HUT66960A

HUT66960A - Process for producing amidine derivatives containing substituted sulfamoyl-group and pharmaceutical compositions containing them as active component

Info

Publication number: HUT66960A
Application number: HU9400414A
Authority: HU
Inventors: Bernard Christophe; Loic Foulon; Alain Pellet; Gal Claudine Serradeil-Le; Gerard Valette
Original assignee: Sanofi Elf
Priority date: 1993-02-15
Filing date: 1994-02-14
Publication date: 1995-01-30
Also published as: IL108649A0; TW372233B; FI940680A; NO940503D0; IL108649A; FI940680A0; DK0614911T3; JPH06293794A; US5506258A; ATE179430T1; EP0614911A1; DE69418083D1; MX9401191A; NO304313B1; KR940019682A; FR2701480B1; CA2115631A1; FR2701480A1; PH30887A; HU9400414D0

Description

A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű hatóanyagok vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sói értágitó, étvágycsökkentő, depresszióellenes és szorongásoldó hatásúak. A (I) általános képletben

- Ar^ jelentése adott esetben helyettesített naftil-, fenilkinolil- vágj⁷ izokinolilcsoport;

- Ar^ jelentése adott esetben helyettesített fenil- vagy tienilcsoport;

- R-p R₂ és R*2 jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy alkilcsoport; vagy - egyebek között - R^ vagy R₂és Ar₂ összekapcsolódva alkiléncsoportot alkot;

egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy alkilcsoport;

vagy R

P és R^ a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt pirrolidin-, piperidin- vagy hexahidroazepingyürüt alkot; I

- Z, jelentése adott esetben helyettesített vagy megszaki-!

•* tott láncú alkiléncsoport;i j

- Q-j- jelentése metilcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, amidinocsoport, karbamoilcsoport, guanidinocsoport, alkoxicsoport, fenilcsoport, nitrogéntartalmú heterociklusos csoport vagy hidroxilcsoport;

- Q₂ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és

- jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; illetve és összekapcsolódásával heterociklusos gyűrű jön létre.

A (I) általános képletű amidinszármazékokat úgy állítják elő, hogy (II) általános képletű nitrileket alkanolokkal reagáltatnak, majd a keletkezett imido-észtert helyettesített aminnal reagálhatják.

Danubia Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.

Képviselő:

Budapest

C o'M S /ο I,

A G A k ( O l

c O K 1° 0 <

0Λ l< ^)k

A 6 A k Wtó

ELJÁRÁS HELYETTESÍTETT SZULFAMOILCSOPORTOT TARTALMAZÓ AMIDINSZÁRMAZÉKOK, VALAMINT AZOKAT HATÓANYAGKÉNT MAGUKBA FOGLALÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

Bejelentő: ELF SANOFI, Párizs, Franciaország

Feltalálók:

CHRISTOPHE Bemard, Grand Rosiére, Belgium

FOULON Loic, Puisaquel, Franciaország

PELLET Alain, Ramonville, Franciaország

SERRADEIL-LE GÁL Claudine, Escalquens, Franciaország

VALETTE Gérard, Lacroix Falgarde, Franciaország

A bejelentés napja: 1994. 02. 14.

Elsőbbsége: 1993. 02. 15. (93 01 686) Franciaország

Aktaszámunk: 78851-2709-fa

Ügyintézőnk: dr. Palágyi Tivadar

- 2 A találmány helyettesített szulfamoilcsoportot tartalmazó amidinszármazékokra, azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre, valamint olyan eljárásokra vonatkozik, amelyekkel ezeket az amidinszármazékokat, illetve ezeket a gyógyászati készítményeket elő lehet állítani.

A találmány szerinti amidinszármazékoknak az a jellegzetességük, hogy bizonyos affinitással rendelkeznek a központi és a perifériás idegrendszerben jelenlevő Y és KPY neuropeptidek biológiai receptoraival szemben.

Az Y neuropeptidről csak mintegy tiz éve szereztünk bizonyosságot, és a polipeptideken kívül jelenleg csak igen kevés olyan vegyületet ismerünk, amely ennek a neuropeptidnek a receptoraira agonista vagy antagonista hatással lenne. A polipeptidek gyógyászati felhasználása azonban nem egyszerű dolog, mert ezek a vegyületek a gyomor-bél-traktusban lebomlanak. Egy nemrég megjelent szemlében [Drugs of the Future, 17. 1. 59-45 (1992)] a benextraminra, az inozit egyik foszfátjára, valamint egy -hisztamingátló hatású guanidino-alkil-imidazol-származékra hivatkoznak.

A 0 2/6 16J A, sz. és a 0 2/6 164 A. sz. európai szabadalmi bejelentésekben a találmány szerinti amidinszarmazékokhoz hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek, amelyek (A) általános képletében h’p R*2> R’j és R’^ jelentése alkilcsoport vagy fenilcsoport lehet. Ezek a vegyületek véralvadásgátló és trombózisellenes hatásúak, tehát az említett két európai szabadalmi bejelentésből nem lehetett következtetni a találmány szerinti amidinszármazékok aktivitására · k találmány szerinti amidinszármazékok (I) általános képle tében

- Ar^ jelentése klóratommal, fluoratommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy di(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal adott esetben helyettesített naftil-, fenil-, kinolil- vagy izokinolilcsöpört;

- Ar^ jelentése klóratommal, fluoratommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített fenil- vagy tienilcsoport;

- R^, R£ és R*₂ jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy alkilcsoport; vagy R-^-nek nincs jelentése, a nitrogénatom Ar^-höz kapcsolódik, és - adott esetben R£ és R’2 egy kettős kötést képez; vagy R^ összekapcsolódva egy l-J szénatomos alkiléncsoportot alvagy R2 es A^ kot;

vagy alkilcsoport;

- egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy R^ és R^ azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagu telitett he terociklusos gyűrűt képez, amely pirrolidingyürü, piperi üingyürü vagy hexahidroazepingyürü lehet;

- jelentése 1-12 szénatomos alkiléncsoport, amelyet adott esetben megszakíthat vagy meghosszabbíthat egy 5-7-tagu cikloalkiléncsoport, illetve cikloalkilcsoport vagy egy feniléncsoport, illetve egy fenilcsoport;

jelentése metilcsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport, aminocsoport, alkoxi-karbonil-amino-csoport, alkil-anino-csoport, dialkil-amino-csoport, 5-7“tagu telitett heterociklusos aminocsoport, amidinocsoport, alkil-amidino-csoport, guanidinocsoport, alkil-guanidino-cso4 port, piridilcsoport, imidazolilcsoport, pirimidinilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, alkoxicsoport, 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amino-(l-4 szénatomos alkil) -N-(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport vagy karbamoilcsoport;

- Qg jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; és

- jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy Qj- és összekapcsolódik, és igy - miközben és együttesen egy 1-5 szénatomos alkiléncsoportot képez, ugyanakkor Z^-nek nincs jelentéstartalma - egy heterociklusos gyűrű jön létre.

A találmány vonatkozik a (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóira, azok előállít ás ára, valamint gyógyászati készítményekké való feldolgozására is.

Ellenkező utalás hiányában

- az alkilcsoportok és az alkoxicsoportok 1-4 szénatomosak és elágazó vagy egyenes szénláncuak lehetnek;

- a telitett heterociklusos aminocsöpörtok pirrolidin-, piperidin-, morfolin-, piperazinil vagy alkil-4-piperazinil-csoportok lehetnek; és

- a fenilcsoportok helyettesítve lehetnek klóratommal, fluoratommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal.

A sókat általában gyógyászati szempontból elfogadható savakkal képezzük, de más, a (I) általános képletű vegyületek tisztításához vagy elkülönítéséhez felhasználható savaddiciós sók is részét képezik a találmánynak.

A (I) általános képletű vegyületekben általában 2 aszimmetrikus szénatom található, igy ezeknek a vegyületeknek 4 tiszta enantiomerje létezik. Ezek az enantiomerek, valamint ezeknek az enantiomereknek az elegyei - bármilyen összetételűék legyenek is szintén részét képezik a találmánynak.

A találmány szerinti vegyületeket (II) általános képletű vegyületekből elvi szempontból ismert eljárásokkal lehet előállítani, amelyeket a szakember képes az adott esetben felhasználásra kerülő kiindulási anyagok reakcióképességének és oldhatóságának megfelelően alkalmazni.

Az amidinek szintetizálására számos eljárást ismertet a szakirodalom [D.G. Neilson: The Chemistry of Amidines and Imidates, Saul Patai, Wiley and Sons, 1975, 589-594. oldal]. Általában nitrilből indulnak ki, amelyet erősen savas közegben alkohollal imiaátsóvá alakítanak (Pinner-reakció), majd a keletkezett imidoésztert - adott esetben szabad formában - a reakció szempontjából inért, poláris oldószerben - előnyösen valamilyen alkoholban -, 0 °C és az oldószer refluxhőmérséklete közötti hőfokon (III) általános képletű aminnal reagáltatják.

A (III) általános képletű aminok többsége ismert vegyület.

Az uj vegyületeknek számitó (III) általános képletű aminok a szakemberek számára jól ismert elvek és módszerek alkalmazásával állíthatók elő. Azokkal az aminszármazékokkal kapcsolatban például, amelyek (III) általános képletében jelentése imidazolilcsoport, a 5 881 016. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásra és a Synth. Communic. c. folyóiratra Γ17· 225-227 (1987)] hivatkozunk, a helyén t-butoxi-karbonil-amino-csoportot tartalmazó (III) általános képletű aminszármazékokkal kapcsolatban pedig a Synth. Communic. egy másik cikkét [20. 16. 2559-2564 (1990)] említjük meg.

Ό

Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében jelentése aminocsoport vagy alkil-amino-csoport, helyén tercier-butoxi-karbonil-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek hidrolizálásával lehet előállítani.

Azokat a vegyületeket, amelyek (I) általános képletében jelentése adott esetben helyettesített guanidinocsoport, helyén aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és olyan vegyületek reagáltatásával lehet előállítani, amelyeknek H/T-C-Z általános képletében R jelentése hidrogénatom vagy alkil^ά II

NR csoport, Z jelentése pedig valamilyen nukleofil csoport, például szulfocsoport. A reakciót például olyan körülmények között lehet le játszatni, mint amilyenek a szakirodalomban az amino-imino-metánszulfonsavra vonatkozóan közölt műveleti feltételek [Tetrahedron Letters, ρ1θ5-31δό (1938)]. Az ii-(metil-amino)-inino-metánszulfonsavat is elő lehet állítani szakirodalmi forrás [J. Org. Chem., 51« 1882 (1986)] alapján.

Azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az anidinocsoport egy heterociklusos gyűrűbe van foglalva, önmagában ismert módon állíthatjuk elő (C^) általános képletű aiaminok - n jelentése 2 vagy - és imidoészterek reagáltatásával. A üiaminok helyett adott esetben felhasználhatunk egyik aminocsoportjukon védett diaminokat is, amennyiben a védőcsoport elég labilis ahhoz, hogy a gyürüzárás során leszakadjon.

A 0 2p6 16JA. sz. európai szabadalmi bejelentésben sz'.r.os eljárást ismertetnek olyan nitrilek előállítására, amelyek (II) általános képletében Ar-^ jelentése naftilcsoport, R-^, jelenetése pedig hidrogénatom, bobon a bejelentésben ismertetik a tiszta enantiomerek előállítását is karboxilcsoportján védett 4-

-ciano-fenil-alanin tiszta sztereoizomerjeiből kiindulva. (A kar boxilcsoportot meg lehet védeni például helyettesített amidok képzésével. Ebben az esetben a savamid-molekularész aminocsoportjá hoz - csakúgy, mint a (I) általános képletben - R^ és R^ szubszti tuensek kapcsolódnak.) A tiszta 4-ciano-fenil-alanin-sztereoizo mereket olyan alía-aiainosav-származékokkal reagáltatják, amelyek nek a (IV) általános képletben található aminocsoport j át előzetesen megvédik vagy a (I) általános képletnek megfelelően Ar^-S0₂~N<C képletű. szulfamoilcsoport formájában vagy egy olyan labilis csoporttal - például tercier-butoxi-karbonil-csoporttal -, amely a kondenzációt követően valamilyen erős sav anhidridjével hagyomá nyos módon eltávolítható.

Számos peptidkémiai szakirodalmi helyen (például: E

Cross és J. I'eienhofer: The Peptides, 1., Acad. Press., 1979, 65-104. oldalak) ismertetnek olyan eljárásokat amidok előállítására, amelyek szerint két aszimmetrikus szénatomot hordozó karboxilcsöpört és aminocsoport lép egymással reakcióba anélkül, hogy az aszimmetrikus szénatomok körül bármilyen racemizálódás végbemenne.

az előző bekezdés szerinti reakciók általában 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleteken játszódnak le inért oldószerekben - például diklór-metánban, acetonitrilben, tetrahidrofur ánban vagy dimetil-formamidban -, legalább egy ekvivalens tercier amin - például trietil-amin vagy előnyösen N-etil-morfolin - jelenlétében.

Az Ar^-S02-N-Rp általános képletű szulfamoilcsoportot hagyományos módon képezzük: Ar^-S0₂-Cl általános képletű szulfo-kloridokat bázis és - adott esetben, kétfázisú elegyek alkalmazásakor - fázistranszfer katalizátor jelenlétében (IV) általános képletű aminosavakkal vagy ezeknek az aminosavaknak az alkil-észtereivel vagy (V) általános képletű nitrilekkel reagáltatunk.

·· 4·

- 8 Abban az esetben, ha R^ jelentése hidrogénatomtól eltérő, a (II) általános képletű nitrileket elő lehet állítani X helyén halogénatomot vagy szulfonátocsoportot tartalmazó R^X általános képletű vegyületek, valamint R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek bázis jelenlétében végzett reagáltat ás ával.

A (IV) általános képletű alfa-aminosav-származékok, valamint azok alifás csoportokkal alkotott észterei ismert vegyületek, illetve elő lehet őket állítani ismert származékok készítéséhez alkalmazott analóg eljárásokkal. Ezekkel az eljárásokkal kapcsolatban a következő szakirodalmi helyekre hivatkozunk:

- J.P. Greenstein és W. Winitz: Chemistry of the Amino Acids, J. Willey and Sons, Inc., 1961, 697 -714·. és 2693-2770. oldalak;

- G.C. Barrett: Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, Chapman and Hall Ltd., 1985, 24-6-353·

Abban az esetben például, ha R’g jelentése hidrogénatom, egy szakirodalomból ismert Schiff-bázist alkalmazhatunk [Synthesis, 315-315 (1984-)] az 1. reakcióvázlat szerint, ahol R’’·^ és R’*2 jelentése fenilcsoport, R’’jelentése alkilcsoport és Ar₂jelentése a (I) általános képlet értelmezésekor megadott.

Számos, előzőleg már ismertetett módon elő lehet állítani az R₂ helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (IV) általános képletű alfa-aminosav-származékokat. A Schiff-bázist alkálifém-alkoholátot tartalmazó tetrahidrofuránban -70 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten először A^C^X általános képletű, majd R₂X általános képletű vegyülettel alkilezzük.

Abban az esetben, ha valamelyik tiszta enantiomer alakjában

- 9 kívánjuk előállítani a (IV) általános képletű aminosavszármazékokat vagy azok észtereit, azt az elvileg jól ismert módszert alkalmazzuk, hogy a racém sót valamilyen optikailag aktív savval vagy bázissal frakcionáltan átkristályositjuk. Racém aminosav-észterből úgy is elkülöníthetjük a megfelelő, (IV) általános képletű aminosav formájában az egyik enantiomert, hogy a racém elegyet sztereoszelektiv enzimmel - például alfa-kimotripszinnel - hidrolizáljuk a szakirodalomban leirt módon [Journal of Biochemistry, lg. 877-881 (1971)].

A (I) általános képletű vegyületek sóit úgy állítjuk elő, hogy a kiválasztott, (I) általános képletű amidinszármazékot és savat valamilyen oldószerben reagáltatjuk egymással, majd az oldószer ledesztillálásával, illetve kicsapószer hozzáadásával kapott sót elválasztjuk.

A (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik megkötődnek az Y (NPY) neuropeptid biológiai receptorain. Sz a neuropeptid 56 aminosavból áll, és többféle fiziológiai hatást fejt ki a központi idegrendszerben vagy a szív- és érrendszerben. Az NPY szabályozza a pszichomotoros aktivitást, csökkenti a szorongást és serkenti a táplálékfelvételt, befolyásolja a depressziós állapotot, a tanulási folyamatokat, bizonyos szexuális magatartásokat és az epilepsziát, gátolja az inzulin, a glukagon és a luteinizáló hormon kiválasztását, hat a vesére, mégpedig a renin-angiotenzin-rendszerre, végül megemlítjük még az érszükitő hatást is. Felhívjuk a figyelmet egy szakirodalmi szemlére [Drugs of the Future, 17. 1. 59-4-5 (1992)], amelyben szó van az NPY-antagonisták potenciális gyógyhatásúiról is.

*4

- 10 A találmány szerinti vegyületeknek az NPY-receptorokkal szembeni aktivitását in vitro az Unden és munkatársai által ismertetett módszerrel [Eur. J. Biochem., 145» 525-550 (1984)] lehet bizonyítani patkányok kéregállományához tartozó hártyákon végzett vizsgálatokkal, A vizsgálat körülményei között a következő példák szerinti (I) általános képletű vegyületek CI^Q-értéke - vagyis az a koncentráció, amelynél a vizsgált vegyület 50 %-osan gátolja az NPY és a receptora közötti kötődést - 10 nM és 10 ^uM között van, inig az NPY esetében ez a koncentrációérték 0,5 nM.

Az NPY-receptorokkal szemben affinitással rendelkező vegyületek: az NPY-peptidnek a receptorára gyakorolt hatása szempontjából agonisták vagy antagonisták lehetnek.

Az antagonista NPY-aktivitást patkányok esetében a szakirodalomban ismertetett módon [Froc. Soc. Exp. Bioi. Med., 64. 455-4-55 (1947)] lehet kimutatni. Az adott körülmények között az NPY-ada goi ásnak vérnyomásfokozó hatása van, amelyet csökkenteni, sőt akár megszüntetni is lehet olyan módon, hogy a kísérleti állatok szervezetébe bejuttatjuk valamelyik antagonista hatású, találmány szerinti vegyületet.

A receptorokkal szemben nagy affinitással rendelkező vegyületek esetében néhány ^ug/kg-os Dl^-értékeket mértünk, amikor 10 /Ug/kg dózisban juttattuk be intravénásán a kísérleti állatok szervezetébe.

Tekintettel arra, hogy jelenleg nem ismeretesek specifikus, nagy affinitásu és versenyképes antagonisták, a találmány szerinti vegyületek különleges érdeklődésre tarthatnak számot. Ezeket a vegyületeket előnyösen lehet alkalmazni értágitó hatásuknak köszönhetően a magas vérnyomás ellen és a szivgörcsök megszüntetésére, a koszorúerek és az agyi erek görcseinek leküzdésére, vala- mint érelmeszesedésben vagy szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésére. Mindezeken kívül a találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók még étvágycsökkentő, depresszióellenes és nyugtató hatású szerként szorongásoldásra és bizonyos szexuális magatartászavarok megszüntetésére. Reális az a feltételezés is, hogy a találmány szerinti vegyületek szerepet játszhatnak gyulladásos és allergiás megbetegedések, valamint a gyomor- és béltraktus bizonyos rendellenességeinek kezelésében - igy a Crohn-betegség gyógyításában -, a táplálékfelvétel és - zsíroldó hatásuknál fogva a tulsulyosságot okozó zsírlerakódások csökkentésében, valamint az immunrendszer szabályozásában. A (I) általános képletű vegyületeket alkalmazni lehet minden KPY-függő betegség és rendellenesség fennállása esetén.

Mint már említettük, a találmány tárgyát képezik olyan gyógyászati késztimények is, amelyek megfelelő hordozóanyagok mellett hatóanyagként valamilyen (I) általános képletű enantiomert, enantiomerelegyet vagy ezeknek a (I) általános képletű vegyületeknek valamelyik, gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját tartalmazzák, és szájon keresztül, injektálással vagy bőrön keresztül juttathatók a szervezetbe. A napi dózisok a kezelendő betegségtől és a betegtől függnek.

A találmány szerinti gyógyászati készítményekhez a kiszerelési forma és a kivánt alkalmazási módtól függően választjuk ki a hordozóanyagokat.

A találmány szerinti, orálisan, nyelv alatt, helyileg, légcsőben, orrban, bőrön keresztül vagy rektálisan alkalmazható, bőr alá, izomba vagy vénába fecskendezhető gyógyászati készítményekben levő, gyógyszerek készítéséhez hagyományosan felhasznált hordozóanyagokkal összekevert (I) általános képletű hatóanyagokat « · vagy azok sóit egységdózisok formájában fel lehet használni mind, az ember-, mind, az állat gyógy ászát bán a már említett rendellenességek és betegségek megelőzésére és kezelésére. Megfelelő egységdózisok formájában alkalmazhatók például az orális készítmények - igy a tabletták, a kocsonyaszerü pilulák, a porok, a granulátumok és a szájon keresztül alkalmazható oldatok vagy szuszpenziók -, a nyelv alatti, a szájbeli, a légcsőbeli és az orrbeli alkalmazásra szánt készítmények, a bőr alá, az izomba, valamint a vénákba injektálható készítmények, valamint a bélen keresztül alkalmazható készítmények. A helyi alkalmazásra szánt, találmány szerinti gyógyászati készítmények krémek, kenőcsök vagy lemosószerek lehetnek.

A kívánt megelőző vagy gyógyító hatás eléréséhez a hatóanyag napi dózisa 0,01-50 mg/kg testtömeg.

Az egyes egységdózisok a gyógyászati szempontból megfelelő hordozóanyagok mellett 0,5-100 mg, célszerűen 1-500 mg mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Ezt az egységdózist naponta 1-5 alkalommal lehet a szervezetbe juttatni azt figyelembe véve, hogy a napi adag 0,5-5000 mg, célszerűen 1-2500 mg.

Abban az esetben, ha tabletták formájában állítunk elő szilárd készítményeket, a hatóanyagokat olyan, gyógyszerek készitéséhez szokásosan felhasznált hordozóanyagokkal keverjük össze, mint a zselatin, a keményítő, a laktóz, a magnézium-sztearát, a gumiárábikurn stb. A tablettákat bevonhatjuk szacharózzal, valamilyen cellulózszármazékkal vagy más, megfelelő anyagokkal, illetve kezelhetjük őket olyan módon, hogy hatásukat hossza időn át kifejtsék, és folyamatosan szabaduljon fel belőlük előre meghatározott mennyiségű hatóanyag.

Kocsonyaszerü pilulák előállításakor a hatóanyagot összeke- 15 verjük valamilyen higitóanyaggal, majd az igy kapott elegyet lágy vagy kemény pilulákba töltjük.

Abban az esetben, ha szirupot, elixirt vagy cseppek formájában alkalmazható készítményeket állítunk elő, a hatóanyagot valamilyen - célszerűen kalóriamentes - édesítőszerrel, antiszeptikumként alkalmazott metil-parabennel vagy propil-parabennel, izanyaggal és színezőanyaggal társítva szereljük ki.

A vízben diszpergálható porok és granulátumok a hatóanyagot diszpergáló, nedvesítő vagy szuszpendáló hatású adalékokkal - például poli(vinil-pirrolidon)-nal -, valamint édesítőszerekkel és izjavitó adalékokkal együtt tartalmazhatják.

Rektális alkalmazáshoz kúpokat készítünk olyan kötőanyagok

- például kakaóvaj vagy polietilénglikolok - felhasználásával, amelyek megolvadnak a bél hőmérsékletén.

Parenterális alkalmazáshoz vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat állítunk elő, amelyek gyógyászati szempontból elfogadható diszpergálószereket

- például propilénglikolt vagy butilénglikolt - tartalmaznak.

A hatóanyagot kiszerelhetjük mikrokapszulákban is, adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal és/vagy adalékanyaggal együtt,

A találmány szerinti gyógyászati készítmények a (I) általános képletű vegyületeken vagy azok gyógyászati szempontból elfogadható sóin kívül tartalmazhatnak más hatóanyagokat is, amelyek felhasználhatók a korábban már említett rendellenességek és betegségek kezelésére.

Előnyös hatóanyagként felhasználni olyan vegyületeket, amelyek (I) általános képletében Z-^ jelentése 4-9 szénatomos alkiléncsoport és Qp - amely adott esetben helyettesített amino-, gua14

nidino- vagy amidinocsoport lehet - nitrogénatommal kapcsolódik

Zj-hez. Azokat a hatóanyagokat is jó eredménnyel lehet alkalmazni, amelyek (I) általános képletében az -NR,IL általános képletű csoport pirrolidinilcsoportot jelent.

Különösen előnyös felhasználni olyan hatóanyagokat, amelyek (I) általános képletében Z^ jelentése metilén-ciklohexil-metilén-csoport, jelentése aminocsoport, alkil-amino-csoport vagy di

általános képlet értelmezésekor megadott.

A következőkben példákat közlünk a találmány szerinti vegyületekre és az előállításukra alkalmas eljárásváltozatokra. Előzetesen példaként bemutatjuk, hogyan lehet előállítani néhány olyan vegyületet, amelyet intermedierként lehet felhasználni a (I) általános képletű hatóanyagok szintetizálásához.

A (I) általános képletű vegyületekben általában két aszimmetrikus szénatom van. Ezeket a vegyületeket általábana két racém diasztereoizomer pár elegyeként lehet elkülöníteni, amelyekben az egyes komponensek egymáshoz viszonyított mennyiségi aránya az előállítás körülményeitől függ, minthogy különböző fizikai tulajdonságokkal rendelkeznek. Abban az esetben, ha az egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazó kiindulási vegyületek nem racém elegyek, hanem feldúsultak az egyik vagy a másik enantiomerben, a végtermék általában nem lesz olyan elegy, amely a két racém formát tartalmazza, hacsak a műveleti körülmények között nem következik be racemizálódás.

A következőkben ismertetésre kerülő (I) általános képletű vegyületek esetében a két racém pár egymáshoz viszonyított mennyiségi arányait hagyományos módon: nagyteljesítményű folyadékkromatog- 15 ráfiás eljárással vagy magmágneses rezonanciaspektroszkópiás módszerrel határoztuk meg.

A leírásban szerepeltetett (II) általános képletű nitrilek ellenkező utalás hiányában a diasztereoizomerek ekvimoláris elegeként lettek elkülönítve.

A) példa

Szulfonamidok előállítása

N-(2-Naftil-szulf onil )-1,2,5,4-t etrahidroizokinolin-5-karbonsav előállítása g l,2,5,4-tetrahidrokinolin-5-karbonsav-hidrokloridot és

150 ml dioxánt tartalmazó szuszpenzióhoz hozzáadunk először 46,8 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd - lassú ütemben -

5,5 g 2-naftalin-szulfonil-kloridot és - a pH-érték 10 körül tartása érdekében -IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A beadagolás befejezése után 5 óra hosszat kevertetjük 20 °G körüli hőmérsékleten, mielőtt hozzáadnánk 150 ml metilén-kloridot. A vizes fázist a 2-es pH-érték eléréséig megsavanyitjuk, majd - a szerves fázis elválasztását követően - a vizes fázist 150 ml metilén-kloriddal ismét extraháljuk. A szerves fázisokat megszáritjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Sluálószerként metilén-klorid és metanol 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 7 g szulfonamidot kapunk hemihidrát formájában. A vegyület olvadáspontja 110 °C.

N-(5,4-D.iklór-fenil-szulfonil)-0-meti 1-tirozin előállítása

5,8 g O-metil-tirozin-etil-észtert, 55 ml metilén-kloridot és 50 ml telített, vizes kálium-karbonát-oldatot tartalmazó elegyhez keverés közben hozzáadunk 5 g 5,4-diklór-fenil-szulfonil-klo16 ridot · Egy éjszaka elteltével a keletkezett szilárd anyagot eltávolítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist metilén-kloriddal ismét extraháljuk. A megszáritott szerves fázisokat bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilicium-dioxiddal töltött oszlopon krómatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányu elegyét használjuk. Ilyen módon 6,8 g mennyiségű racém N-(5,4-diklór-fenil-szulfonil)-0-metil-tirozin-etil-észtert kapunk, amely 99 °C-on olvad. Ezt az észtert 100 ml etanolt és 9,5 ml 5 N vizes kálium-hidroxid-oldatot tartalmazó eleggyel hidrolizáljuk, és igy megsavanyitás után 5,5 g mennyiségben kapjuk meg a megfelelő savat, amely 185 °C-on olvad.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

- N-(2-naftil-szulfonil)-fenil-alanin, amelynek olvadáspontja 146 °C (a metil-észtere 144 °G-on olvad);

- N-(2-naftil-szulfonil)-0-metil-tirozin, amelynek olvadáspontja 174 °G (az etil-észtere 158 °C-on olvad);

- N-metil-N-(2-naftil-szulfonil)-fenil-alanin, amelynek olvadáspontja 122 °C ( a metil-észtere 106 °C-on olvad);

- N-(2-naftil-szulfonil)-2-amino-indán-2-karbonsav, amelynek olvadáspontja 264 °C;

- N-(5-izokinolil-szulfonil)-alfa-metil-fenil-alanin, amelynek olvadáspontja 60 °C;

- N-(8-kinolinil-szulfonil)-0-metil-tírozin, amelynek olvadáspontja 228 °C;

- N-(2-naftil-szulfonil)-0-benzil-tirozin, amelynek olvadáspontja 182 °C;

- N-(1-naftil-szulfonil)-2,4-dimetil-fenil-alanin, amelynek olvadáspontja 220 °C (az etil-észtere 154 °C-on olvad); és

- N-(4-tolil-szulfonil)-4-klór-fenil-alanin, amelynek olva-

- 17 dáspontja 164 °C (az etil-észtere 114 °C-on olvad).

A kiindulási anyagként alkalmazott 2-amino-indán-2-karbonsav-etil-észtert N-difenil-metilén-glicin-etil-észtérből kiindulva lehet előállítani. 10,5 g kálium-tercier-butilátot tartalmazó, 1500 ml mennyiségű tetrahidrofuránhoz -70 °C-on hozzáadunk 25 g N-difenil-metilén-glicin-etil-észtert, majd - lassú ütemben - 12,6 ml «^joe-dibróm-o-xilolt, továbbá - 12 óra elteltével - 10,5 g kálium-tercier-butilátot. Ezután hagyjuk, hogy az elegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére, majd 12 óra elteltével az elegyet telitett, vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. Az oldószereket csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk, és a maradékot dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist 'elkülönítése után I50 ml 1 N vizes sósavoldattal elegyítjük, majd a kapott elegyet 16 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén. A vizes oldatot dietil-éterrel háromszor mossuk, majd az oldat pH-ját nátrium-hidrogén- karbonát beadagolásával 8-ra növeljük. A kívánt észtert 15»4· g mennyiségben nyerjük ki az oldatból metilén-kloridos extrahálással. Az így előállított vegyület 56 °C-on olvad.

B) példa

4-Ciano-fenil-alanil-amidok előállítása

1. 4-Ciano-fenil-alanin-etil-észter előállítása

460 ml vízmentes metil-cianidot és 40,4 g 4-(bróm-metil)-benzonitrilt tartalmazó oldathoz hozzáadunk 7 >25 g tetrabutil-ammónium-br omidot, 95 g nátrium-karbonátot, majd 60 g N-(difenil-metilén)-glicin-etil-észtert. A keletkezett elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyat ás közben, majd a keletkezett szilárd anyag elválasztását követően az oldószereket csökkentett nyomáson végrehajtott desztillálással eltávolítjuk. A desztillálási maradékot felvesszük 1 1 dietil-éterrel, a kapott oldatot szűrés után bepároljuk 500 ml-re, majd beadagolunk JOO ml 1 N vizes sósavoldatot. Az igy keletkező elegyet 16 óra hosszat kevertetjük, majd - dekantálást követően - az elválasztott vizes fázis pH-értékét 8-ra növeljük. A végterméket metilén-kloridos extrahálással nyerjük ki. Ilyen módon olajszerü anyag formájában 34,8 g észtert kapunk, amelynek a hidrokloridsója 170 °C-on olvad.

2. Az 1. pont szerint előállított észter balra forgató és jobbra forgató izomerjeinek szétválasztása enzimes hidrolizálássál g racém észter, 20 mg alfa-kimotripszin, 0,9 g marha-szérumalbumin és 1 1 0,1 M vizes nátrium-acetát-oldatot - amelynek a pH-ját 6,5 és 6,8 közötti értékre állítottuk be előzőleg Ο,Ί N vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával - 16 óra hosszat kevertetünk 25 °C körüli hőmérsékleten, majd - miután először talkumon, majd aktív szénen átszűrtük az elegyet - az oldószer felét körülbelül 35 °C-on, csökkentett nyomáson desztillálással eltávolítjuk. Λ visszamaradó oldat pH-értékét nátrium-hidroxid beadagolásával 8-ra növeljük, majd az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist a szokásos módon kezeljük. így 4,5 g mennyiségben kapjuk meg olajszerü anyag formájában a balra forgató 2-amino-3~(4-ciano-fenil)-propionsav-etil-észtért.

⁼ “27 ° (c = 1; metanol)

A lúgos kémhatásu vizes oldat tartalmazza a másik enantiomernek megfelelő sav nátriumsóját. Ennek az oldatnak a pH-értékét

4-re csökkentjük, majd az oldatot liofilizáljuk, Ilyen módon fehér szinü port kapunk, amely a balra forgató aminosavat tartalmazza.

- 19 J. N-(tercier-Butoxi-karbonil)-4- ciano-fenil-alanin előállítása

4,54 g 4-ciano-fenil-alanin-etil-észtert és 70 ml dioxánt tartalmazó oldathoz 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 20 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 4,54 g di(tercier-butil)-karbonátot, majd hagyjuk, hogy a keletkezett elegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére. A reakcióelegyet 5 órán keresztül kevertetjük, ezután szárazra pároljuk. A maradékra ezt követően 100 ml vizet öntünk, a keletkezett oldatot etil-acetáttal mossuk, és az oldat pH-értékét kálium-hidrogén-szulfát-oldat adagolásával 2-re állítjuk be, majd a végterméket metilén-kloridos extrahálással nyerjük ki.

4. 1-[2-Amino-5-(4-ciano-fenil)]-propionil-pirrolidin előállít ása ml metilén-kloridot és 5,4- g N-(tercier-butoxi-karbonil)-4-ciano-fenil-alanint tartalmazó elegyhez 0 °0-on hozzáadunk 1,98 g pirrolidint és 5 g hidroxi-benzo-triazolt, majd -5 °C körüli hőmérsékleten 50 ml metilén-kloridban feloldott, 4 g mennyiségű diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 16 óra hosszat 20 °C-on kevertetjük, leszűrjük, és a kapott szerves fázist először telitett, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd kálium-hidrogén-szulf át-oldattal, végül pedig vízzel mossuk. A szokásosan alkalmazott műveletek elvégzése után 4,73 g mennyiségben kapjuk meg a kívánt vegyületet a primer aminocsöpörtján tércier-butoxi-karbonil-csoporttal védett formában. A védőcsoportot savval a következőképpen lehet eltávolítani: a kapott vegyületet feloldjuk 50 ml etil-acetátbah, a keletkezett oldathoz 0 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 50 ml mennyiségű, előzőleg 15 °C-on sósav20 val telített etil-acetátot, az igy kapott elegyet 2 óra hosszat 20 °C körüli hőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószer eltávolitása után hidrokloridsó formájában megkapjuk a kívánt vegyüleracém hidrokloridsó olvadáspontja 224 °C balra forgató észterből előállított enantiomer is balra forgat:

-68,8 ⁰ (c = 1; metanol).

A balra forgató maradék aminosavból kiindulva előállított enantiomer ugyanakkor jobbra forgat az azonos körülmények között végzett mérés szerint.

5. 1-[2-Amino-3-(4-ciano-fenil)J-propionil-piperidin előállítása

A racém hidrokloridsó 218 °C-on olvad, az N-(tercier-butoxi-karbonii) intermedier olvadáspontja 152 °C.

6. [N-I.Ietil-N-etil]-2-amino-5~(4—ciano-fenil)-propionamid előállítása

A racém hidrokloridsó 228 °C-on olvad.

C) példa (II) általános képletű vegyületek előállítása

1. Előállítás szulfonamidok és 4-ciano-fenil-alanin-amid-származékok reagáltatásával

1-[2-[2-(5,4-Diklór-fenil“Szulfamoil)-5-(4-metoxi-fenil)-propionamido]-5-(4-ciano-fenil)-propionil]-pirrolidin (1. sz.

vegyület) előállítása

100 ml acetonitrilhez 0 °C-on hozzáadunk egy olyan elegyet, • · · ··♦ «·· ···

- 21 amely 2,5 g N-(5,4-diklór-fenil-szulfonil)-0-metil-tirozint, 1,82 g 1- [2-amino-3-- (4—ciano-f enil)-propionil]-pirrolidin-hid.rokloridot és 2,87 g benzo-triazolil-l-oxi-trisz(dinietil-amino)-f oszf ónium-fluor foszfátot (BOP) tartalmaz. Ezt követően 5 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten beadagolunk 1,75 ml trietil-amint. A reakcióelegyöt 16 óra hosszat kevertetjük a környezet 20 °C körüli hőmérsékletén, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A desztillációs maradékot 80 ml etil-acetatban feloldjuk. A szerves fázist először telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel a 2-es pH-érték eléréséig mossuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a desztillációs maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányu elegyét használjuk. Ilyen módon 2,9 g mennyiségben diasztereoizomer elegy formájában állítjuk elő az (1) képletű nitrilt, amely 101 °C-on olvad meg.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:

- N-etil-N-metil-2-[2- (5,4-ö.iklór-f enil-szulf amoil)-5-(4—met oxi-f enil) -propionamido]-5-(4—ciano-f enil )-propionamid (2. sz. vegyület), amely 1,5 mól vízzel kristályosodik ki és 192 °C-on olvad meg;

- 1- [2- [2-(2-naftil-szulfamoil)-5-(4—metoxi-fenil)-propionamido]-5-(4— ciano-fenil)-propionil]-pirrolidin (5. sz. vegyület, amelyet balra forgató l-[2-amino-5-(4—ciano-fenil)-propionil]-pirrolidinből és racém szulfonamidból kiindulva állítunk elő; a vegyület 1,5 mól vízzel kristályosodik ki és I55 °C-on olvad meg;

- 1- [2- [2-(2-naftil-szulfamoil)-5-f enil-propionamido ]-5- (4— -ciano-fenil)-propionil]-pirrolidin (4. sz. vegyület), amely 1 mól vízzel kristályosodik ki és 206 °C-on olvad.

··· ··· ···

- 22 meg;

- 1-[2-[2-(2-naftil-szulfamoil)-5-fenil-propionamido]-5-(4-ciano-fenil)-propionil]--piperidin (5. sz. vegyület), amely mól vizzel kristályosodik ki és 210 °C-on olvad meg;

- N-etil-N-metil-2-[2-(1-naftil-szulfamoil)-5-(5,4-diklór-

-fenil)-propionamido]-5-(4-ciano-fenil)-propionamid (6. sz. vagyület), amely 0,5 mól vizzel kristályosodik ki és 182 °C-on olvad meg;

- N- (2-nafti 1-szulf onil)-5- [1- (pirr olidinil-kar’bonil)-2-(4-ciano-fenil)-etil-amino-karbonil]-tetrahidroizokinolin (7. sz. vegyület), amely 0,75 mól vizzel kristályosodik ki és 252 °C-on olvad meg;

- 1-[2-[2-(2-naftil-szulfamoil)-2-indanil]-karboxamido]-5~ -(4-ciano-fenil)-propionil]-piperidin ( 8. sz. vegyület), amely 1 mól vizzel kristályosodik ki és 224 °C-on olvad meg [(2) képletű vegyület

- 1-[2-[2-(8-kinolil-szulfamoil)-5-(4-metoxi-fenil)-propionamido]-5-(4-ciano-fenil)-propionilj-pirrolidin (9. sz. vegyület), amelyet rácéin szulfonamidból és balra forgató

1-[2-amino-5~(4-ciano-fenil)J-propionil-pirrolidinből állítunk elő; ez a vegyület 1,5 mól vizzel kristályosodik ki és 175 °C-on olvad meg; és

- 1-[2-[2-(2-naftil-szulfamoil)-5-(4-benzil-oxi-fenil)~propion amido]-5-(4-ciano-fenil)-propionil]-pirrolidin (10. sz. vegyület), amely 1 mól vizzel kristályosodik ki és 110 °Con olvad meg.

2. Eljárás alfa-aminosavak és 4-ciano-fenil-al-anil-amid-származékok kondenzációs reakcióját követő szulfoklórozással

2.1. 1-[2- [2-(2-N aftil-szulfamoil)-5-fenil-propionamido]-5“

-(4-ciano-fenil)-propionil]-pirrolidin (4. és 4b. sz.

vegyület) előállítása

a) 20 ml metil-cianidba 0 °C-on beadagolunk 1,75 g N-(ter cier-butoxi-karbonil)-fenil-alanint, 0,95 ml N-etil-morfolint,

3,34 g ΒΟΡ-ot és 1,75 g 1-[2-amino-3-(4-ciano-fenil)-propionil]

Miidr okloridot

-pirrolidin) , majd 1,6 ml N-etil-morf olint. A reakcióelegyet 16 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén, majd csökkentett nyomáson végrehajtott desztillálással eltávolítjuk az oldó szert. A desztillálna! maradékot telített nátriura-hidrogén-kar bonát-oldat jelenlétében feloldjuk etil-acetátban. A szokásos mó don mosott és szárított szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográf ál ássál tisztítjuk. Sluálószerként metilén-kloricL és metanol 9θ:2 térfogatarányú elegyét használjuk.

Az igy kapott anyagot feloldjuk 50 ml metilén-kloridban, majd a keletkezett oldathoz 0 °C-on hozzáadunk 50 ml trifluor

-ecetsavat. Nzt követően hagyjuk, hogy a reakcióelegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére, majd 30 percen át tartó kevertetés után az illékony komponenseket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A desztillációs maradékhoz 40 ml vizet adunk, és a keletkező elegyet liofilizáljuk. Ilyen módon 2,9 g trifluor-acetátot kapunk.

b) Az a) pont szerint előállított trifluor-acetát 2,3 g-jából metilén-kloriddal 35 ml oldatot készítünk, majd a kapott oldathoz 0 °C-on lassú ütemben hozzáadunk először 1,75 ml N-etil-morfolint, majd - 10 ml metilén-kloridban feloldva - 1,1 g 2-naftalin-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 4 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén. Szt követően a szerves fázist először 0,1 N vizes sósavoldattal, majd vízzel mossuk. Az oldószer ledesz··· ··· · ··

- 24 tillálása után visszamaradó anyagot szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és metanol

95:5 térfogatarányu elegyét használjuk. Ilyen módon 1,95 g mennyiségben kapjuk meg a kivánt 4. sz. vegyületet.

Abban az esetben, ha a két kiindulási vegyület tiszta enantiomer volt, a leirt feltételek mellett a 4. sz. vegyület lehetséges négy sztereoizomere közül csak egy keletkezik.

A 4b. sz. vegyületet két balra forgató enantiomerből kiindulva kapjuk meg az előzőleg leirt módon. Ez a vegyület 0,25 mól vízzel kristályosodik ki és 118 °C-on olvad meg.

= -19,5 ° (c = 1» dimetil-szulfoxid)

Hasonló reakciósorozattal tudjuk előállítani a következő vegyületeket is:

- N-(tercier-butoxi-karbonil)-L-fenil-alaninból és l-[2-amino-3-(4-ciano-fenil)-propionil]-pirrolidin-hidroklorid-só balra forgató enantiomerjéből kiindulva a 4c. sz. vegyületet :

[ocjpO = +15,5 ° (c = 1; dimetil-szulfoxid);

- N-(tercier-butoxi-karbonil)-0-metil-D-tirozinból és balra forgató 1-[2-amino-3-(4-ciano-fenil)-propionil]-pirrolidinből kiindulva a hidratált l-[2-[2-(2-naftil-szulfamoil)-3-(4-metoxi-fenil)-propionamido ]-3-(4-ciano-fenil)-propionil]-pirrolidint (3b. sz. vegyület), amely 143 °C-on olvad meg:

= -4,1 ⁰ (c = 1; dimetil-szulfoxid);

- N-(tercier-butoxi-karbonil)-D-fenil-alaninból és jobbra forgató 1- [2-amino-3-(^zi— ciano-f enil)-propionil]-pirrolidin-hid-

- 25 rokloridból kiindulva az l-[2-[2-(5-dimetil-amino-l-naftil-szulfamoil)-5-f enil-propionamido ]-5-(4-ciano-f enil)-propionil]-pirrolidint (11. sz. vegyület), amely 116 °Con olvad meg:

= -4,5 ° (c = 1; dimetil-szulf oxid);

és

- racém elegyekből kiindulva az l-[2-[2-(l-naftil-szulfamoil)-5-(2-tienil)-propionamido]-5-(4—ciano-fenil)-propionil]-pirrolidint (12. sz. vegyület), amely 121 °C-on olvad meg.

2.2. 1-[2-[[N-(2-Naftil-szulfamoil)-5-metoxi-2-indolil]-karboxamido]-3-(4-ciano-fenil)-propionil]-pirrolidin (15· sz. vegyület) előállítása

a) 100 ml metil-cianidhoz 0 °C-on hozzáadunk 1,5 8 5-metoxi-indo 1-2-karbonsavat, 5,16 8 BOP-ot és 2 g 1- [2-amino-5-(4-ciano-fenil)-propionil]-pirrolidint, majd 2,5 ml trietil-amint. A kapott reakcióelegyet 16 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén, majd szűrjük. A szürletet dietil-éterrel mossuk és megszáritjuk. A szürletből szokásos módon kinyert l-[2-[(5-metoxi-2-indolil)-karboxamido ]-5-(4-ciano-fenil)-pr opionil ]-pirr olidin olvadáspontja 204 °C.

b) Az a) pont szerint előállított vegyület 2,2 g-ját 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendáljuk, majd a keletkezett szuszpenzióhoz 0 °C-on hozzáadunk 0,25 g 60 m%-os ásvány olajos nátrium-hidrid-szuszpenziót · A reakcióelegyet 1 óra hosszat kevertetjük 5 °Con, majd 0 °C körüli hőmérsékleten beadagolunk 20 ml tetrahidrofuránban feloldva 1,5 g 2-naftalin-szulfonil-kloridot, és a kevertetést a környezet hőmérsékletén 16 óra hosszat, majd 50 °C körüli hőmérsékleten még 5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szűr»**, ·· ·· ··· ··· ·’** í jük, és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilicium-dioxiddal töltött oszlopon krómatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és ciklohexán 70:JO térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon hemihidrát formájában kapjuk meg a kivánt vegyületet, amely 186 °C-on olvad meg.

Ugyanilyen módon kapjuk meg indol-2-karbonsavból kiindulva az 1-[2- [ [N-(2-naftil-szulfamoil)-2-indolil]-karboxamido]-J-(4-ciano-fenil)-propionil]-pirrolidint (14. sz. vegyület), amely 180 °C-on olvad meg.

J. Eljárás R^ helyén hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására (II) általános képletű szulfonamidok helyettesítésével

1-[2-[2-(Ií-Metil-2-naftil-szulfamoil-3-fenil-propionamido]-5~ -(4-ciano-fenil)-propionil]-pirrolidin (15· sz· vegyület) előállítása

A 4. sz. vegyületből 2 g-ot 0 °C-on feloldunk 20 ml dimetil-f ormamidban, majd a keletkezett oldathoz hozzáadunk 0,475 g kálium-karbonátot és 0,214 ml metil-jodidot. A kapott elegyet 24 óra hosszat 5 °C-on tartjuk, majd beadagolunk 20 ml vizet és 40 ml metilén-kloridot. A szerves fázist dekantáljuk, mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot izopropil-alkoholból átkristályositva 1,76 g mennyiségben kapjuk meg a végterméket, amely 186 °C-on olvad meg.

A C) példa 2. pontja szerinti 4. sz. vegyületből kiindulva előállított enantiomer jobbra forgat.

= +40 ⁰ (c = 1; metanol)

4. (II) általános képletű vegyületek előállítása szulfonamidok és 4-ciano-fenil-alanin-észterek reagáltatását köve- • · ♦ · · · ··· ··« tft · • · · · · · ·

- 27 - “ ’· tő elszappanositássál és acilezéssel

1- [2- [2-(4-LIetil-f enil-szulf amoil)-5-(4-klór-f enil)-propionamido]-3-(4-ciano-fenil)-propionil]-hexahidroazepin (16. sz. vegyület) előállítása

a) A C) példa 1. pontjában leírt módon reagáltatunk 4 g N-(4-tolil-szulfonil)-4-klór-fenil-alanint 4,1 g 4-ciano-fenil-alanin- (-hidrokiorid-sóva1

-etil-észter~Á · A szokásos elválasztási műveletek után 5,7 g mennyiségben kapjuk meg a 2-[2-(4-tolil-szulfamoil)-5-(4-klór-fenil)-propionamido]-5-(4-ciano-fenil)-propionsav-etil-észtert, amelynek olvadáspontja 82 °C.

Ezt az észtert egy olyan oldattal hidrolizáljuk, amely 1 g kálium-hidroxidot, 10 ml vizet és 20 ml etanolt tartalmaz. Ilyen módon 2,5 g mennyiségben kapjuk meg a megfelelő savat, amely 104 °C-on olvad meg.

b) Az a) pont szerint előállított savból 2,5 g-ot feloldunk 80 ml metil-cianidban, majd a keletkezett oldathoz 0 °0-on hozzáadunk 2 g BOP-ot, 1,6 ml N-etil-morfolint, majd 0,5 g hexametilén-imint. A reakcióelegyet 16 óra hosszat kevertetjük körülbelül 20 °C hőmérsékleten, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk. A szerves fázist szokásos módon mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk.

A bepárlási maradékot szilikagélen kromatográfáljuk. Sluálószerként metilén-klorid és metanol 95^5 térfogatarányu elegyét használjuk. Ilyen módon 1,5 6 mennyiségben kapjuk meg a kívánt vegyületet, amelynek olvadáspontja 194 °C.

Ugyanilyen módon állítjuk elő a [2-[2-(l-naftil-szulfamoil)-5-(2,4-dimetil-fenil)-propionamido]-J-(4-ciano-fenil)-propionil]-dimetil-amin-hemihidrátot (17. sz. vegyület), amelynek olvadáspontja 140 °C.

·< ·· ·« • · * * ··· ·«·

D) példa

Imido-észter intermedierek előállítása amidinek nitrilekből kiinduló szintézisének keretében

1. Imido-észter előállítása az 5· sz. vegyületből és etanolból kiindulva ml mennyiségű, sósavval 0 °C-on telített vízmentes etanolboz gyors ütemben hozzáadunk 2 g-ot az 5· sz. vegyületből. A keletkezett elegyet egy éjszakán át kevertetjük 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, majd 22 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten kidesztilláljuk az oldószert a reakcióelegyből, hogy ilyen módon elkülönítsük az imido-észter hidrokloridsóját.

A megfelelő bázis előállításához a hidrokloridsót feloldjuk 100 ml metilén-kloridban, és a keletkezett oldathoz 5 °C körüli hőmérsékleten annyi trietil-amint adagolunk, hogy a vizes közegben mért pH-érték 7,5 legyen. Ezt követően a szerves fázist 20 °C körüli hőmérsékleten ötször 50 ml vízzel mossuk, megszáritjuk és bepároljuk. Ilyen módon 5,2 g mennyiségben kapjuk meg az imido-észtert.

A következő példákban leirt eljárásváltozatokkal előállított vegyületek bontási képleteit és fizikai-kémiai tulajdonságait a két racém vegyület egymáshoz viszonyított A/B mennyiségi arányának feltüntetésével együtt szerepeltetjük a I. táblázatban .

1. példa

A D) példa 1. pontja szerint előállított 5· sz. vegyület imido-észter-hidroklorid-sójából 2 g-ot feloldunk 20 ml vízmentes izopropanolban, majd a keletkezett oldatba beadagolunk 1,6 ml n-propil-amint. A reakcióelegyet 2 óra hosszat kevertetjük, •9 *< ·« • · * 9 · .

**· ♦*· ··· ·

- 23 est követően az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányu elegyét használjuk. Ilyen módon 1,7 g mennyiségben kapjuk meg a kívánt vegyület hidrokloridsóját·

2. példa

A D) példa 1. pontja szerinti módon előállított 5· sz. vegyület imido-észter-hidroklorid-sójából 1 g-ot feloldunk 10 ml vízmentes etanolban, majd a keletkezett oldathoz hozzáadunk 0,14 ml 1,2-etándiamint, és a kapott elegyet 70 °C körüli hőmérsékleten tartjuk másfél órán keresztül. Az elegyből csökkentett nyomáson eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot szilikagélen kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 92:8 térfogatarányu elegyét használjuk.

5, példa

A D) példa 1. pontja szerint előállított 4. sz. vegyület imido-észter-hidroklorid-sójának 2 g-ját feloldjuk 60 ml vízmentes etanolban, majd a kapott oldathoz 5 °C-on hozzáadunk 2,1 ml trietil-amint és 0,55 ml 1-amino-pentanolt. A keletkezett elegyet 16 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk az elegyből. A bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Oldószerként metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányu elegyét használjuk. Ilyen módon

1,5 g mennyiségben kapjuk meg a hidrokloridsót.

4. példa

A 4. sz. vegyület imido-észter-hidroklorid-sójából 4,5 g-ot tartalmazó oldathoz 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,5 ml trietil-araint és 2,2 g N-(tercier-butoxi-karbonil)-l,5-propándiamint. A reakcióelegyet 20 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékle- 30 tén, majd az oldószert csökkentett nyomáson desztilláció utján eltávolítjuk, és a maradékot feloldjuk 50 ml metilén-kloridban. A szerves oldatot először 0,1 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vizzel mossuk, ezt követően megszáritjuk. A bepárlást követően visszamaradt anyagot diizopropil-éter és etil-acetát elegyéből kikristályositva 2,5 g mennyiségben kapjuk meg a kívánt vegyületet .

5· példa ml etil-acetátban feloldunk 4 g-ot a 4. példa szerint előállított vegyületből, majd a keletkezett oldathoz 5 °C-on hozzáadunk 40 ml sósavval telített etil-acetátot. A kapott elegyet 2 óra hosszat 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd a keletkezett csapadékot elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, és feloldjuk 40 ml metilén-klorid, valamint 20 ml 0,5 N vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyében. Az oldatot 16 óra hosszat kevertetjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd az elkülönített szerves fázisból a szokásos módon kinyert végterméket etil-acetát és metanol elegyéből átkristályositva 2,1 g mennyiségben megkapjuk a kívánt vegyületet.

6. példa

A D) példa 2. pontja szerint előállított 4b. sz. vegyület imido-észteréből 2 g-ot hozzáadunk JO ml vízmentes metanolhoz, majd beadagolunk 0,82 g transz-4~[N-(tercier-butoxi-karbonil)-amino-metill-ciklohexil-metil-amint, ezt követően pedig néhány csepp mennyiségű, sósavval telitett metanolt, hogy a vizes fázis pH-értéke elérje a 8-as értéket.

Az elegyet 52 óra hosszat a környezet hőmérsékletén tartjuk, majd ledesztilláljuk a metanolt. Ezt követően beadagolunk 30 ml metilén-kloridot, majd csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A mara- 51 ·**· *·· »·* *··« ·«· ·«· ··« * dékot 5 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 5θ ^ml mennyiségű, előzőleg sósavval 15 °C-on telitett etil-acetáthoz. Hagyjuk, hogy az elegy felmelegedjék a környezet hőmérsékletére, majd fél órán át kevertétjük az elegyet ezen a hőmérsékleten. Szt követően az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk.

Az I. táblázatban szerepeltetett vegyületet 1,8 g mennyiségben különíthetjük el ilyen módon, 1-propanolból való átkristályosít ást követően.

7· példa

a) (N,N-Dimetil)-4-(amino-etil)-ciklohexil-metil-amin előállítása transz-izomer alakjában g transz-4-(amino-metil)-ciklohexánkarbonsavat tartalmazó, ml mennyiségű dioxánhoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 65,6 ml

N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és 1,28 g magnézium-oxidot, majd - lassú ütemben - 20 ml dioxánban feloldott, 6,94 g mennyiségű di(tercier-butil)-karbonátot. A reakcióelegyet 20 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén, majd szűrjük, és eltávolítjuk belőle az oldószert. A maradékot felvesszük 100 ml vízzel, majd a vizes fázist dietil-éterrel mossuk és kálium-hidrogén-szulfát beadagolásával a pH = 2 érték eléréséig savanyítjuk. A vizes fázisból ezután etil-acetátos extrahálással 7,5 g transz-N-(terei er-but oxi- karbonil )-4-( amino-metil) -ciki ohexánkarbons avat nyerünk ki, amely 125 °C-on olvad meg.

Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet ezután feloldjuk 20 ml metilén-klorid és 25 ml (CH^)₂NCH0 elegyében. A kapott oldathoz ezt követően hozzáadunk 4,8 g hidroxi-benzo-triazolt,

- 32 majd - 50 ml metilén-kloridban feloldva - 6,15 g N,N*-diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 2 óra hosszat kevertetjük, ezután beadagolunk 4 g vízmentes dimetil-amint, és a kevertetést további 16 órán keresztül folytatjuk. A keletkezett csapadékot elválasztja szerves fázist juk, majd|töbsször mossuk: először telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel. Szárítást követően a szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen módon 5»8 g transz-N,N-dimetil-N’-(tercier-butoxi-karbonil)-4-(amino-metil)-ciklohexil-karboxamidot különítünk el, amelynek olvadáspontja 94 °C.

Az előző bekezdés szerint előállított vegyületet feloldjuk ml mennyiségű, sósavval telitett etil-acetátban, majd - egy óra elteltével - kiszűrjük a keletkezett hidrokloridsó csapadékot, amelyből bázissal 3,5 g mennyiségű transz-N,N-dimetil-4-(amino-metil)-ciklohexil-karboxamidot szabadítunk fel olajszerü anyag formájában.

Az előző bekezdés szerint előállított olajszerü anyagot feloldjuk 10 ml tetrahidrofuránban, majd a keletkezett oldathoz 0 °C-on hozzáadunk 25 ml litium-aluminium-hidrid-oldatot, amely ugyancsak tetrahidrofurán oldószerrel készült, 1 Ivl töménységben. A keletkezett elegyet 16 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén, majd lehűtjük 0 °C-ra, és beadagolunk először 0,9 ml jeges vizet, majd 2,7 ml 15 m/v%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül 0,9 ml vizet. A csapadék eltávolítása után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így megkapjuk a kívánt diamint, amely 1 Pa nyomáson 60 °C-on forr.

b) A 3. példában ismertetett módon reagáltatjuk a 4b. sz. vegyület imido-észterét transz-N,N-dimetil-4-(amino-metil)-cikló hexil-metil-aminnal. A keletkezett termék izopropanolból való átkristályositása után tiszta enantiomer formájában kapjuk meg a I. táblázatban szerepeltetett vegyületet.

A 46. példa szerinti vegyület előállítása a 38. példa szerinti vegyületből kiindulva (vízmentes ml]metanolban feloldunk 0,5 g-ot a 38. sz. vegyületből, majd a keletkezett oldathoz inért atmoszférában hozzáadunk 0,08 g amino-imino-metánszulfonsavat és 0,1 ml trietil-amint. Az elegyet 16 óra hosszat mintegy 20 °C-on tartjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 0 °C körüli hőmérsékleten felvesszük 20 ml IN vizes nátrium-hidroxid-oldattal, ezt követően diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázist megszorítjuk és bepároljuk, a bepáridi lási maradékot pedig szilicium-^oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként először diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányu elegyét, majd metanol és koncentrált vizes ammónium-hidroxid.-oldat 7:3 térfogataranyu elegyét használjuk. A kapott terméket etanol és etil-acetát 8:2 tériogataranyu elegyéből átkristályositva a kívánt vegyületet bázis formájában kapjuk meg. A bá zisból etanolban sósavval dihidrokloridsót képezünk, amely 1 mól vízzel kristályosodik ki és 185 °C-on olvad meg.

A 3· példában ismertetett általános módszer szerint állítjuk elő megfelelő aminokkal

- a 4b. sz. vegyületből letet;

- a 4c. sz. vegyületből letet;

- a 3b. sz. vegyületből letet; és

- a 10. sz. vegyületből kiindulva a 20. példa szerinti vegyükiindulva a 60. példa szerinti vegyükiindulva az 58. példa szerinti vegyükiindulva a 64. példa szerinti vegyü· letet.

Λ 6. példában ismertetett módszer szerint állítjuk elő megfelelő aminok felhasználásával a 4b. sz. vegyületből kiindulva a 45«, a 47. és a 48. példa szerinti vegyületet.

61. példa

a) cisz-N-(Butil-oxi-karbonil)-4-(amino-etil)-cikiohexil-metil-amin előállítása °C-on részletekben hozzáadunk 1,6 g kálium-tercier-butilátot egy olyan oldathoz, amely 70 ml vízmentes metanolban feloldva 2 g cisz-l,4-di(metil-amino)-ciklohexán-dihidrokloridot tartalmaz, amelyet a szakirodalomban leirt módon [Bér., 71 B. 759 (1958)] állítottunk elő. Ezt követően beadagolunk 100 ml metanolban feloldva 2,1 g di(tercier-butil)-dikarbonátot.

A reakcióelegyet 16 óra hosszat 55 °0 körüli hőmérsékleten tartjuk, majd a keletkezett csapadékot kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kívánt vegyületet sziliciun-dioxiddal töltött oszlopon végrehajtott kromatografálással különítjük el. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 95^5 térfogatarányu elegyét, majd ugyanennek a két oldószernek 80:20 térfogatarányu elegyét használjuk. Az igy előállított vegyület olvadáspontja 201 °C.

b) Az a) pont szerint előállított vegyületet a 4b. sz. vegyületnek a D) példa 2. pontja szerint előállított, 2 g mennyiségű imido-észterével reagáltatjuk a 6. példában ismertetett körülmények között. Ilyen módon megkapjuk a kívánt vegyületet, amelyet feloldunk 15 ml sósavban, az oldatot szűrjük, majd a vizes fázist 7 ml butanollal háromszor extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a desztillációs maradékot vízzel felvesz szűk, majd liofilizáljuk. Az előállított enantiomert a I. táblázatban szerepeltetjük.

67· példa

a) cisz-4-(N,N-Dimetil-amino-metil)-ciklohexil-metil-amin előállítása

- cisz-1,4-Di(hidroxi-metil)-ciklohexán előállítása

500 ml tetrahidrofuránban feloldunk 66 g cisz-ciklohexán-1,4-dikarbonsav-dietil-észtert, majd a keletkezett oldathoz 0 °Con lassú ütemben hozzáadunk 528 ml 1M tetrahidrofurános litium-aluminium-hidrid-oldatot.

A reakcióelegyet 16 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén, majd 0 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk először 13 ml vizet, majd 39 níl 15 m-S-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végül ismét 13 ml vizet. A keletkezett sót kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a desztillációs maradékot 120-124 °C-on, 4,5 Pa nyomáson átdesztilláljuk. Ilyen módon 37 g mennyiségben kapjuk meg a kívánt vegyületet.

- cisz-Ciklohexán-l,4-di(p-toluol-szulfonát) előállítása ml tetrahidrofurónban feloldunk 41 g p-toluol-szulfonil-kloridot és 28 ml trietil-amint, majd a keletkezett oldathoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk egy olyan oldatot, amely 70 ml tetrahidrofuránt és 10 g cisz-l,4-di(hidroxi-metil)-ciklohexánt tartalmaz.

A reakcióelegyet 24 óra hosszat kevertetjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 3 óra hosszat 50 °C körüli hőmérsékleten tartjuk.

Ezt követően hagyjuk, hogy a reakcióelegy felvegye a környezet hőmérsékletét, majd beadagolunk 50 ml telitett nátrium-klorid-oldatot és 50 ml körülbelül IN sósavoldatot. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot felvesszük J00 ml dietil-éter és 200 ml 2N nátrium-hidroxid-oldat elegyével, és az igy kapott elegyet IS óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén.

A vizes fázist dekantáljuk és diklór-metánnal extraháljuk.

A szerves fázisokat szárítjuk, majd csökkentett nyomáson végrehajtott desztillálással eltávolítjuk az oldószert. A kívánt vegyületet - amelynek olvadáspontja 91 °C - 29 g mennyiségben különítjük el.

- cisz-4-(N,N-Dimetil-amino-metil)-ciklohexil-metil-amin előállítása

Ammóniával telitett metanolban feloldunk 14 g-ot az előző rész szerint előállított ditozilátból, és a keletkezett oldatot 25 °C-on 48 órán át kevertetjük egy autoklávban, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot felvesszük metilén-kloriddal és IN sósavoldattal, majd dekantáljuk. A vizes fázist 2N nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk, ezt követően metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot szilicium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és metanol 70:50 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilyen módon 6 g mennyiségben kapjuk meg a cisz-4-(amino-metil)-ciklohexil-p-toluol-szulfonát ot.

Az előzőek szerint előállított tozilátot hozzáadjuk dimetil-amin telitett metanolos oldatához, és az igy kapott elegyet 70 °C-on tartjuk 20 óra hosszat egy autoklávban.·

A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a bepárlási maradékot felvesszük metilén-klorid, 2 ml viz és 2 g szilárd kálium-hidroxid elegyével.

- 57 A szerves fázist megszáritjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Sósavas sóképzés és etanolból való átkristályosít ás után 3 g mennyiségben kapjuk meg a kívánt vegyület dihidrokloridsóját, amelynek olvadáspontja 252 °C.

b) A 67. sz. vegyület előállítása

Az előző részben leírtak szerint előállított dihidrokloridsóból 0,9 g-ot 100 ml metanolban reagáltatunk 1,2 ml N-etil-morfolinnal és a 4b. sz. vegyület 2,4 g mennyiségű imido-észter-hidrokloridjával. A reakcióelegyet 16 óra hosszat kevertetjük a környezet hőmérsékletén, majd az oldószert ledesztilláljuk. A továbbiakban a 61. példa b) pontjában leírtak szerint járunk el. Ilyen módon tiszta enantiomert állítunk elő, amelyet a I. táblázatban szerepeltetünk.

69. példa

1-[2-[N-(2-Naftil-szulfamoil)-2-indolil-karboxamido]-3-[4-(dimetil-amino-metil)-transz-ciklohexil-metil]-amidino]-fenil]-propionilj-pirrolidin-dihidroklorid-tetrahidrát előállítása

Ezt a vegyületet - amelynek (I) általános képletében Rg ^*2 együttesen egy kettős kötést képez - a 14. sz. vegyületből kiindulva állítjuk elő a 3. példában ismertetett általános eljárási módszer alkalmazásával. A cim szerinti vegyület olvadáspontja 230 °C.

70. példa

1-[2-[[N-(2-Naftil-szulfamoil)-5-metoxi-2-indolil]-karboxamido]-3-[4- [N- [4-(dimetil-amino-metil)-transz-ciklohexil-metilj-amidino]-fenil]-propionil]-pirrolidin előállítása

- 58 Ezt a vegyületet is a 5. példában ismertetett módon állítjuk elő, a 15· sz. vegyületből kiindulva. A cim szerinti vegyület olvadáspontja 250 °C.

71. példa

1-[2—[2-(5-12okinolil-szulfamoil)-2-metil-5-fenil-propionamido]-5-(4-ciano-fenil)-propionil]-pirrolidin (18. sz. vegyület) előállítása

Ezt a vegyületet - amely 264 °C-on olvad meg - ugyanúgy állítjuk elő, ahogy a 16. sz. vegyületet, vagyis a C) példa 4. pontjában leírtak szerint.

táblázat: (VI) általános képletű vegyületekre vonatkozó adatok

0=0

I tr— z

L

I

Jt

						£ +	+21’4
A/B	s	V> xt	5 3	O s *n	a	§ s	I o	ο 3	3 ο m
U o a.	o CM	00 n cm	CM	o m	r*	3 CM	<M CM	S	CM χο CM
Só (szolvát)	9. X “T cm ü X	o CM X vS CM G X	9. X ű X	O <m X Ώ. o Ϊ CQ	O CM X v> o í CQ	9.o x £ O k> X o CM	o CM X m 0 X CM	ο (Μ X ί CQ	Ο CM X ö X
rr σ z	X z	z <M Z“S CS X o 1 z	X z	X z	z rn z—x (M X o s-z 1 z 1	X z	X z	X ζ	X ζ
CM O z	X z	X z	X z	X z	X z	X ζ	X ζ
a	re X o	X	X o	c**. rC X u X z	X	CM X z	CM X o *^Z z	re X Ο	re X ο
N	CM X u	•H Φ OT	*n X u	rr X O	•H Φ OT	ε. á	ε _ δ 9	ζ·* ΓΤ X ο X φ	<Μ X ο <✓
te al Z	0	0	o	Q	Q	Q	υ	0
(M Ct	X	X	X	X	X	X	X	X	X
£	o	o	o	o	o	o	ο	ο	ο
cd	X	X	X	X	X	X	X	X	X
			ö	ö	ö	ö	έ
<d n Hl ra FU ra			m		V-J		r*	οο	ο

Ά ο '’t CM +

Ο ο •η

5 3

o s

O in δ m

o ΙΛ O m

o V) δ m

Ο Ο m

»η Ό m

ο S Ό

Ο VJ δ V4

r< § δ

m m

¥Ί C1 m Ό

Ο JQ δ m

ο £;

8 CM

CM r* ·*

’T oo

m Ό CM

Ο Ό ΓΜ

ο m CM

»η <Μ

ΓΜ ΓΜ CM

5 CM

*η V-1 ΓΜ

8

Ο ΓΜ ΓΜ

ΓΜ ΓΜ

ο ΓΜ X S ο X

c CM X in “Π

9. X m o O X CM

o CM X CM ö X

o cm X wx ö X

ο CM X Ό Ö X CM

ο cm X m ΰ X CM

9. X Mt Ö X CM

ο CM X ΓΜ ΰ X ΓΜ

9. X ιη c*í ο X ΓΜ

Ο Γ4 X m Ο X ΓΜ

X* fi ο Sz CM Ö X _&CM ΓΜ

9, X CM ϋ X ΓΜ

9. X ΓΜ ϋ X ΓΜ

X ζ

X z

X ζ

tr X O z

X z

X ζ

τ Ζ

X ζ

rr X ο

cc X u

CM cC X u z

<M <**. X o z

CM z—x rr X u x-z z

ΓΜ ζ—χ ΓΤ X υ Χ-ζ» Ζ

€Μ ζ—χ ΓΤ X υ χ-ζ ζ

CM X ζ

'CM X U ζ

ΓΜ ζ—χ Γ*“. X ο ζ

ΓΜ Ζ~“Χ rr X ο ζ

Ρ

9

'γμ X u

rr 'tm X U

σ“. z—x CM X u

m cm X o

«—X. CM X o

e _ 9

~δ* 9

ό

ε _ ί·

δ . ί·

δ $ δ 1

« Ζ*χ ΓΜ X ο

ΓΜ ζ—X ΓΜ X Ο

rr ζ—X ΓΜ X ο

C

Q

χ < V

χ^{η χ}* V

ο

υ

ο

X

ο

o

Ό

o

<l·

0

r ύ

6

ο

X

r u

X

ö

έ

9

-8

0 3

Ö

3

Ö

ο

CM

m

T

V-J

Ό

Γ**

οό

C*

Ο ΓΜ

ΓΜ

ΓΜ ΓΜ

m ΓΜ

» ··

ο

ο CÍ

2

•η «2

Ο tn

«η d

3

Ο JQ

Ο tn

ΙΛ

2

O jn

O VJ

O tn

ο *η

ο οο

2

m

Ο tn

tn Ό

Ό Γ-

Ο *η

ο tn

tn ΜΊ

2

o tO

o V»

o tn

3

m •ry

ο tn

00 CM

Ό m

2

tn r*

m Ό

Ο οο

S

s

tn o

tn

o m

cm

CM

cm

*·

CM

cs

Ο CM X m

9. X χτ

Ο χ·χ X ο CM Τ-

ο CM X 02

Ο CM X

Ο CM X CM

ο X

ο CM X xr

OT •Η

ο ΓΜ X <η ο

9 X CM

o CM X

O CM X tn

o CM X tn

3HC1,

ΰ χ <μ

⁰ η X ^υ CM

•Η Ν 'Ctí PQ

σ X

ΰ X

ϋ X

ΰ X CM

Ν PQ

3 χ

ö X

u X

tj X

o X

ü X CM

χ

X

χ

X

ζ

Ζ

ζ

Ζ

ζ

z

Z

X

ζ

z

C**. ζ—κ

cn ζ—\

m

rn

rC

cn z—s

ν*.

CM

cn X

ΓΤ X

m X

X

ό

X

ο

CJ

(J

o

’Ρ

Q

Α

ζ 8

X ο

m X ο

s-z

CM X z

ζ

Αχ

ζ

X

ζ

z

ΓΤ

CM

cC

tn.

C

“δ

’cr

ν~.

?L·

r*

oc

’tr

X

χ-*» CM X

*cm X

CM X

'cm X

’cM X

CM X

ό

Ti X

*ΓΜ X

Q í

'ri X

CM X

U

ο

υ

Υ

ο

o

ο

Q

ο

Q

υ

Q

o

Q

o

X

I

X

3** ο

X

ο

o

X

cn X

Γ*“. X

X

ο

δ

ö

(3

'Ο

Γ*·

οο

<>

ό

ΓΜ

cn

τί

in

>o

00

CM

<Μ

CM

ΓΜ

CM

cn

m

cn

m

cn

I

Ό 0 οο cn +

Ό 0 Ό cm +

• cn CM +

ο

Ο

V»

1

ο

Ο

Γ4

5

o

s

§

$

§

s

*η

ν'»

¥Ί

m

¥Ί

ο

Ή

δ

¥Ί

Ή

¥*>

xt

ο

£

ΟΟ

οο

«Ί

νο

ν->

r*

v->

CM

O

o

Γ*'· (Μ

CM

(Μ

CM

<Μ

cm

<M

CM

ο CN X

9. X

9a X

Ο <Ν X

CN X* Ο Λ

Ο d X

X •α ο ca - r

9. X

£ο X cm

9a X

o d X

£o X e

9. X

rí »

χΤ 0

CM Ö

X ο Ο d Ο χ CC

CM ο

-Ο χ Ö 11 U

CM Ö

QX Ο Ή Q r*

w> CM*

cn

coo .25 H

Xt ő

υ X CN

*ctí pq

X η

X CM

& CM

X <Μ

CM *ϊ Ο

X CM

ίίθ

O X CM

d°

S

X

ζ

z

X

ζ

z

CM X

(Μ X

Γ

i 7

X

Η

X

ζ

)

ζ

z

\ I I

Μ X

x

*c

r*

0C

ο

Γ* Z-S.

Λ

1

Vs.

X

¥**.

ΓΜ X

X

ΓΜ X

ζ

ΓΜ X

CM X

Cj

fi

0

o

X

ο

υ Ν—ιX

ο χ«·*

ο

γ

V

k

o

ο

Q

ο

Q

U

u

Q

o

X

ιΤ

ο

o

X

Ö

ö

δ

ö

δ

ö

θ'

5

m

5

ν>

Ό

Γ*

oo

C>

o

m

χΤ

”σ

χί

χΤ

•<r

xr

v-»

»n

··· ··· ··«

						•Μ Ο Ό Ίκ		£	ο Ό 9
ο JQ Ο	Ο § m	ν-ι m ¥Ί	«η V)	ο S Γ-*	Ο JQ Ο •Α	ϊ 8 Ο	Ο JQ Ο ΜΊ	♦ 8	Μ 8 &
m 3	00 Μ <Μ	§	*η Ο 04	$ 04	3 cs	*Λ	ΟΟ ο4 04	04	a CM	<§ of
X §9. %= δ	h ö X §3 ΓΑ	£ 04 σ X 04	00 δ Ο 0 X &ο <Ν	9. X <η σ X «η	9. X Ö X m	9. X «η 0 X <s	α X	9. X cn ϋ X «Μ	1 cs — • ο Π X £Χ 04
X ζ	X ζ	X ζ	X ζ	X ζ	X ζ	X Ζ	X ζ	X ζ	X ζ	X Ζ
X ζ	X ζ	X ζ	X ζ	X ζ	X ζ	X ζ	X ζ	X ζ	X ζ	X ζ
Γ	ί	1		η χ mZ X y d ζ χ ο	Λ? cn X Ο \—Ζ Ζ	04 ζ—\ X Ο χ^ζ ζ	ί~\	04 ζ·“·Κ CO X Ο Ζ	X Ζ	m ζ—.. cn X ο kz ζ
W*. ζ—s δ	Ό Ζ—. <Ν X ο	*04 X Ο	0C z-S 04 X Ο	ΓΟ ζ—S 04 X ο	$		<Μ ζ·^ cs X Ο χ-ζ	ε.	S Ύ ο 9
ο	Q	Q	Q	Q			Q	ο
X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
ο	ο	ο	ο	ο			ο	ο	ο	4
X	X	X	X	<η X υ	X	X	X	X	X	X
			y	δ	Έ					Ό
οί W»	Γ*Ί	τί	νη *η	\6 «η	Ο* Ό	οο «η	Ο\ ν>	8		04 \ο

—Awl-------- σχ o +				o GJ 4-
ó				Ai
-4-				x-z
X-/	LT\	ω		o	ΙΛ
o	X.			rH	\
o	o	o	o	\	O
r4	ir\	4·	LO	o	LT\
ΙΛ	vo	LO	irx	Φ	&
oo	co	[X	rH	o
r4	1—1	1—1	C\l	OJ	r~t
o			o	o	o
K\	o	¹ o	r<\	K\
	O ro o			•X	4*
«—i o M	Ü	OJ	r4 w	r4 M	r4 O W
pq
	o		K\	oj	(XJ
	Í\1
X	X	X	X	\|X	X
X	z	z	z	z	z
X	X	X	X	X	X
z	z	z	z	z	z
	CM	CM /-X	CM	CM Z*X	CM z-x
δ	δ	X u	X u	x' u	δ
z	z	z	z	z	z
X	X	e. A	X	s» ~x“ Λ	X
9	9	9	9	9	9
σ	o	0	cp	Q	Q
			cr
X	X	X	X	X	X ·
		o
o	b		o	o	9
X	X	X	X	X	X
b-í	ö	F		ö	Ό
		V)		r-	OO
sO	\O		o	o

(1) c = 1, metanol (4) egyetlen enantiomer A-ban (2) egyetlen enantiomer B—ben (5) cisz—ciklohexil-forma (5) transz-ciklohexil-forma

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás olyan, helyettesített szulfamoilcsoportot tartalmazó amidinszármazékok előállítására, amelyek (I) általános képletében

- Arj. jelentése klóratommal, fluoratommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy di(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal adott esetben helyettesített naftil-, fenil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport;

- Αγ£ jelentése klóratommal, fluoratommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített fenil- vagy tienilcsoport;

R-p R£ és R’p jelentése - egymástól függetlenül - hidroΠ.-4 szénatomos génatom vagy |alkilcsoport; vagy R^ jelentés nélküli, a nitrogénatom A^-höz kapcsolódik, és - adott esetben - R2 és kettős kötést képez; vagy’· R^ vagy R2 és A^ összekapcsolódva egy 1-3 szénatomos alkiléncsoportot alkot;

függetlenül - hidrogénatom azzal a nitrogénatommal

R-, és R^ jelentése - egymástól ? 11-4 szénatomos vagylalkilcsoport; vagy R^ és R együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7-tagu telitett heterociklusos gyűrűt képez, amely pirrolidingyürü, piperidingyürü vagy hexahidroazepingyürü lehet;

- Zj. jelentése 1-12 szénatomos alkiléncsoport, amelyet adott esetben megszakíthat vagy meghosszabbíthat egy 5-7-tagu cikloalkiléncsoport, illetve cikloalkilcsoport vagy egy fenilén-, illetve fenilcsoport;

- Q]_ jelentése metilcsoport, aminocsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, pirrolidinilcsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, piperazinilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-4-piperazinil-csoport, amidinocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amidino-csoport, guanidinocsoport, 1-4 szénatomos alkil-guanidino-csoport, piridilcsoport, imidazolilcsoport, piriiaidinilcsoport, indolilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amino-(1-4 szénatomos alkil)-!!-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, karbamoilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van klóratommal, fluoratommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal;

- Q₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és

- jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy és össze kapcsolódik, és igy - miközben és együttesen egy 1-5 szénatomos alkiléncsoportot képez, ugyanakkor Z^-nek nincs jelentéstartalma - egy heterociklusos gyűrű jön létre, tiszta enantiomerek, ezeknek az enantiomereknek bármilyen mennyiségi arányú elegyei vagy mindezeknek savakkal képzett sói alakjában , azzal jellemezve, hogy olyan nitrileket, amelyek (II) általános képletében Ar^, R-^, Rg, R’g, Arg, R^ és R^ jelentése a tárgyi körben megadott, .valamelyik tiszta enantiomer vagy bármilyen összetételű izomerelegy formájában savas közegben ROH általános képletű alkoholokkal reagáltatunk, majd a keletkezett imido-észter intermediert olyan aminnal reagáltatjuk, amelynek

- 47 HN-Z^-Q^ általános képletében Z^, és Q₂ jelentése a tárgyi körq₂ ben megadott.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy a megfelelő kiindulási vegyületek reagáltatásával olyan amidinszármazékokat állítunk elő, amelyek (I) általános képletében az -NR^R^ általános képletű csoport pirrolidincsoportot képvisel.

5. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületek reagáltatásával olyan amidinszármazékokat állítunk elő, amelyek (I) általános képletében Z^ jelentése 4—9 szénatomos alkiléncsoport, pedig egy Z^-hez kapcsolódó nitrogénatomot hordoz.
4. A 5· igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- v e , hogy a megfelelő kiindulási vegyületek reagáltatásával olyan amidinszármazékokat állítunk elő, amelyek (I) általános képletében Q-j. jelentése aminocsoport, guanidinocsöpört, amidinocsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amidino-csoport, guanidinocsoport, 1-4 szénatomos alkil-guanidino-csoport vagy amino-(1-4 szénatomos alkil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezv e , hogy a megfelelő kiindulási vegyületek reagáltatásával olyan amidinszármazékokat állítunk elő tiszta enantiomerek, bármilyen összetételű enantiomerelegyek vagy mindezek savakkal képzett sói alakjában, amely amidinszármázékok (I) általános képletében

- Ar-^ jelentése klóratommal, fluoratommal, 1-3 szénatomos al- 48 kilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített naftil- vagy fenilcsoport;

- Ar₂ jelentése olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van klóratommal, fluoratommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal;

- Rj, R₂ θθ Ó^el^Grrfcése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R^-nek nincs jelentéstartalma, N Ar₂~höz kapcsolódik és - adott esetben R₂ és R’₂ egy kettős kötést képez; vagy R^ vagy R₂ Ar₂-hÖz kapcsolódik és 1-2 szénatomos alkiléncsoportot képez;

- R^ és R^ - egymástól függetlenül - hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot képez; vagy R^ és telitett heterociklusos csoportot, mégpedig pirrolidincsoportot, piperidincsoportot vagy azepincsoportot képez azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak;

- Ζχ jelentése 1-12 szénatomos alkiléncsoport, amelyet - adott esetben - megszakíthat vagy meghosszabbíthat egy 5-7-tagu cikloalkilén-, illetve cikloalkilcsoport vagy egy fenilén-, illetve fenilcsoport;

- Qj. jelentése metilcsoport, aminocsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, pirrolidinilcsoport, piperidinocsoport, morfolinöcsoport, piperazinilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-4-piperazinil-csoport, amidinocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amidino-csoport, guanidinocsoport, 1-4 szénatomos alkil-guanidinocsoport, piridilcsoport, inidazolilcsoport, pirimidinilcsoport, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amino-(1-4 szén• 4

- 49 atomos alkil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, karbamoilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van klóratommal, fluoratommal, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal;

- $2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és

- jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy és együttesen egy 2-3 szénatomos alkiléncsoportot képez, és ilyen módon egy heterociklusos gyűrű alakul ki.
6. Helyettesített szulfamoilcsöpörtot tartalmazó amidinszármazékok, amelyek (I) általános képletében

- Ar-^ jelentése klóratommal, fluoratommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy di(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal adott esetben helyettesített naftil-, fenil-, kinolil- vagy izokinolilcsoport;

- Ar2 jelentése klóratommal, fluoratómmal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal adott esetben helyettesített fenil- vagy tienilcsoport;

- R^, R^ és R’g jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R^-nek nincs jelentéstartalma, a nitrogénatom A^-höz kapcsolódik, és

- adott esetben - R2 és R^ egy kettős kötést képez; vagy *

vagy R2 és A^ összekapcsolódva egy 1-3 szénatomos alkiléncsoportot képez;

- és R^ jelentése - egymástól függetlenül - hidrogénatom

- 50 ··* *·· ♦.· ··* ·..

.** ·» •·· « * • · · · vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy R^ és R^ azzal a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy 5-7~tagu telített heterociklusos gyűrűt képez, amely pirrolidingyürü, piperidingyürü vagy hexahidroazepingyürü lehet;

- Ζγ jelentése 1-12 szénatomos alkiléncsoport, amelyet adott esetben megszakít vagy meghosszabbít egy 5-7-tagu cikloalkilén-, illetve cikloalkilcsoport vagy egy fenilén-, illetve fenilcsoport;

- jelentése metilcsoport, aminocsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, pirrolidinilcsoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, piperazinilcsoport, (1-4 szénatomos alkil)-4-piperazinil-csoport, amidinocsoport, 1-4 szénatomos alkil-amidino-csoport, guanidinocsoport, 1-4 szénatomos alkil-guanidino-csoport, piridilcsoport, imidazolilcsoport, pirimidinilcsöpört, indolilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 2-8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, amino-(l-4 szénatomos alkil)-N-(1-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, karbamoilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve van klóratommal, fluoratommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal;

Q₂ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;

vagy és összekapcsolódik, és igy - miközben együttesen egy 1-3 szénatomos alkiléncsoportot képez, ugyanakkor Z^-nek nincs jelentéstartalma - egy heterocik·

- 51 ··· ··· J.. : · ··* *·.· *..· ·..· lusos gyűrű jön létre, tiszta enantiomerek, ezeknek az enantiomereknek bármilyen mennyiségi arányú elegyei vagy mindezek savakkal képzett sói alakjában·
7· Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve , hogy farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagok mellett a megfelelő gyógyhatás eléréséhez szükséges mennyiségben hatóanyagként olyan, helyettesített szulfamoilcsoporttal rendelkező, (I) általános képletű amidinszármazékokat tartalmaznak adott esetben farmakológiai szempontból elfogadható savaddiciós sók formájában, amely amidinszármazékok körét a 6. igénypont határozza meg.
8. Eljárás (I) általános képletű, helyettesített szulfamoilcsoporttal rendelkező amidinszármazékokat vagy azok farmakológiai szempontból elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a

6. igénypont szerinti hatóanyagokat farmakológiai szempontból elfogadható hordozóanyagok felhasználásával gyógyászati készítményekké dolgozzuk fel.