JP2010523502A - ジペプチジルペプチダーゼivの阻害剤としてのn−置換チオモルホリン誘導体およびその医薬的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
第一に、インスリンの活性を保護する:生理学的条件下で、血液循環におけるインタクトなGLP-1の半減期は1分未満であり、DPP-IVでの分解後のGLP-1の不活性代謝物は、GLP-1受容体と結合して活性GLP-1に拮抗し、それによって、単独で注入されたGLP-1の作用期間を短くする一方、DPP-IVの阻害剤は、内因性GLP-1および外因性GLP-1さえも、DPP-IVによる非活性化から完全に保護することができる。GLP-1は、インスリン遺伝子発現の促進、β細胞成長の促進、グルカゴン分泌の阻害、腹部膨満感の獲得、摂取の減少、および胃排出の阻害を含めて、様々な生理的活性を有しており、それによって血中糖レベルを正常化することが知られている;ならびに、DPP-IVの阻害剤は、GLP-1のレベルを増加させることに加えて、GLP-1代謝物の拮抗作用を低減できることも知られている。その上、小腸の上部にあるk細胞によって分泌されたGIPは、Gタンパク質共役受容体に作用することにより、アデニル・シクラーゼ、活性化酵素A2の活性を増加して、細胞中のカルシウムイオンレベルを増加し、インスリンの放出を促進する。GIPは、プロインスリン遺伝子の転写および翻訳を促進し、形質膜のグルコース転移を亢進させ、β細胞ヘキソキナーゼの活性を増加させることも可能であり、したがって、GIPは、II型糖尿病(T2DM)の治療に有効である。しかし、GLP-1と同様に、内因性GIPも、DPP-IVによって急速に非活性化される。Deaconらは、ブタにGIPを静脈内注射した後、放射免疫アッセイによって示されたインタクトなGIPの免疫能は僅か14.5%であることを明らかにした。DPP-IVの阻害剤を使用した場合、GIPの免疫能は49%に増加した。これにより、DPP-IVは、生体内でGIPを分解する唯一の酵素ではないが、GIPの非活性化に重要な役割を果たしていることが実証された。明らかに、DPP-IVの阻害剤は、活性インクレチンを保護することができるので、その結果、活性インクレチンは、その効力を発揮することができる。
R1は、水素、シアノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され、
Aは、その側鎖に少なくとも1個の官能基を含有するアミノ酸であり、
Bは、Aの側鎖で前記官能基に共有結合している化合物であり、0から5つのアミノ酸からなるポリペプチド類から選択される)。
化合物1:(R)-3-シアノ-4-(2-アミノ-3-メチル-ブチリル)チオモルホリン塩酸塩、もしくは
化合物2:(R)-3-シアノ-4-(2-アミノ-4-メチル-ペンタノイル)チオモルホリン塩酸塩、
またはその可能な異性体、医薬として許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグである。
109.5g(0.9mol)L-システインを2000mlフラスコ中に入れ、1000mlの水で溶解し、そこに1mol/l NaOH溶液24mlを添加した。氷浴において、96ml(1.8mol)のエチレンオキシドを、システイン溶液中に滴下によりゆっくり添加した。1時間撹拌した後、氷浴を除去し、混合物を室温に温め、さらに1時間反応させた。反応生成物を、1000mlの無水エチルエーテルで4回抽出する一方、水層を回収した。水層を蒸発乾固させて、黄色結晶生成物を得た。黄色結晶生成物を、水:エタノール=85ml:350mlで再結晶させ、ろ過し、95%エタノール2000mlで洗浄し、乾燥させて、白色結晶生成物121.8gを収率74.3%で得た。
1H-NMR (400MHz, D2O) δ: 2.80 (t, 2H, J = 6.036Hz)、3.08 (dd, 1H, J1 = 7.48Hz, J2 = 14.80Hz)、3.18 (dd, 1H, J1 = 4.27Hz, J2 = 14.81Hz )、3.77〜3.81 (m, 2H)、3.96 (dd, 1H, J1 = 4.272Hz, J2 = 7.816Hz)。
40g(0.24mol)の2-ヒドロキシエチルシステインを、1000mlフラスコ中に入れ、そこに550mlの濃塩酸を添加した後、7時間還流させた。還流の完了後、反応混合物を室温で放置し、白色結晶を分離し、それをろ過し、乾燥させて、白色結晶生成物41.6gを収率93.8%で得た。
1H-NMR (400MHz, D2O) δ: 3.01〜3.04 (m, 2H)、3.12 (dd, 1H, J1 = 7.35Hz, J2 = 15.07Hz)、3.26 (dd, 1H, J1 = 4.444Hz, J2 = 14.984Hz)、3.78〜3.84 (m, 2H)、4.27〜4.30 (m, 1H)。
39g(0.21mol)の2-クロロエチルシステインを、500mlの無水メタノールで溶解し、氷浴で冷却した。80ml(1.1mol)の塩化チオニルを、氷浴中の該溶液に滴下によりゆっくり添加した。その後、反応混合物を温め、室温で24時間反応させた。減圧下で溶媒を除去した後、反応生成物を無水メタノール(200ml×2)で溶解し、次いで、蒸発乾固させて、余剰の塩化チオニルを除去した。得られた固体を、50mlの無水メタノールおよび160mlの無水エチルエーテルで再結晶させた結果、白色結晶37.5gが収率76.1%で得られた。
1H-NMR (400MHz, D2O) δ: 2.99〜3.049 (m, 2H)、3.20 (dd, 1H, J1 = 7.50Hz, J2 = 14.00Hz)、3.34 (dd, 1H, J1 = 4.480Hz, J2 = 15.034Hz)、3.78〜3.82 (m, 2H)、3.90 (s, 3H)、4.45 (dd, 1H, J1 = 4.50Hz, J2 = 7.48Hz)。
20g(0.085mol)のメチル2-クロロエチルシステイン塩酸塩を、200mlの水で溶解し、120ml水に溶解させた7.2g(0.085mol)の炭酸水素ナトリウム溶液を、上記で得られた溶液に氷浴条件下で滴下により添加し、次いで、氷浴中において一定温度を維持しながら、1時間混合溶液を反応させた。得られた反応生成物を、酢酸エチル(100ml×3)で抽出し、生じたエステル層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで4時間乾燥させた。減圧下で蒸発させることによって、溶媒を除去した。生じた残渣を、400mlの無水メタノールで溶解し、室温で5日間撹拌しながら反応させた後、減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。生じた残渣を、無水メタノール/酢酸エチルで再結晶させて、白色結晶8.9gを収率49.2%で得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.86〜2.88 (m, 1H)、2.96〜2.99 (m, 1H)、3.06〜3.22 (m, 3H)、3.48〜3.50 (m, 1H)、3.78 (s, 3H)、4.42 (dd, 1H, J1 = 3.52Hz, J2 = 8.56Hz)、10.1 (brs, 2H)。
8.9g(0.042mol)のチオモルホリン-3-カルボン酸メチルエステル塩酸塩を、200mlの無水メタノールで溶解し、NH3を投入した。反応混合物を48時間反応させ、次いで、溶媒を蒸発乾固させた。生じた残渣を無水エタノールで溶解し、ろ過して不溶物を除去し、次いで、溶媒を蒸発乾固させた。その後、生じた残渣を、無水メタノール/無水エチルエーテルで再結晶させて、白色結晶5.44gを収率89.2%で得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 2.45〜2.47 (d, 1H, J = 8.4Hz)、2.50〜2.55 (m, 2H)、2.56〜2.58 (m, 1H)、3.21〜3.28 (m, 2H)、5.33 (s, 1H)、7.08 (s, 1H)、7.26 (s, 1H)。
1H-NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.90〜0.95 (m, 6H)、2.01〜2.06 (m, 1H)、2.50 (s, 1H)、2.85〜3.01 (m, 3H)、3.39〜3.44 (m, 1H)、4.33〜4.44 (m, 2H)、6.15 (s, 1H)、8.43 (brs, 3H)。
FAB-MS m/e: 228 [M+1]+。
1H-NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 0.77〜0.81 (m, 6H)、1.41〜1.61 (m, 1H)、2.48〜2.52 (d, 1H, J = 7.6Hz)、2.68〜2.28 (m, 2H)、2.90〜2.95 (m, 1H)、3.51〜3.57 (t, 2H, J = 12.4Hz)、3.88〜3.93 (d, 1H, J = 14.4Hz)、3.35〜3.70 (m, 1H)、5.97 (s, 1H)。
EI-MS m/e: 241 [M+]。
ステップ1. DPP-IVの調製
ヒト大腸癌細胞株細胞(Caco-2)の培養:Caco-2細胞を、DMEM(10%ウシ胎児血清、1%NAAを含有する高グルコース)の培地で培養し、株化細胞を、1:1または1:2の比率で継代し、ほぼコンフルエンスに達した後、2〜3日毎に培地を1回取り替えながら、細胞を2〜3週間さらに培養した。細胞が刷子縁突出を呈しているのが観察された時、細胞が分化済みであったことが実証され、次いで、細胞を回収した。
試験群には、酵素対照群、基質対照群、酵素反応対照群および化合物群があり、試験は、150μLの反応系を使用し、96穴プレート中で行った。96穴プレートにおいて、希釈した試験化合物を、該化合物群に30μL/ウェルで添加し、20μLのDPP-IV溶液を、酵素対照群ならびに該化合物群に添加し;分析用緩衝液(140mM NaCl、10mM KCl、1%ウシ血清アルブミン含有する25mMトリス-HCl pH7.4)を、酵素対照群に130μL、基質対照群に125μL、酵素反応対照群に105μL、および該化合物群に75μL添加し;次いで、25μLの基質(1mM)を添加した後、室温で10分間反応させた。酵素対照群には基質を添加しなかった。10分間の反応後、25%氷酢酸を19μL/ウェルで添加して、反応を終結させた。酵素較正装置を使用し、405nMの波長で吸光度を決定した。算定した阻害率を、以下の表に列挙した。
Claims (10)
- 式IにおけるAが、α-アミノ酸、好ましくは天然型α-アミノ酸である、請求項1に記載の化合物。
- 式IにおけるAが、非天然型アミノ酸である、請求項1に記載の化合物。
- 式IにおけるAが、ロイシン、バリン、グリシン、アラニン、バリン、イソロイシン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン、セリン、チロシンおよびシステインからなる群から選択され、好ましくはバリンである、請求項1に記載の化合物。
- (R)-3-シアノ-4-(2-アミノ-3-メチル-ブチリル)チオモルホリン塩酸塩
(R)-3-シアノ-4-(2-アミノ-4-メチル-ペンタノイル)チオモルホリン塩酸塩
から選択される請求項1に記載の化合物、またはその異性体、医薬として許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ。 - 式Iの化合物、またはその可能な異性体、医薬として許容できる塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグ、および1つまたは複数の医薬として許容できるビヒクルまたは賦形剤を含む医薬組成物。
- ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 糖尿病(特にII型糖尿病)、高血糖症、X症候群、高インスリン血症、肥満症、アテローム性動脈硬化症および免疫系によって調節される全種類の疾患を含むがこれに限定されない、ジペプチジルペプチダーゼIVに伴う疾患を治療および/または予防するための医薬を調製するための、請求項1に記載の化合物の使用。
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