CN1104634A - 具有氨磺酰基和脒基的化合物,其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的主题是下述式I化合物。
这些化合物对于存在于中枢和外周神经系统的
神经肽Y(NPY)的生物受体具有亲合性。
Description
本发明涉及同时具有特别是取代的氨磺酰基和脒基的新化合物,用于制备这些化合物的方法和含有这些化合物的药物组合物。
这些化合物对于存在于中枢和外周神经系统中的神经肽Y即NPY的生物受体特别具有某些亲合性。
神经肽Y仅在约10年前被发现,并且很少的兴奋剂或拮抗剂是现在已知的它的非多肽受体,特别是因为它们在胃肠道中的降解作用,使之不易于应用在治疗中;在Drugs of the Future 17(Ⅰ)39-45(1992)中的最新评述中提到benextrarine、磷酸肌醇酯和由胍基烷基咪唑衍生得到的抗组胺。
与本发明的化合物结构相似的化合物已描述在EP-A-0,236,163和EP-A-0,236,164中。它们用下式A表示:
式中R′1、R′2、R′3和R′4主要是烷基或苯基,这些化合物是抗凝剂和抗血栓形成剂,这样从该文献不能导出本发明化合物的活性。
本发明的化合物相应于下述式Ⅰ化合物及这些化合物与酸的加成盐。
式中
Ar1代表由C1、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基或(C1-C4)二烷基氨基任意取代的萘基、苯基、喹啉基或异喹啉基;
Ar2代表由C1、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基任意取代的苯基或噻吩基;
R1、R2和R′2是相互无关的,它们是H或(C1-C4)烷基;
R1什么都不代表时,N连接在Ar2上,并且R2和R′2任意形成双键;
或者R1或R2连接在Ar2上并代表(C1-C3)亚烷基;
R3和R4相同或不同,它们代表H、(C1-C4)烷基,或与其相连的氨原子形成选自吡咯烷、哌啶和六氢吖庚因的(C5-C7)饱和杂环;
Z1代表由(C5-C7)环烷基或苯基任意中断或延长的(C1-C12)亚烷基;
Q1代表甲基、氨基、烷氧基羰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(C5-C7)饱和杂环氨基、脒基、烷基脒基、胍基、烷基胍基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、羟基、烷氧基、(C2-C8)烷氧基羰基、氨基(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷基氨基或氨基甲酰基,苯基或由C1、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基取代的苯基;
Q2代表H或烷基;
Q3代表H或(C1-C4)烷基;
或Q1和Q3相连形成杂环和一起代表(C2)或(C3)亚烷基,而Z1什么都不代表。
直链或支链烷基和烷氧基是指(C1-C4)烷基和烷氧基,除非另有说明。饱和的杂环氨基可以是吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基或4-烷基哌嗪基。所说的苯基可以被Cl、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基取代,除非另有说明。
所说的盐通常用药物上可接受的酸来制备,但用于提纯或分离式Ⅰ产物的其他酸的盐也构成本发明的一部分。
通常式Ⅰ化合物包括两个不对称碳原子;4个纯对映体及其以任何比例的混合物包括在本发明的范围内。
本发明的化合物可以由下述式Ⅱ化合物来制备,
该制备是通过已知方法进行的,本领域的普通技术人员将能够变换所用产物的反应性和溶解性。
用于合成脒的许多方法描述在参考书“The chemistry of amidines and inidates”[D.G.Neilson Ed Saul Patai;Wiley & Sons-P.389-394(1975)]中,通常,在所谓的Pinner反应中,通过与在强酸介质中的醇进行反应,腈转化成酰亚胺化物(imidate)的盐,并且这种亚氨基酯任意以游离的形式与下达式Ⅲ的胺反应,
该反应在非反应性极性溶剂(优选在醇中)进行,反应温度在0℃和该溶剂的回流温度之间。
大多数这些胺(Ⅲ)是已知的,而新产物可以通过使用本技术领域的普通技术人员熟知的原理和方法来制备。例如其中Q1为咪唑基的衍生物,可以参考US3,881,016和Synth.Communic.17,223-227(1987)或其中Q1为叔丁氧基羰基氨基的衍生物,可参考Synth.Communic.20(16),2559-2564(1990)。
其中Q1代表NH2或烷基氨基的式Ⅰ化合物可通过其中Q1为叔丁氧基羰基氨基的式Ⅰ化合物的水解来制备。
其中Q1代表取代或未取代的胍基的式Ⅰ化合物可以通过其中Q1=NH2的下式化合物:
(式中,R代表H或烷基,Z代表离核试剂,如SO3H),在例如在Tetrahedron letters 3183-3186(1988)中所述的条件下,与亚氨基氨基甲磺酸反应来制备。N-甲基氨基亚氨基甲磺酸可按照J.Org.Chem.51 1882(1986)中所述的方法得到。
在杂环中含有脒基的式Ⅰ化合物可以用本身已知的方法通过二胺H2N-(CH2)n-NH2(式中n为2或3)与亚氨基酯反应来制备,对于上述的制备来说,是任意通过二胺进行反应的,在所说的二胺中,其中基团之一通过在成环之前将被除去的不稳定的基团保护。
用于制备其中Ar1为萘基,R1=R2=R′2=H的式Ⅱ的腈的某些方法描述在EP-A-0,236,163中,并可将其作为参考文献。上述的方法特别是用于由4-氰基苯基丙氨酸的每种纯立体异构体制备纯对映体,在所说的立体异构体中,任意以被如式Ⅰ中的R3和R4取代的酰胺的形式将羧酸基保护;这种化合物将与下述式Ⅳ的α-氨基酸反应,
用于制备酰胺的方法是通过羧基和氨基(其被2个不对称碳原子所携带)反应,并在任一这些不对称碳原子的周围没有外消旋的情况下进行的。这些方法也可在许多涉及默化学的出版)中找到,特别是可在The Peptides,Ed.E.Cross and J.Meienhofer Vol.1,65-104(1979)-Acad.Press中找到。
通常,是在温度为0和40℃之间,在惰性溶剂如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中,在至少一当量叔胺如三乙胺存在下或优选在N-乙基吗啉存在下发生这些反应。
用常规方法可得到氨磺酰基
,该方法是在碱存在下,任意在两相介质中,在相转催化剂存在下,将磺酰氯Ar1-SO2-Cl与氨基酸Ⅳ或相应的烷基酯,或与下述式Ⅴ的腈反应。
当R1与H不同时,在碱存在下,通过R1X(式中R1为H,X代表卤原子或磺酸酯基)与磺酰胺Ⅱ反应可得到腈Ⅱ。
式Ⅳα-氨基酸或相应的脂族酯是已知化合物,或者可通过与已知衍生物所使用的相似方法来制备。特别是可参考“Chemistry of the amino acids”[Greenstein′和M.winitz,J.Wiley & Sons Inc.ed.,(1961)P.697-714和P.2693-2770]和“Chemistry and Biochemistry of the amino acios”(G.C.Barrett,Chapman和Hall Itd.ed.,1985,P.246-353)。例如,通过如在Synthesis313-315(1984)中所述的席夫碱的方法,当R2′=H时,可按照下述反应路线来进行反应,
式中,R1″和R2″代表苯环,R3″代表烷基,Ar2具有与式Ⅰ中相同的意义。
其中R2不同于H的式Ⅳ的氨基酸可通过相似的方法得到。既然是这样,在碱如碱金属醇盐存在下,于-70℃-+25℃下,席夫碱在四氢呋喃中依次用Ar2CH2X和R2X进行烷基化。
为了得到以一种纯对映体形式存在的式Ⅳ氨基酸或相应的酯,可按照已知方法,用任意的活性酸或碱,来进行外消旋物的盐的分级重结晶。一种式Ⅳ的氨基酸的外消旋酯的对映体也可以被分离,其是以相应的氨基酸的形式通过用立体有择酶如α-胰凝乳蛋白酶进行外消旋混合物的酶水解来达到的,所述的方法特别是描述在Journal of Biochemistry 19,877-811(1971)中。
式Ⅰ化合物的盐是在溶剂中通过选择的酸与式Ⅰ的脒进行反应来制备的;所得盐的分离是在溶剂蒸馏后或另外加入非溶剂使其沉淀后进行。
式Ⅰ化合物和其药物上可接受的盐结合到神经肽Y(NPY)的生物受体上,所说的神经肽Y是一种36-氨基酸的肽,其具有多种生物活性,特别是在中枢神经或心血管系统中。NPY调节精神运动性活性、焦虑和镇静作用,它是从食物摄取的兴奋剂;它在抑郁症、记忆过程、某些性欲行为和癫痫中起作用;它抑制胰岛素、高血糖素和黄体化激素的分泌;它对肾起作用,特别是对血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统起作用;最后,它是有效力的血管收缩药物。可参考发表在Drugs of the Future 17(1)39-45(1992)中的评述,其也提到了NPY的拮抗剂的潜在的治疗活性。
本发明化合物对于NPY受体的亲合性可在鼠皮质膜上在体外使用由Unden等人在Eur.J.Biochem 145.525-530(1984)中所述的方法来证明;在这些条件下,在下文中举例说明的本发明化合物具有IC50值(NPY结合到它的受体上被抑制50%的浓度)在10nM和10μM之间,而对于NPY的IC50值为0.5nM。
亲合性(Affin)化合物可以是对肽NPY的受体起作用的兴奋剂或拮抗剂。
NPY的拮抗活性可在被刺毁脑脊髓的鼠中使用在Proc.Soc.Exp.Biol.Med.64,453-455(1947)中所述的方法得到证明。在这些条件下,当动物用本发明的拮抗剂治疗时,NPY的施用具有降低或甚至抑制高血压的作用。
近来,没有特效的高亲合性的拮抗剂和具有竞争性的拮抗剂是已知的,并且本发明的化合物是特别有价值的;它们可有益于用作抗高血压剂或特别是对于它们的血管舒张活性来说,它们可用于治疗咽峡炎pectoris,或用于抗冠状和大脑的血管痉挛以及治疗动脉粥样硬化合充血性(congeolive)心力衰竭。这些化合物也可用作减食欲剂、抗抑郁药或安定药,以便减轻焦虑或调节某些性欲行为的疾病。它们也将在治疗炎症、过敏反应、某些胃肠疾病如节段性回肠炎或调节食物摄取方面具有实际的意义,或者,当给出分解脂肪的活性时,在治疗过度肥胖方面也具有实际的意义;它们也是免疫调节剂。它们可用于所有的NPY依赖的病状或疾病中。
因此,本发明也涉及药物组合物,该组合物包括作为活性组分的或Ⅰ化合物的一种对映体、它的一种混合物或其与药物上可接受的酸形成的盐,以及赋形剂,其适合于通过口服途径、注射或经皮途径而施用。日剂量将取决于所要治疗的病状和患者。
本发明涉及药物组合物,该组合物包括治疗有效量的本发明的化合物或其任何药物上可接受的盐和适合的赋形剂。
所说赋形剂的选择取决于药物制剂和所需施用的途径。
对于本发明的药物组合物来说,其可用作口服、舌下、表皮下、肌内、静脉内、局部、气管内、鼻内、经皮或直肠施用,上述式(Ⅰ)的活性组分或其任何盐可以以与常规药物载体混合的单一剂量形式施用于动物和人,以用于治疗或预防上述的疾病或病状。
适合施用的单一剂量形式包括口服形式如片剂、明胶胶囊、散剂、粒剂、口服溶液或悬浮液,以及用于舌下、颊、气管内、鼻内施用的形式,用于表皮下、肌内或静脉内施用的形式和用于直肠施用的形式。
对局部施用而言,本发明的化合物可配制成霜、软膏或洗液。
为了保证所需的预防或治疗数果,活性组分的剂量可以在每Kg体重和每天0.01至50mg范围内变化,
每单一剂量可包括的与药物载体结合的活性组分为0.5至1000mg,优选1至500mg。所说的单位剂量每天可施用1至5次,以致每天施用0.5至5000mg,优选1至2500mg。
当固体组合物如片剂被制备时,主要活性组分与药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶等混合;片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其他适合的物质涂膜,或者它们用这样的方法处理,以致使它们具有持续的或延时的活性并连续释放预先决定的活性组分的量。
明胶胶囊的制剂是通过活性组分与稀释剂混合并将所得混合物注入到软或硬明胶胶囊中得到。
以糖浆或酏剂形式的制剂以及用于施用滴剂的制剂可包括活性组分以及增甜剂(优选具有可忽略的生热值的增甜剂)、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及调味剂和适合的着色剂。
水分散性散剂或粒制可包括活性成分及与之相混合的分散剂、湿润剂、悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮,以及增甜剂或气味校正剂。
对于直肠给药来说,使用栓剂,其是用在直肠温度下熔化的粘合剂如可可油或聚乙烯醇来制备的。
对于肠胃外的施用而言,使用含水悬浮液、等渗盐水溶液和无菌注射溶液,其含有药物上可接受的分散剂和/或湿润剂如丙二醇或丁二醇。
当适合用一种或多种载体或添加剂时,活性组分也可以以微胶囊的形式配制。
本发明的组合物可以同时包括上述式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐、可用于治疗上述疾病或病状的其他活性组分。
其中Z1代表亚甲基环已基亚甲基,Q1代表氨基、烷氨基或二烷氨基,R3和R4与和包仿相连的氮原子构成吡咯烷基,Ar2代表苯基或甲氧基苯基,Ar1代表萘基和Q2、Q3、R1、R2和R2′如同式(Ⅰ)中所定义的化合物(Ⅰ)更是特别优选的。
在下文中,描述了本发明化合物的实施例和制备方法。首先,通过实例来说明用于合成的一些中间体化合物的制备。
通常,式Ⅰ化合物含有两个不对称碳原子,并且可以以两个非对映异构体的外消旋对(其相应的比例取决于操作条件,结果给出它们不同的物理性质)的混合物的形式进行分离。当含有不对称碳原子的起始原料不是外消旋混合物而是富含一种或另一种对映体时,最终产物通常将不是两个外消旋物的混合物,除非如果操作条件引起外消旋作用。
在下文中所述的式Ⅰ的产物中,两个外消旋对的相应比例是通过常规方法如高效液相色滤法或核磁共振谱法来测定。
所分离的式Ⅱ的腈是非对映异构体的等摩尔混合物,除非另有说明。
A.制备磺酰胺
N-(2-萘基磺酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸
将46.8ml 1N NaOH 水溶液加入到5g 1,2,3,4-四氢异喹啉-3-羧酸盐酸盐的150ml二噁烷的悬浮液中,接着,缓慢加入5.3g 2 -萘磺酰氯和1N NaOH 溶液,以便保持PH为约10。加入结束后,在加入150ml CH2Cl2之前,该混合物在约20℃连续搅拌3小时。在酸化水相达PH2后,分离有机相并用150ml CH2Cl2反萃取水相。干燥和浓缩有机相,残余物通过硅胶色谱提纯,用二氯甲烷和甲醇(80/20-V/V)的混合物洗脱。以半水合物的形式得到7g磺酰胺,m.p.=110℃。
N-(3,4-二氯苯基磺酰基)-O-N-甲基酷氨酸
在搅拌的同时,将5g 3,4-二氯苯基磺酰氯加入到在35ml CH2Cl2和50ml饱和碳酸钾水溶液中的3.8g O-N-甲基酪氨酸乙酯的混合物中。一夜后,除去固体,分离有机相,水相用CH2Cl2反萃取。干燥和浓缩有机相,残余物在硅胶上进行色谱分离,CH2Cl2和CH3OH(95/5-V/V)的混合物洗脱。得到6.8g外消旋N-(3,4-二氯苯基磺酰基)-O-N-甲基酪氨酸乙酯,该产物的溶点为99℃。上述的酯在含有9.5ml 5N KOH 水溶液的100mlC2H3OH 中水解,酸化后,得到5.5g相应的酸,其溶点为183℃。
用相同的方法制备下述化合物:
· N-(2-萘基磺酰基)苯丙氨酸
m.p.=146℃(甲基酯:m.p.=144℃)
· N-(2-萘基磺酰基)-O-N-甲基酪氨酸
m.p.=174℃(乙基酯:m.p.=138℃)
· N-甲基-N-(2-萘基磺酰基)苯丙氨酸
m.p.=122℃(甲基酯:m.p.=106℃)
· N-(2-萘基磺酰基)-2-氨基-2-茚满羧酸
m.p.=264℃
· N-(5-异喹啉基磺酰基)-α-甲基苯丙氨酸
(乙基酯:m.p.=60℃)
· N-(8-喹啉基磺酰基)-O-N-甲基酪氨酸
m.p.=228℃
· N-(2-萘基磺酰基)-O-N-苄基酪氨酸
m.p.=182℃
· N-(1-萘基磺酰基)-2,4-二甲基苯丙氨酸
m.p.=220℃
(乙基酯:m.p.=134℃)
· N-(4-甲苯基磺酰基)-4-氯苯丙氨酸
m.p.=164℃
(乙基酯:m.p.=114℃)
起始原料2-氨基-2-茚满甲酸乙酯可由N-二苯基亚甲基甘氨酸乙酯来制备:在-70℃下,将25g N-二苯基亚甲基甘氨酸乙酯加入到含有10.5g叔丁醇钾的1500ml四氢呋喃中,接着,缓慢加入12.6ml α,α-(二溴)-邻二甲苯,12小时后,加入10.5g叔丁醇钾。使混合物返回至室温,12小时后,向该介质中加入饱和NH4Cl水溶液。减压蒸馏除去溶剂,残余物用(C2H5)2O萃取。被分离的有机相于室温下与150ml 1N HCl 水溶液一起搅拌16小时。该水溶液用(C2H5)2O洗涤3次后、通过加入NaHCO3将其调至PH8,用CH2Cl2将13.4g所需的酯从其中萃取出来。
m.p.=56℃。
B.制备(4-氰基)苯基丙氨酰基酰胺
1.(4-氰基)苯基丙氨酸的乙基酯
将7.23g溴化四丁铵、93g Na2CO3,然后将60g N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯加入到40.4g 4-(溴甲基)苄腈的460ml无水CH3CN的溶液中。该介质在其回流温度下保持4小时,然后,分离出固体物,并减压蒸馏除去溶剂。残余物溶于1升(C2H5)2O中,过滤后,将其浓缩至500ml,然后向其中加入300ml 1N HCl 水溶液。搅拌16小时后,滗析混合物,并将分离的水相的PH调至约8。在CH2Cl2中将最终产物从其中萃取出来。从所说的盐酸盐(熔点为170℃)中以油状物形式得到34.8g酯。
2.通过酶催化水解来分离上述酯的左旋和右旋异构体。
于约25℃下,在1升0.1M CH3COONa水溶液(通过加入0.1 N NaOH 水溶液将其pH调至在6.5和6.8之间)中,将10g外消旋酯、20mg α-胰凝乳蛋白酶和0.9g牛血清白蛋白搅拌16小时。该介质在滑石上然后在活性炭上过滤后,于约35℃通过减压蒸馏除去溶剂的一半,并通过加入NaOH将剩余的水溶液调至pH8,然后用CH2Cl2萃取。有机相经常规处理后,得到4.5g油状左旋2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯
碱性水溶液含有相应于其他对映体酸的钠盐。酸化至pH4后,接着冻干,分离出含有左旋氨基酸的白色粉末。
3.N-(叔丁氧基羰基)-4-氰基苯基丙氨酸
于5℃下,将20ml 1N NaOH 水溶液和4.34g碳酸二叔丁基酯加入到4.34g 4-氰基苯基丙氨酸乙酯的70ml二噁烷的溶液中,返至室温并搅拌3小时后,反应介质浓缩至干;然后将100ml水注入在残余物上,用CH3COOC2H5洗涤后,通过加入KHSO4溶液将水溶液调至pH2;然后由CH2Cl2萃取最终产物。
4.1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)]丙酰基吡咯烷。
于0℃下,将1.98g吡咯烷和3g羟基苯并三唑加入到含有5.4g N-(叔丁氧基羰基)-4-氰基苯基丙氨酸的70mlCH2Cl2中,接着,于约-5℃下,加入4g二环已基碳化二亚胺的30ml CH2Cl2的溶液,在20℃下搅拌16小时后,过滤有机相,用饱和Na2CO3水溶液然后用pH2的KHSO4溶液最后用水洗涤。经常规处理后,得到4.73g其伯氨基被叔丁氧基羰基保护的所需衍生物。该保护基可通过酸的作用除去:其方法是,将该化合物溶于50ml乙酸乙酯中,并于约0℃下加入50ml在15℃下用HCl饱和的乙酸乙酯溶液;于约20℃搅拌2小时后,除去溶剂并得到所需产物的盐酸盐。
该外消旋盐酸盐的熔点为224℃。
由左旋酯制备的对映体是左旋的:
在相同测定条件下,而由左旋残留氨基酸制备的对映体是右旋的。
5.1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)]丙酰基哌啶。
所说的外消旋盐酸盐的熔点为218℃;中间体N-(叔丁氧基羰基)化合物的熔点为132℃。
6.[N-甲基-N-乙基]-2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰胺。
该外消旋盐酸盐熔点为228℃。
C.制备式Ⅱ化合物
1.通过磺酰胺与(4-氰基)苯基丙氨酰胺反应来制备。
1-(2-[2-(3,4-二氯苯基氨磺酰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物1)
于0℃下,将2.5g N-(3,4-二氯苯基磺酰基)-0-N-甲基酪氨酸、1.82g 1-[2-氨基-3-(4-氰基)苯基丙酰基]吡咯烷盐酸盐和2.87g苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)加入到100ml乙腈中,接着在低于5℃的温度下,加入1.75ml三乙胺。在约20℃的室温下搅拌16小时后,减压除去溶剂,残余物溶于80ml CH3COOC2H5中。有机相用pH2的水溶液、饱和NaHCO3溶液和水洗涤后,蒸馏除去溶剂。残余物在硅胶柱上进行色谱分离,用CH2Cl2/CH3OH混合物(98/2-V/V)洗脱,得到2.9g腈的非对映异构体的混合物,该混合物的熔点为101℃。
用相同方法得到下述化合物:
· N-乙基-N-甲基-2-[2-(3,4-二氯苯基氨磺酰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰胺(化合物2)。
m.p.=192℃,与1.5H2O结晶。
· 1-(2-[2-(2-萘基氨磺酰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基吡咯烷(化合物3)。
由外消旋磺酰胺和左旋1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰基]吡咯烷盐酸盐来制备。
m.p.=135℃,与1.5H2O结晶。
· 1-(2-[2-(2-萘基氨磺酰基)-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物4)。
m.p.=206℃,与水结晶。
· 1-(2-[2-(2-萘基氨磺酰基)-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)哌啶(化合物5)。
m.p.=210℃,与水结晶。
· N-乙基-N-甲基-2-[2-(1-萘基氨磺酰基)-3-(3,4-二氯苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰胺(化合物6)。
m.p.=182℃,与0.5H2O结晶。
· N-(2-萘基磺酰基)-3-[1-(吡咯烷基羰基)-2-(4-氰基苯基)乙氨基羰基]四氢异喹啉(化合物7)
m.p.=232℃,与0.75H2O结晶。
· 1-(2-[(2-(2-萘基氨磺酰基)-2-茚满基)羧酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)哌啶(化合物8)。
m.p.=224℃,与H2O结晶。
· 1-(2-[2-(8-喹啉基氨磺酰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物9)。由外消旋磺酰胺和左旋1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)]丙酰基吡咯烷盐酸盐来制备。
m.p.=175℃,与1.5H2O结晶。
· 1-(2-[2-(2-萘基氨磺酰基)-3-(4-苄氧基苯基)-丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物10)。
m.p.=110℃,与1H2O结晶。
2.通过α-氨基酸与(4-氰基苯基)丙氨酰胺进行偶合反应然后与磺酰氯反应来制备。
2.1.1-(2-[2-(2-萘基氨磺酰基)-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物4和化合物4A)。
a)于0℃下,将1.75g N-(叔丁氧基羰基)苯基丙氨酸、0.95ml N-乙基吗啉、3.34g BOP和1.75g 1-(2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷盐酸盐加入到20mlCH3CN中,接着加入1.6ml N-乙基吗啉。于室温下搅拌16小时后,减压蒸馏除去溶剂,并在饱和NaHCO3溶液存在下将剩余物溶于CH3COOC2H5中。有机相用常规方法洗涤并干燥,减压浓缩,残余物通过硅胶柱色谱提纯,用CH2Cl2/CH3OH(98/2-V/V)洗脱。
所得产物于0℃溶于50mlCH2Cl2中,加入50mlCF3COOH。当该介质的温度返至室温时,将其再搅拌30分钟,然后减压蒸馏除去挥发性产物;加入40ml水后,该混合物被冻干,得到2.9g三氟乙酸酯。
b)于0℃下,将1.75ml N-乙基吗啉缓慢加入到2.3g上述三氟乙酸酯在CH2Cl2中的35ml溶液中,接着加入1.1g 2-萘磺酰氯在10mlCH2Cl2中的溶液。于室温下搅拌4小时后,有机相用0.1N HCl水溶液然后用水洗涤。蒸馏除去溶剂后,所得残余物在硅胶柱上进行色谱分离,用CH2Cl2/CH3OH混合物(95/5-V/V)洗脱,得到1.95g所期望的化合物4。
当两种起始原料都是纯对映体时,在这些条件下,仅得到化合物4的4个立体异构体中的一个。
产物(化合物4A)由上述的两个左旋对映体来制备,与0.25H2O结晶,熔点为118℃。
用相同的反应工序得到下述化合物:
· 从N-(叔丁氧基羰基)-L-苯基丙氨酸开始,得到左旋1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰基]吡咯烷盐酸盐,化合物4B。
· 从N-(叔丁氧基羰基)-O-甲基-D-酪氨酸和左旋1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰基]吡咯烷盐酸盐开始,经水合得到1-(2-[2-(2-萘基氨磺酰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物3A)。
m.p.=143℃
· 从N-(叔丁氧基羰基)-D-苯基丙氨酸和右旋1-[2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰基]吡咯烷盐酸盐开始,得到1-(2-[2-(5-二甲基氨基-1-萘基氨磺酰基)-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物11)。
m.p.=116℃
· 从外消旋混合物开始,得到1-(2-[2-(1-萘基氨磺酰基)-3-(2-噻吩基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物12)。
m.p.=121℃
2.2.1-(2-[(N-(2-萘基氨磺酰基)-5-甲氧基-2-吲哚基)甲酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物13)。
a)于0℃下,将1.3g 5-甲氧基-2-吲哚基甲酸、3.16g BOP和2g 1-(2-氨基-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷盐酸盐加入到100ml CH3CN中,接着加入2.5ml三乙胺。
于室温搅拌16小时后,过滤1-(2-[(5-甲氧基-2-吲哚基)甲酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷,用乙醚洗涤并干燥。
m.p.=204℃。
b)于0℃下,将在油中的0.23g氢化钠的60%悬浮液加入到100ml THF中的2.2g上述产物的悬浮液中。
于5℃搅拌1小时后,在约0℃下加入在20ml THF中的1.3g 2-萘磺酰氯。该混合物在室温下搅拌16小时,然后在约50℃下搅拌3小时。过滤沉淀物,减压蒸发滤液。残余物在硅胶柱上进行色谱分离,用CH2Cl2/环已烷(70/30-V/V)洗脱,得到期望的半水合物,其熔点为186℃。
用相同的方法,从2-吲哚甲酸出发,分离出1-(2-[(N-(2-萘基氨磺酰基)-2-吲哚基)甲酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物14)。
m.p.=180℃
3.通过取代式Ⅱ的磺酰胺,以便得到其中R1不同于H的化合物。
· 1-(2-[2-(N-甲基-2-萘基氨磺酰基)-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷(化合物15)。
于0℃下,将2g化合物4溶于20ml二甲基甲酰胺中,并加入0.475g K2CO3和0.214ml ICH3。于5℃下保持24小时后,加入20ml水和40mlCH2Cl2。洗涤滗析出的有机相,将其干燥并浓缩至干。残余物由(CH3)2CHOH重结晶,得到1.76g最终产物,其熔点为186℃。
由在C-2中所述的化合物4A制备的对映体是右旋的。
4.通过磺酰胺和4-氰基苯基丙氨酸的酯反应,接着进行皂化和酰化。
· 1-(2-[2-(4-甲基苯基氨磺酰基)-3-(4-氯苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)六氢吖庚因(化合物16)。
a)在§(C.1)中所述的条件下,4g N-(4-甲苯基磺酰基)-4-氯苯基)丙氨酸和4.1g 4-氰基苯基丙氨酸乙酯盐酸盐反应,通过常规处理,得到3.7g 2-(2-(4-甲苯基氨磺酰基)-3-(4-氯苯基)丙酰氨基)-3-(4-氰基苯基)丙酸乙酯,其熔点为82℃。
上述的酯通过在10ml水和20ml乙醇的混合物中的1g KOH 溶液进行水解,酸化后,得到2.5g相应的酸,其熔点为104℃。
b)于0℃下,将2g B.O.P和1.6ml N-乙基吗啉加入到2.5g上述酸的80ml CH3CN的溶液中,接着加入0.5g六亚甲基亚胺。于约20℃搅拌16小时后,蒸出溶剂。残余物溶于CH2Cl2中。用常规方法洗涤有机相,将其干燥,然后在减压下浓缩。
经硅胶色谱分离并用CH2Cl2/CH3OH混合物(V/V:95/5)洗脱后,得到1.3g期望产物。
m.p.=194℃。
用相同的方法制备(2-[2-(1-萘基氨磺酰基)-3-(2,4-二甲基苯基)丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)二甲基胺(化合物17)。
m.p.=140℃。
D.制备亚氨基酯,其为由腈制备脒的中间体
1.从化合物5和C2H5OH开始。
2g化合物5快速加入到于0℃下用HCl饱和的20ml无水C2H5OH中。在0℃至5℃的温度下搅拌一夜后,于低于25℃的温度下蒸馏除去溶剂,得到所需产物的盐酸盐。
2.从化合物4和CH3OH开始
5g化合物4快速加入到于0℃下用HCl饱和的100ml无水CH3OH中。在约0℃下搅拌一夜后,在低于22℃的温度下蒸馏除去溶剂,以便分离出亚氨基酯的盐酸盐。
为了得到相应的碱,该盐酸盐溶于100mlCH2Cl2中,然后在约5℃下加入三乙胺直达到pH为7.5(在水介质中测定)。接着有机相于约20℃下用30ml水洗涤5次,将其干燥并浓缩,得到5.2g亚氨基酯。
如下述实施例中所述的制备的产物的结构式和物理化学特性示于表1中;A/B代表2个外消旋物的相应比例。
实施例1
按照D-1制备的2g化合物5的亚氨基酯的盐酸盐溶于20ml无水异丙醇中,并将1.6ml正丙胺加入到该溶液中。搅拌2小时后,除去溶剂,残余物在硅胶柱上进行色谱分离,用CH2Cl2/CH3OH混合物(9/1-V/V)洗脱,从而得到1.7g期望产物的盐酸盐。
实施例2
按照D-1制备的1g化合物5的亚氨基酯的盐酸盐溶于10ml无水C2H5OH中,加入0.14ml 1,2-乙二胺,该介质在约70℃下保持1小时30分钟。减压除去溶剂,残余物通过硅胶色谱提纯,用CH2Cl2/CH3OH混合物(92/8-V/V)洗脱。
实施例3
于5℃下,将2.1ml三乙胺和0.33ml 1-氨基戊醇加入到按照D-1制备的2g化合物4的亚氨基酯的盐酸盐的溶液中。于室温搅拌16小时后,减压蒸发出溶剂,残余物在硅胶柱上进行色谱分离,用CH2Cl2/CH3OH混合物(9/1-V/V)洗脱,得到1.5g盐酸盐。
实施例4
于5℃下,将3.5ml三乙胺和2.2g N-(叔丁氧基羰基)-1,3-丙二胺加入到4.5g化合物4的亚氨基酯的盐酸盐的溶液中。于室温保持20小时后,减压蒸馏除去溶剂,残余物溶于50mlCH2Cl2中。用0.1N NaOH水溶液,然后用水洗涤有机溶液,并将其干燥。浓缩后,所得残余物由[(CH3)2CH]2O和CH3COOC2H5的混合物结晶,得到2.5g所需产物。
实施例5
于5℃下,将用HCl饱和的40ml CH3COOC2H5加入到实施例4中所得的4g产物的40mlCH3COOC2H5的溶液中。在约20℃下保持2小时后,分离出沉淀物,其用CH3COOC2H5洗涤,然后溶于40ml CH2Cl2和20ml 0.5N NaOH水溶液的混合物中。于约20℃搅拌16小时后,分离有机相,并将其用常规方法处理,由CH3COOC2H5和CH3OH的混合物重结晶后,得到2.1g期望产物。
实施例6
将按照D-2制备的2g化合物4A的亚氨基酯加入到30ml无水CH3OH中,并加入0.82g反式-4[N-(叔丁氧基羰基)氨基甲基]环已基甲胺,接着加入几滴用HCl饱和的CH3OH,直达到pH为8(在水中测定)。
于室温保持52小时后,蒸发出CH3OH,向该介质中加入30mlCH2Cl2,然后将其在减压下除去;在5℃下,所得残余物加入到于15℃下用HCl饱和的30mlCH3COOC2H5中。返至室温后,使其连续搅拌半小时。除去溶剂,然后通过硅胶色谱提纯残余物,用CH2Cl2/CH3OH混合物(80/20-V/V)洗脱。
由1-丙醇重结晶后,分离出1.8g表Ⅰ中所述的产物。
实施例7
a)(N,N-二甲基)-4-[氨基甲基]环已基甲胺(反式)
于0℃下,将63.6ml 1N NaOH 水溶液和1.28g MgO加入到含有5g反式-4-(氨基甲基)环已基甲酸的50ml二噁烷中,接着缓慢加入6.94g碳酸二叔丁基酯的20ml二噁烷的溶液。于室温保持20小时后,过滤混合物,除去溶剂,残余物溶于100mlH2O中,水相用(C2H5)2O洗涤,然后,通过加入KHSO4将其酸化至pH2;之后,其在CH3COOC2H5中萃取,得到7.3g反式-N-(叔丁氧基羰基)-4-(氨基甲基)环己基甲酸,其熔点为125℃。
然后,将上述化合物溶于20mlCH2Cl2和25ml(CH3)2NCHO的混合物(向其中加入4.8g羟基苯并三唑)中,接着加入6.15gN,N′-二环已基碳化二亚胺的50mlCH2Cl2的溶液。搅拌2小时后,加入4g无水(CH3)2NH,并将混合物连续搅拌16小时。然后,分离沉淀物,有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤几次,之后用水洗涤。干燥后,将其浓缩并在硅胶柱上进行残余物的色谱分离,用CH3COOC2H5洗脱,分离出5.8g反式-N,N-二甲基-N′-(叔丁氧基羰基)-4-(氨基甲基)环已基甲酰胺,该产物熔点为94℃。
将上述产物溶于用HCl饱和的50ml CH3COOC2H5中,1小时后,过滤所得到的盐酸盐沉淀物,当该沉淀物用碱处理时,得到油状物形式的3.5g反式-N,N-二甲基-4-(氨基甲基)环己基甲酰胺。
于0℃下,上述油状物溶于10ml四氢呋喃(向其中加入在相同溶剂中的25ml 1M LiAlH4溶液)中,于室温搅拌16小时后,该混合物冷至0℃,加入0.9ml冰冷却水,接着加入2.7ml 15%(W/V)NaOH水溶液,最后加入0.9ml水。除去沉淀物,减压蒸馏蒸发溶剂,得到期望的二胺,其在1Pa下于60℃蒸出。
b)按照实施例3中所述的方法,通过反式-(N,N-二甲基)-4-(氨基甲基)环已基甲胺和化合物4A的亚氨基酯反应,由异丙醇重结晶后,得到表Ⅰ中所述的纯对映体。
由实施例38的化合物制备实施例46的化合物
在惰性气氛中,将0.08g氨基亚氨基甲磺酸和0.1ml三乙胺加入到0.5g化合物38的10ml无水甲醇的溶液中。于约20℃保持16小时后,蒸出溶剂,残余物在接近0℃的温度下溶于20ml 1N NaOH水溶液中,并用二氯甲烷萃取。干燥有机相,将其浓缩,残余物在硅胶柱上进行色谱分离,用二氯甲烷/甲醇(9/1-V/V),然后用甲醇/浓NH4OH水溶液的混合物(7/3-V/V)洗脱。由乙醇/乙酸乙酯的混合物(8/2-V/V)重结晶后,分离出以碱形式存在的期望产物,其二盐酸盐是通过在乙醇中的HCl的作用而制备的。
m.p.=185℃(2HCl,H2O)。
按照实施例3中所述的一般方法,由适合的胺作起始原料,由化合物4A制备化合物20,由化合物4B制备化合物60。由化合物3A制备化合物58,由化合物10制备化合物64。
按照实施例6中所述的方法,并由适合的胺作起始原料,由化合物4A制备化合物45、47和48。
实施例61
a)N-(丁氧基羰基)-4-(氨基甲基)环已基甲胺(顺式)。
于0℃下,将1.6g叔丁醇钾分几份加入到2g顺式-1,4-[二甲基氨基]环已烷二盐酸盐[按照Ber.71B,759(1938)中所述的方法得到]的70ml无水甲醇的溶液中,接着加入2.1g二碳酸二叔丁基酯的100ml甲醇的溶液。
该混合物于约35℃下加热16小时,过滤沉淀物,减压蒸出溶剂,通过硅胶柱色谱,用CH2Cl2/MeOH:95/5接着用其80/20(V/V)洗脱,分离出期望产物。
m.p.=201℃
b)在实施例6中所述的条件下,通过上述的胺与按照D-2制备的2g化合物4A的亚氨基酯反应,得到期望产物,其溶于15ml HCl中,过滤然后用7ml丁醇由水相中萃取3次。减压蒸发溶剂,残余物溶于水中,将其冻干,得到表Ⅰ中所述的纯对映体。
实施例67
a)4(N,N-二甲基氨基甲基)环已基甲胺,顺式-环已基-1,4-二甲醇,顺式
在0℃下,将在四氢呋喃中的328ml LiAlH4的1M溶液缓慢加入到66g环已基-1,4-二甲酸乙酯(顺式)的500ml THF的溶液中。
该混合物于室温下搅拌16小时,然后在0℃下冷却。将13ml水、39ml 15% NaOH(W/W)水溶液,然后将13ml水依次加入到该混合物中。
过滤出盐,在压力下蒸发溶剂,于120-124℃在45.10-6bar(4.5Pa)下蒸馏残余物,得到37g期望产物。
-环已基-1,4-二对甲苯磺酸酯(顺式)
于0℃下,向上述醇的70ml四氢呋喃的溶液中加入41g对甲苯磺酰氯和28ml三乙胺的35ml四氢呋喃的溶液。
该混合物于25℃下搅拌24小时,然后在50℃下加热3小时。
冷却后,50ml NaCl饱和溶液和约1N的50ml HCl溶液加入到该反应混合物中。在压力下蒸发溶剂,残余物溶于300ml乙醚和200ml 2N NaOH中,并将所得混合物于室温下连续搅拌16小时。
滗析后,水相用二氯甲烷萃取,干燥有机相,在压力下蒸发除去溶剂,最后,分离出29g期望产物。
F=91℃。
-4-(N,N-二甲基氨基甲基)环已基甲胺,顺式
于25℃下,在高压釜中,在用氨饱和的甲醇溶液中,将14g上述的二甲苯磺酸酯搅拌48小时。减压蒸发后,残余物溶于CH2Cl2和1N HCl中。
滗析所得混合物,用2N NaOH碱化水相,然后用二氯甲烷萃取。减压蒸发后,残余物通过硅胶色谱提纯,用CH2Cl2/CH3OH混合物(70/30-V/V)洗脱,分离出6g 4-氨基甲基环已基对甲苯磺酸酯,顺式。
然后,将上述甲苯磺酸酯加入到二甲胺的甲醇饱和溶液中,之后,在高压釜中,于70℃下,将其加热20小时。
减压蒸发后,残余物溶于CH2Cl2和2ml水中。2g固体KOH加入到该混合物中。
然后,干燥有机相,之后将其在真空下浓缩。形成盐酸盐,由乙醇重结晶后,分离出期望的二盐酸盐,其熔点为252℃。
b)化合物67
0.9g上述的二盐酸盐与在100ml甲醇中的2.4g化合物4A的亚氨基酯的二盐酸盐和1.2ml N-乙基吗啉反应。混合物于40℃下搅拌16小时,然后蒸发溶剂,按照实施例61§b中所述的方法处理后,得到表Ⅰ中所述的纯对映体。
实施例69
(当R2和R2′形成双键的情况下)
1-(2-[N-(2-萘基氨磺酰基)-2-吲哚基甲酰氨基]-3-(4-(N-[4-(二甲基氨基甲基)-反式-环已基甲基]脒基)苯基)丙酰基)吡咯烷,二盐酸盐,4H2O。
该化合物是按照实施例1中所述的一般方法由化合物14来制备的。
m.p.=230℃。
实施例70
1-(2-[(N-(2-萘基氨磺酰基)-5-甲氧基-2-吲哚基)甲酰氨基]-3-(4-(N-[4-(二甲基氨基甲基)-反式-环已基甲基]脒基)苯基)丙酰基)吡咯烷。
该化合物是用相同方法由化合物13来制备的。
m.p.=230℃。
化合物18:
1-(2-[2-(5-异喹啉基氨磺酰基)-2-甲基-3-苯基丙酰氨基]-3-(4-氰基苯基)丙酰基)吡咯烷。
n.p.=264℃。
该化合物按照化合物16来制备(见§C.4)。
Claims (7)
1、下述式Ⅰ化合物:
式中
Ar1代表由Cl、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基和(C1-C4)二烷基氨基任意取代的萘基、苯基、喹啉基和异喹啉基;
Ar2选自由Cl、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和羟基任意取代的苯基或噻吩基;
R1、R2和R′2是相互无关的,它们选自H和(C1-C4)烷基,或R1什么都不代表时,N连接在Ar2上,并且R2和R′2任意形成双键;或者R1或R2连接在Ar2上,并代表(C1-C3)亚烷基;
R3和R4相同或不同,它们选自H和(C1-C4)烷基,或者与其相连的氮原子形成选自吡咯烷、哌啶和六氢吖庚因的(C5-C7)饱和杂环;
Z1代表由选自(C5-C7)环烷基或苯基任意中断或延长的(C1-C12)亚烷基;
Q1选自甲基、氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基、4-(C1-C4)烷基哌嗪基、脒基、(C1-C4)烷基脒基、胍基、(C1-C4)烷基胍基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C8)烷氧基羰基、氨基(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基、苯基,和由选自Cl、F、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和羟基取代的苯基;
Q2选自H和(C1-C4)烷基;
Q3选自H和(C1-C4)烷基,或Q1和Q3相连形成杂环并一起代表(C2-C3)亚烷基,而Z1什么都不代表;
式Ⅰ化合物以纯对映体或其以任何比例的混合物及其与酸的盐的形式存在。
2、根据权利要求1的式Ⅰ化合物,其中NR3R4代表吡咯烷基。
3、根据权利要求1和2之一或权利要求1和2的式Ⅰ化合物,其中Z1代表(C4-C9)亚烷基,且Q1含有连接在Z1上的氮原子。
4、根据权利要求3的化合物,其中Q1代表氨基、脒基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、胍基、(C1-C4)烷基胍基、氨基(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷基氨基。
6、一种药物组合物,该组合物包括治疗有效量的权利要求1至3之一的式Ⅰ化合物,其以纯对映体或对映体的混合物或与至少一种赋形剂结合的一种它们的药物上可接受的盐的形式存在。
7、根据权利要求1的式Ⅰ化合物,
其中
Ar1代表由C1、F、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基、任意取代的萘基或苯基;
Ar2代表由C1、F、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯基;
R1、R2和R′2是相互无关的,它们代表H、(C1-C4)烷基;或R1什么都不代表时,N连接在Ar2上,并且R2和R2′任意形成双键;
或者R1或R2连接在Ar2上,并代表(C1-C2)亚烷基;R3和R4相同或不同,它们代表H、(C1-C4)烷基,或与其与之相连的氮原子形成选自吡咯烷、哌啶和吖庚因的饱和杂环;Z1代表由(C5-C7)环烷基或苯基任意中断或延长的(C1-C12)亚烷基;
Q1代表甲基、氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基、4-(C1-C4)烷基哌嗪基、脒基、(C1-C4)烷基脒基、胍基、(C1-C4)烷基胍基、吡啶基、咪唑基、嘧啶基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C8)烷氧基羰基、氨基(C1-C4)烷基-N-(C1-C4)烷基氨基、氨基甲酰基,或由C1、F、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基任意取代的苯基;
Q2代表H或(C1-C4)烷基;
Q3代表H或(C1-C4)烷基,或Q1和Q3相连形成杂环并一起代表(C2-C3)亚烷基,而Z1什么都不代表;
式Ⅰ化合物以纯对映体或其以任何比例的混合物及其与酸的盐的形式存在。
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