BR112020014561A2 - Nibidores inovadores da via metabólica da metionina - Google Patents

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Abstract

são fornecidos compostos inovadores capazes de inibir a via metabólica da metionina. estes compostos são usados na inibição da cistationina ¿-sintase (cgs) em geral, e em plantas, fungos e bactérias, em particular. estes compostos da invenção são usados como herbicidas, pesticidas, fungicidas, estimulantes de plantas agrícolas ou agentes antimicrobianos. os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de sementes. em particular, os compostos da invenção são usados como herbicidas seletivos, herbicidas não seletivos, herbicidas agrícolas, herbicidas não agrícolas ou exterminadores de ervas daninhas, herbicidas no manejo integrado de pragas, herbicidas em jardinagem, herbicidas na limpeza de resíduos, herbicidas na limpeza industrial sítios de construção ou herbicidas na limpeza de ferrovias e aterros ferroviários.

Description

“INIBIDORES INOVADORES DA VIA METABÓLICA DA METIONINA” CAMPO TÉCNICO
[0001] O presente pedido se refere ao campo da inibição da via metabólica da metionina. Em particular, o presente pedido se refere a inibidores inovadores da cistationina gama sintase (CGS), o método para seu projeto molecular e identificação com base nas informações estruturais obtidas e uso do mesmo em várias aplicações agrícolas e não agrícolas.
ANTECEDENTES
[0002] A cistationina y-sintase (CGS) é a primeira enzima da via da trans-sulfuração em bactérias e plantas. Nas bactérias, o sulfeto é derivado da redução de sulfato e incorporado na L-cisteína (L-Cys), que é posteriormente convertida em L-homocisteína (L-Hcys), o precursor imediato da L-metionina (L-Met). Isto contrasta com a via de trans- sulfuração reversa de mamíferos na qual o L-Hcys é convertido em L-Cys.
[0003] A CGS catalisa a etapa comprometida da biossíntese de metionina. Codificada pelo gene metB em Escherichia coli (E. coli), a CGS catalisa uma reação de substituição a, y dependente de fosfato de piridoxal, na qual L-Cis e O- succinil-L-homosserina são condensadas para produzir L- cistationina (L-Cth) e succinato. Uma pesquisa da atividade de CGS em onze espécies de plantas superiores, incluindo duas gimnospermas e nove angiospermas, foi publicada por Datko et al. (1974) em "Homocysteine biosynthesis in green plants", Journal of Biological Chemistry 249A, pp. 1139-
1155. Essa pesquisa demonstrou que a via de trans-sulfuração das plantas é semelhante à das bactérias, com exceção de que os substratos para a CGS vegetal e bacteriana são diferentes: O-fosfo-L-homosserina vs O-succinil-L-homosserina, respectivamente.
[0004] Estudos recentes demonstraram que existe um grande número de aplicações importantes para pesquisas sobre a CGS e as enzimas relacionadas à via da trans-sulfuração. Essa via é exclusiva para microrganismos e plantas, tornando a enzima um alvo atraente para o desenvolvimento de antimicrobianos e herbicidas. Considerando o papel imprescindível que a CGS desempenha na produção de L-Met em plantas, acredita-se que um inibidor de molécula pequena que se ligaria seletivamente a CGS poderia potencialmente se transformar em herbicida. Além disso, devido à sua ausência em mamíferos, presume-se que qualquer herbicida à base de CGS encontrado não seja tóxico para seres humanos.
[0005] A estrutura da CGS de WNicotiana tabacum foi resolvida para uma resolução satisfatória de 2.9 A por Steegborn et al. (1999), "The crystal structure of cystathionine y-synthase from Nicotiana tabacum reveals its substrate and reaction specificity", Journal of Molecular Biology, 290(5), pp. 983-996. O sítio ativo da CGS de Nicotiana tabacum foi encontrado que é mais confinado do que a citação ativa de E. Coli resolvido pelo mesmo grupo um ano antes. Corresponde ao menor substrato de O-fosfo-L- homosserina que o da O-succinil-L-homosserina específica para E. Coli, e seu sítio ativo tem uma estrutura de laço menos estendida adotada pelos resíduos 36* a 45* (onde o asterisco indica um resíduo da segunda subunidade).
[0006] Steegborn et al. (2001) em "Crystal structures of cystathionine gamnma-synthase inhibitor complexes rationalize the increased affinity of a novel inhibitor", Journal of Molecular Biology, 311, PP. 789-801, resolveram as estruturas cristalinas de vários complexos do CGS de Nicotiana tabacum com inibidores de diferentes classes de compostos. O complexo com o análogo específico do substrato ácido dl-E-2-amino-5-fosfono-3-pentenóico verificou o papel do resíduo Arg423 de ligação ao carboxilato e identificou a bolsa de ligação ao fosfato do sítio ativo. A estrutura resolvida demonstrou o papel de Lysl65 na determinação da especificidade e o papel da cadeia lateral flexível Tyrl63 na catálise.
[0007] O inibidor da CGS 5-carboximetiltio-3- (3'- clorofenil)-1,2,4-oxadiazol identificado por Steegborn et al. (2001) mostra a maior afinidade com a CGS relatado até agora, devido à ligação a uma bolsa de sítio ativo adicional, que não é usada por substratos fisiológicos. Especulou-se que a conformação fortemente dobrada desse inibidor permite que ele se ligue simultaneamente ao sítio de reconhecimento de carboxilato e a outra bolsa de ligação entre Arg423 e Ser388.
[0008] A estrutura inibidora da CGS descrita por Steegborn et al. (2001) sugere melhorias para inibidores conhecidos e fornece diretrizes para o desenvolvimento de novos compostos de chumbo. No entanto, essa estrutura ainda possui uma afinidade relativamente baixa devido ao arranjo não ótimo dos grupos funcionais que interagem com o sítio de reconhecimento de fosfato e carboxilato. Para o desenvolvimento de novos herbicidas cujo mecanismo de ação é a inibição da CGS da planta, é necessário, portanto,
encontrar compostos mais eficazes e específicos que atuem como inibidores da CGS. Para tornar isso possível de uma maneira racional, há uma grande necessidade de uma análise mais aprofundada da estrutura de CGS da planta e da maneira precisa de interações dos potenciais inibidores para a citação ativa da enzima.
SUMÁRIO
[0009] Em um aspecto, o presente pedido se refere a inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (1): No xo SN k
OD em que X é um radical fenila de Fórmula (A), um radical benzila de Fórmula (B), um radical fenil-vinila de Fórmula (C), um radical naftila de Fórmula (D1), um radical tetralinila de fórmula (D2) ou um radical indanila de fórmula (D3):
OO RA DT
Ú DD K R$ . (A) (B) (C) RAF 1 R RT º
DD DD DD (DI) (D2) (D3) onde o anel aromático dos radicais (A), (B), (C), (D2) e (D3) ou o anel aromático (1) do radical (D1) é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro; R; é um anel heteroaromático de cinco membros com um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e opcionalmente substituído com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila ou (C1-C;) alcóxi; R'« é grupo (C1i-C3)alquila, (C1i-C3)haloalquila ou (Cir C3) alcóxi e (i) desde que quando X é o radical fenila da Fórmula (A), então R1 é hidrogênio e Ro é grupo (C1-C3) -alquila, (C3-Cs6) -cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3;)-alcóxi, halogênio, amino, ciano, hidróxi ou nitro; (ii) desde que quando X é o radical benzila da fórmula (B), então R1 é hidrogênio e R72 é selecionado a partir dos seguintes radicais bicíclicos fundidos heteroaromáticos com dois a três átomos de nitrogênio:
NR AN N - A CO UU CO. A R: Í Rs Imidazo[1,2- [1,2,4] Trizolo[4,3- lH-Indazolila alpiridinila alpiridinila
NR s R A ADS CR-| O CO é N “RN Rs Benzimidazolila| 7-Azaindazolila asa onde R5; é hidrogênio ou grupo (C1 -C3)-alquila; (iii) desde que quando X é o radical fenil-vinila da Fórmula (C), então R1 e Ro quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: .
OD O
RS É Indolinila hidroisoduinolinila onde R« está unido a qualquer átomo de carbono do anel heterocíclico disponível e selecionado a partir do grupo hidrogênio, carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1i- C3) -alquila, (C1-C3) cal quilcarboxilato, ácido (C1-C3) — alquilcarboxílico ou (C1-C;3) alquilcarboxamida e (iv) desde que quando X é um radical naftila de fórmula (Dl), um radical tetralinila de fórmula (D2) ou um radical indanila de fórmula (D3), então R1 e R7 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1i- C3) -alquila, (C1-C3) cal quilcarboxilato, ácido (C1-C3) — alquilcarboxílico (C1-C3) al quilcarboxamida ou fenila opcionalmente substituída com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro ou R1 e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: . .
N N RW » Pago
RÉ R PD Pirrolidinila Indolinila . Y Um. AA DT" R; Tetra-hidroisoquinolinila|2,3-Di-hidro-7-azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3) — alquila, (C1-C3) -haloalquila, carboxilato, (C1-C3) - alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (C1-C3)- alquilcarboxílico (C1-C3;) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rg unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
[0010] Em outras modalidades, os compostos da fórmula (I), capazes de inibir a via metabólica da metionina, podem ser usados na inibição da cistationina y-sintase (CGS) em geral, e em plantas, fungos e bactérias, em particular. Estes compostos podem ser usados como herbicidas, pesticidas, fungicidas, estimulantes de plantas agrícolas ou agentes antimicrobianos. Os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de sementes. Em uma modalidade particular, os compostos da presente invenção são usados como herbicidas seletivos, herbicidas não seletivos, herbicidas agrícolas, herbicidas não agrícolas ou exterminadores de ervas daninhas, herbicidas no manejo integrado de pragas, herbicidas em jardinagem, herbicidas em limpeza de resíduos, herbicidas na limpeza de sítios industriais ou de construção, ou herbicidas na limpeza de ferrovias e aterros ferroviários.
[0011] Várias modalidades podem permitir vários benefícios e podem ser usadas em conjunto com várias aplicações. Os detalhes de uma ou mais modalidades são apresentados nas figuras anexas e na descrição abaixo. Outros recursos, objetivos e vantagens das técnicas descritas serão evidentes a partir da descrição e dos desenhos e das reivindicações.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0012] Modalidades reveladas serão entendidas e apreciadas mais completamente a partir da descrição detalhada a seguir, tomada em conjunto com as figuras anexas.
[0013] A Fig. 1 mostra a eletroforese em gel de SDS a 12 %, corada com coomassie, das proteínas eluídas da coluna de níquel: A Pista 1 é uma banda de marcador, Pistas 2 e 3 - conteúdo não solúvel da primeira e da segunda colônia antes da adição do IPTG, Pistas 4 e 5 - conteúdo não solúvel da primeira e da segunda colônia 4 horas após a adição de IPTG a 1 mM, Pistas 6 e 7 - conteúdo solúvel da primeira e da segunda colônia antes da adição do IPTG, Pistas 8 e 9 - conteúdo solúvel da primeira e da segunda colônia 4 horas após a adição de IPTGalmMe Pista 10 - a banda que mostra a proteína expressa na primeira colônia após ser eluída da coluna de níquel.
[0014] As Figs. 2a-2b mostram o desenvolvimento do ensaio para monitorar a atividade CGS. Os gráficos de barra da Fig. 2a mostram a absorvância da luz a 360 nm após a incubação da CGS, éster de cisteína e fosfo-serina juntamente com 7-metil- 6-tioguanosina (MESG) e nucleosídeo purina fosforilase (PNP). O MESG é um substrato cromofórico usado para a quantificação de fosfato inorgânico no ensaio PNP. A absorvância aumentada indica liberação de fosfato. A Fig. 2b apresenta uma tabela mostrando os componentes iniciais correspondentes usados na reação.
[0015] A Fig. 3 mostra a resposta à dose do composto IML- 56 com a validação da curva completa de MST.
[0016] As Figs. 4a-4d demonstram a taxa de crescimento da bactéria E. coli manipulada com o gene da CGS de Arabidopsis thaliana.
[0017] A Fig. 5 mostra o ensaio de viabilidade de células
BY-2 para os compostos da presente invenção.
[0018] A Fig. 6 mostra a inibição da atividade direta da CGS em relação à reação não tratada testada usando o ensaio de fosfato verde de malaquite para os compostos da presente invenção.
[0019] As Figs. 7a-7h mostram o efeito dos compostos da presente invenção na inibição do crescimento radicular de plantas Arabidopsis thaliana.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0020] Modalidades reveladas serão entendidas e apreciadas mais completamente a partir da descrição detalhada a seguir, tomada em conjunto com as figuras anexas. Os desenhos incluídos e descritos no presente documento são esquemáticos e não estão limitando o escopo da revelação. Note-se também que nos desenhos, o tamanho de alguns elementos pode ser exagerado e, portanto, não ser desenhado em escala para fins ilustrativos. As dimensões e as dimensões relativas não correspondem necessariamente a reduções reais na prática da revelação.
[0021] Na descrição a seguir, vários aspectos do presente pedido serão descritos. Para fins de explicação, configurações específicas e detalhes são estabelecidos para fornecer um entendimento completo do presente pedido. No entanto, também será evidente para um técnico no assunto que o presente pedido pode ser praticado sem os detalhes específicos apresentados no presente documento. Além disso, recursos bem conhecidos podem ser omitidos ou simplificados para não obscurecer o presente pedido.
[0022] O termo "compreendendo", usado nas reivindicações, é "aberto" e significa os elementos recitados, ou seu equivalente em estrutura ou função, mais qualquer outro elemento ou elementos que não sejam recitados. Não deve ser interpretado como restrito aos meios listados a seguir; não exclui outros elementos ou etapas. É necessário que seja interpretado como especificando a presença dos recursos, números inteiros, etapas ou componentes declarados conforme referido, mas não impede a presença ou adição de um ou mais recursos, números inteiros, etapas ou componentes ou grupos dos mesmos. Assim, por exemplo, o escopo da expressão "uma composição compreendendo x e z" não deve ser limitado a composições que consistem apenas nos ingredientes x e z. Além disso, o escopo da expressão "um método compreendendo as etapas x e z" não deve ser limitado aos métodos que consistem apenas nessas etapas.
[0023] A menos que seja especificamente declarado, como usado no presente documento, o termo "cerca de" é entendido como dentro de uma faixa de tolerância normal na técnica, por exemplo, dentro de dois desvios padrão da média. Em uma modalidade, o termo "cerca de" significa dentro de 10 % do valor numérico relatado do número com o qual está sendo usado, preferencialmente dentro de 5 8% do valor numérico relatado. Por exemplo, o termo "cerca de" pode ser entendido imediatamente como 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2%, 1%, 0,5 %, 0,1 %, 0,05 % ou 0,01 % do valor declarado. Em outras modalidades, o termo "cerca de" pode significar uma maior tolerância à variação dependendo, por exemplo, da técnica experimental usada. As ditas variações de um valor especificado são entendidas pelo técnico e estão dentro do contexto da presente invenção. Como ilustração, um intervalo numérico de "cerca de 1 a cerca de 5" deve ser interpretado para incluir não apenas os valores explicitamente recitados de cerca de 1 a cerca de 5, mas também inclui valores e subintervalos individuais dentro do intervalo indicado. Assim, estão incluídos nesse intervalo numérico valores individuais como 2, 3 e 4 e subintervalos, por exemplo, de 1-3 a 2-4 e 3-5, além de 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, individualmente. Esse mesmo princípio se aplica aos intervalos que recitam apenas um valor numérico como mínimo ou máximo. A menos que de outro modo esteja claro a partir do contexto, todos os valores numéricos fornecidos no presente documento são modificados pelo termo "cerca de". Outros termos semelhantes, como "substancialmente", "geralmente", "até" e semelhantes devem ser interpretados como modificando um termo ou valor de modo que não seja absoluto. Tais termos serão definidos pelas circunstâncias e pelos termos que eles modificam à medida que esses termos são entendidos pelos técnicos no assunto. Isso inclui, pelo menos, o grau de erro experimental esperado, erro técnico e erro instrumental para um determinado experimento, técnica ou instrumento usado para medir um valor.
[0024] Conforme usado no presente documento, o termo "e/ou" inclui quaisquer e todas as combinações de um ou mais dos itens listados associados. A menos que seja definido de outra maneira, todos os termos (incluindo termos técnicos e científicos) usados no presente documento têm o mesmo significado conforme comumente entendido por uma pessoa de habilidade comum na técnica a qual essa invenção pertence. Será entendido ainda que termos, como os definidos em dicionários comumente usados, devem ser interpretados como tendo um significado consistente com seu significado no contexto do relatório descritivo e da técnica relevante e não devem ser interpretados de maneira ideal ou excessivamente formal a menos que seja expressamente definido no presente documento. Funções ou construções bem conhecidas podem não ser descritas em detalhes por questões de brevidade e/ou clareza.
[0025] Considerando o papel imperativo que a cistationina y-sintase (CGS) desempenha na produção de metionina em plantas, as presentes modalidades estão relacionadas a pequenos compostos orgânicos capazes de se ligar e, portanto, inibir seletivamente a enzima cistationina y-sintase (CGS). Esses compostos orgânicos podem ser potencialmente desenvolvidos para os herbicidas à base de CGS, que não seriam tóxicos para os seres humanos, uma vez que o CGS está ausente em mamíferos.
[0026] O presente pedido fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (1): Nr R: xOOSgNO O? k [e em que X é um radical fenila de Fórmula (A), um radical benzila de Fórmula (B), um radical fenil-vinila de Fórmula (C), um radical naftila de Fórmula (D1), um radical tetralinila de fórmula (D2) ou um radical indanila de fórmula (D3):
ER Ds OS VOA >. PÁ
R (A) (B) (O
É É DD (DI) (D2) (D3) onde o anel aromático dos radicais (A), (B), (C), (D2) e (D3) ou o anel aromático (1) do radical (D1) é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro; R; é um anel heteroaromático de cinco membros com um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e opcionalmente substituído com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila ou (C1-C3) alcóxi; R' é grupo (C1-C3)alquila, (C1i-C3)haloalquila ou (Cir C3)alcóxi e (i) desde que quando X é o radical fenila da Fórmula (A), então R1 é hidrogênio e R2 é grupo (C1-C3) -alquila, (C3-Cs6) -cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3)-alcóxi, halogênio, amino, ciano, hidróxi ou nitro;
(11) desde que quando X é o radical benzila da fórmula (B), então R1 é hidrogênio e R2 é selecionado a partir dos seguintes radicais bicíclicos fundidos heteroaromáticos com dois a três átomos de nitrogênio: N = FF.
X > Za A CO . e. A, “ <A Rs , Rs I1H-Indazolila Imidazo[1,2- [1,2, 4] Trizolo[4,3-a] alpiridinila piridinila
H
N N NR Í *s x go ADS DR A 7 : 4 : CT RN R: : Pi lo[1,5- Benzimidazolila| 7-Azaindazolila +1razo oLtr5 alpirimidinila onde Rs é hidrogênio ou grupo (C1-C3)-alquila; (iii) desde que quando X é o radical fenil-vinila da Fórmula (C), então Ri e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: . Ç 7 2X L Ró É, 1a Tetra- Indolinila hidroisoquinolinila onde R« está unido a qualquer átomo de carbono do anel heterocíclico disponível e selecionado a partir do grupo hidrogênio, carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1i- C3) -alquila, (C1-C3) sal quilcarboxilato, ácido (C1-C3) — alquilcarboxílico ou (C1-C;3) alquilcarboxamida e (iv) desde que quando X é um radical naftila de fórmula (Dl) um radical tetralinila de fórmula (D2) ou um radical indanila de fórmula (D3), então R1 e R2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (Cir C3) -alquila, (C1-C3) cal quilcarboxilato, ácido (C1-C3) — alquilcarboxílico (C1-C3) -sal quilcarboxamida ou fenila opcionalmente substituída com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) sal cóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro ou R1 e Ro quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: . .
N N A O) LO
E E À Pirrolidinila Indolinila *v é; x SS O | LAO R7 Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3) salquila, (C1-C3)-haloalquila, carboxilato, (C1-C3)- alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (Cir C3) -=alquilcarboxílico (C1-C3) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rg unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -salcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
[0027] O termo "alquila" se refere a um radical hidrocarboneto monovalente saturado. Grupos alquila exemplares incluem metila, etila e propila. O termo "(C1i- C3)-alquila" se refere a uma alquila contendo desde um até três átomos de carbono. Quando alquila é usado como sufixo após outro grupo nomeado, como "haloalquila", isso se refere a uma alquila ligada a um, dois ou três dos outros grupos especificamente nomeados, como halogênio, em qualquer ponto de fixação na cadeia linear ou ramificada da alquila.
[0028] o termo "arila" se refere a um radical hidrocarboneto aromático insaturado monovalente de seis a dezoito átomos no anel, tendo um único anel ou múltiplos anéis condensados. Grupos arila exemplares são fenila, bifenila, benzila, naftila, antrila, pirenila e semelhantes. Quando o termo "substituído" é usado com esses grupos, como em "opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de", deve ser entendido que a fração arila pode ser opcionalmente substituída com o mesmo ou com diferentes grupos selecionados independentemente a partir recitados acima e a seguir no presente documento, conforme apropriado.
[0029] O termo "cicloalquila" se refere a um radical hidrocarboneto monovalente cíclico totalmente saturado e parcialmente insaturado tendo três a seis átomos de carbono em um anel. Grupos cicloalquila exemplares são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexanila.
[0030] Os termos "heterocíclico" e "heterociclila" se referem a radicais cíclicos não aromáticos totalmente saturados ou parcialmente insaturados de três a oito átomos no anel em cada ciclo (em cada grupo monocíclico, seis a doze átomos em um grupo bicíclico e dez a dezoito átomos em um grupo tricíclico), que têm pelo menos um heteroátomo (nitrogênio, oxigênio ou enxofre) e pelo menos um átomo de carbono em um anel. Cada anel do grupo heterocíclico contendo um heteroátomo pode ter de um a três heteroátomos, onde os heteroátomos de nitrogênio e/ou enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátonmos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. Um grupo heterociclila pode ter um átomo do anel de carbono substituído com um grupo carbonila. O grupo heterociclila pode ser ligado ao restante da molécula em qualquer átomo de nitrogênio ou átomo de carbono do anel ou sistema de anéis. Além disso, o grupo heterociclo pode ter um segundo ou terceiro anel unido a ele de forma espiro ou fusionada, desde que o ponto de ligação seja o grupo heterociclila. Um anel espiro unido pode ser um anel carbocíclico ou heterocíclico e o segundo e/ou terceiro anel fusionado pode ser um anel cicloalquila, arila ou heteroarila. Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplificativos incluem azetidinila, oxiranila, pirrolidinila, pirazolinila, imidazolidinila, dioxanila, dioxolanila, oxazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tetra-hidrodofurila, tetra-hidropiranila e tiamorfolinila. Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplificativos incluem indolinila, isoindolinila, quinuclidinila, benzopirrolidinial, benzopirazolinila, benzoimidazolidinila, benzopiperidinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, di- hidroisoindolila e semelhantes.
[0031] O termo "heteroarila" se refere a radicais monocíclicos, bicíclicos ou tricíclicos aromáticos de três a oito átomos no anel em cada ciclo (por exemplo, três a oito átomos em um grupo monocíclico, seis a doze átomos em um grupo bicíclico e em dezoito átomos em um grupo tricíclico), que possuem pelo menos um heteroátomo (nitrogênio, oxigênio ou enxofre) e pelo menos um átomo de carbono em um anel. Cada anel do grupo heteroarila pode ter de um a quatro heteroátomos, em que nitrogênio e/ou enxofre podem opcionalmente ser oxidados, e os heteroátomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. O grupo heteroarila pode ser ligado ao restante da molécula em qualquer átomo de nitrogênio ou átomo de carbono do anel ou sistema de anéis. Além disso, o grupo heteroarila pode ter um segundo ou terceiro anel carbocíclico (cicloalquila ou arila) ou heterocíclico fusionado ao mesmo, desde que o ponto de ligação seja o grupo heteroarila. Exemplos de grupos heteroarila são pirrolila, tienila, tiazolila, imidazolila, furanila, indolila, isoindolila, oxazolila, isoxazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila e assim por diante. Grupos heteroarila bicíclicos exemplificativos incluem benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, benzoxadiazolila, benzotienila, cromenila, indolila, indazolila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, benzofurila, benzofurazanila, benzopirolididina, cinolinila, quinoxalinila, furopiridinila (como furo[2,3- clpiridinila, furo[3,2-b]piridinila] ou furo[2,3- blpiridinila), triazinilazepinila e semelhantes.
[0032] O anel heterociclila pode opcionalmente ser fusionado com um anel arila ou heteroarila como definido no presente documento, desde que os anéis arila e heteroarila sejam monocíclicos. Além disso, um ou dois átomos de carbono do anel no anel heterociclila podem opcionalmente ser substituídos por um grupo carbonila. Quando o anel heterociclila está parcialmente saturado, ele pode conter uma a três ligações duplas, desde que o anel não seja aromático.
[0033] O termo "alcoxi" se refere aos grupos da estrutura -OR e em que o grupo R é selecionado independentemente a partir dos grupos alquila ou cicloalquila definidos e recitados acima e a seguir no presente documento, conforme apropriado.
[0034] Os termos "alquilamino" ou "dialquilamino" se referem a um grupo amino em que um ou ambos os átomos de hidrogênio são substituídos por um grupo selecionado a partir dos grupos alquila ou cicloalquila definidos e recitados acima e a seguir no presente documento, conforme apropriado.
[0035] Os termos "halo" e "halogênio" se referem a radicais/átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo, relativamente. O termo "haloalquila" se refere a radicais alquila e cicloalquila como definidos acima, substituídos por um ou mais átomos de halogênio, incluindo aqueles substituídos por diferentes halogênios. Grupos exemplares são clorometila, trifluorometila, perfluoropropila, tricloroetilenila, cloroacetilenila e semelhantes.
[0036] O presente pedido fornece ainda inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte fórmula (IA): O, R3 MR
O R; (IA) onde R27 é grupo (C1-C3)-alquila, (C3-Cg6)-cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de (C1-C3)-alquila, (C1-C3) -salcóxi, halogênio, amino, ciano, hidróxi ou nitro; R; é um anel heteroaromático de cinco membros com um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e opcionalmente substituído com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila ou (C1-C3) alcóxi e Ra é grupo (C1-C3)alquila, (C1i-C3)haloalquila ou (Ci- C3)alcóxi.
[0037] Em uma modalidade particular, o presente pedido ainda fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (IA), onde R2 é grupo (C1-C3)-alquila, (C3-Cs)-cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de (C1-C3)-alquila, (C1-C3) -alcóxi, halogênio, amino, ciano, hidróxi ou nitro; R; é um anel heteroaromático de cinco membros selecionado a partir de: No N q GO O) & Isoxazol | Oxazol Tiazol od o dito anel heteroaromático de cinco membros opcionalmente substituído com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila ou (C1-C3)-alcóxi; e Ra é grupo (C1-C3)alquila, (C1i-C3)haloalquila ou (Cir C3)alcóxi.
[0038] Em outra modalidade particular, o presente pedido ainda fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (IA), onde R;7 é um grupo (C1-C3)-alquila, (C3-Cs«)-cicloalquila ou fenila opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de (C1-C3) -alquila, (C1-C3) alcóxi, halogênio, amino, ciano, hidróxi ou nitro; R; é selecionado a partir de: N. Ss Ox —, o" NO NO e R'« é metila ou etóxi.
[0039] Em uma modalidade específica, o presente pedido ainda fornece inibidores da via metabólica da metionina tendo a seguinte Fórmula (IA), onde R7 é um grupo etila, ciclopentila ou fenila opcionalmente substituído por um substituinte selecionado a partir de halogênio, (C1-C3)-alquila ou (C1-C3) alcóxi; R3; é selecionado a partir de: N. Ss hn O o o o —>. . NO NA" e R': é metila ou etóxi.
[0040] Em outra modalidade específica, o presente pedido ainda fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (IA), onde R2 é um grupo etila, ciclopentila ou fenila opcionalmente substituído com um substituinte halogênio; R3; é selecionado a partir de: N —. 43 O | A, <S A, o" NO NO e R' é metila ou etóxi.
[0041] Os compostos exemplares de Fórmula (IA) estão listados abaixo:
No « 8 a o Yo < | W IML-01 Ny 1 | IML-06 N WS
H H 1 Q ã ] Xo q NO A A IML-02 ] E O. IML-07 N ba x ã. H a Po 2X o A ] XV
AA Z IML-03 NY Mx. ã IML-08 SO
H H , O OT V AA ARLO, |) W , Y << 1 IML-04 Y ES IML-09 nu n C P O, P O A | SO IMS-11 < | O. IML-05 E F (1) v x «
H H
[0042] O presente pedido fornece ainda inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte fórmula (IB): DS o R | o | NZ É Sx 2 Ro
N
H (IB) onde o anel fenila do dito composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro e
R2 é selecionado a partir dos seguintes radicais bicíclicos fundidos heteroaromáticos com dois ou três átomos de nitrogênio: N —£ FF.
X > PD e CO . Q E IS e, s A R: Ss R: i 2- 2 i - IH-Indazolila Imidazo[1, [1, 4) Trizolo[4,3 alpiridinila alpiridinila
H
N N NR Í pe A AC DR 7º 7 : A NÃ “RN Rs Benzimidazolila T-Azaindazolila Pirazolo [1,57 alpirimidinila onde R5 é hidrogênio ou grupo (C1-C3)-alquila.
[0043] Os compostos exemplares de Fórmula (IB) estão listados abaixo: " a
Y N N IML-49 <<. SI IML-56 XY Fry
H SS AR NL ' à C X " NY CP IML-51 Vv SIDO IML-57 e. Nf
SN H q NO; NC. E o. FA IML-52 TO | x TML-58 Ore ON *, AA w N
N R O, E SO BR ao x R VA 2? IML-53 Ae | > N IML-59 Ss. Ny n tr H
PSA =” Na O. X NY À 5-199 e LE N IML-54 CMLO ” 1 x NnZ H b H
F
Y F. N - Qo mm IML-55 LO
H É
[0044] O presente pedido também fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte fórmula (IC):
O
WO PR Ss — M RAT | AÊ R; (ao) e==== é uma ligação simples ou dupla; onde o anel fenila do dito composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano e nitro e R1 e Rz são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, um carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1-C3) -zalquila, (C1-C3) sal quilcarboxilato, ácido (C1-C3)- alquilcarboxílico (C1-C3) -cal quilcarboxamida ou fenila opcionalmente substituída com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro ou R1 e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: . .
N N RW
SI SAI R$ Ri CÁ Pirrolidinila Indolinila . *n x N *ú L | Rg Ç | Rg É DD a 2 7 N R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3) — alquila, (C1-C3) -haloalquila, carboxilato, (C1-C3) alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (C1-C3)- alquilcarboxílico (C1-C;) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
[0045] Em uma modalidade particular, o presente pedido ainda fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (IC), onde ==> é uma ligação dupla e Ri e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: .* . N. N RW is SAI R7 Ri D Pirrolidinila Indolinila . *n x N *ú L | Rg Ç | Rg É DD a 2 7 N R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3) —
alquila, (C1-C3) -haloalquila, carboxilato, (C1-C3) — alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (C1-C3)- alquilcarboxílico (C1-C3;) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
[0046] Em uma modalidade específica adicional, o presente pedido fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (IC), onde ====== é uma ligação dupla e R1 e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: . . N N * SA Z* R$ Rj F” Pirrolidinila Indolinila . *N fa N PR L | o 6 | É rá ne 2 7 N R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, ácido carboxílico, carboxilato, ácido (C1-C3)- alquilcarboxílico, carboxamida ou (C1-C3) — alquilcarboxilato e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos referidos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rg ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir de (Cir C3) -alquila, (C1-C3)-alcoxi ou halogênio.
[0047] Em outra modalidade particular, o presente pedido ainda fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (IC), onde =====-- é uma ligação dupla e Ri e R7z quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: . N a
AO B/D onde o anel pirrolidinila do dito “radical é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo metila, carboxamida, ácido carboxílico, carboxilato,
ácido (C1-C3) -al quilcarboxílico ou (C1-C3) - alquilcarboxilato e onde o anel fenila aromático do dito radical é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionado independentemente a partir de (Cir C3) -salquila, (C1-C3;)-alcoxi ou halogênio.
[0048] Em outra modalidade específica, o presente pedido ainda fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (IC), onde “-"="* é uma ligação dupla e Ri e R> quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: .º
N A
LÁ RS rá onde o anel pirrolidinila do dito “radical é opcionalmente substituído com um grupo R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e R; é metila, carboxamina, carboxilato, ácido carboxílico ou ácido acético e onde o anel fenila do dito radical é opcionalmente substituído com um Rg substituinte ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e Rg é metóxi.
[0049] Os compostos exemplares de Fórmula (IC) estão listados abaixo:
qa o O o NO “Si N q IMS-204 (10) IML-36 on To. o o o o “S “S/ LX a o Ea IML-34 IML-37 [6 oH o o Cl LS “E “>. x IML-35 |IML-130| ; a ou o ow r o o SL %S * * IML-132 IIML-127| O un e om NH a > DA “SL Se > IML-126 CX N IML-131 OO N
DH
OQ > om Cl o a o o Da Da x IML-156 N IML-158] N
O O o o 7 ) a o “/ “SL O "q "q IML-153 IIML=154] nº o *
=] ESP |) o | IML-159 NX IML-88 Cs o
E IML-160 SSOY" O: à o
[0050] O presente pedido fornece ainda inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte fórmula (ID1l): e FP 1 (DI) em que o anel aromático (1) do composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro e R1 e R2 são selecionados independentemente a partir do grupo hidrogênio, um carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1-C3)-alquila, (C1-C3)-alquilcarboxilato, (Cir C;3) ácido alquilcarboxílico (C1-C3)-alquilcarboxamida ou fenila opcionalmente substituída com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro ou Ri e Rz quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: .* . N. N bi
DI LO R7 FA CÁ Pirrolidinila Indolinila . TO | do AZ" AA DT" R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3) -alquila, (C1-C3)-haloalquila, carboxilato, (C1-C3)- alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (C1i- C3) cal quilcarboxílico (C1-C3) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rg unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi,
halogênio, amino, ciano ou nitro.
[0051] Em uma modalidade específica, o presente pedido ainda fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (ID1), em que o anel aromático (1) do composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro e Ri e R2 quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: . N a Pe R$ DD onde o anel pirrolidinila do dito radical é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo ácido carboxílico, carboxilato, ácido (C1-C3) — alquilcarboxílico ou (C1-C3)-alquilcarboxilato e onde o anel fenila aromático do dito radical é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionado independentemente a partir de (C1:- C3) -alquila, (C1-C3)-alcoxi ou halogênio.
[0052] Em uma modalidade específica, o presente pedido fornece ainda inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte fórmula (IDl), Onde R; e R2 quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: .
N à
LÁ R$; DD onde o anel pirrolidinila do dito radical é substituído com um grupo R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e R; é um carboxilato, ácido carboxílico ou ácido acético.
[0053] Os exemplos de compostos de fórmula (IDl) são O composto IML-155 tendo a seguinte estrutura: %N
DS
OH IML-155
[0054] O presente pedido fornece ainda inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte fórmula (ID2):
PA Dia À
É R (ID2) onde o anel fenila do composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro;
R1 e R7 são selecionados independentemente a partir do grupo hidrogênio, um carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1-C3)-alquila, (C1-C3)-alquilcarboxilato, (Cir C3) ácido alquilcarboxílico (C1-C3) sal quilcarboxamida ou fenila opcionalmente substituída com grupo (C1-C;)-alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro ou
R1 e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de:
. . N.
N bi is SAT R$ R$ DP Pirrolidinila Indolinila . *N fa N PR L | o 6 | É rá ne 2 7 N R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3) salquila, (C1-C3)-haloalquila, carboxilato, (C1-C3)- alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (Cir C3) -calquilcarboxílico (C1-C3) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rg unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
[0055] Em uma modalidade específica, o presente pedido ainda fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (ID2), onde o anel fenila do composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro e R1 e R2z quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: .
N A
AO Rj DD onde o anel pirrolidinila do dito radical é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo ácido carboxílico, carboxilato, ácido (C1-C3) — alquilcarboxílico ou (C1-C3;)-alquilcarboxilato e onde o anel fenila aromático do dito radical é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs: ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionado independentemente a partir de (Cir C3) -calquila, (C1-C3)-alcoxi ou halogênio.
[0056] Em uma modalidade específica, o presente pedido fornece ainda inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte fórmula (ID2), onde R; e R> quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: . N Ds to- a NZ onde o anel pirrolidinila do dito radical é substituído com um grupo R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e R; é um carboxilato, ácido carboxílico ou ácido acético.
[0057] O presente pedido fornece ainda inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte fórmula (ID3):
WO R x 2 R; & j (ID3) onde o anel fenila do composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e independentemente selecionado a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro; R1i e R7 são selecionados independentemente a partir do grupo hidrogênio, um carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1-C3)-alquila, (C1-C3)-alquilcarboxilato, (Ci- C3) ácido alquilcarboxílico (C1-C;)-alquilcarboxamida ou fenila opcionalmente substituída com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro ou R:1 e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: . .
N N RW 0 LI nRÓS Ri D Pirrolidinila Indolinila
. *N NÓ O | LO
DANA VACANTA R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3) -alquila, (C1-C3)-haloalquila, carboxilato, (C1-C3)- alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (Ci C3) cal quilcarboxílico (C1-C3) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
[0058] Em uma modalidade específica, o presente pedido ainda fornece inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte Fórmula (ID3), onde o anel fenila do composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)-
haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro e Ri e R2 quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: . N Ds
AO Rj CÁ onde o anel pirrolidinila do dito “radical é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo ácido carboxílico, carboxilato, ácido (C1-C3) = alquilcarboxílico ou (C1-C3;)-alquilcarboxilato e onde o anel fenila aromático do dito radical é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionado independentemente a partir de (C1-C3)-alquila, (C1-C3) -calcoxi ou halogênio.
[0059] Em uma modalidade específica, o presente pedido fornece ainda inibidores da via metabólica da metionina com a seguinte fórmula (1D3), Onde Ri e R2 quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: .
NU
SIDI Rj É onde o anel pirrolidinila do dito radical é substituído com um grupo R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e R; é um carboxilato, ácido carboxílico ou ácido acético.
[0060] O composto exemplar de Fórmula (1ID3) é o Composto IML-157 tendo a seguinte estrutura: X” Sx
N SE
OH IML-157
[0061] Os compostos da presente invenção podem ser usados como herbicidas, pesticidas, fungicidas, estimulantes de plantas agrícolas ou agentes antimicrobianos. Os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de sementes. Em uma modalidade específica, os compostos da presente invenção são usados como herbicidas seletivos, herbicidas não seletivos, herbicidas agrícolas, herbicidas não agrícolas, herbicidas no manejo integrado de pragas, herbicidas em jardinagem, herbicidas na limpeza de resíduos, herbicidas na limpeza industrial sítios de construção ou herbicidas na limpeza de ferrovias e aterros ferroviários.
[0062] Como será demonstrado abaixo, os compostos da presente invenção são de fato herbicidas ativos e seriam eficazes na regulação do crescimento de uma ampla variedade de plantas indesejáveis, isto é, ervas daninhas, quando aplicados, em quantidade herbicidamente eficaz, ao meio de crescimento antes da emergência das ervas daninhas ou das ervas daninhas subsequentes à emergência do meio de crescimento. O termo "quantidade herbicidamente eficaz" é a quantidade de um composto ou mistura de compostos da presente invenção necessária para ferir ou danificar as ervas daninhas, de modo que as ervas daninhas sejam incapazes de recuperar após a aplicação. A quantidade de um composto ou mistura de compostos da presente invenção aplicada com a finalidade de exibir um efeito herbicida satisfatório pode variar em uma ampla faixa e depende de uma variedade de fatores, como, por exemplo, dureza de uma espécie específica de plantas daninhas, extensão infestação de ervas daninhas, condições climáticas, condições do solo, método de aplicação e semelhantes. Obviamente, a eficácia de um composto em particular contra uma espécie de erva daninha em particular pode ser facilmente determinada por testes laboratoriais ou de campo de rotina, de uma maneira bem conhecida na técnica.
[0063] Um composto ou compostos da presente invenção podem ser usados em várias formulações com adjuvantes agronomicamente aceitáveis, veículos inertes, outros herbicidas ou outros compostos agrícolas comumente usados, por exemplo, inseticidas, fungicidas, pesticidas, estabilizadores, fitoprotetores, fertilizantes ou semelhantes. Os compostos da presente invenção em separado ou em formulação com outros materiais usados agronomicamente são tipicamente aplicados na forma de pós, grânulos, pós molháveis, soluções, suspensões, aerossóis, emulsões, dispersões ou semelhantes de uma maneira bem conhecida na técnica. Quando formulado com outros materiais agronomicamente aceitáveis tipicamente usados, a quantidade de composto ou compostos desta invenção pode variar em uma ampla faixa, por exemplo, desde cerca de 0,05 até cerca de 95 por cento em peso em peso da formulação. Tipicamente, essas formulações conteriam desde cerca de 5 até 75 por cento em peso de um composto ou compostos da presente invenção.
[0064] As ervas daninhas que podem ser efetivamente controladas pela aplicação de compostos da presente invenção são, por exemplo, capim-arroz (Echinochloa crusgalli), capim-colchão (Digitaria sauguinalis), erva-estrelada (Arabidopsis thaliana), erva daninha do café (Daubentonia punices), trombeteira (Datura stamonium), capim massambará (Sorghum halepense), glória da manhã (Ipomoea purpurea), mostarda selvagem (Brassica caber), guanxuma (Sida Spinosa), folha de veludo (Abutilin Theophrasti), aveia brava (Avena fatua), milhã-de-cabecinha (Setaria glauca), junça (Cyperus esculentus) e semelhantes.
[0065] Como mencionado acima, os compostos da presente invenção são aplicados ao local da vegetação indesejada, às plantas indesejadas ou a um habitat da mesma, em uma forma de composições herbicidas compreendendo uma quantidade herbicidamente eficaz do composto ou compostos. Como um pós- emergente, os herbicidas da invenção podem ser aplicados ao local da vegetação indesejada puro ou como uma emulsão ou solução. Qualquer solvente em que o herbicida seja solúvel ou possa ser emulsionado pode ser utilizado como diluente. Solventes adequados incluem água ou álcoois solúveis em água, como metanol, etanol e álcool isopropílico, ou uma cetona como acetona ou metiletilcetona. Tais compostos formam ainda emulsões com água.
[0066] Em uma modalidade adicional da presente invenção, um método para o controle de vegetação indesejada ou áreas de limpeza da vegetação indesejada compreende aplicar ao local da dita vegetação indesejada uma quantidade herbicidamente eficaz de um composto ou compostos da presente invenção. O método da invenção pode ser usado para controlar a vegetação estabelecida nas proximidades de uma cultura semeada ou em uma área concentrada de ervas daninhas, entrando em contato com a folhagem da vegetação indesejada com a composição herbicida. A atividade herbicida de tais composições herbicidas se dissipa rapidamente na vegetação indesejada após contato. O local das plantas indesejadas tratado pelos compostos da presente invenção pode ser áreas agrícolas, campos de cultivo, jardins, áreas de resíduos, sítios industriais ou de construção, ferrovias ou aterros ferroviários.
[0067] Os compostos da fórmula (I) foram encontrados pelo método de triagem in-silico. Foi realizada uma análise estrutural completa da estrutura da proteína CGS (com base nas estruturas de raios X publicadas) e identificação de potenciais sítios de ligação para inibidores de pequenas moléculas. A triagem virtual foi realizada com base em uma biblioteca com perfil semelhante a herbicida de pequenas moléculas. A biblioteca perfilada foi gerada com base em um banco de dados interno de aproximadamente 30 milhões de pequenos compostos orgânicos retirados de várias fontes comerciais. Com base em uma lista de todos os herbicidas disponíveis, foi definido o espaço químico dos compostos ativos in-planta. O banco de dados foi filtrado com base nesse conjunto de propriedades únicas, por exemplo,
perfilando para produzir o conjunto inicial de compostos que podem ter o potencial de serem ativos nas plantas. Estes foram usados para à triagem virtual e in vitro.
[0068] Existem dois tipos de estruturas de cristal CGS em um complexo com inibidores disponíveis em bancos de dados biomoleculares, como o PDB (Protein Data Bank). Essas duas estruturas incorporam o cofator piridoxal fosfato (PLP): 1) Estrutura com o código PDB 1141, tendo um ligante covalente, como o metabolito natural cistionina; e 2) Estrutura com os códigos PDB 1148 e 1Q0GN, tendo ligantes não covalentes, que incluem duas estruturas cristalinas do sítio ativo da proteína.
Portanto, a triagem in-silico foi realizada usando dois tipos de acoplamento molecular e três estruturas da enzima. Um tipo de acoplamento molecular foi direcionado aos potenciais ligantes covalentes (irreversíveis) e outro - aos ligantes reversíveis.
O teste de expressão deste último com gel de dodecilsulfíato de sódio a 12% corado com coomassie (SDS) demonstrou claramente o acúmulo da banda após a indução das células BL21-plys contendo um plasmídeo com o gene de CGS. O peso molecular das bandas ajustou-se ao tamanho esperado da proteína.
[0069] Para testar a enzima CGS em vários ensaios, a sequência de DNA do gene MetB de Nicotiana tabacum que é traduzido para a enzima CGS foi clonado. O gene foi clonado em um vetor pETll modificado contendo uma etiqueta de solubilidade N-terminal 6xHIS e GBl seguido por um sítio de clivagem de TEV. Para validar que a CGS é expressa como uma proteína solúvel, foram levadas a cabo as seguintes expressão e purificação. Para o teste de expressão de proteínas e a configuração do teste de triagem primário, foram usadas as seguintes construções:
1. CGS (Tabacum)-His' (vetor pet)
2. GST-CGS (Tabacum)-His' (vetor pgex)
3. CGS (Arabidobsis)-His' (vetor pet) 4, GST-CGS (Arabidobsis)-His' (vetor pgex) Cada um dos plasmídeos acima foi testado quanto à expressão de proteína solúvel com dois tipos diferentes de E. coli: BL-21l e BL-21l plys. Estas duas colónias representativas de células BL21 que foram transformadas com o vetor contendo CGS foram cultivadas a 37 “C até se atingir a densidade ótica (DO) a 600 nm = 0,8. Neste ponto, IPTG a 1 mM foi adicionado e as células foram cultivadas durante mais quatro horas. Os testes de expressão preliminar foram positivos para todas as construções de CGS.
[0070] Para purificar a proteína de CGS do lisado celular, foram usados dois métodos de purificação consecutivos: coluna de níquel e cromatografia de exclusão por tamanho de S75. A coluna de níquel liga o terminal C expresso da tag HISX6 ao CGS. O conteúdo da fração solúvel da primeira colônia foi passado através da coluna de níquel e as frações eluídas foram realizadas em uma eletroforese em gel de dodecil sulfato de sódio (SDS) a 12 % corado com coomassie. A Fig. 1 mostra a eletroforese em gel de SDS a 12 %, corada com coomassie, das proteínas eluídas da coluna de níquel. O acúmulo de CGS solúvel pode ser observado nas Pistas 8 e 9 e a proteína purificada é marcada por sua aparência clara como uma única banda Pista 10.
[0071] Para verificar se a enzima purificada está ativa,
um novo ensaio de atividade bioquímica in vitro foi atualmente desenvolvido pelos presentes inventores. Este ensaio está utilizando a reação química catalisada pela enzima CGS, que é a conversão do éster de fosfo-serina e cisteína em cistationina, de acordo com o seguinte esquema de reação: is Non + monto DN — eo, mobo NH, oH o NH; . om O fosfato que é liberado como subproduto nessa reação pode ser monitorado por sua conjugação na reação química seletiva adicional, a conversão do ribosídeo de 2-amino-6-mercapto- 7T-metilpurina (MESG) em l-fosfato de ribose e 2-amino-6- mercapto-7-metilpurina pela enzima purina nucleosídeo fosforilase (PNP). Este último produto tem uma absorvância única no espectro UV a 360 nm.
[0072] Agora é feita referência às Figs. 2a-2b mostrando o desenvolvimento do ensaio para monitorar a atividade de CGS. Os gráficos de barra da Fig. 2a mostram a absorvância da luz a 360 nm após a incubação da CGS, éster de cisteína e fosfo-serina no ensaio juntamente com T-metil-6- tioguanosina (MESG) e nucleosídeo purina fosforilase (PNP). Este é um ensaio espectrofotométrico contínuo para a determinação da atividade da proteína fosfatase desenvolvida por M.R. Webb, 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 4884-
4887. O ensaio incorpora o sistema enzimático acoplado à purina nucleosídeo fosforilase e o substrato cromofórico 7- metil-6-tioguanosina (MESG) usado para quantificação de fosfato inorgânico. A Fig. 2a mostra os resultados preliminares obtidos do ensaio, que mede a absorvância da luz a 360 nm da mistura de reação (linha 1). O aumento da absorvância da luz indica claramente a liberação de fosfato. Os resultados em que cada um dos componentes iniciais foi removido da mistura são mostrados nas Linhas 2-4. Os resultados com a adição de fosfato livre externo são mostrados na Linha 5. A Fig. 2b apresenta uma tabela mostrando os componentes iniciais correspondentes usados na reação.
[0073] A ligação direta dos compostos das modalidades ao CGS foi testada por termoforese em microescala (MST). No ensaio de MST, a proteína de CGS foi marcada com um fluoróforo, as amostras foram aquecidas e as mudanças na fluorescência foram medidas em função da concentração do ligante. No ensaio de MST, semelhante à expressão e purificação acima descritas, a proteína recombinante CGS de tabaco foi expressa em células E.coli BL21 e purificada até a homogeneidade. Para esse fim específico, o vetor pET-11 contendo a sequência de DNA da CGS de tabaco com um marcador N-terminal 6xHIS seguido por um marcador de solubilidade GB1l clivável por TEV foi clonado e transformado nas células bacterianas. As células foram cultivadas para DO = 0,8, e a expressão da proteína foi induzida pela adição de IPTG a 1 mM. As células foram cultivadas durante 16 horas adicionais a temperatura de 25 “ºC.
[0074] Após a lise celular, a fração solúvel foi passada através da coluna de níquel e a proteína marcada com HIS ligada foi eluída por imidazol a 300 mM. Em seguida, os marcadores 6xHIS e GBl foram clivados em diálise o/n e as misturas passaram novamente através da coluna de níquel para separar a CGS das construções TEV e HIS-GBl. Como etapa final, a CGS foi executada em cromatografia de exclusão de tamanho S75.
[0075] Assim, o ensaio de MST foi realizado para medir a ligação dos compostos à proteína de CGS. Para este propósito, a CGS foi marcada com fluoróforo reativo à amina disponível comercialmente (Cat * MO-LO01l1, NanoTemper) de acordo com as instruções de fabricação. As curvas de ligação de MST foram então medidas usando o aparelho Monolith NT.115 incubando a proteína marcada com os compostos indicados de uma maneira de resposta à dose. Como um exemplo, a Fig. 3 mostra a resposta à dose do composto IML-56 com a validação de curva completa dw MST.
[0076] Além da avaliação direta da ligação, também foram desenvolvidos ensaios específicos para testar a atividade e especificidade dos compostos. Neste ensaio, foram usadas células de FE. coli, sem o gene endógeno MetB CGS e transformado para expressar a CGS de Arabidopsis. Essas células foram cultivadas em meios mínimos M9 com e sem metionina externa suplementada às células, na presença dos compostos das modalidades. Estes compostos selecionados das modalidades, capazes de inibir o crescimento celular em M9, mas incapazes de afetar o crescimento celular quando suplementados com metionina, foram validados como inibidores específicos da via da metionina. Os resultados das experiências de validação para um número de compostos das presentes modalidades são mostrados nas figuras a seguir.
[0077] As Figs. 4a-4d demonstram a taxa de crescimento da bactéria E. coli manipulada com o gene da CGS de Arabidopsis thaliana. Neste ensaio, o mutante Methionine auxotroph E. coli foi transformado com o vetor PQE-30 contendo o gene da
CGS de Arabidopsis como descrito anteriormente em Yael Hacham et al., Plant Physiol., fevereiro de 2002, 128 (2): 454-462. Com a finalidade de testar o efeito dos inibidores de pequenas moléculas na via da CGS e da metionina, mediram-se as curvas de crescimento de E. coli em meios mínimos M9 com IPTG a 100 uM com e sem a adição de metionina externa (40 mg/l) na presença de concentrações variáveis de compostos. As curvas de crescimento de E. coli foram medidas seguindo a densidade ótica a 600 nm de bactérias em placas de 96 poços colocadas no leitor de placas Tecan M200 no modo de agitação orbital a 37 ºC. O declive de cada curva foi estimado usando a função 'linest' no Excel. Os resultados mostram o declive de cada concentração medida em relação à menor concentração testada.
[0078] Agora é feita referência à Fig. 5 mostrando o ensaio de viabilidade BY-2. Neste ensaio, a viabilidade das células de tabaco BY2 foi testada após o tratamento com os compostos da presente invenção. Para esse fim, as células foram cultivadas em meio basal Murashige e Skoog (Sigma- Aldrich, Cat + MO404), suplementadas com ácido 2,4-dicloro- fenoxiacético (0,2 mg/1) e sacarose (3 8%) e incubadas no escuro, a 25 “C e depois sub-cultivadas a uma diluição de 1:15 em meio fresco a cada 7 dias.
[0079] Antes do tratamento, a suspensão de células foi ajustada para DO = 0,4 (a 600 nm) e semeada em placas de 6 poços com um volume de 3 ml por célula. Os compostos exemplificados foram então adicionados aos poços, a uma concentração final de 25 uM (DMSO a 0,05%) e incubados durante 48 horas. A viabilidade celular foi medida usando o ensaio PrestoBlue"” disponível comercialmente (ThermoFisher
Scientific, Reagente de Viabilidade Celular PrestoBlue"" Cat * AlLl3261). O reagente PrestoBlue" é um composto não fluorescente permeante celular, que é reduzido por células metabolicamente ativas e fornece um sinal fluorescente quantitativo. No ensaio, 10 1ul do reagente PrestoBlue". foram adicionados a 90 pl das células tratadas e as medições de fluorescência foram realizadas com comprimentos de onda de excitação/emissão de 560/590 nm no leitor de placas Tecan M200. Os resultados mostram a viabilidade das células em relação às células tratadas apenas com DMSO a 0,05 %.
[0080] Como discutido acima, a primeira reação na biossíntese de metionina em plantas é catalisada pela enzima CGS. Nesta reação, a formação de cistationina é conduzida pela substituição y do substituinte fosforil de O-fosfo- homosserina por cisteína e liberação consecutiva de um grupo ortofosfato. A experiência seguinte demonstra a avaliação da inibição direta de vários compostos da presente invenção na atividade de CGS.
[0081] A expressão da CGS recombinante foi realizada transformando o vetor pET-11 contendo a sequência de DNA do CGS de tabaco com um marcador 6xHIS e marcador de solubilidade GBl seguido pelo sítio de clivagem de TEV em células BF-21. Estas células foram cultivadas a 37 ºC e densidade ótica (DO) = 0,8 de proteína a 600 nm, e a expressão foi induzida pela adição de IPTG a 1 mM durante 16 horas a 25 ºC. A proteína foi purificada até à homogeneidade na coluna de níquel e clivada por diálise o/n com a protease de TEV. Uma segunda coluna de níquel foi usada para separar a CGS clivada da etiqueta de solubilidade TEV e GBl.
[0082] A atividade direta do CGS foi testada usando o Kit de Ensaio de Fosfato Verde de Malaquita (Sigma-Aldrich, cat É MAK307-1KT). É um experimento altamente sensível e robusto usado para medir a liberação do grupo ortofosfato livre com base na quantificação do complexo de cor verde formado entre o verde malaquita, o molibdato e o ortofosfato livre. A rápida formação de cor a partir da reação pode ser convenientemente medida em um espectrofotômetro através da absorbância a 620 nm.
[0083] A mistura de ensaio (100 pl) continha MOPS-NaOH a 50 mM (pH 7,5), NaCl a 150 mM, 0,1 mM de PLP e de CGS a 1 pÀuM purificado. Os compostos da presente invenção foram adicionados a uma concentração final de 50 pvM e as reações foram iniciadas pela adição de cisteína a 2 mM de e O-fosfo- L-homo-serina a 3 mM. Após duas horas de incubação a 25 “C, 80 nl de cada amostra foram transferidos para uma nova placa de 96 poços contendo 20 ul de reagente verde de malaquite e incubados durante mais 30 minutos a 25 ºC. O desenvolvimento da cor foi medido por um leitor de placas Tecan M200 (620 nm). A Fig. 6 mostra a inibição de CGS em relação à reação não tratada para vários dos compostos da presente invenção.
[0084] Finalmente, as Figs. 7Ta-7h são as fotos de plantas de Arabidopsis thaliana e a inibição do crescimento de suas raízes pelos compostos da presente invenção. Esses experimentos foram conduzidos como se segue. As sementes foram lavadas com etanol a 70 % durante um minuto e depois com água estéril. A esterilização foi realizada com solução de branqueamento a 50 % (3 %) e Triton x-100 a 0,2 % durante dez minutos, seguido de uma lavagem cinco vezes com água estéril. As sementes foram colocadas em seis poços com meio metade Murashige e metade Skoog (MS; Duchefa, Haarlem, Holanda), contendo sacarose a 1 % (p/v), pH 5,8. As placas com as sementes Arabidopsis thaliana foram colocadas a 4 “ºC durante dois dias e depois transferidas durante sete dias para a câmara de crescimento (22 t 2 ºC) em ciclos dia/luz de 16/8 h. As placas foram colocadas verticalmente. Em cada placa, um controle incluindo DMSO a 0,1 8% no meio foi adicionado. Os compostos da presente invenção foram testados quanto à sua eficiência herbicida diluindo 1000 vezes um estoque a 50 mM em DMSO, levando a uma concentração final de 50 uM com DMSO a 0,1 %.
[0085] Embora certas características do presente pedido tenham sido ilustradas e descritas no presente documento, muitas modificações, substituições, alterações e equivalentes serão evidentes para aqueles técnicos no assunto. É, portanto, para ser entendido que as reivindicações anexas se destinam a abranger todas as tais modificações e alterações que se enquadrem no verdadeiro espírito do presente pedido.

Claims (31)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado por ser da Fórmula (1): O. VW rn 2 x x
R (D em que X é um radical fenila de Fórmula (A), um radical benzila de Fórmula (B), um radical fenil-vinila de Fórmula (C), um radical naftila de Fórmula (D1), um radical tetralinila de fórmula (D2) ou um radical indanila de fórmula (D3): R3 º e. à RR, | R Í R—- [ l SRD FÊ rá KR R$ . (A) (B) (O) í Ds . f DA . 1 DA RAF 1 RA RAT .
JKÁÚP FÊ FP (DI) (D2) (D3) onde o anel aromático dos radicais (A), (B), (C), (D2) e (D3) ou o anel aromático (1) do radical (D1) é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro; R; é um anel heteroaromático de cinco membros com um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e opcionalmente substituído com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila ou (C1-C3;) alcóxi; Ra é grupo (C1-C3)alquila, (C1i-C3)haloalquila ou (Cir C3)alcóxi e (i) desde que quando X é o radical fenila da Fórmula (A), então R1 é hidrogênio e Rº é grupo (C1-C;)-alquila, (C3-C6) -cicloalquila ou fenila opcionalmente substituída com um a três substituintes selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3)-alcóxi, halogênio, amino, ciano, hidróxi ou nitro; (11) desde que quando X é o radical benzila da fórmula (B), então R1 é hidrogênio e R2z é selecionado a partir dos seguintes radicais bicíclicos fundidos heteroaromáticos com dois a três átomos de nitrogênio: SS / O CO OR DAS nÁ, dh A R; bp Rs 1H Indazolila eita m ANSA so NR Ns K A A Rs A) CS Rs Benzimidazolila T7T-Azaindazolila Eira onde R5; é hidrogênio ou grupo (C1-C3)-alquila; (iii) desde que quando X é o radical fenil-vinila da Fórmula (C), então
R1 e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical bicíclico fundido selecionado a partir de:
. O | o RS É, Indolinila hidroisoauinolinila onde R« está unido a qualquer átomo de carbono do anel heterocíclico disponível e selecionado a partir do grupo hidrogênio, carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (Ci C3) -alquila, (C1-C3) zalquilcarboxilato, ácido (C1-C3) — alquilcarboxílico ou (C1-C;3) alquilcarboxamida e (iv) desde que quando X é um radical naftila de fórmula (Dl), um radical tetralinila de fórmula (D2) ou um radical indanila de fórmula (D3), então
Ri e R2 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1i- C3)-alquila, (C1-C3) -al quilcarboxilato, ácido (C1-C3) — alquilcarboxílico (C1-C3) al quilcarboxamida ou fenila opcionalmente substituída com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro ou
R1i e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: . .º N. N a 7 BE
RA DONO Pirrolidinila Indolinila . TO | o Y PD go " R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3) -salquila, (C1-C3)-haloalquila, carboxilato, (C1-C3)- alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (Ci C3) salquilcarboxílico (C1-C3) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rg unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula (IA): o R3 E
O R; onde R>º é (C1-C3)-alquila, (C3-Cs8)-cicloalquil ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de (C1-C3) -alquila, (C1-C3) -alcóxi, halogênio, amino, ciano, hidróxi ou nitro; R; é um anel heteroaromático de cinco membros com um a três heteroátomos selecionados a partir de N, O e S e opcionalmente substituído com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila ou (C1-C;) alcóxi e Ra é grupo (C1i-C3)alquila, (C1i-C3)haloalquila ou (Cir C3)alcóxi.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R2 é (C1-C;)-alquila, (C3-Cç6)- cicloalquila ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de (C1-C3) -alquila, (C1-C3) -alcóxi, halogênio, amino, ciano, hidróxi ou nitro; R; é um anel heteroaromático de cinco membros selecionado a partir de: Jo N 5 CT GU UU 2 Isoxazol Oxazol Tiazol 1,2,4-Ozadiazol o dito anel heteroaromático de cinco membros opcionalmente substituído com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila ou (C1-C3)-alcóxi; e Ra é grupo (C1-C3)alquila, (C1i-C3)haloalquila ou (Cir C3)alcóxi.
4, Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R2 é (C1-C3;)-alquila, (C3-Cs)- cicloalquila ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados independentemente a partir de (C1-C3) -salquila, (C1-C3) malcóxi, halogênio, amino, ciano, hidróxi ou nitro; R; é selecionado a partir de: N. Ss PA —, 07" NA" Ne" e R': é metila ou etóxi.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R; é etila, ciclopentila ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir de halogênio (C1-C3)- alquila ou (C1-C3)-alcóxi; R; é selecionado a partir de: N Ss Ox 4 O. |-O. | 43 —, o" Ne" NA" e R'« é metila ou etóxi.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Rº é etila, ciclopentila ou um grupo fenila opcionalmente substituído com um átomo de halogênio; R; é selecionado a partir de: N Ss . Nx N o [ A) | <, | 5 >, . No NO e Ra: é metila ou etóxi.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser selecionado a partir de: Nx, % Ss o
WE A NO IML-01 NÃ Ss IML-06 S ] MÁX " H " o A NY < ) WO 4 V IML-02 | SE SO. IML-07 N x ã d nu a Px Ss N ao < No
A NX XY IML-03 Nº ) O, IML-O8 Nº | x.
H H — ] WO x ] SELO, IML-04 S ED IML-09 ê à * a Ss. o s o AA YO A ] O. IML=05 NA, MS-11 (1) As 1 H "
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula (IB):
A Rr E o T NrZ FÊ Ss 2 R2
N
H (IB) onde o anel fenila do dito composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro e Rº é selecionado a partir dos seguintes radicais bicíclicos fundidos heteroaromáticos com dois ou três átomos de nitrogênio:
N
X PSA Pr CA ás CO . N . “" Ns s SA Rs Rs * Rs IH-Indazolila Imidazo[1,2- [1,2, 4] Trizolo[4,3- alpiridinila alpiridinila
H RN Neg N N. R N R | r e Ss s é ? $ NÃ RN R: Benzimidazolila T7T-Azaindazolila Pirazolo[1,5" alpirimidinila onde R; é hidrogênio ou grupo (C1-C3)-alquila.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por ser selecionado a partir de:
u a O ão F o y N IML-49 D Ê IML-56 xXo N x DANA A A F n nu Fe N. 2 o N 4% o CP 7 YZ N W IML-51 > / IML=57 SANA nu H NO; NC. N, RX x.
VE DTIOD VOO IML-52 SO AA IML-58 SN ÇA NS x " Ne, —R A” o IA 2% o PB IML-53 CX IML-59 x o A
E N nu nn F O, à N > £ Qo Y IMS-199 e LE ” IML-54 LOCO a) os SL
H F x* r N, NS % 5 X IML-55 ELO a +
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula (IC):
O
YO DB hi Ss 7 R2 í Y Rr | JÊ R; (IC) onde ====== é uma ligação simples ou dupla; o anel fenila do dito composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano e nitro e R1 e R7 são selecionados independentemente a partir de hidrogênio, um carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1-C3) -alquila, (C1-C3) cal quilcarboxilato, ácido (C1-C3) — alquilcarboxílico (C1-C3) sal quilcarboxamida ou fenila opcionalmente substituída com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro ou Ri e R> quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: . . N.
N bi 7 CAI e SL Pirrolidinila Indolinila . *N à N x DO | oo 7 N R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3) salquila, (C1-C3)-haloalquila, carboxilato, (C1-C3)- alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (Cir C3) -calquilcarboxílico (C1-C3) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rg unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que "===== é uma ligação dupla e R1 e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: . . N N * 2 | O R$ R$ ÊD Pirrolidinila Indolinila
. *n ) N ba. R7 Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, carboxilato, (C1-C3) alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (C1-C3)- alquilcarboxílico (C1-C;3) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Ri e Rº quando tomados em conjunto formam- em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de:
. . N. N bi TD | AO ne n/ É Pirrolidinila Indolinila . TO | do Y ZA ge AA A R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo metila, carboxamida, ácido carboxílico, carboxilato, ácido (Ci- C3) zalquilcarboxílico ou (C1-C3)-alquilcarboxilato e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos referidos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir de (C1:- C3) -Falquila, (C1-C3)-alcoxi ou halogênio.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Ri e R> quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula:
. N Ds
LEO Ré É onde o anel pirrolidinila do dito radical é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo metila, carboxamida, ácido carboxílico, carboxilato, ácido (C1-C3) cal quilcarboxílico ou (C1-C3) alquilcarboxilato e onde o anel fenila aromático do dito radical é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionado independentemente a partir de (Ci- C3) -calquila, (C1-C3)-alcoxi ou halogênio.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que Ri e R> quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: . N Ds
O R$ DP onde o anel pirrolidinila do dito radical é substituído com um grupo R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e R; é metila, carboxamida, carboxilato, ácido carboxílico ou ácido acético e onde o anel fenila do dito radical é opcionalmente substituído com um Rê substituinte ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e R; é metóxi.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por ser selecionado a partir de: e Oo Nx o Ss o, IMS-204 N IML- VW (10) o. 37 o A. o o cr “ “XP IML-34 $ o or 130 cr b Dm bi o o x“ “D Se Sx. IML-35 x TE N 7 ou 127 cr H3C C b NH; r o x“ / o x IML- Da IML-132 131 N * " O oH OH sl O x, io a, / pa D.A IMI-126 OX % me ou 2 on > o a o S op x IML- SE IML-153 Z > N Oo: o 7 x
DS N IML-159 o
16. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por ser selecionado a partir de: 7
NX OI MDS à. IML-154 q 156 OS o Os S o ca a,
NA | a g 60 PY IML-36 HO. o o
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula (ID1l): O. VW x PR e Ir a RA 1 7 | Ú R; (IDI) em que o anel aromático (1) do composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro e R1 e R7 são selecionados independentemente a partir do grupo hidrogênio, um carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1-C3)-alquila, (C1-C3)-alquilcarboxilato, (Ci- C3) ácido alquilcarboxílico (C1-C3) cal quilcarboxamida ou fenila opcionalmente substituída com grupo (C1-C3)-alquila,
(C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -salcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro ou Ri e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: . . N N * SI ATZ" R$ Rj F” Pirrolidinila Indolinila . *n x N RW L | JT Rs ( | TR; É DD ne 2 7 N R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3) salquila, (C1-C3)-haloalquila, carboxilato, (C1-C3)- alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (Ci C3) -zalquilcarboxílico (C1-C3) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rg unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o anel aromático (1) do composto é opcionalmente substituído por um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir de grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)-haloalquila, (C1-C3)-alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro; e Ri e R> quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: . N Ds
É Ri DD onde o anel pirrolidinila do dito “radical é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo ácido carboxílico, carboxilato, ácido (C1-C3) — alquilcarboxílico ou (C1-C3)-alquilcarboxilato e onde o anel fenila aromático do dito radical é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionado independentemente a partir de (C1-C3)-alquila, (C1-C3) -calcoxi ou halogênio.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18,
caracterizado pelo fato de que Ri e R> quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: . N fa Sl Jr Ri DD onde o anel pirrolidinila do dito radical é substituído com um grupo R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e R; é um carboxilato, ácido carboxílico ou ácido acético.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o dito composto é o composto IML-155: o
SL DS) O:
OH IML-155
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula (ID2): [1 We DS SÃO O? RF | Ú” R;, (ID2) onde o anel fenila do composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)- haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro;
R1 e R7 são selecionados independentemente a partir do grupo hidrogênio, um carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1-C3)-alquila, (C1-C3)-alquilcarboxilato, (Cir C3) ácido alquilcarboxílico (C1-C3) salquilcarboxamida ou fenila opcionalmente substituída com grupo (C1-C;)-alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro ou
R1 e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de:
. . N.
N bi is SAT R$ R$ DP Pirrolidinila Indolinila . *N fa N PR L | R$ Ç | TF Rs É É ne ” 7 N R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio, (C1-C3) salquila, (C1-C3)-haloalquila, carboxilato, (C1-C3)- alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (Cir C3) cal quilcarboxílico (C1-C3) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rg unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o anel fenila do composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro e Ri e R7z quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: . N a
AZ onde o anel pirrolidinila do dito radical é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo ácido carboxílico, carboxilato, ácido (C1-C3)- alquilcarboxílico ou (C1-C3)-alquilcarboxilato e onde o anel fenila aromático do dito radical é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionado independentemente a partir de (C1-C3;)-alquila, (C1-C3) -calcoxi ou halogênio.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que Ri e Rº quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: .º N Di
LÁ R$ DD onde o anel pirrolidinila do dito radical é substituído com um grupo R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e R; é um carboxilato, ácido carboxílico ou ácido acético.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a Fórmula (ID3):
WO R x 2
R & - (ID3) onde o anel fenila do composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3)-
haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro; Ri e R7 são selecionados independentemente a partir do grupo hidrogênio, um carboxilato, ácido carboxílico, carboxamida (C1-C3)-alquila, (C1-C3)-alquilcarboxilato, (Ci- C3) ácido alquilcarboxílico (C1-C3)-alquilcarboxamida ou fenila opcionalmente substituída com grupo (C1-C3)-alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro ou R1 e R2 quando tomados em conjunto, formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, um radical pirrolidinila ou um radical bicíclico fundido selecionado a partir de: . . N. N e 7 IO
RA ANA Pirrolidinila Indolinila . *N NS R; Tetra- 2,3-Di-hidro-7- hidroisoquinolinila azaindolinila onde o anel heterocíclico pirrolidinila ou piperidinila dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; unido a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila ou piperidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo halogênio,
(C1-C3) malquila, (C1-C3)-haloalquila, carboxilato, (C1-C3)- alquilcarboxilato, ácido carboxílico, ciano, ácido (C1i- C3) -calquilcarboxílico (C1-C3) alquilcarboxamida ou carboxamida e onde o anel fenila aromático ou piridinila hetero aromático dos ditos radicais é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rg unido a qualquer átomo de carbono do anel fenila ou piridinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o anel fenila do composto é opcionalmente substituído com um a três substituintes R ligados a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionados independentemente a partir do grupo (C1-C3)- alquila, (C1-C3) -haloalquila, (C1-C3) -alcóxi, hidróxi, halogênio, amino, ciano ou nitro e Ri e R2z quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: . N a R$ DD onde o anel pirrolidinila do dito radical é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e selecionado independentemente a partir do grupo ácido carboxílico, carboxilato, ácido (C1-C3) — alquilcarboxílico ou (C1-C3)-alquilcarboxilato e onde o anel fenila aromático do dito radical é opcionalmente substituído com um a três substituintes Rs ligado a qualquer átomo de carbono do anel fenila disponível e selecionado independentemente a partir de (C1i- C3) -alquila, (C1-C3;)-alcoxi ou halogênio.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que Ri e Rº quando tomados em conjunto formam em torno do átomo de nitrogênio ao qual estão ligados um radical indolinila da fórmula: . N Ds
AO
PA É onde o anel pirrolidinila do dito radical é substituído com um grupo R; ligado a qualquer átomo de carbono do anel pirrolidinila disponível e R; é um carboxilato, ácido carboxílico ou ácido acético.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o dito composto é o composto IML-157: “N/ >)N &. oH IML-157
28. Uso dos compostos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1-27 caracterizado por ser como herbicidas, pesticidas, fungicidas, estimulantes de plantas agrícolas ou agentes antimicrobianos.
29. Uso dos compostos conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1-27 caracterizado por ser como herbicidas seletivos, herbicidas não seletivos, herbicidas agrícolas, herbicidas não agrícolas, herbicidas no manejo integrado de pragas, herbicidas em jardinagem, herbicidas na limpeza de resíduos, herbicidas na limpeza industrial ou sítios de construção ou herbicidas na limpeza de ferrovias e aterros ferroviários.
30. Método para o controle de vegetação indesejada ou áreas de limpeza da vegetação indesejada caracterizado por compreender a aplicação ao local da dita vegetação indesejada, às plantas indesejadas ou a um habitat da mesma, uma quantidade herbicidamente eficaz do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-27.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o dito local é áreas agrícolas, campos de cultivo, jardins, áreas de resíduos sítios industriais ou de construção, ferrovias ou aterros ferroviários.
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