CS272231B2 - Method of phosphinic acid's derivatives production - Google Patents
Method of phosphinic acid's derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272231B2 CS272231B2 CS879002A CS900287A CS272231B2 CS 272231 B2 CS272231 B2 CS 272231B2 CS 879002 A CS879002 A CS 879002A CS 900287 A CS900287 A CS 900287A CS 272231 B2 CS272231 B2 CS 272231B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- group
- formula
- acid
- carbamoyl
- Prior art date
Links
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical class O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 159
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 83
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 8-carboxy-1-naphthaleneacetic acid Chemical compound 0.000 claims description 275
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 227
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 190
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 179
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 163
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 107
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 57
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 15
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 9
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 8
- HVSMSQXVXWYTSI-UHFFFAOYSA-N CCCCCP(O)=O Chemical compound CCCCCP(O)=O HVSMSQXVXWYTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 5
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 162
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 157
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 119
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 108
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 69
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 41
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 40
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 38
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 37
- 125000005328 phosphinyl group Chemical group [PH2](=O)* 0.000 description 36
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 35
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HOCOIDRZLNGZMV-UHFFFAOYSA-N ethoxy(oxido)phosphanium Chemical compound CCO[PH2]=O HOCOIDRZLNGZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- UIWOZHBYBSGCOS-UHFFFAOYSA-N methoxy(oxido)phosphanium Chemical compound CO[PH2]=O UIWOZHBYBSGCOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- ALKYRVXHOSAVTB-UHFFFAOYSA-N 13-amino-azacyclotridecan-2-one Chemical compound NC1CCCCCCCCCCC(=O)N1 ALKYRVXHOSAVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- KBCOVKHULBZKNY-UHFFFAOYSA-N Methyl 4-methylpentanoate Chemical compound COC(=O)CCC(C)C KBCOVKHULBZKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- IBRICCXZVPZHRV-UHFFFAOYSA-N (1,3-dioxoisoindol-2-yl)methylphosphinic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CP(=O)O)C(=O)C2=C1 IBRICCXZVPZHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIYZBBVETVKTQT-LURJTMIESA-N (2s)-2-(2-methylpropyl)butanedioic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)CC(O)=O PIYZBBVETVKTQT-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- RMYDZBMRAPLPAL-LURJTMIESA-N (3s)-3-(2-methylpropyl)oxolane-2,5-dione Chemical compound CC(C)C[C@H]1CC(=O)OC1=O RMYDZBMRAPLPAL-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBDFLOYLYHAUDS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=O)N(CP(=O)OC)C(=O)C2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CP(=O)OC)C(=O)C2=C1 ZBDFLOYLYHAUDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRCSKSDZRGTPAF-KIYNQFGBSA-N CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)CP(O)=O Chemical compound CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)CP(O)=O LRCSKSDZRGTPAF-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 3
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 3
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- ZFYVBXBTMBYWGH-ABLWVSNPSA-N aminomethyl-[4-methyl-2-[[(2S)-4-methyl-1-(methylamino)-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pentyl]phosphinic acid Chemical compound NCP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(N[C@@H](CC(C)C)C(NC)=O)=O ZFYVBXBTMBYWGH-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- CIIJAGYKJKFWLK-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-amino-3-methyl-n-propan-2-ylbutanamide Chemical compound CC(C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C CIIJAGYKJKFWLK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LIBDTAYIDBPBRN-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-n,4-dimethylpentanamide Chemical compound CNC(=O)[C@@H](N)CC(C)C LIBDTAYIDBPBRN-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N -2-Methylpentanoic acid Natural products CCCC(C)C(O)=O OVBFMEVBMNZIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CBr)C(=O)C2=C1 UUSLLECLCKTJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 2
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N Naphthalic anhydride Chemical compound C1=CC(C(=O)OC2=O)=C3C2=CC=CC3=C1 GRSMWKLPSNHDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N isocaproic acid Chemical compound CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMRMMHWUCITMKJ-BBMPLOMVSA-N (2,5-dioxo-3,4-diphenylpyrrol-1-yl)methyl-[4-methyl-2-[[(2s)-4-methyl-1-(methylamino)-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pentyl]phosphinic acid Chemical compound O=C1N(CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC)C(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 UMRMMHWUCITMKJ-BBMPLOMVSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BWBHIIJKOYBHON-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(2-carboxyethylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCN[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O BWBHIIJKOYBHON-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- BTLHODXEDLCLAD-VKHMYHEASA-N (2s)-2-(carboxymethylamino)butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CN[C@H](C(O)=O)CC(O)=O BTLHODXEDLCLAD-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-azaniumyl-6-(phenylmethoxycarbonylamino)hexanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CKGCFBNYQJDIGS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DTZMGGDVDKRSPO-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[3-(diaminomethylideneamino)propylamino]pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCCN[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N DTZMGGDVDKRSPO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- QTIGZMMLNFOOJQ-PKHIMPSTSA-N (4-amino-1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl-[4-methyl-2-[[(2s)-4-methyl-1-(methylamino)-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pentyl]phosphinic acid Chemical compound C1=CC(N)=C2C(=O)N(CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC)C(=O)C2=C1 QTIGZMMLNFOOJQ-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- RFMSPCFFYQMUSK-FZCLLLDFSA-N (5-methoxy-1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl-[4-methyl-2-[[(2s)-4-methyl-1-(methylamino)-1-oxopentan-2-yl]carbamoyl]pentyl]phosphinic acid Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(=O)N(CP(O)(=O)CC(CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC)C(=O)C2=C1 RFMSPCFFYQMUSK-FZCLLLDFSA-N 0.000 description 1
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXODVSZPXBCNEN-WKNBQHKHSA-N 2-[[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl-ethoxyphosphoryl]methyl]-4,4-dimethyl-n-[(2s)-4-methyl-1-(methylamino)-1-oxopentan-2-yl]pentanamide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CP(=O)(CC(CC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NC)OCC)C(=O)C2=C1 RXODVSZPXBCNEN-WKNBQHKHSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- OUJCFCNZIUTYBH-UHFFFAOYSA-N 3,4-diphenylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OUJCFCNZIUTYBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDLBFFZGXWYDA-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropyl)furan-2,5-dione Chemical compound CC(C)CC1=CC(=O)OC1=O BBDLBFFZGXWYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZYCWJVSPFQUQC-UHFFFAOYSA-N 3-phenylfuran-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 QZYCWJVSPFQUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRJYRDODMNDLFR-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C(OC)C2=C1C(=O)OC2=O LRJYRDODMNDLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAJQRLZAPXASRD-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrobiphenyl Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 BAJQRLZAPXASRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KRKJKLCCCGDNCY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O KRKJKLCCCGDNCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALGRPRMNTYPWDJ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7-methyl-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C(C)C2=C1C(=O)OC2=O ALGRPRMNTYPWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC2=C1C(=O)OC2=O ROFZMKDROVBLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAALIXYQPKOXLM-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC1=CC=CC=C1 BAALIXYQPKOXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- INEIVXABODMRMQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-benzofuran-1,3-dione Chemical compound COC1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 INEIVXABODMRMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical class CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOOGMUVHNAFKK-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(=O)CN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O Chemical compound C(C)OP(=O)CN1C(C=2C(C1=O)=CC=CC2)=O YHOOGMUVHNAFKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQDAOOSNQDLVTQ-UHFFFAOYSA-N C1(CCC(N1CP(O)=O)=O)=O Chemical compound C1(CCC(N1CP(O)=O)=O)=O NQDAOOSNQDLVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 Chemical compound COC1=CC=C(C[C@H](NC(=O)OC2CCCC3(C2)OOC2(O3)C3CC4CC(C3)CC2C4)C(=O)N[C@@H]2[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]2O)N2C=NC3=C2N=CN=C3N(C)C)C=C1 PCBZRNYXXCIELG-WYFCWLEVSA-N 0.000 description 1
- DHAHJASEZXFJIJ-UHFFFAOYSA-N COP(=O)CC(CC(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound COP(=O)CC(CC(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DHAHJASEZXFJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNPMMYNXCWUNPL-UHFFFAOYSA-N COP(=O)CN1C(CCC1=O)=O Chemical compound COP(=O)CN1C(CCC1=O)=O JNPMMYNXCWUNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- HSQGMTRYSIHDAC-BQBZGAKWSA-N Leu-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HSQGMTRYSIHDAC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N N-benzyloxycarbonylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CJUMAFVKTCBCJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N Pentaerythritol Tetranitrate Chemical group [O-][N+](=O)OCC(CO[N+]([O-])=O)(CO[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O TZRXHJWUDPFEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002862 amidating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N benzo[f][2]benzofuran-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(=O)OC(=O)C3=CC2=C1 IZJDCINIYIMFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUUBQOOUVHUXNO-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl-ethoxyphosphoryl]methyl]-4-methylpentanoate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CP(=O)(OCC)CC(CC(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BUUBQOOUVHUXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBIINNLWWLERDL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[[[[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)acetyl]amino]methyl-ethoxyphosphoryl]methyl]-4-methylpentanoate Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(=O)NCP(=O)(OCC)CC(CC(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LBIINNLWWLERDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FASMAHMUOUSMNC-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[[aminomethyl(ethoxy)phosphoryl]methyl]-4-methylpentanoate Chemical compound CCOP(=O)(CN)CC(CC(C)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FASMAHMUOUSMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRRNMUYRNUTOTQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methyl-2-methylidenepentanoate Chemical compound CC(C)CC(=C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KRRNMUYRNUTOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N glutaric anhydride Chemical compound O=C1CCCC(=O)O1 VANNPISTIUFMLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N magnesium;octadecanoic acid Chemical compound [Mg].CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O DKXULEFCEORBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N methylphosphinic acid Chemical compound CP(O)=O BCDIWLCKOCHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical class CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108010029690 procollagenase Proteins 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Předložený vynález se týká způsobu výroby nových derivátů fosfinové kyseliny, které mají cenné íarmakologické vlastnosti a mohou se používat jako účinné složky léčiv.
Bylo zjištěno, že nové deriváty fosfinové kyseliny obecného vzorce I
R1 0 R2 R3 R4
I 2 ι ι I x-ch-p-ch9-ch-co-nh-ch-co-nh-ch-r3 (I)
I
OH ve kterém
R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
□ 2 znamená alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,
R3 znamená postranní řetězec přírodní <£ -aminokyseliny, ve kterém je kterákoli přítomná aminoskupina popřípadě acylována přírodní cC-aminokyselinou s tím omezením, že R3 neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, nebo
4
R a R znamenají společně skupinu vzorce kde n znamená číslo od 4 až 11 včetně,
R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až ó atomy uhlíku v alkylové části, a
X znamená bud cyklickou imidoskupinu odvozenou od 8-karboxy 1-naftalenoctové kyseliny nebo znamená skupinu obecného vzorce (a) f f f f
Re - N - CH - CO - N - CH - CO - NH - (a) (L) (L) přičemž g
R znamená postranní řetězec přírodní «A-aminokyseliny, ve kterém je kterákoli přítomná aminoskupina popřípadě chráněna ve formě ftalimidoskupiny, h
R znamená atom vodíku nebo a h ' ♦
R a R znamenají společně trimethylenovou skupinu,
Q
R znamená postranní řetězec přírodní «^-aminokyseliny, ve kterém je kterákoli přítomná aminoskupina popřípadě chráněna ve formě ftalimidoskupiny, znamená atom vodíku nebo
Rc a Rd znamenají společně trimethylenovou skupinu a
Re znamená ethylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu odvozenou od alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo benzoové kyseliny;
nebo znamená skupinu obecného vzorce (b) (b)
P a Q znamenají společně skupinu vzorce
-CH(Rf)-CH(Rf
-CH(Rf)-CH(Rf)-CH(Rf)-,
-N(Rf)-CH(Rf)- nebo
-C(Rf)=C(Rf)-, přičemž f „ ,
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinu, ve které je acylová část odvozena od v přírodě se vyskytující -aminokyseliny, ve které je aminoskupina popřípadě chráněna, nebo
P a Q znamenají společně popřípadě substituovaný mono- nebo polycyklic ký aromatický systém, ve kterém případná substituce zahrnuje jeden nebo několik substituentů zvolených ze skupiny, která je tvo řena alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nitroskupinou, aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;
nebo skupinu obecného vzorce (c) kde
O
N
Y znamená zbytek monocyklického aromatického systému a znamená skupinu -0-, -NH- nebo -NR9-, přičemž
R9 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli mají cenné farmakologické vlastnosti.
Zde používané výraz alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a to samotná nebo v kombinacích, označuje alkylovou skupinu s řetězcem přímým nebo s řetězcem rozvětveným obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, isopropylová skupina, π-butylová skupina, isobutylová skupina, sek. butylová skupina, terč.-butylová skupina, n-pentylová skupina, π-hexylová skupina atd.
Výraz alkylová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku označuje alkylovou skupinu s řetězcem přímým nebo s řetězcem rozvětveným obsahující 2 až 5 atomů uhlíku.
Výraz alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku a to samotná nebo v kombinaci, označuje alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Jako příklady alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku lze uvést methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, n-butoxyskupinu, terč. butoxyskupinu atd.
Výraz acylová skupina označuje acylovou skupinu odvozenou od alifatické karboxylové kyseliny, například alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako octové kyseliny, pro pionové kyseliny, máselné kyseliny atd., od aromatické karboxylové kyseliny, například od benzoové kyseliny nebo od benzoové kyseliny, která je substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny, která je tvořena alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxyskupinou, atomem halogenu, trifluormethy lovou skupinou atd., nebo od aralifatické karboxylové kyseliny, jako například od arylalkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části, jako od fenyloctové kyseliny atd.
Výraz atom halogenu označuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Výraz postranní řetězec přírodní X -aminokyseliny označuje skupinu R v ^-aminokyselině obecného vzorce H9N-CH(R)-COOH, která se vyskytuje v přírodě. Takovým postran z 3 ním řetězcem může být s přihlédnutím k omezení pokud jde o R , například některý z dále uvedených, přičemž v závorce za ním je uvedena odpovídající -aminokyselina: vodík (gly cín), methyl (alanin), isopropyl (valin), isobutyl (leucin), benzyl (fenylalanin), p-hydroxytrenzyl (tyrosin), hydroxymethyl (serin), merkaptomethyl (cystein), 1-hydroxyethyl (threonin), 2-methylthioethyl (methionin), karboxymethyl (aspartová kyselina), 2-karboxyethyl (glutamová kyselina), 3-guanidinopropyl (arginin) nebo 4-aminobutyl (lysin).
Sloučeniny vzorce I tvoří farmaceuticky použitelné soli s bázemi, jako s hydroxidy alkalických kovů (například s hydroxidem sodným a s hydroxidem draselným), s hydroxidy kovů alkalických zemin (například s hydroxidem vápenatým a s hydroxidem horečnatým), s hydroxidem amonným atd. Sloučeniny vzorce I bazického charakteru tvoří farmaceuticky použixelné soli s kyselinami. Sako takovéto soli přicházejí v úvahu nejen soli s anorganickými kyselinami, jako s halogenovodíkovými kyselinami (například s chlorovodíkovou kyselinou a bromovodíkovou kyselinou),· sírovou kyselinou, dusičnou kyselinou, fosforečnou kyseliny atd., ale i soli s organickými kyselinami, jako s octovou kyselinou, vinnou kyselinou, jantarovou kyselinou, fumarovou kyselinou, maleinovou kyselinou, jablečnou kyselinou, salicylovou kyselinou, citrónovou kyselinou, methansulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou atd.
Sloučeniny vzorce I obsahují alespoň dva asymetrické atomy uhlíku a v souhlase s tím mohou existovat jako opticky aktivní enantiomery, jako diastereoisomery nebo jako racemáty.
V obecném vzorci I uvedenem shora znamená R výhodné atom vodíku nebo alkylovou sku o pinu s 1 až 6 atomy uhlíku zvláště atom vodíku nebo methylovou skupinu; R znamená- výhodně alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, zvláště π-propylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo sek. butylovou skupinu. R-5 znamená výhodně isobutylovou skupinu a R4 znamená výhodně atom vodíku nebo R^ a R4 znamenají společně skupinu vzorce -(CH,) -, ve kterém n 5 , z n znamená číslo od 5 ao 9 včetně a R znamená atom vodíku nebo R znamená isobutylovou skupinu a R5 znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí ku v alkoxylové části, zvláště karboxylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu. Jest líže X znamená cyklickou imidoskupinu, pak při výhodném provedení je tato skupina předsta vována skupinou obecného vzorce (b) nebo (c).
Případně substituovaným aromatickým systémem ve významu substituentů P a Q v obecném vzorci (b) může být monocyklický aromatický systém (jako například 1,2-fenylen nebo thienylen) nebo polycyklický aromatický systém (například 1,2-naftylen, 2,3-naftylen, l,B-naf tylen, 2,3-anthrylen, atd.). Symbol A v obecném vzorci (c) může být představován zbytkem monocyklického aromatického systému (například benzenovým zbytkem),
Při zvláště výhodném provedení postupu podle vynálezu je cyklickou imidovou skupinou
X skupina obecného vzorce (b), ve kterém P a Q znamenají společně skupinu vzorce -C(R ) = f f f = C(R )-, ve kterém jeden R znamená fenylovou skupinu, zatímco druhý substituent R znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu. Při jiném zvláště výhodném provedení postupu podle vynálezu je cyklickou imidoskupinou X skupina obecného vzorce (b), ve kterém P a Q znamenají společně 1,2-fenylovou skupinu nebo 2,3-naftylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny tvořené alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxyskupinou, aminoskupinou a alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku. Další zvláště výhodnou cyklickou imidoskupinou X je skupina obecného vzorce (b), ve kterém P a Q znamenají společně 1,8-naftylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými ze sku piny, která je tvořena alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou. Další rovněž zvláště výhodnou cyklickou imidoskupinou X je skupina obecného vza? ce (c), ve kterém A znamená zbytek benzenového kruhu a Y znamená skupinu -NR^-.
Jestliže X znamená shora uvedenou skupinu obecného vzorce (a), pak substituent Ra znamená výhodně postranní řetězec přírodní cX -aminokyseliny, ve kterém je kterákoli přítomná aminoskupina popřípadě chráněna ve formě ftalimidoskupiny a R^znamená atom vodíku,
Rc a Rd znamenají společně trimethylenovou skupinu a Re znamená ethylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu nebo acylovou skupinu, odvozenou od alkanové kyseliny,s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo benzoové kyseliny.
Zvláště výhodnými sloučeninami shora uvedeného obecného vzorce I jsou:
[(3-aminoftalimido)methylj [(RS)-4-methyl-2[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butylJkarbamoyljpentylj-fosfinová kyselina, [(RS}-4-methy1-2-(£(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)-butyljkarbamoyl]pentylj(l,3-naftalendikarboximidomethyDfosf inová kyselina, [(R nebo S)-4-methyl-2“[fR nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl](l,B-naftalendikarboximidomethylj fosfinová kyselina,
N-[n-Q(R nebo S)-2-[[[[[l-(benzyloxy)karbonyl]-L-propylJ-L-leucyl]aminojmethylJhydroxyfos finyljmethylJ-4-methylvaleryll-L-leucylj-L-alanin a [[l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-chinazolinyljmethyl]-[[R nebo S)-4-methyl-2-[_f_(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentylj fosflnová kyselina.
Podle předloženého vynálezu se sloučeniny shora uvedeného a definovaného obecného vzorce I, 'jakož i jejich farmaceuticky použitelné soli připravují tím, že se na sloučeninu obecného vzorce II
R1 R2 R3 R4
I 5 I I I
X-CH-P-CH2-CH-CO-ÍIH-CH-C 0-NH-CH-R5 (II)
OR6 ve kterém 1 2 3 4 5
R , R , R , R , R a X máji shora uvedené vyznamy a
Rá znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, působí bromovodíkovou kyselinou v octové kyselině nebo trifluoroctovou kyselinou v haloge novaném uhlovodíku nebo halogentrimethylsilanem, načež se popřípadě v získané sloučenině obecného vzorce I redukuje nitroskupina přítomná v cyklické imidoskupině ve významu symbolu X na aminoskupinu nebo se v získané sloučenině vzorce I přemění fenylalkoxyskupina a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části přítomná v cyklické imidoskupině ve významu synbolu X na hydroxyskupinu nebo se v získané sloučenině vzorce I halogenuje aromatický systém přítomný v cyklické imidoskupině ve významu symbolu X a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou sůl.
Reakce sloučeniny vzorce II, výhodně takové, ve které R^ znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, s kyselinou nebo s halogentrimethylsilanem, se může provádět o sobě známým způsobem. Tak například se může na sloučeninu vzorce II působit bromovodíkem v kyselině octové při teplotách kolem teploty místnosti nebo trifluoroctovou kyselinou v inertním organickém rozpouštědle (například v halogenovaném uhlovodíku, jako v dichlorCS 272231 B2 methanu atd.) při teplotě kolem teploty místnosti. Kromě toho se může například nechat reagovat sloučenina vzorce II s halogentrialkylsilanem, výhodně s bromtrimethylsilanem, v inertním organickém rozpouštědle (například v halogenovaném uhlovodíku, jako v dichlormethanu atd.) při teplotě místnosti.
Reaktivní substituent, který je přítomen v cyklické imidoskupině ve významu symbolu X sloučeniny vzorce I, se může - pokud je to žádoucí - funkčně obměnit. Tak například se může nitroskupina redukovat známým způsobem na aminoskupinu, například hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako paladiového katalyzátoru. Dále se může například fenylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, jako benzyloxyskupina, přeměnit na hydroxyskupinu známým způsobem, například hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, jako paladiového katalyzátoru. Dále se může například aktivovaný aromatický atom vodíku nahradit známým způsobem halogenací atomem halogenu.
Získaná sloučenina vzorce I se může přeměnit na farmaceuticky použitelnou sůl podle známých metod. Tak se může sloučenina vzorce I přeměnit na farmaceuticky použitelnou sůl působením báze, jako některé z bázi, které byly uvedeny shora. Sloučenina vzorce I, která je bazického charakteru, se může přeměnit na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s ky selinou působením kyseliny, jako některé z kyselin uvedených shora.
Sloučeniny obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky při postupu podle vynálezu, jsou nové a způsob jejich přípravy tvoří rovněž předmět předloženého vynálezu .
| Sloučeniny | obecného | vzorce II se mohou | připravovat napřiklad kondenzací sloučeniny |
| obecného vzorce | III | ||
| R1 l | o r2 | ||
| X1 - CH | - P -ch24h-cooh I | (III) | |
| 1 OR6 |
ve kterém
6
R , R a R mají shora uvedený význam a χΐ znamená buď cyklickou imidoskupinu definovanou shora nebo znamená skupinu obecného vzorce (a') Rd, Rc, Rb,, Ra,
Re> - ||| - |h - CO - lil - Íh - CD - NH (L) (L) (a'), kde
Ra’ znamená postranní řetězec přírodní -aminokyseliny, ve které je kterákoli přítomná funkční skupina chráněna a
Rb’ znamená atom vodíku nebo a b
R ’ a R ’ znamenají společně trimethylenovou skupinu,
Rc’ znamená postranní řetězec přírodní «Λ-aminokyseliny, ve kterém j kterákoli přítomná funkční skupina chráněna a
R^’ znamená atom vodíku nebo c d
R 1 a R ’ znamenají společně trimethylenovou skupinu a
Re’ znamená chránící skupinu, se sloučeninou obecného vzorce IV
R30 i
H2N - CH - CO-NH L - R30 (IV), ve kterém
R30 a R4 ,50 znamená postranní řetězec přírodní «^-aminokyseliny,ve kterém je kterákoli funkční skupina chráněna a má shora uvedený význam, nebo znamenají společně skupinu vzorce ~(CH2)n-, kde n má shora uvedený význam, a má stejný význam jako symbol R3 definovaný shora s výjimkou toho, že kterákoli karboxylová skupina je chráněna, za vzniku sloučeniny obecného vzorca IIA ,30 i i i i 1 sn
X1-CH -P-CH2-CH-C0-NH-EH-C0-NH-CH-R9U (HA),
OR ve kterém
R1, R2, R4, Ró, R30, R30 a X1 mají shora uvedené významy, načež se popřípadě přemění kterákoli chráněná karboxylová skupina ve významu symbolu R na karboxylovou skupinu, chrániči skupina Re’ se popřípadě odštěpí a výsledná sloučenina se odpovídajícím způsobem acyluje nebo sulfonyluje, kterákoli chránicí skupina přitom« r* 30 ná ve významu substituentu R ’ nebo/a R ’ nebo/a R se popřípadě odštěpí, a kterákoli ze získaných aminoskupin se popřípadě odpovídajícím způsobem acyluje nebo sulfonyluje nebo se kterákoli získaná karboxylová skupina popřípadě amiduje.
Kondenzace sloučeniny vzorce III se sloučeninou vzorce IV se může provádět způsobem o sobě známým v chemii peptidů. Tak například se může kondenzace provádět za použití metody halogenidů kyseliny,anhydridů kyseliny, aktivovaných amidů, smíšených anhydridú karboxylové kyseliny nebo aktivovaných esterů. Při výhodném provedení se kondenzace provádí metodou aktivovaných esterů, zejména za použití hydroxybenzotriazolů v přítomnosti konden
Z , začního činidla, jako N,N -dicyklohexylkarbodiimidu.
CS 272231 0 2
Následující stupně, které lze provádět na kondenzačním produktu obecného vzorce IIA, jsou o sobě známé v chemii peptidů, a v souhlase s tím jsou pro každého odborníka v daném oboru běžně i použitelné metody, jakož i pořadí, v jakém lze jednotlivé stupně provádět.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III lze připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce V
X - CH - ř - H
Ré (V), ve kterém
R1, Ré a X1 mají shora uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce VI (VI), h2c
COOR ve kterém □ 2 má shora uvedený význam a
R' znamená chránící skupinu, například benzylovou skupinu, která je selektivně odštěpitelná v přítomnosti substituentu R6, a odštěpením chránící skupiny R7 z výsledného produktu obecného vzorce VII ,2 f °
CH - P - CH,
COOR' (VII),
OR ve kterém
R1, RZ, R6, R7 a X1 mají shora uvedené významy.
Reakce sloučeniny vzorce V se sloučeninou vzorce VI a odštěpení chránící skupiny R' z výsledné sloučeniny vzorce VII lze provádět obecně známými metodami.
Sloučeniny vzorce III, ve kterém X1 znamená cyklickou imidoskupinu definovanou shora, lze rovněž připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII R1
X2 - Íh - Sr (VIII),
CS 272231 B 2 ve kterém
R·*· má shora uvedený význam a o
X znamená cyklickou imidoskupinu definovanou shora, se sloučeninou obecného vzorce IX
Η - P - CH,
CH - COOR (IX)
OR ve kterém
19^7 2
R , R , R , R a X mají shora uvedený význam.
Reakce sloučeniny vzorce VIII se sloučeninou vzorce IX a odštěpení chránící skupiny R? z výsledné sloučeniny vzorce X se může provádět obecně známými metodami.
Oalši metoda přípravy sloučenin shora uvedeného a definovaného obecného vzorce II spo čivá v zavedení cyklické imidoskupiny nebo skupiny obecného vzorce (d)
R°’ Ra>
I I
CO - N - CH - CO (d), ve kterém
Ra’, Rb>, RC), Rd’, a Re>
mají shora uvedené významy, do sloučeniny obecného vzorce XI ,30
H2N-CH-P-CH2-CH-C0-NH-CH-C0-NH-CH-R (XI),
OR ve kterém r\ R2, r\ R^, R3d a r5° mají shora uvedené významy, načež se popřípadě kterákoli chráněná karboxylové skupina označená symbolem R přemění na karboxylovou skupinu, chránící skupina Re’ se popřípadě odštěpí a výsledná sloučenina se vhodně acyluje nebo sulfonyluje, kterákoli chránící skupina přítomná na Ra’ nebo/a R^ nebo/a R30 se popřípadě odštěpí a kterákoli získaná aminoskupina se popřípadě vhodně acyluje nebo sulfonuje nebo se získaná karboxylová skupina popřípadě amiduje.
Zavedení cyklické imidoskupiny nebo skupiny obecného vzorce (d) do sloučeniny obecného vzorce XI se může provádět způsobem, který je o sobě známý v chemii peptidů. Tak například se může cyklická imidoskupina zavést reakcí sloučeniny vzorce XI s anhydridem odvozeným od alifatické nebo aromatické dikarboxylové kyseliny, N-karboxyaminokyseliny, aza dikarboxylové kyseliny nebo O-karboxyhydroxykyseliny podle známých metod. Skupina vzorce (d) se může zavést kondenzací sloučeniny vzorce XI s vhodným dipeptidem, nebo výhodně, ve
CS 272231 B’2 dvou stupních, kondenzací sloučeniny vzorce XI s vhodně chráněnou přírodní <A-aminokyselinou, výhodně odstraněním chránící skupiny z kondenzačního produktu a poté kondenzací získané nechráněné sloučeniny s další vhodně chráněnou přírodní -aminokyselinou. Při tomto výhodném postupu má pak zvláštní význam skutečnost, že používané chráněné přírodní aC -aminokyseliny mohou být stejné nebo navzájem rozdílné.
Následující stupně, které lze provádět se získaným produktem po zavedení cyklické imidoskupiny nebo skupiny vzorce (d) jsou dobře známé v chemii peptidů a v souhlase s tím jsou pro každého odborníka v daném oboru běžné i použitelné metody, jakož i pořadí, v jakém lze jednotlivé stupně provádět.
Sloučeniny vzorce XI se mohou připravovat reakcí sloučeniny vzorce IIA, ve kterém X1 znamená ftalimidoskupinu, s hydrazinem známým způsobem, například za použití hydrazinhydrátu v inertním organickém rozpouštědle, jako v alkanolu (například methanolu, ethanolu atd.) při teplotě místnosti.
Sloučeniny vzorce XI lze rovněž připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XII
CH
O
Jí
P - H (XII),
0Ré ve kterém i v
R ' a R mají shora uvedené významy a
R znamená chránící skupinu, se sloučeninou shora uvedeného a definovaného vzorce VI, odštěpením chránící skupiny R z výsledné sloučeniny obecného vzorce XIII
R8 - NH - CH
P - CH2 - CH - COOR
I 6
OR6 (XIII), ve kterém 1 2 6 Θ
R4·, R , R a R mají shora uvedený význam, kondenzací výsledné sloučeniny obecného vzorce XIV
R8 - NH
CH
O
P - ch2 „2
CH
COOH (XIV),
ORÓ ve kterém R1, RZ, R6 a R8 mají shora uvedené významy
CS 272231 B'2
Q se sloučeninou shora uvedeného a definovaného vzorce IV a odštěpením chránící skupiny R a přeměnou kterékoli chráněné karboxylové skupiny R3R na karboxylovou skupinu v takto získané sloučenině obecného vzorce XV R1 o rZ r3° r4 ϊ I I ? so
R -NH-CH-P-CH2-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-R3U (XV),
OR ve kterém
R1, R2, R4, R^, RR, R30 a R30 mají shora uvedené významy.
Tento posléze uvedený způsob výroby sloučenin vádět obecně známými metodami.
obecného vzorce XI se může rovněž proDalší metoda přípravy sloučenin obecného vzorce III, ve kterém X znamená skupinu obecného vzorce (b), přičemž P a Q znamenají
| čivá v reakci hydrazinem, v | sloučeniny kondenzaci | obecného výsledné | vzorce VII sloučeniny |
| R1 1 | 0 | ||
| h2n | - CH - | P - CHZ | |
| 1 χ OR6 |
F f společně skupinu vzorce -N(R )-CH(R )-, spove kterém R^ znamená ftalimidoskupinu, s obecného vzorce XVI
R2 ? 7
- CH - COORZ (XVI), ve kterém 12 6 7
R , R , R a R mají shora uvedené významy, s příslušně chráněnou aminoskupinou, načež se z kondenzačního produktu obecného vzorce XVII f of
N - CH
CO -NH-CH
P - CH„-CH-COOR
I 6 2
OR6 (XVII), ve kterém
6 7 f
R , R , R , R a R mají shora uvedené významy a P znamená chránící skupinu, odstraní chránící skupina P, výsledná sloučenina obecného vzorce XVIII ,f R
NH - CH -CO-NH-CH-P-CH, - CH - COOR' (XVIII),
OR ve kterém
R1, R2, R6, R7 a Rf mají shora uvedené významy, se nechá reagovat s fosgenem,' a ze získané sloučeniny obecného vzorce XIX ve kterém
R1, R2, Ré, R7 a Rf se odštěpí chránící
CH,
R2
I 7 CH - COOR7 (XIX), mají shora uvedené významy, skupina R7.
Tento způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III, ve kterém X7 znamená skupinu f f obecného vzorce (b), kde P a Q znamenají společně skupinu obecného vzorce -N(R )-CH(R )-, se může provádět známými metodami.
Sloučeniny obecných vzorců IV, V, VI, VIII, IX a XII uvedené shora jsou známými slou ceninami nebo analogy známých sloučenin, které se mohou připravovat podobným způsobem jako známé sloučeniny nebo způsoby popsanými v následujících příkladech.
Sloučeniny shora definovaného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné so li inhibují enzym kolagenázu a mohou se používat při léčení nebo prevenci degenerativních kloubových chorob, jako je revmatoidní artritida a osteoartritida.
Inhibiční účinnost sloučenin vyráběných podle předloženého vynálezu in vitro se může demonstrovat pomocí kolagenázy získané z kultury lidských synoviálních fibroblastů podle metody, kterou popsali Dayer a další, Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1976), 73, 945, s násle dující aktivací prokolagenázy v koncionovaném prostředí působením trypsinu. Účinnost kola genázy se měří za použití 74C-acetylovaného kolagenu typu I ze šlach krysího ohonu jako substrátu pomocí mikroanalytické zkušební metody Johnson-Wint-a, B. Anal. Biochem (1980), 104, 175. Hodnota ΙΟ^θ představuje koncentraci sloučeniny podle předloženého vynálezu při působení enzymu, která snižuje štěpení substrátu a rozpouštění na 50 % ve srovnání se sta vem, kdy bylo použito samotného enzymu.
Výsledky získané při shora popsaném testu za použití vybraných sloučenin podle vynálezu, jsou shrnuty v dále uvedené tabulce I :
Tabulka I sloučenina vzorce I hodnota IC^g
| A | 5,6 χ 108 |
| B | 6 χ IO7 |
| C | 1,6 χ IO7 |
| 0 | 1,1 χ 107 |
| E | 2,2 χ 107 |
Sloučenina A: N-(N-[(R nebo S)-2-[[[L(N-[j.-(benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl]-L-leucyl]amino] methyijhydroxyfosfinyl]methyl]-4-metbyl-valeryl]-L-leucylJ- L-alanin
Sloučenina B: ((3-aminoftalimido)methyr] f(RS)-4-methyl-2[£(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoy]) butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinová kyselina
Sloučenina C: L(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylJ(1,8-naftalendikarboximidomethyl)fosfinová kyselina
Sloučenina D: [(R nebo S)-4-methyl-2-]f(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl](l, 8-naftalendikarboximidomethyl)-fosfinové kyselina
Sloučenina E: £[l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-chinazolinyl]-methyl] f|/R nebo S)-4-methyl-2-[C(R nebo S)-2-oxo-3-azatricyklotridecyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinové kyselina .
Účinnost sloučenin podle vynálezu in vivo lze demonstrovat za použití následujícího testu. Skupinám samičích exemplářů krys se aplikuje na oholené hřbety intradermálně injekce 10 x 0,1 ml emulze typu II kolagenu v neúplném Freundově adjuvans. Po 10 dnech se zvířatům aplikuje 2-krát denně testovaná sloučenina v dávce 20 mg/kg tělesné hmotnosti po · mocí katetrů zavedených do jugulérní žíly. Tyto injekce se zvířatům aplikují po dobu 12 dnů. Skupiny krys, kterým byla aplikována intradermální injekce, avšak které nebyly ošetřeny testovanými sloučeninami, slouží jako kontrola. Sleduje se vizuálně v průběhu celého testu výskyt zánětu zadních končetin a vyjadřuje se jako část skupiny vykazující znaky erytému nebo/a otoku. Radiologická změna v oblasti kotníku zadních končetin se posoudí při ukončení testu a hodnotí se podle stupnice od 0 (=normální stav) až do 6 (= závažná změna). Výsledky jsou vyjádřeny jako průměr z celé skupiny. Statistická analýza se provádí za použití Mann-Whitney-ova U” testu.
Výsledky testu jsou shrnuty v následující tabulce II.
Tabulka II zánět radiologické výsledky
4. den talus tarsus kontrola 8/11 2,28 ± 0,53 1,75 - 0,45 sloučenina D 3/12 0,86 - 0,34 0,64 í 0,37
Sloučenina D uvedená v této tabulce odpovídá sloučenině D, která byla uvedena shora v souvislosti s tabulkou I.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli se mohou používat jako léčiva ve formě farmaceutických přípravků, které je obsahují společně s kompatibilním farmaceutickým nosičem. Takovým nosičem může být organický nebo anorganický materiál, který je vhodný pro enterální nebo parenterální aplikaci, jako je voda, mléčný cukr, škrob, horečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, arabská guma, želatina, polyalkylenglykoly, vaselina atd. Farmaceutické přípravky se mohou vyrábět v pevné formě (například ve formě tablet, prášků, dražé, čípků, kapslí atd.) nebo v kapalné formě (například ve formě roztoků, emulzí, suspenzí atd.).
CS 272231 Β 2
Pokud je to žádoucí, mohou se farmaceutické přípravky podrobovat běžným farmaceutickým operacím, jako sterilisaci apod. a mohou rovněž obsahovat obvyklé farmaceutické pomoc né látky, jako konzervační prostředky, stabilizátory, povrchové aktivní prostředky, soli k ovlivňování osmotického tlaku apod. Uvedené farmaceutické přípravky mohou rovněž obsahovat další terapeuticky cenné látky.
Farmaceutické přípravky se mohou vyrábět smísením sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky použitelné soli a popřípadě jedné nebo několika dalších terapeuticky účinných látek s terapeuticky inertní nosnou látkou a převedením získané směsi na galenickou aplikační formu.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné soli se mohou podávat dospělým pacientům v dávce v rozsahu od asi 5 mg do 30 mg, výhodně od asi 10 mg do 15 mg, denně. Tento rozsah dávek je uveden pouze jako příklad a může se překročit jak směrem nahoru tak i směrem dolů v závislosti na různých faktorech, jako je účinnost aplikované sloučeniny nebo jeji soli, na zvláštních podmínkách ošetření a na individuálních požadavcích pacienta zjištěných ošetřujícím lékařem.
Následující příklady předložený vynález blíže ilustrují, aniž by jeho rozsah v nějakém směru omezovaly. V těchto příkladech byla struktura získaných sloučenin potvrzena daty nukleárního magnetického resonančního spektra nebo/a hmotového spektra nebo/a mikroana lýzou.
Příklad 1 (A) Příprava výchozí látky:
(i) Směs 7,98 g (0,12 mol) krystalické fosfinové kyseliny a 15,96 g (0,15 mol) trimethylorthoformiátu se míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku po dobu 1 hodiny. Výsledný roztok se potom přikape k míchané směsi 7,98 g (0,037 mol) benzylisobutylakrylátu a 3,14 g (0,027 mol) 1,1,3,3-tetramethylguanidinu takovou rychlostí, aby teplota reakč ní směsi byla pomocí vnější chladicí lázně udržována v rozmezí od 0 do 8 °C. Po dokončení přídavku se chladicí lázeň odstraní, teplota reakční směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti a potom se míchá po dobu 2 hodin. Směs se zředí 250 ml dichlormethanu a roztok se promyje 200 ml vody a 200 ml 10 % roztoku kyseliny sírové. Spojené vodné extrakty se extrahují dvěma díly vždy po 50 ml dichlormethanu a spojené dichlormethanové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Získá se 12,62 g bezbarvého oleje obsahujícího benzyl-2-| (methoxy-fosf inyDmethyl]-4-methylvalerát.
(ii) 6,0 g surového benzyl-2~[(methoxyfosfinyl)-methyl]-4-methylvalerátu se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu a roztok se ochladí na ledové lázni za míchání pod atmosférou dusíku. Poté se k roztoku přidá 9 ml bis(trimethylsilyl)acetamidu a 2,6 g diisopropylethylaminu, reakční směs se míchá 5 minut a potom se k ní přidá 4,8 g N-brommethylftalimidu. Chladicí lázeň se odstraní, teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnosti, reakční směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a potom se k ní přidá dalších 20 ml dichlcr methanu. Získaný roztok se promyje 50 ml 10% roztoku kyseliny sírové a 50 ml roztoku chlo ridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Získá se 8,6 g žlutého oleje, který se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a π-hexanu v poměru 3 : 1 jako elučního činidla. Takto se získá 4,22 g ben15 zyl-2-(RS-f[(RS)-(methoxy)(ftalimidomethyl)fosfinylJmethylJ-4-methylvalerátu ve formě bezbarvého oleje.
(iií) 4,5 g benzyl-2(RS)-r{/RS)-(methaxy)-(ftaliraidomethyl)fosfinylJmethylI-4-methylvalerátu se rozpustí ve 200 ml methanolu a získaný roztok se hydrogenuje po dobu 3,5 hodi ny v přítomnosti 1,9 g 10% paladia na uhlí. Po filtraci a odpaření filtrátu se získá 3,0 g bílé pěny, která obsahuje 2(RS)-([(RS)-(methoxy)ítalimidomethyl)fosfinylJmethyll-4-methyl valerátou kyselinu.
(iv) 3,0 g 2(RS)-rt(RS)-methoxy)(ftalimidometfiy)(fosfinyl3methylJ-4-methylvalerové kyseliny se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a k získanému roztoku se za míchání přidá 1,65 g N-methylamidu L-leucinu a 2,2 g hydroxybenzotriazolu. Po rozpuštění veškeré pevné látky se přidá 2,02 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se přes noc míchá při teplotě ’ místnosti. Tetrahydrofuran se odpaří, odparek se trituruje se 100 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje za účelem odstranění dicyklohexylmočoviny. Filtrát se dvakrát promyje 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se vysuší bezvodým síranem sodným, přičemž se získá žlutá pryžovitá hmota. Tato pryžovitá hmota se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 5 % methanolu jako eluční ho činidla. Získá se 3,32 g methylesteru f(RS)-4-methyl-2 £C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyDbutylJkarbamoylJ-4-methylpentylJ(ftalimidomethyl)fosfinové ..yseliny ve formě bílé pěny.
B) Postup:
132 mg methylesteru [(RS)-4-methyl-2-[£(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoylJ-4-methylpentyl](ftalimidomethyl)fosfinové kyseliny se rozpustí ve směsi 3 ml octové kyseliny a 3 ml 48% bromovodíku v kyselině octové a směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se poté odstraní odpařením, odparek se rozpustí ve směsi 10 ml toluenu a 5 ml acetonu a roztok se odpaří. Tento postup se dvakrát opakuje a zbytek se potom rozpustí ve směsi 5 ml dichlormethanu a 3 ml acetonu a roztok se odpaří. Po vysušení ve vysokém vakuu (13,3 Pa) se získá' 115 mg r(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)-butyllkarbamoyljpentyl](ftalimidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě téměř bílé pěny.
Příklad 2 (A) Příprava výchozí látky (i) 2,5 g methylesteru [(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butylJkarbamoylJ-4-methylpentyl](ftalimidomethyl)fosfinové kyseliny, připraveného způsobem popsaným v příkladu lA)(v), se rozpustí ve 30 ml Q,33M roztoku hydrazinhydrátu v methanolu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se suspenduje v 50 ml dichlormethanu a k získané suspenzi se přidá 0,7 g ledové kyseliny octové. Směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a pote se vzniklá sraženina ftalhydrazidu odfiltruje a filtrát se odpaří. Získá se bezbarvá pryžovitá hmota, která se čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu, octové kyseliny a vody v poměru 60 : 18 : 2 : 3 jako elučního činidla. Takto se získá 1,84 g raethylester-acetátu (aminomethy1)~[(RS)-4-methyl-2-[£(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyDbutyljkarbamoyljpentyllfosfinové kyseliny ve formě bezbarvé pryžovité hmoty.
CS 272231 Β 2 (ii) 0,4 g methylester-acetátu (aminomethyl)-[(RS)-4-methyl-2-^[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl^fosfinQvé kyseliny se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 0,12 g anhydridu maleinové kyseliny a 0,12 g triethylaminu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se zředí 20 ml dichlormethanu. Získaný roztok se promyje 5 ml 10% roztoku kyseliny sírové, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Získá se 0,31 g bezbarvé pryžovité hmoty, která se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu. K získanému roztoku v dimethylformamidu se přidá 0,135 g hydroxybenzotriazolu a 0,15 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá přes noo při teplotě místnosti. Poté se dimethylformamidu odpaří, zbytek se trituruje s 30 ml ethylacetá tu a směs se zfiltruje za účelem odstranění dicyklohexylmočoviny. Filtrát se dvakrát promyje vždy 30 ml nesyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za vzniku bezbarvé pryžovité hmoty. Tento pryžovitý produkt se čistí etodou velmi rychlé chtomatografie na silikagelu za použití dichlormethanu obsahujícího 10% methanolu jako elučniho činidla: Takto se získá 0,155 g methylesteru (maleinimido) [(RS)- 4-me thy 1-2- [[(S)-3-me thy 1-1-(methyl karbamoy l)bu tyl} karbamoy lipeň ty ll-f osf inové kyseliny ve formě bezbarvé pryžovité hmoty.
B) Postup:
mg methylesteru (maleinimido){,(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl) butyljkarbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 0,5 ml bromtrimethylsilanu. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě míst nosti, načež se rozpouštědlo odpaří a zbytek se znovu dvakrát rozpustí vždy ve 20 ml acetonu a vždy se znovu odpaří. Takto získaný zbytek se potom rozpustí v 5 ml acetonu a 0,25 ml vody. Roztok se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 15 minut, poté se rozpouštědlo odpaří, odparek se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a přidá se 50 mg triethylaminu. Po 2 hodinách se získaný roztok promyje 10 ml roztoku chloridu sodnéhoa odpaři se. Získá se 75 mg triethylamoniové soli (maleinimidomethyl)f(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyljkarbamoyl]pentyljfosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 3
A) Příprava výchozí látky
0,36 g methylester-acetátu (aminomethyl)-[(RS)-4-methyl-2-Ql(S)-3-methyl~l-(methylkarbamoyl)-butyljkarbamoyljpentyl]fosfinové kyseliny, který byl připraven způsobem popsaným v příkladu 2A) (i), se rozpustí v 10 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 0,17 g anhydridu jantarové kyseliny a 0,17 g triethylaminu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a poté se k ní přidá 0,2 g hydroxybenzotriazolů a 0,2 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Poté se směs míchá 18 hodin při teplotě místnosti, načež se zfiltruje za účelem odstranění dicyklohexylmočoviny. Filtrát se dvakrát promyje vždy 15 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo odpaří, přičemž se získá bezbarvá pryžovitá hmota. Tento pryžovitý produkt se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 8 : 1 jako elučniho činidla. Získá se 0,23 g methylesteru [(RS)-4-methy1-2-[[(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl butyl]karbamoyl]pentylj(sukcinimidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
B) Postup mg methylesteru ((RS)-4-methyl-2-[C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylj-(sukcinimidomethyl)£os£inové kyseliny se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 0,5 ml bromtrimethylsilanu, načež se směs míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Poté se rozpouštědlo odpaří a zbytek se znovu dvakrát rozpustí vždy ve 20 ml acetonu a acetonové roztoky se opět znovu odpaří. Odparek se rozpustí v 5 ml acetonu a 0,25 ml vody. Získaný roztok se ponechá v klidu 15 minut při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí ve 20 ml směsi acetonu a dichlormethanu v poměru 1 : 2. Roztok se poté odpaří a zbytek se rozpustí ve 20 ml směsi acetonu a dichlor methanu v poměru 1 : 2. Roztok se poté odpaří a získá se 56 mg C(RS)-4-methyl-2-[(l(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl](sukcinimidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 4
A) Příprava výchozí látky
Podobným způsobem jako je popsán v příkladu 3 A) se z 0,7 g methylester-acetátu (aminomethyl)[(RS)-4-methy1-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl] fosfinové kyseliny a 0,29 g anhydridu fenylmaleinové kyseliny získá 0,21 g methylesteru £(RS)-4-methyl-2-'[t(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl] karbamoyl]pentyl] [’(2-fenylmaleinimido) methyl]fosfinové kyseliny ve formě světle žluté pěny.
B) Postup
0,1 g methylesteru [(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butylJkarbamoyl] -pentyl]](2-fenylmaleinimido)niethyl] fosfinové kyseliny se rozpustí v 1 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidají 2 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 2 ho diny při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se vyjme 30 ml směsi acetonu a dichlormethanu v poměru 1:1a získaný roztok se odpaří. Získá se 95 mg [(RS) -4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl] karbamoyl] pentyl]f(2-fenylmaleinimido) methyl]fosfinové kyseliny ve formě červenohnědř zbarvené pěny.
Příklad 5
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 A) se z 0,4 g methylester-acetátu (aminomethyl)[(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl] fosfinové kyseliny a 0,178 g anhydridu 3-methoxyftalové kyseliny získá 0,1 methylesteru [(3-methoxyftalimido)methyl]-f(RS)-4-methy1-2-[[(S)-3-methyl-l-(methyIkarbamoyl)-butyl] karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bezbarvé pěny.
B) Postup
0,1 g methylesteru [(3methoxyftalimido)-methyl]’|](RS)-4-methyl-2-r[(S)-3-methyl-l(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se nechá reagovat způsobem poCS 272231 B.'2 psaným v příkladu 3 0) za vzniku 95 mg [(3-methoxyftalimido)methyl3 f(RS)-4-methyl-2-[[(S) -3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl] -karbamoyí]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 6
A) Příprava výchozí látky
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 A) se z 0,45 g methylester-acetátu (aminomethyl)[(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methyl-karbamoyl)butylJ karbamoyljpentylj fosfinové kyseliny a 0,185 g anhydridu 4-methoxyftalové kyseliny získá 0,274 g methylesteru [(4-methoxyftalimido),ethyl) [(RS)-4-methyl-2-[|.(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyljpentyllfosfinové kyseliny ve formě bezbarvé pěny.
B) Postup
0,1 g methylesteru [(4-methoxyftalimido)-methyl'l r(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l(methylkarbamoyl)butyrlkarbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 3 B) za vzniku 94 mg [(4-methoxyftalimido)methylJ[(RS)-4-methyl-2-[[(S) -3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl] -karbamoyljpentyl]fosfinové kyseliny ve formě bezbarvé pěny.
Příklad 7
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 A) se z 0,285 g methylester-acetátu (aminomethyl)[(RS)-4-methy1-2-][(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl] fosfinové kyseliny a 0,15 g anhydridu 1,8-naftalenkarboxylové kyseliny získá 0,195 g methylesteru [(RS)-4-methyl-2-[| [(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl ] (1,8-naftalendikarboximidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě světle žluté pěny.
B) Postup
0,16 g methylesteru [(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl](l,8-naftalendikarboximidomethyl)fosfinové kyseliny se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 3 B) za vzniku 155 mg [(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-(1,8-naftalendfkarboximidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě světle žluté pěny.
Příklad 8
A) Příprava výchozí látky
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 3 A) se z X 0,41 g methylester-acetátu (aminomethyl)Γ(RS)-4-methy1-2-f £(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyí] fosfinovc kyseliny a 0,21 g anhydridu 3-methyl-6-methoxyftalové kyseliny získá 0,245 g me thylesteru [(3-methoxy-6-methylftalimido)methyl££(RS)-4-methy1-2-f£(S)-3-methyl-l-(methyl karbamoyl)butyl]karbamoyljpentyl]-fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
B) Postup
0,1 g methylesteru ['(3-methoxy-6-methyl-ftalimido)methylj £(RS)-4-methyl-2-[f(S)-3-me thyl-l-(methylkarbamoyl)butyljkarbamoyl]pentyrj.fosfinové kyseliny se nechá reagovat postu pem popsaným v příkladu 3 B) za vzniku 95 mg £(3-methoxy-6-metnyl-ftalimido)methyl]£(RS)-4-methyl-2-££(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyljpentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 9 A) Příprava výchozí látky (i) Roztok 0,53 g N-f(benzyloxy)karbonyl]-L-leucinu v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -30 °C a poté se přidá 0,23 g N-ethylmorfolinu a poté 0,27 g isobutylchlorformiátu. Reakčni směs se míchá 5 minut při teplotě -30 °C a poté se k ní přidá roztok 0,6 g methylesteru (aminomethyl)£(RS)-4-methyl-2-££(S)-3-methyl-l (methylkarbamoyl)butyl]karbamoyljpentyl]fosfinové kyseliny, který byl připraven způsobem popsa ným v příkladu 2 A) (i), a 0,23 g N-ethylmorfolinu. Teplota směsi se potom nechá vystoupit na teplotu místnosti a reakčni směs se míchá při této teplotě po dobu 3,5 hodiny.Směs se pak zředí 50 ml diehlormethanu, promyje se 20 ml 10% roztoku kyseliny sírové, 20 ml roztoku chloridu sodného a 20 ml roztoku nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za vzniku bezbarvé pryžovité hmoty. Získaná pryžovitá hmota se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu obsahujícího 10 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 0,645 g benzyl[(S)-l-[[[methoxy-[(RS)-4-methyl-2-f[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)-butyl]karbamoyljpentyl] fosfininyl]methyl]karbamoyl]-3-methylbutyl]karbamátu ve formě bílé pěny.
(ii) 0,75 g benzylf(S)-l-f[[methoxy[(RS)-4-inethyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinyjmethyí]karbamoyl]-3-methyl-butyl]karbamátu se rozpustí v 60 ml methanolu, který obsahuje 1,4 ml 1M roztoku chlorovodíkové kyseliny. Získaný roztok se hydrogenuje po dobu 4 hodin v přítomnosti 0,1 g 10 % paladia na uhlí. Po filtraci a odpaření filtrátu se odparek znovu třikrát rozpustí vždy ve 30 ml toluenu a toluenový roztok se vždy znovu odpaří za účelem odstranění vody. Získaný bílý zbytek se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Poté se přidá 0,375 g N-benzyloxykarbonyl-L-prolinu, 180 mg N-ethylmorfolinu a 0,4 g hydroxybenzotriazolu. Poté když se veškeré pevné podíly rozpustí přidá se 0,345 g N,N-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčni směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odpaří, odparek se trituruje se 30 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje za účelem odstranění dicyklohexylmočovíny. Filtrát se dvakrát promyje vždy 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se za vzniku
CS 272231 Β 2 bezbarvé pryžovité hmoty, která se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu, který obsahuje 15 % methanolu, jako elučního činidla. Získá se 0,98 g benzyl(S)-2-t[(S)-l-[LPmethoxy,(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbarooy1)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfiny 1] methyl|karbamoyl)-3-methylbutyl|karbamoyl|-1-pyrrolidinkarboxylátu ve formě bílé pěny.
(iii) 0,53 g benzyl(S)-2-[[(S)-l-[X|jnethoxy-f(RS)-4-niethyl-2-tX(S)-3-niethyl-l-(inethylkarbamoy1)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfiny1]methyl]karbamoyl] -3-methylbutyl]karbamoyl]-1-pyrrolidinkarboxylátu se rozpustí v 50 ml methanolu, který obsahuje 0,8 ml 1M roztoku chlonwdíkové kyseliny. Získaný roztok se pak po dobu 4 hodin hydrogenuje v přítomnosti 0,1 g paladia na uhlí. Po filtraci a odpaření filtrátu se zbytek znovu třikrát rozpustí vždy ve 30 ml toluenu a toluenové roztoky se opětovně odpaří za pč účelem odpaření vody. Získaný bílý zbytek se rozpustí ve směsi 3 ml dimethylformamidu a 10 ml dichlormethanu.
Na získaný roztok se pak působí 0,15 g acetanhydridu a 0,2 g triethylaminu a reakčni směs se míchá po dobu 2 hodin. Poté se rozpouštědlo odstraní odpařením, odparek se vyjme 30 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje za·účelem odstranění triethylamin-hydrochloridu. Filtrát se poté odpaří a odparek se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití směsi et hylacetátu a methanolu v poměru 5 ; 2 jako elučního činidla. Získá se 0,43 g methylesteru ClXN-(l-acetyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino] methyl]-£(RS)-4-methy1-2-[C(S)-3-methy1-1-methy1karbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
B) Postup
0,1 g methylesteru [_(|]N-(l-acetyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]methyll f(RS)-4-methyl-2-[[CS)-3 -methyl-l-methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinové kyseliny se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 3 B), přičemž se získá 95 mg [[[_N-(l-acetyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]methyl][(RS)-4-methyl-2- [„[(S)-3-methy1-1-methylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl] pentyl] fosf inové kyseliny ve formě špinavě bílé pěny.
Příklad 10
0,11 g benzyl(S)-2.[|](S)-1-[XQnethoxy-[(RS)-4-methyl-2- £[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl)pentyl]fosfinyl)methyl] karbamoyl)-3-methylbutyl]karbamoyl]-lpyrrolidinkarboxylátu se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 0,5 ml bromtrimethylsilanu. Reakčni směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté se rozpouštědlo odpaří. Odparek se rozpustí v. 5 rol acetonu a k získanému roztoku se při dá 1 ml vody a 0,5 g hydrogenuhličitanu sodného a poté 50 mg benzylchlorformiátu. Reakčni směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní odpařením, odparek se rozpustí v 15 ml 1M roztoku hydroxidu sodného a získaný roztok se extrahuje třikrát vždy 15 ml diethyletheru. Vodný roztok se okyselí 10% roztokem kyseliny sírové, nasytí se chloridem sodným a třikrát se extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu, který obsahuje 5 % methanolu. Organické extrakty se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se. Získá se θ»1 9 [[[N-[l-C(benzyloxy)-karbonyl]-L-prolyl)-L-leucyl)amino]methyl] [(RS)-4-methyl-2-[í,(S)-3-methyl-l-( ethylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 11
A) Příprava výchozí látky (i) 1,06 g hydrochloridu ethylesteru L-leucyl L-alaninu a 1,46 g 2(RS)-[[(RS)-(methoxy)(ftalimidomethyDfosfinyl]methyl)-4-methylvalerové kyseliny, která byla připravená způsobem popsaným v příkladu 1 A) (iii), se rozpustí ve 12 ml dimethylformamidu. Získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Poté se k roztoku přidá 1,08 g hydroxybenzotriazolu a 0,46 g N-ethylmorfolinu a poté, když se veškeré pevné podíly rozpustí, se přidá 0,88 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté se rozpouštědlo odstraní odpařením, odparek se trituruje s 50 ml ethylacetátu a směs se filtru je za účelem odstranění dicyklohexylmočoviny. Poté se filtrát promyje dvakrát vždy 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se, přičemž se získá žlutá pryžovitá hmota. Získaná pryžovitá hmota se čistí metodou velmi rychlé chromatografie za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Získá se 1,06 g hydrochloridu methylesteru f(R nebo S)-2-f£(S)-l-[[(S)-l-(ethoxykarbonyl)ethylJk arbamoylj[ -3-methylbutyljkarbamoylj-4-methylpentyl) (ftalimidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
(ii) Směs 4 isomerů připravená postupem podle odstavce (i) se rozdělí opakovanou meto dou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činid la poté frakční krystalizaci obohacených frakcí ze směsi diethyletheru a n-hexanu. 4 isomery se označí jako isomery A, B, C a D v pořadí v jakém se eluují ze sloupce silikagelu.
| isomer | A: | teplota tání 149 až 150 | ||||
| isomer | B: | teplota | tání | 164 | až | 165 |
| isomer | C: | teplota | tání | 174 | až | 176 |
| isomer | 0: | teplota | tání | 93 | až | 95 |
B) Postup (a) Na směs 0,1 g isomerů A a B, připravenou způsobem popsaným v odstavci (ii), se působí postupem popsaným v příkladu 3 B), přičemž se získá 95 mg [(R nebo S)-2-([(S)-l-[[(S)-l-(ethoxykarbanyl)ethyl)-karbamoyl)-3-methylbutyl)karbamoyl)-4-methylpentyl)-(ftalimidomethyDfosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
(b) Směs 0,1 g isomerů C a D, připravená způsobem popsaným v odstavci (ii), se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 3 B), přičemž se získá 95 mg [(R nebo S)-2-[f(S)-l-[[(S)-l-(ethoxykarbonyl)-ethyl] karbamoyl)-3-me thylbu tyl) karbamoylJ-4-methyl-pentyl)(ftalimidomethyDfosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 12
A) Příprava výchozí látky (i) Směs 0,65 g isomerů C a D, připravená způsobem popsaným v příkladu 11 a) (ii), se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2 A), (i), přičemž se získá
CS 272231 θ·2
0,47 g N-lN-[(R nebo S)-2-[[(aminomethyl)methoxyfosfinyl]methyl]-4-methylvaleryll-L-leucyl]-L-al anin-ethylesteracetátu ve formě bezbarvé pryžovité hmoty.
(ii) 0,45 g ethylester-acetátu N-|]-N-[](R nebo S)-2-[[(aminomethyl)methoxyfosfinyllmethylj-4-methylvaleryl]-L-leuxyl]-L-alaninu se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 9 A) (i), přičemž se získá 0,6 g ethylesteru N-£n-{](R nebo S)-2-£[[[[N-[_(benzy loxy) kar bony l] -L-leucyl] amino]methyl] methoxyfosfinyl]methyl]-4-methylvaleryl]-L-leucyl]-L-alaninu ve formě bílé pěny.
(iii) 0,6 g ethylesteru N-[N-((R nebo S)-2-[[[[ [N- |’(benzyloxy )karbonyl]-L-leucyl] amino] -methyl]methoxyfosfinyl]methyl]-4-methylvaleryl]-L-leucyl]-L-alaninu se nechá reagovat analogickým postupem jako je popsán v příkladu 9 A) (ii), přičemž se získá 0,52 g ethylesteru N-j_N-[(R nebo S)-2-[[[JJ.N-fl-|T(benzyloxy]karbonyl]-L-prolyl]-L-leucyl]amino]methylj methoxyfosfiny]methyl]-4-methylvaleryl]-L-leucyl]-L-]alaninu ve formě bílé pěny.
B) Postup
0,11 g N-[N-[(R nebo S) -2-[[[[f.N-El“[benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl]-L-leucyl]amino]methyl]methoxyfosfinyl]methyl]-4-methylvaleryl]-L-leucyl]-L-alaninu se nechá reagovat ana logickým způsobem jako je popsán v příkladu 10, přičemž se získá 70 mg N-[N-[(R nebo S)-Ϊ-ΓΗ [|> [l-1.( benzy loxy) kar bony lJ-L-pr olyl]-L-leucyl] ami no]me thyl] hy dr oxy f osf iny limet hy lj -4-methylvaleryl]-L-leucyl]-L-alaninu ve formě bílé pěny.
Příklad 13
A) Příprava výchozí látky (i) 0,6 g [(-)-l-[l-benzyloxy)formamido]-ethyl]fosfinové kyseliny se rozpustí v 7 ml absolutního tetrahydrofuranu, který obsahuje 0,126 g ethanolu a k získanému roztoku se přidá 0,54 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,03 g dimethylaminopyridinu. Směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, poté se zfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a získaný roztok se promyje 20 ml roztoku 5 % hydrogensulfá tu draselného, potom 20 ml roztoku nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a konečně 20 ml roztoku chloridu sodného. Po vysušení síranem hořečnatým se roztok odpaří, zbytek se rozpustí ve 20 ml diethyletheru, získaný roztok se zfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá 0,4 g oleje. Hodnota Rf 0,55 (v ethylacetátu s obsahem 2 % methanolu). Získaný olej se smísí s 0,136 g 1,1,3,3-tetramethylguanidinu a 0,322 g benzylisobutylakrylátu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Poté se směs zředí 25 ml ethylacetátu a roztok se postupně promyje 10 ml 10% roztoku chlorovodíkové kyseliny, 10 ml vody a 10 ml roztoku chloridu sodného. Po vysušení se rozpouštědlo odpaří a zbylý olej se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činid la. Získá se 0,446 g benzyl-(RS)-2-[[[(R nebo S)-l-[l-(benzyloxy)formamido]ethyl]ethoxyfosfinyl]methyl]-4-methylvalerátu ve formě bezbarvého oleje.
(ii) 0,466 g benzyl-(RS)-2-QQ(R nebo S)-l-tl-(benzyloxy)formamid]ethyl]ethoxyfosfinyl]methyl]-4-methylvalerátu se rozpustí ve 4 ml ethanolu, který obsahuje 0,91 ml 1M roz23 toku hydroxidu sodného. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a potom se zředí 25 ml vody. Získaný roztok se dvakrát promyje vždy 25 ml diethyletheru a poté se okyselí přikapáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 15 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se promyji 15 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se za vzniku 0,246 g bezbarvé pryžovité hmoty. Tato pryžovitá hmota se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a k získanému roztoku se přidá 0,087 g N-methylamidu L-leucinu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a poté se k němu přidá 0,089 g hydroxybenzotriazolu. Po rozpuštění veškerého pevného podílu se k roztoku přidá 0,149 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Poté se rozpouštědlo odstraní odpařením, odparek se trituruje s 25 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje za účelem odstranění dicyklohexylmočoviny. Filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Získá se pryžovitý produkt, který se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu obsahujícího 3 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 0,16 g benzyl[(R nebo S)-l-[ethoxy-Q(RS)-4-methyl-2-[j](S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinyl]ethyl]karbamátu ve formě bezbarvé pryžovité hmoty.
(iii) 0,16 g benzylfZR nebo S)-l-Tethoxy-£(RS)-4-methyl-2-[£(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinyljethyl]karbamátu se rozpustí v 0,28 ml ethanolu, obsahujícího IM roztok chlorovodíkové kyseliny a směs se hydrogenuje 2,5 hodiny v přítomnDS ti 0,015 g 5% paladia na uhlí. Po filtraci se filtr-át odpaří a zbytek se dvakrát znovu rtzpustí a znovu odpaří vždy za použití 25 ml dichlormethanu za účelem odstranění vody. Získaný produkt se poté rozpustí v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu a k roztoku se přidá 0,057 g triethylaminu a 0,046 g anhydridu ftalové kyseliny. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se k ní přidá 0,076 g hydroxybenzotriazolu a 0,064 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakčni směs se potom míchá 18 hodin při teplotě místnosti, poté se rozpouštědlo odpaří, odparek se trituruje s 20 ml ethylacetátu a směs se zfiltruje za účelem odpaření dicyklohexylmočoviny. Filtrát se promyje dvakrát vždy 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se, přičemž se získá pryžovitý produkt, který se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 1 % methanolu jako elučního činidla. Získá se 0,978 g ethylesteru f(RS)-4-methyl-2-{’[(5)-3-methyl-l-(methyl-karbamoyl)butyl]karbamoyl] pentyl] |](R nebo S)-l-ftalimidoethyl3fosfinové kyseliny ve formě bezbarvé pěny.
B) Postup mg ethylesteru Q(RS)-4-methyl-2-If(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butylJkarbamoyí] pentyl]-Q(R nebo S)-l-ftalimidoethyl]fosfinové kyseliny se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 1 B), přičemž se získá 73 mg [^(RS)-4-methyl-2-QC(s)-I-me'tfiyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-f(R nebo S)-l-ftalimidoethyl)fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 14
A) Příprava výchozí látky
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 13 A) se z 0,6 g ]_(+)-l-fl-(benzyloxy)-formamido]ethyl]fosfinové kyseliny získá 0,15 g ethylesteru f(RS)-4-methyl-2-f£(3)CS 272231 B2
-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl] karbamoyl] pentyl] £(R nebo S)-l-ftalimidoethylJfosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
B) Postup
0,1 g ethylesteru (](RS)-4-methyl-2-(|](S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyll pentyl]-[(R nebo S)-l-ftalimidoethyl]fosfinové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1 B), přičemž se získá 95 mg £(RS)-4-methyl-2-[|](S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-f(R nebo S)-l-ftalimidoethyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 15
A) Příprava výchozí látky (i) Racemioký 3-amino-2-azacyklotridekanon se rozštěpí na optické isomerý pres tvorbu dibenzoyltartrátu a následující postupnou krystalizací z ethanolu. Z 13,2 g raoemiokého aminu a 23,4 g (-)-dibenzoylvinné kyseliny se po krystalizaci z ethanolu získá 6,04 g tar trátu s hodnotou |Α|2θ = -115,3 0 (c = 1 % v methanolu).
Analogickým způsobem se za použití (+)-dibenzoylvinné kyseliny získá tartrát s hodnotou | c*· | gR= +115,0 0 (c = 1 % v methanolu).
20,0 g tartrátu s hodnotou | U. |2θ= - 115,3 0 se suspenduje ve 400 ml chloroformu a získaná suspenze se protřepává se 400 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného za vzniku čirého roztoku. Po oddělení organické vrstvy se vodný roztok extrahuje 100 ml chloroformu; spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 7,85 g (-)-3-amino-2-azacyklotridekanonu o teplotě tání 128 až 130 °C; |οΑ|8θ= -63,6 0 (c = 1 % v methanolu).
(ii) Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 A) (iv) se z 0,367 g 2(RS)-[|] (RS)-(methoxy)(ftalimidomethyl(fosfinylJmethyl]-4-methylvalerové kyseliny a 0,2 g (-)-3-amino-2-azacyklotridekanonu získá 0,21 g methylesteru f(RS)-4-methyl-2-f[(R nebo S)-2-oxoazacyklotridecyl]karbamoyl]-pentyl](ftalimidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
B) Postup mg methylesteru [(RS)-4-methyl-2-[[(R nebo S)-2-oxoazacyklotridecyl]karbamoyl]-pentyl](ftalimidomethyl)fosfinové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 3 B) odst. (ii), při němž se získá 72 mg [(RS)-4-methyl-2-££(R nebo S)-2-oxoazacyklotridecyl]karbamoyl]-pentyl](ftalimidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
i
Příklad 16
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 A) se z 0,64 g methylester-acetátu (aminomethyl) £(RS)-4-methyl-2-[r(5)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl] fosfinové kyseliny a 0,4 g anhydridu 3-(benzyloxy)ftalové kyseliny získá 0,347 g methylesteru [ [3-(benzyloxy)-ftalimido]methyl] |[(RS)-4-methy 1-2-f[](S)-3-methyl-l-(methyIkarbamoyl) butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
8) Postup
0,1 g methylesteru [C5-(benzyloxy)-ftalimido]inethyl]£(RS)-4-methyl-2-£!l(S)-3-n!ethyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 3 B), přičemž se získá 95 mg (Jj-(benzyloxy)ftalimidojmethylj £(RS)4-methyl-2-’££(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butylJkarbamoylJpentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 17
0,2 g £[3-(benzyloxy)ftalimidoJ methyl]-J(RS)-4-methyl-2-£Q(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyljbutyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se rozpustí v 50 ml methanolu, který obsahuje 0,1 g 10% paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje po dobu 4 hodin a poté se zfiltruje. Fil rát se odpaří, přičemž se získá 0,16 g £(3-hydroxyftalimido)methyl] £(RS) 4-methyl~2-££(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě „ špinavě bílé látky.
Příklad 18
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 A) se z 0,23 g methylester-acetátu (aminomethyl) £(RS)-4-methyl-2-] £(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylJ fosfinové kyseliny a 0,105 g anhydridu 3-nitroftalové kyseliny získá 0,105 g methylesteru [4-methyl-2-[[3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl][(3-nitroftalimido)methyl]fosfinové kyseliny ve formě světle žluté pěny.
8) Postup
0,1 g methylesteru [4-methyl-2-J[3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butylJkarbanioylJpentyl] C(3-nitroftalimido)methyí]fosfinové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným v příkla du 3 8), přičemž se získá 95 mg [4-methyl-2-[[3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoy[[ pentyl] £(3-nitroftalimido)methyl]-fosfinové kyseliny ve formě světle žluté pěny.
Příklad 19 mg [4.methyl-2-[[3-methyl-l-(methyl karbamoyl)butyl]karbamoyl] pentyl] f(3-nitroftalimido)-methyl]fosfinové kyseliny se rozpustí v 2,5 ml methanolu, který obsahuje 0,01 g 105» paladia na uhlí. Poté se směs hydrogenuje po dobu 3 hodin a nakonec se zfiltruje. Filtrát se odpaří, přičemž se získá 70 mg [(3-aminoftalimido)methyl] HCRS)-4-methyl-2- [ [(S)-3-methyl-l-(m ethylkarbamoyl)butyl].-karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě žluté pěny.
Příklad 20
A) Příprava výchozí látky (i) Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 A) (i) až Civ) se z 10,95 g krystalické fosfinové kyseliny, 10,99 g benzylisobutylakrylátu a 30,31 g triethylorthomravenčanu získá 3,2 g ethylesteru [(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoylj-4-methylpentyl]-(ftalimidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
(ii) 3,2 g ethylesteru [(RS)-4-methyl-2-][(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]kar~ bamoyl]-4-methylpentyl] (ftalimidomethyl)fosfinové kyseliny se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 2 A) (i) s tím rozdílem, že se použije 0,33 M roztoku hydrazinhydrátu v ethanolu, přičemž se získá 2,06 g ethylester-acetátu (aminomethyl) [(RS) -4-me thy 1-2- [[(S) -3-me thy 1-1- (methy lkarbamoyl ) buty l] karbamoyl]pentyl] fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
(iii) Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 A) se z 0,52 g ethylester-acetátu (aminomethyl)[(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl] tosf inové kyseliny a 0,34 g anhydridu difenylmaleinové kyseliny získá 0,581 g ethy1esteru [(2,3-difenylmaleinimido)methyl] - [(RS)-4-methy1-2-[[(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě žlutozelené pěny.
B) Postup
0,1 g ethylesteru [(2,3-difenylmaleinimido)methyl][(RS)-4-methyl-2-f[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 4 B), přičemž se získá 95 mg [(2,3-difenylmaleinimido)methyl|[(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3 -methy 1-1-(methy lkarbamoyDbu tyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě žlutozelené pěny.
Příklad 21
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 A) se z 0,5 g ethylester-acetátu (aminomethyl)[(RS)-4-methyl-2-][[(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl] fosfinové kyseliny a 0,27 g anhydridu 3,6-dimethoxyftalové kyseliny získá 0,325 g ethylesteru [(3,6-dimethoxyftalimido)-methyl] [(RS)-4-methyl-2- (][(S)-3-me thy 1-1-(methy lkarba27 moyl)butyl]karbamoyl]pentyllfosfinové kyseliny ve formě světle žluté pěny.
B) Postup
0,1 g ethylesteru £(3,6-dimethoxyftalimido)methyl]£(RS)-4-methyl-2-t£(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 3 B), přičemž se získá 95 mg £(3,6-dimethoxyftalimido)methyl]£(RS)-4-methyl-2-£C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl] karbamoyl] pentyl] fosfinové kyseliny ve formě žluté pěny.
Příklad 22
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 A) se z 0,528 g ethylester-acetátu (aminoroethyl) r(RS)-3-methyl-2-££(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl] fosfinové kyseliny a 0,273 g anhydridu 2,3-naftalendikarboxylové kyseliny získá 0,387 g ethylesteru £(RS)-4-methyl-2-££.(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl](2, 3-naftalendikarboximidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny,
B) Postup
0,1 g ethylesteru £(RS)-4-methyl-2-££(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-(2,3-naftalendikarboximidomethyl)fosfinové kyseliny se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 3 B), přičemž se získá 95 mg £(RS)-4-methyl-2-££(S)-3-methyl-1-(methylkarbamoy1)butyl]karbamoyl] pentyl] - (2,3-naftalendikarboximidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 23
A) Příprava výchozí látky (i) Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 A (iv) se z 1,9 g (RS)-£[£(RS)-(ethoxy)-(ftalimidomethyl)fosfinyl]methyl]_4-methylvalerové kyseliny a 1,0 g (-)-3amino-2-azacyklotridekanonu získá 2,1 g ethylesteru (RS)-j£(RS)-4-methyl-2-££(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl](ftalimidomethyl] fosfinové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
(íi) Směs 4 isomerů připravená způsobem popsaným v předchozím odstavci se rozdělí opakovanou metodou rychlé chromatografie na silikagelu za použití dichlormethanu obsahují čího 30 % acetonu jako elučního činidla. 4 isomery se označí jako isomery A, B,.C, D v po řadí, v jakém se vymývají ze sloupce silikagelu. 1 3,5 g směsi se získá 1 g směsi isomerů B a C.
(iii) 0,5 g směsi isomerů B a C se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 20 A) (ii), přičemž se získá ethylester-acetát (aminomethyl)]£(R nebo S)-4methyl-2-££(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve for mě pryžovité hmoty, která se potom nechá reagovat s 0,2 g anhydridu 1,8-naftalendikarboxylové kyseliny analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 3 A), přičemž se získá 0,355 g ethylesteru f(R nebo S)-4-methyl-2-[[(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl](l,8-naftalendikarboximidomethyl)fosfinové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
B) Postup
0,16 g ethylesteru £(R nebo S)-4-methyl-2-[|]|](R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl] karbamoyl]-pentyl](l,8-naftalendikarboximidomethyl)fosfinové kyseliny se rozpustí ve 2 ml octové kyseliny, která obsahuje 48% bremovodík a roztok se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření se pevný zbytek trituruje s 20 ml diethyletheru, pevný podíl se odfiltruje a vysuší se za sníženého tlaku při teplotě 60 °C, přičemž se získá 0,415 g L(R nebo S)-4-methyl-2-[f.(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]-karbamoyl]pentyl](1,8-naftalendikarboximidomethyl)-fosfinové kyseliny ve formě bílého prášku o teplotě tání 268 až 269 °C.
Přiklad 24
A) Příprava výchozí látky
0,155 g (1 mmol) anhydridu isobutylmaleinové kyseliny a 0,42 g (1 mmol) methylesteracetátu (aminomethyl)(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl] pentyl]-fosfinové kyseliny se rozpustí v 5 ml absolutního tetrahydrofuranu a získaný roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti v přítomnosti 0,202 g (2 mmol) triethylaminu. Potom se k reakční směsi postupně přidá 0,27 g (2 mmol) hydroxybenzotriazolu a 0,206 g (1 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. POté se dicyklohexylmočovina odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se vyjme 50 Λ ethylacetátu a ethylacetátový roztok se postupně promyje 5% roztokem kyseliny citrónové a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla odpařením se získá 0,35 g pevné látky, která se chromá tografuje na silikagelu za použití chloroformu s 1 % methanolu jako elučního činidla. Takto se získá 165 mg methylesteru t(2-isobutylmaleinimido)methyl]f(RS)-4-methyl-2-rC(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl] pentyl] fosfinové kyseliny ve formě pěny.
B) Postup
0,145 g (0,29 mmol) methylesteru [(2-isobutylmaleinimido)methyl]f(RS)-4-methyl-2-J]f(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]-fosfinové kyseliny se rozpustí ve 3 ml trifluoroctové kyseliny a získaný roztok se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření se surový produkt chromatografuje na silikagelu z’a použití směsi chloroformu, methanolu, octové kyseliny a vody v poměru 120 : 15 : 3 : 2 jako elučního činidla. Takto se získá 70 mg C(2-isobutylmaleinimido)methyl] C(RS)-4-methyl-2-(X(R>-3methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]-pentyl]fosfinové kyseliny ve formě pěny.
2S
Příklad 25
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 24A) se z 0,161 g (1,41 mmol) anhydridu glutarové kyseliny a 0,41 g (0,94 mmol) ethylester-acetátu (aminomethyl)f(RS)-4-methyl-2-ťí.(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny zís ká ethylester (glutarimidomethyl)L(RS)-4-methyl-2-(C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyÍJ karbamoyl)pentyl]fosfinové kyseliny. Výtěžek 0,124 g.
B) Postpp
0,11 g (0,23 mmol) ethylesteru (glutarimido)f(RS)-4-methyl-2-Qf(S)-3-methyl-l-(methjl karbamoyl)butyl] karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se rozpustí ve 4 ml dichlormethanu a získaný roztok se míchá přes noc v přítomnosti 2 ml bromtrimethylsilanu. Poté se rozpouštědlo odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v 5 ml směsi acetonu a vody v poměru 9:1. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a tento postup se opakuje ještě jednou, přičemž se získá 0,1 g (glutarimidomethyl) f(RS)-4-methyl-2-[Q(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl)fosfinové kyseliny ve formě pěny.
Příklad 26
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 24A) se z 0,17 g (1,09 mmol) anhydridu 2(S)-isobutyljantarové kyseliny a 0,32 g (0,73 mmol) ethylesteracetátu (aminomethyl)£(RS)-4-methyl-2- Q(2(S)-3-methyl-l-(me’thylkarbamoyl)butyl]karbamoyl] pentyl) f osf inové kyseliny získá 0,16 g ethylesteru L[(S)-2-isobutylsukcinimido]methyl) f(RS)-4-methyl-2-(C(S)~ -3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl] karbamoyl)pentyl)] fosfinové kyseliny.
B) Postup
Výchozí látka získaná podle předcházejícího odstavce ve 2 ml dichlormethanu se nechá reagovat přes noc se 2 ml bromtrimethylsilanu. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a na zbytek se působí 5 ml směsi acetonu a vody v poměru 9:1. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a surový produkt se čistí chromatografováním na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu, octové kysleiny a vody v poměru 90 : 21 : 3 : 2 jako elučního činidla. Získá se 0,09 g j)jl(S)-2-isobutylsukcinimido)methyí)C(RS)-4-methyl-2-[C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosflnové kyseliny.
Anhydrid 2(S)-isobutyljantarové kyseliny, který se používá v části A) tohoto příkladu jako výchozí látka, se připraví následujícím způsobem:
(i) 2,5 g (8,1 mmol) l-(4-nitrobenzyl)hydrogen-2(S)-isobutylsukcinátu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti v přítomnosti 4 ml 4M roztoku hydroxidu sodného. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, zbytek se rozpustí ve 20 ml vody a získaný roztok se třikrát extrahuje vždy 25 ml diethyletheru. Vodný roztok se okyselí 2M roztokem chlorovodíkové kyseliny a produkt se extrahuje diethyletherem. Diethyletherové extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodným síranem sodným.. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, přičemž se získá 1,3 g 2(S)-isobutyljantarové kyseliny ve formě pryžovité hmoty.
(ii) 0,19 g (1,1 mmol) 2(S)-isobutyljantarové kyseliny se rozpust! v 5 ml dichlormetha·nu a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se k ochlazenému roztoku přidá 0,225 g (1,1 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Oicyklohexylmočovina se odstraní odfiltrováním a filtrát se odpaří. Získá se 0,17 g anhydridu 2(S)-isobutyljantarové kyseliny ve formě pryžovitého produktu. IČ spektrum: 1800 cm'''.
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 26 se připraví £(R)-2-isobutylsukcinimido]methyl] |](RS)-4-me thy 1-2-1 J*(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl] karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny.
Příklad 28
A) Příprava výchozí látky (i) 3 g (6,4 mmol) benzyl-2(RS)-[[(RS)-(ethoxy)-(ftalimidomethyl)fosfinyl]methyl]-4-methylvalerátu se rozpustí ve 39 ml (12,8 mmol) 0,33 M roztoku hydrazinhydrátu v ethanolu. Získaný roztok se míchá pres noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a stopy hydrazinu se odstraní přidáním toluenu a následujícím odpařením. Zbytek se vyjme 50 ml dichlormethanu a dichlormethanový roztok se míchá 45 minut při teplotě místnosti v přítomnosti 5 ml ledové kyseliny octové. Pevná látka se odstraní filtrací a filtrát se odpaří. Získá se 2,56 g benzyl-2(RS)-[[(RS)-(aminomethyl)(ethoxy)fosfinyl]methylj-4-methylvalerátu ve formě pryžovitého produktu.
(ii) 1,3 g (6,34 mmol) ftalylglycinu se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, získaný roztok se poté ochladí na lázni se solankou a poté se k němu přidá 0,86 g (6,4 mmol) hydroxybenzotriazolu a 1,3 g (6,4 mmol) N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá po dobu 5 hodin při teplotě místnosti a potom se dicyklohexylmočovina odstraní filtrací. Filtrát se odpaří, zbylý pryžovitý produkt se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu a na získaný roztok se působí při teplotě 0 °C, 2,5 kg (6,2 mmol) benzyl-2-(RS)-[.[(RS)-(aminomethyl)(ethoxy)fosfinyl]methyl]-4-methylvalerátu a 0,‘75 g (6,5 mmol) N-ethylroorfolinu. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní filtrací. Odparek se vyjme 100 ml ethylacetátu, získaný roztok se postupně promyje 5% roztokem kyseliny citrónové, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného ve vodě, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se. Získá se pryžovitý produkt. Chromatografováním tohto produktu na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 98 .· 2 jako elučního činidla se získá 0,95 g benzyl-2-(RS)-[[(RS)-(ethoxy)])(2-ftalimidoacetamido)methyl]fosfinyljmethyl]-4 -methylvalerátu.
(iii) K 0,95 g (1,8 mmol) benzyl-2-(RS)-[[(RS)-(ethoxy)[(2-ftalímidoacetamido)methyl]fosfinyl]methylJ-4-methylvalerátu se přidá 11 ml (3,6 mmol) 0,33 M roztoku hydrazinhydrátu v ethanolu. Reakčni směs se míohá přes noc při teplotě místnosti a poté se zpracuje stejným způsobem jako je popsán v odst. (i) tohoto' příkladu shora. Čistěním chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu, methanolu, octové kyseliny a vody v poměru 120 : 15 : 3 : 2 jako elučního činidla se získá 0,43 g benzyl-2(RS)-[[[(RS)-(2-aminoacetamido)methylj(ethoxy)fosfinyl]methylJ-4-methylvalerát-acetátu ve formě pryžovitého produktu.
(iv) 0,4 g (0,87 mmol) benzyl-2(RS)-f t['(RS)-(2-aminoacetamido)methylJ (ethoxy)fosfinyl] methyl]-4-methylvalerát-acetátu se rozpustí ve 170 ml absolutního toluenu a získaný roztok se zahřívá na teplotu 110 °C za přítomnosti 0,125 g (1,24 mmol) triethylaminu a 4 ml (7,72 mmol) 1,93 M roztoku fosgenu v toluenu. Po 15 minutách se rozpouštědlo odstraní odpařením. Odparek se rozpustí v 10 ml absolutního toluenu a získaný roztok se znovu odpaří. Zbytek se pak rozpustí v 5 ml absolutního dichlormethanu a získaný roztok se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti za přítomnosti 0,125 g (1,24 mmol) triethylaminu. Potom se přidá 25 ml dichlormethanu a dichlormethanový roztok se promyje vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpař! se. Získá se pryžovitý produkt. Chromatografováním tohoto pryžovitého produktu na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního činidla se získá 0,3 g benzyl-2(RS)-[[(RS)(ethoxy)|(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl(methyl]fosfinyl]methyl]-4-niethylvalerátu ve formě pryžovitého produktu.
(v) 0,27 g (0,64 mmol) benzyl-2-(RS)-[[(RS)-(ethoxy)-f(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl) methyl]fosfinyl]methyl]-4-methylvalerátu se rozpustí v 10 ml ethanolu a získaný roztok se hydrogenuje v přítomnosti 0,2 g 10% paladia na uhlí při teplotě místnosti a za atmosférického tlaku. Po 1 hodině se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se dostraní odpařením. Získá se 0,22 g 2(RS)-[[(RS)-(ethoxy)-[(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl]fosfinyí msthyl]-4-methylvalerové kyseliny ve formě pěnovítého produktu.
(vi) 0,22 g (0,64 mmol) 2(RS)-([(RS)-(ethoxy)-f(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methylJfosfinyl]methyl]]-4-methylvalerové kyseliny a 0,116 g (0,81 mmol) methylamidu L-leucinu se rozpustí v 5 ml dichlormethanu a 2,5 ml tetrahydrofuranu. K získanému roztoku se přidá při teplotě -8 °C 0,3 g (1,2 mmol) N-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydroxychinolinu. Reakční směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a potom se ponechá v klidu stát po dobu 48 hodin při teplotě 0 °C. Po této době se rozpouštědlo odpaří, zbytek po odpaření se vyjme 50 ml chloroformu, získaný chloroformový roztok se postupně promyje 5 X roztokem kyseliny citrónové, 5X roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, načež se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří se za vzniku pryžovitého produktu. Tento pryžovitý produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 19:1 jako elučního činidla. Získá se 0,08 g ethylesteru [(2,5-dioxo-1-imidazolidinyl)methyl] [(RS)-4-methyl-[C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyDbutyl]karbamayl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě pryžovitého produktu.
8) Postup mg (0,13 mmol) ethylesteru [(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)mettyjfJ[(RS)-4-methyl-2-[[ (S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyDbutyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se rozpustí v 1 ml dichlormethanu a roztok se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti za přítomnosti 1 ml bromtrimethylsilanu a 0,1 ml trifluoroctové kyseliny. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek po odpaření se třikrát znovu rozpustí ve směsi acetonu a vody v poměru 9:1 a získané roztoky se vždy znovu odpaří. Konečně se pak získaný produkt trituruje s diethyletherem. Získá se 55 mg [(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)methyl] |_(RS-4-methyl-2-[P(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyD-butyl]karbamoyl]pentylJfosfinové kyseliny ve formě pěnovité ho produktu.
Příklad 29
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4 B) se získají následující sloučeniny:
z 21 mg ethylesteru [L'l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-chinazolinylmethyl]((RS)-4-methyl-2~{£(S)-3-metbyl-l-(methylkarbarooyl)butyl]karbamoyljpentyljfosfinové kyseliny se získá mg [ [l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-chlπazolinyljmethylj I[(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methy1-l-(methylkarbamoyl)butylj-karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě světle žluté Pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cP* v ppm: 11,60 (0,5 H, s, NH), 11,58 (0,5 H, s, NH), 8,42 (0,5 H, m, N£), 8,35 (0,5 H, d, NH), 8,08 (0,5 H, m, NH), 7,96 (1H, d), 7,88 (0,5 H, d, NH), 7,68 (1 H, t), 7,26 - 7,18 (2 H, m), 4,45 - 4,13 (2 H, m) 4,05 (1 H, m), 2,92 - 2,68 (1 H, m), 2,47 (3 H, m), 2,26 - 1,98 (1 H, m), 1,85 - 1,08 (7 H, m), 0,96 - 0,70 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 495 (M+H)+;
ze 112 mg ethyletseru [[l,4-dÍhydro-2,4-dioxo-3(2H)-chinazolinyl]methyl} [](R nebo S)-4-methyl-2[[(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá mg [[l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-chinazolinyl]methyl]|J](R nebo S)-4-methyl-2-[[(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě špinavé bílé pěny;
Analýza pro Ο^Η^Ν^Ο^Ρ. 0,3 mol H20 (molekulová hmotnost 568,03) vypočteno 59,20 % C, 7,74 % H, 9,86 % N;
nalezeno 59,23 % C, 7,56 % H, 9,82 % N.
z 50 mg ethylesteru £[2,4-dioxo-2H-l,3-benzoxazin-3(4H)-yl]methyl] f(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyljkarbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá mg [[2>4-dioxo-2H-l,3-benzoxazin-3(4H)-ylJmethy lj -f(RS)-4-methyl-2-[f(S)-3-methyl-1(ntethylkarbamoyl)butyl]|karbamoyl3pentyl}fosfinové kyseliny ve formě špinavě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty tf v ppm: 8,38 (0,5 H, m, NH), 8,32 (0,5 H, d, NH), Β,ΟΟ (1 H, d), 7,94 (0,5 H, d, NH), 7,86 (1 H, t) 7,70 (0,5 Η, M, NH), 7,53 - 7,40 (2 H, m), 4,46-4,18 (2H, M), 4,10 (1H, ro), 2,92 - 2,68 (1 H, m), 2,49 (3 H, m),2,30 -1,97 (1 H, m), 1.86 - 1,05 (7 H, m), 0,97 - 0,68 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 496 (M+H)+;
z 40 mg ethylesteru [(RS)-4-methyl'-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbanioyl)butylJ karbamoyl]pentyl] [|/5,5-dioxo-4H.-thieno[S,4-cjpyrrol-5(6H)-yl]methyl]fosfinové kyseliny se získá mg £(RS)-4-methyl-2-f |](S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)-butylJ karbamoyljpentyl] £[3,5-dioxo-4H-thieno]|3,4-c_j-pyrrol-5-(6H)-yl]methylJfosfinové kyseliny ve formě krémově zbarvené pěny;
CS 272231 Β 2
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cťv ppm: 8,44 - 8,28 (3 h, m), 8,08 (0,5 H, m, NH), 7,93 (0,5 H, m, NH), 4,15 - 3,74 (3 H, m), 2,91 - 2,66 (1 H, m), 2,50 (3 H, m), 2,22 - 1,88 (1 H, m), 1,78 - 1,05 (7 H, m), 0,97 - 0,72 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 486 (M+H)+;
z 22 mg ethylesteru ££l,4-dihydro-l-methyl-2,4-dioxo-3(2H)-chinazolinylJmethyl} j}(RS)-4-raethy1-2-[t(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl} karbamoyl} pentyl}fosfinové kyseliny se získá mg Γ jj.,4-dihydro-l-methyl-2,4-dioxo-3(2H)-chinazolinylJmethyl-} £(RS)-4-methyl-2-££(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl}karbamoyl}pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cT' v ppm: 8,41 (0,5 H, m, NH), 8,25 (0,5 H, m, Ν Η), 8,09 (1,5 H, m), 7,90 (0,5 H, d, NH), 7,85 (1 H, t), 7,50 (1 H, d), 7,35 (1 H, t), 4,50 - 4,28 (2 H, m), 4,08 (1 H, m), 3,56 (3 H, s, NMe), 2,90 - 2,69 (1 H, m), 2,48 (3 H, m), 2,25 - 1,97 (1 H, m), 1,85 - 1,07 (7 H, m), 0,96 - 0,72 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 509 (M+H)+;
z 0,1 g methylesteru £(4-amino-l,8-naftalendikarboxamido)methyl}£(RS)-4-methyl-2-£[2(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl}karbamoyl}pentyl}fosfinové kyseliny se získá 75 mg £(4-amino-.l,8-naftalendikarboxamido)methylj £(RS)-4-methyl-2-££(S)-3-methyl-l-(methylkarba moyl)butyl]karbamoyl}pentyl}fosfinové kyseliny ve formě oranžové pěny;
Analýza pro C27H37N4°6P (molekuI°vá hmotnost 544,589) vypočteno 59,55 % C, 6,87 % H, 10,29 % N;
nalezeno 58,23 % C, 6,85 8 H, 9,81 % N. H20 : 2,3 %
Bezvodý produkt: 59,60 ?í C, 6,85 % H, 10,03 % N.
z 0,1 g ethylesteru £(4-amino-3-brom-l,8-naftalendikarboximido)methyl}£(RS)-4-methyl-2-T£(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl}karbamoylJpentyl}fosfinové kyseliny se získá 95 mg £(4-amino-3-brom-l,8-naftalendikarboximido)methyl}~f(RS)-4-methy1-2-f£(S)-3-methy1-l-(methylkarbamoyl)butyl}karbamoyl}pentyl}fosfinové kyseliny ve formě žluté pěny;
Analýza pro CjyHjgBrN^OgP (molekulová hmotnost 623,485) vypočteno 52,01 % C, 5,82 % H, 8,99 8 N, nalezeno 51,76 % C, 5,73 % H, 9,12 % N.
z 0,1 g ethyle&teru £(4-amino-3-chlor-l,8-naftalendikarboximido)methyl}f(RS)-4-methyl-2-f[(S)-3 -methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyljpentyl}fosfinové kyseliny se získá mg [”(4-amino-3-chlor-l,8-naftalendikarboximido)methyl} £(RS)-4-methyl-2-{.£(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)-butyl}karbamoyl}pentyl} fosfinové kyseliny ve formě žlutého prášku;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz)
CS 272231 B'2 hodnoty cf*v ppm: 8,82 (1 H, m), 8.57 (1 H, s), 8,48 (1 H, m), 8,40 (0,5 H, m, NHCHj), 8,23 (0,5 H, d, NHCH), 8,07 (0,5 H, m, NHCH-j), 7,88 (0,5 H, d, NHCH), 7,69 (1 H, m), 7,41 (2 H, široký s), 4,57 - 4,03 (3 H, m), 2,95 - 2,67 (1 H, m), 2,51 - 2,49 (3 H, m), 2,28 - 1,07 (8 H, m), 0,98 - 0,72 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 579 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru [(4-amino-3-jod-l,8-naftalendikarboximido)methyl]J](RS)-4-methyl-2-[X(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá mg [(4-amino-3-jod-l,8-naftalendikarboximidojmethyl] [’(RS)-4-methyl-2-|]C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě oranžově-žlutého prášku j
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cf^ v ppm: 8,82 (1H, m), 8,49 (1 H, m), 8,40 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,25 (1,5 H, m,
ArH a NHCH), 8,07 (0,5 H, m, NHCH-j), 7,88 (0,5 H, d, NHCH), 7,32 - 7,23 (1 H, m), 7,14 (2 H, široký s), 4,58 - 4,03 (3 H, m), 2,96 - 2,67 (1 H, m), 2,51 - 2,39 (3 H, m), 2,30 - 1,08 (8 H, m), 1,00 - 0,73 (12 H, m).
z 0,17 g ethylesteru [(3-amino-l,8-naftalendikarboximido)-methyl] f(RS)- 4-methyl-2- [[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyí]fos£inové kyseliny se získá
0,16 g [(3-amino-l,8-naftalendikarboximido)methyl] f(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]-karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě oranžové pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty v ppm: 8,44 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,30 (0,5 H, d, NHCH), 8,17 - 8,05 (2,5 H,
ArH a NHCH-j), 8,03 (1H, m), 7,92 (0,5 H, NHCH), 7,71 - 7,62 (1 H, m), 7,36 (1 H, m), 6,35 (2 H, široký s), 4,60 - 4,02 (3 H, m), 2,96 -2,69 (1 H, m), 2,50 - 2,40 (3 H, m), 2,28 - 1,08 (8 H, m), 0,99 - 0,73 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 545 (M+H)+;
z 0,54 g ethylesteru [(RS)-4-methyl-2-[[(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl] pentyl]](l,8-naftalendikarboximido)methyl]fosfinové kyseliny se získá
0,5 £(RS)-4-methyl-2-[|Z(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]](1,8-naftalendikarboximido)methyl]fosfinové kyseliny ve formě bílého prášku;
Analýza pro θ32^44^3θ6Ρ (molekulová hmotnost 597,693) vypočteno 64,31 % C, 7,42 % H, 7,03 % N;
nalezeno 63,81 % C, 7,39 % H, 7,02 % N. H20: 0,8 %
Bezvodý produkt: 64,31 % C, 7,35 % H, 7,07 % N.
z 0,1 g ethylesteru |](RS)-4-methyl-2-[|](S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl[[|]l,3,6,7-tetrahydro-l,3-dioxo-2H-indenoj6,7,ldefJisochinolin-2-yl]methyl]fosfino vé kyseliny se získá
CS 272231 Β 2
0,96 g [(RS)-4-methyl-2-[|Z(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylJ [Cl,3,0, 7-tetrahydro-l,3-dioxo-2H-indeno£6,7,1-def[isochinolin-2-yl]methyl] fosfinové kyseliny ve formě světle krémově zbarvené pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty/ v ppm: 8,43 (2,5 H, ArH a NHCH-j), 8,25 (0,5 H, d, NHCH), 8,09 (0,5 H, m,
NHCH-j), 7,91 (0,5 H, d, NHCH), 7,70 (2 H, d), 4,63 - 4,39 (32 H, m), 4,60 (1 H, m), 3,57 (2 H, s), 2,96 - 2,70 (1 H, m), 2,47 (1,5 H, d), 2,42 (1,5 H, d), 2,29 - 1,10 (8 H, m), 0,98 - 0,73 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 556 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru [(3,6-dinitro-l,8-naftalendikarboximido)methyl]t(RS)-4-methyl-2-|l[(S>’ -3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butylJkarbamoylJpentyl'|fosfinové kyseliny se získá mg [(3,6-dinitro-l,8-naftalendikarboximido)methyl] [(RS)-4-methyl-2-[|Z(S)-3-methyl-l-ímethylkarbamoyDbutyl^karbamoylJpentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cf* v ppm: 9,83 (2 H, m), 9,13 (2 H, m), 8,38 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,32 (0,5 H, d, NHCH), 8,06 (0,5 H, m, NHCH-j), 7,95 (0,5 H, d, NHCH), 4,70 - 3,98 (3 H, m), 2,97 - 2,70 (1 H, m), 2,50 (3 H, m), 2,33 - 1,08 (8 H, m), 1,04 - 0,73 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 620 (M+H)+;
z 0,57 g ethylesteru £(4-amino-3-bróm-l,8-naftalendikarboximido)methylJ f(R nebo S)-4-methyl-2-[£(R nebo S)-2~oxo-3-azacyklotridecylJkarbamoyl3pentylJíosfinové kyseliny se získá
0,486 g ['(4-amino-3-brom-l,8-naftalendikarboximido)methyl] £(R nebo S)-4-methyl-2-C[(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoylJpentyl3fosfinové kyseliny ve formě žlutého prášku o teplotě tání 277 až 280 °C (rozklad);
z 1,0 g ethylesteru [[6-amino-5-brom-lH-benz[d,eJisochinolin-2(3H)-ylJmethyl] ['(R nebo S)-4-methyl-2-[X(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl3fosfinové kyseliny se získá
0,95 g [[6-amino-5-brom-lH-benz[d,e]isochinolin-2(3H)-ylJ-methylJf(R nebo S)-4-methyl-2[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoylJpentyl2fosfinové kyseliny ve formě žlutého prášku;
Analýza pro CjyH-jgBrN^OgP (molekulová hmotnost 623,485) vypočteno 52,01 X C, 5,82 % H, 8,99 % N;
nalezeno 51,33 % C, 5,67 % H, 8,74 % N, H20: 1,3 %
Bezvodý produkt: 52,00 X C, 5,59 % H, 8,85 X N.
z 0,5 g ethylesteru [(3-brom-l,8-naftalendikarboximido)-methyl] f(R nebo S)-4-methyl-2-[[(8)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylJfosfinové kyseliny se získá
0,45 g ['(3-brom-l,8-naftalendikarboximido)methyl3f(R nebo S)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-CmethylkarbamoyDbutylJkarbamoyljJpentylJfosfinové kyseliny ve formě bílého prášku;
Analýza pro C27^35BrN3°éP (molekulová hmotnost 608,470) vypočteno 53,30 % C, 5,80 % H, 6,91 % N;
nalezeno 53,10 % C, 5,75 % H, 6,75 % N.
z 0,09 g ethylesteru £(3,6-diamino-l,8-naftalendikarboximido)methyl] [(RS)-4-methyl-2-[f(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylJfosfinové kyseliny se získá mg trifluoracetátu £(3,6-diamino-l,8-naftalendikarboximido)methyl][(RS)-4-methyl-2 -C[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyrjkarbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě oranžové pěny;
Analýza pro C27H38N5°6P ,0>s8 CF3C00H (molekulová hmotnost 659,943) vypočteno 52,37 % C, 5,94 % H, 10,62 % N, nalezeno 50,35 % C, 5,77 % H, 10,00 % N. HgO: 3,92 %
Bezvodý produkt: 52,40 % C, 5,56 % H, 10,40 % N.
z 0,1 g ethylesteru £(RS)-4~methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl], pentyl] [(4-nitro-l,8-naftalendikarboximido)methyl]fosfinové kyseliny se získá 0,095 g [](RS)-4-methyl-2-f£(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl] karbamoyl] pentyl] L(4-nitro-l ,8naftalendikarboximido)methyl]fosfinové kyseliny ve formě špinavě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty <f v ppm: 8,80 - 8,57 (4 H, m), 8,40 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,30 (0,5 H, d, NHCH),
8,18 - 8,10 (1 H, m), 8,07 (0,5 H, m, NHCHj), 7,93 (0,5 H, d, NHCH),
4,65 - 4,02 (3 H, m), 2,96 - 2,69 (1 H, m), 2,48 (3 H, m), 2,32 - 1,08 (8 H, m), 1,01 - 0,72 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 575 (M+H)+;
z 0,069 g ethylesteru [(2-amino-l,8-naftalendikarboximido)methylj£(RS)-4-methyl-2-|]|](S)3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyljpentyl]fosfinové kyseliny se získá
0,065 g £(2-amino-l,8 naftalendikarboximido)methyl£C.(RS)-4-methyl-2-[|[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě oranžově pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty (Τ' v ppm: 8,93 (2 H, široký s, výměna za 020), 8,44 (0,5 H, m, NHCHj), 8,36 (1 H, d), 8,27 (0,5 H, d, NHCH), 8,17,.(1H, d), 8,10 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,05 (1 H, m), 8,91 (0,5 H, d, NHCH),‘7,52 (1 H, t), 7,25 (1 H, d), 4,67 - 4,03 (3 H, m), 3,0 - 2,73 (1 H, m), 2,48 (1,5 H, d) 2,43 (1,5 H, d) 2,34 - 1,10 (8 H, m), 1,00 - 0,74 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 545 (M+H)+;
z 0,07 g ethylesteru £(4-benzyloxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl]f(RS)-4-methyl-2-f.|[(5)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylJfosfinové kyseliny se získá
0,06 g 3(4-benzyloxy-1,8-naftalendikarboximido)methyl]-[’(RS)-4-methyl-2-[C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyljkarbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě špinavě bílé pěny;.
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cT v ppm: 8,67 - 8,49 (3 H, m), 8,43 (0,5 H, m, NH_CH-j), 8,28 (0,5 H, d, NHCH),
8,08 (0,5 H, m, NHCH), 7,91 (0,5 H, d, NHCH), 7,87 (1 H, m), 7,62 (2 H, m), 7,37 (4 H, m), 5,53 (2 H, s), 4,62 - 4,033 (3 H, m), 2,98 - 2,69 (1 H, m), 2,47 (1,5 H, d), 2,43 (1,5 H, d), 2,30 - 1,09 (8 H, m), 1,0
- 0,73 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 636 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru [(4-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methylJC(RS)-4-tnethyl-2-[£(S)-3-raethyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá
0,095 g [(4-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl] [(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-CmethylkarbamQyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě světle žluté pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz)
Hodnoty cf v ppm: 11,99 (1 H, široký s), 8,51 - 8,48 (2 H, m), 8,41 (1,5 H, m, ArH+ +NHCH3), 8,08 (0,5 H, d, NHCH), 8,08 (0,5 H, m, NHCHj), 7,90 (0,5 H, d, NHCH), 7,81 (1 H, m), 7,21 (1 H, d), 4,60 - 4,04 (3 H, m), 2,97 - 2,70 (1 H, m), 2,47 (1,5 H, d), 2,43 (1,5 H, d), 2,30 - 1,07 (Β Η, ιφ, 0,99 - 0,73 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 546 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru £(3,6-diacetamido-l,8-naftalendikarboximido)methylj£(RS)-4-methyl-2-£[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylJfQsfinové kyseliny se získá
0,095 g £(3,6-diacetamido-l,8-naftalendikarboximido)methyl]£(RS)-4-methyl-2-[£(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě světle žluté pěny; NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty ťf v ppm:10,55 (2 H, s), 8,60 (2 H, m), 8,51 (2 H, s), 8,45 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,31 (0,5 H, d, NHCH), 8,12 (0,5 H, m, NHCHj), 7,94 (0,5 H, d, NHCH), 4,64 - 4,04 (3 Η, Μ), 2,98 - 2,71 (1 H, m), 2,50 (1,5 H, d), 2,45 (1,5 H, d), 2,32 - 1,09 (8 H, m), 2,16 (6 H, s), 1,00 - 0,75 (12 H, m)
Hmotové spektrum: m/e 644 (M+H)+.
z 0,1 g ethylesteru £(3,6-dihydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methylj£(RS)-4-methyl-2-rL(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl]butyl]karbamoyl]pentyl] fosfinové kyseliny se získá
0,095 g £(3,6-dihydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl]£(RS)-4-methyl-2-f£(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl]butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě žluté pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty <T v ppm: 10,38 (2 H, široký s, výměnou za DgO), 8,41 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,28 (0,5 H, d, CHNH), 8,07 (0,5 H, m, NHCH-j), 7,90 (0,5 H, d, NHCH), 7,84 (2 H, m), 8,46 (2 H, m), 4,59 - 4,02 (3 H, m), 2,96 - 2,69 (1 H, m),
2,49 (1,5 H, d) 2,44 (1,5 H, d), 2,30 - 1,06 (8 H, m), 1,00 - 0,72 (12 H, M);
Hmotové spektrum : m/e 644 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru [(3~hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl] f(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3 -methyl-l-(methylkarbamoyl)butyljkarbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá
0,095 g [(3-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl] [’(RS)-4-methyl-2-Q(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyljpentyl]fosfinové kyseliny ve formě žluté pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty^v ppm: 10,61 (1 H, široký s, výměnou za D20), 8,42 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,31 (2,5 Η, m, ArH a NH), 8,06 (1,5 H, m, ArH a NH), 7,91 (0,5 H, d, NHCH), 7,78 (1 H, m), 7,70 (1 H, m), 4,63 - 4,03 (3 H, m), 2,96 - 2,70 (1 H, m), 2,49 (1,5 H, d), 2,44 (1,5 H, d), 2,29 - 1,11 (8 H, m), 1,00 - 0,75 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 546 (M+H)+;
z 0,4 g ethylesteru [(4-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl] C(RS)-4-methyl-2-( [(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl] fosfinové kyseliny se získá
0,292 g j](4-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl] [_(RS)-4-methyl-2-f jl(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 230 až 231 °C;
z 0,6 g ethylesteru £(4-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)-methyl] [(RS)-4-methyl-2-Jf(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)-butyl] karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá
0,527 g [(4-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl] [(RS)-4-methyl-2-|]C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě žlutého prášku o teplotě tání 185 až 193 °C;
z 0,1 g ethylesteru [(3-hydroxy-4-nitro-l,8-naftalendikarboximido)methyl][(RS)-4-methyl-2-([(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyí]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá
0,095 g [(3-hydroxy-4-nitro-l,8-naftalendikarboximido)-methyl] ]](RS)-4-methyl-2-Q[L(S)-3-methyl-l-(methylkarnamoyl)-butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě žluté Pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty (f v ppm: 11,36 (1 H, široký s, výměnou za D20), 8,48 - 8,36 (1,5 Η, M), 8,32 (1,5 H, m), 8,06 (1,5 H, m), 8,01 - 7,86 (1,5 H, m), 4,62 - 4,36 (2 H, m), 4,15 - 4,04 (1 H, m), 2,95 - 2,68 (1 H, m), 2,46 (3 H, m),
2,29 - 1,03 (8 H, m), 0,98 - 0, 74 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 591 (M+H)+;
z 0,078 g ethylesteru [(3-brom-4-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl]£(RS)-4-methyl-2-f[(S)-3 -methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyljfosfinové kyseliny se získá
0,07 g [(3-brom-4-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl] [(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě žluté pevné látky;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cť v ppm: 8,68 (1 H, d), 8,51 (1 H, d), 8,48 (1 H, s), 8,08 (1 H, m, NHCHj),
7,90 (1 H, d, NHCH), 7,32 (1 H, t), 4,43 (2 H, m), 4,11 (1 H, m),
2,76 (1 H, m), 2,47 (3 H, d), 2,21 (1 H, m), 1,70 (1 H, m), 1,52 (5 H ra), 1,29 (1 H, m), 0,94 - 0,73 (12 H, ro);
Hmotové spektrum: m/e 622/624 (M)+;
z 0,675 g ethylesteru f(3-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl] |(RS)-4-methyl-2-[[(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá
0,4 G [(3-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl] [’(RS)-4-methyl-2-[[(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě hygroskopického prášku o teplotě tání nad 250 °C;
z 0,43 g ethylesteru [(3-brom-4-hydroxy-l,B-naftalendikarboximido)methylJ [(RS)-4-methyl-2-[[(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl)pentyl]fosfinové kyseliny se získá
0,35 g [(3-brom-4-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl][(RS)-4-methyl-2-[[(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 251 až 252 °C a z 0,5 g ethylesteru [(3,6-dihydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methylJ [(RS)-4-methyl-2-f((R nebo S)-3-oxo-3-ffiacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá
0,35 g [(3,6-dihyclroxy-l,8-naftalendikarboximido)methylJf[(RS)-4-methyl-2-IC(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě světle žlutého prášku o teplotě tání 280 až 282 °C.
Příklad 30
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 10 se získají následující sloučeniny:
z 0,1 g ethylesteru [[[N-[l-C(benzyloxy)karbonyl]-L-propyl]-L-leucyl]amino]methyl] [(RS)-4-methyl-2-rt(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl] karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá mg [[fN-[l-f(benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl]-()-leucylJamino]methyl] [(RS)-4-methyl-2-[[(R nebo .5)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty v ppm: 8,40 - 7,68 (4 H, m, NH), 7,43 - 7,25 (5 H, m), 5,17 - 4,91 (2 H, m), 4,45 - 4,03 (3 H, m), 3,60 - 3,20 (5 H, m), 3,13 - 2,97 (1 H, m),
2,90 - 2,62 (1 H, m), 2,24 - 1,15 (30 H, m), 0,94 - 0,70 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 762 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru [(R-l-[[N-[l-[(benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl]-D-leucyl]amino]ethyl][ (RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyX]fosfinové kyseli ny se získá
CS 272231 B.2 mg ^(R)-l-[|‘N-L'l-C(benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl]-D-leucyl]amino]ethyl] (RS)-4-methyl-2- -C£(S)“3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbam°yl]pentylJfosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spekt,rum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty <sT v ppm: 8,60 - 7,76 (4 H, m, NJH), 7,43 - 7,27 (5 H, m), 5,17 - 4,89 (2 H, m), 4,43 - 4,00 (4 H, m), 3,55 - 3,32 (2 H, m), 2,80 - 2,10 (1 H, m), 2,55 (3 H, m), 2,24 - 1,15 (18 h, Μ), 0,95 - 0,73 (18 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 708 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru £(S)-l-[[N~[l-C(benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl]-D-leucylJamino] ethylJC (RS)-4-methy1-2-f£(S)-3-methyl-l-(fnethylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kysel i ny se získá mg [(S-l-[[N-[l-[(benzyloxy)karbonyl]-L-prolylj-D-leucyl]amino]ethylj[(RS)-4-metbyl-2-[[(S)-3-niethyl-l-(methylkarbainoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bíle pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz);
hodnoty (f v ppm: 8,54 - 7,85 (4 H, m, NH), 7,43 - 7,25 (5 H, m), 5,17 ,- 4,90 (2 H, m), 4,38 - 3,95 (4 H, m), 3,51 - 3,23 (2 H, m), 2,78 - 2,62 (1 H, m), 2,51 (3 H, m), 2,23 - 0,98 (18 H, m), 0,94 - 0,70 (18 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 708 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru [[(S)-3-[l-(benzyloxy)formamido]-2,5-dioxo-l-pyrrolídinyl]methyl]C (RS)-4-methy1-2-[£(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyše- ; liny se získá mg f[(S)-3-[l-(benzyloxy)formamido[-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl]methyl][(RS)-4-roetbyl-2-[L(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl] karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cf v ppm:8,49 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,30 (0,5 H, d, NHCH) 8,20 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,03 (1 H, m, NHCH), 7,92 (0,5 H, d, NHCH), 7,34 (5 H, m), 5,06 (2 H, m), 4,55 - 3,92 (3 H, m), 3,77 -.-2^58 (4 H, m), 2,55 (3 H, m), 2,21 - 0,99 (8 H, m), 0,96 - 0,76 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 581 (M+H)+. , z 0,1 g ethylesteru [[(R)-3-[l-(benzyloxy)formamido]-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl]methylJ [ (Ri)-4-methyl-2-f£(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyljpentyl]fosfinové kyseliny se získá mg [[(R)-3-[l-(benzyloxy)formamido]-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl]methyÍ[| Q(RS)-4-methyl-2-[C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty Z v ppm: 8,45 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,28 (0,5 H, d, NHCH), 8,21 (0,5 H, m, NHCHj), 8,05 H, d, NHCH), 7,34 (5 H, m), 5,05 (2 H, m), 4,57 - 3,99 3 H, m), 3,87 - 2,56 (4 H, m), 2,51 (3 H, m), 2,21 - 1,00 (8 H, m), 0,96 - 0,74 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 581 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru [[(S)-3-r[l_C(benzyloxy)karbonylJ-L-prolyl]aniino]-2,5-dioxo-l-pyrroli dinyl]methyl] r(RS)-4-raethyl-2-r[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyljpentyl] fosfinové kyseliny se získá mg rC(S)-3-[[l-C[(benzyloxy)karbonyl)}-L-prolyl]aminoJ-2,5-dioxo-l-pyrrolidinylJmethy5 [(RS)-4-methy1-2-f[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylj fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty v ppm: 8,75 - 8,59 (1 H, m), 8,50 (0,5 H, m, NHCHj), 8,30 (0,5 H, d,iNHCH), 8,18 (0,5 H, m, NHCHj), 7,91 (0,5 H, d, NHCH), 7,36 (5 H, m), 5,18 - 4,98 (2 H, m), 4,63 - 4,41 (1 H, m), 4,23 - 3,93 (2 H, m), 3,77 - 3,61 (1 H, m), 3,58 - 3,33 (2 H, ro), 3,12 - 2,03 (7 H, ro), 1,95 - 0,98 (12 H, m), 0,97 - 0,72 (12 H, m);
/0,081 g ethylesteru [[(R)-3-ni-C(benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl] aminoj-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl] methy lj £(RS)-4-methyl-2-r[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoylJpentylffosfinové kyseliny se získá mg [[(R)-3-[[l-Q(benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl)amino]-2,5-dioxo-l-pyrrolidinyl]methylJ [ (RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty ď v ppm: 8,72 (1 H, ro), 8,42 (0,5 H, ro, NHCHj), 8,29 (0,5 H, d, NHCH), 8,21 (0,5 H, m, NHCHj), 7,90 (0,5 H, d, NHCH), 7,35 (5 H, m), 5,18 - 4,95 (2 H, ro), 4,50 (1 H, ro), 4,26 - 3,97 (2 H, m), 3,93 - 3,42 (5 H, m), 3,11 - 2,65 (2 H, m), 2,57 - 2,03 (5 H, m), 2,02 - 0,97 (12 H, m),
0,93 - 0,68 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 678 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru f[3,4^dihydro-l,'3-dioxonaftJl,,8-cd]-azepin-2-(lH)-yl]methyl|[](RS)-4-methyl-2-r[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl] karbamoyΪ] pentyl] fosfinové kyseliny se získá
0,095 g Q[3,4-dihydrO-l,3-dioxonaftfl,8-cdJazepin-2(lH)-yl]methyl] £(RS)-4-methyl-2-£[](S)-3-methyl-l-(methylkabamoyl)butyl] karbamoyl] pentyl] fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz)
CS 272231 B.2 hodnoty cf v ppm: 8,44 (1 H, m), 8,32 (1,5 H, m, ArH a HNCH^), 8,18 (0,5 H, d, NJHCH),
8,06 (1,5 H, m, ArH a NHCHj), 7,86 (0,5 H, d, NHCH), 7,78 - 7,60 (3 H, m), 4,43 - 3,97 (5 H, m), 2,80 - 2,52 (1 H, m), 2,43 (1,5 H, d), 2,40 (1,5 H, d), 2,09 - 1,05 (8 H, m), 1,03 - 0,68 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 544 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru f|>’(S)-3-[['l-(benzyloxy)karboinyl]-L-prolylJainino}-2,6rdioxopiperidino] methyl] [(RS)-4-methyl-2-f[(S)-3-methy1-1-(methyIkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá
0,088 g [[(S)-3-[[l-[(benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl]amino]-2,6-dioxopiperidino]methyl] [(RS)-4-methy1-2-f[(S)-3-methy1-1-(methyIkarbamoyl)buty lj karbamoyl] pentyl] fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty v ppm. 8,54 (15 H, m, NH), 8,26 (0,5 H, d, NHCH), 8,16 (0,5 H, m, NHCH-j),
7,88 (0,5 H, d, NHCH), 7,35 (5 H, m), 5,15 - 4,95 (2 H, m), 4,75 - 4,44 (1 H, m), 4,32 - 3,92 (4 H, m), 3,57 - 3,22 (4 H, m), 2,98 - 2,60 (3 H, m), 2,52 (3 H, m), 2,33 - 1,04 (12 H, m), 0,96 - 0,70 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 692 (M+H)+;
z 0,1 g etylesteru [[(R)-3-f[l-[(benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl]aminoJ-2,6-dioxopiperidino] methyl]f(RS)-4-methy1-2-[[(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyObuty]] karbamoyl] pentylj fosfinové kyseliny se získá
0, uř)8 g [[(R)-3-[[l- [(benzyloxy)karbonyl] -L-prolyl] amino] -2,6-dioxopiperidino]methyl] £(RS) -4methyl-2- [[(S)-3-methy1-1-(methyIkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cť v ppm: 8,52 - 8,38 (1,5 H, m, NH), 8.30 - 8,10 (1 H, m, NH), 7,85 - 7,79 (0,5 H, d, NHCH), 7,35 (5 H, m), 5,17 - 4,96 (2 H, m), 4,62 - 4,46 (1 H, m) , 4,33 - 4,22 (1 H, m), 4,18 - 3,93 (3 H, m), 3,55 - 3,20 (4 H, m), 2,93-2,64 (3 H, m), 2,52 (3 H, m), 2,26 - 1,00 (12 H, m), 0,95 - 0,73 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 692 (M+H)+;
a z 0,1 g isopropylesteru ](l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-dibenz[e,g]isoindol-2-yl]methyl]l](RS)-4-methy1-2-[_[(S)-3-methy1-1-(methyIkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá
0,090 g [(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-dibenz[e,g]isoindol-2—yl)methyl] [(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cť v ppm: 9,14 - 8,87 (4 H, m), 8,46 - 7,87 (6 H, m), 4,22 - 3,91 (3 H, m),3,24 -1,14 (12 H, m), 1,01 - 0,74 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 5B0 (M+H)+;
Příklad 31
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 25 B) se získají následující sloučeniny:
z 0,1 g ethylesteru [(4-chlor-l,8-naftalendikarboximido)-methyl||(RS)-4-methyl-2-||(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl[karbamoyl|pentyl|fosfinové kyseliny se získá mg |(4-chlor-l,8-naftalendikarboximido)methyl||(RS)-4-methyl-2-|[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl|karbamoyl|pentyl|fosfinové kyseliny ve formě špinavě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cK v ppm: 8,64 (2 H, m), 8,48 (1 H, m), 8,41 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,30 (0,5 H, d, CHNH), 8,07 (3,5 H, m, NHCHj a ArH), 7,93 (0,5 H, d, NHCH), 4,63 - 4,03 (3 H, m), 2,97 - 2,70 (1 H, m), 2,50 - 2,40 (3 H, m), 2,31 - 1,08 (8 H, m), 0,99 - 0,74 (12 H,.m);
Hmotové spektrum: m/e 564 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru |(RS)-4-methyl-l-||(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl|karbamoyl |pentyl|J(l,2-naftalendikarboximido)methyl|fosfinové kyseliny se získá mg [(RS)-4-methyl-l-11(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl[karbamoyl|pentyl||(1,2-naf taiendikarboximido)methyl[fosfinová kyseliny ve formě špinavě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz):
hodnoty v ppm: 8,72 (1 H, m), 8,45 (1 H, m), 8,42 (0,5 H, m, NHCHj) 8,35 (0,5 H, d, NHCH), 8,21 (1 H, m), 8,10 (0,5 H, m, NJjCHj), 7,95 (1,5 H, m NHCH a ArH), 7,89 - 7,74 (2 H, m), 4,20 - 3,86 (3 H, m), 2,97 - 2,70 (1 H, m) , 2,49 (3 H, m), 2,30 - 1,09 (8 H, m), 0,98 - 0,73 (12 H, m):
Hmotové spektrum: m/e 530 (M+H)+;
z 0,22 g ethylesteru |(3-brom-l,8-naftalendikarboximido)-methyl[|(RS)-4-methyl-2-|[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl|butyl|karbamoyl[pentyl|fosfinové kyseliny se získá
210 mg |(3-brom-l,8-naftalendikarboximido)methyl|[(RS)-4-methyl-2-|(S)-3-methyl-l-(raethyl karbamoyDbutyl [karbamoyl [pentyl [fosf inové kyseliny ve-formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty «Τ' v ppm: 8,82 (1 H, m), 8,59 - 8,45 (3 H, m), 8,42 (0,5 H, ro, NHCHj), 8,31 (0,5 H, d, NHCH), 8,09 (0,5 H, m, NHCHj), 7,99 - 7,89 (3,5 H, m, ArH a NHCH), 4,62 - 4,03 (3 H, m), 2,96 - 2,71 (1 H, m), 2,50 (1,5 H, d, NHCHj),
2,46 (1,5 H, d, NHCHj), 2,31 - 1,10 (8 H, m), 1,02 - 0,74 (12 H, m);
hmotové spektrum: m/e 608/610 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru C(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkárbamoyl)butylJkarbamoyl[[peritylj [(3-nitro-l,8-naftalendikarboximido)methylJfosfinové kyseliny se získá mg [(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylJ f(3-nitro -1,8-naftalendikarboximido)methyI]fosfinové kyseliny ve formě špinavě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cť v ppm: 9,54 (1 H, m), 9,00 (1 H, m), 8,87 - 8,70 (2 H, m), 8,41 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,33 (0,5 H, d, NHCH), 8,15 - 8,05 (1,5 H, m, ArH+NHCH3),
7,94 (0,5 H, d, NHCH), 4,57 - 4,01 (3 H, m), 2,96 - 2,72 (1 H, m), 2,51 - 2,43 (3 H, m), 2,32 - 1,09 (8 H, m), 1,0 - 0,75 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 575 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru [(2-methoxy-l,8-naftalendikarboximido)methylJ[(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoylJpentyl]fosfinové kyseliny- se získá mg £(2-methoxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl] r(RS)-4-methyl-2-]_|](S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě špinavě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty A v ppm:8,49 - 8,38 (3,5 H, m, ArH a NHCH-j), 8,29 (0,5 H, d, NHCH), 8,12 (0,5 H, m, NHCH3), 7,93 (0,5 H, d, NHCH), 7,83 - 7,70 (2 H, m, ArH), 4,63 - 4,03 (3 H, m), 4,15 (3 H, s), 3,00 - 2,70 (1 H, m), 2,51 - 2,38 (3 H, m), 2,30 -,,1,05 (8.H, m), 0,99 - 0,75 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 560 (M+H) + ;' z 0,1 g ethylesteru £(3,4-dihydro-l,3-dioxo-2(lH)-isoohinolinyl)methyl] £(RS)-4-methyl-2-rL(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá mg r(3,4-dihydro-l,3-dioxo-2(lH)-isoxhinolinyl)methyl] £(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě špinavě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty / v ppm: 8,45 (0,5 H, m, NHCHj), 8,32 (0,5 H, d, NHCH), 8,13 (0,5 H, m, NHCHj), 8,08 (1 H, m), 7,93 (0,5 H, d, NHCH), 7,72 (1 H, m), 7,56 - 7,41 (2 H, m), 4,35 - 4,00 (5 H, m), 2,93 - 2,66 (1 H, m), 2,52 - 2,43 (3 H, m), 2,25 - 1,05 (8 H, m), 0,98 - 0,72 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 494 (M+H)+;
z 0,1 g ethylesteru £(RS)-4-methyl-2-££(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pen tyljr[l,3-dioxo-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2(3H)-yl]methyl]fosfinové kyseliny se získá
105 mg hydrobromidu £(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl] pentyl]£[l,3-dioxo-lH-pyrrolo]3?4-c]pyridin-2(3H)-y]methyl]fosfinové kyseliny ve formě žluté pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty v ppm: 9,23 - 0,13 (3H, m), 8,44 - 8,32 (1 H, m, NHCH a NJHCH-j), 8,11 (0,5 H, m, NHCH3), 7,96 (1,5 H, m, ArH a NHCH), 4,20 - 3,82 (3 H, m), 2,95 - 2,66 (1 H, m), 2,52 (3 H, m), 2,32 - 1,05 (8 H, m), 1,03 - 0,74 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 481 (M+H)+;
CS 272231 Β 2' z 0,086 g ethylesteru Lít>3-dioxo-lH-pyrroloE3,4-b]pyridin-2(3H)-yl]methyl] £(RS)-4-methyl-2-[£(S)-3 -methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyílfosfinové kyseliny se získá
OjOB O [[l,3-dioxo-lH-pyrrolo£3,4-bjpyridin-2(3H)-yl] methyl]£(RS)-4-methyl-2-[L(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě žlutěhnědé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty ď v ppm: 9,03 (2 H, m), 8,38 (3 H, m, ArH, NHCH a NHCH^) 8,09 (0,5 H, m, NHCHj) 7,96 (0,5 H, d, NHCH), 7,83 (2 H, m), 4,20 - 3,80 (3 H, m), 2,95 - 2,66 (1 H, m), 2,51 (3 H, m), 2,25 - 1,06 (8 H, m), 1,00 - 0,73, (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 481 (M+H)+;
a z 0,08 g ethylesteru £(4-methoxy-l,8-naftalendikarboximido)methylJ £(RS)-4-methyl-2-[E(S)-3-raethyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá
0,075 g |(4-methoxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl)|(RS)-4-methyl-2-||(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl|karbamoyl[pentyl[fosfinové kyseliny ve formě světle žluté pěny; NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty ď v ppm: 8,63 - 8,49 (3 H, m) 8,42 (0,5 H, m, NHCHj), 8,29 (0,5 H, d, NHCHj), 8,07 (0,5 H, m, NHCHj), 7,94 (1,5 H, m, ArH a NHCH), 7,38 (1 H, d), 4,62 - 4,38 (2 H, m), 4,16 (3 H, s), 4,15 - 4,03 (1 H, m), 2,96 - 2,70 (1 H, m), 2,48 (1,5 H, d), 2,43 (1,5 H, d) 2,33 - 1,09 (8 H, m), 0,98 - 0,73 (12 H, m);
Hmotové spektrum : m/e 560 (M+H)+:
Příklad 32
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 28 B) se z 0.165 g ethylesteru £(4-acetamido-l,8-naftalendikarboximido)methyl]£(RS)-4-methyl-2-£[(S)-3-methyl-1-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyljpentyl] fosfinové kyseliny získá
0,158 g £(4-acetamido-l,8-naftalendikarboximido)methyl]£(RS)-4-methyl-2-£L(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě žluto-zelené pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty (ť v ppm:10,46 (1 H, s, NHAc), β,78 (1 H, d), 8,61 - 8,49 (2 H, m), 8,44 (0,5 H, m, NHCH3), 8,37 (1 H, d), 8,29 (1 H, d, NHCH), 8,10 (0,5 H, m, NHCHj), 7,86 (3,5 H, m, NHCH a ArH), 4,65 - 4,03 (3 H, m), 2,99 - 2,72 (1 H, m), 2,51 - 2,43 (3 H, m), 2,32 (3 H, s), 2,30 - 1,10 (8 H, m), 1,00 - 0,75 (12 H, m);
Hmctové spektrum: m/e 587 (M+H)+;
CS 272231 β 2
Příklad 33
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 B) se získají následující sloučeniny :
z 0,1 g ethylesteru [[(S)-3-acetamidosukcinimido] methyljr(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyDbutylJkarbamoyl]pentyljfosfinové kyseliny se získá mg [[(S)-3-acetamidosukcinimido]methyl] RS)-4-methy1-2-[|](S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyljfosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMP spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty </ v ppm: 8,72 (0,5 H, d, NHCH), 8,64 (0,5 H, d, NHCH), 8,47 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,30 (0,5 H, d, NHCH), 8,18 (0,5 H, m, NHCHj), 7,92 (0,5 H, d, NHCH), 4,51 - 3,60 (4 H, m), 3,08 - 2,54 (3 H, m), 2,50 (3 H, m), 2,20 - 0,97 (11 H, m), 0,94 - 0,75 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 489 (M+H)+;
a z 0,1 g ethylesteru [[(R)-3-acetamidosukcinimido]methyl]f(RS)-4-methyl-2-r_L(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se získá mg £[(R)-3-acetamidosukcinimido]methyl] [(RS)-4-methyl-2-[r.(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty ď v ppm: 8,74 (0,5 H, d, NHCH), 8,70 (0,5 H, d, NHCH), 8,47 (0,5 H, m, NHCH-j), 8,29 (0,5 H, d, NHCH), 8,21 (0,5 H, m, NHCHj), 7,90 (0,5 H, d, NHCH), 4,48 - 4,37 (1 H, m), 4,14 - 4,01 (1 H, m), 3,93 - 3,61 (2 H, m),
3,07 - 2,92 (1 H, m), 2,82 - 2,53 (2 H, m), 2,50 (3 H, m), 2,20 - 0,97 (11 H, m), 0,95 - 0,73 (12 H, m);
Hmotové spektrum:m/e 489 (M+H)+’
Příklad 34
K roztoku 0,2 g [(4-amino-l,8-naftalendikarboximido)methyl] £(RS)-4-methyl-2-[[(S)-j-methyl-l-(methylkarbamoyDbutylJ karbamoy l]pentyl]fosfinové kyseliny ve 2 ml ledové kyseliny octové se přidají 2 kapky bromu. Potom se roztok míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se odpaří za sníženého tlaku. Po dalším čtyřnásobném odpařování vždy z 10 ml methanolu se získá 230 mg [(4-amino-3-brom-l,8-naftalendikarboximido)methyl]Q(RS)-4-methy1-2-[[(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyDbutyl]karbamoyl]penty)] fosfinové kyseliny ve formě žlutého prášku;
Analýza pro θ27Η36ΒΓ^4θ6'5 (molekulová hmotnost 623.485) vypočteno 52,01 % C, 5,82 % H, 8,99 % N;
nalezeno 51,76 % C, 5,73 % H, 9,12 % N.
Příklad 35
K roztoku 0,075 g r(4-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido)methyl] r(RS)-4-niethyl-2-£[(S
-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamayl]pentyllfosfinové kyseliny v 17 ml ledové kyseliny octové se přidá 10 kapek bromu a směs se ponechá v klidu při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Fotom se rozpouštědlo odstraní odpařením a odparek se opětovně rozpustí ve 20 ml toluenu a získaný roztok se znovu odpaří. Tento postup se opakuje pětkrát a potom se konečně produkt vyjme 20 ml směsi methanolu a dichlormethanu v poměru 1:1a roztok se znovu odpaří. Takto se získá 0,085 f £(3-brom-4-hydroxy-l,8-naftalendikarboximido) methyl] [’(RS)-4-methyl-2-f)Z(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbaraayljpentyl] fosfinové kyseliny ve formě žluté pěny;
NMR spektrum (perdeuterovaný dimethylsulfoxid, 300 MHz) hodnoty cT v ppm:8,72 (1 H, m), 8,59 - 8,49 (2 H, m), 8,42 (0,5 H, m, NjjCHj) 8,29 (0,5H d, NHCH), 8,07 (0,5 H, m, NHCHj), 7,91 (1,5 H, m, ArH a NHCH), 4,60 4,04 (3 H, m), 2,98 - 2,74 (1 H, m), 2,51 (1,5 H, d), 2,45 (1,5 H, d),
2,34 - 1,11 (8 H, m), 1,05 - 0,75 (12 H, m);
Hmotové spektrum: m/e 62 4/626 (M+H)+;
Příklad 36
A) Příprava výchozí látky (i) Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 9 A) (i) a (ii), avšak za .použití ethylester-acetátu (aminomethyl)£(RS)-4-methyl-2-££(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl] karbamoyl] pentyl] fosfinové kyseliny £připraveného způsobem popsaným v příkladu 20 A) (iii] jakožto výchozí látky, se získá benzyl(S)-2-££(S)-l-333)ethoxyJ(RS)-4-methyl-2-’£í.(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl] karbamoyl] pentyl]f osf iny]methyl] karbamoyl I -3-methylbutyl|karbamoyl|-l-pyrrolidinkarboxylát ve formě bílé pěny.
(ii) 0,36 g benzyl(S)-2-££(S)-l-£££ethoxy-£(RS)-4-methyl-2-££(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyljfosfinyl]methyl]karbamoyl]-3-roetbylbutyí]karbamoyl] -1-pyrrolidinkarboxylátu se rozpustí v 5 ml ethanolu, který obsahuje 0,5 ml IM roztoku chlorovodíkové kyseliny. Získaný roztok se poté hydrogenuje v přítomnosti 5S paladia na aktivním uhlí po dobu 2 hodin. Po filtraci a po odpaření filtrátu se zbytek znovu rozpustí v toluenu a opětovně se odpaří, přičemž se získá bílá pevná látka. Tato pevná látka se rozpustí v 6 ml dichlormethanu, získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá 0,15 ml triethylaminu a 0,064 benzoylchloridu. Reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom se rozpouštědlo odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá světle žlutý pryžovitý produkt. Chromatografií na silikagelu za použití chloroformu se 3 % ethanolu jako elučního činidla se po dopaření získá 0,32 g ethylesteru £[£N-(l-benzyol-L-prolyl)-L-leucyl]amino]methyl] j~(RS)-4-methyl-2-££(S)-3-methyl-l(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
8) Postup:
0,25 g ethylesteru ££[N-(l-benzoyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]methyl] £íRS)-4-methylCS 272231· B2
-2-££(S)-3-niethyl-l-(methylkarbamoyl)butyl}karbamoyl}pentyl}fosfinové kyseliny se roz- . pustí ve směsi 1 ml kyseliny octové a 1 ml 458 bromovodíkové kyseliny v kyselině octové a směs se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. K roztoku se poté přidá diethylether, vyloučený pryžovitý produkt se nechá usadit a etherický roztok se odstraní dekantací. Ke zbytku se přidá diethylether a poté dichlormethan. Dichlormethanový roztok se vysuší za vysokého vakua, přičemž se získá 0,17 g fJ.LN-(l-benzyol-L-prolyl)L-leucyl]amino} methyl} £(RS)-4-methyl-2-££(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl}karbamoyl}pentyl}fosfinové kyseliny ve formě světle hnědé pěny obsahující malé množství bromovodíku.
Analýza pro C-^H^NjO^P . 0,9 HBr (molekulová hmotnost 736,62) vypočteno 53,80 % C, 7,51 % H, 9,51 % N;
nalezeno 53,85 % C, 7,67 % H, 9,34 % N.
Příklad 37
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 36 A), avšak za použití anhydridu trifluoroctové kyseliny místo benzoylchloridu, se získá ethylester f(RS)-4-methy1-2-[£(S)-3-methyl-1-(methylkarbamoyl)butyljkarbamoyljpentyl} -‘[l-trifluoracetyl)-L-prolyl}-L-leucyl}amino}methyl}fosfinové kyseliny ve formě světle žluté pěny.
B) Postup:
0,055 g ethylesteru £(RS)-4-methyl-2-J£(S)-3-methyl-l-(methylkabamoyl)butylJkarbamoylJ pentyl} Γ[CN-fl-trifluoracetyl)-L-prolyl}-L-leucyl} amino}methyl} fosfinové kyseliny se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 36 B) za vzniku 0,06 g £(RS)-4-methyl-2- f £)-3-me thy 1-1-(methy lkarbamoyl) butyl} karbamoyl} pentyl} Q.CN-G-trifluoracetyl)L-prolyl}-L-leucylJamino}methyljfosfinové kyseliny ve formě světle hnědé pevné látky obsahující malé množství HBr.
Analýza pro C28H49F3N5°7P ' °’55 (m°lekul°vá hmotnost 700,20) vypočteno 48,03 % C, 7,13 % H, 10,00 % N;
nalezeno 48,14 % C, 7,17 % H, 89,61 % N.
Příklad 38
A) Příprava výchozí látky
0,65 g ethylesteru fnN-[l-£(benzyloxy)karbonyl}-L-prolyl]-L-leucyl}amino}methyl} £(R5) -4-methy1-2-(£(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl}karbamoyl}pentyl}fosfinové kyseliny se rozpustí v 8 ml octové kyseliny, k získanému roztoku se přidají 2 ml acetaldehydu a směs se hydrogenuje po dobu 4 hodin za přítomnosti 0,01 g 5% paladia na aktivním uhlí. Po hydrogenaci se roztok zfiltruje a filtrát se odpaří k suchu.
B) Postup
0,66 g produktu získaného podle odstavce (A) se rozpustí ve 2 ml 45 % roztoku bromovooíkové kyseliny v kyselině octové a získaný roztok se poenchá v klidu přes noc při te49 plotě místnosti. Potom se roztok odpaří a zbytek se znovu rozpustí v toluenu a toluenový roztok se opětovně odpaří, přiěemž se získá 0,6 g světle hnědé pevné látky. Tato pev ná látka se poté vysráží z methanolického roztoku přidáním diethyletheru a potom se vysuší ve vysokém vakuu. Ziská se [”[[N-(l-ethyl-L-prolyl)-L-leucyl]amino]methylj[(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyllkarbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě hnědé pěny.
Analýza pro C28H54N506P ‘ ^Br vypočteno 46,62 % C, 7,78 % H, 9,71 % N, nalezeno 46,55 X C, 7,90 % H, 9,84 % N.
Příklad 39
0,55 g ethylesteru £(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyljpentyl] [|](N-l-prolyl-L-leucyl)amino]methyl]fosfinové kyseliny se rozpustí ve 4 ml octové kyseliny a 2 ml 45 % roztoku bromovodíkové kyseliny v kyselině octové a směs se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zby tek se znovu odpaří s toluenem. Získá se 0,47 g světle hnědé pěny. Vysrážením z methanolického roztoku přídavkem diethyletheru a vysušením ve vysokém vakuu se získá f(RS)-4methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylJ QQ(N-L-prolyl-L-leucyDaminoJmethylJfosfinová kyselina ve formě hnědé pěny.
Analýza pro ^6^0^5^ ‘ HBr (molekulová hmotnost 701.30) vypočteno 44,53 % C, 7,44 % H, 9,99 % N;
nalezeno 44,48 % C, 7,4? % H, 10,00 % N.
Příklad 40
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 9 A) (i) a (ii), avšak za použití ethylesteru (aminomethyl)[(RS)-4-methyl-2-[£(S)-3-methyl-1-(methyIkarbamoyl)butyl]karbamoyl] pentyl]fosfinové kyseliny jako výchozí látky a za použití N2-|](benzyloxy)karbonyl]-Ná-ftaloyl-L-lysinu místo N-[(benzyloxy)karbonyl]-L-prolinu se získá ethylester [[[N-[(S)-2-[l-(benzyloxy)formamido] -6-ftalimidohexanoyl]-L-leucylJamino]methyl] [(RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
B) Postup
0,6 ethylesteru [C[N-[(S)-2-[l-(benzyloxy)formamido]-6-ftalimidohexanoylJ-L-leucyl]aminojmethylj r(RS-4-methyl-2-J [(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoylJpentyl]fosfinové kyseliny se rozpustí ve 2 ml octové kyseliny a 2 ml 45% roztoku bromovodíkové kyseliny v kyselině octové a získaný roztok se ponechá v klidu přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se ještě jednou rozpustí v toluenu a toluenový roztok se znovu odpaří, přičemž se získá produkt v pevné formě. Pevná látka se rozpustí ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu draselného, k získanému roztoku se přidá 0,14 ml benzylchlorformiátu a směs se míchá po dobu 4 hodin. Získaný roztok se dvaCS 272231 B2 krát extrahuje diethyletherem a extrakt se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka se oddělí a rozpustí se extrakcí horkým chloroformem. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením se získá 0,53 g [[[N-[(S)-2-[l-(benzyloxy)formamidol].-6-fta limidohexanoyl]-L-leucyl]amino] methyl] [](RS)-4-methyl-2-[[(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl) butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě amorfního krémově zbarveného prášku.
Analýza pro (molekulová hmotnost 854,98) vypočteno 60,41 % C, 7,43 % H, 9,83 % N, nalezeno 60,67 % C, 7,28 % H, 9,21 % N.
Příklad 41
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 40 se z 0,4 g ethylesteru odpovídající fosfinové kyseliny získá 0,24 g ][[N-[N-[)benzyloxy)karbonyl]-L-alanyl [-L-leucyl].-amino]methyl] ((RS)-4-methy1-2-[[(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentylj fosfi nové kyseliny ve formě světle hnědého prášku.
Analýza pro (molekulová hmotnost 854,98) vypočteno 60,41 % C, 7,43 % H, 9,83 % N;
nalezeno 60,67 % C, 7,28 % H, 9,21 % N.
Příklad 42
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 36 A) (i), avšak za použití N-(benzyloxy)karbonyl-L-alaninu místo N-(benzyloxy)karbonyl-L-leucinu se získá ethylester [[[N- [l-[(benzyloxy)karbonyl] -L-prolylJ-L-alanyl] amino]methyl] {j(RS)-4-methyl-2-£|.’(S)-3-methyl -l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny ve formě pěny.
B) Postup
0,34 g ethylesteru ΓΓ[Ν-Γΐ-|](benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl-L-alanyl]amino]methyl] [](RS)-4-methy1-2-£C(S)-3-methy1-1-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny se nechá reagovat podobným způsobem, jaký je popsán v příkladu 40 B) za vzniku 0,25 g [[[N- [1-[(benzy loxy )kar bony l]-L-prolyl] -L-alanyl] amino] methyl] f( RS)-4-methy 1-2-[|]( S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyljpentyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé pěny.
Analýza pro (molekulová hmotnost 651,74) vypočteno 57,13 % C, 7,73 % H, 10,75 % N;
nalezeno 57,08 % C, 7,39 % H, 10,26 % N.
Příklad 43
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 41 A) se získá ethylester [tT(S)-2- J.1- [(benzyloxy)karbonyl] -L-prolyl] amino]-6-ftalimidohexanamido] methyl] J](RS)-4-methyl51
-2-f[(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fosfinové kyseliny.
B) Postup
0,59 g ethylesteru ([[(S)-2-[l-[(benzyloxy)karbonyll-L-prolyl]amino-6-ftalimidohexana raido] methyl] £(RS)-4-methyl-2-[C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl]fos finové kyseliny se nechá reagovat podobným způsobem jako byl popsán v příkladu 40 8) za vzniku 0,45 g F[[(S)-2-[l-[(benzyloxy)karbonyl]-L-prolyl]amino]-6-ftalimidohexanamido]-methyl]r(RS)-4-methyl-2-[ C(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl] pentyl]fosfincivé kyseliny ve formě pěny.
Analýza pro C42H5?M6°10P (molekulová hmotnost 838,94) vypočteno 60,13 % C, 7,09 % H, 10,02 % N, nalezeno 59,69 % C, 7,15 % H, 9,55 % N.
Příklad 44
A) Příprava výchozí látky (i) 21,0 g Nó-[(benzyloxy)karbonyl]-L-lysinu se rozpustí v 75 ml 2M roztoku hydroxidu sodného a 75 ml dioxanu. K získanému roztoku se přidá 18,0 g di-terc. butyldikarbonátu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Potom se roztok odpaří k odstraně ní dioxanu, ke zbytku se přidá voda, roztok se extrahuje diethyletherem a extrakt se okyselí 6M roztokem chlorovodíkové kyseliny. Reakční produkt se vyjme ethylacetátem, ethylacetátový roztok se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a potom se odpaří za vzniku oleje. Roztok tohoto oleje v tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu -15 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá 8,51 ml N-ethylmorfolinu, 8,61 ml isobutylchlorformiátu a po 5 minutách 10,0 ml 40 % vodného roztoku methylaminu. Reakční směs. se míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a potom se rozpouštědlo odstraní odpařením a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se promyje vodou, 5% roztokem kyseliny citrónové, vodou, 5 % roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Překrystalováním z ethylacetátu se získá 20,5 g methylamidu N^-£(benzyloxy)karbonyl]-N2-(terc. butoxykarbonyl)-L-lysinu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 100 až 102 °C.
(ii) 5,7 g (R nebo S)-2-[Cethoxy(ftalimidomethyl)fosfinyl]methyť]-4methylvalerové kyseliny se rozpustí v tetrahydrofuranu a získaný roztok se ochladí na teplotu -20 °C.
Potom se přidá 1,90 ml N-ethylmorfolinu a 1,97 ml isobutylchlorformiátu a po míchání reakční směsi při teplotě -20 °C po dobu 20 minut, se přidá 2,4 g N-hydroxybenzotriazolu. Směs se potom míchá při teplotě -20 °C po dobu 20 minut. Roztok hydrochloridu methylamidu NS-Q(benzyloxy)-karbonyl]-L-lysinu (připravený reakcí 5,91 g methylamidu N^-f(benzyloxy) karbonylJ-N2-(terc. butoxykarbonyl)-L-lysinu s 4M roztokem chlorovodíkové kyseliny v dioxanu při teplotě místnosti po dobu 30 minut a následujícím odpařením a trituraci s diethy letherem) v dimethylformamidu se zneutralizuje přídavkem 1,90 ml N-ethylmorfolinu a přidá se k roztoku smíšeného anhydridu, který byl připraven jak popsáno shora. Potom se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, ponechá se přes noc v klidu při teplotě místnosti a poté se odpaří. Zbytek se vyjme dichlormethanem, dichlormethanový roztok se promyje vodou,
1M roztokem chlorovodíkové kyseliny, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku
CS 272231 B'2 oleje. Chromatografováním na silikagelu za použití chloroformu s obsahem 4 % methanolu jako elučního činidla se získá 6,8 g benzyl-[(S)-5-[(R nebo 5)-2~[[ethoxy(ftalimidomethyl) fosfinyl]methyl]-4-methyl-valerimido]-5-(methylkarbamoyl)pentyl]karbamátu ve formě oleje.
(iii) 6,56 g benzyl-[(S)-5-[(R nebo S)-2-[[ethoxy(ftalimidomethyl)fosfinyl]methyl]-4-methylvalerimido]-5-(methylkarbamoyl)pentyl]karbamátu se rozpustí ve směsi 120 ml ethanolu a 1,96 ml hydrazinhydrátu, směs se míchá 16 hodin a potom se odpaří. Stopy hydrazinhydrátu se odstraní přidáním a odpařením ethanolu a potom toluenu. Odparek se suspenduje v dichlormethanu a okyselí se kyselinou octovou. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Zbytek se vyjme 5% roztokem kyseliny citrónové, provede se extrakce diethyletherem, roztok se zfiltruje, filtrát se zalkalizuje přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného a produkt se třikrát extrahuje vždy 20 ml dichlormethanu. Roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří se na objem 20 ml, potom se přidá 2,82 g anhydridu 1,8-naftalendikarboxylové kyseliny a roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. K reakční směsi se přidá 1,17-hydroxybenzotriazolu a 1,61 g N.N '-dicyklohexylkarbodiimidu a to při teplotě 0 °C. Získaný roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin, poté se zfiltruje, filtrát se promyje 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se za vzniku oleje. Chromatografováním na silikagelu za použití dichlormethanu s obsahem 4 % methanolu jako elučního činidla se získá 4,0 g benzyl-[(S)-5-[(R- nebo S)-2-[[ethoxy[(l,8-naftalendikar boximido)methyl]fosfinyl] methyl] -4-methylvaleramiudo] -5-(ethylkarbamoy1)pentyl]karbamátu ve formě bílé pěny.
(iv) 1,0 g benzyl-[(S)-5-[(R nebo S)-[[ethoxy[(l,8-naftalendikarboximido)methyl]íosfinyljmethyl]-4-methylvaleramido]-5-(ethylkarbamoyl)pentyl]karbamátu v ethanolu obsahujícím 1,4 ml 1M roztoku chlorovodíkové kyseliny se hydrogenuje po dobu 5 hodin v přítomnosti 5% paladia na aktivním uhlí. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu. Poslední stopy ethanolu se odstraní dvakrát opakovaným rozpuštěním v 15 ml toluenu a opětovným odpařením. Zbytek po odpaření se pak vyjme dichlormethanu, dichlormethanový roztok se ochladí na teplotu 0 °C, zneutralizuje se přidáním 0,18 ml N-ethylmorfolinu a potom se k němu přidá 0,293 g N-[(benzyloxy)karbonyl]glycinu, 0,227 g hydroxybenzotriazolu a 0,316 Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, potom se ponechá v klidu přes noc při teplotě 4 °C, zfiltruje se, filtrát se promyje 5% roztokem kyseliny citrónové, vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sod ného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Chromatografováním na silikagelu za použití ethylacetátu s obsahem 7,5 % methanolu se získá 0,51 g benzyl-f[[(S)-5-f(R nebo S )-2-[[ethoxy|(1,8-naftalendikarboximido)methyl]fosfinyl] methyl]-4-methylvaleramido]-5-(methylkarbamoyl)pentyl]karbamoyl]methyl)karbamátu ve formě pěny.
B) Postup
0,1 g benzyl-[[[(S)-5-[(R nebo S)-2-[[ethoxy-[(1,8-naftalendikarboximido)methyl]fosfinyl]methyl)-4-methylvaleramido] -5-(methylkarbamoyl)pentyl]karbamoyl]methyl]karbamátu ve 3 ml 45% roztoku bromovodíku v kyselině octové se ponechá v klidu po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs odpaří a odparek se potom ještě třikrát vždy znovu rozpustí v 10 ml toluenu a opětovně odpaří. Produkt se vysráží ze směsi methanolu a diethyíetheru a potom se lyofilizuje z vody. Získá se 0,11 g hydrobromidu [(R nebo S)-[[(S)-5~ -'glycylamino)-!-(methylkarbamoyl)pentyl] karbamoyl] -4-methylpentyl) fl,8-naftalendikarbox53
CS 272231 82 imido)methyl]fosfinové kyseliny ve formě bílé, vymrazením vysušené pevné látky.
Analýza pro C29H40N5°7P ' 1,6 HBr (molekulová hmotnost 731,10) vypočteno 47,64 X C, 5,73 X H, 9,57 X N, 17,48 % 8r; bezvndý produkt 47,28 X C, 5,24 X H, 9,68 N, 17,49 X Br.
nalezeno 44,32 X C, 5,64 % H, 9,04 X N, 16,32 X Br, H20 : 6,7 X (R nebo S)-2-[C(ethoxy)(ftalimidomethyl)fosfinyl]methylJ-4-methylvalerová kyselina, která se používá v odstavci A) (ii), se připraví následujícím způsobem:
(a) Intenzívně míchaná směs 17,6 g (0,27 mol) krystalické fosfinové kyseliny a 43,6 g (0,2 mol) benzyl-2-isobutylakrylátu ve 400 ml dichlormethanu se ochladí na teplotu 0 °C a potom se k ní přikape 53,4 g (0,53 mol) triethylaminu, přičemž se teplota udržuje pod 5 °C. Po dokončení přídavku se za energického míchání přidá roztok 56,0 g (0,52 mol) trimethylsilylchloridu ve 100 ml dichlormethanu za udržování teploty 10 až 12 °C, Po 30 minutách se chladicí lázeň odstraní a směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti. Ke směsí se potom přidá 200 ml vody a 30 ml 10% roztoku kyseliny sírové. Organická fáze se oddě lí a promyje se 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Spojené vodné extrakty se zno vu extrahují 100 ml dichlormethanu a organická fáze se promyje 100 rol roztoku chloridu sodného a přidá se k již dříve získaným dichlormethanovýro extraktům. Po vysušení bezvodým síranem sodným se dichlormethan odstraní odpařením. Získá se 59,2 g [](RS)-2-C(benzyloxy) karbonylJ-4-methylpentyÍ}fosfinové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
£ξ>) Sloučenina připravená v předchozím odstavci se rozpustí v 600 ml ethylacetátu, k získanému roztoku se přidá 25,0 g S(-)-oí -methylbenzylaminu a roztok se ponechá 24 hodin krystalisovat. Krystalická sůl se izoluje filtrací, načež se po vysušení získá 34,0 g bílé pevné látky, která se ponechá přes noc překrystalovat ze směsi 120 ml ethanolu a 48 ml ethylacetátu. Pevný podíl se izoluje a vysuší se. Získá se 21,3 g krystalické soli, která se přes noc překrystaluje ze směsi 120 ml ethanolu a ethylacetátu. Takto se získá 16,8 g S(-)methylbenzylamoniové soli f(R nebo S)-2-(](benzyloxy)karbonýl]-4-methylpentyl*]fosfinové kyseliny ve formě bílých krystalů o teplotě tání 137 až 138 °C a 1^1535 = ~8>9 ° (c = 5 % v ethanolu).
(c) Suspenze 5,8 g soli připravené v předcházejícím odstavci ve 100 rol ethylacetátu se protřepává se 100 ml 10% roztoku kyseliny sírové, přičemž se získá čirý roztok. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Po odpaření se získá 4,0 g f(R nebo S)-2-[(benzyloxy)karbonyll-4-methylpentyl]fosfinové kyseliny ve formě bezbarvého oleje; |<rf |20 = -12,3 0 . (c = = 5 % v ethanolu). ^89 (d) 4,0 g sloučeniny připravené v předchozím odstavci se rozpustí ve 40 ml absolutního tetrahydrofuranu, který obsahuje 0,7 ml ethanolu, K získanému roztoku se přidá 3,1 g N,N -dicyklohexylkarbodiimidu a 0,17 g 4-dimethylaminopyridinu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, zbytek se trituruje s 50 ml ethylacetátu a dicyklohexylmočovina se odstraní filtrací. Filtrát se promyje 50 ml 5% roztoku hydrogensíranu draselného a potom 50 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení bezvodým síranem sodným se ethylacetát odstraní odpařením. Získá se benzyl-(R nebo S)-2-[(ethoxyfosfinyl)methyll-4-methylvalerát ve formě bezbarvého oleje; | cAijgg = 8,5° (c = 5 % v ethanolu).
(e) Směs 4,5 g benzyl-(R nebo S)-2-[[ethoxyfosfinyl]methyl]-4-methylvalerátu a 1,8 g diisopropylethylaminu ve 30 ml dichlormethanu se ochladí na ledové lázni za míchání a pod atmosférou dusíku. Potom se přidá 7 ml bis-(trimethylsilyl)acetamidu, směs se míchá 5 minut a potom se přidá N-brommethylftalimidu. Chladicí lázeň se odstraní a směs se nechá samovolně zahřát na teplotu místnosti. Po dalších 5 hodinách míchání se roztok promyje 50 mL 10% roztoku kyseliny sírové a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 6,6 g žlutého oleje, který se čistí metodou velmi rychlé chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a n-hexanu v poměru 3:1 jako elučního činidla. Takto se získá 4,5 g benzyl-(R nebo S)-2-[[(ethoxy)(ftalimidomethyl)fosfinyl]methylJ-4-methylvalerátu ve formě bezbarvého oleje.
(f) 4,5 g benzyl-(R nebo S)-2-[[(ethoxy)(ftalimidomethyl)fosfinyl]methyl]-4-methylvalerátu se rozpustí ve 120 ml ethanolu a získaný roztok se hydrogenuje v přítomnosti 1,6 g 10% paladia na aktivním uhlí po dobu 5,5 hodiny. Po filtraci a odpaření filtrátu se získá 3,0 g (R nebo S)-2-£[(ethoxy)(ftalimidomethyl)fosfinyl]methyí]-4-methyl-valerové kyseliny ve formě bílé pěny.
Příklad 45
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu IA), odst. iv), se z 0,35 g 2(R nebo S)-1 [(RS)-(ethoxy)[(2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-benz[de]-isochinol-2-yl)methyl]fosfinyl]methyl]-4 -methylvalerové kyseliny a 0,21 g dimethylamidu L-leucyl-L-alaninu získá 0,25 g N2-[N-1.2(R nebo S)-[[(RS)-(ethoxy)-[(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz[de] isochinol-2-yl)-irethyl]fosfinyl]methyl]-4-methylvaleryl]-L-leucyl]-N^-dimethyl-L-alaninamidu ve formě bílé pěny.
B) Postup
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4B) se z 0,11 g N2-[N-JT(R nebo S)-[[(RS)-(ethoxy)-[(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz[de]isochinol-2-yl)methyl]fosfinyl]methyl] -4 -methylvaleryl]-L-leucylJ-N^-dimethyl-L-alaninamidu získá 0,084 g
N2·· [N- [(R nebo S)-[[|.( 2,3-dihydro-l, 3-dioco-lH-bez[de] isochinol-2-yl]methylj(hydroxy)fosfinyl]rnethyrj-4-methylvaleryl-L-leucyl]-N'1'-dimethyl-L-alanilamidu ve formě bílé pevné látky.
CS 272231 8 2
Příklad 46
A) Příprava výchozí látky:
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1A), odst. iv), se z 0,53 g 2(R nebo S)-££(RS)~(ethoxy)£(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz £de] -isocbinol-2-yl)methyl]fosfinyl]met hyl]-4-raethylvalerové kyseliny a 0,21 g N-isopropylamidu L-valinu získá 0,49 g N2-£2-(R nebo S)-[£(RS)-(ethoxy)-(3,4-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz£de]isochinolin-2-yl-methyl)fosfinyl]methyl]-4-methylvalerylJ-N'''-isopropyl-L-valinamidu ve formě bílé pěny.
B) Postup n
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 4B) se z 0,33 g N -£2-(R nebo S)- ££(RS)-(ethoxy)-(3,4-dihydr o-l, 3-dioxo-lH-benz £de].isochinolin-2-yl-inethyl) fosf inyl] methyl]-4-methylvalerylJ-N^-isopropyl-L-valinamidu získá 0,28 g N2£2(R nebo S)-££(3,4-dihydro-1,3-dioxo-lH-benz[delisochinolin-2-yl-methyl)(hydroxy)fosfinyl]methyl]-4—methylvalerylI-N^-isopropyl-L-valinamidu ve formě bílého prášku o teplotě tání 243 až 245 °C.
Příklad 47
A) Příprava výchozí látky
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 36A), avšak za použití methansulfonylchloridu místo benzoylchloridu, se získá N2-£2(RS)-f£££L-2-£l-(methylsulfonyl)-L-2-pyrrolidinylkarboxamido]-4-methylvaleramido]methyl]-4-methylvaleryl]-N^-methy1-L-leucína raidu ve formě bílé pěny.
8) Postup
N2-£2(RS)-££££L-2-£l-(methylsulfonyl)-L-2-pyrrolidinylkarboxamido]-4-raethylvaleramido]methyl]-(ethoxy)fosfinyl]methylJ-4-methylvaleryl]-N1-methyl-L-leucinamid se nechá reagovat analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 37B), přičemž se získá N2-’£2(RS)” CCLP—2- £l-(methylsulfonyl)-L-2-pyrrolidinyl-karboxamido] -4-methyl] (hydroxy)fosfinyl] methyl]-4-methylvaleryl]-N^-methyl-L-leudinamid ve formě světle hnědé pevné látky obsahující bromovodíkovou kyselinu.
Následující příklady ilustrují farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny připravené postupem podle vynálezu:
Příklad A
Tablety, obsahující dále uvedené složky, se mohou připravovat obyvklým způsobem:
složka: na 1 tabletu sloučenina vzorce I 10,0 mg laktóza 125,0 mg kukuřičný škrob 75,0 mg mastek 4,0 mg hořečnatá sůl kyseliny stearové 1,0 mg hmotnost tablety
215,0 mg
Příklad B
Kapsle, obsahující dále uvedené složky, se mohou připravovat obvyklým způsobem:
složka na 1 kapsli
| sloučenina vzorce I | 10,0 | mg |
| laktóza | 165,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 20,0 | mg |
| mastek | 5,0 | mg |
hmotnost náplně kapsle 200,0 mg
Claims (20)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů fosfinová kyseliny obecného vzorce I x-ch-p-ch2-ch-co-nh-ch-co-nh-ch-r5 (I)OH ve kterémR1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;oR znamená alkylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku,R3 znamená postranní řetězec přírodní ot -aminokyseliny, ve kterém je kterákoli přítomná aminoskupina popřípadě acylována přírodní eí -aminokyselinou s tím omezením, že R3 neznamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,Λ ’R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, neboR3 a R^ znamenají společně skupinu vzorce (OHgJp-, kde n znamená číslo od 4 do 11 včetně,R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alky 57CS 272231 B2lové části, aX znamená buá cyklickou imidoskupinu odvozenou od 8-karboxy-l-naftalenoctové kyseliny nebo znamená skupinu obecného vzorce (a)Rc Rb Ra „liliRe - N - CH - CO - N - CH - CO - NH - (a), (L) (L) přičemž .Ra znamená postranní řetězec přírodní -aminokyseliny, ve kterém je kterákoli přítomná aminoskupina .popřípadě chráněna ve formě ftalimidoskupiny,Rb znamená atom vodíku nebo g hR a R znamenají společně trimethylenovou skupinu,Rc znamená postranní řetězec přírodní «Α -aminokyseliny, ve kterém je kterákoli přítomná aminoskupina popřípadě chráněna ve formě ftalimi doskupiny,Rb znamená atom vodíku nebo c dR a R znamenají společně trimethylenovou skupinu aRe znamená ethylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu odvozenou od alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhliku v alkanové části nebo benzoové kyseliny;nebo znamená skupinu obecného vzorce (b) (b), o · kdePal) znamenají společně skupinu vzorce-CH(Rf)-(CH(Rf -CH(Rf)-CH(Rf)-CH(Rf)-, -N(Rf)-CH(Rf)-C(Rf)=C(Rf)-, nebo přičemž fR znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo acylaminoskupinu, ve které je acylová část odvozena od v přírodě se vyskytující «^-aminokyseliny, ve které je aminoskupina popřípadě chráněna, neboP a Q znamenají společně popřípadě substituovaný mono-nebo polycyklický aromatický systém, ve kterém případná substituce zahrnuje jeden nebo několik substituentů zvolených ze skupiny, která je tvořena alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, fenylalkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, nitroskupinou, aminoskupinou, alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku;nebo skupinu obecného vzorce (c) (c) kde znamená zbytek monocyklického aromatického systému a znamená skupinu -0-, -NH- nebo -NR^-, přičemžRs znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku jakož i jejich farmaceuticky použitelných selí, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce IICS 272231 S2 ve kterémR1, R2, R3, R4, R5 a X mají shora uvedené významy aRs znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, působí bromovodíkovou kyselinou v octové kyselině nebo trifluoroctovou kyselinou v halogenovaném uhlovodíku nebo halogentrimethylsilanem, načež se popřípadě v získané sloučenině obecného vzorce I redukuje nitroskupina přítomná v cyklické imidoskupině ve významu symbolu X na sminoskupinu nebo se v získané sloučenině vzorce I přemění fenylalkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části přítomná.v cyklické imidoskupině ve významu symbolu X na hydroxyskupinu nebo se v získané sloučenině vzorce I halogenuje aromatický systém přítomný v cyklické imidoskupině ve významu symbolu X a popřípadě se získaná sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupím s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 4. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená alkylovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají významy uvedené v některén z bodů 1 až 3.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R znamená n-propylovou skupinu, isobutylovou skupinu nebo sek.butylovou skupinu a ogtatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 3.
- 6. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce IL, ve kterém R3 znamená isobutylovou skupinu, R4 znamená atom vodíku nebo R3 a R4 znamenají společně skupinu vzorce -(CH,)-,5 L n ve kterém n znamená číslo od 5 do 9 a R znamená .a.tom vodíku, zatímco ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 5.
- 7. Způsob podle kterékoli z bodů 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená isobutylovou skupinu, R4 znamená methylovou skupinu a R3 znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části, zatímco ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 5.Θ. Způsob podle bodu 7, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém R3 znamená karboxylovou skupinu nebo ethoxykarbonylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 7.
- 9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídají cí sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu vzorce (a) nebo (b), ve kterém každý subtistuent R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkanoylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 10. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu vzorce (b), ve kterémP a Q znamenají společně skupinu vzorce -C(Rí)=C(Rf)-, kde jeden ze substituentů Rf fznamená fenylovou skupinu a druhý substituent R znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, zatímco ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu vzorce (b), v němž P a Q znamenají společně 1,2-fenylovou skupinu nebo 2,3-naftylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny tvořené alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenem, hydroxyskupinou, aminoskupinou a alkanoylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 1.
- 12. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu vzorce (b), v němž P a Q znamenají společně 1,8-naftylenovou skupinu, která je popřípadě substituována alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinou nebo aminoskupinou a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 13. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu vzorce (c), v němž A znamená zbytek benzenového kruhu a Y znamená skupinu -NR9- a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodě 1.
- 14. Způsob podle kteréhokoli z bodů 1 až 8, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu vzorce (a), v němž Ra znamená postranní řetězec v přírodě se vyskytující -aminokyseliny, ve kterém je kterákoli přítomná aminoskupina popřípadě chráněna ve formě ftalimidoskupiny a Rb znamená atom vodíku, Rc a Rb znamenají společně trimethylenovou skupinu a Re znamená ethylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu nebo acylovou skupinu odvozenou od alkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkanové kyseliny s 1 až 6 atomy uhlíku v alkanové části nebo benzoové kyseliny, a ostatní substituenty mají význam uvedený v některém z bodů 1 až 8.
- 15. Způsob podle bodu 14, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu vzorce (a), v němž Ra znamená isobutylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 14.
- 16. Způsob podle bodu 14 nebo 15, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá od povídající sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém X znamená skupinu vzorce (a), v němž Re znamená benzyloxykarbonylovou skupinu nebo acetylovou skupinu a ostatní substituenty mají význam uvedený v bodu 14 nebo 15. .
- 17. Způsob podle bodu 1, vyznačující sa tím, žs ss jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku £(3-aminoftalimido)methyl££(RS)-4-metiiyl-2-££(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyrjkarbamoyl]pentyíJfosfinové kyseliny.
- 18. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku £(RŠ)-4-methyl-2-££(S)-3-methyl-l-(methylkarbamoyl)butyl]karbamoyl]pentyl](1,8-naftalendikarboximidomethyl)fosfinové kyseliny.
- 19. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku £(R nebo S)-4-methyl-2-£f(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]-karbamoyl]pentyl](l,8-naftalendikarboximidomethyl)fosfinové kyseliny.
- 20. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, žs ss jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku N-[’N-£(R nebo S)-2-[£[££N-£l-(benzyloxy) karbonyl] -L-prolyl]-L-leucyl] amino] methyl]hydroxyfosfinyl]methyl]-4-methylvaleryl|-L-leucyl]-L-alaninu.
- 21. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, Že se jako výchozí látky používá odpovídající sloučeniny obecného vzorce II za vzniku ££l,4-dihydro-2,4-dioxo-3(2H)-chinazoliny3] methyll-£C(R nebo S)-4-methyl-2-££(R nebo S)-2-oxo-3-azacyklotridecyl]karabmoyl]pentyljfosfinové kyseliny.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868629876A GB8629876D0 (en) | 1986-12-15 | 1986-12-15 | Phosphinic acid derivatives |
| GB878722245A GB8722245D0 (en) | 1986-12-15 | 1987-09-22 | Phosphinic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS900287A2 CS900287A2 (en) | 1990-03-14 |
| CS272231B2 true CS272231B2 (en) | 1991-01-15 |
Family
ID=26291694
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS879002A CS272231B2 (en) | 1986-12-15 | 1987-12-09 | Method of phosphinic acid's derivatives production |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4885283A (cs) |
| EP (1) | EP0276436B1 (cs) |
| CN (1) | CN1017337B (cs) |
| AU (1) | AU606901B2 (cs) |
| CA (1) | CA1326737C (cs) |
| CS (1) | CS272231B2 (cs) |
| DE (1) | DE3786250T2 (cs) |
| DK (1) | DK641687A (cs) |
| ES (1) | ES2056810T3 (cs) |
| FI (1) | FI89059C (cs) |
| HU (1) | HU203109B (cs) |
| IE (1) | IE62334B1 (cs) |
| IL (1) | IL84766A (cs) |
| MC (1) | MC1881A1 (cs) |
| NO (1) | NO171788C (cs) |
| NZ (1) | NZ222824A (cs) |
| PH (1) | PH25030A (cs) |
| PT (1) | PT86366B (cs) |
| ZW (1) | ZW23187A1 (cs) |
Families Citing this family (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0347840B1 (en) * | 1988-06-23 | 1995-12-27 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Phosphinic acid derivates |
| US5189178A (en) * | 1990-11-21 | 1993-02-23 | Galardy Richard E | Matrix metalloprotease inhibitors |
| US5239078A (en) * | 1990-11-21 | 1993-08-24 | Glycomed Incorporated | Matrix metalloprotease inhibitors |
| US5114953A (en) * | 1990-11-21 | 1992-05-19 | University Of Florida | Treatment for tissue ulceration |
| US5183900A (en) * | 1990-11-21 | 1993-02-02 | Galardy Richard E | Matrix metalloprotease inhibitors |
| US5268384A (en) * | 1990-11-21 | 1993-12-07 | Galardy Richard E | Inhibition of angiogenesis by synthetic matrix metalloprotease inhibitors |
| CA2058797A1 (en) * | 1991-02-01 | 1992-08-02 | Michael John Broadhurst | Amino acid derivatives |
| FR2676059B1 (fr) * | 1991-05-02 | 1993-07-23 | Commissariat Energie Atomique | Nouveaux derives de peptides utilisables comme inhibiteurs de collagenases bacteriennes. |
| EP0520573A1 (en) * | 1991-06-27 | 1992-12-30 | Glaxo Inc. | Cyclic imide derivatives |
| AU3475393A (en) * | 1992-01-15 | 1993-08-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents |
| US5326760A (en) * | 1992-06-29 | 1994-07-05 | Glaxo, Inc. | Aminobutanoic acid compounds having metalloprotease inhibiting properties |
| US6037472A (en) * | 1993-11-04 | 2000-03-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Matrix metalloprotease inhibitors |
| AU5825094A (en) * | 1993-11-19 | 1995-06-06 | Astra Aktiebolag | Novel dipeptide derivatives |
| GB9405076D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Inst Of Ophtalmology | A medical use of matrix metalloproteinase inhibitors |
| US5476847A (en) * | 1994-06-29 | 1995-12-19 | Schering Corporation | Derivatives of phosphinic acid useful as endothelin converting enzyme inhibitors |
| US5840698A (en) * | 1994-10-27 | 1998-11-24 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of collagenase-1 and stormelysin-I metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| US5831004A (en) | 1994-10-27 | 1998-11-03 | Affymax Technologies N.V. | Inhibitors of metalloproteases, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use |
| US6011021A (en) * | 1996-06-17 | 2000-01-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Methods of cancer treatment using naaladase inhibitors |
| FR2730235A1 (fr) * | 1995-02-06 | 1996-08-09 | Commissariat Energie Atomique | Nouveaux derives de peptides utilisables comme inhibiteur de l'endopeptidase a zinc 24-15 |
| KR19990072009A (ko) * | 1995-08-12 | 1999-09-27 | 게리 이. 프리드만 | 메탈로프로티나제 방해제, 그를 포함하는 약제 조성물 및 약제로서의 용도, 그리고 그의 제조방법 및 제조에 유용한 중간체 |
| US6500948B1 (en) | 1995-12-08 | 2002-12-31 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof |
| ATE225343T1 (de) * | 1995-12-20 | 2002-10-15 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease inhibitoren |
| US5795877A (en) * | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US5863536A (en) * | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
| US5672592A (en) * | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
| US6054444A (en) | 1997-04-24 | 2000-04-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphonic acid derivatives |
| US5902817A (en) * | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
| US6025345A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
| US6025344A (en) * | 1996-06-17 | 2000-02-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain dioic acid derivatives useful as NAALADase inhibitors |
| US6071965A (en) * | 1996-06-17 | 2000-06-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic alkanoic acid derivatives |
| US5977090A (en) * | 1996-09-27 | 1999-11-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating compulsive disorders using NAALADase inhibitors |
| TR199802638T2 (xx) | 1996-06-17 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Kanser tedavisinde naaladase inhibit�rleri kullan�m�. |
| US6384022B1 (en) | 1996-06-17 | 2002-05-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Prodrugs of NAALAdase inhibitors |
| US6046180A (en) * | 1996-06-17 | 2000-04-04 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | NAALADase inhibitors |
| ES2175415T3 (es) * | 1996-07-18 | 2002-11-16 | Pfizer | Inhibidores de metaloproteasas matriciales basados en fosfinato. |
| US6953788B1 (en) | 1996-09-19 | 2005-10-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase |
| US5962521A (en) | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
| US6174915B1 (en) | 1997-03-25 | 2001-01-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| US6008243A (en) * | 1996-10-24 | 1999-12-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use |
| US5985900A (en) * | 1997-04-01 | 1999-11-16 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses |
| US5981209A (en) * | 1997-12-04 | 1999-11-09 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Use of NAALADase activity to identify prostate cancer and benign prostatic hyperplasia |
| US6028216A (en) * | 1997-12-31 | 2000-02-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Asymmetric syntheses and intermediates for preparing enantiomer-enriched hydroxyphosphinyl derivatives |
| US6121252A (en) * | 1998-03-30 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphinic acid derivatives |
| US6329418B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-12-11 | The Procter & Gamble Company | Substituted pyrrolidine hydroxamate metalloprotease inhibitors |
| US6265609B1 (en) | 1998-07-06 | 2001-07-24 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Thio-substituted pentanedioic acid derivatives |
| US6395718B1 (en) * | 1998-07-06 | 2002-05-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting angiogenesis using naaladase inhibitors |
| JP4503836B2 (ja) | 1998-07-06 | 2010-07-14 | エイザイ インコーポレイテッド | 医薬化合物及び組成物として有用なＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤 |
| NZ525513A (en) | 1998-08-07 | 2004-09-24 | Pont Pharmaceuticals Du | Succinoylamino lactams as inhibitors of Abeta protein production |
| HRP990246A2 (en) | 1998-08-07 | 2000-06-30 | Du Pont Pharm Co | Succinoylamino benzodiazepines as inhibitors of a beta protein production |
| AU1618000A (en) * | 1998-11-12 | 2000-05-29 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Use of radioligands to screen inhibitors of amyloid-beta peptide production |
| US6737038B1 (en) | 1998-11-12 | 2004-05-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of small molecule radioligands to discover inhibitors of amyloid-beta peptide production and for diagnostic imaging |
| US6313159B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Metabotropic glutamate receptor ligand derivatives as naaladase inhibitors |
| GB9922577D0 (en) * | 1999-09-23 | 1999-11-24 | Center For Clinical & Basic Re | Substituted phosphinate based peptide derivatives |
| US6696456B1 (en) | 1999-10-14 | 2004-02-24 | The Procter & Gamble Company | Beta disubstituted metalloprotease inhibitors |
| KR20030005229A (ko) * | 2000-03-21 | 2003-01-17 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 메탈로프로테아제 저해제를 함유하는 탄소환식 측쇄 |
| CA2401728A1 (en) * | 2000-03-21 | 2001-09-27 | The Procter & Gamble Company | Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors |
| PL365444A1 (en) | 2000-03-21 | 2005-01-10 | The Procter & Gamble Company | Heterocyclic side chain containing, n-substituted metalloprotease inhibitors |
| BR0106717A (pt) | 2000-06-01 | 2002-04-16 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Compostos, composição farmacêutica e usos dos compostos de lactama inovadora |
| US8283135B2 (en) | 2000-06-30 | 2012-10-09 | The Procter & Gamble Company | Oral care compositions containing combinations of anti-bacterial and host-response modulating agents |
| AU2003233154A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Pfizer Inc. | Metabolites of prinomastat and their sythesis |
| CA2938919C (en) * | 2014-02-28 | 2020-12-29 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Charged linkers and their uses for conjugation |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4226610A (en) * | 1978-04-15 | 1980-10-07 | Meiji Selka Kaisha, Ltd. | Herbicidal compounds, preparation thereof and herbicides containing the same |
| JPS60163899A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害ペプチド類 |
| US4661473A (en) * | 1984-03-27 | 1987-04-28 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing peptide isosteres |
| EP0210545A3 (en) * | 1985-07-24 | 1988-07-20 | Merck & Co. Inc. | Phosphorous containing enzyme inhibitors |
| EP0209848A3 (en) * | 1985-07-24 | 1988-07-27 | Merck & Co. Inc. | Enzyme inhibitors |
-
1987
- 1987-11-30 ZW ZW231/87A patent/ZW23187A1/xx unknown
- 1987-12-01 US US07/126,643 patent/US4885283A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-03 AU AU82176/87A patent/AU606901B2/en not_active Ceased
- 1987-12-07 CA CA000553634A patent/CA1326737C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-07 DK DK641687A patent/DK641687A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-12-07 NZ NZ222824A patent/NZ222824A/xx unknown
- 1987-12-09 IL IL8476687A patent/IL84766A/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-09 CS CS879002A patent/CS272231B2/cs unknown
- 1987-12-10 ES ES87118328T patent/ES2056810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-10 MC MC871933A patent/MC1881A1/xx unknown
- 1987-12-10 EP EP87118328A patent/EP0276436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-10 DE DE87118328T patent/DE3786250T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-11 HU HU875593A patent/HU203109B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 NO NO875214A patent/NO171788C/no unknown
- 1987-12-14 CN CN87101164.6A patent/CN1017337B/zh not_active Expired
- 1987-12-14 PH PH36216A patent/PH25030A/en unknown
- 1987-12-14 IE IE338387A patent/IE62334B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-12-14 FI FI875484A patent/FI89059C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-15 PT PT86366A patent/PT86366B/pt not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-09-22 US US07/410,779 patent/US5006651A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI89059B (fi) | 1993-04-30 |
| CS900287A2 (en) | 1990-03-14 |
| FI875484A7 (fi) | 1988-06-16 |
| NZ222824A (en) | 1990-08-28 |
| CN87101164A (zh) | 1988-06-29 |
| EP0276436B1 (en) | 1993-06-16 |
| DE3786250T2 (de) | 1993-10-07 |
| AU8217687A (en) | 1988-06-16 |
| AU606901B2 (en) | 1991-02-21 |
| NO875214L (no) | 1988-06-16 |
| HU203109B (en) | 1991-05-28 |
| NO171788C (no) | 1993-05-05 |
| DK641687A (da) | 1988-06-16 |
| IE62334B1 (en) | 1995-01-25 |
| CA1326737C (en) | 1994-02-01 |
| CN1017337B (zh) | 1992-07-08 |
| PH25030A (en) | 1991-01-28 |
| DK641687D0 (da) | 1987-12-07 |
| US4885283A (en) | 1989-12-05 |
| DE3786250D1 (en) | 1993-07-22 |
| NO171788B (no) | 1993-01-25 |
| ZW23187A1 (en) | 1988-06-29 |
| IL84766A (en) | 1994-02-27 |
| MC1881A1 (fr) | 1989-01-24 |
| US5006651A (en) | 1991-04-09 |
| HUT46699A (en) | 1988-11-28 |
| EP0276436A1 (en) | 1988-08-03 |
| IL84766A0 (en) | 1988-05-31 |
| FI89059C (fi) | 1993-08-10 |
| NO875214D0 (no) | 1987-12-14 |
| ES2056810T3 (es) | 1994-10-16 |
| PT86366B (pt) | 1990-11-20 |
| FI875484A0 (fi) | 1987-12-14 |
| IE873383L (en) | 1988-06-15 |
| PT86366A (en) | 1988-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS272231B2 (en) | Method of phosphinic acid's derivatives production | |
| DE69130408T2 (de) | Endothelinantagonistische Peptidderivate | |
| DE69533991T2 (de) | Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren | |
| BG60794B2 (bg) | Производни на аминокиселина | |
| HU199842B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US5162336A (en) | Tetrahydro-pyrido-indoles as cholecystokinin and gastrin antagonists | |
| CA2283704A1 (en) | Thrombin inhibitors | |
| HU185986B (en) | Process for preparing substituted n-/carboxy-alkyl/-amino-acyl-proline dipeptide derivatives | |
| EP0445467A1 (en) | Renin inhibitors and antiviral agents | |
| EP0428849A2 (de) | Inhibitoren retroviraler Proteasen | |
| AU2014392A (en) | Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides | |
| US6143886A (en) | Azepinone compounds useful in the inhibition of ACE and NEP | |
| HU204285B (en) | Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69610145T2 (de) | Benzo-kondensierte Azepinon-und Piperidinonverbindungen, nützlich als ACE-und NEP-Inhibitoren | |
| IE64509B1 (en) | Novel derivatives of l-proline their preparation and their biological uses | |
| FR2733995A1 (fr) | Inhibiteurs de l'inactivation de neuropeptides endogenes notamment la cholecystokinine, leurs procedes de preparation leur utilisation comme medicaments et procede de criblage de medicaments | |
| CA1329680C (en) | N-heterocyclic alcohol derivatives | |
| US5932606A (en) | Pyrazinone, pyridinone, piperidine and pyrrolidine thrombin inhibitors | |
| EP0222523A2 (en) | Difluorocyclostatine containing polypeptides | |
| DE4030350A1 (de) | Inhibitoren retroviraler proteasen | |
| HU198077B (en) | Process for producing substituted aminoalkanoyl aminoalkylphosphonates | |
| KR960003549B1 (ko) | 글루타민산 유도체 | |
| JPS63156796A (ja) | ホスフイン酸誘導体 | |
| CS250699B2 (en) | Method of octahydro-6-azaindole's depetidic derivatives production | |
| HU198720B (en) | Process for producing pyridazodiazepines and pharmaceutical compositions containing them |