SK282237B6 - Deriváty 1-aryl-2-acylaminoetánu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents

Deriváty 1-aryl-2-acylaminoetánu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK282237B6
SK282237B6 SK1139-97A SK113997A SK282237B6 SK 282237 B6 SK282237 B6 SK 282237B6 SK 113997 A SK113997 A SK 113997A SK 282237 B6 SK282237 B6 SK 282237B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
lower alkyl
substituted
unsubstituted
Prior art date
Application number
SK1139-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK113997A3 (en
Inventor
Marc Gerspacher
Sprecher Andreas Von
Silvio Roggo
Robert Mah
Silvio Ofner
Siem Jacob Veenstra
Claudia Betschart
Yves Auberson
Walter Schilling
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK113997A3 publication Critical patent/SK113997A3/sk
Publication of SK282237B6 publication Critical patent/SK282237B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená aryl alebo heteroaryl; R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka alebo aryl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti; R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, aryl alebo heteroaryl; R4 znamená aryl alebo heteroaryl; X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkándienylénovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka a Am znamená nesubstituovanú alebo mono- alebo disubstituovanú aminoskupinu, v ktorej disubstituovaná aminoskupina tiež zahŕňa aminoskupinu, v ktorej disubstituovaná aminoskupina tiež zahŕňa aminoskupinu, v ktorej je atóm dusíka viazaný do kruhu, alebo ich soli.ŕ

Description

Vynález sa týka l-aryl-2-acylaminoetánových zlúčenín, spôsobu ich prípravy a farmaceutických prostriedkov, ktoré tieto zlúčeniny obsahujú.
Doterajší stav techniky
S. Natarajan a kol., Pept.: Synth., Struct., Func., Proc. Am. Pept. Symp., 1981, 429 - 433 opisuje nehydrolyzovateľné tripeptidové analógy vytvorené modifikáciou hydrolyzovateľnej amidovej väzby tripeptidových substrátov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE). Modifikáciou amidovej väzby na ketometylénovú skupinu vznikajú účinné ACE inhibítory. Analógy zahŕňajú l-[5-(benzoylamino)-4-metylén-l-oxo-6-fenylhexyl]-L-prolín a l-[5-(benzoylamino)-1 -οχο-6-feny 1-3-hexenyl] -S-(E)-L-prolín.
A. M. MacLeod a kol., J. Med. Chem. 1993, 36, 2044 až 2045 opisuje N-acyl-L-tryptofánbenzylestery, ktoré sú účinnými antagonistami látkového P receptora s vysoko selektívnymi vlastnosťami pre Fudský NK receptor.
Cs. Somlai a L. Balaspiri, J. Prakt. Chem. 336 (1994), 525 - 529, opisujú analógy hormónu uvoľňujúceho tyreotropín, ktoré sa zosyntetizovali nahradením histidínu s L- a D-homoleucínom a homofenylalanínom. Analógy obsahovali buď kyselinu 6-ketopipekolínovú alebo kyselinu pyroglutámovú na N-konci a prolín alebo homoprolín na C-konci. Konkrétne analógy zahŕňali N-[3-[2/}aminokarbonyl)-1 -pyrolidinyl]-3-oxo-1 -(fenylmetyl)propyl]-6-oxo-2-piperidínkarboxamid, 5-oxo-L-prolyl-4-fenyl-(R)-3-aminobutanoyl-L-prolínamid a N-[3-[2-(aminokarbonyl)-l-pyrolidinyl]-3-oxo-l-(fenylmetyl)propyl]-5-oxo-2-pyrolidínkarboxamid. Tieto analógy neboli účinné pri testovaní ich schopnosti uvoľňovať tyreotropín a pri testovaní CNS aktivity.
Dokument EP 0 532 456 opisuje 1-acylpiperidínové zlúčeniny, ako sú 2-benzyl-l-aroyl-N-chinolylmetyl-4-piperidínamíny a ich soli a navrhuje ich použitie ako látkových P antagonistov, napríklad pri liečení porúch centrálneho nervového systému, reumatoidnej artritíde, iritíde, konjuktivitíde, astme, chronickej bronchitíde, ulceróznej kolitíde, Crohnovej chorobe a hypertenzii.
WO 93/01169 opisuje antagonisty tachykinínu so všeobecným vzorcom 0ΟΗ2-αΚ3χΝΚ'Κ2)-Ο(Χ)(Ύ)-Ζ-0Η(Κ4)Κ5, kde Q znamená prípadne substituovaný fenyl, prípadne substituovaný naftyl, prípadne substituovaný indolyl, prípadne substituovaný benzotienyl, prípadne substituovaný benzofuranyl, prípadne substituovaný benzyl alebo prípadne substituovaný indazolyl;
Z znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR8, pričom R8 je atóm vodíka,alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
X a Y každý znamená atóm vodíka alebo X a Y spolu tvoria skupinu =0;
R1 a R2 každý nezávisle znamená atóm vodíka; alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú hydroxyskupinou, kyanoskupinou, skupinou CORC, CO2RC, CONRcRd alebo NRcRd (kde Rc a Rd každý nezávisle predstavuje atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 12 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo viacerými skupinami z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu); fenylalkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka (prípadne substituovanú na fenylovom kruhu jednou alebo viacerými skupinami z množiny zahŕňajúcej alkylovú sku pinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu a trifluórmetylovú skupinu); skupinu CORC; skupinu CO2RC; skupinu CONRcRd; skupinu CONRcCOORd; alebo skupinu SO2RC, pričom Rc a Rd už boli definované skôr;
R3 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka;
R4 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu (prípadne substituovanú 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, skupinu ORa, SRa, SORa, NRaRb, NRaCORb, NRaCO2Rb, CO2Ra alebo CONRaRb, pričom Ra a Rb nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú alebo trifluórmetylovú skupinu); a
R5 znamená fenylovú skupinu (prípadne substituovanú 1, 2 alebo 3 skupinami vybranými z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, atóm halogénu, kyanoskupinu, nitroskupinu, trifluórmetylovú skupinu, trimetylsilylovú skupinu, skupinu ORa, SRa, SORa, NRaRb, NRaCORb, NRaCO2Rb, CO2Ra alebo CONRaRb, pričom Ra a Rb nezávisle znamenajú atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú alebo trifluórmetylovú skupinu).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) \ 0 ZCH—X—C—Ara (I)(
R-—CH
R* v ktorom
R1 znamená aryl alebo heteroaryl;
R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo arylnižšiu alkylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, aryl alebo heteroaryl;
R4 znamená aryl alebo heteroaryl;
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkándienylénovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka a
Am znamená nesubstituovanú alebo mono- alebo di-substituovanú aminoskupinu, v ktorej disubstituovaná aminoskupina tiež zahŕňa aminoskupinu, v ktorej je atóm dusíka viazaný do kruhu, a ich soli, spôsob prípravy týchto zlúčenín, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín na terapeutické ošetrenie ľudského alebo zvieracieho tela alebo na výrobu farmaceutických prostriedkov.
Všeobecné výrazy použité v predchádzajúcom a nasledujúcom texte majú v rámci tejto patentovej prihlášky výhodne nasledujúce významy:
Ako už bolo uvedené, disubstituovaná aminoskupina Am tiež zahŕňa aminoskupinu, v ktorej je atóm dusíka viazaný do kruhu. Tento kruh môže byť napríklad nasýtený, čiastočne nenasýtený alebo aromatický kruh. Tento kruh obsahuje, vrátane aminového dusíka, výhodne 3 až 8 kruhových členov. Okrem toho, vedľa aminového dusíka môže tento kruh obsahovať ďalšie heteroatómy, napríklad atómy
SK 282237 Β6 dusíka, kyslíka a/alebo atómy síry a je nesubstituovaný alebo je substituovaný.
Am je najmä aminoskupina -NR5R6, kde R5 znamená atóm vodíka, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkinylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú (aza, oxa alebo tia-)-cykloalkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú benzo-(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, čiastočne hydratovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo (nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkyl, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkenyl, aryl alebo heteroarylj-sulfonylovú skupinu; a R6 znamená atóm vodíka, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkenylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkinylovú skupinu, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo acylovú skupinu; alebo keď zvyšky R5 a R6 spoločne s amínovým dusíkom tvoria kruh, Am môže tiež znamenať aza-(cykloalkylový, cykloalkenylový, cykloalkinylový, čiastočne hydrogenovaný heteroarylový alebo heteroarylový) zvyšok viazaný cez kruhový atóm dusíka, ktorý okrem amínového dusíka môže obsahovať ďalšie heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atómy dusíka, kyslíka a síry a ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný.
Výraz „nižší“ označuje zvyšok obsahujúci najviac 7 uhlíkových atómov a najmä najviac 4 uhlíkové atómy.
Nižšou alkylovou skupinou je napríklad n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina alebo n-heptylová skupina, výhodne etylová skupina alebo metylová skupina.
Substituovaná nižšia alkylová skupina je nižšia alkylová skupina, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát akýmkoľvek požadovaným substituentom alebo substituentmi. Ako príklad substituentov sa uvádza: arylová skupina, čiastočne hydrogenovaná heteroarylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, (aza, oxa alebo tia)-cykloalkylová skupina, benzo-(aza, oxa, tia)-cykloalkylová skupina, karboxylová skupina, nižšia alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, nižšia alkylkarbamoylová skupina, di-nižšia alkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nižšia alkylaminoskupina, di-nižšia alkylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, tiomorfolinoskupina, hydroxyskupina, nižšia alkoxyskupina, atóm halogénu, nižšia alkanoylová skupina a benzoylová skupina.
Substituovaná nižšia alkenylovú skupina je nižšia alkenylová skupina, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát, najmä raz, požadovaným substituentom alebo substituentmi. Ako príklad substituentov sa uvádza: arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina a nižšia alkoxykarbonylová skupina.
Substituovaná nižšia alkinylová skupina je nižšia alkinylová skupina, ktorá je substituovaná raz alebo viackrát, najmä raz, požadovaným substituentom alebo substituentmi. Ako príklad substituentov sa uvádza: arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina a nižšia alkoxykarbonylová skupina.
Halogén znamená napríklad atóm chlóru, brómu alebo fluóru, môže byť však tiež atóm jódu.
Acylová skupina je napríklad nižšia alkanoylová skupina, substituovaná nižšia alkanoylová skupina, napríklad halogén-nižšia alkanoylová skupina, aryl-karbonylová skupina, aryl-nižšia alkanoylová skupina alebo heteroaryl-nižšia alkanoylová skupina, najmä acylová skupina je nižšia alkanoylová skupina.
Nižšia alkanoylová skupina je napríklad acetylová skupina, propionylová skupina alebo pivaloylová skupina, ale môže byť napríklad formylová skupina.
Karbamoylová skupina je -CONH2 skupina. Oxo je skupina =0.
Arylová skupina je napríklad fenyl alebo naftyl, pričom každý z nich je nesubstituovaný alebo je substituovaný, napríklad ako je uvedené ďalej pre fenyl. Arylová skupina je výhodne fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným alebo viacerými, najmä 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa atóm halogénu, nižšiu alkylovú skupinu, halogén-nižšiu alkylovú skupinu, (hydroxy alebo nižší alkanoyloxy)-nižšiu alkylovú skupinu, nižší alkoxy-nižšiu alkylovú skupinu, (amino alebo nižší alkanoylaminoj-nižšiu alkylovú skupinu, nižší alkylaminonižšiu alkylovú skupinu, di-nižší alkylamino-nižšiu alkylovú skupinu, (piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl alebo tiomorfolinylj-nižšiu alkylovú skupinu, (imidazolyl alebo pyridyl)-nižšiu alkylovú skupinu, merkapto-nižšiu alkylovú skupinu, nižší alkyl-(tio, sulflnyl alebo sulfonylj-nižšiu alkylovú skupinu, karboxy-nižšiu alkylovú skupinu nižší alkoxykarbonyl-nižšiu alkylovú skupinu, karbamoyl-nižšiu alkylovú skupinu, nižší alkylkarbamoyl-nižšiu alkylovú skupinu, di-nižší alkylkarbamoyl-nižšiu alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, (hydroxy alebo nižší alkyl)-cykloalkylovú skupinu, cykloalkyl-nižšiu alkylovú skupinu, fenylovú skupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, fenyl-nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkanoyloxyskupinu, alkyléndioxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenyl-nižšiu alkoxyskupinu, karboxy-nižšiu alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-nižšiu alkoxyskupinu, karbamoyl-nižšiu alkoxy-skupinu, nižší-alkylkarbamoyl-nižšiu alkoxyskupinu, di-nižší alkylkrabamoyl-nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkenyloxyskupinu, amínoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, merkaptoskupinu, nižšiu alkyl-(tio, sulflnyl alebo sulfonyl) skupinu, karboxy-nižšiu alkyltioskupinu, nižší alkoxykarbonyl-nižšiu alkyltioskupinu, fenyltioskupinu, fenyl-nižšiu alkyltioskupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu a benzoylovú skupinu. Fenylové a benzylové skupiny obsiahnuté v zozname fenylových substituentov vyššie sú výhodne nesubstituované, ale môžu byť substituované, napríklad 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu. Piperazinylové skupiny obsiahnuté v zozname fenylových substituentov sú výhodne nesubstituované, ale môžu byť aj substituované, napríklad na atóme dusíka nižšou alkylovou skupinou, fenyl-nižšou alkylovou skupinou, fenylovou alebo nižšou alkanoylovou skupinou. Najmä arylová skupina je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu.
Heteroarylová skupina je napríklad 5- alebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus alebo bicyklus, ktorý je 5- alebo 6-členný, monoaromatický heterocyklus a kon3 denzovaný na benzénový kruh, napríklad pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, izoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, izotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidmyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofiiranyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, chinolinyl alebo izochinolinyl. Heterocyklické zvyšky sú nesubstituované alebo sú substituované, napríklad jedným alebo viacerými substituentmi, najmä 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, halogén-nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halo-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu a kyanoskupinu.
Čiastočne hydrogenovanú heteroarylovú skupina je napríklad heterocykický zvyšok, ako je už definovaný, ktorý obsahuje aspoň jednu hydrogenovanú väzbu. Príklady takýchto skupín zahŕňajú dihydropyrolyl, dihydropyrazolyl, dihydroimidazolyl, dihydrofúranyl, dihydrotienyl, dihydrooxazolyl, dihydrotiazolyl, dihydropyrimidinyl. Čiastočne hydrogenovaný heteroarylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo je substituovaný napríklad 1 až 5, najmä 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, halogén-nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, fenylovú skupinu, (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižšiu alkoxy)-fenylovú skupinu a oxoskupinu.
Alkylénovú skupina s 1 až 7 atómami uhlíka je napríklad nerozvetvenú alkylénovú skupina s 1 až 7 atómami uhlíka, napríklad 1,2-etylénovú skupina, 1,3-propylénovú skupina alebo 1,4-butylénová skupina, ale môže byť tiež rozvetvená, napríklad 1,1-etylénová skupina, 1,2-propylénová skupina alebo 1,2- alebo 1,3-butylénová skupina. Alkylénovú skupina s 1 až 7 atómami uhlíka je najmä 1,2-etylénová skupina, 1,3-propylénovú skupina alebo 1,2-propylénovú skupina.
Alkylénovú skupina s 2 až 7 atómami uhlíka je napríklad nerozvetvená alkenylénová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, napríklad 1,2-etenylénová skupina, 1,3-propenyIónovú skupina alebo 1,4-butenylénovú skupina, ale môže byť tiež rozvetvenú, napríklad 1,2-propenylénovú skupina alebo 1,3-butenylénová skupina. Alkylénovú skupina s 2 až 7 atómami uhlika je najmä 1,2-etenylénová alebo 1,2-propenylénová skupina a najmä 1,2-etenylénová skupina.
Alkándienylénovú skupina so 4 až 7 atómami uhlíka je výhodne nerozvetvená alkándienylénovú skupina so 4 až 7 atómami uhlíka, napríklad 1,4-butadienylénová skupina alebo 1, 1,5-pentadienylénová skupina, ale môže byť tiež rozvetvená, napríklad 1,4-pentadienylénová skupina. Alkúndienylénová skupina so 4 až 7 atómami uhlíka je najmä 1,4-butadienylénová skupina.
Halogén-nižšia alkylová skupina je napríklad halogénmetylová skupina, napríklad chlórmetylová skupina alebo napríklad trifluórmetylovú skupina. Halogén-nižšia alkylová skupina je najmä trifluórmetylovú skupina.
Halogén-nižšia alkanoylovú skupina je napríklad trifluóracetylovú skupina.
Nižšia alkenylová skupina je napríklad etenylovú skupina (= vinylová skupina), alylová skupina, izopropenylová skupina, 2- alebo 3-metylalylová skupina alebo 3-butenylová skupina.
Nižšia alkinylová skupina je napríklad etinylová skupina, propargylová skupina alebo 2-butinylová skupina.
Alkenylovú skupina s 3 až 7 atómami uhlika a alkinylovú skupina s 3 až 7 atómami uhlíka vo význame R5 alebo R6 sú výhodne viazané k amidovému dusíku cez sp3-uhlík a sú potom napríklad alylová skupina, 2-metylalylová skupina alebo propargylová skupina.
Cykloalkylovú skupina obsahuje napríklad 3 až 8, výhodne 3 až 7 kruhových atómov a príklady takýchto skupín zahŕňajú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl. „Cykloalkyl s 5 až 7 atómami uhlíka“ alebo „cykloalkyl s 3 až 8 atómami uhlíka“ znamená, že cykloalkylový zvyšok obsahuje indikovaný počet kruhových uhlíkových atómov. Cykloalkylovú skupina je výhodne nesubstituovaná alebo je substituovanú napríklad substituentmi uvedenými skôr pre nižšiu alkylovú skupinu alebo výhodnejšie jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu.
(Aza, oxa, tia)-cykloalkylovú skupina môže obsahovať napríklad jeden alebo dva, najmä jeden kruhový heteroatóm. Obsahuje napríklad 3 až 8, výhodne 5 až 7 kruhových atómov vrátane heteroatómov. (Aza, oxa, tia)-cykloalkylovú skupina, ktorú je nesubstituovanú alebo je substituovanú napríklad pyrolidin-(2 alebo 3)-ylovú skupina, tetrahydrofuran-(2 alebo 3)-ylová skupina, tetrahydrotien-(2 alebo 3)-ylovú skupina, piperidin-(2,3 alebo 4)-ylová skupina, 1-fenyl-nižší alkyl-4-nižšia alkoxykarbonyl-piperidin-4-ylovú skupina, morfolin-(2 alebo 3)-ylovú skupina, tiomorfolin-(2 alebo 3)-ylovú skupina, piperazin-2-ylová skupina, azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina, tetrahydrofúran-2-on-3-ylová skupina alebo tetrahydrotien-2-on-3-ylová skupina (= tiolan-2-on-3-ylová skupina). Zvlášť výhodná (aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupina je azacykloheptan-2-on-3-ylovú skupina (= hexahydroazepin-2-on-3-ylovú skupina).
Benzo-(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylová skupina je napríklad (aza, oxa alebo tia)-cykloalkylový zvyšok, ako je definovaný, ktorý ďalej obsahuje napríklad jeden alebo dva, výhodne jeden kondenzovaný benzénový kruh, ktorý môže byť nesubstituovaný alebo je substituovaný, napr. ako je uvedené pre arylové zvyšky. Najmä vhodná benzo-(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylová skupina je 1,3,4,5-tetrahydrobenzazepin-2-on-3-ylová skupina.
Azacykloalkan-l-ylovú skupina je napríklad aziridínová skupina, pyrolidínovú skupina, piperidínová skupina, hexahydro-lH-azepínová skupina (7-členný kruh) alebo azocínová skupina (8-členný kruh).
Azacykloalkan-l-ylovú skupina substituovanú spiroindolónom, ktorú je nesubstituovanú alebo substituovanú nižšou alkylovou skupinou je napríklad l-metyl-spiro(indol-2-ón-3,4'-piperidin)ovú skupina.
Aza-(cykloalkyl, cykloalkenyl alebo cykloalkinyl)ový zvyšok viazaný cez kruhový atóm dusíka je najmä azacykloalkan-l-ylovú skupina (pozri vyššie) alebo azacykloalken-l-ylová skupina, napríklad 2,5-dihydro-lH-pyrol-l-ylovú skupina, ale môže byť tiež azacykloalkin-l-ylová skupina.
Diazacykloalkan-l-ylovú skupina je napríklad piperazínovú skupina.
Azaheteroaryl-l-ylovú skupina je napríklad pyrol-1-ylová skupina, pyrazol-l-ylová skupina, imidazol-l-ylová
SK 282237 Β6 skupina, triazol-l-ylová skupina, tetrazol-l-ylová skupina, indol-1-ylová skupina, benzimidazol-1-ylová skupina alebo benzotriazol-1-ylová skupina.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú najmä farmaceutický prijateľné soli. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú zásadité skupiny, napríklad aminoskupinu, môžu tvoriť napríklad kyslé adičné soli s vhodnými minerálnymi kyselinami, ako sú kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, napríklad hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, hydrogensírany alebo fosfáty; soli s vhodnými alifatickými alebo aromatickými sulfónovými kyselinami alebo N-substituovanými sulfamovými kyselinami, napríklad metánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty alebo N-cyklohexylsulfamáty (cyklamáty); alebo soli so silnými organickými karboxylovými kyselinami, ako sú nižšie alkánkarboxylové kyseliny alebo nasýtené, alebo nenasýtené, alebo hydroxylované alifatické dikarboxylové kyseliny, napríklad acetáty, oxaláty, malonáty, maleináty, fúmaráty, maleáty, tartaráty alebo citráty.
Ak zlúčenina všeobecného vzorca (I) obsahuje kyslú skupinu, môžu vznikať tiež napríklad zodpovedajúce soli s alkalickými kovmi alebo s kovmi alkalických zemín, napríklad sodné, draselné alebo horečnaté soli, soli s farmaceutický prijateľnými prechodovými kovmi, ako sú zinočnaté alebo meďnaté soli alebo soli s amoniakom alebo organickými amínmi, ako sú cyklické amíny, ako sú mono-, di- alebo tri-nižšie alkylamíny, ako sú hydroxy-nižšie alkylaminy, napríklad mono-, di- alebo tri-hydroxy-nižšie alkylamíny, hydroxy-nižší alkyl-nižšie alkylamíny alebo polyhydroxy-nižšie alkylamíny. Cyklické amíny sú napríklad morfolín, tiomorfolín, piperidín alebo pyrolidin. Do úvahy prichádzajú ako mono-nižšie alkylamíny napríklad etylamín a terc.butylamín; di-nižšie alkylamíny, napríklad dietylamín a diizopropylamín; a ako tri-nižšie alkylamíny napríklad trimetylamin a trietylamín. Zodpovedajúce hydroxy-nižšie alkylamíny sú napríklad mono-, di- a trietanolamín; a hydroxy-nižší alkyl-nižšie alkylamíny sú napríklad N,N-dimetylamino- a Ν,Ν-dietylaminoetanol. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú kyslú skupinu, napríklad karboxyskupinu, a zásaditú skupinu, napríklad aminoskupinu, môžu tiež tvoriť vnútorné soli, to znamená že sa môžu vyskytovať vo forme zwitteriónu. Rovnako je možné, že sa jedna časť molekuly vyskytuje vo forme vnútornej soli a druhá časť vo forme normálnej soli. Medzi uvedené soli patria tiež soli, ktoré nie sú vhodné na farmaceutické použitie, ktoré sa môžu použiť napríklad na izoláciu, prípadne čistenie voľných zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako aj ich farmaceutický použiteľných solí.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vrátane ich farmaceutický prijateľných solí, ktoré sú takisto zahrnuté ďalej, majú cenné farmakologické vlastnosti. Zvlášť pôsobia ako antagonisty neurokinínu-1 (antagonisty NK1) a sú teda schopné zabrániť symptómom, ktoré sú spôsobené medzi iným sekréciou substancie P a neurokinínu A [= NKA].
Dýchací trakt je vybavený citlivými nervami, ktoré obsahujú rad neuropeptidov, najmä tachykiníny a CGRP (= calcitonín gene-related peptide). Aktivácia citlivých nervov vedie k miestnemu uvoľneniu neuropeptidov v pľúcach. Zvlášť substancia P a neurokinín A sú uvoľňované, čo spôsobuje akútnu zápalovú reakciu nazývanú neurogénny zápal. Táto zápalová reakcia prebieha najmä cestou aktivácie receptora NK1 a zahŕňa najmä vazodilatáciu, mikrovaskulámy únik, reeruitment zápalových leukocytov a nadmernú sekréciu hlienu a tiež bronchokonštrikciu [hlavne cestou aktivácie receptora neurokinínu 2 (NK2 receptor)]. Tieto tachykinínové efekty sú typickými príznakmi astmy.
Farmakologický účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) je založený najmä na antagonizácii receptora NK1 a niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) ďalej pôsobia na antagonizáciu receptora NK2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú preto schopné inhibovať neurogénny zápal a tachykinínom indukovanú bronchokonštrikciu.
Výhodné účinky zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť demonštrované rôznymi in vitro a in vivo testami. Napríklad in vitro inhibujú prísun vápenatých iónov indukovaných [beta-Ala8]NKA(4-10) do vaječníkových buniek čínskych škrečkov, ktoré exprimujú receptory rekombinantného ľudského neurokinínu 2 s hodnotami IC5o okolo 1 μΜ. Navyše sú účinné napríklad in vivo v bronchospazmických testoch NK1 u morčiat s hodnotami ED50 medzi 0,05 až 1 mg/kg perorálne, pričom testované zlúčeniny sú podávané 2,4 alebo 24 hodín pred intravenóznym podaním 3,0 pg/kg [Sar9,Met(02)l l]-substancie P [SarSP].
Expozícia spôsobená SarSP indukuje nárast intracheálneho tlaku u morčiat. Navyše, niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tiež účinné v in vivo NK2 bronchospazmických testoch morčiat s hodnotami ED50 okolo 1 mg/kg perorálne. V tomto prípade nárast intracheálneho tlaku je indukovaný intravenóznym podaním 0,8 pg/kg [beta-Ala8]NK(4-10); testovaná zlúčenina je podaná napríklad 2 hodiny pred expozíciou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú účinné najmä ako antagonisty receptorov NK1. Ich pôsobenie na túto triedu receptorov, ich pôsobenie na príbuzné receptorové systémy, napríklad NK2, a ostatné účinky nie sú spájané s NK receptormi a robia tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) terapeuticky užitočné pri prevencii, liečbe alebo diagnóze radu ochorení, napríklad horných a dolných dýchacích ciest, napríklad bronchiálnej astmy, alergickej astmy, nealergickej astmy, alergickej hypersenzitivity a hypersekrečných stavov, ako je napríklad chronická bronchitída, cystická fibróza, pulmonáma fibróza rôzneho pôvodu; ochorenia pulmonárneho a obehového systému, ako je pulmonámy vysoký krvný tlak, angiogenéza, metastázy; ochorenia gastrointestinálneho traktu, ako je Crohnova choroba, Hirsprungova choroba, hnačky, poruchy vstrebávania, zápalové stavy; traumatické alebo zápalové ochorenia centrálneho a periférneho nervového systému, ako je depresia, stavy úzkosti, migréna a ostatné formy kraniálnej bolesti, mŕtvica, zvracanie, ochorenia krvných ciev, ako sú kraniálne cievy; ochorenia majúce vzťah k mikrocirkulácii v rôznych tkanivách, ako je koža a oči; ochorenia imunitného systému a retikulohystiocytámeho systému, ako napríklad v slezinových a lymfatických tkanivách; bolesti a iné ochorenia, pri ktorých účinok neurokinínov, tachykinínov a iných príbuzných substancií je súčasťou patogenézy, patológie a aetiológie.
Ako bolo uvedené, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) tiež pôsobia ako antagonisty substancie P. Substancia P hrá dôležitú úlohu v rôznych ochoreniach, napríklad v stavoch bolesti, pri migréne a niektorých ochoreniach centrálneho nervového systému, ako sú stavy úzkosti, zvracanie, schizofrénia a depresia a pri niektorých pohybových ochoreniach, ako je Parkinsonova choroba a tiež pri zápalových ochoreniach, ako je reumatická artritída, iritída a konjuktivitída, v ochoreniach dýchacích orgánov, ako je astma a chronická bronchitída, v ochoreniach gastrointestinálneho systému, ako je ulceratívna kolitída a Crohnova choroba, a pri hypertenzii.
Antagonistické účinky substancie P môžu byť demonštrované napríklad nasledovne: napríklad in vitro väzba3H-substancie P na hovädzej sietnici v rádioreceptorovom teste podľa H. Bittigera, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, je inhibovaná s hodnotami IC50 od okolo 1 nM.
Zmena správania je produkovaná v gerbiloch i. c. v. podaním metylesteru substancie P. Tento účinok môže byť inhibovaný in vivo po perorálnom podaní zlúčenín všeobecného vzorca (I). Testovacia metóda použitá v pokuse podľa A. Vassouta a kol., bola prednesená na kongrese „Substance P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology“ v Worchestere, Mass, 1990. V tejto procedúre boli získané hodnoty v rozsahu 1 až 5 mg/kg pri perorálnom podaní, čo naznačuje možnosť použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) na liečbu ochorení centrálneho nervového systému.
Vynález sa týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 znamená fenyl alebo pyridyl, ktoré sú nesubstituované alebo sú substituované 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu a nitroskupinu;
R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo fenyl-nižšiu alkylovú skupinu, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu;
R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, fenyl, naftyl alebo indolyl, kde fenyl, naftyl alebo indolyl je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu;
R4 znamená fenyl, naftyl alebo indolyl, pričom každý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu;
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkándienylénovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka, a Am znamená aminoskupinu -NR5R6, v ktorej
R3 znamená arylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl a naftyl, pričom tento arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, halogén-nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tio-morfolinoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di-nižší alkyl-karbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, N-nižší alkyl-N-fenyl-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu a (fenyl alebo pyridyl)-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, kde fenylová alebo pyridylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou alebo atómom halogénu; aryl-nižšiu alkylskupinu, v ktorej je arylová skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade zvyšku R3 a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxyskupinou v časti nižšieho alkylu; heteroarylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, izoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, izotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, izo indolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzopyranyl, chinolinyl a izochinolinyl, pričom uvedený heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, halogén-nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy)-fenyl a oxoskupinu; heteroaryl-nižšiu alkylovú skupinu, kde heteroarylová skupina je definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade heteroarylového zvyšku R5;
čiastočne hydrogenovaný heteroarylový zvyšok, ktorý j c vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa dihydropyrolyl, dihydropyrazolyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydrotienyl, dihydrooxazolyl, dihydrotiazolyl, dihydropyridyl a dihydropyrimidinyl, pričom čiastočne hydrogenovaný heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, halogén-nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy)-fenyl a oxoskupinu; čiastočne hydrogenovanú heteroaryl-nižšiu alkylskupinu, kde čiastočne hydrogenovaná heteroarylová skupina je definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade heteroarylového zvyšku R5;
nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, nižšiu alkanoylovú skupinu a benzoylovú skupinu;
alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou;
alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou;
cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou;
cykloalkyl-nižšiu alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade cykloalkylovej skupiny R3;
(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou, nižšou alkylovou skupinou, fenyl-nižšou alkylovou skupinou, (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy)-fenyl-nižšiu alkylovú skupinu, karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou;
SK 282237 Β6 benzo-(aza, oxa, tia)-cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou v cykloalifatickom kruhu a je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo nižšou alkoxyskupinou v benzénovom kruhu;
nižšiu alkylsulfonylovú skupinu;
arylsulfonylovú skupinu, v ktorej je arylová skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade arylového zvyšku R5;
aryl-nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej je arylová skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade arylového zvyšku R5;
nižšiu alkenylsulfonylovú skupinu;
aryl-nižšiu alkenylsulfonylovú skupinu, v ktorej je arylová skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade arylového zvyšku R3;
pyridylsulfinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, fenyl-nižšou alkoxyskupinou, (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy)-fenyl-nižšou alkoxyskupinou, fenyloxyskupinou alebo (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxyj-fenyloxyskupinou;
R6 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl alebo kyano)-nižšiu alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, nižšiu alkanoylovú, halo-nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-nižšiu alkanoylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo nižšou alkoxyskupinou vo fenylovom kruhu alebo benzoylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo nižšou alkoxyskupinou;
alebo kde -NR3R6 znamená cyklickú aminoskupinu vybranú zo súboru, ktorý zahŕňa azacykloalkan-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, kyano-nižšiu alkylovú skupinu, nižší alkyl-(sulfinyl alebo sulfonylj-nižšiu alkylovú skupinu, fenyl-nižší alkyl-(sulfinyl alebo sulfonylj-nižšiu alkylovú skupinu, (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy)-fenyl-nižší alkyl-(sulfinyl alebo sulfonylj-nižšiu alkylovú skupinu, fenyl-(sulfinyl alebo sulfonylj-nižšiu alkylovú skupinu, (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy)-fenyl-(sulfinyl alebo sulfonyl)-nižšiu alkylovú skupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxyj-fenylovú skupinu a spiro-indolónovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou;
diazacykloalkan-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenylom, (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxyj-fenylom, pyrimidinylom, (fenyl, nižší alkyl-fenyl, trifluórmetyl-fenyl, halofenyl, hydroxy-fenyl alebo nižší alkoxyfenylj-nižšou alkylovou skupinou, (karboxy, nižšou alkoxykarbonyl, karba moyl, nižšou alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl alebo kyanoj-nižšou alkylovou skupinou alebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonyl-nižšou alkylovou skupinou;
morfolinoskupinu;
tiomorfolinoskupinu; a azaheteroaryl-l-ylovú skupinu, ktorá je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa pyrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-l-yl, tetrazol-l-yl, indol-l-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaryl-l-ylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, di-nižší alkylamino-nižšiu alkylovú skupinu, kyano-nižšiu alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, fenyl-nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu alebo atóm halogénu;
a ich solí.
Vynález sa týka najmä zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu;
R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu alebo fenyl-nižšiu alkylovú skupinu, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu;
R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, fenyl, naftyl alebo indolyl, kde fenyl, naftyl alebo indolyl je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu;
R4 znamená fenyl, naftyl alebo indolyl, pričom každý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu;
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; a Am znamená aminoskupinu -NR5R6, v ktorej
R5 znamená arylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl a naftyl, pričom tento arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, halo-nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu tiomorfolinoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halo-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu a kyanoskupinu; aryl-nižšiu alkylskupinu, v ktorej je arylová skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade zvyšku R5 a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxyskupinou v časti nižšieho alkylu;
heteroarylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, izoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, izotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, chinolinyl a izochinolinyl, pričom uvedený heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, halogén-nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu a kyanoskupinu;
heteroaiyl-nižšiu alkylovú skupinu, kde heteroarylová skupina je definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade heteroarylového zvyšku R5;
nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu, nižšiu alkanoylovú skupinu a benzoylovú skupinu;
alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou;
alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou;
cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou;
cykloalkyl-nižšiu alkylovú skupinu, v ktorej je cykloalkylová skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade cykloalkylovej skupiny R3;
(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou; arylsulfonylovú skupinu, v ktorej je arylová skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade arylového zvyšku R3;
R6 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl alebo kyanoj-nižšiu alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
alebo kde -NR5R6 znamená cyklickú aminoskupinu vybranú zo súboru,ktorý zahŕňa azacykloalkan-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, kyano-nižšiu alkylovú skupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, nižšiu alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxyj-fenylovú skupinu;
diazacykloalkan-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenylom, (nižší alkyl, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxyj-fenylom, (fenyl, nižší alkylfenyl, trifluórmetylfenyl, halofenyl, hydroxyfenyl alebo nižší alkoxyfenyl)-nižšiu alkylovú skupinu, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl alebo kyano)-nižšou alkylovou skupinou alebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonyl-nižšou alkylovou skupinou;
morfolinoskupinu; tiomorfolinoskupinu; a azaheteroaryl-l-ylovú skupinu, ktorá je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa pyrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-l-yl, tetrazol-l-yl, indol-l-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaryl-l-ylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktoiý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, di-nižší alkylamino-nižšiu alkylovú skupinu, kyano-nižšiu alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, fenyl-nižšiu alkoxyskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu alebo atóm halogénu;
a ich solí.
Vynález sa zvlášť týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 znamená fenyl, ktoiý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu a nitroskupinu,alebo R1 znamená pyridyl;
R2 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, fenyl alebo naftyl, kde fenyl alebo naftyl je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu;
R4 znamená fenyl, naftyl alebo indolyl, pričom každý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu;
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; a Am znamená aminoskupinu -NR5R6, v ktorej
R3 znamená arylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl a naftyl, pričom tento arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo súbor, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, morfolinoskupinu, nitroskupinu a nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu; aryl-nižšiu alkylskupinu, v ktorej je arylová skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl, naftyl a indolyl, a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná na arylovej časti 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, atóm halogénu a aminoskupinu a je nesubstituovaná alebo je substituovaná v časti nižšieho alkylu hydroxyskupinou;
heteroarylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, izotiazolyl a indolyl, pričom uvedený heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu a halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu; dihydropyrazolyl, ktorý je substituovaný oxoskupinou a ktorý je ďalej nesubstituovaný alebo je substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu a fenyl;
hcteroaryl-nižšiu alkylovú skupinu, kde hetcroaiylová skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, izotiazolyl a indolyl; benzopiranón-nižšiu alkylovú skupinu;
nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktoiý zahŕňa nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu a benzoylovú skupinu;
alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxyskupinou;
cykloalkyl-nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou v cykloalkylovej časti;
(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou, nižšou alkylovou skupinou, fenyl-nižšou alkylovou skupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou;
benzo-(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou; nižšiu alkylsulfonylovú skupinu;
fenyl-nižšiu alkylsulfonylovú skupinu, v ktorej fenylový kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný nižšou alkoxykarbonylovou skupinou;
nižšiu alkenylsulfonylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenylom alebo halogénfenylom; fenylsulfonylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižšou alkylkarbamoylovou skupinou, di-nižšou alkylkarbamoylovou skupinou, N-nižší alkyl-N-fenyl-nižšou alkylkarbamoylovou skupinou, (fenyl alebo nižší alkoxy-fenyl)-nižšou alkylkarbamoylovou alebo pyridyl-nižšou alkylkarbamoylovou skupinou;
alebo pyridylsulfonylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenyloxylovou skupinou;
R6 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, kyano-nižšiu alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
alebo kde -NR5R6 znamená cyklickú aminoskupinu vybranú zo súboru, ktorý zahŕňa piperidínovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, di-nižšiu alkylaminovú skupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, karbamoylovú skupinu, fenylsulfinyl-nižšiu alkylovú alebo spiro-indolónovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou; azocanovú skupinu;
aziridínovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou;
piperazinoskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenylom, nižším alkoxyfenylom, pyrimidinylom, halogénfenyl nižšou alkylovou skupinou alebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonyl-nižšou alkylovou skupinou; morfolinoskupinu;
indol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, di-nižší alkylamino-nižšou alkylovou skupinou alebo fenyl-nižšou alkoxyskupinou;
benzimidazol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkyltioskupinou alebo kyano-nižšou alkylovou skupinou;
imidazol-1-y lovú skupinu, ktorá j e nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou;
1,2,4-triazol-l-ylovú skupinu; a benzotriazol-l-ylovú skupinu;
a ich farmaceutický prijateľných solí.
Vynález sa najviac týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom
R1 znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu;
R2 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu;
R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, fenyl alebo naftyl, kde fenyl alebo naftyl je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu;
R4 znamená fenyl, naftyl alebo indolyl, pričom každý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu;
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; a Am znamená aminoskupinu -NR5R6, v ktorej
R5 znamená arylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl a naftyl, pričom tento arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, morfolinoskupinu, nitroskupinu a nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu;
aiyl-nižšiu alkylskupinu, v ktorej je aiylová skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl, naftyl a indolyl a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná na arylovej časti 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu a atóm halogénu a je nesubstituovaná alebo je substituovaná v časti nižšieho alkylu hydroxyskupinou;
heteroarylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, izotiazolyl a indonyl, pričom uvedený heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 alebo 2 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu, atóm halogénu a halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu; heteroaiyl-nižšiu alkylovú skupinu, kde heteroarylová skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, izotiazolyl a indolyl;
nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu a benzoylovú skupinu;
alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxyskupinou;
cykloalkyl-nižšiu alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou v cykloalkylovej časti;
(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou; alebo (fenyl alebo nižší alkyl-fenyl)-sulfonylovú skupinu;
R6 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, kyano-nižšiu alkylovú skupinu alebo alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
alebo kde -NR5R6 znamená cyklickú aminoskupinu vybranú zo súboru, ktorý zahŕňa piperidínovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižšiu alkylovú skupinu, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu, di-nižšiu alkylaminovú skupinu a hydroxyskupinu;
azocanovú skupinu; aziridínovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou;
piperazinoskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenylom, nižším alkoxyfenylom, halogén-fenyl nižšou alkylovou skupinou alebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonyl-nižšou alkylovou skupinou;
morfolinoskupinu;
indol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkanoylovou skupinou, di-nižší alkylamino-nižšou alkylovou skupinou alebo fenyl-nižšou alkoxyskupinou;
benzimidazol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkyltioskupinou alebo kyanonižšou alkylovou skupinou;
imidazol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou;
1,2,4-triazol-l-ylovú skupinu; a benzotriazol-l-ylovú skupinu; a ich farmaceutický prijateľných solí.
Zvlášť dôležité sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R1 znamená 3,5-bistrifluórmetylfenyl, R2 znamená metylovú skupinu, skupina -CHR3R4 znamená benzylovú skupinu, 2-naftylmetylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, lH-indol-3-yl-metylovú skupinu alebo 1-metyl-indol-3-yl-metylovú skupinu, X znamená 1,2-etylénovú skupinu alebo 1,2-etenylovú skupinu a Am znamená aminoskupinu -NR5R6, v ktorej R5 znamená pyridyl-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxyskupinou; cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v kruhu; (aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v kruhu vrátane heteroatómov a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou; benzo-(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka v kruhu vrátane heteroatómov v heterocyklickom kruhu a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou; a R6 znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka a ich farmaceutický prijateľné soli.
Zvláštna pozornosť by sa mala venovať nasledujúcim podskupinám skupiny zlúčenín všeobecného vzorca (I):
a) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých R* znamená fenyl, ktorý je disubstituovaný v 3 a 5 polohe; b) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená 3,5-bistrifluórmetylfenyl, 3,5-dimetylfenyl alebo 3,5-dihalogénfenyl; zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 znamená 3,5-bis-trifluórmetylfenyl; d) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená nižšiu alkylovú skupinu; e) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená metylovú skupinu; zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom skupina -CHR3R4 znamená benzylovú skupinu, 4-chlórbenzylovú skupinu, 2-naftylmetylovú skupinu, difenylmetylovú skupinu, lH-indol-3-ylmetylovú skupinu alebo l-metyl-indol-3-metylovú skupinu; g) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená -CH=CH-, -CH2-, -(CH2)2- alebo -(CH2)3-; h) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená -CH=CH-, -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-CH(-CH3)[kde CH(-CH3)je viazaná k -C(=O)-Am a CH2 je viazaná k >CH vo vzorci (I)], -CH=C(-CH3)[kde C(-CH3)je viazaná k -C(=)-Am a -CH je viazaná k >CH vo vzorci (I)] alebo -(CH2)3-; i) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Am znamená aminoskupinu -NR5R6, kde R5 znamená pyridyl-nižšiu alkylovú skupinu, cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 atómami uhlíka, azacykloheptan-2-on-3-ylovú skupinu (=hexahydro-azepin-2-on-3-ylovú skupinu), l-hydroxymetyl-2-metyl-propylovú skupinu alebo 1-hydro xymetyl-3-metylbutylovú skupinu a R6, ako je definované pre túto skupinu v zlúčeninách všeobecného vzorca (I); j) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Am znamená aminoskupinu -NR5R6, kde R5 znamená azacykloheptan-2-on-3-ylovú skupinu (=hexahydroazepin-2-on-3-ylovú skupinu), alebo cyklohexylovú skupinu a R6 znamená vodík; k) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; i) zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Am znamená necyklickú aminoskupinu -NR5R6, kde R5 má iný význam ako vodík a R6 má význam, ako je definovaný pre túto skupinu v zlúčeninách všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1) sa môžu pripraviť známymi spôsobmi, napríklad
A. N-acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) ť
§ (XX) ^CH—X—C—Am
Rr—CH
R« s karboxylovou kyselinou R’-C(=O)-OH alebo s jej reaktívnym derivátom, alebo
B. kondenzáciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (ΙΠ) \ ii
CH—X—C—OH R3— CH
R* alebo jej reaktívneho derivátu s amoniakom alebo s monoalebo di-substituovaným amínom, alebo
C. pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (1), v ktorom X znamená alkenylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkándienylénovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka ako posledný stupeň, pri ktorom vzniká dvojitá väzba alebo jedna z dvojitých väzieb Wittigovou reakciou alebo jedným z jej variantov, napríklad Wittigovou-Homerovou reakciou; potom sa v prípade, ak je to žiaduce, získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) prevedie na inú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a/alebo v prípade, ak je to žiaduce, sa získaná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ, a/alebo v prípade, ak je to žiaduce, sa voľná zlúčenina všeobecného vzorca (I) so soľotvomými vlastnosťami prevedie na soľ, a/alebo v prípade, ak je to žiaduce, sa rozdelí vzniknutá zmes stereoizomérov, diastereoizomérov alebo enantiomérov na jednotlivé stereoizoméry, diastereoizoméry alebo enantioméry.
V nasledujúcom, podrobnejšom opise postupov, pokiaľ nie je uvedené inak, majú symboly R* až R4, X a Am význam, ako je definované pre všeobecný vzorec (I).
Postup A:
Reakcia podľa postupu A zodpovedá známej N-acylácii primárnych alebo sekundárnych amínov. Pri tomto postupe vznikajú amidy (hetero)arylkarboxylových kyselín zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo ich derivátov a primárnych alebo sekundárnych amínov. Jeden z radu možných spôsobov spočíva v acylácii zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s chloridom karboxylovej kyseliny R1-COC1, napríklad v prítomnosti trietylamínu a 4-dimetylaminopyridínu (DMAP).
Zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená alkylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka sa pripraví napríklad nasledovne: ako východiskový materiál sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (IV)
v ktorom BOC znamená amino-chrániacu terc.butoxykarbonylovú skupinu (-COO-terc.butyl), alk' znamená priamu väzbu alebo alkylénovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka a Alk znamená alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka. Najskôr sa hydrogenuje dvojitá väzba, potom sa hydrolyzuje alkylester a vzniká karboxylová kyselina, potom sa zavedie reakciou s amínom HNR5R6 skupina -N(-R6)-R3 [vznik skupiny -C(=O)-N(-R6)-R5] a nakoniec sa odstráni chrániaca skupina -BOC.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa môže pripraviť napríklad tak, že sa použije ako východiskový materiál derivát α-aminokyseliny všeobecného vzorca (V)
CH--COOH (V) (napríklad R3=H, R4=fenyl:fenylalanín), chránením voľnej aminoskupiny chrániacou skupinou „Pr“ [napríklad BOC reakciou s (BOC)jO], prípadne zavedením skupiny R2, napríklad N-alkyláciou a esterifikáciou skupiny karboxylovej kyseliny (výhodne vzniká nižší alkylester, najmä metylester). V prípade, ak je to žiaduce, zavedenie skupiny R2 a esterifíkácia karboxylovej skupiny sa môže vykonať v jednom stupni napríklad metyljodidom a Ag2O v DMF. Ester karboxylovej kyseliny sa redukuje na zodpovedajúci aldehyd všeobecného vzorca (Va)
R2 i Pr-N >H—CHO (V fť--CH (napríklad diizobutylalumíniumhydridom v toluéne pri teplote -78 °C) a nakoniec reaguje pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) Wittigovou-Homerovou reakciou. Reakcia sa môže uskutočniť napríklad s trialkylesterom fosfónalkánovej kyseliny vzorca (AlkO)2P(=O)-alk'-COOAlk.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená alkylénovú skupinu s 1 atómom uhlíka (= -CHr) sa pripraví napríklad nasledovne: použije sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) ako východiskový materiál (pozri ďalej), hydrolyzuje sa alkylester a vzniká karboxylová kyselina a skupina -N(-R6)-R3 sa zavedie reakciou s amínom HNR5R6 [vznik skupiny -C(=O)-N(-R6)-R5].
Zlúčenina všeobecného vzorca (II), v ktorom X znamená alkenylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka sa pripraví napríklad nasledovne: použije sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) ako východiskový materiál, hydrolyzuje sa alkylester a vzniká karboxylová kyselina a potom sa zavedie reakciou s amínom HNR5R6 skupina -N(-R6)-R3 [vznik skupiny -C(=O)-N(-R6)-RS] a nakoniec sa odstráni chrániaca skupina -BOC.
Postup B:
Reakcia podľa postupu B zodpovedá známenu vzniku amidov karboxylových kyselín zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín alebo ich derivátov a amoniaku alebo primárnych a sekundárnych amínov. Z veľkého počtu možných spôsobov uvádzame: 1. reakciu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III) s amoniakom alebo primárnym alebo sekundárnym amínom HNR5RS, napríklad v prítomnosti hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimidu (EDC) a 4-dimetylaminopiridínu (DMAP); 2. reakciu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III) najskôr s N-hydroxysukcinimidom a hydrochloridom N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidom v prítomnosti DMAP, a vzniká zodpovedajúci ester N-hydroxysukcínimidu, a potom so zodpovedajúcim amínom HNR!R6; 3. reakciu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III) s amínom HNR3R6, najmä s anilínom v prítomnosti anhydridu 1-propánfosfónovej kyseliny.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom X znamená alkylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka sa pripraví napríklad nasledovne: použije sa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) ako východiskový materiál, odstráni sa amino-chrániaca skupina, napríklad v prípade skupiny BOC reakciou s kyselinou trifluóroctovou, aminoskupina sa acyluje karboxylovou kyselinou R1-COOH alebo s jej reaktívnym derivátom [analogicky k postupu (A)], dvojitá väzba sa redukuje napríklad s použitím H2/paládia na uhlí v THF a 1,2-dichlóibenzénu a nakoniec sa hydrolyzuje alkylesterová skupina, napríklad s LiOH v metanole a THF.
Ďalší spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (III), v ktorom X znamená alkylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka spočíva v reakcii aldehydu vzorca (Va) s l,3-dioxan-2-yl-alkyltrifenylfosfóniumhalogenidom, napríklad 2-(l,3-dioxán-2-yl)-etyltrifenylfosfóniumbromidom Wittigovou reakciou, hydrogenáciu vzniknutej dvojitej väzby, napríklad s použitím Raneyovho niklu, oxidáciu koncovej 1,3-dioxan-2-ylovej skupiny na 3-hydroxypropylester zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, napríklad ozónom, odstránenie amino-chrániacej skupiny, acyláciu aminoskupiny s karboxylovou kyselinou R1-COOH alebo s jej reaktívnym derivátom [analogicky k postupu A] a nakoniec hydrolýze 3-hydroxypropylcsteru pri vzniku karboxylovej kyseliny.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorej X znamená alkenylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka sa pripraví napríklad analogickým spôsobom, ako je uvedené v prípade, že X znamená alkylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, t. j. zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), pričom rozdiel spočíva v tom, že sa dvojitá väzba neredukuje.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom X znamená alkylénovú skupinu s 1 atómom uhlika (= CH2) sa pripraví napríklad nasledovne: použije sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) ako východiskový materiál
R2 HN\ (vr), \h—CH,—C 00-Alk
J _.Z 1 v ktorom Alk znamená nižšiu alkylovú skupinu, aminoskupina sa acyluje karboxylovou kyselinou R‘COOH alebo s jej reaktívnym derivátom [analogicky k postupu A] a esterová skupina sa hydrolyzuje a vzniká karboxylová kyselina III.
Zlúčenina všeobecného vzorca (VI) sa pripraví napríklad nasledovne: ako východiskový materiál sa použije karboxylová kyselina R3R4CH-COOH, ktorá reaguje s derivátom kyseliny malónovej, napríklad s horečnatou soľou monoetylesteru kyseliny bis-malónovej, napríklad v prítomnosti karbonyldiimidazolu. Vzniknutý ketoester vzorca R3R4CH-C(=O)-CH2-COO-Alk sa prevedie napríklad reakciou s amínom R2NH2 a potom s kyanobórhydridom na žiadanú zlúčeninu všeobecného vzorca (VI).
Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môže tiež použiť napríklad nasledujúci postup: použije sa zlú11 čenina všeobecného vzorca (V) ako východiskový materiál, aminoskupina sa chráni amino-chrániacou skupinou, napríklad BOC, karboxylová kyselina sa esterifikuje na metylester, metylester sa redukuje na hydroxymetyl (napríklad LiBH4), hydroxymetylová skupina sa mezyluje a reakciou s tetraetylamóniumkyanidom sa získa zodpovedajúca kyanometylová zlúčenina. Táto môže byť hydrolyzovaná a vzniká karboxylová kyselina a prevedená esterifikáciou na zlúčeninu všeobecného vzorca (VI).
Zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorej X znamená C3alkylén[-(CH2)3-J sa pripraví napríklad nasledovne: ako východiskový materiál sa použije zlúčenina všeobecného vzorca (IVa)
dvojitá väzba sa redukuje, napríklad H2/paládium na uhlí, amino-chrániaca skupina sa odstráni, napríklad v prípade BOC reakciou s kyselinou trifluóroctovou, aminoskupina sa acyluje karboxylovou kyselinou R'-COOH alebo s jej reaktívnym derivátom [analogicky k postupu A] a nakoniec sa alkylesterová skupina hydrolyzuje, napríklad použitím KOH.
Zlúčenina všeobecného vzorca (Va) sa pripraví napríklad zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) nasledovne: nižšia alkylaminoskupina sa chráni zavedením chrániacej skupiny, napríklad reakciou s benzylesterom kyseliny chlórmravčej, nižšia alkylesterová skupina sa redukuje, napríklad použitím diizobutylalumíniumhydridu na aldehyd a ten reaguje, napríklad s trietylesterom kyseliny fosfónoctovej Wittigovou-Homerovou reakciou a vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (IVa).
Postup C:
Možnou východiskovou zlúčeninou na Wittigovu-Hornerovu reakciu je napríklad aldehyd všeobecného vzorca (Va), v ktorom sa odstráni amino-chrániaca skupina, ktorá sa potom N-acyluje s použitím karboxylovej kyseliny R1-COOH alebo jej reaktívneho derivátu [analogicky k postupu Aj. Tento aldehyd môže potom reagovať napríklad s amidom dialkylesteru fosfónoalkánovej kyseliny vzorca (AlkO)2P(=O)-alk'-CO-Am Wittigovou-Homerovou reakciou a vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť tiež prevedené známym spôsobom na iné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej R2 znamená nižšiu alkylovú skupinu alebo aryl-nižšiu alkylovú skupinu sa môže získať N-alkyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená vodík, zlúčeninou vzorca Y3-R2, v ktorom Y3 znamená hydroxyskupinu alebo reaktívnu esterifikovanú hydroxyskupinu. Ďalší možný spôsob zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R2 znamená vodík so zlúčeninou Y4-R2', kde Y4 znamená formylovú skupinu a R2’ znamená zvyšok R2 menej CH2 skupinu [R2=-CH2-R2'] pri reduktívnych podmienkach (reduktívna aminácia).
Je tiež možné napríklad zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená alkenylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, previesť hydrogenáciou (redukciou) na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená alkylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R6 znamená H, sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R6 znamená acylovú skupinu, napríklad nižšiu alkanoylovú skupinu použitím zvyčajných acylačných metód, výhodne v prítomnosti silnej zásady, napríklad hydridu sodného.
V prípade, že niektoré medziprodukty obsahujú rušivé reaktívne skupiny, akými sú napríklad karboxylové skupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny alebo aminoskupiny, môžu byť tieto skupiny dočasne chránené ľahko odlúčiteľnými skupinami. Voľba vhodných ochranných skupín, ich zavedenie a opätovné odštiepenie sú známe a opísané napríklad v J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press, Londýn, New York 1973.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené známym spôsobom. Adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) s kyselinami sa napríklad získajú reakciou s vhodnou kyselinou alebo s vhodnou ionexovou reakčnou zložkou, zatiaľ čo soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) so zásadami sa získajú reakciou s vhodnou zásadou alebo s vhodným ionexovým činidlom. Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť obvyklým spôsobom prevedené na voľné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), pričom adičné soli s kyselinami sa na tento účel uvedú do reakcie napríklad s vhodným zásaditým činidlom alebo s vhodným ionexovým činidlom a soli so zásadami sa uvedú do reakcie napríklad s vhodnou kyselinou alebo s vhodným ionexovým činidlom.
Soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť známym spôsobom prevedené na iné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I), pričom sa na tento účel adičné soli s kyselinami prevedú na iné adičné soli s kyselinami, napríklad reakciou soli s anorganickou kyselinou, ako je hydrochlorid, s vhodnou soľou kovu kyseliny, ako je sodná, bámatá alebo strieborná soľ, napríklad s octanom strieborným, vo vhodnom rozpúšťadle, v ktorom je vytvorená anorganická soľ, napríklad chlorid strieborný, nerozpustná, v dôsledku čoho sa vylúči z reakčnej zmesi.
Podľa zvoleného spôsobu, prípadne podľa reakčných podmienok môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) so soľotvomými vlastnosťami získané vo voľnej forme alebo vo forme solí.
Vzhľadom na blízky vzťah medzi zlúčeninami všeobecného vzorca (I) vo voľnej forme a vo forme ich solí sa rozumejú v predchádzajúcom a nasledujúcom texte pod voľnými zlúčeninami všeobecného vzorca (I), prípadne pod ich soľami, účelne prípadne tiež zodpovedajúce soli, prípadne voľné zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vrátane solí soľotvomých zlúčenín všeobecného vzorca (I) môžu byť tiež získané vo forme ich hydrátov a/alebo môžu obsahovať iné rozpúšťadlo, napríklad rozpúšťadlo, ktoré prípadne bolo použité na kryštalizáciu zlúčenín vyskytujúcich sa v pevnej forme.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli môžu byť v závislosti od podstaty a zodpovedajúceho počtu asymetrických centier a tiež od východiskových materiálov a od pracovného postupu získané vo forme zmesí stereoizomérov, napríklad zmesí diastereoizomérov alebo zmesí enantiomérov, ako sú racemáty, alebo vo forme čistých stereoizomérov. V závislosti od použitého spôsobu alebo inak získanej zmesi diastereoizomérov môžu byť rozdelené na zmesi enantiomérov, napríklad racemáty alebo individuálne diastereoizoméry, napríklad na základe rozdielnych fyzikálnochemických vlastností týchto zložiek známym spôsobom, napríklad frakčnou kryštalizáciou, destiláciou a/alebo chromatografiou. Výhodne sa takto izoluje aktívnejší izomér.
Zmesi enantiomérov, najmä racemátov, ktoré sa získajú v súlade s uvedeným postupom, alebo inak získané zmesi môžu byť rozdelené na jednotlivé enantioméry známymi postupmi, napríklad rekiyštalizáciou z opticky aktívneho rozpúšťadla, pomocou mikroorganizmov, chromatograficky a/alebo reakciou s opticky aktívnou pomocnou zlúčeninou, napríklad zásadou, kyselinou alebo alkoholom a vzniká zmes diastereomémych solí alebo funkčných derivátov, ako sú estery, ich separáciou a uvoľnením žiadaného enantioméru. Výhodne sa takto izoluje aktívnejší enantiomér.
Vynález sa tiež týka tých foriem uskutočnenia spôsobu podľa vynálezu, pri ktorých sa vychádza zo zlúčeniny, ktorá bola získaná v niektorom stupni ako medziprodukt, pričom sa prevedú chýbajúce stupne, alebo sa použije východisková látka vo forme derivátu, prípadne soli, alebo sa najmä východisková látka vytvorí pri reakčných podmienkach.
Pri spôsobe podľa vynálezu sa výhodne použijú také východiskové látky a medziprodukty, a to vo voľnej forme alebo vo forme soli, ktoré vedú k zlúčeninám všeobecného vzorca (I), prípadne k ich soliam, ktoré boli na začiatku opísané ako veľmi cenné. Predmet vynálezu tvoria takisto východiskové látky a medziprodukty, a to vo voľnej forme alebo vo forme solí na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), prípadne ich solí, ich použitie a spôsob ich prípravy, pričom všeobecný symbol R má význam uvedený pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Vynález sa takisto týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) a ich farmaceutický použiteľných solí na liečenie alergických stavov a ochorení, výhodne vo forme farmaceutický použiteľných prostriedkov, najmä pri spôsobe terapeutického ošetrenia zvieracieho alebo ľudského tela, ako aj spôsobu takéhoto ošetrenia.
Vynález sa takisto týka farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický použiteľnú soľ ako účinnú látku, ako aj spôsob prípravy týchto farmaceutických prostriedkov. Pri týchto farmaceutických prostriedkoch ide o prostriedky na enterálne, ako perorálne a ďalej rektálne podanie, o prostriedky na parenterálne podanie, o prostriedky na lokálne podanie a predovšetkým o prostriedky na inhalačnú aplikáciu teplokrvným živočíchom, predovšetkým ľuďom, pričom vo farmaceutickom prostriedku je obsiahnutá samotná účinná látka alebo farmakologicky účinná látka spoločne s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tieto farmaceutické prostriedky obsahujú (v percentách hmotnosti) napríklad asi 0,001 až 100 %, výhodne 0,1 až 50 % účinnej látky.
Farmaceutickými prostriedkami na enterálne, prípadne parenterálne podanie sú napríklad prostriedky v jednotkových dávkových formách, akými sú dražé, tablety, kapsuly alebo čapíky a ďalej ampulky. Takéto farmaceutické prostriedky sa pripravia známym spôsobom, napríklad s použitím konvenčných zmiešavacích, dražírovacích, rozpúšťacích a lyofilizačných postupov. Farmaceutické prostriedky môžu byť na perorálne podanie pripravené tak, že sa účinná látka zmieša s pevnou nosičovou látkou, získaná zmes sa prípadne granuluje a takto získaný granulát sa v prípade, ak je to žiaduce alebo nutné, po pridaní vhodných pomocných látok spracuje na tablety alebo dražé.
Vhodnými nosičovými látkami sú najmä plnivá, ako cukor, napríklad laktóza, sacharóza, manit alebo sorbit, celulózové preparáty a/alebo fosforečnan vápenatý, napríklad fosforečnan vápenatý alebo hydrogenfosforečnan vápenatý, ďalej spojivá, ako je škrobové mazivo pri použití napríklad kukuričného, pšeničného, ryžového alebo zemiakového škrobu, želatína, tragant, metylcelulóza a/alebo polyvinylpyrolidón, a v prípade, ak je to žiaduce, kypridlá, ako uvedené škroby, ďalej karboxymetylškroby, priečne zosietený polyvinylpyrolidón, agar alebo kyselina algínová alebo jej soľ, ako je alginát sodný. Pomocnými látkami sú v prvom rade prostriedky regulujúce kĺzavosť a mazivosť, napríklad kyselina kremičitá, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli, ako stearát horečnatý alebo stearát vápenatý a/alebo polyetylénglykol. Jadrá dražé sa vybavia vhodnými povlakmi, ktoré sú prípadne rezistentné proti žalúdočnej šťave, pričom sa medzi inými použijú cukrové roztoky, ktoré prípadne obsahujú arabskú gumu, mastenec, polyvinylpyrolidón, polyetylénglykol a/alebo oxid titaničitý, lakové roztoky vo vhodných organických rozpúšťadlách alebo zmesiach rozpúšťadiel alebo kvôli príprave povlakov odolných proti žalúdočnej šťave roztoky vhodných celulózových prostriedkov, akými sú acetylcelulózoftalát alebo hydroxypropylmetylcelulózoftalát. K tabletám alebo k povlakom dražé sa môžu pridať farbivá alebo pigmenty, napríklad na označenie a rozlíšenie jednotlivých dávok účinnej látky.
Ďalšími perorálne použiteľnými farmaceutickými prostriedkami sú násuvné tobolky zo želatíny, ako aj mäkké uzatvorené tobolky zo želatíny a zmäkčovadlá, akými sú glycerín alebo sorbit. Uvedené násuvné tobolky môžu obsahovať účinnú látku vo forme granulátu, napríklad v zmesi s plnidlami, akým je laktóza, spojivami, akým je škrob, a/alebo klznými prostriedkami, akými sú mastenec alebo stearát horečnatý, a prípadne stabilizátory. V mäkkých tobolkách je účinná látka výhodne rozpustená alebo suspendovaná vo vhodných kvapalinách, akými sú mastné oleje, parafínový olej alebo tekuté polyetylénglykoly, pričom sa môžu prípadne pridať stabilizátory.
Ako rektálne použiteľné farmaceutické prostriedky prichádzajú do úvahy napríklad čapíky, ktoré sú tvorené kombináciou účinnej látky s čapíkovým základom. Ako čapíkové základy sú vhodné napríklad prírodné alebo syntetické triglyceridy, parafínické uhľovodíky, polyetylénglykoly alebo vyššie alkanoly. Ďalej sa môžu použiť tiež rektálne želatínové kapsuly, ktoré obsahujú kombináciu účinnej látky so základovou látkou. Ako základové látky prichádzajú do úvahy napríklad tekuté triglyceridy, polyetylénglykoly alebo parafínické uhľovodíky.
Na parenterálne podanie sa v prvom rade hodia vodné rozpustné účinné látky vo vode rozpustnej forme, napríklad vo forme vo vode rozpustnej soli, ďalej suspenzie účinnej látky, akými sú zodpovedajúce olejové injekčné suspenzie, pričom sa použijú vhodné lipofilné rozpúšťadlá alebo vehikulá, akými sú mastné oleje, napríklad sezamový olej, alebo syntetické estery mastných kyselín, napríklad etyloleát, alebo triglyceridy, alebo vodné injekčné suspenzie, ktoré obsahujú látky zvyšujúce viskozitu, napríklad nátriumkarboxymetylcelulózu, sorbit a/alebo dextrán a prípadne tiež stabilizátory.
Farmaceutickými prostriedkami na lokálne podanie sú napríklad prípravky na topické ošetrenie kože tvorené lotionmi, krémami a masťami, to znamená kvapalné alebo polopevné emulzie olej vo vode alebo voda v oleji, mastné masti, ktoré sú bezvodé, pasty, to znamená krémy a masti s púdrovými zložkami absorbujúcimi sekréciu, gély, ktoré sú vodné s malým obsahom vody alebo bezvodé a sú tvorené kypriacimi gél tvoriacimi látkami, peny, to znamená v aerosólovej forme sa vyskytujúce kvapalné emulzie olej vo vode, ktoré sú aplikované z tlakových nádobiek, a tinktúry na vodno-etanolovom základe, pričom uvedené prostriedky vždy obsahujú ďalšie zvyčajné farmaceutické látky, akými sú napríklad konzervačné prostriedky. Výroba farmaceutických prostriedkov na lokálne podanie sa uskutočňuje známym spôsobom zmiešaním účinnej látky s farmaceutickými pomocnými látkami, napríklad rozpustením alebo sus pendovaním účinnej látky v základe alebo v prípade, ak je to potrebné, v jeho časti. Kvôli príprave emulzií, v ktorých je účinná látka rozpustená v jednej z kvapalných fáz, sa spravidla účinná látka v tejto kvapalnej fáze rozpustí ešte pred emulgovaním. Kvôli príprave suspenzií, v lrtorých je účinná látka suspendovaná v emulzii, sa účinná látka po emulgovaní zmieša s časťou základu, potom sa pridá k zvyšku formulácie.
Dávkovanie účinnej látky bude závisieť od rôznych ukazovateľov, akými sú účinnosť a čas účinku účinnej látky, závažnosť a intenzita liečeného ochorenia, prípadne jeho symptómy, spôsob podania, druh, pohlavie, vek a hmotnosť teplokrvného jedinca a/alebo jeho individuálny stav. V normálnom prípade sa u teplokrvného jedinca s telesnou hmotnosťou asi 75 kg predpokladá napríklad perorálna dávka asi 1 mg až 1000 mg, najmä asi 5 mg až 200 mg. Táto dávka môže byť podaná napríklad ako jednorazová dávka alebo vo forme niekoľkých čiastkových dávok, napríklad dávok obsahujúcich 10 až 100 mg.
Vynález v nasledujúcej časti opisu bude bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétnych uskutočnení, ktoré majú iba ilustratívny charakter a ktoré nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. Teplota sa udáva v stupňoch Celzia; pikolyl=pyridylmetyl; karbamoyl= -CONH2; hexán indikuje izomému zmes rôznych hexánov (napríklad od firmy Fluka); TLC=chromatografia na tenkej vrstve.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
Roztok 1,25 g N-(2-metoxybenzyl)amidu 4-(N'-metyl)-amino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny, 1,06 g 3,5-bis-trifluórmetylbenzoylchloridu, 1,41 g trietylamínu a 50 mg 4-N,N-dimetylaminopyridinu v 80 ml metylénchloridu sa mieša pod argónom pri teplote 0 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 300 ml etylacetátu. Zmes sa premyje v deliacom lieviku 0,1 N roztokom hydroxidu sodného, vodou, 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa (síran horečnatý) a koncentruje sa odparením. Rekryštalizáciou zvyšku zo zmesi n-pentánu a etylacetátu sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielych kryštálov, teploty topenia 163 až 168 °C.
‘H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, δ (ppm): 8,02 (s,lH), 7,87 (s,lH), 7,56 (s,2H), 7,3-7,18 (m,6H), 6,98 (d,lH), 6,90 (t,lH),6,70 (dd,lH), 6,21 (dd,lH), 4,9 (šs,lH), 4,37 (d,2H), 3,81 (s,3H), 3,06 (m,2H), 2,82 (s,3H).
Východiskové materiály sa môžu pripraviť nasledovne:
a) N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-(N'-metyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pcnt-2-énovej kyseliny
Roztok 1,8 g N-(2-metoxybenzyl)amidu 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny a 10 ml kyseliny trifluóroctovej v 30 ml metylénchloridu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje odparením a rozpustí sa v 200 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje 0,05 N roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, súši sa (síran sodný), koncentruje sa odparením a získa sa svetložltý olej, ktorý reaguje ihneď ďalej.
b) N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
Zmes 2,1 g 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)-amino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny, 0,85 g 2-metoxybenzylamínu, 1,31 g hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, 0,83 g 4-dimetylaminopyridínu a 80 ml metylénchloridu sa intenzívne mieša pri laboratórnej teplote pod atmosférou argónu počas 16 hodín a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, hexán/etylacetát 1:1). Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky. ‘H-NMR, 200 MHz, CDC13, δ (ppm): 7,3-7,0 (m,4H),
6,95 - 6,7 (m, 5H), 6,0 (s,lH), 5,77 (d,lH), 5,0 (Š,1H), 4,5 (d,2H), 3,85 (s, 3H), 2,9-2,6 (m,5H), 1,3 (šs, 9H).
c) 4-(N'-Metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énová kyselina
Roztok 4,0 g etylesteru 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny a 2,3 g hydroxidu lítneho v zmesi tetrahydrofúrán/metanol/voda=2/2/l sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml vody, okyslí sa na pH = 2 pomocou 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením a získa sa svetložltý olej. 'H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, δ (ppm): 7,30 (d,2H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (dd,lH), 5,81 (d,lH), 4,85 (m,lH), 2,75 (d,2H),2,63(s,3H),l,35 (s,9H).
d) Etylester 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)aniino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
1,44 g hydridu sodného (približne 55 % v oleji) sa pridá po častiach pri teplote 0 °C k roztoku 6,72 g trietylesteru fosfónoctovej kyseliny v 120 ml absolútneho tetrahydroíuránu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút, potom sa po kvapkách pridá roztok 5,0 g N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl(4-chlórfenyl)alaninalu (v 20 ml THF). Po skončení pridávania sa zmes mieša ešte ďalšiu 1 hodinu pri teplote 0 °C. Reakčná zmes sa potom naleje do vody a extrahuje sa dvakrát, vždy s použitím 150 ml etylacetátu. Spojené organické fázy sa premyjú trikrát vodou a jedenkrát nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa chromatografiije (silikagél, hexán/etylacetát 3:1). Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja. 'H-NMR, 200 mHz, CDC13, δ (ppm): 7,35-7,05 (m,4H), 6,90 (dd,lH), 5,85 (d,lH), 5,15 (m,0,5H), 4,90 (m,0,5H), 4,17 (q, 2H), 2,90 (m,2H), 2,68 (s,3H), 1,30 (m,12H).
e) N'-Metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl(4-chlórfenyl)alaninal
Roztok 10 g metylesteru N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl(4-chlórfenyl)alanínu v 25 ml toluénu sa ochladí pod argónom na teplotu -78 °C. Pri tejto teplote sa pomaly a po kvapkách pridá 7 ml IM diizobutylalummiumhydridu (v toluéne). Po skončení pridávania sa zmes mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 1 ml metanolu a 22 ml (6 g) roztoku tartarátu sodno-draselného. Zmes sa intenzívne mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Fázy sa potom rozdelia a vodná fáza sa extrahuje jedenkrát dietyléterom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa (síran sodný) a koncentrujú sa odparením. Zvyšok reaguje ďalej bez ďalšieho čistenia.
'H-NMR, 20 MHz, CDC13, δ (ppm): 7,30-7,05 (m,4H), 4,16 (m,0,5H), 3,93 (m,0,5H), 3,25 (dd,2H), 2,90 (m,lH), 2,70 a 2,62 (2s,3H), 1,40 (2s,9H).
f) Metylester N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl(4-chlórfenyl)-alanínu g oxidu strieborného sa pridá pri miešaní k roztoku 20 g terc.butyloxykarbonyl(4-chlórfenyl)alanínu v 300 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Potom sa pridá po kvapkách
10,2 ml metyljodidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 45 °C počas 2 hodín a pri laboratórnej teplote 3 dni, potom sa zriedi 600 ml etylacetátu, filtruje sa a koncentruje sa odparením. Zvyšok sa čistí chromatografiou (silikagél), hexán/etylacetát 5 : 1). Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR, 200 MHz, CDClj, δ (ppm): 7,52 (d,2H), 7,11 (d,2H), 4,90 (šs,0,5H), 4,47 (šs,0,5H), 3,72 (s,3H), 3,25 (m,lH), 3,00 (dd,lH), 2,70 (s,3H), 1,35 (s,9H).
Rovnakým spôsobom, ako je opísané v príkladoch la) f), použitím vhodných amínov v stupni lb), je tiež možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 1/1
Ν,Ν-Dimetylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny, ako biele kryštály, s teplotou topenia 152 až 153 °C.
Príklad 1/2
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
Roztok 1,20 g N-[2-(2-pyridyl)etyl] amidu 4-(N'-metyl)-amino-4-(5-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny, 1,06 g 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu, 1,41 g trietylamínu a 50 mg 4-N,N-dimetylaminopyridínu v 80 ml metylénchloridu sa mieša pod argónom pri teplote 0 °C počas 18 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 300 ml etylacetátu. Zmes sa premyje v deliacom lieviku 0,1 N roztokom hydroxidu sodného, vodou, nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa (síran horečnatý) a koncentruje sa odparovaním. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, metanol/etylacetát 1 : 10). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfnej pevnej látky. Rf= 0,17 (etylacetát). 'H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, δ (ppm): 8,47 (d,lH), 8,02 (s,lH), 7,68 (šs,lH), 7,62 (t,lH), 7,47 (s,2H), 7,3 - 7,17 (m,6H), 6,67 (dd.lH), 6,11 (d,lH), 4,9 (b,lH), 3,56 (m,2H), 3,06 (m,2H), 2,92 (t,2H), 2,81 (s,3H).
Východiskové materiály sa môžu pripraviť nasledovne:
N-[2-(2-pyridyl)etyl]amid 4-(N'-metyl)amino-4-(5-chlórfenyl)-pent-2-énovej kyseliny
Roztok 1,8 g N-[2-(2-pyridyl)etyl]amidu 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-4-(5-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny a 10 ml kyseliny trifluóroctovej v 30 ml metylénchloridu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 5 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje odparením a rozpustí sa v 200 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa premyje 0,05 N roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, suší sa (síran sodný), koncentruje sa odparením a získa sa svetložltý olej, ktorý reaguje ihneď ďalej.
b) N-(N-[2-(2-Pyridyl)etylimid 4-(N'-metyl-N’-terc.butyloxykarbonyl)amino-4-(5-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
Zmes 2,1 g 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)-amino-4-(5-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny (pozri príklad lc), 0,85 g 2-(2-pyridyl)etylaminu, 1,31 ghydrochloriduN-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, 0,83 g 4-dimetylaminopyridínu a 80 ml metylénchloridu sa intenzívne mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, etylacetát). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebný olej; Rf = 0,2 (etylacetát).
Príklad 1/3
N-(l -Metyl-3-ttifluóracetylindol-5-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-pent-2-énovej kyseliny: biele kryštály, teplota topenia 138 až 140 °C.
Príklad 2
N-(2-metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
Táto zlúčenina je zlúčeninou príkladu 1. Pripraví sa nasledujúcou syntéznou metódou: zmes 0,493 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny, 0,137 g 2-metoxy-benzylamínu, 0,21 g hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, 0,134 g 4-dimetylaminopyridínu a 10 ml metylénchloridu sa mieša pri laboratórnej teplote pod argónom počas 16 hodín a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, hexán/etylacetát 1:1). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky.
'H-NMR, 200 MHz, CDClj, δ (ppm): 7,3 - 7,0 (m,4H),
6,95 - 6,7 (m,5H), 6,0 (s,lH), 5,77 (d,lH), 5,0 (b,lH), 4,5 (d,2H), 3,85 (s,3H), 2,9-2,6 (m,5H), 1,3 (šs,9H).
Východiskové látky sa pripravia nasledovne:
a) 4-[N'-Metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énová kyselina
Roztok 20 g etylesteru 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny a 15 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 100 ml zmesi THF/metanol/voda 3 : 3 :1 sa mieša pri laboratórnej teplote 4 hodiny a potom sa pridá 200 ml vody a 1 N kyselina chlorovodíková (pH približne 2). Zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa môže použiť bez ďalšieho čistenia.
b) Etylester 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny g 3,5-bis-trifluórmetylbezoylchloridu,16 g trietylamínu a 1 g 4-dimetylaminopyridínu sa pridá pri teplote 0 °C pod argónom k roztoku 30 g etylestertrifluóracetátu 4-(N'-metyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny v 250 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 18 hodín a potom sa vleje do vody. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje dvakrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, hexán/etylacetát 1:1). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, δ (ppm): 8,01 (s,lH), 7,59 (s,2H), 7,30 (td,2H), 7,22 (d,2H), 6,96 (dd,lH), 6,05 (d,lH), 5,0 (Š,1H), 4,20 (q,2H), 3,1 (m,2H), 2,81 (s,3H), 2,35 (m,2H), 1,25 (t,3H).
c) Etylestertrifluóracetát 4-(N'-metyl)amino-5-(4-chlórfenyl)-pent-2-énovej kyseliny ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá po kvapkách k roztoku 50 g etylesteru 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)-amino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny v 200 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 4 hodiny a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml toluénu a znova sa kon
SK 282237 Β6 centruje odparením. Tento stupeň sa opakuje viac ako dvakrát. Takto získaný produkt sa môže ďalej spracovať bez čistenia.
Analogickým spôsobom ako v príklade 2, s použitím vhodných amínov (namiesto 2-metoxybenzylamínu) sa môžu pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 2/1
N-(l-Metylindol-5-yl)amid 4-[N,-metyl-N'-(3,5-bistriíluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny: biele kryštály, teplota topenia 232 až 234 °C.
Príklad 2/2
N-(Pyridylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny: amorfná pevná látka.
‘H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, δ (ppm): 8,50 (d,lH), 8,12 (šs,lH), 7,72 (t,lH), 7,58 (s,2H), 7,3-7,21 (m,6H), 6,76 (dd,lH), 6,23 (dd,lH), 4,9 (šs,lH), 4,49 (d,2H), 3,08 (m,2H), 2,85 (s,3H).
Príklad 2/3
N-[2-Etoxykarbonyl-2-etylbutyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny: amorfná biela pevná látka.
Príklad 2/4
N-(3 -Metoxybenzyl)amid 4- [Ν'-mety l-N'-(3,5 -bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny: amorfná pevná látka. Rf = 0,25 (hexán/etylacetát 1 : 1).
Príklad 3
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chtórfenyl)pentánovcj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa získa s použitím postupu opísaného v príklade 1, vychádzajúc z N-(2-metoxybenzylj-amidu 4-(N'-metyl)amino-5-(4-chlôrfenyl)pentánovej kyseliny. Získa sa vo forme bezfarebnej amorfnej pevnej látky.
‘H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, δ (ppm): 7,95 (s,lH),
7,50 (s,2H), 7,43 (s,lH), 7,3-7,1 (m,6H), 6,95 (d,lH), 4,23 (d,2H), 3,80 (s,3H), 2,9-2,7 (m,5H), 2,25 (m,2H), 1,92 (m,2H).
Východiskové materiály sa pripravia nasledovne:
a) N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-(N'-metyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím postupu analogickému tomu, ktorý je opísaný v príklade la), z N-(2-metoxybenzyl)amidu 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny.
b) N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlôrfenyl)pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím postupu analogickému tomu, ktorý je opísaný v príklade lb), zo 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny.
‘H-NMR, 200 MHz, CDClj, δ (ppm): 7,25 (m,4H), 7,05 (m,2H), 6,87 (m,2H), 4,40 (m,2H), 3,82 (s,3H), 2,68 a 2,55 (2s,3H), 2,65 (m,2H), 2,2-1,7 (m,4H), 1,35 a 1,22 (2s,9H).
c) 4-(N'-Metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím postupu analogickému tomu, ktorý je opísaný v príklade lc), z etylesteru 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny.
’H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, δ (ppm): 7,25 (d,2H), 7,15 (d,2H), 4,19 (m,lH), 2,70 (2s,2H), 2,58 (s,3H), 2,11 (t,2H), 1,72 (m,2H), 1,28 (s,9H).
d) Etylester 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Roztok 1,0 g etylesteru 4-(N'-metyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny (pozri príklad ld) v 30 ml tetrahydrofúránu sa hydrogenuje 0,5 hodiny v prítomnosti 0,1 g systému paládium/aktívne uhlie a 0,2 g 1,2-dichlórbenzénu. Reakčná zmes sa potom filtruje a koncentruje odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve v čistej forme.
’H-NMR, 200 MHz, CDClj, δ (ppm): 7,25 (d,2H), 7,12 (d,2H), 4,12 (q,2H), 2,72 (m,2H), 2,68 a 2,60 (2s,3H), 2,26 (d,2H), 1,82 (m,2H), 1,35 (m,12H).
Rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 3, s použitím vhodných amínov uvedených v stupni 3b) je tiež možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny [pri príprave príkladu 3/3 sa použije 2-metylbenzénsulťónamid namiesto amínu v stupni 3/3b)]:
Príklad 3/1 (4-Fenyl-4-acetylaminopiperidínamid) 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny ’H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, δ (ppm): 7,98 (s,lH),
7.50 (s,2H), 7,41 (s,lH), 7,38 (2s,2H), 7,25 (m,4H), 7,12 (m,3H), 4,2 (b,lH), 3,15 (t,2H), 2,9 (m,2H), 2,80 (s,3H), 2,4 (m,4H), 2,05 (m,2H), 1,89 (s,3H), 1,8 (m,2H).
Príklad 3/2
N-Benzyl-N-metylamid 4-[Ν'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny ‘H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, δ (ppm): 7,98 (s,lH),
7,45 (s,2H), 7,25-7,05 (m,9H), 4,50 (s,2H), 2,9 (m,2H), 2,75 (s,3H), 2,41 (m,2H), 2,02 a 1,91 (2m,2H).
Príklad 3/3
N-(2-Metylfenylsulfón)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny ’H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, δ (ppm): 7,99 (s,lH),
7,45 (s,2H), 7,25-7,08 (m,9H), 4,46 (s,2H), 2,9 (m,2H),
2.50 (s,3H), 2,3 (m,2H), 1,9 a 1,78 (2m,2H).
Príklad 3/4
N-(4-Chinolinyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny ’H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, δ (ppm): 8,74 (d,lH), 8,24 (d,lH), 7,99 (2d,2H), 7,98 (s,lH), 7,71 (t,lH), 7,53 (t,2H), 7,54 (s,2H), 7,30 a 7,20 (2d,4H), 4,5 (b,lH) 2,9 (m,2H), 2,82 (s,3H), 2,65 (m,2H), 2,10 (m,2H).
Príklad 3/5
N-(4-Etoxykarbonylfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny: biele kryštály, teplota topenia 159 až 160 °C.
Príklad 4
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyi-N’-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Toto je zlúčenina príkladu 3. Môže sa tiež pripraviť nasledujúcim postupom: zmes 0,495 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny, 0,137 g 2-metoxybenzylamínu, 0,21 g hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu, 0,134 g 4-dimetylaminopyridínu a 10 ml metylénchloridu
SK 282237 Β6 sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, hexán/etylacetát 1 : 1). Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme amorfnej pevnej látky.
'H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, δ (ppm): 7,95 (s,lH),
7.50 (s,2H), 7,43 (s,lH), 7,3 -7,1 (m,6H), 6,95 (d,lH), 4,23 (d,2H), 3,80 (s,3 H), 2,9-2,7 (m,5H), 2,25 (m,2H), 1,92 (m,2H).
Východiskové materiály sa môžu pripraviť nasledovne:
a) 4-[N'-Metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánová kyselina
Roztok 25 g etylesteru 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny a 18 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 120 ml zmesi THF/metanol/voda 3 :3 :1 sa mieša pri laboratórnej teplote 4 hodiny a potom sa pridá 200 ml vody a IN kyselina chlorovodíková (pH približne 2). Zmes sa extrahuje dvakrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom chloridu sodného, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi dietyléter/petroléter. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biele kryštály, teplota topenia 125 až 127 °C.
b) Etylester 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Roztok 29 g etylesteru 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny (pozri príklad 2b) v 300 ml tetrahydrofuránu sa hydrogenuje počas 0,5 hodiny v prítomnosti sústavy paládium/aktívne uhlie (10 %) a 6 g 1,2-dichlórbenzénu. Reakčná zmes sa potom filtruje a koncentruje sa odparovaním. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, hexán/etylacetát 3:1). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja.
'H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, δ (ppm): 7,99 (s,lH),
7.51 (s,2H), 7,30 (td,2H), 7,18 (d,2H), 4,5 (Š,1H), 4,06 (q,2H), 2,9 (m,lH), 2,8 (m,4H), 2,35 (m,2H), 2,02 (m,lH), 1,90 (m,lH), 1,19 (t,3H).
Analogicky k príkladu 4, s použitím vhodných amínov (namiesto 2-metoxybenzylamínu) je možné získať nasledujúcu zlúčeninu:
Príklad 4/1
N-(l-Metylindol-5-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoy l)amino]-5-(4-chlórfeny l)pentánovej kyseliny: amorfná pevná biela látka.
'H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, δ (ppm): 9,20 (šs,HT),
7,96 (s,lH), 7,73 (s,lH) 7,51 (s,2H), 7,3 - 7,15 (m,7H), 6,32 (d,lH), 3,73 (s,3H), 2,99-2,76 (m,5H), 2,40 (m,2H), 2,10 (m, 1 H), 1,99 (m, 1 H).
Príklad 5
N-Izopropylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
13,2 mg trietylamínu sa pridá k roztoku 50 mg hydroxysukcínimidesteru 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny a 5,6 g izopropylamínu v 1,5 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote 18 hodín. K roztoku sa pridá 0,5 ml IN uhličitanu draselného a zmes sa intenzívne trepe. Po rozdelení fáz sa organická fáza oddelí a koncentruje sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve ako biela pena. Rf = 0,36 (etylacetát).
a) Hydroxysukcínimidester 4-[N’-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Roztok 5 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny, 1,255 g N-hydroxysukcínimidu a 2,335 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 250 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa filtruje, prevedie sa do éteru, znova sa filtruje a koncentruje sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná pena.
Spôsobom analogickým k spôsobu opísanému v príklade 5 je tiež možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 5/1
Ν,Ν-Dipropylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmctylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,29 (hexán/etylacetát 1:1).
Príklad 5/2
N-Alylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf= 0,15 (hexán/etylacetát 1 : 1).
Príklad 5/3
N-(2-N, N-Dietylaminoetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf=0,l (hexán/etylacetát 1:1).
Príklad 5/4
N-(2-Hydroxyetyl)-amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,11 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/5
Piperidínamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,27 (metylénchlorid : metanol 95 :5).
Príklad 5/6
N-Metyl-N-(3-chlórbenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf= 0,18 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/7
N-(2-Chlórbenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,26 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/8
Azocan-l-amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Príklad 5/9
N-( 1,1 -Dimetyl-2-hydroxy)etylamid 4- [N'-metyl-N'-(3,5 -bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,2 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/10
N-(2-Pyridylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,15 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/11 (4-Dimetylaminopiperidínamid) 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,05 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/12
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,05 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/13 (4-Fenylpiperazín-l-amid) 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)aminol-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,32 (etylacetát).
Príklad 5/14
N-(3-Dietylaminopropyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino] -5 -(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,05 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/15
N-(3-Metoxy-4-hydroxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,27 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/16
N-[2-(Piperidin-l -yl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,08 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/17
N-(4-Hydroxycyklohexyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,15 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/18
N-Metyl-N-(2-hydroxyetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,4 (etylacetát: metanol 5:1).
Príklad 5/19
N-(2-Hydroxyetyl)-N-(l-metyl-2-hydroxyetyl)amid 4-[N'-mety l-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino] -5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,35 (etylacetát: metanol 5:1).
Príklad 5/20
N-[2-(3,4-Dihydroxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,25 (etylacetát).
Príklad 5/21 {4-[2-(4-Chlórfenyl)etyl]piperazín-1 -amid} 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,3 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 5/22
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,21 (etylacetát: metanol 95 :5).
Príklad 5/23
N-(3-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,25 (hexán/etylacetát 1:1).
Reakcia anilínov so 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovou kyselinou pri vzniku zodpovedajúcich amidov sa uskutočňuje napríklad v prítomnosti anhydridu propánfosfónovej kyseliny.
Príklad 6
N-(4-Izopropylfenyl)amid 4-[N'-metyl-N,-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pcntánovej kyseliny
Zmes obsahujúca 41,6 mg 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny, 12,8 mg 4-izopropylanilínu, 36,65 mg anhydridu kyseliny propánfosfónovej, 37 mg trietylamínu a 1,5 ml metylénchlorídu sa nechá stáť pri laboratórnej teplote 18 hodín. Potom sa pridá 0,5 ml IN roztoku uhličitanu draselného a zmes sa intenzívne mieša. Po oddelení fáz sa organická fáza oddelí a koncentruje sa odparením. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej peny. Rf = 0,26 (etylacetát).
Spôsobom analogickým k spôsobu opísanému v príklade 6 je tiež možné pripraviť nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 6/1
N-Etyl-N-fenylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,66 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 6/2
N-(3-Metoxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,76 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 6/3
N-(3-Nitrofenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,66 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 6/4
N-(2-Metoxy-4-nitrofenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbcnzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pcntánovcj kyseliny
Rf = 0,60 (metylénchlorid : metanol 95 : 5).
Príklad 6/5 (3-Acetylindol-1 -amid) 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf = 0,40 (etylacetát).
Príklad 6/6
N-(3-Brómfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny Rf - 0,58 (etylacetát).
Príklad 7
N-Cyklohexyl-N-izopropylamid 3-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(l-H-indol-3-yl)butánovej kyseliny
N-cyklohexylizopropylamín (10,4 mg, 1,2 ekv.) a trietylamín (10,4 μΐ, 1,2 ekv.) sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml) a pridá sa ester hydroxysukcínimidu z príkladu 7 (c) (35 mg, 0,06 mmol). Roztok sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 2 dní. Roztok sa potom premyje IN roztokom uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpúšťadlo sa koncentruje odparením. Rf (etylacetát/metanol 1 :1) = 0,68.
Reakcia (lH-indol-3-yl)octovej kyseliny pri vzniku etylesteru 4-(lH-indol-3-yl)-3-metylaminobutánovej kyseliny je opísaná v príklade 14 (a) a (b).
a) Etylester 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(l -H-indol-3-yl)butánovej kyseliny
Etylester 4-(lH-indol-3-yl)-3-metylaminobutánovej kyseliny (24,2 g, 93 mmol) sa umiestni do dichlórmetánu v ľadovom kúpeli a pridá sa 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchlorid (16,7 ml, 1,0 ekv.). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa pridá IN kyselina chlorovodíková. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, suší sa cez síran horečnatý a koncentruje sa odparením. Kryštalizáciou zvyšku z hexánu sa získa zlúčenina uvedená v názve ako svetlobéžové kryštály.
Rf(etylacetát/hexán 1/2) = 0,56.
b) 3-[N'-(3,5-Bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(l-H-indol-3-yl)butánová kyselina
Ester z príkladu 7 (a) (48,2 g, 96 mmol) sa vloží do tetrahydrofúránu (600 ml) a vody (440 ml) a pridá sa 3M roztok hydroxidu lítneho (160 ml, 5 ekv.). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 17 hodín. Potom sa pridá IN kyselina chlorovodíková a extrakcia sa uskutočni etylacetátom. Sušením cez síran horečnatý a koncentráciou odparením sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetlohnedej pevnej peny, Rf (etylacetát) = 0,64.
c) (N-Hydroxysukcínimid)ester 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-( 1 -H-indol-3-yl)butánovej kyseliny
Kyselina z príkladu 7 (b) (45 g, 95 mmol), N,N-dimetylaminopyridín (2,33 g,0,2 ekv.) a hydrochlorid N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu (20,1 g, 1,1 ekv.) sa vloží do dichlórmetánu a v ľadovom kúpeli sa pridá N-hydroxysukcínimid (11,9 g, 1,05 ekv.). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa vleje do zmesi 5 % kyseliny citrónovej v ľade. Extrakciou dichlórmetánom, sušením cez síran horečnatý a koncentráciou odparením sa získa žltý olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli pri použití zmesi hexán/etylacetát 1/9. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme pevnej peny. Rf (etylacetát) = 0,54.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 7;
Príklad 7/1 [2-(2-Hydroxyetyl)piperidínamid] 3-[N'-(3,5-bistrifluórmety lbenzoyl)-N'-mety lamino]-4-( 1 -H-indol-3 -yl)butánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,50.
Príklad 7/2
N-(Karbamoylmetyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(l-H-indol-3-yl)butánovej kyseliny Rf(etylacetát/metanol 1 :1) = 0,73.
Príklad 7/3
N-[3 -(Morfol in-4-yl)propyl] amid 3 - [N'-(3,5 -bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(l-H-indol-3-yl)butánovej kyseliny
Rf(etylacetát/metanol 1 :1) = 0,06.
Príklad 7/4 (4-Dimetylaminopiperidínamid) 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-( 1 -H-indol-3 -yl)butánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,02.
Príklad 7/5
4-(2-Metoxyfenyl)piperazínamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(l-H-indol-3-yl)butánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,39.
Príklad 7/6 (2-Metylaziridínamid) 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl> -N'-metylamino]-4-(l-H-mdol-3-yl)butánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,71.
Príklad 7/7
N-( 1 -Fenyletyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino] -4-( 1 -H-indol-3-yl)butánovej kyseliny Rf (etylacetát/metanol 1:1) = 0,86.
Príklad 8
N-Fenylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(l -H-indol-3-yl)butánovej kyseliny
Anilín (8,3 mg, 1,2 ekv.) sa vloží do dichlórmetánu (0,5 ml) a pridá sa trietylamín (52 μΐ, 5 ekv.) a 3-[N'-(3,5bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(l-H-Índol-3-yl)butánová kyselina [príklad 7 (b)] (35 mg, 0,07 mmol). Potom sa pridá anhydrid kyseliny propánfosfónovej (31,6 mg, 4 ekv., v 5 ml zmesi etylacetát/metán) a zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Zmes sa premyje IN roztokom uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpúšťadlo sa koncentruje odparením. Vzniknutá zlúčenina uvedená v názve má hodnotu Rf (etylacetát) 0,69.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 8:
Príklad 8/1
N-Etyl-N-fenylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(l-H-indol-3-yl)butánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,58.
Príklad 8/2
N-(2-Hydroxyfenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-( 1 -H-indol-3-yl)butánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,41.
Príklad 9
N-Cyklohexyl-N-izopropylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino] -4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny
N-cyklohexylizopropylamín (10,5 mg, 1,2 ekv.) a trietylamin (10,4 μΐ, 1,2 ekv.) sa rozpustí v dichlórmetáne (1 ml) a pridá sa ester hydroxysukcínimidu z príkladu 9 (e) (35 mg, 0,06 mmol). Roztok sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 2 dní. Zmes sa potom premyje IN roztokom uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpúšťadlo sa koncentruje odparením.
Rf (etylacetát/metanol) 1 :1) = 0,64.
a) Etylester 4-(4-chlórfenyl)-3-oxobutánovej kyseliny
4-Chlórfenyloctová kyselina (34,1 g, 0,2 mol) sa rozpustí v tetrahydroíuráne (260 ml). Potom sa v ľadovom kú19
SK 282237 Β6 peli pridá karbonyldiimidazol (38,8 g, 1,1 ekv.) a potom ďalších 100 ml tetrahydrofuránu. Biela suspenzia sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Teplota zmesi sa zvýši na laboratórnu teplotu a pridá sa horečnatá soľ monoetylesteru kyseliny malónovej (68,6 g, 1,15 ekv.). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc a rozpúšťadlo sa koncentruje odparením. Pridá sa 6N kyselina chlorovodíková a dietyléter. Organická fáza sa premyje hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, suší sa cez síran horečnatý a koncentruje sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltého oleja,
Rf (dichlórmetán/metanol 19:1) = 0,83.
b) Etylester 4-(4-chlórfenyl)-3-metylaminobutánovej kyseliny
Ketoester z príkladu 9 (a) sa vloží do dichlórmetánu (345 ml) a pridá sa metylamín (27 % roztok v etanole, 71 ml, 5 ekv.), bezvodý síran horečnatý (121 g, 8 ekv.) a ľadová kyselina octová (1,5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 3 dní a potom sa filtruje a zvyšok sa premyje dichlórmetánom a spojené filtráty sa koncentrujú odparením. Zvyšok sa rozpustí v metanole (150 ml) a pridá sa zmes acetát sodný/pufer v ľadovej kyseline octovej (100 ml, IM v metanole). Potom sa pridá kyánborohydrid sodný (85 %, 10,2 g, 1,1 ekv) a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Po pridaní IN kyseliny chlorovodíkovej sa reakčná zmes koncentruje a pridá sa dietyléter. Extrakcia sa uskutoční IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyslá vodná fáza sa zalkalizuje hydroxidom draselným a extrahuje sa etylacetátom. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltého oleja.
Rt (etylacetát) = 0,1.
c) Etylester 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny
Amín z príkladu 9 (b) (23,8 g, 93 mmol) sa vloží do dichlórmetánu v ľadovom kúpeli a pridá sa bistrifluórbenzoylchlorid (16,8 ml, 1,0 ekv.). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 2 hodín a potom sa pridá IN kyselina chlorovodíková. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, suší sa cez síran horečnatý a koncentruje sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltého oleja, ktorý reaguje v surovej forme.
Rf (etylacetát/hexán 1/2) = 0,59.
d) 3-[N'-(3,5-Bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(4-chlórfenyl)butánová kyselina
Ester z príkladu 9 (c) (52,2 g, 0,1 mol) sa vloží do tetrahydrofúránu (600 ml) a vody (430 ml) a pridá sa roztok 3M hydroxidu lítneho (176 ml, 5 ekv.). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa pridá IN kyselina chlorovodíková a extrahuje sa etylacetátom. Sušením cez síran horečnatý a koncentráciou odparením sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltej pevnej peny. Rf (etylacetát) = 0,18.
e) Ester (N-hydroxysukcínimidu) 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny
Kyselina z príkladu 9 (d) (49 g, 105 mmol), N,N-dimetylaminopyridín (2,56 g, 0,2 ekv.) a hydrochlorid N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidu (22,8 g, 1,1 ekv.) sa vloží do dichlórmetánu a v ľadovom kúpeli sa pridá N-hydroxysukcínimid (13,1 g, 1,05 ekv.). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Reakčná zmes sa vleje do 5 % zmesi kyseliny citrónovej v ľade. Extrakciou dichlórmetánom, sušením cez síran horečnatý a koncentráciou odparením sa získa žltý olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli zmesou hexán/etylacetát 1/9. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme pevnej peny.
Rf (etylacetát) = 0,62.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 9:
Príklad 9/1
2-(2-Hydroxyetyl)piperidínamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino] -4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,06.
Príklad 9/2
N-(Karbamoylmetyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny Rf (etylacetát/metanol 1:1) = 0,67.
Príklad 9/3
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny
Rf (etylacetát/metanol 1 : 1) = 0,01.
Príklad 9/4
4-(2-Metoxyfenyl)piperazinamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,13.
Príklad 9/5 (2-Metylaziridínamid) 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,62.
Príklad 9/6
N-(1-Fenyletyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny Rf (etylacetát/metanol 1:1) = 0,86.
Príklad 10
N-Fenylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny
Anilín (8,4 mg, 1,2 ekv.) sa vloží do dichlórmetánu (0,5 ml) a pridá sa trietylamín (52 μΐ, 5 ekv.) a kyselina z príkladu 9 (d) (35 mg, 0,07 mmol). Potom sa pridá anhydrid kyseliny propánfosfónovej (31,6 mg, 4 ekv., v 0,5 ml zmesi etylacetát/dichlórmetán) a zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Zmes sa premyje IN roztokom uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpúšťadlo sa koncentruje odparením.
Rf (etylacetát) = 0,52.
Nasledujúca zlúčenina sa pripraví analogicky k príkladu 10:
Príklad 10/1
N-Etyl-N-fenylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,62.
Príklad 10/2
N-(2-Hydroxyfenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(4-chlórfenyl)butánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,57.
SK 282237 Β6
Príklad 11
N-Benzyl-N-metylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzo· yl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny
Roztok 0,01 ml (0,0724 mmol) trietylamínu v 0,4 ml metylénchloridu a roztok 35 mg (0,0603 mmol) N-hydroxysukcínimidesteru 3 - [N'-(3,5 -bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny v 0,5 ml metylénchloridu sa pridá následne k 8,8 mg (0,0724 mmol) benzylmetylamínu a zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa premyje 0,5 ml IN vodného roztoku uhličitanu draselného. Vodná fáza sa extrahuje 1,1 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa koncentrujú odparením vo vákuovej odstredivke. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej peny.
TLC: metylénchlorid/acetón (7 : 3) Rf = 0,48.
Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:
a) Etylester 3-oxo-4-(2-naňyl)butánovej kyseliny
16,8 g (103 mmol) karbonyldiimidazolu sa pridá v jednej dávke pri teplote 0 °C k roztoku 17,5 g (94 mmol) naftyloctovej kyseliny v 180 ml tetrahydrofuránu. Pri penení sa vytvára hustá biela suspenzia. Po 2 hodinách sa reakčná zmes zohreje na laboratórnu teplotu a pridá sa 32,2 g (108 mmol) bis(monoetylmalonátu)horečnatého (D. W. Brooks, L. D. - L. Lu & S. Masamune; Angew. Chem. 91, 76 (1979)). Po 18-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa pridá 150 ml ľadom ochladenej 6N kyseliny chlorovodíkovej; pridá sa éter a organická fáza sa oddelí. Organická fáza sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme slabožltého oleja.
b) Etylester 3-metylamino-4-(2-naftyl)-but-2-énovej kyseliny ml (462 mmol) 27,3 % roztoku metylamínu v etanole, 100 g síranu horečnatého a 1 ml kyseliny octovej sa pridajú k roztoku 23,7 g (92,5 mmol) etylesteru 3-oxo-4-nafiylbutánovej kyseliny v 250 ml metylénchloridu a zmes sa mieša pri teplote 40 °C počas 18 hodín. Zmes sa potom filtruje a zvyšok na filtri sa premyje 1,5 1 zmesi metylénchlorid/etanol (95 : 5). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme surového produktu.
'H-NMR, 200 MHz, CDCIj (zmes E/Z alebo ZE 1 : 3), δ (ppm): 8,6 (b,lH), 7,9-7,3 (m,7H), 4,53,4,42 (2s,lH), 4,17, 4,11 (2q,2H), 3,7 (s,2H), 2,83,2,68 (2d,3H), 1,27 (t,3H).
c) Etylester 3-metylamino-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny ml (17,6 mmol) 27,3 % roztoku metylamínu v etanole a 5,5 ml kyseliny octovej sa pridá k 24,9 g (92,5 mmol) etylesteru 3-metylamino-4-(2-naftyl)but-2-énovej kyseline v 250 ml metanolu a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa k suspenzii pridá 6,4 g (87 mmol) 85 % kyánborohydridu sodného a ďalších 5,5 ml kyseliny octovej. Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu pri miešaní a v priebehu dvoch hodín. Potom sa k číremu roztoku pridá ďalších 0,64 g (8,7 mmol) kyánborohydridu sodného a miešanie pokračuje pri laboratórnej teplote ďalšie 2 hodiny. Pridá sa 400 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny a potom sa odparí etanol na rotačnej odparke. Vodná fáza sa premyje dvakrát éterom a éterová fáza sa extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou. Ku spojeným vodným fázam sa pridá etylacetát a zmes sa alkalizuje pevným uhličitanom draselným. Organická fáza sa oddelí a premyje sa soľankou. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme slabohnedého oleja.
IČ: 1725 cm·', 'H-NMR, 200 MHz, CDCIj, δ (ppm): 7,86 7,32 (m,7H), 4,12 (q,2H), 3,26 (kvínt.,1H), 3,05 - 2,82 (ABxD,2H), 2,53-2,33 (ABxd,2H), 2,44 (s,3H), 1,25 (t,3H).
d) 3-[N'-(3,5-Bistrifluórmctylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánová kyselina
25,3 g (91,4 mmol) 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu a potom 13,3 ml (95,6 mmol) trietylamínu sa pridá po kvapkách v priebehu 5 minút k roztoku 22,5 g (83,1 mmol) etylesteru 3-metylamino-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny v 500 ml terc.butylmetyléteru. Po 12 hodinách sa pri laboratórnej teplote pridá počas 10 minút 16,6 g (415 mmol) hydroxidu sodného rozpusteného v 150 ml metanolu a zmes sa mieša počas 5 hodín. Potom sa pridá pri teplote 0 °C 275 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje 300 ml etylacetátu. Po koncentrovaní na rotačnej odparke kryštalizuje zlúčenina uvedená v názve zo zmesi terc.butylmetyléter/hexán vo forme bielych ihličiek.
Teplota topenia: 128 130 °C, IČ: 3400 2500 (b), 1710, 1635 cm’1, 'H-NMR, 200 MHz, CDCIj, δ (ppm): 7,9 6,93 (m,10H), 5,01, 4,30 (2m, rotamer, 1H), 3,9 - 2,6 (m,4H), 3,18,2,68 (2s, rotamer,3H).
e) N-Hydroxysukcínimidester 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino] -4-(2-naftyl)butánovej kysel iny
3,75 g (32,6 mmol) N-hydroxysukcínimidu a 0,76 g (6,2 mmol) 4-dimetylaminopyridínu sa pridá k roztoku 15 g (31 mmol) 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny v 100 ml metyíénchloridu a zmes sa ochladí na 0 °C. Potom sa pridá 6,54 g (34,1 mmol) hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu a potom sa reakčná zmes mieša pri teplote 0 °C počas 10 minút a potom pri laboratórnej teplote počas 3,5 hodiny. Zmes sa premyje 5 % kyselinou citrónovou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa odparením v rotačnej odparke. Zlúčenina uvedená v názve kryštalizuje z dietyléteru vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 131 °C, FD-MS: M4 = 580, 'H-NMR, 200 MHz, CDCIj, δ (ppm): 7,9 6,95 (m,10H), 4,89, 4,36 (2m,rotamer,lH), 3,6 2,7 (m,8H), 2,84, 2,69 (2s, rotamer, 3H).
Príklad 12
N-(4-Chlór-2-metylfenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny
Roztok 0,055 ml (0,393 mmol) trietylamínu a 38 mg (0,0786 mmol) 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny v 0,5 ml metylénchloridu a roztok 33,3 mg anhydridu 1-propánfosfónovej kyseliny v 0,4 ml metylénchloridu sa pridá postupne k
10,3 mg (0,0943 mmol) 4-chlór-2-metylanilínu a zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote cez noc (>16 hodín). Reakčná zmes sa potom premyje 0,5 ml vodného roztoku IN uhličitanu draselného. Vodná fáza sa extrahuje ďalšími 0,8 ml metylénchloridu. Spojené organické fázy sa koncentrujú odstredením vo vákuovej odstredivke. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej peny. TLC: metylénchlorid/acetón (7 : 3) Rf = 0,48.
Príklad 13
Spôsobom analogickým spôsobom opísaným v príkladoch 11 a 12 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 13/1
Azocan-l-amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny
TLC: etylacetát/hexán (1 : 1) Rf = 0,37.
SK 282237 Β6
Príklad 13/2
4,4-Dihydroxypiperidínamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1:1) Rf = 0,06.
Príklad 13/3
N-(Karbamoy lmety l)amid 3 - [N'-(3,5-bistriíluórmetylbenzoy l)-N'-mety lamino] -4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 :1) Rf= 0,11.
Príklad 13/4
N-(3-Chlórbenzyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 : 1) Rf = 0,30.
Príklad 13/5
2-Metylpiperidínamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 : 1) Rf= 0,32.
Príklad 13/6
N-(2-Fenyl-2-hydroxyetyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 :1) Rf = 0,10.
Príklad 13/7
N,N-Bis(2-hydroxyetyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 :1) Rf = 0,48.
Príklad 13/8
N-Benzyl-N-izopropylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 :1) Rf= 0,26.
Príklad 13/9
2-Metylaziridínamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny
TLC: etylacetát/hexán (1 :1) Rf = 0,35.
Príklad 13/10
4-Metylpiperidínamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 :1) Rf = 0,38.
Príklad 13/11
N-[2-(3,4-Dihydroxyfenyl)etyl] amid 3 - [N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny
TLC: etylacetát/hexán (1 : 1) Rf = 0,59.
Príklad 13/12
N-(2,5-Dimetoxy-4-nitrofenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny
Príklad 13/13
N-(4-Metylpyrimidin-2-yl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbcnzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 : 1) Rf = 0,30.
Príklad 13/14 (2-Merkaptobenzimidazol-l-ylamid) 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 : 1) Rf = 0,67.
Príklad 13/15 (2-Kyanometylbenzimidazol-l-ylamid) 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny
TLC: etylacetát/acetón (1 : 1) Rf= 0,74.
Príklad 13/16 N-(4-Chlór-6-metylpyrimidin-2-yl)amid 3 - [N'-(3,5 -bi stri fluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny
TLC: etylacetát/acetón (1 : 1) Rf = 0,77.
Príklad 13/17
N-(2-Etylfenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny
TLC: etylacetát/hexán (1 : 1) Rf = 0,33.
Príklad 13/18
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naffyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/acetón (1:1) Rf = 0,80.
Príklad 13/19
N-(4-Dietylaminofenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 : 1) Rf = 0,25.
Príklad 13/20 (2-Metylindol-l-ylamid) 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 : 1) Rf = 0,89.
Príklad 13/21
N-(2-Chlór-5-nitrofenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 : 1) Rf = 0,22.
Príklad 13/22
N-(Pyrazin-2-yl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny
TLC: etylacetát/hexán (1 :1) Rf = 0,41.
Príklad 13/23
N-(4-Dimetylaminofenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)N'-metylamino]-4-(2-naftyl)butánovej kyseliny TLC: etylacetát/hexán (1 : 1) Rf = 0,16.
Príklad 14
4(4-Metoxyfenyl)piperazínamid 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)N'-metylamino]-6-( 1 H-indol-3-yl)hexánovej kyseliny mg (0,134 mmol) N-hydroxysukcinylesteru 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-6-(lH-indol-3-yl)-hexánovej kyseliny sa rozpustí v 5 ml metylénchloridu a potom sa postupne pridá 68 ml (0,48 mmol) trietylamínu a 42,5 mg (0,16 mmol) dihydrochloridu l-(4-metoxyfenyl)piperazínu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 20 hodín a potom sa premyje dvakrát vodným roztokom uhličitanu sodného. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát metylénchloridom a organické fázy sa spoja, sušia sa cez síran horečnatý a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa koncentruje na silikagéli s použitím etylacetátu. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej peny.
MS (El): 674 (M+), 544, 403, 241,213, 130. TLC: etylacetát,
Rf = 0,25.
a) Etylester 4-(lH-indol-3-yl)-3-oxobutánovej kyseliny
24,95 g (154 mmol) karbonyldiimidazolu sa pridá pri teplote 0 °C k roztoku 24,5 g (140 mmol) 3-indolyloctovej kyseliny v 250 ml tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút. Potom sa pridá 46 g (161 mmol) horečnatej soli bis monoetylesteru kyseliny malónovej a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje odparením a pridá sa ľadom chladená 6N kyselina chlorovodíková. Pridá sa dietyléter a organická fáza sa oddelí. Organická fáza sa premyje vodným 10 % hydrogenuhličitanom sodným a soľankou a suší sa cez síran horečnatý a koncentruje sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme oranžového oleja.
’H-NMR (200 MHz): 8,22 (šs,lH), 7,53 (d,lH), 7,37 (d,lH), 7,28 7,10 (m,3H), 4,23 (q,2H), 3,93 (s,2H), 3,46 (s,2H), 1,22 (t,3H).
b) Etylester 4-(lH-indol-3-yl)-3-metylaminobutánovej kyseliny ml (680 mmol) približne 30 % roztoku metylamínu v etanole, 132 g (1,1 mol) monohydrátu síranu horečnatého a 1,5 ml kyseliny octovej sa pridá k roztoku 33,4 g (136 mmol) etylesteru 4-(lH-indol-3-yl)-3-oxobutánovej kyseliny v 350 ml metylénchloridu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 66 hodín. Zmes sa filtruje a zvyšok na filtri sa premyje 1,11 metylénchloridu. Filtrát sa koncentruje odparením. K zvyšku (hnedý olej) sa pridá 250 ml metanolu, 22,33 g (272 mmol) octanu sodného, 7,8 ml (136 mmol) kyseliny octovej a 12,08 g (163 mmol, 85 % v oleji) kyánborohydridu sodného a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Zmes sa koncentruje odparením. Pridá sa IN kyselina chlorovodíková a zmes sa premyje dvakrát dietyléterom. Dietyléterová fáza sa extrahuje trikrát IN kyselinou chlorovodíkovou. Spojené vodné fázy sa ochladia a alkalizujú sa vodným 50 % roztokom hydroxidu sodného. Potom sa pridá etylacetát. Organická fáza sa oddelí a premyje sa soľankou, suší sa cez siran horečnatý a koncentruje sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme hnedého oleja.
’H-NMR (200 MHz): 8,21 (šs,lH), 7,64 (d,lH), 7,37 (d,lH), 7,28 7,04 (m,3H), 4,12 (q,2H), 3,28 (m,lH), 2,95 (d,2H), 2,48 (m,5H), 1,27 (t,3H).
c) Etylester 3-(N-benzyloxykarbonyl-N-metyl)amino-4-(lH-indol-3-yl)butánovej kyseliny
6,7 ml (48 mmol) trietylamínu a 235 mg (1,92 mmol) 4-dimetylaminopyridínu sa pridá pri teplote 0 °C k roztoku 5 g (19,2 mmol) etylesteru 4-(lH-indol-3-yl)-3-metylamino butánovej kyseliny v 100 ml tetrahydrofuránu. Po 10 minútach sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C počas 20 minút 96 ml (42,3 mmol) benzylesteru kyseliny chlórmravčej a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Zmes sa filtruje a filtrát sa koncentruje odparením. K zvyšku sa pridá dietyléter a zmes sa filtruje cez silikagél. Filtrát sa koncentruje odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme hnedého oleja.
MS /El): 394 (M+), 229, 220, 130, 91. TLC: etylacetát/petroléter (1 : 1), Rf= 0,41.
d) 3-(N-Benzyloxykarbonyl-N-metyl)amino-4-(l H-indol-3-yl)butanal
34,8 ml (41,6 mmol) 20% roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne sa pridá pri teplote -70 °C počas jednej hodiny k roztoku 8,8 g (19,2 mmol) etylesteru 3-(N-benzyloxykarbonyl-N-metyl)amino-4-(lH-mdol-3-yl)-3-metylamino-butánovej kyseliny v 100 ml toluénu. Potom sa pri teplote 0 °C pridá po kvapkách počas 1 hodiny roztok 51 g vínanu sodnodraselného v 200 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 18 hodín a zriedi sa dietyléterom. Organická fáza sa oddelí, premyje sa vodou a soľankou, suší sa cez síran horečnatý a koncentruje sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme hnedého oleja. MS (El): 350 (M*), 185, 176, 130, 91. TLC: etylacetát/petroléter (1 :1), Rf = 0,32.
e) Etylester 5-(N-benzyloxykarbonyl-N-metyl)amino-6-(1 H-indol-3 -yl)hex-2-énovej kyseliny
684 mg (15,7 mmol) 55 % hydridu sodného v oleji sa pridá pri teplote 0 °C v štyroch dávkach k roztoku 3,76 ml (18,8 mmol) trietylesteru fosfónoctovej kyseliny v 50 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach sa po kvapkách pri teplote 0 °C a počas jednej hodiny pridá 7,6 g (19,21 mmol) 3-(N-benzyloxykarbonyl-N-metyl)amino-4-(lH-mdol-3-yl)butanolu v 50 ml tetrahydrofiiránu. Po jednej hodine sa zmes vleje do ľadu a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje ľadovou vodou a soľankou, potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/petroléter (1:2, potom 1:1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltkastého oleja.
MS (El): 420 (M+), 290, 246, 130, 91. TLC: etylacetát/petroléter (1 : 1), Rf= 0,67.
f) Etylestertrifluóroctová soľ 6-(lH-indol-3-yl)-5-metylaminohexánovej kyseliny
Roztok 1,0 g (2,38 mmol) etylesteru 5-(N-benzyloxykarbonyl-N-mety l)amino-6-( 1 H-indol-3 -y l)hex-2-énovej kyseliny v 20 ml etanolu a 0,38 ml (5 mmol) kyseliny trifluóroctovej sa hydrogenuje 200 mg 5 % paládia na uhlíku pri teplote 22 °C pod 1 atm vodíka. Po troch hodinách sa suspenzia filtruje a premyje sa etanolom a filtrát sa koncentruje odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltého oleja.
MS (El): 243 (M+-EtO), 173,158,130, 112, 70. TLC: etylacetát, Rf= 0,11.
g) Etylester 5-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-6-( 1 H-indol-3-yl)hexánovej kyseliny
1,16 ml (8,32 mmol) trietalamínu a potom roztok 947 mg (2,38 mmol) soli etylesteru trifluóroctovej kyseliny 6-(lH-indol-3-yl)-5-metylaminohexánovej kyseliny v 10 ml tetrahydrofuránu sa pridajú po kvapkách a pri teplote 0 °C počas 30 minút k roztoku 0,49 ml (2,61 mmol) 97 % 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu v 10 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín a potom sa filtruje a premyje 10 ml tetrahydrofuránu. Filtrát sa koncentruje odparením a pridá sa dietyléter. Zmes sa potom filtruje cez silikagél a filtrát sa koncentruje odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme hnedého oleja.
MS (El): 528 (M+), 483, 398.257, 241, 130. TLC: etylacetát,
Rf=0,66.
h) 5 - [N-(3,5-Bistrifluórmetylbenzoy 1)-N-metylamino] -6-(lH-indol-3-yl)hexánová kyselina
Roztok 108 mg (1,93 mmol) hydroxidu draselného v 1 ml vody sa pridá pri laboratórnej teplote k roztoku 970 mg (1,84 mmol) etylesteru 5-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-6-( 1 H-indol-3-yl)hexánovej kyseliny v 10 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 20 ml dietyléteru. Vodná fáza sa oddelí a okyslí sa 6N kyselinou chloro
SK 282237 Β6 vodíkovou. Potom sa pridá etylacetát a produkt sa extrahuje. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou, sušia sa cez síran horečnatý a koncentrujú sa odparením. Zlúčenina uvedená v nadpise kryštalizuje zo zmesi dietyléter/hexán vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 152 - 157 °C, MS (El): 500 (M4), 370, 241,229, 130, TLC: (etylacetát/kyselina octová 99 : 1) Rf= = 0,49.
i) N-Hydroxysukcínimidylester 5-[N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)-N'-metylamino]-6-(lH-indol-3-yl)hexánovej kyseliny mg (0,15 mmol) 4-dimetylaminopyridínu a 92 mg (0,798 mmol) N-hydroxysukcinimidu sa pridá k 380 mg (0,759 mmol) 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-6-(lH-indol-3-yl)hexánovej kyseliny v 5 ml metylénchloridu. Zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a potom sa pridá 160 mg (0,835 mmol) hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C 15 minút a potom pri laboratórnej teplote 20 hodín. Zmes sa premyje 10 % kyselinou citrónovou a soľankou. Organická fáza sa suší cez síran horečnatý a koncentruje sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve kryštalizuje zo zmesi dietyléter/hexán vo forme bielych kryštálov.
Teplota topenia: 159 - 160 °C, MS (El): 597 (M4), 483, 467, 326, 241, 130, 44. TLC: etylacetát, Rf = 0,57.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 14:
Príklad 14/1
N-Butyl-N-(2-hydroxyetyl)amid 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-6-(lH-indol-3-yl)hexánovej kyseliny
Príklad 14/2
N,N-bis(2-Kyanoetyl)amid 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-6-(lH-indol-3-yl)hexánovej kyseliny
Príklad 14/3
4-Morfolínamid 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino] -6-( lH-indol-3 -yl)hexánovej kyseliny
Príklad 14/4
1,2,4-Triazol-l-amid 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-6-( 1 H-indol-3-yl)hexánovej kyseliny
Príklad 14/5
N-Metylamid 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino] -6-( 1 H-indol-3 -y l)hexánovej kyseliny
Príklad 15
N-(2-Chlór-4-metylfenyl)amid 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-6-(lH-indol-3-yI)hexánovej kyseliny
160 mg (0,268 mmol) 5-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-6-(lH-indol-3-yl)hexánovej kyseliny sa rozpustí v 10 ml metylénchloridu a potom sa pridá 222 ml (1,34 mmol) trietylamínu, 48 ml (0,382 mmol) 2-chlór-4-metylanilínu a 272 ml 50 % roztoku anhydridu propylfosfónovej kyseliny v etylacetáte. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 20 hodín a potom sa premyje dvakrát vodným roztokom uhličitanu draselného. Vodná fáza sa extrahuje dvakrát metylénchloridom a organické fázy sa spoja, sušia sa cez síran horečnatý a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli zme sou etylacetát/petroléter (najskôr 1 : 2, potom 3 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielych kryštálov. MS (El): 352, 241, 222, 213, 130. TLC: etylacetát, Rf = = 0,59.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia postupom analogickým k príkladu 15.
Príklad 15/1
N-(2,5-Dichlórfenyl)amid 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-6-(lH-indol-3-yl)hexánovej kyseliny
Príklad 15/2
3-Acetylindol-l-amid 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylammo]-6-(lH-indol-3-yl)hexánovej kyseliny
Príklad 15/3
N-(Pyrazin-2-yl)amid 5-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-6-( 1 H-indol-3-yl)hexánovej kyseliny
Príklad 16
N-Propylamid 5-(N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny
Roztok 0,51 g (1,03 mmol) 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny, 0,08 ml (0,98 mmol) propylamínu a 0,592 g (3,09 mmol) hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu v 15 ml dimetylformamidu sa mieša pri laboratórnej teplote pod argónom počas 24 hodín. Reakčná zmes sa prevedie do etylacetátu, premyje sa IN kyselinou chlorovodíkovou, soľankou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu a znova soľankou, suší sa síranom sodným a koncentruje sa na rotačnej odparke. Surový produkt sa môže chromatografovať na 50 g silikagélu (etylacetát/metanol 1:0-1:1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme číreho oleja. TLC: etylacetát, Rf = 0,51.
a) N-terc.Butyloxykarbonyl-4-chlórfenylalanin
Roztok 54,6 g (250 mmol) di-terc.butyldikarbonátu v 250 ml n-butanolu sa pridá k roztoku 50 g (250 mmol) (R,S)-4-chlórfenylalanínu v 750 ml 0,65N hydroxidu sodného a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 19 hodín. Roztok sa premyje dvakrát éterom, pH sa upraví na hodnotu 2 pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Organické fázy sa premyjú vodou a soľankou, sušia sa síranom sodným a koncentrujú sa odparením. Surový produkt kryštalyzuje z hexánu. Teplota topenia: 145 - 146 °C.
b) Metylester N-terc.butyloxykarbonyl-N-metyl-4-chlórfenylalaninu
Roztok N-terc.butyloxykarbonyl-4-chlórfenylalanínu v 150 ml dimetylformamidu sa pridá po kvapkách pri teplote 0 až 5 °C pod atmosférou argónu a počas 30 minút k suspenzii 6,9 g (273 mmol) hydridu sodného (95 %) v 100 ml toluénu, pričom dochádza k slabému peneniu. Roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút a potom pri laboratórnej teplote počas 30 minút, a potom sa po kvapkách pri teplote 0 °C pridá 22,8 ml (365 mmol) metyljodidu rozpusteného v 50 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 16 hodín. Suspenzia sa filtruje odsatím a potom sa premyje etylacetátom a organická fáza sa koncentruje v rotačnej odparke. Zvyšok sa prevedie do etylacetátu a malého množstva metanolu, premyje sa vodou a soľankou a organická fáza sa koncentruje v rotačnej odparke. Surový produkt sa filtruje cez silikagél (hexán/etylacetát 9:1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme peny alebo číreho oleja.
TLC: hexán/etylacetát 4 : 1, Rf = 0,42.
c) 2-(N-terc.Butyloxykarbonyl-N-metyl)amino-3-(4-chlórfenyl)-propiónaldehyd ml (67 mmol) diizobutylalumíniumhydridu (1,2 M v toluéne) sa pridá po kvapkách pri teplote -70 °C počas 45 minút k roztoku 11,0 g (33,5 mmol) metylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-N-metyl-4-chlórfenylalanínu v 220 ml toluénu a zmes sa mieša 40 minút. Po skončení reakcie sa pomaly a po kvapkách pridá 7 ml metanolu a roztok sa zohrieva na teplotu 0 °C. Pri intenzívnom miešaní sa pridá roztok 55 g vínanu draselného v 200 ml vody. Suspenzia sa prevedie do etylacetátu, premyje sa vodou a päťkrát soľankou. Organická fáza sa suší síranom sodným a koncentruje sa na rotačnej odparke. Okamihovou chromatografiou (hexán/etylacetát 9 : 1) sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme číreho oleja.
TLC: hexán/etylacetát 4:1, Rf = 0,40.
d) 2-[4-(N-terc.Butyloxykarbonyl-N-metyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-enylj-1,3-dioxán
69,7 ml (108,9 mmol) butyllítia (1,6 M) sa pridá pri teplote -25 °C k suspenzii 49,8 g (108,9 mmol) 2-(1,3-dioxan-2-yl)etyltrifenylfosfóniumbromidu v 330 ml THF. Roztok sa mieša pri teplote -25 °C počas 30 minút, potom sa ochladí na -75 °C a po kvapkách sa pridá roztok 16,6 g (55,7 mmol) 2-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metyl)amino-3-(4-chlórfenyl)propiónaldehydu v 165 ml THF. Reakčná zmes sa udržiava na teplote -75 °C počas 30 minút a potom sa zmes zohrieva na laboratórnu teplotu počas 1 hodiny a mieša sa pri laboratórnej teplote ďalšie 2,5 hodiny. K oranžovému roztoku sa pridá 200 ml vody a zmes sa prevedie do etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou a soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa v rotačnej odparke. Surový produkt sa filtruje cez 600 g silikagélu zmesou hexán/etylacetát (1 liter 95 : 5, 1 liter 4 : 1). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme číreho oleja. TLC: hexán/etylacetát 4 :1, Rf = 0,32.
e) 2-[4-(N-terc.Butyloxykarbonyl-N-metyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pentyl]-l,3-dioxán
Roztok 11,0 g (27,8 mmol) 2-[4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metyl)amino-5-(4-chlórfenyl)pent-2-enyl]-l,3-dioxánu v 250 ml etylacetátu sa hydrogenuje vodíkom 3 g Raneyovho niklu pri laboratórnej teplote pri normálnom tlaku. Po 2 hodinách sa suspenzia filtruje a filtrát sa koncentruje. Získa sa produkt vo forme číreho oleja. TLC: hexán/etylacetát 4 : 1, Rf = 0,29.
f) 3-Hydroxypropylester 5-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny
Do roztoku 17,2 g (43,2 mmol) 2-[4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metyl)ammo-5-(4-chlórfenyl)pentyl]-l,3-dioxánu v 320 ml etylacetátu sa zavádza ozón pri teplote -75 °C počas 7,5 hodiny. Po skončení reakcie sa prebytok ozónu odstráni argónom. Roztok sa zohreje na laboratórnu teplotu, prevedie sa do etylacetátu, extrahuje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu a premyje sa vodou a soľankou. Organická fáza sa suší síranom sodným a koncentruje sa na rotačnej odparke. Surový produkt sa chromatografuje cez silikagél (hcxán/ctylacetát 7 : 3). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme číreho oleja. TLC: hexán/etylacetát 1 : l,Rf=0,30.
g) 3-Hydroxypropylester 5-metylamino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny
11,2 g (27,1 mmol) 3-hydroxypropylesteru 5-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexáno vej kyseliny sa rozpustí v 60 ml kyseliny trifluóroctovej. Reakčný roztok sa mieša pri laboratórnej teplote počas 30 minút a potom sa koncentruje na rotačnej odparke. Po trojnásobnom rozpustení v toluéne a koncentrovaním na rotačnej odparke sa získa surový produkt vo forme číreho oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
h) 3-Hydroxypropylester 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny
28,9 ml (208,5 mmol) trietylamínu a 0,618 g (5,1 mmol)
4- dimetylaminopyridinu sa pridá pri laboratórnej teplote pod atmosférou argónu k roztoku 16,15 g (51,5 mmol) 3-hydroxypropylesteru 5-metylamino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny v 290 ml metylénchloridu a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Po pridaní po kvapkách 17,54 g (63,4 mmol) (3,5)-bistrifluórmetylbenzoylchloridu v 23 ml metylénchloridu sa reakčná zmes mieša pri teplote 0 °C počas 16 hodín, potom sa pridá etylacetát a zmes sa premyje vodou a soľankou. Organická fáza sa suší síranom sodným a koncentruje sa na rotačnej odparke. Surový produkt sa chromatograftije na silikagéli (hexán/etylacetát 7:3). Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme číreho oleja.
TLC: hexán/etylacetát 3 : 7, Rf = 0,45.
5-(N-(3,5)-Bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánová kyselina
Roztok 3,08 g hydroxidu draselného v 6,25 ml vody sa pridá k roztoku 7,2 g (13,0 mmol) 3-hydroxypropylesteru
5- (N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny v 26,5 ml etanolu a reakčná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom 45 minút. Pri teplote 0 °C sa pridá 31,2 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa extrahuje etylacetátom. Organické fázy sa premyjú soľankou, sušia sa cez síran sodný a koncentrujú sa na rotačnej odparke. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltkastej peny.
TLC: etylacetát, Rf = 0,49.
Analogicky k príkladu 16 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny.
Príklad 16/1
N-(Cyklohexylmetyl)amid 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny TLC: hexáii/etylacetát 3 : 7, Rf = 0,39.
Príklad 16/2
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny TLC: etylacetát/metanol 9 :1, Rf = 0,47.
Príklad 16/3
N-(2-Metoxybenzyl)amid 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny TLC: hexán/etylacetát 3 : 7, Rf = 0,34.
Príklad 16/4
N-(2-Pyridylmetyl)amid 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny TLC: etylacetát/metanol 9 : 1, Rf = 0,50.
Príklad 16/5
Piperidínamid 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny TLC: hexán/etylacetát 3 :7, Rf = 0,23.
Príklad 17 Ν,Ν-Dialylamid 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny
Roztok 12,6 ml (0,18 mmol) trietylamínu v 0,4 ml metylénchloridu a roztok 45 mg (0,076 mmol) N-hydroxysukcínimidesteru 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny sa pridá postupne pri laboratórnej teplote k 8,85 mg (0,091 mmol) dialylamínu a zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote cez noc (>16 hodín). Potom sa pridá 0,5 ml IN roztoku uhličitanu draselného a zmes sa pretrepáva a krátko odstred’uje na oddelenie fáz. Organická fáza sa koncentruje. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme číreho oleja. TLC: metylénchlorid/metanol 95 : 5, Rf= 0,70.
a) N-Hydroxysukcínimidester 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny
Roztok 10,41 g (21 mmol) 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny, 2,53 g (22 mmol) N-hydroxysukcínimidu, 4,72 g (23 mmol) Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 500 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčný roztok sa filtruje a koncentruje sa na rotačnej odparke. Zvyšok sa dvakrát vylúhuje v éteri, filtruje sa a koncentruje sa v rotačnej odparke. Surový produkt sa suší vo vysokom vákuu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltkastej peny.
TLC: hexán/etylacetát 2 : 3, Rf = 0,54.
Analogicky k príkladu 17 sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 17/1
N-Cyklohexylamid 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)-amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol 95 : 5, Rf = 0,70.
Príklad 17/2
N-(2-Kyánetyl)-N-metylamid 5-(N-(3,5)-bistrifluórmetylbenzoyl-N-metyl)-amino-6-(4-chlórfenyl)hexánovej kyseliny
TLC: etylacetát, Rf = 0,70.
Príklad 18
N-(3-Chlórbenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
26,4 μΐ trietylamínu sa pridá k roztoku 108,5 mg N-hydroxysukcínimidesteru 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny a 27 mg 3-chlórbcnzylamínu v 1 ml mctylénchloridu. Reakčná zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa potom koncentruje odparením a zvyšok sa prevedie do etylacetátu a premyje sa postupne 2N roztokom uhličitanu draselného, vodou, 0, IN kyselinou chlorovodíkovou a soľankou, suší sa cez síran sodný a znova sa koncentruje odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny. Rf = 0,40 (etylacetát).
Východiskové materiály sa pripravia nasledovne:
a) N-Hydroxysukcínimidester 4-[N’-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmety Ibenzoy l)amino] -5-( 1 -mety lindol-3 -yl)pentánovej kyseliny
Roztok 13,49 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny, 3,23 g N-hydroxysukcínimidu a 6,05 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 500 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčný roztok sa filtruje a filtrát sa koncentruje odparením. Zvyšok sa prevedie do éteru a znova sa filtruje a koncentruje sa odparením.
Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebná biela pena. Rf=0,15 (etylacetát/hexán 1:1).
b) 4-[N-Metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánová kyselina
Roztok 15 g etylesteru 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino] -5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny a 1,78 g hydroxidu lítneho v 102,5 ml zmesi tetrahydrofurán/metanol/voda = 2/2/1 sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v 150 ml vody, extrahuje sa éterom, okyslí sa na pH = 2 pridaním 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa trikrát éterom. Spojené organické fázy z extrakcie kyslou vodnou fázou sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (MgSO4) a koncentrujú sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej peny.
Rf= 0,10 (etylacetát/hexán 1:1).
c) Etylester 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Roztok 16,82 g etylesteru 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny v 170 ml tetrahydrofuránu sa hydrogenuje 70 minút pri teplote 20 °C v prítomnosti 1,7 g katalyzátora paládium/aktívne uhlie (10 %) a 0,2 g 1,2-dichlórbenzénu. Reakčná zmes sa potom filtruje a koncentruje sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme hnedozelenej živice. Rf = 0,265 (etylacetát/hexán 2/3).
d) Etylester 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
28,05 g 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu, 51,15 ml trietylamínu a 2,25 g 4-dimetylaminopyridínu sa pridá pri teplote 0 °C pod argónom k roztoku 26,74 g etylesteru 4-(N-metyl)amino-5(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny v 320 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 18 hodín a potom sa vleje do vody. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, hexán/etylacetát 7 : 3). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej živice, ktorá časom hnedne. Rf = 0,29 (ctylacctát/hcxán 2/3).
e) Etylester 4-(N-metyl)amino-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
106,7 ml trifluóroctovej kyseliny sa po kvapkách pridá počas 20 minút k roztoku 35,57 g etylesteru 4-(N-metyl-N-terc. butyloxykarbonyl)amino-5-( 1 -metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny v 284 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml toluénu a znova sa koncentruje odparením. Tento krok sa opakuje dvakrát. Takto získaný surový produkt (hnedkastý olej) sa spracuje bez ďalšieho čistenia. Rf=0,01 (etylacetát/hexán 1:1).
f) Etylester 4-(N-metyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
5,71 g hydridu sodného (100 %) sa pridá po častiach pri teplote 0 °C k roztoku 53,9 g trietylesteru fosfónoctovej kyseliny v 686 ml absolútneho tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri tej istej teplote počas 30 minút. Potom sa pridá po kvapkách počas 70 minút roztok 44,6 g N-metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-( 1 -metylindol-3-yl)propanalu v 686 ml THF. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri teplote 0 °C počas ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa potom vleje do vody a extrahuje sa trikrát s použitím 300 ml éteru. Spojené organické fázy sa premyjú trikrát vodou a raz nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, hexán/etylacetát 3:1). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja. Rf = = 0,405 (etylacetát/hexán 1:1).
g) N-Metylester-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-metylindol-3-yl)propanal
Roztok 44,24 g metylesteru N-metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-( 1 -metylindol-3-yl)propánkarboxylovej kyseliny v 1000 ml toluénu sa ochladí na -78 °C pod argónom. Pri tej istej teplote sa pomaly po kvapkách pridáva 293,3 ml 20 % diizobutylaluminiumhydridu. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri tej istej teplote počas 30 minút. Potom sa pri rovnakej teplote pridá k reakčnej zmesi 42 ml metanolu a pri teplote 0 °C 1674 ml roztoku 490 g vínanu sodnodraselného vo vode. Zmes sa intenzívne mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Fázy sa potom rozdelia a vodná fáza sa extrahuje trikrát s použitím 1,5 litra éteru. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Takto získaná zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja sa použije na reakciu bez ďalšieho čistenia.
Rf = 0,325 (etylacetát/hexán 1/2).
h) Metylester N-metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-metylindol-3-yl)propánkarboxylovej kyseliny
303,1 g oxidu strieborného sa pridá pri miešaní k roztoku 77 g terc.butyloxykarbonyl-D,L-triptofánu v 770 ml Ν,Ν-dimetylformamidu. Potom sa po kvapkách pridá
78,9 ml metyljodidu. Reakčná teplota zmesi sa zvýši na teplotu 45 °C a zmes sa mieša pri tejto teplote 1 deň. Po pridaní ďalších 78 ml metyljodidu sa zmes mieša pri laboratórnej teplote ďalších 18 hodín a potom sa zriedi 800 ml etylacetátu, filtruje sa a koncentruje sa odparením. Zvyšok sa čistí chromatografiou (silikagél, hexán/etylacetát 3:1). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja Rf = 0,31 (etylacetát/hexán 1/2).
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 18 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 18/1
N-(3,4-Dichlórbenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,38.
Príklad 18/2
N-(4-Metoxybenzyl)amid 4- [Ν'-mety l-N'-(3,5 -bi strifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,42.
Príklad 18/3
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistriíluórmetylbenzoyl)amino] -5 -(1 -metylindo 1-3 -yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,07.
Príklad 18/4
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N,-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,37.
Príklad 18/5
N-(2-Pyridylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,13.
Príklad 18/6
N-([3-(Morfolin-4-yl)propyl])amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,05.
Príklad 18/7
N-Propylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)aminol-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,315.
Príklad 18/8
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,17.
Príklad 18/9
N-(Karbamoylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N,-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,04.
Príklad 18/10
N-(1-Metyletyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,46.
Príklad 18/11
2-Metylaziridínamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,48.
Príklad 18/12
N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-O.S-bistrifluórmetylbenzoyljaminoj-S-íl-metylindol-S-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,57.
Príklad 18/13
N-(Benzoylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,39 [použitý amín: fenacylamín].
Príklad 18/14
N-(5-Metyl-l ,3,4-tiadiazol-2-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf(etylacetát) = 0,19.
Príklad 18/15
N-(5-Tiazol-2-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,46.
Príklad 18/16
N-(3-Dimetylaminopropyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,04.
Príklad 18/17
N-[2-(3,4-Dihydroxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluómietylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,37.
Príklad 18/18
N-(D,L-Homocysteín tiolaktón)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,42 [použitý amín: D,L-homocysteíntiolaktón].
Príklad 18/19
N-(D,L-Epsilónkaprolaktam-3 -yl)amid 4-[N'-mety l-N'-(3,5 -bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,11, [použitý amín: D,L-3-aminoepsilónkaprolaktám = 3-aminoazacykloheptan-2-ón].
Príklad 18/20
N-(1-Naftylmetyl)amid 4-[N,-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,48.
Príklad 18/21
N-(3-Metylizotiazol-5-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmety lbenzoyl)amino] -5-( 1 -mety lindol-3 -yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,33.
Príklad 18/22
N-[2-Morfolin-4-yl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,06.
Príklad 18/23
N-(4-Pyridylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,09.
Príklad 18/24
N-(5-Kyanopentyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,31.
Príklad 18/25
N-(4-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,47.
Príklad 18/26
N-[2-(4-Metoxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,43.
Príklad 18/27
N-(D-Fenylglycinol)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny =N-[(lR)-2-hydroxy-l-fenyletyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,28.
Príklad 19
Spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 18, ale s použitím hydroxysukcínimidesteru 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny sa pripraví N-(3,4-dichlórbenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bístrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)-pent-2-énovej kyseliny.
Východiskové materiály sa pripravia nasledovne:
a) Hydroxysukcínimidester 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Roztok 10,11 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrífluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny, 2,42 g N-hydroxysukeínimidu a 4,54 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 375 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Reakčný roztok sa filtruje a filtrát sa koncentruje odparením. Zvyšok sa prevedie do éteru a znova sa filtruje a koncentruje odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej bielej peny.
Rf = 0,17 (etylacetát/hexán 1:1).
b) 4-[N-Metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(1 -metylindol-3-yl)pent-2-énová kyselina
Roztok 9,51 g etylesteru 4-[N-Metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylmdol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny a 1,14 g hydroxidu lítneho v 65 ml zmesi tetrahydrofurán/metanol/voda = 2/2/1 sa mieša pri laboratórnej teplote 15 hodín a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v 150 ml vody pri zohrievaní na 55 °C, extrahuje sa éterom pri 20 °C, okyslí sa na pH = 2 pomocou 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa trikrát éterom. Spojené organické fázy z extrakcie kyslej vodnej fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej peny. Rf=0,13 (etylacetát).
Analogicky k príkladu 19 sa získajú nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 19/1
N-(4-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 19/2
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmety lbenzoyl)amino] -5-( 1 -mety lindol-3-y l)pent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,19.
Príklad 19/3 N-[2-(4-Hydroxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 19/4
N-(2-Pyridylmetyl)amid 4’[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 19/5
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,07.
Príklad 19/6
N-Propylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l -metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 19/7
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 19/8
N-(Karbamoylmetyl)amid 4-(N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 20
N-(3-Chlórbenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
11,7 μί trietylamínu sa pridá k roztoku 45,42 mg hydroxysukcínimidesteru 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny a 11,9 mg 3-chlórbenzylamínu v 1 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote 18 hodín. Potom sa pridá 0,5 ml IN roztoku uhličitanu draselného a zmes sa intenzívne pretrepe. Po rozdelení fáz sa organická fáza oddelí a koncentruje sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej peny.
Východiskové materiály sa pripravia nasledujúcim spôsobom:
a) Hydroxysukcínimidester 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Roztok 10,0 g 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny, 2,4 g N-hydroxysukcínimidu a 4,52 g N, N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 400 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčný roztok sa potom filtruje a filtrát sa koncentruje odparením. Zvyšok sa prevedie do éteru a znova sa filtruje a koncentruje sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltkastej amorfnej pevnej látky.
Rf = 0,52, (hexán/etylacetát 1 : 4). IČ (CH2C12): 3060, 2940, 2860, 1810, 1745, 1640, 1340, 1280, 1260, 1210, 1190,1145,1070 cm1.
b) 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)pentánová kyselina
Roztok 19,5 g etylesteru 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny a 7,8 g hydroxidu lítneho (monohydrát) v 212 ml metanolu, 148 ml tetrahydrofuránu a 60 ml vody sa mieša pri laboratórnej teplote počas 75 minút a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v 150 ml vody, okyslí sa na pH = = 2 pomocou 0,lN kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horeč natý) a koncentrujú sa odparením. Takýmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej peny.
Rf = 0,50, (hexán/etylacetát 1 : 4). IČ (CH2C12): 3053, 1712, 1639, 1406, 1341, 1278, 1183, 1141, 1108, 904, 849, 821 cm-1.
c) Etylester 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Roztok 20,0 g etylesteru 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny v 200 ml tetrahydrofuránu sa hydrogenuje pri teplote 20 °C počas 2 hodín v prítomnosti 1,0 g systému paládium/aktívne uhlie (10 %). Reakčná zmes sa potom filtruje a koncentruje sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebného oleja.
Rf = 0,50 (hexán/etylacetát 1 : 1). IČ (CH2C12) cm ’: 2978, 1729,1639,1405,1339,1278,1183,1141,903, 849, 820.
d) Etylester 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
9,7 ml 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu, 27,2 ml trietylamínu a 1,2 g 4-dimetylaminopyridínu sa pridá pri teplote 0 °C pod argónom k roztoku 13,8 g etylesteru (N-metyl)amino-5-naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny v 170 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 100 minút a potom sa vleje do vody. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje ďalej trikrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa chromatografuje (silikagél, hexán/etylacetát 7:3). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltkastého oleja.
Rf= 0,16 (metylénchlorid/metanol 9 : 1). IČ (CH2C12) cm1: 2979, 1717, 1644, 1446, 1403, 1369, 1311, 1277, 1183, 1141,905,849,820.
e) Etylester 4-(N-metyl)amino-5-naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
24,1 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá k roztoku etylesteru 4-(N-metyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny v 250 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml éteru, premyje sa 0,5 N hydroxidom sodným a soľankou, suší sa cez síran horečnatý a koncentruje sa odparením, pokiaľ nezačne kryštalizácia. Zrazenina sa odfiltruje odsatím a suší sa. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bezfarebných kryštálov teploty topenia 115 ažll7°C.
Rf= 0,53 (metylénchlorid/metanol 5 : 1). IČ (CH2C12) cm1: 2973, 1722, 1677, 1435, 1369, 1276, 1203, 1079, 1041, 985,819.
f) Etylester 4-(N-metyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
2,73 g hydridu sodného (80 % v minerálnom oleji) sa pridá po častiach pri teplote 0 °C k roztoku 18,2 ml trietylesteru fosfonooctovej kyseliny v 230 ml absolútneho tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Potom sa pridá po kvapkách počas 60 minút roztok 16,8 g N-metyl-N-terc. butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propanalu v 230 ml THF. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri teplote 0 °C počas ďalších 90 minút. Reakčná zmes sa potom vleje do vody a extrahuje sa trikrát s použitím 150 ml éteru. Spojené organické fázy sa premyjú trikrát vodou a raz nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa čistí chromatografiou (silikagél, hexán/etylacetát 4:1). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme svetložltého oleja.
Rf = 0,32 (hexán/etylacetát 4 : 1). IČ (CH2C12) cm'1: 2976, 1714, 1686, 1478, 1447, 1391, 1367, 1309, 1169, 1044, 979, 856, 813.
g) N-Metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propanal
Roztok 5,0 g metylesteru N-metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propánkarboxylovej kyseliny v 110 ml toluénu sa ochladí na teplotu -78 °C pod argónom. Potom sa pridá po kvapkách počas 45 minút 17,5 ml 20 % diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri laboratórnej teplote ďalších 45 minút. Potom sa pri tej istej teplote pridá 5 ml metanolu a pri teplote 0 °C sa pridá 180 ml roztoku 54 g tetrahydrátu vínanu sodnodraselného vo vode. Zmes sa intenzívne mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltozeleného oleja a ďalej reaguje bez čistenia.
Rf = 0,42 (metylénchlorid/metanol 19 : 1). IČ (CF^Cy cm’1: 2972,1735, 1693,1454,1392,1367,1247,1156, 858, 818.
h) Metylester N-metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propánkarboxylovej kyseliny
85,9 g oxidu strieborného sa pridá pri miešaní k roztoku 22,6 g N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propánkarboxylovej kyseliny v 215 ml N,N-dimetylformamidu. Potom sa po kvapkách pridá 14 ml metyljodidu. Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 38 °C a mieša sa pri laboratórnej teplote 2 dni. Potom sa zriedi 300 ml etylacetátu, filtruje sa a koncentruje sa odparením. Zvyšok sa čistí chromatografícky (silikagél, hexán/etylacetát 3 : 2). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja.
Rf = 0,40 (hexán/etylacetát 3 : 2). IČ (CH2C12) cm'1: 3052, 2973, 1741, 1689, 1601, 1508, 1479, 1436, 1392, 1367, 1327,1226,1154,1082, 998,964,857, 816.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom analogickým spôsobu opísanému v príklade 20:
Príklad 20/1
N-(3,4-Dichlórbenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny TLC: hexán/etylacetát (1 :4) Rf = 0,47.
Príklad 20/2
N-(4-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny TLC: hexán/etylacetát (1 : 4) Rf = 0,51.
Príklad 20/3
N-([2-(2-Pyridyl)etyl])amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny TLC: hexán/etylacetát (1 :4) Rf = 0,40.
Príklad 20/4
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (19 :1) Rf = 0,29.
Príklad 20/5
N-(Pyridylmctyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino] -5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (19:1) Rf = 0,25.
Príklad 20/6
N- [3 -(Morfolin-4-yl)propyl] amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5 -bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (19 :1) Rf = 0,50.
Príklad 20/7
N-Propylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
TLC: hexán/etylacetát (1 :4) Rf = 0,23.
Príklad 20/8
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (19 :1) Rf = 0,27.
Príklad 20/9
N-(Karbamoylmctyl)amid 4-[N'-metyl-Nl-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (19 :1) Rf = 0,16.
Príklad 21
N-(l -Etoxykarbonyl-cyklopent-1 -ylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
26,5 μΐ trietalamínu sa pridá k roztoku 102,4 mg hydroxysukcínimidesteru 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-ammo]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny a 35,5 mg etylesteru 1-aminometyl-l-yl-karboxylovej kyseliny v 1 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote 18 hodin. Potom sa pridá 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu sodného a zmes sa intenzívne pretrepe. Po rozdelení fáz sa organická fáza oddelí a koncentruje sa odparením. Zvyšok sa čistí chromatografícky (silikagél, hexán/etylacetát 1:1). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja, ktorá kryštalizuje zo zmesi hexán/terc.butylmetyléter. Teplota topenia 136 až 138 °C.
Východiskové materiály sa môžu pripraviť nasledovne:
a) Hydroxysukcínimidester 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Roztok 1,0 g 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny, 0,24 g N-hydroxysukcínimidu a 0,45 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 40 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 15 hodín. Reakčný roztok sa potom filtruje a filtrát sa koncentruje odparením. Zvyšok sa prevedie do éteru a znova sa filtruje a koncentruje odparením. Získa sa tak zlúčenina uvedená v názve vo forme slabožltej peny, Rf = 0,23 (hexán/etylacetát 1 : 1). IČ KBr) cm-1: 2935, 1744,1646,1365,1278,1204,1184,1142, 1068,905.
b) 4-[N-Metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Roztok 23,0 g etylesteru 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny [pozri príklad 20d] a 9,23 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 240 ml metanolu, 175 ml tetrahydrofuránu a 72 ml vody sa mieša pri laboratórnej teplote 120 minút a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v 200 ml vody, okyslí sa na Ph = 2 pomocou 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa trikrát s použitím 200 ml etylacetátu. Spojené
SK 282237 Β6 organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Filtráciou zvyšku cez silikagél zmesou hexán/etylacetát 1 : 1 sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej peny.
Rf = 0,41 (metylénchlorid/metanol 19 : 1). IČ (CH2C12) cm’1: 3050,1709, 1644,1402, 1337,1277,1183,1142, 905, 849, 821.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v príklade 21:
Príklad 21/1
N-(3,4-Dichlórbenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 21/2
N-(4-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 21/3
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 4-[Nl-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 21/4
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naň-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 21/5
N-(2-Pyridylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N,-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 21/6
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]aniid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 21/7
N-Propylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 21/8
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 21/9
N-(Karbamoylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 22
N-Propyl-N-fenylamid 4-[N'-metyl-N’-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Zmes obsahujúca 100 mg 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny,
29,9 mg N-propylanilínu, 85,3 mg anhydridu kyseliny propánfosfónovej, 154 pl trietylamínu a 2 ml metylénchloridu sa nechá stáť pri laboratórnej teplote 18 hodín. Potom sa pridá 0,5 ml 1 N roztoku uhličitanu sodného a zmes sa intenzívne pretrepe. Po rozdelení fáz sa organická fáza oddelí a koncentruje sa odparením. Chromatografiou zvyšku cez silikagél zmesou metylénchlorid/metanol 19 : 1 sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej peny. Rf=0,63 (metylénchlorid/metanol 19: 1).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v príklade 22:
Príklad 22/1
N-(4-Chlór-2-metylfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny Rf=0,70 (metylénchlorid/metanol 19 : 1).
Príklad 22/2
N-(3,4-Dimetoxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3>5-bistriflu órmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny. Rf = 0,63 (metylénchlorid/metanol 95 : 5).
Príklad 22/3
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (19 :1) Rf = 0,12.
Príklad 22/4
N-Etyl-N-fenylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny TLC: hexán/etylacetát (1 : 4) Rf = 0,73.
Príklad 22/5
N-(2-Metyl-3-nitrofenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny TLC: hexán/etylacetát (1:4) Rt = 0,63.
Príklad 22/6
N-(3-Metyl-6-metoxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny Rf = 0,70 (metylénchlorid/metanol 95 : 5).
Príklad 22/7
N-(4-Metylpyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-metyl-N’-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny Rf = 0,25 (metylénchlorid/metanol 95 : 5).
Príklad 22/8
N-(Pyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny Rf = 0,23 (metylénchlorid/metanol 95 : 5).
Príklad 22/9
N-(4-Chlór-6-metylpyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
TLC: = metylénchlorid/metanol (19:1) Rf = 0,13.
Príklad 22/10
N-[4-(Morfolin-4-yl)fenyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny TLC: hexán/etylacetát (1 : 4) Rt = 0,31.
Príklad 23
N-(4-Chlór-2-metylfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny sa tiež pripraví spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v príklade 22, ale sa použije 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énová kyselina.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 23:
Príklad 23/1
N-(3,4-Dimetoxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 23/2
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 23/3
N-Etyl-N-fenylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 23/4
N-(2-Metyl-3-nitrofenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 24
N-Fenylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Zmes obsahujúca 43,2 mg 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmety lbenzoyljamino] -5-( 1 -mety lindol-3 -y ljpentánovej kyseliny, 8,9 mg anilínu, 36,65 mg anhydridu kyseliny propánfosfónovej, 60 pl trietylamínu a 1,5 ml metylénchloridu sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa pridá 0,5ml IN roztoku uhličitanu draselného a zmes sa intenzívne pretrepe. Po rozdelení fáz sa organická fáza oddelí a koncentruje sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej peny. Rf = 0,547 (etylacetát).
Nasledujúce zlúčeniny sa tiež pripravia spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v príklade 24:
Príklad 24/1
N-(4-Chlór-2-metylfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,55 (etylacetát).
Príklad 24/2
N-(3,4-Dimetoxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,63 (metylénchlorid/metanol 95 : 5).
Príklad 24/3 N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,37 (etylacetát).
Príklad 24/4
N-Etyl-N-fcnylamid 4-[N'-mctyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf = 0,43 (etylacetát).
Príklad 24/5
N-(2-Metyl-3-nitrofenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,74 (etylacetát).
Príklad 24/6
N-(3-Metyl-6-metoxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrif1uórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,70 (metylénchlorid/metanol 95 : 5).
Príklad 24/7
N-(4-Metylpyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf = 0,25 (metylénchlorid/metanol 95 : 5).
Príklad 24/8
N-(Pyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny.
Rf - 0,23 (metylénchlorid/metanol 95 : 5).
Príklad 24/9
N-[4-(Morfolin-4-yl)fenyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny.
Rf = 0,36 (etylacetát).
Príklad 25
N-(4-Chlór-2-metylfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny sa tiež pripraví spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v príklade 5, ale sa použije 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énová kyselina.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia tiež analogicky k príkladu 25:
Príklad 25/1
N-(3,4-Dimetoxyfenyl)amid 4-[N,-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf=0,21 (hexán/etylacetát 1:1).
Príklad 25/2
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf = 0,14 (metylénchlorid/metanol 95 : 5).
Príklad 25/3
N-Etyl-N-fenylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf = 0,29 (hexán/etylacetát 1 : 1).
Príklad 25/4
N-(5-Chlór-2-metylfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf=0,23 (hexán/etylacetát 1 : 1).
Príklad 26
N-(3-Chlórbenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny.
μΐ trietylamínu sa pridá k roztoku 106 mg hydroxysukcínimidesteru 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny a 28 mg chlórbenzylamínu v 1 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Reakčná zmes sa potom koncentruje odparením a zvyšok sa prevedie do etylacetátu a premyje sa postupne 2 N roztokom uhličitanu draselného, vodou, 0,1 N roztokom kyseliny chlorovodíkovej a soľankou, suší sa nad síranom sodným a znova sa koncentruje odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej peny.
Východiskové materiály sa môžu pripraviť nasledovne: a) Hydroxysukcínimidester 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Roztok 27,0 g N-hydroxysukcinimidu 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny, 6,5 g N-hydroxysukcinimidu a 12,2 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 800 ml tetrahydrofuránu sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín. Reakčný roztok sa potom filtruje a filtrát sa koncentruje odparením. Zvyšok sa prevedie do éteru a znova sa filtruje a koncentruje odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej peny.
b) 4-[N-Metyl-N-(3,5-bistrifluórmctylbenzoyl)amino]-5-(!H-indol-3-yl)pentánová kyselina
Roztok 30 g etylesteru 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny a 3,7 g hydroxidu lítneho v 210 ml zmesi tetrahydTofurán/metanol/voda = 2/2/1 sa mieša pri laboratórnej teplote počas 3 hodín a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml vody, extrahuje sa éterom, okyslí sa na pH = 2 pomocou 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje sa trikrát éterom. Spojené organické fázy z extrakcie kyslej vodnej fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa ziska vo forme žltej peny.
c) Etylester 4-[N-Metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Roztok 34,3 g etylesteru 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny v 340 ml tetrahydrofuránu sa hydrogenuje pri teplote 20 °C počas 80 minút v prítomnosti 3,4 g paládia/aktívne uhlie (10 %) a 0,4 g 1,2-dichlórbenzénu. Reakčná zmes sa potom filtruje a koncentruje sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme hnedkastej živice.
d) Etylester 4-[N-Metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
57,1 g 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchíoridu, 104 ml trietylamínu a 52 g dimetylaminopyridínu sa pridá pri teplote 0 °C pod argónom k roztoku 54,2 g etylesteru 4-(N-metyl)amino-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny v 595 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas 16 hodín a potom sa vleje do vody. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje ďalej trikrát etylacetátom. Spojené organické fázy sa premyjú 0,01 N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa chromatografiije (silikagél, hexán/etylacetát 7 : 4). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej živice, ktorá časom hnedne.
e) Etylester 4-(N-metyl)amino-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
250 ml kyseliny trifluóroctovej sa pridá po kvapkách počas 20 minút k roztoku 72,1 g k roztoku etylesteru 4-(N-metyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(l-terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny v 550 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 18 hodín a potom sa koncentruje odparením. Tento krok sa opakuje dvakrát. Takto získaný surový produkt (hnedkastý olej) sa použije v ďalšom kroku bez čistenia.
f) Etylester 4-(N-metyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(1 -terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
11,5 g hydridu sodného (100 %) sa pridá po častiach pri teplote 0 °C k roztoku 108,2 g trietylesteru kyseliny fosfó noctovej v 1200 ml absolútneho tetrahydrofuránu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote 30 minút. Potom sa pridá po kvapkách počas 90 minút roztok 91,2 g N-metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)propanalu v 1200 ml THF. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri teplote 0 °C ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa potom vleje do vody a extrahuje sa trikrát s použitím 500 ml éteru. Spojené organické fázy sa premyjú trikrát vodou a raz nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa čistí chromatograficky (silikagél, hexán/etylacetát 3 : 2). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja.
g) N-Metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l -terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)propanal
Roztok 88,1 g metylesteru N-metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)propánkarboxylovej kyseliny v 1800 mi toluénu sa ochladí na -78 °C pod argónom. Pri tejto teplote sa pridá pomaly po kvapkách roztok 585,2 ml 20 % diizobutylalumíniumhydridu v toluéne. Po skončení pridávania sa zmes mieša pri laboratórnej teplote ďalších 30 minút. Potom sa pridá pri rovnakej teplote 42 ml metanolu a pri teplote 0 °C 2900 ml roztoku 910 g vinanu sodnodraselného vo vode. Reakčná zmes sa intenzívne mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín. Fázy sa oddelia a vodná fáza sa extrahuje trikrát s použitím 2 litrov dietyléteru. Spojené organické fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Ziska sa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja, ktorá reaguje ďalej bez čistenia.
h) Metylester N-metyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)propánkarboxylovej kyseliny
295 g oxidu strieborného sa pridá pri miešaní k roztoku 75 mg metylesteru N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)propánkarboxylovej kyseliny v 770 ml dimetylformamidu. Potom sa pridá po kvapkách 75 ml metyljodidu. Teplota reakčnej zmesi sa zvýši na 40 °C a mieša sa pri laboratórnej teplote počas 2 dní a potom sa zriedi 800 ml etylacetátu, filtruje sa a koncentruje odparením. Zvyšok sa čistí chromatografícky (silikagél, hexán/etylacetát 3 : 2). Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltého oleja.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v príklade 26:
Príklad 26/1
N-(3,4-Dichlórbenzyl)amid 4-[N,-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Príklad 26/2
N-(4-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Príklad 26/3
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Príklad 26/4
N-[2-(4-Hydroxyfenyletyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Príklad 26/5
N-(2-Pyridylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Príklad 26/6
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf=0,21 (metylénchlorid/metanol 9:1).
Príklad 26/7
N-Propylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovcj kyseliny
Príklad 26/8
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Príklad 26/9
N-(Karbamoylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Príklad 27
N-(3,4-Dichlórbenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)ammo]-5-(lH-indol-3-yi)pent-2-énovej kyseliny sa pripraví spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v príklade 26, ale sa použije hydroxysukcinimidester 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)-pent-2-énovej kyseliny.
Východiskové materiály sa pripravia nasledovne:
a) Hydroxysukcinimidester 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Roztok 12,2 g 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny, 2,85 g N-hydroxysukcínimidu a 5,12 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 380 ml tetrahydrofiiránu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Reakčný roztok sa filtruje a filtrát sa koncentruje odparením. Zvyšok sa prevedie do éteru a znova sa filtruje a koncentruje sa odparením. Týmto spôsobom sa pripraví zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej bielej peny.
b) 4-[N-Metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l H-indol-3-yl)pent-2-énová kyselina
Roztok 8,5 g etylesteru 4-[N-Metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny a 1,2 g hydroxidu lítneho v 70 ml zmesi tetrahydrofurán/metanol/voda = 2/2/1 sa mieša pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v 150 ml vody pri zohrievaní na 50 °C, extrahuje sa éterom pri teplote 20 °C, okyslí sa na pH = 2 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje sa trikrát éterom. Spojené organické fázy z extrakcie kyslej vodnej fázy sa premyjú vodou a nasýteným roztokom NaCl, sušia sa (síran horečnatý) a koncentrujú sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme žltej peny.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 27:
Príklad 27/1
N-(4-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 27/2
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf = 0,083 (etylacetát).
Príklad 27/3
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)aniino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 27/4
N-(2-Pyridylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovcj kyseliny
Príklad 27/5
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf=0,71 (metanol/voda 3 :1).
Príklad 27/6
N-Propylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 27/7
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 27/8
N-(Karbamoylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 27/9
N-(1-Fenyletyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny Rf= 0,125 (metylénchlorid/metanol 19 : 1).
Príklad 28
N-Fenylamid 4-[N'-metyl-N,-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Zmes obsahujúca 42,9 mg 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino] -5-( 1 H-indol-3 -yl)pentánovej kyseliny, 8,9 mg anilínu, 36,65 mg anhydridu propánfosfónovej kyseliny, 60 pi trietylamínu a 1,5 ml metylénchloridu sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 16 hodín. Potom sa pridá 0,5 ml 1 N roztoku uhličitanu draselného a zmes sa intenzívne pretrepe. Po rozdelení fáz sa organická fáza oddelí a koncentruje sa odparením. Týmto spôsobom sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej peny.
Rf = 0,26 (etylacetát).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia spôsobom analogickým tomu, ako je uvedený v príklade 28:
Príklad 28/1
N-(4-Chlór-2-metylfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Príklad 28/2
N-(3,4-Dimetoxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Príklad 28/3
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentánovej kyseliny.
Príklad 28/4
N-Etyl-N-fenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Príklad 28/5
N-(2-Metyl-3-nitrofenyl)amid 4-[N,-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmety lbenzoy l)amino]-5 -(1 H-indol-3 -y í)pentánovej kyseliny
Príklad 29
N-(4-Chlór-2-metylfenyl)amid 4-[N'-mctyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny sa tiež pripraví spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v príklade 28, ale sa použije 4-[N-metyl-N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énová kyselina.
Nasledujúce zlúčeniny sa tiež pripravia analogicky k príkladu 29:
Príklad 29/1
N-(3,4-Dimetoxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-mdol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 29/2
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistriflu6rmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 29/3
N-Etyl-N-fenylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 29/4
N-(2-Metyl-3-nitrofenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 29/5
N-(3-Metyl-6-metoxyfenyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 29/6
N-(4-Metylpyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 29/7
N-(Pyrimidin-2-yl)amid 4-[N,-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pent-2-énovcj kyseliny
Príklad 29/8
N-Fenylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)aminoj-5-( 1 H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 29/9
N-[(4-Morfolin-4-yl)fenyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Príklad 30
N-(2-Metoxybenzyl)amid (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-fenylpentánovej kyseliny
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v príkladoch 1 a 3, ale ako východiskový materiál sa použije terc.butyloxykarbonyl-D-fenylalanín.
Rf=0,35 (hexán/etylacetát 1 : 1).
Príklad 31
N-(2-Metoxyfenyl)amid (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistnfluórmetylbenzoyl)amino]-5-fenylpentánovej kyseliny
Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom analogickým tomu, ktorý je opísaný v príkladoch 1 a 3, ale ako východiskový materiál sa použije terc.butyloxykarbonyl-D-fenylalanín.
Rf=0,41 (hexán/etylacetát 1:1).
Príklad 32
N-Cyklopropylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny mg (0,0693 mmol) N-hydroxysukcínimidyl esteru 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny sa pridá k roztoku 5,0 mg (0,083 mmol) cyklopropylamínu a 11,6 ml (0,083 mmol) trietylamínu v 1 ml metylénchloridu a zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom premyje 0,5 ml 1 N vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáza sa koncentruje odparením vo vákuovej odstredivke. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej peny.
TLC: etylacetát Rf = 0,62.
Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:
a) Metylester 2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-metyl)amino-3,3-difenylpropánovej kyseliny
K roztoku 34,2 g (0,10 mol) 2-terc.butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropánovej kyseliny [J. Med. Chem. 35 (1992) 3364] v 250 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa postupne pridá 121,9 g (0,52 mol) oxidu strieborného v jednej dávke a 26 ml (0,41 mol) metylj odídu po kvapkách a počas 20 minút. Po 26-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa zmes zriedi etylacetátom a oxid sa odfiltruje cez Hyflo a potom sa premyje etylacetátom. Organická fáza sa koncentruje odparením, najskôr na rotačnej odparke a potom vo vysokom vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, premyje sa trikrát vodou a raz soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme béžovej pevnej látky.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf= 0,28; R, (HPLC) = = 20,8 min.
'H-NMR (300 MHz, de-DMSO, 20 °C) d 7,38 - 7,13 (m,10H), 5,57/5,35 (d,lH), 4,63 (d,lH), 3,48/3,44 (s,3H), 2,65/2,62 (s,3H), 1,39/1,27 (s,9H); FAB-MS (M+H)+ = = 370.
b) terc.Butylester (l-hydroxymetyI-2,2-difenyletyl)metylkarbamovej kyseliny
K roztoku 32,0 g (86,6 mmol) metylesteru 2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-metyl)amino-3,3-difenylpropánovej kyseliny v 400 ml éteru a potom sa postupne pridá 3,0 g (130,0 mmol) lítiumborohydridu v dávkach a 5,3 ml (130 mmol) po dávkach (pení). Reakčná zmes sa mieša pod spämým chladičom počas 3 hodín a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli; pridá sa 40 ml 0,5 N kyseliny chlorovodíkovej (pení). Po ďalšom zriedení vodou sa zmes extrahuje dvakrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa sušia cez síran sodný a koncentrujú sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej peny.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,46; Rf (HPLC) = = 18,0 min.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13, laboratórna teplota) d 7,38 - 7,14 (m,10H), 4,93 (Š,1H), 4,19/4,02 (d,lH), 3,62 (m,2H), 2,70/2,60 (s,3H), 2,08 (Š,1H), 1,50/1,38 (s,9H); FAB-MS (M+H+) = 342.
c) terc.Butylester (l-formyl-2,2-difenyletyl)metylkarbamidovej kyseliny
17,8 ml (127 mmol) trietylamínu a roztok 22,8 g (127 mmol) komplexu pyridínu a oxidu sírového v 100 ml dimetylsulfoxidu sa postupne pridá k roztoku 14,5 g (42,5 mmol) terc.butylesteru (l-hydroxymetyl-2,2-difenyletyl)metylkarbamovej kyseliny v 80 ml dimetylsulfoxidu. Po 45 minútach sa reakčná zmes vleje do ľadovej vody a extrahuje sa éterom. Spojené organické fázy sa premyjú dvakrát 1 M hydrogensíranom draselným, dvakrát vodou a raz 1 M hydrogenuhličitanom sodným, sušia sa cez síran sodný a koncentrujú sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltého oleja.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,88; R/HPLC) = = 20,1 min.
’H-NMR (300 MHz, CDC13, laboratórna teplota) d 9,53 (s,lH), 7,42 - 7,16 (m,10H), 5,35/5,00 (d,lH), 4,57/4,55 (d,lH), 2,62/2,54 (s,3H), 1,50/1,40 (s,9H).
d) Etylester 4-(N-terc.butoxykarbonyl-N-metyl)amino-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny
Roztok 14 ml (68 mmol) trietylesteru fosfónoctovej kyseliny v 130 ml tetrahydrofuránu sa pridá pri teplote 0 °C k roztoku 3,7 g (84 mmol) 55 až 65 % disperziou hydridu sodného (premytá trikrát pentánom) v 130 ml tetrahydrofuránu. Po jednej hodine sa pridá po kvapkách 13,6 g (40 mmol) terc.butylesteru (l-formyl-2,2-difenyletyl)metylkarbamovej kyseliny v 130 ml tetrahydrofuránu. Po 4 hodinách sa reakčná zmes neutralizuje 1 M hydrogensíranom draselným a potom sa zriedi vodou a etylacetátom. Organická fáza sa premyje trikrát vodou, suší sa cez síran horečnatý a koncentruje sa odparením. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli zmesou metylénchloridu/metanol (99 : 1 až 98 : 12). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltého oleja.
TLC: metylénchlorid/metanol (98 : 2) Rf = 0,45; Rf (HPLC) = = 21,8 min.
’H-NMR (300 MHz, CDCI3, laboratórna teplota) d 7,38 7,16 (m,10H), 6,77 (m,lH), 5,77 (m,lH), 5,78/5,49 (m,lH), 1,43 (q,2H), 4,13 (m,lH), 2,64/2,55 (s,3H), 1,50/1,36 (s,9H), 1,24 (m,3H).
e) Etylester 4-metylamino-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny ml (0,28 mol) kyseliny trifluóroctovej sa pridá po kvapkách k roztoku 14,2 g (34,7 mmol) etylesteru 4-(terc.-butoxykarbonylmetylamino)5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny v 100 ml metylénchlorídu. Po 5 hodinách sa reakčná zmes koncentruje odparením a potom sa pridá dvakrát toluén a zmes sa koncentruje odparením. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, suší sa cez síran sodný a znova sa koncentruje odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltého oleja.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf= 0,26; R,(HPLC) = =12,5 min.
’H-NMR (300 MHz, CDCI3, laboratórna teplota) d 7,38 - 7,15 (m,10H), 6,66 (dd,lH), 5,84 (d,lH), 4,12 (q,2H),
3,97 (d,lH), 3,81 (m,lH), 2,31 (s,3H), 1,33 (Š,1H), 1,24 (t,3 H).
f) Etylester 4-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-mctylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny
Roztok 10,6 g (34,3 mmol) etylesteru 4-metylamino-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny v 110 ml metylénchloridu sa pridá kanylou k roztoku 6,7 ml (36,0 mmol) 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu v 110 ml metylénchlorídu. Potom sa pridá 5,8 ml (41,1 mmol) trietylamínu a 0,4 g (3,4 mmol) dimetylaminopyridínu. Po 1 hodine sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje sa dvakrát vodou a raz soľankou. Vodné fázy sa spätne extrahujú etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia cez síran horečnatý a koncentrujú sa odparením. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli zmesou metylénchlorid/metanol (100 : 0 až 98 : 2). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltej peny. TLC: metylénchlorid/metanol (98 : 2) Rf = 0,38; Rf(HPLC) = = 22,4 min.
’H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120°) d 8,00 (Š,1H), 7,47 -
- 7,29 (m,10H), 7,26 - 7,20 (m,2H), 6,83 (dd,lH), 5,96 (d,lH), 5,89 (Š,1H), 4,65 (d,lH), 4,10 (q,2H), 2,68 (s,3H), 1,18 (t,3 H); FAB-MS (M+H)+ = 550.
g) Etylester 4-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]5,5-difenylpentánovej kyseliny
Roztok 15,0 g (27,3 mmol) etylesteru 4-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny v 400 ml tetrahydrofuránu sa hydrogenuje
1,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí pod 1 atm. vodíka. Po 4 hodinách sa suspenzia filtruje cez Hyflo a premyje sa tetrahydrofúránom a filtrát sa koncentruje odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltého oleja. TLC: etylacetát/hexán (1: 2) Rf = 0,50; Rt(HPLC) = 22,4 min. ’H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120°) d 7,96 (Š,1H), 7,48 -
- 7,18 (m,12H), 5,44 (Š,1H), 4,31 (d,lH), 4,05 (q,2H), 2,56 (šs,3H), 2,44-2,27(m,2H), l,93(m,lH), 1,76(m,IH), 1,17 (t,3H); FAB-MS (M+H)+ = 552.
h) 4- [N-(3,5-Bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpentánová kyselina ml 1 N hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 15,2 g (27,6 mmol) etylesteru 4-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny v 160 ml zmesi tetrahydrofurán/metanol (2 : 1). Po 2 hodinách sa reakčná zmes koncentruje odparením, zriedi sa vodou a 0kyslí sa 2 N studenou kyselinou chlorovodíkovou. Biela zrazenina sa odfiltruje, potom sa premyje vodou a suší sa vo vysokom vákuu pri teplote 50 °C. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,21; Rt(HPLC) = = 18,5 min.
’H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 °C) d 7,96 (Š,1H), 7,48 - 7,18 (m,12H), 5,43 (š, 1 H), 4,31 (d,lH), 2,55 (šs,3H), 2,36 - 2,19 (m,2H), 1,91 (m,lH), 1,73 (m,lH); FAB-MS (M+H)+ = 524.
i) Hydroxysukcínimidylester 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
143 mg (1,2 mmol) N-hydroxysukcínimidu a 28 mg (0,23 mmol)4-dimetylaminopyridínu sa pridá k roztoku 600 mg (1,15 mmol) 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny v 9 ml metylénchloridu a zmes sa ochladí na 0 °C. Potom sa pridá 247 mg (1,26 mmol) hydrochloridu N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidu a potom sa reakčná zmes mieša pri teplote 0 °C počas 10 minút a potom pri laboratórnej
SK 282237 Β6 teplote počas 22 hodín. Zmes sa vleje do ľadom ochladenej 5 % kyseliny citrónovej a vodná fáza sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou, sušia sa cez síran sodný a koncentrujú sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme svetložltej peny.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf= 0,83; Rt(HPLC) = = 20,8 min.
’H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, laboratórna teplota) d 8,08 (Š,1H), 7,54 - 7,12 (m,2H), 5,58 (m,lH), 4,32 (šd,lH), 2,95 - 2,65 (m,2H), 2,77 (s,4H), 2,52 (šs,3H), 1,95 (m,lH), 1,67 (m,lH); FAB-MS (M+H)+ = 621.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 32:
Príklad 32/1
N-(Prop-2-ynyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,72.
Príklad 32/2
N-(2-Hydroxy-l,l-dimetyletyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,54.
Príklad 32/3
N-[2-(Piperidin-l-yl)etyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny TLC: etylacetát Rf= 0,11.
Príklad 32/4
N-(3,4-Dichlórbenzyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,69.
Príklad 32/5
4-[2-Oxo-2-(pyrol idin-1 -yl)etyl]piperazín-1 -amid 4-[N'-(3,5 -bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,11.
Príklad 33 (Benzotriazol-1 -amid) 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
Roztok 0,05 ml (0,362 mmol) trietylamínu a 38 mg (0,0726 mmol) 4-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny [príklad 32 (h)] v 0,5 ml metylénchloridu a roztok 30,6 mg (0,289 mmol) anhydridu 1-propánfosfónovej kyseliny v 0,5 ml metylénchloridu sa postupne pridajú k 10,4 mg (0,087 mmol) 1H-benzotriazolu a zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom premyje 0,5 ml vodného 1 N roztoku uhličitanu draselného. Organická fáza sa koncentruje odparením vo vákuovej odstredivke. Získa sa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej peny. TLC: etylacetát Rf = 0,80.
Nasledujúce príklady sa pripravia analogicky k príkladu 33:
Príklad 33/1
N-(4-Metylfenyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,74.
Príklad 33/2 (3-Dimetylaminometylindol-l -amid) 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC: etylacetát = 0,57.
Príklad 33/3
N-(2-Hydroxynaft-l-yl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,80.
Príklad 34
N-Butylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny mg (0,0693 mmol) N-hydroxysukcínimidylesteru 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny [príklad 34 /g)] sa pridá k roztoku
6,1 mg (0,083 mmol) butylaminu a 11,6 ml (0,083 mmol) trietylamínu v 1 ml metylénchloridu a zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom premyje 0,5 ml 1 N vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáza sa koncentruje odparením vo vákuovej odstredivke. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej peny.
TLC: metylénchlorid/metanol (98 : 2) Rf = 0,24.
Východiskové zlúčeniny sa pripravia nasledovne:
a) 2-(N-terc.Butoxykarbonyl-N-metyl)amino-3,3-difenylpropylester metánsulfónovej kyseliny
Roztok 3,6 ml (46,1 mmol) metánsulfonylchloridu v 20 ml metylénchloridu sa pridá pri 0 °C kanylou k roztoku 14,9 g (43,7 mmol) terc.butylesteru (l-hydroxymetyl-2,2-difenyletyl)-metylkarbamovej kyseliny a 7,3 ml (52,1 mmol) trietylamínu v 80 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 80 minút a potom pri laboratórnej teplote počas 4 hodín. Zmes sa zriedi etylacetátom a vleje sa do ľadovej vody. Organická fáza sa premyje dvakrát ľadom chladenou 1 M kyselinou citrónovou, raz soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme žltej pevnej látky. TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,77; Rt(HPLC) = = 19,4 min.
’H-NMR (300 MHz, CDC13, laboratórna teplota) d 7,39 - 7,15 (m,10H), 5,59 - 5,21 (m,lH), 4,16 (m,3H), 2,90 (s,3H), 2,71/2,62 (s,3H), 1,52/1,38 (s,9H).
b) terc.Butylester l-kyanometyl-2,2-difenyletyl)metylkarbamovej kyseliny
Roztok 18,3 g (43,7 mmol) 2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-metyl)amino-3,3-difenylpropylesteru metánsulfónovej kyseliny v 140 ml acetonitrilu sa pridá kanylou k roztoku
8,6 g (52,3 mmol) tetraetylamóniumkyanidu v 50 ml acetonitrilu. Po 84 hodinách sa pridá ďalších 4,3 g (26,1 mmol) tetraetylamóniumkyanidu. Po 10 dňoch sa reakčná zmes koncentruje odparením a zvyšok sa zriedi zmesou etylacetát/hexán (1 : 4) a vzniknutá pevná látka sa odfiltruje. Filtrát sa znova koncentruje odparením a zvyšok sa chromatografuje na silikagéli zmesou etylacetát/hexán (1 : 4). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej peny.
TLC: etylacetát/hexán (1 : 4) Rf = 0,35; Rt(HPLC) = = 19,8 min.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, laboratórna teplota) d 7,39 - 7,17 (m,10H), 5,60 - 5,15 (m,lH), 4,36 - 3,96 (m,lH), 2,73/2,68 (s,3H), 2,05 (m,2H), 1,55/1,41 (s,9H).
Alternatívne sa medziprodukt príkladu 34(b) môže pripraviť nasledovne:
SK 282237 Β6 bl) terc.Butylester (l-kyanometyl-2,2-difenyletyl)metylkarbamovej kyseliny
5,2 ml (82,9 mmol) metyljodidu sa pridá k roztoku
18.5 g (54,9 mmol) terc.butylesteru (l-kyanometyl-2,2-difenyletyl)-karbamovej kyseliny v 100 ml N,N-dimetylformamidu a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa pridá v niekoľkých dávkach 2,6 g (60,6 mmol) 55 % hydridu sodného. Po 1 hodine sa zmes zohreje na laboratórnu teplotu a pridá sa 75 ml Ν,Ν-dimetylformamidu na ďalšie riedenie. Po 3,5 hodinách sa reakčná zmes vleje do vody a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa premyje soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme oranžovohnedej hmoty.
TLC: etylacetái/hexán (1:4) Rf = 0,35; R,(HPLC) = 20,0 min. 'H-NMR (300 MHz, CDC13, laboratórna teplota) d 7,39 -
- 7,17 (m,10H), 5,60 - 5,15 (m,lH), 4,36 - 3,96 (m,lH), 2,73/2,68 (s,3H),2,05 (m,2H), 1,55/1,41 (s,9H).
Nasledujúce východiskové materiály sa pripravia nasledovne:
bl 1) 2-N-terc.Butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropylester metánsulfónovej kyseliny
Roztok 4,6 ml (58,9 mmol) metánsulfonylchloridu v 25 ml metylénchloridu sa pridá kanylou k roztoku 18,2 g (55,5 mmol) terc.butylesteru (l-hydroxymetyl-2,2-difenyletyljkarbamovej kyseliny (pozri WO-A-94/03429) a 9,3 ml (66,4 mmol) trietylamínu v 80 ml metylénchloridu. Po
3.5 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a vleje sa do ľadovej vody. Organická fáza sa premyje dvakrát ľadom chladenou 1 M kyselinou citrónovou a raz soľankou, suší sa cez síran sodný a koncentruje sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme béžovej pevnej látky.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,77; Rt(HPLC) = = 18,3 min.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, laboratórna teplota) d 7,34 -
- 7,19 (m,10H), 4,78 - 4,56 (m,2H), 4,32 (m,lH), 4,14 (d, 1H), 4,01 (dd,lH), 2,91 (s,3H), 1,34 (s,9H).
b 12) terc.Butylester (l-kyanometyl-2,2-difenyletyl)karbamovej kyseliny
Roztok 22,5 g (55,5 mmol) 2-N-terc.butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropylesteru metánsulfónovej kyseliny v 150 ml acetonitrilu sa pridá kanylou k roztoku 14,1 g (85,5 mmol) tetraetylamóniumkyanidu v 50 ml acetonitrilu. Po 5 dňoch sa reakčná zmes koncentruje odparením a zvyšok sa zriedi etylacetátom a premyje sa dvakrát vodou a raz soľankou. Vodná fáza sa extrahuje raz etylacetátom. Spojené organické fázy sa sušia cez síran sodný a koncentrujú sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme béžovej peny.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,79; Rt(HPLC) = = 18,9 min.
'H-NMR (300 MHz, CDClj, laboratórna teplota) d 7,35 -
- 7,19 (m,10H), 4,65 (š,2H), 4,15 (d,lH), 2,82 (šd,lH), 2,31 (dd,lH), 1,34 (s,9H).
c) Hydrochlorid 3-metylamino-4,4-difenylbutánovej kyseliny
Suspenzia 7,2 g (20,4 mmol) terc.butylesteru (1-kyanometyl-2,2-difenyletyl)metylkarbamovej kyseliny a 80 ml 6 N kyseliny chlorovodíkovej sa mieša pod refluxom počas 14 hodín. Reakčná zmes sa koncentruje odparením a potom sa pridá dvakrát toluén a zmes sa koncentruje znova odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme béžovej pevnej látky.
R((HPLC)=10,l min.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, laboratórna teplota) d 8,62 (Š,2H), 7,57 - 7,19 (m,10H), 4,53 (d,lH), 4,36 (m,lH), 2,94 - 2,72 (m,2H), 2,37 (šs,3H).
d) Hydrochlorid metylesteru 3-metylammo-4,4-difenylbutánovej kyseliny ml (40,9 mmol) tionylchloridu sa pridá po kvapkách pri teplote 0 °C k jemnej suspenzii 6,2 g (20,4 mmol) hydrochloridu 3-metylamino-4,4-difenylbutánovej kyseliny v 70 ml metanolu. Po celkom 88 hodinách pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes koncentruje odparením a pridá sa éter. Béžová zrazenina sa odfiltruje, potom sa premyje éterom a suší sa vo vysokom vákuu. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme béžovej pevnej látky. Rt(HPLC)= 11,2 min.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, laboratórna teplota) d 9,41 (Š,1H), 8,56 (Š,1H), 7,59 - 7,18 (m,10H), 4,56 (m,lH), 4,43 (d,lH), 3,46 (s,3H), 2,87 (dd,lH), 2,64 (dd,lH), 2,40 (s,3H).
e) Metylester 3-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny
Roztok 6,8 g (21 mmol) hydrochloridu metylesteru 3-metylamino-4,4-difenylbutánovej kyseliny v 100 ml metylénchloridu sa pridá k roztoku 4,2 ml (22 mmol) 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu v 100 ml metylénchloridu. Potom sa pridá pri teplote 0 °C 6,6 ml (46 mmol) trietylamínu a 0,26 g (2,1 mmol) 4-dimetylaminopyridínu. Po 6 hodinách sa reakčná zmes zriedi etylacetátom a premyje sa dvakrát vodou a raz soľankou. Organická fáza sa suší cez síran sodný a koncentruje sa odparením. Zvyšok sa chromatografúje na silikagéli zmesou metylénchlorid/metanol (99 : 1 až 95 : 5). Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme svetložltej pevnej látky.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,88; R,(HPLC) = = 21,4 min.
'H-NMR (400 MHz, D6-DMSO, 150°) d 7,97 (š, 1H), 7,45 - 7,19 (m,12H), 5,46 (Š,1H), 4,46 (d,lH), 3,54 (s,3H), 2,87 (dd, 1 H), 2,72 (s,3H), 2,47 (dd, 1H); FAB-MS (M+H)+ = 524.
f) 3-[N-(3,5-Bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-4,4-difenylbutánová kyselina ml 1 N hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 7,8 g (15 mmol) metylesteru 3-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny v 100 ml zmesi tetrahydrofurán/metanol (2 : 1). Po 5 hodinách sa reakčná zmes koncentruje odparením, zriedi sa vodou a 0kyslí sa studenou 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Biela zrazenina sa odfiltruje, potom sa premyje vodou a suší sa vo vysokom vákuu pri teplote 50 °C. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,14; R/HPLC) = = 19,2 min.
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 150 °C) d 7,96 (Š,1H), 7,42 - 7,19 (m,12H), 5,42 (Š,1H), 4,45 (d,lH), 2,79 (dd,lH), 2,72 (s,3H), 2,37 (dd,lH); FAB-MS (M+H)+ = = 510.
g) N-Hydroxysukcínimidylester 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino] -4,4-difenylbutánovej kyseliny
147 mg (1,05 mmol) N-hydroxysukcínimidu a 29 mg (0,24 mmol) 4-dimetylaminopyridínu sa pridá k roztoku 600 mg (1,15 mmol) 3-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny v 9 ml metylénchloridu a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Potom sa pridá 253 mg (1,30 mmol) hydrochloridu N-etyl-N'-(3-di38 metylaminopropyl)karbodiimidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C 10 minút a potom pri laboratórnej teplote 22 hodín. Reakčná zmes sa vleje do ľadom ochladenej 5 % kyseliny citrónovej a vodná fáza sa extrahuje trikrát metylénchloridom. Spojené organické fázy sa premyjú soľankou, sušia sa cez síran sodný a koncentrujú sa odparením. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej pevnej látky.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,85; R(HPLC) = = 20,6 min.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 34:
Príklad 34/1
N,N-Bis(2-hydroxyetyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,32.
Príklad 34/2
N-Benzyl-N-metylamidamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (98 : 2) Rf = 0,38.
Príklad 34/3
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,32.
Príklad 34/4
N-(Karbamoylmetyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (9 :1) Rf = 0,48.
Príklad 34/5
4- (2-Metoxyfenyl)piperazin-l-amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N’-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,28.
Príklad 34/6
N-Kyanometyl-N-metylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf= 0,44.
Príklad 35
N-(4-Cyklohexylfenyl)amid 3-[N’-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny
Roztok 0,05 ml (0,362 mmol) trietylamínu a 37 mg (0,0726 mmol) 3-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny v 0,5 ml metylénchloridu a roztok 30,6 mg (0,289 mmol) anhydridu 1-propánfosfónovej kyseliny v 0,5 ml metylénchloridu sa pridá postupne k 15,2 mg (0,087 mmol) 4-cyklohexylanilími a zmes sa nechá stáť pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Reakčná zmes sa potom premyje 0,5 ml IN roztoku uhličitanu draselného. Organická fáza sa koncentruje odparením vo vákuovej odstredivke. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme bielej peny.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,44.
Príklad 35/1
5- Benzyloxyindol-l-amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,85.
Príklad 35/2
4-Metylimidazol-1 -amid 3-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)N'-metylamino]-4,4-difenylbutánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,50.
Príklad 36
N-( 1 (S)-Hydroxymetyl-3-metylbutyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny =N-(L-leucino)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbezoylj-N'-metylaminoj-S^-difenylpentánovej kyseliny
Roztok 120 mg (0,23 mmol) 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny (príklad 32h) a 45 μΐ (0,32 mmol) trietylamínu v 4 ml N,N-dimetylformamidu sa spracuje pri teplote 0 °C 36 μΐ (0,28 mmol) (S)-leucinolu a potom 45 μΐ (0,28 mmol) dietylkyanofosfátu. Zmes sa mieša 4 hodiny pri laboratórnej teplote, koncentruje sa, zriedi sa etylacetátom a potom sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje etylacetátom (3x). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa síranom sodným a koncentrujú sa. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou (9 :2 až 95 : 5 metylénchlorid/metanol) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka (zmes diastereoizomérov).
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,22,0,19.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky:
Príklad 36/1
N-Propylamid 4-[N’-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf= 0,31.
Príklad 36/2
N-Butylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC; metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf= 0,31.
Príklad 36/3
N-(2-Hydroxyetyl)amid 4-[N,-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,16.
Príklad 36/4 N-(l-Hydroxymetyl-2-metylpropyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,19,0,16.
Príklad 36/5
N-Cyklohexylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N,-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (95 :5) Rf = 0,36.
Príklad 36/6
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,19.
Príklad 36/7
N-(2-Pyridylmetyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,23.
Príklad 36/8
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,23.
Príklad 36/9
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,20.
Príklad 36/10 N-[(1-Etoxykarbonylcyklopentyl)metyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,31; východiskový amín: etylester 1-aminometylcyklopentánkarboxylovej kyseliny (EP-A-443 983).
Príklad 36/11 (4-Acetylamino-4-fenylpiperidínamid) 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (9 : 1) Rf = 0,50; východiskový amín: hydrochlorid 4-acetylamino-4-fenylpiperidínu (EP-A-474561).
Príklad 36/12 (4(R)-Fenylsulfmylmetyl-4-metoxypiperidínamid) 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (9 : 1) Rf = 0,26; východiskový amín: soľ p-toluénsulfónovej kyseliny 4(R)-benzénsulfmylmetyl-4-metoxypiperidínu [Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1951].
Príklad 36/13 N-[(1-Etoxykarbonylcyklohexyl)metyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,44; východiskový amín: etylester 1-aminometylcyklohexánkarboxylovej kyseliny (EP-A-443 983).
Príklad 36/14 l-Metylspiro(indol-2-ón-3,4'-piperidín)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoylj-N'-metylaminoj-SjS-difenylpentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,43; východiskový amín: l-metylspiro(indol-2-ón-3,4'-piperidín) (WO-A-94/29309).
Príklad 37
N-Butylamid 4(R) alebo 4(S) [N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
Roztok 100 mg (0,19 mmol) 4(R) alebo 4(S)-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny (odvodená z enantioméru 1, pozri ďalej) a 37 ml (0,27 mmol) trietylamínu v 3 ml N,N-dimetylformamidu sa spracuje pri teplote 0 °C s 23 ml (0,23 mmol) butylamínu a potom 37 ml (0,23 mmol) dietylkyanofosfonátu. Po 2-hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote sa reakčná zmes koncentruje, zriedi sa etylacetátom a potom sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje etylacetátom (3x). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa síranom sodným a koncentrujú sa. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou (98 : 2 až 98 : 5 metylénchlorid/metanol) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako bezfarebný olej, ktorý pomaly pri státí tuhne.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 :5) Rf = 0,27; [a]D 20,5 (c = = 1, metanol).
Východiskové materiály sa pripravia nasledovne:
a) Etylester 4(R) alebo 4(S) [N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
4,0 g (7,2 mmol) 4(RS) [N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny sa chromatografiije na nosiči ChiralcelR OD, kolóna 50 x 5 cm, s použitím [(980 : 20 hexán/izopropanol) + 0,1 % kyselina trifluóroctová] ako eluent. Nasledujúcou koncentráciou sa získajú dva čisté enantioméry (>99 % ee) zlúčeniny uvedenej v názve ako husté zlaté oleje. HPLC (ChiralcelR OD 250 x 4,6 mm): hexán/izopropanol (980 : 20) Rt (enantiomér 1) - 8,63 min., Rf (enantiomér 2) = 9,36 min.
b) 4(R) alebo 4(S)-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpentánová kyselina ml 1 N roztoku hydroxidu sodného sa pridá pri laboratórnej teplote k roztoku 2,0 g (3,6 mmol) etylesteru 4(R) alebo 4(S)-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny (enantiomér 1) v 21 ml zmesi tetrahydrofurán/metanol 2 : L Zmes sa mieša 4 hodiny a potom sa koncentruje, zriedi sa vodou a okyslí sa ľadom chladenou 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a malým množstvom hexánov a potom sa suší cez noc vo vákuu pri teplote 50 °C a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka.
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,11; [a]D = = -31,1 (c = 1, metanol).
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky:
Príklad 37/1
N-[l(S)-Hydroxymetyl-2-metylpropyl]amid 4(R) alebo 4(S)-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenlpentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,34; východiskový amín: 2(S)-amino-3-metyl-l-butanol.
Príklad 37/2
N-[l(R)-Hydroxymetyl-2-metylpropyl]amid 4(R) alebo 4(S)-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,24; východiskový amín: 2(R)-amino-3-metyl-l-butanol.
Príklad 38
N-Butylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny
Roztok 100 mg (0,19 mmol) 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny a 37 μί (0,27 mmol) trietylamínu v 3 ml N,N-dimetylformamidu sa pri teplote 0 °C spracuje 23 μί (0,23 mmol) butylamínu a potom 38 μί (0,23 mmol) dietylkyanofosfátu. Zmes sa mieša 4 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa koncentruje, zriedi sa etylacetátom a premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva sa ďalej extrahuje etylacetátom (3x). Organické vrstvy sa spoja, sušia síranom sodným a koncentrujú sa. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou (95 : 5 metylénchlorid/metanol) a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka. TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5).
Rf=0,23.
Východiskový materiál sa pripraví nasledovne:
a) 4-[N-(3,5-Bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énová kyselina
SK 282237 Β6 ml IN hydroxidu sodného sa pridá pri laboratórnej teplote k roztoku 5,0 g (9,1 mmol) etylesteru 4-[N-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny v 60 ml 2 : 1 zmesi tetrahydrofurán/metanol. Po 5-hodinovom miešaní sa reakčná zmes koncentruje, zriedi sa vodou a okyslí sa ľadom chladenou 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zrazenina sa filtruje, premyje sa vodou a malým množstvom hexánov a potom sa suší cez noc vo vákuu pri teplote 50 °C a získa sa zlúčenina uvedená v názve ako biela pevná látka. TLC: metylénchlorid/metanol (95 :5) Rf = 0,08.
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky:
Príklad 38/1
N-Alylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol 95 : 5, Rf= 0,31.
Príklad 38/2
N-(l -(S)-Hydroxymetyl-3-metylbutyl)amid 4-[N’-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny =N-(L-leucinol)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (9 :1), Rf = 0,50.
Príklad 38/3
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (9 :1) Rf = 0,39.
Príklad 38/4
N-[2-(Morfolin-4-yl)etyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (9 : 1) Rf= 0,38.
Príklad 38/5
N-(2-Pyridylmetyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (9 :1) Rf = 0,42.
Príklad 38/6
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (9 :1) Rf = 0,42.
Príklad 38/7
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-bľ-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (9 :1) Rf = 0,40.
Príklad 38/8
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (9 : 1) Rf = 0,37.
Príklad 38/9
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-Ň'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,33.
Príklad 38/10
N-Cyklohexylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino]-5,5-difenylpent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,40.
Príklad 1 (pokračovanie)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 1:
Príklad 1/4
N-[2-(3-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,08.
Príklad 1/5
N-[2-(4-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,09.
Príklad 1/6
N-(4-Chinolinylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,35.
Príklad 1/7
N-[2-(4-Chinolinyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,38.
Príklad 1/8
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)arnid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,16.
Príklad 1/9
N-[ 1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,44, (východiskový amín, 3-amino-l,3,4,5-tetrahydroazepin-2-ón je opísaný napríklad v Chem. Abstr. 99:53621d P.).
Príklad 1/10 (4-Acctylamino-4-fenylpiperidínamid) 4-^^^71-^-(3,5-bistriíluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,14, [východiskový amín, 4-fenyl-4-acetylaminopiperidín (=N-(4-fenylpiperidin-4-yl)acetamid je opísaný napríklad v Chem. Abstr. 117-26590d P],
Príklad 1/11 (4-Karbamoyl-4-fenylpiperidínamid) 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,14 [východiskový amín, 4-fenyl-4-karbamoylpiperidín (=amid 4-fenylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny) je opísaný napríklad v Chem. Abstr. 84: 180165y],
Príklad 1/12 (4-Fenylsulfinylmetyl-4-metoxypiperidínamid) 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,14, [východiskový amín 4-benzénsulfinylmetyl-4-metoxypiperidín je opísaný napríklad v Biorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1951],
Príklad 1/13
N-[3-(2-Pyridyl)propyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf= 0,1.
Príklad 1/14
N-[2-(3-Metoxyfenyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,44.
Príklad 1/15
N-Cyklohexylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,6.
Príklad 1/16
N-Cykloheptylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,6.
Príklad 1/17
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid (4R)a (4S)-4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny
Príprava spočíva v chromatografii racemického N-[2-2-pyridyl)etyl] amidu 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny (pozri príklad 1/2) na kolóne Chiracel OD (50 x 5 cm) s použitím zmesi hexán/etanol 95 : 5 ako eluentu. Nasledujúcou koncentráciou sa získajú dva čisté enantioméry (ee > > 99 %) ako bezfarebné oleje.
HPLC (ChiracelR OD 250 x 4,6 mm, hexán/etanol 95 : : 5, prietok 1 ml/min., 3,03 kPa): R, (enantiomér 1) = = 30,26 min., R, (enantiomér 2) = 38,09 min.
Príklad 5 (pokračovanie)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 5:
Príklad 5/24
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (95 :5) Rf= 0,1.
Príklad 5/25
N-(4-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-Nl-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,34.
Príklad 5/26
N-(2-Metylalyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,3.
Príklad 5/27
N-[2-(4-Aminofenyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N,-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (95 : 5) Rf = 0,2.
Príklad 5/28
N- [ 1,5-Dimetyl-2-fenyl-1,2-dihydropyrazol-3 -οη-4-yl] amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,08; východiskový amín: 4-amino-1,5-dimetyl-2-fenyl-1,2-dihydropyrazol-3-ón (=4-aminoantipyrín, napríklad Fluka).
Príklad 5/29
Ν-5-Kyanopentylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)aminol-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny TLC: etylacetát Rf= 0,17.
Príklad 5/30
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluóimetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,16.
Príklad 5/31
N-[l-Metyl-2-(2-pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,1.
Príklad 5/32
N-[l-Izopropyl-2-(2-pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,2.
Príklad 4 (pokračovanie)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 4:
Príklad 4/2
N-[4-(Etoxykarbonyl)fenylsulfón]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,45.
Príklad 4/3
N-[2-(Metoxykarbonyl)fenylsulfón]amid 4-[N-metyl-N,-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf= 0,62.
Príklad 4/4
N-(Metylsulfón]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,35.
Príklad 4/5
N-(Metoxyfenylsulfón)amid 4-[Nl-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlóríenyl)pentánovej kyseliny TLC: hexán/etylacetát (1 : 1) Rf = 0,16.
Príklad 4/6
N-(2-Fenyloxy-3-pyridylsulfón)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
TLC: hexán/etylacetát (1:1) Rf = 0,25.
Príklad 4/7
N-[2-(Chlórfenyl)etanylsulfón]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol 95 : 5 Rf= 0,27.
Príklad 4/8 N-[4-(N-Metylkarbamoyl)fenylsulfón]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Roztok 0,1 g N-[4-karboxyfenylsulfón]amidu 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny, 0,01 g hydrochloridu metylamínu, 0,038 g hydrochloridu N’,N’-3-dimetylaminopropyl-N-etylkarbodiimidu a 0,048 g 4-dimetylaminopyridínu v 8 ml metylénchloridu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 18 hodín. Po koncentrácii reakčnej zmesi vo vákuu a čistení chromatografiou na silikagéli (etylacetát) sa získa zlúčenina uvedená v názve ako amorfná biela pevná látka. TLC: etylacetát Rf = 0,14.
a) Príprava východiskového materiálu: N-[4-Karboxyfenylsulfón]amid 4-[N'-metyl-N’-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny
Príprava spočíva v spracovaní roztoku 2,5 g N-[4-(etoxykarbonyl)fenylsulfón]amidu 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pentánovej kyseliny (toto je zlúčenina z príkladu 4/2) v 60 ml zmesi THF/metanol (1:1) roztokom 2,2 g hydroxidu lítneho (v 15 ml H2O) počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zriedi 200 ml 0,05N HCI a extrahuje sa dvakrát etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou, nasýteným roztokom NaCl a sušia sa (MgSO4). Po odparení rozpúšťadla sa získa zlúčenina uvedená v názve ako amorfná biela pevná látka. TLC: etylacetát Rf = 0,05.
Analogicky k príkladu 4/8 reakciou karboxylovej kyseliny príkladu 4/8 (a) so zodpovedajúcimi amínmi sa pripravia nasledujúce zlúčeniny:
Príklad 4/9 N-[4-(N,N-Dimetylkarbamoyl)fenylsulfón]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-pentánovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,12.
Príklad 4/10 N-[[4-{N-[2-(2-Pyridyl)etyl]karbamoyl)fenylsulfón]amid 4-[N'metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-pentánovej kyseliny
TLC: metylénchlorid/metanol (9 : 1) Rf = 0,4.
Príklad 4/11 N-[4-(N-Benzyl-N-metylkarbamoyl)fenylsulfón]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-pentánovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,26.
Príklad 4/12 N-{4-[N-(2-Metoxybenzylkarbamoyl]fenylsulfón}amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-pentánovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,43.
Príklad 39
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluór· metylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-2-metylpent-2-énovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1/12 s tým, že v stupni Id) sa použije trietyl-2-fosfonopropionát namiesto trietylesteru fosfónoctovej kyseliny. Zlúčenina uvedená v názve sa získa vo forme amorfnej bielej pevnej látky. TLC: etylacetát Rf = 0,09.
Príklad 39/1
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-2-metylpent-2-énovej kyseliny
TLC: etylacetát Rf = 0,16; pripravený analogicky k príkladu 39.
Príklad 39/2
N-Cyklohexylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistriíluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-2-metylpent-2-énovej kyseliny
TLC: hexán/etylacetát (1 : 1) Rf = 0,34; pripravený analogicky k príkladu 39.
Príklad 40
N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-2-metylpentánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví rovnakým postupom, ako je uvedené v príkladoch 1 a 3 s tým, že sa použije v stupni ld) trietyl-2-fosfonopriopionát namiesto trietylesteru fosfónoctovej kyseliny. Zlúčenina uvedená v názve sa získa ako amorfná biela pevná látka. TLC: etylacetát Rf = 0,07.
Príklad 1 (pokračovanie)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 1. Namiesto 3,5-bistrifluórmetylbenzoylchloridu sa použije zodpovedajúci benzoylchlorid alebo chlorid pyridínkarboxylovej kyseliny.
Príklad 1/18
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-dichlórbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny biele kryštály, teplota topenia 189 až 191 °C.
Príklad 1/19
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3-metoxybenzoyl)amino] -5 -(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,39.
Príklad 1/20
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-dimetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny biele kryštály, teplota topenia 189 až 191 °C.
Príklad 1/21
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(2,4-dimetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny TLC: hexán/etylacetát (1 : 1) Rf = 0,2.
Príklad 1/22
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(nitrobenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny biele kryštály, teploty topenia 166 až 168 °C.
Príklad 1/23
N-(2-Mctoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(2-pyridylkarbonyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny TLC: etylacetát Rf = 0,16.
Príklad 18 (pokračovanie)
Nasledujúce príklady sa pripravia analogicky k príkladu 18:
Príklad 18/28
N-(D-Leucinol)amid 4-[N'-metyl-N,-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,17; východiskový amín: D-leucinol [=(R)-2-amino-4-metyl-1 -pentanol].
Príklad 18/29
N-(2-Fenyletyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)aminol-5-(l-metylindol-3-yl)pcntánovei kyseliny Rf (etylacetát) = 0,40.
Príklad 18/30
N-[l,3,4,5-Tetrahydrobenzazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)-pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,025.
Príklad 19 (pokračovanie)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 19:
Príklad 19/9
N-Benzylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny Rf (etylacetát/hexán 3 : 1) = 0,46.
Príklad 19/10
N-(2-Fenyletyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,38.
Príklad 19/11
N-[l,3,4,5-Tetrahydrobenzoazcpin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)-pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,425.
Príklad 19/12
N-Benzoylmetylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,38; východiskový amín: fenacylamín.
Príklad 19/13
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylmdol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,29; východiskový amín: D,L-3-aminoepsilonkaprolaktám [=(R,S)-3-aminohexahydroazepin-2-ón],
Príklad 19/14
N-( 1 -Naftylmetyl)amid 4- [Ν'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,41.
Príklad 19/15
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,47.
Príklad 19/16
N-Cyklohexylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)aminol-5-( 1 -metylindol-3-yl)pent-2-énovei kyseliny Rf (etylacetát) = 0,39.
Príklad 26 (pokračovanie)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 26:
Príklad 26/10
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny {=N-(hexahydroazepin-2-on-3-yl)amid} 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)ammo]-5-(l-H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,19.
Príklad 26/11
N-[l,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,42.
Príklad 26/12
N-Cyklohexylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,44.
Príklad 26/13
N-(D-Leucinol)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,26.
Príklad 26/14
N-(3-N,N-Dimetylaminopropyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pcntánovcj kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,025.
Príklad 26/15
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistriíluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,48.
Príklad 26/16
N-Benzylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)aminol-5-(l-H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,61.
Príklad 26/17
N-(2-Fenyletyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,61.
Príklad 26/18
N-[ 1 -(1 -Naftyl)etyl] amid 4-[N'-mety l-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pentánovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,595; východiskový amín: l-(l-aminoetyl)naftalén.
SK 282237 Β6
Príklad 26/19
Ν,Ν-Dimetylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-aminol-5-( 1 -H-indol-3-yl)pentánovei kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,30.
Príklad 27 (pokračovanie)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 27:
Príklad 27/10
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 19 : 1) = 0,29.
Príklad 27/11
N-[l,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepíi-2-on-3-yl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)-pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,33.
Príklad 27/12
N-Benzylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)aminol-5-( 1 -H-indol-3-yl)pent-2-énovei kyseliny Rf(etylacetát) = 0,45.
Príklad 27/13
N-(2-Fenyletyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,52.
Príklad 27/14
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,51.
Príklad 27/15
N-Cyklohexylamid 4-(N,-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-aminol-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,42.
Príklad 27/16 (4-Acetylamino-4-fenylpiperidínamid) 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)ammo]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 5:1) = 0,725.
Príklad 27/17
N-(3-N,N-Dimetylaminopropyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluóimetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,015.
Príklad 27/18
N-(D-Leucino)amid 4-[N’-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyljamino] -5 -(1 -H-indol-3 -yl)pent-2-éno vej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,125 a 0,20 (diastereomér).
Príklad 27/19
N-(L-Leucino)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,14 a 0,24 (diastereomér).
Príklad 27/20
N-Etylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,29.
Príklad 27/21
N-Butylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,35.
Príklad 27/22
Ν,Ν-Dietylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluónnetylbenzoyl)-amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny Rf (etylacetát) = 0,27.
Príklad 27/23
4-Dimetylaminopiperidínamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,015.
Príklad 27/24
N-[1-(1-Naňyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -H-indol-3-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,49 a 0,56 (diastereoméry).
Príklad 20 (pokračovanie)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 20:
Príklad 20/10
N-[l,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yljpentánovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 15 :1) = 0,20.
Príklad 20/11
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 19 : 1) = 0,20.
Príklad 20/12
N-K.yanometylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoy l)-amino] -5 -(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 15 :1) = 0,53.
Príklad 20/13 [4-(2-Metoxyfenyl)piperazínamid] 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny Rf(etylacetát/hexán 4:1) = 0,43.
Príklad 20/14
N-(2-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny Rr(etylacetát/hexán 1: 1) = 0,16.
Príklad 20/15 (4-Fenylsulfmylmetyl-4-metoxypiperidínamid) 4-[hľ-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 15 : 1) = 0,68.
Príklad 20/16
N-( 1 -Benzyl-4-metoxykarbonylpiperidin-4-yl)amid 4-[N'-mety l-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoy l)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 15 :1) = 0,08.
Príklad 20/17
N-[2-(N''-Metylkarbamoyl)propyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 15:1) = 0,14; východiskový amín: 3-amino-2,N-dimetylpropiónamid.
Príklad 20/18
N-( 1,1 -Dimetyl-1 -karbamoylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Rf (etylacetát) 0,15; východiskový amín: 2-amino-2-metylpropiónamid.
Príklad 20/19
N-Cyklohexylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 19:1) = 0,44.
Príklad 20/20
N-Cyklopentylamid 4-[N'-metyl-N,-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 19 : 1) = 0,44.
Príklad 20/21
N-Cyklopropylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 19 : 1) = 0,33.
Príklad 20/22
N-(2-Metylfenylsulfón)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentánovej kyseliny Rf (metylénchlorid/metanol 15 : 1) = 0,42.
Príklad 21 (pokračovanie)
Nasledujúce zlúčeniny sa pripravia analogicky k príkladu 21:
Príklad 21/10
N-[ 1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)penténovej kyseliny
Rf (etylacetát/hexán 4 ; 1) = 0,18.
Príklad 21/11
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát/hexán 4:1) = 0,12.
Príklad 21/12
N-Cyklohexylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny Rf (etylacetát/hexán 1:1) = 0,30.
Príklad 21/13
N-Cykloheptylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny Rf (etylacetát/hexán 1 :1) = 0,23.
Príklad 21/14
N-Cyklopentylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(nafl-2-yl)pent-2-énovej kyseliny Rf (metylénchlorid/metanol 19 : 1) = 0,125.
Príklad 21/15
N-Cyklobutylamid 4-[N'-mety l-N'-(3,5 -bistrifluórmety 1benzoyl)-amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny Rf (etylacetát/hexán 1:1) = 0,40.
Príklad 21/16
N-Cyklopropylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 19 :1) = 0,195.
Príklad 21/17
N-(Chromon-3-ylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rt (metylénchlorid/metanol 15 : 1) = 0,27; východiskový amín: 3-aminometyl-l-benzopyran-4-ón.
Príklad 21/18 [4-2(Pyrimidyl)piperazínamid] 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-énovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 19 : 1) = 0,44.
Príklad 41
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-metyl-N’-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-2-yl)-2-metylpent-2-énovej kyseliny
Rt (etylacetát) = 0,31.
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím úplne rovnakého postupu, ako je opísaný v príklade 19, s tým, že v stupni (f) príkladu 18 sa použije trietyl-2-fosfónpropionát namiesto trietylesteru fosfónoctovej kyseliny.
Príklad 42
N-Cyklohexylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl) amino]-5-(l-metylmdol-2-yl)-2-metylpent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,45.
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím úplne rovnakého postupu, ako je opísaný v príklade 19, s tým, že v stupni (f) príkladu 18 sa použije trietyl-2-fosfónpropionát namiesto trietylesteru fosfónoctovej kyseliny.
Príklad 43
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N’-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-( 1 -H-indol-2-yl)-2-metylpent-2-énovej kyseliny
Rf (metylénchlorid/metanol 19 : 1) = 0,33.
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím úplne rovnakého postupu, ako je opísaný v príklade 27, s tým, že v stupni (f) príkladu 26 sa použije trietyl-2-fosfónpropionát namiesto trietylesteru fosfónoctovej kyseliny.
Príklad 44
N-Cyklohexylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl) amino]-5-(l-H-indol-2-yl)-2-metylpent-2-énovej kyseliny
Rf (etylacetát) = 0,46.
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím úplne rovnakého postupu, ako je opísaný v príklade 27, s tým, že v stupni (f) príkladu 26 sa použije trietyl-2-fosfónpropionát namiesto trietylesteru fosfónoctovej kyseliny.
Príklad 45
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej kyseliny
SK 282237 Β6
Rf(etylacetát/hexán 4 : 1) = 0,15.
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím úplne rovnakého postupu, ako je opísaný v príklade 21, s tým, že v stupni (f) príkladu 20 sa použije trietyl-2-fosfónpropionát namiesto trietylesteru fosfónoctovej kyseliny.
Príklad 46
N-Cyklohexylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bis-trifluórmetylbenzoyl) -amino]-5-(naft-2-yl)-2-metylpent-2-énovej kyseliny
Rf(etylacetát/hexán 1 :1) = 0,36.
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví s použitím úplne rovnakého postupu, ako je opísaný v príklade 21, s tým, že v stupni (f) príkladu 20 sa použije trietyl-2-fosfónpropionát namiesto trietylesteru fosfónoctovej kyseliny.
Príklady A až E: Farmaceutické prípravky
Príklad A
Tablety obsahujúce po 50 mg účinnej látky
Zloženie (10 000 tabliet) aktívna zložka 500,0g laktóza 500,0g zemiakový škrob 352,0 g želatína 8,0g mastenec 60,0g stearát horečnatý 10,0 g oxid kremičitý (vysoko disperzný) 20,0 g etanol q.s.
Účinná látka sa premieša s laktózou a 292 g zemiakového škrobu a táto zmes sa zvlhčí etanolovým roztokom želatíny a granuluje sa cez sito. Po vysušení sa primieša zvyšok zemiakového škrobu, stearát horečnatý, mastenec a oxid kremičitý a získaná zmes sa lisuje na tablety, ktoré majú hmotnosť 145 mg a ktoré obsahujú 50 mg účinnej látky, pričom tieto môžu byť prípadne vybavené deliacimi drážkami na jemnejšie dávkovanie účinnej látky.
Príklad B
Lakované tablety obsahujúce po 10 mg účinnej látky Zloženie (1000 lakovaných tabliet) účinná látka 100,0g laktóza 100,0g kukuričný škrob 70,0g mastenec8,5 g stearát vápenatý1,5 g hydroxypropylmetylcelulóza 2,36g šelak 0,64g vodaq. s.
dichlórmetánq. s.
Zmieša sa účinná látka, laktóza a 40 g kukuričného škrobu. Táto zmes sa zvlhčí mazom pripraveným z 15 g kukuričného škrobu, vody (pri zohrievaní) a granuluje sa. Granulát sa vysuší, potom sa primieša zvyšok kukuričného škrobu, mastenec a stearát vápenatý. Získaná zmes sa lisuje na tablety (hmotnosť tablety: 280 mg) a takto získané tablety sa lakujú roztokom hydroxypropylmetylcelulózy v šelaku a dichlórmetáne (konečná hmotnosť lakovaných tabliet: 283 mg).
Príklad C
Želatínové násuvné tobolky obsahujúce po 100 mg účinnej látky:
Zloženie (1000 toboliek) aktívna zložka 100,0 g laktóza 250,0 g mikrokryštalická celulóza 30,0g laurylsulfát sodný 2,0g stearát horečnatý 8,0g
Laurylsulfát sodný sa pridá k lyofilizovanej účinnej látke cez sito s veľkosťou ôk 0,2 mm. Obidve zložky sa potom intenzívne premiešajú. Potom sa pridá najskôr laktóza cez sito s veľkosťou ôk 0,6 mm a potom mikrokryštalická celulóza cez sito s veľkosťou ôk 0,9 mm. Tieto štyri zložky sa potom intenzívne miešajú počas 10 minút. Nakoniec sa pridá stearát horečnatý cez sito s veľkosťou ôk 0,8 mm. Po ďalšom čase (3 minúty) sa do želatínových násuvných toboliek plní vždy 390 mg získanej formulácie, pričom sa použijú tobolky veľkosti 0.
Príklad D
Injekčný alebo infuzny roztok obsahujúci vždy 5 mg účinnej látky v každej 2,5 ml ampule:
Zloženie (1000 ampúl) účinná látka 5,0 g chlorid sodný 22,5 g fosfátový pufrovaci roztok (pH: 7,4) 300,0 g demineralizovaná voda do 2500,0 ml
Účinná látka a chlorid sodný sa rozpustia v 1000 ml demineralizovanej vody. Získaný roztok sa sfiltruje cez mikrofilter. K filtrátu sa pridá fosfátový pufrovaci roztok a zmes sa doplní demineralizovanou vodou na objem 2500 ml. Na prípravu jednotkových dávkových foriem sa vždy 2,5 ml zmesi naplní do sklenej ampuly, ktorá takto obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad E
Inhalačná suspenzia obsahujúca hnací prostriedok a tvoriaca aerosól na báze pevnej fázy, ktorá obsahuje 0,1 % hmotnosti účinnej látky:
zloženie % hmotnosti účinná látka, mikromletá0,1 sorbitantrioleát0,5 hnací prostriedok A (trichlórtrifluóretán)4,4 hnací prostriedok B (dichlórdifluórmetán a5,0
1,2-dichlórtetrafluóretán80,0
Účinná látka sa suspenduje bez prístupu vlhkosti pomocou obvyklého homogenizátora s pridaním sorbitántrioleátu v trichlórtrifluóretáne a takto získaná suspenzia sa naplní do aerosólovej nádobky vybavenej dávkovacím ventilom. Nádobka sa uzavrie a pod tlakom sa naplní hnacím prostriedkom B.

Claims (19)

1. Deriváty l-aryl-2-acylaminoetánu všeobecného vzorca© o R2 t 111
R'---C—NO .
\II ZCH—X-C—Am
R-—CH
R* v ktorom
R1 znamená aryl alebo heteroaiyl;
R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka alebo aryl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti;
R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, aryl alebo heteroaryl;
R4 znamená aryl alebo heteroaryl;
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkándienylénovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka a
Am znamená nesubstituovanú alebo mono- alebo disubstituovanú aminoskupinu, v ktorej disubstituovaná aminoskupina tiež zahŕňa aminoskupinu, v ktorej je atóm dusíka viazaný do kruhu, alebo ich soli, okrem 1 -[5-(benzoylamino)-4-metylén-1 -οχο-6-fenylhexyl]-L-prolínu a l-[5-(benzoylamino)-l-oxo-6-fenyl-3-hexenyl]-S-(£)-L-prolínu.
2. Deriváty l-aryl-2-acylaminoetánu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
Am znamená aminoskupinu -NR5R6, kde R5 znamená atóm vodíka, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkenylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkinylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú cykloalkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú (aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu, nesubstituovanú alebo substituovanú benzo-(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu, arylovú skupinu, čiastočne hydrogenovanú arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo (nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkyl, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkenyl, aryl alebo heteroaryl)-sulfonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej a alkenylovej časti; a R6 znamená atóm vodíka, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkenylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, nesubstituovanú alebo substituovanú nižšiu alkinylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo acylovú skupinu; alebo
- keď zvyšky R5 a R6 spoločne s amínovým dusíkom tvoria kruh, Am môže tiež znamenať aza-(cykloalkylový, cykloalkenylový, cykloalkinylový, čiastočne hydrogenovaný heteroarylový alebo heteroarylový) zvyšok viazaný cez kruhový atóm dusíka, ktorý okrem amínového dusíka môže obsahovať ďalšie heteroatómy vybrané zo súboru, ktorý zahŕňa atómy dusíka, kyslíka a síry a ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný.
3. Deriváty l-aryl-2-acylaminoetánu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
R1 znamená fenyl alebo pyridyl, ktoré sú nesubstituované alebo sú substituované 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka a nitroskupinu;
R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka alebo fenyl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, fenyl, naftyl alebo indolyl, kde fenyl, naftyl alebo indolyl je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
R4 znamená fenyl, naftyl alebo indolyl, pričom každý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkándicnylénovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka, a Am znamená aminoskupinu -NR5R6, v ktorej
R5 znamená arylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl a naftyl, pričom tento arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, halogén-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoskupinu, N-nižší alkyl-N-fenyl-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a (fenyl alebo pyridylj-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde fenylová alebo pyridylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou s až 7 atómami uhlíka, alebo atómom halogénu; aryl-nižšiu alkylskupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej je arylová skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade zvyšku R5 a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxyskupinou v časti nižšieho alkylu; heteroarylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, izoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, izotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, benzopyranyl, chinolinyl a izochinolinyl, pričom uvedený heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, halogén-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlíka)-fenyl a oxoskupinu; heteroaryl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde heteroarylovú skupina je definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade heteroarylového zvyšku R5;
čiastočne hydrogenovaný heteroarylový zvyšok, ktorý je vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa dihydropyrolyl, dihydropyrazolyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydrotie48
SK 282237 Β6 nyl, dihydrooxazolyl, dihydrotiazolyl, dihydropyridyl a dihydropyrimidmyl, pričom čiastočne hydrogenovaný heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, halogén-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlika v každej alkylovej časti, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlíka)-fenyl a oxoskupinu;
čiastočne hydrogenovanú heteroaryl-nižšiu alkylskupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde čiastočne hydrogenovaná heteroarylová skupina je definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade heteroarylového zvyšku R5;
nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu, nižšiu alkanoylovú skupinu a benzoylovú skupinu;
alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná karboxyskupinou, alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
cykloalkyl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej je cykloalkylovú skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade cykloalkylovej skupiny R5;
(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou, nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, fenyl-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, (nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlíka)-fenyl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
benzo-(aza, oxa, tia)-cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou v cykloalifatickom kruhu a je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo nižšou alkoxyskupinou s až 7 atómami uhlíka v benzénovom kruhu;
nižšiu alkylsulfonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka; arylsulfonylovú skupinu, v ktorej je arylovú skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade arylového zvyšku R5;
aryl-nižšiu alkylsulfonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, v ktorej je arylovú skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade arylového zvyšku R5;
nižšiu alkenylsulfonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka; aryl-nižšiu alkenylsulfonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkenylovej časti, v ktorej je arylovú skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade arylového zvyšku R5;
pyridylsulfinylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou s až 7 atómami uhlíka, fenyl-nižšou alkoxyskupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, (nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlíka)-fenyl-nižšou alkoxyskupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenyloxyskupinou alebo (nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlíka)-fenyloxyskupinou;
R6 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižší alkylkarbamoyl s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo kyano)-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, nižšiu aikanoylovú, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu, fenyl-nižšiu alkanoylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo nižšou alkoxyskupinou, ktorá má 7 atómov uhlíka, vo fenylovom kruhu alebo benzoylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovou skupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo nižšou alkoxyskupinou s až 7 atómami uhlíka;
alebo kde -NR5R6 znamená cyklickú aminoskupinu vybranú zo súboru, ktorý zahŕňa azacykloalkan-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, kyano-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka-(sulfinyl alebo sulfonyl)-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlika, fenyl-nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka-(sulfmyl alebo sulfonyl)-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, (nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlíka)-fenyl-nižšiu alkyl-(sulfinyl alebo sulfonylj-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, fenyl-(sulfinyl alebo sulfonyl)-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, (nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlíka)-fenyl-(sulfmyl alebo sulfonyl)-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, nižšiu alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlíka)-fenylovú skupinu a spiroindolónovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka;
diazacykloalkan-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenylom, (nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlíkaj-fenylom, pyrimidinylom, (fenyl, nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka-fenyl, trifluórmetylfenyl, halogénfenyl, hydroxyfenyl alebo nižší alkoxyfenyl s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej častij-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižší alkylkarbamoyl s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine alebo kyanoj-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkylovej skupine alebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonyl-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkylovej skupine;
morfolinoskupinu; tiomorfolinoskupinu; a azaheteroaryl-l-ylovú skupinu, ktorá je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa pyrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-l-yl, tetrazol-l-yl, indol-l-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaryl-l-ylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižší alkylamino s až 7 atómami uhlíkanižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, kyanonižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, fenyl-nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlika v alkoxylovej časti, nižšiu alkyltioskupinu s až 7 atómami uhlíka, nižšiu alkanoylovú skupinu alebo atóm halogénu; alebo jeho soli.
4. Deriváty l-aryl-2-acylaminoetánu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
R1 znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
R2 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka alebo fenyl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde fenylová skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, fenyl, naftyl alebo indolyl, kde fenyl, naftyl alebo indolyl je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
R4 znamená fenyl, naftyl alebo indolyl, pričom každý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka; a Am znamená aminoskupinu -NR5R6, v ktorej
R5 znamená arylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl a naftyl, pričom tento arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, halogén-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhhlíka, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlika v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, dinižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a kyanoskupinu;
aryl-nižšiu alkylskupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej je arylová skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade zvyšku R5 a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxyskupinou v časti nižšieho alkylu;
heteroarylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, tienyl, izoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, izotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, izoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, chinolinyl a izochinolinyl, pričom uvedený heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, halogén-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlika, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, nitroskupinu, nižšiu alkanoylovú skupinu, halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu, karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a kyanoskupinu; heteroaryl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde heteroarylovú skupina je definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade heteroarylového zvyšku R5;
nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 3 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa karboxyskupinu, nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej skupine, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, tiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7
SK 282237 Β6 atómami uhlíka, atóm halogénu, nižšiu alkanoylovú skupinu a benzoylovú skupinu;
alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, hydroxyskupinou, karboxyskupinou alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
cykloalkyl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej je cykloalkylovú skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade cykloalkylovej skupiny R5;
(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou;
arylsulfonylovú skupinu, v ktorej je arylová skupina definovaná rovnakým spôsobom ako v prípade arylového zvyšku R3;
R6 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižší alkylkarbamoyl s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo kyanoj-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka alebo alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
alebo kde -NR5R6 znamená cyklickú aminoskupinu vybranú zo súboru, ktorý zahŕňa azacykloalkan-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, kyano-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka, nižšiu alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, fenyl, (nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlíka)-fenylovú skupinu;
diazacykloalkan-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenylom, (nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetyl, halogén, hydroxy alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlikaj-fenylom, (fenyl, nižší alkylfenyl s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, trifluórmetylfenyl, halofenyl, hydroxyfenyl alebo nižší alkoxyfenyl s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej častij-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižší alkylkarbamoyl s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo kyanoj-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo (azacykloalkán-l-yl)-karbonyl-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti;
morfolinoskupinu; tiomorfolinoskupinu; a azaheteroaryl-l-ylovú skupinu, ktorá je vybraná zo súboru ktorý zahŕňa pyrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-l-yl, tetrazol-l-yl, indol-l-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaryl-l-ylová skupina je nesub stituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylamino-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, kyanonižšiu alkylovú skupinu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, fenyl-nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, nižšiu alkyltioskupinu s až 7 atómami uhlíka, nižšiu alkanoylovú skupinu alebo atóm halogénu;
a ich soli.
5. Deriváty l-aryl-2-acylaminoetánu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
R1 znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituo vaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka a nitroskupinu alebo R1 znamená pyridyl;
R2 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka;
R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, fenyl alebo naftyl, kde fenyl alebo naftyl je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
R4 znamená fenyl, naftyl alebo indolyl, pričom každý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; a Am znamená aminoskupinu -NRSR6, v ktorej
R5 znamená arylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl a naftyl, pričom tento arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru ktoiý, zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, morfolinoskupinu, nitroskupinu a nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
aryl-nižšiu alkylskupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej je arylová skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl, naftyl a indolyl a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná na arylovej časti 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu a aminoskupinu a je nesubstituovaná alebo je substituovaná v časti nižšieho alkylu hydroxyskupinou;
heteroarylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, izotiazolyl a indolyl, pričom uvedený heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu a halogén-nižšiu alkanoylovú skupinu;
dihydropyrazolyl, ktorý je substituovaný oxoskupinou a ktorý je ďalej nesubstituovaný alebo je substituovaný 1, 2 alebo 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka a fenyl; heteroaryl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde heteroarylová skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, izotiazolyl a indolyl;
benzopiranón-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti;
nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, nižšiu alkylkarbamoylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, kyanoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu a benzoylovú skupinu;
alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxyskupinou;
cykloalkyl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti;
(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou, nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, fenyl-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
benzo-(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovou skupinou, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou; nižšiu alkylsulfonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka; fenyl-nižšiu alkylsulfonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej fenylový kruh je nesubstituovaný alebo je substituovaný nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
nižšiu alkenylsulfonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenylom alebo halogénfenylom;
fenylsulfonylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, nižšou alkoxyskupinou s až 7 atómami uhlíka, nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, karbamoylovou skupinou, nižšou alkylkarbamoylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, di-nižšou alkylkarbamoylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, N-nižší alkyl-N-fenyl-nižšou alkylkarbamoylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, (fenyl alebo nižší alkoxy s až 7 atómami uhlika-fenyl)-nižšou alkylkarbamoylovou alebo pyridyl-nižšou alkyl karbamoylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti;
alebo pyridylsulfonylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenyloxylovou skupinou;
R6 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, kyano-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
alebo kde -NR5R6 znamená cyklickú aminoskupinu vybranú zo súboru, ktorý zahŕňa piperidínovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylaminovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, karbamoylovú skupinu, fenylsulfinyl-nižšiu alkylovú s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo spiroindolónovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka;
azocanovú skupinu;
aziridínovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka;
piperazinoskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenylom, nižším alkoxyfenylom s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, pyrimidinylom, halogénfenyl-nižou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka alebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonyl-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti;
morfolinoskupinu;
indol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, nižšou alkanoylovou skupinou, di-nižší alkylamino-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo fenyl-nižšou alkoxyskupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti;
benzimidazol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkyltioskupinou s až 7 atómami uhlíka alebo kyano-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka;
imidazol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka;
1,2,4-triazol-l-ylovú skupinu; a benzotriazol-l-ylovú skupinu; alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
6. Deriváty l-aryl-2-acylaminoetánu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
R1 znamená fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu alebo nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
R2 znamená atóm vodíka alebo nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka;
R3 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, fenyl alebo naftyl, kde fenyl alebo naftyl je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
R4 znamená fenyl, naftyl alebo indolyl, pričom každý je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, atóm halogénu, hydroxyskupinu a nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka;
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka; a
Am znamená aminoskupinu -NRSR6, v ktorej
R5 znamená arylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl a naftyl, pričom tento arylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 až 3 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, morfolinoskupinu, nitroskupinu a nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; aryl-nižšiu alkylskupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, v ktorej je arylová skupina vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa fenyl, naftyl a indolyl a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná na arylovej časti 1 až 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa hydroxyskupinu, nižšiu alkoxyskupinu s až 7 atómami uhlíka a atóm halogénu a je nesubstituovaná alebo je substituovaná v časti nižšieho alkylu hydroxyskupinou;
heteroarylový zvyšok vybraný zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, izotiazolyl a indonyl, pričom uvedený heteroarylový zvyšok je nesubstituovaný alebo je substituovaný 1 alebo 2 skupinami vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, atóm halogénu a halogénnižšiu alkanoylovú skupinu;
heteroaryl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde heteroarylová skupina je vybraná zo súboru, ktorý zahŕňa pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, tiadiazolyl, izotiazolyl a indolyl;
nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná substituentom vybraným zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkoxykarbonylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, karbamoylovú skupinu, kyanoskupinu, di-nižšiu alkylaminoskupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu a benzoylovú skupinu;
alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; alkinylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka; cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxyskupinou;
cykloalkyl-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkoxykarbonylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti;
(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou; alebo (fenyl alebo nižší alkyl s až 7 atómami uhlíka-fenyl)-sulfonylovú skupinu;
R6 znamená atóm vodíka, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, kyano-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka alebo alkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka;
alebo kde -NR5R6 znamená cyklickú aminoskupinu vybranú zo súboru, ktorý zahŕňa piperidínovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná 1 alebo 2 substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa nižšiu alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, hydroxy-nižšiu alkylovú skupinu s až 7 atómami uhlíka, di-nižäiu alkylaminovú skupinu s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti a hydroxyskupinu;
azocanovú skupinu;
aziridínovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka; piperazinoskupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná fenylom, nižším aíkoxyfenylom s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, halogén-fenyl nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka alebo (azacykloalkan-1-yl)-karbonyl-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v alkylovej časti;
morfolinoskupinu;
indol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka, nižšou alkanoylovou skupinou, di-nižší alkylamino-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka v každej alkylovej časti alebo fenyl-nižšou alkoxyskupinou s až 7 atómami uhlíka v alkoxylovej časti; benzimidazol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkyltioskupinou s až 7 atómami uhlíka alebo kyano-nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka;
imidazol-l-ylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná nižšou alkylovou skupinou s až 7 atómami uhlíka;
1,2,4-triazol-l-ylovú skupinu; a benzotriazol-l-ylovú skupinu; a ich farmaceutický prijateľné soli.
7. Deriváty l-aryl-2-acylaminoetánu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorom
R1 znamená 3,5-bistrifluórmetylfenyl, R2 znamená metylovú skupinu, skupina -CHR3R4 znamená benzylovú skupinu, 4-chlórbenzylovú skupinu, 2-naftylmetylovú skupinu, dífenylmetylovú skupinu, lH-indol-3-yl-metylovú skupinu alebo l-metyl-indol-3-yl-metylovú skupinu, X znamená 1,2-etylénovú skupinu alebo 1,2-etenylovú skupinu a Am znamená aminoskupinu -NR5R6, v ktorej R5 znamená pyridyl-alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná hydroxyskupinou; cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 kruhovými atómami uhlíka; (aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 kruhovými atómami vrátane heteroatómov a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou; benzo-(aza, oxa alebo tia)-cykloalkylovú skupinu s 5 až 7 kruhovými atómami vrátane heteroatómov v heterocyklickom kruhu a ktorá je nesubstituovaná alebo je substituovaná oxoskupinou; a R’ znamená vodík alebo alkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
8. N-(3-Metoxybenzyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
9. N-Cyklohexyl-N-izopropylamid 3-[N'(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)-N'-metylamino] -4-( 1 H-indol-3-y l)butánovej kyseliny podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
10. N-[2-(2-Pyridyl)etyl]amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
11. N-(1-Naftylmetyl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(l-metylindol-3-yl)pentánovej kyseliny podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
12. N-(D,L-epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)pent-2-énovej kyseliny podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
13. N-Cyklohexylamid 4-[N'-metyl-N'-(3,5-bistrifluórmetylbenzoyl)amino]-5-(4-chlórfenyl)-2-metylpent-2-énovej kyseliny podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
14. N-Cyklohexylamid 4-[N'-metyl-N’-(3,5-bistrifluórmety lbenzoyl)amino] -5 -(naft-2-y l)pent-2-éno vej kyseliny podľa nároku 1 alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ.
15. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje arylacylaminoetánovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 14 a aspoň jeden farmaceutický prijateľný nosič.
16. l-Aryl-2-acylaminoetánová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 14 na použitie na terapeutickú liečbu zvieracieho alebo ľudského tela.
17. l-Aryl-2-acylaminoetánová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 14 na použitie na liečenie chorôb, ktoré sú reakciou na antagonizáciu NK1 receptora.
18. Použitie l-aryl-2-acylaminoetánovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek nároku 1 až 14 na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie chorôb, ktoré sú reakciou na antagonizáciu NK1 receptora.
19. Spôsob prípravy l-aryl-2-acylaminoetánovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
A. N-acyláciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) \ n ,CH—x—C—Am s karboxylovou kyselinou R’-C(=O)-OH alebo s jej reaktívnym derivátom, alebo
B. kondenzáciu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (III) \ II ZCH—X—C—OH alebo jej reaktívneho derivátu s amoniakom alebo s monoalebo di-substituovaným amínom, alebo
C. pri príprave zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X znamená alkenylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka alebo alkándicnylovú skupinu so 4 až 7 atómami uhlíka ako posledný stupeň, pri ktorom vzniká dvojitá väzba alebo jedna z dvojitých väzieb Wittigovou reakciou alebo jedným z jej variantov, napríklad Wittigovou-Homerovou reakciou; a potom sa v prípade, ak je to žiaduce, získaná zlúčenina vzorca (I) prevedie na inú zlúčeninu vzorca (I) a/alebo v prípade, ak je to žiaduce, sa získaná soľ prevedie na voľnú zlúčeninu alebo na inú soľ, a/alebo v prípade, ak je to žiaduce, sa voľná zlúčenina vzorca (I) so soľotvomými vlastnosťami prevedie na soľ, a/alebo v prípade, ak je to žiaduce, sa rozdelí vzniknutá zmes stereoizomérov, diastereoizomérov alebo enantiomérov na jednotlivé stereoizoméry, diastereoizoméry alebo enantioméry.
SK1139-97A 1995-02-22 1996-02-09 Deriváty 1-aryl-2-acylaminoetánu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje SK282237B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95810117 1995-02-22
PCT/EP1996/000555 WO1996026183A1 (en) 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK113997A3 SK113997A3 (en) 1998-02-04
SK282237B6 true SK282237B6 (sk) 2001-12-03

Family

ID=8221705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1139-97A SK282237B6 (sk) 1995-02-22 1996-02-09 Deriváty 1-aryl-2-acylaminoetánu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5929067A (sk)
EP (1) EP0810991B1 (sk)
JP (1) JP3506714B2 (sk)
KR (1) KR100389253B1 (sk)
CN (1) CN1081625C (sk)
AT (1) ATE178886T1 (sk)
AU (1) AU701560B2 (sk)
BR (1) BR9607335A (sk)
CA (1) CA2213080C (sk)
CY (1) CY2198B1 (sk)
CZ (1) CZ288345B6 (sk)
DE (1) DE69602087T2 (sk)
DK (1) DK0810991T3 (sk)
EA (1) EA002348B1 (sk)
ES (1) ES2132882T3 (sk)
FI (1) FI120304B (sk)
GR (1) GR3030626T3 (sk)
HU (1) HU226562B1 (sk)
IL (1) IL117209A (sk)
MX (1) MX9706394A (sk)
NO (1) NO325605B1 (sk)
NZ (1) NZ300942A (sk)
PL (1) PL184226B1 (sk)
SK (1) SK282237B6 (sk)
TR (1) TR199700834T1 (sk)
WO (1) WO1996026183A1 (sk)
ZA (1) ZA961364B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000511193A (ja) * 1996-05-24 2000-08-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 高血圧の処置法
MY132550A (en) * 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
PT1691814E (pt) * 2003-12-01 2012-10-16 Cambridge Entpr Ltd Agentes anti-inflamatórios
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JO2630B1 (en) 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
JP4983616B2 (ja) 2008-01-16 2012-07-25 ソニー株式会社 熱転写記録媒体
EP2729147B1 (en) 2011-07-04 2017-09-06 IRBM - Science Park S.p.A. Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation
CA2939687A1 (en) * 2014-02-18 2015-08-27 Daiichi Sankyo Company, Limited Aminopyrazolone derivative
US20210015834A1 (en) 2018-02-26 2021-01-21 Ospedale San Raffaele S.R.L. Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
RU2697414C1 (ru) 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение
US11575807B2 (en) 2020-01-20 2023-02-07 Monomer Software LLC Optical device field of view cleaning apparatus
US20230134843A1 (en) 2020-03-11 2023-05-04 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3219096B2 (ja) * 1990-05-10 2001-10-15 ニコメド ファーマ エイエス ｎ―グリコフロール類及びｎ―エチレングリコール類を含有する医薬製剤
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides

Also Published As

Publication number Publication date
KR100389253B1 (ko) 2003-08-19
AU701560B2 (en) 1999-01-28
EA002348B1 (ru) 2002-04-25
US5929067A (en) 1999-07-27
CZ266297A3 (en) 1997-11-12
NO973857L (no) 1997-10-01
CN1175944A (zh) 1998-03-11
DE69602087T2 (de) 1999-09-09
CN1081625C (zh) 2002-03-27
IL117209A (en) 2001-01-11
CA2213080A1 (en) 1996-08-29
JPH11500436A (ja) 1999-01-12
KR19980702391A (ko) 1998-07-15
FI973221A0 (fi) 1997-08-04
IL117209A0 (en) 1996-06-18
NO325605B1 (no) 2008-06-23
HUP9800051A2 (hu) 1998-05-28
SK113997A3 (en) 1998-02-04
FI973221A (fi) 1997-10-20
CA2213080C (en) 2007-11-13
TR199700834T1 (xx) 1998-01-21
DE69602087D1 (de) 1999-05-20
GR3030626T3 (en) 1999-10-29
NZ300942A (en) 1998-12-23
WO1996026183A1 (en) 1996-08-29
CY2198B1 (en) 2002-11-08
HUP9800051A3 (en) 1998-08-28
JP3506714B2 (ja) 2004-03-15
PL322001A1 (en) 1998-01-05
EP0810991B1 (en) 1999-04-14
NO973857D0 (no) 1997-08-21
AU4623396A (en) 1996-09-11
BR9607335A (pt) 1997-11-25
ES2132882T3 (es) 1999-08-16
ZA961364B (en) 1996-08-22
CZ288345B6 (en) 2001-05-16
FI120304B (fi) 2009-09-15
PL184226B1 (pl) 2002-09-30
EP0810991A1 (en) 1997-12-10
HU226562B1 (en) 2009-04-28
ATE178886T1 (de) 1999-04-15
EA199900385A1 (ru) 1999-10-28
DK0810991T3 (da) 1999-10-25
MX9706394A (es) 1997-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK282237B6 (sk) Deriváty 1-aryl-2-acylaminoetánu, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
SK129297A3 (en) Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2195850A1 (en) Substituted indoles
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
US20150329522A1 (en) Melanocortin receptor antagonist compounds, process for preparing them and use thereof in human medicine and cosmetics
US6319917B1 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as NK1 and NK2 antagonists
DE4243858A1 (de) Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19939910A1 (de) Neue Verbindungen, die Tryptase-Aktivität hemmen
WO2011091410A1 (en) Trpv4 antagonists
CA2215333C (en) Heterocyclic substituted piperazinone derivatives as tachykinin receptor antagonists
MXPA99001768A (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130209