeriánsav és 1,0 g (-)-13-amino-2-azaciklotridekanon reakciójával 2,1 g (RS)-[(RS)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-(ftáliinido-metil)-foszfinsav-etil-észtert állítunk elő, fehér szilárd anyag formájában.

Analízis: C^H^NjObP (575,687) képletre számított: C% =62,59; H% = 8,05; N% = 7,30; talált: C% = 62,73; H% = 8,19; N% = 7,16.

(ii) Az előző bekezdés szerint előállított, négy izomerből álló keveréket szilikagélen végzett ismételt flash-kromatografálással és 30% acetont tartalmazó diklór-metánnal történő eluálással szétválasztjuk. A négy izomert az oszlopról való eluálás sorrendjében Α-, B-, C- és D-izomernek nevezzük. 3,5 g keverékből 1 g Bés C-izomer-keveréket nyerünk.

Analízis: CjoH^jOeP (575,687) képletre számított: C% =62,59; H% = 8,05; N% = 7,30; talált: C% = 62,42; H% = 8,02; N% = 7,31.

(iii) 0,5 g B- és C-izomer keveréket a 20(A) (ii) példában lent módon kezelünk. Fehér gumi alakjában (amino-metil)-[R vagy S)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil)]-kaibamoil]-pentil]-foszfinsa v-etil-észter-acetátot kapunk. Ezt az anyagot 0,2 g 1,8-naftalinsavanhidriddel a 3(A) példában leírt módon reagáltatjuk. Fehér szilárd anyag formájában 0,355 g [(R vagy S)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-(l ,8-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav-etil-észtert kapunk.

Analízis: C^H^NjOJ⁵ (625,747) képletre számított: C% = 65,26; H%=7,73; N% = 6,72; talált: C% = 65,10; H% = 7,85; N% = 6,50.

(B) Az eljárás

0,16 g [(R vagy S)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoilj-pentil]-(l,8-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav-etil-észtert 2 ml, 48% hidrogén-bromidot tartalmazó ecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a szilárd maradékot 20 ml dietil-éterrel eldöizsöljük, a szilárd anyagot szűrjük és vákuumban 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk. Fehér, 268269 *C hőmérsékleten olvadó por alakjában 0,145 g [(R vagy S)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecilj-karbamoilj-pentil] -(1,8-naftalin-dikarboximido-metil)-foszfinsavat kapunk.

24. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

0,155 g (1 millimól) izobutil-maleinsavanhidridet és

0,42 g (1 millimól) (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kafbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észter-acetátot 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 0,202 g (2 millimól) trietil-amin jelenlétében 2 órán át keveijük.

Ezután 0,27 g (2 millimól) hidroxi-benzotriazolt és

0,205 g (1 millimól) Ν,Ν’-diciklohexilkarbodiimidct adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A diciklohexil-karbamidot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban felvesszük és az oldatot egymás után 5% citromsavoldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A szilárd maradékot (0,35 g) szilikagélen kromatografáljuk és 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Ha alakjában 165 mg [(2-izobutil-maleinimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentilj-foszfinsav-metil-észtert kapunk.

R_f = 0,32 (kloroform és metanol 19:1 arányú elegye); MS: m/e 500 (M+H)*.

Analízis: (499,59) képletre számított: C% = 57,70; H% = 8,48; N% = 8,41; talált: C % = 57,97; H% = 8,27; N% = 8,27;

(B) Az eljárás

0,145 g (0,29 millimól) [(2-izobutil-maleinimido)metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karba -moil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észtcrt 3 ml trifluor-ecetsavban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az oldat bepárlása után kapott nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 120 : 15 : 3 : 2 arányú kloroform-metanol-ecetsav-víz eleggyel eluáljuk. Hab alakjában 70 mg [(2-izobutil-maleinimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metíl-karbamoil)-butil]-kaibamoil]-pentil]-foszfin savat kapunk.

Analízis: CjgHoNsOeP (485,56) képletre számított: C% = 56,89; H% = 8,30; N% = 8,65; talált: C% = 56,70; H% = 8,16; N% = 8,32.

-1427

HU 203 109 Β

25. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 24(A) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,161 g (1,41 millimól) glutársavanhidrid és 0,41 g (0,94 millimól) (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfin-sav-etil-észter-acetát reakciójával 0,124 g (glutárimido-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk eló.

R_f = 0,68 [klorofonn/metanol (9 :1)].

Analízis: CaH^jOJ* (473,44) képletre számított: C% = 55,80; H% = 8,51; N% = 8,87; talált C% = 56,03; H% = 832; N% = 8,59.

(fi) Az eljárás

0,11 g (033 millimól) (glutárimido-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karhamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert 4 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot 2 ml bróm-trimetil-szilán jelenlétében egy éjjelen át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 5 ml 9 : 1 arányú aceton/víz elegyben oldjuk. Az oldószert eltávolítjuk és ezt a műveletet egyszer megismételjük. Hab alakjában 0,1 g (glutánnidio-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk.

Rf = 036 [kloolonn/metanol/ecetsav/víz (60:18:2:3)]. NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,5 (0,5H, m,

NHCHj), 8,4 0,5H, d, NH), 8,15 (0,5H, m, NHCH₃), 7,9 (0,5H, d, NH), 43-3,9 (3H, m), 2,925 (8H, m), 2,4-1,9 (2H, m), 1,7-1,4 (6H, m), 135-1,05 (2H, m), 1-0,7 (12H, m).

MS: m/e 446 (M+H)*.

26. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 24(A) példában ismertetett eljárással analóg módon

0,17 g (1,09 millimól) 2(S)-izobutil-borostyánkősavanhidrid és 032 g (0,73 millimól) (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észter-acetát reakciójával 0,16 g [[(S)-2-izobutil-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk elő. R_f = [klorofonn/metanol (9:1)].

MS: m/e 516 (M+H)*.

(B) Az eljárás

Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 2 ml diklór-metánban egy éjjelen át 2 ml bróm-trimetil-szilánnal reagáltatjuk. Az oldószert eltávob'tjuk és a nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és 90 : 21 : 3 : 2 arányú kloroform-metanol-ecetsav-víz eleggyel történő eluálással tisztítjuk. 0,9 g [[(2)-izobutil-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butü]-karbamoil]-pentil]-foszfin savat kapunk.

Rf=0,46 [kloroform/mctanol/ecetsav/víz (60:18:2:3)]. Analízis: Ca^NjOeP. CHjCOOH (547,65) képletre számított: C% = 54,83; H% = 8,47; N% = 7,67; talált: C% = 54,84; H% = 8,41; N% = 752.

A példa (A) bekezdésében felhasznált 2(S)-izobutil-borostyánkősavanhidridet a következőképpen állítjuk elő:

(i) 2,5 g (8,1 millimól) l-(4-nitro-benzil)-hidrogén-2(S)-izobutil-szukcinátot 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 4 ml 4 mólos nátrium-hidroxid-oldat jelenlétében 3 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 20 ml vízben oldjuk és az oldatot háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes oldatot 2 mólos sósavval megsavanyítjuk és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. A dietil-éteres extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Gumi alakjában 1,3 g 2(S)-izobutil-borostyánkősavat kapunk.

Rf=0,48 [kkroform/metanol/ecetsav/víz (120:15:3:2)].

(ii) 0,19 (1,1 millimól) 2(S)-izobutil-borostyánkősavat 5 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot 0 ’C-ra hűtjük. 0325 g (1,1 millimól) N,N’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. A diciklohexil-karbamidot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Gumi alakjában 0,17 g 2(S)-izobutil-borostyánkősavanhidridet kapunk.

IR: 1800 cm¹·

27. példa

A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon [[(R)-2-izobutil-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoiI)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat állítunk elő.

R_f = 0,48 [kloroform/metanol/ccetsav/víz (60:18:2:3)]. NMR: δ (d,s DMSO, 300 MHz): 8,4 (0,5H, m,

NHCHj), 8,25 (0,5H, d, NHCH), 8,15 (05H, m,

NHCH,), 7,9 (0,5H, d, NHCH), 4,1 (IH, m), 3,93,6 (2H, m), 3,0-1,9 (9H, m), 1,8-1,1 (9H, m),

1-0,7 (18H, m).

MS: m/e 488 (M+H)*.

28. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 3 g (6,4 millimól) 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert 39 ml (12,8 millimól) 0,33 mólos etanolos hidrazin-hidrát-oldatban oldunk. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk és a hidrazin-nyomokat toluolos kezeléssel és elpárologtatással eltávolítjuk. A maradékot 50 ml diklórmetánban felvesszük és szobahőmérsékleten 5 ml jégecet jelenlétében 45 percen át keverjük. A szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Gumi alakjában 2,56 g 2(RS)-[[(RS)-(amino-metil)-(etoxi)-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert kapunk.

Rf=0,67 [kkrofornVmetanol/ecetsav/víz (120:15:3:2)].

(ii) 1,3 g (6,34 millimól) ftalil-glicint 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot sósjégfürdőn lehűtjük és 0,86 g (5,4 millimól) hidroxi-benzotríazolt és 13 g (6,4 millimól) Ν,Ν’-diciklohexiI-karbodiimidct adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a diciklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a kapott gumit 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk és az oldathoz 0 ’C hőmérsékleten 2,5 g (6,2 millimól) 2(RS)-[[(RS)-(amino-metil)-(etoxi)-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert és 0,75 g (6,5 millimól) N-etil-morfolint adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd az oldószert eltávob'tjuk. A maradékot 100 ml etil-acetátban felvesszük, egymás után 5%-os citromsav-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel

-1529

HU 203 109 Β mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 98:2 arányú kloroform-metanol elegygyel eluáljuk. 0,95 g 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-(2-ftálimidoacetamido>metil]-foszfmil]-4-metil-valeriánsav- -ben- 5 zil-észtert kapunk.

R_f = 0,59 [kloroform/metanol (9:1)].

Analízis: CnHjjNjOjP (528,55) képletre számított: C% = 61,36; H% = 6,29; N% = 5,30; talált: C% = 61,41; H% = 6,28; N% = 5,31. 10 (üi) 0,95 g (1,8 miUimól) 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-(2-ftálimido-acetamido)-metil]-foszfínil]-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert 11 ml (3,6 millimól) 0,3 mólos etanolos hidrazin-hidrát-oldattal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, 15 majd a jelen példa (i) bekezdésében leírt módon dolgozzuk fel. Szilikagélen végzett kromatografálás és 120 : 15 : 3 : 2 arányú kloroform-metanol-ecetsav-víz eleggyel történő eluálás után gumi alakjában 0,43 g benzil-2(RS)-[[[(RS)-(2-amino-acetamido)-metil]- 20 -(etoxi)-foszíinil] -metil]-4-metil-valerát-acetátot kapunk.

R_t=0,41 [kloroform/metanol/ecetsav/víz (60: 18 : 2 : 3)].

(iv) 0,4 g (0,87 millimól) benzil-2(RS)-[[[(RS)-(2- 25

-amino-acetamido)-metil]-(etoxi)-foszfinil]-metil]-4-metil-valerát-acetátot 170 ml vízmentes toluolban oldunk és az oldatot 110 ’C hőmérsékleten 0,125 g (1,24 minimól) trietil-amin és 4 ml (7,72 millimól) 1,93 mólos toluolos foszgén-oldat jelenlétében hevítjük. Az oldó- 30 szert 15 perc múlva eltávolítjuk, a maradékot 10 ml vízmentes toluolban oldjuk és az oldatot bepároljuk.

A maradékot 5 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot szobahőmérsékleten 0,25 g (1,24 miUimól) trietil-amin jelenlétében 2 órán át keverjük. Ezután 25 ml diklór-me- 35 tánt adunk hozzá, az oldatot vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszeru maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú kloroform-metanol elegygyel eluáljuk. Gumi alakjában 0,3 g 2(RS)-[[(RS)-(eto- 40 xi)-[(2,5-dioxo-l-imidazolinil)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsav-bcnzil-csztcrt kapunk.

Rf = 0,35 [kloroform/metanol (9:1)].

Analízis: CaHaNjOeP (424,44) képletre számított: C% = 56,50; H% = 6,89; N% = 6,60; 45 talált: C% = 56,77; H% = 6,95; N% = 6,55.

(v) 0,27 g (0,64 millimól) 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-[(2,5-dioxo-1 -imidazolinil)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsav-benzil-észtert 10 ml etanolban oldunk és az oldatot 0(2 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlé- 50 tőben szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort egy óra múlva kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Hab alakjában 0,22 g 2(RS)[[(RS)-(etoxi)-[(2,5-dioxo-1 -imidazolinil)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsavat kapunk. 55 R_f = 0,63 [kloroform/metanol/ecetsav/víz (60:18 :2: 3)].

(vi) 0(22 g (0,64 millimól) 2(RS)-[[(RS)-(etoxi)-[(2,5-dioxo-l-imidazolinil)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metil-valeriánsavatésO.l 16 g (0,81 millimól) L-leucin- 60 -metil-amidot 5 ml diklór-metánban és 2,5 ml tetrahidrofuránban felveszünk. Az oldathoz -8 ’C hőmérsékleten 0,13 g (12 millimól) N-etoxikarbonil-2-etoxi-l^-dihidroxi-kinolint adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 0 ’C hőmérsék- 65 létén 48 órán át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml kloroformban felvesszük és az oldatot egymás után 5%-os citromsav-oldattal, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A gumiszerű maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú kloroform-metanol elegygyel eluáljuk. Gumi alakjában 0,08 g [(2,5-dioxo-l-imidazolinil)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk

R_f = 0,29 [kloroform/metanol (9:1)].

Analízis: C^H^OeP (460,52) képletre számított: C% = 52,16; H% = 8,10; N% = 12,17; talált: C% = 52,09; H% = 8,07; N% = 11,75.

(B) Az eljárás mg (0,13 millimól) [(2,5-dioxo-l-imidazolinil)-metil] -[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert 1 ml diklór-metánban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 ml bróm-trimetil-szilán és 0,1 ml trifluor-ecetsav jelenlétében 3 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot 9:1 arányú aceton-víz elegygyel háromszor kezeljük. Az oldószert minden alkalommal eltávolítjuk. A terméket végül dietil-éterrel eldörzsöljük. Hab alakjában 55 mg [(2,5-dioxo-l-imidazolinil)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -pentil] -karbamoil] -foszfmsavat kapunk.

R_f=0,31 [kloroform/metanol/ecetsav/víz (60:18 : 2: 3)].

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,4 (0,5H, m, NH), 8(3 (0,5H, d, NH), 8,2 (1H, m, NH), 8,15 (0,5H, m, NH), 7,95 (0,5H, d, NH), 4,2-3,5 (5H, m), 2,9I, 85 (6H, m), 1,8-1,3 (6H, m), 0,95-0,7 (12H, m).

MS: m/e 433 (M+H)*.

29. példa

A4(B) példában ismertetett eljárással analóg módon mg [[l,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[(RS)-4-mctil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentií]-foszfinsav-etil-észterből halványsárga hab alakjában 18mg [[l,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat.

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 11,60 (0,5H, s, NH),

II, 58 (0,5H, s, NH), 8,42 (0,5H, m, NH), 8,35 (0,5H, d, NH), 8,08 (0,5H, m, NH), 7,96 (1H, d), 7,88 (0,5H, d, NH), 7,68 (1H, t), 7,26-7,18 (2H, m), 4,45-4,13 (2H, tn), 4,05 (1H, m), 2,92-2,68 (1H, m), 2,47 (3H, m), 2,26-1,98 (1H, m), 1,851,08 (7H, m), 0,96-0,70 (12H, m).

MS: m/e 495 (M+H)*;

112 mg [[l,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[(R vagy S)4-metil-2-[R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből csaknem fehér hab alakjában 95 mg [[1,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[R vagy S)-4-metil-2-[R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

Analízis: CaHoNeOeP 0,3 mól H₂O (568,03) képletre számított: C% = 59(20; H% = 7,74; N% = 9,86; talált: C% = 59,23; H% = 7,56; N% = 9,82,

-1631

HU 203 109 Β

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 11,56 (IH, s), 8,08 (IH, széles t), 7,96 (IH, d), 7,75 (IH, széles s),

7.67 (IH, t), 7,25-7,18 (2H, m), 4,28-4,15 (3H, m), 3,44-3,18 (IH, s), 2,84-2,7 (2H, m), 2,06-1,9 (IH, m), 1,82-1,66 (IH, m), 1,64-1,12 (22H, m), 0,87 (3H, d), 0,82 (3H, d);

MS: m/e 563 (M+H)⁺.

50mg[(2,4-dioxo-2H-l,3-benzoxazin-3(4H)-il]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-kárbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtérből csaknem fehér hab alakjában 46 mg [(2,4-dioxo-2H-l ,3-benzoxazin-3(4H)-il]-metil]-[p<S)4-metil-2-[[(S>3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,38 (0,5H, m, NH),

8,32 (0,5H, d, NH), 8,00 (IH, d), 7,94 (0,5H, d,

NH), 7,86 (IH, t), 7,70 (0.5H, m, NH), 7,53-7,40 (2H, m), 4,46—4,18 (2H, m), 4,10 (IH, m), 2,922.68 (IH, m), 2,49 (3H, m), 2,30-1,97 (IH, m),

1,86-1,05 (7H, m), 0,97-0,68 (12H, m).

MS: m/e 496 (M+H)\ mg [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(4,6-dioxo-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5(6H)-il]-metil]-foszfinsav-etil-észterből krémszínű hab alakjában 32 mg [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-kaibamoil)-butil]-kaxbamoil]-pentil]-[(4,6-dioxo-4H-tieno[3,4-c]pirrol-5(6H)-il]-metil]-foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,44-8,28 (3H, m),

8,08 (03H, m, NH), 7,93 (0,5H, m, NH), 4,15-3,74 (3H, m), 2,91-2,66 (IH, m), 2,50 (3H, m), 2,221,88 (IH, m), 1,78-1,05 (7H, m), 0,97-0,72 (12H, m);

MS: m/e 486 (M+H)⁺;

mg [(l,4-dihidro-l-metil-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbanioil]-pentil]-foszfmsav-etil-észterből fehér hab alakjában 19 mg [(1,4-dihidro-l-metil-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,41 (0,5H, m, NH),

8,25 (0,5H, m, NH), 8,09 (1,5H, m), 7,90 (0,5H, d,

NH), 7,85 (IH, t), 7,50 (IH, d), 7,35 (IH, t), 4,504/28 (2H, m), 4,08 (IH, m), 3,56 (3H, s, NMe),

2,90-2,69 (IH, m), 2,48 (3H, m), 2,25-1,97 (IH, m), 1,85-1,07 (7H, m), 0,96-0,72 (12H, m);

MS: m/e 509 (M+H)*;

0,1 g [(4-amino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S^3-metil-l-(metil-karbamoil)-bu -til]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-metil-észterből narancsszínű hab alakjában 75 mg [(4-amino-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfin -savat;

Analízis: C^HpNAP (544,589) képletre számított: C% = 59,55; H% = 6,87; N% = 10,29; talált: C% = 58,23; H% = 6,85; N% = 9,81;

H₂O% = 2,3;

vízmentes: C% = 59,60; H% = 6,85; N% = 10,03; 0.1 g [(4-amino-3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav-etil-észterből sárga hab alakjában 95 mg [(4-amino-3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)32

-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

Analízis: Ο^Η^ΒΓ^ΟβΡ (623,485) képletre számított: C% = 52,01; H%=5,82; N% = 8,99; talált: C% = 51,76; H% = 5,73; N% = 9,12;

0,1 g [(4-amino-3-klór-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárga por alakjában 95 mg [(4-amino-3-klór-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,82 (IH, m), 8,57 (IH, s), 8,48 (IH, m), 8,40 (0,5H, m, NHCHj), 8,23 (0,5H, d, NHCH), 8,07 (0,5H, m, NHCHj), 7,88 (0,5H, d, NHCH) 7,69 (IH, m), 7,41 (2H, széles s), 4,57-4,03 (3H, m), 2,95-2,67 (IH, m), 2,51-2,49 (3H, m), 2,28-1,07 (8H, m), 0,98-0,72 (12H, m);

MS: m/e 579 (M+H)\

0,1 g [(4-amino-3-jód-l,8-naftalindikatboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből narancssárga por alakjában 95 mg [(4-amino-3-jód-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil] -foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,82 (IH, m), 8,49 (IH, m), 8,40 (03H, m, NHCHj), 8,25 (1.5H, m, ArH és NHCH), 8,07 (0/5H, m, NHCHj), 7,88 (0.5H, d, NHCH), 732-7,23 (IH, m), 7,14 (2H, széles s), 4,584,03 (3H, m), 2,96-2,67 (IH, m), 2,51-239 (3H, m), 230-1,08 (8H, m), 1,00-0,73 (12H, m);

0,17 g [(3-amino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metü-l-(metü-karbamoil)-butü]-karbamoil]-pentil[-foszfinsav-etil-észterből narancsszínű hab alakjában,16 g [(3-amino-l,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfin- savat; NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,44 (0,5H, m,

NHCH₃), 8,30 (0,5H, d, NHCH), 8,17-8,05 (2,5H, ArH és NHCH₃), 8,03 (IH, m), 7,92 (0,5H, NHCH), 7,71-7,62 (IH, m), 7,36 (IH, m), 635 (2H, széles s), 4,60-4,02 (3H, m), 2,96-2,69 (IH, m), 2,50-2,40 (3H, m), 2,28-1,08 (8H, m), 0,990,73 (12H, m);

MS: m/e 545 (M+H)⁺;

0,54 g [(RS)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-[(l,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsav-etil-észterből fehér por alakjában 0,5 g [(RS)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-[(l,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-foszfinsavat;

Analízis: Cj^NjOeP (597,693) képletre számított: C% = 64,31; H% = 7,42; N% = 7,03; talált: C% = 63,81; H% = 7,39; N% = 7,02;

H₂O% = 0,8;

vízmentes: C% = 64,31; H% = 7,35; N% = 7,07. 0,1 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-krébamoil]-pentil]-[(13,6,7-tetrahidro-1,3-dioxo-2H-indeno[6,7,1 -def]izokinolin-2-il] -metil]-foszfinsav-etil-észterből halványkrém színű hab alakjában 0,96 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil]-butil]-karbamoil]-pentil]-[(l,3,6,7-tetiahidro-l,3-dioxo-2H-indeno[6,7,l-def]izokinolin-2-il]-metil] -foszfinsavat;

-1733

HU 203 109 Β

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,43 (2,5H, ArH és NHCH₃), 8,25 (0,5H, d, NHCH), 8,09 (0,5H, m, NHCHJ, 7,91 (0,5H, d, NHCH), 7,70 (2H, d), 4,63-4,39 (2H, m), 4,60 (IH, m), 3,57 (2H, s), 2,96-2,70 (IH, m), 2,47 (1,5H, d), 2,42 (1,5H, d), 2/29-1,10 (8H, m), 0,98-0,73 (12H, m);

MS: m/e 556 (M+H)⁺;

0,1 g [(3,6-dinitro-l,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-bulil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 95 mg [(3,6-dinitro-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat; NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 9,83 (2H, m), 8,38 (0,5H, m, NHCHJ, 8,32 (0,5H, d, NHCH), 8,06 (0,5H, m, NHCH₃), 7,95 (0,5H, d, NHCH), 4,703,98 (3H, m), 2,97-2,70 (IH, m), 2,50 (3H, m),

2,33-1,08 (8H, m), 1,04-0,73 (12H, m);

MS: m/e 620 (M+H)⁺;

0,57 g [(4-amino-3-bióm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(R vagy S)4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből 277-280 ’C-on olvadó (bomlás) sárga por alakjában 0,486 gh [(4-amino-3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(R vagy S)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfin savat;

1,0 g [(6-amino-5-bióm-lH-benz[d,e]izokinolin- 2(3H)-il)-metil]-[(R vagy S)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárga por alakjában 0,95 g [(6-amino-5-bróm-lH-benz[d,e]izokinolin-2(3H)-il)-metil-]-[(R vagy S)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

Analízis: CzjH^BrN^tR (623,485) képletre számított: C% = 52,01; H% = 5,82; N% = 8,99; talált: C% = 51,33; H% = 5,67; N% = 8,74;

HjO% = l,3;

vízmentes: C% = 52,00; H% = 5,59; N% = 8,85;

0,5 g [(3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(R vagy S)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér por alakjában 0,45 g [(3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(R vagy S)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

Analízis: (608,470) képletre számított: C% = 53,30; H% = 5,80; N% = 6,91; talált: C% = 53,10; H% = 5,75; N% = 6,75;

0,09 g [(3,6-diamino-l,8-naftalindikarboximido)-metil] -[(RS)4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből narancsszínű hab alakjában 90 mg [(3,6-diamino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentilj-foszfinsavat;

Analízis: C^H^NjOsP 0,88 CF₃COOH (659,943) képletre számított: C% = 52,37; H% = 5,94; N%= 10,62; talált: C% = 50,35; H% = 5,77; N% = 10,00;

H₂O = 3 92· vízmentes: C% = 52,40; H% = 5,56; N%= 10,40; 0,1 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(4-nitro-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsav-etil-észterből csak18 nem fehér hab alakjában 0,095 g [(RS)4-metil-2-[[(S)3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbanioil]-pentil]-[(4-nitro-1,8-naftalindikarboximido)-metil] -foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,80-857 (4H, m), 8,40 (0,5H, m, NHCHJ, 8,30 (0,5H, d, NHCH), 8,18-8,10 (IH, m), 8,07 (0,5H, m, NHCHJ, 7,93 (0,5H, d, NHCH), 4,65-4,02 (3H, m), 2,96-2,69 (IH, m), 2,48 (3H, m), 2,32-1,08 (8H, m), 1,0110 0,72 (12H, m);

MS: m/e 575 (M+H)⁺;

0,069 g [(2-amino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]- [(RS)4-metil-2- [ [(S)-3 - metil-1 -(metil-karbamoil)-butilj-karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észterből na15 rancsszínű hab alakjában 0,065 g [(2-amino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-láirbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,93 (2H, széles s, exch. D₂O), 8,44 (0,5H, m, NHCHJ, 8,36 (IH, d), 8,27 (0,5H, d, NHCH), 8,17 (IH, d), 8,10 (0,5H, m, NHCH₃), 8,05 (IH, m), 8,91 (0,5H, d, NHCH), 7,52 (IH, t), 7,25 (IH, d), 4,67-4,03 (3H, m), 3,02,73 (IH, m), 2,48 (1,5H, d), 2,43 (1,5H, d), 2,3425 1,10 (8H, m), 1,00-0,74 (12H, m);

MS: m/e 545 (M+H)⁺;

0,07 g [(4-benziloxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-3-[[(S)-3-metil-2-(metil-karbainoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észteiből csaknem fehér hab alakjában 0,06 g [(4-benziloxi-l,8-naftalinarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,67-8,49 (3H, m),

8,43 (0,5H, m, NHCHJ, 8/28 (0,5H, d, NHCH),

8,08 (0,5H, m, NHCH), 7,91 (0,5H, d, NHCH), 7,87 (IH, m), 7,62 (2H, m), 7,37 (4H, m), 5,53 (2H, s), 4,62-4,033 (3H, m), 2,98-2,69 (IH, m), 2,47 (1,5H, d), 2,43 (1,5H, d), 2,30-1,09 (8H, m),

1,0-0,73 (12H, m);

MS: m/e 636 (M+H)*;

0,1 g [(4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észterből hal45 ványsárga hab alakjában 0,095 g [(4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 11,99 (IH, széles s),

8,51-8,48 (2H, m), 8,41 (1,5H, m, ArH+NHCH₃),

8,08 (0,5H, d, NHCH), 8,08 (0,5H, m, NHCHJ, 7,90 (0,5H, d, NHCH), 7,81 (IH, m), 7,21 (IH, d), 4,60-4,04 (3H, m), 2,97-2,70 (IH, m), 2,47 (1,5H, d), 2,43 (1,5H, d), 2,30-1,07 (8H, m), 0,99-0,73 (12H, m);

MS; m(e 546 (M+H)*;

0,1 g [(3,6-diacetamido-l,8-naftalindikaiboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-bu til] -karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észter60 bői halványsárga hab alakjában 0,095 g [(3,6-diacetamido-1,8-naftalindikarboximido)-metil] -[(RS)4-metil-2- [[ (S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -káibamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 10,55 (2H, s), 8,60 (2H, m), 8,51 (2H, s), 8,45 (0,5H, m, NHCHJ, 8,31

-1835

HU 203 109 Β (0,5H, d, NHCH), 8,12 (0,5H, m, NHCH₃), 7,94 (0,5H, d, NHCH), 4,64-4,04 (3H, m), 2,98-2,71 (1H, m), 2,50 (1,5H, d), 2,45 (1,5H, d), 2,32-1,09 (8H, m), 2,16 (6H, s), 1,00-0,75 (12H, m);

MS: m/e 644 (M+H)‘;

0,1 g [(3,6-dihidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárga hab alakjában 0,095 g [(3,6-dihidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 10,38 (2H, széles s exch. D₂O), 8,41 (0.5H, m, NHCH₃), 8,28 (0,5H, d, CHNH), 8,07 (0,5H, m, NHCH₃), 7,90 (0,5H, d, NHCH), 7,84 (2H, m), 8,46 (2H, m), 4,59-4,02 (3H, m), 2,96-2,69 (1H, m), 2,49 (1,5H, d), 2,44 (1,5H, d), 230-1,06 (8H, m), 1,00-0,72 (12H, m);

MS: m/e 562 (M+H)*;

0,1 g [(3-hidroxi-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárga hab alakjában 0,095 g [(3-hidroxi-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat; NMR: 5 (d« DMSO, 300 MHz): 10,61 (1H, széles s, exhc, D₂O), 8,42 (0,5H, m, NHCH₃), 8,31 (2,5H, m, ArH és NH), 8,06 (1,5H, m, ArH és NH), 7,91 (0,5H, d, NHCH), 7,78 (1H, m), 7,70 (1H, m), 4,63-4,03 (3H, m), 2,96-2,70 (1H, m), 2,49 (1,5H,

d), 2,44 (1,5H, d), 2,29-1,11 (8H, m), 1,00-0,75 (12H, m);

MS: m/e 546 (M+H)*;

0,4 g [(4-hidroxi-l,8-naflalindikarboximido)-metil]- -[(RS)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárga, 230-231 ‘C-on olvadó szilárd anyag alakjában 0,292 g [(4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentÜ]-foszfmsavat;

0,6 g [(4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-3-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-ész térből 185-193 ’C-on olvadó sárga por alakjában 0,527 g [(4-hidroxi-l,8-nafalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoilj-pentil] -foszfinsavat;

0,1 g [(3-hidroxi-4-nitro-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterból sárga hab alakjában 0,095 g [(3-hidroxi-4-nitro-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S(-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentilj-foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 12,36 (1H, széles s, exch. D₂O), 8,48-8,36 (1,5H, m), 8,32 (1,5H, m), 8,06 (15H, m), 8,01-7,86 (15H, m), 4,62-4,36 (2H, m), 4,15-4,04 (1H, m), 2,95-2,68 (1H, m), 2,46 (3H, m), 239-1,03 (8H, m), 0,98-0,74 (12H, m);

MS: m/e 591 (M+H)*;

0,078 g [(3-bróm4-hidroxi-l,8-naftalin-dikarboximido)-metil] -[(RS)4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből sárga szilárd anyag alakjában 0,07 g [(3-bróm-4-hidroxi-l,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butilj-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (d, DMSO, 300 MHz): 8,68 (1H, d), 8,51 (1H, d), 8,48 (1H, s), 8,08 (1H, m, NHCH₃), 7,90 (1H, d, NHCH), 7,32 (1H, t), 4,43 (2H, m), 4,11 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,47 (3H, d), 2,21 (1H, m),

1,70 (1H, m), 1,52 (5H, m), 1,29 (1H, m), 0,940,73 (12H, m);

MS: m/e 622/624 (M)*;

0,675 g [(3-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azacildotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből 250 ’C felett olvadó higroszkópos por alakjában 0,4 g [(3-hidroxi-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

0,43 g [(3-bróm4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterból 251-252 ’C-on olvadó halványsárga szilárd anyag alakjában 0,35 g [(3-bróm4-hidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszftnsavat; és

0,5 g [(3-dihidroxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-2-azaciklotridecil]-karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észterből 280282 ’C-on olvadó halványsárga por alakjában 0,35 g [(3,6-dihidroxi-1,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-2-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsavat állítunk elő.

30. példa

A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,1 g [[[N-[l-(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 80 mg [[[N-[l-(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,40-7,68 (4H, m,

NH), 7,43-7,25 (5H, m), 5,17-4,91 (2H, m), 4,454,03 (3H, m), 3,60-3,20 (5H, m), 3,13-2,97 (1H, m), 2,90-2,62 (1H, m), 2,24-1,15 (30H, m), 0,940,70 (12H, m);

MS: m/e 762 (M+H)⁺.

0,1 g [(R)-l-[[N-l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-D-leucil]-amino]-etil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észteiből fehér hab alakjában 85 mg [(R> 1 -[[N-(l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-D-leucil]-amino]-etil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butií] -karbamoil] -pentil] -foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,60-7,76 (4H, m,

NH), 7,43-737 (5H, m), 5,17-4,89 (2H, m), 4,434,00 (4H, m), 3,55-3,32 (2H, m), 2,80-2,10 (1H, m), 2,55 (3H, m), 2,24-1,15 (18H, m), 0,95-0,73 (18H, m);

MS: m/e 708 (M+H)*;

0,1 g [(S)-l-[[N-(l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-D-leucil]-amino]-etil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil] -foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 87 mg [(S)-1-[[N-(l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-D-leucil]-amino]19

-1937

HU 203 109 Β etil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1-(metil-karbamoil]-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,54-7,85 (4H, m,

NH), 7,43-7,25 (5H, m), 5,17-1,90 (2H, m), 4,383,95 (4H, m), 3,51-3,23 (2H, m), 2,78-2,62 (ÍH, 5 m), 2,51 (3H, m), 2,23-0,98 (18H, m), 0,94-0,70 (18H, m);

MS: m/e 708 (M+H)*;

0,1 g [[(S)-3-[l-(benziloxi)-formamido]-2,5-dioxo- l-pirrolidinil]-metil]-[(RS)4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 - 10 -(metil-kaibamoil)-butil] -karbamoil]-pentil] -foszfinsav-etil-észterból fehér hab alakjában 69 mg [[(S)-3-[l-(benziloxi)-formamido]-2,5-dioxo-1 -pirrolidinil]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat; 15

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,49 (0,5H, m,

NHCHj), 8,30 (0,5H, d, NHCH), 830 (0,5H, m,

NHCHj), 8,03 (ÍH, m, NHCH), 7,92 (0,5H, d,

NHCH), 7,34 (5H, m), 5,06 (2H, m), 4,55-3,92 (3H, m), 2,77-2,58 (4H, m), 2,55 (3H, m), 2,21- 20

0,99 (8H, m), 0,96-0,76 (12H, m);

MS: m/e 581 (M+H)*;

0,1 mg [[(R)-3-[l-(benziloxi)-formamido]-2,5-dioxo-l-pirrolidinil]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfin- 25 sav-etil-észteiből fehér hab alakjában 67 mg [[(R)-3-[l-(benziloxi)-formamido]-2,5-dioxo-1 -pirrolidinil]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoiI)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,45 (0,5H, m, 30

NHCHj), 8,28 (0,5H, d, NHCH), 831 (0,5H, m,

NHCHj), 8,05 (ÍH, m, NHCH), 7,89 (0,5H, d,

NHCH), 7,34 (5H, m), 5,05 (2H, m), 4,57-3,99 (3H, m), 3,87-2,56 (4H, m), 2,51 (3H, m), 2,211,00 (8H, m), 0,96-0,74 (12H, m); 35

MS: m/e 581 (M+H)*;

0.1 g [[(S)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-2,5-dioxo-l-pirrolidinil]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjá- 40 bán 98 mg [[(S)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-23-dioxo-l-pirrolidinil]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil] -foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,75-8,59 (ÍH, m), 45

8,50 (0,5H, m, NHCHj), 8,30 (0,5H, d, NHCH),

8,18 (0,5H, m, NHCHj), 7,91 (0,5H, d, NHCH),

7,36 (5H, m), 5,l&-4,98 (2H, m), 4,63-4,41 (ÍH, m), 4,23-3,93 (2H, m), 3,77-3,61 (ÍH, m), 3,583,33 (2H, m), 3,13-2,03 (7H, m), 1,95-0,98 (12H, 50 m), 0,97-0,72 (12H, m);

MS: m/e 678 (M+H)*;

0,081 g [[(R)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-2,5-dioxo-l-pirrolidinil]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karba- 55 moil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 65 mg [[(R)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-2,54lioxo-l-pirrolidinil]-metiI]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat; 60

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,72 (ÍH, m), 8,42 (0,5H, m, NHCHj), 8,29 (0,5H, d, NHCH), 8,21 (0.5H, m, NHCH₃), 7,90 (0,5H, d, NHCH), 7,35 (5H, m), 5,18-4,95 (2H, m), 4,50 (ÍH, m), 4,263,97 (2H, m), 3,93-3,42 (5H, m), 3,11-2,65 (2H, 65

m), 2,57-2,03 (5H, m), 2,02-0,97 (12H, m), 0,930,68 (12H, m);

MS: m/e 678 (M+H)*;

0,1 g [(3,4-dihidro-l,3-dioxo-naft[l,8-cd]azepin-2-(lH)-il]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 0,095 g [(3,4-dihidro-1,3-dioxo-naft[ 1,8-cd]azepin-2(l H)-il]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,44 (ÍH, m), 8,32 (1,5H, m, ArH és NHCH,), 8,18 (0,5H, d, NHCH),

8,06 (1,5H, m, ArH és NHCH,), 7,86 (0,5H, d,

NHCH), 7,78-7,60 (3H, m), 4,43-3,97 (5H, m),

2,80-2,52 (ÍH, m), 2,43 (1,5H, d), 2,40 (1,5H, d),

2,09-1,05 (8H, m), 1,03-0,68 (12H, m);

MS: m/e 544 (M+H)*;

0,1 g [[(S)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino] -2,6-dioxo-piperidino] -metil] -[(RS)-4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 0,088 g [[(S)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino] -2,6-dioxo-piperidino] -metil] -[(RS)-4-metii-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil] -kaibamoil]-pentil] -foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,54 (1,5H, m, NH),

8,26 (0,5H, d, NHCH), 8,16 (0,5H, m, NHCHj),

7,88 (0,5H, d, NHCH), 7,35 (5H, m), 5,15-4,95 (2H, m), 4,75-4,44 (ÍH, m), 4,32-3,92 (4H, m),

3,57-3,22 (4H, m), 2,98-2,60 (3H, m), 2,52 (3H, m), 2,33-1,04 (12H, m), 0,96-0,70 (12H, m);

MS: m/e 692 (M+H)*;

0,1 g [[(R)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-aminol-2,6-dioxo-piperidino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 0,088 g [[(R)-3-[[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]- amino]-2,6-dioxo-piperidino]-metil]-[(RS)4-metil-2- [ [(S)-3-metil-1 -(metil-kaibamoil)-butil] -karbamoil] - pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,52-8,38 (1,5H, m,

NH), 8,30-8,19 (ÍH, m, NH), 7,85-7,79 (0,5H, d,

NHCH), 7,35 (5H, m), 5,17-4,96 (2H, m), 4,624,46 (ÍH, m), 4,33-4,22 (ÍH, m), 4,18-3,93 (3H, m), 3,55-3,20 (4H, m), 2,93-2,64 (3H, m), 2,52 (3H, m), 2,26-1,00 (12H, m), 0,95-0,73 (12H, m);

MS: m/e 692 (M+H)*;

0,1 g [(l,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-dibenzo[e,g]izoindol-2-il)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-izopropil-észterből sárga hab alakjában 0,090 g [(1,3-dihidro-l,3-dioxo-2H-dibenzo[e,g]-izoindol-2-il)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoiI)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszFinsavat

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 9,14-8,87 (4H, m),

8,46-7,87 (6H, m), 4,22-3,91 (3H, m), 3,24-1,14 (12H, m), 1,01-0,74 (12H, m);

MS: m/e 580 (M+H)* állítunk elő.

31. példa

A 25(B) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,1 g [(4-klór-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butilj -karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből csaknem

-2039

HU 203 109 Β fehér hab alakjában 95 mg [(4-klór-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil] -pentil]-foszfinsavat; NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,64 (2H, m), 8,48 (ÍH, m), 8,41 (0,5H, m, NHCH₃), 8,30 (0,5H, d,

CHNH), 8,07 (3,5H, m, NHCH₃ és ArH), 7,93 (0,5H, d, NHCH), 4.63-4,03 (3H, m), 2,97-2,70 (ÍH, m), 2,50-2,40 (3H, m), 2,31-1,08 (8H, m),

0,99-0,74 (12H, m);

MS: m/e 564 (M+H)⁺;

0,1 g [(RS)4-metil-l-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoí l)-bu ti 1] -karbamoil] -pentil] - [(1,2-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsav-etil-észterből csaknem fehér hab alakjában 95 mg [(RS)-4-metil-l-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -penülJ-[( 1,2-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,72 (ÍH, m), 8,45 (ÍH, m), 8,42 (0,5H, m, NHCH₃), 8,35 (0,5H, d,

NHCH), 8,21 (ÍH, m), 8,10 (0,5H, m, NHCH₃),

7,95 (1,5H, m, NHCH és ArH), 7,89-7,74 (2H, m),

4,20-3,86 (3H, m), 2,97-2,70 (ÍH, m), 2,49 (3H, m), 2,30-1,09 (8H, m), 0,98-0,73 (12H, m);

MS: m/e 530 (M+H)⁺;

032 g [(3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil]-foszfinsav-etil-észtcrből fehér hab alakjában 210 mg [(3-bróm-l,8-naftalindikarboximido)-inetil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-inetil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat; NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,82 (ÍH, m), 8,598,45 (3H, m), 8,42 (0,5H, m, NHCH₃), 8,31 (0,5H, d, NHCH) 8,09 (0.5H, m, NHCH₃), 7,99-7,89 (3,5H, m, ArH és NHCH), 4,62-4,03 (3H, m), 2,96-2,71 (ÍH, m), 2,50 (1,5H, d, NHCH₃), 2,46 (1,5H, d, NHCH₃), 2,31-1,10 (8H, m), 1,02-0,74 (12H, m);

MS: m/e 608/610 (M+H)⁺;

0,1 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(3-nitro-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsav-etil-észterból csaknem fehér hab alakjában 95 mg [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]- [(3-nitro-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 9,54 (ÍH, m), 9,00 (ÍH, m), 8,87-8,70 (2H, m), 8,41 (0,5H, m,

NHCH₃), 8,33 (0,5H, d, NHCH), 8,15-8,05 (1,5H, m, ArH + NHCH₃), 7,94 (0,5H, d, NHCH), 4,574,01 (3H, m), 2,96-2,72 (ÍH, m), 2,51-2,43 (3H, m), 2,32-1,09 (8H, m), 1,0-0,75 (12H, m);

MS: m/e 575 (M+H)*;

0,1 g [(2-metoxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-ész térből csaknem fehér hab alakjában 95 mg [(2-metoxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,49-8,38 (3,5H, m,

ArH és NHCH₃), 839 (0,5H, d, NHCH), 8,12 (0.5H, m, NHCH), 7,93 (0,5H, d, NHCH), 7,837,70 (2H, m, ArH), 4,63-4,03 (3H, m), 4,15 (3H, s), 3,00-2,70 (ÍH, m), 2,51-2,38 (3H, m), 2,301,05 (8H, m), 0,99-0,75 (12H, m);

MS: m/e 560 (M+H)*;

0,1 g [(3,4-dihidro-l,3-dioxo-2(lH)-izokinolinil)-metil]-[(RS)4-metiÍ-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterból csaknem fehér hab alakjában 95 mg [(3,4-dihidro-l,3-dioxo-2(lH)-izokinolinil)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kaibamoil]-pentil]-foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,45 (0,5H, m,

NHCH₃), 8,32 (0,5H, d, NHCH), 8,13 (0,5H, m,

NHCH₃), 8,08 (ÍH, m), 7,93 (0,5H, d, NHCH),

7,72 (ÍH, m), 7,56-7,41 (2H, m), 4,35-4,00 (5H, m), 2,93-2,66 (ÍH, m), 2,52-2,43 (3H, m), 2,25l, 05 (8H, m), 0,98-0,72 (12H, m);

MS: m/e 494 (M+H)*;

0,1 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[(l,3-dioxo-lH-pirrolo[3,4-c]piridin-2(3H)-il]-metil]-foszfinsav-etil-észterből sárga hab alakjában 105 mg [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-kart>amoil]-pentil] -[(1,3-dioxo-1 H-pirrolo[3,4-c] piridin-2(3 H)-il] -metil] -foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 933-9,13 (2H, m),

8,44-8,32 (ÍH, m, NHCH és NHCH₃), 8,11 (0,5H, m, NHCH₃), 7,96 (1,5H, m, ArH és NHCH), 4,203,82 (3H, m), 2,95-2,66 (ÍH, m), 2,52 (3H, m),

2,32-1,05 (8H, m), 1,03-0,74 (12H, m);

MS: m/e 481 (M+H)*;

0,086 g [(l,3-dioxo-lH-pirrolo[3,4-b]piridin-2(3H)-il]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterból sárgásbarna hab alakjában 0,08 g [(1,3-dioxo-lH-pirrolo[3,4-b]piridin-2(3H)-il]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-kaibamoil]-pentilj-foszfinsavat;

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 9,03 (2H, m), 8,38 (3H, m, ArH, NHCH és NHCH₃), 8,09 (0,5H, m,

NHCH₃), 7,96 (0,5H, d, NHCH), 7,83 (2H, m),

430-3,80 (3H, m), 2,95-2,66 (ÍH, m), 2,51 (3H, m), 2,25-1,06 (8H, m), 1,00-0,73 (12H, m);

MS: m/e 481 (M+H)*;

0,08 g [(4-metoxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentií]-foszfinsav-etil-észteiből halványsárga hab alakjában 0,075 g [(4-metoxi-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfin savat

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,63-8,49 (3H, m),

8,42 (0,5H, m, NHCH₃), 839 (0,5H, d, NHCH),

8,07 (0,5H, m, NHCH₃), 7,94 (1,5H, m, ArH és

NHCH), 7,38 (ÍH, d), 4,62-4,38 (2H, m), 4,16 (3H, s), 4,15rá,03 (ÍH, m), 2,96-2,70 (ÍH, m), 2,48 (1,5H, d), 2,43 (1,5H, d), 2,33-1,09 (8H, m), 0,980,73 (12H, m);

MS: m/e 560 (M+H)* állítunk elő.

32. példa

A 28(B) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,165 g [(4-acetamido-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észteiból sárgászöld hab alakjában 0,158 g [(4-acetamido-l,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-me21

-2141

HU 203 109 Β til-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat állítunk elő.

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 10,46 (1H, s, NHAc),

8,78 (1H, d), 8,61-8,49 (2H, m), 8,44 (0,5H, m,

NHCHJ, 8,37 (1H, d), 8,29 (1H, d, NHCH), 8,10 (05H, m, NHCHJ, 7,86 (3,5H, m, NHCH és ArH),

4,65-4,03 (3H, m), 2,99-2,72 (1H, m), 2,51-2,43 (3H, m), 2,32 (3H, s), 230-1,10 (8H, m), 1,00-0,75 (12H, m);

MS: m/e 587 (M+H)*.

33. példa

Az 1 (B) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,1 g [[(S)-3-acetamido-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metü-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszíinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 95 mg [[(S)-3-acetamido-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S>3-metil-l-(metil-karbamoil)-butilj-karbamoil] -pentil] -foszfinsavat;

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,72 (0,5H, d,

NHCH), 8,64 (0,5H, d, NHCH), 8,47 (0,5H, m,

NHCHJ, 8,30 (0,5H, d, NHCH), 8,18 (0,5H, m,

NHCHJ, 7,92 (0,5H, d, NHCH), 4,51-3,60 (4H, m), 3,08-2,54 (3H, m), 2,50 (3H, m), 2,20-0,97 (11H, m), 0,94-0,75 (12H, m);

MS: m/e 489 (M+H)* és

0,1 g [[(R)-3-acetamido-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-kaibamoil)-butil] -karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észterből fehér hab alakjában 95 mg [[(R)-3-acetamido-szukcinimido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentií]-foszfinsavat

NMR: δ (d« DMSO, 300 MHz): 8,74 (0,5H, d,

NHCH), 8,70 (0,5H, d, NHCH), 8,47 (0,5H, m,

NHCHJ, 839 (0.5H, d, NHCH), 831 (0,5H, m,

NHCHJ, 7,90 (0,5H, d, NHCH), 4,48-4,37 (1H, m), 4,14-4,01 (1H, m), 3,93-3,61 (2H, m), 3,072,92 (1H, m), 2,82-2,53 (2H, m), 2,50 (3H, m), 230-0,97 (11H, m), 0,95-0,73 (12H, m);

MS: m/e 489 (M+H)* állítunk elő.

34. példa g [(4-amino-l,8-naftalindikarboximido)-metil]- [(RS)-4-metil-2-[ [(S)- 3 -metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfmsav 2 ml jégecettel képezett oldatához két csepp brómot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 10-10 ml metanollal négyszer bepároljuk. Sárga por alakjában 230 mg [(4-anaino-3-bróm-1,8-naftalin-dikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoÍl)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk.

Analízis: C^H^BrN^eP (623,485) képletre számított: C% = 52,01; H% = 5,82; N% = 8,99; talált: C% = 51,76; H% = 5,73; N% = 9,12.

35. példa

0,075 g [(4-hidroxi-l,8-naftalindíkarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfínsav és 17 ml jégecet oldatához 10 csepp brómot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékhoz ml toluolt adunk és újra bepároljuk. Ezt a műveletet ötször megismételjük. A végső maradékot 20 ml 1 : 1 arányú metanol/diklór-metán elegyben felvesszük és ismét bepároljuk. Sárga hab alakjában 0,085 g [(3-bróm-4-hidroxi-1,8-naftalindikarboximido)-metil]-[(RS)-4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk.

NMR: δ (de DMSO, 300 MHz): 8,72 (1H, m), 8,598,49 (2H, m), 8,42 (0,5H, m, NHCHJ, 839 (0,5H, d, NHCH), 8,07 (0,5H, m, NHCHJ, 7,91 (1,5H, m, ArH és NHCH), 4,60-4,04 (3H, m), 2,98-2,74 (1H, m), 2,51 (1,5H, d), 2,45 (1,5H, d), 2,34-1,11 (8H, m), 1,05-0,75 (12H, m);

MS: m/e 624/626 (M+H)⁺.

36. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) A 9(A) (i) és (ii) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy kiindulási anyagként a 20(A) (iii) példa szerint előállított (amino-metil)-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l- (metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észter-acetátot alkalmazunk. Fehér hab alakjában (S)-2-[[(S)-l-[[[etoxi-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentíl]-foszfinil] -metil]-karbamoil] -3-metil-butil]-karbamoil] -1 -pirrolidin-karbonsav-benzil-észtert kapunk.

(ü) 0,36 g (S)-2-[[(S)-l-[[[etoxi-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil] -foszfinil]-metil]-karbamoil]-3-metil-butil] -karbamoil]-l-pirrolidin-karbonsav-benzil-észtert 5 ml, 0,5 mól sósavat tartalmazó etanolban oldunk. Az oldatot 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A fehér maradékot 6 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot 0 *C-ra hűtjük és 0,15 ml trietil-amint és 0,064 ml benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó halványsárga gumit szilikagélen kromatografáljuk és 3% etanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az eluátum bepárlása után fehér hab alakjában 0,32 g [[N-(l-benzoil-L-prolil)-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk.

(B) Az eljárás

0,25 g [[N-(l-benzoil-L-prolil)-L-leucil]-amino]- metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert 1 ml ecetsav és 1 ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromid elegyében oldunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot dietil-éterrel kezeljük, a kiváló gumit ülepedni hagyjuk, majd az éteres oldatot dekantálással eltávolítjuk. További dietil-éteres majd diklór-metános kezelés, végül nagy vákuumban történő szárítás után halványbarna, kevés hidrogén-bromidot tartalmazó hab alakjában 0,17 g [[N-(l-benzoil-L-prolÍl)-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk.

Analízis: CjjH^NsOyP. 0,9 HBr (736,62) képletre számított: C% = 53,80; H% = 7,51; N% = 9,51; talált: C% = 53,85; H% = 7,67; N% = 9,34.

-2243

HU 203 109 Β

37. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 36(A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy benzoil-klorid helyett trifluor-ecetsavanhidridet alkalmazunk. Halványsárga hab alakjában [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[[[N-(l-(trifluor-acetil)-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-foszfinsav-etil-észtert kapunk.

(B) Áz eljárás

0,055 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[[[N-(l-(trifluor-acetil)-L-prolilJ-L-leucil]-amino]-metilj-foszfinsav-etil-észtert a 36(B) példában leírt módon kezelünk. Halványbama, kevés hidrogén-bromidot tartalmazó szilárd anyag alakjában 0,06 g [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentill-rriN-(l-(trifluor-acetil)-L-prolil]-L-leucil]-amino]-metil]-foszfinsavat kapunk.

Analízis: CjgH^jNjO^P. 0,55 HBr (700,20) képletre számított: C% = 48,03; H% = 7,13; N% = 10,00; talált: C% = 48,14; H% = 7,17; N% = 9,61.

38. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

0.65 g [[[N-[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-leucil]-amino]-meiil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(melil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfínsav-etil-észtert 8 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 2 ml acetaldehidet adunk és az elegyet 0,01 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 4 órán át hidrogénezzük. Az oldatot szűrjük és a szűrletet szárazra bepároljuk.

(B) Az eljárás

0,66 g az (A) bekezdés szerint előállított terméket ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatban oldjuk. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot toluollal addig pároljuk be, míg világosbarna szilárd anyagot (0,6 g) kapunk. A szilárd anyagot (0,6 g) metanolos oldatból dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk, majd nagy vákuumban szálljuk. Barna hab alakjában [[[N-(l-etil-L-prolil)-L-leucil]-amino] -metil] - [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk.

Analízis: CaH^NjOíP. 1,65 HBr képletre számított: C% = 46,62; H% = 7,78; N% = 9,71; talált: C% =46,55; H% = 7,90; N% = 9,84.

39. példa

0,55 g [(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metiI-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[[[(N-L-prolil-L-leucil]-amino]-metil]-foszfinsav-etil-észtert 4 ml ecetsavban és 2 ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromidban oldunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot toluollal újra bepároljuk. 0,47 g halványbama habot kapunk, amelyet metanolban oldunk, majd dietil-éter hozzáadásával lecsapunk és nagy vákuumban szárítunk. Barna hab alakjában [(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metiI-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-[[[(N-L-prolil-L-leucil]-amino]-metiI]-foszfinsavat kapunk. Analízis: CajHjoNjOíP. 1,75 HBr (701,30) képletre számított: C% = 44,53; H% = 7,44; N% = 9,99; talált: C% = 44,48; H% = 7,49; N% = 10,00.

40. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 9(A) (i) és (ii) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azonban kiindulási anyagként (amino-metil)-[(RS)-4-metit-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbainoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert alkalmazunk és N-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolin helyett ^-[(benziloxij-karbonilJ-bP-ftaloil-L-lizint használunk. Fehér hab alakjában [[[N-[(S)-2-[l -(benziloxi)-formamido]-6-ftálimido-hexanoil]-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil -észtert kapunk.

(B) Az eljárás

0,6 g [[[N-[(S)-2-[l-(benziloxi)-formamido]-6-ftálimido-hexanoil]-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metÚ-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-ctil-észtcrt 2 ml ecetsavban és 2 ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromidban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd az oldószert eltávolítjuk. A maradékot toluollal szilárd anyag képződéséig bepároljuk. A szilárd anyagot vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk, 0,14 ml klór-hangyasav-benzil-észtert adunk hozzá és az elegyet 4 (kán át keverjük. Az oldatot dietil-éterrel kétszer extraháljuk és sósavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagot elválasztjuk és forró kloroformmal történő extrakcióval oldjuk. A szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.

0,53 g [[[N-[(S)-2-[l-(benzÚoxi)-formamido]-6-ftálimido-hexanoil]-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil] -foszfmsavat kapunk, amorf krémszerű por alakjában.

Analízis: C₄₃H₆₃N₆0nP (854,98) képletre számított: C% = 60,41; H% = 7,43; N% = 9,83; talált: C% = 60,67; H% = 7,28; N% = 9,21.

41. példa

A 40. példában ismertetett eljárással analóg módon halványbama por alakjában 0,24 g [[[N-[N-[(benziloxi)-karbonil]-L-£Űanil]-L-leucil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoilj-pentilj-foszfinsavat állítunk elő 0,4 g megfelelő foszfinsav-etil-észteiből.

Analízis: CjíH^NsOgP (667,79) képletre számított: C% = 57,56; H% = 8,15; N% = 10,49; talált: C% = 57,76; H% = 8,21; N% = 10,08.

42. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 36( A) (i) példában ismertetett eljárásai analóg módon járunk el, azonban N-(benziloxi)-karbonil-L-leucin helyett N-(benziloxi)-karbonil-L-alánint alkalmazunk. Hab alakjában [[[N-[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-alanil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfínsav-etil -észtert kapunk.

(B) Az eljárás

034 g [[[N-[l-[(benzitoxi)-karbonil]-L-prolil]-L-ala23

-2345

HU 203 109 Β nil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil]-pentil] -foszfinsav-etil-észtert a 40(B) példában leírt módon kezelünk. Fehér hab alakjában 0,25 g [[[N-[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-L-alanil]-amino]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsavat kapunk.

Analízis: Cj^joNjOgP (651,74) képletre számított: C% = 57,13; H% = 7,73; N% = 10,75; talált: C% = 57,08; H% = 7,39; N%= 10,26.

43. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 41(A) példában ismertetett eljárással analóg módon [[[(S)-2-[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-6-ftálimidohexánamido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert állítunk elő.

(B) Az eljárás

0,58 g [[[(S)-2-[l-[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-6-ftálimidohexánamido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butill-karbamoil]-pentil]-foszfinsav-etil-észtert a 40(B) példában leírt módon kezelünk. Hab alakjában 0,45 g [[[(S)-2- [ 1 -[(benziloxi)-karbonil]-L-prolil]-amino]-6-ftálimidohexánamido]-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil] -karbamoil] -pentil]-foszfinsavat kapunk.

Analízis: C^HjjN^JjoP (838,94) képletre számított: C% = 60,13; H% = 7,09; N% = 10,02; talált: C% = 59,69; H% = 7,15; N% = 9,55.

44. példa (A) A kiindulási anyag előállítása (i) 2,10 g N*-[(benziloxi)-karbonil]-L-lizint 75 ml 2 mólos nátrium-hidroxid-oldatban és 75 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz 18,0 g di-tercier butil-dikarbonátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldatot a dioxán eltávolítása céljából bepároljuk, majd vizet adunk hozzá, az oldatot dietil-éterrel extraháljuk és 6 mólos sósavval megsavanyítjuk. A terméket etil-acetátban felvesszük, nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat tetrahidrofuránban oldjuk, az oldatot-15 *C-ra hűtjük, majd 8,51 ml N-etil-morfolint és 8,61 ml klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá, majd 5 perc múlva 10,0 ml 40%-os vizes metil-amin-oldatot adagolunk be. A reakcióelegyet 0 *C hőmérsékleten 2 (kán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves oldatot vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 100-102 ’C hőmérsékleten olvadó fehér szilárd anyag alakjában 20,5 g N⁶-[fl)enziloxi)-karbonil]-N²-(tercier-butoxikarbonil)-L-lizin-metil-amidot kapunk.

(ii) 5,7 g (R vagy S)-2-[[(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinilj-metil]-4-mctil-valeriánsavat tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot -20 ’C-ra hűtjük. Ezután 1,90 ml N-etil-morfolint és 1,97 ml klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá, majd -20 ’C hőmérsékleten 20 percen át keveijük, és 2,4 g N-hidroxi-benzotriazolt adagolunk be. Az elegyet -20 ’C hőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután N⁶-[(benziloxi)-karbonil]-L-li24 zin-metil-amid-hidroklorid [e vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy 5,91 g N^ffbenziloxij-kárbonill-N²-(tercier-butoxi-karbonil)-L-lizin-metil-amidot dioxánban 4 mólos hidrogén-kloriddal szobahőmérsékleten 30 percen át kezelünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük] dimcül-formamidos oldatát 1,90 ml N-etil-morfolinnal semlegesítjük, és az előzőek szerint elkészített vegyes anhidrid oldathoz adjuk. Az elegyet 0 ’C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban felvesszük, majd vízzel, 1 mólos sósavval, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézim-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 4% metanolt tartalmazó kloroform-metanol eleggyel mossuk. Olaj alakjában

6,8 g benzil-[(S)-5-[(R vagy S)-2-[(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valerimido]-5-(metil-karbamoil)-pentil]-kart>amátot kapunk.

(iii) 6,56 g benzil-[(S)-5-[(R vagy S)-2-[(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metú]-4-metil-valerimido]-5-(mctil-karbamoil)-pentil]-karbamátot 120 ml etanol és 1,96 ml hidrazin-hidrát elegyében oldunk, az elegyet 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A hidrazin-hidrát nyomait oly módon távolítjuk el, hogy etanolt, majd toluolt adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban szuszpendáljuk és ecetsavval megsavanyítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 5%os citromsav-oldatban felvesszük, dietil-éterrel extraháljuk, szűrjük, a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonátoldat hozzáadásával meglúgosítjuk és a terméket 3 x x 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és 20 ml-re bepároljuk. Ezután 2,82 g 1,8-naftalinsavanhidrídet adunk hozzá és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyhez 1,17 g N-hidroxi-benzotriazolt és 1,61 NJQ’-diciklohexilkarbodiimidet adunk 0 ‘C hőmérsékleten. Az oldatot két órán át 0 ’C hőmérsékleten keverjük, szűrjük, a szűrletet 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat szilikagélen kromatografáljuk és 4% metanolt tartalmazó diklór-metánnal extraháljuk. Fehér hab alakjában 4,0 g benzil-[(S)-5-[(R vagy S)-2-[[(etoxi)-[(l,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metil-valeramido]-5-(metil-karbamoil)-pentil]-karbamátot kapunk.

(iv) 1,0 g benzil-[(S)-5-[(R vagy S)-2-[[(etoxi)-[(l,8-naftalindikarboxiinido)-metil]-foszfinil]-metil]-4-metil-valeramido]-5-(metil-karbamoil)-pentil]-karbamátot

1,4 ml 1 mólos sósavas etanolban oldunk és 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. Az etanol végsó nyomait 15-15 ml toluollal végzett bepárlással távolítjuk el. A maradékot diklór-metánban felvesszük és 0 ‘C-ra hűtjük, 0,18 ml N-etil-morfolinnal semlegesítjük és 0,293 g N-[(benziloxi)- karbon il| -glicint, 0,227 g hidroxi-benzotriazolt és 0,316 g NN’-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 ‘C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 4 'C hőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, szűrjük, a szűrletet 5%-os citromsavval, vízzel, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett

-2447

HU 203 109 Β szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 7,5% metanolt tartalmazó etil-acetáttal eluáljuk. Hab alakjában 0,51 g benzil-[[[(S)-5-[(R vagy S)-2-[[(etoxi-[(l,8-naflalindikarboximido)-metil]-foszfmil]-metil]-4-metil-valeramido]-5-(metil-karbamoil)-pcnülj-karbamoil]metil]-karbamátot kapunk.

(B) Az eljárás

0,1 g benzil-[[[(S)-5-[(R vagy S)-2-[[(etoxi-[(l ,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfuiil]-metil]-4-metil-valeramido]-5-(tnetií-kaihamoil)-pentil]-kaibamoilj-metilj-karbamátot 3 ml 45%-os ecetsavas hidrogén-bromidban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot 2 x 10 ml toluollal újra bepároljuk. A terméket metanolból dietii-éterrel kicsapjuk, majd vízből liofilizáljuk. Fehér fagyasztva szárított szilárd anyag alakjában 0,11 g [(R vagy S)-2-[[(S)-5-(glicilamino)-l-(metil-karbamoil)-pentil]-karbamoil]-4-metil-pentil]-[(l,8-naftalindikarboximido)-metil]-foszfinsav-hidrobromidot kapunk.

Analízis: CaHwNjOjP.l.ő HBr (731.10) képletre számított: C% = 47,64; H% = 5,73; N% = 9,57;

Br% = 17,48;

talált: C% = 44,32; H% = 5,64; N% = 9,04;

Br% = 16,32; H₂O% » 6,7;

vízmentes: C% = 47,48; H% = 534; N% = 9,68; Br% = 17,49.

Az A (ii) lépésnek felhasznált (R vagy S)-2-[[(etoxi)-ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]4-metil-valeriánsavat a következőképpen állítjuk elő:

a) 17,6 g (0,27 mól) kristályos foszfinsav és 43,6 g (0,2 mól) benzil-2-izobutil-akrilát400 ml diklór-metánnal képezett elegyét erőteljes keverés közben 0 'C-ra hűtjük, majd 53,4 g (0,53 mól) trietil-amint csepegtetünk hozzá, miközben a hőmérsékletet 5 *C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után 56,0 g (0,52 mól) trimetil-szilil-kloríd 100 ml diklór-metánnal képezett oldatát adjuk erőteljes keverés közben hozzá, miközben a hőmérsékletet 10-12 *C-on tartjuk. A hűtőfürdőt 30 perc múlva eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az elegyhez 200 ml vízzel és 30 ml 10%-os kénsavat adunk. A szerves fázist elválasztjuk és 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az egyesített vizes extraktumokat 100 ml diklór-metánnal újraextraháljuk és a szerves fázist 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd az előzőek szerint kapott diklór-metános extraktumokhoz adjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában

59,2 g [(RS)-2-[(benziloxi)-karbonil]-4-metil-pentil]-foszfinsavat kapunk.

(b) Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 600 ml etil-acetátban oldjuk, az oldathoz 25,0 g S-(~)-α-metil-benzil-amint adunk és 24 órán át kristályosodni hagyjuk. A kristályos sót szüljük és szárítjuk A fehér szilárd anyagot (34,0 g) 120 mi etanolból és 48 ml etil-acetátból egy éjjelen át átkristályositjuk. A szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. 21,3 g kristályos sót kapunk, amelyet 120 mi etanol és etil-acetát elegyéből egy éjjelen át átkristályosítunk. Fehér kristályok alakjában 16,8 g [(R vagy S)-2-[(benziloxi)-karbonil]-4-metil-pentil]-foszfinsav S-(-)-a-metil-benzil amin-sót kapunk.

Op.: 137-138 ’C.

[a] «9 = -8.9' (c = 5%, etanol).

(c) 5,8 g, az előző bekezdés szerint készített sót 100 ml etil-acetátban szuszpendálunk és 100 ml 10%-os kénsavval átlátszó oldat keletkezéséig rázatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 4,0 g ((R vagy S)-2-[(benziloxi)-kaibonil]-4-metil-pentil]-foszfinsavat kapunk.

ία] vk = -12,3* (c = 5%, etanol).

(d) 4,0 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, amely 0,7 ml etanolt tartalmaz. Ezután 3,1 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet és 0,17 g 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 50 ml etil-acetáttal eldörzsöljük és a dkiklohexil-karbamidot kiszűrjük. A szűrletet 50 ml 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldattal, majd 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az etil-acetátot eltávolítjuk. Színtelen olaj alakjában 4,5 g benzil-(R vagy S)-2-[(etoxi-foszfinil)-metil]-4-metil-valerátot kapunk.

[a]|, =-8,5'(c = 5%, etanol).

(e) 4,5 g benzil-(R vagy S)-2-[[(etoxi-foszfinil)-metil]-4-metil-valerát és 1,8 g diizopropil-etil-amin 30 ml diklór-metánnal képezett elegyét jégfürdőn keverés közben nitrogén-atmoszférában lehűtjük. Ezután 7 ml bisz-(trimetil-szilil)-acetamidot adunk hozzá és az elegyet 5 percen át keverjük, majd 3,36gN-(bróm-etil)-ftáümidet adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet további 5 órán át keverjük, majd 50 ml 10%-os kénsavval és 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,6 g sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen végzett flash-kromatografálással és 3 : 1 arányú etil-acetát/n-hexán eleggyel történő eluálással tisztítunk. Színtelen olaj alakjában 4,5 g benzil-(R vagy S)-2-[[(etoxi-ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valerátot kapunk.

(f) 4,5 g benzil-(R vagy S>2-[[(etoxi-ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metil-valerátot 120 ml etanolban oldunk és 1,6 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 5,5 órán át hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Fehér hab alakjában 3,0 g (R vagy S)-2-[[(etoxi)-(ftálimido-metil)-foszfinil]-metil]-4-metií-valeriánsavat kapunk.

45. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

Az 1 (A) (ív) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,35 g 2(R vagy S)-í[(RS)-(etoxi)-[(2,3-dihidrol,3-dioxo-!H-benZide]izokinol-2-il)-metiÍ]-foszfinil]-metil] -4-meÍii-vs3eriáJ3Ssv ás 0,21 g L-leucil-L-alanindimetilamid reakciójával 0,25 g N² [N-[2(R vagy S)-[[(RS)-(etoxi)[(2,3-dihidro-i,3-dioxo-íH-benz[dejizokinol-2-il)-metil]-foszfinil]-metil]-4-meti5valeriíj-L-leucilj-N'-dimetii-L-alaninamidot állítunk elő, fehér hab alakjában.

(B) Az eljárás

0,11 gbP-ÍN-PÍR vagy S)-[[(RS)-(etoxi)[(2,3 dihidro-1 3-dioxo-1 H-benz[de ]sokinol-2-ffl)-metil]-foszfi~

-2549

HU 203 109 Β niljmetilM-metil-valerill-L-leucill-N'-dimetil-L-alaninamidból a4(B) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,084 g N²-[N-[2(R vagy S)-[1[(2,3-dihidro-1,3-dioxo-lH-benz[de]izokinol-2-il]-metil]-(hidroxi)-foszfinilj-metilM-metil-valeril-L-leucilj-N'-dimetil-L-alanil-amidot állítunk elő, fehér szilárd anyag alakjában.

NMR: δ (CDClj, 300 MHz): 8,65 (2H, d), 8,24 (2H,

d), 7,77 (2H, t), 7,36 (ÍH, d), 4,88 (ÍH, q), 4,7-4,62 (2H, m), 4,38-4,28 (ÍH, m), 3,32 (ÍH, s), 3,1 (3H, s), 3.02-2,85 (4H, m), 2,46-2,35 (ÍH, m), 2,262,14 (ÍH, m), 1,83-1,55 (6H, m), 1,48-1,36 (ÍH, m), 1,27 (3H, d), 0,94-0,85 (9H, m), 0,8 (3H, d);

MS: 637 (M+Na)⁺.

46. példa (A) A kiindulási anyag előállítása

Az 1(A) (iv) példában ismertetett eljárással analóg módon 0,53 g 2(R vagy S)-[[(RS)-(etoxi)[(23-dihidro-1,3-dioxo-l H-benz[de]izokino]-2-il)-metj]]-foszfinil]-metil]4-metil-valeriánsav és 0021 g L-valin-N-izopropilamid reakciójával 0,49 g N^-[2-(R vagy S)-[[(RS)-(etoxi)-(2,3-dihidro-l,3-dioxo-lH-benz[de]-izokinol-2-il-metil)-foszfinil]-metil]4-metil-valeril]-N¹-izopropil-L-valin-amidot állítunk elő, fehér hab alakjában.

(B) Az eljárás

A 4(B) példában ismertetett eljárással analóg módon 033 g N²-[2-(R vagy S)-[[(RS)-(etoxi)-(23-dihidro13-dioxo-lH-benz[de]izokinol-2-il-metil)-foszfmil]-metil]4-metil-valerilJ-N^!-izopropil-L-vaIin-amidból 0,28 g N*-[2(R vagy S)-[[(2,3-dihidro-l,3-<lioxo-lH-benz[de]izokinol-2-il-metil)(hidroxi)-foszfinil]-metil]4-metil-valerill-N’-izopropil-L-valin-amidot állítunk elő, 243-245 *C-on olvadó fehér por alakjában.

47.példa (A) A kiindulási anyag előállítása

A 36(A) példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el, azzal a változtatással, hogy benzoil-klorid helyett metánszulfonil-kloridot alkalmazunk. Fehér hab alakjában N²-[2(RS)-[[[[L-2-[l-(metilszulfonU)-L-2-pirrolidinil-karboxarnidoJ4-metil-valeramido]-metíI](etoxi)-foszfinil]-metil]4-metil-valeril]-N¹-metil-L-leucinamidot kapunk.

(B) Az eljárás

Nⁱ-[2(RS)-[[[[L-2-[l-(metilszulfonil)-L-2-pirrolidinil-karboxamido]4-metil-valeramido]-metil](etoxi)-foszfinil]-metil]4-metil-valeril]-N¹-metil-L-leucinamidból a 37(B) példában ismertetett eljárással analóg módon N²-[2(RS)-[[[[L-2-[l-(metil-szulfonil)-L-2-pirrolidinil-karboxamido]4-metil-valeramido]-metil]-(hidroxi)-foszíinil]-metil]4-metil-valeril]-N¹-metil-L-leucinamidot állítunk elő, kevés hidrobromidot tartalmazó halványbama szilárd anyag alakjában. MS(FAB): 638 (M+H)⁺ (30%), 622 (36%), 560 (15%), 494 (30%), 261 (20%), 148 (62%), 86 (100%), 70 (62%).

Az alábbi példákban hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.

48. példa

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel az alábbi összetételű tablettákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mgltabletta (I) általános képletű vegyület 10,0 mg

Laktóz 125,0 mg

Kukoricakeményítő 75,0 mg

Talkum 4,0 mg

Magnézium-sztearát 1,0 mg

Tabletta össztömege: 215,0 mg

49. példa

A gyógyszergyártás szokásos módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:

Komponens Mennyiség, mg/kapszula (I) általános képletű vegyület 10,0 mg

Laktóz 165,0 mg

Kukoricakeményítő 20,0 mg

Talkum 5,0 mg

Kapszula töltőtömege: 200,0 mg

Claims

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

R² jelentése 2-5 szénatomos alkilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; vagy R³ és R⁴ együtt -(CHj)_n- általános képletű csoportot képeznek, ahol n értéke 7-11;

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, karboxil-, (1-6 szénatomos alkoxi)-karbonil- vagy (1-6 szénatomos alkil)-amino-karbonil-csoport és R⁶ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;

X jelentése 8-kaiboxi-naftalin-ecetsavból, karboxi-fenil-ecetsavból vagy N-karboxi-glicinből, valamely helyettesítetlen 4-7 szénatomos alkándikarbonsavból vagy egy vagy több 2-6 szénatomos alkil-, fenil-, benziloxiformamido-, [(benziloxikarbonil)-2-pirrolidinil]-karboxamido- és/vagy acetil-amino-csoporttal helyettesített 4-7 szénatomos alkán- dikarbonsavból vagy helyettesítetlen ftálsavból, naftalindikarbonsavból, antracéndikarbonsavból, piridin-dikarbonsavból vagy tioféndikarbonsavból leszármaztatható, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- (beleértve a 4,5-etilén-csoportot), 1-4 szénatomos alkoxi-, benziloxi-, nitro-, amino-, hidroxil-, halogén- és/vagy acetamido-helyettesítőt hordozó fenti ciklikus imidocsoport vagy valamely (a) általános képletű csoport, ahol R* jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy ftalimido-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;

R^b jelentése hidrogénatom;

R^c jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy ftalimido-(l-4 szénatomos alkil)-csoport;

R^d jelentése hidrogénatom; vagy

-2651

HU 203 109 Β

R' és R^d együtt trimetiléncsoportot képeznek;

R' jelentése acetil-, benzoil-, karbobenziloxi-, trifluor-acetil-, metilszulfonil-, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom;

vagy valamely (c) általános képletű csoport, ahol A jelentése benzolmaradék és Y jelentése -O-, -NH- vagy -NR^g, ahol R' 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (III*) általános képletű vegyületet (mely képletben X jelentése a fent megadott, azzal a különbséggel, hogy R^c hidrogénatom helyett valamely védőcsoportot képvisel, R⁶⁰ jelentése 1-6 szálatomos alkilcsoport és R¹ és R^z jelentése a fent megadott (a peptidkémiában önmagában ismert módon valamely (IV’) általános képletű vegyűlettel kondenzálunk (mely képletben R“ jelentése R⁵ jelentésével azonos, azzal a különbséggel, hogy a jelenlevő karboxilcsoport védett és R³ és R⁴ jelentése a fent megadott);

szükség esetén egy R⁵⁰ helyén levő védett karboxilcsoportot karboxilcsoporttá alakítunk és az R‘ csoport helyén levő védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük le; majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:

(i) R⁶ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, egy R⁶ helyén 1-6 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet valamely savval vagy halogén-trimetil-szilánnal kezelünk;

(ii) az X helyén levő ciklikus imidcsoportban levő valamely reakcióképes helyettesítőt alábbi (funkcionális átalakításnak vetünk alá: egy fenil-(l-4 szénatomos alkoxi)-csoportot hidroxilcsoporttá hidrogénezünk;

egy nitrocsoportot aminocsoporttá redukálunk; vagy egy hidrogénatomot halogénezéssel halogénatomra cserélünk le; és/vagy (iii) egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás R* helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R²helyén 3-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

5. A 4. igénypont szerinti eljárás R² helyén n-propil-, izobutil- vagy szekunder butilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R³helyén izobutilcsoportot; R⁴ helyén hidrogénatomot vagy R³ és R⁴ együttes helyén -(CHjX- általános képletű csoportot - ahol n értéke 7-9 - és R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R³helyén izobutilcsoportot; R⁴ helyén metilcsoportot és R⁵helyén karboxil- vagy 1-6 szénatomos (alkoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás R⁵ helyén karboxilvagy etoxikarbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás X helyén (b) általános képletű ciklikus imidocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (mely képletben

P és Q együtt valamely

-CHÍRO-CHÍR*)-,

-CH(R^f)-CH(R^Í)-CH(R^f)-,

-CÍR^CÍR*)- vagy

-NH-CHjál(alános képletű csoportot képeznek, amely képletekben

R^f jelentése hidrogénatom vagy 2-6 szénatomos alkil-, fenil-, benziloxi-formamido-, [(benziloxikarbonil)-2-pirrolidinil]-karboxamidovagy acetil-amino-csoport; vagy

P és Q együtt helyettesítetlen benzol-, naftalin-, antracén-, tiofén- vagy piridin-rendszert képeznek, amely adott esetben jelenlevő helyettesítőként egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- (beleértve a 4,5-etilént), 1-4 szénatomos alkoxiesoportot, benziloxi-, nitro-, amino-, hidroxilcsoportot, halogénatomot, acetamido-csoportot hordozhat, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. szeptember 22.)

10. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az összes R'szimbólum hidrogénatomot vagy 2-6 szénatomos alkil- vagy benziloxi-formamido- vagy [(benziloxikarbonil)-2-pirrolidinil]-karboxamido- vagy acetilamino- csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. szeptember 22.)

11. A10. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben az egyik R^f szimbólum fenilcsoportot és a másik hidrogénatomot vagy fenilcsoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. szeptember 22.)

12. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben P és Q együtt 1,2-fenilén- vagy 2,3-naftilén-csoportot képeznek, amely csoportok adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxi-, halogén-, hidroxil-, amino-, benziloxi-formamido-, [(benziloxikarbonil)-2-pinolidinil]-karboxamido- vagy acetamino-helyettesítőt hordozhatnak, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

13. A 9. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános

-2753

HU 203 109 Β képletű vegyületek előállítására, amelyekben P és Q együtt adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, hidroxilvagy aminocsoporttal helyettesített 1,8-naftilén-csoportot képeznek, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

(Elsőbbség: 1986. december 15.)

14. Az 1-8. igénypontok bánnelyike szerinti eljárás X helyén (c) képletű ciklikus imidocsoportot; A helyén a benzolgyűrű maradékát és Y helyén -O-, -NH- vagy -NR«- csoportot tartalmazó φ általános képletű vegyületek előállítására (ahol R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport), azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. szeptember 22.)

15. A 14. igénypont szerinti eljárás Y helyén -NR*csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. szeptember 22.)

16. Az 1-8. igénypontok bánnelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R* jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy ftálimidil-C^-alkil-csoport és R^b jelentése hidrogénatom; R^c és R^d együtt trimetiléncsoportot képeznek és R‘ jelentése acetíl-, benzoil-, karbobenziloxi-, trifluor-acetil-, metilszulfonil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

17. A 16. igénypont szerinti eljárás R* helyén izobutilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

18. A16. vagy 17. igénypont szerinti eljárás R^e helyén benziloxikarbonil- vagy acetilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

19. Az 1. igénypont szerinti eljárás [(3-amino-ftálimido)-metil]-[(RS)-4-metil-2-[[(S)-3-metil-l-(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentil]-foszfinsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december

15.)

20. Az 1. igénypont szerinti eljárás [(RS)-4-metil-2- [[(S)-3-metil-1 -(metil-karbamoil)-butil]-karbamoil]-pentll] -(1,8-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

21. Az 1. igénypont szerinti eljárás [(R vagy S)-4-metil-2-[[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil] -pentil] -(1,8-naftalindikarboximido-metil)-foszfinsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

22. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[N-[(R vagy S)-2-[[[[[N-[l-(benziloxi)-kaibonil]-L-propil]-L-leucil]-amino]-metil]-hidroxi-foszfinil]-metil]-4-metil-valeril]-L-leucil]-L-alanin előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1986. december 15.)

23. Az 1. igénypont szerinti eljárás [(1,4-dihidro-2,4-dioxo-3(2H)-kinazolinil]-metil]-[[(R vagy S)-4-metil-2-[(R vagy S)-2-oxo-3-azaciklotridecil]-karbamoil]-pentilj-foszfinsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1987. szeptember 22.)

24. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen degeneratív ízületi betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas készítmények - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot és kívánt esetben egy vagy több további gyógyászati hatóanyagot inért szilán! vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.