NO325605B1 - 1-aryl-2-acylaminoetanforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene. - Google Patents

1-aryl-2-acylaminoetanforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene. Download PDF

Info

Publication number
NO325605B1
NO325605B1 NO19973857A NO973857A NO325605B1 NO 325605 B1 NO325605 B1 NO 325605B1 NO 19973857 A NO19973857 A NO 19973857A NO 973857 A NO973857 A NO 973857A NO 325605 B1 NO325605 B1 NO 325605B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
amino
acid
amide
benzoyl
Prior art date
Application number
NO19973857A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973857L (no
NO973857D0 (no
Inventor
Andreas Von Sprecher
Silvio Ofner
Walter Schilling
Marc Gerspacher
Siem Jacob Veenstra
Robert Mah
Silvio Roggo
Claudia Betschart
Yves Auberson
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO973857D0 publication Critical patent/NO973857D0/no
Publication of NO973857L publication Critical patent/NO973857L/no
Publication of NO325605B1 publication Critical patent/NO325605B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel I
hvor
Ri er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen- eller halo(Cl-C7)alkylgrupper; R2 er et hydrogenatom eller (Cl-C7)alkyl; R3 er hydrogen eller fenyl; R4 er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen- eller halo(Cl-C7)alkylgrupper, eller R4 kan være indol eventuelt substituert med (Cl-C7)alkyl;
X er C1-C7 alkylen, C2-C7 alkenylen eller C4-C7 alkandienylen;
Am ér en gruppe NR5R6, hvor R5 er H og R6 er valgt fra (Cl-C7)alkyl substituert med fenyl eller naftyl som igjen eventuelt er substituert med (Cl-C7)alkoksy; eller R6 er (Cl-C7)alkyl substituert med pyridyl, karbamoyl eller di(Cl-C7)alkylamino; eller R<s er (C3-C8)cykloalkyl; eller Åm er en gruppe valgt fra D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl, 1,3,4,5-tetrahydrobenzazepin-2-on-3-yl og 4-fenylsulfinylmetyl-4-metoksy-piperidino.
og salter derav, fremgangsmåte for fremstilling av disse forbindelsene, farmasøytiske sammensetninger omfattende disse forbindelsene og forbindelsene for bruk i en terapeutisk behandling av den humane eller animalske kropp eller i fremstillingen av farmasøytiske sammensetninger.
De generelle termer benyttet ovenfor og nedenfor har fortrinnsvis de følgende betydninger innen rammen av foreliggende søknad: C1-C7 alkyl er f. eks. n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl eller n-heptyl, foretrukket etyl eller metyl.
Halogen er eksempelvis klor, brom og fluor, men kan også være jod.
Karbamoyl er -CONH2. Okso er en gruppe =0.
Ci-C7 alkylen er f.eks. forgrenet C1-C7 alkylen, f.eks. 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 1,4-butylen, men kan også være forgrenet, f.eks. 1,1-etylen, 1,2-propylen eller 1,2- eller 1,3-butylen. Ci-C7 alkylen er spesielt 1,2-etylen, 1,3-propylen eller 1,2-propylen.
C2-C7 alkenylen er f.eks. uforgrenet C2-C7 alkenylen, f.eks. 1,2-etenylen, 1,3-propenylen eller 1,4-butenylen, men kan også være forgrenet, f.eks. 1,2-propenylen eller 1,3-butenylen. C2-C7 alkenylen er spesielt 1,2-etenylen eller 1,2-propenylen og spesielt 1,2-etenylen.
Cykloalkyl inneholder fra 3 til 8, fortrinnsvis fra 3 til 7 ringkarbonatomer og er f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl. "C5-C7 cykloalkyl, C3-C8 cykloalkyl" etc. betyr et cykloalkylradikal som har det angitte antallet ringkarbonatomer.
Salter av forbindelser med formel I er spesielt farmasøytisk akseptable salter. Forbindelser med formel I som har en basisk gruppe, f.eks. amino, kan f.eks. danne syreaddisjonssalter med passende mineralsyrer, slik som hydrohalogenidsyre, svovelsyre eller fosforsyre, f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater, hydrogensulfater eller fosfater; salter med passende alifatiske eller aromatiske sulfonsyrer eller N-substituerte sulfamidsyrer, f.eks. metansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater eller N-cykloheksylsulfamater (cyklamater); eller salter med sterke organiske karbocykliske syrer, slik som laverealkankarboksylsyrer eller umettede eller mettede hydroksylerte alifatiske dikarboksylsyrer, f.eks. acetater, oksalater, malonater, maleinater, fumarater, maleater, tartrater eller citrater.
Hvor forbindelsene med formel I inneholder en syregruppe, er tilsvarende salter med baser også mulig, f.eks. tilsvarende alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter, f.eks. natrium-, kalium- eller magnesiumsalter, farmasøytisk akseptable overgangsmetallsalter, slik som sink- eller kobbersalter, eller salter med ammoniakk eller organiske aminer slik som cykliske aminer, slik som mono-, di- eller trilaverealkylaminer, slik som hydroksy-laverealkylaminer, f.eks. di- eller tri-hydroksy-laverealkylaminer, hydroksy-laverealkyl-laverealkylaminer eller polyhydroksy-lavérealkylaminer. Cykliske aminer er f.eks. morfolin, tiomorfolin, piperidin eller pyrrolidin. I betraktning som mono-laverealkylaminer kommer f.eks. etylaminer og tert-butylaminer; som di-laverealkylaminer, f.eks. dietylamin og diisopropylamin; og som tri-laverealkylaminer, f.eks. trimetylamin og trietylamin. Tilsvarende hydroksy-laverealkylaminer er, f.eks., mono-, di- og tri-etanolamin; og hydroksy-laverealkyl-laverealkylaminer er f.eks. N,N-dimetylamino- og N,N-dietylamino-etanol. Forbindelser med formel I som har en syregruppe, f.eks. karboksy og en basisk gruppe, f.eks. amino, kan eksempelvis være tilstede i form av indre salter, dvs. i zwitterionisk form eller en del av molekylet kan være i form at et indre salt og den andre del kan være i form av et normalt salt. Også inkludert er salter som ikke passer for farmasøytisk anvendelse da de eksempelvis benyttes ved isolering og rensing av frie forbindelser I og de farmasøytisk akseptable salter derav.
Forbindelsene med formel I, inkludert deres farmasøytisk akseptable salter som også er inkludert nedenfor, har verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt virker de som neurokinin-1 antagonister (NK 1 antagonister) og er derfor i stand til å forhindre sykdomssymptomer som er forårsaket blant annet av sekresjonen av substans P og neurdkinin A [= NKA].
Respirasjonskanalen er utstyrt med sensoriske nerver som inneholder et antall neuropeptider, spesielt tachykininer og CGRP (= kalcitonin gen-relatert peptid). Aktiveringen av de sensoriske nervene resulterer i en lokal frigiving av neuropeptider på innsiden av lungene. Mer spesielt blir substans P og neurokinin A utskilt, noe som utløser en akutt inflammatorisk reaksjon kalt neurogenisk inflammasjon. Denne inflammasjonsreaksjonen fortsetter hovedsakelig via NK1 reseptoraktivering og omfatter spesielt vasodilatering, mikrovaskulær lekkasje, rekruttering av inflammatoriske leukocytter og omfattende sekresjon av mucus, og også bronchokonstriksjon [hovedsakelig via aktivering av neurokinin 2 reseptor (NK2 reseptor)]. Disse tachykinineffektene er typiske trekk ved astma.
Den farmakologiske virkningen til forbindelsen med formel I er spesielt basert på antagoniseringen av NK1 reseptoren og for noen forbindelser med formel I i tillegg også antagoniseringen av NK2 reseptoren. Forbindelsen med formel I er derfor i stand til å hemme neurogen inflammasjon og tachykinin-indusert bronchokonstriksjon.
De fordelaktige effektene av forbindelsen med formel I kan demonstreres med forskjellig in vitro og in vivo testmetoder. For eksempel hemmer de in vitro [beta-Ala8]NKA(4-10)-indusert Ca 2+ innstrømming i ovarieceller fra transfekterte kinesiske hamstere som uttrykker rekombinante humane neurokinin 2 reseptorer, med IC50 verdier omkring 1 fom. I tillegg er de f.eks. effektive in vivo i NK1 bronchospasmetesten i marsvin med ED50 verdier på omkring 0,05 -1 mg/kg p.o., hvor testforbindelsene tilføres 2,4 eller 24 timer før intravenøs administrering av 3,0 fxg/kg av [Sar9, Met(02)l 1]-substans P [= SarSP]. Utfordringen ved SarSP induserer en økning i intratrakealt trykk i marsvin. Videre er noen av forbindelsene med formel I effektive også i in vivo NK2 bronchospasmetesten i marsvin med ED50 verdier på omkring 1 mg/kg p.o. I dette tilfelle blir økningen av intratrakealt trykk indusert ved intravenøs administrering av 0,8 ug/kg [beta-Ala8]NKA(4-10), og testforbindelsene blir administrert f.eks. 2 timer før utfordringen.
Forbindelsene med formel I er spesielt effektive som antagonister for NK1 reseptorer. Deres virkning på denne klassen av reseptorer, deres virkning på relaterte reseptorsystemer, f.eks. NK2 og andre virkninger som ikke er assosiert med NK reseptorene, gjør forbindelsene med formel I terapeutisk nyttige ved profylakse, behandling eller diagnose av et antall sykdommer, f.eks. sykdommer i den øvre og nedre respirasjonskanalen, f.eks. bronkial astma, allergisk astma, ikke allergisk astma, allergisk hypersensitivitet og hyper-sekresjonstilstander, slik som kronisk bronkitisk og cystisk fibrose; pulmonar fibrose av forskjellige etiologier; sykdommer i den pulmonare og bronkiale sirkulasjon slik som pumonart høyt blodtrykk, angiogenese, metastase; sykdommer i gastrointestinalkanalen, slik som Crohns sykdom, Hirsprungs sykdom, diaré, malabsorpsjonstilstander, inflammatoriske tilstander; i affektive, traumatiske eller inflammatoriske forstyrrelser i sentrale og perifere nervesystem, slik som depresjon, angsttilstander, migrene og andre former for kranial smerte, slag, emesis; sykdommer i blodkar, slik som de kraniale kar; sykdommer som er relatert til mikrosirkulasjon i forskjellige vev, slik som hud og øyne; sykdommer i immunsystemet og i det retikulohistiocytære system, slik som milten og lymfevev; smerte og andre forstyrrelser i hvilke virkningen av neurokininer, tachykininer eller andre beslektede forbindelser er involvert i patogenesen, patologien og etiologien.
Som allerede nevnt virker forbindelsen med formel I også som antagonister for substans P. Substans P spiller en viktig rolle i forskjellige forstyrrelser, f.eks. i tilstander ved smerte, i migrene og ved visse forstyrrelser i sentralnervesystemet, slik som i angsttilstander, emesis, schizofreni og depresjon og i visse motoriske forstyrrelser slik som i Parkinsons sykdom, og også i inflammatoriske sykdommer slik som reumatoid athritis, iritis og conjunctivitis, i sykdommer i respiratoriske organer, slik som astma og kronisk bronkitt, i forstyrrelser i det gastrointestinale systemet slik som ulcerativ colitis og Crohns sykdom, og ved hypertensjon.
Den substans-P-antagoniserende effekten kan demonstreres for eksempel som følger: in vitro, for eksempel, blir bindingen av 3H-substans P til bovin retina i radioreseptoranalysen ifølge H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, hemmet med IC5o verdier fra omkring 1 nM.
En forandring i oppførsel er resultatet i ørkenrotter ved i.c.v. administrasjon av substans P metylester. Denne effekten kan bli hemmet in vivo etter peroral administrasjon av forbindelser med formel I. Den benyttede testmetoden er prosedyren ifølge A. Vassout et al., som ble representert ved "Substance P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology" kongress i Worchester, Mass., 1990. I denne prosedyren blir ED50 verdier på omkring 1-5 mg/kg p.o. oppnådd, hvilket antyder muligheten av anvendelse av forbindelsen med formel I i behandling av sykdommer i det sentrale nervesystemet.
Oppfinnelsen angår meget spesielt forbindelser med formel I hvor:
Ri er fenyl som er usubstituert eller substituert med halo Ci-C7-alkyl;
R2 er Ci-C7-alkyl;
R3 er hydrogen;
R4 er fenyl som er usubstituert eller substituert med halo eller R4 er indolyl som er usubstituert eller substituert med Ci-C7-alkyl;
X er-CH=CH-, -CH2-, (CH2)2- eller -(CH2)3-; og
Am er D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl, l,3,4,5-tetrahydrobenzazepin-2-on-3-yl eller 4-fenylsulfinylmetyl-4-metoksy-piperidino.
Foreliggende oppfinnelse angår spesielt forbindelser med formel I, hvor
Ri er 3,5-bistrifluormetylfenyl;
R2 er metyl;
R3 er hydrogen;
R4 er fenyl substituert med halo;
X er CH=CH-; og
Am er D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl.
Foreliggende oppfinnelse angår mer spesielt forbindelser med formel I valgt fra gruppen som består av: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluom (3-metoksy-benzyl)-arnid,
3- [N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-4-(lH-indol-3 cykloheksyl-N-isopropyl-amid,
4- [^'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfe^
[2-(2-pyridyl)-etyl]-arnid,
4- [N' -metyl-N' -(3,5-bistrifluonnetyl-benzoyl)-amino]-5 -(1 -metyl-indol-3 -yl)-pentansyre N-(l-naftylmetyl)-amid,
4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pen^
(D,L-epsilon-kaprolaktam-3 -yl)-amid,
4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyty^ ensyre N-cykloheksyl-amid,
4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-ammo]-5-(naft-2-yl^ cykloheksyl-amid,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved
(A) N-acylering av en forbindelse med formel II
med eri karboksylsyre Ri-C(=0)-OH, eller med et reaktivt derivat derav, eller
(B) kondensering av en karboksylsyre med formel HI
eller et reaktivt derivat derav, med ammoniakk eller med et mono- eller di-substituert amin, eller
(C) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er C2-C7 alkylen eller C4-C7 alkanedienylen, som et siste trinn, dannet dobbéltbinding eller en av
dobbeltbindingene ved hjelp av en Wittig reaksjon eller en variant derav, f.eks. Wittig-Horner;
og, hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønskelig omdanning av et resulterende salt til en fri
forbindelse eller til et annet salt og/eller hvis ønskelig, omdanning av en resulterende fri forbindelse med formel I som er salter med egenskaper, til et salt og/eller hvis ønskelig, separering av en ønskelig blanding av stereoisomerer, distereomeref eller enantiomerer i de individuelle stereoisomerer, diastereoisomerer eller enantiomerer.
I den følgende mer detaljerte beskrivelsen av prosessene, er symbolene R1-R4, X og Am hver definert som for formel I hvis ikke annet er indikert.
Prosess ( A):
Reaksjonen ifølge prosess (A) tilsvarer N-acyleringen kjent per se av primære og sekundære aminer, dvs. dannelsen av (hetero)aryl-karboksylsyreamider fra de korresponderende karboksylsyrer eller derivater derav, og primære og sekundære aminer. En av de tallrike mulige fremgangsmåtene som kan nevnes, er acylering av en forbindelse med formel II med et karboksylsyreklorid Rj-COCl, f.eks. i nærvær av trietylamin og 4-dimetylaminopyridin (DMAP).
En forbindelse med formel II hvor X er C2-C7 alkylen blir eksempelvis fremstilt som følger: det benyttede startmaterialet er en forbindelse med formel IV
hvor BOC er den aminobeskyttende gruppen tert-butyloksykarbonyl(-COO-tert-butyl), alk' er en direkte binding eller C1-C5 alkylen og Alk er C1-C7 alkyl. Først, blir dobbeltbindingen hydrogenert, så blir alkylesteren hydrolysert for å danne karboksylsyren og så blir radikalet -N(-R6)-R5 introdusert ved reaksjon med et amin NHRsRg [dannelse av -C(=0)-N(-R6)-R5] og til sist blir den beskyttende gruppen -BOC fjernet. En forbindelse med formel IV kan eksempelvis bli fremstilt ved å anvende som startmateriale et alfa-aminosyrederivat med formel V (for eksempel R3=H, R4= fenyl; fenylalanin), beskyttelse av den fri aminogruppen ved en beskyttende gruppe "Pr" [for eksempel BOC ved reaksjon med (BOC)20], eventuelt innføring av gruppen R2, f.eks. ved N-alkylering og forestring av karboksylsyreradikalen (fortrinnsvis for å danne en laverealkylester, spesielt metylesteren). Hvis ønskelig, kan innføringen av gruppen R2 og forestringen av karboksylsyreradikalet bli utført i et trinn, for eksempel med metylenklorid og Ag20 i DMF. Karboksylsyreesteren blir redusert til det tilsvarende aldehyd Va
(for eksempel med diisobutylaluminiumhydrid i toluen ved -78°C) og til sist reagert for å danne en forbindelse med formel IV i en Wittig-Horner reaksjon. Dette kan eksempelvis bli utført ved reaksjon med en fosfonoalkansyre trialkylester med formelen (AlkO)2P(=0)-alk'-COOAlk.
En forbindelse med formel II hvor X er Ci alkylen (=-CH2-) blir fremstilt f.eks. som følge av: ved anvendelse av en forbindelse med formel VI (se nedenfor) som startmateriale, blir alkylesteren hydrolysert for å danne karboksylsyren og radikalet -N(-Rg)-R5 blir introdusert ved reaksjon med et amin HNRsRg [dannelse av -C(=0)-N(-Rg)-R5].
En forbindelse med formel II hvor X er C2-C7 alkenylen blir eksempelvis fremstilt som følger: Ved anvendelse av en forbindelse med formel IV som startmateriale blir alkylesteren hydrolysert for å danne karboksylsyren og radikalet -N(-R6)-R5 innføres ved reaksjon med et amin HNR5R6 [dannelse av -C(=0)-N(-R6)-R5] og til sist ble den beskyttende gruppen -BOC fjernet.
Prosess CS ) :
Reaksjonen ifølge prosess (B) tilsvarer dannelsen som er kjent per se av karboksylsyreamider fra de tilsvarende karboksylsyrer, eller derivater derav, og ammoniakk eller primære og sekundære aminer. Av det store antallet mulige metoder kan de følgende nevnes: (1) reaksjonen av en karboksylsyre med formel HI med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin HNR5Rg, f.eks. i nærvær av N-etyl-N'-(3-dimetylaminoproopyl)-karbodiimid hydroklorid (EDC) og 4-dimetylaminopyridin (DMAP); (2) reaksjonen av en karboksylsyre med formel III først med N-hydroksysuccinimid og N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid hydroklorid i nærvær av DMAP for å danne den tilsvarende N-hydroksysuccinimidesteren og så med det tilsvarende amin HNRsR^; (3) reaksjon av en karboksylsyre med formel III med et amin HNR5R6, spesielt et anilin, i nærvær av 1-propanfosfonsyreanhydrid.
En forbindelse med formel III hvor X er C2-C7 alkylen blir eksempelvis fremstilt som følger: ved anvendelse av en forbindelse med formel IV som startmateriale, blir den amino-beskyttende gruppen fjernet, eksempelvis for BOC ved reaksjon med trifluoreddiksyre, aminogruppen blir acylert med en karboksylsyre Ri-COOH, eller med et reaktivt derivat derav [analogt med prosess (A)], dobbeltbindingen blir redusert, f.eks. med H2/palladium-på-karbon i THF og 1,2-diklorbenzen, og til sist blir alkylestergrupper hydrolysert, f.eks. med LiOH i metanol og THF.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel III hvor X er C2-C7 alkylen omfatter reaksjon av et aldehyd med formel Va med et l,3-dioksan-2-yl-alkyltrifenyl-fosfoniumhalogenid, f.eks. 2-(l,3-dioksan-2-yl)-etyl-trifenylfosfoniumbromid, i en Wittig reaksjon, hydrogenering av den resulterende dobbeltbindingen, f.eks. med Raney nikkel, oksydering av den terminale l,3-dioksan-2-yl-gruppen til 3-hydroksypropylesteren av den tilsvarende karboksylsyren, f.eks. med ozon, fjerning av den amino-beskyttende gruppen, acylering av aminogruppen med en karboksylsyre RrCOOH eller med et reaktivt derivat derav [analogt med prosess (A)] og til sist hydrolysering av 3-hydroksypropylesteren for å danne karboksylsyren.
Forbindelsen med formel HI hvor X er C2-C7 alkenylen, blir f.eks. fremstilt analogt med de hvor X er C2-C7 alkylen, dvs. på samme måte som fra forbindelser med formel IV, den eneste forskjellen er at dobbeltbindingen ikke blir redusert.
En forbindelse med formel III hvor X er Q alkylen (= -CH2-) blir eksempelvis fremstilt som følger: Anvendelse som startmateriale av en forbindelse med formel VI
hvor Alk er en laverealkyl, aminogruppen acyleres med en karboksylsyre RrCOOH, eller med et reaktivt derivat derav [analogt med prosess (A)], og estergruppen blir hydrolysert for å danne karboksylsyren III.
En forbindelse med formel VI blir igjen eksempelvis fremstilt som følger: en karboksylsyre R3R4CH-COOH blir benyttet som startmateriale og blir reagert med et malonsyrederivat, f.eks. bis(malonsyre monoetylester)magnesiumsalt [f.eks. i nærvær av karbonyldiimidazol]. Den resulterende ketoesteren med formelen R3R4CH(=0)-CH2-COO-Alk blir omdannet, f.eks. ved reaksjon med et amin R2NH2 og så med natriumcyanoborhydrid, til den ønskede forbindelsen med formel VI.
For fremstillingen av en forbindelse med formel VI er det også eksempelvis mulig å benytte den følgende prosedyren: ved anvendelse av en forbindelse med formel V som startmaterialet blir aminogruppen beskyttet med en aminobeskyttende gruppe, f.eks. BOC, karboksylsyren blir forestret til metylesteren, metylesteren blir redusert til hydroksymetyl (f.eks. med LiBH4), hydroksymetylgruppen blir mesylert og ved reaksjon med tetraetylammoniumcyanid blir den tilsvarende cyanometylforbindelsen oppnådd. Den sistnevnte kan bli hydrolysert for å danne karboksylsyren og omdannet ved forestring til en forbindelse med formel VI.
En forbindelse med formel III hvor X er C3 alkylen [-(CH2)3-] blir fremstilt eksempelvis som følger: ved anvendelse som startmateriale en forbindelse med formel Iva
blir dobbeltbindingen redusert, f.eks. med H2/palladium-på-karbon, den aminobeskyttende gruppen blir fjernet, eksempelvis på BOC ved reaksjon med trifluoreddiksyre, aminogruppen blir acylert med en karboksylsyre RrCOOH, eller med et reaktivt derivat derav [analogt med prosess (A)] og til sist blir alkylestergruppen hydrolysert, f.eks. med KOH.
En forbindelse med formel Iva blir i sin tur fremstilt f.eks. med utgangspunkt i en forbindelse med formel VI som følger: Laverealkylaminogruppen blir beskyttet ved innføring av en beskyttende gruppe, f.eks. ved reaksjon med klormaursyrebenzylester, laverealkylesteren blir redusert, f.eks. med diisobutylalunimiumhydrid, til aldehyd og den siste blir så reagert f.eks. med fosfoneddiksyretrietylester i en Wittig-Horner reaksjon, for å danne forbindelsen med formel Iva.
Prosess ( CV
Et mulig startmateriale for Wittig-(Horner)reaksjonen er f.eks. et aldehyd med formel Va hvor den aminobeskyttende gruppen er fjernet og som så bli acylert med en karboksylsyre Ri-COOH, eller med et reaktivt derivat derav, [analogt med prosess (A)]. Et slikt aldehyd kan eksempelvis omsettes med et fosfonalkansyredialkylesteramid med formelen (AlkO)2P(=0)-alk'-CO-Am i en Wittig-Horner reaksjon for å danne en forbindelse med formel I.
Forbindelser med formel I kan også bli omdannet på en måte kjent per se til andre forbindelser med formel I.
For eksempel kan en forbindelse med formel I hvor R2 er laverealkyl eller aryl-laverealkyl bli oppnådd ved N-alkylering av en forbindelse med formel I hvor R2 er hydrogen, med en forbindelse Y3-R2 hvor Y3 er hydroksy eller reaktivt forestret hydroksy. En annen mulig fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formel I hvor R2 er hydrogen med en forbindelse Y4-R2' hvor Y4 er formyl og R2' er ét radikal R2 minus en CH2 gruppe [R2 = -CH2-R2'] under reduktive betingelser (reduktiv aminering).
Det er også eksempelvis mulig for forbindelser med formel I hvor X er C2-C7 alkenylen å bli omdannet ved hydrogenering (reduksjon) til tilsvarende forbindelser med formel I hvor X er C2-C7 alkylen.
Forbindelser med formel I hvor R$ = H kan bli omdannet til forbindelser med formel I hvor Rg er acyl f.eks. laverealkanoyl, ved vanlige acyleringsmetoder, fortrinnsvis i nærvær av en sterk base, f.eks. natriumhydrid.
Dersom eventuelle mellomprodukter inneholder forstyrrende reaktive grupper, f.eks. karboksy, hydroksy, merkapto eller aminogrupper, kan disse gruppene midlertidig bli beskyttet ved lett avtagbare beskyttende grupper. Valget av passende beskyttende grupper og måten de blir innført og fjernet på er kjent per se og er beskrevet f.eks. i J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973.
Salter av forbindelser I kan bli fremstilt på en måte som er kjent per se. For eksempel blir syreaddisjonssalter av forbindelse I oppnådd ved behandling med en passende syre eller et passende ionebyttemiddel og salter med sterke baser oppnås ved behandling med passende baser eller passende ionebyttereagens. Salter av forbindelser med formel I kan bli omdannet til frie forbindelser I på vanlig måte: syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med passende basiske midler eller et passende ionebyttemiddel, og salter med baser, f.eks. ved behandling med en passende syre eller et passende ionebyttemiddel.
Salter av forbindelser I kan bli omdannet til andre salter av forbindelse I på en måte som er kjent per se: f.eks. kan syreaddisjonssalter bli omdannet til andre syreaddisjonssalter, f.eks. ved behandling av et salt av en uorganisk syre, slik som et hydroklorid, med et passende metallsalt, slik som et natrium-, barium- eller sølvsalt, av en syre, f.eks. med sølvacetat, i et passende oppløsningsmiddel i hvilket et uorganisk salt som blir dannet, f.eks. sølvklorid, er uoppløselig og derved blir utfelt av reaksjonsblandingen.
Avhengig av prosedyren og reaksjonsbetingelsene kan forbindelsen I som har saltdannende egenskaper, bli oppnådd i fri form eller i form av salter.
Som et resultat av den nære relasjonen mellom forbindelsene I i fri form og i form av deres salter, skal det ovenfor og nedenfor ved enhver referanse til den frie forbindelse I eller salt også forstås som omfattende det tilsvarende salt eller fri forbindelse I, om det passer i sammenhengen.
Forbindelsene I, inkludert saltene av saltdannende forbindelser, kan også bli oppnådd i form av deres hydrater og/eller kan omfatte andre oppløsningsmidler, f.eks. oppløsningsmidler som kan ha blitt benyttet for krystallisering av forbindelsen i fast form.
Avhengig av naturen til variablene og det korresponderende antallet asymmetrisentere og også av de valgte startmaterialene og prosedyrene, kan forbindelsene med formel I og deres salter bli oppnådd i form av blandinger av stereoisomerer, f.eks. blandinger av diastereomerer eller blandinger av enantiomerer, slik som racemater, eller muligens også i form av rene stereoisomerer. Blandinger av diastereoisomerer som kan oppnås ifølge fremgangsmåten eller ved andre fremgangsmåter, kan bli separert på vanlig måte i blandinger av enantiomerer, f.eks. racemater, eller i individuelle diastereoisomerer, f.eks. på basis av de fysikalsk-kjemiske forskjeller mellom bestanddelene på kjent måte ved fraksjonert krystallisering, destillering og/eller kromatografi. Fordelaktig blir den mest aktive isomeren isolert.
Blandinger av enantiomerer, spesielt racemater, som er oppnådd ifølge fremgangsmåtene eller ved andre fremgangsmåter, kan bli separert i individuelle enantiomerer ved metoder som er kjent per se, f.eks. ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av mikroorganismer, ved kromatografi og/eller reaksjon med en optisk aktiv hjelpeforbindelse, f.eks. en base, syre eller alkohol, for å danne blandinger av diastereomersalter eller funksjonelle derivater, slik som estere, separering derav og frigiving av den ønskede enantiomer. Fordelaktig blir den mest aktive enantiomeren isolert.
Foreliggende oppfinnelse angår også de formene av fremgangsmåten ifølge hvilken forbindelse som blir oppnådd som mellomprodukt ved et hvilket som helst trinn i prosessen, blir benyttet som startmateriale og de gjenværende trinn blir utført eller et startmaterial blir benyttet i form av et derivat eller salt eller spesielt, blir dannet under reaksj onsbetingelsene.
I fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er det foretrukket å anvende de startmaterialene og mellomproduktene, i hvert tilfelle i fri form eller i saltform, som resulterer i forbindelsene I eller saltene derav, beskrevet i starten som spesielt verdifulle.
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske sammensetninger omfattende forbindelse I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktiv ingrediens. De farmasøytiske sammensetningene er sammensetninger for enteral, slik som oral og også rektal, administrering, for parenteral administrering, for lokal administrering og spesielt for administrering ved inhalering til varmblodige dyr, spesielt mennesker, hvor sammensetningene omfatter den farmasøytisk aktive ingrediensen alene eller sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer. De farmasøytiske sammensetningene omfatter (i vekt-%), f.eks. fra omkring 0,001% til 100%, fortrinnsvis fra omkring 0,1% til omkring 50% aktiv ingrediens.
Farmasøytiske sammensetninger for enteral og parenteral administrasjon er f.eks. de i enhetsdoseformer, som dragéer, tabletter, kapsler, stikkpiller, og også ampuller. De blir fremstilt på en måte som er kjent per se, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, konfeksjonerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsprosesser. For eksempel kan farmasøytiske sammensetninger for oral administrering bli oppnådd ved kombinering av den aktive ingrediensen med faste bærere, eventuelt granulering av en resulterende blanding og prosessering av blandingen eller kornene, hvis ønskelig eller nødvendig etter tilsetting av passende hjelpestoffer, for å danne tabletter eller dragékjerner.
Passende bærere, spesielt fyllstoffer, slik som sukker, laktose, sakkarose, mannitol eller sorbitol, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfater, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, og også bindemidler slik som stivelsespastaer ved anvendelse av f.eks. mais, hvete, ris eller potetstivelse, gelantin, tragakant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, hvis ønskelig, desintegratorer, slik som de ovenfor nevnte stivelsene og også karboksymetylstivelse, tverr-bundet polyvinylpyrrolidon, agar eller alginsyre eller salter derav, slik som natriumalginat. Hjelpestoffer er spesielt fiyt-kondisjoneringsmidler og smøremidler, f.eks.kiselsyre, talk, stearinsyre eller salter derav, slik som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Dragékjerner er utstyrt med passende, eventuelt entriske belegg og det blir benyttet konsentrerte sukkeroppløsninger som kan inneholde gummi arabicum, talk, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, eller beleggingsoppløsninger i passende organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av enteriske belegg, oppløsninger i passende cellulosepreparater slik som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetyl-celluloseftalat. Fargestoffer eller pigmenter kan bli tilsatt til tablettene eller dragébeleggene f.eks. for identiflseringsformål eller for å indikere forskjellige doser aktiv ingrediens.
Andre oralt administrerbare farmasøytiske sammensetninger er harde gelatinkapsler og også myke, forseglede kapsler bestående av gelatin og en mykner, slik som glycerol eller sorbitol. De harde gelatinkapslene kan omfatte den aktive ingrediensen i form av korn, f.eks. i blanding med fyllstoffer, slik som laktose, bindemidler slik om stivelse og/eller glidemidler slik som talk eller magnesiumstearat og, hvis ønskelig, stabilisatorer. I myke kapsler blir den aktive ingrediensen fortrinnsvis oppløst eller suspendert i passende væsker slik som fettoljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, det er likeledes mulig å tilsette stabilisatorer.
Passende rektalt administrerbare farmasøytiske formuleringer er f.eks. stikkpiller som består av en kombinasjon av den aktive ingrediensen med et stikkpille-basismateriale. Passende stikkpille-basismaterialer er f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Det er også mulig å benytte gelatin rektalkapsler som omfatter en kombinasjon av den aktive ingrediensen med et basismateriale. Passende basismateriale er f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykol eller parafinhydrokarboner.
For parenteral administrasjon er det spesielt hensiktsmessig med vannoppløsninger av aktive ingredienser i vannoppløselig form, f.eks. i form av et vannoppløselig salt, og også suspensjoner av den aktive ingrediensen slik som korresponderende oljeinjeksjons-suspensjoner, hvor det ble benyttet passende lipofile oppløsningsmidler eller bærere slik som fettoljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider eller vandige injeksjonssuspensjoner som omfatter viskositetsøkende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbitol og/eller dekstran og eventuelt også stabilisatorer.
Farmasøytiske sammensetninger for lokal administrasjon er f.eks. for topisk behandling av hud, lotioner, kremer og salver, dvs. i flytende eller halv-faste olje-i-vann eller vann-i-olje emulsjoner; fettsalver som er vannfrie; pastaer, dvs. kremer og salver som har sekresjonsabsorberende pulverbestanddeler; geler som er vandige, har lavt vanninnhold eller ikke inneholder vann og består av svellbare, geldannende materialer; skum, dvs. flytende olje-i-vann emulsjoner i aerosolform som blir administrert fra trykksatte beholdere; og tinkturer som har en vandig-etanolisk basis; hvor hver komponent kan omfatte ytterligere vanlige farmasøytiske hjelpestoffer, slik som konserveringsmidler. Farmasøytiske sammensetninger for lokal administrasjon blir fremstilt på en måte kjent per se ved blanding av den aktive ingrediens med farmasøytiske hjelpestoffer, f.eks. ved oppløsning eller suspensjon av den aktive ingrediensen i basismaterialet eller, hvis nødvendig, i en del derav. For fremstilling av emulsjoner hvor den aktive ingrediensen oppløses igjen av væskefasene, blir den aktive ingrediensen vanligvis oppløst i denne fasen før emulgering; for fremstilling av suspensjoner hvor den aktive ingrediensen blir suspendert i emulsjonen, blir den aktive ingrediensen blandet med en del av basismaterialet etter emulgering og så tilsatt til resten av formuleringen.
Dosen av den aktive ingrediensen kan avhenge av forskjellige faktorer, slik som aktiviteten og varigheten av virkningen til den aktive ingrediensen, alvorligheten av sykdommen som skal behandles og dens symptomer, administrasjonsmetode, arten, kjønn, alder og vekt til det varmblodige dyr og/eller dets individuelle tilstand. I et normalt tilfelle er den daglige dose ved administrering f.eks. oral administrering, til et varmblodig dyr med en vekt på omkring 75 kg, beregnet fra omkring 1 mg til omkring 1000 mg, spesielt fra omkring 5 mg til omkring 200 mg. Denne dosen blir administrert i en enkel dose eller i flere deldoser på f.eks. fra 10 til 100 mg.
De følgende eksemplene illustrerer oppfinnelsen beskrevet ovenfor. Temperaturer er gitt i grader Celsius; picolyl = pyridylmetyl; karbamoyl = -CONH2; heksan indikerer isomer blanding av forskjellige heksaner (f.eks. levert av Fluka); TLC = tynnsjiktskromatografi; RT = romtemperatur.
Med hensyn til nomenklaturen benyttet for forbindelsene i eksempeldelen som følger: For å gi bedre klarhet er sluttproduktene i alle tilfeller referert til som "karboksylsyreamider" selv om amidnitrogenet er bundet til en ring (f.eks. alifatisk eller aromatisk). Dersom amidnitrogenet er mono- eller di-substituert (men ikke bundet til en ring), er dette uttrykt i hvert tilfelle ved "N-...N-...", f.eks. "... -pentansyre N-(l-metyl-indol-5-yl)-amid" eller "... -pentansyre N-benzyl-N-metyl-amid". Dersom imidlertid amidnitrogenet er en del av en ring, blir "N-...N-..." og "yl" utelatt for substituentene og navnet til ringen plassert i parentes sammen med "amid", f.eks. "... - pentansyre (3-acetyl-indol-l-amid)" eller "... -pentansyre(4-fenyl-4-acetylamino-piperidinamid)".
Eksempel 1: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-(2-metoksybenzyl)-amid: En oppløsning av 1,25 g 4-(N'-metyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-(2-metoksybenzyl)-amid, 1,06 g 3,5-bistrifluormetyl-benzoylklorid, 1,41 g trietylamin og 50 mg 4-N,N-dimetylaminopyridin i 80 ml metylenklorid ble omrørt under argon ved 0°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 300 ml etylacetat. Blandingen ble vasket i en skilletrakt med 0,1 N natriumhydroksydoppløsning, vann, 0,1 N saltsyre og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Rekrystallisering av resten fra n-pentan/etylacetat ga forbindelsen i tittelen i form av hvite krystaller med et smeltepunkt på 163 - 168°C.
■H-NMR, 400MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,3 - 7,18 (m, 6H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 4,9 (bs, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,82 (s, 3H).
Startmaterialene kan fremstilles som følger:
a) 4- flSf,- metyl)- amino- 5-( 4- klorfenvl')- pent- 2- ensvreN-( 2- metoksv- benzyl) amid:
En oppløsning av 1,8 g 4-(N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid og 10 ml trifluoreddiksyre i 30 ml metylenklorid ble omrørt under argon ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert ved avdamping og oppløst i 200 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med 0,05 N natriumhydroksydoppløsning og mettet NaCl oppløsning, tørket (natriumsulfat), konsentrert ved avdamping for å gi en lys-gul olje og umiddelbart reagert videre. b) 4-( N'- metyl- N,- tert- butvloksykarbonyl)- amino- 5-( 4- klorfenvl')- pent- 2- ensvreN-( 2-metoksy- benzylVamid: En blanding av 2,1 g 4-(4'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre, 0,85 g 2-metoksy-benzylamin, 1,31 g N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid, 0,83 g 4-dimetylaminopyridin og 80 ml metylenklorid ble omrørt under argon ved romtemperatur i 16 timer og så konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert (silikagel, heksan/etylacetat 1:1). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et fargeløst amorft faststoff.
'H-NMR, 200MHz, CDC13, delta (ppm): 7,3-7,0 (m, 4H), 6,95-6,7 (m, 5H), 6,0 (s, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,0 (b, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 5H), 1,3 (bs, 9H).
i
c) 4-( N,- metyl- N,- tetr- butvloksvkarbonvn- amino- 5-( 4- klorfenvl)- pent- 2- ensvre:
En oppløsning av 4,0 g 4-(N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre etylester og 2,3 g litiumhydroksyd i tetrahydrofuran/metanol/vann = 2/2/1 blir omrørt ved romtemperatur i 18 timer og så konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 50 ml vann, surgjort til pH = 2 med 0,1 N saltsyre og ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping for å gi en lys gul olje. 'H-NMR, 400 Mhz, DMSO, 120°, delta (ppm): 7,30 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6.80 (dd, 1H), 5,81 (d, 1H), 4,85 (m, 1H) 2,75 (d, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). d) 4-( N'- metvl- N,- tert- butvloksvkarbonvl')- amino- 5- f4- klorfenvl)- pent- 2- ensvreetvlester: 1,44 g natriumhydroksyd (omtrent 55% i olje) ble tilsatt i en porsjon ved 0° til en oppløsning av 6,72 g fosfonoeddiksyre trietylester i 120 ml absolutt tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt ved den temperaturen i 30 minutter. En oppløsning av 5,0 g N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-(4-klorfenyl)-alaninal (i 20 ml THF) ble så tilsatt dråpevis. Når den dråpevise tilsetning er fullstendig, ble blandingen omrørt i ytterligere 1 time ved 0°. Reaksjonsblandingen ble så heilt i vann og ekstrahert to ganger med bruk av 150 ml etylacetat hver gang. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket tre ganger med vann og en gang med mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og
konsentrert ved avdamping. Resten ble renset ved kromatografi (silikagel,
heksan/etylacetat 3:1). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en fargeløs olje.
<!>H-NMR, 200MHz, CDC13, delta (ppm): 7,35 - 7,05 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 4,17 (q, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (m, 12H).
e) N' - metvl- N' - tetr- butvloksvkarbonyl-( 4- klorfenyl)- alaninal:
En oppløsning av 10 g N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl-(4-klorfenyl)-alanin
metylester i 25 ml toluen ble avkjølt til -78° under argon. Ved den temperaturen ble 7 ml IM diisobutylaluminium hydridoppløsning (i toluen) sakte tilsatt dråpevis. Når den dråpevise tilsetning var fullstendig, ble blandingen omrørt ved denne temperaturen i 2 timer. 1 ml metanol og 22 ml (6 g) natriumkaliumtartratoppløsning ble så tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt kraftig ved 0° i 2 timer. Fasen ble så separert og den vandige fase ekstrahert en gang til med dietyleter. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Resten ble reagert ytterligere uten rensing.
'H-NMR, 200mhz, CDC13, delta (ppm): 7,30-7,05 (m, 4H), 4,16 (m, 0,5H), 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,70 og 2,62 (2s, 3H), 1,40 (2s, 9H).
f) N,- metvl- N'- tert- butvloksvkarbonvl-( 4- klorfenvD- alanin metylester:
80 g sølv(I)oksyd ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av 20 g tertbutyloksykarbonyl-(4-klorfenyl)-alanin i 300 ml N,N-dimetylformamid. 10,2 ml metyljodid ble så tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 45° i 2 timer og ved romtemperatur i 3 dager, så fortynnet med 600 ml etylacetat, filtrert og konsentrert ved avdamping. Resten ble renset ved kromatografi (silikagel, heksan/etylacetat 5:1). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en fargeløs olje.
'H-NMR, 200MHz, CDC13, delta (ppm): 7,25 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (bs, 0,5H), 4,47 (bs, 0,5H), 3,72 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
På samme måte som beskrevet i Eksempel 1 a) - f) var det ved anvendelse av de passende aminene i trinn lb) også mulig å fremstille de følgende forbindelser: Eksempel 1/ 2: 4-P^,-metyl-N,-(3J-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl) pent-2-ensyre N- [2-(2-pyridyl)etyl] -amid: En oppløsning av 1,20 g 4-(N'-metyl)-amino-4-(5-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid, 1,06 g 3,5-bistrifluormetyl-benzoylklorid, 1,41 g trietylamin og 50 mg 4-N,N-dimetylaminopyridin i 80 ml metylenklorid ble omrørt under argon ved 0° i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med 300 ml etylacetat. Blandingen ble vasket i skilletrakt med 0,1N natriumhydroksydoppløsning, vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert (silikagel, metanol/etylacetat 1:10). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et hvitt amorft faststoff. Rf verdi = 0,17 (etylacetat).
'H-NMR, 400MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 8,47 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 (bs, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,3-7,17 (m, 6H), 6,67 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,9 (b, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,81 (s, 3H).
Startmaterialet kan bli fremstilt som følger:
a) 4-( N'- metvl)- amino- 4-( 5- klorfenvlVpent- 2- ensvreN[ 2-( 2- pyridvl)- etvll- amid:
En oppløsning av 1,8 g 4-(N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl)-amino-4-(5-klorfenyl)-pent-2-ensyre N[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid og 10 ml trifluoreddiksyre i 30 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur under argon i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert ved avdamping og oppløst i 200 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med 0,05N natriumhydroksydoppløsning og mettet NaCl oppløsning, tørket (natriumsulfat), konsentrert ved avdamping for å gi en lysgul olje og umiddelbart reagert videre. b) 4-( N' - metyl- N' - tetr- butyloksykarbonyl)- amino- 4-( 5- klorfenvl)- pent- 2- ensvre Nf2-( 2- pvridvl)- etyll- amid: En blanding av 2,1 g 4-(N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl)-amino-4-(5-klorfenyl)-pent-2-ensyre (se Eksempel lc), 0,85 g 2-(2-pyridyl)-etylamin, 1,31 g N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid hydroklorid, 0,83 g 4-dimetyl-aminopyridin og 80 ml metylenklorid ble oppvarmet ved romtemperatur i 16 timer og deretter konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert (silikagel, etylacetat). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form en fargeløs olje: Rf verdi = 0,2 (etylacetat).
Eksempel 1/ 2: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-[2-(3-pyridyl)-etyl]-amid; TLC metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,08.
Eksempel 1/ 3: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyreN-[2-(4-pyridyl)-etyl]-amid; TLC metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,09.
Eksempel 1/ 4: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid; TLC etylacetat Rf = 0,16.
Eksempel 1/ 5: 4-[N'-metyl-N' -(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyreN-[l,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]-amid; TLC etylacetat Rf = 0,44, (startamin: 3-amino-l,3,4,5-tetrahydrobenzo-azepin-2-on er beskrevet f.eks. i Chem.Abstr. 99*53621dP)
Eksempel 1/ 6: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre (4-fenylsulfinylmetyl-4-metoksy-piperidinamid); TLC etylacetat Rf = 0,14 (startamin, 4-benzensulfinmetyl-4-metoksy-piperidin er beskrevet i Biorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1951].
Eksempel 1/ 7: 4-[N'-metyl-N' -(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-[3-(2-pyridyl)-propyl]-amid); TLC etylacetat Rf = 0,1.
Eksempel 1/ 8: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-[2-(3-metoksyfenyl)-etyl]-amid); TLC etylacetat Rf = 0,44.
Eksempel 1/ 9: 4-[N'-metyl-N' -(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-cykloheksylamid; TLC etylacetat Rf = 0,6.
Eksempel 1/ 10: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-cykloheptylamid; TLC etylacetat Rf = 0,6.
Eksempel 1/ 1. 1: 4(R)- og (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid) ble fremstilt ved kromatografi avracemisk4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluometylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid) (se Eksempel 1/2) på en Chiracel ®OD-prep. kolonne (50x5 cm) ved anvendelse av (heksan/etanol 95:5) som elueringsmiddel. Etter konsentrering ble de to rene enantiomerene (ee>99%) oppnådd som fargeløse oljer. HPLC (Chiracel® OD-250x4,6 mm, heksan/etanol 95:5, flyt 1 ml/min, 30 bar): Rt (enantiomer 1) = 30,26 min, Rt (enantiomer 2) = 38,09 min.
De følgende eksemplene ble syntetisert analogt med Eksempel 1 som beskrevet ovenfor. Istedet for 3,5-bistrifluormetyl-benzoylklorid ble det tilsvarende benzoylklorid eller pyridinkarboksylsyreklorid benyttet.
Eksempel 1/ 12: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-diklorbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid; hvite krystaller, smp. 189-191°C.
Eksempel 2: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid: Dette er forbindelsen fra Eksempel 1. Den kan også bli fremstilt ved den følgende syntesemetode: en blanding av 0,493 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre, 0,137 g 2-metoksy-benzylamin, 0,21 gN-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid hydroklorid, 0,134 g 4-dimetylaminopyridin og 10 ml metylenklorid blir omrørt ved romtemperatur under argon i 16 timer og deretter konsentrert ved avdamping. Resten kromatograferes (silikagel, heksan/etylacetat 1:1). På denne måten blir forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et fargeløst amorft faststoff.
'H-NMR, 200mhz, CDC13, delta (ppm): 7,3-7,0 (m, 4H), 6,95-6,7 (m, 5H), 6,0 (s, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,0 (b, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 5H), 1,3 (bs, 9H).
Startmaterialet kan fremstilles som følger:
a) 4- P^,- metvl- N'-( 3. 5- bistrifluonnetvl- benzovl)- aminol- 5-( 4- klorfenvl)- pent- 2-ensvre: En oppløsning av 20 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre etylester og 15 g litiumhydroksyd monohydrat i 100 ml THF/metanol/vann 3:3:1 ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og så ble 200 ml vann og IN saltsyre tilsatt (pH verdi omkring 2). Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en fargeløs olje som kan benyttes videre uten ytterligere rensing. b) 4-[ N,- metvl- N,-( 3. 5- bisMfluormetvl- benzovl)- aminol- 5-( 4- klorfenvlVpent- 2- ensvre etylester: 22 g 3,5-bis-trifluormetyl-benzoylklorid, 16 g trietylamin og 1 g 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt ved 0° under argon til en oppløsning av 30 g 4(N'-metyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre etylester trifluoracetat i 250 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° i 18 timer og så heilt i vann. Den organiske fasen ble separert fra og den vandige fasen ble ekstrahert to ganger til med metylenklorid. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med 0,0IN saltsyre, vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert (silikagel, heksan/etylacetat 1:1). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en fargeløs olje.
<!>H-NMR, 400 Mhz, DMSO, 120°, delta (ppm): 8,01 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,30 (td, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,0 (b, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,25 (t, 3H).
c) 4- n^,- metvl)- amino- 5-( 4- klorfenvl)- pent- 2- ensvre etylester trifluoracetat:
60 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 4-(N'-metyl-N'-tertbutyloksykarbonyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre etylester i 200 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 300 ml toluen og igjen konsentrert ved avdamping. Dette trinnet ble gjentatt to ganger til. Det således oppnådde råproduktet kan bli bearbeidet videre uten ytterligere rensing.
Analogt med Eksempel 2 ved anvendelse av de passende aminene (i stedet for 2-metoksy-benzylamin) er det også mulig å oppnå følgende forbindelser: Eksempel 2/ 1: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyreN-(2-pyridylmetyl)-amid:
amorft hvitt faststoff.
'H-NMR, 500mhz, DMSO, 140°, delta (ppm): 8,50 (d, 1H), 8,12 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,3-7,21 (m, 6H), 6,76 (dd, 1H), 4,9 (bs, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Eksempel 2/ 2: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-(3 -metoksy-benzyl)-amid:
amorft hvitt faststoff. Rf verdi = 0,25 (heksan/etyl acetat 1:1).
Eksempel 3: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pentansyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid: Forbindelsen i tittelen ble oppnådd ved anvendelse av metoden beskrevet i Eksempel 1 med utgangspunkt i 4-(N'-metyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pentansyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid. Det ble oppnådd i form av et fargeløst amorft faststoff.
'H-NMR, 400mhz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,95 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,9-2,7 (m, 5H), 2,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Startmaterialene kan fremstilles som følger:
a) 4- fl^,- metvlVamino- 5-( 4- klorfenyl)- pentansvreN-( 2- metoksv- benzvl)- amid: Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på en måte analogt med den beskrevet i Eksempel la) fra 4-(N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pentansyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid. b) 4-( K,- metyl- N,- tert- butvloksvkarbonvl)- amino- 5-( 4- klorfenvl)- pentansvreN-( 2-metoksv- benzvD- amid: Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på en måte analog med den som er beskrevet i Eksempel lb) fra 4-(N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pentansyre. 'H-NMR, 200MHz, CDC13, delta (ppm): 7,25 (m, 4H), 7,05 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,68 og 2,55 (2s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,2-1,7 (m, 4H), 1,35 og 1,22 (2s, 9H). c) 4-( N,- metvl- N'- tetr- butvloksvkarbonvl')- amino- 5-( 4- klorfenvlVpentansvre: Forbindelsen i tittelen ble fremstilt på en måte analog med den beskrevet i Eksempel lc) fra4-(N>-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pentansyre etylester. 'H-NMR, 400MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,70 (2s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,11 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,28 (s, 9H). d) 4- flSf'- metvl- N,- tert- butvloksvkarbonvl)- amino- 5-( 4- klorfenvl)- pentansvre etylester: En oppløsning av 1,0 g 4-(N'-metyl-N'-tert-butyloksykarbonyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre etylester (se Eksempel ld) i 30 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert i 0,5 timer i nærvær av 0,1 g palladium/aktivt karbon og 0,2 g 1,2-diklorbenzen. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i ren form.
'H-NMR, 200MHz, CDC13, delta (ppm): 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,12 (q, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,68 og 2,60 (2s, 3H), 2,26 (d, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,35 (m, 12H).
Eksempel 4: 4-|>r-metyl-N'-(3,5-bistrifluorm pentansyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid: Dette er forbindelsen fra Eksempel 3. Den kan også bli fremstilt ved følgende syntesemetode: en blanding av 0,495 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-aminojj-5-(4-klorfenyl)-pentansyre, 0,137 g 2-metoksy-benzylamin, 0,21 gN-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid, 0,134 g 4-dimetylaminopyridin og 10 ml metylenklorid ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert (silikagel, heksan/etylacetat 1:1). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et fargeløst amorft faststoff.
'H-NMR, 400MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,95 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,9-2,7 (m, 5H), 2,25 (m, 2H), 1,92 (m,2H).
Startmaterialet kan bli fremstilt som følger:
a) 4-[ N'- metvl- N,-( 3, 5- bistrifluormetvl- benzovl)- amino1- 5-( 4- klorfenyl')- pentansvre: En oppløsning av 25 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pentansyre etylester og 18 g av litiumhydroksydmonohydrat i 120 ml THF/metanol/vann 3:3:1 ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og så ble 200 ml vann og IN saltsyre tilsatt (pH verdi omkring 2). Blandingen ble ekstrahert to ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Resten ble omkrystallisert fra dietyleter/petroleumseter. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av hvite krystaller (smp. 125-127°). b) 4-[ N'- metyl- N' -( 3, 5- bistrifluormetvl- benzovD- amino]- 5-( 4- klorfenvD- pentansyre etylester: En oppløsning av 29 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormétyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre etylester [se Eksempel 2b)] i 300 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert i 0,5 timer i nærvær av 3 g palladium/aktivt karbon (10%) og 6 g 1,2-diklorbenzen. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert (silikagel, heksan/etylacetat 3:1). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en fargeløs olje.
'H-NMR, 500MHz, DMSO, 1540°, delta (ppm): 7,99 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,30 (td, 2H), 7,30 (td, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,5 (b, 1H), 4,06 (q, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,8 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,19 (t, 3H).
Referanseeksempel 5: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluoimetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pentansyreN-isopropylamid: 13,2 mg trietylamin ble tilsatt til en oppløsning av 50 mg 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pentansyrehydroksysuccinimM^ og 5,6 mg isopropylamin i 1,5 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble satt ved romtemperatur i 18 timer. 0,5 ml IN kaliumkarbonatoppløsning ble så tilsatt og blandingen ble ristet kraftig. Etter separering av fasene ble den organiske fasen separert fra og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et hvitt skum. Rf verdi = 0,36 (etylacetat). a) 4-[ N'- metvl- N'-( 3. 5- bisMfluometyl- benzovl)- amino1- 5-( 4- klorfenvl')- pentansvre hydroksysuccinimidester: En oppløsning av 5 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)pentansyre, 1,255 g N-hydroksysuccinimid og 2,335 gN,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 250 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsoppløsningen ble filtrert, tatt opp i eter, filtrert igjen og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et fargeløst hvitt skum.
På en måte analog med den beskrevet i Referanseeksempel 5 er det også mulig å fremstille de følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen: Eksempel 5/ 1: 4-[N'-metvl-N'-(3.5-bistirfluormetvl-benzovl)-aminol-5-(4-klorfenvl)-pentansyre N-(2-pyridylmetyl)-amid: Rf verdi = 0,15 (metylenklorid:metanol 95:5). Eksempel 5/ 2: 4-[N,-metvl-N,-(3,5-bistrifluormetvl-benzovl)-aminol-5-(4-klorfenvl)-pentansyre N-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid: Rf verdi = 0,21 (etylacetat:metanol 95:5). Eksempel 5/ 3: 4-[N,-metvl-N'-(3,5-bistrifluormetvl-benzovl)-aminol-5-(4-klorfenvl)-pentansyre N-(3-metoksybenzyl)-amid: Rf verdi = 0,25 (heksan:etylacetat 1:1). Reaksjonen av aniliner med 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pentansyre for å danne de tilsvarende amider, ble eksempelvis utført i nærvær av propanfosfonsyreanhydrid.
De følgende eksemplene ble syntetisert analogt med Eksempel 5 som beskrevet ovenfor: Eksempel 5/ 4: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-ammo]-5-(4-klorfenyl)-pentansyre N-(4-metoksy-benzyl)-amid); TLC metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,34.
Eksempel 5/ 5: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pentansyreN-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid); TLC etylacetat Rf = 0,16.
Referanseeksempel 6: 3-[N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-4-( 1H-indol-3-yl)-butansyre N-cykloheksyl-N-isopropyl-amid: N-cykloheksyl-isopropylamin (10,4 mg, 1,2 ekv.) og trietylamin (10,4 ul, 1,2 ekv.) ble oppløst i diklormetan (1 ml) og hydroksysuccinimidesteren fra Eksempel 6(c) (35 mg, 0,06 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble satt ved romtemperatur i 2 dager. Oppløsningen ble så vasket med IN kaliumkarbonatoppløsning (0,5 ml) og oppløsningsmiddelet ble konsentrert ved avdamping.
Rf (etylacetat/metanol 1:1) = 0,68.
Reaksjonen av (lH-indol-3-yl)-eddiksyre for å danne 4-(lH-indol-3-yl)-3-metylamino-butansyre etylester er beskrevet i Eksempel 13 (a) og (b). (a) 3-[ N,- n. 5- bistrilfuormetyl- benzoyl)- N'- metvl- aminol- 4-( lH- mdol- 3- vl)- butansvre etylester) : 4-(lH-indol-3-yl)-3-metylamino-butansyre etylester (24,2 g, 93 mmol) ble plassert i diklormetan i et isbad og 3,5-bistrifluormetyl-benzoylklorid (16,7 ml, 1.0 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så ble IN saltsyre tilsatt, blandingen ble så ekstrahert i diklormetan, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Krystalliseringen av resten fra heksan ga forbindelsen i tittelen i form av lys beige krystaller, Rf (etylacetat/heksan 1/2) = 0,56. (b) S- p^^ rS. S- bistrilfuormetvl- benzoyn- N^ metvl- aminol^- flH- indol- S- vn- butansyre: Esteren i referanseeksempel 6 (a) (48,2 g, 96 mmol) ble plassert i tetrahydrofuran (600 ml) og vann (440 ml) og 3M litiumhydroksydoppløsning (160 ml, 5ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. IN saltsyre ble så tilsatt og ekstraheringen ble utført med etylacetat. Tørking over magnesiumsulfat og konsentrering ved avdamping ga forbindelsen i tittelen i form av et lys brunt fast skum Rf (etylacetat) = 0,64. (c) 3-| N'-( 3. 5- bis1rifluometvl- benz^ etylester) : Syren fra referanseeksempel 6 (b) (45 g, 95 mmol) N,N-dimetylaminopyridin (2,33 g, 0,2 ekv.) ogN-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydroklorid (20,1 g, 1,1 ekv.) ble plassert i diklormetan og i et isbad ble N-hydroksysuccinimid (11,9 g, 1,05 ekv.) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble heilt i 5% sitronsyre/is. Ekstrahering med diklormetan, tørking over magnesiumsulfat og konsentrering ved avdamping ga en gul olje som ble kromatografert på silikagel med heksan/etylacetat 1/9. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et fast skum. Rf (etylacetat) = 0,54.
De følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fremstilt analogt med referanseeksempel 6: Eksempel 6/ 1: 3-[N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-4-(lH-indol-3-yl)-butansyreN-(karbamoylmetyl)-amid: Rf (etylacetat/metanol 1:1) = 0,73.
Eksempel 6/ 2: 3-[N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-4-(lH-indol-3-yl)-butansyre N-(l-fenyletyl)-amid: Rf (etylacetat/metanol 1:1) = 0,86.
Referanseeksempel 7: 3-[N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-4-(4-klorfenyl)-butansyreN-cykloheksyl-N-isopropyl-amid: N-cykloheksyl-isopropylamin (10,5 mg, 1,2 ekv.) og trietylamin (10,4 ul, 1,2 ekv.) ble oppløst i diklormetan (1 ml) og hydroksysuccinimidesteren fra Eksempel 7(e) (35 mg, 0,06 mmol) ble tilsatt. Oppløsningen ble hensatt ved romtemperatur i 2 dager. Blandingen ble så vasket med IN kaliumkarbonatoppløsning (0,5 ml) og oppløsningsmiddelet ble konsentrert ved avdamping. Rf (etylacetat/metanol 1:1) = 0,64.
(a) 4-( 4- klorfenyD- 3- okso- butansvre etylester:
4-klorfenyleddiksyre (34,1 g, 0,2 mol) ble oppløst i tetrahydrofuran (260 ml). I et isbad ble karbonyldiimidazol (38,8 g, 1,1 ekv.) tilsatt, etterfulgt av ytterligere 100 ml tetrahydrofuran. Den hvite suspensjonen ble omrørt ved 0° i 2 timer. Temperaturen i blandingen fikk stige til romtemperatur og bis-(malonsyre monoetylester) magnesiumsalt (68,6 g, 1,15 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, så ble noe av oppløsningsmiddelet konsentrert ved avdamping; 6N saltsyre og dietyleter ble tilsatt. Den organiske fasen ble vasket med bikarbonatoppløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en gul olje, Rf (diklormetan/metanol 19:1) = 0,83.
(b) 4-( 4- klorfenvl)- 3 - metvlamino- butansyre etylester:
Ketoesteren fra referanseeksempel 7(a) ble plassert i diklormetan (345 ml) og metylamin (27% i etanol, 71 ml, 5 ekv.), vannfritt magnesiumsulfat (121 g, 8 ekv.) og iseddik (1,5 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 40° i 3 dager, så filtrert og resten ble vasket med diklormetan, og de kombinerte filtratene ble konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i metanol (150 ml) og natriumacetat/iseddik buffer (100 ml, IM i metanol) ble tilsatt. Natriumcyanoborhydrid (85%, 10,2 g, 1,1 ekv.) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter tilsetting av IN saltsyre (450 ml) ble reaksjonsblandingen konsentrert og så ble dietyleter tilsatt. Ekstrahering ble utført med IN saltsyre. Den sure vandige fasen ble gjort basisk med kaliumhydroksyd og ekstrahert med etylacetat. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en gul olje, Rf (etylacetat) = 0,1.
(c) 3- P^'-( 3, 5- bistrifluormetvl- benzovl)- N'- metvl- amino]- 4-( 4- klorfenvlVbutansvr^ etylester
Aminet fra referanseeksempel 7(b) (23,8 g, 93 mmol) ble plassert i diklormetan i isbad og bis-trifluorbenzoylklorid (16,8 ml, 1,0 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer og så ble IN saltsyre tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en gul olje som ble reagert videre i rå form. Rf (etylacetat/heksan 1/2) = 0,59. (d) 3-[ N'-( 3. 5- bistrifluormetvl- benzoyD- N'- metvl- amino]- 4-( 4- klorfenvD- butansyre: Esteren fra referanseeksempel 7(c) (52,2 g, 0,1 mol) ble plassert i tetrahydrofuran (600 ml) og vann (430 ml) og 3M litium hydroksydoppløsning (176 ml, 5 ekv.) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. IN saltsyre ble så tilsatt og ekstrahering ble utført med etylacetat. Tørking over magnesiumsulfat og konsentrering ved avdamping ga forbindelsen i tittelen i form av et lysegult fast skum, Rf (etylacetat) = 0,18. (e) 3-[ N'-( 3. 5- bistrifluormetyl- benzoyl)- N,- metyl- aminol- 4-( 4- klorfenvlVbutansvre fN- hydroksvsuccinimid') ester: Syren fra referanseeksempel 7(d) (49 g, 105 mmol), N,N-dimetylaminopyridin (2,56 g, 0,2 ekv.) ogN-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydroklorid (22,8 g, 1,1
ekv.) ble plassert i diklormetan og i et isbad ble N-hydroksysuccinimid (13,1 g, 1,05 ekv.) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble heilt i 5% sitronsyre/is. Ekstrahering med diklormetan, tørking over magnesiumsulfat og konsentrering ved avdamping ga en gul olje som ble kromatografert på silikagel med heksan/etylacetat 1/9. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et fast skum, Rf (etylacetat) = 0,62.
De følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fremstilt analogt med Referanseeksempel 7: Eksempel 7/ 1: 3-[N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-4-(4-klorfenyl)-butansyreN-(karbamoylmetyl)-amid; Rf (etylacetat/metanol 1:1) = 0,67
Eksempel 7/ 2: 3-[N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metyl-aniino]-4-(4-klorfenyl)-butansyreN-(l-fenyl-etyl)-amid; Rf (etylacetat/metanol 1:1) = 0,86.
Referanseeksempel 8: 3-[N'-(3,5-bistrifluometyl-benzoyl)-N'-metyl-aniino]-4-(2-naftyl)-butansyreN-(4-klor-2-metyl-fenyl)-amid: En oppløsning av 0,055 ml (0,393 mmol) av trietylamin og 38 mg (0,0786 mmol) 3-|^'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-4-(2-naftyl)-butansyre i 0,5 ml metylenklorid og en oppløsning av 33,3 mg 1-propanfosfonsyreanhydrid i 0,4 ml metylenklorid ble tilsatt i rekkefølge til 10,3 g (0,0943 mmol) 4-klor-2-metylanilin og blandingen ble hensatt over natten ved romtemperatur (> 16 timer). Reaksjonsblandingen ble så vasket med 0,5 ml IN vandig kaliumkarbonatoppløsning. Den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere 0,8 ml metylenklorid. De kombinerte organiske fasene ble konsentrert ved avdamping i en vakuumsentrifuge. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et hvitt skum. TLC: metylenklorid/aceton (7:3) Rf = 0,48.
Eksempel 9: På en analog måte med Referanseeksempel 8 ble den følgende forbindelsen ifølge oppfinnelsen også fremstilt: Eksempel 9/ 1: 3-|>T'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-4-(2-naftyl)-butansyre N-(karbamoylmetyl)-amid; TLC: etylacetat/aceton (1:1) Rf = 0,11. Referanseeksempel 10: 5-(N-(3,5)-bistrifluormet<y>l-benzo<y>l-N-met<y>l)-amino-6-(4-klorfenyl)-heksansyreN-propyl-amid: En oppløsning av 0,51 g (1,03 mmol) 5-(N-(3,5)-bistrifluormetyl-benzoyl-N-metyl)-amino-6-(4-klorfenyl)-heksansyre, 0,08 ml (0,98 mmol) propylamin og 0,592 g (3,09 mmol) N-etyl-N'-(3-dimetylamino-propyl)-karbodiimid hydroklorid i 15 ml dimetylformamid ble omrørt ved romtemperatur under argon i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tatt opp i etylacetat, vasket med IN saltsyre, saltvann, mettet bikarbonatoppløsning og igjen med saltvann, tørket med natriumsulfat og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Råproduktet kan bli kromatografert på 50 g silikagel (etylacetat/metanol 1:0 -1:1). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en klar olje. TLC: etylenacetat, Rf = 0,51.
(a) N- tert- butyloksykarbonyl- 4- klorfenylalanin:
En oppløsning av 54,6 g (250 mmol) di-tert-butyldikarbonat i 250 ml n-butanol ble tilsatt til en oppløsning av 50 g (250 mmol) (R,S)-4-klorfenylalanin i 750 ml 0,65N natriumhydroksydoppløsning og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Oppløsningen ble så vasket to ganger med eter, justert til pH 2 med 2N saltsyre og ekstrahert to ganger med etylacetat. De organiske fasene ble vasket med vann og saltvann, tørket med natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Råproduktet ble krystallisert fraheksan. Smp. 145 - 146°C.
(b) N- tert- butvloksvkarbonyl- N- metvl- 4- klorfenvlalanin metylester:
En oppløsning av N-tert-butoksykarbonyl-4-klorfenylalanin i 150 ml dimetylformamid ble tilsatt dråpevis ved 0 - 5°C under argon over en periode på 30 minutter til en suspensjon av 6,9 g (273 mmol) natriumhydrid (95%) i 100 ml toluen, med svak skumming. Oppløsningen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter ved romtemperatur i 30 minutter, så ble 22,8 ml (365 mmol) metyljodid oppløst i 50 ml dimetylformamid tilsatt dråpevis ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer; suspensjonen ble filtrert med sug og så vasket med etylacetat og den organiske fasen ble konsentrert på en rotasjonsfordamper. Resten ble tatt opp i etylacetat og en liten mengde metanol, vasket med vann og saltvann og den organiske fasen konsentrert i en rotasjonsfordamper. Råproduktet ble filtrert over silikagel (heksan/etylacetat 9:1). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som en klar olje. TLC: heksan/etylacetat 4:1,
Rf =0,42.
(c) 2-( N- tert- butyloksykarbonvl^
56 ml (67 mmol) diisobutylaluminiumhydrid (1,2 M) i toluen) ble dråpevis tilsatt ved -70°C i løpet av 45 minutter til en oppløsning av 11.0 g (33,5 mmol) N-tertbutyloksykarbonyl-N-metyl-4-klorfenylalaninmetylester i 220 ml toluen og blandingen ble omrørt i 40 minutter. Når reaksjonen var fullstendig, ble 7 ml metanol sakte tilsatt dråpevis og oppløsningen ble oppvarmet til 0°C. Under kraftig omrøring ble en oppløsning av 55 g kaliumtartrat i 200 ml vann tilsatt. Suspensjonen ble tatt opp i etylacetat, vasket med vann og 5 ganger med saltvann. Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Flash-kromatografi (heksan/etylacetat 9:1) ga forbindelsen i tittelen i form av en klar olje. TLC: heksan/etylacetat 4:1, Rf = 0,40. (d) 2-[ 4-( N- tért- butvloksvkarbonvl- N- metvl)- amino- 5-( 4- klorfenvl)- pent- 2- enyll- l, 3-dioksan: 69,7 ml (108,9 mmol) butyllitium (1,6 M) ble tilsatt ved -25°C til en suspensjon av 49,8 g (108,9 mmol) 2-(l,3-dioksan-2-yl)-etyl-trifenylfosfoniumbromid i 330 ml THF. Oppløsningen ble omrørt ved -25°C i 30 minutter, deretter avkjølt til -75°C og en oppløsning av 16,6 g (55,7 mmol) 2-(N-tert-butyloksykarbon-N-metyl)-amino-3-(4-klorfenyl)-propionaldehyd i 165 ml THF ble tilsatt dråpevis dertil. Reaksjonsblandingen ble holdt ved -75°C i 30 minutter, så ble blandingen oppvarmet ved romtemperatur i løpet av ca. 1 time og omrørt ved romtemperatur i ytterligere 2,5 timer. 200 ml vann ble tilsatt til den orange oppløsningen og blandingen ble tatt opp i etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket med natriumsulfat og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Det rå produktet ble filtrert over 600 g silikagel med heksan/etylacetat (1 liter 95:5,1 liter 4:1). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en klar olje. TLC: heksan/etylacetat 4:1, Rf = 0,32. (e) 2-[ 4- flSf- tert- butvloksvkarbonvl- N- metvlVamino- 5-( 4- klorfenvl)- pentvl1- 1. 3-dioksan: En oppløsning av 11.0 g (27,8 mmol) 2-[4-(N-tert-butyloksykarbonyl-N-metyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pent-2-enyl]-l,3-dioksan i 250 ml etylacetat ble hydrogenert med hydrogen med 3 g Raney nikkel ved romtemperatur under normalt trykk. Etter 2 timer ble suspensjonen filtrert og filtratet konsentrert. Produktet ble oppnådd i form av en klar olje. TLC: heksan/etylacetat 4:1, Rf = 0,29. (f) 5- flSr- tert- butvloksvkarbonyl^ 3-hydroksypropylester: Ozon ble innført ved -75°C over en periode på 7,5 timer i en oppløsning av 17,2 g (43,2 mmol) 2-[-(N-tert-butyloksykarbonyl-N-metyl)-amino-5-(4-klorfenyl)-pentyl]-l,3-dioksan i 320 ml etylacetat. Når reaksjonen var fullstendig, ble overskudd av ozon blåst ut med argon. Oppløsningen ble oppvarmet ved romtemperatur, tatt opp i etylacetat, ekstrahert med mettet bikarbonatoppløsning og vasket med vann og med saltvann. Den organiske fasen ble tørket med natriumsulfat og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Råproduktet kan kromatograferes over silikagel (heksan/etylacetat 7:3). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en klar olje. TLC: heksan/etylacetat 1:1, Rf = 0,30.
(g) 5- metvlamino- 6-( 4- klorfenyl)- heksansyre 3- hydroksypropvlester:
11,2 g (27,1 mmol) 5-(N-tert-butyloksykarbonyl-N-metyl)-amino-6-(4-klorfenyl)-heksansyre 3-hydroksy-propylester ble oppløst i 60 ml metylenklorid, og 60 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt. Reaksjonsoppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og så konsentrert i en rotasjonsfordamper. Etter tre gangers oppløsning i toluen og konsentrering i en rotasjonsfordamper, ble råproduktet oppnådd i form av en klar olje som ble benyttet under ytterligere rensing. (h) 5-( N-( 3. 5)- bistrifluormetvl- benzovl- N- metvl)- amino- 6-( 4- klorfenyl)- heksansyre 3-hydroksv- propylester: 28,9 ml (208,5 mmol) trietylamin og 0,618 g (5,1 mmol) 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt ved romtemperatur under argon til en oppløsning av 16,15 g (51,5 mmol) 5-metylamino-6-(4-klorfenyl)-heksansyre 3-hydroksy-propylester i 290 ml metylenklorid og blandingen ble avkjølt til 0°C. Etter dråpevis tilsetning av 17,54 g (63,4 mmol) av (3,5)-bistrifluormetyl-benzoylklorid i 23 ml metylenklorid, ble reaksjonsblandingen omrørt ved 0°C i 16 timer, så ble etylacetat tilsatt og blandingen ble vasket med vann og saltvann. De organiske faser ble tørket med natriumsulfat og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Råproduktet kan bli kromatografert på silikagel (heksan/etylacetat 7:3). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en klar olje. TLC: heksan/etylacetat 3:7, Rf =0,45. (i) 5- rN-( 3. 5Vbistrifluormetvl- benzoyl- N- metvlVamino- 6-( 4- klorfenyl')- heksansvre: En oppløsning av 3,08 g kaliumhydroksyd i 6,25 ml vann ble tilsatt til en oppløsning av 7,2 g (13,0 mmol) av 5-(N-(3,5)-bistrifluormetyl-benzoyl-N-metyl)-amino-6-(4-klorfenyl)-heksansyre 3-hydroksy-propylester i 26,5 ml etanol og reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpskjøling i 45 minutter. Ved 0°C ble 31,2 ml 2N saltsyre tilsatt og oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat. De organiske fasene ble vasket med saltvann, tørket med natriumsulfat og konsentrert i en rotasjonsfordamper. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et gulaktig skum. TLC: etylacetat, Rf = 0,49.
Analogt med Referanseeksempel 10, ble de følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilt: Eksempel 10/ 1: 5-(N-(3,5)-bistrifluormetyl-benzoyl-N-metyl)-amino-6-(4-klorfenyl)-heksansyre N-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid; TLC: etylacetat/metanol 9:1, Rf = 0,47. Eksempel 10/ 2: 5-(N-(3,5)-bistirfluormetyl-benzoyl-N-metyl)-amino-6-(4-klorfenyl)-heksansyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid; TLC: heksan/etylacetat 3:7, Rf = 0,34. Eksempel 10/ 3: 5-(N-(3,5)-bistrifluormetyl-benzoyl-N-metyl)-amino-6-(4-klorfenyl)-heksansyre N-(2-pyridylmetyl)-amid; TLC: etylacetat/metanol 9:1, Rf = 0,50.
Referanseeksempel 11: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)pentansyre N-(3-klorbenzyl)-amid;
26,4 ul trietylamin ble tilsatt til en oppløsning av 108,5 mg 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)pentansyre hydroksysuccinimidester og 27 mg 3-klorbenzylamin i 1 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble hensatt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert ved avdamping og resten ble tatt opp i etylacetat og vasket i rekkefølge med 2N kaliumkarbonatoppløsning, vann, 0,1N saltsyre og saltvann, tørket over natriumsulfat og igjen konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et fargeløst skum. Rf verdi = 0,40 (etylacetat).
Startmaterialet kan bli fremstilt som følger: (a) 4-[ N,- metvl- N,-( 3, 5- bistrifluormetyl- benzoyl)- aminol- 5-( l- metvl- indol- 3- vl)-pentansvreh<y>droksvsuccinimidester: En oppløsning av 13,49 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pentansyre, 3,23 g N-hydroksysuccinimid og 6,05 g N,N'-diklorheksylkarbodiimid i 500 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsoppløsningen ble så filtrert og filtratet ble konsentrert ved avdamping.
Resten ble tatt opp i eter og igjen filtrert og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et fargeløst hvitt skum. Rf = 0,15 (etylacetat/heksan 1:1).
( b) 4-[ N- metvl- N-( 3. 5- bistrilfuormetvl- benzoyl)- aminol- 5-( l- metvl- indol- 3- vl)-pentansvre:
En oppløsning av 15 g (a) 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pentansyreetylester og 1,78 g litiumhydroksyd i 102,5 ml tetrahydrofuran/metanol/vann = 2/2/1 ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og så konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 150 ml vann, ekstrahert med eter, surgjort til pH = 2 med 0,1 N saltsyre og ekstrahert tre ganger med eter. De sammenslåtte organiske fasene som stammer fra ekstraheringen av den sure vandige fasen ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et gult skum. Rf verdi = 0,10 (etylacetat/heksan 1:1). (c) 4- fN- metyl- N-( 3. 5- bistrifluormetyl- benzoyl)- amino1- 5-( l- metvl- indol- 3- vl')-pentansvre et<y>lester: En oppløsning av 16,82 g 4-P^-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre etylester i 170 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert i 70 minutter ved 20°C i nærvær av 1,7 g palladium/aktivt karbon (10%) og 0,2 g 1,2-diklorbenzen. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en brunaktig grønn resin. Rf = 0,265 (etylacetat/heksan 2/3). (d) 4-[ N- metyl- N-( 3. 5- bistrifluormetvl- benzovl)- aminol- 5-( l- me1yl- indol- 3- yl)- pent- 2-ensyre etylester: 28,05 g 3,5-bistrifluormetyl-benzoylklorid, 51,15 ml trietylamin og 2,25 g 4-dimetylamino-pyridin ble tilsatt ved 0°C under argon til en oppløsning av 26,74 g 4-(N-metyl)-amino-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyreetylester i 320 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 18 timer og deretter heilt i vann. Den organiske fasen ble separert fra, og den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere tre ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med 0,01 N saltsyre, vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert (silikagel, heksan/etylacetat 7:3). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form en fargeløs resin som ble brunaktig på farge med tiden. Rf verdi = 0,29 (etylacetat/heksan 2/3).
(e) 4- rN- metvlVarnino- 5-( l- metvl- indol- 3- vl')- pent- 2- ensvre etylester:
106,7 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt dråpevis over en periode på 20 minutter til en oppløsning av 35,57 g 4-(N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl)-amino-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyreetylester i 284 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og så konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 300 ml toluen og igjen konsentrert ved avdamping. Det trinnet ble gjentatt to ganger til. Det således oppnådde råproduktet (brunaktig olje) kan bli behandlet videre uten ytterligere rensing. Rf verdi = 0,01 (etylacetat/heksan 1:1). (f) 4-( N- metvl- N- tertbutvloksvkarbonvl)- amino- 5-( l- metvl- indol- 3- vl)- pent- 2- ensvre etylester: 5,71 g natriumhydrid (100%) ble tilsatt i en porsjon ved 0°C til en oppløsning av 53,9 g fosfoneddiksyretrietylester i 686 ml absolutt tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt ved den temperaturen i 30 minutter. En oppløsning av 44,6 g N-metyl-N-tertbutyloksykarbonyl-amino-3-(l-metyl-indol-3-yl)-propanal i 686 ml THF ble så tilsatt dråpevis over en periode på 70 minutter. Når den dråpevise tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved 0°C i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så heilt i vann og ekstrahert tre ganger ved bruk av 300 ml eter hver gang. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket tre ganger med vann og en gang med mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Resten ble renset ved kromatografi (silikagel, heksan/etylacetat 3:1). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en gul olje. Rf verdi = 0,405 (etylacetat/heksan 1:1).
(g) N- metyl- N- tertbutyloksykarbonyl- amino- 3 - fl - metyl- indol- 3 - vD- propanal:
En oppløsning av 44,24 g N-metyl-N-tertbutyloksykarbonyl-amino-3-(l-metyl-indol-3-yl)-propan-karboksylsyremetylester i 1000 ml toluen ble avkjølt til -78°C under argon. Ved den temperaturen ble 293,3 ml av en 20% diisobutylaluminiumhydridoppløsning i toluen sakte tilsatt dråpevis. Når den dråpevise tilsetning var fullstendig, ble blandingen omrørt ved den temperaturen i 30 minutter. Så, ved den samme temperaturen, ble 42 ml metanol og ved 0°C 1674 ml av en oppløsning av 490 g kaliumnatirumtartrat i vann, tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt kraftig ved 0°C i 2 timer. Fasene ble så separert og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger ved anvendelse av 1,5 liter dietyleter hver gang. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble således oppnådd i form av en gul olje og ble reagert videre uten å bli renset. Rf verdi = 0,325 (etylacetat/heksan 1/2). (h) N- metvl- N- tetrbutvloksvkarbonvl- amino- 3-( l- metyl- indol- 3- vlV propankarboksvlsvre met<y>lester: 303,1 g sølv(I)oksyd ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av 77 g tertbutyloksykarbonyl-D,L-tryptofan i 770 ml N,N-dimetylformamid. 78,9 ml metyljodid ble så tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen steg i temperatur til 45°C og ble omrørt ved romtemperatur i 1 dag. Etter tilsetting av ytterligere 78 ml metyljodid ble blandingen omrørt ved romtemperatur i ytterligere 18 timer og så fortynnet med 800 ml etylacetat, filtrert og konsentrert ved avdamping. Resten ble renset ved kromatografi (silikagel, heksan/etylacetat 3:1). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en gul olje. Rf verdi = 0,31 (etylacetat/heksan 1/2).
På en måte analog med den beskrevet i Referanseeksempel 11 ble de følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilt: Eksempel 11/ 1: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(1 -metyl-indol-3-yl)-pentansyreN-(4-metoksy-benzyl)-amid, Rf verdi (etylacetat) = 0,42. Eksempel 11/ 2: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pentansyre N-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid, Rf verdi (etylacetat) = 0,07. Eksempel 11/ 3: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pentansyre N-(2-pyridylmetyl)-amid, Rf verdi (etylacetat) = 0,13. Eksempel 11/ 4: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-( 1 -metyl-indol-3-yl)-pentansyre N-(karbamoylmetyl)-amid, Rf verdi (etylacetat) = 0,04. Eksempel 11/ 5: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pentansyreN-(l-fenyletyl)-amid, Rf verdi (etylacetat) = 0,46.
Eksempel 11/ 6: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pentansyre N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid, Rf verdi (etylacetat) = 0,11, [anvendt amin: D,L-3-amino-epsilon-kaprolaktam = 3-amino-azacykloheptan-2-on].
Eksempel 11/ 7: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-( 1 -metyl-indol-3-yl)-pentansyre N-(l-naftylmetyl)-amid, Rf verdi (etylacetat) = 0,48. Eksempel 11/ 8: 4-[N' -metyl-N' -(3,5 -bistrifluormetyl-benzoyl)-amino] -5-(1 -metyl-indol-3-yl)-pentansyre N-(4-metoksybenzyl)-amid, Rf verdi (etylacetat) = 0,47.
Eksempel 11/ 9: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pentansyreN-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-amid, Rf verdi (etylacetat) = 0,43.
Eksempel 11/ 10: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pentansyre N-(2-fenyl-etyl)-amid; Rf (etylacetat) = 0,40.
Referanseeksempel 12: På en måte analog med den beskrevet i Referanseeksempel 11, men ved anvendelse av 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre hydroksysuccinimidester, ble 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino] -5-( 1 -metyl-indol-3 -yl)-pent-2-ensyre N-(3,4-diklorbenzyl)-amid fremstilt.
Startmaterialet kan bli fremstilt som følger:
(a) 4-[ N'- metyl- N'-( 3, 5- bistrifluormetyl- benzovD- amino]- 5-( 1 - metyl- indol- 3- vD- pent-2- ensvre hydroksysuccinimidester: En oppløsning av 10,11 g 4-|^'-metyl-N,-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre, 2,42 g N-hydroksysuccinimid og 4,54 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 375 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og filtratet ble konsentrert ved avdamping. Resten ble tatt opp i eter og igjen filtrert og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et fargeløst hvitt skum. Rf verdi = 0,17 (etylacetat/heksan 1:1). (b) 4- fN- metvl- N-( 3. 5- bis1rifluonnetyl- benzoyl')- aminol- 5-( l- metvl- indol- 3- yl')- pent-2- ensyre: En oppløsning av 9,51 g 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre etylester og 1,14 g litiumhydroksyd i 65 ml tetrahydrofuran/metanol/vann = 2/2/1 ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer og så konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 150 ml vann under oppvarming til 55°C, ekstrahert med eter ved 20°C, surgjort til pH = 2 med 0,1N saltsyre og ekstrahert tre ganger med eter. De sammenslåtte organiske fasene som stammet fra ekstrahering av den sure vandige fasen, ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket
(magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd som et gult skum. Rf verdi = 0,13 (etylacetat).
Analogt med Referanseeksempel 12 ble de følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilt: Eksempel 12/ 1: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyreN-(4-metoksy-benzyl)-amid.
Eksempel 12/ 2: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-( 1 -metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid, TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf =0,19.
Eksempel 12/ 3: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-(2-pyridylmetyl)-amid.
Eksempel 12/ 4: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3 -yl)-pent-2-ensyre N-(karbamoylmetyl)-amid.
Eksempel 12/ 5: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-( 1 -metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-(2-fenyl-etyl)-amid; Rf (etylacetat) = 0,38.
Eksempel 12/ 6: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-( 1 -metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-l,3,4,5-tetrahydrobenzo-azepin-2-on-3-yl]-amid; Rf (etylacetat) = 0,425.
Eksempel 12/ 7: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-benzoylmetyl-amid; Rf (etylacetat) = 0,38; benyttet startamin: fenacylamin.
Eksempel 12/ 8: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid; Rf (etylacetat) = 0,29; benyttet startamin: D,L-3-amino-epsilon-kaprolaktam [= (R,S)-3-amino-heksahydro-azepin-2-on].
Eksempel 12/ 9: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-(l-naftylmetyl)-amid; Rf (etylacetat) = 0,41.
Eksempel 12/ 10: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid; Rf (etylacetat) = 0,47.
Eksempel 12/ 11: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-cykloheksyl-amid; Rf (etylacetat) = 0,39.
Referanseeksempel 13: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pentansyre N-(3 -klorbenzyl)-amid.
11,7 ul trietylamin ble tilsatt til en oppløsning av 45,42 mg 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluometyl-benzoyl)-ammo]-5-(natf-2-yl)-pentansyrehydroksysuccimmides^ 11,9 mg 3-klorbenzylamin i 1 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble satt ved romtemperatur i 18 timer. Så ble 0,5 ml IN kaliumkarbonatoppløsning tilsatt og blandingen ble ristet kraftig. Etter separering av fasene ble den organiske fasen separert fra og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et hvitt skum.
Startmaterialene kan bli fremstilt som følger:
a) 4- pSJ'- metyl- N'-( 3. 5- bistrifluormetvl- benzovl)- amino]- 5-( naft- 2- yl)- pentansvre hydroksysuccinimidester: En oppløsning av 10,0 g 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pentansyre, 2,4 g N-hydroksysuccinimid og 4,52 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 400 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsoppløsningen ble så filtrert og filtratet ble konsentrert ved avdamping. Resten ble tatt opp i eter og igjen filtrert og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et svakt gulaktig amorft faststoff. Rf verdi = 0,52 (heksan/etylacetat 1:4). IR(CH2C12): 3060,2940,2860,1810,1745,1640,1340, 1280,1260,1210,1190,1145,1070 cm"<1>.
b) 4- fN- metvl- N-( 3. 5- bistrifluormetyl- benzoyl)- aminol- 5-( natf- 2- vl)- pentansvre:
En oppløsning av 19,5 g 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pentansyreetylester og 7,8 g litiumhydroksyd (monohydrat) i 212 ml metanol, 148 ml tetrahydrofuran og 60 ml vann ble omrørt ved romtemperatur i 75 minutter og så konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 150 ml vann, surgjort til pH = 2 med 0,1N saltsyre og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et gult skum. Rf verdi = 0,50 (heksan/etylacetat 1:4).
rR(CH2Cl2): 3053,1712,1639,1406,1341,1278,1183,1141,1108, 904, 849,
821 cm"<1>.
c) 4-[ N- metvl- N-( 3, 5- bistrifluormetvl- benzovl)- aminol- 5-( natf- 2- vl')- pentansvre etylester: En oppløsning av 20,0 g 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyreetylester i 200 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved 20°C i 2 timer i nærvær av 1,0 g palladium/aktivt karbon (10%). Reaksjonsblandingen ble så filtrert og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en fargeløs olje. Rf verdi = 0,50 (heksan/etylacetat 1:1). IR(CH2C12) cm"<1>; 2978, 1729,1639,1405,1339,1278,1183,1141,903, 849, 820. d) 4-|~ N- metyl- N-( 3. 5- bistrifluormetyl- benzoyl)- amino"[- 5-( naft- 2- vD- pent- 2- ensyre et<y>lester: 9,7 ml 3,5-bistrifluormetyl-benzoylklorid, 27,2 ml trietylamin og 1,2 g 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt ved 0°C under argon til en oppløsning av 13,8 g 4-(N-metyl)-amino-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyreetylester i 170 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 100 minutter og så heilt i vann. Den organiske fasen ble separert fra og den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere tre ganger med metylenklorid. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med 0,0 IN saltsyre, vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert (silikagel, heksan/etylacetat 7:3). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en gulaktig olje. Rf verdi = 0,16 (metylenklorid/metan 9:1). IRtCHjCycm"<1>: 2979,1717,1644,1446, 1403,1369,1311,1277,1183,1141,905, 849, 820.
e) 4-( N- metvl)- amino- 5-( naft- 2- vl)- pent- 2- ensyre etylester:
24,1 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt til en oppløsning av 18,7 g 4-(N-metyl-N-tertbutyloksykarbonyl)-amino-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre etylester i 250 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time og så konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 300 ml eter, vasket en gang hver med 0,5N natriumhydroksydoppløsning og saltvann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping inntil krystalliseringen startet. Utfellingen ble filtrert av med sug og tørket. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av fargeløse krystaller med et
smeltepunkt på 115 - 117°C. Rf verdi = 0,53 (metylenklorid/metanol 5:1).
IR(CH2C12) cm"<1>: 2973,1722,1677,1435,1369,1276,1203,1079,1041, 985, 819.
f) 4-( N- metvl- N- tert- butvloksvkarbonyl)- amino- 5-( naft- 2- vl)- pent- 2- ensvre etylester: 2,73 g natriurnhydrid (80% i mineralolje) ble tilsatt i porsjoner ved 0° til en oppløsning
av 18,2 ml fosfonoeddiksyretrietylester i 230 ml absolutt tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt ved den temperaturen i 30 minutter. En oppløsning av 16,8 g N-metyl-N-tertbutyloksykarbonyl-amino-3-(naft-2-yl)-propanal i 230 ml THF ble så tilsatt dråpevis over en periode på 60 minutter. Når den dråpevise tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved 0°C i ytterligere 90 minutter. Reaksjonsblandingen ble så heilt i vann og ekstrahert tre ganger ved anvendelse av 150 ml eter hver gang. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket tre ganger med vann og en gang med mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Resten ble renset ved kromatografi (silikagel, heksan/etylacetat 4:1). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en lys gul olje. Rf verdi = 0,32 (heksan/etylacetat 4:1). IR(CH2C12) cm"1: 2976,1714,1686,1478, 1447,1391, 1367, 1309,1169,1044, 979, 856, 813.
g) N- metvl- N- tert- butvloksvkarbonvl- amino- 3-( naft- 2- vl)- propanal:
En oppløsning av 5,0 g N-metyl-N-tert-butyloksykarbonyl-amino-3-(naft-2-yl)-propankarboksylsyremetylester i 110 ml toluen ble avkjølt til -78°C under argon. 17,5 ml av en 20% diisobutylaluminiumhydridoppløsning i toluen ble tilsatt dråpevis til denne oppløsningen over en periode på 45 minutter. Da den dråpevise tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved den temperaturen i ytterligere 45 minutter. Så ved den samme temperaturen ble 5 ml metanol og ved 0°C 180 ml av en oppløsning av 54 g kaliumnatirumtartrat (tetrahydrat) i vann tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt kraftig ved 0°C i 2 timer. Fasen ble så separert og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en gulaktig grønn olje og ble reagert videre uten ytterligere rensing. Rf verdi = 0,42 (metylenkloird/metanol 19:1).
IR(CH2C12) cm"<1>: 2972,1735,1693,1454 ,1392, 1367,1247,1156, 858, 818.
h) N- metvl- N- tetr- butvloksvkarbonvl- arnino- 3-( naft- 2- vlV
propankarboksvlsvremetvlester:
85,9 g sølv(I)oksyd ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av 22.6 g N-tertbutyloksykarbonyl-amino-3-(naft-2-yl)-propankarboksylsyre i 215 ml N,N-dimetylformamid. 14 ml metyljodid ble så tilsatt dråpevis. Temperaturen i reaksjonsblandingen steg til 38°C og den ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, fortynnet med 300 ml etylacetat, filtrert og konsentrert ved avdamping. Resten ble renset ved kromatografi (silikagel, heksan/etylacetat 3:2). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en gul olje. Rf verdi = 0,40 (heksan/etylacetat 3:2).
rR(CH2Cl2) cm"<1>: 3052,2973,1741,1689,1601,1508,1479,1436,1392,1367,1327 1226,1154,1082, 998,964, 857, 816.
De følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fremstilt på en analog måte med den beskrevet i Referanseeksempel 13: Eksempel 13/ 1: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pentansyre N-(4-metoksybenzyl)-amid, TLC: heksan/etylacetat (1:4) Rf = 0,51. Eksempel 13/ 2: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pentansyre N-([2-(2-pyridyl)-etyl])-amid, TLC: heksan/etylacetat (1:4) Rf = 0,40. Eksempel 13/ 3: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(natf-2-yl)-pentansyre N-(2-pyridylmetyl)-amid, TLC: metylenklorid/metanol (19:1) Rf = 0,25. Eksempel 13/ 4: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pentansyre N-(karbamoylmetyl)-amid, TLC: metylenkloird/metanol (19:1) Rf = 0,16. Eksempel 13/ 5: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pentansyre N-[l,3,4,5-tetrahydrobenzo-azepin-2-on-3-yl]-amid Rf (metylenklorid/metanol 15:1) = 0,20.
Eksempel 13/ 6: 4-[N'-met<y>l-N'-(3,5-bistirfluormet<y>lbenzo<y>l)-amino]-5-(natf-2-<yl>)-pentansyreN-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid Rf (metylenkloird/metanol 19:1) = 0,20.
Eksempel 13/ 7: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl) pentansyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid Rf (etylacetat/heksan 1:1) = 0,16.
Eksempel 13/ 8: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pentansyre (4-fenylsulifnylmetyl-4-metoksy-piperidinamid), Rf (metylenkloird/metanol 15:1) = 0,68.
Eksempel 13/ 9: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pentansyre N-cykloheksyl-amid Rf (metylenkloird/metanol 19:1) = 0,44.
Eksempel 13/ 10: 4-|>T'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pentansyre N-cyklopentyl-amid Rf (metylenkloird/metanol 19:1) = 0,44.
Eksempel 13/ 11: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(natf-2-yl)-pentansyre N-cyklopropyl-amid Rf (metylenkloird/metanol 19:1) = 0,33.
Referanseeksempel 14: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyreN-(l-etoksykarbonyl-cyklopent-l-ylmetyl)-amid: 26,5 ul trietylamin ble tilsatt til en oppløsning av 102,4 mg 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-^ og 35,5 mg 1-aminometylcyklopent-l-yl-karboksylsyreetylester i 1 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble satt ved romtemperatur i 18 timer. 0,5 ml IN kaliumkarbonatoppløsning ble så tilsatt og blandingen ble ristet kraftig. Etter separering av fasene, ble den organiske fasen separert fra og ble konsentrert ved avdamping. Resten ble renset ved kromatografi (silikagel, heksan/etylacetat 1:1). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd som en gul olje som krystalliserte fra heksan/tertbutylmetyleter. Smp.: 136 - 138°C.
Startmaterialene kan bli fremstilt som følger:
a) 4-[ N'- metyl- N'-( 3, 5- bistrifluormetvl- benzovD- amino]- 5-( naft- 2- vl)- pent- 2- ensyre hydroksvsuccinimidester: En oppløsning av 1,0 g 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre, 0,24 g N-hydroksysuccinimid og 0,45 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 40 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsoppløsningen ble så filtrert og filtratet ble konsentrert ved avdamping. Resten ble tatt opp i eter og igjen filtrert og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et svakt gulaktig skum. Rf verdi = 0,23 (heksan/etylacetat = 1:1). IR(KBr) cm"<1>: 2935,1744,1646,1365,1278,1204, 1184,1142,1068, 905. b) 4-[ N- metvl- N-( 3. 5- bistrifluometvl- benzovlVaminol- 5-( naft- 2- vl)- pent- 2- ensvre: En oppløsning av 23,0 g 4-|^-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyreetylester [se Eksempel 20d)] og 9,23 g litiumhydroksyd (monohydrat) i 40 ml metanol, 175 ml tetrahydrofuran og 72 ml vann ble omrørt ved romtemperatur i 120 minutter og så konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 200 ml vann,
surgjort til pH = 2 med 0,1N saltsyre og ekstrahert tre ganger ved anvendelse av 200 ml etylacetat hver gang. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Filtrering av resten på silikagel med heksan/etylacetat 1:1 ga forbindelsen i tittelen i form av et gult skum. Rf verdi = 0,41 (metylenklorid/metanol 19:1). IR(CH2C12) cm"1: 3050,1709,1644, 1402,1337,1277, 1183,1142, 905, 849, 821.
De følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fremstilt på en måte analog med den beskrevet i Referanseeksempel 14: Eksempel 14/ 1: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyreN-(4-metoksybenzyl)-amid: Eksempel 14/ 2: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyreN-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid: Eksempel 14/ 3: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bisrrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(natf-2-yl)-pent-2-ensyreN-(2-pyridylmetyl)-amid: Eksempel 14/ 4: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre N-[l,3,4,5-tetrahydrobenzo-azepin-2-on-3-yl]-amid, Rf (etylacetat/heksan 4:1) = 0,18.
Eksempel 14/ 5: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid, Rf (etylacetat/heksan 4:1) = 0,12.
Eksempel 14/ 6: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)^ pent-2-ensyre N-cykloheksyl-amid, Rf (etylacetat/heksan 1:1) = 0,30.
Eksempel 14/ 7: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyreN-cykloheptyl-amid, Rf (etylacetat/heksan 1:1) = 0,23.
Eksempel 14/ 8: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre N-cyklopentyl-amid, Rf (metylenkloird/metanol 19:1) = 0,125.
Eksempel 14/ 9: 4-|^'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre N-cyklobutyl-amid, Rf (etylacetat/heksan 1:1) = 0,40.
Eksempel 14/ 10: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre N-cyklopropyl-amid, Rf (metylenkloird/metanol 19:1) = 0,195.
Referanseeksempel 15: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(lH-ind6l-3-yl)-pentahsyreN-(3-klorbenzyl)-amid: 27 ul trietylamin ble tilsatt til en oppløsning av 106 mg 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino] -5-( 1 H-indol-3 -yl)-pentansyre hydroksysuccinimidester og 28 mg 3-klorbenzylamin i 1 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble satt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert ved avdamping og resten ble tatt opp i etylacetat og vasket i rekkefølge med 2N kaliumkarbonat, vann, 0,1N saltsyre og saltvann, tørket over natriumsulfat og igjen konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et fargeløst skum.
Startmaterialene kan fremstilles som følger:
a) 4- |" N' - metvl- N' -( 3. 5- bistrifluormetvl- benzo vD- amino] - 5-( 1 H- indol- 3 - yP- pentansyre hydroksysuccinimidester: En oppløsning av 27,0 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(lH-indol-3-yl)-pentansyre, 6,5 g N-hydroksysuccinimid og 12,2 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 800 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og filtratet ble konsentrert ved avdamping. Resten ble tatt opp i eter og igjen filtrert og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et fargeløst hvitt skum. b) 4-[ N- metvl- N-( 3. 5- bistrifluom En oppløsning av 30g 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(lH-indol-3-yl)-pentansyre etylester og 3,7 g litiumhydroksyd i 210 ml tetrahydrofuran/metanol/-vann = 2/2/1 ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og så konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 300 ml vann, ekstrahert med eter, surgjort til pH = 2 ved 0,1N saltsyre og ekstrahert tre ganger med eter. De sammenslåtte organiske fasene som stammet fra ekstraheringen av den sure vandige fasen, ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et gult skum. c) 4-[ N- metvl- N- n. 5- bistrifluormetvl- benzoyl)- aminol- S-( lH- indol- 3- vlVpentansvre etylester: En oppløsning av 34,3 g 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(lH-indol-3-yl)-pent-2-ensyre etylester i 340 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert ved 20°C i 80 minutter i nærvær av 3,4 g palladium/aktivt karbon (10%) og 0,4 g 1,2-diklorbenzen. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en brunaktig resin. d) 4-[ N- metyl- N-( 3. 5- bislTifluometvl- benzovlVaminol- 5-( lH- indol- 3- vlVpent- 2- ensvre et<y>lester: 57,1 g 3,5-bistrifluormetylbenzoylklorid, 104 ml trietylamin og 5,2 g 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt ved 0°C under argon til en oppløsning av 54,2 g 4-(N-metyl)-amino-5-(lH-indol-3-yl)-pent-2-ensyre etylester i 595 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 20°C i 16 timer og så heilt i vann. Den organiske fasen ble separert fra og den vandige fasen ble ekstrahert ytterligere tre ganger med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med 0,1N saltsyre, vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert (silikagel, heksan/etylacetat 7:4). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en fargeløs resin som ble brunaktig i farge med tid.
e) 4-( N- metvlVamino- 5- Cl H- indol- 3- ylVpent- 2- ensyre etylester:
250 ml trifluoreddiksyre ble tilsatt dråpevis over en periode på 20 minutter til en
oppløsning av 72,1 g 4-(N-metyl-N-tertbutyloksykarbonyl)amino-5-(l-tertbutyloksykarbonyl-indol-3-yl)-pent-2-ensyre etylester i 550 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og så konsentrert ved
avdamping. Resten ble oppløst i 300 ml toluen og igjen konsentrert ved avdamping. Dette trinnet ble gjentatt to ganger til. Råproduktet (brunaktig olje) oppnådd på denne måten, kan bli bearbeidet videre uten ytterligere rensing. f) 4- flSf- metyl- N- tertbutvloksvkarbonyl)- amino- 5-( l- tertbutvloksvkarbonyl- indol- 3- vl)-pent- 2- ensvre etylester: 11,5 g natriumhydrid (100%) ble tilsatt i en porsjon ved 0°C til en oppløsning av 108,2 g fosfonoeddiksyretrietylester i 1200 ml absolutt tetrahydrofuran og blandingen ble omrørt ved denne temperaturen i 30 minutter. En oppløsning av 91,2 g N-metyl-N-tertbutyloksykarbonyl-amino-3-(l-tertbutyloksykarbonyl-indol-3-yl)-propanal i 1200 ml THF ble så tilsatt dråpevis over en periode på 90 minutter. Når den dråpevise tilsetningen var fullstendig, ble blandingen omrørt ved 0°C i ytterligere 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så heilt i vann og ekstrahert tre ganger ved bruk av 500 ml eter hver gang. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket tre ganger med vann og en gang med mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Resten ble renset ved kromatografi (silikagel, heksan/etylacetat 3:2). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en gul olje. g) 4- N- metvl- N- tertbutvloksvkarbonyl- amino- 3-( l- tertbutyloksykarbonvl- indol- 3- vl)-propanal: En oppløsning av 88,1 g N-metyl-N-tertbutyloksykarbonyl-amino-3-(l-tertbutyloksykarbonyl-indol-3-yl)-propankarboksylsyremetylester i 1800 ml toluen ble avkjølt til -78°C under argon. Ved denne temperaturen ble 585,2 ml av en 20% diisobutylaluminiumhydridoppløsning i toluen sakte tilsatt dråpevis. Da den dråpevise tilsetningen var ferdig, ble blandingen omrørt ved denne temperaturen i ytterligere 30 minutter. Så, ved den samme temperaturen, ble 42 ml metanol, og ved 0°C, 2900 ml av en oppløsning av 910 g kaliumnatirumtartrat i vann tilsatt reaksjonsblandingen. Blandingen ble omrørt kraftig ved 0°C i 2 timer. Fasene ble så separert og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger ved anvendelse av 2 liter dietyleter hver gang. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. Den således oppnådde forbindelsen i tittelen var i form av en gul olje og denne ble reagert videre uten rensing. h) N- metvl- N- tertbutvloksvkarbonvl- amino- 3-( l- tertbutyloksykarbonyl- indol- 3- vl')-propankarboksvlsvremetvlester: 295 g sølv(I)oksyd ble tilsatt under omrøring til en oppløsning av N-tertbutyloksykarbonyl-amino-3-(l-tertbutyloksykarbonyl-indol-3-yl)-propan-
karboksylsyremetylester i 770 ml N,N-dimetylformamid. 75 ml metyljodid ble så tilsatt dråpevis. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble hevet til 40°C og den ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager og så fortynnet med 800 ml etylacetat, filtrert og konsentrert ved avdamping. Resten ble renset ved kromatografi (silikagel, heksan/etylacetat 3:2). På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av en gul olje.
De følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble også fremstilt på en måte analog med den beskrevet i Referanseeksempel 15: Eksempel 15/ 1: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(lH-indol-3-yl)-pentansyre N-(4-metoksybenzyl)-amid.
Eksempel 15/ 2: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(lH-indol-3-yl)-pentansyre N-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid.
Eksempel 15/ 3: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(lH-indol-3-yl)-pentansyre N-(karbamoylmetyl)-amid.
Eksempel 15/ 4: 4-^'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-pentansyre N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid {= 4[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5 -(1 -H-Indol-3 -yl)-pentansyre N-(heksahydro-azepin-2-on-3-yl)-amid}, Rf (etylacetat) = 0,19.
Eksempel 15/ 5: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-pentansyre N-cykloheksyl-amid, Rf (etylacetat) = 0,44.
Eksempel 15/ 6: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-pentansyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid, Rf (etylacetat) = 0,48.
Eksempel 15/ 7: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-pentansyre N-(2-fenyl-etyl)-amid, Rf (etylacetat) = 0,61.
Eksempel 15/ 8: 4-|^'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-pentansyre N-[l-(l-naftyl)-etyl]-amid, Rf (etylacetat) = 0,595: benyttet startamin: 1-(1 -aminoetyl)-naftalin.
Referanseeksempel 16: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(1H-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-(3,4-diklorbenzyl)-amid ble også fremstilt på en måte analog med den beskrevet i Referanseeksempel 15, men med anvendelse av 4-[N-metyl-N-(3,5 -bistrifluormetyl-benzoyl)-amino] -5-( 1 H-indol-3-yl)-pent-2-ensyre hydroksysuccinimidester.
Startmaterialene kan bli fremstilt som følger:
a) 4-[ N'- metyl- N'-( 3, 5- bistrifluormetvl- benzovlVaminol- 5-( 1 H- indol- 3- yl)- pent- 2-ensyre hydroksysuccinimidester: En oppløsning av 12,2 g 4-P^'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(lH-indol-3-yl)-pent-2-ensyre, 2,85 g N-hydroksysuccinimid og 5,12 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 380 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert og filtratet ble konsentrert ved avdamping. Resten ble tatt opp i eter og igjen filtrert og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et fargeløst hvitt skum. b) 4-[ N- metvl- N-( 3, 5- bistrifluormetyl- benzovlVaminol- 5-( lH- indol- 3- vl')- pent- 2-ensvre: En oppløsning av 8,5 g 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(lH-indol-3-yl)-pent-2-ensyre etylester og 1,2 g litiumhydroksyd i 70 ml tetrahydrofuran/metanol/vann = 2/2/1 ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og så konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i 150 ml vann ved oppvarming til 50°C, ekstrahert med eter ved 20°C, surgjort til pH = 2 med 0,1N saltsyre og ekstrahert tre ganger med eter. De sammenslåtte organiske fasene som stammet fra ekstraheringen av den sure vandige fasen, ble vasket med vann og mettet NaCl oppløsning, tørket (magnesiumsulfat) og konsentrert ved avdamping. På denne måten ble forbindelsen i tittelen oppnådd i form av et gult skum.
De følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fremstilt analogt med Referanseeksempel 16: Eksempel 16/ 1: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(lH-indol-3-yl)-pent-2-ensyreN-(4-metoksy-benzyl)-amid.
Eksempel 16/ 2: 4- [N' -metyl-N' -(3,5 -bistrifluormetyl-benzoyl)-amino] -5 -(1 H-indol-3 - yl)-pent-2-ensyreN-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid, Rf verdi = 0,083 (etylacetat). Eksempel 16/ 3: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bislrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(lH-indol-3-yl)-pent-2-ensyreN-(2-pyridylmetyl)-amid.
Eksempel 16/ 4: 4-[N' -metyl-N' -(3,5 -bistirfluormetyl-benzoyl)-amino] -5 -(1 H-indol-3 - yl)-pent-2-ensyreN-(karbamoylmetyl)-amid.
Eksempel 16/ 5: 4- [N' -metyl-N'-(3,5 -bistirfluormetyl-benzoyl)-amino] -5-( 1 H-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-(l-fenyletyl)-amid, Rf verdi = 0,125 (metylenklorid/metanori9:l).
Eksempel 16/ 6: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid, Rf (metylenklorid/metanol 19:1) = 0,29.
Eksempel 16/ 7: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-[l,3,4,5-tetrahydrobenzo-azepin-2-on-3-yl)-amid, Rf (etylacetat) = 0,33.
Eksempel 16/ 8: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-(2-fenyl-etyl)-amid, Rf (etylacetat) = 0,52.
Eksempel 16/ 9: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-(2-metoksy-benzyl)-amid, Rf (etylacetat) = 0,51.
Eksempel 16/ 10: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormet<y>lbenzo<y>l)-amino]-5-( 1 -H-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-cykloheksyl-amid, Rf (etylacetat) = 0,42.
Eksempel 16/ 11: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-pent-2-ensyre N-[l-(l-naftyl)-etyl]-amid, Rf (etylacetat) = 0,49 og 0,56 (diastereomer).
Eksempel 17: (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-fenyl-pentansyreN-(2-metoksy-benzyl)-amid: Forbindelsen ble fremstilt på en måte analog den beskrevet i Eksempel 1 og 3, men ved anvendelse av tertbutyloksykarbonyl-D-fenylalanin som startmateriale, Rf verdi = 0,35 (heksan/etylacetat 1:1).
Eksempel 18: 4- [N' -(3,5 -bistirfluormetyl-benzoyl)N' -metylamino] -5,5 -difenylpentansyre N-cyklopropylamid: 43 mg (0,0693 mmol) 4-[N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-5,5-difenyl-pentansyre N-hydroksysuccinimidylester ble tilsatt til en oppløsning av 5,0 mg (0,083 mmol) cyklopropylamin og 11,6 ml (0,083 mmol) trietylamin i 1 ml metylenklorid og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble så vasket med 0,5 ml IN vandig kaliumkarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble konsentrert ved avdamping i en vakuumsentrifuge. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et hvitt skum. TLC: etylacetat Rf = 0,62.
Startforbindelsene ble fremstilt som følger:
(a) 2- rN- tertbutoksvkarbonvl- N- metvlVamino- 3. 3- difenvl- propansyremetylester:
Til en oppløsning av 34,2 g (0,10 mol) 2-tertbutoksykarbonylamino-3,3-difenyl-propansyre [LMed.Chem. 35 (1992) 3364] i 250 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt i rekkefølge 121,9 g (0,52 mol) sølv(I)oksyd i en porsjon og 26 ml (0,41 mol) metyljodid dråpevis over en periode på 20 minutter. Etter 26 timers omrøring ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat og oksydet ble filtrert av over Hyflo og så vasket med etylacetat. Den organiske fasen ble konsentrert ved avdamping, først i en rotasjonsfordamper og så under høyvakuum. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket tre ganger med vann og en gang med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av beige faststoff. TLC: metylenklorid/metanol (95:5) Rf = 0,28; Rt (HPLC) = 20,8 min;
'H-NMR (300 Mhz, d6-DMSO, RT) d 7,38 - 7,13 (m, 10H), 5,57/5,35 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 3.48/3,44 (s, 3H), 2,65/2,62 (s, 3H), 1,39/1,27 (s, 9H); FAB-MS (M+H)<+> = 370.
(b) ( l- hvdroksymetyl- 2, 2- difenvletyl)- metylkarbaminsyretertbutylester:
Til en oppløsning av 32,0 g (86,6 mmol) 2-(N-tertbutoksykarbonyl-N-metyl)-amino-3,3-difenylpropansyremetylester i 400 ml eter ble det tilsatt i rekkefølge 3,0 g (130,0 mmol) litiumborhydrid i porsjoner og 5,3 ml (130 mmol) metanol dråpevis (skummer). Reaksjonsblandingen ble omrørt under tilbakeløp i 3 timer, så avkjølt med et isbad; 40 ml 0,5N saltsyre ble så tilsatt (skummer). Etter ytterligere fortynning med vann ble blandingen ekstrahert to ganger med metylenklorid. De sammenslåtte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et hvitt skum. TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,46; Rt(HPLC) = 18,0 min; 'H-NMR (300 Mhz, CDC13, RT) d 7,38 - 7,14 (m, 10H), 4,93
(br, 1H), 4,19/4,02 (d, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,70/2,60 (s, 3H), 2,08 (br, 1H), 1,50/1,38 (s, 9H); FAB-MS (M+H)<+> = 342.
(c) ( 1 - formvl- 2. 2- difenvletvlVmetvlkarbaminsvre tertbutylester:
17,8 ml (127 mmol) trietylamin og en oppløsning av 22,8 g (127 mmol) svoveltrioksydpyridinkompleks i 100 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt i rekkefølge til en oppløsning av 14,5 g (42,5 mmol) av (l-hydroksymetyl-2,2-difenyletyl)-metylkarbaminsyretertbutylester i 80 ml dimetylsulfoksyd. Etter 45 minutter ble reaksjonsblandingen helt i isvann og ekstrahert fullstendig med eter. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket to ganger med IM kaliumhydrogensulfat, to ganger med vann og en gang med IM natriumhydrogenkarbonat, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en gul olje. TLC: metylenklorid/metanol (95:5) Rf = 0,88; Rt(HPLC) = 20.1 min.; 'H-NMR (300 Mhz, CDC13, RT) d 9,53 (s, 1H), 7,42-7,16 (m, 10H), 5,35/5,00 (d, 1H), 4,57/4,55 (d, 1H), 2,62/2,54 (s, 3H), 1,50/1,40 (s, 9H). (d) 4- rN- tert- butoksvkarbonvl- N- metvl')- amino- 5. 5- difenvl- pent- 2- ensvre etylester: En oppløsning av 14 ml (68 mmol) fosfonoeddiksyretrietylester i 130 ml tetrahydrofuran ble tilsatt ved 0°C til en oppløsning av 3,7 g (84 mmol) 55 - 65% nalriumhydriddispersjon (vasket tre ganger med pentan) i 130 ml tetrahydrofuran. Etter 1 time ble en oppløsning av (l-formyl-2,2-difenyletyl)-metylkarbaminsyretertbutylester i 130 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen gjort nøytral med IM kaliumhydrogensulfat og så fortynnet med vann og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket tre ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert på silikagel med metylenkloird/metanol (99:1 til 98:2). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en gul olje. TLC: metylenkloird/metanol (98:2) Rf = 0,45; Rt(HPLC) = 21,8 min;
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 7,38 - 7,16 (m, 10H), 6,77 (m, 1H), 5,78/5,49 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,64/2,55 (s, 3H), 1,50/1,36 (s, 9H), 1,24 (m, 3H).
(e) 4- metvlamino- 5. 5- difenvl- pent- 2- ensvreetvlester:
22 ml (0,28 mol) trifluoreddiksyre ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 14,2 g (34,7 mmol) 4-(tert-butoksykarbonylmetylamino)-5,5-difenyl-pent-2-ensyreetylester i 100 ml metylenklorid. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert ved avdamping og så ble det tilsatt to ganger toluen og blandingen ble konsentrert ved avdamping. Resten ble oppløst i metylenklorid, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over natriumsulfat og igjen konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en gul olje. TLC: metylenklorid/metanol (95:5) Rf = 0,26; Rt(HPLC) = 12,5 min; 'H-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,38-7,15 (m, 10H), 6,66 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,97 (d, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,33 (br, 1H), 1,24 (t, 3H). (f) 4-[ N-( 3. 5- bistrifluormetvl- benzovl')- N- metvlamino1- 5. 5- difenvlpent- 2- ensvreetvlester: En oppløsning av 10,6 g (34,3 mmol) 4-metylamino-5,5-difenyl-pent-2-ensyre etylester i 110 ml metylenklorid ble tilsatt ved 0°C via en kanyle til en oppløsning av 6,7 ml (36,0 mmol) 3,5-bistrifluormetylbenzoylklorid i 110 ml metylenklorid. 5,8 ml (41,1 mmol) trietylamin og 0,4 g (3,4 mmol) 4-dimetylaminopyridin ble så tilsatt. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med vann og en gang med saltvann. De vandige fasene ble tilbakeekstrahert en gang med etylacetat. De sammenslåtte organiske fasene ble så tørket over magnesiumsulfat og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert på silikagel med metylenklorid/metanol (100:0 til 98:2). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et lysegult skum. TLC: metylenklorid/metanol (98:2) Rf = 0,38; Rt(HPLC) = 22,4 min.; <!>H-NMR (400 MHz, d<6->DMSO, 120°C) d 8,00 (br, 1H), 7,47-7,29 (m, 10H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,89 (br, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,10 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,18 (t, 3H), FAB-MS (M+H)<+> = 550. (g) 4-[ N-( 3. 5- bistrifluormetvl- benzovl)- N- metvlaminol- 5. 5- difenylpentansvre-etvlester: En oppløsning av 15,0 g (27,3 mmol) 4-[N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-ensyre-etylester i 400 ml tetrahydrofuran ble hydrogenert med 1,5 g 10% palladium på aktivt karbon under 1 atm. hydrogen. Etter 4 timer ble suspensjonen filtrert over Hyflo og vasket med tetrahydrofuran, og filtratet ble konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en gul olje.
TLC: etylacetat/heksan (1:2) Rf = 0,50, R,(HPLC) = 22,4 min.; 'H-NMR (400 MHz, d<6->DMSO, 120°C) d 7,96 (br, 1H), 7,48-7,18 (m, 12H), 5,44 (br, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 2,56 (br s, 3H), 2,44-2,27 (m, 2H, 1,93 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,17 (t, 3H); FAB-MS (M+H)<+> = 552.
(h) 4-[ N-( 3. 5- bistrifluormetvl- benzovl)- N- metvlaminol- 5. 5- difenylpentansyre:
45 ml IN natriumhydroksyd ble tilsatt til en oppløsning av 15,2 g (27,6 mmol) 4-[N-(3,5-bistirfluormetyl-berizoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpentansyre-etylester i 160 ml tetrahydrofuran/metanol (2:1). Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert ved avdamping, fortynnet med vann og gjort sur med kald 2N saltsyre. Den hvite utfellingen ble filtrert fra, så vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et hvitt skum.
TLC: metylenklorid/metanol (95:5) Rf = 0,21, Rt(HPLC) = 18,5 min.; 'H-NMR (400 MHz, d<6->DMSO, 120°C) d 7,96 (br, 1H), 7,48-7,18 (m, 12H), 5,43 (br, 1H), 4,31 (d, 1H), 2,55 (br s, 3H), 2,36-2,19 (m, 2H, 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), FAB-MS (M+H)<+> = 524. (i) 4-[ N'-( 3. 5- bistrifluoTmetvl- benzovlVN,- metvlaminol- 5. 5- difenvlpentansvreN-hvdroksvsuccinimidvlester: 143 mg (1,2 mmol) N-hydroksysuccinimid og 28 mg (0,23 mmol) 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt til en oppløsning av 600 mg (1,15 mmol) 4-[N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpentansyre i 9 ml metylenklorid og blandingen ble avkjølt til 0°C. 247 mg (1,26 mmol) N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid ble så tilsatt og reaksjonsblandingenble omrørt ved 0°C i 10 minutter og deretter ved romtemperatur i 22 timer. Blandingen ble heilt i iskald 5% sitronsyre og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De sammenslåtte organiske fasene ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et lysegult faststoff.
TLC: metylenklorid/metanol (95:5) Rf = 0,83, Rt(HPLC) = 20,8 min.; 'H-NMR (400 MHz, d<6->DMSO, RT) d 8,08 (br, 1H), 7,54-7,12 (m, 12H), 5,58 (m, 1H), 4,32 (br d, 1H), 2,95-2,65 (m, 2H), 2,77 (s, 4H,2,52 (br s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,67 (m, 1H); FAB-MS (M+H)<+=> 621.
Referanseeksempel 19: 3-[N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenybutansyre N-butyl-amid: 42 mg (0,0693 mmol) 3-[N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutansyre N-hydroksysuccinimidylester [Eksempel 19 (g)] ble tilsatt til en oppløsning av 6,1 g (0,083 mmol) butylamin og 11,6 ml (0,083 mmol) trietylamin i 1 ml metylenklorid og blandingen ble satt ved henstand ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med 0,5 ml IN vandig kaliumkarbonatoppløsning. Den organiske fasen ble konsentrert ved avdamping i en vakuumsentrifuge. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et hvitt skum.
TLC: metylenklorid/metanol (98:2) Rf = 0,24.
Startforbindelsen ble fremstilt som følger:
(a) Metansulfonsvre 2-( N- tertbutoksy propvlester: En oppløsning av 3,6 ml (46,1 mmol) metansulfonylklorid i 20 ml metylenklorid ble tilsatt ved 0°C via en kanyle til en oppløsning av 14,9 g (43,7 mmol) (1-hydroksymetyl-2,2-difenyletyl)-metylkarbaminsyretertbutylester og 7,3 ml (52,1 mmol) trietylamin i 80 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 80 minutter og deretter ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og heilt i is-vann. Den organiske fasen ble vasket to ganger med iskald IM sitronsyre og en gang med saltsyre, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et gult faststoff. TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,77; Rt (HPLC) = 19,4 min; <!>H-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,39-7,15 (m, 10H), 5,59-5,21 (m, 1H), 4,16 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,71/2,62 (s, 3H), 1,52/1,38 (s, 9H).
(b) ( l- cvanometvl- 2, 2- difenvletvlVmetvlkarbaminsvretertbutvlester:
En oppløsning av 18,3 g (43,7 mmol) metansulfonsvre 2-(N-tertbutoksykarbonyl-N-metyl)-amino-3,3-difenyl-propylester i 140 ml acetonitril ble tilsatt via en kanyle til en oppløsning av 8,6 g (52,3 mmol) tetraetylammoniumcyanid i 50 ml acetonitril. Etter 84 timer ble ytterligere 4,3 g (26,1 mmol) tetraetylammoniumcyanid tilsatt. Etter totalt 10 dager ble reaksjonsblandingen konsentrert ved avdamping og resten ble fortynnet med etylacetat/heksan (1:4) og det resulterende faststoffet ble filtrert fra. Filtratet ble igjen konsentrert ved avdamping og resten ble kromatografert på silikagel med etylacetat/heksan (1:4). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et hvitt skum. TLC: etylacetat/heksan (1:4) Rf = 0,35; Rt(HPLC) = 19,8 min; 'H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 7,39-7,17 (m, 10H), 5,60-5,15 (m, 1H), 4,36-3,96 (m, 1H), 2,73/2,68 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,55/1,41 (s, 9H).
Alternativt kan mellomproduktet fra Eksempel 19 (b) også bli fremstilt som følger:
(bl) ( 1 - cvanometvl- 2. 2- difenyletyl)- metylkarbaminsyretertbutvlester:
5,2 ml (82,9 mmol) metyljodid ble tilsatt til en oppløsning av 18,5 g (54,9 mmol) (1-cyanometyl-2,2-difenyletyl)-karbaminsyretertbutylester i 100 ml N,N-dimetylformamid og blandingen ble avkjølt til 0°C. 2,6 g (60,6 mmol) 55% natriumhydrid ble tilsatt i flere porsjoner. Etter ltime ble blandingen oppvarmet til RT og 75 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt for ytterligere fortynning. Etter totalt 3,5 timer ble reaksjonsblandingen heilt i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av en orange-brun masse. TLC: etylacetat/heksan (1:4) Rf = 0,35; Rt(HPLC) = 20,0 min; <!>H-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,39-7,17 (m, 10H), 5,60-5,15 (m, 1H), 4,36-3,96 (m, 1H), 2.73/2,68 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,55/1,41 (s, 9H).
De korresponderende startmaterialene ble fremstilt som følger.
(bil) Metansulfonsvre2- N- tertbutoksvkarbonvlamino- 3. 3- difenvlpropvlester:
En oppløsning av 4,6 ml (58,9 mmol) metansulfonklorid i 25 ml metylenklorid ble tilsatt ved 0°C via en kanyle til en oppløsning av 18,2 g (55,5 mmol) (1-hydroksymetyl-2.2- difenyletyl)-karbaminsyre tertbutylester (se WO-A-94/03429) og 9,3 ml (66,4 mmol) trietylamin i 80 ml metylenklorid. Etter 3,5 timer ved RT ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og heilt i isvann. Den organiske fasen ble vasket to ganger med iskald IM sitronsyre og en gang med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et beige faststoff. TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,77; Rt(HPLC) = 18,3 min.; 'H-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,34-7,19 (m, 10H), 4,78-4,56 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,01 (dd, 1H), 2,91 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
(bl2) ( 1 - cvanometvl- 2. 2- difenvletvlVkarbaminsvretertbutvlester:
En oppløsning av 22,5 g (55,5 mmol) metansulfonsvre 2-N-tertbutoksykarbonylamino-3.3- difenylpropylester i 150 ml acetonitril ble tilsatt via en kanyle til en oppløsning av 14,1 g (85,5 mmol) tetraetylammoniumcyanid i 50 ml acetonitril. Etter 5 dager ble reaksjonsblandingen konsentrert ved avdamping og resten ble fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med vann og en gang med saltvann. De vandige fasene ble ekstrahert en gang med etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble tørket over natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et beige skum. TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,79; Rt(HPLC) = 18,9 min.; <!>H-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,35-7,19 (m, 10H), 4,65 (br, 2H), 4,15 (d, 1H), 2,82 (br d, 1H), 2,31 (dd, 1H), 1,34 (s, 9H).
(c) 3- metvlamino- 4, 4- difenvl- butansvrehvdroklorid:
En suspensjon av 7,2 g (20,4 mmol) (l-cyanometyl-2,2-difenyletyl)-metylkarbaminsyre tertbutylester og 80 ml 6N saltsyre ble omrørt under tilbakeløpskjøling i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert ved avdamping og to ganger ble toluen tilsatt og blandingen ble konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et beige faststoff. Rt(HPLC) = 10,1 min; 'H-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 8,62 (br, 2H), 7,57-7,19 (m, 10H), 4,53 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,94-2,72 (m, 2H), 2,37 (br s, 3H).
(d) 3- metvlamino- 4. 4- difenvl- butansvremetvlesterhvdroklorid:
3 ml (40,9 mmol) tionylklorid ble tilsatt dråpevis ved 0°C til en fin suspensjon av 6,2 g (20,4 mmol) 3-metylamino-4,4-difenyl-smørsyrehydroklorid i 70 ml metanol. Etter totalt 88 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert ved avdamping og eter ble tilsatt. Den beige utfellingen ble filtrert fra, så vasket med eter og tørket under høyvakuum. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et beige faststoff. Rt(HPLC) = 11,2 min.; 'H-NMR (300 MHz, d<6->DMSO, RT) d 9,41 (br, 1H), 8,56 (br, 1H), 7,59-7,18 (m, 10H), 4,56 (m, 1H), 4,43 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H). (e) 3-|" N-( 3. 5- bistrifluormetvlbenzoyl)- N- metvlaminol- 4. 4- difenvlbutansvremetvlester: En oppløsning av 6,8 g (21 mmol) 3-metylamino-4,4-difenyl-butansyremetylester hydroklorid i 100 ml metylenklorid ble tilsatt til en oppløsning av 4,2 ml (22 mmol) 3,5-bistrifluormetyl-benzoylklorid i 100 ml metylenklorid. Så ved 0°C ble 6,6 ml (46 mmol) trietylamin og 0,26 g (2,1 mmol) 4-dimetylaminopyridin tilsatt. Etter 6 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etylacetat og vasket to ganger med vann og en gang med saltvann. Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Resten ble kromatografert på silikagel med metylenkloird/metanol (99:1 til 95:5). Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et lysegult faststoff. TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,88; Rt(HPLC) = 21,4 min.; <!>H-NMR (400 MHz, d<6->DMSO, 150°C) d 7,97 (br, 1H), 7,45-7,19 (m, 12H), 5,46 (br, 1H), 4,46 (d, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,47 (dd, 1H); FAB-MS (M+H)<+> = 524.
(f) 3- P^-( 3. 5- bistrilfuormetvlbenzovlVN- metvlaminol- 4. 4- difenvlbutansvre:
25 ml IN natriumhydroksyd ble tilsatt til en oppløsning av 7,8 g (15 mmol) 3-[N-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N-metylamino]-4,4-difenylbutansyremetylester i 100 ml tetrahydrofuran/metanol (2:1). Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert ved avdamping, fortynnet med vann og gjort sur med kald 2N saltsyre. Den hvite utfellingen ble filtrert fra, så vasket med vann og tørket under høyvakuum ved 50°C. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et hvitt faststoff. TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,14; Rt(HPLC) = 19,2 min.: 'H-NMR (400 MHz, d<6->DMSO, 150°C) d 7,96 (br, 1H), 7,42-7,19 (m, 12H), 5,42 (br, 1H), 4,45 (d, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,37 (dd, 1H); FAB-MS (M+H)<+> = 510. (g) 3- rN'-( 3. 5- bistirfluometylbenz^ hydfoksvsuccinirnidvlester: 147 mg (1,05 mmol) N-hydroksysuccinimid og 29 mg (0,24 mmol) 4-dimetylaminopyridin ble tilsatt til en oppløsning av 600 mg (1,15 mmol) 3-[N-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N-metylamino]-4,4-difenylbutansyre i 9 ml metylenklorid og blandingen ble avkjølt til 0°C. Så ble 253 mg (1,30 mmol) N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidhydroklorid tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og deretter ved romtemperatur i 22 timer. Blandingen ble heilt i iskald 5% sitronsyre og den vandige fasen ble ekstrahert tre ganger med metylenklorid. De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved avdamping. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd i form av et hvitt faststoff. TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,85; Rt(HPLC) = 20,6 min.
De følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble fremstilt analogt med Referanseeksempel 19: Eksempel 19/ 1: 3-[N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutansyre N-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid; TLC: metylenkloird/metanol (95:5)
Rf =0,32.
Eksempel 19/ 2: 3-[N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutansyre N-(karbamoylmetyl)-amid; TLC: metylenkloird/metanol (9:1) Rf = 0,48.
Referanseeksempel 20: 4-[N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentansyre N-(l(S)-hydroksymetyl-3-metyl-butyl)-amid; [= 4-[N'-(3,5-bistrifludrmetyl-benzoyl)-N'-metyl-amino]-5,5-difenyl-pentansyreN-(L-leucinol)-amid]
En oppløsning av 120 mg (0,23 mmol) 4-[N-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-N-metyl-amino]-5,5-difenyl-pentansyre (Eksempel 18 h) og 45 ul (0,32 mmol) trietylamin i 4 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C ble behandlet med 36 (il (0,28 mmol) (S)-leucinol, fulgt av 45 ul (0,28 mmol) dietylcyanofosfonat. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur, ble reaksjonsblandingen konsentrert, fortynnet med etylacetat og så vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (3 ganger). Det organiske laget ble kombinert, tørket med natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved flashkromatografi (98:2 til 95:5 metylenklorid/metanol) for å gi forbindelsen i tittelen som et hvitt fatstoff (blanding av diastereomerer).
TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,22, 0,19.
De følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble syntetisert analogt:
Eksempel 20/ 1: 4-[N' -(3,5 -bistrifluormetylbenzoyl)-N' -metylamino] -5,5-difenylpentansyre N-cykloheksyl-amid; TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,36.
Eksempel 20/ 2: 4-[N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentansyre N-(2-pyridylmetyl)-amid; TLC: metylenkloird/metanol (95:5)
Rf = 0,23.
Eksempel 20/ 3: 4-[N' -(3,5 -bistrifluormetylbenzoyl)-N' -metylamino] -5,5-difenylpentansyre N-(d,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid; TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf =0,20.
Eksempel 20/ 4: 4-[N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentansyre (4(R)-fenylsulfinylmetyl-4-metoksy-piperidinamid); TLC: metylenkloird/metanol (9:1) Rf = 0,26, startamin: p-toluensulfonsyresalt av 4(R)-benzensulfinylmetyl-4-metoksy-piperidin [Bioorg.Med.Chem.Lett. 4 (1994) 1951].
Referanseeksempel 21: 4-[N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-ensyre N-butyl-amid
En oppløsning av 100 mg (0,19 mmol) 4-[N-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-ensyre og 37 ul (0,27 mmol) trietylamin i 3 ml N,N-dimetylformamid ved 0°C ble behandlet med 23 ul (0,23 mmol) butylamin, etterfulgt av 38 ul (0,23 mmol) dietylcyanofosfonat. Etter omrøring i 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert, fortynnet med etylacetat og så vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning. Det vandige laget ble ytterligere ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De organiske lagene ble slått sammen, tørket med natriumsulfat og konsentrert. Resten ble så renset ved flashkromatografi (95:5 metylenkloird/metanol) for å gi forbindelsen i tittelen som et hvitt faststoff. TLC: metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,23.
Startmaterialet ble fremstilt som følger:
(a) 4-[ N-( 3. 5- bistrifluormetvlbenzovlVN- me1ylaminol- 5. 5- difenvlpent- 2- ensvre 15 ml IN natriumhydroksydoppløsning ble tilsatt til en oppløsning av 5,0 g (9,1 mmol) 4-[N-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-ensyre etylester i 60 ml 2:1 tetrahydrofuran/metanol ved romtemperatur. Etter omrøring i 5 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert, fortynnet med vann, og så gjort sur med iskald 2N saltsyreoppløsning. Den resulterende utfellingen ble filtrert, vasket med vann og en liten mengde heksan og så tørket over natten under vakuum ved 50°C for å gi forbindelsen i tittelen som et hvitt faststoff. TLC: metylenklorid/metanol (95:5) Rf = 0,08.
De følgende forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble syntetisert analogt:
Eksempel 21/ 1: 4-[N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-ensyre N-(2-pyridylmetyl)-amid; TLC metylenkloird/metanol (9:1) Rf = 0,42.
Eksempel 21/ 2: 4-[N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-ensyre N-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid; TLC metylenkloird/metanol (9:1) Rf = 0,42.
Eksempel 21/ 3: 4-[N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-ensyre N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid; TLC metylenkloird/metanol (95:5) Rf =0,33.
Eksempel 21/ 4: 4-[N'-(3,5-bistirfluormetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-ensyre N-cykloheksyl-amid; TLC metylenkloird/metanol (95:5) Rf = 0,40.
Eksempel 22: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-2-metyl-pent-2-ensyre N-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid; Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved anvendelse av nøyaktig den samme metode som beskrevet i Eksempel 1/2, bortsett fra at i trinn ld) ble trietyl-2-fosfono-propionat benyttet i stedet for fosfonoeddiksyretrietylester. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som et amorft hvitt faststoff. TLC etylacetat Rf = 0,09.
Eksempel 22/ 1: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluometylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfen metyl-pent-2-ensyre N-(D,L-épsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid; TLC etylacetat Rf = 0,16, ble fremstilt analogt til Eksempel 22.
Eksempel 22/ 2: 4-(>f'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-2-metyl-pent-2-ensyre N-cykloheksyl-amid; TLC heksan/etylacetat (1:1) Rf = 0,34, ble fremstilt analogt til Eksempel 22.
Eksempel 23: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-2-metyl-pentansyre N- [2-(2-pyridyl)-etyl] -amid;
Forbindelsen i tittelen ble anvendt ved anvendelse av akkurat samme metode som beskrevet i Eksempel 1 og 3, bortsett fra at i trinn ld) ble trietyl-2-fosfono-propionat benyttet i stedet for fosfonoeddiksyretrietylester. Forbindelsen i tittelen ble oppnådd som et amorft hvitt faststoff: TLC etylacetat, Rf = 0,07.
Eksempel 24: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-( 1 -metyl-indol-3-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid, Rf (etylacetat) = 0,31.
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved anvendelse av nøyaktig samme metode som beskrevet i Eksempel 12, bortsett fra at i trinn (f) i Eksempel 11 ble trietyl-2-fosfondpropionat benyttet i stedet for fosfonoeddiksyretrietylester.
Eksempel 25: 4-|"N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-( 1 -metyl-indol-3-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-cykloheksyl-amid, Rf (etylacetat) = 0,45.
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved anvendelse av nøyaktig samme metode som beskrevet i Eksempel 12, bortsett fra at i trinn (f) i Eksempel 11 ble trietyl-2-fosfond-prppidnat benyttet i stedet fbr fdsfbndeddiksyretrietylester.
Eksempel 26: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifludrmetylbenzdyl)-amind]-5-(l-H-inddl-3-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-(D,L-epsildn-kaprdlaktam-3-yl)-amid, Rf (metylenkldrid/metandl 19:1) = 0,33.
Fdrbindelsen i tittelen ble fremstilt ved anvendelse av nøyaktig samme metøde sdm beskrevet i Eksempel 16, bdrtsett fra at i trinn (f) i Eksempel 15 ble trietyl-2-fbsfbnd-propionat benyttet i stedet for fosfonoeddiksyretrietylester.
Eksempel 27: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-cykloheksyl-amid, Rf (etylacetat) = 0,46.
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved anvendelse av nøyaktig samme metode som beskrevet i Eksempel 16, bortsett fra at i trinn (f) i Eksempel 15 ble trietyl-2-fosfono-propionat benyttet i stedet for fosfonoeddiksyretrietylester.
Eksempel 28: 4-[>f'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylberizoyl)-amino]-5-(nait-2-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl)-amid, Rf (etylacetat/heksan 4:1) = 0,15.
Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved anvendelse av nøyaktig samme metode som beskrevet i Eksempel 14, bortsett fra at i trinn (f) i Eksempel 13 ble trietyl-2-fosfono-propionat benyttet i stedet for fosfonoeddiksyretrietylester.
Eksempel 29: 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)-2-metyl-pent-2-ensyre-N-cykloheksyl-amid, Rf (etylacetat/heksan 1:1) = 0,36. Forbindelsen i tittelen ble fremstilt ved anvendelse av nøyaktig samme metode som beskrevet i Eksempel 14, bortsett fra at i trinn (f) i Eksempel 13 ble trietyl-2-fosfono-propionat benyttet i stedet for fosfonoeddiksyretrietylester.
Eksempler A til E: Farmasøytiske sammensetninger:
Eksempel A: Tabletter, hver omfattende 50 mg aktiv ingrediens:
Sammensetning ( 10 000 tabletter)
Den aktive ingrediensen ble blandet med laktosen og 292 g av potetstivelsen og blandingen ble fuktet med en etanoloppløsning av gelatin og granulert gjennom en sikt. Etter tørking ble resten av potetstivelsen, magnesiumstearatet, talken og silisiumdioksydet blandet inn og blandingen ble presset for å danne tabletter hver med en vekt på 145,0 mg og omfattende 50,0 mg av den aktive ingrediens; hvis ønsket kan
tablettene utstyres med delehakk for finere tilpasning av dosen.
Eksempel B: Filmbelagte tabletter hver omfattende 100 mg aktiv ingrediens:
Sammensetning ( 1000 filmbelagte tabletter)
Den aktive ingrediensen, laktosen og 40 g maisstivelse ble blandet sammen og blandingen ble fuktet med en pasta fremstilt av 15 g maisstivelse og vann (under oppvarming) og granulert. Kornene ble tørket og resten av maisstivelsen, talken og magnesiumstearatet ble blandet med kornene. Blandingen ble presset for å danne tabletter (vekt, hver 280 mg) som så ble belagt med en oppløsning av hydroksypropylmetylcellulose pg skjellakk i diklormetan (endelig vekt av hver filmbelagte tablett: 283 mg).
Eksempel C: Harde gelatinkapsler, hver omfattende 100 mg aktiv ingrediens:
Sammensetning ( 1000 kapsler)
Natriumlaurylsulfatet ble tilsatt gjennom en sikt på 0,2 mm mesh størrelse til den lyofiliserte aktive ingrediensen. De to komponentene ble grundig blandet. Så ble først laktosen tilsatt gjennom en sikt på 0,6 mm meshstørrelse og så ble den mikrokrystallinske cellulosen tilsatt gjennom en sikt på 0,9 mm meshstørrelse. Alle fire komponentene ble så grundig blandet i 10 minutter. Til sist ble magnesiumstearatet tilsatt gjennom en sikt med 0,8 mm meshstørrelse. Etter ytterligere blanding (3 minutter), ble 390 mg porsjoner av den resulterende formuleringen innført i størrelse 0 harde gelatinkapsler.
Eksempel D: En injeksjons- eller infusjonsoppløsning omfattende 5 mg aktiv ingrediens pr. 2,5 ml ampulle.
Sammensetning ( 1000 ampuller)
Den aktive ingrediensen og natriumkloridet ble oppløst i 1000 ml demineralisert vann og oppløsningen ble filtrert gjennom et mikrofilter. Fosfatbufferoppløsningen ble tilsatt til filtratet og blandingen ble gjort opp til 2500 ml med demineralisert vann. For fremstilling av enhetsdoseformer ble 2,5 ml porsjoner av blandingen innført i glassampuller hvor da hver omfatter 5 mg aktiv ingrediens.
Eksempel E: En inhaleringssuspensjon omfattende drivmiddel og som danner en fast aerosol, som omfatter 0,1 vektprosent aktiv ingrediens:
Under utelukkelse av fuktighet ble den aktive ingrediensen suspendert i triklortrifluoretan med tilsetting av sorbitantriolat ved anvendelse av en konvensjonell homogenisator og suspensjonen ble innført i en aerosolbeholder utstyrt med en doseringsventil. Beholderen ble lukket og fylt opp med drivmiddel B under trykk.

Claims (7)

1. Forbindelse, karakterisert ved formell hvor Ri er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen- eller halo(Cl-C7)alkylgrupper; R2 er et hydrogenatom eller (Cl-C7)alkyl; R3 er hydrogen eller fenyl; R4 er fenyl eller naftyl som eventuelt er substituert med en eller flere halogen- eller halo(Cl-C7)alkylgrupper, eller R4 kan være indol eventuelt substituert. med (Cl-C7)alkyl; X er C1-C7 alkylen, C2-C7 alkenylen eller C4-C7 alkandienylen; Am er en gruppe NR5R6, hvor R5 er H og R6 er valgt fra (Cl-C7)alkyl substituert med fenyl eller naftyl som igjen eventuelt er substituert med (Cl-C7)alkoksy; eller Ré er (Cl-C7)alkyl substituert med pyridyl, karbamoyl eller di(Cl-C7)alkylamino; eller R<s er (C3-C8)cykloalkyl; eller Am er en gruppe valgt fra D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl, 1,3,4,5-tetrahydrobenzazepin-2-on-3-yl og 4-fenylsulfinylmetyl-4-metoksy-piperidino.
2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er fenyl som er usubstituert eller substituert med halo Ci-C7-alkyl; R2 er Ci-C7-alkyl; R3 er hydrogen; R4 er fenyl som er usubstituert eller substituert med halo eller R4 er indolyl som er usubstituert eller substituert med Ci-C7-alkyl; X er-CH=CH-, -CH2-, (CH2)2- eller-<CH2)3-; og Am er D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl, l,3,4,5-tetrahydrobenzazepin-2-on-3-yl eller 4-fenylsulfinylmetyl-4-metoksy-piperidino.
3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Ri er 3,5-bistrifluormetylfenyl; R2 er metyl; R3 er hydrogen; R4 er fenyl substituert med halo; X er CH=CH-; og Am er D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen som består av 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoy (3-metoksy-benzyl)-amid,
3 -[N' -(3,5 -bistrifluormetyl-benzoyl)-N' -metyl-amino] -4-( 1 H-indol-3 -yl)-butansyre N-cykloheksyl-N-isopropyl-amid, 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(4-klorfenyl)-pent-2-ensyreN-[2-(2-pyridyl)-etyl]-amid, 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-yl)-pentansyre N-(l-naftylmetyl)-amid,
4- [N' -metyl-N' -(3,5-bistrifluormetyl-benzoyl)-amino]-5 -(4-klorfenyl)-pent-2-ensyre N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3 -yl)-amid,
4- [N' -metyl-N' -(3,5 -bistrifluormetyl-benzoyl)-amino] -5 -(4-klorfenyl)-2-metyl-pent-2-ensyre N-cykloheksyl-amid,
4- [N' -metyl-N' -(3,5 -bistrifluormetyl-benzoyl)-amino] -5-(naft-2-yl)-pent-2-ensyre N-cykloheksyl-amid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
5. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 4 og minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 4 for anvendelse i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling av den animalske eller humane kropp.
7. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter (A) N-acylering av en forbindelse med formel II med en karboksylsyre RrC(=0)-OH, eller med et reaktivt derivat derav, eller (B) kondensering av en karboksylsyre med formel III eller et reaktivt derivat derav, med ammoniakk eller med et mono- eller di-substituert amin, eller (C) for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er C2-C7 alkylen eller C4-C7 alkanedienylen, som et siste trinn, dannet dobbeltbinding eller en av dobbeltbindingene ved hjelp av en Wittig reaksjon eller en variant derav, f.eks. Wittig-Horner; og, hvis ønskelig, omdanning av en forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønskelig omdanning av et resulterende salt til en fri forbindelse eller til et annet salt og/eller hvis ønskelig, omdanning av en resulterende fri forbindelse med formel I som er salter med egenskaper, til et salt og/eller hvis ønskelig, separering av en ønskelig blanding av stereoisomerer, distereomerer eller enantiomerer i de individuelle stereoisomerer, diastereoisomerer eller enantiomerer.
NO19973857A 1995-02-22 1997-08-21 1-aryl-2-acylaminoetanforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene. NO325605B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95810117 1995-02-22
PCT/EP1996/000555 WO1996026183A1 (en) 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO973857D0 NO973857D0 (no) 1997-08-21
NO973857L NO973857L (no) 1997-10-01
NO325605B1 true NO325605B1 (no) 2008-06-23

Family

ID=8221705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19973857A NO325605B1 (no) 1995-02-22 1997-08-21 1-aryl-2-acylaminoetanforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5929067A (no)
EP (1) EP0810991B1 (no)
JP (1) JP3506714B2 (no)
KR (1) KR100389253B1 (no)
CN (1) CN1081625C (no)
AT (1) ATE178886T1 (no)
AU (1) AU701560B2 (no)
BR (1) BR9607335A (no)
CA (1) CA2213080C (no)
CY (1) CY2198B1 (no)
CZ (1) CZ288345B6 (no)
DE (1) DE69602087T2 (no)
DK (1) DK0810991T3 (no)
EA (1) EA002348B1 (no)
ES (1) ES2132882T3 (no)
FI (1) FI120304B (no)
GR (1) GR3030626T3 (no)
HU (1) HU226562B1 (no)
IL (1) IL117209A (no)
MX (1) MX9706394A (no)
NO (1) NO325605B1 (no)
NZ (1) NZ300942A (no)
PL (1) PL184226B1 (no)
SK (1) SK282237B6 (no)
TR (1) TR199700834T1 (no)
WO (1) WO1996026183A1 (no)
ZA (1) ZA961364B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3149297A (en) * 1996-05-24 1997-12-09 Eli Lilly And Company Methods of treating hypertension
MY132550A (en) * 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
EP1691814B9 (en) * 2003-12-01 2013-02-20 Cambridge Enterprise Limited Anti-inflammatory agents
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
JO2630B1 (en) * 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
JP4983616B2 (ja) 2008-01-16 2012-07-25 ソニー株式会社 熱転写記録媒体
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
BR112016017313A2 (pt) * 2014-02-18 2017-08-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Composto, composição farmacêutica, inibidor da atividade da atpase de um complexo tip48/tip49, e, agentes antitumor e terapêutico para um tumor
AU2019223237A1 (en) 2018-02-26 2020-09-03 Ospedale San Raffaele S.R.L. NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение
US11575807B2 (en) 2020-01-20 2023-02-07 Monomer Software LLC Optical device field of view cleaning apparatus
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0532546B1 (en) * 1990-05-10 1998-03-18 Bechgaard International Research And Development A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides

Also Published As

Publication number Publication date
IL117209A (en) 2001-01-11
EP0810991A1 (en) 1997-12-10
FI120304B (fi) 2009-09-15
GR3030626T3 (en) 1999-10-29
HUP9800051A3 (en) 1998-08-28
CZ266297A3 (en) 1997-11-12
EP0810991B1 (en) 1999-04-14
FI973221A0 (fi) 1997-08-04
EA002348B1 (ru) 2002-04-25
KR100389253B1 (ko) 2003-08-19
SK113997A3 (en) 1998-02-04
NZ300942A (en) 1998-12-23
MX9706394A (es) 1997-11-29
HU226562B1 (en) 2009-04-28
KR19980702391A (ko) 1998-07-15
AU4623396A (en) 1996-09-11
AU701560B2 (en) 1999-01-28
WO1996026183A1 (en) 1996-08-29
FI973221A (fi) 1997-10-20
US5929067A (en) 1999-07-27
DK0810991T3 (da) 1999-10-25
HUP9800051A2 (hu) 1998-05-28
NO973857L (no) 1997-10-01
BR9607335A (pt) 1997-11-25
CN1081625C (zh) 2002-03-27
JP3506714B2 (ja) 2004-03-15
CA2213080A1 (en) 1996-08-29
EA199900385A1 (ru) 1999-10-28
IL117209A0 (en) 1996-06-18
ZA961364B (en) 1996-08-22
DE69602087T2 (de) 1999-09-09
PL184226B1 (pl) 2002-09-30
JPH11500436A (ja) 1999-01-12
CN1175944A (zh) 1998-03-11
PL322001A1 (en) 1998-01-05
NO973857D0 (no) 1997-08-21
ES2132882T3 (es) 1999-08-16
CY2198B1 (en) 2002-11-08
TR199700834T1 (xx) 1998-01-21
DE69602087D1 (de) 1999-05-20
ATE178886T1 (de) 1999-04-15
CZ288345B6 (en) 2001-05-16
CA2213080C (en) 2007-11-13
SK282237B6 (sk) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5594022A (en) Tachykinin antagonists
NO325605B1 (no) 1-aryl-2-acylaminoetanforbindelser, fremgangsmate for fremstilling derav og farmasoytiske sammensetninger omfattende forbindelsene.
JP4021477B2 (ja) ５−ｈｔ４拮抗作用を有するジ−置換１，４−ピペリジンエステル類及びアミド類
SK18442002A3 (sk) Zlúčeniny na liečbu Alzheimerovej choroby
JP2001500850A (ja) 非―ペプチドボンベシン受容体アンタゴニスト
CZ20024191A3 (cs) Vodný roztok meloxicamu
JP3654908B2 (ja) Ｎｋ１およびｎｋ２アンタゴニストとしてのアシルアミノアルケニレン―アミド誘導体
CA2409842C (en) 1,4-diazepan-2,5-dione derivatives and their use as nk-1 receptor antagonists
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
JP2002533338A (ja) 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト
KR20000052921A (ko) 뉴로키닌 길항제로서의 피페라지노 유도체
FR2663329A1 (fr) Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
MXPA99001768A (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees