CN107625766B - 一种噻唑类化合物用作抗菌增效剂的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种具有抗菌增效活性的化合物及其制法和用途。具体地，本发明公开了式(I)所示的一类化合物或其光学异构体、顺反异构体或医药学上可接受的盐可有效增强抗生素的抗菌活性，并可应用于针对具有抗生素抗性的病菌的治疗。

Description

一种噻唑类化合物用作抗菌增效剂的用途

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及一类能够增强抗生素抗菌活性的化合物、其制备方法和用途。

背景技术

由于抗生素在临床与非临床的滥用导致细菌耐药性泛滥和蔓延，由此产生的“超级细菌”已成为全球公共健康的主要威胁之一。目前，世界范围内广泛传播和扩散的“超级细菌”主要：ESKAPE，即Enterococcus faecium(万古霉素耐药粪肠球菌),Staphylococcusaureus(甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌),Klebsiella pneumoniae(碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌),Acinetobacter baumanii(泛耐药鲍曼不动杆菌),Pseudomonas aeruginosa(多药耐药铜绿假单胞菌),以及Enterobacter species(多药耐药肠杆菌)，严重威胁着人类的生命健康。

多粘菌素自1952年开始用于临床，是对革兰氏阴性菌具有良好活性的抗感染药物。但是，一方面由于其较大的肾毒性和神经毒性，另一方面由于碳青霉烯类抗生素的问世及对革兰氏阴性菌感染的疗效，该药物于上世纪七十年代末八十年代初终止使用。随着临床上碳青霉烯类抗生素的大量使用，于上世纪末本世纪初，在全球范围出现了大量的碳青霉烯耐药革兰氏阴性菌。于是，人们不得不重新起用多粘菌素，作为二十一世纪抗革兰氏阴性菌感染的“最后一条防线”重返临床，特别是用于广泛耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌的感染，因为目前这些细菌只对多粘菌素敏感。

发明内容

本发明的目的在于提供了式(I)化合物用于制备提高抗生素抗菌活性的抗生素增效剂的用途。

本发明的第一方面，提供了一种具有通式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抗生素的增效剂：

式中：

B₁、B₂独立地选自：芳基、杂芳基、或3-至12-元杂环基，其中，所述的杂芳基或杂环基含有1-4个独立地选自N、O、或S的杂原子；

X表示其所在B₁上的任意一个或多个位置上的取代基，且各X独立地选自下组：H、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系、OR_a、SR_a、C(O)R_b、C(O)OR_a、NR_aR_b、S(O)₂R_a；所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、R'、OR'、Si(R')₃、NR'R"、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)_mR¹、S(O)₂NR'R"、OC(O)R¹、OC(O)NR'R"、OS(O)₂R¹、OS(O)₂NR'R"、N(R²)C(O)R¹、N(R²)C(O)NR'R"、N(R²)S(O)₂R¹或N(R²)S(O)₂NR'R"；

Y表示其所在B₂上的任意一个或多个位置上的取代基，且各Y独立地选自下组：H、卤素、氰基、硝基、取代或未取代的C_1-6烷基、取代或未取代的C_2-6烯基、取代或未取代的C_2-6炔基、取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系、OR_a、SR_a、C(O)R_b、C(O)OR_a、NR_aR_b、N＝C(R_a)R_b、S(O)₂R_a；所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、氧、硫、R'、OR'、Si(R')₃、NR'R"、C(O)R'、C(S)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)_mR¹、S(O)₂NR'R"、OC(O)R¹、OC(O)NR'R"、OS(O)₂R¹、OS(O)₂NR'R"、N(R²)C(O)R¹、N(R²)C(O)NR'R"、N(R²)S(O)₂R¹或N(R²)S(O)₂NR'R"；

其中，各R_a、R_b各自独立地为H、羟基、氰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基，取代的或未取代的氨基、取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系、C(O)R'、N(R⁷)C(O)NR⁸R⁹，所述取代是指选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氨基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、羟基C_1-4烷基、OR³、NR³R⁴、C(O)R³、C(O)OR³、C(O)NR³R⁴、SR³、S(O)_mR⁵、S(O)₂NR³R⁴、OC(O)R⁵、OC(O)NR³R⁴、OS(O)₂R⁵、OS(O)₂NR³R⁴、N(R⁶)C(O)R⁵、N(R⁶)C(O)NR³R⁴、N(R⁶)S(O)₂R⁵或N(R⁶)S(O)₂NR³R⁴；

其中，各R'、R"各自独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基，取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的3元-6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、羟基C_1-4烷基、OR³、NR³R⁴、C(O)R³、C(O)OR³、C(O)NR³R⁴、SR³、S(O)_mR⁵、S(O)₂NR³R⁴、OC(O)R⁵、OC(O)NR³R⁴、OS(O)₂R⁵、OS(O)₂NR³R⁴、N(R⁶)C(O)R⁵、N(R⁶)C(O)NR³R⁴、N(R⁶)S(O)₂R⁵或N(R⁶)S(O)₂NR³R⁴；

各R¹各自独立地为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基，或取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、OR³、NR³R⁴、C(O)R³、C(O)OR³、C(O)NR³R⁴、SR³、S(O)_mR⁵、S(O)₂NR³R⁴、OC(O)R⁵、OC(O)NR³R⁴、OS(O)₂R⁵、OS(O)₂NR³R⁴、N(R⁶)C(O)R⁵、N(R⁶)C(O)NR³R⁴、N(R⁶)S(O)₂R⁵或N(R⁶)S(O)₂NR³R⁴；

各R²各自独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基或C_2-6卤代炔基，或取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、OR³、NR³R⁴、C(O)R³、C(O)OR³、C(O)NR³R⁴、SR³、S(O)_mR⁵、S(O)₂NR³R⁴、OC(O)R⁵、OC(O)NR³R⁴、OS(O)₂R⁵、OS(O)₂NR³R⁴、N(R⁶)C(O)R⁵、N(R⁶)C(O)NR³R⁴、N(R⁶)S(O)₂R⁵或N(R⁶)S(O)₂NR³R⁴；

其中，各R³、R⁴、R⁶各自独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、或C_1-6烷基氧基；

各R⁵各自独立地为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基或C_2-6卤代炔基；

除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳基；杂芳基为5-至15-元杂芳基。

在另一优选例中，B₁为芳基(优选为苯基)或杂芳基(优选为吡啶基)。

在另一优选例中，B₂为芳基，优选为苯基。

在另一优选例中，所述化合物的结构如式Ia所示：

式中，X、Y的定义如上所述。

在另一优选例中，取代基X的数量为1或2个。

在另一优选例中，取代基Y的数量为1或2个。

在另一优选例中，各X独立地选自下组：卤素、C_1-2卤代烷基(优选为F取代的C_1-2卤代烷基)、

在另一优选例中，各X独立地选自下组：卤素(优选为F、Cl、或Br；更优选为F、或Cl)、三氟甲基。

在另一优选例中，各Y独立地选自下组：F、Cl、Br或I，优选地选自F和Br。

在另一优选例中，所述取代基X的取代位置包括对位。

在另一优选例中，所述取代基X的取代位置还包括间位和/或邻位。

在另一优选例中，所述取代基Y的取代位置包括对位。

在另一优选例中，所述取代基Y的取代位置还包括间位和/或邻位。

在另一优选例中，所述抗生素为抗革兰氏阴性菌抗生素。

在另一优选例中，所述抗生素选自下组的一种或多种：多黏菌素类抗生素，碳青霉烯类抗生素，氨基糖苷类抗生素，头孢类(如2代、3代、或4代头孢类抗生素)抗生素，喹诺酮类抗生素。

在另一优选例中，所述抗生素为多黏菌素类抗生素；优选地为多粘菌素B。

在另一优选例中，所述用途还包括：制备抑制微生物的组合物。

在另一优选例中，所述微生物为革兰氏阴性菌。

在另一优选例中，所述微生物为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和/或大肠杆菌。

在另一优选例中，所述用途还包括制备治疗微生物感染的药物。

在另一优选例中，所述微生物感染包括：呼吸道感染、菌血症、泌尿系感染、脑膜炎、手术部位感染、肺炎、胆道感染、败血症，或其组合。

在另一优选例中，所述式I化合物的有效浓度为0.01-150mg/L。

在另一优选例中，所述式I化合物与所述抗生素混合的重量比为1：50～200：1，优选为1：10～100：1。

在另一优选例中，X表示其所在苯环上的任意一个或多个位置上的取代基，且X为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、三甲基硅烷基乙炔基、C_2-6卤代炔基，或取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、R'、OR'、Si(R')₃、NR'R"、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)_mR¹、S(O)₂NR'R"、OC(O)R¹、OC(O)NR'R"、OS(O)₂R¹、OS(O)₂NR'R"、N(R²)C(O)R¹、N(R²)C(O)NR'R"、N(R²)S(O)₂R¹或N(R²)S(O)₂NR'R"；

Y表示其所在苯环上的任意一个或多个位置上的取代基，且Y为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、三甲基硅烷基乙炔基、C_2-6卤代炔基，或取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、R'、OR'、Si(R')₃、NR'R"、C(O)R'、C(O)OR'、C(O)NR'R"、SR'、S(O)_mR¹、S(O)₂NR'R"、OC(O)R¹、OC(O)NR'R"、OS(O)₂R¹、OS(O)₂NR'R"、N(R²)C(O)R¹、N(R²)C(O)NR'R"、N(R²)S(O)₂R¹或N(R²)S(O)₂NR'R"；

其中，R'、R"各自独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基，或取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、羟基C_1-4烷基、OR³、NR³R⁴、C(O)R³、C(O)OR³、C(O)NR³R⁴、SR³、S(O)_mR⁵、S(O)₂NR³R⁴、OC(O)R⁵、OC(O)NR³R⁴、OS(O)₂R⁵、OS(O)₂NR³R⁴、N(R⁶)C(O)R⁵、N(R⁶)C(O)NR³R⁴、N(R⁶)S(O)₂R⁵或N(R⁶)S(O)₂NR³R⁴；

R¹为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基，或取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、OR³、NR³R⁴、C(O)R³、C(O)OR³、C(O)NR³R⁴、SR³、S(O)_mR⁵、S(O)₂NR³R⁴、OC(O)R⁵、OC(O)NR³R⁴、OS(O)₂R⁵、OS(O)₂NR³R⁴、N(R⁶)C(O)R⁵、N(R⁶)C(O)NR³R⁴、N(R⁶)S(O)₂R⁵或N(R⁶)S(O)₂NR³R⁴；

R²为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基或C_2-6卤代炔基，或取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基、或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、OR³、NR³R⁴、C(O)R³、C(O)OR³、C(O)NR³R⁴、SR³、S(O)_mR⁵、S(O)₂NR³R⁴、OC(O)R⁵、OC(O)NR³R⁴、OS(O)₂R⁵、OS(O)₂NR³R⁴、N(R⁶)C(O)R⁵、N(R⁶)C(O)NR³R⁴、N(R⁶)S(O)₂R⁵或N(R⁶)S(O)₂NR³R⁴；

其中，R³、R⁴、R⁶各自独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基或C_2-6卤代炔基；

R⁵为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基或C_2-6卤代炔基；

在另一优选例中，X为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、三甲基硅烷基乙炔基，或取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-羰基、C_1-4烷氧基-羰基、C_1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。

在另一优选例中，Y为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、三甲基硅烷基乙炔基，或取代或未取代的C_3-7环烷基、取代或未取代的C_5-7环烯基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的5元或6元杂环基或取代或未取代的8元至12元杂芳二环环系，所述取代是指被选自下组的一个或多个基团所取代：卤素、氰基、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷基-羰基、C_1-4烷氧基-羰基、C_1-4烷基胺基-羰基或苯基胺基-羰基。

本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，包含：

(a)权利要求1中式I所示的化合物、其光学异构体、顺反异构体、或其药学上可接受的盐、或者它们的组合；和

(b)抗生素；以及任选地，

(c)药学上可接受的载体和/或赋形剂。

在另一优选例中，所述组合物的制剂形式选自下组：片剂、锭剂、豆状胶囊、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、膜片，或其组合。

在另一优选例中，所述抗生素为抗革兰氏阴性菌抗生素。

在另一优选例中，所述抗生素选自下组的一种或多种：多黏菌素类抗生素，碳青霉烯类抗生素，氨基糖苷类抗生素，头孢类(如2代、3代、或4代头孢类抗生素)抗生素，喹诺酮类抗生素。

在另一优选例中，所述抗生素为多黏菌素类抗生素；优选地为多粘菌素B。

在另一优选例中，所述抗生素为多粘菌素B。

在另一优选例中，所述式I化合物的有效浓度为0.01-150mg/L。

在另一优选例中，所述式I化合物与所述抗生素混合的重量比为1：50～200：1，优选为1：10～100：1。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过长期而深入的研究，意外地发现并合成了一系列具有良好的增效抗生素(如多粘菌素B)抗菌活性的芳亚胺基噻唑类化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。

定义

除非另有定义，本发明所用的技术和科学上的术语，与本发明所属于领域的通用技术的一般理解具有相同的意义。

术语“C_1-6烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。

术语“C_2-6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。

术语“C_2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、或类似基团。

术语“C_3-7环烷基”指具有3-7个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、或类似基团。

术语“C_5-7环烯基”指具有5-7个碳原子的、具有一个或多个双键的环状烯基，例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基、或类似基团。

如本文所用，术语“C_1-4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。

术语“卤素”指氟、氯、溴、或碘。术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤原子取代的基团，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟异丙基、或类似基团。

术语“环”或“环系”指碳环或杂环。

术语“杂环”指形成所述杂环骨架的原子中至少一个原子不是碳，为氮、氧或硫。通常，杂环包含不超过4个氮、不超过2个氧和/或不超过2个硫。除非另外指明，杂环可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的环。在本发明的一个优选的实施方式中，所述杂环中包含1-4个独立选自N、S、和O的杂原子。

术语“环系”指两个或更多个环并在一起的稠环。

如本文所用，术语“5元或6元杂环基”指含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的五元或六元环，例如吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、4,5-二氢噻唑-2-基、2-氰基亚胺基-4-氧-1,3-噻唑烷-3-基、2-氰基亚胺基-4-氧-1,3-噻嗪烷-3-基、噁唑基、异噁唑基、1H-四唑基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基或四唑基等。

术语“杂环环系”指环系中的至少一个环是杂环的环系。

术语“杂芳环环系”指环系中的至少一个环为芳族环的体系。

如本文所用，术语“8元至12元杂芳二环环系”或“8元至14元杂芳二环或三环环系”可选自下组：苯并呋喃、苯并[b]噻吩、吲哚、喹啉、异喹啉、1H-吲唑、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噻唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]异噁唑、苯并[d][1,2,3]噻二唑、2,3-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、酞嗪、1,8-萘啶、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、苯并[b]噻吩-1,1-二氧烷、8H-茚并[2,1-b]噻吩、7,8-二氢-6H-环戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶、3,5,6,7-四氢-4H-环戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮、螺[吲哚啉-3,2'-[1,3]二氧戊环]-2-酮、螺[吲哚啉-3,2'-[1,3]二氧六环]-2-酮、或吲哚啉-2,3-二酮等。

术语“烷基”是指烷烃分子中少掉一个氢原子而成的基团；术语“亚烷基”是指烷烃分子中少掉两个氢原子而成的基团。类似地，“亚烯基”、“亚炔基”、“亚环烷基”、“亚环烯基”、“亚苯基”、“亚萘基”、“亚杂环基”或“亚杂芳二环或三环环系”的定义类似。

本发明所述的基团除非特别说明是“取代或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、氰基、硝基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、羟基C_1-4烷基、OR³、NR³R⁴、C(O)R³、C(O)OR³、C(O)NR³R⁴、SR³、S(O)_mR⁵、S(O)₂NR³R⁴、OC(O)R⁵、OC(O)NR³R⁴、OS(O)₂R⁵、OS(O)₂NR³R⁴、N(R⁶)C(O)R⁵、N(R⁶)C(O)NR³R⁴、N(R⁶)S(O)₂R⁵或N(R⁶)S(O)₂NR³R⁴等，其中，所述的R³、R⁴、R⁵、R⁶的定义同前，m为1或2。

惰性溶剂指的是不与原料发生反应的各种溶剂，包括各种直链、支链或环状的醇，醚或酮，卤代烷，1,4-二氧六环，乙腈，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)等。

本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心，并因此以消旋体、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。可以存在的不对称中心，取决于分子上各种取代基的性质。每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且所有可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。本发明包括化合物的所有异构形式。

如本文所用，术语“呼吸道感染”分为上呼吸道感染与下呼吸道感染。上呼吸道感染是指自鼻腔至喉部之间的急性炎症的总称，下呼吸道感染是指急性气管——支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、支气管扩张等。

如本文所用，术语“菌血症”指血液中出现微生物的病症。

如本文所用，术语“泌尿系感染”是指尿路上皮对细菌侵入导致的炎症反应，通常伴随有菌尿和脓尿，又称尿路感染。

如本文所用，术语“脑膜炎”系指软脑膜的弥漫性炎症性改变。

如本文所用，术语“手术部位感染”是指当手术切口的微生物污染达到一定程度时，引发的手术部位的感染，包括切口感染和手术涉及的器官或腔隙的感染。

如本文所用，术语“肺炎”是指终末气道、肺泡和肺间质的炎症。

如本文所用，术语“胆道感染”是指胆道内有细菌感染，可单独存在，但多与胆石病同时并存，互为因果。

如本文所用，术语“败血症”是指致病菌或条件致病菌侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。

如本文所用，术语“抗生素”(antibiotic)是指具有抗病原微生物活性的化合物。在本发明优选地实施方式中，所述抗生素优选为抗革兰氏阴性菌的抗生素，如多黏菌素类抗生素，碳青霉烯类抗生素，氨基糖苷类抗生素，头孢类(如2代、3代、或4代头孢类抗生素)抗生素，喹诺酮类抗生素。

在本发明的一个优选的实施方式中，所述抗生素为多黏菌素类抗生素，优选地为多粘菌素B。

多粘菌素B是由多粘芽胞杆菌(bacilluspolymyxa)产生的一种多肽类抗生素。其抗菌谱及临床应用与多粘菌素E相似，对革兰阴性杆菌，如大肠杆菌、绿脓杆菌、副大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、嗜酸杆菌、百日咳杆菌及痢疾杆菌等有抑制或杀菌作用。临床上主要用于敏感菌引起的感染及绿脓杆菌引起的泌尿系统感染、以及眼、气管、脑膜炎、败血症、烧伤感染以及皮肤粘膜感染等，由于其毒性大，在1970-1980年的临床应用几乎停止。近年来，在重症监护病房出现了多重抗体的耐药性革兰氏阴性细菌菌株，在没有新的抗菌剂能有效对抗这些病原体的情况下,人们重新开始使用多粘菌素B，且主要用于危重病人，作为治疗革兰氏阴性菌引起的感染性疾病的最后一道屏障，因此，开发新型增效剂，减少多粘菌素用量，缓解其毒性影响，具有十分重要的意义。

如本文所用，术语“用于治疗某一特定疾病的有效量”指足够改善或在某种程度上减轻与此病相伴的症状的量。这一剂量可以单一剂量给药，也可以按照治疗方案给药。这一剂量可以治愈疾病，但典型的是为了改善症状而给药；在一些优选实施例中，为改善症状，可以多次对患者进行给药。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐，酯或其他衍生物”包括本领域技术人员用已知方法制备的本发明化合物的任何盐，酯或其衍生物。所述的盐、酯或衍生物可用于对动物和/或人给药，且不具有毒性。该化合物或是具有药物活性，或是前体药物。

本文所用，“治疗”指疾病或病症或其至少一种可辨的症状的减轻、预防或逆转，与所治疗疾病或病症相关的至少一个可测量身体参数的改善、预防或逆转，抑制或减缓疾病或病症的进展，或延迟疾病或病症的发作。

本文所用，给予某一特定药物组合物“改善”某一特定疾病的症状是指任何减轻，无论是永久的，临时的，长期的，短暂的疾病或病症或其至少一种可辨的症状的减轻、预防或逆转。

本文所用，“前药”或“前体药物”是指一种体内给药的化合物，该化合物可在体内被代谢，或在体内转化为生物学上、药物学上或治疗学上的活性形式。为了制造前体药物，对所述的具有活性的药物化合物进行修饰，使该药物化合物通过体内的代谢过程在体内转化为所需的药物化合物。药物前体可被设计成改变其代谢稳定性，或运输特性的前体，以改善其副作用或毒性，改良药物的味觉，或改变其他特性。凭借药代动力力学及药物体内代谢的知识，一旦药物上活性化合物已知，本领域技术人员可以根据上述知识，结合本领域的公知常识设计出本发明式I化合物的药物前体。

本文所用的“组合物”指任何混合物。可以是溶液、混合液、液体、粉末、油膏、水性的、非水性的或他们的任何组合。

如本文所用，术语“联合”指两种或多种药物或药物组分之间的任何联合。

本文使用的术语“对象”包括人或动物，例如，狗，猫，牛，猪，啮齿动物等。本领域的技术人员应可理解，本发明的对象应适应于并愿意对呼吸道感染、菌血症、泌尿系感染、脑膜炎、手术部位感染、肺炎、胆道感染、败血症等疾病或症状进行治疗和预防。

这里使用的任何保护性基团，氨基酸和其他化合物的缩写，与他们通用的、公认的缩写或IUPAC-IUB委员会颁布的生化命名一致，除非特别说明。

活性成分

由于本发明式I化合物具有优异的对多肽类抗生素的增效作用，因此本发明式I化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明式I化合物和抗生素为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由细菌感染相关的疾病。

在本发明的优选地实施方式中，代表性的化合物结构如下表A所示：

表A

药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本根据本发明的式I化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。

如本文所用，术语“光学异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。

药物组合物和施用方法

本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明式I化合物、抗生素或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。

“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂

润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独包装，或者与多肽类抗生素以及其他药学上可接受的化合物联合包装。

使用药物组合物时，是将安全有效量的药物组合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明化合物的制备方法

本发明通式(I)所示化合物可通过如下的方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等并不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选地通过将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。

本发明通式(I)所示化合物可通过如下的方法合成：

(1)在惰性溶剂中，式A化合物与式B化合物在一定温度(如回流)下反应，得到式C化合物，式C化合物与碱在一定温度(如回流)下反应，反应完成后加酸中和，过滤得到式D化合物。

(2)在惰性溶剂中，式E化合物与NBS在一定温度(如40～80℃)下反应，反应完成后，柱层析分离得到式F化合物。

(3)在惰性溶剂中，式D化合物与式F化合物一定温度(如回流)，反应完成后，柱层析分离得到式I化合物。

上述各式中，X、Y的定义如上所述。

在一个优选地实施方式中，X为H、卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、氨基，或取代的或未取代的C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、苯基、苯氧基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、羟基C_1-4烷基、OR¹、NR¹R²、C(O)R¹、C(O)OR¹、C(O)NR¹R²、SR¹、S(O)_mR³、S(O)₂NR¹R²、OC(O)R³、OC(O)NR¹R²、OS(O)₂R³、OS(O)₂NR¹R²、N(R⁴)C(O)R³、N(R⁴)C(O)NR¹R²、N(R⁴)S(O)₂R³或N(R⁴)S(O)₂NR¹R²；

Y为H、卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、氨基，或取代的或未取代的C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、苯基、苯氧基、萘基、5元或6元杂环或8元至12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、氰基、硝基、SF₅、OCN、SCN、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基、羟基、羟基C_1-4烷基、OR¹、NR¹R²、C(O)R¹、C(O)OR¹、C(O)NR¹R²、SR¹、S(O)_mR³、S(O)₂NR¹R²、OC(O)R³、OC(O)NR¹R²、OS(O)₂R³、OS(O)₂NR¹R²、N(R⁴)C(O)R³、N(R⁴)C(O)NR¹R²、N(R⁴)S(O)₂R³或N(R⁴)S(O)₂NR¹R²；

R¹、R²、R⁴各自独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基、C_2-6卤代炔基；

R³为C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6卤代烯基、C_2-6炔基或C_2-6卤代炔基；

反应中所用的碱包括(但并不限于)：三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、哌啶、哌嗪、吗啉、N-甲基吗啉、三乙烯二胺(DABOC)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠，或其组合。

反应中所用质子酸或路易斯酸包括(但并不限于)：盐酸、醋酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟化硼、三氯化铝、三氯化铁、氯化镁、氯化钴、氯化锶、氯化钯、氯化镍，或其组合。

本发明的化合物的盐的制备方法，可以采用本领域的常规方法进行。

在本发明的一个优选地实施方式中，本发明化合物的氢溴酸盐的制备方法如下：

(1)在惰性溶剂中，式E化合物与NBS在一定温度(如40～80℃)下反应，反应完成后，柱层析分离得到式F化合物。

(2)在惰性溶剂中，式d化合物、式F化合物与TMSNCS在一定温度(如50～80℃)下反应，反应完成后，柱层析分离得到式I化合物的氢溴酸盐。

其中TMSNCS为异硫氰酸三甲基硅脂。

本发明的主要优点：

本发明合成了一类新的抗生素(包括但不限于：多粘菌素B)抗菌增效剂，所述的抗菌增效剂的活性高，增效倍数最高可以达到约128倍，显示出极为优良的抗菌增效活性。实验结果表明，所述的抗菌增效剂可以用于制备治疗一系列与鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌有关的疾病，有效减少多粘菌素B的用量，在治疗过程中有效降低多粘菌素B毒性带来的风险，并可应用于对多粘菌素B不敏感或抑菌活性不强的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌的抗菌治疗。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1-30：化合物的制备

实施例1 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-甲基苯基)噻唑

1.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol4-三氟甲基苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物，为淡黄色固体，产率83％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.09(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H).

1.2制备α-溴代-4-甲基苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-甲基苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得淡黄色晶体，产率53％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),4.43(s,2H),2.42(s,3H).

1.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-甲基苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-甲基苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，为白色固体，产率83％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.70(s,1H),7.93(t,J＝8.3Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝10.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),2.34(s,3H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.84(s)；HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺C₁₇H₁₄F₃N₂S⁺计算值：335.0830,实测值:335.0832.

实施例2 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-氰基苯基)噻唑

2.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

2.2制备α-溴代-4-氰基苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-氰基苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得白色固体，产率61％。

2.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-氰基苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-氰基苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，黄色固体，产率63％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,2H),7.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.91(s)；HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺C₁₇H₁₁F₃N₃S⁺计算值：346.0626,实测值:346.0631.

实施例3 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(3,4-二氟苯基)噻唑

3.1制备制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

3.2制备α-溴代-3,4-二氟苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 3,4-二氟苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得黄色晶体，产率49％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.88–7.81(m,1H),7.82–7.77(m,1H),7.37–7.25(m,1H),4.45(s,2H).

3.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(3,4-二氟苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-3,4-二氟苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，黄色固体，产率68％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),7.98(dd,J＝11.6,9.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.56(s,1H),7.50(dd,J＝19.0,8.7Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.93(s),-138.23–-138.44(m),-139.76–-139.94(m).；HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺C₁₆H₁₀F₅N₂S⁺计算值：357.0485,实测值:357.0485.

实施例4 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-氯苯基)噻唑

4.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1.

4.2制备α-溴代-4-氯苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-氯苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得白色固体，产率51％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),4.41(s,2H).

4.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-氯苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-氯苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，淡黄色晶体，产率61％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.74(s,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.87(s)；HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺C₁₆H₁₁ ³⁵ClF₃N₂S⁺计算值：355.0284,实测值:355.0277；C₁₆H₁₁ ³⁷ClF₃N₂S⁺计算值：357.0254,实测值:357.0263.

实施例5 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-溴苯基)噻唑

5.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

5.2制备α-溴代-4-溴苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-溴苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得白色晶体，产率45％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),4.40(s,2H).

5.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-溴苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-溴苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率40％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.74(s,1H),7.93(d,J＝4.3Hz,2H),7.91(d,J＝4.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(s,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.86(s)；HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺C₁₆H₁₁ ⁷⁹BrF₃N₂S⁺计算值：398.9778,实测值:398.9778；C₁₆H₁₁ ⁸¹BrF₃N₂S⁺计算值：400.9758,实测值:400.9756.

实施例6 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2,4-二氟苯基)噻唑

6.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

6.2制备α-溴代-2,4-二氟苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 2,4-二氟苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得白色固体，产率63％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09–7.94(m,1H),7.08–6.98(m,1H),6.92(qd,J＝8.8,4.6Hz,1H),4.49(d,J＝2.4Hz,2H).

6.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2,4-二氟苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-2,4-二氟苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率72％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),8.18(dd,J＝15.9,8.7Hz,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(dd,J＝16.4,6.9Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(t,J＝8.4Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.92(s),-109.51–-109.98(m),-110.59–-110.84(m)；HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺C₁₆H₁₀F₅N₂S⁺计算值：357.0485,实测值:357.0485.

实施例7 2-(4-氯苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

7.1制备N-(4-氯苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol4-氯苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物，淡黄色固体，产率86％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.76(s,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H).

7.2制备α-溴代-4-氟苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-氟苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得绿色晶体，产率73％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(dd,J＝8.8,5.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.6Hz,2H),4.42(s,2H).

7.3制备2-(4-氯苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-氯苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-氟苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率82％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.44(s,1H),7.97(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.77(d,J＝8.9Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.36(s,1H),7.27(t,J＝8.9Hz,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-114.38(dq,J＝9.0,5.6Hz)；HRMS(ESI)m/z[M+H]⁺C₁₅H₁₁ ³⁵ClFN₂S⁺计算值：305.0316,实测值:305.0316；C₁₅H₁₁ ³⁵ClFN₂S⁺计算值：307.0286,实测值:307.0286.

实施例8 2-(2-氯苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

8.1制备N-(2-氯苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol2-氯苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物，为淡黄色晶体，产率87％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.39(s,1H),7.65(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,1H),7.23(t,J＝7.6Hz,1H).

8.2制备α-溴代-4-氟苯乙酮

制备方法同实施例7。

8.3制备2-(2-氯苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(2-氯苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-氟苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率75％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.73(s,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.49(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.44–7.32(m,2H),7.26(t,J＝8.9Hz,2H),7.07(td,J＝8.0,1.3Hz,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-114.35–-114.69(m).

实施例9 2-(4-氰基苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

9.1制备N-(4-氰基苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol4-氰基苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物，为淡黄色固体，产率62％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.21(s,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H).

9.2制备α-溴代-4-氟苯乙酮

制备方法同实施例7。

9.3制备2-(4-氰基苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-氰基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-氟苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.86(s,1H),7.99(dd,J＝8.4,5.7Hz,2H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(s,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-114.07–-114.26(m).

实施例10 2-(4-氯苯亚氨基)-4-(3,4-二氟苯基)噻唑

10.1制备N-(4-氯苯基)硫脲

制备方法同实施例7。

10.2制备α-溴代-3,4-二氟苯乙酮

制备方法同实施例3。

10.3制备2-(4-氯苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-氯苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-3,4-二氟苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.47(s,1H),7.94(ddd,J＝12.0,7.9,1.8Hz,1H),7.82-7.70(m,3H),7.56–7.44(m,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-137.48–-139.17(m),-139.15–-140.63(m).

实施例11 2-(2-氯苯亚氨基)-4-苯基噻唑

11.1制备N-(2-氯苯基)硫脲

制备方法同实施例8。

11.2制备α-溴代苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得淡黄色晶体，产率51％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.99(d,J＝7.4Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,2H),4.47(s,2H).

11.3制备2-(2-氯苯亚氨基)-4-苯基噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(2-氯苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色晶体，产率75％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.72(s,1H),8.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.46–7.36(m,4H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H),7.06(t,J＝7.7Hz,1H).

实施例12 2-(4-羟基苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

12.1制备N-(4-羟基苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol4-羟基苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物，为黄色固体，产率89％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.39(s,J＝2.6Hz,1H),9.38(s,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,2H),6.72(d,J＝8.7Hz,2H).

12.2制备α-溴代-4-氟苯乙酮

制备方法同实施例7

12.3制备2-(4-羟基苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-羟基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-氟苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率85％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.92(s,1H),9.13(s,1H),7.93(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝8.9Hz,2H),7.20(s,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-114.70(tt,J＝9.0,5.6Hz).

实施例13 2-(4-甲基苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

13.1制备N-(4-甲基苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol4-甲基苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物，为黄色晶体，产率79％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.60(s,1H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.13(d,J＝8.2Hz,2H),2.27(s,3H).

13.2制备α-溴代-4-氟苯乙酮

制备方法同实施例7

13.3制备2-(4-甲基苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-氟苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色晶体，产率89％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.18(s,1H),7.95(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.32-7.22(m,3H),7.16(d,J＝8.2Hz,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-114.57(tt,J＝9.0,5.6Hz).

实施例14 2-(4-叔丁基苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

14.1制备N-(4-叔丁基苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol4-叔丁基苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物，为淡黄色固体，产率81％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.65(s,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),1.27(s,9H).

14.2制备α-溴代-4-氟苯乙酮

制备方法同实施例7。

14.3制备2-(4-叔丁基苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-叔丁基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-氟苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色晶体，产率82％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.21(s,1H),7.96(dd,J＝8.7,5.6Hz,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),7.32–7.21(m,3H),1.28(s,9H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-114.52–-114.67(m).

实施例15 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-硝基苯基)噻唑

15.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

15.2制备α-溴代-4-硝基基苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-硝基苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得淡黄色固体，产率63％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38–8.33(m,2H),8.20–8.14(m,2H),4.47(s,2H).

15.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-硝基苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-硝基苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，黄色固体，产率71％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.84(s,1H),8.30(d,J＝8.9Hz,2H),8.21(d,J＝8.9Hz,2H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.92(s).

实施例16 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-碘苯基)噻唑

16.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例一。

16.2制备α-溴代-4-碘基苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-碘苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得黄色固体，产率46％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),4.40(s,2H).

16.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-碘苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-碘苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率82％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.74(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.54(s,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.86(s).

实施例17 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2-氟-4-溴苯基)噻唑

17.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

17.2制备α-溴代-2-氟-4-溴基苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 2-氟-4-溴苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得白色固体，产率51％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(t,J＝8.1Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.39(dd,J＝10.5,1.7Hz,1H),4.48(d,J＝2.4Hz,2H).

17.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2-氟-4-溴苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-2-氟-4-溴苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率85％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.78(s,1H),8.09(t,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.75-7.62(m,3H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-58.53–-60.78(m),-110.00–-111.83(m).

实施例18 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2,4-二溴苯基)噻唑

18.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

18.2制备α-溴代-2,4-二溴苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 2,4-二溴苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/二氯甲烷)得淡黄色液体，产率50％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.56(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),4.46(s,2H)。

18.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2,4-二溴苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-2,4-二溴苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.75(s,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.71-7.72(m,3H),7.43(s,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.86(s).

实施例19 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-叔丁基苯基)噻唑

19.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

19.2制备α-溴代-4-叔丁基苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-叔丁基苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/二氯甲烷)得淡黄色液体，产率90％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),4.44(s,2H),1.35(s,9H)。

19.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-叔丁基苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-叔丁基苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率69％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.71(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.45(d,J＝7.4Hz,2H),7.36(s,1H),1.31(s,9H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.83(s)。

实施例20 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2,4-二氯苯基)噻唑

20.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

20.2制备α-溴代-2,4-二氯苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 2,4-二氯苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/二氯甲烷)得白色固体，产率20％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),4.50(s,2H).

20.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2,4-二氯苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-2,4-二氯苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率58％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,2H),7.58–7.49(m,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.88(s).

实施例21 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2-氯-4-溴苯基)噻唑

21.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

21.2制备α-溴代-2-氯-4-溴苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 2-氯-4-溴苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/二氯甲烷)得白色固体，产率61％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),4.49(s,2H).

21.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2-氯-4-溴苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-2-氯-4-溴苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率83％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),8.00-7.75(m,11.2Hz,4H),7.73-7.60(m,3H),7.53(s,1H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.89(s).

实施例22 2-(3-乙酰苯亚氨基)-4-(4-溴苯基)噻唑

22.1制备N-(3-乙酰苯亚氨基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol 3-乙酰基苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物，黄色固体，产率66％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.91(s,1H),8.03(s,1H),7.66-7.76(m,J＝6.3Hz,2H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),2.56(s,3H).

22.2制备α-溴代-4-溴苯乙酮

制备方法同实施例5。

22.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2-氯-4-溴苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(3-乙酰苯亚氨基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-溴苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，灰色固体，产率62％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.51(s,1H),8.43(s,1H),8.00-7.81(m,3H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(dd,J＝13.4,5.6Hz,1H),7.47(s,1H),,2.61(s,3H)；

实施例23 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-氯苯氧基苯基)噻唑

23.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

23.2制备α-溴代-4-(4-氯苯氧基)苯乙酮

在100ml三口瓶中加入20mmol 4-氯苯酚、30mmol 4-溴苯乙酮、催化量的CuI和Fe(acac)₃，以碳酸钾为碱，氩气置换后用25ml DMF溶解，加热至135℃，TLC跟踪至反应结束，柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得白色固体。

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-(4-氯苯氧基)苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/二氯甲烷)得无色液体，产率61％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03–7.95(m,2H),7.41–7.34(m,2H),7.02(ddd,J＝8.8,5.9,2.6Hz,4H),4.40(s,2H).

23.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-氯苯氧基苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-(4-氯苯氧基)苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，白色固体，产率62％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.72(s,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),7.93(d,J＝8.6Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(dd,J＝9.6,2.7Hz,2H),7.41(s,1H),7.15–7.03(m,4H)；¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-59.85(s).

实施例24 2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

24.1制备N-(4-三氟甲基苯基)硫脲

制备方法同实施例1。

24.2制备α-溴代-4-氟苯乙酮

制备方法同实施例7。

24.3制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(4-氟苯基)噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-氟苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，为白色固体，产率69％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.73(s,1H),8.00(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.93(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(t,J＝10.2Hz,2H),7.45(s,1H),7.28(t,J＝8.8Hz,2H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ＝162.9,161.7(d,¹J＝243.2Hz),149.6,144.8,131.4(d,⁴J＝2.9Hz),128.2(d,³J＝8.1Hz),126.8(q,⁴J＝3.6Hz),125.1(q,¹J＝269.2Hz),121.4(q,²J＝31.7Hz),117.0,116.0(d,²J＝21.5Hz),104.4.¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ＝-59.9(s,3F),-114.3(m,1H).HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺C₁₆H₁₁F₄N₂S⁺计算值:339.0574,实测值:339.0576.

实施例25 2-(2-氯-4-三氟甲基苯亚氨基)-4-苯基噻唑

25.1制备N-(2-氯-4-三氟甲基苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol 2-氯-4-三氟甲基苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物。

25.2制备α-溴代苯乙酮

制备方法同实施例11。

25.3制备2-(2-氯-4-三氟甲基苯亚氨基)-4-苯基噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-三氟甲基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代-4-甲基苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，为白色固体，产率82％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.10(s,1H),8.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(d,J＝7.4Hz,2H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.81-7.72(m,1H),7.52(s,1H),7.44(t,J＝7.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ162.8,150.2,141.5,134.7,129.1,128.2,126.9(q,⁴J＝3.7Hz),126.2,125.6(d,⁴J＝3.0Hz),122.7(q,²J＝32.4Hz),124.2(q,¹J＝269.9Hz),121.4,119.7,106.6.¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ.-60.2(s,3F).HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺C₁₆H₁₁ ³⁵ClF₃N₂S⁺计算值:355.0278,实测值:355.0280；C₁₆H₁₁ ³⁷ClF₃N₂S⁺计算值:357.0249,实测值:357.0250。

实施例26 2-(4-氰基苯亚氨基)-4-苯基噻唑

26.1制备N-(4-氰基苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol4-氰基苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物，为白色固体，产率88％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.06(s,1H),7.70–7.80(m,6H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ＝181.8,142.8,132.5,130.4,125.6,108.6.

26.2制备α-溴代苯乙酮

制备方法同实施例11

26.3制备2-(4-氰基苯亚氨基)-4-苯基噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-氰基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，为黄色固体，产率89％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.85(s,1H),8.00-7.88(m,4H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.52-7.39(m,3H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ＝162.5,150.8,145.4,134.7,134.0,129.2,128.3,126.2,120.0,117.2,105.1,102.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺C₁₆H₁₂N₃S⁺计算值:278.0746,实测值:278.0750.

实施例27 2-(4-甲氧基苯亚氨基)-4-苯基噻唑

27.1制备N-(4-甲氧基苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-甲氧基苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物，为灰色固体，产率74％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.48(s,1H),7.62–7.24(m,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),3.74(s,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ＝181.1,156.6,131.7,125.6,114.0,55.2.

27.2制备α-溴代苯乙酮

制备方法同实施例11。

27.3制备2-(4-甲氧基苯亚氨基)-4-苯基噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-甲氧基苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，为白色固体，产率76％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.06(s,1H),7.97-7.85(m,2H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.43(dd,J＝8.4,7.0Hz,2H),7.35-7.28(m,1H),7.27(s,1H),6.95(d,J＝9.0Hz,2H),3.74(s,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ＝164.2,154.6,150.5,135.2,135.1,129.1,128.0,126.1,119.1,114.7,102.7,55.7.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺C₁₆H₁₅N₂OS⁺计算值:283.0900,实测值:283.0902。

实施例28 2-((4-(2-甲基苯氧基)苯基)亚氨基)-4-苯基噻唑

28.1制备N-(4-(2-甲基苯氧基)苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-(2-甲基苯氧基)苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物。

28.2制备α-溴代苯乙酮

制备方法同实施例11。

28.3制备2-((4-(2-甲基苯氧基)苯基)亚氨基)-4-苯基噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-(2-甲基苯氧基)苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，为白色固体，产率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.26(s,1H),7.93(d,J＝6.4Hz,2H),7.75(d,J＝7.4Hz,2H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H),7.31(s,3H),7.19(t,J＝8.0Hz,2H),7.07(t,J＝6.8Hz,1H),6.96(d,J＝7.2Hz,2H),6.85(d,J＝7.2Hz,1H),2.23(s,3H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ＝163.7,155.4,151.6,150.5,137.2,135.0,131.9,129.1,129.0,128.0,127.8,126.2,123.9,118.9,118.8,103.1,16.4.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺C₂₂H₁₉N₂OS⁺计算值:359.1213,实测值:359.1215.

实施例29 2-((4-(4-氟苯氧基)苯基)亚氨基)-4-苯基噻唑

29.1制备N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)硫脲

在100mL圆底烧瓶中加入12mmol苯甲酰氯和20mL丙酮，然后再加入12mmol硫氰酸钾，反应有大量白色固体生成。15分钟后，待反应结束，将固体过滤，滤液旋干，得淡黄色液体，直接投入下一步反应。100mL圆底烧瓶中加入10mmol 4-(4-氟苯氧基)苯胺，30mL乙酸乙酯溶解，将上一步反应制得的产物加入到此溶液中，加热至回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，直接加入10mL乙醇和10mL 2N氢氧化钠溶液，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液冷却至室温，加入冰水30mL冰水，用2N盐酸中和至中性。将固体过滤，得目标产物。

29.2制备α-溴代苯乙酮

制备方法同实施例11

29.3制备2-((4-(2-甲基苯氧基)苯基)亚氨基)-4-苯基噻唑

25mL茄形瓶中加入1mmol N-(4-(4-氟苯氧基)苯基)硫脲，1.05mmolα-溴代苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，再加入1.5mmoL三乙胺，回流反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，减压蒸出溶剂，剩余物柱层析分离(洗脱剂：石油醚-乙酸乙酯)得目标化合物，为白色固体，产率76％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.28(s,1H),7.94(dd,J＝11.6,10.4Hz,2H),7.83-7.73(m,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.28(m,2H),7.25-7.17(m,2H),7.08-6.99(m,4H).¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ＝163.7,158.3(d,¹J_CF＝237.0Hz),154.2(d,⁴J_CF＝2.2Hz),151.1,150.5,137.9,135.0,129.1,128.0,126.2,120.1,120.0,118.9,116.9(d,²J_CF＝23.0Hz),103.2.¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ＝-120.9.HRMS(ESI):m/z[M+H]⁺C₂₁H₁₆FN₂O₂S⁺计算值:363.0962,实测值:363.0965.

实施例30

表A中其他化合物的制备

重复实施例1-34中的方法，不同点在于，采用不同的起始原料，从而制得表A中所示的化合物。

实施例31式I-13化合物的氢溴酸盐(化合物KJ1363)的制备

具体过程为：

1)制备α-溴代-2,4-二氟苯乙酮

100mL圆底烧瓶中加入10mmol 2,4-二氟苯乙酮和11mmol N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，35mL乙酸乙酯溶解，再加入1g Amberlyst 15离子交换树脂做催化剂，将反应液升温至40℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液过滤除掉Amberlyst 15离子交换树脂，滤液旋干，柱层析分离(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯)得白色固体，产率63％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.09–7.94(m,1H),7.08–6.98(m,1H),6.92(qd,J＝8.8,4.6Hz,1H),4.49(d,J＝2.4Hz,2H).

2)制备2-(4-三氟甲基苯亚氨基)-4-(2,4-二氟苯基)噻唑氢溴酸盐

25mL茄形瓶中加入1mmolα-溴代-2,4-二氟苯乙酮，加入10mL乙醇溶解，加入1mmol4-三氟甲基苯胺，再加入1mmol TMSNCS，加热至70℃反应。TLC跟踪反应结束后，将反应液温度降至室温，抽滤得目标化合物，白色固体，产率78％。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.59(s,2H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(td,J＝8.5,6.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.27(td,J＝9.8,2.5Hz,1H),7.13(td,J＝8.5,2.3Hz,1H).

实施例32抗菌增效活性测试

实验方法

1.根据反应体系200μl和化合物的浓度计算出8μg/ml，16μg/ml时所需要加入化合物的用量，将化合物加入，并在96孔板对应做好标记，再将配好的含有0.5μg/ml多粘菌素B的鲍曼不动杆菌或肺炎克雷伯菌菌液200μl加入到含化合物的96孔板中，37℃，20h静置培养，观察得出结论。

2.化合物和抗生素浓度减量筛选：将上述步骤中筛选到的化合物的浓度降低到4μg/ml，多粘菌素的浓度降低到0.25μg/ml，进行再次测试。

3.化合物单独的抑菌活性与浓度依赖性的测定：将上一步测试的代表性化合物采用梯度稀释法进行测定，并计算MIC值。

4.测试化合物对多粘菌素抗鲍曼临床菌及其他革兰氏阴性菌是否有增效作用：由于多粘菌素对其他的革兰氏阴性菌有较强的抑菌作用，在对模式菌有增效作用的情况下，试验是否对鲍曼不动杆菌临床菌及其他革兰氏阴性菌有普遍的增效作用。

实验结果

1.根据本发明的式(I)化合物对多粘菌素B的抗菌增效活性检测结果表明本发明的化合物对多粘菌素B具有显著的抗菌增效活性，所检测的化合物I-1～I-188的抗菌增效活性均在2倍以上，大多数化合物的抗菌增效活性能够达到8～32倍，最高的能够达到128倍，代表性的结果如表1所示。

化合物的增效倍数为单独使用多粘菌素B时测得的MIC除以加入待测化合物(浓度为4ug/ml)后测得的多粘菌素B的MIC。表中ATCC19606菌株为鲍曼不动杆菌，购自ATCC；Ab-6菌株为鲍曼不动杆菌临床耐药菌，分离自临床病人，多粘菌素B的MIC为16-32μg/ml；ATCC13883菌株为肺炎克雷伯菌，购自ATCC；KPN-1618菌株为临床耐药的肺炎克雷伯菌(产碳青霉烯酶)，分离自临床病人。

表1式(I)化合物的代表化合物的活性列表

2.化合物单独的抑菌活性与浓度依赖性的测定结果表明，在测试浓度范围内单独使用本发明的式I化合物并不能够对测试菌株产生抑制效果，代表性的结果如下表所示：

化合物编号	I-1	I-12	I-13	I-23	I-51
						MIC	＞128mg/L	＞128mg/L	＞128mg/L	＞128mg/L	＞128mg/L

3.对抑制革兰氏阴性菌的广谱增效作用

针对大肠杆菌等革兰氏阴性菌进行了测试，结果表明本发明式I化合物对抑制革兰氏阴性菌具有广谱的增效作用。选取大肠杆菌菌株ATCC25922(购自ATCC)进行实验，单独化合物MIC均大于64ug/ml，单独多粘菌素B的MIC值为0.5ug/ml，当多粘菌素B与式I化合物4ug/ml联合使用时，测定多粘菌素B的MIC值，并计算增效倍数，代表性的结果如下：

化合物	I-12	I-13	I-23	I-24
					增效倍数	≥4倍	≥4倍	≥2倍	≥4倍

4.对其它抗生素的增效作用

检测了本发明化合物对其它抗革兰氏阴性菌抗生素的增效活性，结果表明，本发明的式I化合物对抗革兰氏阴性菌抗生素具有普遍的增效活性，选取化合物I-1(4ug/ml)联合其他抗生素抗鲍曼不动杆菌(ATCC19606)，并对比单独抗生素的MIC值，具体结果如下：

5.体内活性测试

具体方法：

采用正常ICR小鼠，将动物随机分成I、II、III、IV组(6只/组)。

I:对照组

II:多粘菌素E 4mg/kg体重

III:多粘菌素E 1mg/kg体重

IV:多粘菌素E 1mg/kg+KJ1363 1mg/kg

四组第一日腹腔注射环磷酰胺(CP)150mg/kg，第四日腹腔注射环磷酰胺(CP)200mg/kg，第五日眼角静脉丛给鲍曼不动杆菌ATCC19606OD3.0(180CFU/ML)100μl。给菌两小时后尾静脉给药，同时对照组给生理盐水，72小时内观察其死亡情况。

实验结果如下：

实验至第11天，第II组和第IV组的生存率仍然保持在80％以上，而第I组与第III组生存率在20％以下。第I组与第III组之间无显著性差异，说明PmE2(1mg/kg)剂量对鲍曼不动杆菌感染小鼠无治疗作用；第III组与第IV组间有显著性差异；第IV组与第II组间无显著性差异。说明KJ1363对多黏菌素E在体内有增效作用，体内增效倍数至少为4倍。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (12)

1.一种具有通式(I)所示结构的化合物、或其光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抗生素的增效剂：

式中：

所述抗生素为多黏菌素类抗生素；

所述增效剂针对的微生物为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和/或大肠杆菌；

所述式I化合物与所述抗生素的重量比为1：10～100：1。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物为编号I-12化合物；

所述抗生素为多粘菌素B；

所述增效剂针对的微生物为大肠杆菌。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物为编号I-13化合物；

所述抗生素为多粘菌素B；

所述增效剂针对的微生物为大肠杆菌。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物为编号I-23化合物；

所述抗生素为多粘菌素B；

所述增效剂针对的微生物为大肠杆菌。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物为编号I-24化合物；

所述抗生素为多粘菌素B；

所述增效剂针对的微生物为大肠杆菌。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗生素为多粘菌素B；

所述增效剂针对的微生物为鲍曼不动杆菌和/或肺炎克雷伯菌。

7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述抗生素为多粘菌素B。

8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述用途还包括制备治疗微生物感染的药物。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述微生物感染包括：呼吸道感染、菌血症、泌尿系感染、脑膜炎、手术部位感染、肺炎、胆道感染、败血症，或其组合。

10.一种治疗微生物感染的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：

(a)权利要求1-5任一项中式I所示的化合物、其光学异构体、顺反异构体、或其药学上可接受的盐、或者它们的组合；和

(b)抗生素；以及任选地，

(c)药学上可接受的载体和/或赋形剂；

所述抗生素为多黏菌素类抗生素；

所述的微生物为鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌和/或大肠杆菌；

所述式I化合物与所述抗生素的重量比为1：10～100：1。

11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的制剂形式为片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊或膜片。

12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述抗生素为多粘菌素B。