HU226562B1 - 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds as neurokinin, especially neurokinin-1 antagonists, and medicaments containing the said compounds. - Google Patents

1-aryl-2-acylamino-ethane compounds as neurokinin, especially neurokinin-1 antagonists, and medicaments containing the said compounds. Download PDF

Info

Publication number
HU226562B1
HU226562B1 HU9800051A HUP9800051A HU226562B1 HU 226562 B1 HU226562 B1 HU 226562B1 HU 9800051 A HU9800051 A HU 9800051A HU P9800051 A HUP9800051 A HU P9800051A HU 226562 B1 HU226562 B1 HU 226562B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
lower alkyl
group
unsubstituted
substituted
trifluoromethyl
Prior art date
Application number
HU9800051A
Other languages
English (en)
Inventor
Yves Auberson
Claudia Betschart
Marc Gerspacher
Robert Mah
Silvio Ofner
Silvio Roggo
Walter Schilling
Siem Jacob Veenstra
Sprecher Andreas Von
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of HUP9800051A2 publication Critical patent/HUP9800051A2/hu
Publication of HUP9800051A3 publication Critical patent/HUP9800051A3/hu
Publication of HU226562B1 publication Critical patent/HU226562B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Am jelentése szubsztituálatlan vagy mono- vagy diszubsztituált aminocsoport, ahol a diszubsztituált aminocsoport alatt olyan aminocsoportot is értünk, amelynek az amino nitrogénje egy gyűrűbe kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületek neurokinin-1 antagonisták, és ezért alkalmasak olyan betegségtünetek megelőzésére, amelyeket többek között a P anyag és a neurokinin A idéznek elő.
A találmány tárgya neurokininaktivitású új (I) általános 10 képletű 1-aril-2-acil-amino-etán-vegyületek, sóik és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Az EP 532456 szabadalom 1-acil-piperidin-származékokat ismertet, melyek kémiai szerkezete eltér a ta- 15 lálmány szerinti vegyületek szerkezetétől, azonban hasonlóan a jelenleg igényeitekhez ezek a vegyületek is gátolják a P anyag (Substance P) kiválasztást.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletében 20
R-i jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy aril- (rövid szénláncú alkil)-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, arilvagy heteroarilcsoport; 25
R4 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
X jelentése 1-7 szénatomos alkilén-, 2-7 szénatomos alkenilén- vagy 4-7 szénatomos alkándieniléncsoport;
Am jelentése egy -NR5R6 általános képletű aminocso- 30 port, melynél
R5 jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkenilcsoport, szubsztituálatlan vagy 35 szubsztituált rövid szénláncú alkinilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált (aza-, oxa- vagy 40 tia)-cikloalkil-csoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzo-(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, arilcsoport, aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport, részben hidratált heteroarilcsoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(rövid szénláncú al- 45 kil)-csoport, részben hidratált heteroaril-(rövid szénláncú alkil)-csoport vagy (szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkilszubsztituálatlan vagy -szubsztituált rövid szénláncú alkenil-, aril- vagy heteroaril)-szulfonil- 50 csoport;
R6 jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkil-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkenil-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid 55 szénláncú alkinil-, aril-, heteroaril- vagy acilcsoport; vagy
R5 és R6 jelentése az aminonitrogénnel együtt egy aza-(cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil), részben hidratált heteroaril vagy heteroarilcsoport, mely 60 egy gyűrű-nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és az aminonitrogén mellett további heteroatomokat, így nitrogénatomot, oxigénatomot és kénatomot tartalmazhat, és szubsztituálatlan vagy szubsztituált;
ahol a fenti csoportoknál az „arilcsoport” szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenil- vagy naftilcsoportot jelent, mely szubsztituensek az alábbi csoportba tartoznak: halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkilcsoport), (hidroxi vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (amino vagy rövid szénláncú alkanoil-amino)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (rövid szénláncú alkil-amino)(rövid szénláncú alkil)-csoport, di(rövid szénláncú alkilamino)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (piperidinil, piperazinil, morfolinil vagy tiomorfolinil)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (imidazolil vagy piridil)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, merkapto-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (rövid szénláncú alkil)-(tio, szulfinil vagy szulfonil)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, karboxi-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, karbamoil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, di(rövid szénláncú alkil)-karbamoil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, (hidroxi- vagy rövid szénláncú alkil)-cikloalkil-csoport, cikloalkil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, fenilcsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-csoport, (rövid szénláncú alkanoil)-oxi-csoport, 1-3 szénatomos alkilindioxi-csoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxi)-csoport, karboxi-(rövid szénláncú alkoxi)-csoport, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkoxi)-csoport, karbamoil-(rövid szénláncú alkoxi)-csoport, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-(rövid szénláncú alkoxi)csoport, di(rövid szénláncú alkil)-karbamoil-(rövid szénláncú alkoxi)-csoport, rövid szénláncú alkenil-oxicsoport, aminocsoport, (rövid szénláncú alkil)-aminocsoport, di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, (rövid szénláncú alkanoil)-amino-csoport, piperidinilcsoport, piperazinilcsoport, morfolinilcsoport, tiomorfolinilcsoport, merkaptocsoport, (rövid szénláncú alkil)-(tio-, szulfinil- vagy szulfonil)-csoport, karboxi-(rövid szénláncú alkil)-tio-csoport, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkil)-tio-csoport, fenil-tio-csoport, fenil-(rövid szénláncú alkil)-tio-csoport, karboxilcsoport, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-csoport,
HU 226 562 Β1 di(rövid szénláncú alkil)-karbamoil-csoport, cianocsoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkanoil-csoport, halogén- (rövid szénláncú alkanoil)-csoport és benzoilcsoport;
„heteroarilcsoport egy 5 vagy 6 tagú monociklusos aromás heterociklusos csoportot jelent, mely egy vagy több nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot gyűrű-heteroatomként tartalmaz, vagy a heteroarilcsoport egy biciklusos csoportot jelent, mely a fenti 5 vagy 6 tagú monociklusos aromás heterociklusos gyűrűből és egy kondenzált benzolgyűrűből áll, és ez a heteroarilcsoport szubsztituálatlan vagy szubsztituált egy vagy több, különösen 1-3, az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituenssel: rövid szénláncú alkilcsoport, halogén(rövid szénláncú alkil)-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, (rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkanoil)-csoport, karboxilcsoport, (rövid szénláncú alkoxij-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-csoport, di(rövid szénláncú alkil)-karbamoil-csoport és cianocsoport; és a „rövid szénláncú kifejezés a fenti csoportok mindegyikénél legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó csoportot jelöl.
A „rövid szénláncú alkilcsoport például n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, neopentil-, n-hexil vagy n-heptil-csoportot, előnyösen etilcsoportot vagy metilcsoportot jelent.
A „szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport” kifejezésen olyan rövid szénláncú alkilcsoportot értünk, amely egyszeres vagy többszörösen, különösen 1-3szorosan van szubsztituálva bármely kívánt szubsztituenssel vagy szubsztituensekkel. Példaként az alábbi szubsztituenseket említjük meg: arilcsoport, részben hidratált heteroarilcsoport, heteroarilcsoport, cikloalkilcsoport, (aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, benzo-(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, cianocsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-aminocsoport, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, tiomorfolinocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkanoilcsoport és benzoilcsoport.
A „szubsztituált rövid szénláncú alkenilcsoport” kifejezésen olyan rövid szénláncú alkenilcsoportot értünk, amely egyszeresen vagy többszörösen, különösen egyszeresen van szubsztituálva bármilyen kívánt szubsztituenssel vagy szubsztituensekkel. Példaként megemlíthető szubsztituensek az arilcsoport, a heteroarilcsoport, a karboxilcsoport és a rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport.
A „szubsztitutált rövid szénláncú alkinilcsoport kifejezésen rövid szénláncú alkilcsoportot értünk, amely egyszeresen vagy többszörösen, különösen egyszeresen vagy szubsztituálva bármilyen kívánt szubsztituenssel vagy szubsztituensekkel. Szubsztituensek lehetnek például a következők: arilcsoport, a heteroarilcsoport, a karboxicsoport és rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoportot.
„Halogénatom” például klóratomot, brómatomot vagy fluoratomot jelent, de jelenthet jódatomot is.
Az „acilcsoport például rövid szénláncú alkanoilcsoport, szubsztituált rövid szénláncú alkanoilcsoport, például halogén-(rövid szénláncú-alkanoilj-csoport, aril-karbonil-csoport, aril-(rövid szénláncú alkanoil)csoport, heteroaril-karbonil-csoport vagy heteroaril-(rövid szénláncú alkanoil)-csoport lehet. Az acil előnyösen rövid szénláncú alkanoilcsoport.
A „rövid szénláncú alkanoilcsoport például acetilcsoport, propionilcsoport vagy pivaloilcsoport lehet, de lehet például formilcsoport is.
A karbamoilcsoport -CONH2 képletű csoportot jelent. Az oxocsoport egy =0 csoport.
Ha az arilcsoport jelentése fenilcsoport, akkor fenilcsoport szubsztituenseként a fentiekben említett fenilés a benzoilcsoport előnyösen szubsztituálatlan, de lehet szubsztituált is, például az alábbi csoportból kiválasztott egy vagy két szubsztituenssel: rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport és rövid szénláncú alkoxicsoport. Továbbá, a fenilcsoport szubsztituenseinek fenti felsorolásában szereplő piperazinilcsoportok előnyösen szubsztituálatlanok, de lehetnek szubsztituáltak is, például a nitrogénatomon rövid szénláncú alkilcsoporttal, fenil-(rövid szénláncú alkilj-csoporttal, fenílcsoporttal vagy rövid szénláncú alkanoilcsoporttal. Az arilcsoport jelentése előnyösen olyan fenilcsoport, mely szubsztituálatlan vagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált. Ha a heteroarilcsoport egy biciklusos csoportot jelöl, akkor annak jelentése például pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furanil-, tienil-, izooxazolil-, oxazolil-, oxadiazolil-, oxatiazolil-, tiazolil-, tiadiazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil-, triazonil-, indolil-, izoindolil-, benzimidazolil-, benzo-triazolil-, benζο-furanil-, benzo-tienil-, benzoxazolil-, benzo-tiazolil-, kinolinil- vagy izokinolinilgyűrű lehet.
A részben hidratált heteroarilcsoport például fentebb meghatározott olyan heteroarilcsoport lehet, amely legalább egy hidratált kettős kötést tartalmaz. Ilyen csoportok példájaként megemlítjük a dihidropirrolil-, a dihidropirazolil-, a dihidroimidazolil-, a dihidrofuranil-, a dihidrotienil-, a dihidrooxazolil-, a díhidrotiazolil-, a dihidropiridil- és a dihidropirimidinilcsoportot. A részben hidratált heteroarilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van például 1-5, különösen
1-3 szubsztituenssel, például az alábbi csoportból kiválasztva: rövid szénláncú alkilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, (rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkil)-amino-csoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkanoil)-csoport, karboxilcsoport, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil3
HU 226 562 Β1 csoport, di(rövid szénláncú alkil)-karbamoil-csoport, cianocsoport, fenilcsoport, (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil-, halogén-, hidroxil- vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoport és oxocsoport.
Az 1-7 szénatomos alkiléncsoport például egyenes szénláncú, 1-7 szénatomos alkiléncsoport lehet, például 1,2-etiléncsoport, 1,3-propiléncsoport vagy 1,4butiléncsoport, de elágazó szénláncú Is lehet, például
1.1- etiléncsoport, 1,2-propiléncsoport vagy 1,2- vagy 1,3-butiléncsoport. Az 1-7 szénatomos alkiléncsoport különösen 1,2-etiléncsoport, 1,3-propiléncsoport vagy
1.2- propiléncsoport lehet.
A 2-7 szénatomos alkeniléncsoport például egyenes szénláncú, 2-7 szénatomos alkeniléncsoport lehet, például 1,2-eteniléncsoport, 1,3-propeniléncsoport vagy 1,4-buteniléncsoport, de lehet elágazó szénláncú is, például 1,2-propeniléncsoport vagy 1,3-buteniléncsoport. A 2-7 szénatomos alkeniléncsoport különösen 1,2-eteniléncsoport vagy 1,2-propeniléncsoport, előnyösen 1,2-eteniléncsoport lehet.
A 4-7 szénatomos alkándieniléncsoport előnyösen egyenes szénláncú, 4-7 szénatomos alkándieniléncsoport, például 1,4-butadieniléncsoport vagy 1,5-pentadieniléncsoport, de elágazó szénláncú is lehet, például 1,4-pentadieniléncsoport. A 4-7 szénatomos alkándieniléncsoport főleg 1,4-butadieniléncsoport lehet.
A halogén-rövid szénláncú alkilcsoport például halogén-metil-csoport, például klór-metil-csoport vagy például trifluor-metil-csoport lehet. A halogén-rövid szénláncú alkilcsoport főleg trifluor-metil-csoport.
A halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoport például trifluor-acetil-csoport lehet.
A rövid szénláncú alkenilcsoport például etenilcsoport (=vinilcsoport), allilcsoport, 1-propenilcsoport, izopropenilcsoport, 2- vagy 3-metil-allil-csoport vagy 3-butenilcsoport lehet.
A rövid szénláncú alkinilcsoport például etinilcsoport, propargilcsoport vagy 2-butinilcsoport lehet.
A 3-7 szénatomos alkenilcsoport és a 3-7 szénatomos alkinilcsoport R5 vagy R6 jelentéseként előnyösen egy sp3-szénatomon keresztül kapcsolódik az amidcsoport nitrogénjéhez, és így például allilcsoport, 2-metil-allil-csoport vagy propargilcsoport lehet.
A cikloalkilcsoport például 3-8, előnyösen 3-7 gyűrűbeli szénatomot tartalmazhat, és például ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy cikloheptilcsoport lehet. Az „5-7 szénatomos cikloalkilcsoport”, a „3-8 szénatomos cikloalkilcsoport” stb. kifejezések olyan cikloalkilcsoportot jelentenek, amely a jelzett számú gyűrűbeli szénatomot tartalmazza. A cikloalkilcsoport előnyösen szubsztituálatlan, de szubsztituálva is lehet például a fentebb a rövid szénláncú alkilcsoportok kapcsán megadott szubsztituensekkel, vagy közelebbről egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal.
Az (aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport például egy vagy két, különösen egy gyűrűbeli heteroatomot tartalmaz, (gy például 3-8, előnyösen 5-7 gyűrűbeli atomot tartalmaz, ideértve a heteroatomo(ka)t is. A szubsztituálatlan vagy szubsztituált (aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport például pirrolídin-(2 vagy 3)-il-csoport, tetrahidrofurán-(2 vagy 3)-il-csoport, tetrahidrotien-(2 vagy 3)-il-csoport, piperidin-(2, 3 vagy 4)-il-csoport, 1-fenil-rövid szénláncú alkil-4-rövid szénláncú alkoxi-karbonil-piperidin-4-il-csoport, morfolin-(2 vagy 3)-il-csoport, tiomorfolin-(2 vagy 3)-il-csoport, piperazin-2-il-csoport, aza-cikloheptán-2-on-3-il-csoport, tetrahidrofurán-2-on-3-il-csoport vagy tetrahidrotien-2-on3-il-csoport (=tiolán-2-on-3-il-csoport) lehet. Az (aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport különösen aza-cikloheptán-2-on-3-il-csoport (=hexahidroazepin-2-on-3-ilcsoport) lehet.
A benzo-(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport például a fentebb meghatározott olyan (aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport lehet, amely még például egy vagy két - előnyösen egy - kondenzált benzolgyűrűt is tartalmaz, amely viszont szubsztituálatlan vagy pedig szubsztituálva lehet például az arilcsoportokkal kapcsolatban fentebb megadott módon. A benzo-(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport különösen 1,3,4,5-tetrahidrobenzo-azepin-2-on-3-il-csoport lehet.
Az aza-cikloalkán-1-il-csoport például aziridinocsoport, pirrolidinocsoport, piperidinocsoport, hexahidro1 H-azepino-(7 tagú gyűrű) vagy azokáno-(8 tagú gyűrű)-csoport lehet.
A spiroindoloncsoporttal szubsztituált aza-cikloalkán-1-il-csoport szubsztituálatlan vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált, például 1-metil-spiro(indol2-on-3,4’-piperidino)-csoport lehet.
A gyűrű nitrogénatomján keresztül kapcsolódó aza(cikloalkil-, cikloalkenil- vagy cikloalkinil)-csoport különösen aza-cikloalkán-1-il-csoport (lásd fentebb) vagy aza-cikloalkén-1-il-csoport, például 2,5-dihídro-1 H-pirrol-1-il-csoport, de lehet aza-cikloalkin-1-il-csoport is.
A diaza-cikloalkán-1-il-csoport például piperazinocsoport.
Az aza-heteroaril-1-il-csoport például pirrol-1-il-csoport, pirazol-1-il-csoport, imidazol-1-il-csoport, triazol1-il-csoport, tetrazol-1-il-csoport, indol-1 -il-csoport, benzimidazol-1-il-csoport vagy benzo-triazol-1-il-csoport lehet.
Az (I) általános képletű vegyületek sói előnyösen gyógyászatilag elfogadható sók.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyek bázikus csoportot, például egy aminocsoportot tartalmaznak, például savadd iciós sókat képezhetnek megfelelő ásványi savakkal, például hidrohalogénsavakkal, kénsavval vagy foszforsavval; ilyen sók példáiként megemlítjük a hidrogén-kloridokat, a hidrogénbromidokat, a szulfátokat, a hidrogén-szulfátokat és a foszfátokat. Az alifás vagy aromás szulfonsavakkal vagy N-szubsztituált szulfaminsavakkal képzett sók példáiként megemlítjük a metánszulfonátokat, a benzolszulfonátokat, a p-toluolszulfonátokat vagy az N-ciklohexil-szulfamátokat (ciklamátokat). Az erős szerves karbonsavakkal, így a rövid szénláncú alkánkarbonsavakkal vagy a telített vagy telítetlen vagy hidroxilezett alifás dikarbonsavakkal képzett sók példáiként megem4
HU 226 562 Β1 lítjük az acetátokat, az oxalátokat, a malonátokat, a maleinátokat, a fumarátokat, a maleátokat, a tartarátokat és a citrátokat.
Ha az (I) általános képletű vegyületek savas csoportot tartalmaznak, megfelelő sók képezhetők. Ilyen sók például a megfelelő alkálifémekkel vagy alkáliföldfémekkel képzett sók, például a nátriumsók, a káliumsók vagy a magnéziumsók, a gyógyászatilag elfogadható átmenetifémekkel képzett sók, így a cinksók vagy a rézsók, vagy az ammóniával vagy szerves aminokkal képzett sók, így a gyűrűs aminokkal képzett sók, továbbá a mono-, di- vagy tri(rövid szénláncú alkil)-aminokkal, így a hidroxi-rövid szénláncú alkil-aminokkal, például a mono-, di- vagy trihidroxi-rövid szénláncú alkilaminokkal, a hidroxi-rövid szénláncú alkil-rövid szénláncú alkil-aminokkal vagy a polihidroxi-rövid szénláncú alkil-aminokkal képzett sók. Gyűrűs aminok például a morfolin, a tiomorfolin, a piperidin és a pirrolidin. Számításba jöhetnek mono-rövid szénláncú alkilaminokként például az etil-amin és a terc-butil-amin; di-rövid szénláncú-alkil-aminokként például a dietilamin és a diizopropil-amin; és tri-rövid szénláncú-alkilaminokként például a trimetil-amin és a trietil-amin. Megfelelő hidroxi-rövid szénláncú alkil-aminok például a mono-, a di- és a tri-etanol-amin; a hidroxi-rövid szénláncú alkil-rövid szénláncú alkil-aminok, például az Ν,Ν-dimetil-amino-etanol és az Ν,Ν-dietil-amino-etanol. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek savas csoportot, például egy karboxilcsoportot és egy bázikus csoportot, például egy aminocsoportot tartalmaznak, például belső sók alakjában, vagyis ikerion formájában is jelen lehetnek, vagy pedig a molekula egy része belső só alakjában és egy másik része rendes só alakjában lehet. Ide tartoznak azok a sók is, amelyek nem alkalmazhatók gyógyászati célokra, minthogy felhasználhatók például az (I) általános képletű szabad vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak az elkülönítésére és tisztítására.
Az (I) általános képletű vegyületek - ideértve gyógyászatilag elfogadható sóikat is - értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen neurokinin-1 antagonisták (NK1 antagonisták), és ezért alkalmasak olyan betegségtünetek megelőzésére, amelyeket többek között a P anyag (Substance P) és a neurokinin A [=NKA] idéznek elő.
A légzőszervek olyan légzőidegekkel rendelkeznek, amelyek számos neuropeptidet, különösen tachikinineket és CGRP-ket (=kalcitonin gene-related peptide=kalcitoninnel génrokon peptid) tartalmaznak. Az érzőidegek aktiválása a tüdőn belül neuropeptidek felszabadulását eredményezi. Közelebbről P anyag és neurokin A választódik ki, ami neurogén gyulladásnak nevezett akut gyulladási reakciót vált ki. Ez a gyulladásos reakció főleg az NK1 receptor aktiválásán keresztül megy végbe, és főleg értágulással, mikrovaszkuláris szivárgással, gyulladásos leukociták elszaporodásával és túlzott nyálképződéssel, továbbá [főleg a neurokinin-2 receptor (NK2 receptor) aktiválódásán keresztül] hörgőszűkülettel jár. Ezek a tachikininhatások jellegzetes vonásai az asztmának.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatása főleg az NK1 receptor antagonizálásán, továbbá bizonyos (I) általános képletű vegyületek esetében emellett az NK2 receptor antagonizálásán is alapszik. Ezért az (I) általános képletű vegyületek képesek neurogén gyulladások és tachikinin által kiváltott bronchusszűkület gátlására.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös hatásait különböző in vitro vagy in vivő vizsgálati módszerekkel lehet szemléltetni. Például a vegyületek in vitro gátolják kalciumionok [p-Ala8]NKA(4-10) által előidézett beáramlását transzfektált kínai hörcsögök olyan petefészeksejtjeibe, amelyek rekombináns humán neurokinin-2 receptorokat expresszálnak; a gátlásnál mérhető IC50-érték körülbelül 1 pmol. Emellett hatékonyak például in vivő a tengerimalacokon végzett NK1 bronchusgörcs-próbában, mintegy 0,05-1 mg/kg po. ED50-értékekkel, ahol a vizsgált vegyületeket 3,0 pg/kg [Sar9,Met(O2)11]-P anyag [=SarSP] intravénás beadása előtt 2, 4 vagy 24 órával korábban adagoljuk. A SarSP adagolása a tengerimalacokban a légcsövön belül nyomásnövekedést idéz elő. Ezen túlmenően egyes (I) általános képletű vegyületek tengerimalacokban in vivő az NK2 hörgőgörcs-próbában is hatékonyak, mintegy 1 mg/kg po. ED50-értékekkel. Ebben az esetben a légzőcsövön belüli nyomásnövekedést 0,8 pg/kg [béta-Ala8]NKA(4-10) intravénás adagolása idézi elő, amikor a vizsgált vegyületeket ennek az anyagnak az adagolása előtt például 2 órával adagoljuk.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen mint NK1 receptor antagonisták hatékonyak. Hatásuk a receptoroknak erre az osztályára és ezzel rokon receptor rendszerekre, például NK2-re, és az NK receptorokkal össze nem függő egyéb hatásaik az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag hasznossá teszik számos betegség megelőzésében, kezelésében vagy diagnosztizálásában; ilyen betegségek például a felső és az alsó légúti betegségek, például a bronchiális asztma, az allergiás asztma, a nem allergiás asztma, az allergiás túlérzékenységi és fokozott elválasztási állapotok, így a krónikus bronchitis és a cisztás fibrózis; a különböző kórokokra visszavezethető tüdőfibrózis; a tüdő és a hörgők vérkeringésének betegségei, így a tüdőbeli magas vérnyomás, az angiogenezis, a metasztázisok; a gyomor-bél rendszer betegségei, így a Crohn-betegség, a Hirsprung-betegség, a hasmenés, a rossz felszívódási állapotok és a gyulladásos állapotok; a központi és a periférikus idegrendszer affekciós, traumatikus vagy gyulladásos rendellenességei, így a depresszió, a szorongásos állapotok, a migrén és a fejfájások egyéb alakjai; a szélhűdés, a hányás; a vérerek betegségei, így az agyi erek betegségei; a különböző szövetek mikrokeringésével kapcsolatos betegségek, így a bőr és a szemek betegségei; az immunrendszer és a retikuloendoteliális rendszer betegségei, így a lépszövetek és a nyirokszövetek betegségei; fájdalmak és egyéb rendellenességek, amelyekben neurokininek, tachikininek vagy egyéb rokon anyagok hatása játszik szerepet a betegség létrejöttében, kortanában vagy kóroktanában.
HU 226 562 Β1
Miként fentebb már említettük, az (I) általános képletű vegyületek a P anyag antagonistáiként is hatnak. A P anyag fontos szerepet játszik különböző rendellenességekben, például a fájdalom, a migrén és a központi idegrendszer bizonyos rendellenességeiben, így a szorongásos állapotokban, a hányásban, a skizofréniában és a depresszióban, és bizonyos motorikus rendellenességekben, így a Parkinson-betegségben, valamint gyulladásos betegségekben is, így például az ízületi gyulladásban, a szivárványhártya-gyulladásban és a kötőhártya-gyulladásban, a légzőszervek betegségeiben, így az asztmában és a krónikus bronchitiszben, a gyomor-bél rendszer rendellenességeiben, így a fekélyes vastagbélgyulladásban és a Crohn-betegségben, valamint a magas vérnyomásban.
A P-anyag antagonizálásában kifejtett hatásokat például a következő módon lehet kimutatni: in vitro, például a 3H-jelzett P anyag megkötődésének gátlása által mintegy 1 nM vagy nagyobb IC50-értékekkel borjúretinán, Bittiger H. radioreceptoros kísérletében [Ciba Foundation Symposium 91, 196-199 (1982)].
Viselkedésváltozást idéz elő ugróegerekben a P anyag metil-észterének icv. adagolása. Ezt a hatást in vivő gátolni lehet az (I) általános képletű vegyületek szájon át való adagolásával. Az alkalmazott vizsgálati módszert A. Vassout és munkatársai írták le a „P anyag és rokon peptidek: Sejtes és molekuláris fiziológia” címmel az 1990-es Worchester-i (Massachutes) kongresszuson tartott előadásukban. Ebben az eljárásban mintegy 1-5 mg/kg po. ED50-értékeket kaptunk, ami arra utal hogy az (I) általános képletű vegyületeket fel lehet használni a központi idegrendszer betegségeinek kezelésére.
A találmány oltalmi körébe tartozó, (I) általános képletű vegyületek közül különösen érdekesek azok, amelyek képletében
Rí jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluormetil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenil-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva vannak 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R4 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva vannak egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
X jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport,
2-7 szénatomos alkeniléncsoport vagy 4-7 szénatomos alkándieniléncsoport; és
Am jelentése -NR5R6 általános képletű csoport, amelyben
R5 jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van
1-3 rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogén-rövid szénláncú alkilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, piperidinocsoporttal, morfolinocsoporttal, tiomorfolinocsoporttal, nitrocsoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, karboxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, cianocsoporttal, N-rövid szénláncú alkil-N-fenil-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal; vagy (fenil vagy piridil)-rövid szénláncú alkil-karbamoilcsoporttal, ahol a fenil- vagy piridilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal;
aril-rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben az arilcsoport definíciója megegyezik az R5 csoport aril jelentésével kapcsolatban adottal, és amely szubsztituálatlan, vagy pedig a rövid szénláncú alkilcsoporton szubsztituálva van;
heteroarilgyök az alábbi csoportból kiválasztva: pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazoliicsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport, furanilcsoport, tienilcsoport, izoxazolilcsoport, oxazolilcsoport, oxadiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport, triazinilcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, benzimidazolilcsoport, benzo-triazolil-csoport, benzo-furanil-csoport, benzo-tienil-csoport, benzoxazolilcsoport, benzo-tiazolil-csoport, benzo-piranil-csoport, kinolinilcsoport és izokinolinilcsoport, amely heteroarilgyök szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1-3 gyökkel az alábbi csoportból kiválasztva: rövid szénláncú alkilcsoport, halogén-rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkilamino-csoport, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogénrövid szénláncú alkanoilcsoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, cianocsoport, fenilcsoport, (rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoport vagy oxocsoport;
HU 226 562 Β1 heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport definíciója megegyezik az R5 heteroarilcsoport kapcsán adott meghatározás szerintivel; részben hidráit heteroarílgyök az alábbi csoportból kiválasztva: dihidropirrolilcsoport, dihidropirazolilcsoport, dihidroimidazolilcsoport, dihidrofuranilcsoport, dihidrotienilcsoport, dihidrooxazolilcsoport, dihidrotiazolilcsoport, dihidropiridilcsoport és dihidropirimidinilcsoport, amely részben hidráit heteroarílgyök szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet 1-3 gyökkel az alábbi csoportból kiválasztva: rövid szénláncú alkilcsoport, halogén-rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport, karbamoilcsoport, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, di-rövid szénláncú alkilkarbamoil-csoport, cianocsoport, fenilcsoport, (rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoport vagy oxocsoport;
részben hidráit heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a részben hidráit heteroarilcsoport meghatározása ugyanaz, mint az R5 gyök részben hidratált heteroarilcsoportjáé;
rövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1-3 gyökkel az alábbi csoportból kiválasztva: karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, cianocsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, tio-morfolinocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport;
3-7 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal;
3-7 szénatomos alkinilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal; cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal;
cikloalkil-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens cikloalkilcsoportjának meghatározásával;
(aza-, oxa- vagy tia)-ciklolkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van oxocsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoport, fenil-rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-rövid szénláncú alkilcsoport, karboxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport;
benzo-(aza, oxa vagy tia)-cikloalkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van a cikloalifás gyűrűn egy oxocsoporttal és szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van a benzolgyűrűn egy rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport;
aril-szulfonil-csoport, ahol az arilcsoport meghatározása megegyezik az R5 gyök arilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal; aril-rövid szénláncú alkil-szulfonilcsoport, ahol az arilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens arilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal;
rövid szénláncú alkenil-szulfonil-csoport;
aril-rövid szénláncú alkenil-szulfonil-csoport, ahol az arilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens arilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal; piridil-szulfonil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, fenil-rövid szénláncú alkoxicsoporttal, (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil-, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-rövid szénláncú alkoxicsoporttal, fenil-oxicsoporttal vagy (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-oxicsoporttal;
R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoport, (karboxi, rövid szénláncú alkoxi-karbonil, karbamoil, rövid szénláncú alkil-karbamoil, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil vagy ciano)-rövid szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos alkinilcsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoport, fenil-rövid szénláncú alkanoilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal a fenilgyűrűn, vagy benzoilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
vagy az -NR5R6 általános képletű csoport jelentése gyűrűs aminocsoport az alábbi csoportból kiválasztva: aza-cikloalkán-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 szubsztituenssel az alábbi csoportból kiválasztva: rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoport, cianorövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkil(szulfinil vagy szulfonil)-rövid szénláncú alkilcsoport, fenil-rövid szénláncú alkil-(szulfinil vagy szulfonil)-rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú alkil, trifluormetil, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-rövid szénláncú alkil-(szulfinil vagy szulfonil)-rövid szénláncú alkilcsoport, fenil-(szulfinil vagy szulfonil)rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-(szulfinil vagy szulfonil)-rövid szénláncú alkilcsoport, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoport, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, hidroxilcsoport, rö7
HU 226 562 Β1 vid szénláncú alkoxicsoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, cianocsoport, fenilcsoport, (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoport és spiroindolon, amely szubsztituálatlan, vagy pedig rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált lehet; diaza-cikloalkán-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van fenilcsoporttal, (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxi vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoporttal, pirimidinilcsoporttal, (fenil, rövid szénláncú alkil-fenil, trifluor-metilfenil, halogén-fenil, hidroxil-fenil vagy rövid szénláncú alkoxi-fenil)-rövid szénláncú alkilcsoporttal, (karboxi, rövid szénláncú alkoxi-karbonil, karbamoil, rövid szénláncú alkil-karbamoil, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil vagy ciano)-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy (azacikloalkán-1-il)-karbonil-rövid szénláncú alkilcsoporttal; morfolinocsoport;
tiomorfolinocsoport; vagy aza-heteroaril-1-il-csoport az alábbi csoportból kiválasztva: pirrol-1-il-csoport, pirazol-1-il-csoport, imidazol-1-il-csoport, triazol-1 -il-csoport, tetrazol-1-il-csoport, indol-1-il-csoport, benzimidazol-1 -il-csoport és benzo-tiazol-1-il-csoport, amely aza-heteroaril-1-ilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-rövid szénláncú alkilcsoporttal, ciano-rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, fenil-rövid szénláncú alkil-oxicsoporttal, rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal vagy halogénatommal; és a felsorolt vegyületek sói.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok is, amelyek képletében
R-ι jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenil-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, ahol a fenil-, naftil- és indolilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R4 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva vannak egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
X jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport vagy
2-7 szénatomos alkeniléncsoport; és
Am jelentése -NR5R6 általános képletű csoport, ahol Rs jelentése arilcsoport, amely fenilcsoport vagy naftilcsoport lehet, és az arilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van
1-3 szubsztituenssel az alábbi csoportból kiválasztva: rövid szénláncú alkilcsoport, halogénrövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, tiomorfolinocsoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogén-rövid szénláncú alkanoil-csoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport, rövid szénláncú alkilkarbamoil-csoport, di-rövid szénláncú alkilkarbamoil-csoport vagy cianocsoport;
aril-rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben az arilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens arilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal, és amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van a rövid szénláncú alkilcsoporton hidroxilcsoporttal; heteroarilgyök az alábbi csoportból kiválasztva: pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport, furanilcsoport, tienilcsoport, izoxazolilcsoport, oxazolilcsoport, oxadiazolilcsoport, izotiazolílcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport, triazinllcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, benzimidazolilcsoport, benzo-triazolil-csoport, benzo-furanil-csoport, benzo-tienil-csoport, benzoxazolilcsoport, benzo-tiazolil-csoport, kinolinilcsoport vagy izokinolinilcsoport, amely heteroarilgyök szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet 1-3 rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogén-rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, nitrocsoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, karboxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, di-rövid szénláncú alkilkarbamoil-csoporttal vagy cianocsoporttal; heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens heteroarilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal; rövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1-3 karboxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-karbamoilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, di-rövid szénláncú alkilamino-csoporttal, piperidinocsoporttal, morfolinocsoporttal, tiomorfolinocsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid
HU 226 562 Β1 szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal;
3-7 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal;
3-7 szénatomos alkinilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal; cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal;
cikloalkil-rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben a cikloalkilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens cikloalkilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal;
(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy oxocsoporttal; vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az arilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens arilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal;
R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoport, (karboxi, rövid szénláncú alkoxi-karbonil, karbamoil, rövid szénláncú alkil-karbamoil, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil vagy ciano)-rövid szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoport;
vagy az -NR5R6 általános képletű csoport jelentése gyűrűs aminocsoport az alábbi csoportból kiválasztva: aza-cikloalkán-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoporttal, ciano-rövid szénláncú alkilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal vagy (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoporttal, diaza-cikloalkán-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van fenilcsoporttal (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxi vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoporttal, (fenil, rövid szénláncú alkil-fenil, trifluor-metil-fenil, halo-fenil, hidroxi-fenil vagy rövid szénláncú alkoxi-fenil)-rövid szénláncú alkilcsoporttal, (karboxi, rövid szénláncú alkoxi-karbonil, karbamoil, rövid szénláncú alkil-karbamoil, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil vagy ciano)-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy (aza-cikloalkán-l-il)-karbonil-rövid szénláncú alkilcsoporttal;
morfolinocsoport;
tiomorfolinocsoport; és aza-heteroaril-1-il-csoport, kiválasztva a következő csoportból: pirrol-1-il-csoport, pirazol-1-il-csoport, imidazol-1-il-csoport, triazol-1-il-csoport, tetrazol-1-il-csoport, indol-1-il-csoport, benzimidazol-1-il-csoport és benzo-triazol-1-il-csoport, ahol az aza-heteroaril-1-ílcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-rövid szénláncú alkilcsoporttal, ciano-rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, fenil-rövid szénláncú alkil-oxicsoporttal, rövid szónláncú alkil-tio-csoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal vagy halogénatommal; és e vegyületek sói.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek továbbá azok, amelyek képletében
R., jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal, vagy R-ι jelentése piridilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a fenilcsoport és a naftilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R4 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva lehetnek egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy
2-4 szénatomos alkeniléncsoport, és
Am jelentése -NR5R6 általános képletű aminocsoport, amelyben
R5 jelentése arilgyök, amely fenilcsoport vagy naftilcsoport lehet, ahol az arilgyök szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1-3 rövid szénláncú alkilcsoporttal, cíkloaikilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, di-rövid szénláncú alkilamino-csoporttal, morfolinocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal;
aril-rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben az arilcsoport fenilcsoport, naftilcsoport és indolilcsoport lehet, és amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az árucsoporton egy vagy két hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy aminocsoporttal, ahol a rövid szénláncú alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van hidroxilcsoporttal;
heteroarilcsoport, amely piridilcsoport, kinolinilcsoport, pirimidinilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, izotiazolilcsoport és indolilcsoport lehet, amely heteroarilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal és/vagy halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoporttal;
dihidropirazolilcsoport, amely szubsztituálva van egy oxocsoporttal, és amely különben szubsztituálatlan,
HU 226 562 Β1 vagy pedig szubsztituálva van 1, 2 vagy 3 rövid szénláncú alkilcsoporttal és/vagy fenilcsoporttal; heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport piridilcsoport, kinolinilcsoport, pirimidinilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, izotiazolilcsoport vagy indolilcsoport lehet;
benzo-piranon-rövid szénláncú alkilcsoport; rövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, cianocsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, piperidinocsoporttal, morfolinocsoporttal, hidroxicsoporttal vagy benzoilcsoporttal;
3-7 szénatomos alkenilcsoport;
3-7 szénatomos alkinilcsoport;
cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy hidroxilcsoporttal; cikloalkilrövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van a cikloalkilcsoporton egy rövid szénláncú alkoxi-karbonii-csoporttal;
(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van oxocsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, fenil-rövid szénláncú-alkil-csoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal;
benzo-(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy oxocsoporttal;
rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport;
fenil-rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, amelyben a fenilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkoxi-karbonii-csoporttal; rövid szénláncú alkenil-szulfonil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van fenilcsoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal;
fenil-szulfonil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-karbonii-csoporttal, karbamoilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, N-rövid szénláncú alkil-Nfenil-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, (fenilvagy rövid szénláncú alkoxi-fenil)-rövid szénláncú alkilkarbamoil-csoporttal vagy piridil-rövid szénláncú alkilkarbamoil-csoporttal; vagy piridil-szulfonil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van fenil-oxi-csoporttal;
R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoport, ciano-rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport;
vagy az -NR5R6 általános képletű csoport egy gyűrűs aminocsoport az alábbi csoportból kiválasztva: piperidinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkanoil-amino-csoporttal, fenilcsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, karbamoilcsoporttal, fenil-szulfinil-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy spiroindoloncsoporttal, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal; azokánocsoport;
aziridinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkilcsoporttal;
piperazinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van fenilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-fenil-csoporttal, pirimidinilcsoporttal, halogén-fenil-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy (aza-cikloalkán-l-il)-karbonil-rövid szénláncú alkilcsoporttal;
morfolinocsoport;
indol-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy fenil-rövid szénláncú alkil-oxicsoporttal;
benzimidazol-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkiltio-csoporttal vagy ciano-rövid szénláncú alkilcsoporttal;
imidazol-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkilcsoporttal,
1,2,4-triazol-1-il-csoport; és benzo-triazol-1 -il-csoport;
és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek továbbá azok, amelyek képletében Rt jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a fenilcsoport és a naftilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R4 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva vannak 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy 2-4 szénatomos alkeniléncsoport, és
Am jelentése -NR5R6 általános képletű aminocsoport, amelyben
R5 jelentése arilcsoport, amely fenilcsoport vagy naftilcsoport lehet, és az arilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1-3 rövid
HU 226 562 Β1 szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, morfolinocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal; aril-rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben az arilcsoport jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport lehet, és amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az árucsoporton 1 vagy 2 hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal, és a rövid szénláncú alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy hidroxilcsoporttal;
heteroarilcsoport, amely piridilcsoport, kinolinilcsoport, pirimidinilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, izotiazolilcsoport és indolilcsoport lehet, amely heteroarilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal és/vagy halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoporttal;
heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport piridilcsoport, kinolinilcsoport, pirimidinilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, izotiazolilcsoport és indolilcsoport lehet; rövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, cianocsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, piperidinocsoporttal, morfolinocsoporttal, hidroxilcsoporttal és/vagy benzoilcsoporttal;
3-7 szénatomos alkenilcsoport;
3-7 szénatomos alkinilcsoport; cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy hidroxilcsoporttal;
clkloalkil-rövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig a cikloalkilgyűrűn szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal;
(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy oxocsoporttal; vagy (fenil vagy rövid szénláncú alkil-fenil)-szulfonilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoport, cianorövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport;
vagy az -NR5R6 általános képletű gyűrűs aminocsoport az alábbi csoportokból van kiválasztva:
piperidinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkanoil-amino-csoporttal, fenilcsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-aminocsoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal; azokánocsoport;
aziridinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkilcsoporttal; piperazinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy fenilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-fenil-csoporttal, halogénben Il-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy (azacikloalkán-1 -il)-karbonil-rövid szénláncú alkilcsoporttal;
morfolinocsoport;
indol-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy fenil-rövid szénláncú alkil-oxicsoporttal;
benzimldazol-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal vagy ciano-rövid szénláncú alkilcsoporttal;
imidazol-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkilcsoporttal;
1,2,4-trlazol-1 -il-csoport; és benzo-triazol-1 -il-csoport;
és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
Különösen jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí jelentése 3,5bisz(trifluor-metil)-fenil-csoport, R2 jelentése metilcsoport, a -CHR3R4 csoport jelentése benzilcsoport,
4-klór-benzil-csoport, 2-naftil-metil-csoport, difenil-metil-csoport, 1H-indol-3-il-metil-csoport vagy 1-metilindol-3-il-metil-csoport, X jelentése 1,2-etiléncsoport vagy 1,2-eteniléncsoport, és Am jelentése olyan -NR5R6 általános képletű aminocsoport, amelyben R5 jelentése piridil-1—4 szénatomos alkilcsoport; 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy hidroxilcsoporttal; cikloalkilcsoport 5-7 gyűrűbeli szénatommal; (aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport a heteroatommal vagy heteroatomokkal együtt 5-7 gyűrűbeli atommal, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet egy oxocsoporttal; benzo-(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkilcsoport, a heterociklusos gyűrűben a heteroatommal vagy heteroatomokkal együtt 5-7 gyűrűbeli atommal, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy oxocsoporttal; és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport; és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.
Külön megemlítjük az (I) általános képletű vegyületek alábbi alcsoportjait:
(a) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében R-) jelentése a 3-as és az 5-ös helyzetben diszubsztituált fenilcsoport;
(b) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében R-, jelentése 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-csoport, 3,5dimetil-fenil-csoport vagy 3,5-dihalogén-fenil-csoport;
(c) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében R·, jelentése 3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil-csoport;
(d) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport;
HU 226 562 Β1 (e) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében R2 jelentése metilcsoport;
(f) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében a -CHR3R4 általános képlet jelentése benzilcsoport, 4-klór-benzil-csoport, 2-naftil-metil-csoport, difenil-metil-csoport, 1 H-indol-3-il-metil-csoport vagy 1-metil-indol-3-il-metil-csoport;
(g) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében X jelentése -CH=CH-, -CH2-, —(CH2)2— vagy —(CH2)3— csoport;
(h) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében X jelentése -CH=CH-, -CH^, —(CH2)2— vagy -CH2-CH(-CH3)- csoport [ahol az (I) általános képletben a CH(-CH3)- csoport a -C(=O)-Am csoporthoz, míg a -CH2 csoport a >CH csoporthoz kapcsolódik], -CH=C(-CH3)- csoport [ahol az (I) általános képletben a C(-CH3)- csoport a -C(=O)-Am csoporthoz és a -CH csoport a >CH csoporthoz kapcsolódik], vagy —(CH2)3— csoport;
(i) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében Am olyan -NR5R6 általános képletű aminocsoport, amelyben R5 jelentése piridil-rövid szénláncú alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, aza-cikloheptán-2-on-3-il-csoport (=hexahidroazepin-2-on-3-ilcsoport), 1-hidroxi-metil-2-metil-propil-csoport vagy
1- hidroxi-metil-3-metil-butil-csoport és Re jelentése az (I) általános képletű vegyületek R6 szubsztituenseinek meghatározása szerinti;
G) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében Am jelentése -NR5R6 általános képletű aminocsoport, amelyben R5 jelentése aza-cikloheptán-2-on-3-ilcsoport (=hexahidroazepin-2-on-3-il-csoport) vagy ciklohexilcsoport, és R6 jelentése hidrogénatom;
(k) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy
2- 4 szénatomos alkeniléncsoport;
(l) olyan vegyületek, amelyek (I) általános képletében Am jelentése nem gyűrűs -NR5R6 általános képletű aminocsoport, amelyben R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, míg R6 jelentése az (I) általános képletű vegyieteknél adott meghatározás szerinti.
A találmány sajátosan a példákban leírt vegyietekre és azok sóira vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon lehet előállítani, például az alábbi módszerekkel:
(A) egy (II) általános képletű vegyületet egy Ri-C(=O)-OH általános képletű vegyülettel vagy annak egy reakcióképes származékával N-acilezünk, vagy (B) egy (III) általános képletű vegyületet vagy annak egy reakcióképes származékát egy mono- vagy diszubsztituált aminnal kondenzálunk, vagy (C) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyekben X jelentése 2-7 szénatomos alkeniléncsoport vagy 4-7 szénatomos alkándieniléncsoport, egy kettős kötést vagy az egyik kettős kötést Wittig-reakcióval vagy annak valamelyik változatával, például a Wittig-Horner-reakcióval alakítjuk ki, és kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott sót a szabad vegyületté vagy egy másik sóvá alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű szabad vegyületet sóvá alakítjuk és/vagy kívánt esetben a sztereoizomerek, diasztereomerek vagy enantiomerek kapott elegyét különálló sztereoizomerekké, diasztereoizomerekké vagy enantiomerekké különítjük el.
A fentebbi (A)-(C) reakciókban a szubsztituensek jelentése az (I) általános képletű vegyületek kapcsán megadott.
A találmány szerinti eljárások alábbi részletes leírásakor - ha másképp nem említjük - az R1-R4, X és Am szimbólumok jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületek meghatározásakor adottakkal.
(A) eljárás
Az (A) eljárás szerinti reakció megfelel a primer és szekunder aminok önmagában ismert N-acilezési reakciójának, vagyis a (hetero)aril-karbonsavamidok képződésének a megfelelő karbonsavakból vagy azok származékaiból és primer és szekunder aminokból. Az említhető számos lehetséges módszer közül az egyik a (II) általános képletű vegyületek acilezése R-t-COCI általános képletű karbonsav-kloriddal, például trietil-amin és 4-dimetil-amino-piridin (DMAP) jelenlétében.
Az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése 2-7 szénatomos alkiléncsoport, például az alábbi módon állítjuk elő: kiindulási vegyületként (IV) általános képletű olyan vegyületet használunk, amelyben BOC az aminocsoportot védő terc-butil-oxi-karbonil-csoport (-COO-terc-butil), alk’ jelentése közvetlen kötés vagy 1-5 szénatomos alkiléncsoport, és Alk jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport. Először a kettős kötést hidrogénezzük, majd az alkil-észtert hidrolizáljuk karboxilsawá, ezután bevezetjük az -N(-R6)-R5 csoportot HNR5R6 általános képletű aminnal való reagáltatással [-C(=O)-N(-R6)-R5 kialakítása], és végül eltávolítjuk a -BOC védőcsoportot.
(IV) általános képletű vegyületet például úgy állíthatunk elő, hogy kiindulási vegyületként egy (V) általános képletű alfa-aminosavszármazékot használunk (például R3=H, R4=fenil:fenil-alanin), a szabad aminocsoportot egy „ΡΓ védőcsoporttal védjük [például BOC-vel, (BOC)2O-vel reagáltatva], adott esetben bevisszük az R2 csoportot, például N-alkilezéssel, és észterezzük a karboxilcsoportot (előnyösen rövid szénláncú alkilészter, különösen metií-észter kialakítása céljából). Kívánt esetben az R2 csoport bevezetését és a karboxilcsoport észterezését egy lépésben végezhetjük, például metil-jodiddal és ezüst(l)-oxiddai (Ag2O) dimetilformamidban. A karbonsav-észtert a megfelelő (Va) általános képletű aldehiddé redukáljuk (például diizobutilalumínium-hidriddel toluolban -78 °C-on), és végül Wittig-Homer-reakcióban a (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ezt például (AlkO)2P(=O)-alk'-COOAIk általános képletű foszfonoalkánsav-trialkil-észterrel végzett reagáltatással valósíthatjuk meg.
Olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése 1 szénatomos alkiléncsoport (—CH^), pél12
HU 226 562 Β1 dául olyan módon állíthatunk elő, hogy kiindulási vegyületként egy (VI) általános képletű vegyületet (lásd alább) használunk, az alkil-észtert karbonsavvá hidrolizáljuk, és az -N(-Rg)—R5 csoportot HNR5R6 általános képletű aminnal végzett reagáltatással [-C(=O)-N(-R6)-R5 kialakítása] visszük be.
Az olyan (II) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése 2-7 szénatomos alkeniléncsoport, például az alábbi módon állíthatjuk elő: kiindulási vegyületként (IV) általános képletű vegyületet használunk, az alkilésztert karbonsavvá hidrolizáljuk, és az -N(-Re)-R5 csoportot HNR5R6 általános képletű aminnal végzett reakcióval [-C(=O)-N(-Rg)-R5 kialakítása] viszszük be, és végül eltávolítjuk a -BOC védőcsoportot.
(B) eljárás
A (B) eljárás szerinti reakció a karbonsavamidok önmagában ismert kialakításának felel meg a megfelelő karbonsavakból vagy azok származékaiból és ammóniából vagy primer vagy szekunder aminokból. A lehetséges nagyszámú módszer közül a következőket említjük meg: (1) (III) általános képletű karbonsav reagáltatása ammóniával vagy HNR5R6 általános képletű primer vagy szekunder aminnal például N-etil-N'(3-dimetil-amÍno-propil)-karbodiimid-hidroklorid (EDC) és 4-dimetil-amino-piridin (DMAP) jelenlétében; (2) (III) általános képletű karbonsav reagáltatás N-hidroxiszukcinimiddel és N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid-hidrokloriddal DMAP jelenlétében, a megfelelő N-hidroxi-szukcinimid-észter kialakítása céljából, majd a megfelelő HNR5R6 általános képletű amiddal reagáltatunk; (3) (III) általános képletű karbonsav reagáltatása HNR5R6 általános képletű aminnal, különösen anilinnel 1-propán-foszfonsavanhidrid jelenlétében.
Olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése 2-7 szénatomos alkiléncsoport, például az alábbi módon állíthatunk elő: kiindulási anyagként egy (IV) általános képletű vegyületet használunk, amelynek amino-védőcsoportját eltávolítjuk, például BOC esetében trifluor-ecetsawal végzett reagáltatással, az aminocsoportot egy R^COOH általános képletű karbonsavval vagy annak reakcióképes származékával acilezzük [hasonló módon, mint az (A) eljárásban], a kettős kötést redukáljuk, például csontszenes palládiummal tetrahidrofuránban és 1,2-diklór-benzolban, és végül az alkil-észter-csoportot hidrolizáljuk, például lítiumhidroxiddal metanolban és tetrahidrofuránban.
A (III) általános képletű, X helyén 2-7 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó vegyületek előállításának egy másik módszere szerint egy (Va) általános képletű aldehidet egy 1,3-dioxán-2-il-alkil-trifenil-foszfóniumhalogeniddel, például 2-(1,3-dioxán-2-il)-etil-trifenilfoszfónium-bromiddal reagáltatunk Wittig-reakcióban, a kapott kettős kötést hidrogénezzük, például Raneynikkellel, a megfelelő karbonsav 1,3-dioxán-2-il-végcsoportját 3-hidroxi-propil-észterré oxidáljuk, például ózonnal, az amino-védőcsoportot eltávolítjuk, az aminocsoportot egy R-|-COOH általános képletű karbonsavval vagy annak egy reakcióképes származékával acilezzük [hasonlóan az (A) eljárásban leírt módszerhez], és végül a 3-hidroxi-propil-észter-csoportot hidrolizáljuk a karbonsav kialakítása céljából.
Olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése 2-7 szénatomos alkeniléncsoport, például az X helyén 2-7 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítási módjához hasonló módon lehet előállítani, vagyis a (IV) általános képletű vegyületekből kiinduló előállítási módhoz hasonlóan, ahol az egyetlen különbség, hogy a kettős kötést nem redukáljuk.
Olyan (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése 1 szénatomos alkiléncsoport (=-CH2~), például az alábbi módon állíthatunk elő: kiindulási vegyületként (VI) általános képletű vegyületeket használunk - ahol Alk jelentése rövid szénláncú alkilcsoport -, az aminocsoportot egy R-|-COOH általános képletű karbonsavval vagy annak egy reakcióképes származékával acilezzük [hasonlóan az (A) eljáráshoz], és végül az észtercsoportot hidrolizáljuk a (III) általános képletű karbonsav kialakítása céljából.
Egy (VI) általános képletű vegyületet például az alábbi módon állítunk elő: kiindulási anyagként egy R3R4CH-COOH általános képletű karbonsavat használunk, amelyet egy malonsavszármazékkal, például bisz(malonsav-monoetil-észter)-magnéziumsóval reagáltatunk (például karbonil-diimidazol jelenlétében). Az így kapott, R3R4CH-C(=O)-CH2-COO-Alk általános képletű ketoésztert például egy R2NH2 általános képletű aminnal, majd ezt követően nátrium-ciano-bór-hidriddel végzett reagáltatással a kívánt (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk.
A (VI) általános képletű vegyületek egy másik előállítási módja a következő: kiindulási anyagként egy (V) általános képletű vegyületet használunk, amelynek aminocsoportját védjük például BOC csoporttal, a karbonsavat észterezzük metil-észterré, a metil-észtert hidroximetil-származékká redukáljuk (például lítium-bór-hidriddel), a hidroxi-metil-csoportot mezilezzük, majd tetraetilammónium-cianiddal végzett reagáltatással a megfelelő ciano-metil-származékot kapjuk. Az utóbbi vegyületet karbonsavvá hidrolizáljuk, majd észterezéssel a (VI) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben X jelentése 3 szénatomos alkiléncsoport [-(CH2)3-], például az alábbi módon állíthatunk elő: kiindulási vegyületként egy (IVa) általános képletű vegyületet használunk, amelynek a kettős kötését redukáljuk például csontszenes palládiummal, az amino-védőcsoportot eltávolítjuk, például BOC esetében trifluor-ecetsawal reagáltatva, az aminocsoportot acilezzük egy R^COOH általános képletű karbonsawal vagy annak reakcióképes származékával [hasonlóan az (A) eljáráshoz], és végül az alkil-észter-csoportot hidrolizáljuk, például kálium-hidroxiddal.
(IVa) általános képletű vegyületet például az alábbi módon állíthatunk elő egy (VI) általános képletű vegyületből: a rövid szénláncú alkil-amino-csoportot védőcsoport bevitelével védjük, például klór-hangyasavbenzil-észterrel végzett reagáltatással, a rövid szénlán13
HU 226 562 Β1 cú alkil-észtert az aldehiddé redukáljuk, például diizobutil-alumínium-hidriddel, és az aldehidet a foszfonoecetsav-trietil-észterrel Wittig-Horner-reakcióban reagáltatjuk a (IVa) általános képletű vegyület kialakítása céljából.
(C) eljárás
A Wittig-(Homer)-reakció egy lehetséges kiindulási vegyülete például egy (Va) általános képletű aldehid, amelynek az amino-védőcsoportját eltávolítjuk, majd a vegyületet egy R-^-COOH általános képletű karbonsavval vagy annak egy reakcióképes származékával N-acilezzük [hasonlóan az (A) reakcióhoz]. Egy ilyen aldehidet például reagáltathatunk egy (AlkO)2P(=O)alk'-CO-Am általános képletű foszfono-alkánsav-dialkil-észter-amiddal Wittig-Homer-reakcióban az (I) általános képletű vegyület kialakítása céljából.
Az (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon átalakíthatjuk másik (I) általános képletű vegyületté is.
Például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy aril-rövid szénláncú alkilcsoport, olyan módon állíthatunk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, egy Y3~R2 általános képletű vegyülettel - amelyben Y3 jelentése hidroxilcsoport vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport - N-alkilezünk. Egy másik lehetséges módszer szerint egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R2 jelentése hidrogénatom, egy Y4-R2’ általános képletű vegyülettel - ahol Y4 jelentése formilcsoport és R2’ jelentése megegyezik R2 jelentésével, de egy CH2 csoporttal kevesebb van benne [R2=-CH2-R2’] - reagáltatunk reduktív körülmények között (reduktív aminezés).
Arra is lehetőség van, hogy például (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése 2-7 szénatomos alkiléncsoport, olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekké alakítsunk át hidrogénezéssel (redukálással), amelyekben X jelentése 2-7 szénatomos alkiléncsoport.
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R6 jelentése hidrogénatom, át lehet alakítani olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben R6 jelentése acilcsoport, például rövid szénláncú alkanoilcsoport, szokásos acilezési módszerekkel, előnyösen egy erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében.
Ha valamely közbenső vegyület zavaró reakcióképes csoportokat, például karboxilcsoportot, hidroxilcsoportot, merkaptocsoportot vagy aminocsoportot tartalmaz, ezeket a csoportokat átmenetileg védeni lehet könnyen eltávolítható védőcsoportokkal. A megfelelő védőcsoportok kiválasztása és az azok bevitelére és eltávolítására alkalmazható módszer önmagában ismert, és le van írva például J.F.W. McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry” (Védőcsoportok a szerves kémiában) című könyvében (Plenum Press, London, New York, 1973).
Az (I) általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon lehet előállítani. Például az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy megfelelő savval vagy megfelelő ioncserélő reagenssel reagáltatjuk őket, míg a bázisos sókat megfelelő bázisokkal vagy megfelelő ioncserélő reagensekkel végzett kezeléssel kaphatjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon átalakíthatok a szabad vegyületekké: például savaddíciós sókat megfelelő bázikus anyaggal vagy megfelelő ioncserélő reagenssel kezelünk, majd a bázisokkal képzett sókat például megfelelő savval vagy megfelelő ioncserélő reagenssel kezeljük.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit más sókká önmagában ismert módon alakíthatjuk át: például a savaddíciós sókat más savaddíciós sókká olyan módon alakíthatjuk át, hogy a szervetlen sav sóját, például hidrogén-kloridját megfelelő fémsóval, így egy sav nátriumsójával, báriumsójával vagy ezüstsójával, például ezüst-acetáttal kezeljük megfelelő oldószerben, amelyben a képződő szervetlen só, például ezüst-klorid oldhatatlan, és ezért kicsapódik a reakcióelegyből.
Az alkalmazott eljárástól és a reakciókörülményektől függően a sóképző tulajdonságokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek szabad alakban vagy sók alakjában kaphatók.
A szabad alakú és a só alakú (I) általános képletű vegyületek közeli rokonsága folytán az (I) általános képletű szabad vegyületekre vagy azok sóira való utalás mind a leírás megelőző részében, mind az ezután következő részekben úgy értendő, hogy az az (I) általános képletű vegyületek megfelelő sóira vagy szabad alakjára is vonatkozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket, ideértve a sókat vagy a sóképző vegyületeket is, hidrátjaik alakjában, valamint egyéb oldószerekkel, így például a vegyületek szilárd formában való kristályosításához felhasznált oldószerekkel képzett vegyületeik formájában is elő lehet állítani.
Az aszimmetriás centrumoktól, valamint a kiindulási vegyületektől és az alkalmazott eljárásoktól függően az (I) általános képletű vegyületeket és azok sóit sztereoizomerek elegyeiként, így például diasztereomerek elegyeiként vagy enantiomerek elegyeiként, így racemátokként, tiszta sztereoizomerek alakjában is kaphatjuk. Az eljárással az egyéb módszerekkel kapható diasztereomerelegyek a szokásos módon elkülöníthetők enantiomerek, például racemátok elegyeivé, vagy különálló diasztereomerekké, például a komponensek fizikokémiai különbségei alapján ismert módon frakcionált kristályosítással, desztillálással és/vagy kromatografálással. Előnyösen a hatékonyabb izomert különítjük el. Az eljárással vagy egyéb módszerrel kapható enantiomerek, például racemátok elegyét a különálló enantiomerekké önmagában ismert módszerekkel, például egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosítással, mikroorganizmusok segítségével, kromatografálással és/vagy egy optikailag aktív segédvegyület, például egy bázis, egy sav vagy egy alkohollal végzett reakcióval lehet elkülöníteni diasztereoizomersók elegyeivé vagy azok funkcionális származékaivá, így észterekké, amit elkülönítés és a kívánt enantiomer felsza14
HU 226 562 Β1 badítása követhet. Célszerűen a hatékonyabb enantiomert különítjük el.
A találmány azokra az eljárásokra is kiteljed, amelyek szerint egy közbenső termékként kapható vegyületet az eljárás bármelyik szakaszában kiindulási anyagként használhatunk fel, és a fennmaradó lépéseket végrehajtjuk, vagy egy kiindulási anyagot egy származék vagy só alakjában használunk fel vagy alakítunk ki a reakciókörülmények között.
A találmány szerinti eljárásban előnyös olyan kiindulási anyagokat és közbenső vegyületeket használni
- mindegyik esetben szabad alakban vagy só alakban -, amely az (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját a fentebb különösen értékesként megadott vegyület formájában eredményezi. A találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló új kiindulási vegyületekre és közbenső termékekre is vonatkozik, mindegyik esetben szabad formában vagy sóformában, továbbá azok felhasználására és előállítási eljárására, ahol az R változó az (I) általános képletű vegyületek meghatározásánál megadott jelentésű.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászatilag elfogadható sóinak allergiás állapotok és betegségek kezelésében való felhasználására is vonatkozik, előnyösen gyógyászatilag elfogadható kompozíciók formájában, különösen az emberi vagy állati test gyógyászati kezelésére szolgáló módszerben.
A találmány az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit hatóanyagként tartalmazó gyógyászati kompozíciókra, valamint azok előállítási eljárására is vonatkozik. Ezek a gyógyászati kompozíciók enterális, így orális és rektális, továbbá parenterális, lokális és különösen belélegzéssel való adagolásra szolgálnak meleg vérű állatoknak, különösen emberi lényeknek, ahol a kompozíciók a gyógyászatilag hatékony komponenst önmagában vagy szokásos gyógyászati segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A gyógyászati kompozíciók például közelítőleg 0,001 tömeg%-tól 100 tömeg%-ig, előnyösen közelítőleg 0,1 tömeg%-tól közelítőleg 50 tömeg%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Az enterális és parenterális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények lehetnek például egységdózisok, így drazsék, tabletták, kapszulák vagy végbélkúpok, továbbá ampullák is. Ezeket önmagában ismert módon állítjuk elő, például szokásos keverési, szemcsézési, konfekcionálási, feloldási vagy liofilizálási eljárásokkal. A gyógyászati kompozíciókat például orális adagoláshoz úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozókkal egyesítjük, adott esetben szemcsézzük, majd a fentiek elegyét kívánt vagy szükséges esetben - megfelelő segédanyagok hozzáadása után
- tablettákká vagy drazsémagokká alakítjuk.
Megfelelő hordozóanyagok különösen a töltőanyagok, így a cukrok, például a laktóz, a szacharóz, a mannit vagy a szorbit, a cellulózkészítmények és/vagy a kalcium-foszfátok, például a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok is, így a keményítőpaszták, amelyekhez például kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakeményítőt, tragakantot, metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t, továbbá - kívánt esetben - szétesést elősegítő anyagokat, így a fentebb említett keményítőket és karboxi-metilkeményítőt, térhálósított polivinil-pirrolidont, agart vagy alginsavat vagy azok sóit, így nátrium-alginátot is használhatunk.
A segédanyagok elsősorban folyást elősegítő és csúsztatóanyagok lehetnek, például kovasav, talkum, sztearinsav vagy azok sói, így magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat elláthatjuk megfelelő bevonatokkal, így például csak bélben oldódó bevonattal, és eme a célra többek között tömény cukoroldatokat használhatunk, amelyek tartalmazhatnak gumiarábikumot, talkumot, poli(vinil-pirrolidon)-t, polietilénglikolt és/vagy titán-dioxidot, vagy pedig használhatunk megfelelő oldószerekkel vagy oldószerelegyekkel készített bevonóoldatokat vagy csak a bélben való feloldódást eredményező bevonatokat, így cellulózkészítmények, például acetil-cellulóz-ftalát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát oldatait. Színezékeket vagy pigmenteket is adhatunk a tablettákhoz vagy a drazsémagokhoz, például azonosítási célokra vagy a hatóanyag különböző dózisainak jelzésére.
Orálisan adagolható egyéb gyógyászati készítmények a keményzselatin-kapszulák és a lágy kapszulák is, amelyek zselatin mellett egy lágyítót, így glicerint vagy szorbitot tartalmaznak. A keményzselatin-kapszulák a hatóanyagot szemcsék alakjában, például töltőanyagokkal, így laktózzal, kötőanyagokkal, így keményítőkkel és/vagy csúsztatóanyagokai, így talkummal vagy magnézium-sztearáttal keverve és kívánt esetben stabilizátorokkal együtt tartalmazhatják. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen oldva vagy szuszpendálva van megfelelő folyadékokban, így zsíros olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilénglikolokban, és a lágy kapszulák szintén tartalmazhatnak stabilizátorokat.
Rektálisan adagolható gyógyászati készítmények például a végbélkúpok, amelyek a hatóanyagnak egy, a végbélkúpkészítéshez megfelelő alapanyaggal való kombinációjából állnak. Megfelelő végbélkúpanyagok például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, a paraffin-szénhidrogének, a polietilénglikolok és a magasabb alkanolok. Olyan rektális zselatinkapszulákat is lehet használni, amelyek a hatóanyagnak egy alapanyaggal való kombinációjából állnak. Megfelelő alapanyagok például a folyékony trigliceridek, a polietilénglikolok és a paraffin-szénhidrogének.
Parenterális adagoláshoz megfelelnek különösen a hatóanyag vizes oldatai vízben oldható formában, például vízoldható só alakjában, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, így a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók; erre a célra megfelelő lipofil oldószereket vagy hordozókat, így zsíros olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsav-észtereket, például etiloleátot vagy triglicerideket, vagy vizes injekciós szuszpenziókat használunk, amelyek viszkozitásnövelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizálószereket is tartalmaznak.
HU 226 562 Β1
A helyi alkalmazásra szánt gyógyászati kompozíciók lehetnek például a bőr helyi kezelésére szolgáló készítmények: lemosóoldatok, krémek és kenőcsök, vagyis folyékony vagy félig szilárd „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” emulziók; zsíros kenőcsök, amelyek vízmentesek; paszták, vagyis az izzadtságot elnyelő por alkatrészeket tartalmazó krémek és kenőcsök; gélek, amelyek alacsony víztartalmú vagy vizet nem tartalmazó, duzzadásra képes gélképző anyagokat tartalmazó vizes készítmények; habok, vagyis folyékony „olaj a vízben” típusú emulziók aeroszol alakban, amelyeket nyomás alá helyezett tartályokból adagolunk, és vizes-etanolos alapú tinktúrák; e kompozíciók mindegyike tartalmazhat szokásos gyógyászati segédanyagokat, így például tartósítószereket. A helyi alkalmazásra szánt gyógyászati kompozíciókat önmagában ismert módon állítjuk elő, a hatóanyagot a gyógyászati segédanyaggal elegyítve, például a hatóanyagot feloldva vagy szuszpendálva az alapanyagban vagy szükség esetén - annak egy részében. Olyan emulziók előállításához, amelyekben a hatóanyag a folyadékfázisok egyikében fel van oldva, a hatóanyagot rendszerint az emulgeálás előtt feloldjuk ebben a fázisban; olyan szuszpenziók előállításához, amelyekben a hatóanyag az emulzióban szuszpendálva van, a hatóanyagot elkeverjük az alapanyag egy részével, majd hozzáadjuk a megmaradó komponensekhez.
A hatóanyag adagolása különböző tényezőktől függhet, így a hatóanyag aktivitásától és hatásának időtartamától, a kezelendő betegség súlyosságától és tüneteitől, az adagolás módjától, a kezelt meleg vérű állat fajától, korától és tömegétől és/vagy egyéni állapotától. Rendes körülmények között az adagolandó napi dózis például egy körülbelül 75 kg tömegű meleg vérű állat esetében orális adagolás esetén közelítőleg 1 mg-tól közelítőleg 1000 mg-ig, különösen közelítőleg 5 mg-tól közel 200 mg-ig terjed. Ezt a dózist egyetlen adagban vagy több részdózisban adagolhatjuk 10-100 mg mennyiségben.
Az alábbi példák a fentebb leírt találmányt részletesebben szemléltetik. A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. A rövidítések jelentése: pikolil=piridil-metil; karbamoil=-CONH2; a „hexán” megjelölés különböző hexánok izomer elegyét jelenti (például a Fluka által szállított elegyet); TLC=vékonyréteg-kromatografálás; RT=szobahőmérséklet.
A példákban a vegyületek megjelölésére használt nomenklatúra szerint a jobb érthetőség kedvéért a végtermékeket mindegyik esetben „karbonsavamidok”ként említjük még akkor is, ha az amid-nitrogén egy gyűrűhöz kapcsolódik (például alifásán vagy aromásán). Ha az amid-nitrogén mono- vagy diszubsztituált (de nem kötődik egy gyűrűbe), ezt mindegyik esetben kifejezésre juttatjuk a következő módon: „N-...N-...”, például.....-pentánsav-N-(1-metil-indol-5-il)-amid vagy
.....-pentánsav-N-benzil-N-metil-amid”. Ha azonban az amid-nitrogén egy gyűrű része, elhagyjuk a szubsztituensek „N-...N-...” és „il” megjelölését, és a gyűrű nevét az „amid”-dal együtt zárójelekbe tesszük, például az alábbi módon: .....-pentánsav-(3-acetil-indol-1amid)” vagy „,..-pentánsav-(4-fenil-4-acetil-amino-piperidin-amid)”.
1. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenll)-pent-2-énsav-N-(2-metoxibenzil)-amid
1,25 g 4-(N'-metil)-amino-5-(4-klór-fenil)-pent-2énsav-N-(2-metoxi-benzil)-amid, 1,06 g 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-klorid, 1,41 g trietil-amin és 50 mg 4-N,N-dimetil-amino-piridin 80 ml metilén-kloriddal készített oldatát argonatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten keverjük 18 órán át. Ezután a reakcióelegyet 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd választótölcsérben 0,1 N nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel, 0,1 N sósavoldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot n-pentán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában kapjuk, 163-168 °C olvadásponttal.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 8,02 (s,
1H); 7,87 (s, 1H); 7,56 (s, 2H); 7,3-7,18 (m, 6H);
6,98 (d, 1H); 6,90 (t, 1H), 6,70 (dd, 1H); 6,21 (dd,
1H); 4,9 (széles s, 1H); 4,37 (d, 2H); 3,81 (s, 3H);
3,06 (m, 2H); 2,82 (s, 3H).
A kiindulási anyagokat az alábbi módon lehet előállítani:
a) 4-(N’-Metil)-amino-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsavN-(2-metoxi-benzil)-amid
1,8 g 4-(N’-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-5(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-(2-metoxi-benzil)-amid és 10 ml trifluor-ecetsav 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát argonatmoszférában keverjük szobahőmérsékleten 5 órán át. Ezután a reakcióelegyet bepárlással betöményítjük, majd feloldjuk 200 ml etil-acetátban. Az etil-acetátos oldatot 0,05 N nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. így világossárga olajat kapunk, amelyet azonnal tovább reagáltatunk.
b) 4-(N’-Metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-5(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-(2-matoxi-banzil)amid
2,1 g 4-(N'-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-5(4-klór-fenil)-pent-2-énsav, 0,85 g 2-metoxi-benzilamin, 1,31 g N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid, 0,83 g 4-dimetil-amino-piridin és 80 ml metilén-klorid elegyét argonatmoszférában szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet színtelen, amorf szilárd anyagként kapjuk.
1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, delta (ppm): 7,3-7,0 (m,
4H), 5,96-6,7 (m, 5H); 6,0 (s, 1H); 5,77 (d, 1H); 5,0 (b, 1H), 4,5 (d, 2H); 3,85 (s, 3H); 2,9-2,6 (m, 5H);
1,3 (széles s, 9H).
HU 226 562 Β1
c) 4-(N’-Metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-5(4-klór-fenil) -pent-2-énsav
4,0 g 4-(N'-metil-N'-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-5(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-etil-észter és 2,3 g lítiumhidroxid tetrahidrofurán, metanol és víz 2:2:1 térfogatarányú elegyével készített oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot 50 ml vízben oldjuk, 0,1 N sósavoldattal pH=2-re megsavanyítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. így világossárga olajat kapunk.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 7,30 (d,
2H); 7,20 (d, 2H); 6,80 (dd, 1H); 5,81 (d, 1H); 4,85 (m, 1H), 2,75 (d, 2H); 2,63 (s, 3H); 1,35 (s, 9H).
d) 4-(N’-Metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-5(4-klór-fenil)-pant-2-énsav-atil-észter
1,44 g nátrium-hidridet (közelítőleg 55% olajban) részletekben, 0 °C hőmérsékleten 6,72 g foszfonoecetsav-trietil-észter 120 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd cseppenként hozzáadjuk 5,0 g N’-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil-(4-klórfenil)-alaninnal 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten tovább keverjük, majd vízre öntjük és 150-150 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyet használva. így a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában kapjuk.
1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, delta (ppm): 7,35-7,05 (m,
4H); 6,90 (dd, 1H); 5,85 (d, 1H); 5,15 (m, 0,5H);
4.90 (m, 0,5H); 4,17 (q, 2H); 2,90 (m, 2H); 2,68 (s,
3H); 1,30 (m, 12H).
e) N'-Metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil-(4-klór-fenil)alaninal g N’-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil-(4-klór-fenil)alanin-metil-észter 25 ml toluollal készített oldatát argonatmoszférában lehűtjük -78 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk lassan 7 ml 1 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A hozzáadás befejezése után az elegyet ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd hozzáadunk 1 ml metanolt és 22 ml (6 g) nátrium-kálium-tartarát-oldatot. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át élénken keverjük, majd a fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot tisztítás nélkül tovább reagáltatjuk.
1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, delta (ppm): 7,30-7,05 (m,
4H), 4,16 (m, 0,5H), 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2H);
2.90 (m, 1H), 2,70 és 2,62 (2 s, 3H), 1,40 (2 s, 9H).
f) N’-Metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil-(4-klór-fenil)alanin-metil-észter g ezüst(l)-oxidot adunk keverés közben 20 g terc-butil-oxi-karbonil-(4-klór-fenil)-alanin 300 ml N,Ndimetil-formamidos oldatához. Ezután cseppenként
10,2 ml metil-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 45 °C-on 2 órán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, ezután 600 ml etil-acetáttal hígítjuk, leszűrjük és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 5:1 térfogatarányú elegyet használva. így a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában kapjuk.
1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, delta (ppm): 7,25 (d, 2H);
7,11 (d, 2H); 4,90 (széles s, 0,5H), 4,47 (széles s,
0,5H), 3,72 (s, 3H); 3,25 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H);
2,70 (s, 3H); 1,35 (s, 9H).
Az 1a)—f) példákban leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket, az 1b) lépésben a megfelelő aminokat használva:
1/1. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)-banzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N,N-dimetilamid
Fehér kristályok, 152-153 °C olvadásponttal.
1/2. példa
4-[N'-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-[2-(2-pirldil)etil]-amid
1,20 g 4-(N'-metil)-amino-4-(5-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-[2-(2-piridil)-etil]-amid, 1,06 g 3,5-bisz(trifluormetil)-benzoil-klorid, 1,41 g trietil-amin és 50 mg 4-N,Ndimetil-amino-piridin 80 ml metilén-kloriddal készített oldatát argonatmoszférában 18 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 300 ml etilacetáttal hígítjuk, majd választótölcsérben 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metanol és etil-acetát 1:10 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet fehér, amorf szilárd anyagként kapjuk.
Rf=0,17 (etil-acetát).
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 8,47 (d,
1H); 8,02 (s, 1H); 7,68 (széles s, 1H); 7,62 (t, 1H);
7,47 (s, 2H); 7,3-7,17 (m, 6H); 6,67 (dd, 1H); 6,11 (d, 1H); 4,9 (b, 1H), 3,56 (m, 2H); 3,06 (m, 2H); 2,92 (t, 2H); 2,81 (s, 3H).
A kiindulási anyagot az alábbi módon lehet előállítani:
a) 4-(N’-Matil)-amino-4-(5-klór-fenil)-pent-2-énsavN-[2-(2-piridil)-etil]-amid
1,8 g 4-(N'-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-4(5-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-[2-(2-piridil)-etil]-amid és 10 ml trifluor-ecetsav 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük argon17
HU 226 562 Β1 atmoszférában, majd a reakcióelegyet bepárlással betöményítjük és 200 ml etil-acetátban feloldjuk. Az etilacetátos oldatot 0,05 N nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. Így világossárga olajat kapunk, amelyet azonnal tovább reagáltatunk.
b) 4-(N’-Metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-4(5-klór-fanil)-pent-2-énsav-N-[2-(2-piridil)-etil]-amid
2,1 g 4-(N’-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-4(5-klór-fenil)-pent-2-énsav [lásd az 1c) példát], 0,85 g
2-(2-piridil)-etil-amin, 1,31 g N-etil-N'-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid-hidroklorid, 0,83 g 4-dimetil-aminopiridin és 80 ml metilén-klorid elegyét 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így a cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk; Rf=0,2 (etilacetáttal).
1/3. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-blsz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fanil)-pent-2-énsav-N-(1-metil-3trifluor-acetil-indol-5-it)-amid
Fehér kristályok, 138-140 °C olvadásponttal.
2. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-(2-metoxibenzil)-amid
Ez megfelel az 1. példa szerinti vegyületnek, és a következő szintézismódszerrel is előállítható: 0,493 g 4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5(4-klór-fenil)-pent-2-énsav, 0,137 g 2-metoxi-benzilamin, 0,21 g N-etil-N'-(dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid, 0,134 g 4-dimetil-amlno-pirÍdin és 10 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten argonatmoszférában 16 órán át keverjük, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer elegyét használva, így a cím szerinti vegyületet színtelen, amorf szilárd anyagként kapjuk.
1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, delta (ppm): 7,3-7,0 (m,
4H); 6,95-6,7 (m, 5H); 6,0 (s, 1H); 5,77 (d, 1H); 5,0 (b, 1H), 4,5 (d, 2H); 3,85 (s, 3H); 2,9-2,6 (m, 5H);
1,3 (széles s, 9H).
A kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő:
a) 4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav g 4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-etil-észter és 15 g lítium-hidroxid-monohidrát 100 ml 3:3:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol/víz eleggyel készített oldatát 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 200 ml vizet és 1 N sósavoldatot adunk hozzá (a pH-érték közelítőleg 2). Az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk, amelyet a továbbiakban tisztítás nélkül használhatunk fel.
b) 4-[N’-Metil-N-(3,5-bisz(trífluor-metil)benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-etilésztar g 3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil-kloridot, 16 g trietil-amint és 1 g 4-dimetil-amino-piridint adunk argonatmoszférában, 0 °C hőmérsékleten 30 g 4-(N'-metil)amino-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-etil-észter-trifluoracetát 250 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázisokat, 0,01 N sósavoldattal, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Ily módon a cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 8,01 (s,
1H); 7,59 (s, 2H); 7,30 (td, 2H), 7,22 (d, 2H); 6,96 (dd, 1H); 6,05 (d, 1H); 5,0 (b, 1H); 4,20 (q, 2H); 3,1 (m, 2H); 2,81 (s, 3H); 2,35 (m, 2H); 1,25 (t, 3H).
c) 4-(N'-Matil)-amino-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsavetil-észter-trifluor-acetát ml trifluor-ecetsavat cseppenként adunk 50 g 4-(N’-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-5-(4-klórfenil)-pent-2-énsav-etil-észter 200 ml metilénkloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot feloldjuk 300 ml toluolban, majd bepárlással ismét betöményítjük. Ezt a lépést még kétszer megismételjük. Az így kapott nyersterméket további tisztítás nélkül használhatjuk fel a továbbiakban.
A 2. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket, 2-metoxi-benzil-amin helyett a megfelelő aminokat használva:
2/1. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-(1-metilindol-5-il)-amid
Fehér kristályok, 232-234 °C olvadásponttal.
2/2. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-(2-piridilmetil)-amid
Amorf, fehér szilárd anyag.
1H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm): 8,50 (d,
1H); 8,12 (széles s, 1H); 8,02 (s, 1H); 7,72 (t, 1H);
7,58 (s, 2H); 7,3-7,21 (m, 6H); 6,76 (dd, 1H); 6,23 (dd, 1H); 4,9 (széles s, 1H); 4,49 (d, 2H); 3,08 (m,
2H); 2,85 (s, 3H).
HU 226 562 Β1
2Z3. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino)-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-[2-etoxikarbonil-2-etil-butil]-amid
Amorf, fehér szilárd anyag.
2/4. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-(3-metoxibenzil)-amid
Amorf, fehér szilárd anyag. Rf=0,25 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
3. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(2-metoxibanzil)-amid
A cfm szerinti vegyületet az 1. példában leírt eljárással kapjuk, kiindulási anyagként 4-(N'-metil)-amino5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(2-metoxi-benzil)-amidot használva. A célterméket színtelen, amorf szilárd anyagként kapjuk.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,95 (s,
1H); 7,50 (s, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,3-7,1 (m, 6H);
6,95 (d, 1H); 4,23 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,9-2,7 (m,
5H); 2,25 (m, 2H); 1,92 (m, 2H).
A kiindulási vegyületeket az alábbi módon lehet előállítani:
a) 4-(N’-Metil)-amino-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N(2-metoxi-benzil)-amid
A cím szerinti vegyületet az 1a) példában leírt módon állítjuk elő 4-(N’-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil)amino-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(2-metoxi-benzil)amidból.
b) 4-(N’-Metil-N'-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-5(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(2-metoxi-benzil)-amid
A cím szerinti vegyületet az 1b) példában leírthoz hasonló módon kapjuk 4-(N’-metil-N'-terc-butil-oxikarbonil)-amino-5-(4-klór-fenil)-pentánsavból.
1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, delta (ppm): 7,25 (m, 4H);
7,05 (m, 2H); 6,87 (m, 2H); 4,40 (m, 2H); 3,82 (s,
3H); 2,68 és 2,55 (2 s, 3H); 2,65 (m, 2H); 2,2-1,7 (m, 4H); 1,35 és 1,22 (2 s, 9H).
c) 4-(N’-Metil-N'-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-5(4-klór-fenil)-pentánsav
A cím szerinti vegyületet az 1c) példában leírthoz hasonló módon kapjuk 4-(N'-metil-N’-terc-butil-oxikarbonil)-amino-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-etil-észterből.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 7,25 (d,
2H); 7,15 (d, 2H); 4,19 (m, 1H); 2,70 (2s, 2H); 2,58 (s, 3H); 2,11 (t, 2H); 1,72 (m, 2H); 1,28 (s, 9H).
d) 4-(N'-Metil-N’-terc-butil-oxl-karbonil)-amino-5(4-klór-fenil)-pentánsav-etil-észter
1,0 g 4-(N’-metil-N’-terc-butil-oxi-karbonil)-amino5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-etil-észter [lásd az 1d) példát] 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,5 órán át hidrogénezzük 0,1 g aktívszenes palládium és 0,2 g 1,2-diklór-benzol jelenlétében. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet tiszta alakban kapjuk.
1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, delta (ppm): 7,25 (d, 2H);
7,12 (d, 2H); 4,12 (q, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,68 és
2,60 (2s, 3H); 2,26 (d, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,35 (m,
12H).
A 3. példában leírthoz hasonló módon előállíthatjuk a következő vegyületeket, a 3b) lépésben a megfelelő aminokat használva [a 3/3. példa szerinti eljárásban 2-metil-benzol-szulfonamidot használunk az amin helyett a 3/3. b) lépésben]:
3/1. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)pentánsav-(4-fenil-4-acatil-amino)piperidlnamid 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,98 (s,
1H); 7,50 (s, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,38 (2s, 2H); 7,25 (m, 4H); 7,12 (m, 3H); 4,2 (b, 1H); 3,15 (t, 2H); 2,9 (m, 2H); 2,80 (s, 3H); 2,4 (m, 4H); 2,05 (m, 2H);
1,89 (s, 3H); 1,8 (m, 2H).
3/2. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-benzil-N-metilamid 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,98 (s,
1H); 7,45 (s, 2H); 7,25-7,05 (m, 9H); 4,50 (s, 2H);
2,9 (m, 2H); 2,75 (s, 3H); 2,41 (m, 2H); 2,02 és 1,91 (2m, 2H).
3/3. példa
4-[N’-Metil-N '-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pantánsav-N-(2-matil-fanilszulfon)-amid 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,99 (s,
1H); 7,45 (s, 2H); 7,25-7,08 (m, 9H); 4,46 (s, 2H);
2,9 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,3 (m, 2H); 1,9 és 1,78 (2 m, 2H).
3/4. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(4-kinolinil)amid 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 8,74 (d,
1H); 8,24 (d, 1H); 7,99 (2d, 2H); 7,98 (s, 1H); 7,71 (t, 1H); 7,53 (t, 2H); 7,54 (s, 2H); 7,30 és 7,20 (2d,
4H); 4,5 (b, 1H); 2,9 (m, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,65 (m,
2H);2,10(m, 2H).
3/5. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(4-etoxikarbonil-fenil)-amid
Fehér kristályok, 159-160 °C olvadásponttal.
HU 226 562 Β1
4. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trífíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fanil)-pentánsav-N-(2-metoxibenzil)-amid
Ez a vegyület megegyezik a 3. példa szerinti vegyülettel, és az alábbi szintézismódszerrel is előállítható: 0,495 g 4-[N'-metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav, 0,137 g 2-metoxi-benzil-amin, 0,21 g N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid-hidroklorid, 0,134 g 4-dimetil-amino-piridin és 10 ml metilén-klorid elegyét 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet színtelen, amorf szilárd anyagként kapjuk.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,95 (s,
1H); 7,50 (s, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,3-7,1 (m, 6H);
6,95 (d, 1H); 4,23 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,9-2,7 (m,
5H); 2,25 (m, 2H); 1,92 (m, 2H).
A kiindulási anyagokat az alábbi módon lehet előállítani:
a) 4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pantánsav g 4-[N’-metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-etil-észter és 18 g lítium-hidroxid-monohidrát 120 ml 3:3:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol/víz eleggyel készített oldatát 4 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 200 ml vizet és 1 N sósavoldatot adunk hozzá (a pH-érték közelítőleg 2). Ezután az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot dietil-éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában kapjuk 125-127 °C olvadásponttal.
b) 4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-etilészter g 4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-etil-észter [lásd a 2b) példát] 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0,5 órán át hidrogénezzük 3 g aktívszenes palládium (10% Pd) és 6 g 1,2-diklór-benzol jelenlétében. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában kapjuk.
1H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm): 7,99 (s,
1H); 7,51 (s, 2H); 7,30 (td, 2H), 7,18 (d, 2H); 4,5 (b,
1H); 4,06 (q, 2H); 2,9 (m, 1H); 2,8 (m, 4H); 2,35 (m,
2H); 2,02 (m, 1H); 1,90 (m, 1H); 1,19 (t, 3H).
A 4. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket, 2-metoxi-benzil-amin helyett a megfelelő aminokat használva:
4/1. példa
4- [N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fanil)-pantánsav-N-( 1 -matil-indol5- il)-amld
Amorf, fehér szilárd anyag.
1H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm): 9,20 (széles s, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,51 (s,
2H); 7,3-7,15 (m, 7H); 6,32 (d, 1H); 3,73 (s, 3H);
2,99-2,76 (m, 5H); 2,40 (m, 2H); 2,10 (m, 1H); 1,99 (m, 1H).
5. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-izopropilamid
13,2 mg trietil-amint adunk 50 mg 4-[N'-metilN'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenilj-pentánsav-hidroxi-szukcinimid-észter és 5,6 mg izopropil-amin 1,5 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd 0,5 ml 1 N káiium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet élénken rázzuk. A fázisok elkülönülése után a szerves fázist elkülönítjük és bepáriással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk. Rj=0,36 (etil-acetáttal).
(a) 4-[N'-Matil-N'-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fanil)-pentánsav-hidroxiszukcinimid-észter g 4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav, 1,255 g N-hidroxiszukcinimid és 2,335 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük, dietiléterben felvesszük, ismét leszűrjük és bepárlással betöményítjük. így a cím szerinti vegyületet színtelen, fehér hab alakjában kapjuk.
Az 5. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:
5/1. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-matil)-banzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N,N-dipropilamld
Rf=0,29 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
5/2. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-allil-amid
Rf=0,15 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
5/3. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klőr-fenil)-pentánsav-N-(2-N’’,N”-dietilamino-etil)-amid
Rf=0,1 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
HU 226 562 Β1
5/4. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(2-hidroxi-etil)amid
Rf=0,11 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/5. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav (piperidinamid)
Rf=0,27 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/5. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-metil-N-(3-klórbenzil)-amid
Rf=0,8 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/6. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fanil)-pentánsav-N-matil-N-(2-klórbenzil)-amid
Rf=0,8 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/7. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(2-klór-banzil)amid
Rf=0,26 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/8. példa
4-[N'-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoll)amino]-5-(4-klór-fenll)-pentánsav (azokán1-amid)
5/9. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(1,1 -dimetil-2hidroxi)-etil-amid
Rf=0,2 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/10. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(2-piridil-metil)amid
Rf=0,15 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/11. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-(4-dimetil-aminopiperidin-amid)
Rf=0,05 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/12. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[3-(morfolin4-il) -propil]-amid
Rf=0,05 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/13. példa
4-[N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pantánsav-(4-fenil-piparazin1-amid)
Rf=0,32 (etil-acetáttal)
5/14. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(3-dietil-aminopropil)-amid
Rf=0,05 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/15. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(3-metoxi-4hidroxi-benzil)-amid
Rf=0,27 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/16. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[2-(piperidin1-il)-etil]-amid
Rf=0,08 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/17. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(4-hidroxiciklohexil)-amid
Rf=0,15 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/18. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-metil-N(2-hidroxi-etil)-amld
Rf=0,4 (etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével).
5/19. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(2-hidroxi-etil)N-(1-metil-2-hidroxi-etil)-amid
Rf=0,35 (etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével).
5/20. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[2-(3,4dihidrOxi-fenil)-etil]-amid
Rf=0,25 (etil-acetáttal).
HU 226 562 Β1
5/21. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-{4-[2-(4-klórfenil)-etil]-piperazin-1-amid}
Rf=0,3 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/22. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[2-(2-piridil)etil]-amid
Rf=0,21 (etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/23. példa
4- [N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- (4-klór-fenil)-pentánsav-N-(3-metoxi-benzil)-amid Rf=0,25 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
Az anilinek reagáltatását 4-[N'-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsavval a megfelelő amldok kialakítása céljából például propán-foszfonsavanhidrid jelenlétében hajtjuk végre.
6. példa
4-[N'-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(4-izopropilfenil)-amid
41,6 mg 4-[N'-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav, 12,8 mg 4-izopropil-anilin, 36,65 mg propán-foszfonsavanhidrid, 37 mg trietil-amin és 1,5 ml metilén-klorid elegyét 18 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd 0,5 ml 1 N kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet élénken kirázzuk. A fázisok elkülönítése után a szerves fázist elkülönítjük, és bepárlássai betöményítjük. Ily módon a cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk. Rf=0,26 (etil-acetáttal).
A 6. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:
6/1. példa
4- [N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- (4-klőr-fenil)-pantánsav-N-etil-N-fenil-amid Rf=0,66 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
6/2. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(3-metoxifenil)-amid
Rf=0,76 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
6/3. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(3-nitro-fenil)amid
Rf=0,66 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
6/4. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klőr-fenil)-pentánsav-N-(2-metoxi-4nitro-fenll)-amid
Rf=0,60 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
6/5. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-matil)-banzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-(3-acetil-indol-1amid)
Rf=0,40 (etil-acetáttal).
6/6. példa
4- [N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- (4-klór-fenil)-pentánsav-N-(3-bróm-fenil)-amid Rf=0,58 (etil-acetáttal).
7. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-banzoil)-N’-metilamino]-4-(1H-lndol-3-il)-butánsav-N-ciklohexil-Nizopropll-amid
10,4 mg (1,2 ekvivalens) N-ciklohexil-izopropilamint és 10,4 μΙ (1,2 ekvivalens) trietil-amint feloldunk 1 ml diklór-metánban, majd hozzáadunk 35 mg (0,06 mmol) 7(c) példa szerinti hidroxi-szukcinimid-észtert. Az oldatot 2 napon át hagyjuk szobahőmérsékleten állni, majd 0,5 ml 1 N kálium-karbonát-oldattal mossuk és bepárlássai betöményítjük.
Rf=0,68 (etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével).
Az (1H-indol-3-il)-ecetsav átalakítását 4-(1H-indol3-il)-3-metil-amino-butánsav-etil-észterré a 14(a) és (b) példákban írjuk le.
(a) 3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-(matilamino]-4-(1H-indol-3-il)-butánsav-etil-észter
24,2 g (93 mmol) 4-(1H-indol-3-il)-3-metil-aminobutánsav-etil-észtert diklór-metánban jégfürdőbe helyezünk, majd 16,7 ml (1,0 ekvivalens) 3,5-bisz(trifluormetil)-benzoil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 N sósavoldatot adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlássai betöményítjük. A maradékot hexánból kristályosítjuk. így a cím szerinti vegyületet világosdrapp kristályok alakjában kapjuk. Rf=0,56 (etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével).
(b) 3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-( 1 H-indol-3-il)-butánsav
A 7(a) példában kapott 48,2 g (96 mmol) észtert 600 ml tetrahidrofuránba és 440 ml vízbe tesszük, majd 160 ml (5 ekvivalens) 3 M lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 17 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 n sósavoldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás és bepárlássai végzett betöményítés után a cím szerinti vegyületet világosbarna, szilárd hab alakjában kapjuk. Rf=0,64 (etil-acetáttal).
HU 226 562 Β1
c) 3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-( 1 H-indol-3-il)-buténsav-(N-hidroxiszukcinimid)-észter
A 7(b) példában kapott 45 g (95 mmol) savat, 2,33 g (0,2 ekvivalens) Ν,Ν-dimetil-amino-piridint és 20,1 g (1,1 ekvivalens) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridot diklór-metánba teszünk, és jégfürdőn 11,9 g (1,05 ekvivalens) N-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 tömeg%-os citromsavoldat és jég elegyére öntjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. Igy sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:9 térfogatarányú elegyet használva. A cím szerinti vegyületet szilárd hab alakjában kapjuk, Rf=0,54 (etil-acetáttal).
Az alábbi vegyületeket a 7. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
7/1. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-(1H-indol-3-il)-butánsav-[2-(2-hldroxi-etil)piperidin-amid]
Rf=0,50 (etil-acetáttal).
7/2. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-(1H-indol-3-il)-butánsav-N-(karbamoilmatil)-amid
Rf=0,73 (etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével).
7/3. példa
3- [N‘-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(1H-indol-3-il)-butánsav-N-[3-(morfolin4- il)-propil]-amid
Rf=0,06 (etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével).
7/4. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-matilamino]-4-(1H-indol-3-il)-butánsav-(4-dimetil-aminopiperidin-amid)
Rf=0,02 (etil-acetát és metanol 1:1 térfogat arányú elegyével).
7/5. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)N’-metil-amino]-4-(1H-indol-3-il)butánsav-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazinamid]
Rf=0,39 (etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével).
7/6. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-(1H-indol-3-il)-butánsav-(2-metil-aziridin· amid)
Rf=0,71 (etil-acetáttal).
7/7. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-( 1 H-indol-3-il)-butánsav-N-( 1 -fenil-etil)amid
Rf=0,86 (etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével).
8. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(1H-indol-3-il)-butánsav-N-fenil-amid 8,3 mg (1,2 ekvivalens) anilint 0,5 ml diklór-metánba teszünk, és 52 μΙ (5 ekvivalens) trietil-amint és a 7b) példa szerinti 35 mg (0,07 mmol) 3-[N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N’-metil-amlno]-4-( 1 H-i ndol-3-il)butánsavat adunk hozzá. 31,6 mg (4 ekvivalens) propán-foszfonsavanhidridet adunk hozzá 0,5 ml etil-acetát/diklór-metán elegyben, és az elegyet 24 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. Az elegyet 0,5 ml 1 N kálium-karbonát-oldattal mossuk, majd az oldatot bepárlással betöményítjük. Az így kapott, cím szerinti vegyület Rrértéke 0,69 (etil-acetáttal).
Az alábbi vegyületeket a 8. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő:
8/1. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-( 1 H-indol-3-il)-butánsav-N-etil-N-fenilamid
Rf=0,58 (etil-acetáttal).
8/2. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-matilamino]-4-(1H-indol-3-il)-butánsav-N-(2-hidroxifenil)-amid
Rf=0,41 (etil-acetáttal).
9. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-banzoil)-N’-metilamino]-4-(4-klór-fenil)-butánsav-N-ciklohexil-Nizopropíl-amid
10,5 mg (1,2 ekvivalens) N-ciklohexil-izopropilamint és 10,4 μΙ (1,2 ekvivalens) trietil-amint feloldunk 1 ml diklór-metánban, majd a 9(e) példa szerinti hidroxi-szukcinimid-észter 35 mg-ját (0,06 mmol) adjuk hozzá. Az oldatot 2 napon át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd 0,5 ml 1 N kálium-karbonát-oldattal mossuk, és az oldatot bepárlással betöményítjük. Rf=0,64 (etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével).
(a) 4-(4-Klór-fenil)-3-oxo-butánsav-etil-észtar
34,1 g (0,2 mól) 4-klór-fenil-ecetsavat feloldunk 260 ml tetrahidrofuránban. Jégfürdőn 38,8 g (1,1 ekvivalens) karbonil-diimidazolt, majd 100 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá. A fehér szuszpenziót 2 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, majd 68,6 g (1,15 ekvivalens) bisz(malonsav-monoetil-észter)-magnéziumsót adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószer egy részét lehajtjuk. Ezután 6 N sósavoldatot és dietil-étert
HU 226 562 Β1 adunk hozzá, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepáriással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk. Rf=0,83 (diklór-metán és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
(b) 4-(4-Klór-fenil)-3-metil-amino-butánsav-etilészter
A 9(a) példa szerinti keto-észtert 345 ml diklór-metánba tesszük, és 71 ml (5 ekvivalens) 27%-os etanolos metil-amint, 121 g (8 ekvivalens) vízmentes magnézium-szulfátot és 1,5 ml jégecetet adunk hozzá. A reakcióelegyet 40 °C-on 3 napon át keverjük, majd leszűrjük, és a maradékot diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepáriással betöményítjük. A maradékot 150 ml metanolban feloldjuk, és 100 ml 1 M metanolos nátrium-acetát/jégecet puffért adunk hozzá. Ezután 10,2 g (1,1 ekvivalens) 85%-os nátriumciano-bór-hidridet adunk az elegyhez, és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 450 ml 1 N sósavoldat hozzáadása után a reakcióelegyet betöményítjük, majd dietil-étert adunk hozzá. Ezután 1 N sósavoldattal extrahálunk. A savas vizes fázist kálium-hidroxiddal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk. Rf=0,1 (etil-acetáttal).
(c) 3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-matilamino]-4-(4-klór-fenil)-butánsav-atil-észter
A 9(b) példában kapott 23,8 g (93 mmol) amint jégfürdőn diklór-metánba tesszük, és 16,8 ml (1,0 ekvivalens) bisz-trifluor-benzoil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 N sósavoldatot adunk hozzá. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepáriással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk, amelyet a továbbiakban nyers alakban használunk fel. Rf=0,59 (etil-acetát/hexán 1:2 térfogatarányú elegyével).
(d) 3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(4-klór-fenil)-butánsav
A 9(c) példa szerinti észter 52,2 g-ját (0,1 mól) 600 ml tetrahidrofuránba és 430 ml vízbe helyezzük, majd 176 ml (5 ekvivalens) 3 M lítium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 N sósavoldatot adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. Magnézium-szulfát fölött végzett szárítás után bepáriással betöményítjük. Így a cím szerinti vegyületet világossárga, szilárd habként kapjuk. Rf=0,18 (etil-acetáttal).
(e) 3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(4-klór-fanil)-butánsav-(N-hidroxiszukcinimid)-észter
A 9(d) példában kapott savból 49 g-ot (105 mmol), 2,56 g (0,2 ekvivalens) Ν,Ν-dimetil-amino-piridint és
22,8 g (1,1 ekvivalens) N-(3-dimetil-amino-propil)-N’etil-karbodiimid-hidrokloridot diklór-metánba teszünk, és jégfürdőn 13,1 g (1,05 ekvivalens) N-hidroxi-szukcinimidet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük, majd 5%-os citromsavas jégre öntjük. Az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepáriással betöményítjük. így sárga olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:9 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet szilárd hab alakjában kapjuk. Rf=0,62 (etilacetáttal).
Az alábbi vegyületeket a 9. példában leírt módon állítjuk elő:
9/1. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoll)-N'-metilamino]-4-(4-klór-fenil)-butánsav-[2-(2-hidroxi-etil)piperidin]-amid
Rf=0,06 (etil-acetáttal).
9/2. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(4-klór-fenil)-butánsav-(N-karbamoilmatil)-amid
Rf=0,67 (etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével).
9/3. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-(4-klór-fenil)-butánsav-N-[3-(morfolin-4-il)pmpil]-amld
Rf=0,01 (etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével).
9/4. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(4-klőr-fenil)-butánsav-[4-(2-metoxi-fenil)piperazin-amid]
Rf=0,13 (etil-acetáttal).
9/5. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(4-klór-fenil)-butánsav-(2-matil-aziridinamid)
Rf=0,62 (etil-acetáttal).
9/6. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-(4-klór-fenil)-butánsav-N-(1-fenil-etil)amid
Rf=0,86 (etil-acetát és metanol 1:1 térfogatarányú elegyével).
10. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N‘-metilamino]-4-(4-klór-fenil)-butánsav-N-fenil-amid
8,4 mg (1,2 ekvivalens) anilint 0,5 ml diklór-metánba teszünk, majd 52 μΙ (5 ekvivalens) trietil-amint és a 9(d) példa szerinti savból 35 mg-ot (0,07 mmol) adunk hozzá. Ezután 31,6 mg (4 ekvivalens) propán-foszfonsavanhidridet adunk hozzá 0,5 ml etil-acetát/diklór-me24
HU 226 562 Β1 tán elegyben. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0,5 ml 1 N kálium-karbonát-oldattal mossuk, és az oldószert bepárlással betöményftjük. Rf=0,52 (etil-acetáttal).
Az alábbi vegyületeket a 10. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
10/1. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamlno]-4-(4-klór-fenil)-butánsav-N-etil-N-fenil-amid
Rf=0,62 (etil-acetáttal).
10/2. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-banzoil)-N’-matilamino]-4-(4-klór-fenil)-butánsav-N-(2-hidroxi-fanil)amid
Rf=0,57 (etil-acetáttal).
11. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifíuor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-benzil-N-metil-amid 0,01 ml (0,0724 mmol) trietil-amin 0,4 ml metilénkloriddal készített oldatát és 35 mg (0,0603 mmol) 3-[N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N’-metil-amino]-4(2-naftil)-butánsav-N-hidroxi-szukcinimid-észter 0,5 ml metilén-kloriddal készített oldatát egymást követően hozzáadjuk 8,8 mg (0,0724 mmol) benzil-metilaminhoz, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0,5 ml 1 N vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist 1,1 ml metilén-kloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vákuumcentrifugában végzett bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk. TLC metilén-klorid és aceton 7:3 térfogatarányú elegyével: Rf=0,48.
A kiindulási vegyületeket az alábbi módon állítjuk elő:
a) 3-Oxo-4-(2-naftil)-butánsav-etil-észter
16,8 g (103 mmol) karbonil-diimidazolt adunk egy részletben, 0 °C hőmérsékleten 17,5 g (94 mmol) naftilecetsav 180 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Habzás közben sűrű, fehér szuszpenzió képződik. 2 óra eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 32,2 g (108 mmol) magnézium-bisz(monoetil-malonát)-ot [D. W. Brooks, L. D.-L. Lu és S. Masamune: Angew. Chem. 91, 76 (1979)] adunk hozzá. 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml jéghideg 6 N sósavoldatot, ezt követően dietil-étert adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A cím szerinti vegyületet halványsárga olaj alakjában kapjuk.
b) 3-Metil-amino-4-(2-naffíl)-but-2-énsav-etil-észter
23,7 g (92,5 mmol) 3-oxo-4-naftil-butánsav-etil-észter 250 ml metilén-kloriddal készít 100 g magnéziumszulfátot és 1 ml ecetsavat adunk, majd az elegyet 18 órán át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet leszűrjük, és a szűrőn maradt maradékot 1,5 liter
95:5 térfogatarányú metilén-klorid/etanol eleggyel mossuk. A cím szerinti vegyületet nyerstermék alakjában kapjuk.
1H-NMR, 200 MHz, CDCI3 (E/Z vagy Z/E 1:3 térfogatarányú elegye) delta (ppm): 8,6 (b, 1H); 7,9-7,3 (m, 7H); 4,53, 4,42 (2s, 1H); 4,17, 4,11 (2q, 2H); 3,7 (s, 2H); 2,83, 2,68 (2d, 3H); 1,27 (t, 3H).
c) 3-Metil-amino-4-(2-naftil)-butánsav-etil-észter ml (17,6 mmol) 27,3%-os etanolos metil-aminoldatot és 5,5 ml ecetsavat adunk 24,9 g (92,5 mmol) 3-metil-amino-4-(2-naftil)-but-2-énsav-etil-észter 250 ml etanollal készített oldatához, majd a reakcióelegyet lehűtjük 0 °C-ra. 6,4 g (87 mmol) 85%-os nátrium-cianobór-hidridet és további 5,5 ml ecetsavat adunk a szuszpenzióhoz. A reakcióelegy hőmérsékletét keverés közben, 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. Ezután a tiszta oldathoz további 0,64 g (8,7 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, és a keverést további 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. 400 ml 1 N sósavoldat hozzáadása után az elegyet 1 órán át keverjük, majd az etanolt rotációs bepárlón lehajtjuk. A vizes fázist dietil-éterrel kétszer mossuk, és a dietil-éteres fázisokat 1 N sósavoldattal mossuk. Az egyesített vizes fázisokhoz etil-acetátot adunk, és az elegyet szilárd kálium-karbonáttal meglúgosítjuk. A szerves fázist elkülönítjük és nátrium-klorid-oldattal mossuk. A cím szerinti vegyületet világosbarna olaj alakjában kapjuk.
IR: 1725 cm-1;
1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, delta (ppm): 7,86-7,32 (m,
7H); 4,12 (q, 2H); 3,26 (kvint, 1H), 3,05-2,82 (ABxd, 2H), 2,53-2,33 (ABxd, 2H), 2,44 (s, 3H);
1,25 (t, 3H).
d) 3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav
25,3 g (91,4 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoilkloridot, majd 13,3 ml (95,6 mmol) trietil-amint adunk cseppenként, 5 perc alatt 22,5 g (83,1 mmol) 3-metilamino-4-(2-naftil)butánsav-etil-észter 500 ml terc-butilmetil-éterrel készített oldatához. Az elegyet 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 perc alatt 150 ml metanolban feloldva 16,6 g (415 mól) nátriumhidroxidot adunk hozzá, és az elegyet 5 órán át keverjük. Ezután 0 °C hőmérsékleten 275 ml 2 N sósavoldatot adunk hozzá, és az elegyet 300 ml etil-acetáttal mossuk. Forgó bepárlón végzett betöményítés után a cím szerinti vegyület terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből fehér tűk alakjában kristályosodik ki. Olvadáspont: 128-130 °C.
IR: 3400-2500 (b), 1710,1635 cm1;
1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, delta (ppm): 7,9-6,93 (m,
10H); 5,01, 4,30 (2m, rotamer, 1H), 3,9-2,6 (m,
4H); 3,18-2,68 (2s, rotamer, 3H).
e) 3-[N'-(3,5-bisz(Trifíuor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-hldroxi-szukcinimidészter
3,75 g (32,6 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet és 0,76 g (6,2 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk 15 g
HU 226 562 Β1 (31 mmol) 3-[N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N'-metil-amino]-4-(2-naftil)-butánsav 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához, és az elegyet lehűtjük 0 °C-ra. Ezután 6,54 g (34,1 mmol) N-etil-N’-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá, és az elegyet 10 percen át keverjük 0 °C-on, majd 3,5 órán át szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet 5 tömeg%-os citromsavoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A cím szerinti vegyület dietil-éterből fehér kristályok alakjában kristályosodik ki. Olvadáspont: 131 °C.
FD-MS: M+=580;
1H-NMR, 200 MHz, CDCI3, delta (ppm): 7,9-6,95 (m,
10H); 4,89, 4,36 (2m, rotamer, 1H); 3,6-2,7 (m,
8H); 2,84, 2,69 (2s, rotamer, 3H).
12. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-(4-klór-2-metil-fenil)amid
10,3 mg (0,0943 mmol) 4-klór-2-metil-anilinhez egymást követően hozzáadjuk 0,055 ml (0,393 mmol) trietil-amin és 38 mg (0,0786 mmol) 3-[N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N’-metil-amino]-4-(2-naftil)-butánsav 0,5 ml metilén-kloriddal készített oldatát, majd
33,3 mg 1-propán-foszforsavanhidrid 0,4 ml metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet egy éjjelen át (>16 óra) szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 0,5 ml 1 N vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist további 0,8 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vákuumcentrifugában végzett bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,48 (metilén-klorid és aceton 7:3 térfogatarányú elegyével).
13. példa
A 11. és a 12. példában leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is:
13/1. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'metll-amino]-4-(2-naftil)-butánsav (azokán-1 amid)
TLC: Rf=0,37 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/2. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-(4,4-dihidroxipiperidin-amid)
TLC: Rf=0,06 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/3. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamlno]-4-(2-naftil)-butánsav-N-(karbamoil-matll)amid
TLC: Rf=0,11 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/4. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-(3-klór-benzil)amid
TLC: Rf=0,30 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/5. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-(2-matil-piperldinamid)
TLC: Rf=0,32 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/6. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-(2-fenil-2-hidroxíetil)-amid
TLC: Rf=0,10 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/7. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-banzoil)-N’-matilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N,N-bisz(2-hidroxiatil)-amid
TLC: Rf=0,48 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/8. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-benzil-N-izopropilamid
TLC: Rf=0,26 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/9. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-(2-metil-aziridinamid)
TLC: Rf=0,35 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/10. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-(4-metil-piperidinamid)
TLC: Rj=0,38 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/11. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-[2-(3,4-dihidroxifenil)-etil]-amid
TLC: Rf=0,59 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/12. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-(2,5-dimatoxi-4nitro-fenil)-amid
HU 226 562 Β1
13/13. példa
3- [N’-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-benzoil)-N'-metil-amino]4- (2-naftil)-butánsav-N-(4-matil-pirimidin-2-il)-amid TLC: Rf=0,30 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/14. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-banzoil)-N'-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-(2-metil-merkaptobenzimidazol-1-il-amid)
TLC: Rf=0,67 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/15. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-(2-ciano-metilbenzimidazol-1 -il-amid)
TLC: Rf=0,74 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/16. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-banzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-(4-klór-6-metilpirimidin-2-il)-amid
TLC: Rf=0,77 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/17. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-nafíil)-butánsav-N-(2-atil-fenil)-amid
TLC: Rf=0,33 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/18. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-(2,4-dihldroxi-fenil)amid
TLC: Rf=0,80 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/19. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-nafíil)-butánsav-N-(4-dietil-aminofenil)-amid
TLC: Rf=0,25 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/20. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-matilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-(2-metil-indol-1-ilamid)
TLC: Rf=0,89 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/21. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-matilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-(2-klór-5-nitro-fenil)amid
TLC: Rf=0,22 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/22. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-(pirazin-2-il)-amid
TLC: Rf=0,41 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
13/23. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4-(2-naftil)-butánsav-N-(4-dimetil-aminofenil)-amid
TLC: Rf=0,16 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
14. példa
5-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-6-(1H-indol-3-il)-hexánsav-[4-(4-metoxifanil)-piperazin-amid] mg (0,134 mmol) 5-[N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-N'-metil-amino]-6-(1H-indol-3-il)-hexánsav-Nhidroxi-szukcinimidil-észtert feloldunk 5 ml metilénkloridban, majd egymást követően 68 ml (0,48 mmol) trietil-amint és 42,5 mg (0,16 mmol) 1-(4-metoxi-fenil)piperazin-dihidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd vizes kálium-karbonát-oldattal kétszer mossuk. A vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal, majd a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepáríással betöményítjük. A maradékot szilikagélen etil-acetáttal kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk.
MS (El): 674 (M+), 544, 403, 241, 213, 130. TLC:
Rf=0,25 (etil-acetáttal).
(a) 4-( 1 H-lndol-3-il)-3-oxo-butánsav-etll-észter
24,5 g (140 mmol) 3-indolil-ecetsav 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 24,95 g (154 mmol) karbonil-diimidazolt adunk, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután 46 g (161 mmol) bisz(malonsav-monoetil-észter)-magnéziumsót adunk hozzá, és az elegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepáríással betöményítjük, és jéghideg 6 N sósavoldatot adunk hozzá. Dietil-éter hozzáadása után a szerves fázist elkülönítjük, 10 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepáríással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet narancssárga olaj alakjában kapjuk. 1H-NMR (200 MHz): 8,22 (széles s, 1H), 7,53 (d, 1H);
7,37 (d, 1H); 7,28-7,10 (m, 3H); 4,23 (q, 2H); 3,93 (s, 2H); 3,46 (s, 2H); 1,22 (t, 3H).
b) 4-(1H-indol-3-il)-3-metil-amino-butánsav-etilészter ml (680 mmol) közel 30 tömeg%-os etanolos metil-amin-oldatot, 132 g (1,1 mól) magnézium-szulfátmonohidrátot és 1,5 ml ecetsavat adunk 33,4 g (136 mmol) 4-(1H-indol-3-il)-3-oxobutánsav-etil-észter 350 ml metilén-kloriddal készített oldatához. Az elegyet 66 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük, és a szűrőn maradt maradékot 1,1 liter metilén1
HU 226 562 Β1 kloriddal mossuk. A szűrletet bepárlással betöményítjük. A barna olajként kapott maradékhoz 250 ml metanolt, 22,33 g (272 mmol) nátrium-acetátot, 7,8 ml (136 mmol) ecetsavat és 12,08 g (163 mmol, 85% olajban) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk, majd az elegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután bepárlással betöményítjük, 1 N sósavoldatot adunk hozzá és kétszer mossuk dietil-éterrel. A dietil-éteres fázisokat háromszor extraháljuk 1 N sósavoldattal. Az egyesített vizes fázisokat lehűtjük és 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetátot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A c(m szerinti vegyületet barna olaj alakjában kapjuk.
1H-NMR (200 MHz): 8,21 (széles s, 1H), 7,64 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,28-7,04 (m, 3H); 4,12 (q, 2H); 3,28 (m, 1H); 2,95 (d, 2H); 2,48 (m, 5H); 1,27 (t, 3H).
(c) 3-(N-Benzil-oxi-karbonil-N-metil)-amÍno-4-(1Hlndol-3-ll)-butánsav-etil-észter
6,7 ml (48 mmol) trietil-amint és 235 mg (1,92 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk 0 °C hőmérsékleten 5 g (19,2 mmol) 4-(1H-indol-3-il)-3-metilamino-butánsav-etil-észter 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. 10 perc eltelte után cseppenként 96 ml (42,3 mmol) klór-hangyasav-benzil-észtert adunk hozzá 20 perc alatt, majd az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, ezután leszűijük, és a szűrletet bepárlással betöményítjük. A maradékhoz dietilétert adunk, és az elegyet szilikagélen leszűrjük. A szűrletet bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet barna olaj alakjában kapjuk.
MS (El): 394 (M+ ), 229, 220, 130, 91.
TLC: Rf=0,41 (etil-acetát és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyével).
(d) 3-(N-Benzil-oxi-karbonil-N-metil)-amlno-4-( 1Hindol-3-il)-bután
34,8 ml (41,6 mmol) diizobutil-alumínium-hidrid tömeg%-os toluolos oldatát adjuk cseppenként -70 °C-on, 1 óra alatt 8,8 g (19,2 mmol) 3-(N-benziloxi-karbonil-N-metil)-amino-4-( 1 H-i ndol-3-i I )-3-metilamino-butánsav-etil-észter 100 ml toluollal készített oldatához. 2 órán át keverjük -70 °C-on, majd cseppenként lassan 6 ml metanolt adunk hozzá. Ezután 0 °C-on 1 óra alatt cseppenként hozzáadjuk 51 g kálium-nátrium-tartarát 200 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 0 °C-on 18 órán át keverjük, majd dietil-éterrel hígítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel és konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet barna olaj alakjában kapjuk.
MS (El): 350 (M+·), 185,176,130, 91. TLC: Rf=0,32 (etilacetát és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyével).
(e) 5-(N-Benzil-oxi-karbonil-N-metil)-amino-6-(1Hindol-3-il)-hex-2-énsav-etil-észter
684 mg (15,7 mmol) nátirum-hidridet adunk 55 tömeg%-os olajként négy részletben, 0 °C hőmérsékleten 3,76 ml (18,8 mmol) foszfon-ecetsav-trietil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. 30 perc eltelte után cseppenként, 0 °C-on 1 óra alatt hozzáadjuk 7,6 g (19,21 mmol) 3-(N-benzil-oxi-karbonil-N-metll)amino-4-(1H-indol-3-il)-butanal 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 1 óra eltelte után az elegyet jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist jeges vízzel és konyhasóoldattal mossuk, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen etil-acetát és petroléter 1:2 térfogatarányú, majd 1:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet sárgás olaj alakjában kapjuk.
MS (El): 420 (M+·), 290, 246, 130, 91. TLC: Rf=0,67 (etil-acetát és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyével).
(f) 6-(1 H-lndol-3-il)-5-metil-amino-hexánsav-etilészter-trifluor-ecetsav
1,0 g (2,38 mmol) 5-(N-benzil-oxi-karbonil-N-metil)amino-6-(1H-indol-3-il)-hex-2-énsav-etil-észter 20 ml etanollal készített oldatát és 0,38 ml (5 mmol) trifluorecetsavat hidrogénezünk 22 °C hőmérsékleten, 9,8-104 Pa nyomáson hidrogénben 200 mg 5 tömeg%-os csontszenes palládiummal. Három óra eltelte után a szuszpenziót hifión leszűrjük, etanollal mossuk, és a szűrletet bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk.
MS (El): 243 (M+ -EtO), 173, 158, 130, 112, 70. TLC:
Rf=0,11 (etil-acetáttal).
(g) 5-[N-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-benzoil)-N-metilamino]-6-( 1 H-indol-3-il)-hexánsav-etil-észter
0,49 ml (2,61 mmol) 3,5-bisz-trifluor-metil-benzoilklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készített 97 tömeg%-os oldatához 0 °C hőmérsékleten, 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 947 mg (2,38 mmol) 6-(1 H-indol-3-il)5-metil-amino-hexánsav-etil-észter-trifluor-ecetsavas sójának 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát és 1,16 ml (8,32 mmol) trietil-amint. Az elegyet 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd leszűrjük és 10 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet bepárlással betöményítjük, majd dietil-étert adunk hozzá. Ezután az elegyet szilikagélen át szűrjük, és a szűrletet bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet barna olaj alakjában kapjuk.
MS-(EI): 528 (M+·), 483, 398, 257, 241, 130. TLC:
Rf=0,66 (etil-acetáttal).
(h) 5-[N-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-banzoil)-N-metilamino]-6-(1H-indol-3-il)-hexánsav
108 mg (1,93 mmol) kálium-hidroxid 1 ml vízzel készített oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk 970 mg (1,84 mmol) 5-[(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N-metilamino]-6-(1H-indol-3-il)-hexánsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet 18 órán át keveijük szobahőmérsékleten, majd 10 ml vizet és 20 ml dietil-étert adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük és 6 N sósavoldattal megsavanyítjuk. Ezután etilacetátot adunk hozzá, és a terméket extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat konyhasóoldattal mossuk,
HU 226 562 Β1 magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyület dietil-éter és hexán elegyéből fehér kristályok alakjában kristályosodik ki. Olvadáspont: 152-157 °C.
MS (El): 500 (M+·), 370, 241, 229, 130; TLC: R,=0,49 (etil-acetát és ecetsav 99:1 térfogatarányú elegyével).
(i) 5-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoit)-N‘-metilamino]-6-(1H-indol-3-il)-hexánsav-N-hidroxiszukcinimidil-észter mg (0,15 mmol) 4-dimetil-amino-piridint és mg (0,798 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet adunk 380 mg (0,759 mmol) 5-[N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N-metil-amino]-6-(1H-indol-3-il)-hexánsavhoz 5 ml metilén-kloridban. Az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, majd 160 mg (0,835 mmol) N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd 20 órán át szobahőmérsékleten. Az elegyet 10 tömeg%-os citromsavoldattal és konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyület dietil-éter és hexán elegyéből fehér kristályok alakjában kristályosodik ki. Olvadáspont: 159-160 °C.
MS (El): 597 (M+·), 483, 467, 326, 241, 130, 44. TLC:
Rf=0,57 (etil-acetáttal).
Az alábbi vegyületeket is a 14. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
14/1. példa
5-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-tnetilamino]-6-( 1 H-indol-3-il)-hexánsav-N-butil-N(2-hidroxi-atil)-amid
14/2. példa
5-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-benzoil)-N'-metilamlno]-6-(1H-indol-3-il)-hexánsav-N,Nbisz(2-ciano-etil)-amid
14/3. példa
5-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-rnetilamino]-6-(1H-indol-3-il)-hexánsav-(4-morfolinamid)
14/4. példa
5-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-6-( 1H-indol-3-il)-hexánsav-(1,2,4-triazol-1amid)
14/5. példa
5-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-banzoil)-N’-metilamino]-6-(1H-índol-3-il)-hexánsav-N-metil-amid
15. példa
5-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-6-(1H-indol-3-il)-hexánsav-N-(2-klór-4matil-fenil)-amid
160 mg (0,268 mmol) 5-[N-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-N-metil-amino]-6-(1H-indol-3-il)-hexánsavat feloldunk 10 ml metilén-kloridban, majd 222 ml (1,34 mmol) trietil-amint, 48 ml (0,382 mmol) 2-klór-4metil-anilint és 271 ml 50 tömeg%-os etil-acetátos propil-foszfonsavanhidrid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd kétszer mossuk vizes kálium-karbonát-oldattal. A vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal, és a szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként először 1:2 térfogatarányú, majd 3:1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter elegyet használva. A cím szerinti vegyületet fehér kristályok alakjában kapjuk.
MS (El): 352, 241, 222, 213, 130. TLC: Rf=0,59 (etilacetáttal).
A következő vegyületeket is a 15. példa szerinti módon állítjuk elő:
15/1. példa
5-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-benzoil)-N’-metilamlno]-6-(1H-indol-3-il)-hexánsav-N-(2,5-diklőrfenil)-amid
15/2. példa
5- [N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-matil-amino]6- (1H-indol-3-il)-hexánsav-(3-acetil-indol-1-amid)
15/3. példa
5- [N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metil-amlno]6- (1H-indol-3-il)-hexánsav-N-(pirazin-2-il)-amid
16. példa
5-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N-metilamino]-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-N-propil-amid 0,51 g (1,03 mmol) 5-(N-(3,5)-bisz(trifluor-metil)benzoil-N-metil)-amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav, 0,08 ml (0,98 mmol) propil-amin és 0,592 g (3,09 mmol) N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidroklorid 15 ml dimetil-formamiddal készített oldatát keverjük szobahőmérsékleten, argonatmoszférában 24 órán át. Ezután a reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük, 1 N sósavoldattal, konyhasóoldattal, telített hidrogén-klorid-oldattal és ismét konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és forgóbepárlóval betöményítjük. A nyersterméket 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metanol 1:0, majd 1:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tiszta olaj alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,51 (etil-acetáttal).
(a) N-terc-Butil-oxi-karbonil-4-klór-fenil-aLanin
54,6 g (250 mmol) di-terc-butil-dikarbonát 250 ml n-butanollal készített oldatát hozzáadjuk 50 g (250 mmol) (R,S)-4-klór-fenil-alanin 750 ml 0,65 N nátrium-hidroxid-oldattal készített oldatához, és az elegyet 19 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az oldatot kétszer mossuk dietil-éterrel, pH-ját 2 N sósavoldattal 2-re állítjuk be, majd kétszer extraháljuk etil-acetáttal. A szerves fázisokat vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepárlással be29
HU 226 562 Β1 töményítjük. A nyerstermék hexánból kristályosodik. Olvadáspont: 145-146 °C.
(b) N-terc-Butil-oxi-karbonil-N-metil-4-klór-fenilalanin-metil-észter
N-terc-Butil-oxi-karbonil-4-klór-fenil-alanin 150 ml dimetil-formamiddal készített oldatát 30 perc alatt cseppenként hozzáadjuk argonatmoszférában, 0-5 °C hőmérsékleten 6,9 g (273 mmol) nátrium-hidrid 100 ml toluollal készített 95%-os szuszpenziójához. Kismértékű habképződés lép fel. Az oldatot 0 °C hőmérsékleten percen át, majd szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Ezután cseppenként ugyanezen a hőmérsékleten 50 ml dimetil-formamidban oldott 22,8 ml (365 mmol) metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a szuszpenziót szívással leszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szerves fázisokat forgóbepárlóban betöményítjük. A maradékot etil-acetátban és kis mennyiségű metanolban felvesszük, vízzel és konyhasóoldattal mossuk, majd a szerves fázist forgóbepárlóban betöményítjük. A nyersterméket szilikagélen leszűrjük, eluálószerként hexán és etil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tiszta olaj alakjában kapjuk. TLC: Rf=0,42 (hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével).
(c) 2-(N-terc-Butil-oxi-karbonil-N-metll)-amino-3(4-klór-fanil)-propionaldehid ml (67 mmol) 1,2 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot -70 °C hőmérsékleten 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 11,0 g (33,5 mmol) N-tercbutil-oxi-karbonil-N-metil-4-klór-fenil-alanin-metil-észter 220 ml toluollal készített oldatához, és az elegyet 40 percen át keverjük. A reakció befejeződése után lassan, cseppenként 7 ml metanolt adunk hozzá, majd az oldatot 0 °C-ra felmelegítjük. Ezután élénk keverés közben 55 g kálium-tartarát 200 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A szuszpenziót etil-acetátban felvesszük, vízzel és ötször konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáttal megszárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A terméket flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etilacetát 9:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet tiszta olaj alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,40 (hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével).
(d) 2-[4-(N-terc-Butil-oxi-karbonil-N-metil)-amino-5(4-klór-fanil)-pent-2-anil]-1,3-dioxán
69,7 ml (108,9 mmol) butil-lítiumot (1,6 M) adunk -25 °C hőmérsékleten 49,8 g (108,9 mmol) 2-(1,3-dioxán-2-il)-etil-trifenil-foszfónium-bromid 330 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. Az oldatot -25 °C-on 30 percen át keverjük, majd lehűtjük -75 °C-ra, és cseppenként hozzáadjuk 16,6 g (55,7 mmol) 2-(N-terc-butil-oxi-karbonil-N-metil)-amino-3-(4-klór-fenil)-propionaldehid 165 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percen át -75 °C-on tartjuk, majd körülbelül 1 óra alatt felmelegítjük szobahőmérsékletre, és ezen a hőmérsékleten keverjük további 2,5 órán keresztül. A narancsszínű oldathoz 200 ml vizet adunk, és az elegyet etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A nyersterméket 600 g szilikagélen leszűrjük, eluálószerként hexán és etil-acetát 95:5 térfogatarányú elegyéből 1 litert, majd 4:1 térfogatarányú elegyéből is 1 litert használva. A cím szerinti vegyületet tiszta olaj alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,32 (hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével).
(a) 2-[4-(N-tarc-Butil-oxi-karbonil-N-metil)-amino-5(4-klór-fanil)-pentil]-1,3-dioxán
11,0 g (27,8 mmol) 2-[4-(N-terc-butil-oxi-karbonil-Nmetil)-amino-5-(4-klór-fenil)-pent-2-enil]-1,3-dioxán 250 ml etil-acetáttal készített oldatát 3 g Raney-nikkellel hidrogénezzük szobahőmérsékleten, rendes nyomás alatt. 2 óra eltelte után a szuszpenziót leszűrjük, és a szűrletet betöményítjük. A terméket tiszta olaj alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,29 (hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével).
(f) 5-(N-terc-Butil-oxi-karbonil-N-metil)-amino-6(4-klór-fenil)-haxánsav-3-hidroxi-propil-észter
-75 °C hőmérsékleten 7,5 órán át ózont vezetünk 17,2 g (43,2 mmol) 2-[4-(N-terc-butil-oxi-karbonil-Nmetil)-amino-5-(4-klór-fenil)-pentil]-1,3-dioxán 320 ml etil-acetáttal készített oldatába. A reakció befejeződése után az ózon feleslegét argonnal kifújjuk. Az oldatot felmelegítjük szobahőmérsékletre, felvesszük etil-acetátban, telített hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk, majd vízzel és konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tiszta olaj alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,30 (hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
(g) 5-Metil-amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-3hidroxi-propil-észter
11,2 g (27,1 mmol) 5-(N-terc-butil-oxi-karbonil-Nmetil)-amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-3-hidroxi-propilésztert feloldunk 60 ml metilén-kloridban, majd 60 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd forgóbepárlón betöményítjük. Háromszor feloldjuk toluolban és betöményítjük forgóbepárlóban, majd a nyersterméket tiszta olaj alakjában kapjuk, és további tisztítás nélkül használjuk fel.
(h) 5-[N-(3,5)-bisz(Trifluor-metil)-benzoil-N-metil]amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-3-hidroxi-propilészter
28,9 ml (208,5 mmol) trietil-amint és 0,618 g (5,1 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk szobahőmér30
HU 226 562 Β1 sékleten, argonatmoszférában 16,15 g (51,5 mmol) 5-metil-amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-3-hidroxi-propil-észter 290 ml metilén-kloriddal készített oldatához, majd az oldatot lehűtjük 0 °C-ra. 17,54 g (63,4 mmol) (3,5)-bisz(trifluor-metil)-benzoil-klorid 23 ml metilénkloriddal készített oldatának cseppenkénti hozzáadása után a reakcióelegyet 16 órán át keverjük 0 °C-on, majd etil-acetátot adunk hozzá, és az elegyet vízzel és konyhasóoldattal mossuk. A szerves fázisokat nátriumszulfáttal szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A nyersterméket szilikagélen kromatografálhatjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet tiszta olaj alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,45 (hexán és etil-acetát 3:7 térfogatarányú elegyével).
(I) 5-[N-(3,5)-bisz(Trifluor-metil)-benzoil-N-metil]amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav
3,08 g kálium-hidroxid 6,25 ml vízzel készített oldatát adjuk 7,2 g (13,0 mmol) 5-[N-(3,5)-bisz(trifluor-metil)-benzoil-N-metil]-amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-3hidroxi-propil-észter 26,5 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet 45 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 0 °C hőmérsékleten 31,2 ml 2 N sósavoldatot adunk hozzá, és az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és forgóbepárlón betöményítjük. A cím szerinti vegyületet sárgás hab alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,49 (etil-acetáttal).
A 16. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
16/1. példa
5-[N-(3,5)-bisz(Trifluor-metil)-benzoil-N-metil]amino-6-(4-klór-fanil)-hexánsav-N-(ciklohexilmetil)-amid
TLC: Rf=0,39 (hexán és etil-acetát 3:7 térfogatarányú elegyével).
16/2. példa
5-[N-(3,5)-bisz(Trifluor-metil)-benzoil-N-metíl]amino-6-(4-klór-fanil)-haxánsav-N-[2-(2-piridil)-etil]amid
TLC: Rf=0,47 (etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
16/3. példa
5-[N-(3,5)-bisz(Trifluor-metil)-benzoil-N-matil]amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-N-(2-metoxibenzil)-amid
TLC: Rf=0,34 (hexán és etil-acetát 3:7 térfogatarányú elegyével).
16/4. példa
5- [N-(3,5)-bisz(Trifluor-metil)-benzoil-N-matil]-amino6- (4-klór-fenil)-hexánsav-N-(2-piridil-metil)-amid TLC: Rf=0,50 (etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
16/5. példa
5-[N-(3,5)-bisz(Trifluor-metil)-banzoil-N-metil]amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-(piperidin-amid)
TLC: Rf=0,23 (hexán és etil-acetát 3:7 térfogatarányú elegyével).
17. példa
5-[N-(3,5)-blsz(Trifluor-metil)-benzoil-N-metil]amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-N,N-diallil-amid
12,6 ml (0,18 mmol) trietil-amin 0,4 ml metilénkloriddal készített oldatát és 45 mg (0,076 mmol) 5-(N-(3,5)-bisz(trifluor-metil)-benzoil-N-metil)-amino-6(4-klór-fenil)-hexánsav-N-hidroxi-szukcinimid-észter oldatát szobahőmérsékleten egymást követően hozzáadjuk 8,85 mg (0,091 mmol) diallil-aminhoz, és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át (> 16 óra) állni hagyjuk. Ezután 0,5 ml 1 N kálium-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, majd az elegyet kirázzuk és rövid ideig centrifugáljuk a fázisok elkülönítése céljából. A szerves fázist betöményítjük. A cím szerinti vegyületet tiszta olaj alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,70 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
(a) 5-[N-(3,5)-bisz(Trifluor-metil)-benzoil-N-metil)amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-N-hidroxiszukcinlmid-észter
10,41 g (21 mmol) 5-[N-(3,5)-bisz(trifluor-metil)benzoil-N-metil]-amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav, 2,53 g (22 mmol) N-hidroxi-szukcinimid és 4,72 g (23 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimid 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és forgóbepárlón betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel kétszer kezeljük, leszűrjük és forgóbepárlón betöményítjük. A nyersterméket erős vákuumban megszárítjuk. A cím szerinti vegyületet sárgás hab alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,54 (hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegyével).
A 17. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:
17/1. példa
5-[N-(3,5)-bisz(Trifluor-metil)-benzoil-N-metil]amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-N-ciklohexll-amid
TLC: Rf=0,70 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
17/2. példa
5-[N-(3,5)-bisz(Trifluor-metil)-benzoil-N-metil]amino-6-(4-klór-fenil)-hexánsav-N-(2-ciano-etil)-Nmatil-amid
TLC: Rf =0,70 (etil-acetáttal).
18. példa
4- [N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- (1-metil-indol-3-il)-pantánsav-N-(3-klőr-benzil)-amid
26,4 μΙ trietil-amint adunk 108,5 mg 4-[N'-metilN’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(1-metil31
HU 226 562 Β1 indol-3-il)-pentánsav-hidroxi-szukcinimid-észter és 27 mg 3-klór-benzil-amin 1 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd bepárlással betöményltjuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és egymást követően mossuk 2 N kálium-karbonát-oldattal, vízzel, 0,1 N sósavoldattal és konyhasóoldattal, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással ismét betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen hab alakjában kapjuk. Rf=0,40 (etil-acetáttal).
A kiindulási anyagokat az alábbi módon állíthatjuk elő:
(a) 4-[N’-Metil-N‘-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pentánsav-hidroxiszukcinimid-észter
13,49 g 4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav, 3,23 g N-hidroxi-szukcinimid és 6,05 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot ezután leszűrjük, és a szűrletet bepárlással betöményítjük. A maradékot dietil-éterben felvesszük, ismét leszűrjük és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen, fehér hab alakjában kapjuk. Rf=0,15 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
(b) 4-[N-Metil-N-(3,5-bisz(trífluor-metil)benzoil)-amlno]-5-(1-metil-lndol-3-il)pentánsav g 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pentánsav-etil-észter és 1,78 g lítium-hidroxid 102,5 ml 2:2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol/víz eleggyel készített oldatát 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot feloldjuk 150 ml vízben, dietil-éterrel extraháljuk, 0,1 N sósavoldattal pH=2-re megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A savas vizes fázis extrahálásával kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet sárga hab alakjában kapjuk. Rf=0,10 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
c) 4-[N-Metil-N-(3,5-bisz(trifluor-matil)-banzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-etilészter
16,82 g 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-etil-észter 170 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 70 percen át hidrogénezzük 20 °C hőmérsékleten, 1,7 g 10%-os aktívszenes palládiumkatalizátor és 0,2 g 1,2diklór-benzol jelenlétében. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet barnászöld gyanta alakjában kapjuk. Rf=0,265 (etil-acetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyével).
(d) 4-[N-Metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-matil-indol-3-il)-pent-2-énsav-etilészter
28,05 g 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-kioridot, 51,15 ml trietil-amint és 2,25 g 4-dimetil-amino-pirldint adunk 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában 26,74 g 4-(N-metil)-amino-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2énsav-etil-észter 320 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet 18 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist még háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített szerves fázisokat 0,01 N sósavoldattal, vízzel és telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen gyanta alakjában kapjuk, amely idővel barnás színűvé válik. Rf=0,29 (etilacetát és hexán 2:3 térfogatarányú elegyével).
(a) 4-(N-Metil)-amino-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2énsav-etil-észter
106,7 ml trifluor-ecetsavat adunk cseppenként, 20 perc alatt 35,57 g 4-(N-metil-N-terc-butil-oxikarbonil)-amino-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-etilészter 284 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot feloldjuk 300 ml toluolban, majd bepárlással ismét betöményítjük. Ezt a lépést még kétszer megismételjük. Az így kapott nyerstermék barnás olaj, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel. Rf=0,01 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
(f) 4-(N-Metil-N-tarc-butil-oxi-karbonil)-amino-5(1-metil-indol-3-il)-pant-2-énsav-etil-észter
5,71 g 100%-os nátrium-hidridet adunk részletekben, 0 °C hőmérsékleten 53,9 g foszfon-ecetsav-trietilészter 686 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd cseppenként, 70 perc alatt hozzáadjuk
44,6 g N-metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3-(1-metil-indol-3-il)-propanal 686 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A cseppenkénti hozzáadás befejezése után az elegyet további 30 percen át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd vízbe öntjük és 3*300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor vízzel és egyszer telített konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. Ily módon a cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk. Rf=0,405 (etilacetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
(g) N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3(1 -metil-indol-3-il)-propanal
44,24 g N-metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3(1-metil-indol-3-il)-propán-karbonsav-metil-észtert
HU 226 562 Β1
1000 ml toluolban lehűtünk -78 °C hőmérsékletre argonatmoszférában, majd ezen a hőmérsékleten lassan, cseppenként hozzáadunk 293,3 ml 20 tömeg%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A hozzáadás befejezése után az elegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 42 ml metanolt, 0 °C hőmérsékleten pedig 490 g kálium-nátrium-tartarát 1674 ml vizes oldatát adjuk a reakcióelegyhez. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át élénken keverjük, majd a fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist háromszor 1,5 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. így a cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. Rf=0,325 (etilacetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével).
h) N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3(1-matil-indol-3-il)-propánkarbonsav-metil-észter
303,1 g ezüst(l)-oxidot adunk keverés közben 77 g terc-butil-oxi-karbonil-D,L-triptofán 770 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához. Ezután cseppenként
78,9 ml metil-jodidot adunk az elegyhez, amelynek a hőmérséklete 45 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 napon át keverjük, majd további 78 ml metil-jodidot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten további 18 órán át keverjük. Az elegyet 800 ml etil-acetáttal hígítjuk, leszűrjük és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyet használva. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk. Rf=0,31 (etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével).
A 18. példában leírthoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket is:
18/1. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N-(3,4diklór-benzil)-amid
Rf=0,38 (etil-acetáttal).
18/2. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N(4-matoxi-benzil)-amid
Rf=0,42 (etil-acetáttal).
18/3. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N[2-(2-piridil)-etil]-amid
Rf=0,07 (etil-acetáttal).
18/4. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N[2-(4-hidroxi-fanil)-etil]-amid
Rf=0,37 (etil-acetáttal).
18/5. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pantánsav-N-(2-piridilmetil)-amid
Rf=0,13 (etil-acetáttal).
18/6. példa
4-[N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pantánsav-N([3-(morfolin-4-il)-propil])-amid
Rf=0,05 (etil-acetáttal).
18/7. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-banzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N-propilamid
Rf=0,315 (etil-acetáttal).
18/8. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N(5-hidroxi-pentil)-amid
Rf=0,17 (etil-acetáttal).
18/9. példa
4-[N'-Matil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-matil)-benzoil)amino]-5-( 1 -matíl-indol-3-il)-pentánsav-N(karbamoil-matil)-amid
Rf=0,04 (etil-acetáttal).
18/10. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(1 -metil-indol-3-il)-pentánsav-N-(1-feniletll)-amid
Rf=0,46 (etil-acetáttal).
18/11. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pantánsav-(2-metilaziridin-amid)
Rf=0,48 (etil-acetáttal).
18/12. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)benzoil)-amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)pentánsav-N-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]amid
Rf=0,57 (etil-acetáttal).
18/13. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pentánsav-N-(benzoilmatil)-amid
Rf=0,39 (etil-acetáttal) [felhasznált amin: fenacil-amin]
18/14. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-banzoil)amino]-5-(1-matil-indol-3-il)-pentánsav-N-(5-matil1,3,4-tiadiazol-2-il)-amid
Rf=0,19 (etil-acetáttal).
HU 226 562 Β1
18/15. példa
4- [N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- ( 1 -metil-lndol-3-il)-pentánsav-N-(tiazol-2-il)-amid
Rf=0,46 (etil-acetáttal).
18/16. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pantánsav-N(3-dimetil-amino-propil)-amid
Rf=0,04 (etil-acetáttal).
18/17. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N-[2-(3,4dihidroxi-fenil)-etil]-amid
Rf=0,37 (etil-acetáttal).
18/18. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N-(D,Lhomoclsztein-tiolakton)-amid
Rf=0,42 (etil-acetáttal) [felhasznált amin: D,L-homocisztein-tiolakton].
18/19. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor~metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N-(D,Lapszilon-kaprolaktám-3-il)-amid
Rf=0,11 (etil-acetáttal) [felhasznált amin: D,L-3-aminoepszilon-kapro)aktám=3-amino-aza-cikloheptán2-onj.
18/20. példa
4- [N’-Matil-N’-(3,5-bisz(tiifluor-metil)-benzoil)-amino]5- (1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N-(1-naftil-metil)-amid
Rf=0,48 (etil-acetáttal).
18/21. példa
4-[N'-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N-(3-metilizotiazol-5-il)-amid
Rf=0,33 (etil-acetáttal).
18/22. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N[2-(morfolin-4-il)-etil)-amid
Rf=0,06 (etil-acetáttal).
18/23. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metll-indol-3-il)-pentánsav-N-(4-piridilmetil)-amid
Rf=0,09 (etil-acetáttal).
18/24. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoll)amino]-5-(1-metll-indol-3-il)-pantánsav-N-(5-cianopentil)-amid
Rf=0,31 (etil-acetáttal).
18/25. példa
4-[N'-Matil-N’-(3,5-blsz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N(4-metoxi-benzil)-amid
R,=0,47 (etil-acetáttal).
18/26. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N[2-(4-matoxi-fenil)-etil]-amid
Rf=0,43 (etil-acetáttal).
18/27. példa
4-[N’-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N-(D-fenilglicinol)-amid, {=4-[N’-metil-N'-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzoil)-amino]-5-(1-metil-indol-3-il)pentánsav-N-[(1 R)-2-hidroxl-1-fenil-etil)-amid]}
Rf=0,28 (etil-acetáttal).
19. példa
A 18. példában leírthoz hasonló eljárással, de 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-hidroxi-szukcinimidésztert használva állítjuk elő a 4-[N'-metil-N’-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-( 1 -metil-i ndol-3-il )pent-2-énsav-N-(3,4-diklór-benzil)-amidot is.
A kiindulási anyagot az alábbi módon lehet előállítani:
(a) 4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-hidrOxiszukcinimid-észter
10,11 g 4-[N’-metil-N’-(3,5-blsz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav, 2,42 g N-hidroxi-szukcinimid és 4,54 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 375 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot ezután leszűrjük, és a szűrletet bepárlással betöményítjük. A maradékot dietil-éterben felvesszük, majd ismét leszűrjük és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen, fehér hab alakjában kapjuk. Rf=0,17 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
(b) 4-[N-Matil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent2-énsav
9,51 g 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-etil-észter és 1,14 g lítium-hidroxid 65 ml 2:2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol/víz eleggyel készített oldatát 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot 55 °C-ra való melegítéssel feloldjuk 150 ml vízben, 20 °C-on dietil-éterrel extraháljuk, 0,1 N sósavoldattal pH=2-re megsavanyítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A savas vizes fázis extrahálásából származó egyesített vizes fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betö34
HU 226 562 Β1 ményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet sárga hab alakjában kapjuk. Rf=0,13 (etil-acetáttal).
A 19. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
19/1. példa
4-[N'-Matil-N'-(3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N(4-metoxi-benzil)-amid
19/2. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N[2-(2-piridil)-etil]-amid
TLC: Rf=0,19 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
19/3. példa
4-[N'-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pant-2-énsav-N[2-(4-hidroxl-fenil)-etil]-amid
19/4. példa
4-[N'-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)-banzoil)amino]-5-(1-matil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N(2-piridil-metil)-amid
19/5. példa
4-[N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N[3-(morfolin-4-il)-propil]-amid
TLC: Rf=0,07 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
19/6. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-propilamid
19/7. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-matil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N(5-hidroxi-pentil)-amid
19/8. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-blsz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N(karbamoil-metil)-amid
20. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-(3-klór-benzil)amid
11,7 μΙ trietil-amint adunk 45,42 mg 4-[N’-metilN’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)pentánsav-hidroxi-szukcinimid-észter és 11,9 mg
3-klór-benzil-amin 1 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet 18 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd 0,5 ml 1 N kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az elegyet élénken kirázzuk. A fázisok elkülönülése után a szerves fázist elválasztjuk és bepárlássál betöményítjük. Ily módon a cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk.
A kiindulási vegyületeket a következő módon lehet előállítani:
a) 4-[N’-MetH-N’-(3,5-bisz(trifluor-metH)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-hidroxi-szukcinimidészter
10,0 g 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav, 2,4 g N-hidroxi-szukcinimid és 4,52 g N,N'-diciklohexil-karbodiimid 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldatot leszűrjük, és a szűrletet bepárlással betöményítjük. A maradékot dietil-éterben felvesszük és ismét leszűrjük, majd bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet halványsárga, amorf szilárd anyag alakjában kapjuk. Rf=0,52 (hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével).
IR (CH2CI2): 3060, 2940, 2860, 1810, 1745, 1640,
1340,1280, 1260, 1210, 1190,1145, 1070 cm-1.
b) 4-[N-Metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav
19,5 g 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-etil-észter és 7,8 g lítium-hidroxid-monohidrát 212 ml metanollal készített oldatát, 148 ml tetrahidrofuránt és 60 ml vizet keverünk 75 percen át szobahőmérsékleten, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot feloldjuk 150 ml vízben, 0,1 N sósavoldattal pH=2-re megsavanyítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet sárga hab alakjában kapjuk. Rf=0,50 (hexán/etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével).
IR (CH2CI2): 3053, 1712, 1639, 1406, 1341, 1278,
1183, 1141, 1108, 904, 849, 821 cm1.
c) 4-[N-Metil-N-(3,5-blsz(trífluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-etil-észter
20,0 g 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-etil-észter 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 20 °C hőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük 1,0 g 10%-os aktívszenes palládiumkatalizátor jelenlétében. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában kapjuk. Rf=0,50 (hexán/etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
IR (CH2CI2) cm1: 2978, 1729, 1639, 1405, 1339,
1278, 1183,1141,903, 849, 820.
d) 4-[N-Metll-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-etilészter
9,7 ml 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-kloridot, 27,2 ml trietil-amint és 1,2 g 4-dimetil-amino-piridint
HU 226 562 Β1 adunk 0 °C hőmérsékleten, argonatmoszférában 13,8 g 4-(N-metil)-amino-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-etilészter 170 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet 20 °C-on 100 percig keverjük, majd vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 0,01 N sósavoldattal, vízzel és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagéllel végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet sárgás olaj alakjában kapjuk. Rf=0,16 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
IR (CH2CI2) cm1: 2979, 1717, 1644, 1446, 1403,
1369,1311, 1277,1183, 1141, 905, 849, 820.
e) 4-(N-Matil)-amino-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-etilészter
24,1 ml trifluor-ecetsavat adunk 18,7 g 4-(N-metilN-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-etil-észter 250 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot 300 ml éterben feloldjuk, 0,5 N nátrium-hidroxid-oldattal és konyhasóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással mindaddig betöményítjük, amíg a kristályosodás meg nem kezdődik. A csapadékot szívással leszűrjük és megszárítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok alakjában kapjuk 115-117 °C olvadásponttal. Rf=0,53 (metilén-klorid és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével).
IR (CH2CI2) cm1: 2973, 1722, 1677, 1435, 1369,
1276,1203,1079,1041,985, 819.
f) 4-(N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil)amino-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-etilészter
2,73 g nátrium-hidridet (80 tömeg% ásványolajban) adunk részletekben, 0 °C hőmérsékleten 18,2 ml foszfonoecetsav-trietil-észter 230 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percen át. 16,8 g N-metilN-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3-(naft-2-il)-propanal 230 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá cseppenként 60 perc alatt. A hozzáadás befejezése után az elegyet 90 percen át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd vízbe öntjük és 3*150 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etilacetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet világossárga olaj alakjában kapjuk. Rf=0,32 (hexán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével).
IR (CH2CI2) cm-1: 2976, 1714, 1686, 1478, 1447,
1391,1367, 1309,1169, 1044, 979, 856, 813.
g) N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3-(naft2-il)-propanal
5,0 g N-metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3(naft-2-il)-propán-karbonsav-metil-észter 110 ml toluollal készített oldatát argonatmoszférában lehűtjük -78 °C-ra, majd 45 perc alatt cseppenként hozzáadjuk diizobutil-alumínium-hidrid 17,5 ml 20 tömeg%-os toluolos oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet ezen a hőmérsékleten 45 percig tovább keverjük, majd továbbra is ezen a hőmérsékleten 5 ml metanolt, 0 °C hőmérsékleten pedig 54 g káliumnátrium-tartarát-tetrahidrát 180 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át erősen keverjük, majd a fázisokat elkülönítjük, és a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet sárgászöld olaj alakjában kapjuk, és további tisztítás nélkül használjuk fel. Rf=0,42 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
IR (CH2CI2) cm-1: 2972, 1735, 1693, 1454, 1392,
1367,1247,1156, 858, 818.
h) N-MetlI-N-terc-butil-oxi-karbonilamino-3-(naft-2-il)-propán-karbonsav-matilészter
85,9 g ezüst(l)-oxidot adunk keverés közben 22,6 g N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3-(naft-2-il)-propán-karbonsav 215 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához. Ezután cseppenként 14 ml metil-jodidot adunk az elegyhez, amelynek a hőmérséklete 38 °C-ra emelkedik. Ezen a hőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd 300 ml etil-acetáttal hígítjuk, leszűrjük és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluensként hexán és etilacetát 3:2 térfogatarányú elegyét használva. Ily módon a cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk. Rf=0,40 (hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével).
IR (CH2CI2) cm-1: 3052, 2973, 1741, 1689, 1601,
1508, 1479, 1436, 1392, 1367, 1327, 1226, 1154,
1082,998,964, 857, 816.
A következő vegyületeket is a 20. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
20/1. példa
4-[N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(nafí-2-il)-pantánsav-N-(3,4-diklór-benzil)amid
TLC: Rf=0,47 (hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével).
20/2. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pantánsav-N-(4-metoxi-banzil)amid
TLC: Rf=0,51 (hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével).
HU 226 562 Β1
20/3. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-([2-(2-piridil)-atil])amid
TLC: Rf=0,40 (hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével).
20/4. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(nafí-2-il)-pentánsav-N-[2-(4-hidroxi-fenil)etil]-amid
TLC: Rf=0,29 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
20/5. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-(2-piridil-metil)amid
TLC: Rf=0,25 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
20/6. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-ll)-pantánsav-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-amid
TLC: Rf=0,50 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
20Γ7. példa
4-[N’-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-propil-amid
TLC: Rf=0,23 (hexán/etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével).
20/8. példa
4- [N’-Matil-N‘-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- (naft-2-il)-pentánsav-N-(5-hidroxi-pantil)-amid TLC: Rf=0,27 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
20/9. példa
4- [N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- (naft-2-il)-pentánsav-N-(karbamoi!-metil)-amid TLC: Rf=0,16 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
21. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-(1-etoxikarbonll-ciklopent-1 -il-metil)-amid
26,5 μΙ trietil-amint adunk 102,4 mg 4-[N’-metilN’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)pent-2-énsav-hidroxi-szukcinimid-észter és 35,5 mg
1-amino-metil-ciklopent-1-il-karbonsav-etil-észter 1 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd 0,5 ml 1 N kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet élénken összerázzuk. A fázisok szétválása után a szerves fázist elkülönítjük és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk, amely hexán és terc-butil-metil-éter elegyéből kikristályosítható. Olvadáspont: 136-138 °C.
A kiindulási vegyületeket az alábbi módon lehet előállítani:
a) 4-[N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trlfluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-hidroxiszukcinimid-észter
1,0 g 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav, 0,24 g N-hidroxiszukcinimid és 0,45 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 15 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet bepárlással betöményítjük. A maradékot dietil-éterben felvesszük, ismét leszűrjük és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet halványsárgás hab alakjában kapjuk. Rf=0,23 (hexán/etil-acetát=1:1).
IR (KBr) cm-1: 2935, 1744, 1646, 1365, 1278, 1204,1184,1142,1068,905.
b) 4-[N-Metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amlno]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav
23,0 g 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-etil-észter [lásd a 2O.d) példát] és 9,23 g lítium-hidroxid-monohidrát 240 ml metanollal készített oldatát, 175 ml tetrahidrofuránt és 72 ml víz oldatát 120 percen át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot feloldjuk 200 ml vízben, 0,1 N sósavoldattal pH=2-re megsavanyítjuk és 3*200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-karbonátoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen leszűrjük, eluálószerként hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet sárga hab alakjában kapjuk. Rf=0,41 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
IR (CH2CI2) cm-1:3050, 1709, 1644, 1402, 1337, 1277,1183,1142, 905, 849, 821.
Az alábbi vegyületeket is a 21. példában leírt módon állítjuk elő:
21/1. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-(3,4-diklórbenzil)-amid
21/2. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-(4-matoxibenzil)-amid
21/3. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(nafí-2-il)-pent-2-énsav-N-[2-(2-pirídil)etil]-amld
HU 226 562 Β1
21/4. példa
4-[N'-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-[2-(4-hidroxifenil)-atil]-amid
21/5. példa
4- [N'-Matil-N’-(3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoil)-amino]5- (naft-2-il)-pant-2-énsav-N-(2-piridil-matil)-amid
21/6. példa
4'[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-[3-(morfolin4-il)-propil]-amid
21/7. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-propil-amid
21/8. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-(5-hidroxipentil)-amid
21/9. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pant-2-énsav-N-(karbamoilmatil)-amid
22. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-propil-N-fenil-amid 100 mg 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)-pentánsavból, 29,9 mg N-propil-anilinből, 85,3 mg propán-foszforsavanhidridből, 154 μΙ trietil-aminból és 2 ml metilén-kloridból álló elegyet 18 órán át hagyunk állni szobahőmérsékleten, majd 0,5 ml 1 N kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet élénken összerázzuk. A fázisok elkülönülése után a szerves fázist elválasztjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyét használva, így a cím szerinti vegyületet sárga hab alakjában kapjuk. Rf=0,63 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
A következő vegyületeket is a 22. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
22/1. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoH)amlno]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-(4-klór-2-metilfenil)-amid
Rf=0,70 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
22/2. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-(3,4-dimetoxifenil)-amid
Rf=0,63 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
22/3. példa
4- [N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoií)-amino]5- (naft-2-il)-pentánsav-N-(2,4-dihidroxi-fenil)-amid TLC: Rf=0,12 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
22/4. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-banzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-etil-N-fenil-amid
TLC: Rf=0,73 (hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével).
22/5. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(nafí-2-il)-pentánsav-N-(2-matil-3-nitrofanil)-amid
TLC: Rf=0,63 (hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével).
22/6. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-(3-metil-6-matoxifenil)-amid
Rf=0,70 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
22/7. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-(4-matil-pirimidin2-il)-amid
Rf=0,25 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
22/8. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-(pirimidin-2-il)amid
Rf=0,23 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
22/9. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-banzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-(4-klór-6-metilpirlmidin-2-il)-amid
TLC: Rf=0,13 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
22/10. példa
4-[N'-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoll)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-[4-(morfolin-4-H)fanil]-amid
TLC: Rf=0,31 (hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével).
23. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(nafí-2-il)-pent-2-énsav-N-(4-klór-2-matilfenil)-amid
A cím szerinti vegyületet a 22. példával analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4-[N-metil38
HU 226 562 Β1
N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(naft-2-il)pent-2-ónsavat használunk.
A következő vegyületeket is a 23. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
23/1. példa
4- [N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-(3,4-dimetoxlfenil)-amid
23/2. példa [N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- (naft-2-il)-pent-2-énsav-N-(2,4-dihidroxi-fenil)amid
23/3. példa
4-[N'-Metíl-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-ll)-pent-2-énsav-N-etil-N-fenilamid
23/4. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-(2-metil-3-nitrofanil)-amid
24. példa
4-[N'-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pentánsav-N-fenilamid
43,2 mg 4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsavból, 8,9 mg 36,65 mg propán-foszfonsavanhidridből, 60 μΙ trietilaminból és 1,5 ml metilén-kloridból álló elegyet 16 órán át hagyunk állni szobahőmérsékleten, majd 0,5 ml 1 N kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet élénken összerázzuk. A fázisok szétválása után a szerves fázist elkülönítjük és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk. Rf=0,547 (etil-acetáttal).
A következő vegyületeket is a 24. példában leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő:
24/1. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N-(4-klór-2matil-fenil)-amid
Rf=0,55 (etil-acetáttal).
24/2. példa
4-[N’-Metíl-N’-(3,5-bisz(trifíuor-matil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-H)-pentánsav-N-(3,4dimetoxi-fenll)-amid
Rf=0,63 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
24/3. példa
4-[N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-penténsav-N-(2,4dihidroxi-fenil)-amid
Rj=0,37 (etil-acetáttal).
24/4. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-( 1 -metit-indol-3-il)-pentánsav-N-etit-Nfenil-amid
Rf=0,43 (etil-acetáttal).
24/5. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -matíl-indol-3-il)-pentánsav-N-(2-metil3- nitro-fenil)-amid Rf=0,74 (etil-acetáttal).
24/6. példa
4- [N’-MatiTN’-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-amino]-5-(1-metil-lndol-3-il)pentánsav-N-(3-metil-6-metoxi-fenH)amid
Rf=0,70 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
24/7. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)-banzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N-(4-metilpirimidin-2-il)-amid
Rf=0,25 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
24/8. példa
4-[N’-MetH-N'-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-matil-indol-3-il)-pentánsav-N-(pirimidin2-il)-amid
Rf=0,23 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
24/9. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pentánsav-N[4-(morfolin-4-H)-fenll]-amid
Rf=0,36 (etil-acetáttal).
25. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoll)amino]-5-( 1 -matil-indol-3-il)-pení-2-énsav-N-(4-klór2-metil-fenil)-amid
A 4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(4-klór2-metil-fenil)-amidot is az 5. példában leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő, azonban kiindulási vegyületként 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsavat használunk.
A következő vegyületeket is a 25. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
25/1. példa
4-[N’-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(3,4dimetoxi-fenil)-amid
Rf=0,21 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
HU 226 562 Β1
25/2. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(2,4dihidroxi-fenll)-amid
Rf=0,14 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
25/3. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-matil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-etil-Nfenil-amid
Rf=0,29 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
25/4. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il) -pent-2-énsav-N-(5-klór2-metil-fenil)-amid
Rf=0,23 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
26. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pantánsav-N-(3-klórbenzil)-amid μΙ trietil-amint adunk 106 mg 4-[N’-metil-N'-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(1H-indol-3-il)pentánsav-hidroxi-szukcinimid-észter és 28 mg 3-klórbenzil-amin 1 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet 18 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd bepárlással betöményítjük, és a maradékot etil-acetátban felvesszük, 2 N kálium-karbonátoldattal, vízzel, 0,1 N sósavoldattal és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással ismét betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen hab alakjában kapjuk.
A kiindulási anyagokat az alábbi módon lehet előállítani:
a) 4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 H-indol-3-il)-pentánsav-hidroxiszukcinimid-észter
27,0 g 4-[N'-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav, 6,5 g N-hidroxi-szukcinimid és 12,2 g Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid 800 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióoldatot leszűrjük, és a szűrletet bepárlással betöményítjük. A maradékot dietil-éterben felvesszük, ismét leszűrjük és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen, fehér hab alakjában kapjuk.
b) 4-[N-Matil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-fluor-metilbenzoil)-amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav g 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-etil-észter és 3,7 g lítium-hidroxid 210 ml 2:2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol/víz eleggyel készített oldatát 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot feloldjuk 300 ml vízben, dietiléterrel extraháljuk, 0,1 N sósavoldattal pH=2-re megsavanyítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A savas vizes fázis extrahálásából származó szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-karbonátoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet sárga hab alakjában kapjuk.
c) 4-[N-Metll-N-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-etil-észter
34,3 g 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-etil-észter 340 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 20 °C hőmérsékleten 80 percen át hidrogénezzük 3,4 g 10 tömeg%-os aktívszenes palládiumkatalizátor és 0,4 g 1,2-diklórbenzol jelenlétében. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet barnás gyanta alakjában kapjuk.
d) 4-[N-Metil-N-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-atil-észter
57,1 g 3,5-bisz-trifluor-metil-benzoil-kloridot, 104 ml trietil-amint és 5,2 g 4-dimetil-amino-piridint argonatmoszférában 0 °C-on hozzáadunk 54,2 g 4-(N-metil)amino-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-etil-észter 595 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten, majd vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 0,01 N sósavval, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 7:4 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen gyanta alakjában kapjuk, amely idővel barnásra színeződik.
e) 4-(N-Metil)-amino-5-( 1 H-indol-3-il)-pent-2-énsavetil-észter
250 ml trifluor-ecetsavat adunk cseppenként, 20 perc alatt 72,1 g 4-(N-metil-N-terc-butil-oxikarbonil)-amino-5-(1-terc-butil-oxi-karbonil-indol-3-il)pent-2-énsav-etil-észter 550 ml metilén-kloriddal készített oldatához. A reakcióoldatot 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot feloldjuk 300 ml toluolban, és bepárlással ismét betöményítjük. Ezt a lépést még kétszer megismételjük. A nyersterméket barnás olaj alakjában kapjuk és további tisztítás nélkül használhatjuk fel.
f) 4-(N-Matil-N-terc-butil-oxi-karbonil)-amino-5(1 -terc-butil-oxi-karbonil-indol-3-il)-pent-2-énsavatil-észter
11,5 g 100%-os nátrium-hidridet adunk részletekben, 0 °C hőmérsékleten 108,2 g foszfonsav-trietil-észter 1200 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatához. Az elegyet 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 91,2 g N-metil-N-terc-butil-oxi-karbonilamino-3-( 1 -terc-butil-oxi-karbonil-indol-3-il)-propanal 1200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 90 perc
HU 226 562 Β1 alatt cseppekben adjuk hozzá. A hozzáadás befejezése után az elegyet további 30 percen át 0 °C-on keverjük, majd vízbe öntjük és háromszor 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk.
g) N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3-(1-tercbutil-oxi-karbonil-indol-3-il)-propanal
88,1 g N-metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3(1-terc-butil-oxi-karbonil-indol-3-il)-propán-karbonsavmetil-észter 1800 ml toluollal készített oldatát argonatmoszférában lehűtjük -78 °C-ra, majd ezen a hőmérsékleten lassan, cseppenként hozzáadunk 585,2 ml 20 tömeg%-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot. A hozzáadás befejezése után az elegyet további 30 percen át ezen a hőmérsékleten keverjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 42 ml metanolt és 0 °C hőmérsékleten 910 g kálium-nátrium-tartarát 2900 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át élénken keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 3*2 liter dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk, és további tisztítás nélkül reagáltatjuk tovább.
h) N-Metil-N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3-(1-tercbutil-oxi-karbonil-indol-3-il)-propán-karbonsavmetil-észter
295 g ezüst(l)-oxidot adunk keverés közben 75 g N-terc-butil-oxi-karbonil-amino-3-(1-terc-butil-oxi-karbonil-indol-3-il)-propán-karbonsav-metil-észter 770 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához. Ezután cseppenként 75 ml metil-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérséklete 40 °C-ra emelkedik, és ezen a hőmérsékleten 2 napon át keverjük, majd 800 ml etilacetáttal hígítjuk, leszűrjük és bepárlással betöményítjük. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyét használva. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk.
A következő vegyületeket is a 26. példában leírt eljárással állítjuk elő:
26/1. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-(3,4-diklőrbenzil)-amid
26/2. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 H-indol-3-ll)-pentánsav-N-(4-metoxibanzil)-amid
26/3. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-[2-(2-piridil)etil]-amid
26/4. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-[2-(4-hidroxifenil)-etil]-amid
26/5. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-(2-piridilmetil)-amid
26/6. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amlno]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-[3-(morfolin4-il)-propil]-amid
Rf=0,21 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
26/7. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-propilamld
26/8. példa
4-[N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-(5-hidroxipentil)-amid
26/9. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-(karbamoilmetil)-amid
27. példa
A 4-[N’-metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metíl)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(3,4-diklórbenzil)-amidot is a 26. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de kiindulási vegyületként 4-[N-metilN-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(1H-indol3-il)-pent-2-énsav-hidroxi-szukcinimid-észtert használunk. A kiindulási vegyületeket az alábbi módon lehet előállítani:
a) 4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-hidroxiszukcinimid-észter
12,2 g 4-[N'-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav, 2,85 g N-hidroxi-szukcinimid és 5,12 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 380 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot leszűrjük, és a szűrletet bepárlással betöményítjük. A maradékot dietil-éterrel felvesszük, ismét leszűrjük és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet színtelen, fehér hab alakjában kapjuk.
HU 226 562 Β1
b) 4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav
8,5 g 4-[N-metil-N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1 H-indol-3-il)-pent-2-énsav-etil-észter és
1,2 g lítium-hidroxid 70 ml 2:2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol/víz eleggyel készített oldatát 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd bepárlással betöményítjük. A maradékot 50 °C-ra való melegítéssel feloldjuk 150 ml vízben, 20 °C-on dietil-éterrel extraháljuk, 0,1 N sósavoldattal pH=2-re megsavanyítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A savas vizes fázis extrahálásából származó szerves fázisokat egyesítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet sárga hab alakjában kapjuk.
A következő vegyületeket is a 27. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
27/1. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(4-metoxibenzil)-amid
27/2. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N[2-(2-piridll)-atil]-amid
Rf=0,083 (etil-acetáttal).
27/3. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-amid
27/4. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-ll)-pent-2-énsav-N-(2-piridilmatil)-amid
27/5. példa
4-[N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N[3-(morfolin-4-il)-propil]-amid
Rf=0,71 (metanol és víz 3:1 térfogatarányú elegyével).
27/6. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-propilamid
27Π. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(5-hidroxipentil)-amid
27/8. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 H-índol-3-il)-pent-2-énsav-N(karbamoil-metil)-amid
27/9. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(1-feniletil)-amid
Rf=0,125 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
28. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 H-indol-3-il)-pentánsav-N-fenilamid
42,9 mg 4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsavból, 8,9 mg anilinből, 36,65 mg propán-foszfonsavanhidridből, 60 μΙ trietil-aminból és 1,5 ml metilén-kloridból álló elegyet 16 órán át állni hagyunk szobahőmérsékleten, majd 0,5 ml 1 N kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és az elegyet élénken rázzuk. A fázisok szétválása után a szerves fázist elkülönítjük és bepárlással betöményítjük. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk. Rf=0,26 (etil-acetáttal).
A következő vegyületeket is a 28. példában leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő:
28/1. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-(4-klór-2metil-fenil)-amid
28/2. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-(3,4-dimetoxifenil)-amid
28/3. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-(2,4-dihidroxifenil)-amid
28/4. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoit)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pentánsav-N-etil-N-fenilamid
28/5. példa
4-[N'-Metil-N’-(3l5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-amino]-5-( 1 H-indol-3-il)pentánsav-N-(2-metil-3-nitm-fenll)amid
29. példa
A 4-[N'-metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(4-klór-2-metil-fenil)-amidot is a 28, példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, de kiindulási vegyületként 4-[N-metilN-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(1H-indol3-il)-pent-2-énsavat használunk.
A következő vegyületeket is a 29. példában leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő.
HU 226 562 Β1
29/1. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(3,4dimatoxi-fenil)-amid
29/2. példa
4-[N'-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)-banzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(2,4dihidroxi-fenil)-amid
29/3. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 H-indol-3-íl)-pent-2-énsav-N-etil-N-fenilamid
29/4. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 H-indol-3-il)-pant-2-énsav-N-(2-metil-3nitrO-fenil)-amid
29/5. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(3-metil-6metoxi-fenil)-amid
29/6. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(4-metilpirimidin-2-il)-amid
29/7. példa
4-[N'-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(pirimidin2-il)-amid
29/8. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-fanil-amid
29/9. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1H-indol-3-il)-pant-2-énsav-N[4-(morfolin-4-il)-fenil]-amid
30. példa (4S)-4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-fenil-pentánsav-N-(2-metoxi-benzil)amid
A vegyületet az 1. és a 3. példában leírt eljárásokhoz hasonló módon állítjuk elő, de kiindulási vegyületként terc-butil-oxi-karbonil-D-fenil-alanint használunk. Rf=0,35 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
31. példa (4S)-4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-fenil-pentánsav-N-(2-metoxi-benzil)-amid A vegyületet az 1. és a 3. példában leírt eljárásokhoz hasonló módon állítjuk elő, de kiindulási vegyületként terc-butil-oxi-karbonil-D-fenil-alanint használunk.
Rf=0,41 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
32. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-benzoil)-N'-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-ciklopropil-amid 43 mg (0,0693 mmol) 4-[N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-N’-metil-amino]-5,5-difenil-pentánsav-N-hidroxi-szukcinimidil-észtert adunk 5,0 mg (0,083 mmol) ciklopropil-amin és 11,6 ml (0,083 mmol) trietil-amin 1 ml metilén-kloriddal készített oldatához. Az elegyet 24 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd 0,5 ml 1 N vizes kálium-karbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vákuumcentrifugával végzett bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,62 (etil-acetáttal).
A kiindulási vegyületeket az alábbi módon állítjuk elő:
(a) 2-(N-terc-Butoxi-karbonil-N-matil)-amino-3,3difenil-propánsav-metil-észtar
34,2 g (0,10 mól) 2-terc-butoxi-karbonil-amino-3,3difenil-propánsav [J. Med. Chem. 35, 3364 (1992)] 250 ml Ν,Ν-dimetil-formamiddal készített oldatához egymást követően 20 perc alatt hozzáadunk 121,9 g (0,52 mól) ezüst(l)-oxidot egy részletben és 26 ml (0,41 mól) metil-jodidot cseppekben. 26 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után az elegyet etilacetáttal hígítjuk, az oxidot hifión leszűrjük, majd etilacetáttal mossuk. A szerves fázist bepárlással betöményítjük, először egy forgóbepárlóban, majd erős vákuumban. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, háromszor vízzel és egyszer konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet drapp színű, szilárd anyag alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,28 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével). Rt (HPLC)=20,8 perc.
1H-NMR (300 MHz, DMSO, RT) d 7,38-7,13 (m, 10H);
5,57/5,35 (d, 1H); 4,63 (d, 1H); 3,48/3,44 (s, 3H);
2,65/2,62 (s, 3H); 1,39/1,27 (s, 9H);
FAB-MS (M+H)+=370.
(b) (1-HidrOxi-metil-2,2-difenil-etil)-metilkarbaminsav-terc-butil-észter
32,0 g (86,6 mmol) 2-(N-terc-butoxi-karbonil-N-metil)-amino-3,3-dlfenil-propánsav-metil-észter 400 ml dietil-éterrel készített oldatához egymást követően hozzáadunk részletekben 3,0 g (130,0 mmol) lítium-bór-hidridet és cseppekben 5,3 ml (130 mmol) metanolt (habképződés). A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük. 40 ml 0,5 N sósavoldatot adunk hozzá (habképződés). Vízzel végzett további hígítás után az elegyet metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk. TLC: Rf=0,46 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); Rt (HPLC)=18,0 perc.
HU 226 562 Β1 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 7,38-7,14 (m, 10H);
4,93 (széles, 1H), 4,19/4,02 (d, 1H); 3,62 (m, 2H);
2,70/2,60 (s, 3H); 2,08 (széles, 1H); 1,50/1,38 (s,
9H);
FAB-MS (M+H)+=342.
(c) (1 -Formil-2,2-difenil-etil)-metil-karbaminsavterc-butil-észter
17,8 ml (127 mmol) trietil-amin és 22,8 g (127 mmol) kén-trioxid-piridin komplexet 100 ml dimetil-szulfoxidban egymást követően hozzáadunk 14,5 g (42,5 mmol) (1-hidroxi-metil-2,2-difenil-etil)-metilkarbaminsav-terc-butil-észter 80 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatához. 45 perc eltelte után a reakcióelegyet vizes jégre öntjük és dietil-éterrel teljesen extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 1 N kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, kétszer vízzel és egyszer 1 M nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepáriással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,88 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével). Rt (HPLC)=20,1 perc.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 9,53 (s, 1H);
7,42-7,16 (m, 10H); 5,35/5,00 (d, 1H); 4,57/4,55 (d,
1H); 2,62/2,54 (s, 3H); 1,50/1,40 (s, 9H).
(d) 4-(N-terc-Butoxi-karbonil-N-metil)-amino-5,5difenil-pent-2-énsav-etil-észter ml (68 mmol) foszfonoecetsav-trietil-észter 130 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0 °C-on hozzáadjuk 3,7 g (84 mmol) nátrium-hidrid 130 ml tetrahidrofuránnal készített, 55-65 tömeg%-os diszperziójához (pentánnal háromszor mosva). Egy óra eltelte után cseppekben hozzáadjuk 13,6 g (40 mmol) (1-formil2,2-difenil-etil)-metil-karbaminsav-terc-butil-észter 130 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. 4 óra eltelte után a reakcióelegyet 1 M kálium-hidrogén-szulfát-oldattal semlegesítjük, majd vízzel és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepáriással betöményítjük. A maradékot szilikagélen metilén-klorid és metanol 99:1 térfogatarányú, majd 98:2 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,45 (metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével); Rt (HPLC)=21,8 perc.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 7,38-7,16 (m, 10H);
6,77 (m, 1H); 5,77 (m, 1H); 5,78/5,49 (m, 1H); 4,13 (q, 2H); 4,13 (m, 1H); 2,64/2,55 (s, 3H); 1,50/1,36 (s, 9H); 1,24 (m, 3H).
(e) 4-Metil-amino-5,5-difenil-pent-2-énsav-etilészter ml (0,28 mól) trifluor-ecetsavat adunk cseppenként 14,2 g (34,7 mmol) 4-(terc-butoxi-karbonil-metilamino)-5,5-difenil-pent-2-énsav-etil-észter 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához. 5 óra eltelte után a reakcióelegyet bepáriással betöményítjük, majd kétszer toluolt adunk hozzá, és az elegyet bepáriással betöményítjük. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepáriással ismét betöményítjük. A cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,26 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); Rt (HPLC)=12,5 perc.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 7,38-7,15 (m, 10H);
6,66 (dd, 1H); 5,84 (d, 1H); 4,12 (q, 2H); 3,97 (d,
1H); 3,81 (m, 1H); 2,31 (s, 3H); 1,33 (széles, 1H);
1,24 (t, 3H).
(f) 4-[N-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N-metilamino]-5,5-difenil-pent-2-énsav-etil-észter
10,6 g (34,3 mmol) 4-metil-amino-5,5-difenil-pent2-énsav-etil-észter 110 ml metilén-kloriddal készített oldatát egy kanülön keresztül hozzáadjuk 6,7 ml (36,0 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-klorid 110 ml metilén-kloriddal készített oldatához. Ezután
5,8 ml (41,1 mmol) trietil-amint és 0,4 g (3,4 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk hozzá. 1 óra múlva a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel kétszer és konyhasóoldattal egyszer mossuk, majd a vizes fázisokat etil-acetáttal egyszer visszaextraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepáriással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénklorid és metanol 100:0, majd 98:2 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet világossárga hab alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,38 (metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével); R, (HPLC)=22,4 perc.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 °C) d 8,00 (széles,
1H); 7,47-7,29 (m, 10H); 7,26-7,20 (m, 2H); 6,83 (dd, 1H); 5,96 (d, 1H); 5,89 (széles, 1H); 4,65 (d,
1H); 4,10 (q, 2H); 2,68 (s, 3H); 1,18 (t, 3H);
FAB-MS (M+H)+=550.
(g) 4-[N-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-etil-észter
15,0 g (27,3 mmol) 4-[N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenil-pent-2-énsav-etil-észter 400 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 1,5 g 10 tömeg%-os aktívszenes palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük 9,8-104 Pa hidrogénnyomás alatt. 4 óra eltelte után a szuszpenziót hifión leszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk, és a szűrletet bepáriással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk. TLC: Rf=0,50 (etil-acetát és hexán 1:2 térfogatarányú elegyével); Rt (HPLC)=22,4 perc.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 °C) d 7,96 (széles,
1H); 7,48-7,18 (m, 12H); 5,44 (széles, 1H); 4,31 (d,
1H); 4,05 (q, 2H); 2,56 (széles s, 3 H), 2,44-2,27 (m, 2H); 1,93 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,17 (t, 3H); FAB-MS (M+H)+=552.
(h) 4-[N-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk 15,2 g (27,6 mmol) 4-[N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N44
HU 226 562 Β1 metil-amino]-5,5-difenil-pentánsav-etil-észter 160 ml 2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol eleggyel készített oldatához. 2 óra eltelte után a reakcióelegyet bepárlássai betöményítjük, vízzel hígítjuk és 2 N sósavoldattal megsavanyítjuk. A fehér csapadékot leszűrjük, majd vízzel mossuk és erős vákuumban 50 °C hőmérsékleten megszárítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,21 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); Rt (HPLC)=18,5 perc.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 ’C) d 7,96 (széles, 1H); 7,48-7,18 (m, 12H); 5,43 (széles, 1H); 4,31 (d, 1H); 2,55 (széles s, 3 H), 2,36-2,19 (m, 2H); 1,91 (m, 1H); 1,73 (m, 1H).
FAB-MS (M+H)+=524.
(/) 4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-5,5-dífenil-pentánsav-N-hidroxiszukcinimidil-észter
143 mg (1,2 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet és mg (0,23 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk 600 mg (1,15 mmol) 4-[N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenil-pentánsav 9 ml metilénkloriddal készített oldatához, majd az elegyet lehűtjük 0 °C-ra. 247 mg (1,26 mmol) N-etil-N’-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 10 percen át 0 °C-on, majd 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 5 tömeg%-os jéghideg citromsavoldatba öntjük, és a vizes fázist háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázisokat konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlássai betöményítjük. A cím szerinti vegyületet világossárga, szilárd anyagként kapjuk.
TLC: Rf=0,83 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); R, (HPLC)=20,8 perc.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, RT) d 8,08 (széles, 1H); 7,54-7,12 (m, 12H); 5,58 (m, 1H); 4,32 (széles d, 1H); 2,95-2,65 (m, 2H); 2,77 (s, 4H); 2,52 (széles s, 3 H), 1,95 (m, 1H); 1,67 (m, 1H).
FAB-MS (M+H)+=621.
A következő vegyületeket is a 32. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
32/1. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-(prop-2-inil)-amid
TLC: Rf=0,72 (etil-acetáttal).
32/2. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoíl)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-(2-hidroxi-1,1dimetil-etil)-amid
TLC: Rf=0,54 (etil-acetáttal).
32/3. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-matilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-[2-(piperidin-1-il)etil]-amid
TLC: Rf=0,11 (etil-acetáttal).
32/4. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-(3,4-diklór-benzil)amid
TLC: Rf=0,69 (etil-acetáttal).
32/5. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamíno]-5,5-difenH-pentánsav-{4-[2-oxo-2-(pirrolidin1 -il)-etil]-piperazin-1 -amid}
TLC: R,=0,11 (etil-acetáttal).
33. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-(benzo-triazol-1amid)
0,05 ml (0,362 mmol) trietil-amin és 38 mg (0,0726 mmol) 4-[N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-Nmetil-amino]-5,5-difenil-pentánsav [32(h) példa] 0,5 ml metilén-kloriddal készített oldatát és 30,6 mg (0,289 mmol) 1-propán-foszfonsavanhidrid 0,5 ml metilén-kloriddal készített oldatát egymást követően hozzáadjuk 10,4 mg (0,087 mmol) 1 H-benzo-triazolhoz, és az elegyet 24 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 0,5 ml 1 N vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vákuumcentrifugában végzett bepárlássai betöményítjük. így a cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,80 (etil-acetáttal).
A következő vegyületeket is a 33. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
33/1. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-(4-metil-fenil)-amid
TLC: Rf=0,74 (etil-acetáttal).
33/2. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difanil-pentánsav-(3-dimetil-aminometil-indol-1-amid)
TLC: Rf=0,57 (etil-acetáttal).
33/3. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-(2-hidmxi-naft-1-il)amid
TLC: Rf=0,80 (etil-acetáttal).
34. példa
3-[N'-(3,5-bisz(Trifíuor-matH)-benzoil)-N’-matilamino]-4,4-difenil-butánsav-N-butil-amid mg (0,0693 mmol) 3-[N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-N'-metil-amino]-4,4-difenil-butánsav-N-hidroxiszukcinimidil-észtert [34(g) példa] adunk 6,1 mg (0,083 mmol) butil-amin és 11,6 ml (0,083 mmol) trietilamin 1 ml metilén-kloriddal készített oldatához, majd az elegyet 24 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 0,5 ml 1 N vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk. A szerves fázist vákuum45
HU 226 562 Β1 centrifugával végzett bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,24 (metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével).
A kiindulási vegyületet az alábbi módon állítjuk elő:
(a) Metánszulfonsav-2-(N-terc-butoxi-karbonil-Nmetil)-amino-3,3-difenil-propil-észter
3,6 ml (46,1 mmol) metánszulfonil-klorid 20 ml metilén-kloriddal készített oldatát egy kanülön keresztül hozzáadjuk 0 °C-on 14,9 g (43,7 mmol) (1-hidroxi-metil-2,2-difenil-etil)-metil-karbaminsav-terc-butil-észter és 7,3 ml (52,1 mmol) trietil-amin 80 ml metilénkloriddal készített oldatához. A reakcióelegyet 0 °C-on 80 percig, majd szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk és jeges vízbe öntjük. A szerves fázist jéghideg 1 N vizes citromsavoldattal kétszer és konyhasóoldattal egyszer mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet sárga, szilárd anyag alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,77 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); Rt(HPLC)=19,4 perc.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 7,39-7,15 (m, 10H);
5.59- 5,21 (m, 1H); 4,16 (m, 3H); 2,90 (s, 3H);
2,71=2,62 (s, 3H); 1,52/1,38 (s, 9H).
(b) (1 -Ciano-metil-2,2-difenil-etil)-metilkarbaminsav-terc-butil-észter
18,3 g (43,7 mmol) metánszulfonsav-2-(N-tercbutoxi-karbonil-N-metil)-amino-3,3-difenil-propil-észter 140 ml acetonitrillel készített oldatát egy kanülön keresztül hozzáadjuk 8,6 g (52,3 mmol) tetraetil-ammónium-cianid 50 ml acetonitrillel készített oldatához. 84 óra eltelte után további 4,3 g (26,1 mmol) tetraetilammónium-cianidot adunk hozzá, összesen 10 nap eltelte után a reakcióelegyet bepárlással betöményítjük, és a maradékot etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével hígítjuk, majd a kapott szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet bepárlással ismét betöményítjük, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyét használva. A cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,35; R,(HPLC)=19,8 perc.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 7,39-7,17 (m, 10H);
5.60- 5,15 (m, 1H); 4,36-3,96 (m, 1H); 2,73/2,68 (s,
3H); 2,05 (m, 2H); 1,55/1,41 (s, 9H).
A 34(b) példa szerinti közbenső terméket az alábbi módon is elő lehet állítani:
(b1) (1 -Ciano-metil-2,2-difenil-etil)-metilkarbaminsav-terc-butil-észter
5,2 ml (82,9 mmol) metll-jodidot adunk 18,5 g (54,9 mmol) (1 -ciano-metil-2,2-difenil-etil)-karbaminsav-terc-butíl-észter 100 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához, és az elegyet lehűtjük 0 °C-ra. Ezután több részletben 2,6 g (60,6 mmol) 55 tömeg%-os nátrium-hidridet adunk hozzá. 1 óra eltelte után az elegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, és 75 ml N,Ndimetil-formamid hozzáadásával tovább hígítjuk. Összesen 3,5 óra eltelte után a reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet narancssárgás-barna massza alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,35 (etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányú elegyével); Rt(HPLC)=20 perc.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 7,39-7,17 (m, 10H);
5,60-5,15 (m, 1H); 4,36-3,96 (m, 1H); 2,73/2,68 (s,
3H); 2,05 (m, 2H); 1,55/1,41 (s, 9H).
A megfelelő kiindulási anyagokat az alábbi módon állítjuk elő:
(b11) Metánszulfonsav-2-N-terc-butoxi-karbonilamino-3,3-difenil-propil-észter
4,6 ml (58,9 mmol) metánszulfonil-klorid 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát 0 °C-on egy kanülön keresztül hozzáadjuk 18,2 g (55,5 mmol) (1-hidroxi-metil2,2-difenil-etil)-karbaminsav-terc-butil-észter (lásd a WO-A-94/03429 számú nemzetközi közrebocsátási iratot) és 9,3 ml (66,4 mmol) trietil-amin 80 ml metilénkloriddal készített oldatához. 3,5 óra eltelte után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten etil-acetáttal hígítjuk és jeges vízbe öntjük. A szerves fázist kétszer jéghideg 1 M citromsavoldattal és egyszer konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet drapp színű szilárd anyagként kapjuk.
TLC: Rf=0,77 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); Rt(HPLC)=18,3 perc.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 7,34-7,19 (m, 10H);
4,78-4,56 (m, 2H); 4,32 (m, 1H); 4,14 (d, 1H); 4,01 (dd, 1H); 2,91 (s, 3H); 1,34 (s, 9H).
(b12) (1 -Ciano-metil-2,2-difenil-etil)-karbaminsavterc-butil-észter
22,5 g (55,5 mmol) metánszulfonsav-2-N-terc-butoxi-karbonil-amino-3,3-difenil-propil-észter 150 ml acetonitrillel készített oldatát kanülön keresztül hozzáadjuk 14,1 g (85,5 mmol) tetraetil-ammónium-cianid 50 ml acetonitrillel készített oldatához. 5 nap eltelte után a reakcióelegyet bepárlással betöményítjük, és a maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd kétszer vízzel és egyszer konyhasóoldattal mossuk. A vizes fázisokat etilacetáttal egyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet drapp színű hab alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,79 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével). Rt(HPLC)=18,9 perc.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 7,35-7,19 (m, 10H);
4,65 (széles, 2H), 4,15 (d, 1H); 2,82 (széles d, 1H);
2,31 (dd, 1H); 1,34 (s, 9H).
(c) 3-Metil-amino-4,4-difenil-butánsav-hidroklorid
7,2 g (20,4 mmol) (1-ciano-metil-2,2-difenil-etil)-metil-karbaminsav-terc-butil-észter 80 ml 6 N sósavoldattal készített szuszpenzióját 14 órán át forraljuk vissza46
HU 226 562 Β1 folyató hűtő alatt keverés közben. A reakcióelegyet bepárlással betöményítjük, majd kétszer toluolt adunk hozzá, és az elegyet bepáríással ismét betöményítjük. A cím szerinti vegyületet drapp színű szilárd anyagként kapjuk.
Rt(HPLC)=10,1 perc.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3, RT) d 8,62 (széles, 2H),
7,57-7,19 (m, 10H); 4,53 (d, 1H); 4,36 (m, 1H);
2,94-2,72 (m, 2H); 2,37 (széles s, 3H).
(d) 3-Metil-amino-4,4-difanil-butánsav-matil-észterhídroklorid ml (40,9 mmol) tionil-kloridot adunk cseppenként, 0 ’C hőmérsékleten 6,2 g (20,4 mmol) 3-metil-amino4,4-difeníl-vajsav-hidroklorid 70 ml metanollal készített finom szuszpenziójához. A reakcióelegyet összesen 88 órán át tartjuk szobahőmérsékleten, majd bepárlással betöményítjük, és dietil-étert adunk hozzá. A drapp színű csapadékot leszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk és erős vákuumban megszárítjuk. A cím szerinti vegyületet drapp színű szilárd anyagként kapjuk.
R, (HPLC)=11,2 perc.
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, RT) d 9,41 (széles,
1H); 8,56 (széles, 1H); 7,59-7,18 (m, 10H); 4,56 (m, 1H); 4,43 (d, 1H); 3,46 (s, 3H); 2,87 (dd, 1H);
2,64 (dd, 1H); 2,40 (s, 3H).
(e) 3-[N-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N-metilamino]-4,4-difanil-butánsav-metil-észter
6,8 g (21 mmol) 3-metil-amino-4,4-difenil-butánsavmetil-észter-hidroklorid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát hozzáadjuk 4,2 ml (22 mmol) 3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil-klorid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához. Ezután 0 ’C-on 6,6 ml (46 mmol) trietil-amint és 0,26 g (2,1 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk az elegyhez, amelyet 6 óra eltelte után etil-acetáttal hígítunk, majd kétszer vízzel és egyszer konyhasóoldattal mosunk. A szerves fázist nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepáríással betöményítjük. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk metilén-klorid és metanol 99:1, majd 95:5 térfogatarányú elegyeivel. A cím szerinti vegyületet világossárga, szilárd anyagként kapjuk.
TLC: Rf=0,88 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével): Rt(HPLC)=21,4 perc.
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 150 ’C) d 7,97 (széles,
1H); 7,45-7,19 (m, 12H); 5,46 (széles, 1H); 4,46 (d,
1H); 3,54 (s, 3H); 2,87 (dd, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,47 (dd, 1H).
FAB-MS (M+H)+=524.
(f) 3-[N-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-banzoil)-N-metilamino]-4,4-difenil-butánsav ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk 7,8 g (15 mmol) 3-[N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N-metil-amino]-4,4-difenil-butánsav-metil-észter 100 ml 2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol eleggyel készített oldatához. 5 óra eltelte után a reakcióelegyet bepáríással betöményítjük, vízzel hígítjuk és hideg 2 N sósavoldattal megsavanyítjuk. A fehér csapadékot leszűrjük, majd vízzel mossuk és erős vákuumban 50 ’C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kapjuk.
TLC: Rf=0,14 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével): Rt (HPLC)=19,2 perc.
1H-NMR (400 MHz, d®-DMSO, 150 ’C) d 7,96 (széles, 1H); 7,42-7,19 (m, 12H); 5,42 (széles, 1H); 4,45 (d, 1H); 2,79 (dd, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,37 (dd, 1H).
FAB-MS (M+H)+=510.
(g) 3-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4,4-difenil-butánsav-N-hidroxi-szukcinimidilészter
147 mg (1,05 mmol) N-hidroxi-szukcinimidet és mg (0,24 mmol) 4-dimetil-amino-piridint adunk 600 mg (1,15 mmol) 3-[N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N-metil-amino]-4,4-dlfenil-butánsav 9 ml metilénkloriddal készített oldatához, és az elegyet lehűtjük 0 °C-ra. Ezután 253 mg (1,30 mmol) N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk hozzá, és az elegyet 0 ’C-on 10 percen át, majd szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, jéghideg 5 tömeg%-os citromsavoldatba öntjük, majd a vizes fázist metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepáríással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyag formájában kapjuk.
TLC: Rf=0,85 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével). Rt(HPLC)=20,6 perc.
A következő vegyületeket is a 34. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő:
34/1. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4,4-difenil-butánsav-N,N-bisz(2-hidroxi-etil)amid
TLC: Rf=0,32 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
34/2. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4,4-difenil-butánsav-N-benzil-N-metilamid
TLC: Rf=0,38 (metilén-klorid és metanol 98:2 térfogatarányú elegyével).
34/3. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4,4-difenil-butánsav-N-[2-(2-piridil)-etil]amid
TLC: Rf=0,32 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
34/4. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4,4-difenil-butánsav-N-(karbamoil-metil)amid
TLC: Rf=0,48 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
HU 226 562 Β1
34/5. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4,4-difenil-butánsav-[4-(2-metoxi-feníl)piperazin-1-amid]
TLC: Rf=0,28 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
34/6. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-4,4-difenil-butánsav-N-ciano-metil-N-matilamid
TLC: Rf=0,44 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
35. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4,4-difenil-butánsav-N-(4-ciklohexil-fenil)amid
0,05 ml (0,362 mmoi) trietil-amin és 37 mg (0,0726 mmoi) 3-[N-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-Nmetil-amino]-4,4-difenil-butánsav 0,5 ml metilénkloriddal készített oldatát és 30,6 mg (0,289 mmoi) 1-propán-foszfonsavanhidrid 0,5 ml metilén-kloriddal készített oldatát egymást követően hozzáadjuk
15,2 mg (0,087 mmoi) 4-ciklohexil-anilinhez, és az elegyet 24 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd mossuk 0,5 ml 1 N vizes kálium-karbonát-oldattal. A szerves fázist vákuumcentrifugában végzett bepárlással betöményítjük. A cím szerinti vegyületet fehér hab alakjában kapjuk.
TLC: Rf=0,44 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
35/1. példa
3-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-4,4-difenil-butánsav-(5-benzil-oxl-indol)-1amid
TLC: Rf=0,85 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
35/2. példa
3- [N’-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-benzoil)-N’-metilamino]-4,4-difenil-butánsav-(4-matil-imidazol-1amid)
TLC: Rf=0,50 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
36. példa
4- [N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-( 1 (S)-hidroxi-metil3-metil-butil)-amid [=4-[N'-(3,5-bisz(trífluor-metil)benzoil)-N’-metil-amino]-5,5-difenil-pentánsav-N(L-leucin)-amid]
120 mg (0,23 mmoi) 4-[N-(3,5-bisz(trifluor-metii)benzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenil-pentánsav [32(h) példa] és 45 μΙ (0,32 mmoi) trietil-amin 4 ml N,N-dimetil-formamiddal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten 36 μΙ (0,28 mmoi) (S)-leucinnal, majd 45 μΙ (0,28 mmoi) dietil-ciano-foszfonáttal kezeljük. 4 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet betöményítjük, etil-acetáttal hígítjuk, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes réteget etilacetáttal háromszor tovább extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A maradékot ezután flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2, majd 95:5 térfogatarányú elegyeit használva. így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kapjuk (diasztereomerek elegye).
TLC: Rf=0,22, 0,19 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
A következő vegyületeket hasonló módon szintetizáljuk.
36/1. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-propil-amid
TLC: Rf=0,31 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
36/2. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metHamino]-5,5-difenil-pantánsav-N-butil-amid
TLC: Rf=0,31 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
36/3. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-(2-hidroxl-etil)amid
TLC: Rf=0,16 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
36/4. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-( 1 -hidroxi-metil-2metil-propil)-amid
TLC: Rf=0,19, 0,16 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
36/5. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoH)-N’metil-amino]-5,5-difenil-pentánsav-N-ciklohexilamid
TLC: Rf=0,36 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
36/6. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N‘-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-[2-(4-hldroxi-fenil)etil]-amid
TLC: Rf=0,19 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
36/7. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilaminoJ-5,5-difenil-pentánsav-N-(2-piridil-metil)amid
TLC: Rf=0,23 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
HU 226 562 Β1
36/8. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamíno]-5,5-difenil-pantánsav-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-amld
TLC: Rf=0,23 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
36/9. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-(D, L-epszilonkaprolaktám-3-il)-amid
TLC: Rf=0,20 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
36/10. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-[( 1 -etoxi-karbonilciklopentil)-metil]-amid
TLC: Rf=0,50 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); kiindulási amin: 1-amino-metilciklopentán-karbonsav-etil-észter (EP-A-443983).
36/11. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-(4-acetil-amino)-4fenil-plperidin-amid
TLC: Rf=0,31 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével); kiindulási amin: 4-acetil-amino4-fenil-piperidin hidrokloridsója (EP-A-474561).
36/12. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-[4(R)-fenil-szulfinilmetil-4-metoxi-piperidin-amid]
TLC: Rf=0,26 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével); kiindulási amin: 4(R)-benzolszulfonil-metil-4-metoxi-piperidin p-toluolszulfonsavsója [Bioorg. Med. Chem. Lett. 4, 1951 (1994)].
36/13. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-N-[(1-etoxi-karbonilciklohexil)-metil]-amid
TLC: Rf=0,44 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); kiindulási amin: 1-amino-metilciklohexán-karbonsav-etil-észter (EP-A-443 983).
36/14. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pentánsav-[ 1-metll-spiro(indol-2on-3,4 ’-piperidin)-amld]
TLC: Rf=0,43 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); kiindulási amin: 1-metil-spiro(indol-2-on-3,4’-piperidin) (WO-A-94/29 309).
37. példa
4(R)~ vagy 4(S)-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)N'-metil-amino]-5,5-difenil-pentánsav-N-butil-amid 100 mg (0,19 mmol) 4(R)- vagy 4(S)-[N-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenilpentánsav (az alábbi 1. enantiomerből származik) és 37 ml (0,27 mmol) trietil-amin 3 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatát 0 °C-on 23 ml (0,23 mmol) butil-aminnal, majd 37 ml (0,23 mmol) dietil-ciano-foszfonáttal kezeljük. 2 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet betöményítjük, etil-acetáttal hígítjuk, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes réteget etilacetáttal háromszor tovább extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. Ezután a maradékot flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 98:2, majd 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet színtelen olajként kapjuk, amely állás közben lassan megszilárdul.
TLC: Rf=0,27 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével);
[a]D=-20,5 (c=1, metanol).
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:
(a) 4(R)~ vagy 4(S)-[N-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-N-metil-amino]-5,5-difanil-pantánsav-etilészter
4,0 g (7,2 mmol) 4(R,S)-[N-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenil-pentánsav-etil-észtert kromatografáhmk 50*5 cm méretű Chiralcel® OD-prep. oszlopon, eluálószerként 980:20 térfogatarányú hexán/izopropanol elegyet+0,1 tömeg%-os trifluorecetsavat használva. Betöményítés után a cím szerinti vegyület két tiszta enantiomerjét (>99% ee) kapjuk sűrű, aranyszínű olajként.
HPLC (Chiralcel® OD - 250*4,6 mm): R, (1. enantiomer)=8,63 perc, Rt (2. enantiomer) 9,36 perc (hexán és izopropanol 980:20 térfogatarányú elegyével).
(b) 4(R) vagy 4(S)-[N-(3,5-bisz(Trifluor-metil)benzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenil-pentánsav ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk szobahőmérsékleten 2,0 g (3,6 mmol) 4(R)- vagy 4(S)-[N-(3,5bisz(trifluor-metil)-benzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenilpentánsav-etil-észter (1. enantiomer) 21 ml 2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol eleggyel készített oldatához. 4 órán át végzett keverés után a reakcióelegyet betöményítjük, vízzel hígítjuk, majd jéghideg 2 N sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel és kis mennyiségű hexánokkal mossuk, majd egy éjjelen át vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kapjuk.
TLC: Rf=0,11 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); [a]D=—31,1 (c=1, metanol).
A következő vegyületeket hasonló módon szintetizáljuk:
37/1. példa
4(R)~ vagy 4(S)-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)benzoil)-N’-metil-amino]-5,5-difenll-pentánsav-N[1(S)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-amid
TLC: Rf=0,34 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); kiindulási amin: 2(S)-amino-3metil-1-butanol.
HU 226 562 Β1
37/2. példa
4(R)~ vagy 4(S)-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)benzoil)-N’-metit-amino]-5,5-difenil-pentánsav-N[1(R)-hidroxi-metil-2-metil-propil]-amid
TLC: Rf=0,24 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével); kiindulási amin: 2(R)-amino-3metil-1-butanol.
38. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-banzoil)-N'-metilamino]-5,5-difanil-pent-2-énsav-N-butil-amid
100 mg (0,19 mmol) 4-[N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenil-pent-2-énsav és 37 μΙ (0,27 mmol) trietil-amin 3 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatát 0 °C hőmérsékleten 23 μΙ (0,23 mmol) butil-aminnal, majd 38 μΙ (0,23 mmol) dietil-ciano-foszfonáttal kezeljük. 4 órán át szobahőmérsékleten végzett keverés után a reakcióelegyet betöményítjük, etil-acetáttal hígítjuk, majd telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes réteget etil-acetáttal háromszor tovább extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, nátrium-szulfáttal szárítjuk és betöményítjük. A maradékot ezután flash-kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kapjuk. TLC: Rf=0,23 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
A kiindulási anyagot az alábbi módon állítjuk elő:
(a) 4-[N-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N-metilamino]-5,5-difenll-pent-2-énsav ml 1 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk szobahőmérsékleten 5,0 g (9,1 mmol) 4-[N-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzoil)-N-metil-amino]-5,5-difenil-pent-2-énsavetil-észter 60 ml 2:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol eleggyel készített oldatához. 5 órán át végzett keverés után a reakcióelegyet betöményítjük, vízzel hígítjuk, majd jéghideg 2 N sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel és kis mennyiségű hexánnal mossuk, majd egy éjjelen át vákuumban 50 °C-on szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd anyagként kapjuk.
TLC: Rf=0,08 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
A következő vegyületeket hasonló módon szintetizáljuk:
38/1. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pent-2-énsav-N-allil-amid
TLC: Rf=0,31 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
38/2. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pent-2-énsav-N-[ 1 (S)-hidroximetil-3-metil-butil]-amid (=4-[N’-(3,5-bisz(Trifluormetil)-benzoil)-N’-metil-amino]-5,5-difenil-pent-2énsav-N-(L-leucin)-amid}
TLC: Rf=0,50 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
38/3. példa
4-[N-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pant-2-énsav-N-(5-hidroxipentil)-amid
TLC: Rf=0,39 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
38/4. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-matil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difanil-pent-2-énsav-N-[2-(morfolin-4-il)etil]-amid
TLC: Rf=0,38 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
38/5. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metil-amino]5,5-difenil-pent-2-énsav-N-(2-piridil-metil)-amid
TLC: Rf=0,42 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
38/6. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difanil-pant-2-énsav-N-[2-(2-piridil)-atil]amid
TLC: Rf=0,42 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
38/7. példa
4-[N’-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoll)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pent-2-énsav-N-[2-(4-hidroxifanil)-etil]-amid
TLC: Rf=0,40 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
38/8. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pent-2-énsav-N-[3-(morfolin-4-il)propil]-amid
TLC: Rf=0,37 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
38/9. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N’-metilamino]-5,5-difenil-pent-2-énsav-N-(D, L-epszilonkaprolaktám-3-il)-amid
TLC: Rf=0,33 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
38/10. példa
4-[N'-(3,5-bisz(Trifluor-metil)-benzoil)-N'-metilamino]-5,5-difenil-pent-2-énsav-N-ciklohexil-amid
TLC: Rf=0,40 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
1. példa (folytatás)
A következő példák szerinti vegyületeket az 1. példában leírthoz hasonló módon szintetizáltuk:
HU 226 562 Β1
1/4. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-[2-(3-piridil)atil]-amid
TLC: Rf=0,08 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
1/5. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klőr-fenil)-pent-2-énsav-N-[2-(4-piridil)etilj-amid
TLC: Rf=0,09 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
1/6. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-(4-kinolinilmetil)-amid
TLC: Rf=0,35 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
1/7. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trífluor-metH)-banzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N[2-(4-kinolinil)-etil]-amid
TLC: Rf=0,38 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
1/8. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-(D,Lepszilon-kaprolaktám-3-il)-amid
TLC: Rf=0,16 (etil-acetáttal).
1/9. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klőr-fenil)-pent-2-énsav-N-[1,3,4,5tetrahidrobenzo-azepin-2-on-3-il]-amid
TLC: Rf=0,44 (etil-acetáttal), (a kiindulási amin, a
3- amino-1,3,4,5-tetrahidrobenzo-azepin-2-on leírása megtalálható például a Chem. Abstr. 99:53621 d P szakirodalmi helyen).
1/10. példa
4- [N'-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-(4-acetilamino-4-fanil-piperidin-amid)
TLC: Rf=0,14 (etil-acetáttal) [a kiindulási amin, a 4-fenil-4-acetil-amino-piperidin [=N-(4-fenil-piperidin4-il)-acetamid] leírása megtalálható például a Chem. Abstr. 117:26590d P szakirodalmi helyen],
1/11. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-(4-karbamoil4-fenil-piperidin-amid)
TLC: Rf=0,14 (etil-acetáttal) [a kiindulási amin, a 4-fenil-4-karbamoil-piperidin (=4-fenil-piperidin-4-karbonsavamid) leírása megtalálható például a Chem. Abstr. 84:180165y szakirodalmi helyen].
1/12. példa
4-[N'-Metll-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2énsav-(4-fenil-szulfinil-metil-4-metoxi-piperidinamid)
TLC: Rf=0,14 (etil-acetáttal), [a kiindulási amin, a 4-benzolszulfinil-metil-4-metoxi-piperidin leírása megtalálható a Biorg. Med. Chem. Lett. 4, 1951 (1994) szakirodalmi helyen].
1/13. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoíl)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-[3-(2-piridil)propil]-amid
TLC: Rf=0,1 (etil-acetáttal).
1/14. példa
4-[N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)pent-2-énsav-N-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]amid
TLC: Rf=0,44 (etil-acetáttal).
1/15. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-ciklohexilamid
TLC: Rf=0,6 (etil-acetáttal).
1/16. példa
4-[N'-Metll-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-cikloheptílamid
TLC: Rf=0,6 (etil-acetáttal).
1/17. példa
A (4R)- és (4S)-4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N[2-(2-piridil)-etil]-amidot úgy állítjuk elő, hogy racém 4-[N'-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoll)-amino]-5(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-[2-(2-piridil)-etil]-amidot (lásd az 1/2. példát) Chiracel® OD-prep. oszlopon (50*5 cm) kromatografálunk, eluálószerként hexán és etanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva. Betöményítés után a két tiszta enantiomert (ee>99%) színtelen olajokként kapjuk.
HPLC (Chiracel® 00-250*4,6 mm, hexán/etanol 95:5, áramlás 1 ml/perc, 3-106 Pa): Rt (1. enantiomer)=30,26 perc, R, (2. enantiomer)=38,09 perc.
5. példa (folytatás)
A következő példák szerinti vegyületeket az 5. példában leírthoz hasonló módon szintetizáltuk:
5/24. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klőr-fenil)-pentánsav-N-(5-hidroxipentil)-amid
TLC: Rf=0,1 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
HU 226 562 Β1
5/25. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(4-metoxibenzil)-amid
TLC: Rf=0,34 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/26. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(2-metil-allil)amid
TLC: Rf=0,3 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/27. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[2-(4-aminofenil)-etil]-amid
TLC: Rf=0,2 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
5/28. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsavN-[1,5-dimetil-2-fenil-1,2-dihidropirazol-3-on-4-il]amid
TLC: Rf=0,08 (etil-acetáttal).
A kiindulási vegyületként használt amin: 4-amino1,5-dimetil-2-fenil-1,2-dihidropirazol-3-on (=4-aminoantipirin, például Fluka).
5/29. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-N-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(5-cianopentil)-amid
TLC: Rf=0,17 (etil-acetáttal).
5/30. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-amlno]-5-(4-klór-fenil)pentánsav-N-(D,L-epszilon-kaprolaktám-3-il)amid
TLC: Rf=0,16 (etil-acetáttal).
5/31. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[1-metil-2(2-piridil)-etil]-amid
TLC: Rf=0,1 (etil-acetáttal).
5/32. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluormetil)-benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)pentánsav-N-[ 1 -izopropil-2-(2-piridil)-etil]amid
TLC: Rf=0,2 (etil-acetáttal).
4. példa (folytatás)
A következő példák szerinti vegyületeket a 4. példában leírthoz hasonló módon szintetizáltuk:
4/2. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[4-(etoxikarbonil)-fenil-szulfon]-amid
TLC: Rf=0,45 (etil-acetáttal).
4/3. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[2-(metoxikarbonil)-benzil-szulfon]-amid
TLC: Rf=0,62 (etil-acetáttal).
4/4. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(metll-szulfon)amid
TLC: Rf=0,35 (etil-acetáttal).
4/5. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(2-metoxi-fenllszulfon)-amid
TLC: Rf=0,16 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
4/6. példa
4-[N’-Metil-N‘-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-(2-fenil-oxi-3piridil-szulfon)-amid
TLC: Rf=0,25 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
4/7. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[2-(2-klór-fenil)atenil-szulfon]-amid
TLC: Rf=0,27 (metilén-klorid és metanol 95:5 térfogatarányú elegyével).
4/8. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[4-(N-metilkarbamoil)-fenil-szulfon]-amid
0,1 g 4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[4-karboxi-fenilszulfon]-amid, 0,01 g metil-amin-hidroklorid, 0,038 g N’,N’-3-dimetil-amino-propil-N-etil-karbodiimidhidroklorid és 0,048 g 4-dimetil-amino-piridin 8 ml metilén-kloriddal készített oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. így a cím szerinti vegyületet amorf, fehér szilárd anyagként kapjuk.
TLC: Rf=0,14 (etil-acetáttal).
(a) A kiindulási anyag előállítása
A 4-[N’-metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[4-karboxi-fenilszulfonj-amidot úgy állítjuk elő, hogy 2,5 g 4-[N’-metil52
HU 226 562 Β1
N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-[4-(etoxi-karbonil)-fenil-szulfon]-amid (ez a 4/2. példa szerinti vegyület) 60 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol eleggyel képzett oldatát 2,2 g lítium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatával kezeljük 1 órán át szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 200 ml 0,05 N sósavoldattal hígítjuk és etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket vízzel, majd telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk és magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldószerek lehajtása után a cím szerinti vegyületet fehér, amorf szilárd anyagként kapjuk.
TLC: Rf=0,05 (etil-acetáttal).
A 4/8. példában leírthoz hasonló módon kapjuk az alábbi vegyületeket, a 4/8(a) példa szerinti karbonsavat a megfelelő aminokkal reagáltatva:
4/9. példa
4-[N'-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amlno]-5-(4-klór-fanil)-pentánsav-N-[4-(N’’,N”dlmetil-karbamoil)-fenil-szulfon]-amid
TLC: Rf=0,12 (etil-acetáttal).
4/10. példa
4-[N'-Matll-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenll)-pantánsav-N-[[4-{N’’[2-(2-piridil)-etil]-karbamoil}-fenil-szulfon]]-amid
TLC: Rf=0,4 (metilén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegyével).
4/11. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pantánsav-N-[4-(N-benzilN”-metil-karbamoil)-fenil-szulfon]-amid
TLC: Rf=0,26 (etil-acetáttal).
4/12. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-pentánsav-N-{4-[N”(2-metoxi-benzil)-karbamoil]-fenil-szulfon}-amid
TLC: Rf=0,43 (etil-acetáttal).
39. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-2-metil-pent-2-énsav-N[2-(2-piridil)-etil]-amid
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az 1/2. példában leírt módszert használjuk, kivéve az 1.d) lépést, amelyben foszfonoecetsav-trietil-észter helyett trietil-2-foszfono-propionátot használunk. A cím szerinti vegyületet amorf, fehér szilárd anyagként kapjuk.
TLC: Rf=0,09 (etil-acetáttal).
39/1. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoH)amino]-5-(4-klór-fenil)-2-metil-pent-2-énsav-N-(D,Lepszilon-kaprolaktám-3-il)-amid
A cím szerinti vegyületet a 39. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
TLC: Rf=0,16 (etil-acetáttal).
39/2. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fenil)-2-metil-pent-2-énsav-Nciklohexil-amid
A cím szerinti vegyületet a 39. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
TLC: Rf=0,34 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
40. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(4-klór-fanil)-2-metil-pentánsav-N[2-(2-piridil)-etil]-amid
A cím szerinti vegyületet az 1. és a 3. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az 1.d) lépésben foszfonoecetsav-trietil-észter helyett trietil-2-foszfono-propionátot használunk. A cím szerinti vegyületet amorf, fehér szilárd anyagként kapjuk.
TLC: R,=0,07 (etil-acetáttal).
1. példa (folytatás)
A következő példák szerinti vegyületeket az 1. példában leírthoz hasonló módon szintetizáltuk, de 3,5bisz(trifluor-metil)-benzoil-klorid helyett a megfelelő benzoil-kloridot vagy piridin-karbonsav-kloridot használtuk.
1/18. példa
4-[N'-Matil-N'-(3,5-diklór-benzoil)-amino]-5-(4-klórfenil)-pent-2-énsav-N-(2-metoxi-benzil)-amid
Fehér kristályok, 189-191 °C olvadásponttal.
1/19. példa
4-[N’-Metil-N'-(3-metoxi-banzoil)-amino]-5-(4-klórfenil)-pent-2-énsav-N-(2-metoxi-banzil)-amid
TLC: Rf=0,39 (etil-acetáttal).
1/20. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-dimatil-benzoil)-amino]-5-(4-klórfenil)-pent-2-énsav-N-(2-metoxi-benzil)-amid
Fehér kristályok, 180-182 °C olvadásponttal.
1/21. példa
4-[N’-Metil-N’-(2,4-dimetíl-benzoil)-amino]-5-(4-klórfenil)-pent-2-énsav-N-(2-metoxi-benzil)-amid
TLC: Rf=0,2 (hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével).
1/22. példa
4-[N’-Metil-N'-(3-nitro-benzoil)-amino]-5-(4-klórfenil)-pent-2-énsav-N-(2-metoxi-benzil)-amid
Fehér kristályok, 166-168 °C olvadásponttal.
1/23. példa
4-[N’-Metil-N’-(2-piridil-karbonil)-amino]-5-(4-klórfenil)-pent-2-énsav-N-(2-metoxi-benzil)-amid
TLC: Rf=0,16 (etil-acetáttal).
18. példa (folytatás)
A következő példák szerinti vegyületeket a 18. példában leírthoz hasonló módon szintetizáltuk:
HU 226 562 Β1
18/28. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-lndol-3-il)-pentánsav-N(D-leucin)-amid
Rf=0,17 (etil-acetáttal); a felhasznált kiindulási amin: D-leucin [=(R)-2-amino-4-metil-1-pentanol].
18/29. példa
4- [N’-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- ( 1 -metil-indol-3-il)-pentánsav-N-(2-fanil-etil)-amid
Rf=0,40 (etil-acetáttal).
18/30. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pentánsav-N-[1,3,4,5tetrahidroazepin-2-on-3-il]-amid
Rf=0,025 (etil-acetáttal).
19. példa (folytatás)
A következő példák szerinti vegyületeket a 19. példában leírthoz hasonló módon szintetizáltuk:
19/9. példa
4- [N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- (1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-benzil-amid
Rf=0,46 (etil-acetát és hexán 3:1 térfogatarányú elegyével).
19/10. példa
4-[N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amlno]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N(2-fenil-etil)-amid
Rf=0,38 (etil-acetáttal).
19/11. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsavN-[1,3,4,5-tetrahidrobenzo-azepin-2-on-3-ll]-amid
Rf=0,425 (etil-acetáttal).
19/12. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-Nbanzoil-metil-amid
Rf=0,38 (etil-acetáttal); a felhasznált kiindulási amin: fenacil-amin.
19/13. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(D,Lepszilon-kaprolaktám-3-il)-arriid
Rf=0,29 (etil-acetáttal); a felhasznált kiindulási amin: D,L-3-amino-epszilon-kaprolaktám [=(R,S)-3-amino-hexahidroazepin-2-on],
19/14. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N(l-naftil-metil)-amid
Rf=0,41 (etil-acetáttal).
19/15. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-N(2-metoxi-benzil)-amid
Rf=0,47 (etil-acetáttal).
19/16. példa
4-[N'-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-pent-2-énsav-Nciklohexil-amid
Rf=0,39 (etil-acetáttal).
26. példa (folytatás)
A következő példák szerinti vegyületeket a 26. pél dában leírthoz hasonló módon szintetizáltuk:
26/10. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pentánsav-N-(D,Lepszilon-kaprolaktám-3-ll)-amid {=4-[N’-metilN’-(3,5-bisz(trífluor-matil)-banzoil)-amino]-5-(1-Hindol-3-il)-pentánsav-N-(hexahidroazepin-2-on3- il)-amid}
Rf=0,19 (etil-acetáttal).
26/11. példa
4- [N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amlno]-5-(1-H-indol-3-il)-pentánsav-N-[1,3,4,5tetrahidrobenzo-azepin-2-on-3-il]-amid
Rf=0,42 (etil-acetáttal).
26/12. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pentánsav-N-ciklohexilamid
Rf=0,44 (etil-acetáttal).
26/13. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pentánsav-N-(D-leucin)amid
Rf=0,26 (etil-acetáttal).
26/14. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pentánsav-N-(3-N,N”dimetil-amino-propil)-amid
Rf=0,025 (etil-acetáttal).
26/15. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pentánsav-N-(2-metoxibenzil)-amid
Rf=0,48 (etil-acetáttal).
26/16. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pentánsav-N-benzilamid
Rf=0,61 (etil-acetáttal).
HU 226 562 Β1
26/17. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -H-indol-3-il)-pentánsav-N-(2-fanil-etil)amid
Rf=0,61 (etil-acetáttal).
26/18. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pentánsav-N-[1-(1-naftil)etil]-amid
Rf=0,595 (etil-acetáttal); a felhasznált kiindulási amin: 1 -(1 -amino-etil)-naftalin.
26/19. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -H-indol-3-il)-pentánsav-N, N-dimetilamid
Rf=0,30 (etil-acetáttal).
27. példa (folytatás)
A következő példák szerinti vegyületeket a 27. példában leírthoz hasonló módon szintetizáltuk:
27/10. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(D, Lepszilon-kaprolaktám-3-il)-amid
Rf=0,29 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
27/11. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)benzoil)-aminoJ-5-(1-H-indol-3-il)-pent-2ánsav-N-[1,3,4,5-tetrahidrobenzo-azepin-2-on-3-il]amid
Rf=0,33 (etil-acetáttal).
27/12. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-banzilamid
Rf=0,45 (etil-acetáttal).
27/13. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(2-feniletil)-amid
Rf=0,52 (etil-acetáttal).
27/14. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trífluor-matil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(2-metoxibenzil)-amid
Rf=0,51 (etil-acetáttal).
27/15. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoll)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-clklohexilamid
Rf=0,42 (etil-acetáttal).
27/16. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -H-lndol-3-il)-pent-2-énsav-(4-acatilamino-4-fenil-piperidin-amid)
Rf=0,725 (metilén-klorid és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével).
27/17. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(3-N”,N”dimetil-amino-propil)-amid
Rf=0,015 (etil-acetáttal).
27/18. példa
4- [N'-Metll-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- (1-H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-(D-leucin)-amid Rf=0,125 és 0,20 (diasztereomer) (etil-acetáttal).
27/19. példa
4- [N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- ( 1 -H-índol-3-il)-pent-2-énsav-N-(L-leucín)-amid Rf=0,14 és 0,24 (diasztereomer) (etil-acetáttal).
27/20. példa
4-[N'-Matll-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-etil-amid
Rf=0,29 (etil-acetáttal).
27/21. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N-butil-amid
Rf=0,35 (etil-acetáttal).
27/22. példa
4- [N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-rnetil)-benzoil)-amino]5- (1-H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N,N-dietil-amid Rf=0,27 (etil-acetáttal).
27/23. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-pent-2-énsav-(4-dimetilamino-piperidin-amid)
Rf=0,015 (etil-acetáttal).
27/24. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -H-indol-3-il)-pent-2-énsav-N[1-(1-naftil)-etil]-amid
Rf=0,49 és 0,56 (diasztereomerek) (etil-acetáttal).
20. példa (folytatás)
A következő példák szerinti vegyületeket a 20. példában leírthoz hasonló módon szintetizáltuk:
20/10. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trífluor-metil)-banzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-[1,3,4,5tetrahidrobenzoazepin-2-on-3-il]-amid
Rf=0,20 (metilén-klorid és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével).
HU 226 562 Β1
20/11. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pantánsav-N-(D,L-epszilonkaprolaktám-3-il)-amid
Rf=0,20 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
20/12. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-clano-metil-amid
Rf=0,53 (metilén-klorid és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével).
20/13. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-[4-(2-metoxi-fenil)piperazin-amid]
Rf=0,43 (etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével).
20/14. példa
4- [N’-Metll-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]5- (naft-2-il)-pentánsav-N-(2-metoxi-benzil)-amid
Rf=0,16 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
20/15. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-(4-fenil-szulflnilmetil-4-metoxi-piperidin-amid)
Rf=0,68 (metilén-klorid és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével).
20/16. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-peniánsav-N-( 1 -banzil-4metoxi-karbonil-piparidin-4-il)-amid
Rf=0,08 (metilén-klorid és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével).
20/17. példa
4-[N’-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pantánsav-N-[2-(N”-metilkarbamoil)-propil]-amid
Rf=0,14 (metilén-klorid és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével); a felhasznált kiindulási amin: 3-amino2,N-dimetil-propionamid.
20/18. példa
4-[N’-Matil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-(1,1-dimetil-1karbamoil-metil)-amid
Rf=0,15 (etil-acetáttal); a felhasznált kiindulási amin: 2-amino-2-metil-propionamid.
20/19. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-ciklohexil-amid
Rf=0,44 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
20/20. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifíuor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-ciklopentil-amid
Rf=0,44 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
20/21. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pantánsav-N-ciklopropil-amid
Rf=0,33 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
20/22. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-matil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pentánsav-N-(2-metil-fanilszulfon)-amid
Rf=0,42 (metilén-klorid és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével).
21. példa (folytatás)
A következő példák szerinti vegyületeket a 21. példában leírthoz hasonló módon szintetizáltuk:
21/10. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-[ 1,3,4,5tetrahidrobenzo-azepin-2-on-3-il]-amid
Rf=0,18 (etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével).
21/11. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-rnetil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-(D,L-epszilonkaprolaktám-3-il)-amid
Rf=0,12 (etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével).
21/12. példa
4-[N'-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-ciklohexil-amid
Rf=0,30 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
21/13. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pant-2-énsav-N-cikloheptíl-amid
Rf=0,23 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
21/14. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-ciklopentil-amid
Rf=0,125 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
21/15. példa
4-[N’-Matil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-ciklobutil-amid
Rf=0,40 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
HU 226 562 Β1
21/16. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-banzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-ciklopropil-amid
Rf=0,195 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
/17. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-(kromon-3-ilmetil)-amid
Rf=0,27 (metilén-klorid és metanol 15:1 térfogatarányú elegyével); a felhasznált kiindulási amin: 3-aminometil-1-benzo-pirán-4-on.
21/18. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-pent-2-énsav-[4-(2-pirimidil)piperazin-amid]
Rf=0,44 (metilén-klorid és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével).
41. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-énsavN-(D,L-epszilon-kaprolaktám-3-il)-amid A cím szerinti vegyületet pontosan a 19. példában leírthoz hasonló módon szintetizáltuk, azzal az eltéréssel, hogy a 18. példa (f) lépésében foszfonoecetsav-trietil-észter helyett trietil-2-foszfono-propionátot használtunk.
Rf=0,31 (etil-acetáttal).
42. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-metil-indol-3-il)-2-metil-pent-2-énsavN-ciklohexil-amid
A cím szerinti vegyületet pontosan a 19. példában leírt eljárással állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 18. példa (f) lépésében foszfonoecetsav-trietil-észter helyett trietil-2-foszfono-propionátot használtunk. Rf=0,45 (etil-acetáttal).
43. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(1-H-indol-3-il)-2-metil-pent-2-énsavN-(D,L-epszilon-kaprolaktám-3-il)-amid A cím szerinti vegyületet pontosan a 27. példában leírt eljárással állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 26. példa (f) lépésében foszfonoecetsav-trietil-észter helyett trietil-2-foszfono-propionátot használtunk.
44. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trífluor-metil)-benzoil)amino]-5-( 1 -H-índol-3-íl)-2-metil-pent-2-énsav-Nciklohexil-amid
A cím szerinti vegyületet pontosan a 27. példában leírt eljárással állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 26. példa (f) lépésében foszfonoecetsav-trietil-észter helyett trietil-2-foszfono-propionátot használtunk. Rf=0,46 (etil-acetáttal).
45. példa
4-[N'-Metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-énsav-N-(D,Lepszilon-kaprolaktám-3-il)-amid
A cím szerinti vegyületet pontosan a 21. példában leírt eljárással állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 20. példa (f) lépésében foszfonoecetsav-trietil-észter helyett trietil-2-foszfono-propionátot használtunk. Rf=0,15 (etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányú elegyével).
46. példa
4-[N’-Metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metH)-benzoil)amino]-5-(naft-2-il)-2-metil-pent-2-énsav-Nciklohexll-amid
A cím szerinti vegyületet pontosan a 21. példában leírt eljárással állítottuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a 20. példa (f) lépésében foszfonoecetsav-trietil-észter helyett trietil-2-foszfono-propionátot használtunk. Rf=0,36 (etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével).
A)-E) példák: gyógyászati kompozíciók
A) példa: 50 mg hatóanyag-tartalmú tabletták
összetétel (10 000 tabletta)
Hatóanyag 500,0 g
Laktóz 500,0 g
Burgonyakeményítő 352,0 g
Zselatin 8,0 g
Talkum 60,0 g
Mag nézium-sztearát 10,0 g
Szilícium-dioxid (nagy diszperzitású) 20,0 g
Etanol q.s.
A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és 292 g burgonyakeményítővel, majd a keveréket a zselatin etanolos oldatával megnedvesítjük és szitán átszemcsézzük. Száradás után a maradék burgonyakeményítőt, a magnézium-sztearátot, a talkumot és a szilíciumdioxidot hozzákeverjük, és a keveréket 145,0 mg súlyú olyan tablettákká sajtoljuk, amelyek 50,0 mg hatóanyagot tartalmaznak. Kívánt esetben a tablettákat el lehet látni osztóvájattal finomabb dózisadagoláshoz.
B) példa: 100 mg hatóanyag-tartalmú, filmbevonatú tabletták
Összetétel (1000 filmbevonatú tabletta)
Hatóanyag 100,0 g
Laktóz 100,0 g
Burgonyakeményítő 70,0 g
Talkum 8,5 g
Kalcium-sztearát 1,5 g
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 2,36 g
Sellak 0,64 g
Víz q.s.
Diklór-metán q.s.
A hatóanyagot, a laktózt és 40 g kukoricakeményítőt összekeverünk, majd a keveréket 15 g kukorícakeményítőből és vízből melegítéssel készített péppel megnedvesítjük, ezután pedig szemcsézzük. A szem57
HU 226 562 Β1 cséket megszárítjuk, és a kukoricakeményítő maradékát, a talkumot és a kalcium-sztearátot a szemcsékkel összekeverjük. A keveréket 280 mg súlyú tablettákká sajtoljuk, amelyeket azután bevonunk a hidroxi-propilmetil-cellulóz és a sellak dlklór-metánnal készített oldatával. (gy a filmbevonatú tabletták végleges súlya 283 mg.
C) példa: 100 mg hatóanyag-tartalmú keményzselatin-kapszulák
Összetétel (1000 kapszula)
Hatóanyag 100,0 g
Laktóz 250,0 g
Mikrokristályos cellulóz 30,0 g
Nátrium-lauril-szulfát 2,0 g
Magnézium-sztearát 8,0 g
A nátrium-lauril-szulfátot 0,2 mm lyukbőségű szitán keresztül hozzáadjuk a liofilizált hatóanyaghoz. A két komponenst,bensőleg összekeverjük. Azután először a laktózt adjuk hozzá egy 0,6 mm lyukbőségű szitán keresztül, utána pedig a mikrokristályos cellulózt egy 0,9 mm lyukbőségű szitán keresztül, majd mind a négy komponenst 10 percen át bensőleg elegyítjük. Végül a magnézium-sztearátot adjuk hozzá 0,8 mm lyukbőségű szitán keresztül. 3 percen át tartó további keverés után a kapott kompozícióból 390 mg-ot viszünk be 0 méretű keményzselatin-kapszulákba.
D) példa: Injekciós infúziós oldat, 2,5 ml-es ampullánként 5 mg hatóanyag-tartalommal
Összetétel (1000 ampulla)
Hatóanyag 5,0 g
Nátrium-klorid 22,5 g
Foszfátpufferoldat (pH: 7,4) 300,0 g
Ásványmentesített víz ad 2500,0 ml
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk 1000 ml ásványmentesített vízben, és az oldatot mikrofilteren átszűrjük. A foszfátpufferoldatot hozzáadjuk a szűrlethez, és az elegyet ásványmentesített vízzel 2500 ml-re feltöltjük. Egységdózisalakok előállításához az elegyből 2,5 ml térfogatú részeket viszünk üvegampullákba, amelyek így 5 mg hatóanyagot tartalmaznak.
E) példa: Inhalációs szuszpenzió, amely hajtóanyagot tartalmaz és 0,1 tömeg% hatóanyagot tartalmazó szilárd aeroszolt
képez
Összetétel: Tömeg%
Hatóanyag, mikronizálva 0,1
Szorbitán-trioleát 0,5
A) hajtóanyag (triklór-trifluor-etán) 4,4
B) hajtóanyag (diklór-difluor-metán) és 15,0
1,2-Diklór-tetrafluor-etán 80,0
A hatóanyagot nedvesség kizárása mellett szuszpendáljuk triklór-trifluor-etánban, hozzáadjuk a szorbitán-trioleátot, szokásos homogenizálóberendezést használva. A szuszpenziót bevisszük egy mérőszeleppel felszerelt aeroszoltartályba. A tartályt lezárjuk és nyomás alatt feltöltjük a B) hajtóanyaggal.
Farmakológiai vizsgálatok
Az alábbi táblázatban felsorolt példákban leírt eljárással előállított találmány szerinti (I) képletű vegyületeknek a P anyag megkötésére gyakorolt hatását vizsgáltuk a következő módon. Meghatároztuk, hogy a találmány szerinti vegyületek milyen mértékben gátolják a H3-jelzett P anyag borjúretinához (bovine retina) való kötődését radioreceptoros vizsgálat során H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982)-ben leírtak alapján. A vizsgálat eredményét IC50-értékekkel fejeztük ki.
Példa IC50 (μΜ)
1 0,025
1/2 0,027
1/8 0,00076
1/15 0,0085
13/3 0,065
19/13 0,0053
20/10 0,008
27/17 0,015
36/12 0,003
38/5 0,01
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (9)

1. (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rt jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-, arilvagy heteroarilcsoport;
R4 jelentése aril- vagy heteroarilcsoport;
X jelentése 1-7 szénatomos alkilén-, 2-7 szénatomos alkenilén- vagy 4-7 szénatomos alkándieniléncsoport;
Am jelentése aminocsoport vagy -NR5R6 általános képletű csoport, ahol
R5 jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkenilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkinilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált cikloalkil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált (aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált benzo-(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, arilcsoport, aril-(rövid szénláncú alkil)-csoport, részben hidratált heteroarilcsoport, heteroarilcsoport, heteroaril-(rövid szénláncú alkil)-csoport, részben hidratált heteroaril-(rövid szénláncú alkil)-csoport vagy (szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú al58
HU 226 562 Β1 kilszubsztituálatlan vagy -szubsztituált rövid szénláncú alkenil-, aril- vagy heteroaril)-szulfonil-csoport;
R6 jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkil-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkenil-, szubsztituálatlan vagy szubsztituált rövid szénláncú alkinil-, aril-, heteroaril- vagy acilcsoport; vagy
R5 és R6 jelentése az aminonitrogénnel együtt egy aza-(cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil), részben hidratált heteroaril vagy heteroarilcsoport, mely egy gyűrű nitrogénatomon keresztül kapcsolódik, és az aminonitrogén mellett további heteroatomokat, így nitrogénatomot, oxigénatomot és kénatomot tartalmazhat, és szubsztituálatlan vagy szubsztituált;
ahol a fenti csoportoknál az „arilcsoport” szubsztituálatlan vagy egy vagy több szubsztituenst tartalmazó fenil- vagy naftilcsoportot jelent, és ezek szubsztituensei az alábbi csoportba tartoznak: halogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkilcsoport), (hidroxi vagy rövid szénláncú alkanoil-oxi)-(rövid szénláncú alkilj-csoport, (rövid szénláncú alkoxi)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (amino vagy rövid szénláncú alkanoil-amino)-(rövid szénláncú alkanoil-amino)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (rövid szénláncú alkil-amino)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, di(rövid szénláncú alkil-amino)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (piperidinii, morfolinil vagy tiomorfolinil)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (imidazolil vagy piridil)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, merkapto(rövid szénláncú alkil)-csoport, (rövid szénláncú alkil)(tio, szulfinil vagy szulfonil)-(rövid szénláncú alkil)-csoport, karboxi(rövid szénláncú alkil)-csoport, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, karbamoil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, di(rövid szénláncú alkil)-karbamoil-(rövid szénláncú alkil)-csoport, rövid szénláncú alkenilcsoport, rövid szénláncú alkinilcsoport, cikloalkilcsoport, (hidroxivagy rövid szénláncú alkil)-cikloalkil-csoport, cikloalkil(rövid szénláncú alkil)-csoport, fenilcsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, fenil-(rövid szénláncú alkoxij-csoport, (rövid szénláncú alkanoil)oxi-csoport, 1-3 szénatomos alkilin-dioxi-csoport, fenil(rövid szénláncú alkoxij-csoport, karboxi-(rövid szénláncú alkoxi)-csoport, (rövid szénláncú alkoxij-karbonil(rövid szénláncú alkoxij-csoport, karbamoil-(rövid szénláncú alkoxij-csoport, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-(rövid szénláncú alkoxij-csoport, di(rövid szénláncú alkil)-karbamoil-(rövid szénláncú alkoxij-csoport, rövid szénláncú alkenil-oxi-csoport, aminocsoport, (rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, (rövid szénláncú alkanoilj-aminocsoport, piperidinilcsoport, piperazinilcsoport, morfolinilcsoport, tiomorfolinilcsoport, merkaptocsoport, (rövid szénláncú alkil)-(tio-, szulfinil- vagy szulfonil)-csoport, karboxi-(rövid szénláncú alkil)-tio-csoport, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-(rövid szénláncú alkil)-tio-csoport, fenil-tio-csoport, fenil-(rövid szénláncú alkil)-tiocsoport, karboxilcsoport, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, (rövid szénláncú alkil)karbamoil-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-karbamoilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkanoil)-csoport és benzoilcsoport;
„heteroarilcsoport” egy 5 vagy 6 tagú monociklusos aromás heterociklusos csoportot jelent, mely egy vagy több nitrogénatomot, oxigénatomot vagy kénatomot gyűrű-heteroatomként tartalmaz, vagy a heteroarilcsoport egy biciklusos csoportot jelent, mely a fenti 5 vagy 6 tagú heterociklusból és egy kondenzált benzolgyűrűből áll, és a heteroarilcsoport szubsztituálatlan vagy szubsztituált egy vagy több, az alábbi csoportból kiválasztott szubsztituenssel: rövid szénláncú alkilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkil)-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, (rövid szénláncú alkilj-aminocsoport, di(rövid szénláncú alkilj-amino-csoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogén-(rövid szénláncú alkanoilj-csoport, karboxilcsoport, (rövid szénláncú alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, (rövid szénláncú alkil)-karbamoil-csoport, di(rövid szénláncú alkilj-karbamoil-csoport és cianocsoport; és a „rövid szénláncú kifejezés a fenti csoportok mindegyikénél legfeljebb 7 szénatomot tartalmazó csoportot jelöl.
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
Rí jelentése fenilcsoport vagy piridilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva vagy egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluormetil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenil-(rövid szénláncú alkilj-csoport, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva vannak 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R4 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva vannak egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
X jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport, 2-7 szénatomos alkeniléncsoport vagy 4-7 szénatomos alkándieniléncsoport; és
Am jelentése -NR5R6 általános képletű csoport, amelyben
HU 226 562 Β1
R5 jelentése fenilcsoport vagy naftilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van
1-3 rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogén-rövid szénláncú alkilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, piperidinocsoporttal, morfolinocsoporttal, tiomorfolinocsoporttal, nitrocsoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, karboxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, cianocsoporttal, N-rövid szénláncú alkil-N-fenil-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal: vagy (fenil vagy piridil)-rövid szénláncú alkil-karbamoilcsoporttal, ahol a fenil- vagy piridilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal:
aril-rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben az arilcsoport definíciója megegyezik az R5 csoport aril jelentésével kapcsolatban adottal, és amely szubsztituálatlan, vagy pedig a rövid szénláncú alkilcsoporton szubsztituálva van;
heteroarilgyök az alábbi csoportból kiválasztva: pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport, furanilcsoport, tienilcsoport, izoxazolilcsoport, oxazolilcsoport, oxadiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport, triazinilcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, benzimidazolilcsoport, benzo-triazolil-csoport, benzo-furanil-csoport, benzo-tienil-csoport, benzoxazolilesöpört, benzo-tiazolil-csoport, benzo-piranilcsoport, kinolinilcsoport és izokinolinilcsoport, amely heteroarilgyök szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1-3 gyökkel az alábbi csoportból kiválasztva: rövid szénláncú alkilcsoport, halogén-rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport, di-rövid szénláncú alkilamino-csoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, rövid szénláncú alkilkarbamoil-csoport, di-rövid szénláncú alkil-karbamoilcsoport, cianocsoport, fenilcsoport, (rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoport vagy oxocsoport;
heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport definíciója megegyezik az R5 heteroarilcsoport kapcsán adott meghatározás szerintivel; részben hidráit heteroarilgyök az alábbi csoportból kiválasztva: dihidropirrolilcsoport, dihidropirazolilcsoport, dihidroimidazolilcsoport, dihidrofuranilcsoport, dihidrotienilcsoport, dihidrooxazolilcsoport, dihidrotiazolilcsoport, dihidropiridilcsoport és dihidropirimidinilcsoport, amely részben hidráit heteroarilgyök szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet 1-3 gyökkel az alábbi csoportból kiválasztva: rövid szénláncú alkilcsoport, halogén-rövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoport, karbamoilcsoport, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, cianocsoport, fenilcsoport, (rövid szénláncú alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, halogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoport vagy oxocsoport;
részben hidráit heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a részben hidráit heteroarilcsoport meghatározása ugyanaz, mint az R5 gyök részben hidratált heteroarilcsoportjáé;
rövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1-3 gyökkel az alábbi csoportból kiválasztva: karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, cianocsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, tiomorfolinocsoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkanoilcsoport vagy benzoilcsoport;
3-7 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonii-csoporttal;
3-7 szénatomos alkinilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonii-csoporttal; cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonii-csoporttal;
cikloalkil-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens cikloalkilcsoportjának meghatározásával;
(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van oxocsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoport, fenil-rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-rövid szénláncú alkilcsoport, karboxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport;
benzo-(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van a cikloalifás gyűrűn egy oxocsoporttal és szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van a benzolgyűrűn egy rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport;
HU 226 562 Β1 aril-szulfonil-csoport, ahol az arilcsoport meghatározása megegyezik az R5 gyök arilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal;
aril-rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, ahol az arilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens arilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal; rövid szénláncú alkenil-szulfonil-csoport; aril-rövid szénláncú alkenil-szulfonil-csoport, ahol az arilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens arilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal; piridil-szulfonil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, fenil-rövid szénláncú alkoxicsoporttal, (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil-, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-rövid szénláncú alkoxicsoporttal, fenil-oxicsoporttal vagy (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-oxicsoporttal;
R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoport, (karboxi, rövid szénláncú alkoxi-karbonil, karbamoil, rövid szénláncú alkil-karbamoil, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil vagy ciano)-rövid szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos alkenilcsoport, 3-7 szénatomos alkinilcsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoport, fenil-rövid szénláncú alkanoilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal a fenilgyűrűn, vagy benzoilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
vagy az -NR5R6 általános képletű csoport jelentése gyűrűs aminocsoport az alábbi csoportból kiválasztva: aza-cikloalkán-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 szubsztituenssel az alábbi csoportból kiválasztva: rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoport, cianorövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkil-(szulfinil vagy szulfonil)-rövid szénláncú alkilcsoport, fenil-rövid szénláncú alkil-(szulfinil vagy szulfonilj-rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-rövid szénláncú alkil-(szulfinil vagy szulfonilj-rövid szénláncú alkilcsoport, fenil-(szulfinil vagy szulfonilj-rövid szénláncú alkilcsoport, (rövid szénláncú alkil, trifluormetil, halogénatom, hidroxilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-(szulfinil vagy szulfonilj-rövid szénláncú alkilcsoport, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoport, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoport, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, karbamoilcsoport, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoport, cianocsoport, fenilcsoport, (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogénatom, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxij-fenil-csoport és spiroindolon, amely szubsztituálatlan, vagy pedig rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált lehet; diaza-cikloalkán-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van fenilcsoporttal, (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxi vagy rövid szénláncú alkoxij-fenil-csoporttal, pirimidinilcsoporttal, (fenil, rövid szénláncú alkil-fenil, trifluor-metil-fenil, halogén-fenil, hidroxil-fenil vagy rövid szénláncú alkoxifenilj-rövid szénláncú alkilcsoporttal, (karboxi, rövid szénláncú alkoxi-karbonil, karbamoil, rövid szénláncú alkil-karbamoil, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil- vagy cianoj-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy (aza-cikloalkán-1-il)-karbonil-rövid szénláncú alkilcsoporttal; morfolinocsoport;
tiomorfolinocsoport, vagy aza-heteroaril-1-il-csoport az alábbi csoportból kiválasztva: pirrol-1-il-csoport, pirazol-1-il-csoport, imidazol-1-il-csoport, triazol-1-il-csoport, tetrazol-1-il-csoport, indol-1-il-csoport, benzimidazol-1 -il-csoport és benzo-tiazol-1-il-csoport, amely aza-heteroaril-1-ilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-rövid szénláncú alkilcsoporttal, ciano-rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, fenil-rövid szénláncú alkil-oxicsoporttal, rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal vagy halogénatommal és azok sói.
3. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
Rt jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R2 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy fenil-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a fenilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, ahol a fenil-, naftil- és indolilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluormetil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R4 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva vannak egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
X jelentése 1-7 szénatomos alkiléncsoport vagy
2-7 szénatomos alkeniléncsoport; és
Am jelentése -NR5R6 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése arilcsoport, amely fenilcsoport vagy naftilcsoport lehet, és az arilcsoport szubszti61
HU 226 562 Β1 tuálatlan, vagy pedig szubsztituálva van
1-3 szubsztituenssel az alábbi csoportból kiválasztva: rövid szénláncú alkilcsoport, halogénrövid szénláncú alkilcsoport, halogénatom, hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport, aminocsoport, rövid szénláncú alkil-amino-csoport, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoport, piperidinocsoport, morfolinocsoport, tiomorfolinocsoport, nitrocsoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoport, karboxilcsoport, rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport, rövid szénláncú alkilkarbamoil-csoport, di-rövid szénláncú alkilkarbamoil-csoport vagy cianocsoport;
aril-rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben az árucsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens arilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal, és amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van a rövid szénláncú alkilcsoporton hidroxilcsoporttal; heteroarilgyök az alábbi csoportból kiválasztva: pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, imidazolilcsoport, triazolilcsoport, tetrazolilcsoport, furanilcsoport, tienilcsoport, izoxazolilcsoport, oxazolilcsoport, oxadiazolilcsoport, izotiazolilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, piridilcsoport, piridazinilcsoport, pirimidinilcsoport, pirazinilcsoport, triazinilcsoport, indolilcsoport, izoindolilcsoport, benzimidazolilcsoport, benzo-triazolil-csoport, benzo-furanil-csoport, benzo-tienil-csoport, benzoxazolilcsoport, benzo-tiazolil-csoport, kinolinilcsoport vagy izokinolinilcsoport, amely heteroarilgyök szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet
1-3 rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogén-rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, aminocsoporttal, rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, nitrocsoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, karboxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal vagy cianocsoporttal;
heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens heteroarilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal;
rövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1-3 karboxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, cianocsoporttal, aminocsoporttal, rövid szénláncú alkil-aminocsoporttal, di-rövid széntáncú alkil-amino-csoporttal, piperidinocsoporttal, morfolinocsoporttal, tiomorfolinocsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal;
3-7 szénatomos alkenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal;
3-7 szénatomos alkinilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal;
cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal;
cikloalkil-rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben a cikloalkilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens cikloalkilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal;
(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy oxocsoporttal; vagy aril-szulfonil-csoport, ahol az arilcsoport meghatározása megegyezik az R5 szubsztituens arilcsoport jelentésével kapcsolatban adottal;
Rg jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoport, (karboxi, rövid szénláncú alkoxi-karbonil, karbamoil, rövid szénláncú alkil-karbamoil, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil vagy ciano)-rövid szénláncú alkilcsoport, 3-7 szénatomos alkenilcsoport vagy 3-7 szénatomos alkinilcsoport;
vagy az -NR5R6 általános képletű csoport jelentése gyűrűs aminocsoport az alábbi csoportból kiválasztva:
aza-cikloalkán-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoporttal, ciano-rövid szénláncú alkilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, rövid szénláncú alkanoil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-csoporttal, fenilcsoporttal vagy (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxil vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoporttal, diaza-cikloalkán-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van fenilcsoporttal (rövid szénláncú alkil, trifluor-metil, halogén, hidroxi vagy rövid szénláncú alkoxi)-fenil-csoporttal (fenil, rövid szénláncú alkil-fenil, trifluor-metil-fenil, halo-fenil, hidroxi-fenil vagy rövid szénláncú alkoxi-fenil)-rövid szénláncú alkilcsoporttal, (karboxi, rövid szénláncú alkoxi-karbonil, karbamoil, rövid szénláncú alkil-karbamoil, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil vagy ciano)-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy (aza-cikloalkán-l-il)-karbonil-rövid szénláncú alkilcsoporttal;
morfolinocsoport;
tiomorfolinocsoport; és aza-heteroaril-1-il-csoport, kiválasztva a következő csoportból: pirrol-1-il-csoport, pirazol-1-il-csoport, imidazol-1-il-csoport, tríazol-1-il-csoport, tetrazol-1-il-csoport, indol-1-il-csoport, benzimidazol-1-il-csoport és benzo-triazol-1-il-csoport, ahol az aza-heteroaril-1-ilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-rövid szénláncú alkilcsoporttal, ciano-rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, fenil-rövid szénláncú alkil62
HU 226 562 Β1 oxi-csoporttal, rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal vagy halogénatommal és azok sói.
4. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
R-ι jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal, vagy Rí jelentése piridilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a fenilcsoport és a naftilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R4 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva lehetnek egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy
2-4 szénatomos alkeniléncsoport, és
Am jelentése -NR5R6 általános képletű aminocsoport, amelyben
R5 jelentése arilgyök, amely fenilcsoport vagy naftilcsoport lehet, ahol az arilgyök szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1-3 rövid szénláncú alkilcsoporttal, cikloalkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, di-rövid szénláncú alkilamino-csoporttal, morfolinocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonilcsoporttal;
aril-rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben az arilcsoport fenilcsoport, naftilcsoport és indolilcsoport lehet, és amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az árucsoporton egy vagy két hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy aminocsoporttal, ahol a rövid szénláncú alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van hidroxilcsoporttal;
heteroarilcsoport, amely piridilcsoport, kinolinilcsoport, pirimidinilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, izotiazolilcsoport és indolilcsoport lehet, amely heteroarilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy vagy két rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal és/vagy halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoporttal;
dihidropirazolilcsoport, amely szubsztituálva van egy oxocsoporttal, és amely különben szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van
1, 2 vagy 3 rövid szénláncú alkilcsoporttal és/vagy fenílcsoporttal;
heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport piridilcsoport, kinolinilcsoport, pirimidinilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, izotiazolilcsoport vagy indolilcsoport lehet; benzo-piranon-rövid szénláncú alkilcsoport; rövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-karbamoilcsoporttal, cianocsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, piperidinocsoporttal, morfolinocsoporttal, hidroxicsoporttal vagy benzoilcsoporttal;
3-7 szénatomos alkenilcsoport;
3-7 szénatomos alkinilcsoport; cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy hidroxilcsoporttal; cikloalkil-rövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van a cikloalkilcsoporton egy rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal ;
(aza-, oxa- vagy tiaj-cikloalkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van oxocsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, fenil-rövid szénláncú-alkil-csoporttal vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal; benzo-(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy oxocsoporttal;
rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport; fenil-rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, amelyben a fenilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal;
rövid szénláncú alkenil-szulfonil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van fenílcsoporttal vagy halogén-fenil-csoporttal; fenil-szulfonil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, di-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, N-rövid szénláncú alkil-N-fenilrövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal, (fenil- vagy rövid szénláncú alkoxi-fenil)-rövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal vagy piridilrövid szénláncú alkil-karbamoil-csoporttal; vagy piridil-szulfonil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van fenil-oxi-csoporttal;
R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoport, cianorövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport;
vagy az -NR5R6 általános képletű csoport egy gyűrűs aminocsoport az alábbi csoportból kiválasztva;
HU 226 562 Β1 piperidinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkanoil-amino-csoporttal, fenilcsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, karbamoilcsoporttal, fenil-szulfinil-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy spiroindoloncsoporttal, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal;
azokánocsoport;
aziridinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkilcsoporttal;
piperazinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van fenilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-fenil-csoporttal, pirimidinilcsoporttal, halogén-fenil-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy (aza-cikloalkán-l-il)-karbonilrövid szénláncú alkilcsoporttal;
morfolinocsoport;
indol-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy fenil-rövid szénláncú alkiloxi-csoporttal;
benzimidazol-1 -il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal vagy ciano-rövid szénláncú alkilcsoporttal;
imidazol-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkilcsoporttal,
1,2,4-triazol-1-il-csoport; és benzo-triazol-1 -il-csoport és azok gyógyászatilag elfogadható sói.
5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
Rí jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R2 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport, ahol a fenilcsoport és a naftilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
R4 jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport, amelyek szubsztituálatlanok, vagy pedig szubsztituálva vannak 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, trifluor-metil-csoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal;
X jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy
2-4 szénatomos alkeniléncsoport, és Am jelentése -NR5R6 általános képletű aminocsoport, amelyben
R5 jelentése arilcsoport, amely fenilcsoport vagy naftilcsoport lehet, és az arilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1-3 rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, morfolinocsoporttal, nitrocsoporttal és/vagy rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal; aril-rövid szénláncú alkilcsoport, amelyben az arilcsoport jelentése fenilcsoport, naftilcsoport vagy indolilcsoport lehet, és amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van az árucsoporton 1 vagy 2 hidroxilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal, és a rövid szénláncú alkilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy hidroxilcsoporttal;
heteroarilcsoport, amely piridilcsoport, kinolinilcsoport, pirímidinilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, izotiazolilcsoport és indolilcsoport lehet, amely heteroarilcsoport szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkilcsoporttal, halogénatommal és/vagy halogén-rövid szénláncú alkanoilcsoporttal;
heteroaril-rövid szénláncú alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport piridilcsoport, kinolinilcsoport, pirímidinilcsoport, tiazolilcsoport, tiadiazolilcsoport, izotiazolilcsoport és indolilcsoport lehet; rövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoporttal, karbamoilcsoporttal, cianocsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal, piperidinocsoporttal, morfolinocsoporttal, hidroxilcsoporttal és/vagy benzoilcsoporttal;
3-7 szénatomos alkenilcsoport;
3-7 szénatomos alkinilcsoport; cikloalkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy hidroxilcsoporttal; cikloalkil-rövid szénláncú alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig a cikloalkilgyűrűn szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkoxikarbonil-csoporttal;
(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy oxocsoporttal; vagy (fenil vagy rövid szénláncú alkil-fenil)-szulfonilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom, rövid szénláncú alkilcsoport, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoport, ciano-rövid szénláncú alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos alkenilcsoport;
vagy az -NR5R6 általános képletű gyűrűs aminocsoport az alábbi csoportokból van kiválasztva;
HU 226 562 Β1 piperidinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van 1 vagy 2 rövid szénláncú alkanoil-amino-csoporttal, fenilcsoporttal, rövid szénláncú alkilcsoporttal, hidroxi-rövid szénláncú alkilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-csoporttal és/vagy hidroxilcsoporttal; azokánocsoport;
aziridinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkilcsoporttal; piperazinocsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy fenilcsoporttal, rövid szénláncú alkoxi-fenilcsoporttal, halogén-fenil-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy (aza-cikloalkán-l-il)-karbonil-rövid szénláncú alkilcsoporttal;
morfolinocsoport;
indol-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkilcsoporttal, rövid szénláncú alkanoilcsoporttal, di-rövid szénláncú alkil-amino-rövid szénláncú alkilcsoporttal vagy fenil-rövid szénláncú alkil-oxi-csoporttal;
benzimidazol-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkil-tio-csoporttal vagy ciano-rövid szénláncú alkilcsoporttal;
imidazol-1-il-csoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy rövid szénláncú alkilcsoporttal;
1,2,4-triazol-1-il-csoport; és benzo-triazol-1-il-csoport és azok gyógyászatilag elfogadható sói.
6. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben R1 jelentése 3,5-bisz(trifluor-meti!)-fenil-csoport, R2 jelentése metilcsoport, a -CHR3R4 csoport jelentése benzilcsoport, 4-klór-benzil-csoport, 2-naftil-metil-csoport, difenil-metil-csoport, 1 H-indol-3-il-metil-csoport vagy 1 -metiI-indol-3-il-metilcsoport, X jelentése 1,2-etiléncsoport vagy 1,2-eteniléncsoport, és Am jelentése olyan -NR5R6 általános képletű aminocsoport, amelyben R5 jelentése piridil1-4 szénatomos alkilcsoport; 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy hidroxilcsoporttal; cikloalkilcsoport 5-7 gyűrűbeli szénatommal; (aza-, oxa- vagy tia)cikloalkil-csoport a heteroatommal vagy heteroatomokkal együtt 5-7 gyűrűbeli atommal, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva lehet egy oxocsoporttal; benzo-(aza-, oxa- vagy tia)-cikloalkil-csoport, a heterociklusos gyűrűben a heteroatommal vagy heteroatomokkal együtt 5-7 gyűrűbeli atommal, amely szubsztituálatlan, vagy pedig szubsztituálva van egy oxocsoporttal; és R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;
és azok gyógyászatilag elfogadható sói.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek az alábbi csoportból kiválasztva:
4-[N'-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-(3-metoxi-benzil)-amid,
3- [N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoÍI)-N'-metil-amino]-4(1H-indol-3-il)-butánsav-N-ciklohexil-N-izopropil-amid,
4- [N'-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-[2-(2-piridil)-etil]-amid,
4-[N'-metil-N’-(3,5-bisz(trif1uor-metil)-benzoil)-amino]-5(1 -metil-indol-3-il)-pentánsav-N-( 1 -naftil-metil)-amid, 4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz(trif1uor-metil)-benzoil)-amino]-5(4-klór-fenil)-pent-2-énsav-N-(D,L-epszilonkaprolaktám-3-il)-amid,
4-[N’-metil-N’-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5(4-klór-fenil)-2-metil-pent-2-énsav-N-ciklohexil-amid, és
4-[N’-metil-N'-(3,5-bisz(trifluor-metil)-benzoil)-amino]-5(naft-2-il)-pent-2-énsav-N-ciklohexil-amid, valamint azok gyógyászatilag elfogadható sói.
8. Gyógyászati kompozíciók, amelyek az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak.
9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
HU9800051A 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds as neurokinin, especially neurokinin-1 antagonists, and medicaments containing the said compounds. HU226562B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95810117 1995-02-22
PCT/EP1996/000555 WO1996026183A1 (en) 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9800051A2 HUP9800051A2 (hu) 1998-05-28
HUP9800051A3 HUP9800051A3 (en) 1998-08-28
HU226562B1 true HU226562B1 (en) 2009-04-28

Family

ID=8221705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9800051A HU226562B1 (en) 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds as neurokinin, especially neurokinin-1 antagonists, and medicaments containing the said compounds.

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5929067A (hu)
EP (1) EP0810991B1 (hu)
JP (1) JP3506714B2 (hu)
KR (1) KR100389253B1 (hu)
CN (1) CN1081625C (hu)
AT (1) ATE178886T1 (hu)
AU (1) AU701560B2 (hu)
BR (1) BR9607335A (hu)
CA (1) CA2213080C (hu)
CY (1) CY2198B1 (hu)
CZ (1) CZ288345B6 (hu)
DE (1) DE69602087T2 (hu)
DK (1) DK0810991T3 (hu)
EA (1) EA002348B1 (hu)
ES (1) ES2132882T3 (hu)
FI (1) FI120304B (hu)
GR (1) GR3030626T3 (hu)
HU (1) HU226562B1 (hu)
IL (1) IL117209A (hu)
MX (1) MX9706394A (hu)
NO (1) NO325605B1 (hu)
NZ (1) NZ300942A (hu)
PL (1) PL184226B1 (hu)
SK (1) SK282237B6 (hu)
TR (1) TR199700834T1 (hu)
WO (1) WO1996026183A1 (hu)
ZA (1) ZA961364B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997044035A1 (en) * 1996-05-24 1997-11-27 Eli Lilly And Company Methods of treating hypertension
MY132550A (en) 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
CA2547651C (en) * 2003-12-01 2015-06-23 Cambridge University Technical Services Limited Anti-inflammatory agents
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JO2630B1 (en) * 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
JP4983616B2 (ja) 2008-01-16 2012-07-25 ソニー株式会社 熱転写記録媒体
WO2013004766A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Ferrari Giulio Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
AU2015219955A1 (en) * 2014-02-18 2016-08-11 Daiichi Sankyo Company,Limited Aminopyrazolone derivative
CA3091944A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение
US11575807B2 (en) 2020-01-20 2023-02-07 Monomer Software LLC Optical device field of view cleaning apparatus
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69129110T2 (de) * 1990-05-10 1998-12-10 Bechgaard International Research And Development A/S, Hellerup Pharmazeutische zubereitung enthaltend n-glykofurole und n-äthylenglykole
WO1993001169A2 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0810991A1 (en) 1997-12-10
ES2132882T3 (es) 1999-08-16
EA199900385A1 (ru) 1999-10-28
CN1081625C (zh) 2002-03-27
IL117209A (en) 2001-01-11
GR3030626T3 (en) 1999-10-29
CA2213080C (en) 2007-11-13
DE69602087D1 (de) 1999-05-20
CN1175944A (zh) 1998-03-11
EA002348B1 (ru) 2002-04-25
CA2213080A1 (en) 1996-08-29
FI973221A0 (fi) 1997-08-04
JP3506714B2 (ja) 2004-03-15
HUP9800051A3 (en) 1998-08-28
PL184226B1 (pl) 2002-09-30
IL117209A0 (en) 1996-06-18
NZ300942A (en) 1998-12-23
ZA961364B (en) 1996-08-22
PL322001A1 (en) 1998-01-05
ATE178886T1 (de) 1999-04-15
US5929067A (en) 1999-07-27
MX9706394A (es) 1997-11-29
CY2198B1 (en) 2002-11-08
SK113997A3 (en) 1998-02-04
TR199700834T1 (xx) 1998-01-21
CZ266297A3 (en) 1997-11-12
NO973857L (no) 1997-10-01
FI120304B (fi) 2009-09-15
KR19980702391A (ko) 1998-07-15
BR9607335A (pt) 1997-11-25
WO1996026183A1 (en) 1996-08-29
DK0810991T3 (da) 1999-10-25
EP0810991B1 (en) 1999-04-14
JPH11500436A (ja) 1999-01-12
AU4623396A (en) 1996-09-11
AU701560B2 (en) 1999-01-28
SK282237B6 (sk) 2001-12-03
NO973857D0 (no) 1997-08-21
NO325605B1 (no) 2008-06-23
KR100389253B1 (ko) 2003-08-19
HUP9800051A2 (hu) 1998-05-28
CZ288345B6 (en) 2001-05-16
FI973221A (fi) 1997-10-20
DE69602087T2 (de) 1999-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226562B1 (en) 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds as neurokinin, especially neurokinin-1 antagonists, and medicaments containing the said compounds.
US6048900A (en) Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
JPH08504435A (ja) タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン
US6319917B1 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as NK1 and NK2 antagonists
DE4243858A1 (de) Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2002533338A (ja) 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト
JP2002533451A (ja) ニューロキニンアンタゴニストとしての置換オキシムおよびヒドラゾン
CA2528496C (en) Acylated amino acid amidyl pyrazoles and related compounds
RU2610275C2 (ru) Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения
RU2610274C2 (ru) Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения
RU2610276C1 (ru) Производное глутаримидов, его применение, фармацевтическая композиция на его основе, способ его получения
MXPA99001768A (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees