FI120304B - 1-aryyli-2-asyyliaminoetaaniyhdisteet ja niiden käyttö neurokiniini-, erityisesti neurokiniini-1-antagonisteina - Google Patents

1-aryyli-2-asyyliaminoetaaniyhdisteet ja niiden käyttö neurokiniini-, erityisesti neurokiniini-1-antagonisteina Download PDF

Info

Publication number
FI120304B
FI120304B FI973221A FI973221A FI120304B FI 120304 B FI120304 B FI 120304B FI 973221 A FI973221 A FI 973221A FI 973221 A FI973221 A FI 973221A FI 120304 B FI120304 B FI 120304B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
lower alkyl
substituted
unsubstituted
phenyl
Prior art date
Application number
FI973221A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI973221A0 (fi
FI973221A (fi
Inventor
Sprecher Andreas Von
Marc Gerspacher
Silvio Roggo
Robert Mah
Silvio Ofner
Siem Jacob Veenstra
Claudia Betschart
Yves Auberson
Walter Schilling
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of FI973221A0 publication Critical patent/FI973221A0/fi
Publication of FI973221A publication Critical patent/FI973221A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120304B publication Critical patent/FI120304B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

1-ARYYLI-2-ASYYLIAMINOETAANIYHDISTEET JA NIIDEN KÄYTTÖ NEURONINIINIERITYISESTI NEURONINIINI-1-
ANTAGONISTEINA
Keksintö koskee kaavan I mukaisia yhdisteitä 5 P &
Il I
C—N. O
\ II
..OH-— *
R-T""""CH
k Λ j ossa
Ri on aryyli tai heteroaryyli; 10 R2 on vety, alempialkyyli tai aryyli- alempialkyyli; R3 on vety, alempialkyyli, aryyli tai heteroaryyli; R4 on aryyli tai heteroaryyli; 15 X on Ci-C7-alkyleeni, C2-C7-alkenyleeni tai C4- C7-alkaanidienyleeni, ja
Am on substituoimaton tai mono- tai disubsti-tuoitu aminoryhmä, disubstituoitu aminoryhmä, jonka ymmärretään käsittävän myös aminoryhmän, jossa amino- 20 typpi on sitoutunut renkaaseen, sekä niiden suoloja, menetelmiä niiden yhdisteiden valmistamiseksi, niitä yhdisteitä käsittäviä farmaseuttisia koostumuksia ja niiden yhdisteiden käyttöä ihmis- tai eläinkehon terapeuttiseksi käsitte- 25 lemiseksi tai farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi .
Yleisillä termeillä, joita käytetään edellä ja jäljempänä, on seuraavat merkitykset tämän hakemuksen piirin sisällä: 30 Kuten jo on mainittu, disubstituoitu amino- 2 ryhmän Am ymmärretään myös olevan sellainen aminoryh-mä, jossa aminotyppi on sitoutunut renkaaseen. Sellainen rengas voi olla esimerkiksi tyydyttynyt, osittain tyydyttymätön tai aromaattinen rengas. Sellaiset 5 renkaat sisältävät - aminotyppi mukaan lukien - edullisesti 3-8 rengasjäsentä. Aminotypen lisäksi rengas voi sisältää lisäheteroatomeita, esimerkiksi typpi, happi ja/tai rikkiatomeita, ja on substituoimaton tai substituoitu.
10 Am on erityisesti aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on vety, substituoimaton tai substituoitu alempialkyy-li, substituoimaton tai substituoitu alempialkenyyli, substituoimaton tai substituoitu alempialkynyyli, substituoimaton tai substituoitu sykloalkyyli, substi-15 tuoimaton tai substituoitu (atsa, oksa tai tia) -sykloalkyyli, substituoimaton tai substituoitu bentso-(atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, aryyli, osittain hydrattu heteroaryyli, heteroaryyli tai (substituoimaton tai substituoitu alempialkyyli, substituoimaton 20 tai substituoitu alempialkenyyli, aryyli tai heteroaryyli )-sulfonyyli; ja R6 on vety, substituoimaton tai substituoitu alempialkyyli, substituoimaton tai sub stituoitu alempialkenyyli, substituoimaton tai substituoitu alempialkynyyli, aryyli, heteroaryyli tai 25 asyyli; tai - kun radikaalit R5 ja R6 yhdessä aminotypen kanssa muodostavat renkaan - Am voi olla myös atsa-(sykloalkyyli, sykloalkenyyli, sykloalkynyyli, osittain hydrattu heteroaryyli tai heteroaryyli) 30 -radikaali, sitoutuneena rengastyppiatomin kautta, joka radikaali voi aminotypen lisäksi sisältää lisähe-teroatomeja valittuna typpi-, happi- ja rikkiatomeista ja joka radikaali on substituoimaton tai substituoitu.
Termi "alempi" tarkoittaa radikaalia, jossa 35 on enintään 7 ja erityisesti enintään 4 hiiliatomia.
Alempialkyyli on esimerkiksi n-propyyli, iso-propyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, tert- 3 butyyli, n-pentyyli, neopentyyli, n-heksyyli tai n-heptyyli, edullisesti etyyli tai metyyli.
Substituoidun alempialkyylin ymmärretään olevan sellainen alempialkyyli, joka on substituoitu 5 yhdellä tai useammalla, erityisesti 1-3 millä tahansa halutulla substituentilla. Substituentit, jotka voidaan mainita esimerkinomaisina ovat: aryyli, osittain hydrattu heteroaryyli, heteroaryyli, sykloalkyyli, (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, bentso-(atsa, oksa 10 tai tia)-sykloalkyyli, karboksi, alempialkoksikarbo- nyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, syano, amino, alempialkyy-liamino, di-alempialkyyliamino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, hydroksi, alempialkoksi, halogeeni, 15 alempialkanoyyli ja bentsoyyli.
Substituoidun alempialkenyylin ymmärretään olevan alempialkenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla, erityisesti yhdellä halutulla substituentilla. Substituentit, jotka voidaan mainita esi- 20 merkinomaisina ovat: aryyli, heteroaryyli, karboksi ja alempialkoksikarbonyyli.
Substituoidun alempialkynyylin ymmärretään olevan alempialkynyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useamalla, erityisesti yhdellä halutulla substi-25 tuentilla. Substituentit, jotka voidaan mainita esi merkinomaisina ovat: aryyli, heteroaryyli, karboksi ja alempialkoksikarbonyyli.
Halogeeni on esimerkiksi kloori, bromi tai fluori, mutta se voi olla myös jodi.
30 Asyyli on esimerkiksi alempialkanoyyli, substituoitu alempialkanoyyli, esim. halogeeni- alempialkanoyyli, aryylikarbonyyli, aryyli- alempialkanoyyli, heteroaryylikarbonyyli tai hetero- aryyli-alempialkanoyyli. Erityisesti asyyli on alem-35 pialkanoyyli.
Alempialkanoyyli on esimerkiksi asetyyli, propionyyli tai pivaloyyli, mutta se voi myös olla 4 esimerkiksi formyyli.
Karbamoyyli on -CONH2. Okso on ryhmä =0.
Aryyli on esimerkiksi fenyyli tai naftyyli, joista kumpikin on substituoimaton tai substituoitu, 5 esimerkiksi kuten alla on esitetty fenyylille. Aryyli on edullisesti fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu yhdellä tai useammalla, erityisesti 1-3 substituentilla ryhmästä, johon kuuluu halogeeni, alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, (hydroksi tai 10 alempialkanoyylioksi)-alempialkyyli, alempialkoksi- alempialkyyli, (amino tai alempialkanoyyliamino)-alempialkyyli, alempialkyyliamino-alempialkyyli, di-alempialkyyliamino-alempialkyyli, (piperidinyyli, piperatsinyyli, morfolinyyli tai tiomorfolinyyli)-15 alempialkyyli, (imidatsolyyli tai pyridyyli)- alempialkyyli, merkapto-alempialkyyli, alempialkyyli- (tio, sulfinyyli tai sulfonyyli)-alempialkyyli, kar-boksi-alempialkyyli, alempiaikoksikarbonyyli-alempialkyyli, karbamoyyli-alempialkyyli, alempialkyylikar-20 bamoyyli-alempialkyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli- alempialkyyli, alempialkenyyli, alempialkynyyli, sykloalkyyli, (hydroksi tai alempialkyyli)- sykloalkyyli, sykloalkyyli-alempialkyyli, fenyyli, hydroksi, alempialkoksi, fenyyli-alempialkoksi, alem-25 pialkanoyylioksi, Ci-C3-alkyleenidioksi, fenyyli- alempialkoksi, karboksi-alempialkoksi, alempialkoksi- karbonyyli-alempialkoksi, karbamoyyli-alempialkoksi, alempialkyylikarbamoyyli-alempialkoksi, di- alempiaikyylikarbamoyyli-alempialkoksi, alempiaikenyy-30 lioksi, amino, alempialkyyliamino, di- alempialkyyliamino, alempialkanoyyliamino, piperidi-nyyli, piperatsinyyli, morfolinyyli, tiomorfolinyyli, merkapto, alempialkyyli-(tio, sulfinyyli tai sulfonyyli) , karboksi-alempialkyylitio, alempialkoksikarbonyy-35 li-alempialkyylitio, fenyylitio, fenyyli- alempialkyylitio, karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di- 5 alempialkyylikarbamoyyli, syano, nitro, alempialkano-yyli, halogeeni-alempialkanoyyli ja bentsoyyli. Fenyy-li- ja bentsoyyliryhmät, jotka sisältyvät edellä olevaan fenyylisubstituenttien listaan, ovat edulli-5 sesti substituoimattomia, mutta ne itse voivat samoin olla substituoituja esimerkiksi 1 tai 2 substituentil-la valittuna ryhmästä, johon kuuluu alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempialkok-si. Piperatsinyyliryhmät, jotka sisältyvät edellä 10 olevaan fenyylisubstituenttien listaan, ovat edulli sesti substituoimattomia, mutta ne voivat itse olla samoin substituoituja esimerkiksi typestä alempialkyy-lillä, fenyyli-alempialkyylillä, fenyylillä tai alem-pialkanoyylillä. Erityisesti aryyli on fenyyli, joka 15 on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substi- tuentilla valittuna alemmasta alkyylistä, trifluorime-tyylistä, halogeenista, hydroksista ja alemmasta alkoksista.
Heteroaryyli on esimerkiksi 5- tai 6-20 jäseninen, monosyklinen aromaattinen heterosykli tai bisykli, joka muodostuu 5- tai 6-jäsenisestä monosyk-lisestä aromaattisesta heterosyklistä ja siihen fuusioituneesta bentseenirenkaasta, ja on esimerkiksi pyrrolyyli, pyratsolyyli, imidatsolyyli, triatsolyyli, 25 tetratsolyyli, furanyyli, tienyyli, isoksatsolyyli, oksatsolyyli, oksadiatsolyyli, isotiatsolyyli, tiatso-lyyli, tiadiatsolyyli, pyridyyli, pyridatsinyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli, triatsinyyli, indolyyli, isoindolyyli, bentsimidatsolyyli, bentsotriatsolyyli, 30 bentsofuranyyli, bentsotienyyli, bentsoksatsolyyli, bentsotiatsolyyli, kinolinyyli tai isokinolinyyli. Heteroaryyliradikaalit ovat substituoimattomia tai substituoituja esimerkiksi yhdellä tai useammalla, erityisesti 1-3 substituentilla valittuna joukosta, 35 johon kuuluu alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, amino, alempial-kyyliamino, di-alempialkyyliamino, nitro, alempial- 6 kanoyyli, halogeeni-alempialkanoyyli, karboksi, alem-pialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarba-moyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli ja syano.
Osittain hydrattu heteroaryyli on esimerkiksi 5 heteroaryyliradikaali kuten on määritelty edellä, joka sisältää ainakin yhden hydratun kaksoissidoksen. Se on esimerkiksi dihydropyrrolyyli, dihydropyratsolyyli, dihydroimidatsolyyli, dihydrofuranyyli, dihydrotienyy-li, dihydro-oksatsolyyli, dihydrotiatsolyyli, dihydro-10 pyridyyli tai dihydropyrimidinyyli. Osittain hydrattu heteroaryyliradikaali voi olla substituoimaton tai substituoitu esimerkiksi 1-5, erityisesti 1-3 radikaalilla valittuna esimerkiksi joukosta alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, halogeeni, hydroksi, alem-15 pialkoksi, amino, alempialkyyliamino, di- alempialkyyliamino, nitro, alempialkanoyyli, halogeeni-alempialkanoyyli, karboksi, alempialkoksikarbonyy-li, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, syano, fenyyli, (alempial-20 kyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli ja okso.
Ci-C7-alkyleeni on esimerkiksi haarautumaton Ci-C7-alkyleeni, esimerkiksi 1,2-etyleeni, 1,3-propyleeni tai 1,4-butyleeni, mutta se voi olla myös 25 haarautunut, esimerkiksi 1,1-etyleeni, 1,2-propyleeni tai 1,2- tai 1,3-butyleeni. Ci-C7-alkyleeni on erityisesti 1,2-etyleeni, 1,3-propyleeni tai 1,2-propyleeni.
C2-C7-alkyleeni on esimerkiksi haarautumaton C2-C7-alkenyleeni, esimerkiksi 1,2-etenyleeni, 1,3- 30 propenyleeni tai 1,4-butenyleeni, mutta se voi olla myös haarautunut, esimerkiksi 1,2-propyleeni tai 1,3-butenyleeni. C2-C7-alkenyleeni on erityisesti 1,2- etenyleeni tai 1,2-propenyleeni ja erityisen edullisesti 1,2-etenyleeni.
35 C2-C7-alkenyleeni on esimerkiksi haarautumaton C2-C7-alkenyleeni, esimerkiksi 1,2-etenyleeni, 1,3- propenyleeni tai 1,4-butenyleeni, mutta se voi olla 7 myös haarautunut, esimerkiksi 1,2-propenyleeni tai 1,3-butenyleeni. C2-C7-alkenyleeni on erityisesti 1,2-etenyleeni tai 1,2-propenyleeni ja erityisen edullisesti 1,2-etenyleeni.
5 C4-C7-alkaanidienyleeni on edullisesti haarau- tumaton C4-C7-alkaanidienyleeni, esimerkiksi 1,4-butadienyleeni tai 1,5-pentadienyleeni; mutta se voi olla myös haarautunut, esimerkiksi 1,4- pentadienyleeni. C4-C7-alkaanidienyleeni on erityisesti 10 1,4-butadienyleeni.
Halogeeni-alempialkanoyyli on esimerkiksi ha-logeenimetyyli, esimerkiksi kloorimetyyli tai esimerkiksi trifluorimetyyli. Halogeeni-alempialkyyli on erityisesti trifluorimetyyli.
15 Halogeeni-alempialkanoyyli on esimerkiksi trifluoriasetyyli.
Alempialkenyyli on esimerkiksi etenyyli (= vinyyli), allyyli, 1-propenyyli, isopropenyyli, 2- tai 3-metyyliallyyli tai 3-butenyyli.
20 Alempialkynyyli on esimerkiksi etynyyli, pro- pargyyli tai 2-butynyyli.
C3-C7-alkenyyli ja C3-C7-alkynyyli kukin R5:n tai Re:n merkityksessä ovat edullisesti sitoutuneet amidityppeen sp3-hiilen kautta ja ne ovat siten vastaa-25 vasti esimerkiksi allyyli, 2-metyyliallyyli tai pro- pargyyli.
Sykloalkyyli sisältää esimerkiksi 3-8, edullisesti 3-7 rengashiiliatomia ja on esimerkiksi syklo-propyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli 30 tai sykloheptyyli. "C5-C7-sykloalkyyli", "C3-C8- sykloalkyyli" jne. tarkoittavat sykloalkyyliradikaa-lia, jossa on osoitettu lukumäärä rengashiiliatomeita. Sykloalkyyli on edullisesti substituoimaton, mutta se voi olla myös substituoitu, esimerkiksi substituen-35 teillä, jotka on edellä esitetty alemmalle alkyylille, tai erityisemmin yhdellä tai kahdella substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, 8 halogeeni, hydroksi ja alempialkoksi.
(Atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli voi sisältää esimerkiksi yhden tai kaksi, erityisesti yhden rengasheteroatomin. Se sisältää esimerkiksi 3-8, 5 edullisesti 5-7 rengasatomia mukaan lukien heteroato- min (-atomit). (Atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu, on esimerkiksi pyrrolidin-(2- tai 3)-yyli, tetrahydrofuran-(2 tai 3)-yyli, tetrahydrotien-(2 tai 3)-yyli, piperidin-(2, 3 10 tai 4)-yyli, l-fenyyli-alempialkyyli-4- alempialkoksikarbonyyli-piperidin-4-yyli, morfolin-(2 tai 3)-yyli, tiomorfolin-(2 tai 3)-yyli, piperatsin-2-yyli, atsasykloheptan-2-on-3-yyli, tetrahydrofuran-2-on-3-yyli tai tetrahydrotien-2-on-3-yyli (= tiolan-2-15 on-3-yyli). Erityisesti (atsa, oksa tai tia) - sykloalkyyli on atsasykloheptan-2-on-3-yyli (= heksa-hydro-atsepin-2-on-3-yyli).
Bentso-(atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli on esimerkiksi (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyliradikaali 20 kuten edellä on määritelty, joka sisältää lisäksi esim. yhden tai kaksi, edullisesti yhden anelloituneen (= fuusioituneen) bentsorenkaan, joka vuorostaan voi olla substituoimaton tai substituoitu esim. kuten edellä on esitetty aryyliradikaaleille. Erityisesti 25 bentso-(atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli on 1,3,4,5- tetrahydrobentsoatsepin-2-on-3-yyli.
Atsasykloalkan-l-yyli on esimerkiksi atsiri-dino, pyrrolidino, piperidino, heksahydro-lH-atsepino (7-jäseninen rengas) tai atsokano (8-jäseninen ren-30 gas) .
Atsasykloalkan-l-yyli substituoituna spiro-indolonilla, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä, on esimerkiksi 1-metyyli- spiro(indol-2-on-3,4'-piperidino).
35 Atsa-(sykloalkyyli, sykloalkenyyli tai syklo- alkynyyli)-radikaali sitoutuneena rengastyppiatomin kautta on erityisesti atsasykloalkan-l-yyli (katso 9 edellä) tai atsasykloalken-l-yyli, esimerkiksi 2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-yyli, mutta se voi olla myös atsasykloalkyn-l-yyli.
Diatsasykloalkan-l-yyli on esimerkiksi pipe- 5 ratsino.
Atsaheteroar-l-yyli on esimerkiksi pyrrol-1-yyli, pyratsol-l-yyli, imidatsol-l-yyli, triasol-1-yyli, tetratsol-l-yyli, indol-l-yyli, bentsimidiatsol-1-yyli tai bentsotriatsol-l-yyli.
10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat ovat erityisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa on emäksinen ryhmä, esimerkiksi amino, voivat muodostaa esimerkiksi happoadditiosuoloja sopivien mineraalihappojen kanssa 15 kuten vetyhalogenidihapot, rikkihappo tai fosforihap-po, esimerkiksi hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, vetysulfaatit tai fosfaatit; suoloja sopivien alifaattisten tai aromaattisten sulfonihappojen tai N-substituoitujen sulfamiinihappojen kanssa, esimerkiksi 20 metaanisulfonaatit, bentseenisulfonaatit, p- tolueenisulfonaatit tai N-sykloheksyylisulfamaatit (syklamaatit); tai suoloja vahvojen orgaanisten kar-boksyylihappojen kanssa kuten alemmat alkaanikarbok-syylihapot tai tyydyttyneet tai tyydyttymättömät tai 25 hydroksyloidut alifaattiset dikarboksyylihapot, esimerkiksi asetaatit, oksalaatit, malonaatit, maleinaa-tit, fumaraatit, maleaatit, tartraatit tai sitraatit.
Kun kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät happaman ryhmän, vastaavat suolat emästen kanssa ovat 30 myös mahdollisia, esimerkiksi vastaavat alkalimetalli-tai maa-alkalimetallisuolat, esimerkiksi natrium-, kalium- tai magnesiumsuolat, farmaseuttisesti hyväksyttävät siirtymämetallisuolat kuten sinkki- tai kuparisuola tai suolat ammoniakin tai orgaanisten 35 amiinien kanssa kuten sykliset amiinit, kuten mono-, di- tai tri-alempialkyyliamiinit, kuten hydroksi-alempialkyyliamiinit, esimerkiksi mono-, di- tai tri- 10 hydroksoksi-alempiaikyyliamiinit, hydroksi-alempiai- kyyli-alempialkyyliamiinit tai polyhydroksi- alempialkyyliamiinit. Syklisiä amiineja ovat esimerkiksi morfoliini, tiomorfoliini, piperidiini tai 5 pyrrolidiini. On otettava huonioon myös mono- alempialkyyliamiinit, esimerkiksi etyyliamiini ja tert-butyyliamiini; kuten di-alempialkyyliamiinit, esimerkiksi dietyyliamiini ja di-isopropyyliamiini; ja tri-alemmat alkyyliamiinit esimerkiksi trimetyyliamii-10 ni ja trietyyliamiini. Vastaavia hydroksi-alempialkyyliamiineja ovat esimerkiksi mono-, di- ja tri-etanoliamiini; ja hydroksi-alempialkyyli- alempialkyyliamiineja ovat esimerkiksi N,N- dimetyyliamino- ja N,N-dietyyliamino-etanoli. Kaavan I 15 mukaiset yhdisteet, joilla on hapan ryhmä, esimerkiksi karboksi, ja emäksinen ryhmä esimerkiksi amino, voivat esiintyä esimerkiksi myös sisäisten suolojen muodossa, toisin sanoen kaksoisionimuodossa, tai molekyylin yksi osa voi olla sisäisen suolan muodossa ja toinen osa 20 voi olla tavallisen suolan muodossa. Myös sellaiset suolat kuuluvat keksinnön piiriin, jotka eivät ole sopivia farmaseuttisiin käyttöihin, koska niitä voidaan käyttää esimerkiksi vapaiden yhdisteiden I ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen eris-25 tämiseen ja puhdistamiseen.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä - mukaan lukien niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, jotka on myös sisällytetty alla olevaan - on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia. Erityisesti ne toimi-30 vat neurokiniini-l-antagonisteina (NKl-antagonistit) ja ne kykenevät siten estämään sairausoireita, joita aiheuttavat muun muassa aine P:n ja neurokiniini A:n [= NKA] erittyminen.
Hengitysteissä on aistihermoja, jotka sisäl-35 tävät lukuisia neuropeptideja, erityisesti takykiineja ja CGRP:tä (= kalsitoniinigeeni-sukuinen peptidi). Aistihermojen aktivointi antaa tulokseksi neuropepti- 11 dien paikallisen vapautumisen keuhkojen sisällä. Tarkemmin ainetta P ja neurokiniiniä A erittyy, mikä laukaisee akuutin tulehdusreaktion, jota kutsutaan neurogeeniseksi tulehdukseksi. Sellainen tulehduksel-5 linen reaktio etenee pääasiassa NKl-reseptorin aktivoinnin kautta ja siihen sisältyy erityisesti verisuonten laajeneminen, ohutverisuonten vuoto, tuleh-dusleukosyyttien rekrytointi ja liman ylenmääräinen erittyminen ja myös keuhkoputkien kuristuminen [pää-10 asiassa neurokiniini 2 -reseptorin (NK2-reseptori) aktivoinnin kautta]. Sellaiset takykiinivaikutukset ovat tyypillisiä astman piirteitä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmakologinen toiminta perustuu erityisesti NKl-reseptorin antagoni-15 soimiseen ja joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden tapauksessa lisäksi myös NK2-reseptorin antagonisoimi-seen. Kaavan I mukaiset yhdisteet kykenevät siten inhiboimaan neurogeenista tulehdusta ja takykiini-indusoitua keuhkoputkien kuristumista.
20 Kaavan I mukaisten yhdisteiden edulliset vai kutukset voidaan osoittaa lukuisilla in vitro ja in vivo -koemenetelmillä. Esimerkiksi in vitro ne inhiboivat [beta-Ala8 ] NKA (4-10)-indusoitua Ca2+:n virtausta transfektoituihin kiinalaisten hamsterien munasar-25 jasoluihin, jotka ilmentää rekombinantteja ihmisen neurokiniini-2-reseptoreita, IC50-arvoilla noin 1 μΜ. Lisäksi ne ovat tehokkaita, esimerkiksi in vivo NK1-keuhkoputken spasmikokeessa marsuissa, joiden ED50-arvot ovat noin 0,05-1 mg/kg peritoneaalisesti, koeyh-30 disteille, joita annetaan 2, 4 tai 24 tuntia ennen kuin annostellaan laskimonsisäisesti 3,0 μg/kg [Sar9,Met(02)11]-aine P:tä [= SarSP]. SarSPtn haaste indusoi kasvun henkitorven sisäisessä paineessa marsuissa. Lisäksi jotkin kaavan I mukaiset yhdisteet 35 ovat tehokkaita myös in vivo NK2-keuhkoputken spasmi -kokeessa marsuissa ED50-arvoilla noin 1 mg/kg peritoneaalisesti. Siinä tapauksessa, että kasvu henkitor- 12 ven sisäisessä paineessa indusoituu laskimonsisäisesti annostelemalla 0,8 μρ/kg [beta-Ala8]NKA(4-10) , koeyh-disteitä annostellaan esimerkiksi 2 tuntia ennen haastetta.
5 Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita erityisesti NKl-reseptorien antagonisteina. Niiden toiminta reseptorien sen luokan kanssa, niiden toiminta läheisten reseptorisysteemien kanssa, esimerkiksi NK2, ja muut toiminnat eivät liity NK-reseptoreihin, 10 tekevät kaavan I mukaiset yhdisteet terapeuttisesti käyttökelpoisiksi lukuisten sairauksien ehkäisemiseen, hoitoon tai diagnosointiin, esimerkiksi ylempien ja alempien hengitysteiden sairaudet, esimerkiksi keuhko-astma, allerginen astma, ei-allerginen astma, allergi-15 nen yliherkkyys ja ylieritystilat kuten krooninen keuhkokuume ja kystinen fibroosi; erilaisten etiologioiden keuhkotibroosit; keuhkojen ja kehkoputken verenkierron sairaudet kuten kehkojen korkean verenpaine, angiogeneesi, metastaasit; ruoansulatuselimistön 20 sairaudet kuten Crohnin tauti, Hirsprungin sairaus, ripuli, imeytymishäiriötilat, tulehdukselliset tilat; tunne-, keskus- ja ääreishermostosysteemin traumaattiset tai tulehdukselliset häiriöt kuten masennus, ahdistustilat, migreeni tai muut pääkivun muodot, 25 kohtaukset, oksentelu; verisuonten taudit kuten aivo-verisuonten taudit; sairaudet, jotka liittyvät mikro-verenkiertoon erilaisissa kudoksissa kuten ihossa ja silmissä; immuunisysteemin sairaudet ja retikulohis-tiosytaarisysteemin sairaudet kuten pernan ja imusuo-30 nikudosten sairaudet; kipu ja muut häiriöt, joissa neurokiniinien, takykiinien tai muiden läheisten aineiden toiminta ottaa osaa patogeneesiin, patologiaan ja etiologiaan.
Kuten on jo mainittu, kaavan I mukaiset yh-35 disteet toimivat myös aineen P antagonisteina. Aineella P on tärkeä osa erilaisissa häiriöissä, esimerkiksi kiputiloissa, migreenissä ja tietyissä keskushermos- 13 tosysteemin häiriöissä, kuten ahdistustilat, oksentelu, skitsofrenia ja masennus, ja tietyissä liikkumishäiriöissä kuten Parkinsonin tauti, ja myös tulehduksellisissa sairauksissa kuten nivelreuma, värikalvon-5 tulehdus ja sidekalvontulehdus, hengityselinten sairauksissa kuten astma ja krooninen keuhkoputken tulehdus, ruoansulatuselimistön häiriöissä kuten haavainen paksusuolentulehdus ja Crohnin tauti, ja kohonnut verenpaine.
10 Aine-P-antagonisoimisvaikutukset voidaan osoittaa esimerkiksi seuraavalla tavalla: in vitro esimerkiksi 3H-aine-P:n sitoutuminen naudan verkkokalvoon radioreseptorimäärityksessä viitteen H. Bittin-ger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199 15 mukaisesti, inhiboituu IC50-arvoilla alkaen noin 1 nM:stä.
Muutos käyttäytymisessä tuotetaan gerbiileis-sä icv-annostelemalla aine-P-metyyliesteriä. Sen vaikutus voidaan inhboida in vivo kaavan I mukaisten 20 yhdisteiden peroraalisen annostelun jälkeen. Käytetty koemenetelmä on menettely viitteen A. Vassout et ai. mukaisesti, joka esitettiin "Substance P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology" -kongerissa Worchester, Mass. USA, 1990. Siinä menet-25 telyssä ED50-arvot noin 1-5 mg/kg po. saavutetaan, siten osoittaen mahdollisuuden käyttää kaavan I mukaisia yhdisteitä keskushermostosysteemin sairauksien hoitamisessa.
Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia 30 yhdisteitä, joissa
Ri on fenyyli tai pyridyyli, joista kumpikin on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substi-tuentilla valittuna joukosta, johon kuuluu alempial-kyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi, alem-35 pialkoksi ja nitro; R2 on vety, alempialkyyli tai fenyyli-alempialkyyli, jossa fenyyliryhmä on substituoimaton 14 tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta, johon kuuluu alempialkyyli, trifluorimetyy-li, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi; R3 on vety, alempialkyyli, fenyyli, naftyyli 5 tai indolyyli, fenyylin, naftyylin ja indolyylin kunkin ollessa substituoimattomia tai substituoituja 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta, johon kuuluu alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi; 10 R4 on fenyyli, naftyyli tai indolyyli, joista radikaaleista kukin on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta, johon kuuluu alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempialkoksi; 15 X on Ci-C7-alkyleeni, C2-C7-alkenyleeni tai C4- C7-alkaanidienyleeni; ja
Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on aryyliradikaali valittuna joukosta fenyyli ja naftyyli, joka aryyliradikaali on substituoi-20 maton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, sykloalkyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, amino, alempialkyyliamino, di-alempialkyyliamino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, nitro, alempial-25 kanoyyli, halogeeni-alempialkanoyyli, karboksi, alem- pialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarba-moyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, syano, N-alempialkyyli-N-fenyyli-alempialkyylikarbamoyyli; j a (fenyyli tai pyridyyli)-alempialkyylikarbamoyyli, 30 jossa fenyyli tai pyridyyliryhmä on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä, trifluorimetyylil-lä, hydroksilla, alempialkoksilla tai halogeenilla; aryyli-alempialkyyli, jossa aryyli ryhmä on määritelty samalla tavalla kuin aryyliradikaalille R5 35 ja joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksil la alempiaikyyli-osassa ; heteroaryyliradikaali valittuna joukosta pyr- 15 rolyyli, pyratsolyyli, imidatsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, furanyyli, tienyyli, isoksatsolyyli, oksatsolyyli, oksadiatsolyyli, isotiatsolyyli, tiatso-lyyli, tiadiatsolyyli, pyridyyli, pyridatsinyyli, 5 pyrimidinyyli, pyratsinyyli, triatsinyyli, indolyyli, isoindolyyli, bentsimidatsolyyli, bentsotriatsolyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, bentsoksatsolyyli, bentsotiatsolyyli, bentsopyranyyli, kinolinyyli ja isokinolinyyli, joka heteroaryyliradikaali on substi-10 tuoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, amino, alempial-kyyliamino, di-alempialkyyliamino, nitro, alempial-kanoyyli, halogeeni-alempialkanoyyli, karboksi, alem-15 pialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarba-moyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, syano, fenyyli, (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli ja okso; heteroaryyli-alempialkyyli, jossa heteroaryy-20 liryhmä on määritelty samalla tavalla kuin heteroaryy liradikaali R5; osittain hydrattu heteroaryyliradikaali valittuna joukosta dihydropyrrolyyli, dihydropyratsolyy-li, dihydroimidatsolyyli, dihydrofuranyyli, dihydro-25 tienyyli, dihydro-oksatsolyyli, dihydrotiatsolyyli, dihydropyridyyli ja dihydropyrimidinyyli, joka osittain hydrattu heteroaryyliradikaali on substituoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, halogeeni, 30 hydroksi, alempialkoksi, amino, alempialkyyliamino, di-alempialkyyliamino, nitro, alempialkanoyyli, halogeeni-alempialkanoyyli, karboksi, alempialkoksikarbo-nyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, syano, fenyyli, (alempial-35 kyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli ja okso; osittain hydrattu heteroaryyli-alempialkyyli, 16 jossa osittain hydrattu heteroaryyliryhmä on määritelty samalla tavalla kuin osittain hydratulle hetero-aryyliradikaalille R5; alempialkyyli, joka on substituoimaton tai 5 substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempi aikyylikarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, syano, amino, alempialkyyliamino, di- alempialkyyliamino, piperidino, morfolino, tiomorfoli-10 no, hydroksi, alempialkoksi, halogeeni, alempialkano- yyli ja bentsoyyli; C3-C7-alkenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu karboksilla tai alempialkoksikarbonyylil-lä; 15 C3-C7-alkynyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu karboksilla tai alempialkoksikarbonyylil-lä; sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä, hydroksilla, karboksil-20 la tai alempialkoksikarbonyylillä; sykloalkyyli-alempialkyyli, jossa sykloalkyy-liryhmä on määritelty samalla tavalla kuin sykloalkyyli R-5 r (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, joka on 25 substituoimaton tai substituoitu ryhmällä oksi, alempialkyyli, fenyyli-alempialkyyli, (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi) fenyyli-alempialkyyli, karboksi tai alempialkoksikarbonyyli ; 30 bentso-(atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, jo ka on substituoimaton tai substituoitu oksolla syklo-alifaattisessa renkaassa ja on substituoimaton tai substituoitu bentsorenkaassa ryhmällä alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkok-35 s i ; alempialkyylisulfonyyli ; aryylisulfonyyli, jossa aryyliryhmä on määri- 17 telty samalla tavalla kuin aryyliradikaali R5; aryyli-alempialkyylisulfonyyli, jossa aryyli-ryhmä määritellään samalla tavalla kuin aryyliradikaali Rs; 5 alempialkenyylisulfonyyli ; aryyli-alempialkenyylisulfonyyli, jossa aryy-liryhmä määritellään samalla tavalla kuin aryyliradikaali R5; pyridyylisulfonyyli, joka on substituoimaton 10 tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, trifluorime- tyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, fenyyli-alempialkoksi, (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli-alempialkoksi, fenyylioksi tai (alempialkyyli, trif-15 luorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)- fenyylioksi; R6 on vety, alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, (karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di- 20 alempialkyylikarbamoyyli tai syano)-alempialkyyli, C3- C7-alkenyyli, C3-C7-alkynyyli, alempialkanoyyli, halo-geeni-alempialkanoyyli, fenyyli-alempialkanoyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyylirenkaassa ryhmällä alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, 25 hydroksi tai alempialkoksi, tai bentsoyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi; tai jossa -NR5R6 on syklinen aminoryhmä valit-30 tuna joukosta atsasykloalkan-l-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, syano-alempialkyyli, alempialkyyli-(sulfinyyli tai sulfonyy-35 li)-alempialkyyli, fenyyli-alempialkyyli-(sulfinyyli tai sulfonyyli)-alempialkyyli, (alempialkyyli, trif-luorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)- 18 fenyyli-alempialkyyli-(sulfinyyli tai sulfonyyli)-alempialkyyli, fenyyli-(sulfinyyli tai sulfonyyli)-alempialkyyli, (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli-5 (sulfinyyli tai sulfonyyli)-alempialkyyli, di-alempialkyyliamino, alempialkanoyyliamino, hydroksi, alempialkoksi, karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di- alempialkyylikarbamoyyli, syano, fenyyli, (alempial-10 kyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli ja spiro-indoloni, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä; diatsasykloalkan-l-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä fenyyli, (alempialkyy-15 li, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi ) -fenyyli , pyrimidinyyli, (fenyyli, alempial-kyyli-fenyyli, trifluorimetyyli-fenyyli, halogeeni-fenyyli, hydroksi-fenyyli tai alempialkoksifenyyli)-alempialkyyli, (karboksi, alempialkoksikarbonyyli, 20 karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di- alempialkyylikarbamoyyli tai syano)-alempialkyyli tai ryhmällä (atsasykloalkan-l-yyli)-karbonyyli-alempial-kyyli; morfolino; 25 tiomorfolino; ja atsaheteroar-l-yyli valittuna joukosta pyr-rol-l-yyli, pyratsol-l-yyli, imidatsol-l-yyli, triat-sol-l-yyli, tetratsol-l-yyli, indol-l-yyli, bentsimi-datsol-l-yyli ja bentsotriatsol-l-yyli, joka atsahe-30 teoar-l-yyli-radikaali on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, di-alempialkyyliamino-alempialkyyli, syano-alempialkyyli, hydroksi, alempialkoksi, fenyyli-alempialkyylioksi, alempialkyyli-tio, alempialkanoyyli tai halogeeni; 35 ja niiden suoloja.
Keksintö koskee erityisesti kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa 19
Ri on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna ryhmistä alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydrok-si ja alempialkoksi; 5 R2 on vety, alempialkyyli tai fenyyli- alempialkyyli, jossa fenyyliryhmä on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempialkoksi; 10 R3 on vety, alempialkyyli, fenyyli, naftyyli tai indolyyli, fenyylin, naftyylin ja indolyylin kunkin ollessa substituoimattomia tai substituoitua 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempial-15 koksi; R4 on fenyyli, naftyyli tai indolyyli, kunkin näistä radikaaleista ollessa substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydrok-20 si ja alempialkoksi; X on Ci-C7-alkyleeni tai C2-C7-alkenyleeni; ja
Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on aryyliradikaali valittuna ryhmistä fenyyli ja naftyyli, joka aryyliradikaali on substituoi-25 maton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, amino, alempial-kyyliamino, di-alempialkyyliamino, piperidino, morfo-lino, tiomorfolino, nitro, alempialkanoyyli, halogee-30 ni-alempialkanoyyli, karboksi, alempialkoksikarbonyy- li, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli ja syano; aryyli-alempialkyyli, jossa aryyliryhmä määritellään samalla tavalla kuin aryyliradikaali R5 ja 35 joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla alempialkyyliosassa; heteroaryyliradikaali valittuna joukosta pyr- 20 rolyyli, pyratsolyyli, imidatsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, furanyyli, tienyyli, isoksatsolyyli, oksatsolyyli, oksadiatsolyyli, isotiatsolyyli, tiatso-lyyli, tiadiatsolyyli, pyridyyli, pyridatsinyyli, 5 pyrimidinyyli, pyratsinyyli, triatsinyyli, indolyyli, isoindolyyli, bentsimidatsolyyli, bentsotriatsolyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, bentsoksatsolyyli, bentsotiatsolyyli, kinolinyyli ja isokinolinyyli, joka heteroaryyliradikaali on substituoimaton tai substitu-10 oitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyy-li, halogeeni-alempialkyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, amino, alempialkyyliamino, di-alempialkyyliamino, nitro, alempialkanoyyli, halogee-ni-alempialkanoyyli, karboksi, alempialkoksikarbonyy-15 li, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli ja syano; heteroaryyli-alempialkyyli, jossa heteroaryy-liryhmä määritellään samalla tavalla kuin heteroaryyliradikaali R5; 20 alempialkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di-alempiaikyylikarbamoyyli, syano, amino, alempialkyyliamino, di-alempialkyyli-25 amino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, hydroksi, alempialkoksi, halogeeni, alempialkanoyyli ja bentso-yyli; C3-C7-alkenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu karboksilla tai alempialkoksikarbonyylil-30 lä; C3-C7-alkynyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu karboksilla tai alempialkoksikarbonyylil-1 ä ! sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai 35 substituoitu ryhmällä alempialkyyli, hydroksi, karbok si tai alempialkoksikarbonyyli; sykloalkyyli-alempialkyyli, jossa sykloalkyy- 21 liryhmä määritellään samalla tavalla kuin sykloalkyyli R-5 r (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu oksolla; tai 5 aryylisulfonyyli, jossa aryyliryhmä määritel lään samalla tavalla kuin aryyliradikaali R5; R6 on vety, alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, (karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di- 10 alempialkyylikarbamoyyli tai syano)-alempialkyyli, C3- C7-alkenyyli tai C3-C7-alkynyyli/ tai jossa -NR5R6 on syklinen aminoryhmä valittuna joukosta atsasykloalkan-l-yyli, joka on substituoima-15 ton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, syano-alempialkyyli, di-alempialkyyliamino, alempialkanoyy-liamino, hydroksi, alempialkoksi, fenyyli ja (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai 20 alempialkoksi)-fenyyli; diatsasykloalkan-l-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä fenyyli, (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi ) -fenyyli , (fenyyli, alempialkyyli-fenyyli, 25 trifluorimetyyli-fenyyli, halogeeni-fenyyli, hydroksi- fenyyli tai alempialkoksi-fenyyli)-alempialkyyli, (karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di-alempiaikyylikarbamoyyli tai syano)-alempialkyyli tai (atsasykloalkan-l-yyli)-30 karbonyyli-alempialkyyli; morfolino; tiomorfolino; ja atsaheteroar-l-yyli valittuna joukosta pyr-rol-l-yyli, pyratsol-l-yyli, imidatsol-l-yyli, triat-35 sol-l-yyli, tetratsol-l-yyli, indol-l-yyli, bentsimi- datsol-l-yyli, bentsimidatsol-l-yyli ja bentsotriat-sol-l-yyli, joka atsaheteroar-l-yyliradikaali on 22 substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyy-li, di-alempialkyyliamino-alempialkyyli, syano- alempialkyyli, hydroksi, alempialkoksi, fenyyli-alempialkyylioksi, alempialkyylitio, alempialkanoyyli 5 tai halogeeni; ja niiden suoloja.
Keksintö koskee erityisemmin kaavan I mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa
Ri on fenyyli, joka on substituoimaton tai 10 substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi ja nitro, tai Rx on pyridyyli; R2 on vety tai alempialkyyli; R3 on vety, alempialkyyli, fenyyli tai naftyy-15 li, fenyylin ja naftyylin kummankin ollessa substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempialkoksi; R4 on fenyyli, naftyyli tai indolyyli, jotka 20 radikaalit ovat substituoimattomia tai substituoituja 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi; X n Ci-C4-alkyleeni tai C2-C4-alkenyleeni, ja 2 5 Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R on aryyliradikaali valittuna ryhmistä fenyyli tai naftyyli, joka aryyliradikaali on substituoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, sykloalkyyli, halogeeni, 30 hydroksi, alempialkoksi, di-alempialkyyliamino, morfo- lino, nitro tai alempialkoksikarbonyyli; aryyli-alempialkyyli, jossa aryyli valitaan ryhmistä fenyyli, naftyyli ja indolyyli ja joka on substituoimaton tai substituoitu aryyliosassa 1 tai 2 35 radikaalilla valittuna joukosta hydroksi, alempialkok si, halogeeni ja amino, ja on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylin rakenteessa hydroksilla; 23 heteroaryyliradikaali valittuna ryhmistä py-ridyyli, kinolinyyli, pyrimidinyyli, tiatsolyyli, tiadiatsolyyli, isotiatsolyyli ja indolyyli, joka heteroaryyliradikaali on substituoimaton tai substitu-5 oitu 1 tai 2 radikaalilla valittuna joukosta alempial-kyyli, halogeeni ja halogeeni-alempialkanoyyli; dihydropyratsolyyli, joka on substituoitu ok-solla ja joka on lisäksi substituoimaton tai substituoitu 1, 2 tai 3 substituentilla valittuna ryhmistä 10 alempialkyyli ja fenyyli; heteroaryyli-alempialkyyli, jossa heteroaryy-li valitaan joukosta pyridyyli, kinolinyyli, pyrimidinyyli, tiatsolyyli, tiadiatsolyyli, isotiatsolyyli ja indolyyli; 15 bentsopyranoni-alempialkyyli ; alempialkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkoksikarbonyyli, karba-moyyli, alempialkyylikarbamoyyli, syano, di- alempialkyyliamino, piperidino, morfolino, hydroksi 20 tai bentsoyyli; C3-C7-alkenyyli; C3-C7-alkynyyli ; sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla; 25 sykloalkyyli-alempialkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkoksikarbonyylillä sykloalkyyliosassa; (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä okso, alem-30 pialkyyli, fenyyli-alempialkyyli tai alempialkoksikarbonyyli; bentso-(atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu oksolla; alempialkyylisulfonyyli ; 35 fenyyli-alempialkyylisulfonyyli, jossa fenyy- lirengas on substituoimaton tai substituoitu alempial koksikarbonyylillä; 24 alempialkenyylisulfonyyli, joka on substitu-oimaton tai substituoitu fenyylillä tai halogeeni-fenyylillä; fenyylisulfonyyli, joka on substituoimaton 5 tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, alempialkok- si, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyy-likarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, N- alempialkyyli-N-fenyyli-alempialkyylikabamoyyli, (fenyyli tai alempialkoksi-fenyyli)-alempialkyyli-10 karbamoyyli tai pyridyyli-alempialkyylikarbamoyyli; tai pyridyylisulfonyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyylioksilla; R6 on vety, alempialkyyli, hydroksi-15 alempialkyyli, syano-alempialkyyli tai C3-C7-alkenyyli; tai jossa -NR5R6 on syklinen aminoryhmä valittuna joukosta piperidino, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta 20 alempialkanoyyliamino, fenyyli, alempialkyyli, hydrok- si-alempialkyyli, di-alempialkyyliamino, hydroksi, alempialkoksi, karbamoyyli, fenyylisulfinyyli- alempialkyyli tai spiro-indoloni, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä; 25 atsokano; atsiridino, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä; piperatsino, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä fenyyli, alempialkoksi-fenyyli, 30 pyrimidinyyli, halogeenifenyyli-alempialkyyli tai (atsasykloalkan-l-yyli)-karbonyyli-alempialkyyli; morfolino; indol-l-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, alempialkanoyyli, 35 di-alempialkyyliamino-alempialkyyli tai fenyyli-alempialkyylioksi; bentsimidatsol-l-yyli, joka on substituoima- 25 ton tai substituoitu alempialkyylitiolla tai syano-alempialkyylillä; imidatsol-l-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä; 5 1,2,4-triatsol-l-yyli; ja bentsotriatsol-l-yyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suo- lo j a.
Keksintö koskee erityisimmin kaavan I mukai-10 siä yhdisteitä, jossa kaavassa
Ri on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydrok-si tai alempialkoksi; 15 R2 on vety tai alempialkyyli; R3 on vety, alempialkyyli, fenyyli tai naftyy-li, fenyylin ja naftyylin kummankin ollessa substitu-oimattomia tai substituoituja 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, 20 halogeeni, hydroksi ja alempialkoksi; R4 on fenyyli, naftyyli tai indolyyli, kunkin radikaalin ollessa substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempial-25 koksi; X on Ci-C4-alkyleeni tai C2-C4-alkenyleeni, ja
Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on aryyliradikaali valittuna ryhmistä fenyyli ja naftyyli, joka aryyliradikaali on substituoi-30 maton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, di-alempialkyyliamino, morfolino, nitro ja alempiaikoksikarbonyyli ; aryyli-alempialkyyli, joka aryyli valitaan 35 ryhmistä fenyyli, naftyyli ja indolyyli ja joka on substituoimaton tai substituoitu aryyliosassa 1 tai 2 radikaalilla valittuna joukosta hydroksi, alempialkok- 26 si ja halogeeni, ja on substituoimaton tai substituoi-tu alempialkyyliosasta hydroksilla; heteroaryyliradikaali valittuna ryhmistä py-ridyyli, kinolinyyli, pyrimidinyyli, tiatsolyyli, 5 tiadiatsolyyli, isotiatsolyyli ja indolyyli, joka heteroaryyliradikaali on substituoimaton tai substitu-oitu 1 tai 2 radikaalilla valittuna joukosta alempial-kyyli, halogeeni ja halogeeni-alempialkanoyyli; heteroaryyli-alempialkyyli, jossa heteroaryy-10 li valitaan ryhmistä pyridyyli, kinolinyyli, pyrimidinyyli, tiatsolyyli, tiadiatsolyyli, isotiatsolyyli ja indolyyli; alempialkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, 15 syano, di-alempialkyyliamino, piperidino, morfolino, hydroksi tai bentsoyyli; C3-C7-alkenyyli ; C3-C7-alkynyyli ; sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai 20 substituoitu hydroksilla; sykloalkyyli-alempialkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkoksikarbonyylillä sykloalkyyliosassa; (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, joka on 25 substituoimaton tai substituoitu oksolla; tai (fenyyli tai alempialkyyli-fenyyli)- sulfonyyli; R6 on vety, alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, syano-alempialkyyli tai C3-C7-alkenyyli; 30 tai jossa -NR5R6 on syklinen aminoryhmä valit tuna joukosta piperidino, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkanoyyliamino, fenyyli, alempialkyyli, hydrok-35 si-alempialkyyli, di-alempialkyyliamino tai hydroksi; atsokano; atsiridino, joka on substituoimaton tai sub- 27 stituoitu alempialkyylillä; piperatsino, joka on substituoimaton tai sub-stituoitu ryhmällä fenyyli, alempialkoksi-fenyyli, halogeenifenyyli-alempialkyyli tai (atsasykloalkan-1-5 yyli)-karbonyyli-alempialkyyli; morfolino; indol-1-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, alempialkanoyyli, di-alempialkyyliamino-alempialkyyli tai fenyyli-10 alempialkyylioksi; bentsimidatsol-1-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyylitio tai syano-alempialkyyli; imidatsol-1-yyli, joka on substituoimaton tai 15 substituoitu alempialkyylillä; 1,2,4-triatsol-l-yyli; ja bentsotriatsol-1-yyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suo- lo j a.
20 Erityisen tärkeitä ovat kaavan I mukaiset yh disteet, jossa kaavassa Ri on 3,5-bistrifluori-metyylifenyyli, R2 on metyyli, ryhmä -CHR3R4 on bent-syyli, 4-klooribentsyyli, 2-naftyylimetyyli, difenyy-limetyyli, lH-indol-3-yylimetyyli tai 1-metyyli-indol-25 3-yylimetyyli, X on 1,2-etyleeni tai 1,2-etenyleeni ja Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on pyridyyli-Ci-C4-alkyyli; Ci-C7-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla; sykloalkyyli, jossa on 5-7 rengashiiliatomia; (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, 30 jossa on 5-7 rengasatomia mukaan lukien heteroatomi(t) ja joka on substituoimaton tai substituoitu oksolla; bentso-(atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, jossa on 5-7 rengasatomia mukaan lukien heteroatomi(t) heterosykli-sessä renkaassa ja joka on substituoimaton tai substi-35 tuoitu oksolla; ja R6 on vety tai Ci-C7-alkyyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
Erityisesti täytyy mainita kukin kaavan I mu- 28 kaisten yhdisteiden ryhmien seuraavista alaryhmistä: (a) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on fenyyli, joka on disubstituoitu 3- ja 5-asemista; (b) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on 3,5- 5 bistrifluorimetyylifenyyli, 3,5-dimetyylifenyyli tai 3,5-dihalogeenifenyyli; (c) kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Ri on 3,5-bistrifluorimetyylifenyyli; (d) kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa R2 on alempialkyyli; (e) kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa 10 kaavassa R2 on metyyli; (f) kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa ryhmä -CHR3R4 on bentsyyli, 4-klooribentsyyli, 2-naftyylimetyyli, difenyylimetyyli, lH-indol-3-yylimetyyli tai l-metyyli-indol-3- yylimtyyli; (g) kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa 15 kaavassa X on -CH=CH-, -CH2-, -(CH2)2- tai -(CH2)3-; (h) kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa X on -CH=CH-, -CH2-, -(CH2)2-, —CH2—CH (—CH3) — [jossa CH(-CH3)-on sitoutunut ryhmään -C (=0)-Am ja -CH2 on sitoutunut ryhmään >CH kaavassa I], -CH=C(-CH3)- [jossa C(-CH3)- 20 on sitoutunut ryhmään -C(=0)-Am ja -CH on sitoutunut ryhmään >CH kaavassa I] tai -(CH2)3-; (i) kaavan I mukaist yhdisteet, jossa kaavassa Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on pyridyyli-alempialkyyli, C5-C7-sykloalkyyli, atsasykloheptan-2-on-3-yyli (= heksahyd-25 roatsepin-2-on-3-yyli) , l-hydroksimetyyli-2- metyylipropyyli tai l-hydroksimetyyli-3-metyylibutyyli ja R6 on kuten sille ryhmälle on määritelty kaavan I kohdalla; (j) kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on atsasyk-30 loheptan-2-on-3-yyli (= heksahydroatsepin-2-on-3-yyli) tai sykloheksyyli ja R6 on vety; (k) kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa X on Ci-C4-alkyleeni tai C2-C4-alkenyleeni; (1) kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa Am on ei-syklinen aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 35 on muu kuin vety ja R6 on kuten sille ryhmälle on kuvattu kaavassa I.
Keksintö kohdistuu erityisesti esimerkeissä 29 kuvattuihin erityisiin yhdisteisiin ja niiden suoloihin .
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi 5 (A) N-asyloidaan kaavan II mukainen yhdiste
FL
r H—N 0 \ Il CH-—X—C—Am
R CH
“ I
R* m karboksyylihapon Ri-C(=0)-OH tai sen reaktii-10 visen johdannaisen kanssa, tai (B) kondensoidaan kaavan III mukainen karbok-syylihappo
O FL
il r
ö--Q H Q
\ It
CH—X—C—OH
R,—CH
3 I
(Mi), 15 tai sen reaktiivinen johdannainen, ammoniakin tai mono- tai di-substituoidun amiini kanssa, tai (C) - kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa X on C2-C7-alkenyleeni tai C4-C7-alkaanidienyleeni, valmista- 20 miseksi - viimeisenä vaiheena muodostetaan kaksoissi-dos tai toinen kaksoissidoksista Wittig-reaktion tai sen muunnoksen avulla, esimerkiksi Wittig-Horner; ja haluttaessa konvertoidaan kaavan I mukainen yhdiste erilaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteek-25 si ja/tai, haluttaessa, konvertoidaan syntynyt suola vapaaksi yhdisteeksi tai eri suolaksi ja/tai halutta- 30 essa konvertoidaan syntynyt vapaa kaavan I mukainen yhdiste, jolla on suolan muodostavat ominaisuudet, suolaksi ja/tai haluttaessa erotetaan syntynyt stereo-isomeerien, diastereoisomeerien tai enantiomeerien 5 seos yksittäisiksi stereoisomeereiksi, diastereoiso-meereiksi tai enantiomeereiksi.
Seuraavassa yksityiskohtaisemmassa menetelmien kuvauksessa, ellei toisin osoiteta, symbolit R1-R4, X ja Am ovat kukin kuten on määritelty kaavalle I.
10
Menetelmä (A) : Menetelmän (A) mukainen reaktio vastaa primaaristen ja sekundaaristen amiinien sinänsä tunnettua N-asylointia, toisin sanoen (hetero) aryylikarboksyylihappoamidien muodostamista vastaa-15 vista karboksyylihapoista tai niiden johdannaisista ja primaarisista ja sekundaarisista amiineista. Yksi lukuisista mahdollisista menetelmistä, jotka voidaan mainita, on kaavan II mukaisen yhdisteen asylointi karboksyylihappokloridin Ri-COCl kanssa, esimerkiksi 20 trietyyliamiinin ja 4-dimetyyliaminopyridiinin (DMAP) läsnäollessa.
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on C2-C7, valmistetaan esimerkiksi seuraavalla tavalla: käytetty lähtöaine on kaavan IV mukainen yh- 25 diste Ψ SQC—N ^CH· aik.
yCH--CH CQQ-m
L
4 m jossa BOC on aminosuojaryhmä tert-butyylioksikarbonyyli (-COO-tert-butyyli), alk' on 30 suora sidos tai Ci-C5-alkyleeni ja Alk on Ci-C7-alkyyli.
Ensin kaksoissidos hydrataan, sitten alkyyliesteri hydrolysoidaan, jolloin muodostuu karboksyylihappo, ja 31 sitten radikaali -N(-R6)-Rs liitetään reaktiolla amiinin HNR5R6 kanssa [-C (=0) -N (-R6) -R5:n muodostuminen] ja lopuksi suojaryhmä BOC poistetaan.
Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan saada esi-5 merkiksi käyttämällä lähtöaineena kaavan V mukaista alfa-aminohappoj ohdannaista
HjN
>H—COOH
f
R-CH
R* m 10 (esimerkiksi R3=H, R4=fenyyli: fenyylialanii- ni) , suojaamalla vapaa aminoryhmä suojaryhmällä "Pr" [esimerkiksi BOC reaktiolla (BOC)20:n kanssa], mahdollisesti liittämällä ryhmä R2, esimerkiksi N-alkyloimalla ja esteröimällä karboksyylihapporadikaali 15 (edullisesti siten, että muodostuu alempialkyylieste-ri, erityisesti metyyliesteri). Haluttaessa ryhmän R2 liittäminen ja karboksyylihapporadikaalin esteröinti voidaan suorittaa yhdessä vaiheessa, esimerkiksi metyylijodidilla ja Ag20:lla DMF:ssä. Karboksyylihap-20 poesteri pelkistetään vastaavaksi aldehydiksi Va R?
Pr—N
^CH—CHO R|—CH
o 4 CVa} (esimerkiksi di-isobutyylialumiinihydridi to-25 lueenissa -78 ^C:ssa) ja lopuksi saatetaan reagoimaan, jolloin muodostuu kaavan IV mukainen yhdiste Wittig-Horner-reaktiossa. Tämä voidaan toteuttaa esimerkiksi reaktiolla fosfonoalkaanihapon trialkyyliesterin 32 kanssa, jolla on kaava (Alko) 2P(=0)-alk'-COOAlk.
Kaavan II mukainen yhdiste, jossa X on Ci~ alkyleeni (= -CH2-) , valmistetaan esimerkiksi seuraa- 5 valla tavalla: käyttämällä kaavan VI mukaista yhdis tettä (katso alla) lähtöaineena, alkyyliesteri hydrolysoidaan, jolloin muodostuu karboksyylihappo ja radikaali -N(-R6)-R5 liitetään reaktiolla amiinin HNR5R6 kanssa [-C (=0)-N (-R6)-R5:n muodostuminen].
10 Kaavan II mukainen yhsite, jossa X on C2-C7- alkenyleeni, valmistetaan esimerkiksi seuraavalla tavalla: käyttämällä kaavan IV mukaista yhdistettä lähtöaineena, alkyyliesteri hydrolysoidaan, jolloin muodostuu karboksyylihappo ja radikaali -N(-R6)-R5 15 liitetään reaktiolla amiinin HNR5R6 kanssa [-C (=0) -N (-R6) -R5:n kanssa] ja lopuksi suojaryhmä -BOC poistetaan.
Menetelmä (B) : Menetelmän (B) mukainen reak-20 tio vastaa karboksyylihappoamidien sinänsä tunnettua muodostamista vastaavista karboksyylihapoista tai niiden johdannaisista ja ammoniakista tai primaarisista tai sekundaarisista amiineista. Lukuisista mahdollisista menetelmistä seuraava voidaan mainita: (1) 25 kaavan III mukaisen karboksyylihapon reaktio ammonia kin tai primaarisen tai sekundaarisen amiinin HNR5R6 kanssa, esimerkiksi N-etyyli-N(3-dimetyyliamino-propyyli)-karbodi-imidihydrokloridin (EDC) ja 4-dimetyyliaminopyridiinin (DMAP) läsnäollessa; (2) 30 kaavan III mukaisen karboksyylihapon reaktiolla ensin N-hydroksisukkinimidin ja N-etyyli-N'-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-karbodi-imidinhydrokloridin kanssa DMAP:n läsnäollessa, jolloin muodostu vastaava N-hydroksisukkinimidiesteri, ja sitten vastaavan amiinin 35 HNR5R6 kanssa; (3) kaavan III karboksyylihapon reakti olla amiinin HNR5R6 kanssa, erityisesti aniliinin kanssa, 1-propaanifosfonihappoanhydridin läsnäollessa.
33
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa X on C2-C7-alkyleeni, valmistetaan esimerkiksi seuraavalla tavalla: käyttämällä kaavan IV mukaista yhdistettä lähtöaineena aminosuojaryhmä poistetaan esimerkiksi BOC:n 5 tapauksessa reaktiolla trifluorietikkahapon kanssa, aminoryhmä asyloidaan karboksyylihapon Ri-COOH tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa [analogisesti menetelmän (A) kanssa], kaksoissidos pelkistetään, esimerkiksi H2/palladiumilla hiilen päällä THF:ssä ja 1,2-10 diklooribentseenillä ja lopuksi alkyyliesteriryhmä hydrolysoidaan, esimerkiksi LiOH:lla metanolissa ja THF:llä.
Toinen menetelmä kaavan III mukaisen yhdisteen, jossa X on C2-C7-alkyleeni, valmistamiseksi 15 käsittää sen, että saatetaan kaavan Va mukainen alde- hydi reagoimaan 1,3-dioksan-2-yyli-alkyylitrifenyyli-fosfoniumhalogenidin kanssa, esimerkiksi 2 — (1,3 — dioksan-2-yyli)etyylitrifenyylifosfoniumbromidin kanssa Wittigin reaktiossa, hydrataan syntynyt kaksoissi-20 dos, esimerkiksi Raney-nikkelillä, hapetetaan termi naalinen 1,3-dioksan-2-yyliryhmä vastaavan karboksyylihapon 3-hydroksipropyyliesteriksi, esimerkiksi otsonin kanssa, poistetaan aminosuojaryhmä, asyloidaan aminoryhmä karboksyylihapon Ri-COOH tai sen reaktiivi-25 sen johdannaisen kanssa [analogisesti menetelmän (A) kanssa], ja lopuksi hydrolysoidaan 3-hydroksi-propyyliesteri, jolloin muodostuu karboksyylihappo.
Kaavan III mukaiset yhdisteet, jossa X on C2-C7-alkenyleeni, valmistetaan esimerkiksi analogisesti 30 niiden kanssa, joissa X on C2-C7-alkyleeni, toisin sanoen samoin kaavan IV mukaisista yhdisteistä, ainoan eron ollessa se, että kaksoissidosta ei pelkistetä.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa X on Ct-alkyleeni (= -CH2-) valmistetaan esimerkiksi seuraaval-35 la tavalla: käytetään lähtöaineena kaavan VI mukaista yhdistettä 34 n2 ί2
NN
\ ^CH— CH|™COO-Afk
r CH 3 I
^4 <Vt> jossa Alk on alempialkyyli, aminoryhmä asy-5 loidaan karboksyylihapon Ri-COOH tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa [analogisesti menetelmän (A) kanssa], ja esteriryhmä hydrolysoidaan, jolloin muodostuu karboksyylihappo III.
Kaavan VI mukainen yhdiste valmistetaan esi-10 merkiksi seuraavalla tavalla: karboksyylihappoa R3R4CH-COOH käytetään lähtöaineena ja se saatetaan reagoimaan malonihappojohdannaisen kanssa, esimerkiksi bis(malonihappomonoetyyliesteri)magnesiumsuolan kanssa [esimerkiksi kabonyylidi-imidatsolin läsnäollessa]. 15 Syntynyt kaavan R3R4CH-C (=0)-CH2-COO-Alk mukainen ke-toesteri muunnetaan esimerkiksi reaktiolla amiinin R2NH2: n kanssa ja sitten natriumsyanoboorihydridin kanssa halutuksi kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 20 on myös mahdollista esimerkiksi käyttää seuraavaa menettelyä: käyttämällä kaavan V mukaista yhdistettä lähtöaineena aminoryhmä suojataan aminosuojaryhmällä, esimerkiksi BOC:llä, karboksyylihappo esteröidään metyyliesteriksi, metyyliesteri pelkistetään hydroksi-25 metyyliksi, (esimerkiksi LiBH4:n kanssa), hydroksime- tyyliryhmä mesyloidaan ja reaktiolla tetraetyyliammo-niumsyanidin kanssa saadaan vastaava syanometyyliyh-diste. Jälkimmäinen voidaan hydrolysoida, jolloin muodostuu karboksyylihappo ja se muunnetaan este-30 röimällä kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan III mukainen yhdiste, jossa X on C3-alkyleeni [-(CH2)3-], valmistetaan esimerkiksi seuraa- 35 valla tavalla: käytetään lähtöaineena kaavan IVa mukaista yhdistettä
BOC— N* CH==CH
^CH—CHS COO-Aik FL—CH ^ ί R<? <iVa), 5 kaksoissidos pelkistetään, esimerkiksi H2/palladiumilla hiilen päällä, aminosuojaryhmä poistetaan, esimerkiksi BOC:n tapauksessa reaktiolla trif-luorietikkahapon kanssa, aminoryhmä asyloidaan karbok-10 syylihapon Ri-COOH tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa [analogisesti menetelmän (A) kanssa], ja lopuksi alkyyliesteriryhmä hydrolysoidaan, esimerkiksi KOH:n kanssa.
Kaavan IVa yhdiste vuorostaan valmistetaan 15 esimerkiksi lähtien kaavan VI mukaisesta yhdisteestä seuraavalla tavalla: alempialkyyliaminoryhmä suojataan liittämällä suojaryhmä, esimerkiksi reaktiolla kloro-formihappobentsyyliesterin kanssa, alempialkyyliesteri pelkistetään, esimerkiksi di-isobutyylialumiini- 20 hydridillä, aldehydiksi ja jälkimmäinen saatetaan sitten reagoimaan esimerkiksi fosfonoetikkahappot-rietyyliesterin kanssa Wittig-Horner-reaktiossa, jolloin muodostuu kaavan IVa mukainen yhdiste.
25 Menetelmä (C) : Mahdollinen lähtöaine Witig- (Horner)-reaktioon on esimerkiksi kaavan Va mukainen aldehydi, jonka aminosuojaryhmä poistetaan ja joka sitten N-asyloidaan karboksyylihapon Ri-COOH tai sen reaktiivisen johdannaisen kanssa [analogisesti mene-30 telmän (A) kanssa]. Sellainen aldehydi voidaan esimer kiksi saattaa reagoimaan kaavan (AlkO) 2P(=0)-alk'-CO-Am mukaisen fosfonoalkaanihappodiaikyyliesteriamidin 36 kanssa Wittig-Horner-reaktiossa, jolloin muodostuu kaavan I mukainen yhdiste.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla toisiksi kaavan I 5 mukaisiksi yhdisteiksi.
Esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on alempialkyyli tai aryyli-alempialkyyli, voidaan saada N-alkyloimalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, yhdisteen Y3-R2 kanssa, jossa Y3 on hydroksi 10 tai reaktiivinen esteröity hydroksi. Toinen mahdollinen menetelmä käsittää sen, että saatetaan reagoimaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, yhdisteen Y4-R2' kanssa, jossa Y4 on formyyli ja R2' on radikaali R2, josta on pois CH2-ryhmä [R2 = -CH2-R2'] pelkistävis-15 sä olosuhteissa (pelkistävä aminointi).
On myös mahdollista esimerkiksi muuttaa kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa X on C2-C7-alkenyleeni, hydraamalla (pelkistys) vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jossa kaavassa X on C2-C7-alkyleeni.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa R6 = H, voidaan muuntaa kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, jossa R6 on asyyli, esim. alempialkanoyyli, tavanomaisilla asylointimenetelmillä, edullisesti vahvan emäksen läsnäollessa, esim. natriumhydridi.
25 Jos jotkin välituotteet sisältävät häiritse viä reaktiivisia ryhmiä, esimerkiksi karboksi-, hydroksi-, merkapto- tai aminoryhmiä, ne ryhmät voidaan tilapäisesti suojata helposti poistettavilla suojaryh-millä. Sopivien suojaryhmien valinta ja tapa, jolla ne 30 liitetään ja poistetaan, ovat sinänsä tunnettuja ja kuvattu esimerkiksi teoksessa J.F.W., McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan 35 valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla. Esimerkiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden happoadditiosuolat saadaan käsittelemällä sopivalla hapolla tai sopivalla 37 ioninvaihtoreagenssilla, ja suolat emästen kanssa saadaan käsittelemällä sopivan emäksen kanssa tai sopivan ioninvaihtoreagenssin kanssa. Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan muuntaa vapaiksi yhdis-5 teiksi I tavanomaisella tavalla: esimerkiksi happoad-ditiosuolat käsittelemällä sopivan emäksisen aineella tai sopivalla ionivaihtoreagenssilla, ja esimerkiksi suolat emästen kanssa käsittelemällä sopivalla hapolla tai sopivalla ioninvaihtoreagenssilla.
10 Kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat voidaan muuntaa muiksi kaavan I mukaisten yhdisteiden suoloiksi sinänsä tunnetulla tavalla: esimerkiksi happoaddi-tiosuolat voidaan muuntaa muiksi happoadditiosuoloiksi esimerkiksi käsittelemällä suolaa epäorgaanisella 15 hapolla kuten vetykloridilla, sopivan hapon metalli-suolan kanssa kuten natrium-, barium-, tai hopeasuola, esimerkiksi hopea-asetaatilla, sopivassa liuottimessa, johon muodostuva epäorgaaninen suola, esimerkiksi hopeakloridi, on liukenematon ja siten saostuu pois 20 reaktioseoksesta.
Riippuen menettelystä ja reaktio-olosuhteista kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on suolanmuodos-tuskyky, voidaan saada vapaassa muodossa tai suolojen muodossa.
25 Tuloksena läheisestä suhteesta kaavan I yh disteiden vapaan muodon ja niiden suolojen välillä, edellä ja jäljempänä mikä tahansa viittaus vapaaseen kaavan I mukaiseen yhdisteeseen tai sen suolaan on ymmärrettävä sisältävän myös vastaavat suolat tai 30 vapaan yhdisteen I, vastaavasti, kuten on sopivaa ja tarkoituksenmukaista.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, mukaan lukien suoloja muodostavien yhdisteiden suolat, voidaan myös saada niiden hydraattien muodossa ja/tai ne voivat 35 sisältää muita liuottimia, esimerkiksi liuottimia, joita on voitu käyttää yhdisteiden kiteyttämisessä kiinteään muotoon.
38
Riippuen muuttujien luonteesta ja vastaavista asymmetriakeskusten lukumäärästä ja myös lähtöaineista ja valituista menetelmistä kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voidaan saada stereoisomeerien seos-5 ten muodossa, esimerkiksi diastereoisomeerien seoksina tai enantiomeerien seoksina kuten rasemaatteina tai mahdollisesti myös puhtaiden stereoisomeerien muodossa. Diastereoisomeerien seokset, jotka ovat saatavissa menetelmän mukaisesti tai jollakin muulla menetelmälle) lä, voidaan erottaa tavanomaisella tavalla enantiomee rien seokseksi, esimerkiksi rasemaateiksi, tai yksittäisiksi diastereomeereiksi, esimerkiksi perustuen fysikaaliskemiallisiin eroihin aineosien välillä, tunnetulla tavalla fraktiokiteyttämällä, tislaamalla 15 ja/tai kromatografiällä. Edullisesti aktiivisempi isomeeri eristetään.
Enantiomeerien seokset, erityisesti rasemaa-tit, jotka ovat saatavissa menetelmän mukaisesti tai jollakin muulla menetelmällä, voidaan erottaa yksit-20 täisiksi enantiomeereiksi sinänsä tunnetuilla menetel millä, esimerkiksi uudelleen kiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta, mikro-organismien avulla, kromatografisesti ja/tai reaktiolla optisesti aktiivisen apuyhdisteen kanssa, esimerkiksi emäs, happo tai 25 alkoholi, jolloin muodostuu diastereoisomeeristen suolojen seos tai niiden funktionaalisten johdannaisten seos, kuten esterit, eristetään ne ja vapautetaan haluttu enantiomeeri. Edullisesti aktiivisempi enan-tiomeeri eristetään.
30 Keksintö koskee myös niitä menetelmän muoto ja, joiden mukaisesti yhdistettä, joka on saatavissa välituotteina missä tahansa menetelmän vaiheessa, käytetään lähtöaineena ja jäljelle jääneet vaiheet suoritetaan tai lähtöainetta käytetään johdannaisen 35 tai suolan muodossa, tai erityisesti muodostetaan reaktio-olosuhteissa.
Esillä olevan keksinnön mukaisessa menetel- 39 mässä on edullista käyttää niitä lähtöaineita ja välituotteita, kussakin tapauksessa vapaassa muodossa tai suolamuodossa, joka antaa tuloksena yhdisteet I, tai niiden suolat, joiden on kuvattu alussa olevan 5 erityisen arvokkaita. Keksintö koskee myös uusia lähtöaineita ja välituotteita, kussakin tapauksessa vapaassa muodossa tai suolan muodossa, kaavan I mukaisten yhdisteiden tai niiden sulojen valmistamiseksi, niiden käyttöä menetelmissä niiden valmistamisek-10 si, muuttujan R ollessa määritelty kuten yhdisteelle I.
Keksintö koskee myös kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen käyttöä allergisten tilojen ja sairauksien 15 hoidossa, edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttävien koostumusten muodossa, erityisesti menetelmässä ihmisen tai eläimen kehon terapeuttiseksi käsittelemiseksi ja sellaiseen hoitomenetelmään.
Keksintö koskee myös farmaseuttisia koostu-20 muksia, jotka käsittävät kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa aktiivi-aineena, ja menetelmiä niiden valmistamiseksi. Sellaiset farmaseuttiset koostumukset ovat koostumuksia enteraaliseen, kuten oraaliseen ja myös rektaaliseen 25 annostelemiseen, parenteraaliseen annosteluun, paikal liseen annosteluun ja erityisesti annosteluun inhalaa-tiona lämminverisiin eläimiin, erityisesti ihmiselle, koostumusten käsittäessä farmaseuttisesti aktiivisen aineosan yksinään tai yhdessä tavanomaisten farmaseut-30 tisten apuaineiden kanssa. Farmaseuttiset koostumukset käsittävät (%:na painosta) esimerkiksi noin 0,001 % -100 %, edullisesti noin 0,1 %:sta noin 50 %:iin aktii-viainetta.
Farmaseuttiset koostumukset enteraalista ja 35 parenteraalista annostelua varten ovat esimerkiksi sellaisia, jotka ovat yksikköannosmuodoissa, kuten lääkerakeet, tabletit, kapselit ja peräpuikot, ja myös 40 ampullit. Ne valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla esimerkiksi tavanomaisilla sekoitus-, rakeistus-, sokeroidun preparaatin valmistus-, liuotus- ja lyofi-lisointimenetelmien avulla. Esimerkiksi farmaseuttiset 5 koostumukset oraalista annostelua varten voidaan saada yhdistämällä aktiiviaine kiinteisiin kantajiin, edullisesti rakeistamalla syntynyt seos ja prosessoimalla seokseksi tai rakeiksi, haluttaessa ja tarvittaessa sopivien apuaineiden lisäämisen jälkeen, jolloin 10 muodostuu tabletti- tai lääkeraeytimiä.
Sopivia kantajia ovat erityisesti täyteaineet kuten sokerit, esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi, mannitoli tai sorbitoli, selluloosavalmisteet ja/tai kalsiumfosfaatit, esimerkiksi trikalsiumfosfaatti tai 15 kalsiumvetyfosfaatti, ja myös sideaineet kuten tärkke- lyspastat, joissa käytetään esimerkiksi maissi-, vehnä-, riisi- tai perunatärkkelystä, gelatiinia, traganttia, metyyliselluloosaa ja/tai polyvinyylipyr-rolidonia ja haluttaessa hajotusaineita kuten edellä 20 mainitut tärkkelykset ja myös karboksimetyylitärkke- lys, silloitetut polyvinyylipyrrolidoni, agar tai algiinihappo tai sen suola kuten natriumalginaatti. Apuaineet ovat erityisesti virtauskonditionaattoreita ja liukasteaineita esimerkiksi piihappo, talkki, 25 steariinihappo ja sen suolat kuten magnesium- tai kalsiumstearaatti, ja/tai polyetyleeniglykoli. Lääke-raeytimille annetaan sopivat, mahdollisesti enteeriset päällysteet, joina käytetään muun muassa konsentroituja sokeriliuoksia, jotka voivat sisältää arabikumia, 30 talkkia, polyvinyylipyrrolidonia, polyetyleeniglykolia ja/tai titaanidioksidia, tai päällysteliuoksia sopivissa orgaanisissa liuottimissa tai liuotinseoksissa tai enteeristen päällysteiden valmistamiseksi sopivien selluloosavalmisteiden liuoksia kuten asetyyliselly-35 loosaftalaatti tai hydroksipropyylimetyyliselluloosa- ftalaatti. Väriaineita tai pigmenttejä voidaan lisätä tabletti- tai lääkeraepäällysteisiin, esimerkiksi 41 tunnistustarkoituksiin tai osoittamaan aktiiviaineen erilaisia annoksia.
Muita oraalisesti annosteltavia farmaseuttisia koostumukset ovat kovagelatiinikapselit ja myös 5 pehmeät, suljetut kapselit, jotka koostuvat gela tiinista ja pehmiteaineesta kuten glyseroli tai sorbitoli. Kovagelatiinikapselit voivat käsittää aktii-viainetta rakeiden muodossa, esimerkiksi yhteisseokse-na täyteaineiden kanssa, kuten laktoosi, sideaineiden, 10 kuten tärkkelys ja/tai liukasteet kuten talkki tai magnesiumstearaatti, ja haluttaessa stabilisaattorei-ta. Pehmeissä kapseleissa aktiiviaine on edullisesti liuotettu tai suspendoitu sopiviin nesteisiin kuten rasvaöljyt, parafiiniöljy tai nestemäiset polyety-15 leeniglykolit, on myös samoin mahdollista lisätä stabilisaattoreita.
Sopivia rektaalisesti annosteltavia farmaseuttisia koostumuksia ovat esimerkiksi peräpuikot, jotka sisältävät yhdistelmän aktiiviainetta peräpuik-20 kopohja-aineen kanssa Sopivia peräpuikkopohja-aineita ovat esimerkiksi luonnolliset tai synteettiset trig-lyseridit, parafiinihiilivedyt, polyetyleeniglykolit tai korkeammat alkanolit. On myös mahdollista käyttää gelatiinirektaalikapseleita, jotka käsittävät aktiivi-25 aineen yhdistelmän pohja-aineen kanssa. Sopivia pohja- aineita ovat esimerkiksi nestemäiset triglyseridit, polyetyleeniglykolit tai parafiinihiilivedyt.
Parenteraaliseen annosteluun on sopivia erityisesti aktiiviaineen vesiliuokset vesiliukoisessa 30 muodossa, esimerkiksi vesiliukoisen suolan muodossa, ja myös aktiiviaineen suspensioita, kuten vastaavat öljyiset injektiosuspensiot, joissa käytetään sopivia lipofiilisiä liuottimia tai vehikkeleitä kuten rasva-öljyjä, esimerkiksi seesamöljy, tai synteettisiä 35 rasvahappoestereitä, esimerkiksi etyylioleaatti tai triglyseridit, tai vesipitoiset injektiosuspensiot, jotka käsittävät viskositeettia suurentavia aineita, 42 esimerkiksi karboksimetyyliselluloosaa, sorbitolia ja/tai dekstraania, ja mahdollisesti myös stabilisaat-toreita.
Farmaseuttiset koostumukset paikallista an-5 nostelua varten ovat esimerkiksi ihon pintahoidot: liuokset, rasvat ja voiteet, toisin sanoen nestemäiset tai puolijähmeät öljy-vedessä tai vesi-öljyssä emulsiot; rasvavoiteet ovat vedettömiä; pastat, toisin sanoen rasvat ja voiteet, joissa on erittymistä absor-10 hoivia jauhemaisia aineosia; geelit, jotka ovat vesi pitoisia, joilla on alhainen vesipitoisuus tai eivät sisällä vettä ja koostuvat turpoavista, geeliä muodostavista aineista; vaahdot, toisin sanoen nestemäiset öljy-vedessä emulsiot aerosolimuodossa, jotka annos-15 teilaan paineistetuista säiliöistä; ja tinktuurat, joilla on vesi-etanolipohja; joista koostumuksista kukin voi käsittää lisää tavanomaisia farmaseuttisia apuaineita kuten säilöntäaineita. Farmaseuttiset koostumukset paikallista annostelua varten valmiste-20 taan sinänsä tunnetulla tavalla sekoittamalla aktiivi- aine farmaseuttisten apuaineiden kanssa esimerkiksi liuottamalla tai suspendoimalla aktiiviaine pohja-aineeseen tai tarvittaessa osaan siitä. Emulsioiden, joiden aktiiviaine on liuennut toiseen nestefaaseista, 25 valmistamiseksi aktiiviaine liuotetaan tavallisesti siihen faasiin ennen emulgoimista; suspensioiden, joissa aktiiviaine on suspendoitu emulsioon, valmistamiseksi aktiiviaine sekoitetaan osaan pohja-ainetta emulgoinnin jälkeen ja sitten lisätään formulaation 30 loppuosaan.
Aktiiviaineen annos voi riippuu erilaisista tekijöistä kuten aktiiviaineen aktiivisuudesta ja toiminnan kestosta, hoidettavien sairauksien vakavuudesta ja sen oireista, annostelun muodosta, lämminve-35 risen eläimen lajista, sukupuolesta, iästä ja painosta ja/tai sen yksittäisestä tilasta. Tavallisissa tapauksessa päivittäisannoksen annosteluun, esimerkiksi 43 oraaliseen annosteluun, lämminveriseen eläimeen, joka painaa noin 75 kg, on arvioitu olevan noin 1 mg:sta noin 1000 mg:aan, erityisesti noin 5 mg:sta noin 200 mg:aan. Sellainen annos voidaan annostella yksit-5 täisannoksena tai useina 10-100 mg:n osittaisannoksi- na.
Seuraavat esimerkit valaisevat edellä kuvattua keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina; pikolyyli = pyridyylimetyyli; karbamoyyli = -CONH2; 10 heksaani viittaa erilaisten heksaanien isomeeriseen seokseen (esimerkiksi Flukan toimittama); TLC = ohut-levykromatografia; RT = huoneenlämpötila.
Seuraavassa olevaan esimerkkiosassa käytetyn yhdisteiden nimeämisen suhteen: paremman selvyyden 15 vuoksi lopputuotteisiin viitataan kaikissa tapauksissa "karboksyylihapon amideina" vaikka kun amidityppi on sitoutunut renkaaseen (esimerkiksi alifaattisesti tai aromaattisesti). Jos amidityppi on mono- tai di-substituoitu (mutta ei sitoutunut renkaaseen), tämä on 20 ilmaistu kussakin tapauksessa merkinnällä "N-...N-...", esimerkiksi "...-pentaanihapon N-(l-metyyliindol-5-yyli)amidi" tai "...-pentaanihapon N-bentsyyli-N-metyyliamidi". Jos kuitenkin amidityppi on osa rengasta "N-...N-..." ja "-yyli" on jätetty pois 25 substituenteista ja renkaan nimi on laitettu sulkeisiin yhdessä "amidin" kanssa, esimerkiksi "...-pentaanihapon (3-asetyyli-indoli-l-amidi)" tai "...-pentaanihapon (4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperi-diiniamidi)".
30
Esimerkki 1: 4- [N ' -metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)amino)-5-(4-kloorifenvv- li) pent-2-eenihapon_N- (2-metoksibentsyyli) amidi :
Liuos, jossa on 1,25 g 4-(N'-metyyli)amino-5-(4-35 kloorifenyyli)pent-2-eenihapon N-(2-metoksibentsyy li) amidia, 1,06 g 3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli-kloridia, 1,41 g trietyyliamiini ja 50 mg 4-N,N- 44 dimetyyliaminopyridiiniä 80 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan argon-ilmakehässä 0 “®C:ssa 18 tuntia. Sitten reaktioseos laimennetaan 300 ml :11a etyyliasetaattia. Seos pestään erotussuppilossa 0,1 N natrium-5 hydroksidiliuoksella, vedellä, 0,1 N suolahapolla ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännöksen uudelleen kiteyttäminen n-pentaani/etyyliasetaatista antaa otsikon yhdisteen valkoisten kiteiden muodossa, 10 joiden sulamispisten on 163-168 ^-NMR, 400 MHz, DMSO, 12 0“®, delta (ppm) : 8,02 (s, 1H) , 7,87 (s, 1H) , 7,56 (s, 2H) , 7,3-7,18 (m, 6H) , 6,98 (d, 1H) , 6,90 (t, 1H) , 6,70 (dd, 1H) , 6,21 (dd, 1H) , 4,9 (leveä s, 1H) , 4,37 (d, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,06 (m, 2H) , 2,82 (s, 15 3H).
Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavalla tavalla : a) 4-(Ν'-metyyli)amino-5-(4-kloorifenvv- 20 li) pent-2-eenihapon_N- (2-metoksibentsvvli) amidi :
Liuosta, jossa on 1,8 g 4-(N'-metyyli-N'-tert-butyylioksikarbonyyli)amino-5-(4-kloorifenyyli)pent-2-eenihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidia ja 10 ml trif-luorietikkahappoa 30 ml:ssa metyleenikloridia, sekoi-25 tetaan argon-ilmakehässä huoneenlämpötilassa 5 tuntia. Sitten reaktioseos konsentroidaan haihduttamalla ja liuotetaan 200 ml:aan etyyliasetaattia. Etyyliasetaat-tiliuos pestään 0,05 N natriumhydroksidiliuoksella ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (natriumsul-30 faatti), konsentroidaan haihduttamalla, jolloin saadaan vaalean keltaista öljyä, joka saatetaan välittömästi reagoimaan edelleen.
b) 4-(N 1-metyyli-N 1-tert-butyylioksikarbo-35 nvvli)amino-5-(4-kloorifenvvli)pent-2-eenihapon N- (2- metoksibentsvvliamidi: Seosta, jossa on 2,1 g 4-(N'- metyyli-N'-tert-butyylioksikarbonyyli)amino-5-(4-kloo- 45 rifenyyli)pent-2-eenihappoa, 0,85 g 2-metoksibentsyy-liamiinia, 1,31 g N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyy-li)karbodi-imidihydrokloridia, 0,83 g 4-dimetyyli-aminopyridiiniä ja 80 ml metyleenikloridia, sekoite-5 taan argon-ilmakehässä huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromatografoidaan (silikageeli, heksaani/etyyli- asetaatti 1:1). tällä tavalla saadaan otsikon yhdiste värittömän amorfisen kiinteän aineen muodossa. ^-NMR, 10 200 MHz, CDC13, delta (ppm) : 7,3-7,0 (m, 4H) , 6,95-6,7 (m, 5H) , 6,0 (s, 1H) , 5,77 (d, 1H) , 5,0 (b, 1H) , 4,5 (d, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,9-2,6 (m, 5H) , 1,3 (leveä s, 9H) .
15 c) 4-(N'-metvvli-N'-tert-butyylioksikarbonyy- li)amino-5-(4-kloorifenvvli)pent-2-eenihappo: Liuosta, jossa on 4,0 g 4-(N'-metyyli-N'-tert-butyylioksikarbo-nyyli)amino-5-(4-kloorifenyyli)pente-2-eenihapon etyy-liesteriä ja 2,3 g litiumhydroksidia tetrahydrofuraa-20 ni/metanoli/vedessä = 2/2/1, sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 18 tuntia ja sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan 50 ml:aan vettä, tehdään happamaksi pH = 2:een 0,1 N suolhapolla ja uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset 25 faasit pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla, jolloin saadaan vaalean keltaista öljyä. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120^, delta (ppm) : 7,30 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 6,80 (dd, 1H) , 5,81 (d, 1H) , 30 4,85 (m, 1H) , 2,75 (d, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 1,35 (s, 9H) .
d) 4-(N'-metvvli-N'-tert-butyylioksikarbonvv-li) amino-5-(4-kloorifenvvli)pent-2-eenihapon etyylies-35 teri: 1,44 g natriumhydridiä (noin 55 % öljyssä) lisätään annoksittain 0 “®C:ssa liuokseen, jossa on 6,72 g fosfonoetikkahapon trietyyliesteriä 120 ml:ssa 46 absoluuttista tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten lisätään tipoittain liuos, jossa on 5,0 g N'-metyyli-N'-tert-butyylioksikarbonyyli-(4-kloorifenyyli)alaninaalia (20 5 ml THF:ssä). Kun tipoittainen liuos on täydellinen seosta sekoitetaan lisää 1 tunti 0 “®C:ssa. Sitten reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan kaksi kertaa käyttämällä 150 ml etyyliasetaattia kullakin kerralla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kolme kertaa 10 vedellä ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella, kuiva taan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti (silika-geeli, heksaani/etyyliasetaatti 3:1). Tällä tavalla saadaan otsikon yhdiste värittömän öljyn muodossa. ΧΗ-15 NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm) : 7,35-7,05 (m, 4H) , 6,90 (dd, 1H) , 5,85 (d, 1H) , 5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H) , 4,17 (q, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 2,68 (s, 3H) , 1,30 (m, 2H).
20 e) N'-metvvli-N'-tert-butvvlioksikarbonvvli- (4-kloorifenvvli)alaninaali: Liuosta, jossa on 10 g N'-metyyli-N'-tert-butyylioksikarbonyyli-(4-kloori-fenyyli)alaniinimetyyliesteriä 25 ml:ssa tolueenia, jäähdytetään -78 ^Cieen argon-ilmakehässä. Siinä 25 lämpötilassa 7 ml 1 M di-isobutyylialumiinihydridi- liuosta (tolueenissa) lisätään hitaasti tipoittain. Kun tipoittainen lisäys on täydellinen, seosta sekoitetaan siinä lämpötilassa 2 tuntia. 1 ml metanolia ja 22 ml (6 g) natriumkaliumtartraattiliuosta lisätään 30 sitten reaktioseokseen. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 0 “®C:ssa 2 tuntia. Sitten faasit erotetaan ja vesifaasi utetaan vielä kerran dietyylieetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (natriumsulfaatti) 35 ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös saatetaan ragoimaan edelleen ilman puhdistusta. 1H-NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm) : 7,30-7,05 (m, 4H) , 4,16 (m, 0,5H), 47 3,93 (m, Ο,δΗ), 3,25 (dd, 2H) , 2,90 (m, 1H) , 2,70 ja 2,62 (2s, 3H), 1,40 (2s, 9H).
f) N1-metvvli-N1-tert-butvvlioksikarbonvvli-5 (4-kloorifenyyli)alaniinin metvvliesteri: 80 g ho pea ( I ) oksidia lisätään sekoittaen liuokseen, jossa on 20 g tert-butyylioksikarbonyyli-(4-kloorifenyyli)ala-niinia 300 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. 10,2 ml metyylijodidia lisätään sitten tipoittain. Reak-10 tioseosta sekoitetaan 45 “®C:ssa 2 tuntia ja huoneenlämpötilassa 3 päivää, sitten laimennetaan 60 ml:ssa etyyliasetaattia, suodatettiin ja konsentroitiin haihduttamalla. Jäännös puhdistettiin kromatografises-ti (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 5:1). Tällä 15 tavalla otsikon yhdiste saatiin värittömän öljyn muodossa. ^-NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm) : 7,25 (d, 2H) , 7,11 (d, 2H) , 4,90 (leveä s, 0,5H), 4,47 (leveä s, 0,5H) , 3,72 (s, 3H) , 3,25 (m, 1H) , 3,00 (dd, 1H) , 2,70 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
20 Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1 a)-f), käyttämällä sopivia amiineja vaiheessa Ib), on mahdollista valmistaa myös seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 1/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 25 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli) pent-2-eenihapon N,N-dimetyyliamidi: valkoisia kiteitä, joiden sulamispiste on 152-153 °®C.
Esimerkki 1/2: 4-ΓΝ1-metvvli-N1 -(3,5-bistri- 30 fluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(4-kloorifenvv- li) pent-2-eenihapon_N- Γ2 - (2-pyridvvli) etyyli 1 amidi :
Liuosta, jossa on 1,20 g 4-(N'-metyyli)amino-4-(5-kloorifenyyli)pent-2-eenihapon N-[2-(2-pyridyy- li)etyyli]amidia, 1,06 g 3,5-bistrifluorimetyyli-35 bentsoyylikloridia, 1,41 g trietyleeniamiinia ja 50 mg 4-N,N-dimetyyliaminpoyridiiniä 80 ml:ssa metyleeniklo-ridia, sekoitetaan argon-ilmakehässä 0 ‘«’Cbssa 18 48 tuntia. Reaktioseos laimennetaan sitten 300 ml :11a etyyliasetaattia. Seos pestään eritussuppilossa 0,1 N natriumhydroksidiliuoksella, vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfatti) ja 5 konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromatografoi- daan (silikageeli, metanoli/etyyliasetaatti 1:10). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan valkoisen amorfisen kiinteän aineen muodossa. Rf-arvo = 0,17 (etyyliasetaatti) . ^-NMR, 400 MHz, DMSO, 120“®, delta (ppm) : 10 8,47 (d, 1H) , 8,02 (s, 1H9, 7,68 (leveä s, 1H) , 7,62 (t, 1H) , 7,47 (s, 2H) , 7,3-7,17 (m, 6H) , 6,67 (dd, 1H) , 6,11 (d, 1H) , 4,9 (b, 1H) , 3,56 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 2,92 (t, 2H) , 2,81 (s, 3H) .
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavalla ta- 15 valla: a) 4-(N1-metyyli)amino-4-(5-kloorifenvv- li) pent-2-eenihapon_N- Γ2- (2-pyridvvli) etvvlil amidi :
Liuosta, jossa on 4-(N'-metyyli-N'-tert- 20 butyylioksikarbonyyli)amino-4-(5-kloorifenyyli)pent-2- eenihapon N-[2-(2-pyridyyli)etyyli]amidia ja 10 ml trifluorietikkahappoa 30 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa argon-ilmakehässä 5 tuntia. Sitten reaktioseos konsentroidaan haihdutta-25 maila ja liuotetaan 200 ml:aan etyyliasetaattia.
Etyyliasetaattiliuos pestään 0,05 N natriumhydroksidiliuoksella ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (natriumsulfaatti) , konsentroidaan haihduttamalla, jolloin saadaan vaalean keltaista öljyä ja joka saate-30 taan reagoimaan edelleen välittömästi.
b) 4-(N'-metvvli-N'-tert-butvvlioksikarbo- nvvli)amino-4-(5-kloorifenvvli)pent-2-eenihapon N- Γ2-(2-pyridvvli)etvvlilamidi: Seosta, jossa on 2,1 g 4- 35 (Ν'-metyyli-N'-tert-butyylioksikarbonyyli)amino-4-(5- kloorifenyyli)pent-2-eenihappoa (katso esimerkki le), 0,85 g 2-(2-pyridyyli)etyyliamiinia, 1,31 g N-etyyli- 49 N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydroklori-dia, 0,83 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 80 ml mety-leenikloridia, kuumennetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jään-5 nös kromatografoidaan (silikageeli, etyyliasetaatti). Tällä tavalla saadaan otsikon yhdiste värittömän öljyn muodossa; Rf-arvo =0,2 (etyyliasetaatti).
Esimerkki 1/3: 4-(N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 10 fluorimetyylibentsoyyli)amino-5-(4-kloorifenyyli)pent- 2-eenihapon N-(l-metyyli-3-trilfuoriasetyyli-indol-5-yyli)amidi: Valkosia kiteitä, joiden sulamispiste on 138-140 ^C.
15 Esimerkki 2: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)amino)-5-(4-kloorifenvv-li)pent-2-eenihapon N-(2-metoksibentsvvli)amidi: Tämä on esimerkin 1 yhdiste. Se voidaan valmistaa myös seuraavalla synteesimenetelmällä: seosta, jossa on 20 0,493 g 4-[N'-metyyli-N(3,5-bistrifluorimetyyli bentsoyyli) amino]-5-(4-kloorifenyyli)pent-2-eenihap-poa, 0,137 g 2-metoksibetnsyyliamiini, 0,21 g N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi-hydrokloridia, 0,134 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 25 10 mg metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämpöti lassa argon-ilmakehässä 16 tuntia ja sitten konsentroitiin haihduttamalla. Jäännös kromatografoitiin (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 1:1). Tällä tavalla saatiin otsikon yhdiste värittömän amorfisen 30 kiinteän aineen muodossa. ^-NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm) : 7,3-7,0 (m, 4H) , 6,95-6,7 (m, 5H) , 6,0 (s, 1H) , 5,0 (b, 1H), 4,5 (d, 2H) , 3,85 (s, 3H) , 2,9-2,6 (m, 5H), 1,3 (leveä s, 9H).
Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: a) 4-[Ν'-metyyli-N'-(3.5-bistrifluorimetvy-libentsovvli)amino]-5-(4-kloorifenvvli)pent-2-eeni- 35 50 happo: Liuosta, jossa on 20 g 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pent-2-eenihapon etyyliesteriä ja 15 g litiumhydroksidimonohydraattia 100 ml:ssa 5 THF/metanoli/vettä 3:3:1, sekoitetaan huoneenlämpöti lassa 4 tuntia ja sitten 200 ml vettä ja 1 N suolahappoa lisätään (pH-arvo noin 2) . Seos uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuiva-10 taan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihdutta malla. Otsikon yhdiste saadaan värittömän öljyn muodossa, joka voidaan käyttää edelleen ilman lisäpuhdis-tuksia.
15 b) 4- [N 1-metyyli-N1 -(3,5-bistrifluorimetvvli- bentsovvli)amino]-5-(4-kloorifenvvli)pent-2-eenihapon etvvliesteri: 22 g 3,5-bistrifluorimetyylibentso- yylikloridia, 16 g trietyyliamiinia ja 1 g 4-dimetyyliaminpyridiiniä lisätään 0 °C:ssa argon-20 ilmakehässä liuolkseen, jossa on 30 g 4-(N'- metyyli)amino-5-(4-kloorifenyyli)pent-2-eenihapon etyyliesteritrifluoriasetaattia 250 ml:ssa metyleeni-kloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 18 tuntia ja sitten kaadetaan veteen. Orgaaninen faasi erotetaan 25 ja vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa metyleeniklo-ridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasi pestään 0,01 N suolahapolla, vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromatografoidaan (silika-30 geeli, heksaani/etyyliasetaatti 1:1). Tällä tavalla saadaan otsikon yhdiste värittömän öljyn muodossa. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm) : 8,01 (s, 1H) , 7,59 (s, 2H) , 7,30 (td, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 6,96 m(dd, 1H) , 6,05 (d, 1H) , 5,0 (b, 1H) , 3,1 (m, 2H) , 2,81 (s, 35 3H), 2,35 (m, 2H), 1,25 (t, 3H).
c) 4-(N 1-metyyli)amino-5-(4-kloorifenvv- 51 li)pent-2-eenihapon etvvliesteritrifluoriasetaatti: 60 ml trifluorietikkahappoa lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 50 g 4-(N'-metyyli-N'-tert-butyylioksikarbonyyli)amino-5-(4-kloorifenyyli)pent-2-5 eenihapon etyyliesteriä 200 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 4 tuntia ja sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan tolueenia ja taas konsentroidaan haihduttamalla. Tämä vaihe toistetaan lisää kaksi 10 kertaa. Siten saatua raakatuotetta voidaan käsitellä edelleen ilman lisäpuhdistuksia.
Analogisesti esimerkin 2 kanssa käyttämällä sopivia amiineja (2-metoksibentsyyliamiinin tilalla) on mahdollista saada seuraavat yhdisteet: 15
Esimerkki 2/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli) pent-2-eenihapon N-(l-metyyli-indol-5-yyli)amidi: valkoisia kiteitä, joiden sulamispiste on 232-234 °C.
20
Esimerkki 2/2: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli) pent-2-eenihapon N-(2-pyridyylimetyyli)amidi: amor finen valkea kiinteä aine. ^-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, 25 delta (ppm) : 8,50 (d, 1H) , 8,12 (leveä s, 1H) , 8,02 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,3-7,21 (m, 6H), 6,76 (dd, 1H) , 6,23 (dd, 1H) , 4,9 (leveä s, 1H) , 4,49 (d, 2H) , 3,08 (m, 2H) , 2,85 (s, 3H) .
30 Esimerkki 2/3: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli) pent-2-eenihapon N-[2-etoksikarbonyyli-2-etyyli-butyyli]amidi: amorfinen valkoinen kiinteä aine.
35 Esimerkki_2/4 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyy-li)pent-2-eenihapon N-(3-metoksibentsyyli)amidi: amor- 52 finen kiinteä aine. Rf-arvo = 0,25 (heksaa- ni/etyyliasetaatti 1:1).
Esimerkki 3: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 5 fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv- li)pentaanihapon N-(2-metoksibentsvvli)amidi: Otsikon yhdiste saadaan käyttämällä esimerkissä 1 kuvattua menettelyä lähtien 4-(Ν'-metyyli)amino-5-(4-kloori-fenyyli)pentaanihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidia. Se 10 saadaan värittömän amorfisen kiinteän aineen muodossa. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150“®, delta (ppm) : 7,95 (s, 1H) , 7,50 (s, 2H) , 7,43 (s, 1H) , 7,3-7,1 (m, 6H) , 6,95 (d, 1H) , 4,23 (d, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,9-2,7 (m, 5H) , 2,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
15 Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: a) 4-N'-metyyli)amino-5-(4-kloorifenvvli)pentaanihapon N- (-metoksibentsvvli)amidi: Otsikon yhdiste 20 valmistetaan analogisella tavalla kuin on kuvattu esimerkissäla) 4- (N ' -metyyli-N'-tert-butyylioksi- karbonyyli)amino-5-(4-kloorifenyyli)pentaanihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidista.
2 5 b) 4-(N'-metyyli-N 1 -tert-butvvloksikarbonvv li) amino-5-(4-kloorifenvvli)pentaanihapon N-(2-metok-sibentsvvli)amidi: Otsikon yhdiste valmistetaan analogisessa tavalla kuin on kuvattu esimerkissä Ib) 4-(N'-metyyli-N'-tert-butyylioksikarbonyyli)amino-5-(4-30 kloorifenyyli)pentaanihaposta. XH-NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm): 7,25 (m, 4H) , 7,05 (m, 2H) , 6,87 (m, 2H) , 4,40 (m, 2H) , 3,82 (s, 3H) , 2,68 ja 2,55 (2s, 3H) , 2,65 (m, 2H) , 2,2-1,7 (m, 4H) , 1,35 ja 1,22 (2s, 9H) .
35 c) 4-(N'-metvvli-N'-tert-butvvlioksikarbonvv- li)amino-5-(4-kloorifenvvli)pentaanihappo: Otsikon yhdiste valmistetaan analogisella tavalla kuin on 53 kuvattu esimerkissä le) 4-N'-metyyli-N'-tert-butyy- lioksikarbonyyli)amino-5-(4-kloorifenyyli)pentaani-hapon etyyliesteristä.
5 d) 4-(N 1-metyyli-N 1-butvvlioksikarbonvv- li)amino)-5-(4-kloorifenvvli)pentaanihapon etvvlieste-ri: Liuosta, jossa on 1,0 g 4-(N'-metyyli-N'-tert- butyylioksikarbonyyli)amino-5-(4-kloorifenyyli)pent-2-eenihapon etyyliesteriä (katso esimerki Id) 30 ml:ssa 10 tetrahydrofuraania, hydrataan 0,5 tuntia 0,1 g:n palladium/aktivoitua hiiltä ja 0,2 g 1,2- diklooribentseenin läsnäollessa. Reaktioseos suodatettiin sitten ja konsentroitiin haihduttamalla. Tällä tavalla otsikon yhdiste saatiin puhtaassa muodossa. ΧΗ-15 NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm) : 7,25 (d, 2H) , 7,12 (d, 2H) , 4,12 (q, 2H) , 2,72 (m, 2H) , 2,68 ja 2,60 (2s, 3H) , 2,26 (d, 2H) , 1,82 (m, 2H) , 1,35 (m, 2H) .
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 3 20 käyttämällä sopivia amiineja vaiheessa 3b) on mahdollista valmistaa seuraavat yhdisteet [esimerkin 3/3 valmistuksessa 2-metyylibentseenisulfonamidia käytetään amiinin tilalla vaiheessa 3/3b)]: 25 Esimerkki 3/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pentaanihapon (4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidiini- amidi) : ^-NMR, 400 MHz, DMSO, 150“®, delta (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,50 (s, 2H) , 7,41 (s, 1H) , 7,38 (2s, 2H) , 30 7,25 (m, 4H), 7,12 (m, 3H), 4,2 (b, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,9 (m, 2H) , 2,80 (s, 3H) , 2,4 (m, 4H) , 2,05 (m, 2H) , 1,89 (s, 3H) , 1,8 (m, 2H) .
Esimerkki 3/2: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 35 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pentaanihapon N-bentsyyli-N-metyyliamidi: 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,98 (s, 1H) , 7,45 (s, 2H) , 54 7,25-7,05 (m, 9H) , 4,50 (s, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 2,75 (s, 3H) , 2,41 m, 2H) , 2,02 ja 1,91 (2m, 2H) .
Esimerkki 3/3: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 5 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen- taanihapon N(2-metyylifenyylisulfon)amidi: 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm) : 7,99 (s, 1H) , 7,45 (s, 2H) , 7,25-7,08 (m, 9H) , 4,46 (s, 2H) , 2,9 (m, 2H) , 2,50 (s, 3H) , 2,3 (m, 2H) , 1,9 ja 1,78 (2m, 2H) .
10
Esimerkki 3/4: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N-(4-kinolinyyli)amidi: 1H-NMR, DMSO, 150°, delta (ppm): 8,74 (d, 1H) , 8,24 (d, 1H) , 7,99 (2d, 15 2H) , 7,98 (s, 1H) , 7,71 (t, 1H) , 7,53 (t, 2H) , 7,54 (s, 2H) , 7,30 ja 7,20 (2d, 4H) , 4,5 (b, 1H) , 2,9 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,10 (m, 2H).
Esimerkki 3/5: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 20 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen- taanihapon N-(4-etoksikarbonyylifenyyli)amidi : valkoi sia kiteitä, joiden sulamispiste on 159-160 °C.
Esimerkki 4: 4-[Ν'-metvvli-N'-(3,5-bistri- 25 fluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(4-kloorifenvvli)pen- taanihapon N-(2-metoksibentsvvli)amidi: Tämä on esi merkin 3 yhdiste. Se voidaan valmistaa myös seuraaval-la synteesimenetelmällä: seosta, jossa on 0,495 g 4- [N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyy-30 li)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pentaanihappoa, 0,137 g 2-metoksibentsyyliamiinia, 0,21 g N-etyyli-N'-(3-dimtyyliaminopropuyli)karbodi-imidihydrokloridia, 0,134 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 10 ml metyleeni-kloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja 35 sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromato-grafoidaan (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 1:1). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan värittömän 55 amorfisen kiinteän aineen muodossa. 1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm) : 7,95 (s, 1H) , 7,50 (s, 2H) , 7,43 (s, 1H) , 7,3-7,1 (m, 6H) , 6,95 (d, 1H) , 4,23 (d, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,9-2,7 (m, 5H) , 2,25 (m, 2H) , 1,92 5 (m, 2H).
Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: a) 4- [N 1-metyyli-N 1 -(3,5-bistrifluorimetvy- 10 libentsovvli)amino 1-5-(4-kloorifenvvli)pentaanihappo;
Liuosta, jossa on 25 g 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyy-li)pentaanihapon etyyliesteriä ja 18 g litiumhydroksi-dimonohydraattia 120 ml:ssa THF/metanoli/vettä 3:3:1, 15 sekoitetaan huoneenlämpötilassa 4 tuntia ja sitten 200 ml vettä ja 1 N suolahappoa lisätään (pH-arvo noin 2). Seos uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja 20 konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös uudelleenkitey-tetään dietyylieetteri/petrolieetteristä. Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan valkoisten kiteiden muodossa (sp. 125-127 °C) .
2 5 b) 4-[N'-metyyli-N1 -(3,5-bistrifluorimetvvli- bentsovvli)amino]-5-(4-kloorifenvvli)pentaanihapon etvvliesteri: Liuosta, jossa on 29 g 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloori-fenyyli)pent-2-eenihapon etyyliesteriä [katso esimerk-30 ki 2b)] 300 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydrataan 0,5 tuntia 3 g palladium/aktiivihiilen (10 %) ja 6 g:n 1,2-diklooribentseeniä läsnäollessa. Reaktioseos suodatettiin sitten ja konsentroitiin haihduttamalla. Jäännös kromatografitiin (silikageeli, heksaa- 35 ni/etyyliasetaatti 3:1). Tällä tavalla otsikon yhdiste saatiin värittömän öljyn muodossa. ^-NMR, 500 MHZ, DMSO, 140°, delta (ppm): 7,99 (s, 2H) , 7,30 (td, 2H) , 56 7.18 (d, 2H) , 4,5 (b, 1H) , 4,06 (q, 2H) , 2,9 (m, 1H) , 2,8 (m, 4H) , 2,35 (m, 2H) , 2,02 (m, 1H) , 1,90 (m, 1H) , 1.19 (t, 3H) .
5 Analogisesti esimerkin 4 kanssa käyttämällä sopivia amiineja (2-metoksibentsyyliasmiinin tilalla) on myös mahdollista saada seuraava yhdiste:
Esimerkki 4/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 10 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen- taanihapon N-(l-metyyli-indol-5-yyli)amidi: amorfinen valkea kiinteä aine. 1H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm) : 9,20 (leveä s, 1H), 7,73 (s, 1H) , 7,51 (s, 2H) , 7,3-7,15 (m, 7H) , 6,32 (d, 1H) , 3,73 (s, 3H) , 2,99- 15 2,76 (m, 5H) , 2,40 (m, 2H) , 2,10 (m, 1H) , 1,99 (m, 1H) .
Esimerkki 5: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-20 taanihapon N-isopropyyliamidi: 13,2 g trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 50 mg 4-[N'-metyyli-N1 -(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli) pentaanihapon hydroksisukkinimidiesteriä ja 5,6 mg isopropyyliamiinia 1,5 ml:ssa metyleeniklo-25 ridia. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 18 tuntia. 0,5 ml 1 N kaliumkarbonaattiliuosta lisätään sitten ja seosta ravistetaan voimakkaasti. Faasien erottumisen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan pois ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla 30 saadaan otsikon hdiste valkoisen vaahdon muodossa. Rf-arvo = 0,36 (etyyliasetaatti).
(a) 4-[N1-metyyli-N1 -(3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)amino]-5-(4-kloorifenvvli)pentaani-35 hapon hvdroksisukkinimidiesteri: Liuosta, jossa on 5 g 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5- (4-kloorifenyyli)pentaanihappoa, 1,255 g 57 N-hydroksisukkinimidiä ja 2,335 g N,N'- disykloheksyylikarbodi-imidiä 250 ml:ssa tetrahydrofu-raania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Sitten reatkioseos suodatetaan, liuotetaan eetteriin, 5 suodatetaan jälleen ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla saadaan otsikon yhdistettä värittämän valkoisen vaahdon muodossa.
Analogisella tavalla kuin esimerkissä 5 on 10 kuvattu on myös mahdollista valmistaa seuraavat yhdisteet :
Esimerkki 5/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-15 taanihapon N,N-dipropyyliamidi: Rf-arvo = 0,29 (hek- saani:etyyliasetaatti 1:1).
Esimerkki 5/2: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-20 taanihapon N-allyyliamidi: Rf-arvo = 0,15 (heksaa- ni/etyyliasetaatti 1:1).
Esimerkki 5/3: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-25 taanihapon N-(2-N",N"-dietyyliaminoetyyli)amidi: Rf- arvo = 0,1 (heksaani/etyyliasetaatti 1:1).
Esimerkki 5/4: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-30 taanihapon N-(2-hydroksietyyli)amidi: Rf-arvo = 0,11 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
Esimerkki 5/5: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-35 taanihapon piperidiiniamidi: Rf-arvo = 0,27 (metyleenikloridi :metanoli 95:5).
58
Esimerkki 5/6: 4-[N' -metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N-metyyli-N-(3-klooribentsyyli)amidi: Rf- arvo = 0,8 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
5
Esimerkki 5/7: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N-(2-klooribentsyyli)amidi: Rf-arvo = 0,26 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
10
Esimerkki 5/8: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon (atsokaani-l-amidi).
15 Esimerkki 5/9: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N-(1,l-dimetyyli-2-hydroksi)etyyliamidi: Rf-arvo = 0,2 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
20 Esimerkki 5/10: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N-(2-pyridyylimetyyli)amidi: Rf = 0,15 (metyleenikloridi:metanoli 95:5) .
25 Esimerkki 5/11: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon (4-dimetyyliaminopiperidiiniamidi): Rf-arvo = 0,05 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
30 Esimerkki 5/12: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli) pen-taanihapon N-[3-(morfolin-4-yyli)propyyli]amidi: Rf- arvo = 0,05 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
35 Esimerkki 5/13: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon (4-fenyylipiperatsiinipropyyli)amidi: Rf- 59 arvo = 0,05 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
Esimerkki 5/14: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-5 taanihapon N-(3-dietyyliaminopropyyli)amidi: Rf-arvo = 0,05 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
Esimerkki 5/15: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-10 taanihapon N-(3-metoksi-4-hydroksibentsyyli)amidi: Rf- arvo = 0,27 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
Esimerkki 5/16: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-15 taanihapon N-[2-(piperidin-l-yyli)eetyyli]amidi: Rf- arvo = 0,08 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
Esimerkki 5/17: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-20 taanihapon N-(4-hydroksisykloheksyyli)amidi: Rf = 0,15 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
Esimerkki 5/18: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-25 taanihapon N-metyyli-N-(2-hydroksietyyli)amidi: Rf-arvo = 0,4 (etyyliasetaatti:metanoli 5:1).
Esimerkki 5/19: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-30 taanihapon N-(2-hydroksietyyli)-N-(l-metyyli-2-hyd-roksietyyli)amidi: Rf-arvo = 0,35 (etyyliasetaat ti :metanoli 5:1).
Esimerkki 5/20: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 35 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli) pen- taanihapon N[2-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyli]amidi: Rf-arvo = 0,25 (etyyliasetaatti).
60
Esimerkki 5/21: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli) pen-taanihapon {4-[2-(4-kloorifenyyli)etyyli]piperatsiini-1-amidi}: Rf-arvo = 0,3 (metyleenikloridi:metanoli 5 95:5).
Esimerkki 5/22: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N-[2-(2-pyridyyli)etyyli]amidi: Rf-arvo 10 0,21 (etyyliasetaatti:metanoli 95:5).
Esimerkki 5/23: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N-(3-metoksibentsyyli)amidi: Rf-arvo = 0,25 15 (heksaani/etyyliasetaatti 1:1).
Aniliinien reaktio 4-[N'-metyyli-N'(3,5— bisrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyy-li)pentaanihapon kanssa vastaavien amiinien muodosta-20 miseksi suoritetaan esimerkiksi propaanitosfonihap-poanhydridin läsnäollessa.
Esimerkki 6: 4-[N 1-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(4-kloorifenvvli)pen-25 taanihapon N- (4-isopropvvlifenvvli)amidi: Seosta, joka sisälsi 41,6 mg 4-[N'-metyyli-N(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli )amino]-5-(4-kloorifenyyli)pentaani-happoa, 12,8 mg 4-isopropyylianiliinia, 36,65 mg propaanitosfonihappoanhydridiä, 37 mg trietyyliamiinia 30 ja 1,5 ml metyleenikloridia jätetään seisomaan huoneenlämpötilaan 18 tunniksi. 0,5 ml 1 N kaliumkarbo-naattiliuosta lisätään sitten ja seosta sekoitetaan voimakkaasti. Faasien erottumisen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan pois ja konsentroidaan haihduttamalla. 35 Tällä tavalla saatiin otsikon yhdiste valkoisen vaahdon muodossa. Rf-arvo = 0,26 (etyyliasetaatti).
61
Analogisella tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 6 on myös mahdollista valmistaa seuraavat yhdisteet : 5 Esimerkki 6/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N-etyyli-N-fenyyliamidi: Rf-arvo = 0,66 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
10 Esimerkki 6/2: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N-(3-metoksifenyyli)amidi: Rf-arvo = 0,76 (metyleenikloridi:metanoli).
15 Esimerkki 6/3: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N- (3-nitrofenyyli)amidi: Rf-arvo = 0,66 (metyleenikloridi:metanoli).
20 Esimerkki 6/4: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N-(2-metoksi-4-nitrofenyyli)amidi: Rf-arvo = 0,60 (metyleenikloridi:metanoli 95:5).
25 Esimerkki 6/5: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon (3-asetyyli-indoli-l-amidi). Rf-arvo = 0,40 (etyyliasetaatti).
30 Esimerkki 6/6: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pen-taanihapon N-(3-bromifenyyli)amidi: Rf-arvo = 0,58 (etyyliasetaatti).
35 Esimerkki 7: 3-[Ν' -(3,5-bistrifluorimetvvli- bentsovvli)-N-metvvliamino]-4-(lH-indol-3-vvli)butaa-nihapon N-svkloheksvvli-N-isopropvvliamidi: N-suklo- 62 heksyyli-isopropyyliamiini (10,4 mg, 1,2 ekv.) ja trietyyliamiinia (10,4 μΐ, 1,2 ekv.) liuotetaan di-kloorimetaaniin (1 ml) ja siihen lisätään esimerkin 7(c) hydroksisukkinimidiesteriä (35 mg, 0,06 mmol).
5 Liuos jätetään seisomaan huoneenlämpötilaan 2 päiväksi. Sitten liuos pestään 1 N kaliumkarbonaattiliuok-sella (0,5ml) ja liuotin konsentroidaan haihduttamalla. Rf (etyyliasetaatti/metanoli 1:1) = 0,68.
10 (lH-indol-3-yyli)etikkahapon reaktio 4-(lH- indol-3-yyli)-3-metyyliaminobutaanihappoetyyliesterin muodostamiseksi on kuvattu esimerkissä 14(a) ja (b).
(a) 3-ΓΝ'-(3,5-bistrifluorimetvvlibentso- 15 vvli)-N-metvvliamino1-4-(lH-indol-3-yyli)butaanihapon etvvliesteri: 4-(lH-indol-3-yyli)-3-metyyliaminobu- taanihapon etyyliesteriä (24,2 g, 93 mmol) dikloorime-taanissa laitetaan jäähauteeseen ja 3,5- bistifluorimetyylibentsoyylikloridia (16,7 ml, 1,0 20 ekv) lisätään. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten IN suolahappoa lisätään; seos uutetaan dikloorimetaanilla, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja kosentroidaan haihduttamalla. Jäännöksen kiteyttäminen heksaanista antaa otsikon yhdis-25 teen vaalean beigen kiteideiden muodossa, Rf (etyyli- asetaatti/heksaani 1/2) = 0,56.
(b) 3-[N'-(3,5-bistrifluorimetvvlibentso-vvli)-N-metvvliamino1-4-(lH-indol-3-vvli)butaanihappo: 30 Esimerkin 7(a) esteriä (48,2 g, 96 mmol) lisätään tetrahydrofuraaniin (600 ml) ja veteen (440 ml) ja lisätään 3 M litiumhydroksidiliuosta (160 ml, 5 ekv). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 17 tuntia. 1 N suolahappoa lisätään sitten ja uuttaminen suoritetaan 35 etyyliasetaatilla. Kuivaaminen magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroiminen haihduttamalla antaa otsikon yhdisteen vaalean ruskean kiinteän vaahdon muodossa, Rf 63 (etyyliasetaati) = 0,64.
(c) 3-[N 1 -(3,5-bistrifluorimetyylibentso- vvli)-N-metvvliamino1-4-(lH-indol-3-vvli)butaanihapon 5 (N-hvdroksisukkinimidi)esteri: Esimerkin 7(b) happoa (45 g, 95 mmol), N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (2,33 g, 0,2 ekv) ja N-(3-dimetyyliaminopropyyli)-N'- etyylikarbodi-imidihydrokloridia (20,1 g, 1,1 ekv) laitetaan dikloorimetaaniin ja jäähauteessa lisätään 10 N-hydroksisukkinimidiä (11,9 g, 1,05 ekv). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos kaadetaan 5 % sitruunahappo/jäähän. Uuttaminen dikloo-rimetaanilla, kuivaaminen magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroiminen haihduttamalla antaa keltaista öljyä, 15 joka kromatografoidaan silikageelin pinnalla heksaa- ni/etyyliasetaattilla 1/9. Otsikon yhdiste on kiinteän vaahdon muodossa, Rf (etyyliasetaatti) = 0,54.
Seuraavat valmistetaan analogisesti esimerkin 20 7 kanssa:
Esimerkki_7 /1: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-4-(lH-indol-3-yyli)butaanihapon [2-(2-hydroksietyyli)piperidiini- 25 amidi]: Rf (etyyliasetaatti) = 0,50.
Esimerkki_7/2: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-4-(lH-indol-3-yyli)butaanihapon N-(karbamoyylimetyyli)amidi; Rf 30 (etyyliasetaatti/metanoli 1:1) = 0,73.
Esimerkki_7/3: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-4-(lH-indol-3-yyli)butaanihapon N-[3-(morfolin.4.yyli)propyy- 35 li]amidi; Rf (etyyliasetaatti) = 0,02.
Esimerkki_7/4: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- 64 metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-4-(lH-indol-3-yyli)butaanihapon (4-dimetyyliaminopiperidiiniamidi): Rf (etyyliasetaati) = 0,02.
5 Esimerkki_7/5 : 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-4-(lH-indol-3-yyli)butaanihapon [4-(2-metoksifenyyli)piperatsiini- amidi]: Rf (etyyliasetaatti) = 0,39.
10 Esimerkki_7/6 : 3-[N' - (3, 5-bistrif luori- metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-4-(lH-indol-3-yyli)butaanihapon (2-metyyliatsiridiiniamidi): Rf (etyyliasetaatti) = 0,71.
15 Esimerkki_7/7 : 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-4-(lH-indol-3-yyli)butaanihapon N-(1-fenyylietyyli)amidi; Rf (etyy-liasetaatti/metanoli) = 0,71.
20 Esimerkki_8 : 3- ΓΝ' - (3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)-N-metyyliamino1-4-(lH-indol-3-vvli)butaanihapon N-fenyyliamidi: Aniliinia (8,3 mg, 1,2 ekv) laitetaan dikloorimetaaniin ja siihen lisätään trietyyliamiini (52 μΐ, 5 ekv.) ja 3—[N'—(3,5— 25 bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(1H- indol-3-yyli)butaanihappoa [esimerkki 7(b)] (35 mg, 0,07 mmol). Propaanifosfonihappoanhydridiä (31,6 mg, 4 ekv. 0,5 ml:ssa etyyliasetaatti/dikloorimetaania) lisätään ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilas- 30 sa 24 tuntia. Seos pestään 1 N kaliumkarbonaattiliuok-sella (0,5 ml) ja liuotin konsentroidaan haihduttamalla. Syntyneen otsikon yhdisteen Rf-arvo (etyyliasetaatti) on 0,69.
35 Seuraavat valmistetaan analogisesti esimerkin 8 mukaisesti: 65
Esimerkki_8 /1: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-4-(lH-indol-3-yyli)butaanihapon N-etyyli-N-fenyyliamidi; Rf (etyyliasetaatti) = 0,58.
5
Esimerkki_8 /2: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-4-(lH-indol-3-yyli)butaanihapon N-(2-hydroksifenyyli)amidi; Rf (etyyliasetaatti) = 0,41.
10
Esimerkki_9 : 3-[N 1 -(3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)-N-metvvliamino1-4-(4-kloorifenvv-li)butaanihapon N-sykloheksyyli-N-isopropyyliamidi: N-sykloheksyyli-isopropyyliamiinia (10,5 mg, 1,2 ekv.) 15 ja trietyyliamiini (10,4 μΐ, 1,2 ekv.) liuotetaan dikloorimetaaniin (1 ml) ja esimerkin 9(e) hydrok-sisukkinimidiesteriä (35 mg, 0,06 mmol) lisätään. Liuos jätetään seisomaan huoneenlämpötilaan 2 päiväksi. Sitten seos pestään 1 N kaliumkarbonaattiliuoksel-20 la (0,5 ml) ja liuotin konsentroidaan haihduttamalla. Rf (etyyliasetaatti/metanoli 1:1) = 0,64.
(a) 4-(4-kloorifenyyli)-3-oksobutaanihapon etvvliesteri: 4-kloorifenyylietikkahappoa (34,1 g, 0,2 25 mol) liuotetaan tetrahydrofuraaniin (260 ml). Jäähau- teessa lisätään karbonyyli-imidatsolia (38,8 g, 1,1 ekv.), mitä seuraa vielä 100 ml tetrahydrofuraania lisää. Valkoista suspensiota sekoitetaan 0 °C:ssa 2 tuntia. Seoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja 30 bis(malonihappomonoetyyliesteri)magnesiumsuolaa (68,6 g, 1,15 ekv.) lisätään. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli, sitten osa liuottimesta konsentroidaan haihduttamalla; 6 N suolahappoa ja dietyylieette-riä lisätään. Orgaaninen faasi pestään bikarbonaatti-35 liuoksella ja suolaliuoksella, kuvataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa, Rf (di- 66 kloorimetaani/metanoli 19:1) = 0,83.
(b) 4-(4-kloorifenyyli)-3-metyyliaminobutaa- nihapon etvvliesteri: Esimerkin 9 (a) ketoesteriä 5 liuotetaan dikloorimetaaniin (345 ml) ja siihen lisätään metyyliamiini (27 % etanolissa, 71 ml, 5 ekv.), vedetöntä magnesiumsulfaattia (121 g, 8 ekv.) ja jääetikkaa (1,5 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 40 °C:ssa 3 päivää, sitten suodatetaan ja jäännös pestään 10 dikloorimetaanilla ja yhdistetyt suodokset konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan metanoliin (150 ml) ja natriumasetaatti/jääetikkapuskuria (100 ml, 1 M metanolia) lisätään. Natriumsyanoboorihydridiä (85 %, 10,2 g, 1,1 ekv.) lisätään ja seosta sekoite- 15 taan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. 1 N suolahapon (450 ml) lisäämisen jälkeen reaktioseos konsentroidaan ja sitten lisätään dietyylieetteriä. Uuttaminen suoritetaan käyttämällä 1 N suolahappoa. Hapan vesifaasi tehdään emäksiseksi kaliumhydroksidilla ja uutetaan 20 etyyliasetaatilla. Otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa, Rf (etyyliasetaatti) = 0,1.
(c) 3-ΓΝ'-(3,5-bistrifluorimetvvlibentso-vvli ) -N1-metvvliamino1-4-(4-kloorifenvvli)butaanihapon 25 etvvliesteri: Esimerkin 9(b) amiini (23,9 g, 93 mmol) laitetaan dikloorimetaaniin jäähauteessa ja bistri-fluorimbentsoyylikloridia (16,8 ml, 1,0 ekv.) lisätään. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia ja sitten lisätään 1 N suolahappoa. Seos uutetaan 30 dikloorimetaanilla, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa, joka saatetaan reagoimaan edelleen raakamuodossa. Rf (etyyliase-taatti/heksaani 1/2) = 0,59.
35 (d) 3-[N'- (3,5-bistrifluorimetvvlibentso-vvli ) -N 1-metyyliamino 1-4-(4-kloorifenvvli)butaani- 67 happo: Esimerkin 9(c) esteriä (52,2 g, 0,1 mol) liuo tetaan tetrahydrofuraaniin (600 ml) ja vettä (430 ml) a 3 M litiumhydroksidiliuosta /176 ml, 5 ekv.) lisätään. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli.
5 Sitten lisätään 1 N suolahappoa ja uuttaminen suoritetaan etyyliasetaatilla. Kuivaaminen magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroiminen haihduttamalla antaa otsikon yhdisteen vaalean keltaisen kiinteän vaahdon muodossa, Rf (etyyliasetaatti) = 0,18.
10 (e) 3-[N 1 -(3,5-bistrifluorimetyylibentso- vvli)-N'-metyyliamino 1-4-(4-kloorifenyyli)butaanihapon N-hydroksisukkinimidi)esteri : Esimerkin 9(d) happoa (49 g, 105 mmol), N,N-dimetyyliaminopyridiiniä (2,56 15 g, 0,2 ekv.) ja N-(3-dimetyyliaminopropyyli)-N'-etyylikarbodi-imidihydrokloridia (22,8 g, 1,1 ekv.) laitetaan dikloorimetaaniin ja jäähauteessa lisätään N-hydroksisukkinimidiä (13,1 g, 1,05 ekv.). Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa yön yli. Reaktioseos 20 kaadetaan 5 % sitruunahappo/jäähän. Uuttaminen dikloo-rimetaanilla, kuivaaminen magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroiminen haihduttamalla antaa keltaista öljyä, joka kromatografoidaan silikageelillä eluoiden heksaa-ni/etyyliasetaatilla 1/9. Otsikon yhdiste saadaan 25 kiinteän vaahdon muodossa, Rf (etyyliasetaatti) = 0,62.
Seuraavat valmistetaan analogisesti esimerkin 9 kanssa: 30 Esimerkki_9/1: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(4-kloorifenyyli ) butaanihapon [2-(2-hydroksietyyli)piperidiini- amidi]; Rf (etyyliasetaatti = 0,06.
35 Esimerkki_9/2: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(4-kloorifenyyli ) butaanihapon N-(karbamoyylimetyyli)amidi; Rf (etyy- 68 liasetaatti/metanoli 1:1) = 0,67.
Esimerkki_9/3: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(4-kloorifenyy-5 li)butaanihapon N-[3-(morfolin-4-yyli)propyyli]amidi; Rf (etyyliasetaatti/metanoli 1:1) = 0,01.
Esimerkki_9/4: 3-[N(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-Ν'-metyyliamino]-4-(4-kloorifenyy-10 li)butaanihapon [4-(2-metoksifenyyli)piperatsiini- amidi]; Rf (etyyliasetaatti) = 0,13.
Esimerkki_9/5: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(4-kloorifenyy-15 li)butaanihapon (2-metyyliatsiridiiniamidi); Rf (etyyliasetaatti) = 0,62.
Esimerkki_9/6: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(4-kloorifenyy-20 li)butaanihapon N-(1-fenyylietyyli)amidi; Rf (etyyliasetaatti/metanoli 1:1) = 0,86.
Esimerkki_10.: 3- ΓΝ' - (3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)-Ν'-metvvliamino]-4-(4-kloorifenvv-25 li)butaanihapon N-fenvvliamidi: Aniliinia (8,4 mg, 1,2 ekv.) laitetaan dikloorimetaaniin (0,5 ml) ja siihen lisätään trietyyliamiinia (52 μΐ, 5 ekv.) ja esimerkin 9(d) happoa (35 mg, 0,07 mmol). Propaanitosfonihap-poanhydridiä (31,6 mg, 4 ekv., 0,5 ml:ssa etyyliase-30 taatti/dikloorimetaania) lisätään ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Seos pestään 1 N kaliumkarbonaattiliuoksella (0,5 ml) ja liuotin konsentroidaan haihduttamalla. Rf (etyyliasetaatti) = 0,52 .
Seuraavat valmistetaan analogisesti esimerkin 10 kanssa: 35 69
Esimerkki 10/1:3-[N'-(3,5-bistrifluorimetyy-libentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(4-kloorifenyyli)bu-taanihapon N-etyyli-N-fenyyliamidi; Rf (etyyliase-5 taatti) = 0,62.
Esimerkki 10/2: 3-[N'-(3,5-bistrifluorimetyy- libentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(4-kloorifenyyli)bu-taanihapon N-(2-hydroksifenyyli)amidi; Rf (etyyli-10 asetaatti) = 0,57.
Esimerkki_IX: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)-N 1-metyyliamino]-4-(2-naftvvli)bu-taanihapon N-bentsvvli-N-metvvliamidi: Liuosta, jossa 15 on 0,01 ml (0,0724 mmol) trietyyliamiinia 0,4 ml:ssa metyleenikloridia, ja liuos, jossa on 3-[N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyylibutaanihapon N-hydroksisukkinimidiesteriä 0,5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään peräkkäin 8,8 mg 20 (0,0724 mmol) bentsyylimetyyliamiinia, ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reak-tioseos pestään sitten 0,5 ml :11a 1 N kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Vesifaasi uutetaan 1,1 ml :11a metyleenikloridia. yhdistetyt orgaaniset faasit kon-25 sentroidaan haihduttamalla tyhjösentrifugissa. Otsikon yhdiste saadaan valkoisen vaahdon muodossa. TLC: metyleenikloridi/asetoni (7:3) Rf = 0,48.
Lähtöaineet valmistetaan seuraavalla tavalla: 30 a) 3-okso-4-(2-naftvvli)butaanihapon etvv-liesteri: 16,8 g (103 mmol) karbonyylidi-imidatsolia lisätään yhtenä annoksena 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 17,5 g (94 mmol) naftyylietikkahappoa 180 ml:ssa 35 tetrahydrofuraania. Vaahtoamalla syntyy paksu valkea suspensio. 2 tunnin jälkeen reaktioseos kuumennetaan huoneenlämpötilaan ja 32,2 g (108 mmol) magnesium- 70 bis(monoetyylimalonaattia) lisätään (D.W. Brooks, L.D.-L. Lu & S. Masamune; Angew. Chem. 91, 76 (1979)). 18 tuntia huoneenlämpötilassa sekoittamisen älkeen 150 ml jääkylmää 6 N suollahappoa lisätään; eetteriä 5 lisätään ja orgaaninen faasi erotetaan. Orgaaninen faasi pestään kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Otsikon yhdiste saadaan hieman keltaisen öljyn muodossa.
10 b) 3-metvvliamino-4-(2-naftvvli)but-2-eeniha- pon etvvliesteri: 52 ml (462 mmol) 27,3 % metyyliamii-nin liuosta etanolissa, 100 g magnesiumsulfaattia ja 1 ml etikahappoa lisätään liuokseen, jossa on 23,7 g (92,5 mmol) 3-okso-4-naftyylibutaanihapon etyylieste-15 riä 250 ml:ssa metyleenikloridia, ja seosta sekotie- taan 40 °C:ssa 18 tuntia. Sitten seos suodatetaan ja suodosjäännös pestään 1,5 litralla metyleeniklori-di/etanilia (95:5). Otsikon yhdiste saadaan raakatuot-teen muodossa. 1H-NMR, 200 MHz, CDC13 (E/Z tai Z/E 20 -seos 1:3), delta (ppm) : 8,6 (b, 1H), 7,9-7,3 (m, 7H) , 4,53, 4,42 (2s, 1H) , 4,17, 4,11 (2q, 2H) , 3,7 (s, 2H) , 2,83, 2, 68 (2d, 3H) , 1,27 (t, 3H) .
c) 3-metvvliamino-4-(2-naftvvli)butaanihapon 25 etvvliesteri: 2 ml (17,6 mmol) 27,3 % metyyliamiinin liuosta etanolissa ja 5,5 ml etikkahappoa lisätään 24,9 g (92,5 mmol) 3-metyyliamino-4-(2-naftyyli)but-2-eenihapon etyyliesteriä 250 ml:ssa etanolia ja seos jäähdytetään 0 °C:seen. 6,4 g (87 mmol) 85 % natrium-30 syanoboorihydridiä ja vielä lisää 5,5 ml etikkahappoa lisätään suspensioon. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan samalla sekoittaen 2 tunnin aikana. Lisää 0,64 g (8,7 mmol) natriumsyanoboorihydridiä lisätään kirkkaaseen liuokseen ja sekoitusta jatketaan 35 huoneenlämpötilassa vielä lisää 2 tuntia. 400 ml 1 N suolahappoa lisätään sitten ja reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti ja sitten etanoli haihdutetaan pois 71 pyöröhaihduttimessa. Vesifaasi pestään kaksi kertaa eetterillä ja eetterifaasi uutetaan 1 N suolahapolla. Etyyliasetaattia lisätään yhdistettyihin orgaanisiin faaseihin ja seos tehdään emäksiseksi kiinteällä 5 kaliumkarbonaatilla; orgaaninen faasi erotetaan ja pestään suolaliuoksella. Otsikon yhdiste saadaan hieman ruskean öljyn muodossa. IR: 1725 cm"1; 1H-NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm) : 7, 86-7,32 (m, 7H) , 4,12 (g, 2H), 3,26 (kvint., 1H), 3,05-2,82 (ABxd, 2H), 10 2,53-2,33 (ABxd, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
d) 3-ΓΝ'-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli)- N'-metyyliamino 1-4-(2-naftvvli)butaanihappo: 25,3 g (91,4 mmol) 3,5-bistrifluorimetyylibentsoyylikloridia 15 ja sen jälkeen 13,3 ml (95,6 mmol) trietyyliamiinia lisätään tipoittain 5 minuutin aikana liuokseen, jossa on 22,5 g (83,1 mmol) 3-metyyliamino-4-(2-naftyyli)butaanihapon etyyliesteriä 500 ml:ssa tert-butyylimetyylieetteriä. 12 tuntia huoneenlämpötilassa 20 olon jälkeen 16,6 g (415 mmol) natriumhydroksidia liuotettuna 150 mitään metanoliin, lisätään 10 minuutin aikana ja seosta sekoitetaan 5 tuntia. Sitten 0 °C:ssa 275 ml 2 N suolahappoa lisätään ja seos pestään 300 ml :11a etyyliasetaattia. Pyöröhaihduttimessa 25 konsentroimisen jälkeen otsikon yhdiste kiteytyy tert-butyylimetyylieetteri/heksaanista valkoisten neulasten muodossa. Sp.: 128 - 130 °C; IR: 3400 - 2500 (b) , 1710, 1635 cm'1; 1H-NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm) : 7,9-6,93 (m, 10H), 5,01, 4,30 (2m, rotameeri, 1H) , 30 3,9-2,6 (m, 4H), 3,18, 2,68 (2s, rotameeri, 3H).
e) 3-[N1-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli)- N1-metvvliamino1-4-(2-naftvvli)butaanihapon N-hvdrok-sisukkinimidiesteri: 3,7g g 832,6 mmol) N- 35 hydroksisukkinimidiä ja 0,76 g (6,2 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisätään liuokseen, jossa on 15 g (31 mmol) 3-[N'-(3,5-bistrifluorime- 72 tyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihappoa 100 ml:ssa metyleenikloridia, ja seos jäähdytetään 0 °C:een. 6,54 g (34,1 mmol) N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia 5 lisätään sitten ja reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 10 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa 3,5 tuntia. Seos pestään 5 % sitruunahapolla, kuivataan natrium- sulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla pyöröhaihduttimessa. Otsikon yhdiste kiteytyy dietyy-10 lieetteristä valkoisten kiteiden muodossa. Sp.: 131 ^C.; FD-MS: M+ = 580; ^-NMR, 200 MHz, CDC13, delta, (ppm) : 7,9-6,95 (m, 10H) , 4,89, 4,36 (2m, rotameeri, 1H), 3,6-2,7 (m, 8H), 2,84, 2,69 (2s, rotameeri, 3H).
15 Esimerkki_12_: 3- [N1 - (3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)-N'-metvvliaminol-4-(2-naftvvli)bu-taanihapon N-(4-kloori-2-metvvlifenvvli)amidi: Liuos ta, jossa on 0,055 ml (0,393 mmol) trietyyliamiinia ja 38 mg (0,0786 mmol) 3-[N'-(3,5-bistrifluori- 20 metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu- taanihappoa 0,5 ml:ssa metyleenikloridia, ja liuos, jossa on 33,3 mg 1-propaanifosfonihappoanhydridiä 0,4 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään peräkkäin 10,3 mg:aan (0,0943 mmol) 4-kloori-2-metyylianiliiniin ja 25 seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli (> 16 tuntia). Sitten reaktioseos pestään 0,5 ml :11a 1 N kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Vesifaasi uutetaan vielä 0,8 ml :11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit konsentroidaan haihduttamalla vakuu-30 misentrifugissa. Otsikon yhdiste saadaan valkoisen vaahdon muodossa. TLC: metyleenikloridi/asetoni (7:3)
Rf = 0,48.
Esimerkki 13: Analogisella tavalla kuin esi- 35 merkeissä 11 ja 12 valmistetaan myös seuraavat yhdisteet :
Esimerkki_13/1: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- 73 metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon (atsokaani-l-amidi); TLC: etyyliasetaat- ti/heksaani (1:1) Rf = 0,37.
5 Esimerkki_13/2: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon (4,4-dihydroksipiperidiiniamidi); TLC: etyyliasetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,06.
10 Esimerkki_13/3 : 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N-(karbamoyylimetyyli)amidi/ TLC: etyyli- asetaatti/asetoni (1:1) Rf = 0,11.
15 Esimerkki_13/4: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N-(3-klooribentsyyli)amidi; TLC: etyyliasetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,30.
20 Esimerkki_13/5: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon (2-metyylipiperidiiniamidi); TLC: etyyli asetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,32.
25 Esimerkki_13/6: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N-(2-fenyyli-2-hydroksietyyli) amidi; TLC: etyyliasetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,10.
30 Esimerkki_13/7: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)amidi; TLC: etyy- liasetaatti/asetoni (1:1) Rf = 0,48.
35 Esimerkki_13/8: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N-bentsyyli-N-isopropyyliamidi; TLC: etyy- 74 liasetaatti/asetoni (1:1) Rf = 0,26.
Esimerkki_13/9: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-5 taanihapon (2-metyyliatsiridiiniamidi); TLC: etyyli- asetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,35.
Esimerkki 13/10: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-10 taanihapon (4-metyylipiperidiiniamidi); TLC: etyyli- asetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,38.
Esimerkki 13/11: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-15 taanihapon N-[2-(3,4-dihydroksifenyyli)etyyli]amidi; TLC: etyyliasetaatti/asetoni (1:1) Rf = 0,59.
Esimerkki 13/12: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-20 taanihapon N-(2,5-dimetoksi-4-nitrofenyyli) amidi .
Esimerkki 13/13: 3-[Ν'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N-(4-metyylipyrimidin-2-yyli)amidi; TLC: 25 etyyliasetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,30.
Esimerkki 13/14: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon (2-metyylimerkaptobentsimidatsol-l-yyli- 30 amidi); TLC: etyyliasetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,67.
Esimerkki 13/15: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon (2-syanometyylibentsimidatsol-l-yyliamidi); 35 TLC: etyyliasetaati/asetoni (1:1) Rf = 0,74.
Esimerkki 13/16: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- 75 metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N(4-kloori-6-metyylipyrimidin-2-yyli)amidi; TLC: etyyliasetaatti/asetoni (1:1) Rf = 0,77.
5 Esimerkki 13/17: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N-(2-etyylifenyyli)amidi; TLC: etyyliase- taatti/heksaani (1:1) Rf = 0,33.
10 Esimerkki 13/18: 3-[Ν'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N-(2,4-dihydroksifenyyli)amidi; TLC: etyy liasetaatti/asetoni (1:1) Rf = 0,80.
15 Esimerkki 13/19: 3-[Ν'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N-(4-dietyyliaminofenyyli) amidi; TLC: etyyliasetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,25.
20 Esimerkki 13/20: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon (2-metyyli-indol-l-yyliamidi) ; TLC: etyyli asetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,89.
25 Esimerkki 13/21: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N-(2-kloori-5-nitrofenyyli)amidi; TLC: etyyliasetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,22.
30 Esimerkki 13/22: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N-(pyratsin-2-yyli)amidi; TLC: etyyliase taatti/heksaani (1:1) Rf = 0,41.
35 Esimerkki 13/23: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-(2-naftyyli)bu-taanihapon N-(4-dimetyyliaminofenyyli)amidi; TLC: 76 etyyliasetaatti/heksaani (1:1) Rf = 0,16.
Esimerkki_1_4 : 5- [N1 - (3,5-bistrif luori- metvvlibentsovvli)-N'-metvvliaminol -6-(lH-indol-3-5 vvli)heksaanihapon [4-(4-metoksifenvvli)piperatsiini-amidi1 : 8 0 mg (0,134 mmo1) 5 - [ N' - (3, 5 - bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-6-(1H-indol-3-yyli)heksaanihapon N-hydroksisukkinimidi- esteriä liuotettiin 5 ml:aan metyleenikloridia ja 68 10 ml (0,48 mmol) trietyyliamiinia ja 42,5 mg (0,16 mmol) 1-(4-metoksifenyyli)piperatsiinidihydrokloridia lisätään peräkkäin. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 tuntia, sitten pestään kaksi kertaa kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Vesifaasi uutetaan 15 kaksi kertaa metyleenikloridilla ja orgaanisen faasit yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromatografoi-daan silikageelin päällä etyyliasetaatilla. Otsikon yhdiste saadaan valkean vaahdon muodossa. MS (EI): 674 20 (M+), 544, 403, 241, 213, 130. TLC: etyyliasetaatti, Rf = 0,25.
(a) 4-(lH-indol-3-yyli)-3-oksobutaanihapon etvvliesteri: 24,95 g (154 mmol) karbonyylidi- 25 imidatsolia lisätään 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 24,5 g (140 mmol) 3-indolyylietikkahappoa 250 ml:ssa tetra-hydrofuraanissa, ja seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 30 minuuttia. 46 g (161 mmol) bis(malonihapon monoetyy-liesteri)magnesiumsuolaa lisätään siten ja seosta 30 sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan haihduttamalla ja jääkylmää 6 N suolahappoa lisätään; dietyylieetteriä lisätään ja orgaaninen faasi erotetaan, orgaaninen faasi pestään 10 % natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuok-35 sella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsent roidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan oranssin öljyn muodossa. ^-NMR (200 MHz): 8,22 (leveä s, 77 1H) , 7,53 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 7,28-7,10 (m, 3H) , 4,23 (q, 2H) , 3,93 (s, 2H) , 3,46 (s, 2H) , 1,22 (t, 3H) .
5 (b)_4- (lH-indol-3-vvli) -3-metvvliaminobu- taanihapon etvvliesteri: 75 ml (680 mmol) noin 30 % metyyliamiinin etanoliliuosta, 132 g (1,1 mol) magne-siumsulfaattimonohydraattia ja 1,5 ml etikkahappoa lisätään liuokseen, jossa on 33,4 g (136 mmol) 4-(1Η-10 indol-3-yyli)-3-oksobutaanihapon etyyliesteriä 350 ml:ssa metyleenikloridia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 66 tuntia. Sitten seos suodatetaan ja suodosjäännös pestään 1,1 litralla metyleenikloridia. Suodos konsentroidaan haihduttamalla. 250 ml me-15 tanolia, 22,33 g (272 mmol) natriumasetaattia, 7,8 ml (136 mmol) etikkahappoa ja 12,08 g (163 mmol, 85 % öljyssä) natriumsyanoboorihydridiä lisätään jäännökseen (ruskea öljy) ja seosta sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 16 tuntia. Seos konsentroidaan haihduttamalla; 20 IN suolahappoa lisätään seokseen ja seos pestään kaksi kertaa dietyylieetterillä. Dietyylieetterifaasit uutetaan kolme kertaa 1 N suolahapolla. Yhdistetyt vesifaasit kerätään ja jäähdytetään ja tehdään emäksisiksi 50 % natriumhydroksidin vesiliuoksella. Sitten 25 lisätään etyyliasetaattia. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan ruskean öljyn muodossa. 1H-NMR (200 MHz): 8,21 (leveä s, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,37 (d, 1H) , 30 7,28-7, 04 (m, 3H) , 4,12 (q, 2H) , 3,28 (m, 1H) , 2,95 (d, 2H), 2,48 (m, 5H), 1,27 (t, 3H).
(c) 3-(N-bentsvvlioksikarbonvvli-N-metyy li) amino-4-(lH-indol-3-vvli)butaanihapon etvvliesteri: 35 6, 7 ml (48 mmol) trietyyliamiinia ja 235 mg (1,92 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisätään 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 5 g (19,2 mmol) 4-(lH-indol-3- 78 yyli)-3-metyyliaminobutaanihapon etyyliesteriä 100 ml:ssa tetrahydrofuraania. 10 minuutin jälkeen lisä tään tipoittain 96 ml (42,3 mmol) kloroformihapon bentsyyliesteriä 0 °C:ssa 20 minuutin aikana ja seosta 5 sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Seos suodatetaan ja suodos konsentroidaan haihduttamalla. Di- etyylieetteriä lisätään jäännökseen ja seos suodatetaan silikageelin yli. Suodos konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan ruskean öljyn muodos-10 sa. MS (EI): 394 (M+·), 229, 220, 130, 91. TLC: etyy- liasetaatti/petrolieetteri (1:1), Rf = 0,41.
(d) 3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyy- li)amino-4-(lH-indol-3-yyli)butanaali: 34,8 ml (41,6 15 mmol) 20 % di-isobutyylialumiinihydridin touleeniliu- osta lisätään tipoittain -70 °C:ssa yhden tunnin aikana liuokseen, jossa on 8,8 g (19,2 mmol) 3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli)amino-4-(lH-indol-3-yyli)-3-metyyliaminobutaanihapon etyyliesteriä 100 20 ml:ssa tolueenia. 2 tunnin jälkeen -70 °C:ssa sekoittamisen jälkeen 6 ml metanolia lisätään hitaasti tipoittain. Sitten 0 °C:ssa 51 g kaliumnatriumtartraa-tin liuos 200 ml:ssa vettä lisätään tipoittain yhden tunnin aikana. Seosta sekoitetaan 0 °C:ssa 18 tuntia 25 ja sitten laimennetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen faasi erotetaan, pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan ruskean öljyn muodossa. MS (EI): 350 (M+·), 185, 176, 130, 91. TLC: 30 etyyliasetaatti/petrolieetteri (1:1), Rf = 0,32.
(e) 5-(N-bentsvvlioksikarbonvvli-N-metyy li) amino-6-(lH-indol-3-yyli)heks-2-eenihapon etvvlies-teri: 684 mg (15,7 mmol) 55 % natriumhydridiä öljyssä 35 lisätään 0 °C:ssa neljänä annoksena liuoksen, jossa on 3,76 ml (18,8 mmol) fosfonoetikkahapon trietyylieste-riä 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. 30 minuutin jälkeen 79 lisätään tipoittain liuos, jossa on 7,6 g (19,21 mmol) 3-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli)amino-4-(1H-indol-3-yyli)butanaalia 50 ml:ssa tetrahydofuraania, 0 °C:ssa yhden tunnin aikana. Yhden tunnin jälkeen seos 5 kaadetaan jään päälle ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään jäävedellä ja suolaliuoksella, sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliase-taatti/petrolieetterillä (1:2, siten 1:1). Otsikon 10 yhdiste saadaan keltaisehkon öljyn muodossa. MS (EI): 420 (Μ+·)> 290, 246, 130, 91. TLC: etyyliasetaat-ti/petrolieetteri (1:1), Rf = 0,67.
(f) 6-(lH-indol-3-vvli)-5-15 metyyliaminoheksaanihapon etvvliesteri trifluorietik- kahapposuola: Liuosta, jossa on 1,0 g (2,38 mmol) 5-(N-bentsyylioksikarbonyyli-N-metyyli)amino-6-(1H-indol-3-yyli)heks-2-eenihapon etyyliesteriä 20 ml:ssa etanolia ja 0,38 ml (5 mmol) trifluorietikkahappoa, 20 hydrataan 200 mg:n kansa 5 % palladiumia hiilen päällä 22 °C:ssa 1 ilmakehän paineessa vetyä. Kolmen tunnin jälkeen suspensio suodatetaan Hyflossa ja pestään etanolilla ja suodos konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa. MS 25 (EI): 243 (M+--EtO), 173, 158, 130, 112, 70. TLC: etyyliasetaatti, Rf = 0,11.
(g) 5-[N-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli)-N-metvvliamino1-6-(lH-indol-3-vvli)hekseenihapon 30 etvvliesteri: 1,16 ml (8,32 mmol) trietyyliamiinia ja sitten liuos, jossa on 947 mg (2,38 mmol) 6-(lH-indol-3-yyli)-5-metyyliaminohekseenihapon etyyliesterin trifluorietikkahapon suolaa 10 ml:ssa tetrahydrofuraa-nia, lisätään tipoittain 0 °C:ssa 30 minuutin kuluessa 35 liuokseen, jossa on 0,49 ml (2,61 mmol) 97 % 3,5-bistriufluorimetyylibentsoyylikloridia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpöti- 80 lassa 18 tuntia, sitten suodatetaan ja pestään 10 ml:lla tetrahydrofuraania. Suodos konsentroidaan haihduttamalla ja dietyylieetteriä lisätään. Sitten seos suodatetaan silikan päällä ja suodos konsentroi-5 daan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan ruskean öljyn muodossa. MS (EI): 528 (M+·) , 483, 398, 257, 241, 130. TLC: etyyliasetaatti, Rf = 0,66.
(h) 5-[N'-(3,5-bistrifluorimetvvlibentso- 10 vvli)-N 1-metyyliamino 1-6-(lH-indol-3-vvli)heksaani- happo:Liuosta, jossa on 108 mg (1,93 mmol) kaliumhyd-roksidia 1 ml:ssa vettä, lisätään huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa on 970 mg (1,84 mmol) 5—[(3,5— bistrifluorimetyylibentsoyylui)-N-metyyliamino]-6-(1H-15 indol-3-yyli)heksaanihapon etyyliesteriä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja sitten lisätään 10 ml vettä ja 20 ml dietyylieetteriä. Vesifaasi erotetaan ja tehdään happamaksi 6 N suolahapolla. Etyyliasetaattia lisätään 20 sitten ja tuote uutetaan. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste kiteytyy dietyylieetteri/heksaanista valkoisten kiteiden muodossa. Sp.: 152-157 °C; MS (EI): 500 25 (M+·) , 370, 241, 229, 130; TLC: (etyyliasetaat- ti/etikkahappo 99:1) Rf = 0,49.
81 tioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 15 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Seos pestään 10 % sitruunahapolla ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan 5 haihduttamalla. Otsikon yhdiste kiteytyy dietyylieet-teri/heksaanista valkoisten kiteiden muodossa. Sp.: 159-160 °C; MS (EI): 597 (M+-) , 483, 467, 326, 241, 130, 44. TLC: etyyliasetaatti, Rf = 0,57.
10 Seuraavat valmistetaan analogisesti esimerkin 14 kanssa:
Esimerkki 14/1: 5-[N'-(3, 5-bistrifluorime- tyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-6-(lH-indol-3-yy-15 li)heksaanihapon N-butyyli-N-(2-hydroksietyyli)amidi.
Esimerkki_14/2: 5-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-6-(lH-indol-3-yyli)heksaanihapon N,N-bis(2-syanoetyyli)amidi.
20
Esimerkki_14/3 : 5-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]- 6-(lH-indol-3-yyli)heksaanihapon (4-morfoliiniamidi).
25 Esimerkki_14/4: 5-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]- 6-(lH-indol-3-yyli)heksaanihapon (1,2,4-triatsoli-l-amidi).
Esimerkki_14/5: 5-[Ν'-(3,5-bistrifluori- 30 metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-6-(lH-indol-3- yyli)heksaanihapon N-metyyliamidi.
Esimerkki_15.: 5-ΓΝ'- (3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)-N'-metyyliamino]-6-(lH-indol-3-35 vvli)heksaanihapon N-(2-kloori-4-metvvlifenvvli)amidi: 160 mg (0,268 mmol) 5-[N-(3,5-bistrifluori-metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-6-(lH-indol-3- 82 yyli)heksaanihappoa liuotetaan 10 ml: aan metyleeniklo-ridia ja sitten 222 ml (1,34 mmol) trietyyliamiinia, 48 ml (0,382 mmol) 2-kloori-4-metyylianiliinia ja 271 ml 50 % propyylifosfonihapon anhydridiliuosta etyyli-5 asetaatissa lisätään. Reaktioseosta sekoitetaan huo neenlämpötilassa 20 tuntia, sitten pestään kaksi kertaa kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Vesifaasi uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla ja orgaaniset faasi yhdistetään, kuivataan magnesiumsulfaatin 10 päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä etyyliasetaat- ti/petrolieetterillä (ensin 1:2, sitten 3:1). Otsikon yhdiste saadaan valkoisten kiteiden muodossa. MS (EI): 352, 241, 222, 213, 130. TLC: etyyliasetaatti, Rf = 15 0,59.
Seuraavat valmistetaan myös analogisesti esimerkin 15 kanssa: 20 Esimerkki_15/1: 5-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-6-(lH-indol-3-yyli)heksaanihapon N-(2,5-dikloorifenyyli)amidi.
Esimerkki_15/2: 5-[N'-(3,5-bistrifluori- 25 metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-6-(lH-indol-3- yyli)heksaanihapon (3-asetyyli-indoli-l-amidi).
Esimerkki_15/3: 5-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-6-(lH-indol-3-30 yyli)heksaanihapon N-8pyuratsin-2-yyli)amidi.
Esimerkki_16.: 5- (N- (3,5) -bistrifluori- metvvlibentsovvli-N-metvvli)amino-6-(4-kloorifenvvli)heksaanihapon N-propyyliamidi: Liuosta, 35 jossa on 0,51 g (1,03 mmol) 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetyylibentsoyyli-N-metyyli)amino-6-(4-kloorifenyyli)heksaanihappoa, 0,08 ml (0,98 mmol) 83 propyyliamiinia ja 0,592 g (3,09 mmol) N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia 15 ml:ssa dimetyyliformamidia, sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa argon-ilmakehässä 24 tuntia. Reaktioseos 5 liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään 1 N suolahapol la, suolaliuoksella, kylläisellä bikarbonaattiliuok-sella ja jälleen suolaliuoksella, kuivataan natrium-sulfaatilla ja konsentroidaan pyöröhaihduttimessa. Raakatuote voidaan kromatografoida 50 g:11a silikagee-10 liä (etyyliasetaatti/metanoli 1:0-1:1). Otsikon yhdiste saadaan kirkkaan öljyn muodossa. TLC: etyyliase taatti, Rf = 0,51.
(a) N-tert-butvvlioksikarbonvvli-4-kloori- 15 fenvvlialaniini: Liuosta, jossa on 54,6 g (250 mmol) di-tert-butyylidikarbonaattia 250 ml:ssa n-butanolia, lisätään liuokseen, jossa on 50 g (250 mmol) (R,S)-4-kloorifenyylialaniinia 750 ml:ssa 0,65 N natriumhyd-roksidiliuosta, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpöti-20 lassa 19 tuntia. Sitten liuos pestään kaksi kertaa eetterillä, säädetään pH 2:een 2 N suolahapolla ja uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan haihduttamalla. 25 Raakatuote kiteytyy heksaanista. Sp.: 145-146 °C.
(b) N-tert-butvvlioksikarbonvvli-N-metvvli-4- kloorifenyylialaniinimetvvliesteri: Liuosta, jossa on N-tert-butyylioksikarbonyyli-4-kloorifenyylialaniinia 30 150 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään tipoittain 0- 5 °C:ssa argon-ilmakehässä 30 minuutin aikana suspensioon, jossa on 6,9 g (273 mmol) natriumhydridiä (95 %) 100 ml:ssa tolueenia, hieman vaahtoamista. Liuosta sekoitetaan 0 °C:ssa 15 minuuttia ja huoneenlämpöti-35 lassa 30 minuuttia, sitten 22,8 ml (365 mmol) metyyli- jodidia liuotettuna 50 ml:aan dimetyyliformamidia lisätään tipoittain 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoite- 84 taan huoneenlämpötilassa 16 tuntia; suspensio suodatetaan imulla ja sitten pestään etyyliasetaatilla ja orgaaniset faasit konsentroidaan pyöröhaihduttimessa. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin ja pieneen mää-5 rään metanolia, pestään vedellä ja suolaliuoksella ja orgaaninen faasi konsentroidaan pyöröhaihduttimessa. Raakatuote suodatetaan silikageelin läpi (heksaa-ni/etyyliasetaatti 9:1). Otsio yhdiste saadaan kirkkaan öljyn muodossa. TLC: heksaani/etyyliasetaatti 10 4:1, Rf = 0,42.
(c) 2-(N-tert-butyylioksikarbonvvli-N- metvvli)amino-3-(-kloorifenyyli)propionaldehvdi: 56 ml (67 mmol) di-isopropyylialumiinihydridiä (1,2 M tolu- 15 eenissa) lisätään tipoittaan -70 °C:ssa 45 minuutin aikana liuokseen, jossa on 11,0 g (33,5 mmol) N-tert-butyylioksikarbonyyli-N-metyyli-4-kloorifenyyliala-niinimetyyliesteriä 220 ml:ssa tolueenia, ja seosta sekoitetaan 40 minuuttia. Kun reaktio on täydellinen, 20 7 ml metanolia lisätään hitaasti tipoittain ja liuos lämmitetään 0 °C:seen. Samalla sekoittaen voimakkaasti lisätään 55 g kaliumtartraattia 200 ml:ssa vettä. Suspensio liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään vedellä ja 5 kertaa suolaliuoksella. Orgaaniset faasit 25 kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan pyörö haihduttimessa. Flash-kromatografia (heksaani/etyyliasetaatti 9:1) antaa otsikon yhdisteen kirkkaan öljyn muodossa. TLC: heksaani/etyyliasetaatti 4:1, Rf = 0,40.
30 (d) 2-Γ 4-(N-tert-butvvlioksikarbonvvli-N- metyyli)amino-5-(4-kloorifenyyli)pent-2-envvli1-1,3-dioksaani: 69,7 ml (108,9 mmol) butyylilitiumia (1,6 M) lisätään -25 °C:ssa suspensioon, jossa on 49,8 g 35 (108,9 mmol) 2-(1,3-dioksan-2-yyli)etyylitri- fenyylifosfoniumbromidia 330 ml:ssa THF:ää. Liuosta sekoitetaan -25 °C:ssa 30 minuuttia, sitten jäähdyte- 85 tään -75 °C:seen ja siihen lisätään tipoittaan liuos, jossa on 16,6 g (55,7 mmol) 2-(N-tert-butyylioksikarbonyyli-N-metyyli)amino-3-(4-kloorife-nyyli)propionaldehydiä 165 ml:ssa THF:ää. Reaktiota 5 pidetään -75 °C:ssa 30 minuuttia, sitten seos lämmitetään huoneenlämpötilaan ~1 tunnin kuluessa ja sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä 2,5 tuntia. 200 ml vettä lisätään oranssiin liuokseen ja seos sekoitetaan etyyliasetaattiin. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja 10 suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan pyöröhaihduttimessa. Raakatuote suodatetaan 600 g:n silikageelin läpi heksaa-ni/etyyliasetaatilla (1 litra 95:5, 1 litra 4:1).
Otsikon yhdiste saadaan kirkkaan öljyn muodossa. TLC: 15 heksaani/etyyliasetaatti 4:1, Rf = 0,32.
(e) 2-Γ4-(N-tert-butvvlioksikarbonvvli-N-metyyli)amino-5-(4-kloorifenvvli)pentyyli 1-1,3-dioksaani : Liuosta, jossa on 11,0 g (27,8 mmol) 2-[4-(N- 20 tert-butyylioksikarbonyyli-N-metyyli)amino-5-(4-kloo-rifenyyli)pent-2-enyyli]-1,3-dioksaania 250 ml:ssa etyyliasetaattia, hydrataan vedyllä 3 g:n kanssa Raney-nikkeliä huoneenlämpötilassa normaalissa paineessa. 2 tunnin jälkeen suspensio suodatetaan ja 25 suodos konsentroidaan. Tuote saadaan kirkkaan öljyn muodossa. TLC: heksaani/etyyliasetaatti 4:1, Rf = 0,29.
(f) 5-(N-tert-butvvlioksikarbonvvli-N-metyyli) amino-6-(4-kloorifenvvli)heksaanihaoon 3-hvdroksi- 30 propyyliesteri: Otsonia viedään -75 °C:ssa 7,5 tunnin aikana liuokseen, jossa on 17,2 g (43,2 mmol) 2-[4-(N-tert-butyylioksikarbonyyli-N-metyyli)amino-5-(4-kloo-rifenyyli)pentyyli]-1,3-dioksaania 320 ml:ssa etyyliasetaattia. Kun reaktio on lopussa, ylimäärä otsonia 35 voidaan puhaltaa pois argonilla. Liuos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja pestään vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla 86 ja konsentroidaan pyöröhaihduttimessa. Raakatuote voidaan kromatografoida silikageelillä (heksaa-ni/etyyliasetaatti 7:3). Otsikon yhdiste saadaan kirkkaan öljyn muodossa. TLC: heksaani/etyyliasetaatti 5 1:1, Rf = 0,30.
(g) 5-metvvliamino-6-(4-kloorifenvvli)hek-saanihapon 3-hvdroksipropvvliesteri: 11,2 g (27,1 mol) 5-(N-tert-butyylioksikarbonyyli-N-metyyli)amino-6-(4- 10 kloorifenyyli)heksaanihapon 3-hydroksipropyyliesteriä liuotetaan 60 ml:aan metyleenikloridia ja 60 ml trif-luorietikkahappoa lisätään. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa ja sitten konsentroidaan pyöröhaihduttimessa. Sen jälkeen, kun se on liuotettu kolme 15 kertaa tolueeniin ja konsentroitu haihduttimella, raakatuote saadaan kirkkaan öljyn muodossa, joka käytetään edelleen ilman puhdistamista.
(h) 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetyylibentsovvli- 2 0 N-metvvliamino)-6-(4-kloorifenvvli)heksaanihapon_3- hvdroksipropyyliesteri: 28,9 ml (208,5 mmol) trietyy- liamiinia ja 0,618 g (5,1 mmol) 4-dimetyy-liaminopyridiiniä lisätään huoneenlämpötilassa argon-ilmakehässä liuokseen, jossa on 16,15 g (51,5 mmol) 5-25 metyyliamino-6-(4-kloorifenyyli)heksaanihapon 3-hyd roksipropyyliesteriä 290 ml:ssa metyleenikloridia, ja seos jäähdytetään 0 °C:seen. 17,54 g:n (63,4 mmol) (3,5)-bistrifluorimetyylibentsoyylikloridia 2 ml:ssa metyleenikloridia tipoittaisen lisäyksen jälkeen 30 reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 16 tuntia, sitten etyyliasetaattia lisätään ja seos pestään vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla ja konsentroidaan pyöröhaihduttimessa. Raakatuote voidaan kromatografoida silikageelillä 35 (heksaani/etyyliasetaatti 7:3). Otsikon yhdiste saadaan kirkkaan öljyn muodossa. TLC: heksaa ni/etyyliasetaatti 3:7, Rf = 0,45.
87 (i) 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetvvlibentsovvli- N-metyyliamino)-6-(4-kloorifenyyli)heksaanihappo:
Liuos, jossa on 3,8 g kaliumhydroksidia 6,25 ml:ssa 5 vettä, lisätään liuokseen, jossa on 7,2 g (13,0 mmol) 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetyylibentsoyyli-N-metyy-li)amino-β-(4-kloorifenyyli)heksaanihapon 3-hydroksi-propyyliesteriä 26,5 ml:ssa etanolia ja reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 45 minuuttia. 0 10 °C:ssa 31,2 ml 2 N suolahappoa lisätään ja liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan pyöröhaihduttimessa. Otsikon yhdiste saadaan keltaisehkon vaahdon muodossa. TLC: etyyliase- 15 taatti, Rf = 0,49.
Analogisesti esimerkin 16 kanssa valmistetaan myös sauraavat yhdisteet: 20 Esimerkki_16/1: 5-(N-(3,5)-bistrifluori- metyylibentsoyyli-N-metyyli)amino-6-(4-kloorifenyyli )heksaanihapon N-(sykloheksyylimetyyli) amidi; TLC: heksaani/etyyliasetaatti 3:7, Rf = 0,39.
25 Esimerkki 16/2:5-(N-(3,5)-bistrifluorimetyy- libentsoyyli-N-metyyli)amino-6-(4-kloorifenyyli)heksaanihapon N-[2-(2-pyridyyli)etyyli]amidi; TLC: etyy- liasetaatti/metanoli 9:1, Rf = 0,47.
30 Esimerkki 16/3: 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetyy- libentsoyyli-N-metyyli)amino-6-(4-kloorifenyyli) heksaanihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidi; TLC: heksaa ni/etyyliasetaatti 3:7, Rf = 0,34.
35 Esimerkki 16/4: 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetyy- libentsoyyli-N-metyyli)amino-6-(4-kloorifenyyli)heksaanihapon N-(2-pyridyylimetyyli)amidi; TLC: etyyli- 88 asetaati/metanoli 9:1, Rf = 0,50.
Esimerkki 16/5: 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetyy- libentsoyyli-N-metyyli) amino-6-(4-kloorifenyyli)hek-5 saanihapon (piperidiiniamidi); TLC: heksaa- ni/etyyliasetaatti 3:7, Rf = 0,23.
Esimerkki 17: 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetyy- libentsovvli-N-metvvli) amino-6-(4-kloorifenvvli)hek-10 saanihapon N,N-diallvvliamidi: Liuos, jossa on 12,6 ml (0,18 mmol) trietyyliamiinia 0,4 ml:ssa metyleenklori-dia, ja liuos, jossa on 45 mg (0,076 mmol) 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetyylibentsoyyli-N-metyyli)amino-6-(4-kloorifenyyli)heksaanihapon N-hydroksisukkinimidi- 15 esteriä, lisätään peräkkäin huoneenlämpötilassa 8,85 mg:aan (0,091 mmol) diallyyliamiinia ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa yön yli (> 16 tuntia) . = , 5 ml 1 N kaliumkarbonaattiliuosta lisätään sitten ja seosta ravistetaan ja lyhyesti lingotaan faasien 20 erottamiseksi. Orgaaninen faasi konsentroidaan. Otsi kon yhdiste saadaan kirkkaan öljyn muodossa. TLC: metyleenikloridi/metanoli 95:5, Rf = 0,70.
(a) 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetvvlibentsovvli- 2 5 N-metyyli)amino-6-(4-kloorifenvvli)heksaanihapon_N- hydroksisukkinimidiesteri: Liuosta, jossa on 10,41 g (21 mmol) 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetyylibentsoyyli-N-metyyli)amino-6-(4-kloorifenyyli)heksaanihappoa, 2,53 g (22 mmol) N-hydroksisukkinimidiä, 4,72 g (23 mmol) 30 N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 500 ml tetrahyd- rofuraania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa argon-ilmakehässä 16 tuntia. Reaktioseos suodatetaan ja konsentroidaan pyöröhaihduttimessa. Jäännös sekoitetaan kahdesti eetteriin, suodatetaan ja konsentroidaan 35 pyöröhaihduttimessa. Raakatuote kuivataan suuressa alipaineessa. Otsikon yhdiste saadaan keltaisehkon vaahdon muodossa. TLC: heksaani/etyyliasetaatti 2:3, Rf 89 = 0,54.
Analogisesti esimerkin 17 kanssa myös seuraa-vat yhdisteet valmistetaan: 5
Esimerkki_17/1: 5-(N-(3,5)-bistrifluori- metyylibentsoyyli-N-metyyli)amino-6-(4-kloorifenyy-li)heksaanihapon N-sykloheksyyliamidi; TLC: metyleeni-kloridi/metanoli 95:5, Rf = 0,70.
10
Esimerkki 17/2: 5-(N-(3,5)-bistrifluorimetyy- libentsoyyli-N-metyyli)amino-6-(4-kloorifenyy-li)heksaanihapon N-(2-syanoetyyli)N-metyyliamidi; TLC: etyyliasetaatti, Rf = 0,70.
15
Esimerkki_1_8 :_4- [N 1 -metyyli-N1 - (3,5- bistrifluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(1-metvvli-indol-3-vvli) pentaanihapon N-(3-klooribentsvvli)amidi: 26,4 μΐ trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 20 108,5 mg 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyy- libentsoyyli)amino]-5-(l-metyyli-indol-3-yyli)pen-taanihapon hydroksisukkinimidiesteriä ja 27 mg 3-klooribentsyyliamiinia 1 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 18 25 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan sitten haihduttamalla ja jäännös sekoitetaan etyyliasetaattiin ja pestään peräkkäin 2 N kalijmkarbonaattiliuoksella, vedellä, 0,1 N suolahapolla ja suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja jälleen konsentroidaan 30 haihduttamalla. Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan värittömän vaahdon muodossa. Rf-arvo = 0,40 (etyyliasetaatti) .
Lähtöaineet valmistetaan seuraavasti: (a) 4-ΓΝ'-metvvli-N'-(3,5-bistrifluorimetvv libentsovvli) aminol-5-(1-metvvli-indol-3-vvli)pentaa- 35 90 nihapon hvdroksisukkinimidiesteri: Liuosta, jossa on 13,49 g 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyyli- bentsoyyli)amino]-5-(l-metyyli-indol-3-yyli)pentaani-happoa, 3,23 g N-hydroksisukinimidiä ja 6,05 g N,N'-5 disykloheksyylikarbodi-imidiä 500 ml:ssa tetrahydrofu-raania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioliuos suodatetaan sitten ja suodos konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös sekoitetaan eetteriin ja jälleen suodatetaan ja konsentroidaan haihduttamalla. 10 Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan värittömän valkoisen vaahdon muodossa. Rf-arvo = 0,15 (etyyliase-taatti/heksaani 1:1).
(b) 4-[N-metvvli-N-(3,5-bistrifluorimetvvli-15 bentsovvli)amino]-5-(l-metvvli-indol-3-vvli)pentaani- happo: Liuosta, jossa on 4-[N-metyyli-N-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon etyyliesteriä ja 1,78 g litiumhydroksidia 102,5 ml:ssa tetrahydrofuraa-20 ni/metanoli/vettä = 2/2/1, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan vettä, uutetaan eetterillä, tehdään happamaksi pH = 2 0,1 N suolaha polla ja uutetaan kolme kertaa eetterillä. Yhdistetyt 25 orgaaniset faasit, jotka ovat peräisin happaman vesi-faasin uutoista, pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan keltaisen vaahdon muodossa. Rf-arvo = 0,10 30 (etyyliasetaatti/heksaani 1:1).
(c) 4-[N-metvvli-N-(3,5-bistrifluorimetvvli- bentsoyyli)amino]-5-(l-metvvli-indol-3-vvli)pentaanihapon etvvliesteri: Liuosta, jossa on 16,82 g 4-[N- 35 metyyli-N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon etyyliesteriä 170 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydrataan 70 minuuttia 91 20 °C:ssa 1,7 g palladium/aktiivihiiltä (10 %) ja 0,2 g 1,2-diklooribentseeniä läsnäollessa. Reaktioseos suodatetaan sitten ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla yhdiste saadaan ruskeahko-vihreän hart-5 sin muodossa. Rf-arvo = 0,265 (etyyliasetaatti/heksaani 2/3) .
(d) 4-[N-metvvli-N-(3,5-bistrifluorimetvvli-bentsovvli)amino)-5-(l-metvvli-indol-3-vvli)pent-2- 10 eenihapon_etvvliesteri: 28,05 g 3,5- bistrifluorimetyylibentsoyylikloridia, 51,15 ml tri-etyyliamiinia ja 2,25 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisätään 0 °C:ssa argon-ilmakehässä liuokseen, jossa on 26,74 g 4-(N-metyyli)amino-5-(l-metyyli-indol-3-15 yyli)pente-2-eenihapon etyyliesteriä 320 ml:ssa mety- leenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 18 tuntia ja sitten kaadetaan veteen. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pes-20 tään 0,01 N suolahapolla, vedellä ja kylläisellä NaCl- liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromatografoidaan (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 7:3). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan värittömän hartsin 25 muodossa, joka muuttuu ruskeahkon väriseksi ajan kuluessa. Rf-arvo = 0,29 (etyyliasetaatti/heksaani 2/3) .
(e) 4-(N-metvvli)amino-5-(l-metvvli-indol-3- 30 vvli)pent-2-eenihapon etvvliesteri: 106,7 ml trif- luorietikkahappoa lisätään tipoittain 20 minuutin aikana liuokseen, jossa on 35,57 g 4-(N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonyyli)amino-5-(l-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon etyyliesteriä 284 ml:ssa mety- 35 leenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpö- tilassa 1 tunti ja sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan tolueenia ja jälleen 92 konsentroidaan haihduttamalla. Tämä vaihe toistetaan vielä kaksi kertaa. Siten saatu raakatuote (ruskeahko öljy) voidaan prosessoida edelleen ilman puhdistamatta lisää. Rf-arvo = 0,01 (etyyliasetaatti/heksaani 1:1).
5 (f) 4-(N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonvv- li)amino-5-(l-metyyli-indol-3-yvli)pent-2-eenihapon etvvliesteri: 5,71 g natriumhydridiä (100 %) lisätään annoksittain 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 53,9 g fos- 10 fonoetikkahapon trietyyliesteriä 686 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan siinä lämpötilassa 30 minuuttia. Liuos, jossa on 44,6 g N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonyyliamino-3-(1-metyy-li-indol-3-yyli)propanaalia 686 ml:ssa THF:ää, lisä-15 tään sitten tipoittain 70 minuutin aikana. Kun tipoit- tainen lisäys on lopussa, seosta sekoitetaan 0 °C:ssa vielä 30 minuuttia lisää. Reaktioseos kaadetaan sitten veteen ja uutetaan kolme kertaa vedellä ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesium-20 sulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti (silikageeli, heksaa-ni/etyyliasetaatti 3:1). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa. Rf-arvo = 0,405 (etyyliasetaatti/heksaani 1:1).
25 (g) N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonvvli- amino-3-(l-metyyli-indol-3-vvli)propanaali: Liuos, jossa on 44,24 g N-metyyli-N-tert-butyyli-oksikarbonyyliamino-3-(1-metyyli-indol-3-yyli)pro- 30 paanikarboksyylihapon metyyliesteriä 1000 ml:ssa tolueenia, jäähdytetään -78 °C:seen argon-ilmakehässä. Siinä lämpötilassa lisätään hitaasti tipoittain 293,3 ml 20 % di-isobutyylialumiinihydridin tolueeniliuosta. Kun tipoittainen lisäys on täydellinen, seosta sekoi-35 tetaan siinä lämpötilassa 30 minuuttia. Sitten samassa lämpötilassa reaktioseokseen lisätään 42 ml metanolia ja 0 °C:ssa 1674 ml liuos, jossa on 490 g kaliumnatri- 93 umtartraattia vedessä. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 0 °C:ssa 2 tuntia. Sitten faasit erotetaan ja vesifaa-si uutetaan kolme kertaa käyttämällä 1,5 litraa di-etyylieetteriä kullakin kerralla. Yhdistetyt orgaani-5 set faasi pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan siten keltaisen öljyn muodossa ja se saatetaan reagoimaan edelleen ilman puhdistusta. Rf-arvo = 0,325 (etyyliase-10 taatti/heksaani 1/2).
(h) N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonvvli-amino-3-(l-metvvli-indol-3-vvli)propaanikarboksvvli-hapon metvvliesteri: 303, 1 g hopea (I)oksidia lisätään 15 sekoittaen liuokseen, jossa on 77 g tert-butyylioksikarbonyyli-D,L-tryptofaania 770 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. 789 ml metyylijodidia lisätään sitten tipoittain. Reaktioseoksen lämpötila kohoaa 45 °C:seen ja sitä sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 20 pävä. Sen jälkeen, kun on lisätty vielä 78 ml metyyli-jodidia, seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa vielä 18 tuntia ja sitten laimennetaan 800 ml :11a etyyliasetaattia, suodatetaan ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti (silikageeli, 25 heksaani/etyyliasetaatti 3:1). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa. Rf-arvo = 0,31 (etyyliasetaatti/heksaani 1/2).
Samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 30 18 valmistettiin myös seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 18/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(l-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(3,4-diklooribentsyyli)amidi, Rf-35 arvo (etyyliasetaatti) = 0,38.
Esimerkki_18/2 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- 94 indol-3-yyli)pentaanihapon N-(4-metoksibentsyy- li)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,42.
Esimerkki_18/3: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 5 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pentaanihapon N-[2-(2-pyridyyli)etyy li] amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,07.
Esimerkki_18/4: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- 10 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pentaanihapon N-[2-(4-hydroksifenyy- li) etyyli]amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,37.
Esimerkki_18/5: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- 15 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pentaanihapon N-(2-pyridyylimetyyli)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,13.
Esimerkki 18/6: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 20 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(l-metyyli-indol-3- yyli)pentaanihapon N-([3-(morfolin-4-yyli)pro- pyyli]amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,05.
Esimerkki 18/7: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 25 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(l-metyyli-indol-3- yyli)pentaanihapon N-propyyliamidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,315.
Esimerkki 18/8: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 30 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(l-metyyli-indol-3- yyli)pentaanihapon N-(5-hydroksipentyyli)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,17.
Esimerkki 18/9: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 35 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(l-metyyli-indol-3- yyli)pentaanihapon N-(karbamoyylimetyyli)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,04.
95
Esimerkki_18/10: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli) pentaanihapon N-(1-fenyylietyyli)amidi, 5 Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,46.
Esimerkki_18/11: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli) pentaanihapon (2-metyyliatsiridiini- 10 amidi), Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,48.
Esimerkki_18/12: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-[2-hydroksi-2-(4-hydrok-15 sifenyyli)etyyli]amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,57 .
Esimerkki_18/13: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-20 indol-3-yyli)pentaanihapon N-(bentsoyylimetyyli)amidi,
Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,39 [käytetty amiini: fenasyyliamiini].
Esimerkki_18/14: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- 25 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pentaanihapon N-(5-metyyli-l,3,4-tiadat-sol-2-yyli)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,19.
Esimerkki_18/15: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- 30 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pentaanihapon N-(tiatsol-2-yyli)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,46.
Esimerkki_18/16: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- 35 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pentaanihapon N-(3-dimetyyliaminopro- pyyli)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,04.
96
Esimerkki_18/17: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli) pentaanihapon N-[2-(3,4-dihydroksi- 5 fenyyli)etyyli]amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,37.
Esimerkki_18/18: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(D,L-homokysteiinitio- 10 laktoni) amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,42 [käy tetty amiini: D,L-homokysteiinitiolaktoni].
Esimerkki_18/19: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- 15 indol-3-yyli)pentaanihapon N-(D,L-epsilon-kaprolaktam- 3-yyli)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,11, [käytetty amiini, D,L-3-amino-epsilon-kaprolaktaami = 3- amino-atsasykloheptan-2-oni].
20 Esimerkki_18/20: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(1-naftyylimetyyli)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,48.
25 Esimerkki_18/21: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(3-metyyli-isotiatsol-5-yyli)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,33.
30 Esimerkki_18/22: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-[2-(morfolin-4- yyli) etyyli]amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,06.
35 Esimerkki_18/23: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(4-pyridyylimetyy- 97 li)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,09.
Esimerkki_18/24: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-5 indol-3-yyli)pentaanihapon N-(5-syanopentyyli)amidi,
Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,31.
Esimerkki_18/25: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-10 indol-3-yyli)pentaanihapon N-(4-metoksibent- syyli)amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,47.
Esimerkki_18/26: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-15 indol-3-yyli)pentaanihapon N-[2-(4-metoksifenyy- li)etyyli]amidi, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,43.
Esimerkki_18/27: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-20 indol-3-yyli)pentaanihapon N-(D-fenyyliglysi- noli)amidi, {= 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)amino]-5-(l-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-[(1R) -2-hydroksi-l-fenyylietyy-lu)amidi]}, Rf-arvo (etyyliasetaatti) = 0,28.
25
Esimerkki 19: Esimerkissä 18 kuvatun menetelmän kanssa analogisesti, mutta käyttämällä 4-[N- metyyli-N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon hydroksisuk- 30 kinimidiesteriä valmistetaan myös 4-[N'-metyyli-N 1 -(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(1- metvvli-indol-3-vvli) oent-2-eenihapon_N- (3,4- diklooribentsyyli)amidi.
35 Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: (a) 4 — f N'-metyyli-N 1 -(3,5-bistrifluori- 98 metvvlibentsovvli)aminol-5-(l-metvvli-indol-3- vvli) pent-2- eenihapon_hvdroksisukkinimidiesteri :
Liuosta, jossa on 10,11 g 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-5 indol-3-yyli)pent-2-eenihappoa, 2,42 g N-hydroksi- sukkinimidiä ja 4,54 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidia 375 ml:ssa tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos suodatetaan sitten ja suodos konsentridaan haihduttamalla. Jäännös 10 sekoitetaan eetteriin ja jälleen suodatetaan ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla saadaan otsikon yhdiste värittömän valkoisen vaahdon muodossa. Rf-arvo = 0,17 (etyyliasetaatti/heksaani 1:1).
15 (b) 4-[N-metvvli-N-(3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)aminol-5-(l-metvvli-indol-3-vvli)pent-2-eenihappo: Liuosta, jossa on 4-[N-metyyli-N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon etyyliesteriä ja 20 1,14 g litiumhydroksidia 65 ml:ssa tetrahydrofuraa- ni/metanoli/vettä = 2/2/1, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 tuntia ja sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan vettä kuumentamalla 55 °C:seen, uutetaan eetterillä 20 °C:ssa, tehdään 25 happamaksi pH =2 0,1 N suolahapolla ja uutetaan kolme kertaa eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit, jotka ovat peräisin happamien vesifaasien uutoista, pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. 30 Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan keltaisen vaah don muodossa. Rf-arvo = 0,13 (etyyliasetaatti).
Analogisesti esimerkin 19 kanssa myös seuraa-vat yhdisteet valmistetaan: 35 Esimerkki_19/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(4-metoksibent- 99 syyli)amidi.
Esimerkki_19/2: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-5 indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-[2-(2-pyridyyli)etyyli] amidi, TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,19.
Esimerkki_19/3: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 10 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-[2-(4-hydroksi- fenyyli)etyyli]amidi.
Esimerkki_19/4: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 15 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(2-pyridyylimetyy- li)amidi.
Esimerkki_19/5: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 20 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-[3-(morfolin-4- yyli) propyyli]amidi, TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,07.
25 Esimerkki_19/6: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-propyyliamidi.
Esimerkki_19/7: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 30 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(5-hydroksipentyy- li)amidi.
Esimerkki 19/8: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 35 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(l-metyyli-indol-3- yyli)pent-2-eenihapon N-(karbamoyylimetyyliamidi.
100
Esimerkki_2_0 : 4- ΓΝ 1 -metyyli-N 1 - (3,5- bistrifluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(naft-2-vvli) pentaanihapon N- (3-klooribentsyyli)amidi: 11,7 μΐ trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 45,42 mg 5 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentso- yyli) amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon hydroksisuk-kinimidiesteriä ja 11,9 mg 3-klooribentsyyliamiinia 1 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Sitten 0,5 ml 1 10 N kaliumkarbonaattiliuosta lisätään ja seosta ravistetaan voimakkaasti. Faasien erottamisen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan valkoisen vaahdon muodossa.
15 Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: a) 4-ΓΝ'-metvvli-N'-(3.5-bistrifluorimetvvlibentsovvli) aminol-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon hydrok-20 sisukkinimidiesteri: Liuosta, jossa on 10,0 g 4-[N- metyyli-N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihappoa, 2,4 g N- hydroksisukkinimidiä ja 4,52 g N,N'- disykloheksyylikarbodi-imidiä 400 mlrssa tetrahydrofu-25 raania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia.
Sitten reaktioseos suodatetaan ja suodos konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös sekoitetaan eetteriin ja jälleen suodatetaan ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan hieman kel-30 taisehkon amorfisen kiinteän aineen muodossa. Rf-arvo = 0,52 (heksaani/etyyliasetaatti 1:4). IR (CH2C12) : 3060, 2940, 2860, 1810, 1745, 1640, 1340, 1280, 1260, 1210, 1190, 1145, 1070 cm-1.
35 b) 4-fN-metvvli-N-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli) aminol-5-(naft-2-yyli)pentaanihappo: Liuos ta, jossa on 19,5 g 4-[N-metyyli-N-(3,5- 101 bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon etyyliesteriä ja 7,8 g litiumhyd-roksidia (monohydraatti) 212 ml:ssa metanolia, 148 ml tetrahydrofuraania ja 60 ml vettä, sekoitetaan huo-5 neenlämpötilassa 75 minuuttia ja sitten konsentroidaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan vettä, tehdään happamaksi pH = 2:een 0,1 N suolahapolla ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-10 liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan keltaisen vaahdon muodossa. Rf-arvo = 0,50 (heksaani/etyyliasetaatti 1:4). IR (CH2C12) : 3053, 1712, 1639, 1406, 1342, 1278, 1183, 1141, 1108, 904, 15 849, 821 cm'1.
c) 4-[N-metvvli-N-(3,5-bistrifluorimetvvli-bentsovvli)amino]-5-(naft-2-vvli)pentaanihapon etyy-liesteri: Liuosta, jossa on 20,0 g 4-[N-metyyli-N- 20 (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihappon etyyliesteriä 200 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydrataan 20 °:ssa 2 tuntia 1,0 g:n palla-dium/aktiivihiiltä ) 10 %) läsnäollessa. Reaktioseos suodatetaan sitten ja konsentroidaan haihduttamalla. 25 Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan värittömän öljyn muodossa. Rf-arvo = 0,50 (heksaani/etyyliasetaatti 1:1). IR (CH2C12) cm'1: 2978, 1729, 1639, 1405, 1339, 1278, 1183, 1131, 903, 849, 820.
30 d) 4-[N-metvvli-N-(3,5-bistrifluorimetvvli- bentsovvli)amino]-5-(naft-2-vvli)pent-2-eenihaoon etvvliesteri: 9,7 ml 3,5-bistrifluori- metyylibentsoyylikloridia, 27,2 ml trietyyliamiinia ja 1,2 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisätään 0 °C:ssa 35 argon-ilmakehässä liuokseen, jossa on 13,8 g 4-(N-metyyli)amino-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon etyyliesteriä 170 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta 102 sekoitetaan 20 °C:ssa 100 minuuttia ja kaadetaan sitten veteen. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan vielä kolme kertaa metyleenikloridilla.
Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 0,01 N suolaha-5 polla, vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromatografoidaan (silikageeli, heksaa-ni/etyyliasetaatti 7:3). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan keltaisehkon öljyn muodossa. Rf-arvo = 0,16 10 (metyleenikloridi/metanoli 9:1). IR (CH2C12) cm-1: 2979, 1717, 1644, 1446, 1403, 1369, 1311, 1277, 1183, 1141, 905, 849, 820.
e) 4-(N-metyyli)amino-5-(naft-2-vvli)pent-2- 15 eenihapon etvvliesteri: 24,1 ml trifluorietikkahappoa lisätään liuokseen, jossa on 18,7 g 4-(N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonyyli)amino-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon etyyliesteriä 250 ml:ssa metyleeniklori-dia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1,5 20 tuntia ja sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jään nös liuotetaan 300 ml:aan eetteriä, pestään kerran 0,5 N natriumhydroksidiliuosta ja suolaliuosta kullakin, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla kunnes kiteytyminen alkaa. Saostuma 25 suodatetaan pois imulla ja kuivataan. Otsikon yhdiste saadaan värittömien kiteiden muodossa, joiden sulamispiste on 115-117 °C. Rf-arvo = 0,53 (metyleenikloridi/metanoli 5:1). IR (CH2C12) cm'1: 2973, 1722, 1677, 1435, 1369, 1276, 1203, 1079, 1041, 985, 819.
30 f) 4-(N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonyy- li) amino-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon etvvliesteri: 2,73 g natriumhydridiä (80 % mineraaliöljyssä) lisä tään annoksittain 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 18,2 ml 35 fosfonoetikkahapon trietyyliesteriä 230 ml:ssa abso luuttista tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan siinä lämpötilassa 30 minuuttia. Liuos, jossa on 16,8 103 g N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonyyliamino-3-(naft-2-yyli)propanaalia 230 ml:ssa THF:ää, lisätään sitten tipoittain 60 minuutin aikana. Kun tipoittainen lisäys on lopussa, seosta sekoitetaan 0 °C:ssa vielä 90 mi-5 nuuttia. Sitten reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan kolme kertaa käyttämällä 150 ml eetteriä kullakin kerralla. Yhdistetyt orgaaniset faasi pestään kolme kertaa vedellä ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan 10 haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 4:1). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan vaalean keltaisen öljyn muodossa. Rf-arvo = 0,32 (heksaani/etyyliasetaatti 4:1). IR (CH2C12) cm-1: 2976, 1714, 1686, 15 1478, 1447, 1391, 1367, 1309, 1169, 1044, 979, 856, 813.
g) N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonvvli- amino-3-(naft-2-yyli)propanaali: Liuos, jossa on 5,0 g 20 N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonyyliamino-3-(naft-2- yyli)propaanikarboksyylihapon metyyliesteriä 110 ml:ssa tolueenia, jäähdytetään -78 °C:seen argon-ilmakehässä. 17,5 ml 20 % di-isobutyyli- alumiinihydridiliuosta tolueenissa lisätään sitten 25 tipoittain siihen liuokseen 45 minuutin kuluessa. Kun tipoittainen lisäys on loppunut, seosta sekoitetaan siinä lämpötilassa vielä 45 minuuttia. Sitten samassa lämpötilassa lisätään reaktioseokseen 5 ml metanolia ja 0 °C:ssa 180 ml liuosta, jossa on 54 g kaliumnatri-30 umtartraattia (tetrahydraatti) vedessä. Seosta sekoi tetaan voimakkaasti 0 °C:ssa 2 tuntia. Sitten faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan kolme kertaa mety-leenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan 35 (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla.
Otsikon yhdiste saadaan keltaisehko-ruskean öljyn muodossa ja se saatetaan reagoimaan edelleen puhdista- 104 matta enempää. Rf-arvo = 0,42 (metyleeniklori- di/metanoli 19:1). IR (CH2C12) cm"1: 2972, 1735, 1693, 1454, 1392, 1367, 1247, 1156, 858, 818.
5 h) N-metyyli-N-tert-butvvlioksikarbonvvli- amino-3-(naft-2-vvli)propaanikarboksvvlihapon metvv-liesteri: 85,9 g hopea (I)oksidia lisätään samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 22,6 g N-tert- butyylioksikarbonyyliamino-3-(naft-2-yyli)propaani-10 karboksyylihappoa 215 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. 14 ml metyylijodidia lisätään sitten tipoittain.
Reaktioseoksen lämpötila nousee 38 °C:een ja sitä sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 päivää, laimennetaan 300 ml :11a etyyliasetaattia, suodatetaan ja konsent-15 roidaan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan kromato- grafisesti (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 3:2). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa. Rf-arvo = 0,40 (heksaani/etyyliasetaatti 3:2). IR (CH2C12) cm-1: 3052, 2973, 20 1741, 1689, 1601, 1508, 1479, 1436, 1392, 1367, 1327, 1226, 1154, 1082, 998, 964, 857, 816.
Seuraavat yhdisteet valmistettiin myös analogisella tavalla kuten se, joka on kuvattu esimerkissä 25 20:
Esimerkki_20/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon N-(3,4-diklooribentsyyli)amidi, 30 TLC: heksaani/etyyliasetaatti (1:4) Rf = 0,47.
Esimerkki_20/2: 4-[N'-metyyli-N(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon N-(4-metoksibentsyyli)amidi, TLC: 35 heksaani/etyyliasetaatti (1:4) Rf = 0,51.
Esimerkki_20/3 : 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- 105 bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon N-([2-(2-pyridyyli)etyyli]-amidi, TLC: heksaani/etyyliasetaatti (1:4) Rf = 0,40.
5 Esimerkki_20/4: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon N-[2-(4-hydroksifenyyli)etyyli] amidi, TLC: metyleenikloridi/metanoli (19:1) Rf = 0,29.
10
Esimerkki_20/5: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-(2-pyridyylimetyyli)amidi, TLC: metyleenikloridi/metanoli (19:1) Rf = 0,25.
15
Esimerkki_20/6: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon N-[3-(morfolin-4-yyli)propyyli]amidi, TLC: metyleenikloridi/metanoli (19:1) Rf = 0,50.
20
Esimerkki_20/7: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon N-propyyliamidi, 1 TLC: heksaa ni/etyyliasetaatti (1:) Rf = 0,23.
25
Esimerkki_20/8: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N- (5-hydroksipentyyli) amidi, TLC: metyleenikloridi/metanoli (19:1) Rf = 0,27.
30
Esimerkki_20/9: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-(karbamoyylimetyyli) amidi, TLC: metyleenikloridi/metanoli (19:1) Rf = 0,16.
Esimerkki_2JL: 4- [N 1 -metyyli-N 1 - (3,5- bistrifluorimetvvlibentsovvli) amino]-5-(naft-2- 35 106 vvli)pent-2-eenihapon N-(1-etoksikarbonvvlisvklopent-1-vvlimetvvli)amidi: 26,5 μΐ trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 102,4 mg 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-5 yyli)pent-2-eenihapon hydroksisukkinimidiesteriä ja 35,5 mg 1-aminometyylisyklopent-l-yylikarboksyylihapon etyyliesteriä 1 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseok-sen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 18 tuntia. 0,5 ml 1 N kaliumkarbonaattiliuosta lisätään sitten ja 10 seosta ravistetaan voimakkaasti. Faasien erottamisten jälkeen orgaaninen faasi erotetaan pois ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan kromatogra-fisesti (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 1:1). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn 15 muodossa, joka öljy kiteytyy heksaani/tert-butyylimetyylieetteristä. Sp. 136-138 °C.
Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: 2 0 a) 4- [N 1-metyyli-N1 -(3.5-bistrifluorimetvvli- bentsoyyli)amino]-5-(naft-2-vvli)pent-2-eenihapon hydroksisukkinimidiesteri: Liuosta, jossa on 4-[N- metyyli-N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihappoa, 0,24 g N- 25 hydroksisukkinimidiä ja 0,45 g N,N'- disykloheksyylikarbodi-imidiä 40 ml:ssa tetrahydrofu-raania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Sitten reaktioseos suodatetaan ja suodos konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös sekoitetaan eetteriin ja 30 jälleen suodatetaan ja konsentroidaan haihduttamalla.
Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan hieman kel-taisehkon vaahdon muodossa. Rf-arvo = 0,23 (heksaani/etyyliasetaatti = 1:1). IR(KBr) cm-1: 2935, 1744, 1646, 1365, 1278, 1204, 1184, 1142, 1068, 905.
b) 4-[N-metvvli-N-(3,5-bistrifluorimetvvli-bentsovvli)amino]-5-(naft-2-vvli)pent-2-eenihappo: 35 107
Liuosta, jossa on 23,0 g 4-[N-metyyli-N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon etyyliesteriä [katso esimerkki 20d)] ja 9,23 g litiumhydroksidia (monohydraatti) 240 5 ml:ssa metanolia, 175 ml tetrahydrofuraania ja 72 ml vettä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 120 minuuttia ja sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan 200 ml:aan vettä, tehdään happamaksi pH = 2:een 0,1 N suolahapolla ja uutetaan kolme kertaa 10 käyttämällä 200 ml etyyliasetaattia kullakin kerralla. Yhdistetyt orgaaniset faasi pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännöksen suodatus silikageelin läpi heksaani/etyyliasetaatilla 1:1 antaa 15 otsikon yhdisteen keltaisen vaahdon muodossa. Rf-arvo = 0,41 (metyleenikloridi/metanoli 19:1). IR(CH2C12) cm'1: 3050, 1709, 1644, 1402, 1337, 1277, 1183, 1142, 905, 849, 821.
20 Seuraavat yhdisteet valmistetaan analogisella tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 21:
Esimerkki_21/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-25 yyli)pent-2-eenihapon N-(3,4-diklooribentsyyli)amidi.
Esimerkki_21/2 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon (N-4-metoksibentsyyli)amidi.
30
Esimerkki_21/3: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon N[2-(2-pyridyyli)etyyli]amidi.
35 Esimerkki_21/4 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- yyli)pent-2-eenihapon N[2-(4-hydroksifenyyli)etyy 108 li]amidi.
Esimerkki_21/5: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-5 yyli)pent-2-eenihapon N-(2-pyridyylimetyyli)amidi.
Esimerkki_21/6: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon N-[3-(morfolin-4-yyli)pro- 10 pyyli]amidi.
Esimerkki_21/7: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon N-propyyliamidi.
15
Esimerkki_21/8: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon N-(5-hydroksipentyyli)amidi.
20 Esimerkki_21/9: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon N-(karbamoyylimetyyli)amidi.
Esimerkki_22 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 25 bistrifluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(naft-2- vvli)pentanihapon N-propvvli-N-fenvvliamidi: Seoksen, joka sisältää 100 mg 4-[N-metyyli-N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihappoa, 29,9 mg N-propyylianiliinia, 85,3 30 mg propaanitosfonihappoanhydridiä, 154 μΐ trietyyli-amiinia ja 2 ml metyleenikloridia, annetaan seistä huoneenlämpötilassa 18 tuntia. 0,5 ml IN kaliumkarbo-naattiliuosta lisätään sitten ja seosta ravistetaan voimakkaasti. Faasien erottamisen jälkeen orgaaninen 35 faasi erotetaan ja konsentroidaan haihduttamisella. Jäännöksen kromatografointi silikageelillä eluoimalla metyleenikloridi/metanolilla 19:1 antaa otsikon yhdis- 109 teen keltaisen vaahdon muodossa. Rf = 0,63 (metyleeni-kloridi/metanoli 19:1).
Seuraavat yhdisteet vamistetaan myös analogi-5 sesti esimerkissä 22 kuvatun menetelmän mukaisesti:
Esimerkki_22/1: 4-[N'-metyyli-N(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentanihapon N-(4-kloori-2-metyylifenyyli)amidi, 10 Rf-arvo = 0,70 (metyleenikloridi/metanoli 19:1).
Esimerkki_22/2 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentanihapon N-(3,4-dimetoksifenyyli)amidi, Rf-15 arvo = 0,63 (metyleenikloridi/metanoli 95:5).
Esimerkki_22/3 : 4-[N'-metyyli-N(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentanihapon N-(2,4-dihydroksifenyyli)amidi, TLC: 20 metyleenikloridi/metanoli (19:1) Rf = 0,12.
Esimerkki_22/4.: 4-[N' -metyyli-N' - (3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentanihapon N-etyyli-N-fenyyliamidi, TLC: hek- 25 saani/etyyliasetaatti (1:4) Rf = 0,73.
Esimerkki_22/5: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentanihapon N-(2-metyyli-3-nitrofenyyli)amidi, 30 TLC: heksaani/etyyliaetaatti (1:4) Rf = 0,63.
Esimerkki_22/6.: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentanihapon N-(3-metyyli-6-metoksifenyyli)amidi, 35 Rf-arvo = 0,70 (metyleenikloridi/metanoli 95:5).
Esimerkki_22/1: 4-[N'-metyyli-N(3,5- 110 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentanihapon N-(4-metyylipyrimidin-2-yyli) amidi, Rf-arvo = 0,25 (metyleenikloridi/metanoli 95:5).
5 Esimerkki_22/8 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2- yyli)pentanihapon N-(pyrimidin-2-yyli)amidi, Rf-arvo = 0,23 (metyleenikloridi/metanoli 95:5).
10 Esimerkki_22/9: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2- yyli)pentanihapon N-(4-kloori-6-metyylipyrimidin-2- yyli)amidi, TLC: metyleenikloridi/metanoli (19:1) Rf = 0,13.
15
Esimerkki_22/10: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2-yyli)pentanihapon N-[4-(morfolin-4-yyli)fenyyli]amidi, TLC: heksaani/etyyliasetaatti (1:4) Rf = 0,31.
20
Esimerkki_23.: 4- [N' -metvvli-N' - (3,5- bistrifluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(naft-2- vvli) pent-2-eenihapon_N- (4-kloori-2-metvvlifenvv- li)amidi valmistetaan myös kuin on kuvattu esimerkissä 25 22, mutta käyttämällä 4-[N-metyyli-N-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-naft-2-yyli)pent-2-eenihappoa.
Myös seuraavat yhdisteet valmistettiin analo- 30 gisesti esimerkin 23 kanssa:
Esimerkki_23/1: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon N-(3,4-dimetoksifenyyli)amidi.
Esimerkki_23/2 : 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- 35
Ill yyli)pent-2-eenihapon N-(2,4-dihydroksifenyyli) amidi .
Esimerkki_23/3: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-5 yyli)pent-2-eenihapon N-etyyli-N-fenyyliamidi.
Esimerkki_23/4 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pent-2-eenihapon N-(2-metyyli-3- 10 nitrofenyyli)amidi.
Esimerkki_2_4 : 4- [N1 -metyyli-N' - (3,5- bistrifluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(1-metvvli-indol-3-vvli)pentaanihapon N-fenvvliamidi: Seoksen, 15 joka sisältää 43,2 g 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihappoa, 8,9 mg aniliinia, 36,65 mg propaanitosfonihappoanhydridiä, 60 μΐ trietyyli-amiinia ja 1,5 ml metyleenikloridia, jätetään seiso-20 maan huoneenlämpötilaan 16 tunniksi. 0,5 ml 1 N ka-liumkarbonaattiliuosta lisätään sitten ja seosta ravistetaan voimakkaasti. Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan valkoisen vaahdon muodossa. Rf-arvo = 0,547 (etyyliasetaatti).
25
Seuraavat yhdisteet valmistetaan myös analogisesti esimerkissä 24 kuvatun menetelmän mukaisesti:
Esimerkki_24/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 30 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pentaanihapon N-(4-kloori-2- metyylifenyyli)amidi, Rf-arvo = 0,55 (etyyliasetaatti).
Esimerkki_24/2 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 35 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pentaanihapon N-(3, 4-dimetoksifenyy- li)amidi, Rf-arvo = 0,63 (metyleenikloridi/metanoli 112 95:5) .
Esimerkki_24/3 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-5 indol-3-yyli)pentaanihapon N-(2,4-dihydroksifenyy- li)amidi, Rf-arvo = 0,37 (etyyliasetaatti).
Esimerkki_24/4: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-10 indol-3-yyli)pentaanihapon N-etyyli-N-fenyyliamidi, Rf- arvo = 0,43 (etyyliasetaatti).
Esimerkki_24/5 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-15 indol-3-yyli)pentaanihapon N-(2-metyyli-3- nitrofenyyli)amidi, Rf-arvo = 0,74 (etyyliasetaatti).
Esimerkki_24/6: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-20 indol-3-yyli)pentaanihapon N-(3-metyyli-6- metoksifenyyli)amidi, Rf-arvo = 0,70 (metyleeniklori- di/metanoli 95:5).
Esimerkki_24/7 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 25 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pentaanihapon N-(4-metyylipyrimidin-2-yyli)amidi, Rf-arvo = 0,25 (metyleenikloridi/metanoli 95:5) .
30 Esimerkki_24/8 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(pyrimidin-2-yyli)amidi, Rf-arvo = 0,23 (metyleenikloridi/metanoli 95:5).
35 Esimerkki_24/9: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-[4-(morfolin-4- 113 yyli)fenyyli]amidi, Rf-arvo = 0,36 (etyyliasetaatti).
Esimerkki_2_5 : 4- [N' -metyyli-N1 - (3,5 — bistrifluorimetvvlibentsovvli)amino)-5-(1-metvvli- 5 indol-3-vvli) pent-2-eenihapon_N- (4-kloori-2- metvvlifenvvli)amidi valmistetaan analogisella tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 5, mutta käyttämällä 4-[N-metyyli-N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihappoa.
10
Seuraavat yhdisteet valmistetaan myös analogisesti esimerkin 25 kanssa:
Esimerkki_25/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 15 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(3,4-dimetoksifenyyli) amidi, Rf-arvo = 0,21 (heksaani/etyyliasetaatti 1:1).
20 Esimerkki_25/2 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(2,4-dihydroksifenyyli) amidi, Rf-arvo = 0,14 (metyleenikloridi/metanoli 95:5).
25
Esimerkki_25/3: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-etyyli-N-fenyyliamidi, Rf-arvo = 0,29 (heksaani/etyyliasetaatti 1:1).
30
Esimerkki_25/4 : 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(5-kloori-2-metyyli-fenyyli)amidi, Rf-arvo = 0,23 (heksaani/etyyliasetaatti 35 1:1).
Esimerkki_2_6 : 4- [N 1 -metyyli-N 1 - (3,5- 114 bistrifluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(lH-indol-3-vvli) pentaanihapon N-(3-klooribentsvvli) amidi : 27 μΐ trietyyliamiinia lisätään liuokseen, jossa on 106 mg 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentso-5 yyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon hydrok- sisukkinimidiesteriä ja 28 mg 3-klooribentsyyliamiinia 1 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Sitten reak-tioseos konsentroidaan haihduttamalla ja jäännös 10 sekoitetaan etyyliasetaattiin ja pestään peräkkäin 2 N kaliumkarbonaattiliuoksella, vedellä, 0,1 N suolahapolla ja suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja jälleen konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan värittömän vaahdon muodos-15 sa.
Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: a) 4-[N1-metyyli-N1 -(3,5-bistrifluorimetvvli- 2 0 bentsovvli)aminol-5-(lH-indol-3-vvli)pentaanihapon hvdroksisukkinimidiesteri: Liuosta, jossa on 27,0 g 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino ] -5- ( lH-indol-3-yyli) pentaanihappoa, 6,5 g N-hydroksisukkinimidiä ja 12,2 g N,N'-disyklohek-25 syylikarbodi-imidiä 800 ml:ssa tetrahydrofuraanissa, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Reaktioliu-os suodatetaan sitten ja suodos konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös sekoitetaan eetteriin ja jälleen suodatetaan ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä 30 tavalla otsikon yhdiste saadaan värittömän valkoisen vaahdon muodossa.
b) 4-ΓΝ-metvvli-N-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli) aminol-5-(lH-indol-3-vvli)pentaanihappo: 35 Liuosta, jossa 30 g 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon etyyliesteriä ja 3,7 g litiumhyd- 115 roksidia 210 ml:ssa tetrahydrofuraani/metanoli/vettä = 2/2/1, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 3 tuntia ja sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan vettä, uutetaan eetterillä, tehdään 5 happamaksi pH = 2:een 0,1 N suolahapolla ja uutetaan kolme kertaa eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasi happamien vesifaasien uuttamisesta pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä taval-10 la otsikon yhdiste saadaan keltaisen vaahdon muodossa.
c) 4-[N-metvvli-N-(3,5-bistrifluorimetvvli-bentsovvli)aminol-5-(lH-indol-3-vvli)pentaanihapon etvvliesteri: Liuosta, jossa on 34,3 g 4-[N-metyyli-N- 15 (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol- 3-yyli)pentaanihapon etyyliesteriä 340 ml:ssa tetra-hydrofuraania, hydrataan 20 °C:ssa 80 minuuttia 3,4 g:n palladium/aktiivihiilen (10%) ja 0,4 g 1,2 g:n diklooribentseenin läsnäollessa. Sitten reaktioseos 20 suodatetaan ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan ruskeahkon hartsin muodossa.
d) 4-[N-metvvli-N-(3,5-bistrifluorimetvvli- 25 bentsovvli)aminol-5-(lH-indol-3-vvli)pent-2-eenini- hapon_etvvliesteri: 57,1 g 3,5-bistrifluori- metyylibentsoyylikloridia, 104 ml trietyyliamiinia ja 5,2 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisätään 0 °C:ssa argon-ilmakehässä liuokseen, jossa on 54,2 g 4-(N-30 metyyli)amino-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon etyyliesteriä 595 mlrssa metyleenikloridia. Reak-tioseosta sekoitetaan 20 °C:ssa 16 tuntia ja siten kaadetaan veteen. Orgaaninen faasi erotetaan ja vesi-faasi uutetaan vielä kolme kertaa etyyliasetaatilla. 35 Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 0,01 N suolaha polla, vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihdutta- 116 maila. Jäännös kromatografoidaan (silikageeli, heksaa-ni/etyyliasetaatti 7:4). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan värittömän hartsin muodossa, joka muuttuu ruskeahkon väriseksi ajan kuluessa.
5 e) 4-(N-metvvli)amino-5-(lH-indol-3- vvli)pent-2-eenihapon etvvliesteri: 250 ml trif- luorietikkahappoa lisätään tipoittain 20 minuutin aikana liuokseen, jossa on 72,1 g 4-(N-metyyli-N-tert-10 butyylioksikarbonyyli)amino-5-(1-tert-butyylioksikar-bonyyli-indol-3-yylipent-2-eenihapon etyyliesteriä 550 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia ja sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan 300 ml:aan toluee-15 nia ja jälleen konsentroidaan haihduttamalla. Tämä vaihe toistetaan vielä kaksi kertaa. Siten saatu raakatuote (ruskeahko öljy) voidaan prosessoida edelleen ilman lisäpuhdistuksia.
20 f) 4-(N-metyyli-N-tert-butyylioksikar- bonvvli)amino-5-(lH-indol-3-vvli)pent-2-eenihapon etvvliesteri: 11,5 g natriumhydridiä (100 %) lisätään annoksittain 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 108,2 g fosfonietikkahapon trietyyliesteriä 1200 ml:ssa abso-25 luuttista tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Liuos, jossa on 91,2 g N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonyyliamino-3-(1-tert-butyylioksikarbonyyli-indol-3-yyli)propanaalia 1200 ml:ssa THF:ää, lisätään sitten tipoittain 90 30 minuutin aikana. Kun tipoittainen lisäys on täydellinen, seosta sekoitetaan 0 °C:ssa lisää 30 minuuttia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan kolme kertaa käyttämällä 500 ml eetteriä kummallakin kerralla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kolme kertaa 35 vedellä ja kerran kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti (silika- 117 geeli, heksaani/etyyliasetaatti 3:2). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa.
g) N-metvvli-N-tert-butvvlioksikarbonvvli-5 amino-3-(l-tert-butvvlioksikarbonvvli-indol-3- vvli)propanaali: Liuos, joka sisältää 88,1 g N- metyyli-N-tert-butyylioksikarbonyyliamino-3-(1-tert-butyylioksikarbonyyli-indol-3-yyli)propaanikarbok-syylihapon metyyliesteriä 1800 ml:ssa tolueenia, 10 jäähdytetään -78 °C:seen argon-ilmakehässä. Siinä lämpötilassa lisätään hitaasti tipoittain 585,2 ml 20 % di-isobuityylialumiinihydridin tolueeniliuosta. Kun tipoittainen lisäys on lopussa, seosta sekoitetaan siinä lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Sitten samassa 15 lämpötilassa lisätään reaktioseokseen 42 ml metanolia ja 0 °C:ssa 2900 ml liuosta, jossa on kaliumnatrium-tartraattia vedessä. Seosta sekoitetaan voimakkaasti 0 °C:ssa 2 tuntia. Sitten faasit erotetaan ja vesifaasi uutetaan kolme kertaa käyttämällä 2 litraa dietyyli-20 eetteriä kullakin kerralla. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestiin vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan siten keltaisen öljyn muodossa ja se saatetaan reagoiaan edelleen 25 ilman puhdistusta.
h) N-metyyli-N-tert-butyylioksikarbonvvli-amino-3-(l-tert-butyylioksikarbonvvli-indol-3- vvli)propaanikarboksyyliahpo metvvliesteri: 295 g 30 hopea (I)oksidia lisätään sekoittaen liuokseen, jossa on 75 g N-tert-butyylioksikarbonyyliamino-3-(1-tert-butyylioksikarbonyyli-indol-3-yyli)propaanikarbok-syylihapon metyyliesteriä 770 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. 75 ml metyylijodidia lisätään 35 sitten tipoittain. Reaktioseoksen lämpötila nousee 40 °C:seen ja sitä sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 päivää ja sitten laimennetaan 800 ml :11a etyyliase- 118 taattia, suodatetaan ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti (silikageeli, heksaani/etyyliasetaatti 3:2). Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa.
5
Seuraavat yhdisteet valmistetaan myös analogisesti esimerkissä 26 kuvatun mukaisesti:
Esimerkki_26/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 10 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- yyli)pentaanihapon N-(3,4-diklooribentsyyli)amidi.
Esimerkki_26/2: 4-[N'-metyyli-N(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- 15 yyli)pentaanihapon N-(4-metoksibentsyyli)amidi.
Esimerkki_26/3: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-[2-(2-pyridyyli)etyyli]amidi.
20
Esimerkki_26/4: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N—[2—(4— hydroksifenyyli)etyyli]amidi.
25
Esimerkki_26/5: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(2-pyridyylimetyyli)amidi.
30 Esimerkki_26/6: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-[3-(morfolin-4- yyli)propyyli]amidi, Rf-arvo = 0,21 (metyleeniklori- di/metanoli 9:1).
Esimerkki_26/7 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- 35 119 yyli)pentaanihapon N-propyyliamidi.
Esimerkki_26/8: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(lH-indol-3-5 yyli)pentaanihapon N-(5-hydroksipentyyli) amidi .
Esimerkki_26/9: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(karbamoyylimetyyli)amidi .
10
Esimerkki_27 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetvvlibentsovvli) amino]-5-(lH-indol-3-vvli)pent-2-eenihapon N-(3,4-diklooribentsvvli) amidi valmistetaan myös analogisesti siten kuin on kuvattu 15 esimerkissä 26, muta käyttämällä 4-[N-metyyli-N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon hydroksisukkinimidiesteriä.
Lähtöaineet voidaan valmistaa seuraavasti: 20 a) 4-[N'-metyyli-N 1 -(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli) amino]-5-(lH-indol-3-cvvli)pent-2-eenihapon hydroksisukkinimidiesteri: Liuosta, jossa on 12,2 g 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyy-25 li)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihappoa, 2,85 g N-hydroksisukkinimidiä ja 5,12 g N,N'- disykloheksyylikarbodi-imidiä 380 ml:ssa tetrahydrofu-raania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia. Sitten reaktioseos suodatetaan ja suodos konsentroi-30 daan haihduttamalla. Jäännös sekoitetaan eetteriin ja taas suodatetaan ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan värittömän valkoisen vaahdon muodossa.
35 b) 4-[N-metvvli-N-(3,5-bistrifluorimetvvli bentsovvli) amino]-5-(lH-indol-3-vvli)pent-2-eenihappo: Liuosta, jossa on 8,5 g 4-[N-metyyli-N-(3,5- 120 bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon etyyliesteriä ja 1,2 g litium-hydroksidia 70 ml:ssa tetrahydrofuraani/metanoli/vettä 2/2/1, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja 5 sitten konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan 150 ml:aan vettä kuumentamalla 50 °C:seen, ute-taan eetterillä 20 °C:ssa, tehdään happamaksi pH = 2 reen 0,1 N suolahapolla ja uutetaan kolme kertaa eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit, jotka ovat 10 peräisin happamien vesifaasien uuttamisista, pestään vedellä ja kylläisellä NaCl-liuoksella, kuivataan (magnesiumsulfaatti) ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä tavalla otsikon yhdiste saadaan keltaisen vaahdon muodossa.
15
Seuraavat yhdisteet valmistetaan myös analogisesti esimerkin 27 kanssa:
Esimerkki_27/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 20 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- yyli)pent-2-eenihapon N-(4-metoksibentsyyli)amidi.
Esimerkki_27/2 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-25 yyli)pent-2-eenihapon N-[2-(2-pyridyyli)etyyli]amidi, Rf-arvo = 0,083 (etyyliasetaatti).
Esimerkki_27/3: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-30 yyli)pent-2-eenihapon N-[2-(4-hydroksifenyy- li)etyyli]amidi.
Esimerkki_27/4 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-35 yyli)pent-2-eenihapon N-(2-pyridyylimetyyli)amidi.
Esimerkki_27/5 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 121 bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-[3-(morfolin-4- yyli)propyyli]amidi, Rf-arvo = 0,71 (metanoli/vesi 3:1) .
5
Esimerkki_27/6: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-propyyliamidi.
10 Esimerkki_27/7: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(5-hydroksipentyyli) amidi .
Esimerkki_27/8 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 15 bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(lH-indol-3- yyli)pent-2-eenihapon N-(karbamoyylimetyyli)amidi .
Esimerkki_27/9 : 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(lH-indol-3-20 yyli)pent-2-eenihapon N-(1-fenyylietyyli)amidi, Rf-arvo = 0,125 (metyleenikloridi/metanoli 19:1).
Esimerkki_28.: 4- [N ' -metyyli-N' - (3,5- bistrifluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(lH-indol-3-25 vvli)pentaanihaoon N-fenvvliamidi: Seoksen, joka sisältää 42,9 mg 4-[Ν'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihappoa, 8,9 mg aniliinia, 36,65 mg pro-paanifosfonihapon anhydridiä, 60 μΐ trietyyliamiinia 30 ja 1,5 ml metyleenikloridia, annetaan seistä huoneenlämpötilassa 16 tuntia. 0,5 ml 1 N kaliumkarbonaatti-liuosta lisätään sitten ja seosta ravistetaan voimakkaasti. Faasien erottamisen jälkeen orgaaninen faasi erotetaan ja konsentroidaan haihduttamalla. Tällä 35 tavalla otsikon yhdiste saadaan valkoisen vaahdon muodossa. Rf-arvo = 0,26 (etyyliasetaatti).
122
Seuraavat yhdisteet valmistetaan myös analogisella tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 28:
Esimerkki_28/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 5 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- yyli)pentaanihapon N-(4-kloori-2-metyylitenyyli)amidi.
Esimerkki_28/2: 4-[N'-metyyli-N(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-10 yyli)pentaanihapon N-(3,4-dimetoksifenyyli)amidi.
Esimerkki_28/3: 4-[N'-metyyli-N(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(2,4-dihydroksifenyyli)amidi.
15
Esimerkki_28/4 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-etyyli-N-fenyyliamidi.
20 Esimerkki_28/5 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(2-metyyli-3-nitrofenyyli)amidi.
Esimerkki_2_9: 4- [N1 -metyyli-N1 - (3,5- 25 bistrifluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(lH-indol-3- vvli) pent-2-eenihapon_N- (4-kloori-2-metvvlifenvv- li)amidi valmistetaan myös analogisella tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 28, mutta käyttämällä 4-[N-metyyli-N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-30 (lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihappoa.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan myös analogisesti esimerkin 29 kanssa: 35 Esimerkki_29/1: 4-[N'-metyyli-N(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(3,4-dimetoksifenyyli)amidi.
123
Esimerkki_29/2: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(2,4-dihydroksifenyyli)amidi.
5
Esimerkki_2 9/3: 4- [N' -metyyli-N' - (3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-etyyli-N-fenyyliamidi.
10 Esimerkki_29/4: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(2-metyyli-3-nitrofenyy- li)amidi.
15 Esimerkki_29/5: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(3-metyyli-6-metoksifenyy- li)amidi.
20 Esimerkki_29/6: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(4-metyylipyrimidin-2- yyli)amidi.
25 Esimerkki_29/7: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(pyrimidin-2-yyli)amidi.
Esimerkki_29/8: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- 30 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- yyli)pent-2-eenihapon N-fenyyliamidi.
Esimerkki_29/9: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- 35 yyli)pent-2-eenihapon N-[4-morfolin-4- yyli)fenyyli]amidi.
124
Esimerkki 30: (4S)-4-ΓΝ'-metyyli-Ν' -(3,5- bistrifluorimetvvlibentsovvli)aminol -5- fenvvlipentaanihapon_N- (2-metoksibentsvvli) amidi :
Yhdiste valmistetaan analogisella tavalla kuin on 5 kuvattu esimerkeisä 1 ja 3, mutta käyttämällä tert-butyylioksikarbonyyli-D-fenyylialaniinia lähtöaineena, Rf-arvo = 0,35 (heksaani/etyyliasetaatti 1:1).
Esimerkki 31: (4S)-4-[N 1-metyyli-N 1 -(3,5- 10 bistrifluorimetvvlibentsovvli)aminol -5- fenvvlipentaanihapon N- (2-metoksifenvvli)amidi: Yhdis te valmistetaan analogisella tavalla kuin on kuvattu esimerkeissä 1 ja 3, mutta käyttämällä tert-butyylioksikarbonyyli-D-fenyylialaniinia lähtöaineena, 15 Rf-arvo = 0,41 (heksaani/etyyliasetaatti 1:1).
Esimerkki_32 : 4- [N 1 -metyyli-N 1 - (3,5- bistrifluorimetvvlibentsovvli)aminol-5,5-difenvvlipentaanihapon N-svklopropyyliamidi: 4 3 mg 20 (0,0693 mmol 4-[N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentso- yyli)-N'-metyyliamino]-5,5-(lH-indol-3-yyli)pentaani-hapon N-hydroksisukkinimidyyliesteriä lisätään liuokseen, jossa on 5,0 mg (0,083 mmol) syklopropyyliamii-nia ja 11,6 ml (0,083 mmol) trietyyliamiinia 1 ml:ssa 25 metyleenikloridia, ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Sitten reaktioseos pestään 0,5 ml :11a 1 N kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen faasi konsentroidaan haihduttamalla tyhjösentrifugis-sa. Otsikon yidste saadaan valkoisen vaahdon muodossa. 30 TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,62.
Lähtöaineet valmistetaan seuraavasti: (a) 2-(N-tert-butoksikarbonvvli-N-metvv- 35 li) amino-3,3~difenvvlipropaanihapon_metvvliesteri :
Liuoksen, jossa on 34,2 g (0,10 mol) 2-tert-butoksikarbonyyliamino-3,3-difenyylipropaanihappoa [ J.
125
Med. Chem. 35 (1992) 3364] 250 ml:ssa N,N- dimetyyliformamidia, lisätään peräkkäin 121,9 g (0,52 mol) hopea(I)oksidia yhtenä annoksena ja 26 ml (0,41 mol) metyylijodidia tipoittain 20 minuutin aikana. 26 5 tunnin huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen seos laimennetaan etyyliasetaatilla ja oksidi suodatetaan pois Hyflo:lla ja sitten pestään etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi konsentroidaan haihduttamalla ensin pyöröhaihduttimella ja siten suuressa alipaineessa. 10 Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään kolme kertaa vedellä ja kerran suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan beigenvärisen kiinteän aineen muodossa. TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) 15 Rf = 0,28; Rt (HPLC) = 20,8 min; 1H-NMR (300 MHz, d6- DMSO, RT) d 7,38-71,3 (m, 10H) , 5, 57/5, 35 (d, 1H) , 4,63 (d, 1H) , 3,48/3,44 (s, 3H) , 2, 65/2, 62 (s, 3H) , 1,39/1,27 (s, 9H); FAB-MS M+H)+ = 370.
20 (b) (l-hvdroksimetvvli-2,2-difenvvlietvv- li)metvvlikarbaamihapon tert-butvvliesteri: Liuokseen, jossa on 32,0 g (86,6 mmol) 2-(N-tert-butoksikarbonyyli-N-metyyli)amini-3,3-difenyyli-propaanihapon metyyliesteriä 400 ml:ssa eetteriä, 25 lisätään peräkään 3,0 g (130,0 mmol) litiumboorihydri-diä annoksittain ja 5,3 ml (130 mmol) metanolia tipoittain (vaahtoaa!). Reaktioseosta sekoitetaan palautus j äähdyttäen 3 tuntia, sitten jäähdytetään jäähau-teessa; 40 ml 0,5 N suolahappoa lisätään (vaahtoaa!). 30 Vedellä lisälaimentamisen jälkeen seos uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan valkoisen vaahdon muodossa. TLC: metyleeniklori- 35 di/metanoli (95:5) Rf = 0,46; Rt (HPLC) = 18,0 min; ^- NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,38-7,14 (m, 10H), 4,93 (leveä, 1H) , 4,19/4,02 (d, 1H) , 3,62 (m, 2H) , 126 2,70/2, 60 (s, 3H) , 2,08 (leveä, 1H) , 1,50/1,38 (s, 9H) ; FAB-MS (M+H)+ = 342.
(c) (1-formvvli-2,2-difenvvlietyyli)metyyli- 5 karbaamihapon tert-butvvliesteri: 17,8 ml (17 mmol) trietyyliamiinia ja liuos, jossa on 22,8 g (127 mmol) rikkitrioksidipyridiinikompleksia 100 ml:ssa dimetyy-lisulfoksidia, lisätään peräkkäin liuokseen, jossa on 14,5 g (42,5 mmol) (l-hydroksimetyl-2,2- 10 difenyylietyyli)metyylikarbaamikahpon tert-butyyli- esteriä 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. 45 minuutin jälkeen reakioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan täydellisesti eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa 1 M kaliumvetysulfaatilla, kaksi 15 kertaa vedellä ja kerran 1 M natriumvetykarbonaatilla, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa. TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5)
Rf = 0,88; Rt(HPLC) = 20,1 min; 1H-NMR (300 MHz, CDC13, 20 RT) d 9,53 (s, 1H), 7,42-7,16 (m, 10H), 5,35/5,00 (d, 1H) , 4,57/4,55 (d, 1H) , 2, 62/2,54 (s, 3H) , 1,50/1,40 (s, 9H) .
(d) 4-(N-tert-butoksikarbonyyli-N-metyy- 25 li)amino-5,5-difenvvlipent-2-eenihapon etvvliesteri:
Liuos, jossa on 14 ml (68 mmol) fosfonoetikkahapon trietyyliesteriä 130 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0 °C:ssa liuokseen, jossa on 3,7 g (84 mmol) 55-65 % natriumhydrididispersiota (pestään kolme kertaa 30 pentaanilla) 130 ml:ssa tetrahydrofuraania. 1 tunnin jälkeen 13,6 g (40 mmol) (1-formyyli-2,2-difenyylietyyli)metyylikarbaamihapon tert-butyyli- esteriä 130 ml:ssa tetrahydofuraania lisätään tipoit-tain. 4 tunnin jälkeen reaktioseos neutraloidaan 1 M 35 kaliumvetysulfaatilla ja sitten laimennetaan vedellä ja etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään kolme kertaa vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja 127 konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromatografoi-daan silikageelillä eluoimalla metyleeniklori-di/metanolilla (99:1 - 98:2). Otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa. TLC: metyleeniklori- 5 di/metanoli (98:2) Rf = 0,45/ Rt(HPLC) = 21,8 min; 1H-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,38-7,16 (m, 10H) , 6,77 (m, 1H) , 5,77 (m, 1H) , 5, 78/5, 49 (m, 1H) , 4,13 (q, 2H) , 4,13 (q, 2H) , 4,13 (m, 1H) , 2, 64/2,55 (s, 3H) , 1,50/1,36 (s, 9H), 1,24 (m, 3H).
10 (e) 4-metyyliamino-5,5-difenyylipent-2-eeni-hapon etvvliesteri: 22 ml (0,28 mol) trifluoritetikka-happoa lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 14,2 g (34,7 mmol) 4-(tert-butoksikarbonyylimetyyliamino)- 15 5,5-difenyylipent-2-eenihapon etyyliesteriä 100 ml:ssa metyleenikloridia. 5 tunnin jälkeen reaktioseos kon sentroidaan haihduttamalla ja sitten lisätään kaksi kertaa tolueenia ja seos konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin, pestään 20 kylläisellä natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuiva taan natriumsulfaatilla ja taas konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa. TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,26; Rt(HPLC) = 12,5 min; 1H-NMR (300 MHz, CDC13, RT) 25 d 7,38-7,15 (m, 10H) , 6,66 (dd, 1H) , 5,84 (d, 1H) , 4,12 (q, 2H) , 3,97 (d, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 2,31 (s, 3H), 1,33 (leveä, 1H), 1,24 (t, 3H).
(f) 4-[N-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli)- 30 N-metvvliamino1 -5,5-difenvvlipent-2-eenihapon_etvvliesteri : Liuos, joka sisältää 10,6 g (34,3 mmol) 4- metyyliamino-5,5-difenyylipent-2-eenihapon etyyliesteriä 110 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0 °C:ssa kanyylin kautta liuokseen, jossa on 6,7 ml (36,0 mmol) 35 3,5-bistrifluorimetyylibentsoyylikloridia 110 ml:ssa metyleenikloridia. 5,8 ml (41,1 mmol) trietyyliamiinia ja 0,4 g (3,4 mol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisätään 128 sitten. 1 tunnin jälkeen reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään kaksi kertaa vedellä ja kerran suolaliuoksella. Vesifaasi takaisinuutetaan kerran etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit 5 kuivataan sitten magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla metyleenikloridi/metanolilla (100:0 - 98:2). Otsikon yhdiste saadaan vaalean keltaisen vaahdon muodossa. TLC: metyleeniklori- 10 di/metanoli (98:2) Rf = 0,38/ Rt(HPLC) = 22,4 min; ΧΗ-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 °C) d 8,00 (leveä, 1H) , 7.47- 7,29 (m, 10H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H) , 5,96 (d, 1H) , 5,89 (leveä, 1H) , 4,65 (d, 1H) , 4,10 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,18 (t, 3H)/ FAB-MS (M+H)+ = 550.
15 (g) 4-[N-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli)- N-metvvliamino1-5,5-difenvvlipentaanihapon etvvlieste-ri: Liuosta, jossa on 15,0 g (27,3 mmol) 4-[N-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-5, 5- 20 difenyylipent-2-eenihapon etyyliesteriä 400 ml:ssa tetrahydrofuraania, hydrataan 1,5 g:11a 10 % pallai- umia aktiivihiilen pinnalla 1 ilmakehän paineessa vetyä. 4 tunnin jälkeen suspensio suodatetaan Hyflon läpi ja pestään tetrahydrofuraanilla ja suodos kon-25 sentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan keltaisen öljyn muodossa. TLC: etyyliasetaat- ti/heksaani (1:2) Rf = 0,50; Rt(HPLC) = 22,4 min; ΧΗ-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 °C) d 7,96 (leveä, 1H) , 7.48- 7,18 (m, 12H) , 5,44 (leveä, 1H) , 4,31 (d, 1H) , 30 4,05 (q, 2H) , 2,56 (leveä s, 3H) , 2,44-2,27 (m, 2H) , 1,93 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,17 (t, 3H); FAB-MS (M+H)+ = 552.
(h) 4-ΓΝ-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli)-
35 N-metvvliamino1-5,5-difenvvlipentaanihappo: 45 ml IN
natriumhydroksidia lisätään liuokseen, jossa on 15,2 g (27,6 mmol) 4-[4-(3, 5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)- 129 N-metyyliamino]-5,5-difenyylipentaanihapon etyylieste-riä 160 ml:ssa tetrahydrofuraani/metanolia (2:1). 2 tunnin jälkeen seos konsentroidaan haihduttamalla, laimennetaan vedellä ja tehdään happamaksi kylmällä 2 5 N suolahapolla. Valkoinen seostuma suodatetaan pois, sitten pestään vedellä ja kuivataan suuressa alipaineessa 50 °C:ssa. Otsikon yhdiste saadaan valkoisen kiinteän aineen muodossa. TLC: metyleeniklori- di/metanoli (95:5) Rf = 0,21; Rt(HPLC) = 18,5 min; 1H-10 NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 °C) d 7,96 (leveä, 1H) , 7,48-7,18 (m, 2H) , 5,43 (leveä, 1H) , 4,31 (d, 1H) , 2,55 (leveä s, 3H) , 2,36-2,19 (m, 2H) , 1,91 (m, 1H) , 1,73 (m, 1H); FAB-MS (M+H)+ = 524.
15 (i) 4-[N1 -(3,5-bistrifluorimetvvlibentso- vvli)-N'-metvvliaminol-5,5-difenvvlipentaanihapon N-hvdroksisukkinimidvvliesteri: 143 mg (1,2 mmol) N- hydroksisukkinimidiä ja 28 mg (0,23 mmol) 4- dimetyyliaminopyridiiniä lisätään liuokseen, jossa on 20 600 mg (1,15 mmol) 4-[N-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-5,5-difenyyli-opentaanihappoa 9 ml:ssa metyleenikloridia, ja seos jäähdytetään 0 °C:seen. 247 mg (1,26 mmol) N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydroklori-25 dia lisätään sitten ja reaktioseosta sekoitetaan 0 ®C:ssa 10 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa 22 tuntia. Seos kaadetaan jääkylmään 5 % sitruunahappoon ja vesifaasi uutetaan kolme kertaa metyleenikloridil-la. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolaliuok-30 sella, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan vaalean keltaisen kiinteän aineen muodossa. TLC: metyleeniklori-di/metanoli (95:5) Rf = 0,83; Rt(HPLC) = 20,8 min; ΧΗ-NMR (400 MHz, d6-DMSO, RT) d 8,08 (leveä, 1H) , 7,54- 35 7,12 (m, 2H) , 5,58 (m, 1H) , 4,32 (leveä d, 1H) , 2,95- 2,65 (m, 2H) , 2,77 (s, 4H) , 2,52 (leveä s, 3H) , 1,95 (m, 1H), 1,67 (m, 1H); FAB-MS (M+H)+ = 621.
130
Seuraavat yhdisteet valmistetaan myös analogisesti esimerkin 32 kanssa: 5 Esimerkki_32/1: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5,5-difenyyli-pentaanihapon N-(2-prop-2-ynyyli)amidi; TLC: etyyli asetaatti Rf = 0,72.
10 Esimerkki_32/2: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5,5-difenyylipen-taanihapon N-(2-hydroksi-l, 1-dimetyylietyyli)amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,54.
15 Esimerkki_32/3.: 4-[N' -metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5,5-difenyylipen-taanihapon N-[2-(piperidin-l-yyli)etyyli]amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,11.
20 Esimerkki_32/4.: 4-[Ν'-metyyli-N'- (3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5,5-difenyylipen-taanihapon N-(3,4-diklooribentsyyli)amidi; TLC: etyy liasetaatti Rf = 0,69.
25 Esimerkki_32/5.: 4-[Ν'-metyyli-N'- (3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5,5-difenyylipen-taanihapon {4-[2-okso-2-(pyrrolidin-1-yyli)etyy li ]piperatsin-l-amidi}; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,11.
Esimerkki_33.: 4- [N' - (3,5- 30 bistrifluorimetvvlibentsovvli)-N'-metyyliamino]-5,5- difenvvlipentaanihapon_(bentsotriatsoli-l-amidi) :
Liuosta, jossa on 0,05 ml (0,362 mmol) trietyyliamii-nia ja 38 mg (0,0726 mmol) 4-[N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-5,5,- 35 difenyylipentaanihappoa -(lH-indol-3-yyli)pen- taanihappoa [esimerkki 32(H)] 0,5 ml:ssa metyleeniklo- ridia, ja liuosta mossa on 30,6 mg (0,289 mmol) 1- 131 propaanifosfonihapon anhydridiä 0,5 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään peräkkäin 10,4 mg: aan (0,087 mmol) lH-bentsotriatsolia ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Sitten reaktioseos pestään 5 0,5 ml:lla 1 N kaliumkarbonaatin vesiliuoksella.
Orgaaninen faasi konsentroidaan haihduttamalla vakuu-misentrifugissa. Otsikon yhdiste saadaan valkoisen vaahdon muodossa. TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,80.
10 Seuraavat yhdisteet valmistetaan myös esimer kin 33 mukaisesti:
Esimerkki_33/1: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-15 taanihapon N-(4-metyylifenyyli)amidi; TLC: etyyliase taatti Rf = 0,74.
Esimerkki_33/2: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-20 taanihapon (3-dimetyyliaminometyyli-indoli-l-amidi); TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,57.
Esimerkki_33/3: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-25 taanihapon N-(2-hydroksinaft-l-yyli)amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,80.
Esimerkki_34_: 3 - [N1 - (3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)-N1-metyyliamino]-4,4-difenvvli-3 0 butaanihapon N-butvvliamidi: 4 2 mg (0,0 693 mmo1) 3 - [Ν'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino] -4,4-difenyylibutaanihpon N-hydroksisukkinimi-dyyliesteriä [esimerkki 34(g)] lisätään liuokseen, jossa on 6,1 mg (0,083 mmol) butyyliamiinia ja 11,6 ml 35 (0,083 mmol) trietyyliamiinia 1 ml:ssa metyleeniklori-
dia ja seos jätetään seisomaan huoneenlämpötilaan 24 tuntia. Sitten reaktioseos pestään 0,5 ml :11a 1 N
132 kaliumkarbonaatin vesiliuosta. Orgaaninen faasi konsentroidaan haihduttamalla vakuumisentrifugissa. Otsikon yhdiste saadaan valkoisen vaahdon muodossa. TLC: metyleenikloridi/metanoli (98:2) Rf = 0,24.
5 Lähtöyhdiste valmistetaan seuraavasti: (a) Metaanisulfonihapon 2-(N-tert-butoksi-karbonvvli-N-metvvli)amino-3,3-difenyylipropvvli- 10 esteri: Liuos, jossa on 3,6 ml( 46,1 mmol) metaanisul-fonyylikloridia 20 ml:ssa etyleenikloridia, lisätään 0 °C:ssa kanyylin kautta liuokseen jossa on 14,9 g (43,7 mmol) (l-hydroksimetyyli-2,2-difenyylietyyli)metyyli- karbaamihapon tert-butyyliesteriä ja 7,3 ml (52,1 15 mmol) trietyyliamiinia 80 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 80 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa 4 tuntia. Seos laimennetaan etyyliasetaatilla ja kaadetaan jääveteen. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa jääkylmällä 1 M sitruunaha-20 polla ja kerran suolaliuoksella, kuivataan natriumsul-faatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan keltaisen kiinteän aineen muodossa. TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,77;
Rt (HPLC) =1,4 min; 1H-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,39-25 7,15 (m, 10H) , 5,59-5,21 (m, 1H) , 4,16 (m, 3H) , 2,90 (s, 3H), 2,71/2,62 (s, 3H), 1,52/1,38 (s, 9H).
(b) (l-svanometvvli-2,2-difenvvlietyyli) metvvlikarbaamihapon tert-butvvliesteri: Liuos, 30 jossa o 18,3 mg (43,7 mmol) metaanisulfonihapon 2-(N-tert-butoksikarbonyyli-N-metyyli)amino-3,3-difenyyli-propyyliesteriä 140 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään kanyylin kautta liuokseen, jossa on 8,6 g (52,3 mmol) tetraetyyliammoniumsyanidia 50 ml:ssa asetonitriiliä. 35 84 tunnin jälkeen lisätään vielä 4,3 g (26,1 mmol) tetraetyyliammoniumsyanidia. Yhteensä 10 päivän jälkeen reaktioseos konsentroidaan haihduttamalla ja 133 jäännös laimennetaan etyyliasetaatti/heksaanilla (1:4) ja syntynyt kiinteä aine suodatetaan pois. Suodos konsentroidaan jälleen haihduttamalla ja jäännös kromatografoidaan silikageelillä eluoimalla etyyliase-5 taatti/heksaanilla (1:4). Otsikon yhdiste saadaan valkoisen vaahdon muodossa. TLC: etyyliasetaat- ti/heksaani (1:4) Rf = 0,35/ Rt(HPLC) = 19,8 min; ^Ή-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,39-7,17 (m, 10H) , 5,60- 5.15 (m, 1H) , 4,36-3, 96 (m, 1H) , 2,73/2, 68 (s, 3H) , 10 2,05 (m, 2H), 1,55/1,41 (s, 9H).
Vaihtoehtoisesti esimerkin 34 (b) välituote voidaan valmistaa myös seuraavasti: 15 (bl) (1-svanometvvli-2,2-difenvvlietyyli)me- tvvlikarbaamihapon tert-butvvliesteri: 5,2 ml (82,9 mmol) metyylijodidia lisätään liuokseen, jossa on 18,5 g (54,9 mmol) (l-syanomeyyli-2,2-difenyylietyy-li)karbaamihapon tert-butyyliesteriä 100 ml:ssa N,N-20 dimetyyliformamidia, ja seos jäähdytetään 0 °C:seen.
2,6 g (60,6 mmol) 55 % natriumhydridiä lisätään useissa annoksissa. 1 tunnin jälkeen seos lämmitetään huoneenlämpötilaan ja 75 ml N,N-dimetyyliformamidia lisätään lisälaimennukseksi. Yhteensä 3,5 tunnin 25 jälkeen reaktioseos kaadetaan veteen ja uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä ja suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan oranssinruskean massan muodossa. TLC: etyyliasetaat- 30 ti/heksaani (1:4) Rf = 0,35/ Rf(HPLC) = 20,0 min/ ΧΗ- NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,39, 7,17 (m, 10H) , 5,60- 5.15 (m, 1H) , 4,36-3, 96 (m, 1H) , 2,73/2, 68 s, 3H) , 2,05 (m, 2H), 1,55/1,41 (s, 9H).
35 Vastaavat lähtöaineet valmistetaan seuraavas ti : 134 (b11) MetaanisuIfonihapon 2-N-tert-butoksi- karbonvvliamino-3,3-difenyylipropvvliesteri: Liuos, jossa on 4,6 ml (58,9 mmol) metaanisulfonyylikloridia 25 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 0 °C:ssa kanyy-5 Iin kautta liuokseen, jossa on 18,2 g (55,5 mmol) (1-hydroksimetyyli-2,2-difenyylietyyli)karbaamihapon tert-butyyliesteriä (katso WO-A-94/03429) ja 0,3 ml (66,4 mmol) trietyyliamiinia 80 ml:ssa metyleenikloridia. 3,5 tunnin jälkeen huoneenlämpötilassa reak-10 tioseos laimennetaan etyyliasetaatilla ja kaadetaan jääveteen. Orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa jääkylmällä 1 M sitruunahapolla ja kerran suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan beigen 15 kiinteän aineen muodossa. TLC: metyleeniklori- di/metanoli (95:5) Rf = 0,77; Rt(HPLC) = 18,3 min; ΧΗ-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,34-7,19 (m, 10H) , 4,78- 4,56 (m, 2H) , 4,32 (m, 1H) , 4,14 (d, 1H) , 4,01 (dd, 1H), s,91 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
20 (bl2) (l-svanometvvli-2,2-difenvvlietyyli) karbaamihapon tert-butvvliesteri: Liuos, josa on 22,5 g (55,5 mmol) metaanisulfonihappo-2-N-tert-butoksikarbonyyliamino-3,3-difenyylipropyyliesteriä 25 150 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään kanyylin kautta liuokseen, jossa on 14,1 g (85,5 mmol) tetraetyyliam-moniumsyanidia 50 ml:ssa asetonitriiliä. 5 päivän jälkeen reaktioseos konsentroidaan haihduttamalla ja jäännös laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään 30 kaksi kertaa vedellä ja kerran suolaliuoksella. Vesi-faasit uutetaan kerran etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan beigen vaahdon muodossa. TLC: metyleeniklori- 35 di/metanoli (95:5) Rf = 0,79; Rt(HPLC) = 18,9 min; 1R-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 7,35-7,19 (m, 10H) , 4,65 (leveä, 2H) , 4,15 (d, 1H) , 2,82 (leveä d, 1H) , 2,31 135 (dd, 1H), 1,34 (s, 9H).
(c) 3-metyyliamino-4,4-difenyylibutaanihappo- hvdrokloridi: Suspensiota, jossa on 7,2 g (20,4 mmol) 5 (l-syanometyyli-2,2-difenyylietyyli)metyylikarbaami- hapon tert-butyyliesteriä ja 80 ml 6 N suolahappoa, sekoitetaan palautusjäahdyttaen 14 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan haihduttamalla ja sitten lisätään kaksi kertaa toluenia ja seos konsentroidaan jälleen haih- 10 duttamalla. Otsikon yhdiste saadaan beigen kiinteän aineen muodossa. Rt(HPLC) = 10,1 min; ^-NMR (300 MHz, CDC13, RT) d 8,62 (leveä, 2H) , 7,57-7,19 (m, 10H) , 4,53 (d, 1H) , 4,36 (m, 1H), 2, 94-2,72 (m, 2H), 2,37 (leveä s, 3H).
15 (d) d-metvvliamino-4,4-difenyylibutaanihapon metvvliesterihvdrokloridi: 3 ml (40,9 mmol) tionyyli- kloridia lisätään tipoittain 0 °C:ssa hienoon suspensioon, jossa on 6,2 g (20,4 mmol) 3-metyyliamino-4,4- 20 difenyylivoihapon hydrokloridia 70 ml:ssa metanolia. Yhteensä 88 tunnin huoneenlämpötilassa jälkeen reaktioseos konsentroidaan haihduttamalla ja eetteriä lisätään. Beige saostuma suodatetaan pois, sitten pestään eetterillä ja kuivataan suuressa alipaineessa.
25 Otsikon yhdiste saadaan beigen kiinteän aineen muodossa. Rt(HPLC) = 11,2 min; 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, RT) d 9,41 (leveä, 1H) , 8,56 (leveä, 1H) , 7,59-7,18 (m, 10H), 4,56 (m, 1H) , 4,43 (d, 1H) , 3,46 (s, 2H) , 2,87 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H).
30 (e) 3-ΓΝ-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsvvli)- N-metvvliamino1-4,4-difenvvlibutaanihapon metvvlieste-ri: Liuos, jossa on 6,8 g (21 mmol) 3-metyyliamino- 4,4-difenyylibutaanihapon metyyliesterihydrokloridia 35 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään liuokseen, jossa on 4,2 ml (22 mmol) 3,5- bistrifluorimetyylibentsoyylikloridia 100 ml:ssa 136 metyleenikloridia. Sitten 0 °C:ssa lisätään 6,6 ml (46 mmol) trietyyliamiinia ja 0,26 g (2,1 mol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä. 6 tunnin jälkeen reaktioseos laimennetaan etyyliasetaatilla ja pestään kaksi kertaa 5 vedellä ja kerran suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Jäännös kromatografoidaan silikagee-lillä eluoimalla metyleenikloridi/metanolilla (99:1 -95:5). Otsikon yhdiste saadaan vaalean keltaisen 10 kiinteä aineen muodossa. TLC: metyleeniklori- di/metanoli (95:5) Rf = 0,88; Rt (HPLC) = 21,4 min; ΧΗ-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 150 °C) d 7,97 (leveä, 1H) , 7,45-7,19 (m, 12H) , 5,46 (leveä, 1H) , 4,46 (d, 1H) , 3,54 (s, 3H) , 2,87 (dd, 1H) , 2,72 (s, 3H) , 2,47 (d, 15 1H) ; FAB-MS (M+H)+ = 524.
(f) 3-[N-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli)-
N-metvvliamino1-4,4-difenvvlibutaanihappo: 25 ml 1 N
natriumhydroksidia lisätään liuokseen, jossa on 7,8 g 20 (15 mmol) 3-[N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N- metyyliamino]-4,4-difenyylibutaanihapon metyyliesteriä 100 ml:ssa tetrahydrofuraani/metanolia (2:1). 5 tunnin jälkeen reaktioseos konsentroidaan haihduttamalla, laimennetaan vedellä ja tehdään happamaksi kylmällä 2 25 N suolahapolla. Valkoinen saostuma suodatetaan pois, sitten pestään vedellä ja kuivataan suuressa alipaineessa 50 °C:ssa. Otsikon yhdiste saadaan valkoisen kiinteän aineen muodossa. TLC: metyleeniklori- di/metanoli (95:5) Rf = 0,14; Rt(HPLC) = 19,2 min; ΧΗ-30 NMR (400 MHz, d6-DMSO, 150 °C) d 7,96 (leveä, 1H) , 7,42-7,19 (m, 12H) , 5,42 (leveä, 1H) , 4,45 (d, 1H) ,
2,79 (dd, 1H) , 2,72 (s, 3H) , 2,37 (d, 1H) ; FAB-MS
(M+H)+ = 510.
35 (g) 3-[Ν' -(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli) -N'-metvvliaminol-4,4-difenvvlibutaanihapon_N- hvdroksisukkinimidvvliesteri: 147 mg (1,05 mmol) N- 137 hydroksisukkinimidiä ja 29 mg (0,24 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä lisätään liuokseen, jossa on 600 mg (1,15 mmol) 3-[N-(3,5-bistrifluori-metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-4,4-difenyylibu-5 taanihappoa 9 ml:ssa metyleenikloridia, ja seos jäähdytetään 0 °C:seen. Sitten 253 mg (1,30 mmol) N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi-hydrokloridia lisätään ja reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 10 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa 22 10 tuntia. Seos kaadetaan jääkylmään 5 % sitruunahappoon ja vesifaasi uutetaan kolme kertaa metyleenikloridil-la. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään suolaliuoksella, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja konsentroidaan haihduttamalla. Otsikon yhdiste saadaan val-15 koisen kiinteän aineen muodossa. TLC: metyleeniklori- di/metanoli (95:5) Rf = 0,85/ Rt (HPLC) = 20,6 min.
Seuraavat valmistetaan myös analogisesti esimerkin 34 kanssa: 20
Esimerkki_34/1: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4,4-difenyyli-butaanihapon Ν,Ν-bis(2-hydroksietyyli)amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,32.
25
Esimerkki_34/2: 3-[Ν'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4,4-difenyyli-butaanihapon N-bentsyyli-N-metyyliamidi; TLC: mety leenikloridi/metanoli (98:2) Rf = 0,38.
30
Esimerkki_34/3 : 3-[Ν'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4,4-difenyyli-butaanihapon N-[2-(2-pyridyyli)etyyli]amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,32.
Esimerkki_34/4 : 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4,4-difenyyli- 35 138 butaanihapon N-(karbamoyylimetyyli) amidi; TLC: mety- leenikloridi/metanoli (9:1) Rf = 0,48.
Esimerkki_34/5 : 3— [Ν' — (3,5 — 5 bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4,4- difenyylibutaanihapon [4-(2-metoksifenyyli)piperat- siini-l-amidi]; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5)
Rf = 0,28.
10 Esimerkki_34 / 6 : 3-[N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4,4-difenyylibutaanihapon N-syanometyyli-N-metyyliamidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,44.
15 Esimerkki_3_5: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)-N'-metyyliamino1-4,4-difenvvlibu-taanihapon N- (4-svkloheksvvlifenvvli) amidi: Liuosta, jossa on 0,05 ml (0,362 mmol) trietyyliamiinia ja 37 mg (0,0726 mmol) 3-[N-(3,5-bistrifluori- 20 metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-4,4-difenyyli- butaanihappoa 0,5 ml:ssa metyleenikloridia, ja luosta, jossa on 30,6 mg (0,289 mmol) 1-propaanitosfonihapon anhydridiä 0,5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään peräkkäin 15,2 mg:aan (0,087 mmol) 4- 25 sykloheksyylianiliiniin, ja seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Sitten reaktioseos pestään 0,5 ml :11a 1 N kaliumkarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi konsentroidaan haihduttamalla vakuumisentrifugissa. Otsikon yhdiste saadaan valkoi-30 sen vaahdon muodossa. TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,44.
Esimerkki_35/1: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4,4-difenyyli-35 butaanihapon (5-bentsyylioksi-indoli-l-amidi)/ TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,85.
139
Esimerkki_35/2: 3-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4,4-difenyyli-butaanihapon (4-metyyli-imidatsoli-l-amidi); TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,50.
5
Esimerkki_3JS: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)-N'-metvvliaminol-5,5-difenvvli- pentaanihapon_N- (1 (S) -hvdroksimetvvli-3-metvvlibu- tvvli)amidi [ = 4-[N'-(3,5-bistrifluorimetyyli- 10 bentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipentaani-hapon N-(L-leusinoli)amidi]
Liuosta, jossa on 120 mg (0,23 mmol) 4-[N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-15 5,5,-difenyylipentaanihappoa (esimerkki 32h) ja 45 μΐ (0,32 mmol) trietyyliamiinia 4 mlrssa N,N-dimetyyliformamidia 0 °C:ssa, käsitellään 36 μ1:1ΐ3 (0,28 mmol) (S)-leusinolia, mitä seuraa 45 μΐ (0,28 mmol) dietyylisyanifosfonaattia. 4 tunnin huoneenläm- 20 pötilassa sekoittamisen jälkeen reaktioseos konsentroidaan, laimennetaan etyyliasetaatilla ja sitten pestään kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella. Vesikerros uutetaan edelleen etyyliasetaatilla (3x) . Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan natrium-25 sulfaatilla ja konsentroidaan. Jäännös puhdistetaan sitten flash-kromatografisesti (98:2 - 95:5 metyleenikloridi/metanoli), jolloin saadaan otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena (diastereoisomeerien seos). TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,22 30 ja 0,19.
Seuraavat yhdisteet syntetisoidaan analogisesti : 35 Esimerkki_36/1: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-taanihapon N-propyyliamidi; TLC: metyleeniklori- 140 di/metanoli (95:5) Rf = 0,31.
Esimerkki_3 6/2: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-5 taanihapon N-butyyliamidi; TLC: metyleeniklori- di/metanoli (95:5) Rf = 0,31.
Esimerkki_36/3 : 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-10 taanihapon N-(2-hydroksietyyli)amidi; TLC: metyleeni- kloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,16.
Esimerkki_36/4: 4-[N(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-15 taanihapon N-(l-hydroksimetyyli-2-metyylipropyy- li)amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,19, 1,16.
Esimerkki_36/5 : 4-[N(3,5-bistrifluori- 20 metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen- taanihapon N-sykloheksyyliamidi; TLC: metyleeniklori di/metanoli (95:5) Rf = 0,36.
Esimerkki_36/6: 4-[N(3,5-bistrifluori- 25 metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen- taanihapon N-[2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,19.
Esimerkki_36/7: 4-[N(3,5-bistrifluori- 30 metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen- taanihapon N-(2-pyridyylimetyyli)amidi; TLC: mety leenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,23.
Esimerkki_36/8: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- 35 metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen- taanihapon N-[3-(morfolin-4-yyli)propyyli]amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,23.
141
Esimerkki_36/9 : 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-taanihapon N-(D, L-epsilon-kaprolaktam-3-yyli)amidi; 5 TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,20.
Esimerkki 36/10: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-taanihapon N-[(1-etoksikarbonyylisyklopen- 10 tyyli)metyyli]amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,50; lähtöamiini: 1-amino- metyylisyklopentaanikarboksyylihapon etyyliesteri (EP-A-443983).
15 Esimerkki 36/11: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-taanihapon (4-asetyyliamino-4-fenyylipiperidiiniamidi) ; TLC: metyleenikloridi/metanoli (9:1) Rf = 0,31; lähtöamiini: 4-asetyyliamino-4-fenyylipiperidiinin 20 hydrokloridisuola (EP-A-474561).
Esimerkki 36/12: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-taanihapon (4(R)-fenyylisulfinyylimetyyli-4- 25 metoksipiperidiiniamidi); TLC: metyleenikloridi/metanoli (9:1) Rf = 0,26; lähtöamiini: 4 (R) - bentseenisulfinyylimetyyli-4-metoksipiperidiinin p-tolyeenisulfonihapposuola [Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1951].
30
Esimerkki 36/13: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5, 5-difenyylipen-taanihapon N-[(1-etoksikarbonyylisykloheksyy- li)metyyli]amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli 35 (95:5) Rf = 0,44; lähtöamiini: 1- aminometyylisykloheksaanikarboksyylihapon etyyliesteri (EP-A-443983).
142
Esimerkki 36/14: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipen-taanihapon [1-metyyli-spiro(indo-2-oni-3,4'-piperidii-5 ni)amidi]; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,43; lähtöamiini: 1-metyyli-spiro(indol-2-oni-3,4 ' - piperidiini) (WO-A-94/29309).
Esimerkki 37: 4(R)- tai 4(S)-[Ν'- (3,5- 10 bistrifluorimetvvlibentsovvli)-N 1-metyyliamino]-5,5- difenyylipentaanihapon N-butvvliamidi
Liuosta, jossa on 100 mg (0,19 mmol) 4 (R)-tai 4(S)-[N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N'-15 metyyliamino]-5,5-difenyylipentaanihappoa (johdettu enantiomeeristä 1, katso alla) ja 37 mgl (0,27 mmol) trietyyliamiinia 3 ml:ssa N, N-dimetyyliformamidia 0 °C:ssa, käsitellään 23 ml :11a (0,23 mmol) butyyliamii-nia, mitä seuraa 37 ml (0,23 mmol) dietyylisyanofosfo-20 naattia. 2 tunnin huoneenlämpötilassa sekoittamisen jälkeen reaktioseos konsentroidaan, laimennetaan etyyliasetaatilla ja sitten pestään kylläisellä natri-umbikarbonaattiliuoksella. Vesikerros uutetaan edelleen etyyliasetaatilla (3x). Orgaaniset kerrokset 25 yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsent roidaan. Sitten jäännös puhdistetaan flash-kromatografisesti (98:2 - 95:5 metyleeniklori di/metanoli), jolloin saadaan otsikon yhdiste värittömänä öljynä, joka hitaasti kiinteytyy seisoessaan. 30 TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,27; [a]D = -20,5 (c=l, metanoli).
Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: 35 (a) 4 (R) -_tai_4 (S) - [N- (3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)-N-metvvliamino1-5,5- difenyylipentaanihapon etvvliesteri: 4,0 g (7,2 mmo1) 143 4(R,S)-[N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)N-metyyliamino]-5,5-difenyylipentaanihapon etyyliesteriä kromatografoidaan Chiralcel® OD-prep. kolonnissa (50 x 5 cm) käyttämällä [(980:20 heksaani/isopropanoli) + 5 0,1 % trifluorietikkahappoa] eluenttina. Konsentraati- on jälkeen otsikon yhdisteen kaksi puhdasta enan-tiomeeria (>99% ee) saadaan paksuina, kultaisina öljyinä. HPLC (Chiracel® OD - 250 x 4, 6 cm) : heksaani/isopropanoli (980:20) Rf (enantiomeeri 1) = 8,63 10 min, Rt (enantiomaari 2) = 9,36 min.
(b) 4(R)- tai 4(S)-[N-(3,5-bistrifluori- metvvlibentsovvli)-N-metvvliamino1-5,5-difenvvlipen-taanihappo: 6 ml 1 N natriumhydroksidiliuosta lisätään 15 liuokseen, jossa on 2,0 g (3,6 mmol) 4 (R) - tai 4 (S) — [N-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N-metyylamino]- 5,5-difenyylipentaanihapon etyyliesteriä (enantiomeeri 1) 21 ml:ssa 2:1 tetrahyrofuraani/metanolia, huoneen lämpötilassa. 4 tunnin sekoittamisen jälkeen reak-20 tioseos konsentroidaan, laimennetaan vedellä ja sitten tehdään happamaksi jääkylmällä 2 N suolahappoliuoksel-la. Syntynyt saostuma suodatetaan, pestään vedellä ja pienellä määrällä heksaaneja, ja sitten kuivataan yön yli tyhjössä 50 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdis-25 te valkoisena kiinteänä aineena. TLC: metyleeniklori- di/metanoli (95:5) Rf = 0,11; [a]D = -31,1 (c=l, meta- noli).
Seuraavat yhdisteet syntetisoidaan analogi- 30 sesti:
Esimerkki 37/1: 4(R)- tai 4 (S) - [N' - (3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipentaanihapon N-[1(S)-hydroksimetyyli-2- 35 metyylipropyyli]amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli 95:5) Rf = 0,34; lähtöamiini: 2(S)-amino-3-metyyli-l- butanoli.
144
Esimerkki 37/2: 4(R)- tai 4(S)-['N-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipentaanihapon N-[1(R)-hydroksimetyyli-2- 5 metyylipropyyli]amidi/ TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,24; lähtöamiini: 2(R)-amino-3-metyyli-l-butanoli.
Esimerkki_38.: 4- ΓΝ1 - (3,5-bistrif luori- 10 metvvlibentsovvli)-N1-metvvliaminol-5,5-difenvvlipent- 2-eenihapon N-butyyliamidi
Liuosta, jossa on 100 mg (0,19 mmol) 4-[N-(3,5-bistriufluorimetyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-15 5,5-difenyylipent-2-eenihappoa ja 37 μΐ (0,27 mmol) trietyyliamiinia 3 ml:ssa N, N-dimetyyliformamidia 0 °C:ssa, käsitellään 23 μΐ :11a (0,23 mmol) butyyliamii-nia, mitä seuraa 38 μΐ (o ,23 mmol) dietyylisyanofosfo-naattia. 4 tunnin huoneenlämpötilassa sekoittamisen 20 jälkeen reaktioseos konsentroidaan, laimennetaan etyyliasetaatilla, ja sitten pestään kylläisellä natriumbikarbonaattiliuoksella. Vesikerros uutetaan edelleen etyyliasetaatilla (3x) . Orgaaniset kerrokset yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatilla ja konsent-25 roidaan. Jäännös puhdisetaan sitten flash-kromatografisesti (95:5 metyleenikloridi/metanoli), jolloin saadaan otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena. TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,23.
30 Lähtöaine valmistetaan seuraavasti: (a) 4-[N-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli)- N-metvvliamino1-5,5-difenvvlipent-2-eenihappo: 15 ml 1 35 N natriumhydroksidiliuosta lisätään liuokseen, jossa on 5,0 g (9,1 mmol) 4-[N-(3,5-bistrifluori-metyylibentsoyyli)-N-metyyliamino]-5,5-difenyylipent- 145 2-eenihapon etyyliesteriä 60 ml:ssa 2:1 tetrahydrofu-raani/metanolia, huoneenlämpötilassa. 5 tunnin sekoittamisen jälkeen reaktioseos konsentroidaan, laimennetaan vedellä ja sitten tehdään happamaksi jääkylmällä 5 2 N suolahappoliuoksella. Syntynyt saostuma suodate taan, pestään vedellä ja pienellä määrällä heksaaneja ja sitten kuivataan yön yli tyhjössä 50 °C:ssa, jolloin saadaan otsikon yhdiste valkoisena kiinteänä aineena. TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 10 0,08.
Seuraavat yhdisteet syntetisoidaan analogisesti : 15 Esimerkki_38/1: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipent-2-eenihapon N-allyyliamidi; TLC: metyleeniklori di/metanoli (95:5) Rf = 0,31.
20 Esimerkki_38/2: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipent-2-eenihapon N-[1(S)-hydroksimetyyli-3-metyylibutyy-li]amidi {= 4-[N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipent-2-eenihapon N- (L-25 leusinoli)amidi}; TLC: metyleenikloridi/metanoli (9:1)
Rf = 0,50.
Esimerkki_38/3: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipent-30 2-eenihapon N-(5-hydroksipentyyliamidi; TLC: mety- leenikloridi/mtanoli (9:1) Rf = 0,39.
Esimerkki_38/4 : 4-[Ν'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipent-35 2-eenihapon N-[2-morfolin-4-yyli)etyyli]amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (9:1) Rf = 0,38.
146
Esimerkki_38/5: 4-[Ν'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipent-2-eenihapon N-(2-pyridyylimetyyli)amidi; TLC: mety- leenikloridi/metanoli (9:1) Rf = 0,42.
5
Esimerkki_38/6 : 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipent-2-eenihapon N-[2-(2-pyridyyli)etyyli]amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (9:1) Rf = 0,42.
10
Esimerkki_38/7 : 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipent-2-eenihapon N-[2-(4-hydroksifenyyli)etyyli] amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (9:1) Rf = 0,40.
15
Esimerkki_38/8: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipent-2-eenihapon N- [3-(morfolin-4-yyli)propyyli]amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (9:1) Rf = 0,37.
20
Esimerkki_38/9: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5,5-difenyylipent-2-eenihapon N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yyli)amidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,33.
25
Esimerkki 38/10: 4-[N'-(3,5-bistrifluori- metyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-5, 5-difenyylipent-2-eenihapon N-sykloheksyyliamidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,40.
30
Esimerkki 1 (jatkuu): Seuraavat esimerkit syntetisoidaan analogisesti esimerkin 1 kanssa:
Esimerkki 1/4: 4-[Ν'-metvvli-N'-(3,5-bistri- 35 fluorimetvvlibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyy- li)pent-2-eenihapon_N-[2-(3-Pvridvvli)etvvlilamidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,08.
147
Esimerkki 1/5: 4 — Γ N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenyy-li) pent-2-eenihapon_N- [2- (4-pyridvvli) etvvlil amidi; 5 TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,09.
Esimerkki 1/6: 4 — f N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv- li) pent-2-eenihapon_N- (4-kinolinvvlimetvvli) amidi; 10 TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,35
Esimerkki 1/7: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv-li)pent-2-eenihapon N-i 2-(4-kinolinyyli)etvvlilamidi; 15 TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,38.
Esimerkki 1/8: 4-[N1-metyyli-N'-(3.5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv- li) pent-2-eenihapon_N- (D, L-epsilon-kaprolaktam-3- 20 vvli)amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,16.
Esimerkki 1/9: 4- [N 1-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv-li)pent-2-eenihapon N-il, 3,4,5-tetrahvdrobentsoatse-25 pin-2-on-3-vvli1 amidi, TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,44, (lähtöamiini, 3-amino-l,3,4,5-tetrahydrobentsoatsepin-2-oni, on kuvattu esimerkiksi viitteessä Chem. Abstr. 99:53621d P).
Esimerkki 1/10: 4-ΓΝ1-metyyli-N 1 -(3,5- 30 bistrifluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorife- nvvli) pent-2-eenihapon_(4-asetvvliamino-4-fenvvli- piperidiiniamidi); TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,14 [lähtöamiini 4-fenyyli-4-asetyyliaminopiperidiini (= N-(4-fenyylipiperidin-4-yyli)asetamidi) on kuvattu 35 esimrkiksi viitteessä Chem. Abstr. 117:26590d P].
Esimerkki 1/11: 4-[N1-metyyli-N'-(3,5-bistri- 148 fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv- li) pent-2-eenihapon_(4-karbamovvli-4-fenvvlipiperi- diiniamidi); TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,14 [lähtöamii-ni 4-fenyyli-4-karbamoyylipiperidiini (= 4- 5 fenyylipiperidiini-4-karboksyylihappoamidi) on kuvattu esimerkiksi viitteessä Chem. Abstr. 84:180165y].
Esimerkki 1/12: 4-[N1-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv- 10 li) pent-2-eenihapon_(4-fenvvlisulf invvlimetvvli-4- metoksipiperidiiniamidi); TLC: etyyliasetaatti Rf 0,14, [lähtöamiini 4-bentseenisulfinyylimetyyli-4- metoksipiperidiini on kuvattu viitteessä Biorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1951].
15
Esimerkki 1/13: 4 — f N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv-li)pent-2-eenihapon N- [ 3-(2-pyridvvli)propyyli1 amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,1.
20
Esimerkki 1/14: 4-ΓΝ1-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv-li) pent-2-eenihapon_N- Γ2- (3-metoksifenvvli) etyy li] amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,44.
25
Esimerkki 1/15: 4-ΓΝ1-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv-li)pent-2-eenihapon N-svkloheksvvliamidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,6.
30
Esimerkki 1/16: 4-[N1-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv-li)pent-2-eenihapon N-svkloheptvvliamidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,6.
35
Esimerkki 1/17: (4R)~ ia (4S)-4-ΓΝ'-metvvli- N1-(3,5-bistrifluorimetvvlibentsovvli)aminol -5-(4- 149 kloori f envvli) pent-2-eenihapon_N- [2 - (2-pyridvv- li)etvvlilamidi valmistetaan kromatografisesti rasee-misesta 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyyli- bentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pent-2-eenihapon 5 N-[2-(2-pyridyyli)etyyli]amidista (katso esimerkki 1/2) Chiracel® OD-prep. kolonnissa (50x5 cm) käyttämällä (heksaani/etanolia 95:5) eluenttina. Konsent-roinnin jälkeen saadaan kaksi puhdasta enantiomeeria (ee>99%) värittömänä öljynä. HPLC (Chiracel® OD-10 250x4,6 mm, heksaani/etanoli 95:5, virtaus 1 ml/min, 30 bar)/ Rt (enantiomeeri 1) = 30,26, Rt (enantiomeeri 2) = 38,09 min.
Esimerkki 5 (jatkuu): Seuraavat esimerkit 15 syntetisoidaan analogisesti esimerkin 5 kanssa:
Esimerkki 5/24: 4- [N 1-metyyli-N 1 -(3,5- bistrifluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(4-kloori- fenvvli) pentaanihapon_N- (5-hvdroksipentvvli) amidi; 20 TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,1.
Esimerkki 5/25: 4-ΓΝ'-metvvli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(4-kloorifenvvli)pentaanihapon N-(4-metoksibentsvvli)amidi; TLC: mety- 25 leenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,34.
Esimerkki 5/26: 4-[N1-metvvli-N'-(3.5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(4-kloorifenvvli)pentaanihapon N-(2-metvvliallvvli)amidi; TLC: metyleeni- 30 kloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,3.
Esimerkki 5/27: 4-ΓΝ1-metvvli-N'-(3.5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)amino]-5-(4-kloorifenvvli)pentaanihapon N- [2 - (4-aminofenvvli)etvvlil amidi; TLC: 35 metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,2.
Esimerkki 5/28: 4-[N'-metvvli-N'-(3.5-bistri- 150 fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenyvli)pen- taanihapon_N- Γ1,5-dimetvvli-2-fenyyli-l, 2-dihvdro- pyratsol-3-on-4-vvli1 amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,08; käytetty lähtöamiini: 4-amino-l,5-dimetyyli_2- 5 fenyyli-1,2-dihydropyratsol-3-oni ( = 4-amino-anti- pyriini, esim. Fluka).
Esimerkki 5/29: 4-[N'-metyyli-N'-(3.5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenyvli)pen-10 taanihapon N-(5-svanopentvvli)amidi; TLC: etyyliase taatti Rf = 0,17.
Esimerkki 5/30: 4-[N1-metyyli-N'-(3.5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv- 15 li) pentaanihapon_N- (D,L-epsilon-kaprolaktam-3- vvli)amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,16.
Esimerkki 5/31: 4-[N1-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv-2 0 li) pentaanihapon_N- [ 1 -metyyli-2- (2-pvridvvli) etyy li 1 amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,1.
Esimerkki 5/32: 4-[N'-metyyli-N'-(3.5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvv-25 li)pentaanihapon N-Γl-isopropyyli-2-(2-pyridvvli)etyyli 1 amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,2.
Esimerkki 4 (jatkuu): Seuraavat esimerkit syntetisoidaan analogisesti esimerkin 4 kanssa: 30
Esimerkki 4/2: 4-ΓΝ1-metvvli-N1 -(3,5- bistrifluorimetvvlibentsovvli)aminol -5-(4-kloorife- nvvli) pentaanihapon_N- Γ4 - (etoksikarbonvvli) fenvvli- sulfonlamidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,45.
35
Esimerkki 4/3: 4-[N'-metvvli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenyyli) pen- 151 taanihapon_N- Γ2- (metoksikarbonvvli) bentsvvlisul- fonlamidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,62.
Esimerkki 4/4: 4-ΓΝ1-metvvli~N1 -(3,5-bistri- 5 fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli)pen-taanihapon N-(metvvlisulfon)amidi; TLC: etyyliasetaat ti Rf = 0,35.
Esimerkki 4/5: 4- ΓΝ ' -metyyli-N(3,5-bistri- 10 fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenyyli)pen- taanihapon_N- (2-metoksifenvvlisulfon) amidi; TLC: heksaani/etyyliasetaatti (1:1) Rf = 0,16.
Esimerkki 4/6: 4 — ΓΝ'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 15 fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli)pen-taanihapon N-(2-fenvvlioksi-3-pyridvvlisulfon)amidi; TLC: heksaani/etyyliasetaatti (1:1) Rf = 0,25.
Esimerkki 4/7: 4-ΓΝ'-metyyli-N1-(3,5-bistri- 2 0 fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli)pen- taanihapon N-[2-(2-kloorifenyyli)etenvvlisulfonlamidi; TLC: metyleenikloridi/metanoli (95:5) Rf = 0,27.
Esimerkki 4/8: 4-[N'-metyyli-N'-(3.5-bistri- 25 fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli)pen- taanihapon_N- [4- (N"-metyylikarbamovvli) fenvvlisul- fonlamidi: Liuosta, jossa on 0,1 g 4-[N'-metyyli-N'- (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli) pentaanihapon N-[4-karboksifenyylisul- 30 fon]amidia, 0,01 g metyyliamiinihydrokloridia, 0,038 g N',N'-3-dimetyyliaminopropyyli-N-etyylikarbodi-imidi-hydrokloridia ja 0,048 g 3-dimetyyliaminopyridiiniä 8 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Sen jälkeen, reaktioseos konsentroi-35 daan tyhjössä ja sitten puhdistetaan kromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti), jolloin saadaan otsikon yhdiste amorfisena valkoisena kiinteänä ainee- 152 na; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,14.
(a) Lähtöaineen valmistus: 4-[N 1-metyyli-N 1 - (3,5-bistrifluorimetvvlibentsoyyli)aminol -5-(4-kloo- 5 rifenyvli) pentaanihapon_N- [4-karboksifenvvli- sulfonlamidi valmisteteaan käsittelemällä liuosta, jossa on 2,5 g 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri-fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyyli)pentaanihapon N-[4-etoksikarbonyyli)fenyylisulfon]amidia 10 (tämä on esimerkin 4/2 yhdiste) 60 ml:ssa THF/metanolia (1:1), liuoksella, jossa on 2,2 g liti-umhydroksidia (15 ml:ssa H20:ta) 1 tunti huoneenlämpö- tilassa. Sitten reaktioseos laimennetaan 200 ml :11a 0,05 N HCl:llä ja uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaa-15 tiliä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vedellä, kylläisellä NaCl-liuoksella ja kuivataan (MgS04). Liuottimen haihduttamisen jälkeen otsikon yhdiste saadaan amorfisena kiinteänä aineena. TLC: etyyliase taatti Rf = 0,05.
20
Analogisesti esimerkin 4/8 kanssa - saattamalla esimerkin 4/8 (a) mukainen karboksyylihappo reagoimaan vastaavien amiinien kanssa - valmistetaan seuraavat yhdisteet: 25
Esimerkki 4/9: 4-[N1-metyyli-N(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli)pentaanihapon_N-Γ4-Ν",N"-dimetvvlikarbamovvli)fenvvli- sulfon]amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,12.
30
Esimerkki 4/10: 4 — Γ N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli)pentaanihapon N-Γ Γ4-fN"-Γ2-(2-pyridvvli)etyyli]karbamo- vvli}fenyylisulfon]1 amidi; TLC: metyleeniklori- 35 di/metanoli (9:1) Rf = 0,4.
Esimerkki 4/11: 4-ΓΝ'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 153 fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli)Ρβη- taanihapon_N- Γ4- (N"-bentsvvli-N"-metvvlikarbamo- yyli)fenyylisulfonlamidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,26.
5
Esimerkki 4/12: 4-[N1-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli)pen- taanihapon_N- f 4- [N"~ (2-metoksibentsvvli) karbamo- yylilfenyylisulfon 1 amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 10 0,43.
Esimerkki 39: 4-[N1-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli) -2- metvvlipent-2-eenihapon_N- Γ2- (2-pyridvvli) etyy- 15 lii amidi: Otsikon yhdiste valmistetaan täsmälleen samoilla menetelmillä kuin on kuvattu esimerkissä 1/2, paitsi että vaiheessa Id) trietyyli-2- fosfonopropionaattia käytetään fosfonoetikkahapon trietyyliesterin sijasta. Otsikon yhdiste saadaan 20 amorfisena valkoisena kiinteänä aineena. TLC: etyyli asetaatti Rf = 0,09.
Esimerkki 39/1: 4-ΓΝ1-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli)-2-25 metvvlipent-2-eenihapon N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-vvli)amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,16, valmiste taan analogisesti esimerkin 39 kanssa.
Esimerkki 39/2: 4-[N1-metyyli-N'-(3,5-bistri- 30 fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli)-2- metvvlipent-2-eenihapon N-svkloheksvvliamidi; TLC: heksaani/etyyliasetaatti (1:1) Rf = 0,34, valmistetaan analogisesti esimerkin 39 kanssa.
35 Esimerkki 40: 4 — Γ N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetvvlibentsovvli)aminol-5-(4-kloorifenvvli)-2-metvvlipent-2-eenihapon N- [ 2 - (-pyridvvli)etyyli 1 amidi; 154
Otsikon yhdiste valmistetaan käyttämällä täsmälleen samoja menetelmiä kuin on kuvattu esimerkeissä 1 ja 3, pätisi että vaiheessa Id) trietyyli-2- fosfonopropionaattia käytetään fosfonoetikkahapon 5 trietyyliesterin sijasta. Otsikon yhdiste saadaan amorfisena valkoisena kiinteänä aineena. TLC: etyyli asetaatti Rf = 0,07.
Esimerkki 1 (jatkuu): Seuraavat esimerkit 10 syntetisoidaan analogisesti esimerkin 1 kanssa. 3,5- bistrifluorimetyylibentsoyylikloridin sijasta käytetään vastaavaa bentsoyylikloridia tai pyridiinikarbok-syylihappokloridia.
15 Esimerkki_1/18 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorife-nyyli)pent-2-eenihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidi; valkoisia kiteitä, sp. 189-191 °C.
20 Esimerkki 1/19: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyy-li)pent-2-eenihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidi; TLC: etyyliasetaatti Rf = 0,39.
25 Esimerkki 1/20: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyy-li)pent-2-eenihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidi; valkoisia kiteitä, sp. 180-182 °C.
Esimerkki_1/21: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 30 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloori- fenyyli)pent-2-eenihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidi; TLC: heksaani/etyyliasetaatti (1:1) Rf = 0,2.
Esimerkki 1/22: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- 35 fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyy- li)pent-2-eenihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidi; valkoisia kiteitä, sp. 166-168 “®C.
155
Esimerkki 1/23: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloorifenyy-li)pent-2-eenihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidi; TLC: 5 etyyliasetaatti Rf = 0,16.
Esimerkki 18 (jatkuu): Seuraavat esimerkit syntetisoidaan analogisesti esimerkin 18 kanssa: 10 Esimerkki_18/28: 4-[N'-metyyli-N(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(D-leusinoli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,17/ käytetty lähtöamiini: D- leusinoli [ = (R)-2-amino-4-metyyli-l-pentanoli].
15
Esimerkki_18/29: 4-[N'-metyyli-N(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(2-fenyylietyyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,40.
20
Esimerkki_18/30: 4-[Ν'-metyyli-N1-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pentaanihapon N-[1,3,4,5-tetrahydro- bentsoatsepin-2-on-3-yyli]-amidi, Rf (etyyliasetaatti) 25 = 0,025.
Esimerkki 19 (jatkuu): Seuraavat esimerkit syntetisoidaan analogisesti esimerkin 19 kanssa:
Esimerkki_19/9: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- 30 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-bentsyyliamidi, Rf (etyyliasetaatti/heksaani 3:1) = 0,46.
Esimerkki_19/10: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- 35 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(2-fenyylietyy li) amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,38.
156
Esimerkki_19/11: 4-[N'-metyyli-N(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-[1,3,4,5-tetrahydro-5 bentsoatsepin-2-on-3-yyli]amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,425.
Esimerkki_19/12: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-10 indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-bentsoyyli- metyyliamidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,38; käytetty lähtöamiini: fenasyyliamiini.
Esimerkki_19/13: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- 15 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli- indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(D, L-epsilon-kaprolak-tam-3-yyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,29; käytetty lähtöamiini: D, L-3-amino-epsilon-kaprolaktaami [ = (R,S)-3-aminoheksahydroatsepin-2-oni].
20
Esimerkki_19/14: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(1-naftyylimetyy- li)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,41.
25
Esimerkki_19/15: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(2-metoksibentsyy- li)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,47.
30
Esimerkki_19/16: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-sykloheksyyliamidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,39.
35
Esimerkki 26 (jatkuu): Seuraavat esimerkit syntetisoidaan analogisesti esimerkin 26 kanssa: 157
Esimerkki_26/10: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3- 5 yyli)amidi {4-[N'-metyyli-N(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N- (heksahydroatsepin-2-on-3-yyli)amidi}, Rf (etyyli-asetaati) = 0,19.
10 Esimerkki_26/11: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-[1,3,4,5-tetrahydrobentsoatsepin-2-on-3-yyli]amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,42.
15 Esimerkki_2 6/12: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-sykloheksyyliamidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,44.
20 Esimerkki_2 6/13: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(D-leusinoli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,26.
25 Esimerkki_2 6/14: 4-[N'-metyyli-N(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(3-N",N"-dimetyyliamino- propyyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,025.
Esimerkki_2 6/15: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 30 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- yyli)pentaanihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,48.
Esimerkki_2 6/16: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- 35 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- yyli)pentaanihapon N-bentsyyliamidi, Rf (etyyliase taatti) = 0,61.
158
Esimerkki_26/17: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-(2-fenyylietyyli)amidi, Rf (etyy-5 liasetaatti) = 0,61.
Esimerkki 26/18: 4-[N'-metyyli-N(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pentaanihapon N-[1-(1-naftyyli)etyyli]amidi, Rf 10 (etyyliasetaatti) = 0,595; käytetty lähtöamiini: 1(1- aminoetyyli)naftaliini.
Esimerkki_2 6/19: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-15 yyli)pentaanihapon N,N-dimetyyliamidi, Rf (eyyliase-taatti) = 0,30.
Esimerkki 27 (jatkuu): Seuraavat esimerkit syntetisoidaan analogisesti esimerkin 27 mukaisesti: 20
Esimerkki_27/10: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3- yyli)amidi, Rf (metyleenikloridi/metanoli 19:1) = 0,29. 25
Esimerkki_27/11: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-[l,3,4,5- tetrahydrobentsoatsepin-2-on-3-yyli]amidi, Rf (etyyli-30 asetaatti) = 0,33.
Esimerkki_27 /12: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-bentsyyliamidi, Rf (etyyliase-35 taatti) = 0,45.
Esimerkki_27/13: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- 159 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(2-fenyylietyyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,52.
5 Esimerkki_27/14: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,51.
10 Esimerkki_27/15 : 4-[N' -metyyli-N(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-sykloheksyyliamidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,42.
15 Esimerkki_27/16: 4-[N'-metyyli-N(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon (4-asetyyliamino-4- fenyylipiperidiiniamidi), Rf (metyleenikloridi/metanoli 5:1) = 0,725.
20
Esimerkki_27/17: 4-[N'-metyyli-N(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(3-N",N"- dimetyyliaminopropyyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 25 0,015.
Esimerkki_27/18: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(D-leusinoli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,125 ja 0,20 (diastereomeeri).
30
Esimerkki_27/19: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3-yyli)pent-2-eenihapon N-(L-leusinoli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,14 ja 0,24 (diastereomeeri).
35
Esimerkki_27/20: 4-[N'-metyyli-N1 -(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- 160 yyli)pent-2-eenihapon N-etyyliamidi, Rf (etyyliasetaatti ) = 0,2 9 .
Esimerkki_27/21: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- 5 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- yyli)pent-2-eenihapon N-butyyliamidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,35.
Esimerkki_27/22: 4-[N'-metyyli-N(3, 5- 10 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- yyli)pent-2-eenihapon N,N-dietyyliamidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,27.
Esimerkki_27/23: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- 15 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- yyli)pent-2-eenihapon (4-dimetyyliaminopiperidiini- amidi), Rf (etyyliasetaatti) = 0,015.
Esimerkki_27/24 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 20 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(lH-indol-3- yyli)pent-2-eenihapon N-[1-(1-naftyyli)etyyli]amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,49 ja 0,56 (diastereoisomeerit).
Esimerkki 20 (jatkuu): Seuraavat esimerkit 25 syntetisoidaan analogisesti esimerkin 20 kanssa:
Esimerkki_20/10: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon N-[1,3, 4,5-tetrahydrobentsoatsepin-30 2-on-3-yyli]amidi, Rf (metyleenikloridi/metanoli 15:1) = 0,20.
Esimerkki_20/11: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-35 yyli)pentaanihapon N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3- yyli)amidi, Rf (metyleenikloridi/metanoli 19:1) = 0,20.
161
Esimerkki_20/12: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon N-suanometyyliamidi, Rf (metyleeni-kloridi/metanoli 15:1) = 0,53.
5
Esimerkki_20/13: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon [4-(2-metoksifenyyli)piperat- siiniamidi], Rf (etyyliasetaatti/heksaani 4:1) = 0,43.
10
Esimerkki_20/14: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-(2-metoksibentsyyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti/heksaani 1:1) = 0,16.
15
Esimerkki_20/15: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon (4-fenyylisulfinyylimetyyli-4- metoksipiperidiiniamidi), Rf (metyleenikloridi/metanoli 20 15:1) = 0,68.
Esimerkki_20/16: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon N-(l-bentsyyli-4-metoksikarbonyyli-25 piperidin-4-yyli)amidi, Rf (metyleenikloridi/metanoli 15:1) = 0,08.
Esimerkki_20/17: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-30 yyli)pentaanihapon N-[2-(N"-metyylikarbamoyyli)propyy- li]amidi, Rf (metyleenikloridi/metanoli 15:1) = 0,14/ käytetty lähtöamiini: 3-amino-2,N-dimetyylipro- pionamidi.
35 Esimerkki_20/18: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-(1,1-dimetyyli-l-karbamoyyli- 162 metyyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,15/ käytetty lähtöamidi: 2-amino-2-metyylipropionamidi.
Esimerkki_20/19: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- 5 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-sykloheksyyliamidi, Rf (metyleeni-kloridi/metanoli 19:1) = 0,44.
Esimerkki_20/20: 4-[N'-metyyli-N(3, 5- 10 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-syklopentyyliamidi, Rf (mety-leenikloridi/metanoli 19:1) = 0,44.
Esimerkki_2 0/21: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- 15 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-syklopropyyliamidi, Rf (mety-leenikloridi/metanoli 19:1) = 0,33.
Esimerkki_20/22: 4-[N'-metyyli-N(3, 5- 20 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-(2-metyylifenyylisulfon)amidi, Rf (metyleenikloridi/metanoli 15:1) = 0,42.
Esimerkki 21 (jatkuu): Seuraavat esimerkit syntetisoidaan analogisesti esimerkin 21 kanssa: 25
Esimerkki_21/10: 4-[N'-metyyli-N'-(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon N-[1,3, 4,5-tetrahydrobentsoatsepin-2-on-3-yyli]amidi, Rf (etyyliasetaatti/heksaani 4:1) = 30 0,18.
Esimerkki_21/11: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3- 35 yyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti/heksaani 4:1) = 0,12.
Esimerkki_21/12 : 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 163 bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-sykloheksyyliamidi, Rf (etyyliase- taatti/heksaani 1:1) = 0,30.
5 Esimerkki_21/13: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-sykloheptyyliamidi, Rf (etyyliase- taatti/heksaani 1:1) = 0,23.
10 Esimerkki_21/14: 4-[N'-metyyli-N(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-syklopentyyliamidi, Rf (metylee- nikloridi/metanoli 19:1) = 0,125.
15 Esimerkki_21/15: 4-[N'-metyyli-N(3, 5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-syklobutyyliamidi, Rf (etyyli- asetaatti/heksaani 1:1) = 0,40.
20 Esimerkki_21/16: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-syklopropyyliamidi, Rf (etyyliase- taatti/heksaani 1:1) = 0,195.
25 Esimerkki_21/17: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2- yyli)pentaanihapon N-(kromon-3-yylimetyyli)amidi, Rf (metyleenikloridi/metanoli 19:1) = 0,27.
30 Esimerkki_21/18: 4-[Ν'-metyyli-N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(naft-2-yyli)pentaanihapon [4- (2-pyrimidyyli)piperat- siiniamidi], Rf (metyleenikloridi/metanoli 19:1) = 0,44 .
35
Esimerkki_4^: 4-[Ν'-metyyli-N'- (3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli) amino]-5-(1-metyyli- 164 indol-3-yyli)-2-metyylipent-2-eenihappo-N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,31. Otsikon yhdiste valmistetaan käyttämällä täsmälleen samoja menetelmiä kuin on kuvattu esimer-5 kissä 19, paitsi että esimerkin 18 vaiheessa (f) trietyyli-2-fosfonopropionaattia käytetään fos- fonoetikkahapon trietyyliesterin sijasta.
10 Esimerkki_42.: 4-[N'-metyyli-N(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1-metyyli-indol-3-yyli)-2-metyylipent-2-eenihappo-N-sykloheksyy-liamidi, Rf (etyyliasetaatti) = 0,45. Otsikon yhdiste valmistetaan käyttämällä täsmälleen samoja menetelmiä 15 kuin on kuvattu esimerkissä 19, paitsi että esimerkin 18 vaiheessa (f) trietyyli-2-fosfonopropionaattia käytetään fosfonoetikkahapon trietyyliesterin sijasta.
Esimerkki_43.: 4-[N ' -metyyli-N(3, 5- 20 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(l-H-indol-3- yyli)-2-metyylipent-2-eenihappo-N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-yyli)amidi, Rf (metyleenikloridi/metanoli 19:1) = 0,33. Otsikon yhdiste valmistetaan käyttämällä täsmälleen samoja menetelmiä kuin esimerkissä 27, 25 paitsi että esimerkin 26 vaiheessa (f) trietyyli-2-fosfonopropionaattia käytetään fosfonoetikkhapon trietyyliesterin sijasta.
Esimerkki_£4: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5- 30 bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(l-H-indol-3- yyli)-2-metyylipent-2-eenihappo-N-sykloheksyyliamidi,
Rf (etyyliasetaatti) = 0,46. Otsikon yhdiste valmistetaan täsmälleen samanlaisilla menetelmillä kuin on kuvattu esimerkissä 27, paitsi että esimerkin 26 35 vaiheessa (f) käytetään triteyyli-2- fosfonopropionaattia fosfonoetikkahapon trietyyliesterin sijasta.
165
Esimerkki 45: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)-2-metyylipent-2-eenihappo-N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-5 yyli)amidi, Rf (etyyliasetaatti/heksaani 4:1) = 0,15.
Otsikon yhdiste valmistetaan täsmälleen samanlaisilla menetelmillä kuin on kuvattu esimerkissä 21, paitsi että esimerkin 20 vaiheessa (f) käytetään triteyyli-2-fosfonopropionaattia fosfonoetikkahapon trietyylieste-10 rin sijasta.
Esimerkki 46: 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistri- fluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli) -2-metyylipent-2-eenihappo-N-sykloheksyyliamidi, Rf (etyy-15 liasetaatti/heksaani 1:1) = 0,36. Otsikon yhdiste valmistetaan täsmälleen samanlaisilla menetelmillä kuin on kuvattu esimerkissä 21, paitsi että esimerkin 20 vaiheessa (f) käytetään trietyyli-2- fosfonopropionaattia fosfonoetikkahapon trietyylieste-20 rin sijasta.
Esimerkit A-E: Farmaseuttiset koostumukset:
Esimerkki A: Tabletit kukin käsittäen 50 mg 25 aktiiviainetta:
Koostumus (10000 tablettia) aktiiviaineet 500,0 g laktoosi 500,0 g perunatärkkelys 352,0 g 30 gelatiini 8,0 g gelatiini 8,0 g talkki 60,0 g magnesiumstearaatti 10,0 g piidioksidi 35 (hyvin dispergoitua) 20,0 g etanolia g.s.
166
Aktiiviaine sekoitetaan laktoosin ja 292 g:n kanssa perunatärkkelystä ja seos kostutetaan gelatiinin etanoliliuoksella ja rakeistetaan seulan läpi. Kuivaamisen jälkeen perunatärkkelyksen loppuosa, 5 magnesiumstearaatti, talkki ja piidioksidi sekoittaan mukaan ja seos puristetaan, jolloin muodostuu tabletteja, joista kukin painaa 145,0 mg ja käsittää 50,5 mg aktiiviainetta; haluttaessa tabletteihin voidaan tehdä jakouurteet annoksen tarkempaa sovittamista varten.
10
Esimerkki B: Kalvopäällysteisen tabletit, joista kukin käsittää 100 mg aktiiviainetta:
Koostumus (1000 kalvopäällystettä tablettia) 15 aktiiviaine 100,0 g laktoosi 100,0 g maissitärkkelys 70,0 g talkki 8,5 g kalsiumstearaatti 1,5 g 20 hydroksipropyylimetyyli- selluloosa 2,36 g shellakka 0,64 g vettä q.s.
dikloorimetaani q.s.
25
Aktiiviaine, laktoosi ja 40 g maissitärkke-lystä sekoitetaan yhteen ja seos kostutetaan pastalla, joka on valmistettu 15 g:sta maissitärkkelystä ja vedestä (kuumentamalla), ja rakeistetaan. Rakeet 30 kuivataan ja jäljellä oleva maissitärkkelys, talkki ja kalsiumstearaatti sekoitetaan rakeiden kanssa. Seos puristetaan, jolloin muodostuu tabletteja (paino: kukin 280 mg), jotka sitten päällystetään kalvolla käyttämällä hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja 35 shellakkaa dikloorimetaanissa (kunkin kalvopäällysteisen tabletin lopullinen paino: 283 mg).
167
Esimerkki C: Kovagelatiinikapselit, joista kukin käsittää 100 mg aktiiviainetta:
Koostumus (1000 kapselia) 5 aktiiviaine 100,0 g laktoosi 250,0 g mikrokiteinen selluloosa 30,0 g natriumlauryylisulfaatti 2,0 g magnesiumstearaatti 8,0 g 10
Natriumlauryylisulfaatti lisätään 0,2 mm mesh-koon seulan läpi lyofilisoituun aktiiviaineeseen. Nämä kaksi komponenttia sekoitetaan hyvin. Vasta sitten laktoosi lisätään 0,6 mm mesh-koon seulan läpi 15 ja sitten mikrokiteiden selluloosa lisätään 0,9 mesh-koon seulan läpi. Kaikki neljä komponenttia sekoitetaan sitten hyvin 10 minuuttia. Lopuksi magnesiumstearaatti lisätään 0,8 mm mesh-koon seulan läpi. Li-säsekoittamisen jälkeen (3 minuuttia) lisätään 390 20 mg:n annokset syntynyttä formulaatiota 0-koon kovage-latiinikapseleihin.
Esimerkki D: Injektio- tai infuusioliuos kä sittäen 5 mg aktiiviainetta 2,5 ml:n ampullia kohti.
25
Koostumus (1000 ampullia) aktiiviaine 5,0 g natriumkloridi 22,5 g fosfaattipuskuriliuos (pH: 7,4) 300,0 g 30 demineralisoitu vesi ad 2500,0 ml
Aktiiviaine ja natriumkloridi liuotetaan 1000 ml:aan demineralisoitua vettä ja liuos suodatetaan mikrofiltterin läpi. Fosfaattipuskuriliuos lisätään 35 suodokseen ja seokseen lisätään demineralisoitua vettä 2500 ml:aan saakka. Yksikköannosmuotojen valmistamiseksi 2,5 ml annokset seosta lisätään lasiampulleihin, 168 joista kukin käsittää 5 mg aktiiviainetta.
Esimerkki E: Inhalaatiosuspensio, joka käsittää propellantin ja joka muodostaa kiinteän aerosolin, 5 joka käsittää 0,1 % painosta aktiiviainetta:
Koostumus % painosta aktiigviaine, mikronisoitu 0,1 sorbitaanitrioleaatti 0,5 10 propellantti A (triklooritri- fluorietaani) 4,4 propellantti B (diklooridifluori-metaani ja 15,0 1,2-diklooritetrafluorietaani) 80,0 15
Kosteus poistettuna aktiiviaine suspendoidaan triklooritrifluorietaaniin lisäämällä sorbitaanitrio-leaattia, käyttämällä tavanomaista homogenisaattoria ja suspensio viedään aerosolisäiliöön, joka on varus-20 tettu mittausventtiilillä. Säiliö suljetaan ja täytetään propellantti B:llä paineessa.

Claims (23)

169
1. Kaavan I mukainen yhdiste O R, il P R;...........‘""C-fcl O \ li ^.CH—X—C—Am Rs—ψ R* (I) 5 j ossa Ri on aryyli tai heteroaryyli; R2 on vety, alempialkyyli tai aryyli alempial- kyyli;
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan I mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on vety, substituoimaton tai substituoitu alempialkyyli, substituoimaton tai substituoitu alempialkenyyli, substi- 25 tuoimaton tai substituoitu alempialkynyyli, substitu oimaton tai substituoitu sykloalkyyli, substituoimaton tai substituoitu (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, substituoimaton tai substituoitu bentso-(atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, aryyli, osittain hydrattu 30 heteroaryyli, heteroaryyli tai (substituoimaton tai substituoitu alempialkyyli, substituoimaton tai sub- 170 stituoitu alempialkenyyli, aryyli tai heteroaryyli)-sulfonyyli; ja R6 on vety, substituoimaton tai substi-tuoitu alempialkyyli, substituoimaton tai substituoitu alempialkenyyli, substituoimaton tai substituoitu 5 alempialkynyyli, aryyli, heteroaryyli tai asyyli; tai - kun radikaalit R5 ja R6 yhdessä aminotypen kanssa muodostavat renkaan - Am voi olla myös atsa-(sykloalkyyli, sykloalkenyyli, sykloalkynyyli, osittain hydrattu heteroaryyli tai heteroaryyli) 10 -radikaali, sitoutuneena rengastyppiatomin kautta, joka aminotypen lisäksi voi sisältää lisäheteroaromeja valittuna typpi-, happi- ja rikkiatomeista ja joka on substituoimaton tai substituoitu.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan I 15 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Ri on fenyyli tai pyridyyli, joista kumpikin on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substi-tuentilla valittuna joukosta, johon kuuluu alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi, alem-20 pialkoksi ja nitro; R2 on vety, alempialkyyli tai fenyyli-alempialkyyli, jossa fenyyliryhmä on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta, johon kuuluu alempialkyyli, trifluorimetyy-25 li, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi; R3 on vety, alempialkyyli, fenyyli, naftyyli tai indolyyli, fenyylin, naftyylin ja indolyylin kunkin ollessa substituoitumattomia tai substituoituja 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta, johon 30 kuuluu alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi; R4 on fenyyli, naftyyli tai indolyylin, joista radikaaleista kukin on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta, johon 35 kuuluu alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempialkoksi; X on Ci-C7-alkyleeni, C2-C7-alkenyleeni tai C4- 171 C7-alkaanidienyleeni; ja Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on aryyliradikaali valittuna joukosta fe-nyyli ja naftyyli, joka aryyliradikaali on substituoi-5 maton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, sykloalkyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, amino, alempialkyyliamino, di-alempialkyyliamino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, nitro, alempial-10 kanoyyli, halogeeni-alempialkanoyyli, karboksi, alem- pialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarba-moyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, syano, N-alempialkyyli-N-fenyyli-alempialkyylikarbamoyyli; j a (fenyyli tai pyridyyli)-alempialkyylikarbamoyyli, 15 jossa fenyyli tai pyrdiyyliryhmä on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä, trifluorimetyylil-lä, hydroksilla, alempialkoksilla tai halogeenilla; aryyli-alempialkyyli, jossa aryyli ryhmä on määritelty samalla tavalla kuin aryyliradikaalille R5 20 ja joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksil la alempialkyyli-osassa; heteroaryyliradikaali valittuna joukosta pyr-rolyyli, pyratsolyyli, imidatsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, furanyyli, tienyyli, isoksatsolyyli, 25 oksatsolyyli, oksadiatsolyyli, isotiatsolyyli, tiatso- lyyli, tiadiatsolyyli, pyridyyli, pyridatsinyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli, triatsinyyli, indolyyli, isoindolyyli, bentsimidatsolyyli, bentsotriatsolyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, bentsoksatsolyyli, 30 bentsotiatsolyyli, bentsopyranyyli, kinolinyyli ja isokinolinyyli, joka heteroaryyliradikaali on substituoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, amino, alempial-35 kyyliamino, di-alempialkyyliamino, nitro, alempial- kanoyyli, halogeeni-alempialkanoyyli, karboksi, alem-pialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarba- 172 moyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, syano, fenyyli, (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli ja okso; heteroaryyli-alempialkyyli, jossa heteroaryy-5 liryhmä on määritelty samalla tavalla kuin heteroaryy- liradikaali R5; osittain hydrattu heteroaryyliradikaali valittuna joukosta dihydropyrrolyyli, dihydropyratsolyy-li, dihydroimidatsolyyli, dihydrofuranyyli, dihydro-10 tienyyli, dihydro-oksatsolyyli, dihydrotiatsolyyli, dihydropyridyyli ja dihydropyrimidinyyli, joka osittain hydrattu heteroaryyliradikaali on substituoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, halogeeni, 15 hydroksi, alempialkoksi, amino, alempialkyyliamino, di-alempialkyyliamino, nitro, alempialkanoyyli, halo-geeni-alempialkanoyyli, karboksi, alempialkoksikarbo-nyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, syano, fenyyli, (alempi-20 alkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli ja okso; osittain hydrattu heteroaryyli-alempialkyyli, jossa osittain hydrattu heteroaryyliryhmä on määritelty samalla tavalla kuin osittain hydratulle hetero-25 aryyliradikaalille R5; alempialkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, 30 syano, amino, alempialkyyliamino, di- alempialkyyliamino, piperidino, morfolino, tiomorfoli-no, hydroksi, alempialkoksi, halogeeni, alempialkanoyyli ja bentsoyyli; C3-C7-alkenyyli, joka on substituoimaton tai 35 substituoitu karboksilla tai alempialkoksikarbonyylil- lä; C3-C7-alkynyyli, joka on substituoimaton tai 173 substituoitu karboksilla tai alempialkoksikarbonyylil-lä; sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä, hydroksilla, karboksil-5 la tai alempialkoksikarbonyylillä; sykloalkyyli-alempialkyyli, jossa sykloalkyy-liryhmä on määritelty samalla tavalla kuin sykloalkyyli Rs; (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, joka on 10 substituoimaton tai substituoitu ryhmällä okso, alempialkyyli, fenyyli-alempialkyyli, (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkok-si)fenyyli-alempialkyyli, karboksi tai alempialkoksi-karbonyyli; 15 bentso-(atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, jo ka on substituoimaton tai substituoitu oksolla syklo-alifaattisessa renkaassa ja on substituoimaton tai substituoitu bentsorenkaassa ryhmällä alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkok-2 0 s i; alempialkyylisulfonyyli; aryylisulfonyyli, jossa aryyliryhmä on määritelty samalla tavalla kuin aryyliradikaalille R5; aryyli-alempialkyylisulfonyyli, jossa aryyli-25 ryhmä määritellään samalla tavalla kuin aryyliradikaa-1 i Rs / alempialkenyylisulfonyyli / aryyli-alempialkenyylisulfonyyli, jossa aryyliryhmä määritellään samalla tavalla kuin aryyliradi-30 kaali R5; pyridyylisulfonyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, trifluorime-tyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, fenyyli-alempialkoksi, (alempialkyyli, trifluorimetyyli, 35 halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli-alempialkoksi, fenyylioksi tai (alempialkyyli, trif-luorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)- 174 fenyylioksi; R6 on vety, alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, (karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di- 5 alempialkyylikarbamoyyli tai syano)-alempialkyyli, C3-C7-alkenyyli, C3-C7-alkynyyli, alempialkanoyyli, halo-geeni-alempialkanoyyli, fenyyli-alempialkanoyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyylirenkaassa ryhmällä alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, 10 hydroksi tai alempialkoksi, tai bentsoyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alem pialkoksi; tai jossa -NR5R6 on syklinen aminoryhmä valit-15 tuna joukosta atsasykloalkan-l-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, syano-alempialkyyli, alempialkyyli-(sulfinyyli tai sulfonyy-20 li)-alempialkyyli, fenyyli-alempialkyyli-(sulfinyyli tai sulfonyyli)-alempialkyyli, (alempialkyyli, trif-luorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli-alempialkyyli-(sulfinyyli tai sulfonyyli)-alempialkyyli, fenyyli-(sulfinyyli tai sulfonyyli)-25 alempialkyyli, (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli-(sulfinyyli tai sulfonyyli)-alempialkyyli, di- alempialkyyliamino, alempialkanoyyliamino, hydroksi, alempialkoksi, karboksi, alempialkoksikarbonyyli, 30 karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di- alempialkyylikarbamoyyli, syano, fenyyli, (alempial kyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi)-fenyyli ja spiro-indoloni, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä; 35 diatsasykloalkan-l-yyli, joka on substituoi maton tai substituoitu ryhmällä fenyyli, (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alem- 175 pialkoksi)-fenyyli, pyrimidinyyli, (fenyyli, alempial-kyyli-fenyyli, trifluorimetyyli-fenyyli, halogeeni-fenyyli, hydroksi-fenyyli tai alempialkoksifenyyli)-alempialkyyli, (karboksi, alempialkoksikarbonyyli, 5 karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di- alempialkyylikarbamoyyli tai syano)-alempialkyyli tai ryhmällä (atsasykloalkan-l-yyli)-karbonyyli-alempi- alkyyli; morfolino; 10 tiomorfolino; ja atsaheteroar-l-yyli valittuna joukosta pyr-rol-l-yyli, pyratsol-l-yyli, imidatsol-l-yyli, triat-sol-l-yyli, tetratsol-l-yyli, indol-l-yyli, bentsimi-datsol-l-yyli ja bentsotriatsol-l-yyli, joka atsahe-15 teoar-l-yyli-radikaali on substituoimaton tai substi- tuoitu ryhmällä alempialkyyli, di-alempialkyyliamino-alempialkyyli, syano-alempialkyyli, hydroksi, alem-pialkoksi, fenyyli-alempialkyylioksi, alempialkyyli-tio, alempialkanoyyli tai halogeeni; 20 ja niiden suolat.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan I mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Ri on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna ryhmis-25 tä alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydrok si ja alempialkoksi; R2 on vety, alempialkyyli tai fenyyli-alempialkyyli, jossa fenyyliryhmä on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna 30 joukosta alempialkyyli, trilfuorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempialkoksi; R3 on vety, alempialkyyli, fenyyli, naftyyli tai indolyyli, fenyylin, naftyyli ja indolyylin kunkin ollessa substituoimattomia tai substituoitua 1 tai 2 35 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempialkoksi; 176 R4 on fenyyli, naftyyli tai indolyyli, kunkin näistä radikaaleista ollessa substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydrok-5 si ja alempialkoksi; X on Ci-C7-alkyleeni tai C2-C7-alkenyleeni; ja Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on aryyliradikaali valittuna ryhmistä fenyyli ja naftyyli, joka aryyliradikaali on substituoi-10 maton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, amino, alempial-kyyliamino, di-alempialkyyliamino, piperidino, morfo-lino, tiomorfolino, nitro, alempialkanoyyli, halogee- 15 ni-alempialkanoyyli, karboksi, alempialkoksikarbonyy- li, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di- alempialkyylikarbamoyyli ja syano; aryyli-alempialkyyli, jossa aryyliryhmä määritellään samalla tavalla kuin aryyliradikaali R5 ja 20 joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla alempialkyyliosassa; heteroaryyliradikaali valittuna joukosta pyr-rolyyli, pyratsolyyli, imidatsolyyli, triatsolyyli, tetratsolyyli, furanyyli, tienyyli, isoksatsolyyli, 25 oksatsolyyli, oksadiatsolyyli, isotiatsolyyli, tiatso- lyyli, tiadiatsolyyli, pyridyyli, pyridatsinyyli, pyrimidinyyli, pyratsinyyli, triatsinyyli, indolyyli, isoindolyyli, bentsimidatsolyyli, bentsotriatsolyyli, bentsofuranyyli, bentsotienyyli, bentsoksatsolyyli, 30 bentsotiatsolyyli, kinolinyyli ja isokinolinyyli, joka heteroaryyliradikaali on substituoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni-alempialkyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi, amino, alempialkyyliamino, di- 35 alempialkyyliamino, nitro, alempialkanoyyli, halogee- ni-alempialkanoyyli, karboksi, alempialkoksikarbonyy-li, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di- 177 alempialkyylikarbamoyyli ja syano; heteroaryyli-alempialkyyli, jossa heteroaryy-liryhmä määritellään samalla tavalla kuin heteroaryy-liradikaali R5; 5 alempialkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, syano, amino, alempialkyyliamino, di-alempialkyyli-10 amino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, hydroksi, alempialkoksi, halogeeni, alempialkanoyyli ja bentso- yyii ; C3-C7-alkenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu karboksilla tai alempialkoksikarbonyylil-15 lä; C3-C7-alkynyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu karboksilla tai alempialkoksikarbonyylil-lä; sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai 20 substituoitu ryhmällä alempialkyyli, hydroksi, karbok si tai alempialkoksikarbonyyli; sykloalkaayli-alempialkyyli, jossa sykloal-kyyliryhmä määritellään samalla tavalla kuin sykloalkyyli R5; 25 (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu oksolla; tai aryylisulfonyyli, jossa aryyliryhmmä määritellään samala tavalla kuin aryyliradikaali R5; R6 on vety, alempialkyyli, hydroksi-30 alempialkyyli, (karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di- alempialkyylikarbamoyyli tai syano)-alempialkyyli, C3-C7-alkenyyli tai C3-C7-alkynyyli; tai jossa -NR5R6 on syklinen aminoryhmä valit-35 tuna joukosta atsasykloalkan-l-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna 178 joukosta alempialkyyli, hydoksi-alempialkyyli, syano-alempialkyyli, di-alempialkyyliamino, alempialkanoyy-liamino, hydroksi, alempialkoksi, fenyyli ja (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai 5 alempialkoksi)-fenyyli/ diatsasykloalkan-l-yyli, joka on substituoi-maton tai substituoitu ryhmällä fenyyli, (alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi) -fenyyli, (fenyyli, alempialkyyli-fenyyli, 10 trifluorimetyyli-fenyyli, halogeeni-fenyyli, hydroksi- fenyyli tai alempialkoksi-fenyyli)-alempialkyyli, (karboksi, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempiaikyylikarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli tai syano)-alempialkyyli tai (atsasykloalkan-l-yyli)-15 karbonyyli-alempialkyyli; morfolino; tiomorfolino; ja atsaheteroar-l-yyli valittuna joukosta pyr-rol-l-yyli, pyratsol-l-yyli, imidatsol-l-yyli, triat-20 sol-l-yyli, tetratsol-l-yyli, indol-l-yyli, bentsimi- datsol-l-yyli, bentsimidatsol-l-yyli ja bentsotriat-sol-l-yyli, joka atsaheteroar-l-yyliradikaali on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, di-alempialkyyliamino-alempialkyyli, syano- 25 alempialkyyli, hydroksi, alempialkoksi, fenyyli- alempialkyylioksi, alempialkyylitio, alempialkanoyyli tai halogeeni; ja niiden suolat.
5 R4 on fenyyli, naftyyli tai indolyyli, kunkin radikaalin ollessa substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempialkoksi/ 10. on Ci-C4-alkyleeni tai C2-C4-alkenyleeni, ja Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on aryyliradikaali valittuna ryhmistä fenyyli ja naftyyli, joka aryyliradikaali on substituoimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna 15 joukosta alempialkyyli, halogeeni, hydroksi, alempial koksi, di-alempialkyyliamino, morfolino, nitro ja alempiaikoksikarbonyyli; aryyli-alempialkyyli, joka aryyli valitaan ryhmistä fenyyli, naftyyli ja indolyyli ja joka on 20 substituoimaton tai substituoitu aryyliosassa 1 tai 2 radikaalilla valittuna joukosta hydroksi, alempialkoksi ja halogeeni, ja on substituoimaton tai substituoitu alempialkyyliosasta hydroksilla; heteroaryyliradikaali valittuna ryhmistä py-25 ridyyli, kinolinyyli, pyrmidinyyli, tiatsolyyli, tiadiatsolyyli, isotiatsolyyli ja indolyyli, joka heteroaryyliradikaali on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni ja halogeeni-alempialkanoyyli; 30 heteroaryyli-alempialkyyli, jossa heteroaryy- li valitaan ryhmistä pyridyyli, kinolinyyli, pyrimidi-nyyli, tiatsolyyli, tiadiatsolyyli, isotiatsolyyli ja indolyyli; alempialkyyli, joka on substituoimaton tai 35 substituoitu ryhmällä alkoksikarbonyyli, karbamoyyli, syano, di-alempialkyyliamino, piperidino, morfolino, hydroksi tai bentsoyyli; 183 C3-C7-alkenyyli ; C3-C7-alkynyyli ; sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla; 5 sykloalkyylo-alempialkyyli, joka on substitu- oimatonh tai substituoitu alempialkoksikarbonyylillä sykloalkyyliosassa; (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu oksolla; tai 10 (fenyyli tai alempialkyyli-fenyyli) - suitonyyli; R6 on vety, alempialkyyli, hydroksi-alempialkyyli, syano-alempialkyyli tai C3-C7-alkenyyli; tai jossa -NR5R6 on syklinen aminoryhmä valit-15 tuna joukosta piperidino, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkanoyyliamino, fenyyli, alempialkyyli, hydrok-si-alempialkyyli, di-alempialkyyliamino tai hydroksi; 20 atsokano; atsiridino, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä; piperatsino, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä fenyyli, alempialkoksi-fenyyli, 25 halogeenifenyyli-alempialkyyli tai (atsasykloalkan-1- yyli)-karbonyyli-alempialkyyli / morfolino; indol-1-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, alempialkanoyyli, 30 di-alempialkyyliamino-alempialkyyli tai fenyyli- alempialkyylioksi / bentsimidatsol-1-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyylitio tai syano-alempialkyyli; 35 imidatsol-1-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä; 1,2,4-triatsol-l-yyli; ja 184 bentsotriatsol-l-yyli ; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat .
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan I 30 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Ri on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi, alempialkoksi ja nitro, tai Rx on pyridyyli;
35 R2 on vety tai alempialkyyli; R3 on vety, alempialkyyli, fenyyli tai naftyy-li, fenyylin ja naftyylin kummankin ollessa substitu- 179 oimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempialkoksi; R4 on fenyyli, naftyyli tai indolyyli, jotka 5 radikaalit ovat substituoimattomia tai substituoituja 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydroksi tai alempialkoksi; X n Ci-C4-alkyleeni tai C2-C4-alkenyleeni, ja 10 Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R on aryyliradikaali valittuna ryhmistä fenyyli tai naftyyli, joka aryyliradikaali on substitu-oimaton tai substituoitu 1-3 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, sykloalkyyli, halogeeni, 15 hydroksi, alempialkoksi, di-alempialkyyliamino, morfo- lino, nitro tai alempialkoksikarbonyyli; aryyli-alempialkyyli, jossa aryyli valitaan ryhmistä fenyyli, naftyyli ja indolyyli ja joka on substituoimaton tai substiuoitu aryyliosassa 1 tai 2 20 radikaalilla valittuna joukosta hydroksi, alempialkok si, halogeeni ja amino, ja on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylin rakenteessa hydroksilla; heteroaryyliradikaali valittuna ryhmistä py-ridyyli, kinolinyyli, pyrimidinyyli, tiatsolyyli, 25 tiadiatsolyyli, isotiatsolyyli ja indolyyli, joka heteroaryyliradikaali on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 radikaalilla valittuna joukosta alempialkyyli, halogeeni ja halogeeni-alempialkanoyyli; dihydropyratsolyyli, joka on substituoitu ok-30 solia ja joka on lisäksi substituoimaton tai substituoitu 1, 2 tai 3 subsituentilla valittuna ryhmistä alempialkyyli ja fenyyli; heteroaryyli-alempialkyyli, jossa heteroaryy-li valitaan joukosta pyridyyli, kinolinyyli, pyrimidi-35 nyyli, tiatsolyyli, tiadatsolyyli, isotiatsolyyli ja indolyyli; bentsopyranoni-alempialkyyli; 180 alempialkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkoksikarbonyyli, karba-moyyli, alempialkyylikarbamoyyli, syano, di- alempialkyyliamino, piperidino, morfolino, hydroksi 5 tai bentsoyyli; C3-C7-alkenyyli ; C3-C7-alkynyyli ; sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla; 10 sykloalkyyli-alempialkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkoksikarbonyylillä sykloalkyyliosassa; (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä okso, alem-15 pialkyyli, fenyyli-alempialkyyli tai alempialkoksikar bonyyli; bentso-(atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu oksolla; alempialkyylisulfonyyli; 20 fenyyli-alempialkyylisulfonyyli, jossa fenyy- lirengas on substituoimaton tai substituoitu alempial koksikarbonyylillä; alempialkenyylisulfonyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyylillä tai halogeeni- 25 fenyylillä; fenyylisulfonyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, alempialkok-si, alempialkoksikarbonyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamoyyli, di-alempialkyylikarbamoyyli, N-alempi-30 alkyyli-N-fenyyli-alempialkyylikabamoyyli, (fenyyli tai alempialkoksi-fenyyli)-alempialkyylikarbamoyyli tai pyridyyli-alempialkyylikarbamoyyli; tai pyridyylisulfonyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu fenyyloksilla;
35 R6 on vety, alempialkyyli, hydroksi- alempialkyyli, syano-alempialkyyli tai C3-C7-alkenyyli; tai jossa -NR5R6 on syklinen aminoryhmä välit- 181 tuna joukosta piperidino, joka on substituoimaton tai sub-stituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkanoyyliamino, fenyyli, alempialkyyli, hydrok-5 si-alempialkyyli, di-alempialkyyliamino, hydroksi, alempialkoksi, karbamoyyli, fenyylisulfinyyli- alempialkyyli tai spiro-indoloni, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylillä; atsokano; 10 atsiridino, joka on substituoimaton tai sub- stituoituy alempialkyylillä; piperatsino, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä fenyyli, alempialkoksi-fenyyli, pyrimidinyyli, halogeenifenyyli-alempialkyyli tai 15 (atsasykloalkan-l-yyli)-karbonyyli-alempialkyyli; morfolino; indol-l-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu ryhmällä alempialkyyli, alempialkanoyyli, di-alempialkyyliamino-alempialkyyli tai fenyyli-20 allempi alkyylioksi; bentsimidatsol-l-yyli, joka on substituoimaton tai substituoitu alempialkyylitiolla tai syano-alempialkyylillä; imidatsol-l-yyli, joka on substituoimaton tai 25 substituoitu alempialkyylillä; 1,2,4-triatsol-l-yyli; ja bentsotriatsol-l-yyli; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat .
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan I mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Ri on fenyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trifluorimetyyli, halogeeni, hydrok-35 si tai alempialkoksi; R2 on vety tai alempialkyyli; R3 on vety, alempialkyyli, fenyyli tai naftyy- 182 li, fenyylin ja naftyyli kummankin ollessa substituoi-mattomia tai substituoituja 1 tai 2 substituentilla valittuna joukosta alempialkyyli, trilfuorimetyyli, halogeeni, hydroksi ja alempialkoksi;
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kaavan I 5 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Ri on 3,5-bistrifluorimetyylifenyyli, R2 on metyyli, ryhmä -CHR3R4 on bentsyyli, 4-klooribentsyyli, 2-naftyylimetyyli, difenyylimetyyli, lH-indol-3-yylimetyyli tai l-metyyli-indol-3-yylimetyyli, X on 10 1,2-etyleeni tai 1,2-etenyleeni ja Am on aminoryhmä -NR5R6, jossa R5 on pyridyyli-Ci-C4-alkyyli; Ci-C7-alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu hydroksilla; sykloalkyyli, jossa on 5-7 rengashii-liatomia; (atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, jossa on 15 5-7 rengasatomia mukaan lukien heteroatomi(t) ja joka on substituoimaton tai substituoitu oksolla; bentso-(atsa, oksa tai tia)-sykloalkyyli, jossa on 5-7 rengasatomia mukaan lukien heteroatomi(t) heterosyklisessä renkaassa ja joka on substituoimaton tai substituoitu 20 oksolla; ja R6 on vety tai Ci-C7-alkyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste tunnettu siitä, että se on 4-[N' -metyyli-N' - 25 (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4- kloorifenyyli)pent-2-eenihapon N-3-metoksibent- syyli)amidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste 30 tunnettu siitä, että se on 3-[N'-(3,5- bistrifluorimetyylibentsoyyli)-N'-metyyliamino]-4-((lH-indol-3-yyli)butaanihapon N-sykloheksyyli-N- isopropyyliamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste tunnettu siitä, että se on 4-[N'-metyyli-N'-(3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4- 185 kloorifenyyli)pent-2-eenihapon N-[2-(2-pyridyyli)etyyli] amidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
10 R3 on vety, alempialkyyli, aryyli tai hetero aryyli; R4 on aryyli tai heteroaryyli; X on Ci-C7-alkyleeni, C2-C7-alkenyleeni tai C4_ C7-alkaanidienyleeni, ja
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste tunnettu siitä, että se on 4-[N'-metyyli-N'- 5 (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(1- metyyli-indol-3-yyli)petaanihapon N-(1-naftyylimetyy-li)amidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste tunnettu siitä, että se on 4-[N'-metyyli-N'- 10 (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4- kloorifenyyli)pent-2-eenihapon N-(D,L-epsilon-kapro-laktam-3-yyli)amidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
13. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste 15 tunnettu siitä, että se on 4-[N' -metyyli-N' - (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(4-kloori-fenyyli)2-metyylipent-2-eenihapon N-sykloheksyyliamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
14. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste 20 tunnettu siitä, että se on 4-[N'-metyyli-N'- (3,5-bistrifluorimetyylibentsoyyli)amino]-5-(naft-2-yyli)-pent-2-eenihapon N-sykloheksyyliamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
15. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu 25 siitä, että se käsittää minkä tahansa patenttivaatimusten 1-14 mukaista yhdistettä ja ainakin yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa.
15 Am on substituoimaton tai mono- tai disubsti- tuoitu aminoryhmä, disubstituoitu aminoryhmä, jonka ymmärretään käsittävän myös aminoryhmän, jossa amino-typpi on sitoutunut renkaaseen, tai sen suola.
16. Minkä tahansa patenttivaatimusten 1-14 mukainen yhdiste käytettäväksi menetelmässä ihmisen 30 tai eläimen kehon terapeuttiseksi käsittelemiseksi.
17. Minkä tahansa patenttivaatimusten 1-14 mukainen yhdiste sairauksien hoitoon, jotka sairaudet ovat herkkiä NK-l-reseptorin antagonisaatiolle.
18. Minkä tahansa patenttivaatimusten 1-14 35 mukaisen yhdisteen käyttö farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi sairauksien hoitamiseksi, jotka sairaudet ovat herkkiä NKl-reseptorin antagonisaatiolle. 186
19. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 (A) N-asyloidaan kaavan II mukainen yhdiste f H—Nv O \ y C H-—X — C ““Aini R$— CM k m karboksyylihapon Ri-C(=0)-OH tai sen reaktii-10 visen johdannaisen kanssa, tai (B) kondensoidaan kaavan III mukainen karbok-syylihappo O R* fi I" iRr™”""C—»N o \. li yCH—X—e—OH Rg......... CH R 4 m. 15 tai sen reaktiivinen johdannainen, ammoniakin tai mono- tai di-substituoidun amiini kanssa, tai (C) - kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa X on C2-C7-alkenyleeni tai C4-C7-alkaanidienyleeni, valmistamiseksi - viimeisenä vaiheena muodostetaan kaksoissi- 20 dos tai toinen kaksoissidoksista Wittig-reaktion tai sen muunnoksen avulla, esimerkiksi Wittig-Horner; ja haluttaessa muunnetaan kaavan I mukainen yhdiste erilaiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ja/tai, haluttaessa, muunnetaan syntynyt suola vapaak-25 si yhdisteeksi tai eri suolaksi ja/tai haluttaessa muunnetaan syntynyt vapaa kaavan I mukainen yhdiste, 187 jolla on suolan muodostavat ominaisuudet, suolaksi ja/tai haluttaessa erotetaan syntynyt stereoisomeeri-en, diastereoisomeerien tai enantiomeerien seos yksittäisiksi stereoisomeereiksi, diastereoisomeereiksi tai 5 enantiomeereiksi. 188
FI973221A 1995-02-22 1997-08-04 1-aryyli-2-asyyliaminoetaaniyhdisteet ja niiden käyttö neurokiniini-, erityisesti neurokiniini-1-antagonisteina FI120304B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95810117 1995-02-22
EP95810117 1995-02-22
PCT/EP1996/000555 WO1996026183A1 (en) 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists
EP9600555 1996-02-09

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI973221A0 FI973221A0 (fi) 1997-08-04
FI973221A FI973221A (fi) 1997-10-20
FI120304B true FI120304B (fi) 2009-09-15

Family

ID=8221705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI973221A FI120304B (fi) 1995-02-22 1997-08-04 1-aryyli-2-asyyliaminoetaaniyhdisteet ja niiden käyttö neurokiniini-, erityisesti neurokiniini-1-antagonisteina

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5929067A (fi)
EP (1) EP0810991B1 (fi)
JP (1) JP3506714B2 (fi)
KR (1) KR100389253B1 (fi)
CN (1) CN1081625C (fi)
AT (1) ATE178886T1 (fi)
AU (1) AU701560B2 (fi)
BR (1) BR9607335A (fi)
CA (1) CA2213080C (fi)
CY (1) CY2198B1 (fi)
CZ (1) CZ288345B6 (fi)
DE (1) DE69602087T2 (fi)
DK (1) DK0810991T3 (fi)
EA (1) EA002348B1 (fi)
ES (1) ES2132882T3 (fi)
FI (1) FI120304B (fi)
GR (1) GR3030626T3 (fi)
HU (1) HU226562B1 (fi)
IL (1) IL117209A (fi)
MX (1) MX9706394A (fi)
NO (1) NO325605B1 (fi)
NZ (1) NZ300942A (fi)
PL (1) PL184226B1 (fi)
SK (1) SK282237B6 (fi)
TR (1) TR199700834T1 (fi)
WO (1) WO1996026183A1 (fi)
ZA (1) ZA961364B (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3149297A (en) * 1996-05-24 1997-12-09 Eli Lilly And Company Methods of treating hypertension
MY132550A (en) * 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
EP1691814B9 (en) * 2003-12-01 2013-02-20 Cambridge Enterprise Limited Anti-inflammatory agents
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
JO2630B1 (en) * 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
JP4983616B2 (ja) 2008-01-16 2012-07-25 ソニー株式会社 熱転写記録媒体
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
BR112016017313A2 (pt) * 2014-02-18 2017-08-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Composto, composição farmacêutica, inibidor da atividade da atpase de um complexo tip48/tip49, e, agentes antitumor e terapêutico para um tumor
AU2019223237A1 (en) 2018-02-26 2020-09-03 Ospedale San Raffaele S.R.L. NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение
US11575807B2 (en) 2020-01-20 2023-02-07 Monomer Software LLC Optical device field of view cleaning apparatus
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0532546B1 (en) * 1990-05-10 1998-03-18 Bechgaard International Research And Development A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides

Also Published As

Publication number Publication date
IL117209A (en) 2001-01-11
EP0810991A1 (en) 1997-12-10
GR3030626T3 (en) 1999-10-29
HUP9800051A3 (en) 1998-08-28
CZ266297A3 (en) 1997-11-12
EP0810991B1 (en) 1999-04-14
FI973221A0 (fi) 1997-08-04
EA002348B1 (ru) 2002-04-25
KR100389253B1 (ko) 2003-08-19
SK113997A3 (en) 1998-02-04
NZ300942A (en) 1998-12-23
MX9706394A (es) 1997-11-29
HU226562B1 (en) 2009-04-28
NO325605B1 (no) 2008-06-23
KR19980702391A (ko) 1998-07-15
AU4623396A (en) 1996-09-11
AU701560B2 (en) 1999-01-28
WO1996026183A1 (en) 1996-08-29
FI973221A (fi) 1997-10-20
US5929067A (en) 1999-07-27
DK0810991T3 (da) 1999-10-25
HUP9800051A2 (hu) 1998-05-28
NO973857L (no) 1997-10-01
BR9607335A (pt) 1997-11-25
CN1081625C (zh) 2002-03-27
JP3506714B2 (ja) 2004-03-15
CA2213080A1 (en) 1996-08-29
EA199900385A1 (ru) 1999-10-28
IL117209A0 (en) 1996-06-18
ZA961364B (en) 1996-08-22
DE69602087T2 (de) 1999-09-09
PL184226B1 (pl) 2002-09-30
JPH11500436A (ja) 1999-01-12
CN1175944A (zh) 1998-03-11
PL322001A1 (en) 1998-01-05
NO973857D0 (no) 1997-08-21
ES2132882T3 (es) 1999-08-16
CY2198B1 (en) 2002-11-08
TR199700834T1 (xx) 1998-01-21
DE69602087D1 (de) 1999-05-20
ATE178886T1 (de) 1999-04-15
CZ288345B6 (en) 2001-05-16
CA2213080C (en) 2007-11-13
SK282237B6 (sk) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120304B (fi) 1-aryyli-2-asyyliaminoetaaniyhdisteet ja niiden käyttö neurokiniini-, erityisesti neurokiniini-1-antagonisteina
US6048900A (en) Amide derivatives and methods for using the same as selective neuropeptide Y receptor antagonists
US7319110B2 (en) 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity
KR100817373B1 (ko) 화학적 화합물
KR20020015308A (ko) 아릴 치환된 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸 및 피롤,및 이의 용도
WO2003076432A1 (de) Benzodiazepin-substituierte piperdine zur verwendung in der behandlung von cardiovaskulären erkrankungen
JP2004502642A (ja) カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
KR19990045726A (ko) 선택적 β3 아드레날린 효능제
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
US20030139417A1 (en) Cyclopropane CGRP antagonists, medicaments containing these compounds, and method for the production thereof
DE19963868A1 (de) Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH10504298A (ja) 環状尿素誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製方法
DE4243858A1 (de) Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100467402B1 (ko) Ｎｋ1 및 ｎｋ2 길항물질로서의 아실아미노알케닐렌-아미드유도체
US20050176763A1 (en) 3-Thia-4-arylquinolin-2-one potassium channel modulators
SK130096A3 (en) 5-heterocyclic-1,5-benzodiazepine derivatives, a method of producing, pharmaceutical composition containing them and their use
ES2219436T3 (es) Nuevos derivados amino substituidos ramificados del 3-amino-1-fenil-1h (1,2,4)triazol, a los procedimientos para su preparacion, y a las composiciones farmaceuticas que los contienen.
DE69529790T2 (de) Imidazolin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Tachykinin-Rezeptor Antagonisten
JP2009513606A (ja) β−３受容体アゴニストとして使うためのベンゾイミダゾール誘導体
US20050096329A1 (en) 3-Thia-4-arylquinolin-2-one derivatives as smooth muscle relaxants
US5849930A (en) Pyrazolidine derivative radical scavenger brain-infarction depressant and brain-edema depressant
KR100445629B1 (ko) 비치환및치환된n-(피롤-1-일)피리딘아민의항경련제로서의용도
US7132542B2 (en) Compounds for the treatment of male erectile dysfunction
RU97115997A (ru) Соединения 1-арил-2-ациламиноэтана и их применение в качестве антагонистов нейрокинина, в частности нейрокинина 1

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 120304

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed