JPH07501071A - 新規エンドセリン拮抗薬およびそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 新規エンドセリン拮抗薬およびそれらの製造方法この発明は新規化合物および医 薬として許容されるそれらの塩に関する。

より詳しくは、この発明は、エンドセリン拮抗作用などの薬理活性を有する新こ の発明の一つの目的は、エンドセリン拮抗活性などの薬理活性を有する新規で有 用なペプチド化合物および医薬として許容されるそれらの塩を提供することであ る。

この発明の他の目的は、前記のペプチド化合物および医薬として許容されるそれ らの塩の製造法を提供することである。

この発明のさらに他の目的は、前記のペプチド化合物または医薬として許容され るそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。

この発明のいま一つの目的は、それらを高血圧症などのエンドセリン介在疾患の 治療と予防に使用する方法を提供することである。

発明の開示 この発明の目的化合物は、下記の一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ３は水素または低級 アルキル基。

Ｒ４はピリジル（低級）アルキル基；およびＲ１はＣ３−Ｃ６アルキレンアミノ 基、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アリールア ミノ基、Ｎ−低級アルキルーＮ−Ｃ３−Ｃ，シクロアルキルアミノ基またはＣ， −Ｃ，。ビシクロアルキレンアミノ基。

Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はＣ３−Ｃ，アルキレンアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、 モルホリノ基、チオモルホリノ基、Ｎ’　、　Ｎ’−ジ（低級）アルキルヒドラ ジノ基、モルホリノアミノ基、低級アルキルピペラジニルアミノ基、低級アルコ キシ（低級）アルキルアミノ基。

モルホリノ（低級）アルキルアミノ基、オキソで置換されていてもよいＣ，−Ｃ ６アルキレンアミノ（低級）アルキルアミノ基またはピリジル（低級）アルキル アミノ基、および Ａは低級アルキレン基：または Ｒ１はピペリジン−１−イル基、低級アルキルピペリジン−１−イル基、オクタ ヒドロアゾシン−！−イル基、インドリン−１−イル基、１，２，３．４−テト ラヒドロキノリン−１−イル基、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、Ｎ−低 級アルキル−Ｎ−アリールアミノ基、Ｎ−低級アルキルーＮ−Ｃ，−Ｃ，シクロ アルキルアミノ基またはＣ３−Ｃ１゜ビシクロアルキレンアミノ基、 Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はアミノ基または低級アルキルアミノ基、およびＡは低級アルキレン基；ま たは Ｒｔはピペリジン−１−イル基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ、Ｎ− ジ（低級）アルキルアミノ基またはＣ６−Ｃ，。ビシクロアルキレンアミノ基、 Ｒ２は低級アルキル基。

Ｒ５はアミノ基、低級アルキルアミノ基、　Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ 基、　Ｃ５−Ｃ６アルキレンアミノ基またはモルホリノ基、およびＡは−Ｎｌ（ −、または Ｒ１はへキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はイソブチル基。

Ｒ５はエチルアミノ基、および Ａはメチレン基；または Ｒ１はＮ−［１〜（ジメチルカルバモイル）−２，２−ジメチルブロビルゴアミ ノ基、Ｒ２はイソブチル基、 Ｒ５はアミノ基、および Ａは−ＮＨ−，または Ｒ１はＮ、Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、１，２，３．４−テトラヒドロキ ノリン−１−イル基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アリールアミノ基またはＮ−低級 アルキルーＮ−Ｃ，−Ｃ，シクロアルキルアミノ基、 Ｒ２は低級アルキル基。

Ｒ５はヒドロキシ基またはＧｏ−ＲＩは保護されたカルボキシ基、およびＡは低 級アルキレン基；または Ｒ１はＣ，−Ｃ１゜ビシクロアルキレンアミノ基。

Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＧｏ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡは低 級アルキレン基または−ＮＨ−，またはＲ１はＮ−エチル−Ｎ−（１−エチルプ ロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ− ネオペンチルアミノ基またはＮ−（１−エチルプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ 基、 Ｒ２はイソブチル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣｏ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡは− ＮＨ−，または Ｒ１はピペリジン−１−イル基、 Ｒ２はイソブチル基。

Ｒ５はヒドロキシ基またはＧＯ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡはメ チレン基：または ＲＩはへキサヒドロ−１）１−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はプロピル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣ０−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡは− Ｎ）ｌ−。

をそれぞれ意味する。］ で表わされる化合物または医薬として許容されるそれらの塩である。

特に、下記の式（Ｉ′）で表わされる化合物はエンドセリン拮抗薬などとして、 さらに有用である。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＢＳおよびＡは、それぞれ前記定義の通りである。）化合 物（１）についての各定義の好適な例は、下記の化合物（１）の好ましい実施態 様によって例示される。

化合物（１）の定義の好ましい実施態様としては、下記のものを挙げることがで きる。

Ｒ２はイソブチル基　Ｒ５はピロリジン−１−イル基、Ａはメチレン基、および ＲＩはピペリジノ基、ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン＋イル基、オクタヒトａア ゾシン＋イル基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−エチルートイ ソプロビノげミノ基。

Ｎ−プロピル〜Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１− エチルプロピル）アミノ基、３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル 基またはＮ−ネオペンチル−Ｎ−エチルアミノ基；または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はピロリシン＋イル基、Ａは−ＮＨ−１およびＲ１は ピペリジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−１’ル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプ ロピルアミノ基、　Ｎ−プロピル−Ｎ−（＋−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ− エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザビシクロ［３，２，２ ３ノナン−３−イル基またはＮ−ネオペンチル−Ｎ−エチルアミノ基：または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はジメチルアミノ基、Ａはメチレン基、およびＲ１は ピペリジノ基、ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル基、オクタヒトａアゾ シン十イル基。

Ｎ〜メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシノげミノ基 、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプ ロピル）アミノ基、３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル基、Ｎ− ネオペンチル−Ｎ−エチルアミノ基またはＮ−メチル−Ｎ−Ｃｏ−トリル）アミ ノ基；またはＲ２はイソブチル基、Ｒ５はジメチルアミノ基、Ａは−ＮＨ−１お よびＲ１はピペリジノ基、オクタヒドロアゾシン＋イル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イ ソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ −エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザビシクロ［３，２， ２］ノナン−３−イル基またはＮ−ネオペンチル−Ｎ−エチルアミノ基：または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はエチルアミノ基、Ａは−ＮＨ−１およびＲ１はピペ リジノ基またはオクタヒドロアゾシン−１−イル基；またはＲ１はへキサヒドロ −ＩＨ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はエチルアミノ基、 およびＡはメチレン基；または Ｒ２はイソブチル基　Ｂ５はモルホリノ基、Ａはメチレン基、およびＲ１はピペ リジノ基、ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル基、オクタヒドロアゾシン −１−イル基またはＮ−メチル−Ｎ−シクロへキシルアミノ基；またはＲ２はイ ソブチル基、Ｒ５はモルホリノ基、Ａは−ＮＨ−，およびＲ１はピペリジノ基、 オクタヒドロアゾシン−１−イル基またはＮ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピ ル）アミノ基；または Ｒ１はへキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はイソブチル基、Ａは メチレン基。

およびＲ５はチオモルホリノ基、ピペリジノ基、Ｎ’　、　Ｎ’−ジメチルヒド ラジノ基、モルホリノアミノ基、４−メチルビペラジン−１−イルアミノ基、エ チルアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、２−モルホリノエチルアミノ基、 ３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ基、２−ピペリジノ エチルアミノ基または２−（ピリジン−２−イル）−二チルアミノ基；または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はアミノ基、人はメチレン基、およびＲ１はピペリジ ノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、ジプロピルアミノ基、Ｎ−メチル− Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソ プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−プ ロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザビシクロ［３，２，２ ］ノナン−３−イル基４Ｎ−エチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ基、Ｎ−メチル− Ｎ−シクロへキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、１，２，３ ．４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、４−メチルピペリジノ基またはイン ドリン−１−イル基；または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はアミノ基、Ａは−ＮＨ−１およびＲ１はピペリジノ 基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピ ル）アミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチ ル−Ｎ−ネオペンチルアミノ基、（ｌ−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチ ルプロピル）アミノ基または３−アザビシクロ［３，２゜２］ノナン−３−イル 基； Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はメチルアミノ基、Ａは−ＮＨ−１およびＲ１はピペ リジノ基、オクタヒドロアゾシン−■−イル基、Ｎ−エチルーＮ−ネオペンチル アミノ基または３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル基；またはＲ ２はイソブチル基、Ｒ５はメチルアミノ基、人はメチレン基、およびＲ１はピペ リジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基またはＮ−メチル−Ｎ−シクロヘ キシルアミノ基； Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はヒドロキシ基、＾はメチレン基、およびＲ１はピペ リジノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１− エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎｆ（１−エチルプロピル）アミノ基 または３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル基；または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はヒドロキシ基、Ａは−ＮＨ−，およびＲ１はＮ−エ チル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（＋−エチルプロピル） アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルブロビル）アミノ基または３−アザビ シクロ［３，２，２］ノナン−３−イル基：またはＲ１はへキサヒドロ−ＩＨ− アゼピン−■−イル基、Ｒ２はプロピル基、Ｒ５はヒドロキシ基、およびＡは− ＮＨ−，または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はエトキシ基、Ａはメチレン基、およびＲ１はピペリ ジノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロへキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１− エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基 、３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル基または１，２，３．４− テトラヒドロキノリン−１−イル基；またはＲ２はイソブチル基、Ｒ５はエトキ シ基、Ａは−ＮＨ−１およびＲ１はＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ −プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（＋−エ チルプロピル）アミノ基、３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３〜イル基 またはＮ−ネオペンチル−Ｎ−エチルアミノ基；または Ｒ１はへキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はプロピル基、Ｒ５は エトキシ基およびＡは−ＮＨ−０ この発明に従って、新規ペプチド化合物（１）および医薬として許容されるそれ らの塩は下記の図で示す諸方法によって製造することができる。

製造法１ （エエエ） （工１１　−一−−−−−−−−−−−−→またはカルボキシ基における　また はアミノ基におけるその反応性誘導体　その反応性誘導体 またはそれらの塩　またはそれらの塩 またはその塩 またはアミノ基またはイミノ基 におけるその反応性誘導体 （ｖ）　またはそれらの塩 またはカルボキシ基における その反応性誘導体 またはそれらの塩 またはその塩 製造法３ （１−ａ） またはその塩 （＋−ｂ） またはその塩 製造法’　Ｒ５，−Ｈ （ｒ−ｃ） またはカルボキシ基における その反応性誘導体 またはそれらの塩 （［−ｄ） またはその塩 （式中、Ｒ１，ｆ（２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ％およびＡは、それぞれ前記定義の通り であり、Ｃｏ−Ｒ’ｌｌは保護されたカルボキシ基。

Ｃｏ−Ｒ５、はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、およびＲＳｃはＣ ，−Ｃ，アルキレンアミノ基、Ｉｌｌ、Ｎ−ジ（低級）アルキノげミノ基、モル ホリノ基、チオモルホリ基、Ｎ’、Ｎ’−ジ（低級）アルキルヒドラジノ基、モ ルホリノアミノ基、低級アルキルピペラジニルアミノ基、低級アルコキシ（低級 ）アルキルアミノ基１モルホリバ低級）アルキノげミノ基、オキソによって置換 されていてもよいＣ３−Ｃ，アルキレンアミノ（低級）アルキノげミノ基、ピリ ジル（低級）アルキルアミノ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を意味す る。）上記の製造法で用いる原料化合物のいくつかは新規であり、以下の諸方法 および／または下記の諸製造例、あるいは慣用の方法で製造することができる。

またはアミノ基における またはカルボキシ基における その反応性誘導体または それらの塩 ［行程２］ またはその塩 （Ｈｌ） またはその塩 またはアミノ基またはイミノ基　（ＩＸ）（ＶＩＩＩ）　におけるその反応性誘 導体　またはその塩またはカルボキシ基　またはそれらの塩におけるその反応性 　［行程ｌ］ 誘導体または またはその塩 方法３ （ＩＩＩ） （Ｘ）　またはアミノ基におけるその反応性またはカルボキシ基における　誘導 体またはそれらの塩その反応性誘導体または　［行程ｌ］ それらの塩 （ＸＩ）　［行程２］ またはその塩 ｆｆ） またはその塩 （式中　１１、Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、それぞれ前記定義の通りで あり、Ｒ６はアミノ保護基、 Ｒ７は保護されたカルボキシ基、およびＲ６は保護されたカルボキシ基を意味す る。）この明細書の全体を通して、アミノ酸、ペプチド、保護基、縮合剤などは 、この技術分野で共通に使用されるＩＵＰＡｃ−ＩＵＢ（生物学用語委員会）に 合致する略記法によって示される。

さらに、特記ない限り、アミノ酸およびそれらの残留物は、上記の略記法によっ て示される場合、Ｌ−配置化合物および残留物を意味し、一方、Ｄ−配置化合物 および残留物は、Ｄ−を前に付けて示される。

目的化合物（１）の医薬として許容される好適な塩は、慣用の無毒性の塩であっ て、有機酸塩（たとえば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩 、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩、トルエン スルホン酸塩など）、無機酸塩（たとば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩 、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩など）などの酸付加塩、またはアミノ酸（たとえばア ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）などの塩基との塩、アルカリ金 属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとば カルシウム塩、マグネシウム塩）、アンモニウム塩、有機塩基塩（たとえばトリ メチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキ シルアミン塩、Ｎ、　Ｎ’−ジペンジルエチレンジアミン塩など）などを挙げる ことができる。

この明細書の以上および以下の記述において、この発明の範囲に包含される種々 の定義の好適な例および実例を次に詳細に説明する。

［低級」とは、特記ない限り、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ないし５を 意味する。

好適な「アミノ保護基Ｊとしては、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環アシル 、および芳香族基または複素環基で置換された脂肪族アシルなどの、カルボン酸 、炭酸、カルバミン酸、スルホン酸などの酸から誘導されたアシルを挙げること ができる。

このように定義される「アミノ保護基」の好ましい例として、第三級ブトキシカ ルボニルなどの、ペプチド化学において通常使用されるものを挙げることができ る。

Ｃｏ−Ｒ５の好適な「保護されたカルボキシ基」としては、下記のエステル化さ れたカルボキシ基を挙げることができる。

好ましい「エステル化されたカルボキシ基」として、低級アルコキシヵルボニル などの、ペプチド化学において通常使用されるものを挙げる二とができる。

目的化合物（１）の製造法を次に詳細に説明する。

製造法ｌ 目的化合物（１）またはその塩は、化合物（１１）またはカルボキシ基における その反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物（ＩＩＩ）またはアミノ基におけ るその反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることによって製造することが できる。

化合物（Ｉｌｌ）のアミノ基における好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｉ ＩＩ）と、アルデヒド、ケトンなどのカルボニル化合物との反応によって形成さ れるシッフ塩基型イミノまたはその互変異性のエナミン型異性体；化合物（ＩＩ Ｉ）と、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ　（トリメチルシリル） アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）ウレアなどのシリル化合物との反応に よって形成されるシリル誘導体；化合物Ｃｌ１１＞と、三塩化燐またはホスゲン との反応によって形成される誘導体；などを挙げることができる。

化合物（Ｉｌｌ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（１）で 示したのと同じ酸付加塩を挙げることができる。

化合物（ＩＩ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導体としては、酸ハロゲ ン化物、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどを挙げることができる１反応 性誘導体の好適な例としては、酸塩化物；酸アジ化物；置換された燐酸［たとえ ばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン 化燐酸など］、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、スルホン酸［たと えばメタンスルホン酸など］、脂肪族カルボン酸［たとえば酢酸、プロピオン酸 、酪酸、イソ酪酸、ビバル酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、 トリクロロ酢酸など］または芳香族カルボン酸［たとえば安息香酸などｊなどの 酸との混合酸無水物：対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジ メチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性アミド；または活 性エステル［たとえばシアノメチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチ ルイミニオメチル［（ＣＨｓ　）２　Ｎ”　＝ＣＨ−１エステル、ビニルエステ ル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフ ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル 、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−タレジルチオエステル、カルボキ シメチルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエス テル、８−キノリルチオエステルなど］、またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえ ばＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリ ドン、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒド ロキシ−ＩＨ−ベンゾトリアゾールなど］とのエステルなどを挙げることができ る。これらの反応性誘導体は、使用する化合物（１１）の種類に応じて任意に選 択できる。

化合物（ＩＩ）およびその反応性誘導体の好適な塩としては、塩基性塩、たとえ ば、［たとえばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリ ン塩。

この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえば水、アルコ ール［たとえばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキサン、アセト ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、二塩化エチレン、テトラヒドロフラン 、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、または他の有機溶媒 中で行われる。これらの慣用の溶媒は水と混合してもよい。

この反応において、化合物（１１）が遊離酸またはその塩の形で使用される場合 、この反応は慣用の縮合剤の存在下で行われることが好ましく、縮合剤の例とし ては、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル＝Ｎ′ −モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチ ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド 、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチ ルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−カルボニルビス−（２−メチル イミダゾール）：ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイアシト；塩化チ オニル、塩化オキサリル；低級アルキルハロホルメート［たとえばエチルクロロ ホルメート、イソプロピルホルメートなど］；トリフェニルホスフィン；２−エ チル−７−ヒトロキシベンズインキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ −スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；Ｎ−ヒドロキシベンゾトリア ゾール；１−（ｐ−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベ ンゾトリアゾール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを塩化チオニル、ホスゲン、 クロロ蟻酸トリクロロメチル、オキシ塩化燐などと反応させて調製されるいわゆ るビルスマイヤー試薬など；などを挙げることができる。

この反応は、アルカリ金属１重炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、ピリジン 、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ ンなどの無機または有機の塩基の存在下でも実施可能である。

反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で行われる。

茎Ａ１聾 目的化合物（Ｔ）またはその塩は、化合物（ｖ）またはカルボキシ基におけるそ の反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物（ＩＶ）または、アミノ基またはイ ミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることによって製 造することができる。

化合物（１）とその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉｌｌ）および 化合物（！Ｉ）について、それぞれ示したのと同じものを挙げることができる。

化合物（ｍの好適な反応性誘導体としては、化合物（ＩＩＩ）について示したの と同じものを挙げることができる。

化合物（ＩＶ）の好適な塩としては、化合物（＋）について示した酸付加塩と同 じものを挙げることができる。

この反応は製造法１と実質的に同じ方法で行う二とができ、そのためこの反応の 反応モードならびに反応条件［たとえば反応性誘導体、溶媒１反応温度など］は 、製造法１における記載を参照すればよい。

廻」１盛 目的化合物（＋−ｂ）またはその塩は、化合物（１−ａ）またはその塩をＲこの カルボキシ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。

化合物（１−ａ）および（１−ｂ）の好適な塩としては、化合物（＋）について 示したのと同じものを挙げることができる。

この反応は、加水分解、還元などを含むソルボリシスなどの慣用の方法にしたが って行われる。

ソルボリシスは、塩基またはルイス酸などの酸の存在下で行われることが好まし い。

好適な塩基としては、アルカリ金属［たとえばナトリウム、カリウムなど］、ア ルカリ土類金属［たとえばマグネシウム、カルシウムなど］、それらの水酸化物 または炭酸塩、または重炭酸塩、ヒドラジン、トリアルキルアミン［たとえばト リメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリン、１．５−ジアザビシクロ ［４，３，０］ノン−５−エン、１．４−ジアザビシクロ［２，２，２１オクタ ン、ｌ、８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エンなどの無機およ び有機の塩基を挙げることができる。

好適な酸としては、有機酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢 酸、トリフルオロ酢酸など］、および無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸 、塩化水素、臭化水素、フッ化水素など］を挙げることができる。

トリハロ酢酸［たとえばトリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などコなとのルイス 酸を用いる脱離反応は、カチオン捕捉剤［たとえばアニソール、フェノールなど ］の存在下で行われることが好ましい。

この反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒、たとえば水、アルコール［ たとえばメタノール、エタノールなどコ、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化 炭素、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、それらの混合物ま たは他の溶媒中で行われる。液体の塩基または酸も溶媒として使用できる６反応 温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で行われる。

脱離反応に適用できる還元方法としては、化学還元および触媒性還元を挙げる二 とができる。

化学還元に使用される好適な還元剤としては、金属［たとえば錫、亜鉛、鉄など ］または金属化合物［たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど］と有機または無機 の酸［たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンス ルホン酸、塩酸、臭化水素酸など］との組合せを挙げることができる。

触媒性還元に使用される好適な触媒としては、慣用の触媒、たとえば白金触媒［ たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線など］。

パラジウム触媒［たとえばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化）（ラジウム、 ）曵うジウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、ツクラジウ ムー炭酸ノくリウムなど］、ニッケル触媒［たとえば還元ニッケル、酸化ニッケ ル、ラネーニッケルなど］、コバルト触媒［たとえば還元コバルト、ラネーコノ くルトなと］、鉄触媒［たとえば還元鉄、ラネー鉄など］、銅触ｔＸ［たとえば 還元銅、ラネー鋼、ウルシマン鋼など］などを挙げることができる。

還元は、通常１反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒、たとえＩｆ水、メタノー ル、エタノール、プロパツール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、また（よそれ らの混合物中で行われる。さらに、化学還元に使用する上記の酸が液体である場 合、それらもまた溶媒として使用できる。また、触媒性還元に使用する好適な溶 媒としては、上記の溶媒、およびジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ フラン。

またはそれらの混合物を挙げることができる。

この還元の反応温度は特に限定されず、通常、冷却なし１し加熱下で行われる。

廻ｊ１４ 目的化合物（１−ｄ）またはその塩は、化合物（１−ｃ）またはカルボキシ基（ 二お番するその反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物（ｘｌｌ）またはその 塩と反応させることによって製造することができる。

化合物（１−ｃ）とその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（１）および 化合物（ＩＩ）について、それぞれ示したのと同じものを挙げることができる。

化合物（１−ｄ）の好適な塩としては、化合物（＋）につし１て示したのと同じ ものを挙げることができる。

化合物（Ｘｌｌ）の好適な塩としては、化合物（Ｔ）について示した酸付加塩と 同じものを挙げることができる。

この反応はｆｌｍｌと実質的に同じ方法で行うことができ、そのためこの反応の 反応モードならびに反応条件［たとえば反応性誘導体、溶媒、反応温度など］（ よ、製造法１における記載を参照すればよい。

上記の製造法によって得られた化合物は、粉末化、再結晶、カラムクロマトグラ フィー、再沈殿などの慣用の方法で分離、精製することができる。

目的化合物（１）は、慣用の方法によって、その塩に変換できる。

新規原料化合物の製造方法を次に詳細に説明する。

坦 ［行程ｌ］ 目的化合物（ＩＩＩ−ａ）またはその塩は、化合物（Ｖｌｌ）またはカルボキシ 基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物（ｖｌ）またはアミノ 基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることによって製造す ることができる。

化合物（Ｖｌｌ）とその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（Ｉりについ て示したのと同じものを挙げることができる。

化合物（ＶＩＴＩ）とその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（ＩＩＩ） につ（〜で示したのと同じものを挙げることができる。

この反応はｍ！ｍｌと実質的に同じ方法で行うことができ、そのためこの反応の 反応モードならびに反応条件［たとえば反応性誘導体、溶媒、反応温度など］は 、製造法ｌにおける記載を参照すればよい。

［行程２］ 化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、製造法３に記載されているのと同様の慣用の 方法により、化合物（ＩＩＩ−ａ）またはその塩をＲ６のアミノ保護基の脱離反 応に付すことによって製造することができる。

方で聾 ［行程ｌ］ 化合物（ＩＸ）またはその塩は、化合物（ＶＩＴＩ）またはカルボキシ基におけ るその反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物（閑またはアミノ基またはイミ ノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩と反応させる二とによって製造 することができる。

化合物（Ｖｌｌｌ）またはその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（ＩＩ ＞について示したのと同じものを挙げることができる。

記号「ＡＪが−ＮＨ−である場合、化合物（ＶＩＩ［）の反応性誘導体には、そ のイソシアン酸塩も含まれる。

化合物（ＩＸ）の好適な塩としては、化合物（＋）について示したのと同じもの を挙げることができる。

この反応は！［！ｔｍｌと実質的に同じ方法で行うことができ、そのためこの反 応の反応モードならびに反応条件［たとえば反応性誘導体、溶媒、反応温度など ］ｔよ、製造法ｌにおける記載を参照すればよい。

［行程２］ 化合物（山またはその塩は、製造法３に記載されてし＼るのと同様の慣用の方法 ｔ；より、化合物（ＩＸ）またはその塩をＲ７のカルボキシ保護基の脱離反応番 ：付すこと１ニよって製造することができる。

化合物（＋１−ａ）の好適な塩としては、化合物（１１）について示したのと同 じものを挙げることができる。

友μＱ ［行程ｌ］ 化合物（ＸＩ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはカルボキシ基におけるその 反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物（ＩＩＩ）またはアミノ基におけるそ の反応性誘導体またはそれらの塩と反応させることによって製造することができ る。

化合物（Ｘ）とその反応性誘導体の好適な塩としては、化合物（ＩＩ）ｌ二つし １て示したのと同じものを挙げることができる。

化合物（川の好適な塩としては、化合物（１）について示したのと同じものを挙 げることができる。

この反応は本！ｍｌと実質的に同じ方法で行うことができ、そのためこの反応の 反応モードならびに反応条件［たとえば反応性誘導体、溶媒、反応温度など］（ よ、製造法ｌにおける記載を参照すればよい。

［行程２］ 化合物（Ｖ）またはその塩は、製造法３に記載されているのと同様の慣用の方法 （二より、化合物（ＸＩ）またはその塩をＲ♂のカルボキシ保護基の脱離反応に 付す二と（二よって製造することができる。

なお、化合物（１）ならびに他の化合物は、不斉炭素原子による立体異性体を１ 個以上含む二とがあり、これらの異性体のすべておよびそれらの混合物もまた、 この発明の範囲に含まれる。

目的化合物（１）および医薬として許容されるそれらの塩は、エンドセリン拮抗 活性、たとえば血管の弛緩活性などの薬理活性を有し、高血圧症、狭心症、心筋 症。

心筋梗塞など心臓疾患、脳動脈収縮、脳虚血、脳血管れん縮などの脳発作、クモ 膜下出血後の後期脳血管痙申、気管支収縮などの喘息、急性腎不全、医薬（たと えばシスプラチン、サイクロスポリンなど）により生じる腎機能不全などの腎不 全、レイノー病、バーシャー病などの末梢循環障害、動脈硬化症、糖尿病性腎障 害、糖尿病性網膜症、出血性ショック、エンドトキシンによるショックなどのシ ョック、血管内皮層、再潅流後の［たとえば臓器および組織の移植、経皮的冠動 脈管形成術（ｆ’ＴｃＡ）または経皮的冠動脈内血栓溶解法（ＰＴＣＲ）などの 後の］臓器障害、手術後の血流障害、潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、排尿障 害、網膜症、月経困難症、早期分娩、切迫流産などの早産、　ＰＴＣＡ手術後の 再閉塞、などのエンドセリン介在病の患治療と予防に有用である。

治療のために投与する場合、この発明のペプチド化合物（＋）および医薬として 許容されるそれらの塩は、前記化合物の一つを有効成分として、経口および非経 口投与ならびに外用に適した有機または無機固体または液体賦形剤などの医薬と して許容される担体との混合物として含有する医薬製剤の形で用いることができ る。

特に、この発明のペプチド化合物（１）は、経口投与に適している。

上記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、糖剤、顆粒、液剤、懸濁液、乳剤、舌下錠 、坐剤、軟膏、エアロゾール、浸剤、膣坐剤などの形状であってもよい、必要な らば、上記製剤に、補助剤、安定化剖、湿潤または乳化剤、緩衝剖および他の常 用添加剤を配合してもよい。

化合物（１）の用量は、患者の年令および症状によって変動するが、概して、静 脈内投与の場合、１日当たり、ヒトの体重１ｋｇにつき、　０．０１ないし１０ ０　ｍｇの有効成分を、筋肉内投与の場合、１日当たり、ヒトの体重１ｋｇにつ き、０．０５ないし１００　ｍｇの有効成分を、経口投与の場合、■日当たり、 ヒトの体重１ｋｇにつき、０．１ないし１００ｍｇの有効成分をエンドセリン介 在疾患の治療に用いる。

目的化合物（１）の有用性を示すために、化合物（１）の代表的化合物の薬理試 験データを以下に示す。

腹 放射性配位子結合検定 （１）試験化合物 ａ、化合物人　［実施例６５の化合物］（２）試験方法 （ａ）粗受容体膜試料： ブタの大動脈をベルフリーズバイオロジカルズ（米国）から購入し、使用するま で、−８０℃で貯蔵した。

ブタの大動脈（５０ｇ）を解凍し、脂肪組織を切除し、はさみで細かく切り、ポ リトロン（プリンクマンＰＴ−２０，３ｘ１０秒間の最高速度）を用いて、１０ ０　ｍｌの緩衝液（０，２５Ｍの蔗糖、１０　ｍＭのトリス塩酸、０．１ｍＭの ＥＤＴＡ）にホモジナイズした。

ホモジネートを、４℃で２０分間、１０，０００　ｇで遠心分離した。

血漿膜画分を含む上澄液を４℃で６０分間、１００，０００　ｇで遠心分離し、 その後、生じたベレットを粗製膜画分とした。

ペレットを２５ｍ１の結合検定緩衝液（５０−のトリス塩酸、　１００　ｍＭの 塩化ナトリウム、５ｍＭの塩化マグネシウム、１．５μｇａｒｂ　Ｉのフッ化フ ェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、１２０　μｇ／ｍｌのバシトラシン、　 １２　μｇ／ｍｌのロイペプチン、６μｇ／ｍｌのキモスタチン、０．１％のウ シ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ｐＨ７，５）に再懸濁した。

大動脈膜画分は、使用するまで、−８０℃で貯蔵した。

（ｂ）　＋２５１−エンドセリン−１結合検定：’２５Ｉ−ｃンドセリンー１（ １，６７ｘ　１０−”　Ｍ）（アメルシャムジャパン、比活性：２０００Ｃｉ／ ｍｍｏ１）を室温（２０ないし２２℃）で６０分間、５０μｌの大動脈膜画分を 用いて、最終−２５０μｌの結合検定緩衝液にインキニーベートした。

インキューペーション後、インキューペーション混合物を、細胞ハーベスタ−（ ブランデルＭ−２４Ｓ）を用いて、ガラスファイバーＧＦ／Ｃフィルター（使用 前に３時間、０．１％ポリエチレンイミンで前処理済み）で濾過した。その後、 フィルターを、０℃で、総計３ｍｌの洗浄緩衝液（５０ｍＭのトリス塩酸、ｐＨ ７，５）で１０回洗浄した。フィルターをガンマカウンター（パラカードオート ガンマ５６５０型）で計測した。

（３）試験結果 結果を表１に示す。

表１＝ブタの大動脈膜における１２５Ｉ−エンドセリン−１の特異的結合の効果 上記の試験結果から化合物（１）がエンドセリン拮抗活性を有していることは明 らかであり、したがって、化合物（１）は、高血圧症、狭心症、心筋症、心筋梗 塞など心臓疾患、脳動脈痙彎、脳虚血、脳血管れん縮などの脳卒中、クモ膜下出 血後の後期脳血管痙彎、気管支収縮などの喘息、急性腎不全、医薬（たとえばシ スプラチン、サイクロスポリンなど）により生じる腎機能不全などの腎不全、な どのエンドセリン介在疾患の治療と予防に有用である。

以下の実施例は、この発明をさらに詳しく説明するために示したものである。

これらの実施例において、以下の略語を使用する。

ＡＣ：　アセチル Ｂｏｃ　：　第三級ブトキシカルボニルＤＭＦ　：　ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：　ジメチルスルホキシド Ｅｔ：　エチル ＨＯＢＴ　：Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｅ：　メチル ＮＭＭ　：　Ｎ−メチルモルホリン Ｐａｃ　：　フェナシル Ｄ−Ｐｙａ　：　Ｄ−（２−ピリジル）アラニンＤ−４Ｐｙａ　：　Ｄ−（４− ピリジル）アラニンＴＦＡ　：　トリフルオロ酢酸 ＴＥＡ　：　トリエチルアミン ＴＳまたはＴｏｓ：）シル ＷＳＣＤ　：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド Ｚ　；　ベンジルオキシカルボニル ＤＭＡＰ　：　ジメチルアミノピリジンＢｏｃ−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＨ（３、ｏｏ　 ｇ）、ピロリジン（０，８０２ｇ）とＨＯＢＴ（１，６８ｇ）のＤＭＦ（３０ｍ ｌ）中の混合物に、水浴冷却下で、ＷＳＣＤ−ＨＣｌ（２，３８ｇ）を加える。

混合物を５℃で一夜攪拌する。生じた溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し 、飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍ１ｘ２）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄する 。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。残留物をイソプロピ ルエーテルで粉末化し、Ｂｏａ−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド（２，３５ｇ＞ を得る。

ｍｐ　：　６０−６７℃ Ｒｆ　：　０．３１　（ＭｅＯＨ：ＣｔｌＣ：ｌ、　＝　ｌ：９）製造例１−２ ） Ｂｏａ−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド（２，３５ｇ、　７．３６　ｍｍｏｌ） のＴＦＡ（２５ｏｆ）中の溶液を室温で１．５時間攪拌する。溶液を減圧下で濃 縮する。残留物をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解し、溶液に飽和重炭酸ナト リウム水溶液（１００ｍｌ）を加える０層を分離し、水層をクロロホルム（１０ ０ｍｌ　ｘ　３）で抽出する。有機層を合わせ１食塩水で洗浄する。

溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、Ｈ−Ｄ−Ｐｙ針ピロリジン アミド（１，６８ｇ’）を黄色油状物として得る。

Ｒｆ　：　０．０６　（ＭｅＯｔｌＣ）ＩｃＩ、＝　１：９）製造例１−３） Ｂｏｃ−１−３）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（，７２ｇ）、Ｈ−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジ ンアミド（１，８８ｇ）と）ＩＯＢＴ（１，２７ｇ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の 混合物に、ＷＳＣＤ−ＨＣＩ（１，８０ｇ）を水浴冷却下で加える。０℃で２゜ ５時間攪拌後、混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリ ウム水溶液（１００ｍｌ　ｘ　２）と食塩水（１００ｍｌ）で洗浄する。有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ） −Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド（４，２５ｇ＞を微黄色油状物として得る。

Ｒｆ　：　０．５２　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：９）この生成物を、さ らに精製することなく次の行程で使用する。

製造例１−４） Ｂｏｃ−Ｄ−１−４）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ピロリジンアミド（４，２５ｇ）の ＴＦＡ　（５０ｍｌ）中の溶液を、０℃で１．５時間攪拌する。　ＴＦＡを減圧 下で除去し、残留物を４Ｎ’ＨＣｌ−Ａｃ０Ｅｔ（５０ｍｌ）に溶解する。混合 物を減圧下で濃縮する。残留物をエーテル（２５ｍｌ）で粉末化し、２ＨＣＩ− Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド（４，０８ｇ）を白色 粉として得る。

Ｒｆ　：　０．０７　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　Ｉ：９）製造例２−１） ベンジル（２Ｒ）−２−（カルボキシメチル）−４−メチル吉草酸塩（５００ｍ ｇ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、０℃で塩化オキサリル（０ ，２ｍ１）を加える。溶液を同じ温度で１時間攪拌後、溶媒を減圧下で留去して 、ベンジル（２Ｒ）−２−（クロロカルボニルメチル）−４−メチル吉草酸塩（ ５２２ｍｇ）を油状物として得る。

この生成物を、さらに精製することなく次の行程で使用する。

製造例２−２） ピペリジン（０，２８１ｇ）とトリエチルアミン（０，３０４ｇ）のジクロロメ タン（１０ｍｌ）中の混合物に、ベンジル（２Ｒ）−２−（クロロカルボニルメ チル）−４−メチル吉草酸塩（０，８１６ｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の 溶液を滴下する。溶液を室温で３０分間攪拌し、溶媒を減圧下で留去する。残留 物を酢酸エチル（３０ＬＯｌ）に溶解し、７％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶 液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、減圧下で濃縮し、（２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４− メチル吉草酸ベンジル（０，９３１ｇ）を油状物として得る。

Ｒｆ　：　０．２３　（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝　３：Ｉ）製造例２−３ ） （２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチル吉草酸ベンジル（ ０，６２５ｇ＞のメタノール（１０ｍｌ）中の溶液を、３気圧の水素雰囲気中で １時間、　１０％パラジウム炭（８０ｍｇ）を用いて水素添加する。触媒を濾去 後、濾液を減圧下で濃縮し、（２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）− ４−メチル吉草酸（０，４３ｇ）を油状物として得る。

Ｒｆ　：　０．３８　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　１：１０）製造例３−１） ＢｏＣ−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド（２，２６ｇ＞を製造例１−１）と実質的 に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．７４　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　８二ｌ：１）製造 例３−２） Ｈ−Ｄ−Ｐｙ計ジメチルアミドを製造例１−２）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．０６　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　１６：ｌ：１）製 造例３−３） Ｂｏｃ−Ｄ−３−３）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（ジメチルアミドを製造例１−３）と 実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．５２　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　ｌ：９）。

０．４２　（ＣＨＩＩ：Ｉ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　１６＋にｌ）製造例３− ４） ２ＨＣ１・Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミドを製造例１ｌ −３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．０７　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　ｌ：９）製造例４−１） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｙａ−エチルアミドを製造例７−１）と実質的に同様にして得る 。

ｍｐ　＋　１１０−１１３°Ｃ Ｒｆ　：　０．３６　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　＋６：１：ｌ）製 造例４−２） Ｈ−Ｄ−Ｐｙａ−エチルアミド・２１（ＣＩを製造例＋１−３）と実質的に同様 にして得る。

ｍｐ　：　＋９３−１９４℃ Ｒｒ　：　０．０７　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：１）製造例４−３） Ｂｏｃ−Ｄ−４−３）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（エチルアミドを製造例１−３）と実 質的に同様にして得る。

ｍｐ　：　１４８−１５０℃ Ｒｆ　：　０．６０　（ＣＨＣＩ３：Ｍｅｏｌｌ　＝　９：１）製造例４−４） Ｈ−Ｄ−４−４）Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（計エチルアミド・２）１ｃ　Ｉを、アニソー ルがカチオン捕捉剤として存在する以外は、製造例１−２）と実質的に同様にし て得る。

ｏｐ　：　１０５−１１０℃ Ｒｆ　：　０．０６　（ＣＨＣＩ、＋ＭｅＯＨ＝　９：ｌ）製造例５−１） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｙａ−モルホリンアミドを製造例１−１）と実質的に同様にして 得る。

Ｒｆ　：　０．３８　（ＭｅＯＨ：ＣｌｌＣｌ、　＝　ｌ：９）製造例５−２） Ｈ−Ｄ−ＰＹ計モルホリンアミドを製造例１−２）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．０５　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：９）製造例５−３） Ｂｏｃ−Ｄ−５−３）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（モルホリンアミドを製造例１−３） と実質的に同様にして得る。

ｍｐ　：　８５−９３℃ Ｒｆ　：　０．５１　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：Ａｃ０）１　＝　１６：１：Ｉ ）製造例５−４） ２ＨＣＩ−Ｈ５−４）２ＨＣＩ−Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（モルホリンアミドを製造例１ ｌ−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．０３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　ｌ：９）製造例６−１） ＢｏＣ−Ｄ−Ｐｙａ−チオモルホリンアミドを製造例１−１）と実質的に同様に して得る。

ｍｐ　：　６５−６９℃ Ｒｆ　：　０．２９　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　１６：ｌ：１）製 造例６−２） Ｈ−Ｄ−Ｐｙａ−チオモルホリンアミドを製造例２−２）と実質的に同様にして 得る。

Ｒｆ　：　０．０７　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯ）１：ＡｃＯＨ＝　＋６：ｌ：Ｉ） 製造例６−３） Ｂｏｃ−Ｄ−６−３）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（チオモルホリンアミドを製造例２− ３）と実質的に同様にして得る。

ｏｐ　：　９０−９５℃ Ｒｆ　：　０．３１　（Ｃｔ（Ｃ：Ｉ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　１６：ｌ：ｌ ）製造例６−４） ２ＨＣＩ−Ｈ６−４）２ＨＣＩ−Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（チオモルホリンアミドを製造 例１ｌ−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．０４　（ＭｅＯＨ：Ｃ，ＩＩｃＩ、　＝　ｌ：９）製造例７−１ ） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＨ（０，２０ｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、ピペ リジン（７０ｍｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（０，２３ｇ） とトリエチルアミン（７６ｍｇ）を室温で加える。

室温で一夜攪拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウム水溶液 と食塩水で順次洗浄する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し 、Ｂｏａ−Ｄ−Ｐｙａ−ピペリジンアミド（０，２２ｇ）を油状物として得る。

Ｒｆ　：　０．５９　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：Ｉ）製造例７−２） Ｈ−Ｄ−Ｐｙａ−ピペリジンアミド・２ＨＣ１を製造例１ｌ−３）と実質的に同 様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３０　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯｔｌ：Ａｃ０ＩＩ　＝　８：２：ｌ ）製造例７−３） Ｂｏａ−Ｄ−７−３）Ｂｏａ−Ｄ−Ｔｒｐ（ピペリジンアミドを製造例１−３） と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．８０　（ＣＨＣＩ、：Ｍｅｏｌｌ：ＡｃＯＨ＝　８：２：Ｉ）製 造例７−４） Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ−４）Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（ピペリジンアミド・２ＨＣＩを製造例４ −４）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ：０、ＩＩ　（ＣＨＣＩ、：Ｍｅｏｌｌ　＝　９：ｌ）製造例８−１） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｙａ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルヒドラジドを製造例１−１）と実質的 に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３９　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：Ａｃ０＋１　＝　１６：ｌ：Ｉ ）製造例８−２） Ｈ−Ｄ−Ｐｙａ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルヒドラジドを製造例１−２）と実質的に同 様にして得る。

Ｒｆ　：　０．０６　（ＭｅＯＨ：ＣｌＩＣｌ５＝　１＋９）製造例８−３） ＢｏＣ−Ｄ−Ｔ８−３）ＢｏＣ−Ｄ−Ｔｒｐ（、Ｎ−ジメチルヒドラジドを製造 例１−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３４　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　ｌ：９）製造例８−４） ３ＨＣ１−Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−Ｎ、　Ｎ−ジメチルヒドラジ ドを製造例１ｌ−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．０５　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：９）製造例９−１） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｙａ−（Ｎ−モルホリノ）アミドを製造例１−１）と実質的に同 様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３３　（ＣＨＣＩ、：ＭｅｏｌｌＡｃＯＨ＝　＋６：１：１）製 造例９−２） Ｈ−Ｄ−Ｐｙａ−（Ｎ−モルホリンアミドを製造例１−２）と実質的に同様にし て得る。

Ｒｆ　：　０．０６　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：９）製造例９−３） Ｂｏａ−Ｄ−Ｔｒｐ９−３）Ｂｏａ−Ｄ−Ｔｒｐ（モルホリノ）アミドを製造例 １−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　Ｉ：９）製造例９−９− ４）３ＨＣ１−Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（＞−Ｄ−Ｐｙａ−（Ｎ−モルホリノ）アミドを 製造例１ｌ−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．０５　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、＝　１：９）製造例１０−１） Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｌｏ−１）Ｂｏｃ−Ｄ−Ｔｒｐ（を実施例７４と実質的に同様 にして得る。

ｍｐ　：　１６２−１６３℃ Ｒｆ　：　０．４７　（（：）ＩｃＩ３：ＭｅＯＨ＝　９：ｌ）製造例１０−２ ） ２ＨＣ１−Ｈ−Ｄｌｏ−２）２ＨＣ１−Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（を製造例４−４）と実 質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．０５　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　ｌ：９）製造例１１−１） （２Ｒ）−２−［（第三級ブチルオキシカルボニル）メチル］−４−メチル吉草 酸を製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４０　（ヘキサン：Ａｃ０Ｅｔ　＝　２：ｌ）製造例＋１−２） ［（２Ｒ）−２−（（第三級ブチルオキシカルボニル）メチル）−４−メチルバ レリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ，を製造例４−３）と実質的 に同様にして得る。

ｍｐ　：　１２５−１３１℃ Ｒｆ　：　０．４７　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　＋６：１：１）製 造例＋１−３） ［（２Ｒ）−２−（（第三級ブチルオキシカルボニル）メチル−４−メチルバレ リル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２（３，０５ｇ）の４８−ＨＣ Ｉ−ＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）中の溶液を、０℃で１．５時間攪拌する。混合物か ら溶媒を留去して、［（２Ｒ）−２−（カルボキシメチル）−４−メチルバレリ ル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２塩酸塩（２，４８ｇ）を得る。

Ｒｆ　：　０．１７　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯ）ｌ：ＡｃＯＨ＝　８：１：ｌ）製 造例＋２−１＞ （２Ｒ）−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメチ ル−４−メチル吉草酸ベンジルを製造例２−２）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４５　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）製造例１２−２ ） （２Ｒ）−２〜［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメチ ル−４−メチル吉草酸を製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．５４　（ＭｅＯＨ＋ＣＨＣｌ３＝　１：１０）製造例＋３−１１ （２Ｒ）−２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）メチル］− ４−メチル吉草酸ベンジルを製造例２−２）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３１　（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝　３：１）製造例１３− ２１ （２Ｒ）−２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）メチル−４ −メチル吉草酸を製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．５２　（ベンゼン：ＥＬＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝　２０：２０：１） 製造例１４−１） （２Ｒ）−２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル］−４−メ チル吉草酸ベンジルを製造例２−２）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３２　（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝３：１）製造例１４−２ ） （２Ｒ）−２−［（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル］−４−メ チル吉草酸を製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．５０　（ベンゼン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝　２０：２０：Ｉ） 製造例１５−１） （２Ｒ）−２−［（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルカルボニ ル）メチル］−４−メチル吉草酸ベンジルを製造例２−２）と実質的に同様にし て得る。

Ｒｆ　：　０．８５　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　１：１０）。

０．３８（ヘキサン：Ａｃ０Ｅｔ　＝　３：ｌ）製造例１５−２） ＜２Ｒ）−２−Ｃ１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルカルボニル ）メチル−４−メチル吉草酸を製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４０　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：９）製造例１６ （２Ｒ）−２−［（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメ チル−４−メチル吉草酸（４２１ｍｇ）とピリジン（１２３ｍｇ）のアセトニト リル（６ｍｌ）中の溶液に、炭酸ジスクシンイミジル（６００ｍｇ）を加える。

懸濁液を室温で一夜攪拌し、透明な溶液を得る。

溶媒を減圧下で留去する。残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、１０％ク エン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次 洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、（２Ｒ）−２−［Ｎ−エ チル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメチル−４−メチル吉草酸ス クシンイミドエステル（５７２ｍｇ）を油状物として得る。

Ｒｆ　：　０．６２　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、＝　１：１０）製造例＋７−１） （２Ｒ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）メチル−４−メ チル吉草酸ベンジルを製造例２−２）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３６　（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝　２：ｌ）製造例＋７− ２） （２Ｒ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）メチル−４−メ チル吉草酸を製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　Ｑ、５１　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、＝　１：１０）製造例１７−３） （２Ｒ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）メチル−４−メ チル吉草酸スクシンイミドエステルを製造例１６と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．６４　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）製造例＋８−１ ） （２Ｒ）−２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルｊ− メチルー４−メチル吉草酸ベンジルを製造例２−２）と実質的に同様にして得る 。

Ｒｆ　：　０．５４　（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝　２：ｌ）製造例＋８− ２＞ （２Ｒ）−２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメ チル−４−メチル吉草酸を製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．５８　（ベンゼン：ＥｔＯＡｃ：Ａｃ０ｔ（＝　２０：２０：Ｉ ）製造例１８−３） （２Ｒ）−２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメ チル−４−メチル吉草酸スクシンイミドエステルを製造例１７−３）と実質的に 同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．７０　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、＝　１：１０）製造例＋９−１） （２Ｒ）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）カルバモイルコメチル−４− メチル吉草酸ベンジルを製造例２−２）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４７　（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝　２：ｌ）製造例＋９− ２） （２Ｒ）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）カルバモイルコメチル−４− メチル吉草酸を製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４９　（ベンゼン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ＝　２０：２０：ｌ） 製造例１９−３） （２Ｒ）−［Ｎ−メチル−Ｎ＝（０−トリル）カルバモイルコメチル−４−メチ ル吉草酸スクシンイミドエステルを製造例１７−３）と実質的に同様にして得る 。

Ｒｆ　：　０．５６　（ＭｅＯＨ：ＣｔｌＣＩ、＝　に１０）製造例２Ｏ−１） （２Ｒ）−２−［（３−アザビシクロ［３，２，２１ノナン−３−イル）カルボ ニルメチル］−４−メチル吉草酸ベンジルを製造例２−２）と実質的に同様にし て得る。

Ｒｆ　：　０．６７　（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝　ｌ：２）製造例２Ｏ−２） （２Ｒ）−２−［（３−アザビシクロ［３，２，２’ｌノナン〜３−イル）カル ボニルメチル］−４−メチル吉草酸を製造例２−３）と実質的に同様にして得る 。

Ｒｆ　：　０．４３　（ＣＨＧＩ、；ＭｅＯＨ＝　９：ｌ）製造例２Ｏ−３） （２Ｒ）−２−［（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）カルボ ニルメチル］−４−メチル吉草酸スクシンイミドエステルを製造例１７−３）と 実質的に同様にして得る。

この生成物を次の行程で直ちに使用する。

製造例２ｌ−１） （２Ｒ）−２−（（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチル］−４ −メチル吉草酸ベンジルを製造例２−２）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．７６　（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝　１：２）製造例２ｌ−２） （２Ｒ）−２−［（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチル］−４ −メチル吉草酸を製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３８　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９＋１）製造例２ｌ−３） （２Ｒ）−２−［（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチル］−４ −メチル吉草酸スクシンイミドエステルを製造例１７−３）と実質的に同様にし て得る。

この生成物を次の行程で直ちに使用する。

製造例２２−１　） アセトアルデヒド（２，５３ｇ）のジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液を、（ｌ− エチルプロピル）アミン（５ｇ）のジオキサン（３０ｍｌ）中の溶液に徐々に加 える。溶液を室温で３０分間攪拌し、３気圧の水素雰囲気中で４時間、ＩＯＸパ ラジウム炭（０，８ｇ）を用いて水素添加する。触媒を濾去後、濾液に、重炭酸 ジ第三級ブチル（１２，５２ｇ＞のジオキサン（２０ｍｌ）中の溶液を滴下する 。３０分間攪拌後、減圧下で溶液から溶媒を留去する。

残留物を酢酸エチルに溶解し、３％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩 化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮す る。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン；酢酸エチル＝　 ｌＯ：１溶離剤として）で精製し、Ｎ−第三級プチルカルボニル−Ｎ−エチル− Ｎ−（１−エチルプロピル）アミン（７，０５ｇ）を得る。この生成物を酢酸エ チル（７０ｍｌ）中の４Ｎ塩化水素に溶解する。室温で３０分間攪拌後、溶媒を 減圧下で留去する。結晶性の残留物をエチルエーテルで洗浄し、Ｎ−エチル−Ｎ −（１−エチルプロピル）アミン塩酸塩（３，６６ｇ＞を得る。

ｍｐ　：　１４２−１４３℃ 製造例２２−２） Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミン塩酸塩（１，５１７ｇ）とトリ エチルアミン（１゜１１３　ｇ）のジクロロメタン（３０ｍｌ）中の溶液に、（ Ｓ）−α−ベンジルオキシカルボニル−γ−メチルブチルイソシアネート（２， ４７２ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液を滴下する。溶液を室温で３ ０分間攪拌し、減圧下で濃縮する。残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、 ７％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄 する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン−１ ：６溶離剤として）で精製し、Ｎ−［Ｎ−ｘチル−Ｎ−（＋−ｚチルプロピル） カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚＩ（２，６１ｇ）を油状物として得る。

Ｒｆ　：　０．４０　（ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサン＝　１＋３）製造例２２−３ ） Ｎ−［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ− ０１１を製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

ｍｐ：　５６−５７℃ Ｒｆ　：　０．４０　（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝　３：１）製造例２３− １） Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミン塩酸塩を製造例２２−１）と 実質的に同様にして得る。

ｍｐ：１３８℃ 製造例２３−２） Ｎ−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−ｃチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ −ＯＢｚｌを製造例２２−２）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４８　（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝　２：ｌ）製造例２３− ３） Ｎ−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ −Ｏ１１を製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

ｍｐ　：　６７−６８℃ Ｒｆ　：　０．５１　（ベンゼン：ＥｔＯＡｃ：ＡｃＯＨ−２０：２０：ｌ）製 造例２４−１） Ｎ−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｘチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚ　Ｉ を製造例２２−２）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４３　（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝　ｌ：２）製造例２４−２） Ｎ−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨを製造 例２−３）と実質的に同様にして得る。

ｍｐ　：　９０−９３℃ Ｒｆ　：　０．３７　（ＣＨＣＩ、＋ＭｅＯ１１：ＡｃＯＨ＝　１６：Ｉ：Ｉ） 製造例２５−１） Ｎ−（３−アザビシク０［３，２，２］ノナン−３−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌ ｅｕ−ＯＢｚ　ｌを製造例２２−２）と実質的に同様にして得る。

ｍｐ：６７−６８℃ Ｒｆ　：　０．７３　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＩＩ　＝　９：ｌ）製造例２５−２ ） Ｎ−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌ ｅｕ−ＯＨを製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３０　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：ｌ）製造例２８−１） Ｎ−ネオペンチル−Ｎ＝エチルアミン・ＩＩｃＩを製造例２２−１　）と実質的 に同様にして得る。

ｍｐ　：　＞２５０℃ 製造例２６−２） Ｎ−（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＢｚ　ｌ を製造例２２−２）と実質的に同様にして得る。

Ｎ−（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨを製造 例２−３）と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４］　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　＋６：Ｉ：ｌ）製 造例２７〜１） Ｌ−ノルロイシンベンジルエステル塩酸塩（５０５ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ ）中の懸濁液に、トリクロロメチルクロロホルメート（０，１６ｍｌ）を加え、 混合物を１時間環流する０次に活性炭（０，１ｇ）を加え、混合物をさらに１時 間環流する。活性炭を濾去後、濾液を減圧下で濃縮する。結晶性の残留物を酢酸 エチル（２０ｍｌ＞に溶解し、ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン（２８３ｍｇ）を 加える。　３０分間攪拌後、溶液を７％塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と塩 化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し 、Ｎ−（ヘキサヒドロ−１）１−アゼピン−■−イルカルボニル）−Ｌ−Ｎｌｅ −ＯＢｚｌ（６３２ｍｇ）を油状物として得る。

Ｒｆ　：　０．３０　（ｎ−ヘキサン：ＥｔＯＡｃ　＝　２：Ｉ）製造例２７− ２） ト（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１署ルカルボニル）−Ｌ−Ｎ　ｌ　ｅ−Ｏ ｌｌを製造例２−３）と実質的に同様にして得る。

ｍｐ　：　１０７−１０８℃ Ｒｆ　：　０．４４　（ベンゼン：ＥｔＯＡｃ：Ａｃ０１１　＝　２０：２０： ｌ）製造例２８ ［（２Ｒ）−２−（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル）メチル−４− メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔＲｆ　：　０．４ ３　（ＣＨＣＩ、：Ｍｅｏｌｌ：ＡｃＯＨ＝　１６：ｌ：ｌ）製造例２９ Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−Ｏ ＥｔＲｆ　：　０．４４　（ＭｅＯＨ：Ｃ１（ＣＩ、　＝　ｌ：９）害迦１ｕ （２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチル吉草酸（１１３ｍ ｇ）とＩ（−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ビロリシンアミドニ塩酸塩（２ ２０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ＨＯＢＴ（６１ｍｇ ）、Ｎ−メチルモルホリン（４６ｍｇ）とＷＳＣＤ（７０ｍｇ）を０℃で加える 。

室温で２０時間攪拌後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチ ル（１０ｍｌ　ｘ　２）で抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水 で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。結晶性の残留物 を酢酸エチルとエチルエーテル（１：Ｉ）の混合物で洗浄し、（２Ｒ）−２−（ ピペリジノ−カルボニルメチル）−４−メチルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）− Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド（１０６ｍｇ）を得る。

ｍｐ　：　１００−１０２℃ Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣｌＩＣｌ５＝　１：１０）基層１形 （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）メチル−４− メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミドを実施例 １と実質的に同様にして得る。

ｍｐ　：　１１９−１２１’Ｃ Ｒｆ　：　０．４５　（ＭｅＯＨ：（：ＨＣＩ、　＝　１＋１０）害１１胆 （２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔ ｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド（１００’　ｍｇ）のクロロホル ム（３ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中の４Ｎ塩化水素（０，０３９ｍｌ）を加 える。溶液を室温で５分間攪拌し、減圧下で濃縮し、（２Ｒ）−２−（ピペリジ ノカルボニルメチル）−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ −ピロリジンアミド塩酸塩（１０６ｍｇ）を非晶質粉末として得る。

Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣ：Ｉ、　−１：１０）下記の化合物を 実施例１と実質的に同様にして得る。

寒４シ ［（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル）メチ ル−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミ ド塩酸塩Ｒｆ　：　０．３３　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　＋６：１ ：Ｉ）速製１μ ［（２Ｒ）−２−（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル）メチル−４− メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド塩酸塩 Ｒｆ　：　０．４５　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　１６：ｌ：１）。

０．４１　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３　＝　１：９）！相別 （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）メチル−４− メチルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド塩酸塩を 実施例３と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４５　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例７ 飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍｌ）をＨ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ −ビロリシンアミドニ塩酸塩（２３０ｍｇ）のクロロホルム（３０ｍｌ）中の懸 濁液に徐々に加える。混合物を１０分間攪拌し、有機層を分離する。水層をクロ ロホルム（１０ｍｌ）で抽出する。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液（ １０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し。

減圧下で濃縮する。残留物をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解する。この溶液に、（２Ｒ ）−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメチル−４ −メチル吉草酸スクシンイミドエステル（１８６ＬＩｌｇ）を加える。室温で一 夜攪拌後、溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ　 ｘ　２）で抽出する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウ ム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。結晶性 の残留物をエチルエーテルで洗浄し、（２Ｒ）−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（］〜 エチルプロピル）カルバモイルコメチル−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍ ｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド（１１６ｍｇ）を得る。

ｍｐ　：　９６−９８℃ Ｒｆ　：　０．５３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）置屋１胆 （２Ｒ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメチ ル−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド 塩酸塩を実施例３と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．５３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）下記の化合物を 実施例７と実質的に同様にして得る。

害迦Ｉ脆 （２Ｒ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）メチル−４−メ チルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミドｍｐ　：　 １０３−１１０℃ Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例１０ （２Ｒ）−２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメ チル−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミ ドｍｐ　：　９３−９６℃ Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：（：ＨＣＩ、　＝　１：１０）実施例１１ （２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イルカルボニル メチル）−４−メチルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジン アミドｍｐ　：　９７−１０３℃ Ｒｆ　：　０．５６　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：ｌ）実施例１２ （２Ｒ）−２〜（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−４−メ チルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミドｍｐ　：　 １０６−１２２℃ Ｒｆ　：　０．５１　（Ｃｔ（ＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：１）下記の化合物を実 施例１と実質的に同様にして得る。

叉厘烈且 Ｎ−（ピペリジノカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ −ピロリジンアミドＲｆ　：　０．３１　（ＭｅＯＨ：ＣｌｌＣｌ、　＝　Ｉ： ９）実施例１４ Ｎ−オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍ ｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド Ｒｆ　：　０．３２　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：９）実施例１５ Ｎ−（イソプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍ ｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　Ｉ：９）実施例１６ Ｎ−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−ｃチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ −Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド Ｒｆ　：　０．５２　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例１７ Ｎ−［Ｎ−ｘチル−Ｎ−（１−ｃチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ− Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド Ｒｆ　：　０．３２　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　１：１０）実施例１８ ト（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）カルボニル−Ｌ−Ｌｅ ｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ビロリジンアミド Ｒｆ　：　０．３９　（ＭｅＯＨ：ＣｌＩＣｌ５＝　Ｉ：９）実施例１９ Ｎ−（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−ｘチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ （Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド Ｒｆ　：　０．５７　（ＣＩＩＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：Ｉ）去鳳烈並 ［（２Ｒ）−２−（１−ピペリジノカルボニル）メチル−４−メチルバレリル］ −Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド塩酸塩 Ｒｆ　：　０．３３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　ｌ：９）実施例２１ ［（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドトＩＨ−アゼピン＋イルカルボニル）メチル−４ −メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド塩酸塩 Ｒｆ　：　０．３３　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　＋６：ｌ：Ｉ）実 施例２２ ［（２Ｒ）−２−（オクタヒドロアゾシン＋イルカルボニル）メチル−４−メチ ルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド塩酸塩Ｒｆ　 ：　０．４５　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：９）実施例２３ （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル−４−メチル バレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド塩酸塩Ｒｆ　：　 ０．５１　（Ｍｅｏｌｌ：ＣＨＣｌ、＝　に１０）実施例２４ （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）メチル−４− メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミドＲｆ　：　 ０．５３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例２５ （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）メチル−４− メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド塩酸塩を実 施例３と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．５３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）下記の化合物を 実施例７と実質的に同様にして得る。

実施例２６ （２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３，２，２３ノナン−３−イルカルボニル メチル）−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルア ミドｍｐ　：　１０３−１０５℃ Ｒｆ　：　０．４９　（ＣＨＣＩ３：ＭｅＯＨ＝　９：Ｉ）実施例２７ （２Ｒ）−２−［（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−エチルカルバモイル）メチル］−４ −メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミドｍｐ　： 　９４−１０１’Ｃ Ｒｆ　：　０．５１　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：ｌ）実施例２８ （２Ｒ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）メチル−４−メ チルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド＋ＩＩｐ　＋ 　９６−９９℃ Ｒｆ　：　０．５３　（ＭｅＯ）１：ＣＨＣｌ、　＝　１＋１０）実施例２９ （２Ｒ）−２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメ チル−４−メチルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド ｍｐ　：　９７−１００℃ Ｒｆ　：　０．５０　（ＭｅＯＨ：０ＩＣＩ、　＝　１：１０）実施例３０ （２Ｒ）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−トリル）カルバモイルコメチル−４− メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｌ）（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド塩酸塩を 実施例３と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．５３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　１＋１０）実施例３１ （２Ｒ）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−ｔ−リル）カルバモイルコメチル−４ −メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミドを実施例 ７と実質的に同様にして得る。

ｍｐ　：　１０５−１０７℃ Ｒｆ　：　０．５３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）下記の化合物を 実施例１と実質的に同様にして得る。

害湾旦η Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジ メチルアミドＲｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　ｌ：９）衷鳳例 逼 Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ （Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド Ｒｆ　：　０．３２　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：９）叉鼻叢並 Ｎ−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｘチルカルバモイル）−１，−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒ ｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　ｌ：９）実施例３５ Ｎ−［Ｎ−ｘチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ− Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド Ｒｆ　：　０．３９　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　ス１：１０）実施例３６ Ｎ−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イル）カルボニル−Ｌ−Ｌ ｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド Ｒｆ　：　０．３０　（ＭｅＯＨ：ＣｌｌＣｌ、　＝　Ｉ：９）実施例３７ Ｎ−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−ｃチルプロピル）カルバモイルトＬ−Ｌｅｕ− Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド Ｒｆ　：　０．５５　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例３８ Ｎ−（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−ｘチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ （Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ジメチルアミド Ｒｆ　：　０．５１　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：ｌ）実施例３９ Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ｚ チルアミドＲｆ　：　０．２９　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　ｌ：９）実施例 ４０ トオクタヒドロアゾシンー１−イルカルボニル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ ）−Ｄ−Ｐｙａ−エチルアミド Ｒｆ　：　０．３６　（ＭｅＯＨ：Ｃ）ＩＣＩ、　＝　Ｉ：９）実施例４１ （２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔ ｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−モルホリンアミド ｍｐ　：　１０７−１１０℃ Ｒｆ　：　０．５０　（ＭｅＯＨ：ＣｌｌＣｌ、　＝　１＋１０）実施例４２ （２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔ ｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−モルホリンアミド塩酸塩を実施例３と実質的に同様 にして得る。

Ｒｆ　：　０．５０　（ＭｅＯＨ：ＣｌｌＣｌ、　”　１：１０）下記の化合物 を実施例１と実質的に同様にして得る。

実施例４３ ［（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル）カルボニルメチ ル−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−モルホリンアミ ド塩酸塩Ｒｆ　：　０．３３　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：Ａｃ０１（＝　１６： １：１）実施例４４ ［（２Ｒ）−２−（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル）メチル−４− メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−モルホリンアミド塩酸塩 Ｒｆ　：　０．４０　（ＣＩＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　＋６：ｌ：ｌ）実 施例４５ （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）メチル−４− メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙ針モルホリンアミド塩酸塩Ｒｆ 　：　０．３３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　１：１０）実施例４６ Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−モ ルホリンアミドＲｆ　：　０．４４　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　ｌ：９）実施 例４７ Ｎ−［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−＋：エチルプロピルカルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ −Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−モルホリンアミド Ｒｆ　：　０．４２　（ＭｅＯｔｌＣＨＣ１３＝　１：１０）実施例４８ Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ （Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−モルホリンアミド Ｒｆ　：　０．３７　（ＭｅＯＨ＋ＣＩ（ＣＩ、　＝　ｌ：９）実施例４９ ［（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル）メチ ル−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−チオモルホリン アミド塩酸塩Ｒｆ　：　０．３４　（ＣＩＩＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　１ ６：Ｉ：ｌ）実施例５０ （２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル）メチル −４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピペリジンアミド塩 酸塩ｍｐ　：　１２２−１２７℃ Ｒｆ　：　０．６０　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：Ｉ）実施例５１ ［（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル）メチ ル−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−Ｎ’　、　Ｎ’ −ジメチルヒドラジドニ塩酸塩Ｒｆ　：　０．３６　（ＣＨ（：Ｉ、：ＭｅＯＨ ：ＡｃＯＨ＝　＋６：Ｉ：Ｉ）実施例５２ （（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル）メチ ル−４−メチルバレリルコーＤ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−（Ｎ−モルホリ ノ）アミド塩酸塩Ｒｆ　：　０．３３　（ＣＨＣＩ３：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　 １６：１：ｌ）実施例５３ （２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル）メチル −４−メチルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−［Ｎ−（４−メチル ビペラジン−１−イル）アミド］二塩酸塩を（２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−Ｉ Ｈ−アゼピン−１−イルカルボニル）メチルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ −Ｐｙａ−ＯＨから、ＨＯＢＴの存在下で、製造例１−１）と実質的に同様にし て得る。

Ｒｆ　：　０．４６　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：１）下記の化合物を対応 する原料化合物から、実施例５３と実質的に同様にして得る。

！惠叢展 （２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−１８−アゼピン−１−イルカルボニル）メチル −４−メチルバレリルートＴｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−エチルアミド塩酸塩Ｒ ｆ　：　０．５３　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨＩ＝９：１）！施且蝕 （２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル）メチル −４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−２−メトキシエチル アミド塩酸塩Ｒｆ　：　０．５２　（ＣＩＣＩ、：ＭｅＯＨＩ１９：１）実施例 ５６ （２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル）メチル −４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−（２−モルホリノエ チル）アミドニ塩酸塩Ｒｆ　：　０．５１　（ＣＩＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：１ ）去鳳聾Ｅ （２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル）メチル −４−メチルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−〇−Ｐｙａ−３−（２−オキソピ ロリジン−１−イル）プロピルアミド塩酸塩Ｒｆ　：　０．４７　（ＣＨＣＩ、 ：ＭｅＯＨ＝　９：１）塞鼻皿」 （２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル）メチル −４−メチルバレリル−〇−丁ｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−２−（１−ピペリジ ル）エチルアミド塩酸塩Ｒｆ　：　０．２６　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９： １）実施例５９ （２Ｒ）−２−（ヘキサヒドロ−１■−アゼピン−１−イルカルボニル）メチル −４−メチルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−２−（２−ピリジル エチル）アミドニ塩酸塩ｍｐ　：　７５−９０℃ Ｒｆ　：　０．３４　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：１）下記の化合物を実施 例７と実質的に同様にして得る。

！鳳聾興 （２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イルカルボニル メチル）−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２Ｒｆ 　：　０．４４　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：１）！鳳皿旦 （２Ｒ）−２−（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−エチルカルバモイルメチル）−４−メ チルバレリルートＴｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ。

Ｒｆ　：　０．４６　（Ｃ）ＩＣＩ、：ＭｅＯＨ−９：ｌ）実施例６２ （２Ｒ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）メチル−４−メ チルバレリルートＴｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２ Ｒｆ　：　０．３７　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝１１：１０）塞凰叢並 （２Ｒ）−２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメ チル−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ。

Ｒｆ　：　０．３９　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）Ｒｆ　：　０． １８　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：９）実施例６５ （（２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニル）メチル−４−メチルバレリル］−Ｄ −Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２塩酸塩を［（２Ｒ）−２−（カルボキシ メチル）−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２塩 酸塩から、実施例１と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．５３　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　８：１：１）下記 の化合物を実施例６５と実質的に同様にして得る。

実施例６６ ［（２Ｒ）−２−（Ｎ、　Ｎ−ジプロピルカルバモイル）メチル−４−メチルバ レリル］−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２塩酸塩 ［（２Ｒ）−２−（Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルカルバモイル）メチル−４−メチル バレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ，塩酸塩 Ｒｆ　：　０．６１　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　８：１：１）実施 例６８ （（２Ｒ）−２−（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル）メチル−４− メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ３塩酸塩ｍｐ　：　 １１９−１２３℃ Ｒｆ　：　０．７０　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　８：１：１）Ｘ厘 烈並 （２Ｒ）−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメチ ル−４−メチルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ，塩酸塩Ｒｆ 　：　０．４０　（ＭｅＯＨ：（：ＨＣＩ、　＝　１：１０）実施例７０ （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロへキシルカルバモイル）メチル−４− メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２塩酸塩Ｒｆ　：　０ ．５３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例７１ （２Ｒ）−２−（４−メチルピペリジノカルボニル）メチル−４−メチルバレリ ル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２塩酸塩 Ｒｆ　：　０．５３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）叉旌医四 （２Ｒ）−２−（インドリン−１−イルカルボニル）メチル−４−メチルバレリ ル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２塩酸塩 Ｒｆ　：　０．４９　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例７３ （２Ｒ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルカルバモイル）メチル−４−メチルバ レリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２塩酸塩 Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）Ｎ−［Ｎ−エチ ル−Ｎ−（１−ｃチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍ ｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ（１００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）中の５．３Ｎ アンモニアに溶解する。溶液を室温で２日間静置させ、減圧下で濃縮し、Ｎ−［ Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔ ｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２（９５ｍｇ）を非晶質粉末として得る。

Ｒｆ　：　０．４１　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　；１：１０）下記の化合物を実 施例７４と実質的に同様にして得る。

実施例７５ Ｎ−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ −Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ３ Ｒｆ　：　０．３８　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例７６ Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ （Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２ｍｐ　：　１０５−１１０℃ Ｒｆ　：　０．４５　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：Ｉ）実施例７７ Ｎ−（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−エチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ 　（Ｍｅ）　−Ｄ−Ｐｙａ−Ｎ）Ｉ２ｍｐ　：　９５−１００℃ Ｒｆ　：　０．４４　（ＣＨＣＩ、＋ＭｅＯＨ＝　９：１）実施例７８ Ｎ−［（ｉｓ）−（１−（ジメチルカルバモイル）−２，２−ジメチルプロピル ）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２ｍｐ 　：　２２６−２２７℃ Ｒｆ　：　０．２３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例７９ Ｎ−ピペリジノカルボニル−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−１’ｙａ− メチルアミドＲｆ　：　０．４１　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　ｌ：９）衷凰 叢並 Ｎ−（オクタヒドロアゾシン−１−イル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）− Ｄ−Ｐｙａ−メチルアミドｍｐ　：　１６９−１７２℃ Ｒｒ　：　０．５６　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９＋１）実施例８１ Ｎ−（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−ｘチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ （Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−メチルアミド Ｒｆ　：　０．５５　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：ｌ）！恩医翌 （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル−４−メチル バレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２塩酸塩を実施例３と実質的 に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４１　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例８３ ［（２Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルカルボニ ル）メチル−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ２ 塩酸塩を実施例７４と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．２６　（ＭｅＯ）Ｉ：ＣＨＣｌ、　＝　Ｉ：９）叉旌医聾 （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）メチル−４− メチルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ＝Ｐｙａ−メチルアミド塩酸塩を実施 例３と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３８　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）下記の化合物を 実施例７４と実質的に同様にして得る。

実施例８５ ［（２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニル）メチル−４−メチルバレリルコー〇 −Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−メチルアミノ塩酸塩 Ｒｆ　：　０．４０　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　ｌ：９）実施例８６ ［（２Ｒ）−２−（オクタヒドロアゾシン−１−イルカルボニル）メチル−４− メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−メチルアミド塩酸塩Ｒｆ 　：　０．３８　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　ｌ：９）来惠皿酊 （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル）メチル−４−メチル バレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−Ｎｌ２ Ｒｆ　：　０．４１　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例８８ （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）メチル−４− メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−メチルアミドＲｆ　：　’ ０．３８　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）実施例８９ １Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０，３ｍ１）を、（２Ｒ）−２−［Ｎ−エチル− Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメチル−４−メチルバレリル−Ｄ− Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ（７２ｍｇ）のエタノール（１ｍｌ）中の 溶液に加える。室温で１０分間攪拌後、ＩＮ塩酸（０，３ｍｌ）を溶液に加え、 溶媒を減圧下で留去する。残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解し、飽和塩化 ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去す る。残留物（６４ｍｇ）を水酸化ナトリウム溶液（０，１０３ｍｍｏｌを１０　 ｍｌの水中に含む）に溶解し、凍結乾燥し、（２Ｒ）−２−［Ｎ−エチル−Ｎ− （１−エチルプロピル）カルバモイルコメチル−４−メチルバレリル−〇−Ｔｒ ｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＮａ（６６ｍｇ）を白色粉として得る。

Ｒｆ　：　０．５８　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　８：ｌ：１）下記 の化合物を実施例８９と実質的に同様にして得る。

実施例９Ｏ Ｎ−（Ｎ−ｃチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ− Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＮａＲｆ　：　０．３０　（ＣＨＣＩ、： ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　８：１：ｌ）実施例９１ Ｎ−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル）−Ｌ−Ｎ　Ｉｅ− Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＮａＲｆ　：　０．６６　（ＣＨＣＩ、： ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　８：２：Ｉ）実施例９２ Ｎ−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−ｚチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ −Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−Ｎａ Ｒｆ　：　０．３２　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　８：Ｉ：ｌ）衷旌 烈竪 Ｎ−（Ｎ−ｘチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔ　ｒ ｐ　（Ｍｅ）　−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＮａＲｆ　：　０．２６　（ＣＨＣＩ、：Ｍｅ Ｏｌｌ：ＡｃＯＨ＝　８：１：Ｉ）下記の化合物を実施例１と実質的に同様にし て得る。

実施例９４ ［（２Ｒ）−２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イルカルボニ ル）メチル−４−メチルバレリル］−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ Ｒｆ　：　０．４１　（ＣＨＣＩ、二ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ＝　１６：１；１）。

０．７２　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３　＝　ｌ：９）実施例９５ ［（２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニル）メチル−４−メチルバレリル］−Ｄ −Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ０Ｅｔ Ｒｆ　：　０．４３　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＩＩ：ＡｃＯＨ＝１６：１：１）寒 惠医匹 （２Ｒ）−２−［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメチ ル−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔｍｐ　：　 ６１−６３℃ Ｒｆ　：　０．３３　（ＭｅＯＨ：ＣｔｌＣＩ、　＝　１＋２０）実施例９７ （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイルメチル−４−メチルバ レリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ Ｒｆ　：　０．３８　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　１：２０）実施例９８ Ｎ−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−ｘチルプロピル）カルバモイルコーＬ−Ｌｅｕ −Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ Ｒｆ　：　０．４６　（ＥｔＯＡｃのみ）実施例９９ Ｎ−［Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイル］−Ｌ−Ｌｅｕ− Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔＲｆ　：　０．４４　（ＥｔＯＡＣの み）去岸！■四 Ｎ−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ 　（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔＲｆ　：　０．６３　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ ＝　９：ｌ）！組粗思 Ｎ−（３−アザビシクＣＩ［３，２，２］ノナン−３−イルカルボニル）−Ｌ− Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ０Ｅｔ Ｒｆ　：　０．６６　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：１）衷脳潰理 Ｎ−（Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−ｘチルカルバモイル）−Ｌ−Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ （Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔＲｆ：０１６２　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９ ：１）寒組引歴 Ｎ−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イルカルボニル−Ｌ−Ｎｌｅ−Ｄ− Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔＲｆ　：　０．５２　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣ ｌ、　＝　１：１０）衷組唱旦 （２Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル）メチル−４− メチル吉草酸（１７４ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、塩化オキ サリル（０，０６７ａｔ）と微量のジメチルホルムアミドを加える。室温で１時 間攪拌後、Ｈ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔ二塩酸塩（３００ｍｇ ＞とＮ−メチルモルホリン（１９７ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍｌ）中の溶液 を前記の溶液に加える。室温で３０分間攪拌後、減圧下で溶媒を留去する。残留 物を酢酸エチル（２０＋ｏｌ）に溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重 炭酸ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシ ウムで乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝　ｌ：１００溶離荊として）で精製し、（２ Ｒ）−２−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルカルバモイル Ｒｆ　：　０．４７　（ＭｅＯＨ：Ｃ：ＨＣＩ，　＝　１：２０）実施例１０５ （２Ｒ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）メチル−４−メ チルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔを実施例７と実質的に 同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３０　（ＣＨＣＩ，：ＭｅＯＨ　＝　２０：１）塞り童■匹 （２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニル）メチル−４−メチルバレリル−〇−Ｔ ｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＮａを実施例８９と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．４０　（ＣＨＣＩ，二ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ　＝　８：ｌ：ｌ）衷 割胆匹 （２Ｒ）−２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメ チル−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＮａを実施例 ８９と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．５８　（ＣＩＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨｓ８：１：１）塞１童 Ｗ四 （２Ｒ）−２−［Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）カルバモイルコメ チル−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−〇−Ｐｙａ−ＯＥｔを実施例 ７と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３６　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨｌＩ２０：１）！農！Ｗ曵 （２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イルカルボニル ）メチル−４−メチルバレリル−〇−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＮａを実 施例８９と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．５８　（ＣＩＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ−８：１：１）憲皇童 旺毀 （２Ｒ）−２−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イルカルボニル ）メチル−４−メチルバレリルートＴｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＥｔを実施 例７と実質的に同様にして得る。

Ｒｆ　：　０．３８　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ−２０：１）塞ｈｒ■■ Ｎ−（３−アザビシクｏ　［３，２，２］ノナン−３−イルカルボニル）−Ｌ− Ｌｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−メチルアミドを実施例７４と実質的 に同様にして得る。

ｍｐ　：　１４４−１５６℃ Ｒｆ　：　０．６２　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ−９：ｌ）実施例１１２ Ｎ−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌ ｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＮＨ，を実施例７４と実質的に同様に して得る。

ｓｐ　：　１２５−１３０℃ Ｒｆ　：　０．５４　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ＝　９：１）実施例１１３ Ｎ−（３−アザビシクロ［３，２，２］ノナン−３−イルカルボニル）−Ｌ−Ｌ ｅｕ−Ｄ−Ｔｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＮａを実施例８９と実質的に同様に して得る。

Ｒｆ　：　０．３５　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ宵８：１：１）！組徂 旦 （２Ｒ）−２−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルカルバモイル）メチル−４−メ チルバレリルートＴｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ＯＮａを実施例８９と実質的に 同様にして得る。

Ｒｆ：０１５０　（ＣＨＣＩ、：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ８：１：１）下記の化合物 を実施例６５と実質的に同様にして得る。

塞り童匡胆 （２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔ ｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）塞創粗凹 （２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔ ｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド塩酸塩 Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　−１：１０）下記の化合物を実 施例７４と実質的に同様にして得る。

実施例１１７ （２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチルバレリル−〇−Ｔ ｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ５”　１：１０）大組４凹 （２Ｒ）−２−（ピペリジノカルボニルメチル）−４−メチルバレリル−Ｄ−Ｔ ｒｐ（Ｍｅ）−Ｄ−Ｐｙａ−ピロリジンアミド塩酸塩 Ｒｆ　：　０．４３　（ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、　＝　１：１０）国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式 ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）［式中、Ｒ３は水素または低級アル キル基、Ｒ４はピリジル（低級）アルキル基；およびＲ１はＣ３−Ｃ８アルキレ ンアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ア リールアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ基ま たはＣ５−Ｃ１０ピシクロアルキレンアミノ基、Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はＣ３−Ｃ８アルキレンアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、 モルホリノ基、チオモルホリノ基、Ｎ′，Ｎ′−ジ（低級）アルキルヒドラジノ 基、モルホリノアミノ基、低級アルキルピペラジニルアミノ基、低級アルコキシ （低級）アルキルアミノ基、モルホリノ（低級）アルキルアミノ基、オキソで置 換されていてもよいＣ３−Ｃ８アルキレンアミノ（低級）アルキルアミノ基また はピリジル（低級）アルキルアミノ基、および Ａは低級アルキレン基；または Ｒ１はピペリジン−１−イル基、低級アルキルピベリジン−１−イル基、オクタ ヒドロアゾシン−１−イル基、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テト ラヒドロキノリン−１−イル基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、Ｎ−低 級アルキル−Ｎ−アリールアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ８シクロ アルキルアミノ基またはＣ５−Ｃ１０ピシクロアルキレンアミノ基、 Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はアミノ基または低級アルキルアミノ基、およびＡは低級アルキレン基；ま たは Ｒ１はピペリジン−１−イル基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ，Ｎ− ジ（低級）アルキルアミノ基またはＣ５−Ｃ１０ピシクロアルキレンアミノ基、 Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はアミノ基、低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基 、Ｃ３−Ｃ８アルキレンァミノ基またはモルホリノ基、およびＡは−ＮＨ−；ま たは Ｒ１はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はイソブチル基、 Ｒ５はエチルアミノ基、および Ａはメチレン基；または Ｒ１はＮ−［１−（ジメチルカルバモイル）−２，２−ジメチルプロピル］アミ ノ基，Ｒ２はイソブチル基、 Ｒ５はアミノ基、および Ａは−ＮＨ−；または Ｒ１はＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、１，２，３，４−テトラヒドロキ ノリン−１−イル基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アリールアミノ基またはＮ−低級 アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ基、 Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣＯ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡは低 級アルキレン基；または Ｒ１はＣ５−Ｃ１０ピシクロアルキレンアミノ基、Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣＯ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡは低 級アルキレン基または−ＮＨ−；またはＲ１はＮ−エチル−Ｎ−（１−エチルプ ロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ− ネオペンチルアミノ基またはＮ−（１−エチルプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ 基、 Ｒ２はイソブチル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣＯ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡは− ＮＨ−；または Ｒ１はピペリジン−１−イル基、 Ｒ２はイソブチル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣＯ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡはメ チレン基；または Ｒ１はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はプロピのル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣＯ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡは− ＮＨ−； をそれぞれ意味する。］で表わされる化合物または医薬として許容されるそれら の塩。 ２．Ｒ３がメチル基、 Ｒ４が２−ピリジルメチル基である請求項１に記載の化合物。 ３．式 ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ′）［式中、Ｒ２はイソブチル基、Ｒ ５はピロリジン−１−イル基、Ａはメチレン基、およびＲ１はピペリジノ基、ヘ キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基 、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルァミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルア ミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ −（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザピシクロ［３．２．２］ノナン− ３−イル基またはＮ−ネオベンチル−Ｎ−エチルアミノ基；または Ｒ１はイソブチル基、Ｒ５はピロリジン−１−イル基、Ａは−ＮＨ−、およびＲ １はピペリジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソ プロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ− ェチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザピシクロ［３．２．２ ］ノナン−３−イル基またはＮ−ネオペンチル−Ｎ−エチルアミノ基；または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はジメチルアミノ基、Ａはメチレン基、およびＲ１は ピペリジノ基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、オクタヒドロアゾ シン−１−イル基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−ソチル−Ｎ−シク ロヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル− Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザピシクロ［３．２．２］ノナン −３−イル基、Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−エチルアミノ基またはＮ−メチル−Ｎ− （ｏ−トリル）アミノ基；またはＲ２はイソブチル基、Ｒ５はジメチルアミノ基 、Ａは−ＮＨ−、およびＲ１はピペリジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル 基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチル プロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３− アザピシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル基またはＮ−ネオペンチル−Ｎ− エチルアミ基；または Ｒ１はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５ はエチルアミノ基、およびＡはメチレン基；または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はモルホリノ基、Ａはメチレン基、およびＲ１はピペ リジノ基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、オクタヒドロアゾシン −１−イル基またはＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルァミノ基；またはＲ２はイ ソブチル基、Ｒ５はモルホリノ基、Ａは−ＮＨ−、およびＲ１はピペリジノ基、 オクタヒドロアゾシン−１−イル基またはＮ−エチル−Ｎ−（１−ジメチルプロ ピル）アミノ基；または Ｒ１はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はイソブチル基、Ａは メチレン基、およびＲ５はチオモルホリノ基、ピペリジノ基、Ｎ′，Ｎ′−ジメ チルヒドラジノ基、モルホリノアミノ基、４−メチルビべラジン−１−イルアミ ノ基、エチルアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、２−モルホリノエチルア ミノ基、３−（２−オキソピゴリジン−１−イル）−プロピルアミノ基、２−ピ ペリジノェチルアミノ基または２−（ピリジン−２−イル）−エチルアミノ基； または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はアミノ基、Ａはメチレン基、およびＲ１はピペリジ ノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、ジプロピルアミノ基、Ｎ−メチル− Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソ プロピルアミ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−プロ ピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザピシクロ［３．２．２］ ノナン−３−イル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ −シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、１，２，３， ４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、４−メチルビペリジノ基またはインド リン−１−イル基；または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はアミノ基、Ａは−ＮＨ−、およびＲ１はピペリジノ 基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピ ル）アミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチ ル−Ｎ−ネオペンチルアミノ基、（１−ジメチルカルバモイル−２，２−ジメチ ルプロピル）アミノ基または３−アザピシクロ〔３．２．２］ノナン−３−イル 基； Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はメチルアミノ基、Ａは−ＮＨ−、およびＲ１はピペ リジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ネオペンチル アミの基または３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル基；またはＲ ２はイソブチル基、Ｒ５はメチルアミノ基、Ａはメチレン基、およびＲ１はピペ リジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基またはＮ−メチル−Ｎ−シクロヘ キシルアミノ基； Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はヒドロキシ基、Ａはメチレン基、およびＲ１はピペ リジノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１− エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基 または３−アザピシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル基；または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はヒドロキシ基、Ａは−ＮＨ−、およびＲ１はＮ−エ チル−ルイソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ア ミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基または３−アザピシ クロ［３．２．２］ノナン−３−イル基；またはＲ１はヘキサヒドロ−１Ｈ−ア ゼピン−１−イル基、Ｒ２はプロピル基、Ｒ５はヒドロキシ基、およびＡは−Ｎ Ｈ−；または Ｒ２はイソブチル基、Ｒ５はエトキシ基、Ａはメチレン基、およびＲ１はピペリ ジノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１− エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基 、３−アザピシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル基または１，２，３，４− テトラヒドロキノリン−１−イル基；またはＲ２はイソブチル基、Ｒ５はエトキ 基、Ａは−ＮＨ−、およびＲ１はＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ− プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチ ルプロピル）アミノ基、３−アザピシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル基ま はＨ−ネオペンチル−Ｎ−エチルアミノ基；または Ｒ１はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はプロピル基、Ｒ５は エトキシ基およびＡは−ＮＨ−、 をそれぞれ意味する。］で表わされる請求項２に記載の化合物。 ４．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がピロリジン−１−イル基、Ａがメチレン基、お よびＲ１がピペリジノ基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、オクタ ヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ− エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル ）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザビシ クロ［３．２．２］ノナン−３−イル基またはＮ−ネオペンチル−Ｎ−エチルア ミノ基である請求項３に記載の化合物。 ５．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がピロリジン−１−イル基、Ａが−ＮＨ−、およ びＲ１がピペリジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ−エチル−Ｎ− イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、 Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザビシクロ［３．２ ．２］ノナン−３−イル基またはＮ−ネオペンチル−Ｎ−エチルアミノ基である 請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がジメチルアミの基、Ａがメチレン基、およびＲ １がピペリジノ基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−トイル基、オクタヒド ロアゾシン−１−イル基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ −シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロ ピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザピシクロ［３．２．２］ ノナン−３−イル基、Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−エチルアミノ基またはＮ−メチル −Ｎ−（０−トリル）アミノ基であるら請求項５に記載の化合物。 ７．Ｒ２がイソブチル基。Ｒ５がジメチルアミノ基、Ａが−ＮＨ−、およびＲ１ がピペリジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプ ロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エ チル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザピシクロ［３．２．２］ ノナン−３−イル基またはＮ−ネオペンチル−Ｎ−エチルアミノ基である請求項 ６に記載の化合物。 ８．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がエチルアミノ基、Ａが−ＮＨ−、およびＲ１が ピペリジノ基またはオクタヒドロアゾシン−１−イル基である請求項７に記載の 化合物。 ９．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がモルホリノ基、Ａがメチレン基、およびＲ１が ピペリジノ基、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、オクタヒドロアゾ シン−１−イル基またはＮ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基である請求項 ９に記載の化合物。 １０．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がモルホリノ基、Ａが−ＮＨ−、およびＲ１が ピペリジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基またはＮ−エチル−Ｎ−（１ −エチルプロピル）アミノ基である請求項１０に記載の化合物。 １１．Ｒ１がヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２がイソブチル基 、Ａがメチレン基、およびＲ５がチオモルホリノ基、ピペリジノ基、Ｎ′，Ｎ′ −ジメチルヒドラジノ基、モルホリノアミノ基、４−メチルビペラジン−１−イ ルアミノ基、エチルアミノ基、２−メトキシエチルアミノ基、２−モルホリノエ チルアミノ基、３−（２−オキソピロリジン−１−イル）−プロピルアミノ基、 ２−ピペリジノエチルァミノ基または２−（ピリジン−２−イル）−エチルアミ ノ基である請求項１１に記載の化合物。 １２．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がアミノ基、Ａがメチレン基、およびＲ１がピ ペリジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、ジプロピルァミノ基、Ｎ−メ チル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ −イソプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、 Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザピシクロ［３． ２．２］ノナン−３−イル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ネオペンチルアミン基、Ｎ−メ チル−Ｎ−シクロヘキシルァミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ基、１， ２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、４−メチルビペリジノ基また はインドリン−１−イル基である請求項１２に記載の化合物。 １３．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がアミノ基、Ａが−ＮＨ−、およびＲ１がピペ リジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチル プロピル）アミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ −エチル−Ｎ−ネオペンチルアミノ基、（１−ジメチルカルバモイル−２，２− ジメチルプロピル）アミノ基または３−アザピシクロ［３．２．２］ノナン−３ −イル基である請求項１３に記載の化合物。 １４．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がメチルアミノ基、Ａが−ＮＨ−、およびＲ１ がピペリジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ−エチル−Ｎ−ネオペ ンチルアミノ基または３−アザビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル基であ る請求項１４に記載の化合物。 １５．Ｒ１がイソブチル基、Ｒ５がメチルアミノ基、Ａがメチレン基、およびＲ １がピペリジノ基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基またはＮ−メチル−Ｎ− シクロヘキシルアミノ基である請求項１５に記載の化合物。 １６．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がヒドロキシ基、Ａがメチレン基、およびＲ１ がピペリジノ基：Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ− （１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ア ミノ基または３−アザピシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル基である請求項 １６に記載の化合物。 １７．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がヒドロキシ基、Ａが−ＮＨ−、およびＲ１が Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロ ピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基または３− アザピシクロ［３．２．２］−ノナン−３−イル基である請求項１７に記載の化 合物。 １８．Ｒ１がヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２がプロピル基、 Ｒ５がヒドロキシ基およびＡが−ＮＨ−である請求項１８に記載の化合物。 １９．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がエトキシ基、Ａがメチレン基、およびＲ１が ピペリジノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−フ ェニルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ− （１−エチルプロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）ア ミノ基、３−アザピシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル基または１，２，３ ，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基である請求項１９に記載の化合物。 ２０．Ｒ２がイソブチル基、Ｒ５がエトキシ基、Ａが−ＮＨ−、およびＲ１がＮ −エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−プロピル−Ｎ−（１−エチルプロピ ル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−エチルプロピル）アミノ基、３−アザピ シクロ［３．２．２］ノナン−３−イル基またはＮ−ネオペンチル−Ｎ−エチル アミノ基である請求項２０に記載の化合物。 ２１．Ｒ１がヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２がプロピル基、 Ｒ５がエトキシ基およびＡが−ＮＨ−である請求項２１に記載の化合物。 ２３．式 ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）［式中、Ｒ３は水素または低級アル キル基、Ｒ４はピリジル（低級）アルキル基；およびＲ１はＣ３−Ｃ８アルキレ ンアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−ア リールアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ基ま たはＣ５−Ｃ１０ビシクロアルキレンアミノ基、Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はＣ３−Ｃ８アルキレンアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、 モルホリノ基、チオモルホリノ基、Ｎ′，Ｎ′−ジ（低級）アルキルヒドラジノ 基、モルホリノアミノ基、低級アルキルピペラジニルアミノ基、低級アルコキシ （低級）アルキルアミノ基、モルホリノ（低級）アルキルアミノ基、オキソで置 換されていてもよいＣ３−Ｃ８アルキレンアミノ（低級）アルキルアミノ基また はピリジル（低級）アルキルアミノ基、Ａは低級アルキレン基；または Ｒ１はピペリジン−１−イル基、低級アルキルピペリジン−１−イル基、オクタ ヒドロアゾシン−１−イル基、インドリン−１−イル基、１，２，３，４−テト ラヒドロキノリン−１−イル基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、Ｎ−低 級アルキルＮ−アリールアミソ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ８シクロア ルキルアミノ基またはＣ５−Ｃ１０ピシクロアルキレンアミノ基、 Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はアミノ基または低級アルキルアミノ基、およびＡは低級アルキレン基；ま たは Ｒ１はピペリジン−１−イル基、オクタヒドロアゾシン−１−イル基、Ｎ，Ｎ− ジ（低級）アルキルアミノ基またはＣ５−Ｃ１０ピシクロァルキレンアミノ基、 Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はアミノ基、低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基 、Ｃ３−Ｃ８アルキレンアミノ基またはモルホリノ基、およびＡは−ＮＨ−；ま たは Ｒ１はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はイソブチル基、 Ｒ５はエチルアミノ基、および Ａはメチレン基；または Ｒ１はＮ−［１−（ジメチルカルバモイル）−２，２−ジメチルプロピル］アミ ノ基、Ｒ２はイソブチル基、 Ｒ５はアミノ基、および Ａは−ＮＨ−；または Ｒ１はＮ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、１，２，３，４−テトラヒドロキ ノリン−１−イル基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−アリールアミノ基またはＮ−低級 アルキル−Ｎ−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルアミノ基、 Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣＯ−Ｒ５は保護きれたカルボキシ基、およびＡは低 級アルキレン基；または Ｒ１はＣ５−Ｃ１０ピシクロァルキレンアミノ基、Ｒ２は低級アルキル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣＯ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡは低 級アルキレン基または−ＮＨ−；またはＲ１はＮ−エチル−Ｎ−（１−エチルプ ロピル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ− ネオペンチルアミノ基またはＮ−（１−エチルプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ 基、 Ｒ２はイソブチル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣＯ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡは− ＮＨ−；または Ｒ１はピペリジン−１−イル基、 Ｒ２はイソブチル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣＯ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡはメ チレン基；または Ｒ１はヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、Ｒ２はプロピル基、 Ｒ５はヒドロキシ基またはＣＯ−Ｒ５は保護されたカルボキシ基、およびＡは− ＮＨ−； をそれぞれ意味する。］で表わされる化合物またはそれらの塩の製造法であって 、（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡは、そ れそれ前記定義の通りである。）で表わされる化合物またはカルボキシ基におけ るその反応性誘導体またはそれらの塩を、式▲数式、化学式、表等があります▼ （ＩＩＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ前記定義の通りである。 ）で表わざれる化合物またはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの 塩と反応させて、式▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは、それぞれ前記定義の通りである。）で表わさ れる化合物またはその塩を得るか、 （ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およ びＡは、それぞれ前記定義の通りである。）で表わされる化合物またはカルボキ シ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を、式Ｒ１−Ｈ（ＩＶ） （式中、Ｒ：は前記定義の通りである。）で表わされる化合物またはアミノ基ま たはイミノ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩と反応させて、式▲数 式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５お よびＡは、それぞれ前記定義の通りである。）で表わされる化合物またはその塩 を得るか、 （ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ａ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ およびＡは、それぞれ前記定義の通りであり、ＣＯ−Ｒ５■は保護されたカルボ キシ基である。）で表わされる化合物またはその塩を、カルボキシ保護基の脱離 反応に付して、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｂ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ およびＡは、それぞれ前記定義の通りである。）で表わされる化合物またはその 塩を得るか、 （ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｃ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ およびＡは、それぞれ前記定義の通りであり、ＣＯ−Ｒ５ｂはカルボキシ基また は保護されたカルボキシ基である。）で表わされる化合物またはその塩を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＩＩ）（式中、Ｒ５ｃは、Ｃ３−Ｃ８ア ルキレンァミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノ基、モルホリノ基、チオ モルホリノ基、Ｎ′Ｎ−ジ（低級）アルキルヒドラジノ基、モルホリノアミノ基 、低級アルキルピペラジニルァミノ基、低級アルコキシ（低級）アルキルアミノ 基、モルホリノ（低級）アルキルアミノ基、オキソで置換されていてもよいＣ３ −Ｃ８アルキレンアミノ（低級）アルキルアミノ基またはピリジル（低級）アル キルアミノ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基である。）で表わされる化 合物と反応させて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ−ｄ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ ｃおよびＡは、それぞれ前記定義の通りである。）で表わされる化合物またはそ の塩を得ることを特徴とする製造法。 ３．請求項１に記載の化合物または医薬として許容しうるその塩と、医薬として 許容しうる担体または賦形剤とを含有する医薬組成物。 ２４．請求項１に記載の化合物または医薬として許容しうるその塩を、医薬とし て許容しうる担体または賦形剤と混合することからなる医薬組成物の製造方法。 ２５．請求項１に記載の化合物または医薬として許容しうるその塩の医薬として の用途。 ２６．請求項１に記載の化合物または医薬として許容しうるその塩のエンドセリ ン拮抗薬としての用途。 ２７．請求項１に記載の化合物または医薬として許容しうるその塩の、エンドセ リン介在疾患を治療するための医薬の製造への利用。 ２８．請求項１に記載の化合物または医薬として許容しうるその塩をヒトまたは 動物に投与することからなるエンドセリン介在疾患の治療方法。