CN1175944A - 1－芳基－2－酰氨基乙烷化合物和它们作为神经激肽尤其是神经激肽1拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

式Ⅰ的1－芳基－2－酰氨基—乙烷化合物,其中R1－R4、X和Am如说明书中所定义,所述化合物具有有价值的药物特性,特别是它们可作为有效的NK1拮抗剂。它们可采用已知的方法进行制备。

Description

1-芳基-2-酰氨基乙烷化合物 和它们作为神经激肽尤其是神经激肽1拮抗剂的用途
本发明涉及式I化合物及其盐，
Figure A9619209400151
其中R1是芳基或杂芳基；R2是氢，低级烷基或芳基-低级烷基；R3是氢，低级烷基，芳基或杂芳基；R4是芳基或杂芳基；X是C1-C7亚烷基，C2-C7亚链烯基或C4-C7亚链烷二烯基，并且Am是未取代或单取代或二取代的氨基，二取代氨基应理解为包括其中氨基氮键合成环的氨基，还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在人体或动物体的治疗中或者在药物组合物的制备中的应用。
本文采用的一般术语优选具有本发明范围内的下述含义：
如上所述，二取代氨基Am应理解为也包括其中氨基氮键合成环的氨基。该环可以是例如饱和的、部分不饱和的或芳香环。这样的环优选含有包括氨基氮在内的3-8个环原子。除氨基氮外，该环还可以包含其它杂原子，如氮、氧和/或硫原子，并且该环可以是未取代的或被取代的。
具体地说，Am是氨基-NR5R6，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的低级链烯基、未取代或取代的低级炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基、未取代或取代的苯并-(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基、芳基、部分氢化(hydrated)的杂芳基、杂芳基或者(未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的低级链烯基、芳基或杂芳基)-磺酰基；R6是氢、未取代或取代的低级烷基，未取代或取代的低级链烯基、未取代或取代的低级炔基、芳基或杂芳基或酰基；或者
当基团R5和R6与氨基氮一起形成环时，Am也可以是氮杂-(环烷基、环烯基、环炔基、部分氢化的杂芳基或杂芳基)基团，通过环氮原子键合，除氨基氮外，它还可以含有其它选自氮、氧和硫原子的杂原子，并且可以是未取代或被取代的。
术语“低级”指至多含7(包括7)个碳原子，尤其是至多含4(包括4)个碳原子的基团。
低级烷基是例如正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基或正庚基，优选乙基或甲基。
取代的低级烷基应理解为被任何所需取代基单次或多次，尤其是1-3次取代的低级烷基。取代基可例举：芳基、部分氢化的杂芳基、杂芳基、环烷基、(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基、苯并-(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、羟基、低级烷氧基、卤素、低级链烷酰基和苯甲酰基。
取代的低级链烯基应理解为被任何所需取代基单次或多次，尤其是一次取代的低级链烯基。取代基可例举：芳基、杂芳基、羧基和低级烷氧羰基。
取代的低级炔基应理解为被任何所需取代基单次或多次，尤其是一次取代的低级炔基。取代基可例举：芳基、杂芳基、羧基和低级烷氧羰基。
卤素是例如氯、溴或氟，但也可以是碘。
酰基是例如低级链烷酰基，取代的低级链烷酰基如卤代-低级链烷酰基、芳基-羰基、芳基-低级链烷酰基、杂芳基-羰基或杂芳基-低级链烷酰基。特别地，酰基是低级链烷酰基。
低级链烷酰基是例如乙酰基，丙酰基或新戊酰基，但也可以是如甲酰基。
氨基甲酰基是-CONH2。氧代是＝O基团。
芳基是例如苯基或萘基，它们各自是未取代或取代的，例如对苯基而言的如下实例。芳基优选是未取代的或者被取代基一次或多次，尤其是1-3次取代的苯基，所述取代基选自卤素、低级烷基、卤代-低级烷基、(羟基或低级链烷酰氧基)-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、(氨基或低级链烷酰氨基)-低级烷基、低级烷氨基-低级烷基、二-低级烷氨基-低级烷基、(哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基)-低级烷基、(咪唑基或吡啶基)-低级烷基、巯基-低级烷基、低级烷基-(硫代、亚磺酰或磺酰基)-低级烷基、羧基-低级烷基、低级烷氧羰基-低级烷基、氨基甲酰基-低级烷基、低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、(羟基或低级烷基)-环烷基、环烷基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级链烷酰氧基、C1-C3亚烷二氧基、苯基-低级烷氧基、羧基-低级烷氧基、低级烷氧羰基-低级烷氧基、氨基甲酰基-低级烷氧基、低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基、二-低级烷基氨基甲酰基-低级烷氧基、低级链烯氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、低级链烷酰氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、巯基、低级烷基-(硫代、亚磺酰或磺酰基)、羧基-低级烷硫基、低级烷氧羰基-低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基和苯甲酰基。在上述列出的苯基取代基中包括的苯基和苯甲酰基优选是未取代的，但它们自身也可以例如被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代。在上述列出的苯基取代基中包括的哌嗪基优选是未取代低的，但它们自身的氮原子也可以例如被低级烷基、苯基-低级烷基、苯基或低级链烷酰基取代。具体地说，芳基是未取代或被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代的苯基。
杂芳基是例如5或6元单环芳香杂环或由5或6元单环芳香杂环和稠合苯环组成的双环，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基或异喹啉基。杂芳基是未取代的或被一个或多个，尤其是1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基和氰基。
部分氢化的杂芳基是例如如上所定义的包含至少一根氢化双键的杂芳基。它代表例如二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢噁唑基、二氢噻唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基。部分氢化的杂芳基可以是未取代的或者被如1-5个，尤其是1-3个取代基取代，所述取代基选自如低级烷基、卤代-低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、苯基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基和氧代。
C1-C7亚烷基是例如未支化的C1-C7亚烷基，如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或1，4-亚丁基，但它也可以是支化的，如1，1-亚乙基、1，2-亚丙基或者1，2-或1，3-亚丁基。特别地，C1-C7亚烷基是1，2-亚乙基、1，3-亚丙基或1，2-亚丙基。
C2-C7亚链烯基是例如未支化的C2-C7亚链烯基，如1，2-亚乙烯基、1，3-亚丙烯基或1，4-亚丁烯基，但它也可以是支化的，如1，2-亚丙烯基或者1，3-亚丁烯基。特别地，C2-C7亚链烯基是1，2-亚乙烯基或1，2-亚丙烯基，尤其是1，2-亚乙烯基。
C4-C7亚链烷二烯基优选是未支化的C4-C7亚链烷二烯基，如1，4-亚丁二烯基或1，5-亚戊二烯基；但它也可以是支化的，如1，4-亚戊二烯基。特别地，C4-C7亚链烷二烯基是1，4-亚丁二烯基。
卤代-低级烷基是例如卤代甲基，如氯代甲基或如三氟甲基。特别地，卤代-低级烷基是三氟甲基。
卤代-低级链烷酰基是例如三氟乙酰基。
低级链烯基是例如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，异丙烯基，2-或3-甲基烯丙基或者3-丁烯基。
低级炔基是例如乙炔基，炔丙基或2-丁炔基。
R5或R6定义中的C3-C7链烯基和C3-C7炔基分别优选通过sp3-碳原子与酰胺氮键合，因此是例如烯丙基、2-甲基烯丙基或炔丙基。
环烷基包含例如3-8，优选3-7个环碳原子，是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。“C5-C7-环烷基”，“C3-C8-环烷基”等指具有所示环碳原子数的环烷基。环烷基优选是未取代的，但也可以被上述为低级烷基所指定的取代基取代，尤其是被一或两上选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代。
(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基可以包含一个或两个，尤其是一个环杂原子。它包含例如包括杂原子在内的3-8，优选5-7个环原子。(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基是未取代的或取代的，它们是例如吡咯烷-(2或3)-基，四氢呋喃-(2或3)-基，四氢噻吩-(2或3)-基，哌啶-(2，3或4)-基，1-苯基-低级烷基-4-低级烷氧羰基-哌啶-4-基，吗啉-(2或3)-基，硫代吗啉-(2或3)-基，哌嗪-2-基，氮杂环庚-2-酮-3-基，四氢呋喃-2-酮-3-基或者四氢噻吩-2-酮-3-基(＝thiolan-2-酮-3-基)。特别地，(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基是氮杂环庚-2-酮-3-基(＝六氢-吖庚因-2-酮-3-基)。
苯并-(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基是例如还包含一或两个，优选一个anellated(＝稠合)苯环的如上所定义的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基，苯环本身可以是未取代的或者被上述为芳基指定的取代基取代。特别地，苯并-(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基是1，3，4，5，-四氢苯并吖庚因-2-酮-3-基。
氮杂环烷-1-基是例如氮丙啶基，1-吡咯烷基，哌啶子基，六氢-1H-吖庚因基(7元环)或azocano(8元环)。
被未取代的或者被低级烷基取代的螺-吲哚酮取代的氮杂环烷-1-基是如1-甲基-螺(吲哚-2-酮-3，4′-哌啶子基)。
通过环氮原子键合的氮杂-(环烷基、环链烯基或环炔基)基团是氮杂环烷-1-基(见上)或氮杂环烯-1-基，例如2，5-二氢-1H-吡咯-1-基，但也可以是氮杂环炔-1-基。
二氮杂环烷-1-基是例如哌嗪子基(piperazino)。
氮杂杂芳-1-基是例如吡咯-1-基，吡唑-1-基，咪唑-1-基，三唑-1-基，四唑-1-基，吲哚-1-基，苯并咪唑-1-基或苯并三唑-1-基。
式I化合物的盐主要是可药用盐。含有碱性基团，如氨基的式I化合物可与适宜的无机酸，例如氢卤酸、硫酸或磷酸形成酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐或磷酸盐；与适宜脂族或芳香族磺酸或者N-取代的氨基磺酸形成盐如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐或N-环己基氨基磺酸盐(环己烷氨基磺酸盐)；或者与强有机羧酸，如低级链烷羧酸或者饱和或不饱和或羟基化的脂族二羧酸形成盐如乙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、maleinate、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或柠檬酸盐。
当式I化合物包含酸基时，也可与碱形成相应的盐，例如相应的碱金属或碱土金属盐，如钠盐、钾盐或镁盐，可药用的过渡金属盐，如锌或铜盐，或者与氨或有机胺如环状胺，例如一、二或三-低级烷胺，如羟基-低级烷胺，例如一、二或三-羟基-低级烷胺，羟基-低级烷基-低级烷胺或者多羟基-低级烷胺形成的盐。环状胺是例如吗啉，硫代吗啉，哌啶或吡咯烷。应考虑的是一-低级烷胺，如乙胺或叔丁胺；二-低级烷胺，如二乙胺和二异丙胺；和三-低级烷胺，如三甲胺和三乙胺。相应的羟基-低级烷胺是例如一、二或三乙醇胺；羟基-低级烷基-低级烷胺是例如N，N-二甲氨基-和N，N-二乙氨基-乙醇。包含酸基如羧基和碱基如氨基的式I化合物可以内盐形式，也就是说以两性离子形式存在，或者部分分子以内盐形式存在，另一部分分子以普通盐形式存在。那些不适于药用的盐也包括在内，因为它们可用于如分离和纯化游离的化合物I及其可药用盐。
式I化合物-包括其可药用盐(也包括下面的)-具有有价值的药理学特性。具体地说，它们用作神经激肽-1拮抗剂(NK1拮抗剂)，因此可预防特别是由于P物质和神经激肽A(＝NKA)的分泌引起的疾病症状。
呼吸道富有含多种神经肽，尤其是速激肽和CGRP(＝与降钙素基因有关的肽)的感觉神经。感觉神经的激活导致神经肽在肺内的局部释放。更具体地说是分泌P物质和神经激肽A，由此引发急性炎症反应，术语称为神经原性炎症。该炎症反应主要通过NK1受体的激活发生，尤其包括血管舒张、微脉管渗漏、炎性白细胞增加和粘液的过量分泌，还有支气管狭窄[主要通过神经激肽2受体(NK2受体)的激活]。那些速激肽作用是典型的哮喘特征。
式I化合物的药理作用主要是基于NK1受体的拮抗作用，某些式I化合物另外还基于NK2受体的拮抗作用。因此式I化合物可抑制神经原性炎症和速激肽诱发的支气管狭窄。
式I化合物的有益作用可通过各种体外或体内试验方法来证明。例如，它们在体外抑制[β-Ala8]NKA(4-10)诱导的Ca2+迁入转染中国仓鼠的卵巢细胞，该卵巢细胞表达重组的人神经激肽2受体，IC50值为约1μM。另外，它们在例如豚鼠的体内NK1支气管痉挛试验中是有效的，口服ED50值为约0.05-1mg/kg，在静脉内给药3.0μg/kg[Sar9，Met(O2)11]-P物质[＝SarSP]前2、4或24小时给予测试化合物。SarSP的激发引发豚鼠气管内压升高。此外，某些式I化合物在豚鼠体内的NK2支气管痉挛试验中也有效，口服ED50值为约1mg/kg。在此，静脉内给药0.8μg/kg[β-Ala8]NKA(4-10)诱发气管内压升高，在激发前2小时给予测试化合物。
式I化合物主要是作为NK1受体拮抗剂产生作用。它们对于受体类的作用，它们对于相关受体体系，如NK2的作用和其它与NK受体无关的作用使得式I化合物具有治疗用途，用于预防、治疗或诊断多种疾病，例如上和下呼吸道疾病，如支气管哮喘，过敏性哮喘，非过敏性哮喘，过敏性过敏反应和分泌过多病症，如慢性支气管炎和囊纤维化；各种病因的肺纤维化；肺和支气管循环疾病，如肺高血压，血管生成，转移瘤；胃肠道疾病，如节段性回肠炎，先天性巨结肠，腹泻，吸收障碍病，炎症；用于中枢和外周神经系统的情感性、损伤性或炎性疾病，如抑郁，焦虑，偏头痛和其它形式的头痛，中风，呕吐；血管疾病，如脑血管疾病；与各种组织，如皮肤和眼部微循环有关的疾病；免疫系统和网状组织系统，如脾脏和淋巴组织疾病；神经激肽、速激肽或其它相关物质的作用与发病机理、病理学和病因学有关的疼痛和其它疾病。
如上所述，式I化合物也作为P物质拮抗剂。P物质在各种疾病中起重要作用，所述疾病是疼痛，偏头痛和某些中枢神经系统疾病，如焦虑、呕吐、精神分裂症和抑郁，及某些运动病，如帕金森氏症，还有炎性疾病，如类风湿性关节炎、虹膜炎和结膜炎，呼吸器官疾病，如哮喘和慢性支气管炎，胃肠系统疾病，如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎，以及高血压。
拮抗P物质的作用可通过例如如下表明：在体外的放射性受体分析中，3H-P物质与牛视网膜的结合受到抑制，其IC50值为约1nM(H.Bittiger，CibaFoundation Symposium 91(1982)196-199)。
对沙土鼠i.c.v.给予P物质甲酯会产生行为变化。在体内口服给予式I化合物后可抑制该作用。采用的试验方法为A.Vassout等在“P物质和相关肽：细胞和分子生理学”会议(Worchester，Mass，1990)上发表的方法。以该方法获得的口服ED50值为约1-5mg/kg，这指出了使用式I化合物治疗中枢神经系统疾病的可能性。
本发明特别涉及式I化合物及其盐，其中
R1是苯基或吡啶基，它们各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基、低级烷氧基和硝基的取代基取代；
R2是氢、低级烷基或者苯基-低级烷基，其中苯基是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R3是氢、低级烷基、苯基、萘基或吲哚基，其中苯基、萘基和吲哚基各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R4是苯基、萘基或者吲哚基，它们各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
X是C1-C7亚烷基，C2-C7亚链烯基或者C4-C7亚链烷二烯基；并且
Am是氨基-NR5R6，其中
R5是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、N-低级烷基-N-苯基低级烷基氨基甲酰基；和(苯基或者吡啶基)-低级烷基氨基甲酰基，其中苯基或吡啶基是未取代的或者被低级烷基、三氟甲基、羟基、低级烷氧基或卤素取代；芳基-低级烷基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同并且其中低级烷基部分是未取代的或者被羟基取代；杂芳基，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、喹啉基和异喹啉基，所述杂芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、苯基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基和氧代；杂芳基-低级烷基，其中杂芳基的定义与杂芳基R5中的定义相同；部分氢化的杂芳基，选自二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢噁唑基、二氢噻唑基、二氢吡啶基和二氢嘧啶基，所述部分氢化的杂芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、苯基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基和氧代；部分氢化的杂芳基-低级烷基，其中部分氢化的杂芳基的定义与部分氢化杂芳基R5中的定义相同；未取代或者被1-3个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、羟基、低级烷氧基、卤素、低级链烷酰基和苯甲酰基；未取代的或者被羧基或低级烷氧羰基取代的C3-C7链烯基；未取代的或者被羧基或低级烷氧羰基取代的C3-C7炔基；未取代的或者被低级烷基、羟基、羧基或低级烷氧羰基取代的环烷基；其中环烷基是如环烷基R5的相同方式定义的环烷基-低级烷基；未取代的或者被取代的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基，所述取代基选自氧代、低级烷基、苯基-低级烷基，(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基-低级烷基、羧基或低级烷氧羰基；苯并-(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基，其中环脂族环是未取代的或者被氧代取代，苯并环是未取代的或者被低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基、或低级烷氧基取代；低级烷磺酰基；芳基磺酰基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同；芳基-低级烷磺酰基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同；低级链烯基磺酰基；芳基-低级链烯基磺酰基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同；吡啶基磺酰基，它是未取代的或者被取代基取代，所述取代基选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基-低级烷氧基、苯氧基或者(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯氧基；
R6是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基或氰基)-低级烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基，苯基-低级链烷酰基(其中苯环是未取代的或者被低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基取代)，或者未取代的或者被低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基取代的苯甲酰基；或者其中-NR5R6是环状氨基，选自未取代的或者被1或2个取代基取代的氮杂环烷-1-基，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷基-(亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基、苯基-低级烷基-(亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基-低级烷基-(亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基、苯基-(亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基-(亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基、二-低级烷氨基、低级链烷酰氨基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、苯基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基和未取代的或被低级烷基取代的螺-吲哚酮；未取代的或者取代的二氮杂环烷-1-基，所述取代基选自苯基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基，嘧啶基、(苯基、低级烷基-苯基、三氟甲基-苯基、卤代-苯基、羟基-苯基或低级烷氧基-苯基)-低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷氨基甲酰基或氰基)-低级烷基或者(氮杂环烷-1-基)-羰基-低级烷基；吗啉代；硫代吗啉代；和氮杂杂芳基-1-基，选自吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基、四唑-1-基、吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基和苯并三唑-1-基，该氮杂杂芳基-1-基是未取代的或者被低级烷基、二-低级烷氨基-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基或卤素取代。
具体地说，本发明涉及式I化合物及其盐，其中
R1是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代的苯基；
R2是氢、低级烷基或者苯基-低级烷基，其中的苯基是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R3是氢、低级烷基、苯基、萘基或吲哚基，其中苯基、萘基和吲哚基各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R4是苯基、萘基或者吲哚基，它们各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
X是C1-C7亚烷基或者C2-C7亚链烯基；并且
Am是氨基-NR5R6，其中
R5是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基和氰基；芳基-低级烷基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同并且其中低级烷基部分是未取代的或者被羟基取代；杂芳基，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基，所述杂芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基和氰基；杂芳基-低级烷基，其中杂芳基的定义与杂芳基R5中的定义相同；未取代或者被1-3个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、羟基、低级烷氧基、卤素、低级链烷酰基和苯甲酰基；未取代的或者被羧基或低级烷氧羰基取代的C3-C7链烯基；未取代的或者被羧基或低级烷氧羰基取代的C3-C7炔基；未取代的或者被低级烷基、羟基、羧基或低级烷氧羰基取代的环烷基；其中环烷基是如环烷基R5的相同方式定义的环烷基-低级烷基；未取代的或者被氧代取代的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基；或芳基磺酰基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同；
R6是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基或氰基)-低级烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基；或者其中-NR5R6是环状氨基，选自未取代的或者被1或2个取代基取代的氮杂环烷-1-基，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基、二-低级烷氨基、低级链烷酰氨基、羟基、低级烷氧基、苯基和(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基；未取代的或者取代的二氮杂环烷-1-基，取代基选自苯基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基、(苯基、低级烷基-苯基、三氟甲基-苯基、卤代-苯基、羟基-苯基或低级烷氧基-苯基)-低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基或氰基)-低级烷基或者(氮杂环烷-1-基)-羰基-低级烷基；吗啉代；硫代吗啉代；和氮杂杂芳基-1-基，选自吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基、四唑-1-基、吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基和苯并三唑-1-基，该氮杂杂芳基-1-基是未取代的或者被低级烷基、二-低级烷氨基-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基或卤素取代。
更具体地说，本发明涉及式I化合物及其可药用盐，其中
R1是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基、低级烷氧基和硝基的取代基取代的苯基，或者R1是吡啶基；
R2是氢、低级烷基；
R3是氢、低级烷基、苯基或萘基，其中苯基和萘基各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R4是苯基、萘基或者吲哚基，它们各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
X是C1-C4亚烷基或者C2-C4亚链烯基；并且
Am是氨基-NR5R6，其中
R5是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、二-低级烷氨基、吗啉代、硝基和低级烷氧羰基；芳基-低级烷基，其中芳基选自苯基、萘基和吲哚基，并且芳基部分是未取代的或者被1或2个选自羟基、低级烷氧基、卤素和氨基的取代基取代，低级烷基部分是未取代的或者被羟基取代；杂芳基，选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、和吲哚基，所述杂芳基是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、卤素和卤代-低级链烷酰基的取代基取代；被氧代取代的二氢吡唑基，它还可以是未取代的或者被1、2或3个选自低级烷基和苯基的取代基取代；杂芳基-低级烷基，其中杂芳基选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基和吲哚基；苯并吡喃酮-低级烷基；未取代或者被低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氰基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、羟基或苯甲酰基取代的低级烷基；C3-C7链烯基；C3-C7炔基；未取代的或者被羟基取代的环烷基；未取代的或者环烷基部分被低级烷氧羰基取代的环烷基-低级烷基；未取代的或者被氧代、低级烷基、苯基-低级烷基或低级烷氧羰基取代的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基；未取代的或者被氧代取代的苯并-(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基；低级烷磺酰基；苯基-低级烷磺酰基，其中苯环是未取代的或者被低级烷氧羰基取代；未取代的或者被苯基或卤代-苯基取代的低级链烯基磺酰基；未取代的或者取代的苯磺酰基，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、N-低级烷基-N-苯基-低级烷基氨基甲酰基、(苯基或低级烷氧基-苯基)-低级烷基氨基甲酰基或吡啶基-低级烷基氨基甲酰基；或者未取代或被苯氧基取代的吡啶磺酰基；
R6是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基或C3-C7链烯基；或者其中-NR5R6是环状氨基，选自未取代的或者被1或2个取代基取代的哌啶子基，所述取代基选自低级链烷酰氨基、苯基、低级烷基、羟基-低级烷基、二-低级烷氨基、羟基、低级烷氧基、氨基甲酰基、苯基亚磺酰基-低级烷基或者未取代的或被低级烷基取代的螺-吲哚酮；azocano；未取代的或被低级烷基取代的氮丙啶基；未取代的或被取代的哌嗪子基，取代基选自苯基、低级烷氧基-苯基、嘧啶基、卤代苯基-低级烷基或(氮杂环烷-1-基)-羰基-低级烷基；吗啉代；未取代的或者被低级烷基、低级链烷酰基、二-低级烷氨基-低级烷基或苯基-低级烷氧基取代的吲哚-1-基；未取代的或者被低级烷硫基或氰基-低级烷基取代的苯并咪唑-1-基；未取代的或者被低级烷基取代的咪唑-1-基；1，2，4-三唑-1-基；和苯并三唑-1-基。
本发明最特别涉及式I化合物和其可药用盐，其中
R1是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代的苯基；
R2是氢、低级烷基；
R3是氢、低级烷基、苯基或萘基，其中苯基和萘基各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R4是苯基、萘基或者吲哚基，它们各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
X是C1-C4亚烷基或者C2-C4亚链烯基；并且
Am是氨基-NR5R6，其中
R5是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、二-低级烷氨基、吗啉代、硝基和低级烷氧羰基；芳基-低级烷基，其中芳基选自苯基、萘基和吲哚基，并且芳基部分是未取代的或者被1或2个选自羟基、低级烷氧基和卤素的取代基取代，低级烷基部分是未取代的或者被羟基取代；杂芳基，选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基和吲哚基，所述杂芳基是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、卤素和卤代-低级链烷酰基的取代基取代；杂芳基-低级烷基，其中杂芳基选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基和吲哚基；未取代和或者被低级烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、羟基或苯甲酰基取代的低级烷基；C3-C7链烯基；C3-C7炔基；未取代的或者被羟基取代的环烷基；未取代的或者环烷基部分被低级烷氧羰基取代的环烷基-低级烷基；未取代的或者被氧代取代的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基；或者(苯基或低级烷基-苯基)-磺酰基；
R6是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基或C3-C7链烯基；或者其中-NR5R6是环状氨基，选自未取代的或者被1或2个取代基取代的哌啶子基，所述取代基选自低级链烷酰氨基、苯基、低级烷基、羟基-低级烷基、二-低级烷氨基和羟基；azocano；未取代的或被低级烷基取代的氮丙啶基；未取代的或被取代的哌嗪子基，取代基选自苯基、低级烷氧基-苯基、卤代苯基-低级烷基或(氮杂环烷-1-基)-羰基-低级烷基；吗啉代；未取代的或者被低级烷基、低级链烷酰基、二-低级烷氨基-低级烷基或苯基-低级烷氧基取代的吲哚-1-基；未取代的或者被低级烷硫基或氰基-低级烷基取代的苯并咪唑-1-基；未取代的或者被低级烷基取代的咪唑-1-基；1，2，4-三唑-1-基；和苯并三唑-1-基。
具有特别重要意义的式I化合物及其可药用盐中，R1是3，5-二(三氟甲基)苯基，R2是甲基，基团-CHR3R4是苄基、4-氯代苄基、2-萘甲基、二苯甲基、1H-吲哚-3-基甲基或1-甲基吲哚-3-基甲基，X是1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基，并且Am是氨基-NR5R6，其中R5是吡啶基-C1-C4烷基；未取代或被羟基取代的C1-C7烷基；含5-7个环碳原子的环烷基；含包括一个或多个杂原子在内的5-7个环原子的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基，该环烷基是未取代的或者被氧代取代；苯并-(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基，所述环烷基含包括杂环中一个或多个杂原子在内的5-7个环原子并且是未取代的或者被氧代取代；并且R6是氢或C1-C7烷基。
特别值得一提的是式I化合物组的下列亚组：(a)其中R1是在3位和5位双取代的苯基的式I化合物；(b)其中R1是3，5-二(三氟甲基)苯基，3，5-二甲基苯基或者3，5-二卤代苯基的式I化合物；(c)其中R1是3，5-二(三氟甲基)苯基的式I化合物；(d)其中R2是低级烷基的式I化合物；(e)其中R2是甲基的式I化合物；(f)其中基团-CHR3R4是苄基，4-氯苄基，2-萘甲基，二苯甲基，1H-吲哚-3-基甲基或者1-甲基吲哚-3-基甲基的式I化合物；(g)其中X是-CH＝CH-，-CH2-，-(CH2)2-或-(CH2)3-的式I化合物；(h)其中X是-CH＝CH-，-CH2-，-(CH2)2-，-CH2-CH(-CH3)-[其中在式I中CH(-CH3)-与-C(＝O)-Am键合且-CH2与＞CH键合]，-CH＝C(-CH3)-[其中在式I中C(-CH3)-与-C(＝O)-Am键合且-CH与＞CH键合]或-(CH2)3-的式I化合物；(i)其中Am是氨基-NR5R6，其中R5是吡啶基-低级烷基，C5-C7环烷基，氮杂环庚烷-2-酮-3-基(＝六氢吖庚因-2-酮-3-基)，1-羟甲基-2-甲基丙基或1-羟甲基-3-甲基丁基，并且R6如式I化合物组中所定义的式I化合物；(j)其中Am是氨基-NR5R6，其中R5是氮杂环庚烷-2-酮-3-基(＝六氢吖庚因-2-酮-3-基)或环己基，并且R6是氢的式I化合物；(k)其中X是C1-C4亚烷基或C2-C4亚链烯基的式I化合物；(1)其中Am是非环状氨基-NR5R6，其中R5不是氢并且R6如式I化合物组中所定义的式I化合物。
本发明尤其涉及实施例中所述的具体化合物和它们的盐。
式I化合物可采用本身已知的方法制备，例如采用(A)使用羧酸R1-C(＝O)-OH或其活性衍生物N-酰化式II化合物，或者(B)将式III的羧酸或其活性衍生物与氨或单或双取代的胺缩合，或者
Figure A9619209400322
(C)为制备其中X是C2-C7亚链烯基或C4-C7亚链烷二烯基的式I化合物，通过Wittig反应或其派生反应，如Wittig-Horner在最后一步形成双键或多个双键中的一个；并且，如果需要可将式I化合物转化为不同形式的式I化合物和/或，如果需要可将所得的盐转化为游离化合物或不同的盐和/或，如果需要可将所得的具有成盐特性的游离式I化合物转化为盐和/或，如果需要可将所得的立体异构体、非对映异构体或对映体混合物分离成单一立体异构体、非对映异构体或对映体。
在下列更详述的方法中，除非另有说明，符号R1-R4、X和Am均如式I中所定义。方法(A)：方法(A)的反应对应于已知的伯胺和仲胺的N-酰化，也就是说由相应的羧酸或其衍生物与伯胺和仲胺形成(杂)芳基-羧酸酰胺。可提及的众多可能方法之一是，例如在三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，用羧酰氯R1-COCl对式II化合物进行酰化。
其中X是C2-C7亚烷基的式II化合物的制备可如下进行：使用式IV化合物为原料其中BOC是氨基保护基叔丁氧羰基(-COO-叔丁基)，alk′是直接键或C1-C5亚烷基且Alk是C1-C7烷基。首先氢化双键，然后水解烷基酯生成羧酸，再通过与胺HNR5R6反应引入基团-N(-R6)-R5[生成-C(＝O)-N(-R6)-R5]，最后脱除保护基-BOC。
式IV化合物例如可使用式V的α-氨基酸衍生物为原料获得(例如R3＝H，R4＝苯基：苯丙氨酸)，通过保护基“Pr”保护游离氨基[如通过与(BOC)2O反应的BOC]，任选地引入基团R2(如通过N-烷基化)，并酯化羧酸基(优选形成低级烷基酯，尤其是甲酯)。如果需要，R2基的引入和羧酸基的酯化可在一步中进行，例如在DMF中与碘甲烷和Ag2O反应。将羧酸酯还原为相应的醛Va
Figure A9619209400333
(例如在-78℃下使用二异丁基氢化铝)，最后在Wittig-Horner反应中反应生成式IV化合物。这可以通过例如与式(AlkO)2P(＝O)-alk′-COOAlK的膦酰链烷酸三烷基酯反应进行。
其中X是C1亚烷基(＝-CH2-)的式II化合物的制备可如下进行：采用式VI化合物(见下)为原料，水解烷基酯生成羧酸，通过与胺HNR5R6反应引入-N(-R6)-R5[生成-C(＝O)-N(-R6)-R5]。
其中X是C2-C7亚链烯基的式II化合物的制备可如下进行：采用式IV化合物为原料，水解烷基酯生成羧酸，通过与胺HNR5R6反应引入-N(-R6)-R5[生成-C(＝O)-N(-R6)-R5]，最后脱除保护基-BOC。方法(B)：方法(B)的反应对应于已知由相应羧酸或其衍生物与氨或伯胺和仲胺生成羧酰胺。值得一提的众多可能方法有：(1)例如在N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)的存在下，将式III羧酸与氨或伯胺或仲胺HNR5R6反应；(2)在DMAP的存在下，首先将式III羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺和N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐反应，生成相应的N-羟基琥珀酰亚胺酯，然后与相应胺HNR5R6反应；(3)在1-丙基膦酸酐的存在下，将式III羧酸与胺HNR5R6，尤其是苯胺反应。
其中X是C2-C7亚烷基的式III化合物的制备可如下进行：使用式IV化合物为原料，脱除氨基保护基，如保护基是BOC时通过与三氟醋酸反应，用羧酸R1-COOH或其活性衍生物酰化氨基[类似于方法(A)]，例如在THF和1，2-二氯苯中用H2/碳载钯还原双键，最后例如在甲醇和THF中用LiOH水解烷基酯基。
另一种制备其中X是C2-C7亚烷基的式III化合物的方法包括在Wittig反应中，将式Va的醛与1，3-二噁烷-2-基-烷基三苯基卤化鏻，如2-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基-三苯基溴化鏻反应，例如采用阮内镍氢化所得双键，例如用臭氧将1，3-二噁烷-2-基端基氧化为相应羧酸的3-羟丙基酯，脱除氨基保护基，用羧酸R1-COOH或其活性衍生物酰化氨基[类似于方法(A)]，最后将3-羟丙基酯水解成羧酸。
其中X是C2-C7亚链烯基的式III化合物的制备与其中X是C2-C7亚烷基的式III化合物的制备类似，也就是说同样以式IV化合物为原料，不同的仅是不还原双键。
其中X是C1亚烷基(＝-CH2-)的式III化合物可按如下进行制备：使用其中Alk是低级烷基的式VI化合物为原料，用羧酸R1-COOH或其活性衍生物酰化氨基[类似于方法(A)]，水解酯基形成羧酸III。
式VI化合物的制备可按如下进行：使用羧酸R3R4CH-COOH为原料，将其与丙二酸衍生物，如二(丙二酸单乙酯)镁盐[如在羰基二咪唑的存在下]反应。将所得的式R3R4CH-C(＝O)-CH2-COO-Alk的酮酯例如通过与胺R2NH2反应，然后与氰基硼氢化钠反应转化为式VI的目的化合物。
为制备式VI化合物，也可以采用下列方法：使用式V化合物为原料，用氨基保护基如BOC保护氨基，将羧酸酯化为甲酯，将甲酯还原为羟甲基(如用LiBH4)，甲磺酰化羟甲基，通过与四乙基氰化铵反应，获得相应的氰基甲基化合物。后者可水解成羧酸，再通过酯化转化为式VI化合物。
其中X是C3亚烷基(＝-(CH2)3-)的式III化合物可按如下进行制备：使用式IVa化合物为原料，
Figure A9619209400352
使用H2/碳载钯还原双键，在氨基保护基是BOC的情况下，通过与三氟乙酸反应脱除氨基保护基，用羧酸R1-COOH或其活性衍生物酰化氨基[类似于方法(A)]，最后，例如用KOH水解烷基酯基。
式IVa化合物的制备可如下由式VI开始：通过例如与氯甲酸苄基酯反应引入保护基而保护低级烷氨基，如用二异丁基氢化铝将低级烷基酯还原为醛，然后在Wittig-Horner反应中，将后者与例如膦酰基乙酸三乙酯反应，生成式IVa化合物。方法(C)：可作为Wittig-(Horner)反应起始化合物的是例如式Va的醛，将该醛中的氨基保护基脱除，然后用羧酸R1-COOH或其活性衍生物进行N-酰化[类似于方法(A)]。在Wittig-Horner反应中，将这种醛与如式(AlkO)2P(＝O)-alk′-CO-Am的膦酰链烷酸二烷基酯酰胺反应，生成式I化合物。
式I化合物也可按照本领域已知的方法转化为其它式I化合物。
例如，其中R2是低级烷基或芳基-低级烷基的式I化合物可通过使用其中Y3是羟基或活性酯化羟基的化合物Y3-R2将其中R2是氢的式I化合物N-烷基化获得。另一种可行的方法包括在还原条件下，将其中R2是氢的式I化合物与其中Y4是甲酰基且R2′是少一个CH2的R2基(R2＝CH2-R2′)的化合物Y4-R2′反应(还原胺化)。
也可将其中X是C2-C7亚链烯基的式I化合物通过氢化(还原)转化为相应的其中X是C2-C7亚烷基的式I化合物。
可使用常规的酰化方法，优选在强碱，如氢化钠的存在下将R6＝H的式I化合物转化为其中R6是酰基，如低级链烷酰基的式I化合物。
如果中间体含有干扰的活性基团，如羧基、羟基、巯基或氨基，则可将这些基团用易脱除的保护基加以临时保护。适宜保护基的选择和将它们引入及脱除的方式本身是已知的，记载于如J.F.W.McOmie，有机化学中的保护基团，Plenum Press，London，New Nork 1973。
式I化合物的盐可以本身已知方式制备。例如通过用适宜的酸或适宜的离子交换剂处理可获得式I化合物的酸加成盐，用适宜的碱或适宜的离子交换剂处理可获得与碱形成的盐。式I化合物的盐也可按照常规方式转化为游离化合物I：如用适宜的碱性试剂或适宜的离子交换试剂处理酸加成盐，用适宜的酸或适宜的离子交换试剂处理与碱形成的盐。
式I化合物的盐也可以本身已知方式转化为其它的式I化合物盐：例如将式I化合物的酸加成盐转化为其它的酸加成盐，如通过使用酸的适宜金属盐，如钠、钡或银盐，例如乙酸银在适宜的溶剂中处理无机酸盐，如盐酸盐，在所述溶剂中形成的无机盐，如氯化银是不溶的，因而可从反应混合物中沉淀出来。
依据方法和反应条件，具有成盐特性的化合物I可以游离形式或盐的形式获得。
为恰当起见，由于游离形式和其盐形式的化合物I之间的密切关系，本文述及的游离化合物I或其盐均应理解为分别包括相应的盐或游离化合物I。
化合物I(包括成盐化合物的盐)可以它们的水合物和/或可包括其它溶剂的形式获得，例如所述溶剂是可用于结晶固体形式化合物的。
依据各变量的本质和相应的非对称中心数量及所选择的原料和方法，式I化合物和它们的盐可以立体异构体的混合物形式获得，例如以非对映异构体的混合物或对映体，如外消旋体的混合物形式获得，或也可以纯立体异构体的形式获得。依据所述方法或采用其它方法获得的非对映异构体混合物可以常规方式分离为对映体，如外消旋体的混合物或单一的非对映异构体，例如基于组成间的理化差异，以已知方式通过分级结晶、蒸馏和/或色谱法进行分离。有利的是，分离出更高活性的异构体。
依据所述方法或者采用其它方法获得的对映体，尤其是外消旋体的混合物可用本身已知方法分离为单一对映体，例如借助微生物用旋光活性溶剂重结晶、色谱法和/或与旋光活性辅助化合物如碱、酸或醇反应形成非对映异构体盐或官能衍生物如酯的混合物，再将它们分离并游离出目的对映体。有利的是，分离出更高活性的对映体。
本发明还涉及那些形式的方法，按照这些方法，可将该方法任一步获得的中间体化合物用作原料并进行余下的步骤，或者使用衍生物或盐形式的原料，或者尤其是在反应条件下形成原料。
在本发明的方法中，优选使用那些各种游离形式或盐形式的原料和中间体，它们可生成在本文开头所述的有价值的化合物I及其盐。本发明还涉及各种用于制备化合物I或其盐的新的游离形式或盐形式的原料和中间体，涉及它们的用途和制备它们的方法，变量R如化合物I中所定义。
本发明还涉化合物I和它们的可药用盐在治疗过敏症和疾病中的应用，优选以可药用组合物形式应用，尤其是在治疗动物或人体的方法中，本发明也涉及该治疗方法。
本发明还涉及含化合物I或其可药用盐为活性成分的药物组合物和它们的制备方法。这些药物组合物可用于肠内给药，如口服，也可直肠给药，肠胃外给药，局部给药，特别地对于温血动物，尤其是人类的吸入给药，该组合物可仅含药理活性成分或者还含有常规药物赋形剂。药物组合物含有(重量％)如约0.001％-100％，优选约0.1％-约50％的活性成分。
用于肠内和肠胃外给药的药物组合物是例如那些单位剂量形式的，如糖衣丸、片剂、胶囊或栓剂，还有安瓿剂。它们可以已知方法制备，例如通过常规的混合、制粒、成型、溶解或冻干方法。例如用于口服的药物组合物可通过将活性成分与固态载体混合，如果需要，在加入适宜的赋形剂后，任选地粒化所得混合物并加工混合物或颗粒，使其形成片剂或糖衣丸核。
适宜的载体是填充剂，例如糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇，纤维素制品和/或磷酸钙如磷酸三钙或磷酸氢钙，和粘合剂，例如淀粉糊如玉米、小麦、大米或土豆淀粉，明胶，黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如果需要，还有崩解剂，例如上述的淀粉以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或者藻酸或其盐如藻酸钠。特别地，赋形剂是助流剂和润滑剂，如硅酸、滑石、硬脂酸或盐，如硬脂酸镁或钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸核可带适宜的、任选的肠衣，尤其是浓的糖溶液，糖溶液可以含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛，或者使用适宜有机溶剂或溶剂混合物的包衣溶液，或为制备肠溶衣，也可使用适宜的纤维素制品溶液，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯。染料或颜料也可加到片剂或糖衣丸包衣中，例如为区分的目的或指示不同剂量的活性成分。
其它口服给药的药物组合物是硬明胶胶囊和由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇组成的软的、密封胶囊。硬明胶胶囊包含颗粒形式的活性成分，例如所述活性成分与填充剂(如乳糖)、粘合剂(如淀粉)和/或助流剂(如滑石或硬脂酸镁)混合，如果需要还含有稳定剂。在软胶囊中，活性成分优选溶解或悬浮于适宜的液体，如脂油、石蜡油或液体聚乙二醇中，同样其中也可加入稳定剂。
适于直肠给药的药物组合物是如栓剂，它由活性成分与栓剂基质材料组成。适宜的栓剂基质材料是例如天然或合成的甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。也可使用含活性成分和基质材料的明胶直肠胶囊。适宜的基质材料是例如液体甘油三酯、聚乙二醇或链烷烃。
适于肠胃外给药的是水溶形式，例如水溶性盐形式的活性成分水溶液及活性成分的悬浮液，如相应的油状注射悬浮液，在此可使用适宜的亲脂溶剂或载体，如脂油，像芝麻油或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或者水性注射悬浮液，该悬浮液包含增粘的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，还任选地含有稳定剂。
适于局部给药的药物组合物是用于局部治疗皮肤的制剂：洗剂、霜剂或软膏剂，即液态或半固态的水包油或油包水乳剂；无水的脂质软膏；糊剂，即含吸收分泌物的粉质组分的霜剂和软膏；凝胶，其是含水的、含少量水或者不含水的，由可溶胀的胶凝物质组成；泡沫剂，即气雾剂形式的液态水包油乳剂，它们可由加压容器给药；含有含水乙醇基质的酊剂；上述各种组合物可含有其它常规的药物赋形剂，如防腐剂。局部给药的药物组合物可以常规方式，通过将活性成分与药物赋形剂混合，例如将活性成分溶于或悬浮于基质中而制备，或如果需要可分批进行。为制备活性成分是溶在一种液相中的乳液，通常在乳化前将活性成分溶在该相中；为制备活性成分是悬浮于乳液的悬浮剂，在乳化后将活性成分与部分基质材料混合，然后将其加到剩余的配制物中。
活性成分的剂量取决于多种因素，如活性成分的活性和作用时间，所医治疾病的严重程度及其症状，给药方式，温血动物的种类、性别、年龄和体重和/或个体健康状况。一般情况下，给药于体重约为75kg的温血动物，如口服的每日剂量为约1mg-1000mg，尤其是约5mg-200mg。该剂量可一次给药或分次如以10-100mg的剂量给药。
下列实施例说明上述发明。温度以摄氏度给出；皮考基＝吡啶甲基；氨基甲酰基＝-CONH2；己烷表示各种己烷异构体的混合物(如由Fluka供应的)；TLC＝薄层色谱；RT＝室温。
有关下列实施例部分中对化合物采用的命名：为清楚起见，在所有情况下目的产物均称为“羧酸酰胺”，甚至酰胺氮与环(如脂族环或芳环)键合时。如果酰胺氮是单或双取代的(但不与环键合)，在各种情况下用“N-…N-…”表示，例如“…-戊酸N-(1-甲基-吲哚-5-基)-酰胺”或“…-戊酸N-苄基-N-甲基-酰胺”。但如果酰胺氮是环的一部分，则取代基的“N-…N-…”和“基”应删除，环的名称应与“酰胺”一起放在括弧中，例如“-戊酸(3-乙酰基-吲哚-1-酰胺)”或“-戊酸(4-苯基-4-乙酰氨基-哌啶酰胺)”。实施例1： 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧基-苄基)-酰胺：将1.25g 4-(N′-甲基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧基-苄基)-酰胺，1.06g 3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯，1.41g三乙胺和50mg 4-N，N-二甲氨基吡啶在80ml二氯甲烷中的溶液在氩气氛、0℃搅拌18小时。然后，将反应混合物用300ml乙酸乙酯稀释。在分离漏斗中用0.1N氢氧化钠溶液、水、0.1N盐酸和饱和NaCl溶液洗涤混合物，干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩。将残余物在正戊烷/乙酸乙酯中重结晶，得到白色结晶形式的标题化合物，熔点163-168°。1H-NMR，400MHz，DMSO，120°，δ(ppm)：8.02(s，1H)，7，87(s，1H)，7.56(s，2H)，7.3-7.18(m，6H)，6.98(d，1H)，6.90(t，1H)，6.70(dd，1H)，6.21(dd，1H)，4.9(bs，1H)，4.37(d，2H)，3.81(s，3H)，3.06(m，2H)，2.82(s，3H)。按如下制备原料：a)4-(N′-甲基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧基-苄基)-酰胺：将1.8g 4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧基-苄基)-酰胺和10ml三氟乙酸在30ml二氯甲烷中的溶液在氩气氛、室温下搅拌5小时。然后，将该反应混合物蒸发浓缩，再溶于200ml乙酸乙酯。将该乙酸乙酯溶液用0.05N氢氧化钠和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸钠)，蒸发浓缩，得到浅黄色油，立即进行下步反应。b)4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧基-苄基)-酰胺：2.1g 4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸，0.85g 2-甲氧基-苄氨，1.31g N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐，0.83g 4-二甲氨基吡啶和80ml二氯甲烷的混合物在氩气氛、室温下搅拌16小时，然后蒸发浓缩。残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)。以此获得无色非晶形固体状标题化合物。1H-NMR，200MHz，CDCl3，δ(ppm)：7.3-7.0(m，4H)，6.95-6.7(m，5H)，6.0(s，1H)，5.77(d，1H)，5.0(b，1H)，4.5(d，2H)，3.85(s，3H)，2.9-2.6(m，5H)，1.33(bs，9H)。c)4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸：将4.0g4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)戊-2-烯酸乙酯和2.3g氢氧化锂在四氢呋喃/甲醇/水＝2/2/1中的溶液在室温搅拌18小时，然后，蒸发浓缩。残余物溶于50ml水，用0.1N盐酸酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩，得到浅黄色油。1H-NMR，400MHz，DMSO，120°，δ(ppm)：7.30(d，2H)，7.20(d，2H)，6.80(dd，1H)，5.81(d，1H)，4.85(m，1H)，2.75(d，2H)，2.63(s，3H)，1.35(s，9H)。d)4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸乙酯：在0°分次将1.44g氢化钠(约55％，在油中)加到6.72g膦酰乙酸三乙酯的120ml无水四氢呋喃溶液中，并将该混合物在该温度下搅拌30分钟。然后滴加5.0gN′-甲基-N′-叔丁氧羰基-(4-氯苯基)-丙氨醛(alaninal)溶液(在20ml THF中)。滴加完毕，将混合物在0°再搅拌1小时。然后将反应混合物倾入水中，再用乙酸乙酯萃取两次，每次150ml。将合并的有机相用水洗三次，饱和NaCl溶液洗一次，干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)。以此获得无色油状标题化合物。1H-NMR，200MHz，CDCl3，δ(ppm)：7.35-7.05(m，4H)，6.90(dd，1H)，5.85(d，1H)，5.15(m，0.5H)，4.90(m，0.5H)，4.17(q，2H)，2.90(m，2H)，2.68(s，3H)，1.30(m，12H)。e)N′-甲基-N′-叔丁氧羰基-(4-氯苯基)-丙氨醛：10g N′-甲基-N′-叔丁氧羰基-(4-氯苯基)-丙氨酸甲酯的25ml甲苯溶液在氩气氛下冷却到-78°。在该温度下缓慢滴加7ml 1M二异丁基氢化铝溶液(在甲苯中)。滴加完毕，将混合物在该温度下搅拌2小时。然后，往反应混合物中加入1ml甲醇和22ml(6g)酒石酸钾钠。将该混合物在0℃剧烈搅拌2小时。然后分离各相并再用乙醚萃取水相一次。合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗，干燥(硫酸钠)并蒸发浓缩。残余物无需纯化即可用于反应。1H-NMR，200MHz，CDCl3，δ(ppm)：7.30-7.05(m，4H)，4.16(m，0.5H)，3.93(m，0.5H)，3.25(dd，2H)，2.90(m，1H)，2.70和2，62(2s，3H)，1.40(2s，9H)。f)N′-甲基-N′-叔丁氧羰基-(4-氯苯基)-丙氨酸甲酯：在搅拌下，将80g氧化银(I)加到20g叔丁氧羰基-(4-氯苯基)-丙氨酸的300ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。然后滴加10.2ml碘甲烷。在45℃将反应混合物搅拌2小时，再在室温下搅拌3天，然后用600ml乙酸乙酯稀释，过滤并蒸发浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯5∶1)。以此获得无色油状标题化合物。1H-NMR，200MHz，CDCl3，δ(ppm)：7.25(d，2H)，7.11(d，2H)，4.90(bs，0.5H)，4.47(bs，0.5H)，3.72(s，3H)，3.25(m，1H)，3.00(dd，1H)，2.70(s，3H)，1.35(s，9H)。
采用与实施例1a)-f)相同的方法，在1b)步骤中使用适宜的胺可制备下述化合物：实施例1/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N，N-二甲基酰胺：白色结晶，熔点为152-153℃。实施例1/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺：将1.20g 4-[(N′-甲基)-氨基]-4-(5-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺，1.06g3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯，1.41g三乙胺和50mg 4-N，N-二甲氨基吡啶的80ml二氯甲烷溶液在氩气氛和0℃下搅拌18小时。然后用300ml乙酸乙酯稀释该反应混合物。混合物在分离漏斗中用0.1N氢氧化钠溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩。残余物进行色谱分离(硅胶，甲醇/乙酸乙酯1∶10)。以此获得白色非晶形固态标题化合物。Rf＝0.17(乙酸乙酯)，1H-NMR，400MHz，DMSO，120°，δ(ppm)：8.47(d，1H)，8.02(s，1H)，7.68(bs，1H)，7.62(t，1H)，7.47(s，2H)，7.3-7.17(m，6H)，6.67(dd，1H)，6.11(d，1H)，4.9(b，1H)，3.56(m，2H)，3.06(m，2H)，2.92(t，2H)，2.81(s，3H)。如下制备原料：a)4-(N′-甲基)-氨基-4-(5-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺：1.8g 4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-4-(5-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺和10ml三氟乙酸在30ml二氯甲烷中的溶液在室温氩气氛下搅拌5小时。然后蒸发浓缩该反应混合物并将浓缩物溶于200ml乙酸乙酯中。该乙酸乙酯溶液用0.05N氢氧化钠溶液和饱和NaCl溶液洗，干燥(硫酸钠)并蒸发浓缩，得到浅黄色油并立即用于反应。b)4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-4-(5-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺：2.1g 4-N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-4-(5-氯苯基)-戊-2-烯酸(见实施例1c)，0.85g 2-(2-吡啶基)-乙胺，1.31g N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐，0.83g 4-二甲氨基吡啶和80ml二氯甲烷的混合物在室温加热16小时，然后蒸发浓缩。残余物进行色谱分离(硅胶，乙酸乙酯)。以此得到无色油状标题化合物；Rf＝0.2(乙酸乙酯)。实施例1/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(1-甲基-3-三氟乙酰基吲哚-5-基)酰胺：白色晶体，熔点为138-140℃。实施例2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧基-苄基)-酰胺：这是实施例1的化合物。它也可以由下述合成方法制备：0.493g 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸，0.137g 2-甲氧基-苄胺，0.21g N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐，0.134g 4-二甲氨基吡啶和10ml二氯甲烷的混合物在室温氩气氛下搅拌16小时，然后蒸发浓缩。残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)。以此得到无色非晶形的固体标题化合物。1H-NMR，200MHz，CDCl3，δ(ppm)：7.3-7.0(m，4H)，6.95-6.7(m，5H)，6.0(s，1H)，5.77(d，1H)，5.0(b，1H)，4.5(d，2H)，3.85(s，3H)，2.9-2.6(m，5H)，1.3(bs，9H)。如下制备原料：a)4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸：20g 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸乙酯，15g氢氧化锂一水合物在100ml THF/甲醇/水3∶3∶1中的溶液在室温搅拌4小时，然后加入200ml水和1N盐酸(pH值约为2)。该混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗，干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩。获得无色油状标题化合物，该化合物无需纯化就可进一步使用。b)4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸乙酯：将22g 3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯，16g三乙胺和1g 4-二甲氨基吡啶在0℃、氩气氛下加到30g 4-(N′-甲基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸乙酯三氟乙酸盐的250ml二氯甲烷溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌18小时，然后倾入水中。分离有机相，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用0.01N盐酸、水和饱和NaCl溶液洗，干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩。残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)。以此获得无色油状标题化合物。1H-NMR，400MHz，DMSO，120°，δ(ppm)：8.01(s，1H)，7，59(s，2H)，7.30(td，2H)，7.22(d，2H)，6.96(dd，1H)，6.05(d，1H)，5.0(b，1H)，4.20(q，2H)，3.1(m，2H)，2.81(s，3H)，2.35(m，2H)，1.25(t，3H)。c)4-(N′-甲基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸乙酯三氟乙酸盐：将60ml三氟乙酸滴加到50g 4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸乙酯的200ml二氯甲烷溶液中。将该反应混合物在室温搅拌4小时，然后蒸发浓缩。将残余物溶于300ml甲苯，再蒸发浓缩。该步骤再重复两次。如此获得的粗品无需进一步纯化即可用于下步反应。
类似于实施例2，使用适宜的胺(代替2-甲氧基-苄胺)，可获得下列化合物：实施例2/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(1-甲基吲哚-5-基)-酰胺：白色晶体，熔点为232-234°。实施例2/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-吡啶甲基)-酰胺：非晶形白色固体。1H-NMR，500MHz，DMSO，140°，δ(ppm)：8.50(d，1H)，8.12(bs，1H)，8.02(s，1H)，7.72(t，1H)，7.58(s，2H)，7.3-7.21(m，6H)，6.76(dd，1H)，6.23(dd，1H)，4.9(bs，1H)，4.49(d，2H)，3.08(m，2H)，2.85(s，3H)。实施例2/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-乙氧羰基-2-乙基-丁基]-酰胺：非晶形白色固体。实施例2/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(3-甲氧苄基)-酰胺：非晶形白色固体。Rf＝0.25(己烷/乙酸乙酯1∶1)。实施例3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺：采用实施例1的方法，用4-(N′-甲基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺为原料制备标题化合物。获得无色非晶形固体。1H-NMR，400MHz，DMSO，150°，δ(ppm)：7.95(s，1H)，7.50(s，2H)，7.43(s，1H)，7.3-7.1(m，6H)，6.95(d，1H)，4.23(d，2H)，3.80(s，3H)，2.9-2.7(m，5H)，2.25(m，2H)，1.92(m，2H)。如下制备原料：a)4-(N′-甲基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺：采用实施例1a)的类似方法，由4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺制备标题化合物。b)4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺：采用实施例1b)的类似方法，由4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊酸制备标题化合物。1H-NMR，200MHz，CDCl3，δ(ppm)：7.25(m，4H)，7.05(m，2H)，6.87(m，2H)，4.40(m，2H)，3.82(s，3H)，2.68和2.55(2s，3H)，2.65(m，2H)，2.2-1.7(m，4H)，1.35和1.22(2s，3H)。c)4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊酸：采用实施例1c)的类似方法，由4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊酸乙酯制备标题化合物。1H-NMR，400MHz，DMSO，120°，δ(ppm)：7.25(d，2H)，7.15(d，2H)，4.19(m，1H)，2.70(2s，2H)，2.58(s，3H)，2.11(t，2H)，1.72(m，2H)，1.28(s，9H)。d)4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊酸乙酯：将1.0g4-(N′-甲基-N′-叔丁氧羰基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸乙酯(参见实施例1d)的30ml四氢呋喃溶液在0.1g钯/活性炭和0.2g 1，2-二氯苯的存在下氢化半小时。然后过滤该反应混合物并蒸发浓缩。以此获得纯净的标题化合物。1H-NMR，200MHz，CDCl3，120°，δ(ppm)：7.25(d，2H)，7.12(d，2H)，4.12(q，2H)，2.72(m，2H)，2.68和2.60(2s，3H)，2.26(d，2H)，1.82(m，2H)，1.35(m，12H)。
采用实施例3的相同方法，在3b)步骤中使用适宜的胺，可制备下列化合物[在实施例3/3的制备中，使用2-甲基苯磺酰胺代替步骤3/3b中的胺]：实施例3/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸(4-苯基-4-乙酰氨基-哌啶酰胺)：1H-NMR，400MHz，DMSO，150°，δ(ppm)：7.98(s，1H)，7.50(s，2H)，7.41(s，1H)，7.38(2s，2H)，7.25(m，4H)，7.12(m，3H)，4.2(b，1H)，3.15(t，2H)，2.9(m，2H)，2.80(s，3H)，2.4(m，4H)，2.05(m，2H)，1.89(s，3H)，1.8(m，2H)。实施例3/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-苄基-N-甲基酰胺：1H-NMR，400MHz，DMSO，150°，δ(ppm)：7.98(s，1H)，7.45(s，2H)，7.25-7.05(m，9H)，4.50(s，2H)，2.9(m，2 H)，2.75(s，3H)，2.41(m，2H)，2.02和1.91(2m，2H)。实施例3/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-甲基-苯磺酰)-酰胺：1H-NMR，400MHz，DMSO，150°，δ(ppm)：7.99(s，1H)，7.45(s，2H)，7.25-7.08(m，9H)，4.46(s，2H)，2.9(m，2H)，2.50(s，3H)，2.3(m，2H)，1.9和1.78(2m，2H)。实施例3/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(4-喹啉基)-酰胺：1H-NMR，400MHz，DMSO，150°，δ(ppm)：8.74(d，1H)，8.2(d，1H)，7.99(2d，2H)，7.98(s，1H)，7.71(t，1H)，7.53(t，2H)，7.54(s，2H)，7.30和7.20(2d，4H)，4.5(b，1H)，2.9(m，2H)，2.82(s，3H)，2.65(m，2H)，2.10(m，2H)。实施例3/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(4-乙氧羰基苯基)-酰胺：白色结晶，熔点159-160℃。实施例4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺：它是实施例3的化合物。它可由下述合成方法制备：0.495g 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸，0.137g 2-甲氧基苄胺，0.21g N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐，0.134g 4-二甲氨基吡啶和10ml二氯甲烷的混合物在室温搅拌16小时，然后蒸发浓缩。残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)。以此获得无色非晶形固态的标题化合物。1H-NMR，400MHz，DMSO，150°，δ(ppm)：7.95(s，1H)，7.50(s，2H)，7.43(s，1H)，7.3-7.1(m，6H)，6.95(d，1H)，4.23(d，2H)，3.80(s，3H)，2.9-2.7(m，5H)，2.25(m，2H)，1.92(m，2H)。如下制备原料：a)4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸：将25g 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸乙酯和18g氢氧化锂一水合物的120ml THL/甲醇/水3∶3∶1溶液在室温搅拌4小时，然后加入200ml水和1N盐酸(pH约为2)。该混合物用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗，干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩。残余物用乙醚/石油醚重结晶。以此获得白色结晶状标题化合物(熔点：125-127℃)。b)4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸乙酯：将29g 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸乙酯[参见实施例2b]的300ml四氢呋喃溶液在3g钯/活性炭(10％)和6g 1，2-二氯苯的存在下氢化半小时。然后过滤该反应混合物并蒸发浓缩。残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)。以此获得无色油状标题化合物。1H-NMR，500MHz，DMSO，140°，δ(ppm)：7.99(s，1H)，7.51(s，2H)，7.30(td，2H)，7.18(d，2H)，4.5(b，1H)，4.06(q，2H)，2.9(m，1H)，2.8(m，4H)，2.35(m，2H)，2.02(m，1H)，1.90(m，1H)，1.19(t，3H)。
类似于实施例4，使用适宜的胺(代替2-甲氧苄胺)可获得下列化合物：实施例4/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(1-甲基吲哚-5-基)-酰胺：非晶形白色固体。1H-NMR，500MHz，DMSO，140°，δ(ppm)：9.20(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.73(s，1H)，7.51(s，2H)，7.3-7.15(m，7H)，6.32(d，1H)，3.73(s，3H)，2.99-2.76(m，5H)，2.40(m，2H)，2.10(m，1H)，1.99(m，1H)。实施例5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-异丙基-酰胺：将13.2mg三乙胺加到50mg4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸羟基琥珀酰亚胺酯和5.6mg异丙胺的1.5ml二氯甲烷溶液中。使该反应混合物在室温放置18小时。然后加入0.5ml 1N碳酸钾溶液，并剧烈振摇该混合物。分层后，分离出有机相并蒸发浓缩。以此获得白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.36(乙酸乙酯)。(a)4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸羟基琥珀酰亚胺酯：将5g 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸，1.255g N-羟基琥珀酰亚胺和2.335gN，N′-二环己基碳化二亚胺的250ml四氢呋喃溶液在室温搅拌18小时。然后过滤该反应溶液，加到乙醚中，再过滤并蒸发浓缩。以此获得白色泡沫状标题化合物。
采用实施例5的类似方法，可制备下列化合物：实施例5/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N，N-二丙基酰胺：Rf＝0.29(己烷/乙酸乙酯1∶1)。实施例5/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-烯丙基酰胺：Rf＝0.15(己烷/乙酸乙酯1∶1)。实施例5/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-N″，N″-二乙氨基-乙基)-酰胺：Rf＝0.1(己烷/乙酸乙酯1∶1)。实施例5/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-羟乙基)-酰胺：Rf＝0.11(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸(哌啶酰胺)：Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-甲基-N-(3-氯苄基)-酰胺：Rf＝0.8(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/7：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-氯苄基)-酰胺：Rf＝0.26(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/8：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸(azocane-1-酰胺)。实施例5/9：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(1，1-二甲基-2-羟基)-乙基-酰胺：Rf＝0.2(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/10：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-吡啶甲基)-酰胺：Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/11：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸(4-二甲氨基哌啶酰胺)：Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/12：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-酰胺：Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/13：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸(4-苯基哌嗪-1-酰胺)：Rf＝0.32(乙酸乙酯)。实施例5/14：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(3-二乙氨基-丙基)-酰胺：Rf＝0.05(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/15：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(3-甲氧基-4-羟基苄基)-酰胺：Rf＝0.27(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/16：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[2-(哌啶-1-基)-乙基]-酰胺：Rf＝0.08(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/17：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(4-羟基-环己基)-酰胺：Rf＝0.15(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/18：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-甲基-N-(2-羟乙基)-酰胺：Rf＝0.4(乙酸乙酯/甲醇5∶1)。实施例5/19：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-羟乙基)-N-(1-甲基-2-羟乙基)-酰胺：Rf＝0.35(乙酸乙酯/甲醇5∶1)。实施例5/20：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[2-(3，4-二羟基苯基)-乙基]-酰胺：Rf＝0.25(乙酸乙酯)。实施例5/21：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸(4-[2-(4-氯苯基)-乙基]-哌嗪-1-酰胺}：Rf＝0.3(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例5/22：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺：Rf＝0.21(乙酸乙酯/甲醇95∶5)。实施例5/23：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(3-甲氧苄基)-酰胺：Rf＝0.25(己烷/乙酸乙酯1∶1)。
例如在丙烷膦酸酐的存在下，将苯胺类与4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸进行反应生成相应的酰胺。实施例6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(4-异丙基苯基)-酰胺：将由41.6mg 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸，12.8mg 4-异丙基苯胺，36.65mg丙烷膦酸酐，37mg三乙胺和1.5ml二氯甲烷组成的混合物在室温搅拌18小时。然后加入0.5ml 1N碳酸钾溶液并将该混合物剧烈振摇。待分层后，分离出有机相并蒸发浓缩。以此获得白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.26(乙酸乙酯)。
采用实施例6的类似方法可制备下列化合物：实施例6/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-乙基-N-苯基-酰胺：Rf＝0.66(二氯甲烷∶甲醇95∶5)。实施例6/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸 N-(3-甲氧苯基)-酰胺：Rf＝0.76(二氯甲烷∶甲醇95∶5)。实施例6/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(3-硝基苯基)-酰胺：Rf＝0.66(二氯甲烷∶甲醇95∶5)。实施例6/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-酰胺：Rf＝0.60(二氯甲烷∶甲醇95∶5)。实施例6/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸(3-乙酰基吲哚-1-酰胺)：Rf＝0.40(乙酸乙酯)。实施例6/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(3-溴苯基)-酰胺：Rf＝0.58(乙酸乙酯)。实施例7：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸 N-环己基-N-异丙基-酰胺：将N-环己基异丙胺(10.4mg，1.2eq)和三乙胺(10.4μl，1.2eq)溶于二氯甲烷(1ml)中，加入实施例7(c)的羟基琥珀酰亚胺酯(35mg，0.06mmol)。将该溶液在室温放置2天。然后用1N碳酸钾溶液(0.5ml)洗并蒸发除去溶剂。Rf(乙酸乙酯/甲醇1∶1)＝0.68。
在实施例14(a)和(b)中描述(1H-吲哚-3-基)-乙酸生成4-(1H-吲哚-3-基)-3-甲氨基-丁酸乙酯的反应。(a)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸乙酯：将4-(1H-吲哚-3-基)-3-甲氨基-丁酸乙酯(24.2g，93mmol)的二氯甲烷溶液放在冰浴中，加入3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯(16.7ml，1.0eq)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后加入1N盐酸；该混合物用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物用己烷结晶得到浅灰色结晶的标题化合物，Rf(乙酸乙酯/己烷1/2)＝0.56。(b)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸：将实施例7(a)的酯(48.2g，96mmol)加到四氢呋喃(600ml)和水(440ml)中，加入3M氢氧化锂溶液(160ml，5eq)。将该化合物在室温搅拌17小时。然后加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取。硫酸镁干燥并蒸发浓缩得浅棕色固体泡沫状标题化合物，Rf(乙酸乙酯)＝0.64。(c)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸(N-羟基琥珀酰亚胺)酯：将实施例7(b)的酸(45g，95mmol)，N，N-二甲氨基吡啶(2.33g，0.2eq)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(20.1g，1.1eq)放在二氯甲烷中，并置于冰浴中，加入N-羟基琥珀酰亚胺(11.9g，1.05eq)。将该混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倾入5％柠檬酸/冰中。用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥并蒸发浓缩，得黄色油，经硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯1/9)纯化。得固体泡沫状标题化合物，Rf(乙酸乙酯)＝0.54。
类似于实施例7制备下列化合物：实施例7/1：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸[2-(2-羟乙基)哌啶酰胺]：Rf(乙酸乙酯)＝0.50。实施例7/2：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸N-(氨基甲酰基甲基)-酰胺：Rf(乙酸乙酯/甲醇1∶1)＝0.73。实施例7/3：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-酰胺：Rf(乙酸乙酯/甲醇1∶1)＝0.06。实施例7/4：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸(4-二甲氨基哌啶酰胺)：Rf(乙酸乙酯)＝0.02。实施例7/5：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪酰胺]：Rf(乙酸乙酯)＝0.39。实施例7/6：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸(2-甲基氮丙啶酰胺)：Rf(乙酸乙酯)＝0.71。实施例7/7：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸N-(1-苯乙基)-酰胺：Rf(乙酸乙酯/甲醇1∶1)＝0.86。实施例8：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸N-苯基-酰胺：将苯胺(8.3mg，1.2eq)放在二氯甲烷(0.5ml)中，加入三乙胺(52μl，5eq)和3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸[实施例7(b)](35mg，0.07mmol)。加入丙烷膦酸酐(31.6mg，4eq，在0.5ml乙酸乙酯/二氯甲烷中)并将该混合物在室温放置24小时。该混合物用1N碳酸钾溶液(0.5ml)洗并蒸发浓缩。所得标题化合物的Rf(乙酸乙酯)＝0.69。
类似于实施例8制备下列化合物：实施例8/1：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸N-乙基-N-苯基酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.58。实施例8/2：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸N-(2-羟苯基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.41。实施例9：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸N-环己基-N-异丙基酰胺：将N-环己基-异丙胺(10.5mg，1.2eq)和三乙胺(10.4μl，1.2eq)溶于二氯甲烷(1ml)中，加入实施例9(e)的羟基琥珀酰亚胺酯(35mg，0.06mmol)。将该溶液在室温放置2天。该混合物用1N碳酸钾溶液(0.5ml)洗，并蒸发除去溶剂。Rf(乙酸乙酯/甲醇1∶1)＝0.64。(a)4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯：将4-氯苯乙酸(34.1g，0.2mol)溶于四氢呋喃(260ml)。在冰浴中，加入羰基二咪唑(38.8g，1.1eq)，再加入100ml四氢呋喃。将白色悬浮液在0℃搅拌2小时。使该混合物升至室温，加入二(丙二酸单乙酯)镁盐(68.6g，1.15eq)。使该混合物在室温搅拌过夜，然后蒸发掉一些溶剂；加入6N盐酸和乙醚。有机相用碳酸氢盐溶液和盐水洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。得到黄色油状标题化合物，Rf(二氯甲烷/甲醇19∶1)＝0.83。(b)4-(4-氯苯基)-3-甲氨基-丁酸乙酯：将实施例9(a)的酮酯加到二氯甲烷(345ml)中，加入甲胺(27％的乙醇溶液，71ml，5eq)，无水硫酸镁(121g，8eq)和冰乙酸(1.5ml)。该反应混合物在40℃搅拌3天，然后过滤，残余物用二氯甲烷洗，蒸发浓缩合并的滤液。将残余物溶于甲醇(150ml)，加入乙酸钠/冰乙酸缓冲液(100ml，1M的甲醇液)。加入氰基硼氢化钠(85％，10.2g，1.1eq)并将该混合物在室温搅拌2小时。加入1N盐酸(450ml)后，浓缩反应混合物，然后加入乙醚。用1N盐酸进行萃取。用氢氧化钾使酸性水相呈碱性并用乙酸乙酯萃取。得到黄色油状标题化合物，Rf(乙酸乙酯)＝0.1。(c)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸乙酯：将实施例9(b)的胺(23.8g，93mmol)加到冰浴中的二氯甲烷中，加入二(三氟甲基)苯甲酰氯(16.8ml，1.0eq)。该混合物在室温搅拌2小时，然后加入1N盐酸。该混合物用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。得到黄色油状的标题化合物，该化合物可以粗品参与下步反应。Rf(乙酸乙酯/己烷1/2)＝0.59。(d)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸：将实施例9(c)的酯(52.2g，0.1mol)加到四氢呋喃(600ml)和水(430ml)中，加入3M氢氧化锂溶液(176ml，5eq)。将该混合物在室温搅拌过夜。然后加入1N盐酸并用乙酸乙酯进行萃取。硫酸镁干燥并蒸发浓缩得到浅黄色固体泡沫状标题化合物，Rf(乙酸乙酯)＝0.8。(e)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸(N-羟基琥珀酰亚胺)酯：将实施例9(d)的酸(49g，105mmol)，N，N-二甲氨基吡啶(2.56g，0.2eq)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(22.8g，1.1eq)加到二氯甲烷中，并在冰浴中加入N-羟基琥珀酰亚胺(13.1g，1.05eq)。该混合物在室温搅拌过夜。该反应混合物倾入5％柠檬酸/冰中。用二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥并蒸发浓缩，得到黄色油状物质，经硅胶色谱分离(己烷/乙酸乙酯1∶9)，得固体泡沫状标题化合物，Rf(乙酸乙酯)＝0.62。
类似于实施例9，制备下列化合物：实施例9/1：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸[2-(2-羟乙基)-哌啶酰胺]；Rf(乙酸乙酯)＝0.06。实施例9/2：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸N-(氨基甲酰基-甲基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯/甲醇1∶1)＝0.67。实施例9/3：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-酰胺；Rf(乙酸乙酯/甲醇1∶1)＝0.01。实施例9/4：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪酰胺]；Rf(乙酸乙酯)＝0.13。实施例9/5：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸(2-甲基氮丙啶-酰胺)；Rf(乙酸乙酯)＝0.62。实施例9/6：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸N-(1-苯乙基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯/甲醇1∶1)＝0.86。实施例10：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸N-苯基酰胺：将苯胺(8.4mg，1.2eq)置于二氯甲烷(0.5ml)中，加入三乙胺(52μl，5eq)和实施例9(d)的酸(35mg，0.07mmol)。加入丙烷膦酸酐(31.6mg，4eq，在0.5ml乙酸乙酯/二氯甲烷中)，然后使该混合物在室温放置24小时。该混合物用1N碳酸钾溶液(0.5ml)洗并蒸发浓缩。Rf(乙酸乙酯)＝0.52。
类似于实施例10制备下列化合物：实施例10/1：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸N-乙基-N-苯基酰胺：Rf(乙酸乙酯)＝0.62。实施例10/2：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(4-氯苯基)-丁酸N-(2-羟基苯基)-酰胺：Rf(乙酸乙酯)＝0.57。实施例11：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-苄基-N-甲基酰胺：将0.01ml(0.0724mmol)三乙胺的0.4ml二氯甲烷溶液和35mg(0.0603mmol)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-羟基琥珀酰亚胺酯的0.5ml二氯甲烷溶液依次加到8.8mg(0.0724mmol)苄基甲胺中，使该混合物在室温放置16小时。然后用0.5ml 1N碳酸钾水溶液洗该混合物。水相用1.1ml二氯甲烷萃取。在真空离心机中蒸发合并的有机相。如此得到白色泡沫状的标题化合物。TLC：二氯甲烷/丙酮(7∶3)  Rf＝0.48。如下制备原料：a)3-氧代-4-(2-萘基)-丁酸乙酯：在0℃将16.8g(103mmol)羰基二咪唑一次性地加到17.5g(94mmol)萘乙酸的180ml四氢呋喃溶液中。发泡，形成稠的白色悬浮液。2小时后，将反应混合物加热至室温，加入32.2g(108mmol)二(丙二酸单乙酯)镁盐(D.W.Brooks，L.D.-L.Lu&S.Mas amune；Angew.Chem.91，76(1979))。在室温搅拌18小时后，加入150ml冰冷的6N盐酸；加入乙醚，分离出有机相。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗。得到微黄色油状标题化合物。b)3-甲氨基-4-(2-萘基)-丁-2-烯酸乙酯：将52ml(462mmol)27.3％的甲胺的乙醇溶液，100g硫酸镁和1ml乙酸加到23.7g(92.5mmol)3-氧代-4-萘基丁酸乙酯的250ml二氯甲烷溶液中，将该混合物在40℃搅拌18小时。然后过滤该混合物，过滤器上的残余物用1.5升二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗。得到粗品的标题化合物。1H-NMR，200MHz，CDCl3(E/Z或Z/E混合物1∶3)，δ(ppm)：8.6(b，1H)，7.9-7.3(m，7H)，4.53，4.42(2s，1H)，4.17，4.11(2q，2H)，3.7(s，2H)，2.83，2.68(2d，3H)，1.27(t，3H)。c)3-甲氨基-4-(2-萘基)-丁酸乙酯：将2ml(17.6mmol)27.3％的甲胺乙醇溶液和5.5ml乙酸加到24.9g(92.5mmol)3-甲氨基-4-(2-萘基)-丁-2-烯酸乙酯的250ml乙醇溶液中，并将该混合物冷却到0℃。加入6.4g(87mmol)85％的氰基硼氢化钠，再往该悬浮液中加入5.5ml乙酸。搅拌下用2小时使反应混合物升至室。往该澄清溶液中再加入0.64g(8.7mmol)氰基硼氢化钠并在室温继续搅拌2小时。然后加入400ml 1N盐酸并将反应混合物搅拌1小时。然后在旋转蒸发器中蒸发乙醇。水相用乙醚洗两次，醚相用1N盐酸萃取。往合并的水相中加入乙酸乙酯并用固体碳酸钾使该混合物呈碱性；分离出有机相，用盐水洗。得到微棕色油状标题化合物。IR：1725cm-1；1H-NMR，200MHz，CDCl3，δ(ppm)：7.86-7.32(m，7H)，4.12(q，2H)，3.26(quint.，1H)，3.05-2.82(ABxd，2H)，2.53-2.33(ABxd，2H)，2.44(s，3H)，1.25(t，3H)。d)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸：用5分钟时间，往22.5g(83.1mmol)3-甲氨基-4-(2-萘基)-丁酸乙酯的500ml叔丁基甲基醚的溶液中滴加25.3g(91.4mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯，再滴加13.3ml(95.6mmol)三乙胺。室温12小时后，用10分钟加入溶于150ml甲醇的16.6g(415mmol)氢氧化钠，并将该混合物搅拌5小时。然后，在0℃加入275ml 2N盐酸，该混合物用300ml乙酸乙酯洗。经旋转蒸发器浓缩后，标题化合物以白色针状形式从叔丁基甲基醚/己烷中结晶出来。M.p.：128-130℃；IR：3400-2500(b)，1710，1635cm-1；1H-NMR，200MHz，CDCl3，δ(ppm)：7.9-6.93(m，10H)，5.01，4.30(2m，旋转异构体，1H)，3.9-2.6(m，4H)，3.18，2.68(2s，旋转异构体，3H)。e)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-羟基琥珀酰亚胺酯：将3.75g(32，6mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和0.76g(6.2mmol)4-二甲氨基吡啶加入15g(31mmol)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸的100ml二氯甲烷溶液中并将该混合物冷却到0℃。然后加入6.54g(34.1mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐，该反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌3.5小时。该混合物用5％柠檬酸洗，硫酸钠干燥并旋转蒸发浓缩。标题化合物以白色结晶形式从乙醚中结晶出来。M.p.：131℃；FD-MS：M+＝580；1H-NMR，200MHz，CDCl3，δ(ppm)：7.9-6.95(m，10H)，4.89，4.36(2m，旋转异构体，1H)，3.6-2.7(m，8H)，2.84，2.69(2s，旋转异构体，3H)。实施例12：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(4-氯-2-甲基苯基)-酰胺：将0.055ml(0.393mmol)三乙胺和38mg(0.0786mmol)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸的0.5ml二氯甲烷溶液和33.3mg 1-丙烷膦酸酐的0.4ml二氯甲烷溶液依次加到10.3mg(0.0943mmol)4-氯-2-甲基苯胺中，并使该混合物在室温放置过夜(＞16小时)。然后该反应混合物用0.5ml 1N碳酸钾水溶液洗。水相用另外的0.8ml二氯甲烷萃取。真空离心蒸发浓缩合并的有机相。得到白色泡沫状标题化合物。TLC：二氯甲烷/丙酮(7∶3)Rf＝0.48。实施例13：采用实施例11和12的类似方法制备下列化合物：实施例13/1：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸(azocane-1-酰胺)；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.37。实施例13/2：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸(4，4-二羟基-哌啶酰胺)；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.06。实施例13/3：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(氨基甲酰基甲基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/丙酮(1∶1)Rf＝0.11。实施例13/4：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(3-氯苄基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.30。实施例13/5：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸(2-甲基哌啶酰胺)；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.32。实施例13/6：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(2-苯基-2-羟乙基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.10。实施例13/7：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N，N-二(2-羟乙基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/丙酮(1∶1)Rf＝0.48。实施例13/8：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-苄基-N-异丙基-酰胺；TLC：乙酸乙酯/丙酮(1∶1)Rf＝0.26。实施例13/9：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸(2-甲基氮丙啶酰胺)；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.35。实施例13/10：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸(4-甲基哌啶酰胺)；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.38。实施例13/11：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-[2-(3，4-二羟苯基)-乙基]-酰胺；TLC：乙酸乙酯/丙酮(1∶1)Rf＝0.59。实施例13/12：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(2，5-二甲氧基-4-硝基苯基)-酰胺。实施例13/13：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(4-甲基嘧啶-2-基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.30。实施例13/14：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸(2-甲基巯基-苯并咪唑-1-基-酰胺)；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.67。实施例13/15：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸(2-氰基甲基-苯并咪唑-1-基-酰胺)；TLC：乙酸乙酯/丙酮(1∶1)Rf＝0.74。实施例13/16：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/丙酮(1∶1)Rf＝0.77。实施例13/17：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(2-乙基苯基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.33。实施例13/18：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(2，4-二羟基苯基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/丙酮(1∶1)Rf＝0.80。实施例13/19：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(4-二乙氨基苯基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.25。实施例13/20：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸 (2-甲基吲哚-1-基-酰胺)；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.89。实施例13/21：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(2-氯-5-硝基苯基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.22。实施例13/22：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(吡嗪-2-基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.41。实施例13/23：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(2-萘基)-丁酸N-(4-二甲氨基-苯基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶1)Rf＝0.16。实施例14：5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]6-(1H-吲哚-3-基)-己酸[4-(4-甲氧苯基)-哌嗪酰胺]：将80mg(0.134mmol)5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基-]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯溶于5ml二氯甲烷，依次加入68ml(0.48mmol)三乙胺和42.5mg(0.16mmol)1-(4-甲氧苯基)-哌嗪二盐酸盐。将该反应混合物在室温搅拌20小时，然后用碳酸钾水溶液洗两次。水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物用乙酸乙酯进行硅胶色谱分离。得到白色泡沫状标题化合物。MS(EI)：674(M+)，544，403，241，213，130。TLC：乙酸乙酯，Rf＝0.25。(a)4-(1H-吲哚-3-基)-3-氧代-丁酸乙酯：在0℃下，将24.95g(154mmol)羰基二咪唑加到24.5g(140mmol)3-吲哚乙酸的250ml四氢呋喃溶液中，将该混合物在0℃搅拌30分钟。然后加入46g(161mmol)二(丙二酸单乙酯)镁盐，将该混合物在室温搅拌16小时。蒸发浓缩该反应混合物，加入冰冷的6N盐酸；加入乙醚并分离出有机相。有机相用10％碳酸氢钠水溶液和盐水洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。得到橙色油状标题化合物。1H-NMR，(200MHz)：8.22(br.s，1H)，7.53(d，1H)，7.37(d，1H)，7.28-7.10(m，3H)，4.23(q，2H)，3.93(s，2H)，3.46(s，2H)，11.22(t，3H)。(b)4-(1H-吲哚-3-基)-3-甲氨基-丁酸乙酯：将75ml(680mmol)约30％甲胺的乙醇溶液，132g(1.1mol)硫酸镁一水合物和1.5ml乙酸加到33.4g(136mmol)4-(1H-吲哚-3-基)-3-氧代-丁酸乙酯的350ml二氯甲烷溶液中。将该混合物在室温搅拌66小时。然后过滤该混合物，过滤残余物用1.1升二氯甲烷洗。滤液蒸发浓缩并将250ml甲醇，22.33g(272mmol)乙酸钠，7.8ml(136mmol)乙酸和12.08g(163mmol，85％在油中)氰基硼氢化钠加到残余物(棕色油)中，并将该混合物在室温搅拌16小时。蒸发浓缩该混合物；加入1N盐酸，该混合物用乙醚洗两次。乙醚相用1N盐酸萃取三次。将合并的水相冷却并用50％氢氧化钠水溶液使之呈碱性。然后加入乙酸乙酯。分离出有机相并用盐水洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。得到棕色油状标题化合物。1H-NMR(200MHz)：8.21(br.s，1H)，7.64(d，1H)，7.37(d，1H)，7.28-7.04(m，3H)，4.12(q，2H)，3.28(m，1H)，2.95(d，2H)，2.48(m，5H)，1.27(t，3H)。(c)3-(N-苄氧羰基-N-甲基)-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸乙酯：在0℃下，将6.7ml(48mmol)三乙胺和235mg(1.92mmol)4-二甲氨基吡啶加到5g(19.2mmol)4-(1H-吲哚-3-基)-3-甲氨基-丁酸乙酯的100ml四氢呋喃溶液中。10分钟后，在0℃用20分钟滴加96ml(42.3mmol)氯代甲酸苄基酯，将该混合物在室温搅拌18小时。过滤该混合物并将滤液蒸发浓缩。往残余物中加入乙醚，将该混合物滤过硅胶，滤液蒸发浓缩。得到棕色油状标题化合物。MS(EI)：394(M+)，229，220，130，91。TLC：乙酸乙酯/石油醚(1∶1)，Rf＝0.41。(d)3-(N-苄氧羰基-N-甲基)-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)-丁醛：将34.8ml(41.6mmol)20％二异丁基氢化铝的甲苯溶液在-70℃下用1小时滴加到8.8g(19.2mmol)3-(N-苄氧羰基-N-甲基)-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)-3-甲氨基丁酸乙酯的100ml甲苯溶液中。在-70℃搅拌2小时后，缓慢地滴加6ml甲醇。然后在0℃用1小时滴加51g酒石酸钾钠的200ml水溶液。将该混合物在0℃搅拌18小时，然后用乙醚稀释。分离出有机相，用水和盐水洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。得到棕色油状标题化合物。MS(EI)：350(M+)，185，176，130，91。TLC：乙酸乙酯/石油醚(1∶1)，Rf＝0.32。(e)5-(N-苄氧羰基-N-甲基)-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-己-2-烯酸乙酯：将684mg(15.7mmol)55％的氢化钠(在油中)在0℃分四次加到3.76ml(18.8mmol)膦酰乙酸三乙酯的50ml四氢呋喃溶液中。30分钟后，在0℃用1小时滴加7.6g(19.21mmol)3-(N-苄氧羰基-N-甲基)-氨基-4-(1H-吲哚-3-基)-丁醛的50ml四氢呋喃溶液。1小时后，将该混合物倾入冰中，用乙酸乙酯萃取。有机相用冰水和盐水洗，然后蒸发浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(1∶2，然后1∶1)进行硅胶色谱分离。得到黄色油状标题化合物。MS(EI)：420(M+)，290，246，130，91。TLC：乙酸乙酯/石油醚(1∶1)，Rf＝0.67。(f)6-(1H-吲哚-3-基)-5-甲氨基-己酸乙酯三氟乙酸盐：在22℃和1个大气压的氢气下，将1.0g(2.38mmol)5-(N-苄氧羰基-N-甲基)-氨基-6-(1H-吲哚-3-基)-己-2-烯酸乙酯的20ml乙醇溶液和0.38ml(5mmol)三氟乙酸用200mg 5％碳载钯氢化。3小时后，将悬浮液滤过Hyflo并用乙醇洗，滤液蒸发浓缩。得到黄色油状标题化合物。MS(EI)：243(M+-EtO)，173，158，130，112，70。TLC：乙酸乙酯，Rf＝0.11。(g)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸乙酯：在0℃用30分钟，将1.16ml(8.32ml)三乙胺，然后将947mg(2.38mmol)6-(1H-吲哚-3-基)-5-甲氨基-己酸乙酯三氟乙酸盐的10ml四氢呋喃溶液滴加到0.49ml(2.61mmol)97％3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯的10ml四氢呋喃溶液中。该混合物在室温搅拌18小时，然后过滤并用10ml四氢呋喃洗。滤液蒸发浓缩，再加入乙醚。然后将该混合物滤过硅胶并将滤液蒸发浓缩。得到棕色油状标题化合物。MS(EI)：528(M+)，483，398，257，241，130。TLC：乙酸乙酯，Rf＝0.06。(h)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸：将108mg(1.93mmol)氢氧化钾的1ml水溶液在室温下加到970mg(1.84mmol)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸乙酯的10ml四氢呋喃溶液中。该混合物在室温搅拌18小时，然后加入10ml水和20ml乙醚。分离出水相，用6N盐酸使其呈酸性。然后加入乙酸乙酯萃取产物。合并的有机相用盐水洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。由乙醚/己烷结晶出白色结晶状标题化合物。M.p.：152-157℃；MS(EI)：500(M+)，370，241，229，130。TLC：(乙酸乙酯/乙酸99∶1)，Rf＝0.49。(i)5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯：将19mg(0.15mmol)4-二甲氨基吡啶和92mg(0.798mmol)N-羟基琥珀酰亚胺加到380mg(0.759mmol)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸的5ml二氯甲烷溶液中。将该混合物冷却到0℃，加入160mg(0.835mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基-丙基)-碳化二亚胺盐酸盐。将该混合物在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌20小时。该混合物用10％柠檬酸和盐水洗。有机相用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。由乙醚/己烷结晶得到白色结晶形式的标题化合物。M.p.：159-160℃；MS(EI)：597(M+)，483，467，326，241，130，44。TLC：乙酸乙酯，Rf＝0.57。
类似于实施例14制备下列化合物：实施例14/1：5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸 N-丁基-N-(2-羟乙基)-酰胺。实施例14/2：5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸N，N-二(2-氰基乙基)-酰胺。实施例14/3：5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸(4-吗啉酰胺)。实施例14/4：5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸(1，24-三唑-1-酰胺)。实施例14/5：5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸N-甲基-酰胺。实施例15：5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸N-(2-氯-4-甲基-苯基)-酰胺：将160mg(0.268mmol)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸溶于10ml二氯甲烷中，然后加入222ml(1.34mmol)三乙胺，48ml(0.382mmol)2-氯-4-甲基苯胺和271ml 50％丙基膦酸酐的乙酸乙酯溶液。该反应混合物在室温搅拌20小时，然后用碳酸钾水溶液洗两次。水相用二氯甲烷萃取两次，将有机相合并，用硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物用乙酸乙酯/石油醚(先1∶2，后3∶1)进行硅胶色谱分离。得到白色结晶状标题化合物。MS(EI)：352，241，222，213，130。TLC：乙酸乙酯，Rf＝0.59。类似于实施例15制备下列化合物：实施例15/1：5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸N-(2，5-二氯苯基)-酰胺。实施例15/2：5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸(3-乙酰基-吲哚-1-酰胺)。实施例15/3：5-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-6-(1H-吲哚-3-基)-己酸N-(吡嗪-2-基)-酰胺。实施例16：5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-6-(4-氯苯基)-己酸N-丙基-酰胺：在室温氩气氛下，将0.51g(1.03mmol)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-6-(4-氯苯基)-己酸，0.08ml(0.98mmol)丙胺和0.592g(3.09mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基-丙基)-碳化二亚胺盐酸盐在15ml二甲基甲酰胺中的溶液搅拌24小时。将该反应混合物加到乙醚中，用1N盐酸、盐水和饱和碳酸氢盐溶液洗，再用盐水洗，硫酸钠干燥并旋转蒸发浓缩。粗品在50g硅胶上色谱分离(乙酸乙酯/甲醇1∶0-1∶1)。得到透明油状的标题化合物。TLC：乙酸乙酯，Rf＝0.51。(a)N-叔丁氧羰基-4-氯苯丙氨酸：将54.6g(250mmol)二叔丁基重碳酸酯(dicarbonate)的250ml正丁醇溶液加到50g(250mmol)(R，S)-4-氯苯丙氨酸的750ml 0.65N氢氧化钠溶液中，该混合物在室温搅拌19小时。然后该溶液用乙醚洗两次，用2N盐酸调pH至2，再用乙酸乙酯萃取两次。有机相用水和盐水洗，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。粗品用己烷结晶。M.p.：145-146℃。(b)N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-氯苯丙氨酸甲酯：将N-叔丁氧羰基-4-氯苯丙氨酸的150ml二甲基甲酰胺溶液在0-5℃和氩气氛下用30分钟滴加到6.9g(273mmol)氢化钠(95％)的100ml甲苯悬浮液中，有少量泡沫产生。该溶液在0℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌30分钟，再在0℃滴加溶于50ml二甲基甲酰胺的22.8ml(365mmol)碘甲烷。该混合物在室温搅拌16小时；悬浮液吸滤并用乙酸乙酯洗，旋转蒸发浓缩有机相。将残余物加到乙酸乙酯和少量甲醇中，用水和盐水洗，有机相旋转蒸发浓缩。粗品滤过硅胶(己烷/乙酸乙酯9∶1)。得到透明油状标题化合物。TLC：己烷/乙酸乙酯4∶1，Rf＝0.42。(c)2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-3-(4-氯苯基)-丙醛：在-70℃下用45分钟将56ml(67mmol)二异丁基氢化铝(1.2M在甲苯中)滴加到11.0g(33.5mmol)N-叔丁氧羰基-N-甲基-4-氯苯丙氨酸甲酯的220ml甲苯溶液中，并将该混合物搅拌40分钟。反应完成时，缓慢地滴加7ml甲醇并将溶液加热至0℃。剧烈搅拌下，加入55g酒石酸钾的200ml水溶液。将该悬浮液加到乙酸乙酯中，用水洗，再用盐水洗5次。有机相用硫酸钠干燥并旋转蒸发浓缩。闪式色谱分离(己烷/乙酸乙酯9∶1)得到透明油状的标题化合物。TLC：己烷/乙酸乙酯4∶1，Rf＝0.40。(d)2-[4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯基]-1，3-二噁烷：在-25℃下，将69.7ml(108.9mmol)丁基锂(1.6M)加到49.8g(108.9mmol)2-(1，3-二噁烷-2-基)-乙基-三苯基溴化鏻的330ml THF悬浮液中。在-25℃将该溶液搅拌30分钟，然后冷却至-75℃，往其中滴加16.6g(55.7mmol)2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-3-(4-氯苯基)-丙醛的165ml THF溶液。使该反应在-75℃保持30分钟，然后在约1小时内将该混合物加热到室温，并在室温再搅拌2.5小时。将200ml水加到橙色溶液中并将该混合物加到乙酸乙酯中。有机相用水和盐水洗，硫酸钠干燥并旋转蒸发浓缩。粗品滤过600g硅胶[己烷/乙酸乙酯(1升95∶5，1升4∶1)]。得到透明油状的标题化合物。TLC：己烷/乙酸乙酯4∶l，Rf＝0.32。(e)2-[4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊基]-1，3-二噁烷：在室温和常压下，将11.0g(27.8mmol)2-[4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯基]-1，3-二噁烷的250ml乙酸乙酯溶液用氢和3g阮内镍氢化。2小时后，过滤悬浮液并浓缩滤液。获得透明的油状产物。TLC：己烷/乙酸乙酯4∶1，Rf＝0.29。(f)5-[4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸3-羟丙基酯：在-75℃下用7.5小时将臭氧引入17.2g(43.2mmol)2-[4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-5-(4-氯苯基)-戊基]-1，3-二噁烷的320ml乙酸乙酯溶液中，反应完成时，用氩气吹出过量臭氧。将该溶液加热到室温，并加到乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢盐溶液萃取，用水和盐水洗。有机相用硫酸钠干燥并旋转蒸发浓缩。粗品经硅胶色谱分离(己烷/乙酸乙酯7∶3)。获得透明油状的标题化合物。TLC：己烷/乙酸乙酯1∶1，Rf＝0.30。(g)：5-甲氨基-6-(4-氯苯基)-己酸3-羟丙基酯将11.2g(27.1mmol)5-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸3-羟丙基酯溶于60ml二氯甲烷，加入60ml三氟乙酸。将该反应溶液在室温搅拌30分钟，然后旋转蒸发浓缩。将其溶于甲苯并蒸发浓缩三次后，得到透明油状的粗品，该粗品无需纯化即可使用。(h)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸3-羟丙基酯：在室温氩气氛下，将28.9ml(208.5mmol)三乙胺和0.618g(5.1mmol)4-二甲氨基吡啶加到16.15(51.5mmol)5-甲氨基-6-(4-氯苯基)-己酸3-羟丙基酯的290ml二氯甲烷溶液中，将该混合物冷却到0℃。滴加23ml二氯甲烷中的17.54g(63.4mmol)(3，5)-二(三氟甲基)苯甲酰氯后，将该反应混合物在0℃搅拌16小时，然后加入乙酸乙酯，该混合物用水和盐水洗。有机相用硫酸钠干燥并旋转蒸发浓缩。粗品进行硅胶色谱分离(己烷/乙酸乙酯7∶3)。得到透明油状标题化合物，TLC：己烷/乙酸乙酯3∶7，Rf＝0.45。(i)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸：将3.08g氢氧化钾的6.25ml水溶液加到7.2g(13.0mmol)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸3-羟丙基酯的26.5ml乙醇溶液中，该反应混合物回流45分钟。在0℃，加入31.2ml的2N盐酸，该溶液用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗，硫酸钠干燥并旋转蒸发浓缩。得到黄色泡沫状标题化合物。TLC：乙酸乙酯，Rf＝0.49。类似于实施例16制备下列化合物：实施例16/1：5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸N-(环己基甲基)-酰胺；TLC：己烷/乙酸乙酯3∶7，Rf＝0.39。实施例16/2：5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺；TLC：乙酸乙酯/甲醇9∶1，Rf＝0.47。实施例16/3：5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺；TLC：己烷/乙酸乙酯3∶7，Rf＝0.34。实施例16/4：5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸N-(2-吡啶甲基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯/甲醇9∶1，Rf＝0.50。实施例16/5：5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸(哌啶酰胺)；TLC：己烷/乙酸乙酯3∶7，Rf＝0.23。实施例17：5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸N，N-二烯丙基酰胺：在室温下，将12.6ml(0.18mmol)三乙胺的0.4ml二氯甲烷溶液和45mg(0.076mmol)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯依次加到8.85mg(0.091mmol)二烯丙基胺中，使该混合物在室温放置过夜(＞16小时)，然后加入0.5ml 1N碳酸钾溶液，将该混合物振摇，短时离心使其分层。浓缩有机相。获得透明油状标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇95∶5，Rf＝0.70。(a)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯。在室温氩气氛下，将10.41g(21mmol)5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸，2.53g(22mmol)N-羟基琥珀酰亚胺，4.72g(23mmol)N，N′-二环己基碳化二亚胺和500ml四氢呋喃的溶液搅拌16小时。将该反应溶液过滤并旋转蒸发浓缩。残余物用乙醚浸提两次，过滤并旋转蒸发浓缩。粗品进行高真空干燥。得到黄色泡沫状标题化合物。TLC：己烷/乙酸乙酯2∶3，Rf＝0.54。类似于实施例17，制备下列化合物：实施例17/1：5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸N-环己基酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇95∶5，Rf＝0.70。实施例17/2：5-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲基]-氨基-6-(4-氯苯基)-己酸N-(2-氰乙基)-N-甲基酰胺；TLC：乙酸乙酯，Rf＝0.70。实施例18：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(3-氯苄基)-酰胺：将26.4μl三乙胺加到108.5mg4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸羟基琥珀酰亚胺酯和27mg 3-氯苄胺的1ml二氯甲烷溶液中。使该反应混合物在室温放置18小时。然后蒸发浓缩该反应混合物，残余物加到乙酸乙酯中并依次用2N碳酸钾溶液、水、0.1N盐酸和盐水洗，硫酸钠干燥并再蒸发浓缩，以此获得无色泡沫状标题化合物。Rf＝0.4(乙酸乙酯)。如下制备原料：(a)4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸羟基琥珀酰亚胺酯：将13.49g 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸，3.23g N-羟基琥珀酰亚胺和6.05g N，N′-二环己基碳化二亚胺在500ml四氢呋喃中的溶液在室温搅拌18小时。过滤反应溶液，将滤液蒸发浓缩。将残余物加到乙醚中并再次过滤，蒸发浓缩。以此获得白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.15(乙酸乙酯/己烷1∶1)。(b)4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸：将15g 4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸乙酯和1.78g氢氧化锂的102.5ml四氢呋喃/甲醇/水＝2/2/1溶液在室温搅拌3小时，然后蒸发浓缩。残余物溶于150ml水，用乙醚萃取，用0.1N盐酸调pH＝2，再用乙醚萃取三次。从酸性水相中萃取出来的合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。以此获得黄色泡沫状标题化合物。Rf＝0.10(乙酸乙酯/己烷1∶1)。(c)4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸乙酯：在20℃下和1.7g钯/活性炭(10％)和0.2g 1，2-二氯苯的存在下，将16.82g 4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯的170ml四氢呋喃溶液氢化70分钟。然后过滤该反应混合物并蒸发浓缩。以此获得棕绿色树脂状标题化合物。Rf＝0.265(乙酸乙酯/己烷2∶3)。(d)4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯：在0℃氩气氛下，将28.05g 3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯，51.15ml三乙胺和2.25g 4-二甲氨基吡啶加到26.74g 4-(N-甲基)-氨基-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯的320ml二氯甲烷溶液中。该反应混合物在20℃搅拌18小时，然后倾入水中。分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用0.01N盐酸、水和饱和NaCl溶液洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶3)。以此获得无色树脂状标题化合物，该化合物随时间颜色变为棕色。Rf＝0.29(乙酸乙酯/己烷2∶3)。(e)4-(N-甲基)-氨基-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯：在20分钟内，将106.7ml三氟乙酸滴加到35.57g 4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)-氨基-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯的284ml二氯甲烷溶液中。该反应混合物在室温搅拌1小时，然后蒸发浓缩。残余物溶于300ml甲苯并再次蒸发浓缩。该步骤重复两次。如此获得的粗品(棕色油)无需纯化就可用于下步反应。Rf＝0.01(乙酸乙酯/己烷1∶1)。(f)4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)-氨基-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯：在0℃下，将5.71g氢化钠(100％)分次加到53.9g膦酰乙酸三乙酯的686ml无水四氢呋喃溶液中，该混合物在室温搅拌30分钟。然后用70分钟滴加44.6g N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)-丙醛的686ml THF溶液。滴加完毕后，将混合物在0℃再搅拌30分钟。然后将反应混合物倾入水，用乙醚萃取三次，每次300ml。合并的有机相用水洗三次，饱和NaCl溶液洗一次，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物用色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)。以此获得黄色油状标题化合物。Rf＝0.405(乙酸乙酯/己烷1∶1)。(g)N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)-丙醛：在氩气氛下，将44.24g N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)-丙烷羧酸甲酯的1000ml甲苯溶液冷却到-78℃。并在该温度下缓慢地滴加293.3ml20％的二异丁基氢化铝的甲苯溶液。滴加完毕后，使混合物在该温度下搅拌30分钟。然后在相同温度下，往该混合物中加入42ml甲醇，并在0℃加入1674ml 490g酒石酸钾钠的水溶液。该混合物在0℃剧烈搅拌2小时。分层，水相用乙醚萃取三次，每次1.5升。合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。如此获得黄色油状的标题化合物，该化合物无需进一步纯化就可使用。Rf＝0.325(乙酸乙酯/己烷1∶2)。(h)N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(1-甲基吲哚-3-基)-丙烷羧酸甲酯：搅拌下，将303.1g氧化银(I)加到77g叔丁氧羰基-D，L-色氨酸的770ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。然后滴加78.9ml碘甲烷。使反应混合物升温至45℃并在室温搅拌1天。加入另外78ml碘甲烷后，使该混合物再在室温搅拌18小时，然后用800ml乙酸乙酯稀释，过滤并蒸发浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶1)。以此获得黄色油状标题化合物。Rf＝0.31(乙酸乙酯/己烷1∶2)。以类似于实施例18的方法，可制备下列化合物：实施例18/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸 N-(3，4-二氯苄基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.38。实施例18/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(4-甲氧苄基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.42。实施例18/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸 N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.07。实施例18/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸 N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.37。实施例18/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸 N-(2-吡啶甲基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.13。实施例18/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(3-(吗啉-4-基)-丙基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.05。实施例18/7：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-丙基-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.315。实施例18/8：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(5-羟基苯基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.17。实施例18/9：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸 N-(2-氨基甲酰甲基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.04。实施例18/10：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(1-苯乙基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.46。实施例18/11：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸(2-甲基-氮丙啶酰胺)，Rf(乙酸乙酯)＝0.48。实施例18/12：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-[2-羟基-2-(4-羟苯基)-乙基]-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.57。实施例18/13：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸 N-(苯甲酰甲基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.39[使用的胺：苯甲酰甲基胺]。实施例18/14：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸 N-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.19。实施例18/15：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(噻唑-2-基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.46。实施例18/16：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(3-二甲氨基丙基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.04。实施例18/17：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸 N-[2-(3，4-二羟基-苯基)-乙基]-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.37。实施例18/18：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸 N-(D，L-高半胱氨酸硫代内酯(thiolaclone))-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.42[使用的胺：D，L-高半胱氨酸硫代内酯]。实施例18/19：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.11[使用的胺：D，L-3-氨基-ε-己内酰胺＝3-氨基-氮杂环庚烷-2-酮]。实施例18/20：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(1-萘甲基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.48。实施例18/21：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(3-甲基-异噻唑-5-基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.33。实施例18/22：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.06。实施例18/23：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(4-吡啶甲基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.09。实施例18/24：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(5-氰基戊基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.31。实施例18/25：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(4-甲氧苄基)-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.47。实施例18/26：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸 N-(2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-酰胺，Rf(乙酸乙酯)＝0.43。实施例18/27：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(D-苯基甘氨醇(glycinol))-酰胺，{＝4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-[(1R)-2-羟基-1-苯乙基)-酰胺]}，Rf(乙酸乙酯)＝0.28。实施例19：以类似于实施例18的方法，不同的是使用4-{N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸羟基琥珀酰亚胺酯，制备4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸 N-(3，4-二氯苄基)-酰胺。如下制备原料：(a)4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸羟基琥珀酰亚胺酯：将10.11g 4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸，2.42g N-羟基琥珀酰亚胺和4.54g N，N′-二环己基碳化二亚胺在375ml四氢呋喃中的溶液在室温搅拌18小时。过滤反应溶液，滤液蒸发浓缩。将残余物加到乙醚中并再过滤和蒸发浓缩。以此获得白色泡沫状状标题化合物。Rf＝0.17(乙酸乙酯/己烷1∶1)。(b)4-{N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸：将9.51g 4-{N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯和1.14g氢氧化锂在65ml四氢呋喃/甲醇/水＝2/2/1中的溶液在室温搅拌15小时，然后蒸发浓缩。残余物在加热到55℃下溶于150ml水，在20℃用乙醚萃取，用0.1N盐酸酸化至pH＝2并用乙醚萃取三次。从酸性水相萃取的合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。以此得到黄色泡沫状标题化合物。Rf＝0.13(乙酸乙酯)。类似于实施例19制备下列化合物：实施例19/1：4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(4-甲氧基-苄基)-酰胺。实施例19/2：4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺，TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.19。实施例19/3：4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-酰胺。实施例19/4：4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(2-吡啶甲基)-酰胺。实施例19/5：4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-酰胺，TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.07。实施例19/6：4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-丙基-酰胺。实施例19/7：4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(5-羟基-戊基)-酰胺。实施例19/8：4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(氨基甲酰甲基)-酰胺。实施例20：4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(3-氯苄基)-酰胺：将11.7μl三乙胺加到45.42mg 4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸羟基琥珀酰亚胺酯和11.9mg 3-氯苄胺在1ml二氯甲烷的溶液中。使该混合物在室温放置18小时。然后加入0.5ml 1N碳酸钾溶液，并剧烈振摇该混合物。分层后，分离出有机相，蒸发浓缩。以此获得白色泡沫状标题化合物。如下制备原料：a)4-{N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸羟基琥珀酰亚胺酯：10.0g 4-{N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸，2.4g N-戊基琥珀酰亚胺和4.52g N，N′-二环己基碳化二亚胺在400ml四氢呋喃中的溶液在室温搅拌18小时。然后过滤反应混合物，滤液蒸发浓缩。将残余物加到乙醚中并再次过滤和蒸发浓缩。以此获得浅黄色非晶形固体的标题化合物。Rf＝0.52(己烷/乙酸乙酯1∶4)。IR(CH2Cl2)：3060，2940，2860，1810，1745，1640，1340，1280，1260，1210，1190，1145，1070cm-1。b)4-{N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸：将19.5g 4-{N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸乙酯和7.8g氢氧化锂(一水合物)在212ml甲醇、148ml四氢呋喃和60ml水中的溶液在室温搅拌75分钟，然后蒸发浓缩。残余物溶于150ml水，用0.1N盐酸酸化至pH＝2，再用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。以此获得黄色泡沫状标题化合物。Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯1∶4).。IR(CH2Cl2)：3053，1712，1639，1406，1341，1278，1183，1141，1108，904，849，821cm-1。c)4-{N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸乙酯：在20℃和1.0g钯/活性炭(10％)的存在下，将20.0g 4-{N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸乙酯的200ml四氢呋喃溶液氢化2小时。然后过滤反应混合物并蒸发浓缩。以此获得无色油状标题化合物。Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯1∶1)。IR(CH2Cl2)cm-1：2978，1729，1639，1405，1339，1278，1183，1141，903，849，820。d)4-{N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸乙酯：在0℃和氩气氛下，将9.7ml 3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯，27.2ml三乙胺和1.2g 4-二甲氨基吡啶加到13.8g 4-(N-甲基)-氨基-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸乙酯的170ml二氯甲烷溶液中。反应混合物在20℃搅拌100分钟，然后倾入水中。分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用0.01N盐酸、水和饱和NaCl溶液洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物进行色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶3)。以此获得黄色油状标题化合物。Rf＝0.16(二氯甲烷/甲醇9∶1)。IR(CH2Cl2)cm-1：2979，1717，1644，1446，1403，1369，1311，1277，1183，1141，905，849，820。e)4-(N-甲基)-氨基-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸乙酯：将24.1ml三乙胺加到18.7g 4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)-氨基-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸乙酯的250ml二氯甲烷溶液中。将该反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后蒸发浓缩。残余物溶于300ml乙醚，用0.5N氢氧化钠溶液和盐水各洗一次，硫酸镁干燥并蒸发浓缩直至析出结晶。吸滤出沉淀并干燥。得到无色结晶的标题化合物，熔点为115-117℃。Rf＝0.53(二氯甲烷/甲醇5∶1).。IR(CH2Cl2)cm-1：2973，1722，1677，1435，1369，1276，1203，1079，1041，985，819。f)4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)-氨基-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸乙酯：在0℃下，将2.73g氢化钠(80％在矿物油中)分次加到18.2ml膦酰乙酸三乙酯的230ml无水四氢呋喃溶液中，该混合物在该温度下搅拌30分钟。然后用60分钟滴加16.8g N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(萘-2-基)-丙醛的230mlTHF溶液。滴加完毕后，该混合物在0℃再搅拌90分钟。然后将反应混合物倾入水中，用乙醚萃取三次，每次150ml。合并的有机相用水洗三次，饱和NaCl溶液洗一次，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯4∶1)。以此得到浅黄色油状标题化合物。Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯4∶1)。IR(CH2Cl2)cm-1：2976，1714，1686，1478，1447，1391，1367，1309，1169，1044，979，856，813。g)N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(萘-2-基)-丙醛：在氩气氛下将5.0g N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(萘-2-基)-丙烷羧酸甲酯的110ml甲苯溶液冷却到-78℃。然后在45分钟内往该溶液中滴加17.5ml 20％二异丁基氢化铝的甲苯溶液。滴加完毕后，该混合物再在室温搅拌45分钟。然后在相同温度下，往该反应混合物中加入5ml甲醇，并在0℃加入180ml 54g酒石酸钾钠(四水合物)的水溶液。该混合物在0℃剧烈搅拌2小时。分层，水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。获得黄绿色油状标题化合物，该化合物无需纯化就可用于下步反应。Rf＝0.42(二氯甲烷/甲醇19∶1)。IR(CH2Cl2)cm-1：2972，1735，1693，1454，1392，1367，1247，1156，858，818。h)N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(萘-2-基)-丙烷羧酸甲酯：搅拌下，将85.9g氧化银(I)加到22.6g N-叔丁氧羰基-氨基-3-(萘-2-基)-丙烷羧酸的215ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。然后滴加14ml碘甲烷。使该混合物升至38℃，然后在室温搅拌2天，用300ml乙酸乙酯稀释，过滤并蒸发浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶2)。以此获得黄色油状标题化合物。Rf＝0.50(己烷/乙酸乙酯3∶2)。IR(CH2Cl2)cm-1：3052，2973，1741，1689，1601，1508，1479，1436，1392，1367，1327，1226，1154，1082，998，964，857，816。
以实施例20的类似方法，还可制备下列化合物：实施例20/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸 N-(3，4-二氯苄基)-酰胺，TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶4)Rf＝0.47。实施例20/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(4-甲氧苄基)-酰胺，TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶4)Rf＝0.51。实施例20/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸 N-([2-(2-吡啶基)-乙基])-酰胺，TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶4)Rf＝0.40。实施例20/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-酰胺，TLC：二氯甲烷/甲醇(19∶1)Rf＝0.29。实施例20/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(2-吡啶基甲基)-酰胺，TLC：二氯甲烷/甲醇(19∶1)Rf＝0.25。实施例20/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸 N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-酰胺，TLC：二氯甲烷/甲醇(19∶1)Rf＝0.50。实施例20/7：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-丙基-酰胺，TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.23。实施例20/8：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(5-羟基戊基)-酰胺，TLC：二氯甲烷/甲醇(19∶1)Rf＝0.27。实施例20/9：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(氨基甲酰基甲基)-酰胺，TLC：二氯甲烷/甲醇(19∶1)Rf＝0.16。实施例21：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-(1-乙氧羰基-环戊-1-基甲基)-酰胺：将26.5μl三乙胺加到102.4mg 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸羟基琥珀酰亚胺酯和35.5mg 1-氨甲基-环戊-1-基羧酸乙酯在1ml二氯甲烷中的溶液中。使该反应混合物在室温放置18小时。然后加入0.5ml 1N碳酸钾溶液并剧烈振摇该混合物。待分层后，分离出有机相并蒸发浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯1∶1)。以此获得黄色油状标题化合物，将其在己烷/叔丁基甲基醚中结晶。熔点：136-138℃。可如下制备原料：a)4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸羟基琥珀酰亚胺酯：将1.0g 4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸，0.24g N-羟基琥珀酰亚胺和0.45g N，N′-二环己基碳化二亚胺在40ml四氢呋喃中的溶液在室温搅拌15小时。然后过滤反应溶液并蒸发浓缩滤液。将残余物加到乙醚中，过滤并蒸发浓缩。以此获得浅黄色泡沫状标题化合物。Rf＝0.23(己烷/乙酸乙酯1∶1)。IR(KBr)cm-1：2935，1744，1646，1365，1278，1204，1184，1142，1068，905。b)4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸：将23.0g 4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸乙酯[参见实施例20d]和9.23g氢氧化锂(一水合物)在240ml甲醇、175ml四氢呋喃和72ml水中的溶液在室温搅拌120分钟，然后蒸发浓缩。残余物溶于200ml水，用0.1N盐酸酸化至pH＝2，再用乙酸乙酯萃取三次，每次200ml。合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗，干燥(硫酸镁)并蒸发浓缩。用己烷/乙酸乙酯1∶1将残余物滤过硅胶，得到黄色泡沫状标题化合物。Rf＝0.41(二氯甲烷/甲醇19∶1)。IR(CH2Cl2)cm-1：3050，1709，1644，1402，1337，1277，1183，1142，905，849，821。类似于实施例21可制备下列化合物：实施例21/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸 N-(3，4-二氯苄基)-酰胺。实施例21/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸 N-(4-甲氧苄基)-酰胺。实施例21/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺。实施例21/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-酰胺。实施例21/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-(2-吡啶基甲基)-酰胺。实施例21/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-酰胺。实施例21/7：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-丙基-酰胺。实施例21/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-(5-羟基-戊基)-酰胺。实施例21/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-(氨基甲酰基甲基)-酰胺。实施例22：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-丙基-N-苯基-酰胺：将由100mg 4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸，29.9mg N-丙基苯胺，85.3mg丙烷膦酸酐，154μl三乙胺和2ml二氯甲烷组成的混合物在室温放置18小时。然后加入0.5ml 1N碳酸钾溶液并剧烈振摇。待分层后，分离出有机相并蒸发浓缩。残余物用二氯甲烷/甲醇19∶1进行硅胶色谱纯化，得到黄色泡沫状标题化合物。Rf＝0.63(二氯甲烷/甲醇19∶1)。采用实施例22的类似方法，制备下列化合物：实施例22/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(4-氯-2-甲基苯基)-酰胺，Rf＝0.70(二氯甲烷/甲醇19∶1)。实施例22/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺，Rf＝0.63(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例22/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(2，4-二羟基苯基)-酰胺，TLC：Rf＝0.12(二氯甲烷/甲醇19∶1)。实施例22/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-乙基-N-苯基-酰胺，TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶4)Rf＝0.73。实施例22/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(2-甲基-3-硝基苯基)-酰胺，TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶4)Rf＝0.63。实施例22/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(3-甲基-6-甲氧基苯基)-酰胺，Rf＝0.70(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例22/7：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(4-甲基嘧啶-2-基)-酰胺，Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例22/8：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(嘧啶-2-基)-酰胺，Rf＝0.23(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例22/9：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-酰胺，TLC：二氯甲烷/甲醇(19∶1)Rf＝0.13。实施例22/10：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-酰胺，TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶4)Rf＝0.31。实施例23：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-(4-氯-2-甲基苯基)-酰胺也可以类似于实施例22的方法制备，不同的是使用4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸。类似于实施例23制备下列化合物：实施例23/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺。实施例23/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-(2，4-二羟基苯基)-酰胺。实施例23/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-乙基-N-苯基-酰胺。实施例23/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-(2-甲基-3-硝基苯基)-酰胺。实施例24：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-苯基-酰胺：将由43.2mg 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸，8.9mg苯胺，36.65mg丙烷膦酸酐，60μl三乙胺和1.5ml二氯甲烷组成的混合物在室温放置16小时。然后加入0.5ml 1N碳酸钾溶液并剧烈振摇。待分层后，分离出有机相并蒸发浓缩。以此获得白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.547(乙酸乙酯)。以类似于实施例24的方法制备下列化合物：实施例24/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(4-氯-2-甲苯基)-酰胺，Rf＝0.55(乙酸乙酯)。实施例24/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺，Rf＝0.63(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例24/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(2，4-二羟基苯基)-酰胺，Rf＝0.37(乙酸乙酯)。实施例24/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-乙基-N-苯基-酰胺，Rf＝0.43(乙酸乙酯)。实施例24/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(2-甲基-3-硝基苯基)-酰胺，Rf＝0.74(乙酸乙酯)。实施例24/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(3-甲基-6-甲氧基苯基)-酰胺，Rf＝0.70(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例24/7：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(4-甲基嘧啶-2-基)-酰胺，Rf＝0.25(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例24/8：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(嘧啶-2-基)-酰胺，Rf＝0.23(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例24/9：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-酰胺，Rf＝0.36(乙酸乙酯)。实施例25：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(4-氯-2-甲基苯基)-酰胺也可以类似于实施例5的方法制备，不同的是使用4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸。类似于实施例25，制备下列化合物：实施例25/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺，Rf＝0.21(己烷/乙酸乙酯1∶1)。实施例25/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(2，4-二羟基苯基)-酰胺，Rf＝0.14(二氯甲烷/甲醇95∶5)。实施例25/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-乙基-N-苯基-酰胺，Rf＝0.29(己烷/乙酸乙酯1∶1)。实施例25/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(5-氯-2-甲基苯基)-酰胺，Rf＝0.23(己烷/乙酸乙酯1∶1)。实施例26：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(3-氯苄基)-酰胺：将27μl三乙胺加到106mg 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸羟基琥珀酰亚胺酯和28mg 3-氯苄胺的1ml二氯甲烷溶液中。使该反应混合物在室温放置18小时。然后蒸发浓缩反应混合物，残余物加到乙酸乙酯中，依次用2N碳酸钾溶液、水、0.1N盐酸和盐水洗，硫酸钠干燥并再蒸发浓缩。以此获得无色泡沫状标题化合物。如下制备原料：a)4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸羟基琥珀酰亚胺酯：将27.0g 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸，6.5g N-戊基琥珀酰亚胺和12.2g N，N′-二环己基碳化二亚胺在800ml四氢呋喃中的溶液在室温搅拌18小时。然后过滤该反应混合物，滤液蒸发浓缩。残余物加到乙醚中并再次过滤和蒸发浓缩。由此获得白色泡沫状标题化合物。b)4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸：将30g 4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸乙酯和3.7g氢氧化锂在210ml四氢呋喃/甲醇/水＝2/2/1中的溶液在室温搅拌3小时，然后蒸发浓缩。残余物溶于300ml水，用乙醚萃取，用0.1N盐酸酸化至pH＝2，再用乙醚萃取三次。将来自酸性水相萃取的合并有机相用水和饱和NaCl溶液洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。由此获得黄色泡沫状标题化合物。c)4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸乙酯：在20℃下，3.4g钯/活性炭(10％)和0.4g 1，2-二氯苯的存在下，将34.3g 4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯的340ml四氢呋喃溶液氢化80分钟。然后过滤反应混合物并蒸发浓缩。由此获得棕色树脂状标题化合物。d)4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯：在0℃和氩气氛下，将57.1g 3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯，104ml三乙胺和5.2g 4-二甲氨基吡啶加到54.2g 4-(N-甲基)-氨基-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯的595ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16小时，然后倾入水中。分离出有机相，水相用乙酸乙酯再萃取三次。合并的有机相用0.01N盐酸、水和饱和NaCl溶液洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物进行色谱分离(硅胶，己烷/乙酸乙酯7∶4)。由此获得无色树脂状标题化合物，该化合物经过一段时间变为棕色。e)4-(N-甲基)-氨基-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯：在20分钟内，将250ml三乙胺滴加到72.1g4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)-氨基-5-(1-叔丁氧羰基吲哚-3-基)戊-2-烯酸乙酯的550ml二氯甲烷溶液中。该反应混合物在室温搅拌18小时，然后蒸发浓缩。残余物溶于300ml甲苯并再蒸发浓缩，该步骤再重复两次。如此得到的粗品(棕色油)无需纯化就可使用。f)4-(N-甲基-N-叔丁氧羰基)-氨基-5-(1-叔丁氧羰基-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯：在0℃下，将11.5g氢化钠(100％)分次加到108.2g膦酰乙酸三乙酯的1200ml无水四氢呋喃溶液中，使该混合物在该温度下搅拌30分钟。然后用90分钟滴加91.2g N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(1-叔丁氧羰基-吲哚-3-基)-丙醛的1200ml THF溶液。滴加完毕后，将该混合物在0℃再搅拌30分钟。然后将反应混合物倾入水，用乙醚萃取三次，每次500ml。合并的有机相用水洗三次，饱和氯化钠溶液洗一次，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶2)。由此获得黄色油状标题化合物。g)N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(1-叔丁氧羰基-吲哚-3-基)-丙醛：在氩气氛下，将88.1g N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(1-叔丁氧羰基-吲哚-3-基)-丙烷羧酸甲酯的1800ml甲苯溶液冷却到-78℃。在该温度下，缓慢地滴加585.2ml 20％二异丁基氢化铝的甲苯溶液。滴加完毕后，使混合物在该温度下再搅拌30分钟。然后在相同温度下，往混合物中加入42ml甲醇，在0℃下加入2900ml 910g酒石酸钾钠的水溶液。将该混合物在0℃剧烈搅拌2小时。分层后，水相用乙醚萃取三次，每次2升。合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。获得黄色油状标题化合物，该化合物无需纯化就可进一步使用。h)N-甲基-N-叔丁氧羰基-氨基-3-(1-叔丁氧羰基-吲哚-3-基)-丙烷羧酸甲酯：搅拌下，将295g氧化银(I)加到75g N-叔丁氧羰基-氨基-3-(1-叔丁氧羰基-吲哚-3-基)-丙烷羧酸甲酯的770ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中。然后滴加75ml碘甲烷。使该反应混合物升温至40℃，并在室温搅拌2天，然后用800ml乙酸乙酯稀释，过滤并蒸发浓缩。残余物经色谱纯化(硅胶，己烷/乙酸乙酯3∶2)。由此获得黄色油状标题化合物。以实施例26所述的类似方法，制备下列化合物：实施例26/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(3，4-二氯苄基)-酰胺。实施例26/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(4-甲氧基苄基)-酰胺。实施例26/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺。实施例26/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-酰胺。实施例26/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(2-吡啶基甲基)-酰胺。实施例26/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-酰胺。Rf＝0.21(二氯甲烷/甲醇9∶1)。实施例26/7：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-丙基-酰胺。实施例26/8：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(5-羟基戊基)-酰胺。实施例26/9：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(氨基甲酰甲基)-酰胺。实施例27：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(3，4-二氯苄基)-酰胺也可以实施例26的类似方法制备，不同的是使用4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸羟基琥珀酰亚胺酯。如下制备原料：a)4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸羟基琥珀酰亚胺酯：将12.2g 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸，2.85g N-羟基琥珀酰亚胺和5.12g N，N′-二环己基碳化二亚胺在380ml四氢呋喃中的溶液在室温搅拌16小时。然后过滤该反应溶液，滤液蒸发浓缩。残余物加到乙醚中并再次过滤和蒸发浓缩。由此获得白色泡沫状标题化合物。b)4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸：将8.5g 4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸乙酯和1.2g氢氧化锂在70ml四氢呋喃/甲醇/水＝2/2/1中的溶液在室温搅拌16小时，然后蒸发浓缩。在加热至50℃下，将残余物溶于150ml水，在20℃用乙醚萃取，用0.1N盐酸酸化至pH＝2并用乙醚萃取三次。由酸性水相萃取得到的合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。由此获得黄色泡沫状标题化合物。以类似于实施例27的方法制备下列化合物：实施例27/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(4-甲氧基苄基)-酰胺。实施例27/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺，Rf＝0.083(乙酸乙酯)。实施例27/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-酰胺。实施例27/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(2-吡啶基甲基)-酰胺。实施例27/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-酰胺，Rf＝0.71(甲醇/水3∶1)。实施例27/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-丙基-酰胺。实施例27/7：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(5-羟基戊基)-酰胺。实施例27/8：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(氨基甲酰甲基)-酰胺。实施例27/9：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(1-苯乙基)-酰胺，Rf＝0.125(二氯甲烷/甲醇19∶1)。实施例28：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-苯基-酰胺：将42.9mg4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸，8.9mg苯胺，36.65mg丙烷膦酸酐，60μl三乙胺和1.5ml二氯甲烷的混合物在室温放置16小时。然后加入0.5ml 1N碳酸钾溶液并剧烈振摇。待分层后，分离出有机相并蒸发浓缩。由此获得白色泡沫状标题化合物。Rf＝0.26(乙酸乙酯)。以类似于实施例28的方法制备下列化合物：实施例28/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N(4-氯-2-甲苯基)-酰胺。实施例28/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺。实施例28/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(2，4-二羟基苯基)-酰胺。实施例28/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-乙基-N-苯基-酰胺。实施例28/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(2-甲基-3-硝基苯基)-酰胺。实施例29：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(4-氯-2-甲基苯基)-酰胺也可以类似于实施例28的方法制备，不同的是使用4-[N-甲基-N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-烯酸。以类似于实施例29的方法制备下列化合物：实施例29/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(3，4-二甲氧基苯基)-酰胺。实施例29/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(2，4-二羟基苯基)-酰胺。实施例29/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-乙基-N-苯基-酰胺。实施例29/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(2-甲基-3-硝基苯基)-酰胺。实施例29/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(3-甲基-6-甲氧基苯基)-酰胺。实施例29/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(4-甲基嘧啶-2-基)-酰胺。实施例29/7：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(嘧啶-2-基)-酰胺。实施例29/8：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-苯基-酰胺。实施例29/9：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[4-(吗啉-4-基)-苯基]-酰胺。实施例30：(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-戊酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺：以实施例1和3所述的类似方法制备，不同的是使用叔丁氧羰基-D-苯丙氨酸为原料，Rf＝0.35(己烷/乙酸乙酯1∶1)。实施例31：(4S)-4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-苯基-戊酸N-(2-甲氧苯基)-酰胺：以实施例1和3所述的类似方法制备，不同的是使用叔丁氧羰基-D-苯丙氨酸为原料，Rf＝0.41(己烷/乙酸乙酯1∶1)。实施例32：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸N-环丙基-酰胺：将43mg(0.0693mmol)4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸 N-环丙基-酰胺 N-羟基琥珀酰亚胺酯加到5.0mg(0.083mmol)环丙胺和11.6ml(0.083mmol)三乙胺的1ml二氯甲烷溶液中，将该混合物在室温放置24小时。然后用0.5ml 1N碳酸钾溶液洗该反应混合物。真空旋转蒸发浓缩有机相。得到白色泡沫状标题化合物。TLC：乙酸乙酯Rf＝0.62。如下制备原料：(a)2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-3，3-二苯基丙酸甲酯：往34.2g(0.10mol)2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二苯基丙酸[药物化学杂志，35(1992)，3364]的250ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中依次加入121.9g(0.52mol)氧化银(I)(一次性地加入)并在20分钟的时间里滴加26ml(0.41mol)碘甲烷。在室温搅拌26小时后，用乙酸乙酯稀释该混合物，经Hyflo滤除氧化物，然后用乙酸乙酯洗。先在旋转蒸发器上蒸发，然后在高真空下浓缩有机相。残余物溶于乙酸乙酯，用水洗三次，盐水洗一次，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。获得米色固体标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.28；Rt(HPLC)＝20.8min；1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，RT) d7.38-7.13(m，10H)，5.57/5.35(d，1H)，4.63(d，1H)，3.48/3.44(s，3H)，2.65/2.62(s，3H)，1.39/1.27(s，9H)；FAB-MS(M+H)+＝370。(b)(1-羟甲基-2，2-二苯乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯：往32.0g(86.6mmol)2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-3，3-二苯基丙酸甲酯的400ml乙醚溶液中依次加入3.0g(130.0mmol)硼氢化锂(分次加入)和滴加5.3ml(130mmol)甲醇(产生泡沫！)。将反应混合物回流搅拌3小时，用冰浴冷却；加入40ml 0.5N盐酸(产生泡沫！)。再用水稀释后，混合物用二氯甲烷萃取两次。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。得到白色泡沫状标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.46；R1(HPLC)＝18.0min；1H-NMR(300MHz，CDCl3，RT) d 7.38-7.14(m，10H)，4.93(br，1H)，4.19/4.02(d，1H)，3.62(m，2H)，2.70/2.60(s，3H)，2.08(br，1H)，1.50/1.38(s，9H)；FAB-MS(M+H)+＝342。(c)(1-甲酰基-2，2-二苯乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯：将17.8ml(127mmol)三乙胺和22.8g(127mmol)三氧化硫吡啶配合物的100ml二甲亚砜溶液依次加到14.5g(42.5mmol)(1-羟甲基-2，2-二苯乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯的80ml二甲亚砜溶液中。45分钟后，反应混合物倾入冰水中，用乙醚充分萃取。合并的有机相用1M硫酸氢钾洗两次、水洗两次和1M碳酸氢钠洗一次，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。获得黄色油状标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.88；Rt(HPLC)＝20.1min；1H-NMR(300MHz，CDCl3，RT)d 9.53(s，1H)，7.42-7.16(m，10H)，5.35/5.00(s，1H)，4.57/4.55(d，1H)，2.62/2.54(s，3H)，1.50/1.40(s，9H)。(d)4-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-5，5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯：在0℃下，将14ml(68mmol)膦酰乙酸三乙酯的130ml四氢呋喃溶液加到3.7g(84mmol)55-65％氢化钠分散体(用戊烷洗三次)的130ml四氢呋喃液中。1小时后，滴加13.6g(40mmol)(1-甲酰基-2，2-二苯乙基)-甲基氨基甲酸叔丁酯的130ml四氢呋喃溶液。4小时后，用1M硫酸氢钾使反应混合物呈中性，然后用水和乙酸乙酯稀释。有机相用水洗三次，硫酸镁干燥并蒸发浓缩。残余物在硅胶上色谱纯化(二氯甲烷/甲醇(99∶1-98∶2))。获得黄色油状标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(98∶2)Rf＝0.45；Rt(HPLC)＝21.8min；1H-NMR(300MHz，CDCl3，RT)d 7.38-7.16(m，10H)，6.77(m，1H)，5.77(m，1H)，5.78/5.49(m，1H)，4.13(q，2H)，4.13(m，1H)，2.64/2.55(s，3H)，1.50/1.36(s，9H)，1.24(m，3H)。(e)4-甲氨基-5，5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯：将22ml(0.28mol)三氟乙酸滴加到14.2(34.7mmol)4-(N-叔丁氧羰基-甲氨基)-5，5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯的100ml二氯甲烷溶液中。5小时后，蒸发浓缩反应混合物，然后加入两次甲苯并再次蒸发浓缩混合物。残余物溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液洗，硫酸钠干燥并再次蒸发浓缩。获得黄色油状标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.26；Rt(HPLC)＝12.5min；1H-NMR(300MHz，CDCl3，RT)d 7.38-7.15(m，10H)，6.66(dd，1H)，5.84(d，1H)，4.12(q，2H)，3.97(d，1H)，3.81(m，1H)，2.31(s，3H)，1.33(br，1H)，1.24(t，3H)。(f)4-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯：将10.6g(34.3mmol)4-甲氨基-5，5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯的110ml二氯甲烷溶液在0℃下经套管加到6.7ml(36.0mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯的110ml二氯甲烷溶液中。然后加入5.8ml(41.1mmol)三乙胺和0.4g(3.4mmol)4-二甲氨基吡啶。1小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗两次再用盐水洗一次。水相用乙酸乙酯反萃取一次。然后用硫酸镁干燥合并的有机相并蒸发浓缩。残余物进行硅胶色谱分离，二氯甲烷/甲醇(100∶0-98∶2)。获得浅黄色泡沫状标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(98∶2)Rf＝0.38；Rt(HPLC)＝22.4min；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，120℃)d8.00(br，1H)，7.47-7.29(m，10H)，7.26-7.20(m，2H)，6.83(dd，1H)，5.96(d，1H)，5.89(br，1H)，4.65(d，1H)，4.10(q，2H)，2.68(s，3H)，1.18(t，3H)；FAB-MS(M+H)+＝550。(g)4-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸乙酯：在1个大气压的氢气下，用1.5g 10％碳载钯对15.0g(27.3mmol)4-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯的400ml四氢呋喃溶液进行氢化。4小时后，将悬浮液滤过Hyflo并用四氢呋喃洗，将滤液蒸发浓缩。获得黄色油状标题化合物。TLC：己烷/乙酸乙酯(2∶1)Rf＝0.50；Rt(HPLC)＝22.4min；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，120℃)d 7.96(br，1H)，7.48-7.18(m，12H)，5.44(br，1H)，4.31(d，1H)，4.05(q，2H)，2.56(br s，3H)，2.44-2.27(m，2H)，1.93(m，1H)，1.76(m，1H)，1.17(t，3H)；FAB-MS(M+H)+＝552。(h)4-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸：将45ml 1N氢氧化钠溶液加到15.2g(27.6mmol)4-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基-戊-2-烯酸乙酯的160ml四氢呋喃/甲醇(2∶1)溶液中。2小时后，将反应混合物蒸发浓缩，用水稀释并用2N冷盐酸酸化。滤出白色沉淀并用水洗，在50℃下高真空干燥。获得白色固体形式的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.21；Rt(HPLC)＝18.5min；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，120℃)d 7.96(br，1H)，7.48-7.18(m，12H)，5.43(br，1H)，4.31(d，1H)，2.55(br s，3H)，2.36-2.19(m，2H)，1.91(m，1H)，1.73(m，1H)；FAB-MS(M+H)+＝524。(i)4-［N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸N-羟基琥珀酰亚胺酯：将143mg(1.2mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和28mg(0.23mmol)4-二甲氨基吡啶加到600mg(1.15mmol)4-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸的9ml二氯甲烷溶液中，将该混合物冷却到0℃。加入247mg(1.26mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐，反应混合物在0℃搅拌10分钟，再在室温搅拌22小时。将该混合物倾入冰冷的5％柠檬酸中，水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用盐水洗，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。获得浅黄色固体的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.83；Rt(HPLC)＝20.8min；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，RT)d 8.08(br，1H)，7.54-7.12(m，12H)，5.58(m，1H)，4.32(br d，1H)，2.95-2.65(m，2H)，2.77(s，4H)，2.52(br s，3H)，1.95(m，1H)，1.67(m，1H)；FAB-MS(M+H)+＝621。类似于实施例32制备下列化合物：实施例32/1：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸 N-(丙-2-炔基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.72。实施例32/2：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸N-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.54实施例32/3：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸N-[2-(哌啶-1-基)-乙基]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.11。实施例32/4：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸N-(3，4-二氯苄基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.69。实施例32/5：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸{4-[2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)-乙基]-哌嗪-1-酰胺}；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.11。实施例33：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸(苯并三唑-1-酰胺)：将0.05ml(0.362mmol)三乙胺和38mg(0.0726mmol)4-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸[实施例32(h)]的0.5ml二氯甲烷溶液和30.6mg(0.289mmol)1-丙烷膦酸酐的0.5ml二氯甲烷溶液依次加到10.4mg(0.087mmol)1H-苯并三唑中，使该混合物在室温放置24小时。然后用0.5ml 1N碳酸钾水溶液洗反应混合物。有机相真空旋转蒸发浓缩。获得白色泡沫状标题化合物。TLC：乙酸乙酯Rf＝0.80。类似于实施例33制备下列化合物：实施例33/1：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸(4-甲苯基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.74。实施例33/2：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸(3-二甲氨基甲基-吲哚-1-基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.57。实施例33/3：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基-戊酸N-(2-羟基-萘-1-基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.80。实施例34：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4，4-二苯基-丁酸N-丁基-酰胺：将42mg(0.0693mmol)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4，4-二苯基-丁酸N-羟基琥珀酰亚胺酯[实施例34(g)]加到6.1mg(0.083mmol)丁胺和11.6ml(0.083mmol)三乙胺的1ml二氯甲烷溶液中，并使该混合物在室温放置24小时。反应混合物然后用0.5ml1N碳酸钾水溶液洗。有机相真空旋转蒸发浓缩。获得白色泡沫状标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(98∶2)Rf＝0.24。如下制备原料：(a)甲磺酸2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-3，3-二苯基-丙酯：在0℃，通过套管将3.6ml(46.1mmol)甲磺酰氯的20ml二氯甲烷溶液加到14.9g(43.7mmol)(1-羟基-甲基-2，2-二苯基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯和7.3ml(52.1mmol)三乙胺的80ml二氯甲烷溶液中。反应混合物在0℃搅拌80分钟，然后在室温搅拌4小时。混合物用乙酸乙酯稀释，然后倾入冰水中。有机相用冰冷的1M柠檬酸洗两次，盐水洗一次，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。获得黄色固体状标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.77；Rt(HPLC)＝19.4min；1H-NMR(300MHz，CDCl3，RT)d 7.39-7.15(m，10H)，5.59-5.21(m，1H)，4.16(m，3H)，2.90(s，3H)，2.71/2.62(s，3H)，1.52/1.38(s，9H)。(b)(1-氰基甲基-2，2-二苯基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯：通过套管将18.3g(43.7mmol)甲磺酸2-(N-叔丁氧羰基-N-甲基)-氨基-3，3-二苯基-丙酯的140ml乙腈溶液加到8.6g(52.3mmol)四乙基氰化铵的50ml乙腈溶液中。84小时后，再加入4.3g(26.1mmol)四乙基氰化铵。总计反应10天后，蒸发浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶4)稀释，并滤出所得固体。滤液再次蒸发浓缩。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶4)进行硅胶色谱分离。获得白色泡沫状标题化合物。TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶4)Rf＝0.35；Rt(HPLC)＝19.8min；1H-NMR(300MHz，CDCl3，RT) d 7.39-7.17(m，10H)，5.60-5.15(m，1H)，4.36-3.96(m，1H)，2.73/2.68(s，3H)，2.05(m，2H)，1.55/1.41(s，9H)。此外也可以如下制备实施例34(b)的中间体：(b1) (1-氰基甲基-2，2-二苯基-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯：将5.2ml(82.9mmol)碘甲烷加到18.5g(54.9mmol)(1-氰基甲基-2，2-二苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯的100ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中，将该混合物冷却至0℃。分次加入2.6g(60.6mmol)55％氢化钠。1小时后，反应混合物温热至室温，再加入75ml N，N-二甲基甲酰胺进行稀释。总计反应3.5小时后，将反应混合物倾入水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用水和盐水洗，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。获得橙棕色块状的标题化合物。TLC：乙酸乙酯/己烷(1∶4)Rf＝0.35；R1(HPLC)＝20.0min；1H-NMR(300MHz，CDCl3，RT)d 7.39-7.17(m，10H)，5.60-5.15(m，1H)，4.36-3.96(m，1H)，2.73/2.68(s，3H)，2.05(m，2H)，1.55/1.41(s，9H)。如下制备相应的原料：(b11)甲磺酸2-N-叔丁氧羰基氨基-3，3-二苯基丙酯：在0℃，通过套管将4.6ml(58.9mmol)甲磺酰氯的25ml二氯甲烷溶液加到18.2g(55.5mmol)(1-羟甲基-2，2-二苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯(参见WO-A-94/03429)和9.3ml(66.4mmol)三乙胺在80ml二氯甲烷中的溶液中。在室温反应3.5小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并倾入冰水中。有机相用冰冷的1M柠檬酸洗两次，盐水洗一次，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。获得米色固体的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.77；Rt(HPLC)＝18.3min；1H-NMR(300MHz，CDCl3，RT)d 7.34-7.19(m，10H)，4.78-4.56(m，2H)，4.32(m，1H)，4.14(d，1H)，4.01(dd，1H)，2.91(s，3H)，1.34(s，9H)。(b12)(1-氰基甲基-2，2-二苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯：通过套管将22.5g(55.5mmol)甲磺酸2-N-叔丁氧羰基氨基-3，3-二苯基丙酯的150ml乙腈溶液加到14.1g(85.5mmol)四乙基氰化铵的50ml乙腈溶液中。5天后，蒸发浓缩反应混合物，残余物用乙酸乙酯稀释并用水洗两次，盐水洗一次。水相用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。得到米色泡沫状的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.79；Rt(HPLC)＝18.9min；1H-NMR(300MHz，CDCl3，RT) d 7.35-7.19(m，10H)，4.65(br，2H)，4.15(d，1H)，2.82(br d，1H)，2.31(dd，1H)，1.34(s，9H)。(c)3-甲氨基-4，4-二苯基丁酸盐酸盐：将7.2g(20.4mmol)(1-氰基甲基-2，2-二苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯和80ml 6N盐酸的悬浮液回流搅拌14小时。将反应混合物蒸发浓缩，然后加入两次甲苯，再蒸发浓缩混合物。获得米色固体状的标题化合物。Rt(HPLC)＝10.1min；1H-NMR(300MHz，CDCl3，RTd 8.62(br，2H)，7.57-7.10(m，10H)，4，53(d，1H)，4.36(m，1H)，2.94-2.72(m，2H)，2.37(br s，3H)。(d)3-甲氨基-4，4-二苯基丁酸甲酯盐酸盐：在0℃下，将3ml(40.9mmol)亚硫酰氯滴加到6.2g(20.4mmol)3-甲氨基-4，4-二苯基丁酸盐酸盐的70ml甲醇的细粉悬浮液中。室温总计反应88小时后，蒸发浓缩反应混合物，然后加入乙醚。过滤出米色沉淀，然后用乙醚洗，并在高真空下干燥。获得米色固体的标题化合物。Rt(HPLC)＝11.2min；1H-NMR(300MHz，d6-DMS0，RT)d9.41(br，1H)，8.56(br，1H)，7.59-7.18(m，10H)，4.56(m，1H)，4.43(d，1H)，3.46(s，3H)，2.87(dd，1H)，2.64(dd，1H)，2.40(s，3H)。(e)3-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸甲酯：将6.8g(21mmol)3-甲氨基-4，4-二苯基丁酸甲酯盐酸盐的100ml二氯甲烷溶液加到4.2ml(22mmol)3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯的100ml二氯甲烷溶液中。然后在0℃下，加入6.6ml(46mmol)三乙胺和0.26g(2.1mmol)4-二甲氨基吡啶。6小时后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用水洗两次，盐水洗一次。有机相经硫酸钠干燥并蒸发浓缩。残余物经用二氯甲烷/甲醇(99∶1-95∶5)进行硅胶色谱分离。获得浅黄色固体的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.88；Rt(HPLC)＝21.4min；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，150℃)d 7.97(br，1H)，7.45-7.19(m，12H)，5.46(br，1H)，4.46(d，1H)，3.54(s，3H)，2.87(dd，1H)，2.72(s，3H)，2.47(dd，1H)；FAB-MS(M+H)+＝524。(f)3-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸：将25ml 1N氢氧化钠加到7.8g(15mmol)3-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸甲酯的100ml四氢呋喃/甲醇(2∶1)溶液中。5小时后，蒸发浓缩反应混合物，用水稀释并用冷的2N盐酸使之呈酸性。过滤出白色沉淀，然后用水洗，在50℃下高真空干燥。获得白色固体状的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.14；Rt(HPLC)＝19.2min；1H-NMR(400MHz，d6-DMSO，150℃)d 7.96(br，1H)，7.42-7.19(m，12H)，5.42(br，1H)，4.45(d，1H)，2.79(dd，1H)，2.72(s，3H)，2.37(dd，1H)；FAB-MS(M+H)+＝510。(g)3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸N-羟基琥珀酰亚胺酯：将147mg(1.05mmol)N-羟基琥珀酰亚胺和29mg(0.24mmol)4-二甲氨基吡啶加到600mg(1.15mmol)3-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸的9ml二氯甲烷溶液中，然后冷却至0℃。然后加入253mg(1.30mmol)N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐并将该反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌22小时。将反应混合物倾入冰冷的5％柠檬酸中，水相用二氯甲烷萃取三次。合并的有机相用盐水洗，硫酸钠干燥并蒸发浓缩。获得白色固体的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.85；Rt(HPLC)＝20.6min。类似于实施例34制备下列化合物：实施例34/1：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸N，N-二(2-羟乙基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.32。实施例34/2：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸N-苄基-N-甲基-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(98∶2)Rf＝0.38。实施例34/3：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]4，4-二苯基丁酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.32。实施例34/4：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸N-(氨基甲酰基甲基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(9∶1)Rf＝0.48。实施例34/5：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸[4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-酰胺]；TLC：二氯甲烷/甲醇(9 5∶5)Rf＝0.28。实施例34/6：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸N-氰基甲基-N-甲基-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.44。实施例35：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸N-(4-环己基苯基)-酰胺：将0.05ml(0.362mmol)三乙胺和37mg(0.0726mmol)3-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸的0.5ml二氯甲烷溶液和30.6mg(0.289mmol)1-丙烷膦酸酐的0.5ml二氯甲烷溶液依次加到15.2mg(0.087mmol)4-环己基苯胺中，使该混合物在室温放置24小时。然后用0.5ml 1N碳酸钾水溶液洗反应混合物。真空旋转蒸发浓缩有机相。得到白色泡沫状标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.44。实施例35/1：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸(5-苄氧基吲哚-1-酰胺)；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.85。实施例35/2：3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4，4-二苯基丁酸(4-甲基咪唑-1-酰胺)；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.50。实施例36：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-(1(S)-羟甲基-3-甲基-丁基)-酰胺[＝4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-(L-亮氨醇(leucinol))-酰胺]
将120mg(0.23mmol)4-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸(实施例32h)和45μl(0.32mmol)三乙胺的4ml N，N-二甲基甲酰胺溶液在0℃用36μl(0.28mmol)(S)-亮氨醇处理，然后用45μl(0.28mmol)氰基膦酸二乙酯处理。在室温搅拌4小时后，反应混合物浓缩，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗。水相再用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。残余物经闪式色谱纯化(98∶2-95∶5二氯甲烷/甲醇)，获得白色固体的标题化合物(非对映体混合物)。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.22，0.19。类似地合成下列化合物：实施例36/1：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-丙基-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.31。实施例36/2：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-丁基-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.31。实施例36/3：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-(2-羟乙基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.16。实施例36/4：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-(1-羟甲基-2-甲基-丙基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.19，0.16。实施例36/5：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸 N-环己基-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.36。实施例36/6：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-[2-(4-羟基苯基)-乙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.19。实施例36/7：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-(2-吡啶基甲基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.23。实施例36/8：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸 N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.23。实施例36/9：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸 N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.20。实施例36/10：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-[(1-乙氧羰基-环戊基)-甲基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.50；原料胺：1-氨甲基-环戊烷羧酸乙酯(EP-A-443983)。实施例36/11：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶酰胺)；TLC：二氯甲烷/甲醇(9∶1)Rf＝0.31；原料胺：4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶的盐酸盐(EP-A-474561)。实施例36/12：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸(4(R)-苯基亚磺酰甲基-4-甲氧基-哌啶酰胺)；TLC：二氯甲烷/甲醇(9∶1)Rf＝0.26；原料胺：4(R)-苯基亚磺酰甲基-4-甲氧基-哌啶的对甲苯磺酸盐[Bioorg.Med.Chem.Lett.4(1994)1951]。实施例36/13：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-[(1-乙氧羰基-环己基)-甲基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.44；原料胺：1-氨甲基-环己烷羧酸乙酯(EP-A-443983)。实施例36/14：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸[1-甲基-螺(吲哚-2-酮-3，4′-哌啶)-酰胺]；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.43；原料胺：1-甲基-螺(吲哚-2-酮-3，4′-哌啶)(WO-A-94/29309)。实施例37：4(R)或4(S)-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-丁基-酰胺：在0℃下，将100mg(0.19mmol)4(R)或4(S)-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸(由对映体1衍生的，见下)和37ml(0.27mmol)三乙胺的3ml N，N-二甲基甲酰胺溶液用23ml(0.23mmol)丁胺，然后用37ml(0.23mmol)氰基膦酸二乙酯处理。在室温搅拌2小时后，浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗。水相再用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机相，硫酸钠干燥并浓缩。残余物经闪式色谱纯化(98∶2-95∶5二氯甲烷/甲醇)得到无色油状标题化合物，该化合物放置后缓慢固化。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.27；[a]D＝-20.5(c＝1，甲醇)。如下制备原料：(a)4(R)或4(S)-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸乙酯：将4.0g(7.2mmol)4(R，S)-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸乙酯在ChiralcelOD-制备柱(50×5cm)上用[(980∶20己烷/异丙醇)+0.1％三氟乙酸]为洗脱剂进行色谱分离。然后浓缩，获得粘稠的金黄色油状的标题化合物的两种纯对映体(＞99％ee)。HPLC(ChiralcelOD-250×4.6mm)：己烷/异丙醇(980∶20)Rt(对映体1)＝8.63min，Rt(对映体2)＝9.36min。(b)4(R)或4(S)-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸：在室温下，将6ml 1N氢氧化钠溶液加到2.0g(3.6mmol)4(R)或4(S)-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸乙酯(对映体1)的21ml 2∶1的四氢呋喃/甲醇溶液中。搅拌4小时后，反应混合物浓缩，用水稀释，然后用冰冷的2N盐酸溶液酸化。过滤所得的沉淀，用水和少量己烷洗，然后在50℃真空干燥过夜，得到白色固体状的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.11；[a]D＝-31.1(c＝1，甲醇)。类似地，制备下列化合物：实施例37/1：4(R)或4(S)-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-[1(S)-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.34；原料胺：2(S)-氨基-3-甲基-1-丁醇。实施例37/2：4(R)或4(S)-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊酸N-[1(R)-羟甲基-2-甲基-丙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.24；原料胺：2(R)-氨基-3-甲基-1-丁醇。实施例38：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氢基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-丁基-酰胺：在0℃下，将100mg(0.19mmol)4-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸和37μl(0.27mmol)三乙胺的3ml N，N-二甲基甲酰胺溶液用23μl(0.23mmol)丁胺，然后用38μl(0.23mmoL)氰基膦酸二乙酯处理。在室温搅拌4小时后，浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗。水相再用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。然后残余物用闪式色谱纯化(95∶5二氯甲烷/甲醇)，得到白色固体的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.23。如下制备原料：(a)4-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸：在室温下，将15ml 1N氢氧化钠溶液加到5.0g(9.1mmol)4-[N-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸乙酯的60ml 2∶1的四氢呋喃/甲醇溶液中。搅拌5小时后，将反应混合物浓缩，用水稀释，然后用冰冷的2N盐酸酸化。过滤所得沉淀，用水和少量己烷洗，然后在50℃下真空干燥过夜，得到白色固体的标题化合物。TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.08。类似地，制备下列化合物：实施例38/1：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-烯丙基-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.31。实施例38/2：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-[1(S)-羟甲基-3-甲基-丁基]-酰胺{＝4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-(L-亮氨醇)-酰胺}；TLC：二氯甲烷/甲醇(9∶1)Rf＝0.50。实施例38/3：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-(5-羟基-戊基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(9∶1)Rf＝0.39。实施例38/4：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-[2-(吗啉-4-基)-乙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(9∶1)Rf＝0.38。实施例38/5：4-[N′-(3，5-(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-(2-吡啶基甲基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(9∶1)Rf＝0.42。实施例38/6：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(9∶1)Rf＝0.42。实施例38/7：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(9∶1)Rf＝0.40。实施例38/8：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-[3-(吗啉-4-基)-丙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(9∶1)Rf=0.37。实施例38/9：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf=0.33。实施例38/10：4-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-5，5-二苯基戊-2-烯酸N-环己基-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.40。实施例1(续)：类似于实施例1合成下列化合物：实施例1/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(3-吡啶基)-乙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.08。实施例1/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(4-吡啶基)-乙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.09。实施例1/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(4-喹啉基-甲基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.35实施例1/7：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(4-喹啉基)-乙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.38实施例1/8：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.16实施例1/9：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[1，3，4，5-四氢苯并吖庚因-2-酮-3-基]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.44，(原料胺，3-氨基-1，3，4，5-四氢苯并-吖庚因-2-酮，记载于如美国化学文摘，99：53621d P)实施例1/10：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶酰胺)；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.14，[原料胺，4-苯基-4-乙酰氨基-哌啶(＝N-(4-苯基哌啶-4-基)-乙酰胺)，记载于如美国化学文摘，117：26590d P]实施例1/11：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸(4-氨基甲酰基-4-苯基-哌啶酰胺)；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.14，[原料胺，4-苯基-4-氨基甲酰基-哌啶(＝4-苯基哌啶-4-羧酰胺，记载于如美国化学文摘，84：180165y]实施例1/12：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸(4-苯基亚磺酰甲基-4-甲氧基-哌啶酰胺)；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.14，[原料胺，4-苯基亚磺酰甲基-4-甲氧基-哌啶，记载于Biorg.Med.Chem.Lett.4(1994)1951]实施例1/13：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[3-(2-吡啶基)-丙基]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.1实施例1/14：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(3-甲氧苯基)-乙基]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.44实施例1/15：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.6实施例1/16：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-环庚基-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.6实施例1/17：4(R)-和4(S)-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺的制备：在Chiracel0D-制备柱(50×5cm)上，用(己烷/乙醇95∶5)为洗脱剂对外消旋的4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺进行色谱分离。然后浓缩，获得无色油状的两种纯对映体(ee＞99％)。HPLC(Chiracel0D-250×4.6mm，己烷/乙醇95∶5，流速1ml/min，30巴)：Rt(对映体1)＝30.26min，Rt(对映体2)＝38.09min。实施例5(续)：类似于实施例5合成下列化合物：实施例5/24：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(5-羟基-戊基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.1实施例5/25：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(4-甲氧苄基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.34实施例5/26：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-甲基-烯丙基)-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rf＝0.3实施例5/27：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[2-(4-氨基-苯基)-乙基]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(95∶5)Rt＝0.2实施例5/28：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢-吡唑-3-酮-4-基]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.08；使用的原料胺：4-氨基-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(＝4-氨基-安替比林，如Fluka)。实施例5/29：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(5-氰基-戊基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.17实施例5/30：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.16实施例5/31：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.1实施例5/32：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[1-异丙基-2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.2实施例4(续)：类似于实施例4合成下列化合物：实施例4/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[4-(乙氧羰基)-苯磺酰]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.45实施例4/3：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[2-(甲氧羰基)-苄基磺酰]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.62实施例4/4：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[甲磺酰]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.35实施例4/5：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-甲氧苯磺酰)-酰胺；TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.16实施例4/6：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-(2-苯氧基-3-吡啶磺酰]-酰胺；TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.25实施例4/7：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[2-(2-氯苯基)-乙烯磺酰]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇)95∶5)Rf＝0.27实施例4/8：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[4-(N″-甲基氨基甲酰基)-苯磺酰]-酰胺：将0.1g 4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[4-羧基-苯磺酰]-酰胺，0.01g甲胺盐酸盐，0.038g N′，N′-3-二甲氨基丙基-N-乙基碳化二亚胺-盐酸盐和0.048g 4-二甲氨基吡啶在8ml二氯甲烷中的溶液在室温搅拌18小时。该反应混合物在真空浓缩后，经硅胶色谱纯化(乙酸乙酯)，得到非结晶的白色固体状标题化合物；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.14。(a)制备原料：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[4-羧基-苯磺酰]-酰胺的制备：在室温下，将2.5g4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸N-[4-乙氧羰基-苯磺酰]-酰胺(这是实施例4/2的化合物)的60ml THF/甲醇(1∶1)溶液用2.2g氢氧化锂(在15ml H2O中)溶液处理1小时。然后反应混合物用200ml 0.05N HCl稀释，用乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用水和饱和NaCl溶液洗，干燥(MgSOc4)。蒸发溶剂后，获得非晶形的白色固体状标题化合物。TLC：乙酸乙酯Rf＝0.05。类似于实施例4/8-通过将实施例4/8(a)的羧酸与相应的胺反应制备下列化合物：实施例4/9：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸 N-[4-(N″，N″-二甲基氨基甲酰基)-苯磺酰]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.12实施例4/10：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸 N-[[4-{N″-[2-(2-吡啶基)-乙基]-氨基甲酰基}-苯磺酰]]-酰胺；TLC：二氯甲烷/甲醇(9∶1)Rf＝0.4实施例4/11：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸 N-[4-(N″-苄基-N″-甲基氨基甲酰基)-苯磺酰]-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.26实施例4/12：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊酸 N-{4-[N″-(2-甲氧苄基)-氨基甲酰基]-苯磺酰)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.43实施例39：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺；除在1d)步骤中使用三乙基-2-膦酰-丙酸酯代替膦酰乙酸三乙酯外，采用完全相同于实施例1/2所述的方法制备该标题化合物。获得非晶形的白色固体状标题化合物。TLC：乙酸乙酯Rf＝0.09。实施例39/1：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.16，类似于实施例39的方法制备。实施例39/2：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺；TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.34，类似于实施例39的方法制备。实施例40：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺；除在1d)步骤中使用三乙基-2-膦酰-丙酸酯代替膦酰乙酸三乙酯外，采用完全相同于实施例1和3所述的方法制备该标题化合物。获得非晶形的白色固体状标题化合物。TLC：乙酸乙酯Rf＝0.07。实施例1(续)：类似于实施例1合成下列化合物。分别使用相应的苯甲酰氯或吡啶羧酰氯代替3，5-二(三氟甲基)苯甲酰氯。实施例1/18：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二氯-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺；白色结晶，熔点189-191℃实施例1/19：4-[N′-甲基-N′-(3-甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.39实施例1/20：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺；白色结晶，熔点180-182℃实施例1/21：4-[N′-甲基-N′-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺；TLC：己烷/乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.2实施例1/22：4-[N′-甲基-N′-(3-硝基-苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺；白色结晶，熔点166-168℃实施例1/23：4-[N′-甲基-N′-(2-吡啶羰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸 N-(2-甲氧苄基)-酰胺；TLC：乙酸乙酯Rf＝0.16实施例18(续)：类似于实施例18合成下列化合物：实施例18/28：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(D-亮氨醇)-酰胺；Rt(乙酸乙酯)＝0.17；使用的原料胺：D-亮氨醇[＝(R)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇]实施例18/29：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(2-苯乙基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.40实施例18/30：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(1，3，4，5-四氢苯并吖庚因-2-酮-3-基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.025实施例19(续)：类似于实施例19制备下列化合物：实施例19/9：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-苄基-酰胺；Rf(乙酸乙酯/己烷3∶1)＝0.46实施例19/10：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(2-苯乙基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.38实施例19/11：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[1，3，4，5-四氢苯并-吖庚因-2-酮-3-基]-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.425实施例19/12：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-苯甲酰甲基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.38；使用的原料胺：苯甲酰甲胺实施例19/13：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[D，L-ε-己内酰胺-3-基]-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.29；使用的原料胺：D，L-3-氨基-ε-己内酰胺[＝(R，S)-3-氨基-六氢吖庚因-2-酮]实施例19/14：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(1-萘甲基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.41实施例19/15：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.47实施例19/16：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.39实施例26(续)：类似于实施例26制备下列化合物：实施例26/10：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；{＝4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰胺)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(六氢-吖庚因-2-酮-3-基)-酰胺}，Rf(乙酸乙酯)＝0.19实施例26/11：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(1，3，4，5-四氢苯并吖庚因-2-酮-3-基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.42实施例26/12：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-环己基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.44实施例26/13：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸 N-(D-亮氨醇)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.26实施例26/14：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(3-N″，N″-二甲氨基-丙基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.025实施例26/15：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.48实施例26/16：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-苄基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.61实施例26/17：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-(2-苯乙基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.61实施例26/18：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N-[1-(1-萘基)-乙基]-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.595；使用的原料胺：1-(1-氨基乙基)-萘实施例26/19：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊酸N，N-二甲基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.30实施例27(续)：类似于实施例27制备下列化合物：实施例27/10：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇19∶1)＝0.29实施例27/11：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(1，3，4，5-四氢苯并吖庚因-2-酮-3-基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.33实施例27/12：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-苄基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.45实施例27/13：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(2-苯乙基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.52实施例27/14：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.51实施例27/15：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.42实施例27/16：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸(4-乙酰氨基-4-苯基-哌啶酰胺)；Rf(二氯甲烷/甲醇5∶1)＝0.725实施例27/17：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(3-N″，N″-二甲氨基-丙基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.015实施例27/18：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(D-亮氨醇)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.125和0.20(非对映体)实施例27/19：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-(L-亮氨醇)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.14和0.24(非对映体)实施例27/20：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-乙基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.29实施例27/21：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-丁基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.35实施例27/22：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N，N-二乙基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.27实施例27/23：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸(4-二甲氨基-哌啶-酰胺)；Rf(乙酸乙酯)＝0.015实施例27/24：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-戊-2-烯酸N-[1-(1-萘基)-乙基]-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.49和0.56(非对映体)实施例20(续)：类似于实施例20制备下列化合物：实施例20/10：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-[1，3，4，5-四氢苯并-吖庚因-2-酮-3-基]-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇15∶1)＝0.20实施例20/11：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇19∶1)＝0.20实施例20/12：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-氰基甲基-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇15∶1)＝0.53实施例20/13：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-酰胺]；Rf(乙酸乙酯/己烷4∶1)＝0.43实施例20/14：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(2-甲氧苄基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯/己烷1∶1)＝0.16实施例20/15：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸(4-苯基亚磺酰甲基-4-甲氧基-哌啶酰胺)；Rf(二氯甲烷/甲醇15∶1)＝0.68实施例20/16：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(1-苄基-4-甲氧羰基-哌啶-4-基)-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇15∶1)＝0.08实施例20/17：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-[2-(N″-甲基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇15∶1)＝0.14；使用的原料胺：3-氨基-2，N-二甲基-丙酰胺实施例20/18：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(1，1-二甲基-1-氨基甲酰基-甲基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.15；使用的原料胺：2-氨基-2-甲基-丙酰胺实施例20/19：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-环己基-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇19∶1)＝0.44实施例20/20：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-环戊基-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇19∶1)＝0.44实施例20/21：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-环丙基-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇19∶1)＝0.33实施例20/22：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊酸N-(2-甲基-苯磺酰)-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇15∶1)＝0.42实施例21(续)：类似于实施例21制备下列化合物：实施例21/10：4-[N′-甲基-N′(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-[1，3，4，5-四氢苯并-吖庚因-2-酮-3-基]-酰胺；Rf(乙酸乙酯/己烷4∶1)＝0.18实施例21/11：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯/己烷4∶1)＝0.12实施例21/12：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺；Rf(乙酸乙酯/己烷1∶1)＝0.30实施例21/13：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-环庚基-酰胺；Rf(乙酸乙酯/己烷1∶1)＝0.23实施例21/14：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-环戊基-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇19∶1)＝0.125实施例21/15：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-环丁基-酰胺；Rf(乙酸乙酯/己烷1∶1)＝0.40实施例21/16：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-环丙基-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇19∶1)＝0.195实施例21/17：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-(色酮-3-基甲基)-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇15∶1)＝0.27；使用的原料胺：3-氨甲基-1-苯并吡喃-4-酮实施例21/18：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸[4-(2-嘧啶基)-哌嗪酰胺]；Rf(二氯甲烷/甲醇19∶1)＝0.44。实施例41：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.31。该化合物的制备采用完全相同于实施例19所述的方法，不同的是在实施例18的步骤(f)中使用三乙基-2-膦酰丙酸酯代替膦酰乙酸三乙酯。实施例42：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.45。该化合物的制备采用完全相同于实施例19所述的方法，不同的是在实施例18的步骤(f)中使用三乙基-2-膦酰丙酸酯代替膦酰乙酸三乙酯。实施例43：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；Rf(二氯甲烷/甲醇19∶1)＝0.33。该化合物的制备采用完全相同于实施例27所述的方法，不同的是在实施例26的步骤(f)中使用三乙基-2-膦酰丙酸酯代替膦酰乙酸三乙酯。实施例44：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺；Rf(乙酸乙酯)＝0.46。该化合物的制备采用完全相同于实施例27所述的方法，不同的是在实施例26的步骤(f)中使用三乙基-2-膦酰丙酸酯代替膦酰乙酸三乙酯。实施例45：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺；Rf(乙酸乙酯/己烷4∶1)＝0.15。该化合物的制备采用完全相同于实施例21所述的方法，不同的是在实施例20的步骤(f)中使用三乙基-2-膦酰丙酸酯代替膦酰乙酸三乙酯。实施例46：4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺；Rf(乙酸乙酯/己烷1∶1)＝0.36。该化合物的制备采用完全相同于实施例21所述的方法，不同的是在实施例20的步骤(f)中使用三乙基-2-膦酰丙酸酯代替膦酰乙酸三乙酯。实施例A-E：药物组合物：实施例A：片剂，每片含50mg活性成分：组成(10 000片)活性成分            500.0g乳糖                500.0g土豆淀粉            352.0g明胶                8.0g滑石                60.0g硬脂酸镁            10.0g二氧化硅(高度分散)  20.0g乙醇                适量
将活性成分与乳糖和292g土豆淀粉混合，该混合物用明胶的乙醇溶液润湿，然后过筛制粒。干燥后，混入剩余的土豆淀粉、硬脂酸镁、滑石和二氧化硅，将该混合物压制成片，每片重145.0mg，含50.0mg活性成分；如果需要片剂可带有压痕以适应更小剂量的应用。实施例B：包膜片剂，每片含100mg活性成分：组成(1000片包膜片剂)活性成分          100.0g乳糖              100.0g玉米淀粉          70.0g滑石              8.5g硬脂酸钙          1.5g羟丙甲基纤维素    2.36g片胶              0.64g水                适量二氯甲烷          适量
将活性成分、乳糖和40g米淀粉一起混合，该混合物用由15g玉米淀粉和水(加热)制成的糊润湿，然后制粒。将颗粒干燥，再将剩余的玉米淀粉、滑石和硬脂酸钙与颗粒混合。将该混合物压制成片(重量：每片280mg)，然后用羟丙甲基纤维素和片胶的二氯甲烷溶液包膜(每片包膜片剂的重量：283mg)。实施例C：硬明胶胶囊，每枚含100mg活性成分：组成(1000枚胶囊)活性成分      100.0g乳糖          250.0g微晶纤维素    30.0g月桂基硫酸纳  2.0g硬脂酸镁      8.0g
将月桂基硫酸钠通过0.2毫米筛加到冻干的活性成分中。使两种成分紧密混合。然后首先将加入通过0.6毫米筛的乳糖，然后加入通过0.9毫米筛的微晶纤维素。然后将全部的四种成分紧密混合10分钟。最后，加通过0.8毫米筛的硬脂酸镁。再混合(3分钟)后，将所得的每份390mg的制剂装入0号硬明胶胶囊。实施例D：注射或输注液，每2.5ml安瓿含5mg活性成分。组成(1000只安瓿)活性成分                 5.0g氯化钠                   22.5g磷酸盐缓冲溶液(pH：7.4)  300.0g软化水                   至2500.0ml
将活性成分和氯化钠溶于1000ml软化水，并滤过微滤器。将磷酸盐缓冲液加到滤液中，用软化水将其加到2500ml。为制备单位剂量形式，将2.5ml份的混合物加到玻璃安瓿中，每只安瓿含5mg活性成分。实施例E：吸入悬浮液，含有抛射剂，形成固体气雾剂，含0.1％(重量)的活性成分：组成                 重量％活性成分，微粉化的    0.1脱水山梨醇三油酸酯    0.5抛射剂A(三氯三氟乙烷) 4.4抛射剂B(二氯二氟甲烷  15.0和1，2-二氯四氟乙烷)  80.0
排除湿气后，将活性成分悬浮在三氯三氟乙烷中，使用常规的匀化器加入脱水山梨醇三油酸酯，将该悬浮液装入装有计量阀的气雾剂容器中。将容器密封并在加压下充入抛射剂B。

Claims (19)

1.一种式I化合物或其盐，
Figure A9619209400021
其中R1是芳基或杂芳基；R2是氢，低级烷基或芳基-低级烷基；R3是氢，低级烷基，芳基或杂芳基；R4是芳基或杂芳基；X是C1-C7亚烷基，C2-C7亚链烯基或C4-C7亚链烷二烯基，并且Am是未取代或单取代或二取代的氨基，二取代氨基应理解为包括其中氨基氮键合成环的氨基。
2.权利要求1的式I化合物，其中Am是氨基-NR5R6，其中R5是氢、未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的低级链烯基、未取代或取代的低级炔基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基、未取代或取代的苯并-(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基、芳基、部分氢化的杂芳基、杂芳基或者(未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的低级链烯基、芳基或杂芳基)-磺酰基；R6是氢、未取代或取代的低级烷基、未取代或取代的低级链烯基、未取代或取代的低级炔基、芳基、杂芳基或酰基；或者
-当基团R5和R6与氨基氮一起形成环时，Am也可以是氮杂-(环烷基、环烯基、环炔基、部分氢化的杂芳基或杂芳基)基团，通过环氮原子键合，除氨基氮外，它还可以含有其它选自氮、氧和硫原子的杂原子，并且可以是未取代或被取代的。
3.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1是苯基或吡啶基，它们各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基、低级烷氧基和硝基的取代基取代；
R2是氢、低级烷基或者苯基-低级烷基，其中苯基是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R3是氢、低级烷基、苯基、萘基或吲哚基，其中苯基、萘基和吲哚基各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R4是苯基、萘基或者吲哚基，它们各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
X是C1-C7亚烷基，C2-C7亚链烯基或者C4-C7亚链烷二烯基；并且
Am是氨基-NR5R6，其中
R5是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、环烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、N-低级烷基-N-苯基低级烷基氨基甲酰基；和(苯基或者吡啶基)-低级烷基氨基甲酰基，其中苯基或吡啶基是未取代的或者被低级烷基、三氟甲基、羟基、低级烷氧基或卤素取代；芳基-低级烷基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同并且其中低级烷基部分是未取代的或者被羟基取代；杂芳基，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、喹啉基和异喹啉基，所述杂芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、苯基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基和氧代；杂芳基-低级烷基，其中杂芳基的定义与杂芳基R5中的定义相同；部分氢化的杂芳基，选自二氢吡咯基、二氢吡唑基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢噻吩基、二氢噁唑基、二氢噻唑基、二氢吡啶基和二氢嘧啶基，所述部分氢化的杂芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、苯基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基和氧代；部分氢化的杂芳基-低级烷基，其中部分氢化的杂芳基的定义与部分氢化杂芳基R5中的定义相同；未取代或者被1-3个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、羟基、低级烷氧基、卤素、低级链烷酰基和苯甲酰基；未取代的或者被羧基或低级烷氧羰基取代的C3-C7链烯基；未取代的或者被羧基或低级烷氧羰基取代的C3-C7炔基；未取代的或者被低级烷基、羟基、羧基或低级烷氧羰基取代的环烷基；其中环烷基是如环烷基R5的相同方式定义的环烷基-低级烷基；未取代的或者被取代的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基，所述取代基选自氧代、低级烷基、苯基-低级烷基，(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基-低级烷基、羧基或低级烷氧羰基；苯并-(氮杂、氧杂、硫杂)-环烷基，其中环脂族环是未取代的或者被氧代取代，苯并环是未取代的或者被低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基、或低级烷氧基取代；低级烷磺酰基；芳基磺酰基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同；芳基-低级烷磺酰基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同；低级链烯基磺酰基；芳基-低级链烯基磺酰基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同；吡啶基磺酰基，它是未取代的或者被取代基取代，所述取代基选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基-低级烷氧基、苯氧基或者(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯氧基；
R6是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基或氰基)-低级烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基，苯基-低级链烷酰基，其中苯环是未取代的或者被低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基取代，或者未取代的或者被低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基取代的苯甲酰基；或者其中-NR5R6是环状氨基，选自未取代的或者被1或2个取代基取代的氮杂环烷-1-基，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基、低级烷基-(亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基、苯基-低级烷基-(亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基-低级烷基-(亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基、苯基-(亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基-(亚磺酰基或磺酰基)-低级烷基、二-低级烷氨基、低级链烷酰氨基、羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、苯基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基和未取代的或被低级烷基取代的螺-吲哚酮；未取代的或者取代的二氮杂环烷-1-基，取代基选自苯基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基，嘧啶基、(苯基、低级烷基-苯基、三氟甲基-苯基、卤代-苯基、羟基-苯基或低级烷氧基-苯基)-低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基或氰基)-低级烷基或者(氮杂环烷-1-基)-羰基-低级烷基；吗啉代；硫代吗啉代；和氮杂杂芳基-1-基，选自吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基、四唑-1-基、吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基和苯并三唑-1-基，该氮杂杂芳基-1-基是未取代的或者被低级烷基、二-低级烷氨基-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基或卤素取代。
4.权利要求1的式I化合物或其盐，其中
R1是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代的苯基；
R2是氢、低级烷基或者苯基-低级烷基，其中的苯基是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R3是氢、低级烷基、苯基、萘基或吲哚基，其中苯基、萘基和吲哚基各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R4是苯基、萘基或者吲哚基，它们各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
X是C1-C7亚烷基或者C2-C7亚链烯基；并且
Am是氨基-NR5R6，其中
R5是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基和氰基；芳基-低级烷基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同并且其中低级烷基部分是未取代的或者被羟基取代；杂芳基，选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、异氮杂茚基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基和异喹啉基，所述杂芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤代-低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、硝基、低级链烷酰基、卤代-低级链烷酰基、羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氧基甲酰基和氰基；杂芳基-低级烷基，其中杂芳基的定义与杂芳基R5中的定义相同；未取代或者被1-3个取代基取代的低级烷基，所述取代基选自羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、氰基、氨基、低级烷氨基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、羟基、低级烷氧基、卤素、低级链烷酰基和苯甲酰基；未取代的或者被羧基或低级烷氧羰基取代的C3-C7链烯基；未取代的或者被羧基或低级烷氧羰基取代的C3-C7炔基；未取代的或者被低级烷基、羟基、羧基或低级烷氧羰基取代的环烷基；其中环烷基是如环烷基R5的相同方式定义的环烷基-低级烷基；未取代的或者被氧代取代的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基；或芳基磺酰基，其中芳基的定义与芳基R5中的定义相同；
R6是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基或氰基)-低级烷基、C3-C7链烯基、C3-C7炔基；或者其中-NR5R6是环状氨基，选自未取代的或者被1或2个取代基取代的氮杂环烷-1-基，所述取代基选自低级烷基、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基、二-低级烷氨基、低级链烷酰氨基、羟基、低级烷氧基、苯基和(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基；未取代的或者取代的二氮杂环烷-1-基，取代基选自苯基、(低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基或低级烷氧基)-苯基、(苯基、低级烷基-苯基、三氟甲基-苯基、卤代-苯基、羟基-苯基或低级烷氧基-苯基)-低级烷基、(羧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基或氰基)-低级烷基或者(氮杂环烷-1-基)-羰基-低级烷基；吗啉代；硫代吗啉代；和氮杂杂芳基-1-基，选自吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、三唑-1-基、四唑-1-基、吲哚-1-基、苯并咪唑-1-基和苯并三唑-1-基，该氮杂杂芳基-1-基是未取代的或者被低级烷基、二-低级烷氨基-低级烷基、氰基-低级烷基、羟基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷硫基、低级链烷酰基或卤素取代。
5.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中
R1是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基、低级烷氧基和硝基的取代基取代的苯基，或者R1是吡定基；
R2是氢、低级烷基；
R3是氢、低级烷基、苯基或萘基，其中苯基和萘基各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R4是苯基、萘基或者吲哚基，它们各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
X是C1-C4亚烷基或者C2-C4亚链烯基；并且
Am是氨基-NR5R6，其中
R5是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、环烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、二-低级烷氨基、吗啉代、硝基和低级烷氧羰基；芳基-低级烷基，其中芳基选自苯基、萘基和吲哚基，并且芳基部分是未取代的或者被1或2个选自羟基、低级烷氧基、卤素和氨基的取代基取代，低级烷基部分是未取代的或者被羟基取代；杂芳基，选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、和吲哚基，所述杂芳基是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、卤素和卤代-低级链烷酰基的取代基取代；被氧代取代的二氢吡唑基，它还可以是未取代的或者被1、2或3个选自低级烷基和苯基的取代基取代；杂芳基-低级烷基，其中杂芳基选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基和吲哚基；苯并吡喃酮-低级烷基；未取代或者被低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、氰基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、羟基或苯甲酰基取代的低级烷基；C3-C7链烯基；C3-C7炔基；未取代的或者被羟基取代的环烷基；未取代的或者环烷基部分被低级烷氧羰基取代的环烷基-低级烷基；未取代的或者被氧代、低级烷基、苯基-低级烷基或低级烷氧羰基取代的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基；未取代的或者被氧代取代的苯并-(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基；低级烷磺酰基；苯基-低级烷磺酰基，其中苯环是未取代的或者被低级烷氧羰基取代；未取代的或者被苯基或卤代-苯基取代的低级链烯基磺酰基；未取代的或者取代的苯磺酰基，取代基选自低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧羰基、氨基甲酰基、低级烷基氨基甲酰基、二-低级烷基氨基甲酰基、N-低级烷基-N-苯基-低级烷基氨基甲酰基、(苯基或低级烷氧基-苯基)-低级烷基氨基甲酰基或吡啶基-低级烷基氨基甲酰基；或者未取代或被苯氧基取代的吡啶磺酰基；
R6是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基或C3-C7链烯基；或者其中-NR5R6是环状氨基，选自未取代的或者被1或2个取代基取代的哌啶子基，所述取代基选自低级链烷酰氨基、苯基、低级烷基、羟基-低级烷基、二-低级烷氨基、羟基、低级烷氧基、氨基甲酰基、苯基亚磺酰基-低级烷基或者未取代的或被低级烷基取代的螺-吲哚酮；azocano；未取代的或被低级烷基取代的氮丙啶基；未取代的或被取代的哌嗪子基，取代基选自苯基、低级烷氧基-苯基、嘧啶基、卤代-苯基-低级烷基或(氮杂环烷-1-基)-羰基-低级烷基；吗啉代；未取代的或者被低级烷基、低级链烷酰基、二-低级烷氨基-低级烷基或苯基-低级烷氧基取代的吲哚-1-基；未取代的或者被低级烷硫基或氰基-低级烷基取代的苯并咪唑-1-基；未取代的或者被低级烷基取代的咪唑-1-基；1，2，4-三唑-1-基；和苯并三唑-1-基。
6.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中
R1是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代的苯基；
R2是氢、低级烷基；
R3是氢、低级烷基、苯基或萘基，其中苯基和萘基各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
R4是苯基、萘基或者吲哚基，它们各自是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、三氟甲基、卤素、羟基和低级烷氧基的取代基取代；
X是C1-C4亚烷基或者C2-C4亚链烯基；并且
Am是氨基-NR5R6，其中
R5是选自苯基和萘基的芳基，所述芳基是未取代的或者被1-3个取代基取代，所述取代基选自低级烷基、卤素、羟基、低级烷氧基、二-低级烷氨基、吗啉代、硝基和低级烷氧羰基；芳基-低级烷基，其中芳基选自苯基、萘基和吲哚基，并且芳基部分是未取代的或者被1或2个选自羟基、低级烷氧基和卤素的取代基取代，低级烷基部分是未取代的或者被羟基取代；杂芳基，选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基和吲哚基，所述杂芳基是未取代的或者被1或2个选自低级烷基、卤素和卤代-低级链烷酰基的取代基取代；杂芳基-低级烷基，其中杂芳基选自吡啶基、喹啉基、嘧啶基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基和吲哚基；未取代和或者被低级烷氧羰基、氨基甲酰基、氰基、二-低级烷氨基、哌啶子基、吗啉代、羟基或苯甲酰基取代的低级烷基；C3-C7链烯基；C3-C7炔基；未取代的或者被羟基取代的环烷基；未取代的或者环烷基部分被低级烷氧羰基取代的环烷基-低级烷基；未取代的或者被氧代取代的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基；或者(苯基或低级烷基-苯基)-磺酰基；
R6是氢、低级烷基、羟基-低级烷基、氰基-低级烷基或C3-C7链烯基；或者其中-NR5R6是环状氨基，选自未取代的或者被1或2个取代基取代的哌啶子基，所述取代基选自低级链烷酰氨基、苯基、低级烷基、羟基-低级烷基、二-低级烷氨基和羟基；azocano；未取代的或被低级烷基取代的氮丙啶基；未取代的或被取代的哌嗪子基，取代基选自苯基、低级烷氧基-苯基、卤代-苯基-低级烷基或(氮杂环烷-1-基)-羰基-低级烷基；吗啉代；未取代的或者被低级烷基、低级链烷酰基、二-低级烷氨基-低级烷基或苯基-低级烷氧基取代的吲哚-1-基；未取代的或者被低级烷硫基或氰基-低级烷基取代的苯并咪唑-1-基；未取代的或者被低级烷基取代的咪唑-1-基；1，2，4-三唑-1-基；和苯并三唑-1-基。
7.权利要求1的式I化合物或其可药用盐，其中R1是3，5-二(三氟甲基)苯基，R2是甲基，基团-CHR3R4是苄基、4-氯代苄基、2-萘甲基、二苯甲基、1H-吲哚-3-基甲基或1-甲基吲哚-3-基甲基，X是1，2-亚乙基或1，2-亚乙烯基，并且Am是氨基-NR5R6，其中R5是吡啶基-C1-C4烷基；未取代或被羟基取代的C1-C7烷基；含5-7个环碳原子的环烷基；含包括一个或多个杂原子在内的5-7个环原子的(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基，该环烷基是未取代的或者被氧代取代；苯并-(氮杂、氧杂或硫杂)-环烷基，所述环烷基含包括杂环中一个或多个杂原子在内的5-7个环原子并且是未取代的或者被氧代取代；并且R6是氢或C1-C7烷基。
8.权利要求1的4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(3-甲氧苄基)-酰胺或其可药用盐。
9.权利要求1的3-[N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-N′-甲氨基]-4-(1H-吲哚-3-基)-丁酸N-环己基-N-异丙基-酰胺或其可药用盐。
10.权利要求1的4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-酰胺或其可药用盐。
11.权利要求1的4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(1-甲基吲哚-3-基)-戊酸N-(1-萘甲基)-酰胺或其可药用盐。
12.权利要求1的4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-戊-2-烯酸N-(D，L-ε-己内酰胺-3-基)-酰胺或其可药用盐。
13.权利要求1的4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(4-氯苯基)-2-甲基-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺或其可药用盐。
14.权利要求1的4-[N′-甲基-N′-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-氨基]-5-(萘-2-基)-戊-2-烯酸N-环己基-酰胺或其可药用盐。
15.一种药物组合物，它含有权利要求1-14任一项的化合物和至少一种可药用载体。
16.权利要求1-14任一项的化合物在治疗动物体或人体的方法中的应用。
17.权利要求1-14任一项的化合物用于治疗对NK-1受体的拮抗作用反应的疾病。
18.权利要求1-14任一项的化合物在制备用于治疗对NK-1受体的拮抗作用反应的疾病的药物组合物中的用途。
19.权利要求1的式I化合物的制备方法，该方法包括(A)使用羧酸R1-C(＝O)-OH或其活性衍生物N-酰化式II化合物，或者(B)将式III的羧酸或其活性衍生物与氨或单或双取代的胺缩合，或者
Figure A9619209400132
(C)为制备其中X是C2-C7亚链烯基或C4-C7亚链烷二烯基的式I化合物，通过Wittig反应或其派生反应，如Wittig-Horner在最后一步形成双键或多个双键中的一个；并且，如果需要可将式I化合物转化为不同形式的式I化合物和/或，如果需要可将所得的盐转化为游离化合物或不同的盐和/或，如果需要可将所得的具有成盐特性的游离式I化合物转化为盐和/或，如果需要可将所得的立体异构体、非对映异构体或对映体混合物分离成单一立体异构体、非对映异构体或对映体。
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