KR100389253B1 - 1-아릴-2-아실아미노-에탄화합물및뉴로키닌,특히뉴로키닌1길항제로서의그의용도 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I의 1-아릴-2-아실아미노-에탄 화합물 또는 그의 염은 유용한 제약상 특성을 가지며, NK1 길항제로서 특히 효과적이다. 이들은 그 자체로 공지된 방법으로 제조된다.
<화학식 I>
Figure pct00012
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 C1-C7알킬렌, C2-C7알케닐렌 또는 C4-C7알칸디에닐렌이고,
Am은 비치환 또는 일- 또는 이치환 아미노기이고, 이치환 아미노기는 아미노 질소가 고리에 결합되어 있는 아미노기도 또한 포함하는 것을 의미한다.

Description

1-아릴-2-아실아미노-에탄 화합물 및 뉴로키닌, 특히 뉴로키닌 1 길항제로서의 그의 용도 {1-Aryl-2-Acylamino-Ethane Compounds And Their Use As Neurokinin Especially Neurokinin 1 Antagonists}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염, 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 인체 또는 동물체의 치료 요법에서의 이들의 용도 또는 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R2은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이고;
R3은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
X는 C1-C7알킬렌, C2-C7알케닐렌 또는 C4-C7알칸디에닐렌이고,
Am은 비치환 또는 일- 또는 이치환 아미노기이고, 이치환 아미노기는 아미노 질소가 고리에 결합되어 있는 아미노기도 또한 포함하는 것을 의미한다.
상기 및 이하에서 사용되는 일반적인 용어들은 본 출원의 범주 내에서 하기 의미를 갖는 것이다.
상기한 바와 같이, 이치환 아미노기 Am은 아미노 질소가 고리에 결합되어 있는 아미노기인 것도 의미한다. 이 고리는 예를 들면, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. 이와 같은 고리는 아미노 질소를 포함하여 바람직하게는 고리원이 3 내지 8이다. 아미노 질소 이외에 고리는 예를 들면, 질소, 산소 및 (또는) 황 원자와 같은 헤테로 원자를 더 함유할 수 있고, 비치환 또는 치환된다.
Am은 특히 아미노기 -NR5R6이고,
여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 비치환 또는 치환 저급 알케닐, 비치환 또는 치환 저급 알키닐, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 비치환 또는 치환 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬, 비치환 또는 치환 벤조-(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬, 아릴, 부분적으로 수화된 헤테로아릴, 헤테로아릴 또는 (비치환 또는 치환된 저급 알킬, 비치환 또는 치환 저급 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴)-술포닐이고;
R6는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 비치환 또는 치환 저급 알케닐, 비치환 또는 치환 저급 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이거나; 또는
R5및 R6라디칼이 아미노 질소와 함께 고리를 형성하는 경우, Am은 고리 질소 원자를 통하여 결합된 아자-(시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 부분적으로 수화된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴) 라디칼일 수 있고, 아미노 질소 이외에도 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 더 함유할 수 있고, 비치환 또는 치환된다.
"저급"이라는 용어는 탄소 원자수 7 이하, 특히 4 이하의 라디칼을 의미한다.
저급 알킬은 예를 들면, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 바람직하게는 에틸 또는 메틸이다.
치환 저급 알킬은 임의의 소망의 치환기에 의해 1회 이상, 특히 1 내지 3회 치환된 저급 알킬을 의미하는 것이다. 예로서 언급할 수 있는 치환기는 아릴, 부분적으로 수화된 헤테로아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬, 벤조-(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디-저급 알킬카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알카노일 및 벤조일이다.
치환 저급 알케닐은 임의의 소망 치환기에 의해 1회 이상, 특히 1회 치환된 저급 알케닐을 의미한다. 예로서 언급할 수 있는 치환기는 아릴, 헤테로아릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐이다.
치환 저급 알키닐은 임의의 소망 치환기에 의해 1회 이상, 특히 1회 치환된 저급 알키닐을 의미한다. 예로서 언급할 수 있는 치환기는 아릴, 헤테로아릴, 카르복시 및 저급 알콕시카르보닐이다.
할로겐은 예를 들면, 염소, 브롬 또는 불소이나, 요오드일 수도 있다.
아실은 예를 들면, 저급 알카노일, 치환 저급 알카노일, 예를 들면, 할로-저급 알카노일, 아릴-카르보닐, 아릴-저급 알카노일, 헤테로아릴-카르보닐 또는 헤테로아릴-저급 알카노일이다. 특히 아실은 저급 알카노일이다.
저급 알카노일은 예를 들면, 아세틸, 프로피오닐 또는 피발로일이나, 예를 둘면, 포르밀일 수 있다.
카르바모일은 -CONH2이다. 옥소는 =O이다.
아릴은 예를 들면, 페닐 또는 나프틸이고, 각각 비치환 또는 예를 들면, 페닐에 관해 하기한 바와 같이 치환된다. 아릴은 바람직하게는 할로겐, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, (히드록시-저급 알카노일옥시)-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, (아미노 또는 저급 알카노일아미노)-저급 알킬, 저급 알킬아미노-저급 알킬, 디-저급 알킬아미노-저급 알킬, (피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐)-저급 알킬, (이미다졸릴 또는 피리딜)-저급 알킬, 메르캅토-저급 알킬,저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, 저급 알킬카르바모일-저급 알킬, 디저급 알킬카르바모일-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, (히드록시 또는 저급 알킬)-시클로알킬, 시클로알킬-저급 알킬, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, C1-C3알킬렌디옥시, 페닐-저급 알콕시, 카르복시-저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐-저급 알콕시, 카르바모일-저급 알콕시, 저급 알킬카르바모일-저급 알콕시, 디저급 알킬카르바모일-저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 메르캅토, 저급 알킬-(티오, 술피닐 또는 술포닐), 카르복시-저급 알킬티오, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬 카르바모일, 시아노, 니트로, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일 및 벤조일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이다. 상기 페닐 치환기의 목록에 포함된 페닐 및 벤조일기는 바람직하게는 비치환되나, 예를 들면, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕실로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 그 자체와 유사하게 치환될 수 있다. 상기 페닐 치환기의 목록에 포함된 피페라지닐기는 바람직하게는 비치환되나, 예를 들면, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 페닐 또는 저급 알카노일에 의해 질소에서 그 자체와 유사하게 치환될수 있다. 특히 아릴은 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이다.
헤테로아릴은 예를 들면, 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 복소환 또는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 복소환 및 융합된 벤젠 고리로 이루어진 이원환이고, 예를 들면, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이다. 헤테로아릴 라디칼은 예를 들면, 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 니트로, 저급 알카노일, 할로 저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상, 특히 1 내지 3의 치환기로 치환 또는 비치환된다.
부분적으로 수화된 헤테로아릴은 예를 들면, 하나 이상의 수화된 이중 결합을 함유하는 상기한 바와 같은 헤테로아릴 라디칼이다. 예를 들면, 디히드로피롤릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로티에닐, 디히드로옥사졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로피리딜 또는 디히드로피리미디닐을 나타낸다. 부분적으로 수화된 헤테로아릴 라디칼은 예를 들면, 저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 니트로, 저급 알카노일, 할로 저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, 페닐 (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5개, 특히 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환될 수 있다.
C1-C7알킬렌은 예를 들면, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 1,4-부틸렌과 같은 비분지된 C1-C7알킬렌이나, 예를 들면, 1,1-에틸렌, 1,2-프로필렌 또는 1,2-또는 1,3-부틸렌과 같이 분지될 수 있다. C1-C7알킬렌은 특히 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌 또는 1,2-프로필렌이다.
C2-C7알케닐렌은 예를 들면, 1,2-에테닐렌, 1,3-프로페닐렌 또는 1,4-부테닐렌과 같은 비분지된 C2-C7알케닐렌이나, 예를 들면, 1,2-프로페닐렌, 1,3-부테닐렌과 같이 분지될 수 있다. C2-C7알케닐렌은 특히 1,2-에테닐렌 또는 1,2-프로페닐렌, 특히 1,2-에테닐렌이다.
C4-C7알카디에닐렌은 바람직하게는 예를 들면, 1,4-부타디에닐렌 또는 1,5-펜타디에닐렌과 같은 비분지된 C4-C7알카디에닐렌이나, 예를 들면, 1,4-펜타디에닐렌과 같이 분지될 수 있다. C4-C7알카디에닐렌은 특히 1,4-부타디에닐렌이다.
할로-저급 알킬은 예를 들면, 할로메틸, 예를 들면, 클로로메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 할로 저급 알킬은 특히 트리플루오로메틸이다.
할로 저급 알카노일은 예를 들면, 트리플루오로아세틸이다.
저급 알케닐은 예를 들면, 에테닐(=비닐), 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 2- 또는 3-메틸앙릴 또는 3-부테닐이다.
저급 알키닐은 예를 들면, 에티닐, 프로파르길 또는 2-부티닐이다.
각각 R5또는 R6의 의미에서와 같이 C3-C7알케닐 및 C3-C7알키닐은 바람직하게는 sp3-탄소를 통하여 아미드 질소에 결합되고, 각각 예를 들면, 알릴, 2-메틸-알릴 또는 프로파르길이다.
시클로알킬은 예를 들면, 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 7의 고리 탄소 원자를 함유하며, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다. "C5-C7-시클로알킬", "C3-C8-시클로알킬"은 제시된 수의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 라디칼을 의미한다. 시클로알킬은 바람직하게는 비치환되나, 에를 들면, 저급 알킬에 대하여 상기한 바와 같은 치환기에 의해, 보다 특별하게는 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬은 예를 들면, 1 또는 2, 특히 1개의 고리 헤테로 원자를 함유할 수 있다. 예를 들면, 헤테로 원자를 포함하여 3 내지 8, 바람직하게는 5 내지 7의 고리 원자를 함유한다. 비치환 또는 치환된 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬은 예를 들면, 피롤리딘-(2 또는 3)-일, 테트라히드로푸란-(2 또는 3)-일, 테트라히드로티엔-(2 또는 3)-일, 피페리딘-(2,3 또는 4)-일, 1-페닐-저급 알킬-4-저급 알콕시카르보닐-피페리딘-4-일, 모르폴린-(2 또는 3)-일, 티오모르폴린-2( 또는 3)-일, 피페라진-2-일, 아자시클로헵탄-2-온-3-일, 테트라히드로푸란-2-온-3-일 또는 테트라히드로티엔-2-온-3-일 (=티올란-2-온-3-일)이다. 특히 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬은 아지시클로헵탄-2-온-3-일 (=헥사히드로-아제핀-2-온-3-일)이다.
벤조-(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬은 예를 들면, 아릴 라디칼에 대하여 상기한 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있는 1 또는 2개, 바람직하게는 1개의 어넬레이트된(융합된) 벤조 고리를 더 함유하는 상기 정의된 바와 같은 (아자, 옥사 또는 티아) 시클로알킬 라디칼이다. 특히 벤조-(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬은 1,3,4,5-테트라히드로벤조아제핀-2-온-3-일이다.
아자시클로알칸-1-일은 예를 들면, 아지리디노, 피롤리디노, 피페리디노, 헥사히드로-1H-아제피노(7-원 고리) 또는 아조카노(8-원 고리)이다.
저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 스피로-인돌론에 의해 치환된 아자시클로알칸-1-일은 예를 들면, 1-메틸-스피로(인돌-2-온-3,4'-피페리디노)이다.
고리 질소 원자를 통하여 결합된 아자-(시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐) 라디칼은 특히, 예를 들면, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일과 같은 아자시클로알칸-1-일(상기 참조) 또는 아자시클로알켄-1-일이나, 아자시클로알킨-1-일일 수도 있다.
디아자시클로알칸-1-일은 예를 들면, 피페라지노이다.
아자헤테로아릴-1일은 예를 들면, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 인돌-1-일, 벤즈이미다졸-1-일 또는 벤조트리아졸-1-일이다.
화학식 I의 화합물의 염은 특히 제약상으로 허용되는 염이다. 예를 들면, 아미노와 같은 염기성기를 갖는 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 적당한 무기산, 예를 들면, 히드로할산, 황산 또는 인산의 산 부가염, 예를 들면, 염화수소류, 브롬화수소류, 황산염, 황산수소염 또는 인산염; 적당한 지방족 또는 방향족 술폰산 또는 N-치환 술팜산의 염, 예를 들면, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 N-시클로헥실술파메이트 (시클라메이트); 또는 강한 유기 카르복실산과의 염, 예를 들면, 저급 알칸카르복실산 또는 포화 또는 불포화 또는 히드록실화 지방족 디카르복실산, 예를 들면, 아세테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레이네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트 또는 시트레이트이다.
화학식 I의 화합물이 산기를 함유한 경우, 염기와의 해당 염은 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 마그네슘 염과 같은 상응하는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 예를 들면, 아연 또는 구리 염과 같은 제약상 허용되는 전이 금속염, 또는 암모니아 또는 유기 아민, 예를 들면, 시클릭 아민, 예를 들면, 모노-, 디- 또는 트리 저급 알킬아민, 예를 들면, 모노-, 디- 또는 트리 히드록시 저급 알킬아민과 같은 히드록시 저급 알킬아민, 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민 또는 폴리히드록시-저급 알킬아민일 수 있다. 시클릭 아민은 예를 들면, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘이다. 모노 저급 알킬아민으로서, 예를 들면,에틸아민, t-부틸아민; 디저급 알킬아민으로서, 예를 들면, 디에틸아민 및 디이소프로필아민; 및 트리 저급 알킬아민으로서, 예를 들면, 트리메틸아민 및 트리에틸아민을 들 수 있다. 상응하는 히드록시 저급 알킬아민은 예를 들면, 모노-, 디- 및 트리에탄올아민이고; 히드록시-저급 알킬-저급 알킬아민은 예를 들면, N,N-디메틸아미노- 및 N,N-디에틸아미노-에탄올이다. 예를 들면, 카르복시와 같은 산기 및 예를 들면, 아미노와 같은 염기성기를 갖는 화학식 I의 화합물은 예를 들면, 내부 염의 형태로 존재할 수 있고, 즉, 쯔비터 이온 형태로 존재할 수 있고, 또는 분자의 일부가 내부 염의 형태로 존재할 수 있고, 다른 부분은 통상적인 염의 형태로 존재할 수 있다. 제약적 용도에 부적당한 염도 예를 들면, 유리 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 단리 및 정제에서 사용될 수 있으므로 포함된다.
하기 포함된 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 화학식 I의 화합물은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 뉴로키닌-1 길항제(NK1 길항제)이고, 따라서, 특히 물질 P 및 뉴로키닌 A[=NKA]의 분비에 기인한 질환 증상을 방지할 수 있다.
호흡기는 다수의 뉴로펩티드, 특히 타키키닌 및 CGRP(=칼시토닌 유전자 관련 펩티드)를 함유하는 감각 신경을 구비하고 있다. 감각 신경의 활성화는 폐 내의 뉴로펩티드의 국지적인 방출을 야기시킨다. 보다 특별하게는 뉴런성 감염증으로 칭하는 급성 감염성 반응을 발생시키는 물질 P 및 뉴로키닌 A를 분비시킨다. 감염성 반응은 주로 NK1 수용체 활성화를 통하여 진행하며, 특히 혈관 확장, 모세관 누출, 감염성 백혈구의 보충 및 과도한 점액 분비, 및 기관지 수축[주로 뉴로키닌 2수용체(NK2 수용체)의 활성화를 통한]을 포함한다. 이들 타키키닌 효과는 천식의 전형적인 특성이다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 작용은 특히 NK1 수용체의 길항 작용에 기인하며, 화학식 I의 일부 화합물의 경우 추가로 NK2 수용체의 길항 작용에 기인한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 뉴우런성 감염증 및 타키키닌 유도 기관지 수축을 저해할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유리한 효과는 생체내 또는 시험관내 시험과 같은 다양한 시험 방법에 의해 입증될 수 있다. 예를 들면, 시험관 내에서, 이들은 감염된 중국 햄스터의 난소 세포로의 [베타-알라8]NKA(4-10)-유도 Ca2+유입을 저해하며, IC50치 약 1 μM인 재조합 인간 뉴로키닌 2 수용체를 나타낸다. 또한, 이들은 예를 들면, 시험 화합물을 3.0 ㎍/kg [Sar9, Met(O2)11]-물질 P[=SarSP]의 정맥 내 투여하기 전 2, 4 또는 24 시간에 투여하여, 생체 내에서 ED50치 약 0.05 내지 1 mg/kg p.o.로 기니아 픽에서 NK1 기관지 발작 시험에 효과적이다. SarSP에 의한 자극은 기니아 픽의 기관지내 압력을 증가시키도록 한다. 더우기, 화학식 I의 화합물의 일부는 ED50치 약 1 mg/kg p.o.인 기니아 픽 내의 생체내 NK2 기관지 발작 시험에서 효과적이다. 이 경우, 시험 화합물을 자극 2 시간 전에 투여하는 0.8 ㎍/kg의 [베타-Ala8)NKA(4-10)] 정맥내 투여에 의해 기관지 내부 압력의 증가가 유도된다.
화학식 I의 화합물은 특히 NK1 수용체 길항제로서 효과적이다. 상기 수용체 군에 대한 작용, 관련 수용체 시스템, 예를 들면, NK2에 대한 작용, NK 수용체와연관되지 않은 다른 작용이 화학식 I의 화합물이 다수의 질환, 예를 들면, 상부 및 저부 호흡기의 질환, 예를 들면, 기관지 천식, 알러지성 천식, 비알러지성 천식, 알러지성 과민증 및 과분비 질환, 예를 들면, 만성 기관지염 및 폐 섬유증; 다양한 병인의 폐 섬유증; 예를 들면, 폐 및 기관지 순환의 질환, 예를 들면, 폐 고혈압, 혈관 형성, 전이; 위장관의 질환, 예를 들면, 크론씨병 (Crohn's disease), 히르스프룽씨병 (Hirsprung's disease), 설사, 흡수 장애, 감염성 질환; 중추 및 말초 신경계의 정서적, 외상성 또는 감염성 질환, 예를 들면, 우울, 불안 상태, 편두통 및 두통의 다른 형태, 졸증, 구토; 두부 혈관과 같은 혈관계 질환; 다양한 조직, 예를 들면, 피부 및 눈의 미세 순환에 관한 질환; 면역계 및 세망내 조직구계의 질환, 예를 들면, 비장 및 림프관 조직의 질환; 병인론, 병리학 및 병인학에 뉴로키닌, 티카키닌 또는 그밖의 관련 물질의 작용이 연루되는 통증 및 다른 질환의 예방, 치료 또는 진단에 치료적으로 유용하도록 한다.
상기한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 물질 P의 길항제로서도 작용한다. 물질 P는 다양한 질환, 예를 들면, 불안 상태, 구토, 정신 분열증 및 우울과 같은 중추 신경계의 특정 질환, 통증 질환, 편두통, 및 파킨슨씨병과 같은 특정한 운동 장애, 류마티스성 관절염, 홍채염 및 결막염과 같은 감염성 질환, 천식 및 만성 기관지염과 같은 순환 기관의 질환, 궤양성 대장염 및 크론씨병과 같은 위장관 계통의 장해 및 고혈압에서 중요한 역할을 한다.
물질-P-길항 효과는 예를 들면, 하기과 같이 나타낼 수 있다: 시험관 내, 예를 들면, 문헌 (H. Bittiger, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199)에 따른 방사성 수용체 분석에서 소 망막에 대한3H-물질 P의 결합은 IC50치 약 1 nM로 저해된다.
거동의 변화는 게르빌루스 쥐에 대한 물질 P 메틸 에스테르의 i.c.v. 투여에 의해 생성시킨다. 이 효과는 화학식 I의 화합물의 경구 투여 후 생체내에서 저해될 수 있다. 사용되는 시험 방법은 문헌 (A. Vassout 등, Substance P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology, congress in Worchester, Mass., 1990)에 나타난 바소우트 등의 방법이다. 이 방법으로 약 1 내지 5 mg/kg p.o.의 ED50치가 얻어지므로, 중추 신경계의 질환의 치료에서 화학식 I의 화합물을 사용하는 가능성을 지적한다.
본 발명은 매우 특별하게는
R1이 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R2이 수소, 저급 알킬, 또는 페닐기가 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐-저급 알킬이고;
R3이 수소, 저급 알킬, 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 페닐, 나프틸 및 인돌릴은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 치환 또는 비치환되고;
R4이 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 이들 라디칼은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
X가 C1-C7-알킬렌, C2-C7-알케닐렌 또는 C4-C7-알칸디에닐렌이고;
Am이 아미노기 -NR5R6이고,
여기서, R5는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 니트로, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬카르바모일로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴 라디칼; 페닐 또는 피리딜기가 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 (페닐 또는 피리딜) 저급 알킬카르바모일;
아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되고, 저급 알킬 잔기가 히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴-저급 알킬;
저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 니트로, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, 페닐, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐 및 옥소로부터 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼;
헤테로아릴기가 헤테로아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 헤테로아릴 저급 알킬;
저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 니트로, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, 페닐, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 디히드로피롤릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로티에닐, 디히드로옥사졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로피리딜 및디히드로피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 부분적으로 수화된 헤테로아릴 라디칼;
부분적으로 수화된 헤테로아릴기가 부분적으로 수화된 헤테로아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 부분적으로 수화된 헤테로아릴-저급 알킬;
카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알카노일 및 벤조일로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된 저급 알킬;
카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 C3-C7알케닐;
카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 C3-C7알키닐;
저급 알킬, 히드록시, 카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬;
시클로알킬기가 시클로알킬 R5에서와 동일하게 정의되는 시클로알킬-저급 알킬;
옥소, 저급 알킬, 페닐 저급 알킬, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐,히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐 저급 알킬, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬;
시클로지방족 고리가 옥소에 의해 치환 또는 비치환되고, 벤조 고리가 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환 또는 비치환된 벤조-(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬;
저급 알킬술포닐;
아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 아릴술포닐;
아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 아릴-저급 알킬술포닐;
저급 알케닐술포닐;
아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 아릴 저급 알케닐술포닐;
저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐-저급 알콕시, 페닐옥시 또는 (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐옥시에 의해 치환 또는 비치환된 피리딜술포닐이고;
R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, (카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 또는 시아노)-저급 알킬, C3-C7알케닐, C3-C7알키닐, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 페닐 고리가저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐-저급 알카노일, 또는 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환된 벤조일이거나; 또는
-NR5R6는 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 저급 알킬-(술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, 페닐-저급 알킬-(술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐-저급 알킬-(술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, 페닐-(술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐-(술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, 디저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, 페닐, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐 및 저급 알킬로 치환 또는 비치환된 스피로-인돌론으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 아자시클로알칸-1-일;
페닐, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐, 피리미디닐, (페닐, 저급 알킬-페닐, 트리플루오로메틸-페닐, 할로-페닐, 히드록시-페닐 또는 저급 알콕시-페닐)-저급 알킬, (카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 또는 시아노)-저급 알킬에 의해 또는 (아자시클로알칸-1-일)-카르보닐-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 디아자시클로알칸-1-일;
모르폴리노;
티오모르폴리노; 및
저급 알킬, 디저급 알킬아미노-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일에 의해 또는 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 인돌-1-일, 벤즈이미다졸-1-일 및 벤조트리아졸-1-일로 구성된 군으로부터 선택된, 아자헤테로아릴-1-일 라디칼
로부터 선택된 시클릭 아미노기인 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1이 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고;
R2이 수소, 저급 알킬, 또는 페닐기가 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐-저급 알킬이고;
R3이 수소, 저급 알킬, 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 이중 페닐, 나프틸 및 인돌릴은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
R4이 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 이들 라디칼은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
X가 C1-C7-알킬렌 또는 C2-C7-알케닐렌이고;
Am이 아미노기 -NR5R6이고,
여기서, R5는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 니트로, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴 라디칼;
아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되고, 저급 알킬 잔기가 히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴-저급 알킬;
저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 니트로, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 및 시아노로부터 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐,티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼;
헤테로아릴기가 헤테로아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 헤테로아릴 저급 알킬;
카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알카노일 및 벤조일로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된 저급 알킬;
카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 C3-C7알케닐;
카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 C3-C7알키닐;
저급 알킬, 히드록시, 카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬;
시클로알킬기가 시클로알킬 R5에서와 동일하게 정의되는 시클로알킬-저급 알킬;
옥소에 의해 치환 또는 비치환된 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬;
아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 아릴술포닐이고;
R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, (카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 또는 시아노)-저급 알킬, C3-C7알케닐 또는 C3-C7알키닐이거나; 또는
-NR5R6는 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 디저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 페닐, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 아자시클로알칸-1-일;
페닐, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐, (페닐, 저급 알킬-페닐, 트리플루오로메틸-페닐, 할로-페닐, 히드록시-페닐 또는 저급 알콕시-페닐)-저급 알킬, (카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 또는 시아노)-저급 알킬 또는 (아자시클로알칸-1-일)-카르보닐-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 디아자시클로알칸-1-일;
모르폴리노;
티오모르폴리노; 및
저급 알킬, 디저급 알킬아미노-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일 또는 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 인돌-1-일, 벤즈이미다졸-1-일 및 벤조트리아졸-1-일로 구성된 군으로부터 선택된 아자헤테로아릴-1-일
로부터 선택된 시클릭 아미노기인 화학식 I의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히
R1이 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이거나, R1이 피리딜이고;
R2이 수소 또는 저급 알킬이고;
R3이 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 이중 페닐 및 나프틸은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
R4이 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 이들 라디칼은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는2 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
X가 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C7-알케닐렌이고;
Am이 아미노기 -NR5R6이고,
여기서, R5는 저급 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, 니트로 및 저급 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴 라디칼;
아릴이 페닐, 나프틸 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 아릴 잔기가 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 비치환 또는 치환되고, 저급 알킬 잔기가 히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴-저급 알킬;
저급 알킬, 할로겐 및 할로-저급 알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼;
옥소에 의해 치환되고, 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 치환 또는 비치환된 디히드로피라졸릴;
헤테로아릴이 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴-저급 알킬;
벤조피라논-저급 알킬;
저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 시아노, 디-저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 히드록시에 의해 또는 벤조일에 의해 치환 또는 비치환된 저급 알킬;
C3-C7알케닐;
C3-C7알키닐;
히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬;
시클로알킬 잔기가 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬-저급 알킬;
옥소, 저급 알킬, 페닐 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬;
옥소에 의해 치환 또는 비치환된 벤조-(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬;
저급 알킬술포닐;
페닐 고리가 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 저급 알킬술포닐;
페닐 또는 할로겐-페닐에 의해 치환 또는 비치환된 저급 알케닐술포닐;
저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬카르바모일, (페닐 또는 저급 알콕시-페닐)-저급 알킬카르바모일 또는 피리딜-저급 알킬카르바모일에의해 치환 또는 비치환된 페닐 술포닐; 또는
페닐옥시에 의해 치환 또는 비치환된 피리딜술포닐이고;
R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시아노-저급 알킬 또는 C3-C7알케닐이거나; 또는
-NR5R6는 저급 알카노일아미노, 페닐, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 디저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 카르바모일, 페닐술피닐-저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 스피로-인돌론으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 피페리디노;
아조카노;
저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 아지리디노;
페닐, 저급 알콕시-페닐, 피리미디닐, 할로페닐저급 알킬에 의해 또는 (아자시클로알칸-1-일)-카르보닐-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 피페라지노;
모르폴리노;
저급 알킬, 저급 알카노일, 디저급 알킬아미노-저급 알킬에 의해 또는 페닐 저급 알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환된 인돌-1-일;
저급 알킬티오에 의해 또는 시아노-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸-1-일;
저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 이미다졸-1-일;
1,2,4-트리아졸-1-일; 및
벤조트리아졸-1-일
로부터 선택된 시클릭 아미노기인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 가장 특히
R1이 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고;
R2이 수소 또는 저급 알킬이고;
R3이 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 이중 페닐 및 나프틸은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
R4이 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 이들 라디칼이 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
X가 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌이고;
Am이 아미노기 -NR5R6이고,
여기서, R5는 아릴 라디칼이 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, 니트로 및 저급 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 페닐 및 나프틸로 구성된군으로부터 선택된 아릴 라디칼;
아릴이 페닐, 나프틸 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 아릴 잔기가 히드록시, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환 또는 비치환되고, 저급 알킬 잔기가 히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴-저급 알킬;
저급 알킬, 할로겐 및 할로-저급 알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼;
피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴-저급 알킬;
저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 디-저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 히드록시에 의해 또는 벤조일에 의해 치환 또는 비치환된 저급 알킬;
C3-C7알케닐;
C3-C7알키닐;
히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬;
시클로알킬 잔기가 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬-저급 알킬;
옥소에 의해 치환 또는 비치환된 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬; 또는
(페닐 또는 저급 알킬-페닐)-술포닐이고;
R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시아노-저급 알킬 또는 C3-C7알케닐이거나; 또는
-NR5R6는 저급 알카노일아미노, 페닐, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 디저급 알킬아미노 및 히드록시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 피페리디노;
아조카노;
저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 아지리디노;
페닐, 저급 알콕시-페닐, 할로페닐-저급 알킬에 의해 또는 (아자시클로알칸-1-일)-카르보닐-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 피페라지노;
모르폴리노;
저급 알킬, 저급 알카노일, 디저급 알킬아미노-저급 알킬에 의해 또는 페닐 저급 알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환된 인돌-1-일;
저급 알킬티오에 의해 또는 시아노-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸-1-일;
저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 이미다졸-1-일;
1,2,4-트리아졸-1-일; 및
벤조트리아졸-1-일
로부터 선택된 시클릭 아미노기인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에서 특히 중요한 것은 R1이 3,5-비스트리플루오로메틸페닐이고, R2이 메틸이고, -CHR3R4기가 벤질, 4-클로로벤질, 2-나프틸메틸, 디페닐메틸, 1H-인돌-3-일메틸 또는 1-메틸-인돌-3-일메틸이고, X가 1,2-에틸렌 또는 1,2-에테닐렌이고, Am이 아미노기 -NR5R6이고, 여기서, R5가 피리딜 C1-C4알킬; 히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C7알킬; 고리 탄소 원자수 5 내지 7인 시클로알킬; 헤테로 원자를 포함하여 고리 원자가 5 내지 7이고 옥소에 의해 치환 또는 비치환된 (아자, 옥소 또는 티아)시클로알킬이고; 헤테로시클릭 고리 내에 헤테로 원자를 포함하여 고리 원자가 5 내지 7이고, 옥소에 의해 치환 또는 비치환된 벤조-(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬이고; R6가 수소 또는 C1-C7알킬인 화합물이다.
화학식 I의 화합물의 군에서 하기 하위 군에 대하여 특히 언급한다:
(a) R1이 3- 및 5-위치에서 이치환된 페닐인 화학식 I의 화합물; (b) R1이 3,5-비스트리플루오로메틸페닐, 3,5-디메틸페닐 또는 3,5-디할로페닐인 화학식 I의 화합물; (c) R1이 3,5-비스트리플루오로메틸페닐인 화학식 I의 화합물; (d) R2가 저급 알킬인 화학식 I의 화합물; (e) R2가 메틸인 화학식 I의 화합물; (f) -CHR3R4기가 벤질, 4-클로로벤질, 2-나프틸메틸, 디페닐메틸, 1H-인돌-3-일메틸 또는 1-메틸-인돌-3-일메틸인 화학식 I의 화합물; (g) X가 -CH=CH-, -CH2-(CH2)2- 또는 -(CH2)3-인 화학식 I의 화합물; (h) X가 -CH=CH-, -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-CH(CH3)-[식 중, CH(-CH3)-는 -C(=O)-Am이고, -CH2는 화학식 I의 >CH에 결합됨], -CH=C(-CH3)-[식 중, C(-CH3)-는 -C(=O)-Am에 결합되고, -CH는 화학식 I의 >CH에 결합됨] 또는 -(CH2)3-인 화학식 I의 화합물; (i) Am이 R5이 피리딜-저급 알킬, C5-C7시클로알킬, 아자시클로헵탄-2-온-3-일(=헥사히드로-아제핀-2-온-3-일), 1-히드록시메틸-2-메틸프로필 또는 1-히드록시메틸-3-메틸부틸이고, R6이 화학식 I의 화합물의 군에 정의된 바와 같은 아미노기 -NR5R6인 화학식 I의 화합물; (j) Am이 R5이 아자시클로헵탄-2-온-3-일(=헥사히드로-아제핀-2-온-3-일) 또는 시클로헥실이고, R6이 수소아미노기 -NR5R6인 화학식 I의 화합물; (k) X가 C1-C4알킬렌 또는 C2-C4알케닐렌인 화학식 I의 화합물; (l) Am이 R5이 수소 이외의 것이고, R6이 화학식 I의 화합물의 군에 정의된 바와 같은 비시클릭 아미노기 -NR5R6인 화학식 I의 화합물.
본 발명은 특히 실시예에 기재된 특정한 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면,
(A) 하기 화학식 II의 화합물을 카르복실산 R1-C(=O)-OH 또는 그의 반응성 유도체로 N-아실화시키거나, 또는
(B) 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 암모니아 또는 일- 또는 이치환된 아민으로 축합시키거나, 또는
(C) X가 C2-C7알케닐렌 또는 C4-C7알칸디에닐렌인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 최종 단계로서 비티히 반응 또는 예를 들면, 비티히-호르너 반응과 같은 그의 변형 반응을 사용하여 2중 결합 또는 2중 결합 중의 하나를 형성하고,
필요하다면, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고(거나), 필요하다면, 생성된 염을 유리 화합물로 또는 다른 염으로 전환시키고(거나), 필요하다면, 생성된 염 형성 특성을 갖는 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환시키고(거나), 필요하다면, 생성된 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물을 개별 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로 전환시키는 그 자체로서 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
Figure pct00002
Figure pct00003
하기 제조 방법의 보다 상세한 기술에서, 별도의 언급이 없는 한 R1내지 R4, X 및 Am은 각각 화학식 I에 정의된 바와 같다.
<제조 방법 A>
제조 방법 (A)에 따른 반응은 1급 및 2급 아민의 그 자체로 공지된 N-아실화에 해당하고, 즉, 상응하는 카르복실산 또는 그의 유도체, 및 1급 및 2급 아민으로부터의 (헤테로)아릴카르복실산 아미드의 형성에 해당한다. 언급할 수 있는 다양한 가능한 방법은 예를 들면, 트리에틸아민 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재하에 카르복실산 클로라이드 R1-COCl을 사용한 화학식 II의 화합물의 아실화이다.
X가 C2-C7알킬렌인 화학식 II의 화합물은 예를 들면, 하기와 같이 제조한다:
사용되는 출발 물질은 하기 화학식 IV의 화합물이다:
Figure pct00004
상기 식에서, BOC는 아미노 보호기 t-부틸옥시카르보닐 (-COO-t-부틸)이고, 알크'는 직접 결합 또는 C1-C5알킬렌이고, 알크는 C1-C7알킬이다.
먼저 2중 결합을 수소화시킨 후, 알킬 에스테르를 가수분해시켜 카르복실산을 형성한 후, 아민 HNR5R6의 반응에 의해 라디칼 -N(-R6)-R5를 도입하고[-C(=O)-N-(R6)-R5의 형성], 최종적으로 보호기 -BOC를 제거한다.
화학식 IV의 화합물은 예를 들면, 출발 물질로서 하기 화학식 V의 알파-아미노산 유도체를 사용하고, 유리 아미노기를 보호기 "Pr" (예를 들면, (BOC)2O와의 반응에 의한 BOC)에 의해 보호시키고, 임의로 예를 들면, N-알킬화에 의해 R2기를 도입시키고, 카르복실산 라디칼 (바람직하게는 저급 알킬 에스테르, 특히 메틸 에스테르를 형성)을 에스테르화시킴으로써 수득할 수 있다.
Figure pct00005
(예를 들면, R3=H, R4=페닐: 페닐알라닌)
필요하다면, R2기의 도입 및 카르복실산 라디칼의 에스테르화는 예를 들면, DMF 중의 요오드화 메틸 및 Ag2O를 사용하여 1단계로 수행할 수 있다. 카르복실산 에스테르를 하기 화학식 Va의 상응하는 알데히드로 환원시키고(예를 들면, -78 ℃에서 톨루엔 중에서 디이소부틸알루미늄 수화물을 사용함), 최종적으로 비티히-호르너 반응으로 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시킨다.
Figure pct00006
이는 예를 들면, (알크O)2P(=O)-알크'-COO알크의 포스포노알칸산 트리알킬 에스테르와의 반응에 의해 수행할 수 있다.
X가 C1알킬렌 (=-CH2-)인 화학식 II의 화합물은 예를 들면, 출발 물질로서 하기한 바와 같은 화학식 6의 화합물을 사용하고, 알킬 에스테르를 가수분해시켜 카르복실산을 형성하고, 아민 HNR5R6과의 반응에 의해 라디칼 -N(-R6)-R5를 도입시켜[-C(=O)-N(-R6)-R5의 형성] 제조한다.
X가 C2-C7알케닐렌인 화학식 II의 화합물은 예를 들면, 출발 물질로서 화학식 IV의 화합물을 사용하고, 알킬 에스테르를 가수분해시켜 카르복실산을 형성하고, 아민 HNR5R6과의 반응에 의해 라디칼 -N(-R6)-R5를 도입시키고[-C(=O)-N(-R6)-R5의 형성], 최종적으로 보호기 -BOC를 제거하여 제조한다.
<제조 방법 (B)>
제조 방법 (B)에 따른 반응은 해당하는 카르복실산 또는 그의 유도체 및 1 급 및 2급 아민으로부터 카르복실산 아미드, 및 암모니아의 그 자체의 형성에 해당한다. 다수의 가능한 방법 중에서 하기 방법을 들 수 있다: (1) 예를 들면, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하의 화학식 III의 카르복실산과 암모니아 또는 1 급 또는 2급 아민 HNR5R6의 반응; (2) DMAP의 존재 하에 화학식 III의 카르복실산을 먼저 N-히드록시숙신이미드 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드와 반응시켜 상응하는 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 형성시킨 후, 상응하는 아민 HNR5R6과의 반응; (3) 1-프로판인산 무수물의 존재 하에 화학식III의 카르복실산과 아민 HNR5R6, 특히 아닐린과의 반응을 들 수 있다.
X가 C2-C7알킬렌인 화학식 III의 화합물은 예를 들면, 출발 물질로서 화학식 IV의 화합물을 사용하고, 예를 들면, BOC의 경우에 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 아미노 보호기를 제거하고, 아미노기를 카르복실산 R1-COOH로, 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시키고[제조 방법 (A)와 유사], 2중 결합을 예를 들면, THF 및 1,2-디클로로벤젠 중의 H2/탄소 상의 팔라듐으로 환원시키고, 최종적으로 알킬 에스테르기를 예를 들면, 메탄올 및 THF 중의 LiOH를 사용하여 가수분해시켜 제조한다.
X가 C2-C7알킬렌인 화학식 III의 화합물의 다른 제조 방법은 화학식 Va의 알데히드를 비티히 반응으로 1,3-디옥산-2-일-알킬트리페닐포스포늄 할라이드, 예를 들면, 2-(1,3-디옥산-2-일)-에틸-트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시키고, 생성된 2중 결합을 예를 들면 라니 니켈을 사용하여 수소화시키고, 말단 1,3-디옥산-2-일기를 예를 들면, 오존을 사용하여 상응하는 카르복실산의 3-히드록시프로필 에스테르로 산화시키고, 아미노 보호기를 제거시키고, 아미노기를 카르복실산 R1-COOH로, 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시키고[제조 방법 (A)와 유사], 최종적으로 3-히드록시프로필에스테르를 가수분해시켜 카르복실산을 형성시키는 것으로 이루어진다.
X가 C2-C7알케닐렌인 화학식 III의 화합물은 예를 들면, X가 C2-C7알킬렌인화합물과 유사하게, 즉, 2중 결합이 환원되지 않은 것을 제외하고는 화학식 IV의 화합물과 유사하도록 제조된다.
X가 C1알킬렌(=CH2-)인 화학식 III의 화합물을 예를 들면, 출발 물질로서 화학식 6의 화합물을 사용하고, 아미노기를 카르복실산 R1-COOH 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시키고[제조 방법 (A)와 유사], 에스테르기를 가수분해시켜 카르복실산 3을 형성시켜 제조한다.
Figure pct00007
상기 식에서, 알크는 저급 알킬이다.
화학식 6의 화합물은 예를 들면, 출발 물질로서 카르복실산 R3R4CH-COOH를 사용하고, 예를 들면, 비스(말론산 모노에틸 에스테르) 마그네슘 염과 같은 말로산 유도체와 반응시켜[예를 들면, 카르보닐디이미다졸의 존재하] 차례로 제조한다. 생성된 화학식 R3R4CH-C(=O)-CH2-COO-알크의 케토 에스테르는 예를 들면, 아민 R2NH2, 이어서 소듐 시아노보로하이드라이드와의 반응에 의해 목적하는 화학식 6의 화합물로 전환시킨다.
화학식 6의 화합물의 제조의 경우, 예를 들면, 하기 방법을 사용하는 것이 가능하다: 출발 물질로서 화학식 V의 화합물을 사용하고, 아미노기를 예를 들면, BOC와 같은 아미노-보호기로 보호시키고, 카르복실산을 에스테르화시켜 메틸 에스테르로 하고, 메틸 에스테르를 환원시켜(예를 들면, LiBH4사용) 히드록시메틸로 하고, 히드록시메틸기를 메실화시키고, 테트라에틸 암모늄 시아나이드와의 반응에 의해, 상응하는 시아노메틸 화합물을 수득한다. 이를 가수분해시켜 카르복실산을 형성하고, 에스테르화에 의해 화학식 6의 화합물로 전환시킨다.
X가 C3알킬렌[-(CH2)3-]인 화학식 III의 화합물을 예를 들면, 출발 물질로서 화학식 IVa의 화합물을 사용하고, 2중 결합을 예를 들면, H2/탄소 상의 팔라듐으로 환원시키고, 아미노 보호기를 예를 들면, BOC의 경우에 트리플루오로아세트산과의 반응에 의해 제거시키고, 아미노기를 카르복실산 R1-COOH로, 또는 그의 반응성 유도체로 아실화시키고[제조 방법 (A)와 유사], 최종적으로 알킬 에스테르기를 예를 들면, KOH를 사용하여 가수분해시켜 제조한다.
Figure pct00008
화학식 IVa의 화합물은 예를 들면, 화학식 6의 화합물로부터 출발하여, 저급알킬아미노기를 예를 들면, 클로로포름산 벤질 에스테르와의 반응에 의해 보호기를 도입시켜 보호시키고, 저급 알킬 에스테르를 예를 들면, 디이소부틸알루미늄 수화물을 사용하여 알데히드로 환원시키고, 이어서, 이를 예를 들면, 비티히-호르너 반응에서 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르와 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 형성시켜 제조한다.
<제조 방법 C>
비티히-(호르너) 반응을 위하여 가능한 출발 화합물은 예를 들면, 아미노 보호기를 제거한 후, 이어서, 카르복실산 R1-COOH로, 또는 그의 반응성 유도체로 N-아실화시킨 화학식 Va의 알데히드이다[제조 방법 (A)에 해당]. 이와 같은 알데히드는 예를 들면, 비티히-호르너 반응 중에 화학식 (알크O)2P(=O)-알크'-CO-Am의 포스포노알칸산 디알킬 에스테르 아미드와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물을 그 자체로 공지된 방법으로 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.
예를 들면, R2가 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 화합물은 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 Y3가 히드록시 또는 반응성 에스테르화 히드록시인 Y3-R2화합물로 N-알킬화시켜 수득할 수 있다. 다른 가능한 방법은 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 환원성 조건 하에 Y4가 포르밀이고, R2'가 CH2기가 적은 라디칼R2(R2=-CH2-R2'] Y4-R2' 화합물과 반응시키는 것으로 이루어진다(환원성 아민화).
X가 C2-C7알케닐렌인 화학식 I의 화합물의 경우에는 수소화 (환원)에 의해 X가 C2-C7알킬렌인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R6=H인 화학식 I의 화합물을 강한 염기, 예를 들면, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재하에 통상적인 아실화 방법을 사용하여 R6가 아실, 예를 들면, 저급 알카노일인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
임의의 중간체가 예를 들면, 카르복시, 히드록시, 메르캅토 또는 아미노기와 같은 간섭하는 반응성기를 함유하는 경우, 이들 기는 용이하게 제거되는 보호기에 의해 일시적으로 보호시킬 수 있다. 적당한 보호기 및 그 자체로 도입시키고 제거시키는 방법은 그 자체로 공지되어 있고, 문헌에 기술되어 있다 [예를 들면, J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York, 1973].
화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 산 부가염은 적당한 산 또는 적당한 이온 교환 시약으로 처리하여 수득되고, 염기 함유 염은 적당한 염기 또는 적당한 이온 교환 시약으로 처리하여 수득된다. 화학식 I의 화합물의 염은 통상적인 방법, 산 부가염은 예를 들면, 적당한 염기성제 또는 적당한 이온 교환 시약을 사용한 처리에 의해, 및 염기의 염은 예를 들면, 적당한 산 또는 적당한 이온 교환 시약을 사용한 처리에 의해화학식 I의 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방법으로 화학식 I의 다른 염으로 전환시킬 수 있다: 예를 들면, 산 부가염은 예를 들면, 나트륨, 바륨 또는 은 염과 같은 산의 적당한 금속 염, 예를 들면, 아세트산 은을 사용하여, 형성된 무기 염, 예를 들면, 염화은이 불용성이어서, 반응 혼합물로부터 석출되어 나오는 적당한 용매 중에서 다른 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.
제조 방법 및 반응 조건에 따라, 염 형성 특성을 갖는 화학식 I의 화합물은 유리 형태로 또는 염의 형태로 수득할 수 있다.
유리 형태 및 그들의 염의 형태의 화학식 I의 화합물 간의 밀접한 관계의 결과로서 화학식 I의 유리 화합물 또는 그의 염에 대한 상기 및 하기 임의의 참고는 적절하게 편의상 화학식 I의 유리 화합물의 상응하는 염을 포함하는 것으로 이해된다.
염 형성 화합물의 염을 포함한 화학식 I의 화합물은 그들의 수화물의 형태로 수득할 수 있고(거나) 다른 용매, 예를 들면, 고체 형태의 화합물의 결정화를 위하여 사용될 수 있는 용매를 포함할 수 있다.
변수의 특성 및 해당하는 비대칭 중심의 수에 따라, 그리고 출발 물질 및 선택된 방법에 따라, 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 입체 이성질체들의 혼합물, 예를 들면, 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들면, 라세미체, 또는 가능하게는 순수 입체 이성질체의 형태로도 수득할 수 있다. 본 발명의 제조 방법 또는 일부 다른 방법에 따라 수득가능한 부분 입체 이성질체의 혼합물은 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들면, 라세미체로, 또는 개별 부분 입체 이성질체로 분별 결정, 증류 및 (또는) 크로마토그래피와 같은 공지된 방법으로 구성 성분들 간의 물리-화학적 차리에 기초한 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있다. 유리하게는 보다 활성인 이성질체를 단리시킨다.
본 발명의 방법 또는 일부 다른 방법에 따라 수득가능한 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 라세미체는 예를 들면, 미생물의 보조로 광학 활성 용매로부터 재결정화에 의해, 크로마토그래피에 의해, 및 광학 활성 보조 화합물, 예를 들면, 염기, 산 또는 알콜과의 반응에 의해 부분 입체 이성질체의 염 또는 에스테르와 같은 관능성 유도체의 혼합물을 형성하고, 그를 분리하고, 목적 거울상 이성질체를 제거하여 개별 거울상 이성질체로 분리시킬 수 있다. 유리하게는 보다 활성인 거울상 이성질체를 분리시킨다.
본 발명은 제조 방법의 임의의 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로서 사용하고, 나머지 단계를 수행하거나, 출발 물질을 유도체 또는 염의 형태로 사용하거나, 특히 반응 조건 하에 형성시키는 것에 따른 방법의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 출발 물질 및 중간체를, 각 경우에 특히 중요한 것으로 서두에 기술된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 유리 형태 또는 염의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명은 또한 각 경우에 변수 R이 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조의 경우에 유리 형태 또는 염 형태의 신규 출발 물질 및 중간체, 그들의 용도, 및 그들의제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알러지성 질환 및 질병의 치료에서의 바람직하게는 제약상 허용되는 조성물의 형태로, 특히 동물 또는 인체의 치료 요법에서의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염의 용도, 및 이와 같은 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 예를 들면, 구강 및 직장과 같은 장내 투여, 비경구 투여, 국소 투여 및 특히 온혈 동물, 특히 인간에게 흡입에 의해 투여하기 위한 조성물이며, 이 조성물은 약리학적 활성 성분 단독으로, 또는 통상적인 제약상 부형제를 함께 포함한다. 제약 조성물은 예를 들면, 대략 0.001 내지 100 중량 %, 바람직하게는 대략 0.1 내지 대략 50 중량 %의 활성 성분을 포함한다.
비경구 및 경구 투여를 위한 제약 조성물은 예를 들면, 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태, 및 앰플의 형태이다. 이들은 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 통상적인 혼합, 과립화, 조제, 용해 또는 동결 건조 방법을 사용하여 제조된다. 예를 들면, 경구 투여를 위한 제약 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 배합하고, 임의로 생성된 혼합물을 과립화하고, 혼합물 또는 과립을 가공하고, 요망되거나 필요하다면 적당한 부형제의 첨가 후 정제 또는 당의정 코어를 형성하여 수득될 수 있다.
적당한 담체는 특히 충전제, 예를 들면, 락토오스, 사카로오스, 만니톨 또는 솔비톨과 같은 당류, 셀룰로오스 제제 및 (또는) 예를 들면, 트리칼슘 포스페이트또는 칼슘 하이드로젠 포스페이트와 같은 칼슘 포스페이트와 같은 당류, 결합제, 예를 들면, 옥수수, 밀, 벼 또는 감자 전분을 사용하는 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스 및 (또는) 폴리비닐피롤리돈, 및 필요하다면, 붕해제, 예를 들면, 상기한 바와 같은 전분류, 및 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가르, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예를 들면, 알긴산나트륨이다. 부형제는 특히 흐름 조절제 및 윤활제, 예를 들면, 규산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘, 및 (또는) 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 적당한, 임의로 장용성인 코팅이 제공되어 있고, 특히 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및 (또는) 이산화티타늄을 함유할 수 있는 농축 당 용액, 또는 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 장용성 코팅제의 제조의 경우, 적당한 샐룰로오스 제제의 용액, 예를 들면, 아세틸 셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트를 사용한다. 예를 들면, 동정을 위하여 또는 활성 성분의 상이한 투여량을 표시하기 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 염료 또는 안료를 가할 수 있다.
다른 구강 투여가능한 제약 조성물은 경질 젤라틴 캡슐, 및 젤라틴 및 가소제, 예를 들면, 글리세롤 또는 솔비톨로 구성된 연질 밀봉 캡슐이다. 경질 젤라틴 캡슐은 과립의 형태로, 예를 들면, 락토오스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및 (또는) 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활주제, 및 필요하다면 안정화제와의 혼합물의 형태로 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐의 경우에 활성 성분은 바람직하게는 지방 오일, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체 중에 용해 또는 현탁시키고, 유사하게 안정화제를 가할 수도 있다.
적당한 직장 투여가능한 제약 조성물은 예를 들면, 좌약 기재 물질과 활성 성분과의 배합물로 구성된 좌약이다. 적당한 좌약 기재 물질은 예를 들면, 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다. 기재 물질과 활성 성분과의 배합물을 포함하는 젤라틴 직장 캡슐을 사용할 수 있다. 적당한 기재 물질은 예를 들면, 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 또는 파라핀 탄화수소이다.
비경구 투여의 경우, 특히 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염의 형태인 활성 성분의 수용액, 및 상응하는 오일성 주사 현탁액과 같은 활성 성분의 현탁액이 적당하며, 지방 오일, 예를 들면, 참깨유 또는 합성 지방 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드와 같은 적당한 친지성 용매 또는 비히클, 또는 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 솔비톨 및 (또는) 덱스트란과 같은 점도 증가 물질, 및 임의로 안정화제를 함유하는 수성 주사 현탁액을 사용한다.
국소 투여를 위한 제약 조성물은 예를 들면, 피부의 국소 치료의 경우: 로션, 크림 및 연고, 즉, 액체 또는 반고체 수중유 또는 유중수 에멀젼; 무수인 지방 연고; 분비물 흡수 분말 성분을 갖는 크림 및 연고인 페이스트; 수성이고, 수분 함량이 낮거나, 수분을 함유하지 않으며, 팽윤성 겔 형성 물질로 이루어진 겔; 가압 용기로부터 투여되는 에어로졸 형태인 액체 수중유 유화액인 발포체; 및 수성 에탄올 기재를 갖는 정기 (tincture)이고, 각 조성물은 보존제와 같은 통상의 제약상 부형제를 더 함유할 수 있다. 국소 투여를 위한 제약 조성물은 예를 들면, 기재물질 중에 활성 성분을 용해 또는 현탁시키거나, 필요하다면, 그의 일부로 제약적 부형제와 활성 성분을 혼합하여 그 자체로 공지된 방법으로 제조한다. 활성 성분이 액상 중의 하나에 용해되어 있는 에멀젼 제제의 경우, 활성 성분은 통상적으로 유화에 앞서 상기 액상으로 용해되며; 활성 성분이 에멀젼 내에 현탁된 현탁액 제제의 경우, 활성 성분은 유화 후에 기재 물질의 일부와 혼합시킨 후, 제제의 나머지에 가한다.
활성 성분의 투여 형태는 활성 성분의 활성도 및 활성의 지속성, 치료되는 질환의 심각성, 및 그의 증상, 투여 방식, 종, 성별, 연령 및 온혈 동물의 체중 및 (또는) 그의 개별적 상태와 같은 다양한 요인에 따를 수 있다. 통상의 경우에, 체중 약 75 kg인 온혈 동물에 대한 투여, 예를 들면, 경구 투여와 같은 일일 투여량은 대략 1 mg 내지 대략 1000 mg, 특히 대략 5 mg 내지 대략 200 mg으로 추정된다. 이 투여량은 단일 투여 형태로, 또는 예를 들면, 10 내지 100 mg의 수회의 부분적 투여 형태로 투여할 수 있다.
하기 실시예는 상기 기재된 발명을 예시한다. 온도는 섭씨 기준이고, 피콜릴은 피리딜메틸이고, 카르바모일은 -CONH2이고, 헥산은 다양한 헥산의 이성질 혼합물 (예를 들면, Fluka에 의해 공급됨)이고; TLC는 박막 크로마토그래피이고; RT는 실온이다.
실시예의 화합물에서 사용된 명명법에 대해서는 하기와 같다: 최종 생성물을 보다 명확하게 하기 위하여 모든 경우에[아미드 질소가 고리에 결합된 경우에도(예를 들면, 지방족성 또는 방향족성으로)] "카르복실산 아미드"로 칭한다. 아미드 질소가 일- 또는 이치환된(그러나, 고리에 결합되지는 않은) 경우, 이는 "N-...N-..." 예를 들면, "...펜탄산 N-(1-메틸-인돌-5-일)-아미드" 또는 "...-펜탄산 N-벤질-N-메틸-아미드"로 나타낸다. 그러나, 아미드 질소가 고리의 일부인 경우, "N-...N-..." 및 "일"은 치환기에서 생략되고, 고리의 이름은 예를 들면, "...-펜탄산(3-아세틸-인돌-1-아미드)" 또는 "...-펜탄산(4-페닐-4-아세틸아미노피페리딘아미드)"과 같이 "아미드"와 함께 괄호 내에 둔다.
<실시예 1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드
80 ml 메틸렌 클로라이드 중의 1.25 g 4-(N'-메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드, 1.06 g 3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드, 1.41 g 트리에틸아민 및 50 mg 4-N,N-디메틸아미노피리딘의 용액을 0 ℃에서 아르곤 하에 18 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 300 ml 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 혼합물을 분별 깔대기에서 0.1 N 수산화나트륨 용액, 물, 0.1 N 염산 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. n-펜탄/에틸 아세테이트로부터 잔류물을 재결정화하면 융점이 163 내지 168 ℃인 백색 결정 형태로 표제 화합물이 수득된다.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120o, δ(ppm): 8.02(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.56(s, 2H), 7.3-7.18(m, 6H), 6.98(d, 1H), 6.90(t, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.21(dd, 1H), 4.9 (bs, 1H), 4.37(d, 2H), 3.81(s, 3H), 3.06(m, 2H), 2.82(s, 3H).
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다.
(a) 4-(N'-메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드:
30 ml 메틸렌 클로라이드 중의 1.8 g 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드 및 10 ml 트리플루오로아세트산의 용액을 실온에서 아르곤 하에 5 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 200 ml 에틸 아세테이트에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 0.05 N 수산화나트륨 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발 농축시켜 옅은 황색 오일을 수득하고, 즉시 다음 반응시킨다.
(b) 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드:
2.1 g 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산, 0.85 g 2-메톡시-벤질아민, 1.31 g N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드, 0.83 g 4-디메틸아미노피리딘 및 80 ml 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 16 시간 동안 교반한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시킨다(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1). 이 방식으로 표제 화합물을 무색 비정형 고체의 형태로 수득한다.
1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, δ(ppm): 7.3-7.0(m, 4H), 6.95-6.7(m, 5H), 6.0(s, 1H), 5.77(d, 1H), 5.0(b, 1H), 4.5(d, 2H), 3.85(s, 3H), 2.9-2.6(m, 5H), 1.3(bs, 9H).
(c) 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산
테트라히드로푸란/메탄올/물=2/2/1 중의 4.0 g 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 및 2.3 g 수산화리튬의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 50 ml 물에 용해시키고, 0.1 N 염산을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발 농축시켜 미황색 오일을 수득한다.
1H-NMR, 200 MHz, DMSO, 120o, δ(ppm): 7.30(d, 2H), 7.20(d, 2H), 6.80(dd, 1H), 5.81(d, 1H), 4.85 (m, 1H), 2.75(d, 2H), 2.63(s, 3H), 1.35(s, 9H).
(d) 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
120 ml 무수 테트라히드로푸란 중의 6.72 g 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르의 용액에 0 ℃에서 1.44 g 수소화나트륨 (오일 중 대략 55 %)을 일부씩 가하고, 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반한다. 이어서, 5.0 g N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐-(4-클로로페닐)-알라닌알의 용액 (THF 20 ml 중)을 적가한다. 적가를 종료하면, 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 더 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 매회 150 ml 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추출한다. 조합된 유기상을 물로 3회, 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)시켜 정제한다. 이 방법으로 표제 화합물을 무색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, δ(ppm): 7.35-7.05(m, 4H), 6.90(dd, 1H), 5.85(d, 1H), 5.15(m, 0.5H), 4.90(m, 0.5H), 4.17(q, 2H), 2.90(m, 2H), 2.68(s, 3H), 1.30(m, 12H).
(e) N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐-4-(클로로페닐)-알라닌알
25 ml 톨루엔 중의 10 g N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐-(4-클로로페닐)-알라닌 메틸 에스테르의 용액을 아르곤 하에 -78 ℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 7 ml 1M 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액(톨루엔 중)을 서서히 적가한다. 적가를 종료하면 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 1 ml 메탄올 및 22 ml (6 g) 소듐 포타슘 타르트레이트 용액을 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 격하게 교반한다. 이어서, 상을 분리시키고, 수층을 디에틸 에테르로 1회 더 추출한다. 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고,건조시키고(황산나트륨), 증발 농축시킨다. 잔류물을 정제하지 않고 더 반응시킨다.
1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, δ(ppm): 7.3-7.05(m, 4H), 4.16(m, 0.5H), 3.93(m, 0.5H), 3.25(dd, 2H), 2.90(m, 1H), 2.70 및 2.62(2s, 3H), 1.40(2s, 9H).
(f) N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐-(4-클로로페닐)-알라닌 메틸 에스테르
300 ml N,N-디메틸포름아미드 중의 20 g t-부틸옥시카르보닐-(4-클로로페닐)알라닌의 용액에 80 g 산화은(I)을 교반하면서 가한다. 이어서, 10.2 ml 요오드화 메틸을 적가한다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 2 시간 동안, 실온에서 3 일 동안 교반한 후, 600 ml 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 증발 농축시킨다. 이 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제한다. 이 방법으로 표제 화합물을 무색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, δ(ppm): 7.25(d, 2H), 7.11(d, 2H), 4.90(bs, 0.5 H), 4.47(bs, 0.5H), 3.72(s, 3H), 3.25(m, 1H), 3.00(dd, 1H), 2.70(s, 3H), 1.35(s, 9H).
실시예 1 (a) 내지 (f)에 기재된 바와 동일한 방식으로 (1b) 단계에서 적절한 아민을 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다:
<실시예 1/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N,N-디메틸아미드: 융점이 152 내지 153 ℃인 백색 결정.
<실시예 1/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드
80 ml 메틸렌 클로라이드 중의 1.20 g 4-(N'-메틸)-아미노-4-(5-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드, 1.06 g 3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드, 1.41 g 트리에틸아민 및 50 mg 4-N,N-디메틸아미노피리딘의 용액을 아르곤 하에 0 ℃에서 18 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 300 ml 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 혼합물을 0.1N 수산화나트륨 용액, 물, 및 포화 NaCl 용액으로 분별 깔대기에서 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시킨다(실리카 겔, 메탄올/에틸 아세테이트 1:10). 이 방법으로 표제 화합물을 백색 비정형 고체의 형태로 수득한다. Rf치=0.17(에틸 아세테이트).
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120o, δ(ppm): 8.47(d, 1H), 8.02(s, 1H), 7.68(bs, 1H), 7.62(t, 1H), 7.47(s, 2H), 7.3-7.17(m, 6H), 6.67(dd, 1H), 6.11(d, 1H), 4.9 (b, 1H), 3.56(m, 2H), 3.06(m, 2H), 2.29(t, 2H), 2.81(s, 3H).
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다.
(a) 4-(N'-메틸)-아미노-4-(5-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드
30 ml 메틸렌 클로라이드 중의 1.8 g 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(5-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드 및 10 ml 트리플루오로아세트산의 용액을 실온에서 아르곤 하에 5 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 200 ml 에틸 아세테이트 중에 용해시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 0.05 N 수산화나트륨 용액 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산나트륨), 증발 농축시켜 옅은 황색 오일을 수득하고, 즉시 더 반응시킨다.
(b) 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(5-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드:
2.1 g 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-4-(5-클로로페닐)-펜트-2-엔산(실시예 1c 참조), 0.85 g 2-(2-피리딜)-에틸아민, 1.31 g N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드, 0.83 g 4-디메틸아미노피리딘 및 80 ml 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 가열한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시킨다(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트). 이 방식으로 표제 화합물을 무색 오일의 형태로 수득한다; Rf치=0.2 (에틸 아세테이트)
<실시예 1/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(1-메틸-3-트리플루오로아세틸-인돌-5-일)-아미드: 융점이 138내지 140 ℃인 백색 결정.
<실시예 2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드
이는 실시예 1의 화합물이다. 하기 합성 방법으로 제조할 수 있다: 0.493 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산, 0.137 g 2-메톡시-벤질아민, 0.21 g N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드, 0.134 g 4-디메틸아미노피리딘 및 10 ml 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 실온에서 아르곤 하에 16 시간 동안 교반한 후 증발 농축시킨다. 이 방법으로 표제 화합물을 무색 비정형 고체의 형태로 수득한다.
1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, δ(ppm): 7.3-7.0(m, 4H), 6.95-6.7(m, 5H), 6.0(s, 1H), 5.77(d, 1H), 5.0(b, 1H), 4.5(d, 2H), 3.85(s, 3H), 2.9-2.6(m, 5H), 1.30(bs, 9H).
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다.
(a) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산
100 ml THF/메탄올/물 (3:3:1) 중의 20 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 및 15 g 수산화리튬 일수화물의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 200 ml 물 및 1 N염산을 가한다(pH 대략 2). 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 정제하지 않고 추가로 사용할 수 있는 무색 오일의 형태로 수득한다.
(b) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
250 ml 메틸렌 클로라이드 중의 30 g 4-(N'-메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트의 용액에 0℃에서 아르곤 하에서 22 g 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드, 16 g 트리에틸아민 및 1 g 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 물에 붓는다. 유기상을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 2회 더 추출한다. 조합된 유기상을 0.01 N 염산, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시킨다(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1). 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 무색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120o, δ(ppm): 8.01(s, 1H), 7.59(s, 2H), 7.30(td, 2H), 7.22(d, 2H), 6.96(dd, 1H), 6.05(d, 1H), 5.0(b, 1H), 4.20(q, 2H), 3.1(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.35(m, 2H), 1.25(t, 3H).
(c) 4-(N'-메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 트리플루오로아세테이트
200 ml 메틸렌 클로라이드 중의 50 g 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액에 60 ml 트리플루오로아세트산을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 300 ml 톨루엔 중에 용해시키고, 다시 증발 농축시킨다. 이 단계를 2회 더 반복한다. 이와 같이 수득된 조 생성물을 추가로 정제하지 않고 추가로반응시킬 수 있다.
실시예 2와 유사하게, 적절한 아민(2-메톡시-벤질아민 대신에)을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다.
<실시예 2/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(1-메틸인돌-5-일)-아미드: 융점이 232 내지 234 ℃인 백색 결정.
<실시예 2/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-피리딜메틸)-아미드: 비정형 백색 고체.
1H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140o, δ(ppm): 8.50(d, 1H), 8.12(bs, 1H), 8.02(s, 1H), 7.72(t, 1H), 7.58(s, 2H), 7.3-7.21(m, 6H), 6.76(dd, 1H), 6.23(dd, 1H), 4.9(bs, 1H), 4.49(d, 2H), 3.08(m, 2H), 2.85(s, 3H).
<실시예 2/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-에톡시카르보닐-2-에틸-부틸]-아미드: 비정형 백색 고체.
<실시예 2/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(3-메톡시-벤질)-아미드: 비정형 백색 고체. Rf치=0.25 (헥산/에틸 아세테이트 1:1).
<실시예 3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드
4-(N'-메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드를 출발 물질로 하여 실시예 1에 기재된 방법을 사용하여 표제 화합물을 수득한다. 이는 무색 비정형 고체의 형태로 수득된다.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150o, δ(ppm): 7.95(s, 1H), 7.50(s, 2H), 7.43(s, 1H), 7.3-7.1(m, 6H), 6.95(d, 1H), 4.23(d, 2H), 3.80(s, 3H), 2.9-2.7(m, 5H), 2.25(m, 2H), 1.92(m, 2H).
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 4-(N'-메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드:
4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-메톡시벤질)-아미드로부터 실시예 1(a)에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
(b) 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드:
4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜탄산으로부터 실시예 1(b)에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, δ(ppm): 7.25(m, 4H), 7.05(m, 2H), 6.87(m, 2H), 4.40(m, 2H), 3.82(s, 3H), 2.68 및 2.55(2s, 3H), 2.65(m, 2H), 2.2-1.7(m, 4H), 1.35 및 1.22(2s, 9H).
(c) 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜탄산
4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 에틸 에스테르로부터 실시예 1(c)에 기재된 바와 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조한다.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120o, δ(ppm): 7.25(d, 2H), 7.15(d, 2H), 4.19(m, 1H), 2.70(2s, 2H), 2.58(s, 3H), 2.11(t, 2H), 1.72(m, 2H), 1.28(s, 9H).
(d) 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 에틸 에스테르
30 ml 테트라히드로푸란 중의 1.0 g 4-(N'-메틸-N'-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(실시예 1d 참조)의 용액을 0.1 g 팔라듐/활성탄 및 0.2 g 1,2-디클로로벤젠의 존재하에 0.5 시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발 농축시킨다. 이 방법으로 표제 화합물을 순수 형태로 수득한다.
1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, δ(ppm): 7.25(d, 2H), 7.12(d, 2H), 4.12(q, 2H), 2.72(m, 2H), 2.68 및 2.60(2s, 3H), 2.26(d, 2H), 1.82(m, 2H), 1.35(m, 12H).
실시예 3에 기재된 바와 동일한 방법으로 (3b) 단계의 적절한 아민을 사용하여 하기 화합물을 제조할 수 있다[실시예 3/3의 제조 방법에서 3/3b 단계에서 아민 대신에 2-메틸벤젠술폰아미드를 사용한다].
<실시예 3/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 (4-페닐-4-아세틸아미노-피페리딘아미드)
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150o, δ(ppm): 7.98(s, 1H), 7.50(s, 2H), 7.41(s, 1H), 7.38(2s, 2H), 7.25(m, 4H), 7.12(m, 3H), 4.2(b, 1H), 3.15(t, 2H), 2.9(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.4(m, 4H), 2.05(m, 2H), 1.89(s, 3H), 1.8(m, 2H).
<실시예 3/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-벤질-N-메틸-아미드
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150o, δ(ppm): 7.98(s, 1H), 7.45(s, 2H), 7.25-7.05(m, 9H), 4.50(s, 2H), 2.9(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.41(m, 2H), 2.02 및 1.91(2m, 2H).
<실시예 3/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-메틸-페닐술폰)-아미드
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150o, δ(ppm): 7.99(s, 1H), 7.45(s, 2H), 7.25-7.08(m, 9H), 4.46(s, 2H), 2.9(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.3(m, 2H), 1.9 및 1.78(2m, 2H).
<실시예 3/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(4-퀴놀리닐)-아민
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150o, δ(ppm): 8.74(d, 1H), 8.24(d, 1H), 7.99(2d, 2H), 7.98(s, 1H), 7.71(t, 1H), 7.53(t, 2H), 7.54(s, 2H), 7.30 및 7.20(2d, 4H), 4.5(b, 1H), 2.9(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.65(m, 2H), 2.10(m, 2H).
<실시예 3/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-4-(에톡시카르보닐-페닐)-아미드: 융점 159 내지 160 ℃인 백색 결정.
<실시예 4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드
이는 실시예 3의 화합물이다. 하기 합성 방법으로 제조할 수 있다: 0.495 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산, 0.137 g 2-메톡시-벤질아민, 0.21 g N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드, 0.134 g 4-디메틸아미노피리딘 및 10 ml 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시킨다(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1). 이 방법으로 표제 화합물을 무색 비정형 고체의 형태로 수득한다.
1H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150o, δ(ppm): 7.95(s, 1H), 7.50(s, 2H), 7.43(s, 1H), 7.3-7.1(m, 6H), 6.95(d, 1H), 4.23(d, 2H), 3.80(s, 3H), 2.9-2.7(m, 5H), 2.25(m, 2H), 1.92(m, 2H).
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다.
(a) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산
120 ml THF/메탄올/물 (3:3:1) 중의 25 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 에틸 에스테르 및 18 g 수산화리튬 일수화물의 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 200 ml 물 및 1 N 염산을 가한다(pH 대략 2). 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르/석유 에테르로부터 재결정한다. 이와 같은 방식으로 표제 화합물을 백색 결정의 형태로 수득한다 (융점 125 내지 127 ℃).
(b) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 에틸 에스테르
300 ml 테트라히드로푸란 중의 29 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르(실시예 2b 참조)의 용액을 3 g 팔라듐/활성탄 (10 %) 및 6 g 1,2-디클로로벤젠의 존재 하에 0.5 시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시킨다(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1). 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 무색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140o, δ(ppm): 7.99(s, 1H), 7.51(s, 2H), 7.30(td, 2H), 7.18(d, 2H), 4.5(b, 1H), 4.06(q, 2H), 2.9(m, 1H), 2.8(m, 4H), 2.35(m, 2H), 2.02(m, 1H), 1.90(m, 1H).
실시예 4와 유사하게 적절한 아민(2-메톡시벤질 아민 대신에)을 사용하여 하기 화합물을 수득할 수 있다.
<실시예 4/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(1-메틸인돌-5-일)-아미드: 비정형 백색 고체
1H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140o, δ(ppm): 9.20(bs, 1H), 7.96(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.51(s, 2H), 7.3-7.15(m, 7H), 6.32(d, 1H), 3.73(s, 3H), 2.99-2.76(m, 5H), 2.40(m, 2H), 2.10(m, 1H), 1.99(m, 1H).
<실시예 5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-이소프로필아미드
1.5 ml 메틸렌 클로라이드 중의 50 mg 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 히드록시숙신이미드 에스테르 및 5.6 mg 이소프로필아민의 용액에 13.2 g 트리에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 0.5 ml 1N 탄산칼륨 용액을 가하고, 혼합물을 격하게 진탕한다. 상 분리 후 유기 상을 분리시키고, 증발 농축시킨다. 이 방법으로 백색 발포체 형태로 표제 화합물을 수득한다. Rf치=0.36 (에틸 아세테이트)
(a) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산
250 ml 테트라히드로푸란 중의 5 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜탄산, 1.255 g N-히드록시숙신이미드 및 2.335 g N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 여과하고, 에테르에 흡수시키고, 재여과하고, 증발 농축시킨다. 이 방법으로 무색 백색 발포체의 형태로 표제 화합물을 수득한다.
실시예 5에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
<실시예 5/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N,N-디프로필-아미드: Rf치=0.29 (헥산:에틸 아세테이트 1:1)
<실시예 5/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-알릴아미드: Rf치=0.15 (헥산:에틸 아세테이트 1:1)
<실시예 5/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-N,N-디에틸아미노-에틸)-아미드: Rf치=0.1 (헥산:에틸 아세테이트 1:1)
<실시예 5/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-히드록시에틸)-아미드: Rf치=0.11 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 (피페리딘아미드): Rf치=0.27 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-메틸-N-(3-클로로벤질)-아미드: Rf치=0.8 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-클로로벤질)-아미드: Rf치=0.26 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 (아조칸-1-아미드)
<실시예 5/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(1,1-디메틸-2-히드록시)-에틸-아미드: Rf치=0.2 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/10>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-피리딜메틸)-아미드: Rf치=0.15 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/11>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 (4-디메틸아미노-피페리딘아미드): Rf치=0.05 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/12>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-아미드: Rf치=0.05 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/13>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 (4-페닐-피페라진-1-아미드): Rf치=0.32 (에틸 아세테이트)
<실시예 5/14>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(3-디에틸아미노-프로필)-아미드: Rf치=0.05 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/15>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(3-메톡시-4-히드록시-벤질)-아미드: Rf치=0.27 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/16>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[2-(피페리딘-1-일)-에틸]-아미드: Rf치=0.08 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/17>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(4-히드록시-시클로헥실)-아미드: Rf치=0.15 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/18>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-메틸-N-(2-히드록시에틸)-아미드: Rf치=0.4 (에틸 아세테이트:메탄올 5:1)
<실시예 5/19>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-히드록시에틸)-N-(1-메틸-2-히드록시-에틸)-아미드: Rf치=0.35 (에틸 아세테이트:메탄올 5:1)
<실시예 5/20>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-아미드: Rf치=0.25 (에틸 아세테이트)
<실시예 5/21>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 {4-[2-(4-클로로페닐)-에틸]피페라진-1-아미드}: Rf치=0.3 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 5/22>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드: Rf치=0.21 (에틸 아세테이트:메탄올 95:5)
<실시예 5/23>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(3-메톡시벤질)-아미드: Rf치=0.25 (헥산/에틸 아세테이트 1:1)
예를 들면, 프로판포스폰산 무수물 존재 하에 아닐린과 4-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5- (4-클로로페닐)-펜탄산의 반응으로 상응하는 아미드를 형성시킨다.
<실시예 6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(4-이소프로필페닐)-아미드
41.6 mg 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산, 12.8 mg 4-이소프로필아닐린, 36.65 mg 프로판포스폰산 무수물, 37 mg 트리에틸아민 및 1.5 ml 메틸렌 클로라이드의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 0.5 ml 1N 탄산칼륨 용액을 가하고, 혼합물을 격하게 진탕한다. 상 분리 후, 유기상을 분리시키고, 증발 농축시킨다. 이 방법으로 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. Rf치=0.26 (에틸 아세테이트)
실시예 6에 기재된 바와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조할 수 있다.
<실시예 6/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-에틸-N-페닐 아미드: Rf치=0.66 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 6/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(3-메톡시페닐)-아미드: Rf치=0.76 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 6/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(3-니트로페닐)-아미드: Rf치=0.66 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 6/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-메톡시-4-니트로페닐)-아미드: Rf치=0.60 (메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5)
<실시예 6/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 (3-아세틸-인돌-1-아미드): Rf치=0.40 (에틸 아세테이트)
<실시예 6/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(3-브로모페닐)-아미드: Rf치=0.58 (에틸 아세테이트)
<실시예 7>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 N-시클로헥실-N-이소프로필-아미드:
디클로로메탄 (1 ml) 중의 N-시클로헥실-이소프로필아민 (10.4 mg, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (10.4 ㎕, 1.2 당량)을 용해시키고, 실시예 7(c)의 히드록시숙신이미드 에스테르 (35 mg, 0.06 mmol)를 가한다. 용액을 실온에서 2일 동안 방치시킨다. 이어서, 용액을 1 N 탄산칼륨 용액 (0.5 ml)으로 세척하고, 용매를 증발 농축시킨다. Rf(에틸 아세테이트/메탄올 1:1)=0.68
(1H-인돌-3-일)-아세트산으로 4-(1H-인돌-3-일)-3-메틸아미노-부탄산 에틸 에스테르를 형성시키는 반응을 실시예 14(a) 및 (b)에 기재한다.
(a) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 에틸 에스테르)
빙냉조에 디클로로메탄 중에 4-(1H-인돌-3-일)-3-메틸아미노-부탄산 에틸 에스테르 (24.2 g, 93 mmol)을 넣고, 3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 (16.7 ml, 1.0 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1 N 염산을 가하고; 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발 농축시킨다. 헥산으로부터 잔류물을 결정화시켜 옅은 베이지색 결정으로 표제 화합물을 수득한다. Rf(에틸 아세테이트/헥산 1/2)=0.56
(b) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산
물 (440 ml) 및 테트라히드로푸란 (600 ml)에 실시예 7(a)의 에스테르 (48.2 g, 96 mmol)을 넣고, 3 M 수산화리튬 용액 (160 ml, 5 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반한다. 이어서, 1N 염산을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시켜 옅은 갈색 고체 발포체의 형태로 표제 화합물을 수득한다. Rf(에틸 아세테이트)=0.64
(c) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 (N-히드록시숙신이미드) 에스테르
디클로로메탄 중에 실시예 7(b)의 산 (45 g, 95 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (2.33 g, 0.2 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (20.1 g, 1.1 당량)을 넣고, 빙냉조에서 N-히드록시숙신이미드 (11.9 g, 1.05 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 5 % 시트르산/얼음에 붓는다. 디클로로메탄을 사용하여 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발에 의해 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 헥산/에틸 아세테이트 1/9를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 황색 오일을 수득한다. 표제 화합물을 고체 발포체의 형태로 수득한다. Rf(에틸 아세테이트)=0.54
하기 화합물을 실시예 7과 유사하게 제조한다:
<실시예 7/1>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 [2-(2-히드록시에틸)-피페리딘아미드]: Rf(에틸 아세테이트)=0.50
<실시예 7/2>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 N-(카르바모일메틸)-아미드; Rf(에틸 아세테이트/메탄올 1:1)=0.73
<실시예 7/3>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 N-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-아미드; Rf(에틸 아세테이트/메탄올 1:1)=0.06
<실시예 7/4>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 (4-디메틸아미노-피페리딘아미드): Rf(에틸 아세테이트)=0.02
<실시예 7/5>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 [4-(2-메톡시-페닐)-피페리진아미드): Rf(에틸 아세테이트)=0.39
<실시예 7/6>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 (2-메틸-아지리딘아미드): Rf(에틸 아세테이트)=0.71
<실시예 7/7>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 N-(1-페닐-에틸)-아미드: Rf(에틸 아세테이트/메탄올 1:1)=0.86
<실시예 8>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 N-페닐-아미드
디클로로메탄 (0.5 ml) 중에 아닐린 (8.3 mg, 1.2 당량)을 넣고, 트리에틸아민 (52 ㎕, 5 당량) 및 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산[실시예 7(b)](35 mg, 0.07 mmol)을 가한다. 프로판포스폰산 무수물 (31.6 mg, 4 당량, 0.5 ml 에틸 아세테이트/디클로로메탄 중)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 방치시킨다. 혼합물을 1 N 탄산칼륨 용액 (0.5 ml)으로 세척하고, 용매를 증발 제거시킨다. 수득된 표제 화합물은 Rf치(에틸 아세테이트)가 0.69이다.
하기 화합물을 실시예 8과 유사하게 제조한다.
<실시예 8/1>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 N-에틸-N-페닐-아미드; Rf(에틸 아세테이트)=0.58
<실시예 8/2>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 N-(2-히드록시-페닐)-아미드; Rf(에틸 아세테이트)=0.41
<실시예 8/3>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 N-시클로헥실-N-이소프로필아미드;
디클로로메탄 (1 ml) 중에 N-시클로헥실-이소프로필아민 (10.5 mg, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (10.4 ㎕, 1.2 당량)을 용해시키고, 실시예 9(e)의 히드록시숙신이미드 에스테르(35 mg, 0.06 mmol)을 가한다. 용액을 실온에서 2 일 동안 방치시킨다. 이어서, 혼합물을 1 N 탄산칼륨 용액 (0.5 ml)으로 세척하고, 용매를 증발 농축시킨다. Rf(에틸 아세테이트/메탄올 1:1)=0.64
(a) 4-(4-클로로페닐)-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르
테트라히드로푸란 (260 ml)에 4-클로로페닐아세트산 (34.1 g, 0.2 mol)을 용해시킨다. 빙냉조에서, 카르보닐디이미다졸 (38.8 g, 1.1 당량)을 가하고, 100 ml테트라히드로푸란을 더 가한다. 백색 현탁액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 승온시키고, 비스(말론산 모노에틸 에스테르) 마그네슘 염 (68.6 g, 1.15 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤색 교반한 후, 용매의 일부를 증발 농축시키고; 6N 염산 및 디에틸 에테르를 가한다. 유기상을 중탄산 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다. Rf(디클로로메탄/메탄올 19:1)=0.83
(b) 4-(4-클로로페닐)-3-메틸아미노-부탄산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (345 ml) 내에 실시예 9(a)의 케토 에스테르를 넣고, 메틸아민(에탄올 중 27 %, 71 ml, 5 당량), 무수황산마그네슘 (121 g, 8 당량) 및 빙초산 (1.5 ml)을 가한다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 3 일 동안 교반한 후, 여과하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 세척하고, 조합된 여액을 증발 농축시킨다. 잔류물을 메탄올 (150 ml) 중에 용해시키고, 아세트산나트륨/빙초산 완충액 (100 ml, 메탄올 중 1M)을 가한다. 소듐 시아노보로하이드라이드 (85 %, 10.2 g, 1.1 당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 1 N 염산 (450 ml)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 이어서 디에틸 에테르를 가한다. 1 N 염산으로 추출한다. 산성 수층을 수산화칼륨으로 염기성으로 하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다. Rf(에틸 아세테이트)=0.1
(c) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 에틸 에스테르:
빙냉조에서 디클로로메탄 중에 실시예 9(b)의 아민(23.8 g, 93 mmol)을 넣고, 비스-트리플루오로벤조일 클로라이드 (16.8 ml, 10 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1 N 염산을 가한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득하고, 조 형태로 더 반응시킨다. Rf(에틸 아세테이트/헥산 1/2)=0.59
(d) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산:
테트라히드로푸란 (600 ml) 중에 실시예 9(c)의 에스테르 (52.2 g, 0.1 mol)을 넣고, 물 (430 ml), 및 3 M 수산화리튬 용액 (176 ml, 5 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이어서, 1N 염산을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시켜 옅은 황색 고체 발포체의 형태로 표제 화합물을 수득한다. Rf(에틸 아세테이트)=0.18.
(e) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 (N-히드록시숙신이미드)에스테르
디클로로메탄에 실시예 9(d)의 산(49 g, 105 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(2.56 g, 0.2 당량) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (22.8 g, 1.1 당량)을 넣고, 빙냉조에서 N-히드록시숙신이미드(13.1 g, 1.05 당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다.반응 혼합물을 5 % 시트르산/얼음에 붓는다. 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시켜 황색 오일을 수득하여 헥산/에틸 아세테이트 1/9로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 표제 화합물을 고체 발포체의 형태로 수득한다. Rf(에틸 아세테이트)=0.62.
하기 화합물을 실시예 9와 유사하게 제조한다:
<실시예 9/1>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 [2-(2-히드록시에틸)-피페리딘아미드]; Rf(에틸 아세테이트)=0.06
<실시예 9/2>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 N-(카르바모일메틸)-아미드; Rf(에틸 아세테이트/메탄올 1:1)=0.67
<실시예 9/3>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 N-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-아미드; Rf(에틸 아세테이트/메탄올 1:1)=0.01
<실시예 9/4>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 [N-(2-메톡시-페닐)-피페라진아미드]; Rf(에틸 아세테이트)=0.13
<실시예 9/5>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 (2-메틸-아지리딘아미드); Rf(에틸 아세테이트)=0.62
<실시예 9/6>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 N-(1-페닐-에틸)-아미드; Rf(에틸 아세테이트/메탄올 1:1)=0.86
<실시예 10>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 N-페닐-아미드:
디클로로메탄 (0.5 ml) 중에 아닐린 (8.4 mg, 1.2 당량)을 넣고, 트리에틸아민 (52 ㎕, 5 당량) 및 실시예 9(d)의 산(35 mg, 0.07 mmol)을 가한다. 프로판포스폰산 무수물 (31.6 mg, 4 당량, 에틸 아세테이트/디클로로메탄 중 0.5 ml)을 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 방치시킨다. 혼합물을 1 N 탄산칼륨 용액(0.5 ml)로 세척하고, 용매를 증발 농축시킨다. Rf(에틸 아세테이트)=0.52
하기 화합물을 실시예 10과 유사하게 제조한다.
<실시예 10/1>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 N-에틸-N-페닐 아미드: Rf(에틸 아세테이트)=0.62
<실시예 10/2>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(4-클로로페닐)-부탄산 N-(2-히드록시-페닐)-아미드: Rf(에틸 아세테이트)=0.57
<실시예 11>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-벤질-N-메틸아미드:
8.8 mg (0.0724 mmol) 벤질메틸아민에 0.4 ml 메틸렌 클로라이드 중의 0.01 ml (0.0724 mmol) 트리에틸아민 용액 및 0.5 ml 메틸렌 클로라이드 중의 35 mg (0.0603 mmol) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 연속하여 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5 ml 1 N 탄산칼륨 수용액으로 세척한다. 수층을 1.1 ml 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 조합된 유기상을 진공 원심분리기에서 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. TLC:메틸렌 클로라이드/아세톤 (7:3) Rf=0.48
출발 화합물을 하기와 같이 제조한다.
(a) 3-옥소-4-(2-나프틸)-부탄산 에틸 에스테르
180 ml 테트라히드로푸란 중의 17.5 g (94 mmol) 나프틸아세트산의 용액에 0 ℃에서 16.8 g (103 mmol) 카르보닐디이미다졸을 한번에 가한다. 발포와 함께 흐린 백색 현탁액을 형성시킨다. 2 시간 후 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 32.2 g(108 mmol) 마그네슘 비스(모노에틸 말로네이트) (D.W. Brooks, L.D.-L. Lu S.Masamune; Angew. Chem. 91, 76 (1979))를 가한다. 실온에서 18 시간 교반한 후, 150 ml 빙냉 6 N 염산을 가하고; 에테르를 가하고, 유기상을 분리시킨다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척한다. 표제 화합물을 옅은 황색 오일의 형태로 수득한다.
(b) 3-메틸아미노-4-(2-나프틸)-부트-2-엔산 에틸 에스테르
250 ml 메틸렌 클로라이드 중의 23.7 g (92.5 mmol) 3-옥소-4-나프틸부탄산 에틸에스테르의 용액에 에탄올 중의 52 ml (462 mmol) 27.3 % 메틸아민, 100 g 황산마그네슘 및 1 ml 아세트산을 가하고, 혼합물을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과 잔류물을 1.5 리터 메틸렌 클로라이드/에탄올 (95:5)로 세척한다. 표제 화합물을 조 생성물의 형태로 수득한다.
1H-NMR, 200 MHz, CDCl3(E/Z 또는 Z/E 혼합물 1:3), δ(ppm): 8.6(b, 1H), 7.9-7.3(m, 7H), 4.53, 4.42(2s, 1H), 4.17, 4.11(2q, 2H), 3.7(s, 2H), 2.83, 2.68(2d, 3H), 1.27(t, 3H).
(c) 3-메틸아미노-4-(2-나프틸)-부탄산 에틸 에스테르
250 ml 에탄올 중의 24.9 g (92.5 mmol) 3-메틸아미노-4-(2-나프틸)-부트-2-엔산 에틸 에스테르에 에탄올 중의 2 ml (17.6 mmol) 27.3 % 메틸아민 용액 및 5.5 ml 아세트산을 가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨다. 이 현탁액에 6.4 g (87 mmol) 85 % 소듐 시아노보로하이드라이드 및 추가로 5.5 ml 아세트산을 가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 2 시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨다. 이 투명한 용액에추가로 0.64 g (8.7 mmol) 소듐 시아노보로하이드라이드를 가하고, 실온에서 2 시간 더 교반한다. 이어서, 400 ml 1N 염산을 가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 에탄올을 회전 증발기에서 증발시킨다. 수층을 에테르로 2회 세척하고, 에테르상을 1N 염산으로 추출한다. 에틸 아세테이트를 조합된 수층에 가하고, 혼합물을 고체 탄산칼륨으로 염기성으로 하고, 유기상을 분리하고, 염수로 세척한다. 표제 화합물을 옅은 갈색 오일의 형태로 수득한다.
IR: 1725 cm-1;1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, δ(ppm): 7.86-7.32(m, 7H), 4.12(q, 2H), 3.26(quint, 1H), 3.05-2.82(ABxd, 2H), 2.53-2.33(ABxd, 2H), 2.44(s, 3H), 1.25(t, 3H).
(d) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산:
500 ml t-부틸 메틸 에테르 중의 22.5 g(83.1 mmol) 3-메틸아민-4-(2-나프틸)-부탄산 에틸 에스테르의 용액에 25.3 g(91.4 mmol) 3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드, 이어서, 13.3 ml (95.6 mmol) 트리에틸아민을 5분에 걸쳐 적가한다. 실온에서 12 시간 후, 150 ml 메탄올 중에 용해된 16.6 g (415 mmol) 수산화나트륨을 10분에 걸쳐 가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반한다. 이어서, 0 ℃에서 275 ml 2N 염산을 가하고, 혼합물을 300 ml 에틸 아세테이트로 세척한다. 회전 증발기에서 농축시킨 후, 표제 화합물을 백색 침상의 형태로 t-부틸 메틸 에테르/헥산으로부터 결정화한다. 융점: 128 내지 130 ℃, IR: 3400-2500 (b), 1710,1635 cm-1;1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, δ(ppm): 7.9-6.93(m, 10H), 5.01, 4.30(2m, 회전체, 1H), 3.9-2.6(m, 4H), 3.18, 2.68(2s, 회전체, 3H).
(e) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-히드록시숙신이미드 에스테르:
100 ml 메틸렌 클로라이드 중의 15 g(31 mmol) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산의 용액에 3.75 g (32.6 mmol) N-히드록시숙신이미드 및 0.76 g (6.2 mmol) 4-디메틸아미노피리딘을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 6.54 g (34.1 mmol) N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드를 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안, 이어서, 실온에서 3.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 5 % 시트르산으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 회전 증발기에서 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 결정의 형태로 디에틸 에테르로부터 결정화한다. 융점: 131 ℃; FD-MS: M+=580;1H-NMR, 200 MHz, CDCl3, δ(ppm): 7.9-6.95(m, 10H), 4.89, 4.36(2m, 회전체, 1H), 3.6-2.7(m, 8H), 2.84, 2.69(2s, 회전체, 3H).
<실시예 12>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아미드:
10.3 mg (0.0943 mmol) 4-클로로-2-메틸아닐린에 0.5 ml 메틸렌 클로라이드중의 0.055 ml (0.393 mmol) 트리에틸아민 및 38 mg (0.0786 mmol) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산의 용액 및 0.4 ml 메틸렌 클로라이드 중의 33.3 mg 1-프로판포스폰산 무수물을 연속적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 (>16 시간) 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5 ml 1N 탄산칼륨 수용액으로 세척한다. 수층을 0.8 ml 메틸렌 클로라이드로 추가로 추출한다. 조합된 유기상을 진공 원심분리로 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/아세톤 (7:3) Rf=0.48.
<실시예 13>
실시예 11 및 12와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
<실시예 13/1>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 (아조칸-1-아미드); TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.37.
<실시예 13/2>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 (4,4-디히드록시-피페리딘아미드); TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.06.
<실시예 13/3>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(카르바모일메틸)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/아세톤 (1:1) Rf=0.11.
<실시예 13/4>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(클로로벤질)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.30.
<실시예 13/5>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 (2-메틸-피페리딘아미드); TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.32.
<실시예 13/6>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(2-나프틸-2-히드록시에틸)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.10.
<실시예 13/7>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N,N-비스(2-히드록시에틸)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/아세톤 (1:1) Rf=0.48.
<실시예 13/8>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-벤질-N-이소프로필-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/아세톤 (1:1) Rf=0.26.
<실시예 13/9>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 (2-메틸-아지리딘아미드); TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.35.
<실시예 13/10>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 (4-메틸-피페리딘아미드); TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.38.
<실시예 13/11>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-[2-(3,4-디히드록시페닐)-에틸]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/아세톤 (1:1) Rf=0.59.
<실시예 13/12>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(2,5-디메톡시-4-니트로-페닐)-아미드
<실시예 13/13>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(4-메틸-피리미딘-2-일)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.30.
<실시예 13/14>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 (2-메틸메르캅토-벤즈이미다졸-1-일-아미드); TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.67.
<실시예 13/15>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 (2-시아노메틸-벤즈이미다졸-1-일)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/아세톤 (1:1) Rf=0.74.
<실시예 13/16>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/아세톤 (1:1) Rf=0.77.
<실시예 13/17>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(2-에틸-페닐)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.33.
<실시예 13/18>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(2,4-디히드록시-페닐)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/아세톤 (1:1) Rf=0.80.
<실시예 13/19>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(4-디에틸아미노-페닐)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.25.
<실시예 13/20>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 (2-메틸-인돌-1-일-아미드); TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.89.
<실시예 13/21>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 (2-클로로-5-니트로-페닐)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.22.
<실시예 13/22>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(피라진-2-일); TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.41.
<실시예 13/23>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(2-나프틸)-부탄산 N-(4-디메틸아미노-페닐)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:1) Rf=0.16.
<실시예 14>
5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 [4-(4-메톡시-페닐)-피페라진아미드]
5 ml 메틸렌 클로라이드에 80 mg (0.134 mmol) 5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르를 용해시키고, 68 ml (0.48 mmol) 트리에틸아민 및 42.5 mg (0.16 mmol) 1-(4-메톡시페닐)-피페라진 디히드로클로라이드를 연속적으로 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 탄산 칼륨 수용액으로 2회 세척한다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 유기상을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. MS(EI): 674(M+), 544, 403, 241, 213, 130. TLC: 에틸 아세테이트, Rf=0.25.
(a) 4-(1H-인돌-3-일)-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르:
250 ml 테트라히드로푸란 중의 24.5 g (140 mmol) 3-인돌-아세트산의 용액에 0 ℃에서 24.95 g(154 mmol) 카르보닐디이미다졸을 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한다. 이어서, 46 g (161 mmol) 비스(말론산 모노에틸 에스테르)마그네슘 염을 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 빙냉된 6 N 염산을 가하고; 디에틸 에테르를 가하고, 유기상을 분리시킨다. 유기상을 10 % 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 오렌지색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR(200 MHz): 8.22(br.s, 1H), 7.53(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.28-7.10(m, 3H), 4.23(q, 2H), 3.93(s, 2H), 3.46(s, 2H), 1.22(t, 3H).
(b) 4-(1H-인돌-3-일)-3-메틸아미노-부탄산 에틸 에스테르
350 ml 메틸렌 클로라이드 중의 33.4 g (136 mmol) 4-(1H-인돌-3-일)-3-옥소-부탄산 에틸 에스테르의 용액에 에탄올 중 대략 30 % 메틸아민 용액 75 ml (680 mmol), 132 g (1.1 mol) 황산마그네슘 일수화물 및 1.5 ml 아세트산을 가한다. 혼합물을 실온에서 66 시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과 잔류물을 1.1 리터 메틸렌 클로라이드로 세척한다. 여액을 증발 농축시킨다. 잔류물 (갈색 오일)에 250 ml 메탄올, 22.33 g (272 mmol) 아세트산나트륨, 7.8 ml (136 mmol) 아세트산 및 12.08 g (163 mmol, 오일 중 85 %) 소듐 시아노보로히드라이드를 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발 농축시키고; 1N 염산을 가하고, 혼합물을 디에틸 에테르로 2회 세척한다. 디에틸 에테르상을 1N 염산으로 3회 추출한다. 조합된 수층을 냉각시키고, 50 % 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 한다. 이어서, 에틸 아세테이트를 가한다. 유기상을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 갈색 오일의 형태로 수득한다.
1H-NMR(200 MHz): 8.21(br.s, 1H), 7.64(d, 1H), 7.37(d, 1H), 7.28-7.04(m, 3H), 4.12(q, 2H), 3.28(m, 1H), 2.95(d, 2H), 2.48(m, 5H), 1.27(t, 3H).
(c) 3-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 에틸 에스테르
100 ml 테트라히드로푸란 중의 5 g (19.2 mmol) 4-(1H-인돌-3-일)-3-메틸아미노-부탄산 에틸 에스테르의 용액에 6.7 ml (48 mmol) 트리에틸아민 및 235 mg(1.92 mmol) 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 10 분 후, 96 ml (42.3 mmol) 클로로포름산 벤질 에스테르를 0 ℃에서 20 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서18 시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 농축시킨다. 잔류물에 디에틸 에테르를 가하고, 혼합물을 실리카 겔 상에서 여과한다. 여액을 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 갈색 오일의 형태로 수득한다. MS(EI): 394(M+), 229, 220, 130, 91. TLC: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1), Rf=0.41.
(d) 3-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-4-(1H-인돌-3-일)-부탄알
100 ml 톨루엔 중의 8.8 g (19.2 mmol) 3-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-4-(1H-인돌-3-일)-3-메틸아미노-부탄산 에틸 에스테르의 용액에 -70 ℃에서 1 시간에 걸쳐 톨루엔 중의 34.8 ml (41.6 mmol) 20 % 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액을 적가한다. -70 ℃에서 2 시간 후, 6 ml 메탄올을 서서히 적가한다. 이어서, 0 ℃에서 200 ml 물 중의 51 g 포타슘 소듐 타르트레이트의 용액을 1시간 동안 적가한다. 혼합물을 0 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석시킨다. 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 갈색 오일의 형태로 수득한다. MS(EI): 350(M+), 186, 176, 130, 91. TLC: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1), Rf=0.32
(e) 5-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-6-(1H-인돌-3-일)-헥스-2-엔산 에틸 에스테르
50 ml 테트라히드로푸란 중의 3.76 ml (18.8 mmol) 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르의 용액에 0 ℃에서 오일 중 684 mg (15.7 mmol) 55 % 수소화나트륨을4개의 분획으로 가한다. 30분 후, 50 ml 테트라히드로푸란 중의 7.6 g (19.21 mmol) 3-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-4-(1H-인돌-3-일)-부탄알을 0 ℃에서 1 시간 동안 적가한다. 1 시간 후 혼합물을 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 빙수 및 염수로 세척한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2, 이어서 1:1)로 크로마토그래피시킨다. 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다. MS(EI): 420(M+), 290, 246, 130, 91. TLC: 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:1), Rf=0.67
(f) 6-(1H-인돌-3-일)-5-메틸아미노-헥산산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염
20 ml 에탄올 및 0.38 ml (5 mmol) 트리플루오로아세트산 중의 1.0 g (2.38 mmol) 5-(N-벤질옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-6-(1H-인돌-3-일)-헥스-2-엔산 에틸 에스테르를 수소 1 기압 하에 22 ℃에서 200 mg 5 % 탄소 상의 팔라듐으로 수소화시킨다. 3 시간 후, 현탁액을 하이플로우 상에서 여과하고, 에탄올로 세척하고, 여액을 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다. MS(EI): 243(M+-EtO), 173, 158, 130, 112, 70. TLC: 에틸 아세테이트, Rf=0.11
(g) 5-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 에틸 에스테르
10 ml 테트라히드로푸란 중의 0.49 ml (2.61 mmol) 97 % 3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드의 용액에 1.16 ml (8.32 mmol) 트리에틸아민, 이어서, 947 mg (2.38 mmol) 6-(1H-인돌-3-일)-5-메틸아미노-헥산산 에틸 에스테르 트리플루오로아세트산 염의 용액을 0 ℃에서 30분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 에 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 10 ml 테트라히드로푸란으로 세척한다. 여액을 증발 농축시키고, 디에틸 에테르를 가한다. 이어서, 혼합물을 실리카 겔 상에서 여과하고, 여액을 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 갈색 오일의 형태로 수득한다. MS(EI): 528(M+), 483, 398, 257, 241, 130. TLC: 에틸 아세테이트, Rf=0.66.
(h) 5-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산
10 ml 테트라히드로푸란 중의 970 mg (1.84 mmol) 5-[(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 에틸 에스테르의 용액에 실온에서 1 ml 물 중의 108 mg (1.93 mmol) 수산화칼륨 용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 10 ml 물 및 20 ml 디에틸 에테르를 가한다. 수층을 분리시키고, 6 N 염산으로 산성화시킨다. 이어서, 에틸 아세테이트를 가하고, 생성물을 추출한다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 결정의 형태로 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화한다. 융점: 152-157 ℃; MS(EI): 500(M+), 370, 241, 229, 130.TLC: (에틸 아세테이트/아세트산 99:1), Rf=0.49.
(i) 5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 N-히드록시-숙신이미딜 에스테르
5 ml 메틸렌 클로라이드 중의 380 mg (0.759 mmol) 5-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산에 19 mg (0.15 mmol) 4-디메틸아미노피리딘 및 92 mg (0.798 mmol) N-히드록시숙신이미드를 가한다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 160 mg (0.835 mmol) N-에틸-N'-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드를 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안, 이어서, 실온에서 20 시간 동안 교반한다. 혼합물을 10 % 시트르산 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 결정의 형태로 디에틸 에테르/헥산으로부터 결정화한다. 융점: 159-160 ℃; MS(EI): 597 (M+), 483, 467, 326, 241, 130, 44. TLC: 에틸 아세테이트, Rf=0.57.
하기 화합물을 실시예 14와 유사하게 제조한다.
<실시예 14/1>
5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 N-부틸-N-(2-히드록시에틸)-아미드
<실시예 14/2>
5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 N, N-비스(2-시아노에틸)-아미드
<실시예 14/3>
5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 (4-모르폴린아미드)
<실시예 14/4>
5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 (1,2,4-트리아졸-1-아미드)
<실시예 14/5>
5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 N-메틸-아미드
<실시예 15>
5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 N-(2-클로로-4-메틸-페닐)-아미드
10 ml 메틸렌 클로라이드 중에 160 mg (0.268 mmol) 5-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산을 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 중의 222 ml (1.34 mmol) 트리에틸아민, 48 ml (0.382 mmol) 2-클로로-4-메틸-아닐린 및 271 ml 50 % 프로필포스폰산 무수물 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반한 후, 탄산칼륨 수용액으로 2회 세척한다. 수층을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하고, 유기상을 조합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 에틸 아세테이트/석유에테르 (처음에는 1:2, 다음에는 3:1)로 크로마토그래피시킨다. 표제 화합물을 백색 결정의 형태로 수득한다. MS(EI): 352, 241, 222, 213, 130. TLC: 에틸 아세테이트, Rf=0.59.
하기 화합물을 실시예 15와 유사하게 제조한다.
<실시예 15/1>
5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 N-(2,5-디클로로페닐)-아미드
<실시예 15/2>
5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 (3-아세틸-인돌-1-아미드)
<실시예 15/3>
5-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-6-(1H-인돌-3-일)-헥산산 N-(피라진-2-일)-아미드
<실시예 16>
5-(N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)-헥산산 N-프로필-아미드
15 ml 디메틸포름아미드 중의 0.51 g (1.03 mmol) 5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)-헥산산, 0.08 ml (0.98 mmol) 프로필아민 및 0.592 g (3.09 mmol) N-에틸-N'-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드를 실온에서 아르곤 하에 24 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 1 N 염산, 염수, 포화 중탄산 용액 및 다시 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시킨다. 조 생성물을 50 g 실리카 겔 (에틸 아세테이트/메탄올 1:0-1:1)상에서 크로마토그래피시킬 수 있다. 표제 화합물을 투명한 오일의 형태로 수득한다. TLC: 에틸 아세테이트, Rf=0.51
(a) N-t-부틸옥시카르보닐-4-클로로페닐알라닌
750 ml 0.65 N 수산화나트륨 용액 중의 50 g (250 mmol) (R,S)-4-클로로페닐알라닌의 용액에 250 ml n-부탄올 중의 54.6 g (250 mmol) 디-t-부틸 디카르보네이트 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 에테르로 2회 세척하고, 2 N 염산으로 pH 2로 조절하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. 조 생성물을 헥산으로부터 결정화한다. 융점: 145 내지 146℃.
(b) N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸-4-클로로페닐알라닌 메틸 에스테르
100 ml 톨루엔 중의 6.9 g (273 mmol) 수소화나트륨 (95%)의 현탁액에 0 내지 5 ℃에서 아르곤 하에 150 ml 디메틸포름아미드 중의 N-t-부틸옥시카르보닐-4-클로로페닐알라닌의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하면, 약간의 기포가 형성된다. 용액을 0 ℃에서 15 분 동안, 실온에서 30 분 동안 교반하고, 이어서 50 ml 디메틸포름아미드 중에 용해된 22.8 ml (365 mmol) 요오드화 메틸을 흡인 여과한 후, 에틸아세테이트로 세척하고, 유기상을 회전 증발기에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 소량의 메탄올 중에 흡수시키고, 물 및 염수로 세척하고, 유기상을 회전 증발기에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상(헥산/에틸 아세테이트 9:1)에서 여과한다. 표제 화합물을 투명한 오일의 형태로 수득한다. TLC: 헥산/에틸 아세테이트 4:1, Rf=0.42
(c) 2-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피온알데히드
220 ml 톨루엔 중의 11.0 g (33.5 mmol) N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸-4-클로로페닐알라닌 메틸 에스테르의 용액에 56 ml (67 mmol) 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1.2 M)를 -70 ℃에서 45분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 40 분 동안 교반한다. 반응을 종료한 후, 7 ml 메탄올을 서서히 적가하고, 용액을 0 ℃로 가열한다. 격렬하게 교반한 후, 200 ml 물 중의 55 g 타르타르산 칼륨 용액을 가한다. 현탁액을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 물 및 염수로 5회 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기 내에서 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 9:1)시켜 투명한 오일의 형태로 표제 화합물을 수득한다. TLC: 헥산/에틸 아세테이트 4:1, Rf=0.40.
(d) 2-[4-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-에닐]-1,3-디옥산
330 ml THF 중의 49.8 g (108.9 mmol) 2-(1,3-디옥산-2-일)-에틸-트리페닐포스포늄 브로마이드의 현탁액에 -25 ℃에서 69.7 ml (108.9 mmol) 부틸리튬 (1.6 M)을 가한다. 용액을 -25 ℃에서 30분 동안 교반한 후, -75℃로 냉각시키고, 여기에 165 ml THF 중의 16.6 g (55.7 mmol) 2-(N-t-부틸옥시-카르보닐-N-메틸)-아미노-3-(4-클로로페닐)-프로피온알데히드를 적가한다. 반응을 -75 ℃에서 30분 동안 유지시킨 후, 혼합물을 약 1 시간에 걸쳐 실온으로 가열하고, 실온에서 추가로 2.5 시간 동안 교반한다. 오렌지색 용액에 200 ml 물을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트에 흡수시킨다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시킨다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (1리터 95:5, 1리터 4:1)로 600 g 실리카 겔 상에서 여과한다. 표제 화합물을 투명한 오일의 형태로 수득한다. TLC:헥산/에틸 아세테이트 4:1, Rf=0.32
(e) 2-[4-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-에닐]-1,3-디옥산
250 ml 에틸 아세테이트 중의 11.0 g (27.8 mmol) 2-[4-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-에닐]-1,3-디옥산 용액을 상압 하에 실온에서 3 g 라니 니켈을 사용하여 수소로 수소화시킨다. 2 시간 후 현탁액을 여과하고, 여액을 농축시킨다. 생성물을 투명한 오일의 형태로 수득한다.
TLC: 헥산/에틸 아세테이트 4:1, Rf=0.29
(f) 5-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-헥산산 3-히드록시-프로필 에스테르
320 ml 에틸 아세테이트 중의 17.2 g (43.2 mmol) 2-[4-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-5-(4-클로로페닐)-펜틸]-1,3-디옥산의 용액으로 -75 ℃에서 7.5 시간 동안 오존을 도입한다. 반응 종료 후, 과량의 오존을 아르곤으로 흩어지게 할 수 있다. 용액을 실온으로 가열하고, 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다 (헥산/에틸 아세테이트 7:3). 표제 화합물을 투명한 오일의 형태로 수득한다. TLC: 헥산/에틸 아세테이트 1:1, Rf=0.30
(g) 5-메틸아미노-6-(4-클로로페닐)-헥산산 3-히드록시-프로필 에스테르
60 ml 메틸렌 클로라이드에 11.2 g (27.1 mmol) 5-(N-t-부틸옥시카르보닐-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)-헥산산 3-히드록시-프로필 에스테르를 용해시키고, 60 ml 트리플루오로아세트산을 가한다. 반응 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 회전 증발기에서 농축시킨다. 톨루엔에 3회 용해시키고, 회전 증발기에서 농축시킨 후, 조 생성물을 투명한 오일 형태로 수득하여 추가의 정제 없이 사용한다.
(h) 5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산 3-히드록시-프로필 에스테르
290 ml 메틸렌 클로라이드 중의 16.15 g (51.5 mmol) 5-메틸아미노-6-(4-클로로페닐)-헥산산 3-히드록시프로필 에스테르의 용액에 28.9 ml (208.5 mmol) 트리에틸아민 및 0.618 g (5.1 mmol) 4-디메틸아미노피리딘을 실온에서 아르곤 하에 가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨다. 23 ml 메틸렌 클로라이드 중의 17.54 g (63.4 mmol) (3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드를 적가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트를 가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서(헥산/에틸 아세테이트 7:3) 크로마토그래피시킬 수 있다. 표제 화합물을 투명한 오일의 형태로 수득한다. TLC: 헥산/에틸 아세테이트 3:7, Rf=0.45.
(i) 5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산
26.5 ml 에탄올 중의 7.2 g (13.0 mmol) 5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)-헥산산 3-히드록시-프로필 에스테르의 용액에 6.25 ml 물 중의 3.08 g 수산화칼륨 용액을 가하고, 반응 혼합물을 환류하에 45 분 동안 가열한다. 0 ℃에서, 31.2 ml 2N 염산을 가하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발기에서 농축시킨다. 표제 화합물을 황색 발포체의 형태로 수득한다. TLC: 에틸 아세테이트, Rf=0.49.
실시예 16과 유사하게, 하기 화합물을 제조한다.
<실시예 16/1>
5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산 N-(시클로헥실메틸)-아미드: TLC: 헥산/에틸 아세테이트 3:7, Rf=0.39
<실시예 16/2>
5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드: TLC: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1, Rf=0.47
<실시예 16/3>
5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드: TLC: 헥산/에틸 아세테이트 3:7, Rf=0.34
<실시예 16/4>
5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산 N-(2-피리딜메틸)-아미드: TLC: 에틸 아세테이트/메탄올 9:1, Rf=0.50
<실시예 16/5>
5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산 (피페리딘아미드): TLC: 헥산/에틸 아세테이트 3:7, Rf=0.23
<실시예 17>
5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산 N, N-디알릴아미드
8.85 mg (0.091 mmol) 디알릴아민에 0.4 ml 메틸렌 클로라이드 중의 12.6 ml (0.18 mmol) 트리에틸아민의 용액 및 45 mg (0.076 mmol) 5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)-헥산산 N-히드록시숙신이미드 에스테르를 실온에서 연속적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새(>16 시간) 방치한다. 이어서, 0.5 ml 1 N 탄산칼륨 용액을 가하고, 혼합물을 진탕하고, 잠시 원심분리하여 상을 분리한다. 유기상을 농축시킨다. 표제 화합물을 투명한 오일의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5, Rf=0.70.
(a) 5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산 N-히드록시숙신이미드 에스테르
10.41 g (21 mmol) 5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산, 2.53 g (22 mmol) N-히드록시숙신이미드, 4.72 g (23 mmol) N, N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 500 ml 테트라히드로푸란을 실온에서 아르곤 하에 16 시간 동안 교반한다. 반응 용액을 여과하고, 회전 증발기에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 2회 증해하고, 여과, 회전 증발기에서 농축시킨다. 조 생성물을 고진공 하에 건조시킨다. 표제 화합물을 황색 발포체 형태로 수득한다. TLC: 헥산/에틸 아세테이트 2:3, Rf=0.54
실시예 17과 유사하게 하기 화합물을 제조한다:
<실시예 17/1>
5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산 N-시클로헥실-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5, Rf=0.70
<실시예 17/2>
5-(N-(3,5)-비스트리플루오로메틸-벤조일-N-메틸)-아미노-6-(4-클로로페닐)헥산산 N-(2-시아노에틸)-N-메틸-아미드; TLC: 에틸 아세테이트, Rf=0.70
<실시예 18>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(3-클로로벤질)-아미드
1 ml 메틸렌 클로라이드 중의 108.5 mg 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-1-일)-펜탄산 히드록시숙신이미드 에스테르 및 27 mg 3-클로로벤질아민의 용액에 26.4 ㎕ 트리에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치한다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 2 N 탄산칼륨 용액, 물, 0.1 N 염산, 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 재증발 농축시킨다. 이와 같은 방식으로 표제 화합물을 무색 발포체 형태로 수득한다. Rf치=0.40 (에틸 아세테이트).
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 히드록시숙신이미드 에스테르
500 ml 테트라히드로푸란 중의 13.49 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산, 3.23 g N-히드록시숙신이미드 및 6.05 g N,N-디시클로헥실카르보디이미드의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발 농축시킨다. 잔류물을 에테르에 흡수시키고, 재여과하고, 증발 농축시킨다. 이 방법으로 표제 화합물을 무색 백색 발포체의 형태로 수득한다. Rf치=0.15 (에틸 아세테이트/헥산 1:1).
(b) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산
102.5 ml 테트라히드로푸란/메탄올/물=2/2/1 중의 15 g 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 1.78 g 수산화리튬 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 150 ml 물에 용해시키고, 에테르로 추출하고, 0.1 N 염산으로 pH 2로 산성화하고, 에테르로 3회 추출한다. 산성 수성상의 추출로부터 생성되는 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 이 방법으로 표제 화합물을 황색 발포체의 형태로 수득한다. Rf치=0.10 (에틸 아세테이트/헥산 1:1).
(c) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르
170 ml 테트라히드로푸란 중의 16.82 g 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르를 1.7 g 팔라듐/활성탄 (10 %) 및 0.2 g 1,2-디클로로벤젠의 존재하에 20 ℃에서 70 분 동안 수소화시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발 농축시킨다. 이 방법으로 표제 화합물을 갈색조 녹색 수지의 형태로 수득한다. Rf치=0.265 (에틸 아세테이트/헥산 2/3).
(d) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
320 ml 메틸렌 클로라이드 중의 26.74 g 4-(N-메틸)-아미노-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액에 아르곤 하에 0 ℃에서 28.05 g 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드, 51.15 ml 트리에틸아민 및 2.25 g 4-디메틸아미노-피리딘을 가한다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 물에 붓는다. 유기상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 3회 더 추출한다. 조합된 유기상을 0.01 N 염산, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시킨다 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 7:3). 이 방법으로 표제 화합물을 시간이 지남에 따라 갈색으로 변하는 무색 수지의 형태로 수득한다. Rf치=0.29 (에틸 아세테이트/헥산 2/3).
(e) 4-(N-메틸)-아미노-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
284 ml 메틸렌 클로라이드 중의 35.57 g 4-(N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액에 106.7 ml 트리플루오로아세트산을 20분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안교반한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 300 ml 톨루엔 중에 용해시킨 후, 다시 증발 농축시킨다. 이 단계를 2회 더 반복한다. 이와 같이 수득된 조 생성물 (갈색 오일)을 추가로 정제하지 않고 반응시킬 수 있다. Rf치=0.01 (에틸 아세테이트/헥산 1:1).
(f) 4-(N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
686 ml 무수 테트라히드로푸란 중의 53.9 g 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르 용액에 0 ℃에서 5.71 g 수소화나트륨 (100 %)을 일부씩 가하고, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한다. 686 ml THF 중의 44.6 g N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(1-메틸-인돌-3-일)-프로판알의 용액을 70분에 걸쳐 서서히 적가한다. 적가 종료 후, 혼합물을 0 ℃에서 30분 더 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 매회 300 ml 에테르를 사용하여 3회 추출한다. 조합된 유기상을 물로 3회, 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제한다. 이 방법으로 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다. Rf치=0.405 (에틸 아세테이트/헥산 1:1)
(g) N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(1-메틸-인돌-3-일)-프로판알
1000 ml 톨루엔 중의 44.24 g N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(1-메틸-인돌-3-일)-프로판카르복실산 메틸 에스테르의 용액을 아르곤 하에 -78 ℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 톨루엔 중의 293.3 ml 20 % 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 서서히 적가한다. 적가 종료 후, 혼합물을 30 분 동안 이 온도에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 동온에서 42 ml 메탄올 및 0 ℃에서 물 중의 1674 ml 490 g 포타슘 소듐 타르트레이트를 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 격하게 교반한다. 이어서, 상을 분리시키고, 수층을 매회 1.5 ℓ 디에틸 에테르를 사용하여 3회 추출한다. 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 이와 같이 수득된 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득하고, 정제하지 않고 추가로 반응시킨다. Rf치=0.325 (에틸 아세테이트/헥산 1/2).
(h) N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(1-메틸-인돌-3-일)-프로판카르복실산 메틸 에스테르
770 ml N,N-디메틸포름아미드 중의 77 g t-부틸옥시카르보닐-D,L-트립토판의 용액에 303.1 g 산화은(I)을 교반하면서 가한다. 이어서, 78.9 ml 요오드화 메틸을 적가한다. 반응 혼합물을 45 ℃까지 승온시키고, 실온에서 1 일 동안 교반한다. 추가로 78 ml 요오드화 메틸을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 18 시간 동안 교반한 후, 800 ml 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)에 의해 정제한다. 이 방법으로 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다. Rf치=0.31 (에틸 아세테이트/헥산 1/2).
실시예 18에 기재된 바와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
<실시예 18/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(3,4-디클로로-벤질)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.38.
<실시예 18/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(4-메톡시-벤질)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.42.
<실시예 18/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.07.
<실시예 18/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.37.
<실시예 18/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(2-피리딜메틸)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.13.
<실시예 18/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-([3-(모르폴린-4-일)-프로필])-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.05.
<실시예 18/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-프로필-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.315.
<실시예 18/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(5-히드록시-펜틸)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.17.
<실시예 18/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(카르바모일메틸)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.04.
<실시예 18/10>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(1-페닐-에틸)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.46.
<실시예 18/11>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 (2-메틸-아지리딘아미드), Rf치(에틸 아세테이트)=0.48.
<실시예 18/12>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-[2-히드록시-2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.57.
<실시예 18/13>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(벤조일메틸)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.39 [사용된 아민: 페나실아민].
<실시예 18/14>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.19.
<실시예 18/15>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(티아졸-2-일)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.46.
<실시예 18/16>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(3-디메틸아미노-프로필)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.04.
<실시예 18/17>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-[2-(3,4-디히드록시-페닐)-에틸]-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.37.
<실시예 18/18>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(D, L-호모시스테인 티오락톤)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.42 [사용된 아민: D,L-호모 시스테인 티오락톤].
<실시예 18/19>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(D, L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.11. [사용된 아민: D, L-3-아미노-입실론-카프로락탐=3-아미노-아자시클로헵탄-2-온].
<실시예 18/20>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(1-나프틸메틸)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.48.
<실시예 18/21>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(3-메틸-이소티아졸-5-일)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.33.
<실시예 18/22>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-[2-(모르폴린-4-일)-에틸]-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.06.
<실시예 18/23>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(4-피리딜메틸)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.09.
<실시예 18/24>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(5-시아노펜틸)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.31.
<실시예 18/25>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(4-메톡시-벤질)-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.47.
<실시예 18/26>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드, Rf치(에틸 아세테이트)=0.43.
<실시예 18/27>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(D-페닐글리신올)-아미드, {=4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-[(1R)-2-히드록시-1-페닐-에틸)아미드]}, Rf치(에틸 아세테이트)=0.28.
<실시예 19>
4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 히드록시숙신이미드 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 18에서와 동일한 방법으로 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(3,4-디클로로-벤질)-아미드를 제조한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 히드록시숙신이미드 에스테르
375 ml 테트라히드로푸란 중의 10.11 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산, 2.42 g N-히드록시숙신이미드 및 4.54 g N, N'-디시클로헥실카르보디이미드의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 여과하고, 용액을 증발 농축시킨다. 잔류물을 에테르에 흡수시키고, 다시 여과하고, 증발 농축시킨다. 이와 같은 방식으로 표제 화합물을 무색 백색 발포체의 형태로 수득한다. Rf치=0.17 (에틸 아세테이트/헥산 1:1).
(b) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산
65 ml 테트라히드로푸란/메탄올/물=2/2/1 중의 9.51 g 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 및 1.14 g 수산화리튬 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 55 ℃로 가열하면서 150 ml 물 중에 용해시키고, 20 ℃에서 에테르로 추출하고, 0.1 N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화하고, 에테르로 3회 추출한다. 산성 수층의 추출로부터 생성된 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 황색 발포체의 형태로 수득한다. Rf치=0.13 (에틸 아세테이트).
실시예 19와 유사하게 하기 화합물을 제조한다.
<실시예 19/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(4-메톡시-벤질)-아미드
<실시예 19/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드, TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.19
<실시예 19/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드
<실시예 19/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(2-피리딜메틸)-아미드
<실시예 19/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-아미드, TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.07
<실시예 19/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-프로필-아미드
<실시예 19/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(5-히드록시-펜틸)-아미드
<실시예 19/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(카르바모일메틸)-아미드
<실시예 20>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프틸-2-일)-펜탄산 N-(3-클로로벤질)-아미드
1 ml 메틸렌 클로라이드 중의 45.42 mg 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프틸-2-일)-펜탄산 히드록시숙신이미드 에스테르 및 11.9 mg 3-클로로벤질아민의 용액에 11.7 ㎕ 트리에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 0.5 ml 1N 탄산칼륨 용액을 가하고, 혼합물을 격하게 진탕한다. 상 분리 후, 유기상을 분리시키고, 증발 농축시킨다. 이와 같은 방법으로 백색 발포체의 형태로 수득한다.
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프틸-2-일)-펜탄산 히드록시숙신이미드 에스테르
400 ml 테트라히드로푸란 중의 10.0 g 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프틸-2-일)-펜탄산, 2.4 g N-히드록시숙신이미드 및 4.52 g N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 여과하고, 여액을 증발 농축시킨다. 잔류물을 에테르에 흡수시키고, 재여과하고, 증발 농축시킨다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 옅은 황색 비정형 고체의 형태로 수득한다. Rf치=0.52 (헥산/에틸 아세테이트 1:4). IR(CH2Cl2): 3060, 2940, 2860, 1810, 1745, 1640, 1340, 1280, 1260, 1210, 1190, 1145, 1070 cm-1.
(b) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산
212 ml 메탄올, 148 ml 테트라히드로푸란 및 60 ml 물 중의 19.5 g 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 7.8 g 수산화리튬 (일수화물)의 용액을 실온에서 75 분 동안 교반한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 150 ml 물 중에 용해시키고, 0.1 N 염산으로 pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 이와같은 방법으로 표제 화합물을 황색 발포체의 형태로 수득한다. Rf치=0.50 (헥산/에틸 아세테이트 1:4). IR (CH2Cl2): 3053, 1712, 1639, 1406, 1341, 1278, 1183, 1141, 1108, 904, 849, 821 cm-1.
(c) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 에틸 에스테르
200 ml 테트라히드로푸란 중의 20.0 g 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액을 1.0 g 팔라듐/활성탄 (10 %)의 존재 하에 20 ℃에서 2 시간 동안 수소화시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발 농축시킨다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 무색 오일의 형태로 수득한다. Rf치=0.50 (헥산/에틸 아세테이트 1:1). IR (CH2Cl2cm-1): 2978, 1729, 1639, 1405, 1339, 1278, 1183, 1141, 903, 849, 820 cm-1.
(d) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
170 ml 메틸렌 클로라이드 중의 13.8 g 4-(N-메틸)-아미노-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액에 아르곤 하에 0 ℃에서 9.7 g 3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드, 27.2 ml 트리에틸아민 및 1.2 g 4-디메틸아미노-피리딘을 가한다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 100 분 동안 교반한 후, 물에 붓는다. 유기상을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 추가로 3회 추출한다. 조합된 유기상을 0.01 N 염산, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 건조시킨다. 잔류물을 크로마토그래피한다 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 7:3). 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다. Rf치=0.16 (메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1) IR (CH2Cl2cm-1): 2979, 1717, 1644, 1446, 1369, 1311, 1277, 1183, 1141, 905, 849, 820.
(e) 4-(N-메틸)-아미노-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
250 ml 메틸렌 클로라이드 중의 18.7 g 4-(N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액에 24.1 ml 트리플루오로아세트산을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 증발 건조시킨다. 잔류물을 300 ml 에테르에 용해시키고, 0.5 N 수산화나트륨 용액 및 염수로 1회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 결정화가 시작될 때까지 증발 농축시킨다. 침전물을 흡인 여과하고, 건조시킨다. 표제 화합물을 융점 115 내지 117 ℃인 무색 결정의 형태로 수득된다. Rf치=0.53 (메틸렌 클로라이드/메탄올5:1). IR(CH2Cl2) cm-1: 2973, 1722, 1677, 1435, 1369, 1276, 1203, 1079, 1041, 985, 819.
(f) 4-(N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
230 ml 무수 테트라히드로푸란 중의 18.2 ml 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르의 용액에 0 ℃에서 2.73 g 수소화나트륨 (80 % 광유 중)을 일부씩 가하고, 혼합물을 동온에서 30 분 동안 교반한다. 200 ml THF 중의 16.8 g N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(나프트-2-일)-프로판알의 용액을 60분에 걸쳐 적가한다. 적가 종료 후, 혼합물을 0 ℃에서 추가로 90 분 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 매회 150 ml 에테르를 사용하여 3회 세척한다. 조합된 유기상을 물로 3회, 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)에 의해 정제한다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 옅은 황색 오일의 형태로 수득한다. Rf치=0.32 (헥산/에틸 아세테이트 4:1). IR(CH2Cl2) cm-1: 2976, 1714, 1686, 1478, 1447, 1391, 1367, 1309, 1169, 1044, 979, 856, 813.
(g) N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(나프트-2-일)-프로판알
110 ml 톨루엔 중의 5.0 g N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(나프트-2-일)-프로판카르복실산 메틸 에스테르의 용액을 아르곤 하에 -78 ℃로 냉각시킨다. 이 용액에 톨루엔 중의 17.5 ml 20 % 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액을 45분에 걸쳐 적가한다. 적가를 종료하면, 혼합물을 이 온도에서 추가로 45 분 동안 교반한다. 이어서, 동온에서 5 ml 메탄올 및 0 ℃에서 물 중의 180 ml 54 g 포타슘 소듐 타르트레이트 (4수화물)의 용액을 반응 혼합물에 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 격하게 교반한다. 이어서, 상을 분리하고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, (황산마그네슘)으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 황색조 녹색 오일의 형태로 수득하고, 정제하지 않고 추가로 반응시킨다. Rf치=0.42 (메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1). IR(CH2Cl2) cm-1: 2972, 1735, 1693, 1454, 1392, 1367, 1247, 1156, 858, 818.
(h) N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(나프트-2-일)-프로판카르복실산 메틸 에스테르
215 ml N,N-디메틸포름아미드 중의 22.6 g N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(나프트-2-일)-프로판카르복실산의 용액에 교반하면서 85.9 g 산화은 (I)을 가한다. 이어서, 14 ml 요오드화메틸을 적가한다. 반응 혼합물을 38 ℃로 승온시키고, 실온에서 2 일 동안 교반하고, 300 ml 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시켜(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:2) 정제한다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다.Rf치=0.40 (헥산/에틸 아세테이트 3:2). IR(CH2Cl2) cm-1: 3052, 2973, 1741, 1689, 1601, 1508, 1479, 1436, 1392, 1367, 1327, 1226, 1154, 1082, 998, 964, 857, 816.
하기 화합물을 실시예 20에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
<실시예 20/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(3,4-디클로로벤질)아미드, TLC: 헥산/에틸 아세테이트 (1:4) Rf=0.47
<실시예 20/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(4-메톡시-벤질)아미드, TLC: 헥산/에틸 아세테이트 (1:4) Rf=0.51
<실시예 20/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-([2-(2-피리딜)-에틸]-아미드, TLC: 헥산/에틸 아세테이트 (1:4) Rf=0.40
<실시예 20/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드, TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (19:1) Rf=0.29
<실시예 20/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(2-피리딜메틸)-아미드, TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (19:1) Rf=0.25
<실시예 20/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-아미드, TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (19:1) Rf=0.50
<실시예 20/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-프로필-아미드, 1 TLC: 헥산/에틸 아세테이트 (1:) Rf=0.23.
<실시예 20/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(5-히드록시-펜틸)-아미드, TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (19:1) Rf=0.27
<실시예 20/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(카르바모일메틸)-아미드, TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (19:1) Rf=0.16
<실시예 21>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(1-에톡시카르보닐-시클로펜트-1-일메틸)-아미드
1 ml 메틸렌 클로라이드 중의 102.4 mg 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 히드록시숙신이미드 에스테르 및 35.5 mg 1-아미노메틸-시클로펜트-1-일-카르복실산 에틸 에스테르의 용액에 26.5 ㎕ 트리에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치시킨다. 0.5 ml 1N 탄산칼륨 용액을 가하고, 혼합물을 격하게 진탕한다. 상 분리 후, 유기상을 분리하고, 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1)에 의해 정제한다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득하여 헥산/t-부틸 메틸 에테르로부터 결정화한다. 융점 136 내지 138 ℃.
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다.
(a) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 히드록시숙신이미드 에스테르
40 ml 테트라히드로푸란 중의 1.0 g 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산, 0.24 g N-히드록시숙신이미드 및 0.45 g N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 여과하고, 여액을 증발 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 흡수하고, 재여과하고, 증발 농축시킨다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 옅은황색 발포체의 형태로 수득한다. Rf치=0.23 (헥산/에틸 아세테이트=1:1). IR(KBr) cm-1: 2935, 1744, 1646, 1365, 1278, 1204, 1184, 1142, 1068, 905.
(b) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산
240 ml 메탄올, 175 ml 테트라히드로푸란 및 72 ml 물 중의 23.0 g 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르 (실시예 20d 참조) 및 9.23 g 수산화리튬 (일수화물)의 용액을 실온에서 120 분 동안 교반한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 200 ml 물 중에 용해시키고, 0.1 N 염산으로 pH 2로 산성화시키고, 매회 200 ml 에틸 아세테이트를 사용하여 3회 추출한다. 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 헥산/에틸 아세테이트 1:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 여과하여 황색 발포체의 형태로 표제 화합물을 수득한다. Rf치=0.41 (메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1). R(CH2Cl2) cm-1: 3050, 1709, 1644, 1402, 1337, 1277, 1183, 1142, 905, 849, 821.
하기 화합물을 실시예 21에 기재된 바와 동일한 방법으로 제조한다.
<실시예 21/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(3,4-디클로로벤질)-아미드
<실시예 21/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(4-메톡시-벤질)-아미드
<실시예 21/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드
<실시예 21/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드
<실시예 21/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(2-피리딜메틸)-아미드
<실시예 21/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-아미드
<실시예 21/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-프로필-아미드
<실시예 21/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(5-히드록시-펜틸)-아미드
<실시예 21/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(카르바모일메틸)-아미드
<실시예 22>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-프로필-N-페닐-아미드
100 mg 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산, 29.9 mg N-프로필아닐린, 85.3 mg 프로판포스폰산 무수물, 154 ㎕ 트리에틸아민 및 2 ml 메틸렌 클로라이드로 구성된 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 0.5 ml 1N 탄산칼륨 용액을 가하고, 혼합물을 격하게 진탕한다. 상 분리 후, 유기상을 분리하고, 증발 농축시킨다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피시켜 황색 발포체 형태로 표제 화합물을 수득한다. Rf치=0.63 (메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1).
하기 화합물을 실시예 22에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
<실시예 22/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아미드, Rf치=0.70 (메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1).
<실시예 22/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(3,4-디메톡시-페닐)-아미드, Rf치=0.63 (메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5).
<실시예 22/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(2,4-디히드록시-페닐)-아미드, TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (19:1) Rf치=0.12.
<실시예 22/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-에틸-N-페닐-아미드, TLC: 헥산/에틸 아세테이트 (1:4) Rf치=0.73.
<실시예 22/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(2-메틸-3-니트로-페닐)-아미드, TLC: 헥산/에틸 아세테이트 (1:4) Rf치=0.63.
<실시예 22/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(3-메틸-6-메톡시-페닐)-아미드, Rf치=0.70 (메틸렌 클로라이드/메탄올95:5).
<실시예 22/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(4-메틸-피리미딘-2-일)-아미드, Rf치=0.25 (메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5).
<실시예 22/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(피리미딘-2-일)-아미드, Rf치=0.23 (메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5).
<실시예 22/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(4-클로로-6-메틸-피리미딘-2-일)-아미드, TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (19:1) Rf치=0.13.
<실시예 22/10>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, TLC: 헥산/에틸 아세테이트 (1:4) Rf치=0.31.
<실시예 23>
4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 22와 유사하게 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아미드를 제조한다.
하기 화합물을 실시예 23과 유사하게 제조한다.
<실시예 23/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(3,4-디메톡시-페닐)-아미드
<실시예 23/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(2,4-디히드록시-페닐)-아미드
<실시예 23/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-에틸-N-페닐-아미드
<실시예 23/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(2-메틸-3-니트로-페닐)-아미드
<실시예 24>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-페닐-아미드
43.2 mg 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산, 8.9 mg 아닐린, 36.65 mg 프로판포스폰산 무수물, 60 ㎕ 트리에틸아민 및 1.5 ml 메틸렌 클로라이드로 구성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 0.5 ml 1N 탄산칼륨 용액을 가하고, 혼합물을 격하게 진탕한다. 상 분리 후, 유기상을 분리하고, 증발 농축시킨다. 이 방법으로 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. Rf치=0.547 (에틸 아세테이트).
하기 화합물을 실시예 24에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조한다.
<실시예 24/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아미드, Rf치=0.55 (에틸 아세테이트).
<실시예 24/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(3,4-디메톡시-페닐)-아미드, Rf치=0.63 (메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5).
<실시예 24/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(2,4-디히드록시-페닐)-아미드, Rf치=0.37 (에틸 아세테이트).
<실시예 24/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-에틸-N-페닐-아미드, Rf치=0.43 (에틸 아세테이트).
<실시예 24/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(2-메틸-3-니트로-페닐)-아미드, Rf치=0.74 (에틸 아세테이트).
<실시예 24/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(3-메틸-6-메톡시-페닐)-아미드, Rf치=0.70 (메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5).
<실시예 24/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(4-메틸-피리미딘-2-일)-아미드, Rf치=0.25 (메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5).
<실시예 24/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(피리미딘-2-일)-아미드, Rf치=0.23 (메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5).
<실시예 24/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-[4-(모르폴린-4-일)-페닐]-아미드, Rf치=0.36 (에틸 아세테이트).
<실시예 25>
4-[N-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 바와 유사한 방법으로 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아미드를 제조한다.
하기 화합물을 실시예 25와 유사하게 제조한다.
<실시예 25/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(3,4-디메톡시-페닐)-아미드, Rf치=0.21 (헥산/에틸 아세테이트 1:1).
<실시예 25/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(2,4-디히드록시-페닐)-아미드, Rf치=0.14 (메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5).
<실시예 25/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-에틸-N-페닐-아미드, Rf치=0.29 (헥산/에틸 아세테이트 1:1).
<실시예 25/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(5-클로로-2-메틸-페닐)-아미드, Rf치=0.23 (헥산/에틸 아세테이트 1:1).
<실시예 26>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(3-클로로벤질)-아미드
1 ml 메틸렌 클로라이드 중의 106 mg 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 히드록시숙신이미드 및 28 mg 3-클로로벤질아민의 용액에 27 ㎕ 트리에틸아민을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시키고, 2 N 탄산칼륨 용액, 물, 0.1 N 염산, 및 염수로 연속하여 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 다시 증발 농축시킨다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 무색 발포체의 형태로 수득한다.
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다.
(a) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 히드록시숙신이미드 에스테르
800 ml 테트라히드로푸란 중의 27.0 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산, 6.5 g N-히드록시숙신이미드 및 12.2 g N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 여과하고, 여액을 증발 농축시킨다. 잔류물을 에테르로 흡수하고, 재여과하고, 증발 농축시킨다. 이 방법으로 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다.
(b) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산
210 ml 테트라히드로푸란/메탄올/물=2/2/1 중의 30 g 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 에틸 에스테르 및 3.7 g 수산화리튬의 용액을 실온에서 32 시간 동안 교반한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 300 ml 물에 용해시키고, 에테르로 추출하고, 0.1 N 염산으로 pH 2로 산성화하고, 에테르로 3회 추출한다. 산성 수층의 추출로부터 생성된 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 증발 농축시킨다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 황색 발포체의 형태로 수득한다.
(c) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산
340 ml 테트라히드로푸란 중의 34.3 g 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액을 3.4 g 팔라듐/활성탄 (10 %) 및 0.4 g 1,2-디클로로벤젠의 존재하에 20 ℃에서 80 분 동안 수소화시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 증발 농축시킨다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 갈색 수지의 형태로 수득한다.
(d) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
595 ml 메틸렌 클로라이드 중의 54.2 g 4-(N-메틸)-아미노-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액에 0 ℃에서 아르곤 하에 57.1 g 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드, 104 ml 트리에틸아민 및 5.2 g 4-디메틸아미노-피리딘을 가한다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 물에 붓는다. 유기상을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 3 회 더 추출한다. 조합된 유기상을 0.01 N 염산, 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산 마그네슘), 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시킨다 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 7:4). 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 시간이 지남에 따라 갈색으로 변화하는 무색 수지의 형태로 수득한다.
(e) 4-(N-메틸)-아미노-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
550 ml 메틸렌 클로라이드 중의 72.1 g 4-(N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(1-t-부틸옥시카르보닐-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액에 250 ml 트리플루오로아세트산을 20 분에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을 300 ml 톨루엔 중에 용해시키고, 다시 증발 농축시킨다. 이 단계를 2회 더 반복한다. 이와 같이 수득된 조 생성물(갈색 오일)을 추가로 정제하지 않고 반응시킬 수 있다.
(f) 4-[N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐)-아미노-5-(1-t-부틸카르보닐-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
1200 ml 무수 테트라히드로푸란 중의 108.2 g 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르의 용액에 11.5 g 수소화나트륨 (100 %)을 0 ℃에서 일부씩 가하고, 혼합물을 이 온도에서 30 분 동안 교반한다. 1200 ml THF 중의 91.2 g N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(1-t-부틸옥시카르보닐-인돌-3-일)-프로판알의 용액을 90 분에 걸쳐 적가한다. 적가 종료 후, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 더 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 물에 붓고, 매회 500 ml 에테르를 사용하여 3회 추출한다. 조합된 유기상을 물로 3회, 포화 NaCl 용액으로 1회 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:2)에 의해 정제한다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다.
(g) N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(1-t-부틸옥시카르보닐-인돌-3-일)-프로판알
1800 ml 톨루엔 중의 88.1 g N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(1-t-부틸옥시카르보닐-인돌-3-일)-프로판카르복실산 메틸 에스테르의 용액을 아르곤 하에 -78 ℃로 냉각시킨다. 이 온도에서 톨루엔 중의 585.2 ml 20 % 디이소부틸알루미늄 히드라이드 용액을 서서히 적가한다. 적가를 종료하면, 혼합물을 이 온도에서 30 분 더 교반한다. 이어서, 반응 혼합물에 동온에서 42 ml 메탄올 및 0 ℃에서 물 중의 2900 ml의 910 g 포타슘 소듐 타르트레이트의 용액을 가한다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 격하게 교반한다. 이어서 상을 분리하고, 수층을 매회 2 리터의 디에틸 에테르를 사용하여 3회 추출한다. 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발 농축시킨다. 표제 화합물을황색 오일의 형태로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 반응시킨다.
(h) N-메틸-N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(1-t-부틸옥시카르보닐-인돌-3-일)-프로판카르복실산 메틸 에스테르
770 ml N,N-디메틸포름아미드 중의 75 g N-t-부틸옥시카르보닐-아미노-3-(1-t-부틸옥시카르보닐-인돌-3-일)-프로판카르복실산 메틸 에스테르의 용액에 295 g 산화은 (I)을 교반하면서 가한다. 이어서, 75 ml 요오드화메틸을 적가한다. 반응 혼합물을 40 ℃로 승온시키고, 실온에서 2 일 동안 교반한 후 800 ml 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과, 증발 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:2)에 의해 정제한다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다.
하기 화합물을 실시예 26에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
<실시예 26/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(3,4-디클로로벤질)-아미드
<실시예 26/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(4-메톡시-벤질)-아미드
<실시예 26/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드
<실시예 26/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드
<실시예 26/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(2-피리딜메틸)-아미드
<실시예 26/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-아미드, Rf치=0.21 (메틸렌 클로라이드/메탄올 9:1)
<실시예 26/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-프로필-아미드
<실시예 26/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(5-히드록시-펜틸)-아미드
<실시예 26/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(카르바모일메틸)-아미드
<실시예 27>
4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 히드록시 숙신이미드 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 26에 기재된 바와 동일한 방법으로 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(3,4-디클로로벤질)-아미드를 제조한다.
출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다:
(a) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 히드록시숙신이미드 에스테르
380 ml 테트라히드로푸란 중의 12.2 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산, 2.85 g N-히드록시숙신이미드 및 5.12 g N,N'-디시클로헥실카르보디이미드의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 여과하고, 여액을 증발 농축시킨다. 잔류물을 에테르에 흡수시키고, 재여과하고, 증발 농축시킨다. 이와 같은 방법으로, 표제 화합물을 무색 백색 발포체 형태로 수득한다.
(b) 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산
70 ml 테트라히드로푸란/메탄올/물 = 2/2/1 중의 8.5 g 4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 및 1.2 g 수산화리튬의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 증발 농축시킨다. 잔류물을50 ℃로 가열하면서 150 ml 물에 용해시키고, 20 ℃에서 에테르로 추출하고, 0.1 N 염산으로 pH 2로 산성화시키고, 에테르로 3회 추출한다. 산성 수층의 추출로부터 생성된 조합된 유기상을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발 농축시킨다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 황색 발포체의 형태로 수득한다.
하기 화합물을 실시예 27과 유사하게 제조한다.
<실시예 27/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(4-메톡시-벤질)-아미드
<실시예 27/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드, Rf치=0.083 (에틸 아세테이트).
<실시예 27/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드
<실시예 27/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(2-피리딜메틸)-아미드
<실시예 27/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-아미드, Rf치=0.71 (메탄올/물 3:1)
<실시예 27/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-프로필-아미드
<실시예 27/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(5-히드록시-펜틸)-아미드
<실시예 27/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(카르바모일메틸)-아미드
<실시예 27/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(1-페닐-에틸)-아미드, Rf치=0.125 (메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1).
<실시예 28>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-페닐-아미드
42.9 mg 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산, 8.9 mg 아닐린, 36.65 mg 프로판포스폰산 무수물, 60 ㎕ 트리에틸아민 및 1.5 ml 메틸렌 클로라이드로 구성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 0.5 ml 1N 탄산칼륨 용액을 가하고, 혼합물을 격하게 진탕한다. 상 분리 후, 유기상을 분리하고, 증발 농축시킨다. 이와 같은 방법으로 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. Rf치=0.26 (에틸 아세테이트).
하기 화합물을 실시예 28에 기재된 바와 유사한 방법으로 제조한다.
<실시예 28/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아미드
<실시예 28/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(3,4-디메톡시-페닐)-아미드
<실시예 28/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(2,4-디히드록시-페닐)-아미드
<실시예 28/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-에틸-N-페닐-아미드
<실시예 28/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(2-메틸-3-니트로-페닐)-아미드
<실시예 29>
4-[N-메틸-N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 28에 기재된 방법으로 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산N-(4-클로로-2-메틸-페닐)-아미드를 제조한다.
실시예 29에 기재된 바와 유사한 방법으로 하기 화합물을 제조한다.
<실시예 29/1>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(3,4-디메톡시-페닐)-아미드
<실시예 29/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(2,4-디히드록시-페닐)-아미드
<실시예 29/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-에틸-N-페닐-아미드
<실시예 29/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(2-메틸-3-니트로페닐)-아미드
<실시예 29/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(3-메틸-6-메톡시-페닐)-아미드
<실시예 29/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(4-메틸-피리미딘-2-일)-아미드
<실시예 29/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(피리미딘-2-일)-아미드
<실시예 29/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-페닐-아미드
<실시예 29/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-[4-모르폴린-4-일)-페닐]-아미드
<실시예 30>
(4S)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-페닐-펜탄산 N-(2-메톡시벤질)-아미드
출발 물질로서 t-부틸옥시카르보닐-D-페닐 알라닌을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 바와 유사한 방법으로 상기 화합물을 제조한다. Rf치=0.35 (헥산/에틸 아세테이트 1:1).
<실시예 31>
(4S)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-페닐-펜탄산 N-(2-메톡시-페닐)-아미드
출발 물질로서 t-부틸옥시카르보닐-D-페닐 알라닌을 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 및 실시예 3에 기재된 바와 유사한 방법으로 상기 화합물을 제조한다. Rf치=0.41 (헥산/에틸 아세테이트 1:1).
<실시예 32>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-시클로프로필-아미드
1 ml 메틸렌 클로라이드 중의 5.0 mg (0.083 mmol) 시클로프로필아민 및 11.6 ml (0.083 mmol) 트리에틸아민의 용액에 43 mg (0.0693 mmol) 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르를 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5 ml 1 N 탄산칼륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 진공 원심분리에 의해 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. TLC: 에틸 아세테이트 Rf치=0.62.
출발 화합물을 하기와 같이 제조한다.
(a) 2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸)-아미노-3,3-디페닐-프로판산 메틸 에스테르
250 ml N,N-디메틸포름아미드 중의 34.2 g (0.10 mol) 2-t-부톡시카르보닐아미노-3,3-디페닐-프로판산 [J. Med. Chem. 35 (1992) 3364]의 용액에 121.9 g (0.52 mol) 산화은 (I)을 한번에 가하고, 이어서, 26 ml (0.41 mol) 요오드화메틸을 20분에 걸쳐 적가한다. 실온에서 26 시간 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 산화물을 하이플로우 상에서 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척한다. 유기상을 우선 회전 증발기에서, 이어서, 고진공 하에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 3회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 베이지색 고체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌/클로라이드/메탄올 (95:5) Rf(HPLC)=20.8 분;
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, RT) d 7.38-7.13 (m, 10H), 5.57/5.35 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.48/3.44 (s, 3H), 2.65/2.62 (s, 3H), 1.39/1.27 (s, 9H); FAB-MS (M+H)+=370
(b) (1-히드록시메틸-2,2-디페닐-에틸)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르
400 ml 에테르 중의 32.0 g (86.6 mmol) 2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸)-아미노-3,3-디페닐 프로판산 메틸 에스테르의 용액에 3.0 g (130.0 mmol) 리튬 보로하이드라이드를 일부씩 가하고, 5.3 ml (130 mmol) 메탄올을 적가한다(기포 형성).반응 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 교반한 후, 빙냉조에서 냉각시키고, 40 ml 0.5 N 염산을 가한다 (기포 형성). 물로 추가로 희석한 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 )95:5) Rf=0.46; Rt(HPLC)=18.0 분.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 7.38-7.14 (m, 10H), 4.93(br, 1H), 4.19/4.02 (d, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.70/2.60 (s, 3H), 2.08 (br, 1H), 1.50/1.38 (s, 9H); FAB-MS (M+H)+=342
(c) (1-포르밀-2,2-디페닐-에틸)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르
80 ml 디메틸 술폭시드 중의 14.5 g (42.5 mmol) (1-히드록시메틸-2,2-디페닐-에틸)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르의 용액에 17.8 ml (127 mmol) 트리에틸아민 및 100 ml 디메틸 술폭시드 중의 22.8 g (127 mmol) 삼산화황 피리딘 착물 용액을 연속하여 가한다. 45분 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에테르로 완전히 추출한다. 조합된 유기상을 1 M 황산수소칼륨으로 2회, 물로 2회 및 1 M 탄산수소나트륨으로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf= 0.88; Rt(HPLC)=20.1 분;1H-NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 9.53 (s, 1H), 7.42-7.16(m, 10H), 5.35/5.00 (d, 1H), 4.57/4.55 (d, 1H), 2.62/2.54 (s, 3H),1.50/1.38 (s, 9H).
(d) 4-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸)-아미노-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
130 ml 테트라히드로푸란 중의 3.7 g (84 mmol) 55 내지 65 % 수소화나트륨 분산액 (펜탄으로 3회 세척)의 용액에 130 ml 테트라히드로푸란 중의 14 ml (68 mmol) 포스포노아세트산 트리에틸 에스테르의 용액을 0 ℃에서 가한다. 1 시간 후, 130 ml 테트라히드로푸란 중의 13.6 g (40 mmol) (1-포르밀-2,2-디페닐-에틸)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르의 용액을 적가한다. 4 시간 후, 반응 혼합물을 1 M 황산수소나트륨으로 중성으로 한 후, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시킨다. 유기상을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (99:1 내지 98:2)로 크로마토그래피시킨다. 표제 화합물을 황색 오일의 발포체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2). Rf=0.45; Rt (HPLC)=21.8 분.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 7.38-7.16 (m, 10H), 6.77(m, 1H), 5.77 (m, 1H), 5.78/5.49 (m, 1H), 4.13 (q, 2H), 4.13 (m, 1H), 2.64/2.55 (s, 3H), 1.50/1.36 (s, 9H), 1.24 (m, 3H)
(e) 4-메틸아미노-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
100 ml 메틸렌 클로라이드 중의 14.2 g (34.7 mmol) 4-(t-부톡시카르보닐메틸-아미노)-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액에 22 ml (0.28 mol) 트리플루오로아세트산을 적가한다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 증발 제거시킨 후, 톨루엔을 2회 가하고, 혼합물을 증발 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 다시 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.26; Rt(HPLC)=12.5 분
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 7.38-7.15 (m, 10H), 6.66(dd, 1H), 5.84 (d, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.97 (d, 1H), 3.81 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.33(br, 1H), 1.24(t, 3H).
(f) 4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 에틸 에스테르
110 ml 메틸렌 클로라이드 중의 6.7 ml (36.0 mmol) 3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드의 용액에 카눌라를 사용하여 110 ml 메틸렌 클로라이드 중의 10.6 g (34.3 mmol) 4-메틸아미노-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액을 0 ℃에서 가한다. 5.8 ml (41.1 mmol) 트리에틸아민 및 0.4 g (3.4 mmol) 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 2회, 염수로 1회 세척한다. 수층을 에틸 아세테이트로 1회 역추출한다. 이어서, 조합된 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올 (100:0 내지 98:2)로 크로마토그래피시킨다. 표제 화합물을 옅은 황색 발포체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌클로라이드:메탄올 (98:2). Rf=0.38; Rt(HPLC)=22.4 분
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 ℃) d 8.00 (br, 1H), 7.47-7.29 (m, 10H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.83 (dd, 1H), 5.96 (d, 1H), 5.89 (br, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.18 (t, 3H); FAB-MS(M+H)+=550
(g) 4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 에틸 에스테르
400 ml 테트라히드로푸란 중의 15.0 g (27.3 mmol) 4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액을 1 기압의 수소압 하에서 1.5 g 10 % 활성탄 상의 팔라듐으로 수소화시킨다. 4 시간 후, 현탁액을 하이플로우를 통하여 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하고, 여액을 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 황색 오일의 형태로 수득한다. TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:2) Rf=0.50; Rt(HPLC)=22.4 분
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 ℃) d 7.96 (br, 1H), 7.48-7.18 (m, 12H), 5.44 (br, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.05 (q, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2.44-2.27 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.17 (t, 3H); FAB-MS(M+H)+=552
(h) 4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산:
160 ml 테트라히드로푸란/메탄올 (2:1) 중의 15.2 g (27.6 mmol) 4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 에틸 에스테르의 용액에 45 ml 1N 수산화나트륨을 가한다. 2 시간 후, 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 물로 희석시키고, 차가운 2 N 염산으로 산성으로 한다. 백색 침전물을 여과한 후, 수세하고, 50 ℃에서 고진공 하에 건조시킨다. 표제 화합물을 백색 결정의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf(HPLC)=18.5 분
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 ℃) d 7.96 (br, 1H), 7.48-7.18 (m, 12H), 5.43 (br, 1H), 4.31 (d, 1H), 2.55 (br s, 3H), 2.36-2.19 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 1H); FAB-MS(M+H)+=524
(i) 4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르
9 ml 메틸렌 클로라이드 중의 600 mg (1.15 mmol) 4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산의 용액에 143 mg (1.2 mmol) N-히드록시숙신이미드 및 28 mg (0.23 mmol) 4-디메틸아미노피리딘을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 247 mg (1.26 mmol) N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드를 가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안, 이어서, 22 시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙냉된 5 % 시트르산에 붓고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 옅은 황색 고체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5) Rf=0.83; Rt(HPLC)=20.8 분
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, RT) d 8.08 (br, 1H), 7.54-7.12 (m, 12H), 5.58 (m, 1H), 4.32 (br d, 1H), 2.95-2.65 (m, 2H), 2.77 (s, 4H), 2.52 (br s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.67 (m, 1H); FAB-MS(M+H)+=621
하기 화합물을 실시예 32와 유사하게 제조한다.
<실시예 32/1>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-(프로프-2-이닐)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.72
<실시예 32/2>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-(2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.54
<실시예 32/3>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-[2-(피페리딘-1-일)-에틸]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.11
<실시예 32/4>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-(3,4-디클로로벤질)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.69
<실시예 32/5>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 {4-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)-에틸]-피페라진-1-아미드}; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.11
<실시예 33>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 (벤조트리아졸-1-아미드)
10.4 mg (0.087 mmol) 1H-벤조트리아졸에 0.5 ml 메틸렌 클로라이드 중의 0.05 ml (0.362 mmol) 트리에틸아민 및 38 mg (0.0726 mmol) 4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산[실시예 32(h)]의 용액 및 30.6 mg (0.289 mmol) 1-프로판포스폰산 무수물을 연속적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5 ml 1N 탄산칼륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 진공 원심분리기에서 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. TLC:에틸 아세테이트 Rf=0.80
하기 화합물을 실시예 33과 유사한 방법으로 제조한다.
<실시예 33/1>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-(4-메틸-페닐)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.74
<실시예 33/2>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 (3-디메틸아미노메틸-인돌-1-아미드); TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.57
<실시예 33/3>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-(2-히드록시-나프트-1-일)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.80
<실시예 34>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 N-부틸-아미드
1 ml 메틸렌 클로라이드 중의 6.1 mg (0.083 mmol) 부틸아민 및 11.6 ml (0.083 mmol) 트리에틸아민의 용액에 42 mg (0.0693 mmol) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르[실시예 34(g)]를 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5 ml 1 N 탄산칼륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 진공 원심분리기에서 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2) Rf=0.24
출발 화합물을 하기와 같이 제조한다.
(a) 메탄술폰산 2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸)-아미노-3,3-디페닐-프로필 에스테르
80 ml 메틸렌 클로라이드 중의 14.9 g (43.7 mmol) (1-히드록시메틸-2,2-디페닐-에틸)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르 및 7.3 ml (52.1 mmol) 트리에틸아민의용액에 카눌라를 통하여 0 ℃에서 20 ml 메틸렌 클로라이드 중의 3.6 ml (46.1 mmol) 메탄술포닐 클로라이드의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 80 분 동안, 이어서, 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 빙수에 붓는다. 유기상을 빙냉된 1 M 시트르산으로 2회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 황색 고체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.77; Rt(HPLC)=19.4 분
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 7.39-7.15 (m, 10H), 5.59-5.21 (m, 1H), 4.16 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.71/2.62 (s, 3H), 1.52/1.38 (s, 9H).
(b) (1-시아노메틸-2,2-디페닐-에틸)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르
50 ml 아세토니트릴 중의 8.6 g (52.3 mmol) 테트라에틸암모늄 시아나이드의 용액에 카눌라를 통하여 140 ml 아세토니트릴 중의 18.3 g (43.7 mmol) 메탄술폰산 2-(N-t-부톡시카르보닐-N-메틸)-아미노-3,3-디페닐-프로필 에스테르의 용액을 가한다. 84 시간 후, 추가로 4.3 g (26.1 mmol) 테트라에틸암모늄 시아나이드를 가한다. 총 10 일 후, 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류 혼합물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:4)로 희석시키고, 생성된 고체를 여과한다. 여액을 다시 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:4)으로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:4) Rf=0.35; Rt(HPLC)=19.8 분
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 7.39-7.17 (m, 10H), 5.60-5.15 (m, 1H), 4.36-3.96 (m, 1H), 2.73/2.68 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.55/1.41 (s, 9H).
별법으로 실시예 34(b)의 중간체를 하기와 같이 제조할 수 있다:
(b1) (1-시아노메틸-2,2-디페닐-에틸)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르
100 ml N,N-디메틸포름아미드 중의 18.5 g (54.9 mmol) (1-시아노메틸-2,2-디페닐-에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르의 용액에 5.2 ml (82.9 mmol) 요오드화 메틸을 가하고, 혼합물을 0 ℃로 냉각시킨다. 2.6 g (60.6 mmol) 55 % 수소화나트륨을 수 분획으로 가한다. 1 시간 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 75 ml N,N-디메틸포름아미드를 추가 희석을 위하여 가한다. 총 3.5 시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 오렌지-갈색 덩어리의 형태로 수득한다. TLC: 에틸 아세테이트/헥산 (1:4) Rf=0.35; Rt(HPLC)=20.0 분
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 7.39-7.17 (m, 10H), 5.60-5.15 (m, 1H), 4.36-3.96 (m, 1H), 2.73/2.68 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 1.55/1.41 (s, 9H).
해당 출발 물질을 하기와 같이 제조한다.
(b11) 메탄술폰산 2-N-t-부톡시카르보닐아미노-3,3-디페닐-프로필 에스테르
80 ml 메틸렌 클로라이드 중의 18.2 g (55.5 mmol) (1-히드록시메틸-2,2-디페닐-에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르 (WO-A-94/03429) 및 9.3 ml (66.4 mmol) 트리에틸아민의 용액에 카눌라를 통하여 0 ℃에서 25 ml 메틸렌 클로라이드 중의 4.6 ml (58.9 mmol) 메탄술포닐 클로라이드의 용액을 가한다. 3.5 시간 후, 실온에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 빙수에 붓는다. 유기상을 빙냉된 1 M 시트르산으로 2회, 염수로 1회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 베이지색 고체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.77; Rt(HPLC)=18.3 분
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 7.34-7.19 (m, 10H), 4.78-4.56 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 2.91(s, 3H), 1.34 (s, 9H).
(b12) (1-시아노메틸-2,2-디페닐-에틸)-카르밤산 t-부틸 에스테르
50 ml 아세토니트릴 중의 14.1 g (85.5 mmol) 테트라에틸암모늄 시아나이드의 용액에 카눌라를 통하여 150 ml 아세토니트릴 중의 22.5 g (55.5 mmol) 메탄술폰산 2-N-t-부톡시카르보닐아미노-3,3-디페닐-프로필 에스테르의 용액을 가한다. 5 일 후, 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 2회, 염수로 1회 세척한다. 수층을 에틸 아세테이트로 1회 추출한다. 조합된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 베이지색 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.79; Rt(HPLC)=18.9 분
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 7.35-7.19 (m, 10H), 4.65 (br, 2H), 4.15(d, 1H), 2.82 (br d, 1H), 2.31 (dd, 1H), 1.34 (s, 9H).
(c) 3-메틸아미노-4,4-디페닐-부탄산 히드로클로라이드
7.2 g (20.4 mmol) (1-시아노메틸-2,2-디페닐-에틸)-메틸-카르밤산 t-부틸 에스테르 및 80 ml 6 N 염산의 현탁액을 환류하에 14 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 톨루엔을 2회 가하고, 혼합물을 다시 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 베이지색 고체의 형태로 수득한다. Rt(HPLC)=10.1 분
1H-NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 8.62 (br, 2H), 7.57-7.19 (m, 10H), 4.53 (d 1H), 4.36 (m, 1H), 2.94-2.72 (m, 2H), 2.37 (br s, 3H).
(d) 3-메틸아미노-4,4-디페닐-부탄산 메틸 에스테르 히드로클로라이드
70 ml 메탄올 중의 6.2 g (20.4 mmol) 3-메틸아미노-4,4-디페닐-부티르산 히드로클로라이드의 미세한 현탁액에 3 ml (40.9 mmol) 티오닐 클로라이드를 0 ℃에서 적가한다. 실온에서 총 88 시간 후, 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 에테르를 가한다. 베이지색 침전물을 여과한 후, 에테르로 세척하고, 고진공 하에 건조시킨다. 표제 화합물을 베이지색 고체의 형태로 수득한다. Rt(HPLC)=11.2 분
1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, RT) d 9.41 (br, 1H), 8.56 (br, 1H), 7.59-7.18 (m, 10H), 4.56 (m, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.64(dd, 1H), 2.40 (s, 3H).
(e) 3-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 메틸 에스테르
100 ml 메틸렌 클로라이드 중의 4.2 ml (22 mmol) 3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드의 용액에 100 ml 메틸렌 클로라이드 중의 6.8 g (21 mmol) 3-메틸아미노-4,4-디페닐-부탄산 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 용액을 가한다. 이어서, 0 ℃에서 6.6 ml (46 mmol) 트리에틸아민 및 0.26 g (2.1 mmol_ 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 6 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 2회, 염수로 1회 세척한다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드/메탄올 (99:1 내지 95:5)로 실리카 겔 상에서 건조시킨다. 표제 화합물을 옅은 황색 고체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.88; Rt(HPLC)=21.4 분
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 150 ℃) d 7.97 (br, 1H), 7.45-7.19(m, 12H), 5.46 (br, 1H), 4.46 (d, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.87 (dd, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 (dd, 1H); FAB-MS (M+H)+=524.
(f) 3-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산
100 ml 테트라히드로푸란/메탄올 (2:1) 중의 7.8 g (15 mmol) 3-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 메틸 에스테르의용액에 25 ml 1N 수산화나트륨을 가한다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 증발 농축시키고, 물로 희석시키고, 차거운 2N 염산으로 산성화시킨다. 백색 침전물을 여과한 후, 수세하고, 50 ℃에서 고진공 하에 건조시킨다. 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.14; Rt(HPLC)=19.2 분
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 150 ℃) d 7.96 (br, 1H), 7.42-7.19 (m, 12H), 5.42(br, 1H), 4.45(d, 1H), 2.79(dd, 1H), 2.72(s, 3H), 2.37(dd, 1H); FAB-MS(M+H)+=510
(g) 3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 N-히드록시숙신이미딜 에스테르
9 ml 메틸렌 클로라이드 중의 600 mg (1.15 mmol) 3-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산의 용액에 147 mg (1.05 mmol) N-히드록시숙신이미드 및 29 mg (0.24 mmol) 4-디메틸아미노피리딘을 가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시킨다. 이어서, 253 mg (1.30 mmol) N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 히드로클로라이드를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10 분 동안, 이어서, 실온에서 22 시간 동안 교반한다. 혼합물을 빙냉된 5 % 시트르산으로 붓고, 수층을 메틸렌 클로라이드로 3회 추출한다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 고체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.85;Rt(HPLC)=20.6 분
하기 화합물을 실시예 34와 유사하게 제조한다.
<실시예 34/1>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 N, N-비스(2-히드록시에틸)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.32.
<실시예 34/2>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 N-벤질-N-메틸-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (98:2) Rf=0.38.
<실시예 34/3>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 N-[2-(2-피리딜)-에틸)]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.32.
<실시예 34/4>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 N-(카르바모일메틸)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1) Rf=0.48.
<실시예 34/5>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 [4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-아미드]; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.28.
<실시예 34/6>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 N-시아노메틸-N-메틸-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.44
<실시예 35>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 N-(4-시클로헥실-페닐)-아미드
15.2 mg (0.087 mmol) 4-시클로헥실아닐린에 0.5 ml 메틸렌 클로라이드 중의 0.05 ml (0.362 mmol) 트리에틸아민 및 37 mg (0.0726 mmol) 3-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-4,4-디페닐 부탄산의 용액 및 0.5 ml 메틸렌 클로라이드 중의 30.6 mg (0.289 mmol) 1-프로판포스폰산 무수물을 연속적으로 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 방치시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 0.5 ml 1N 탄산칼륨 수용액으로 세척한다. 유기상을 진공 원심분리로 증발 농축시킨다. 표제 화합물을 백색 발포체의 형태로 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.44
<실시예 35/1>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 (5-벤질옥시-인돌-1-아미드); TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.85.
<실시예 35/2>
3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4,4-디페닐-부탄산 (4-메틸-이미다졸-1-아미드); TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.50.
<실시예 36>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-(1(S)-히드록시메틸-3-메틸-부틸)-아미드 [=4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-(L-류시놀)-아미드]
0 ℃에서 4 ml N,N-디메틸포름아미드 중의 120 mg (0.23 mmol) 4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 (실시예 32h) 및 45 ㎕ (0.32 mmol) 트리에틸아민의 용액을 36 ㎕ (0.28 mmol) (S)-류시놀로 처리한 후, 45 ㎕(0.28 mmol) 디에틸 시아노포스포네이트로 처리한다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 수층을 추가로 에틸 아세테이트 (3x)로 추출한다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피시켜 정제하여 (98:2 내지 95:5, 메틸렌 클로라이드/메탄올) 백색 고체로서 표제 화합물(부분 입체 이성질체의 혼합물)을 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.22, 0.19
하기 화합물을 유사하게 합성한다:
<실시예 36/1>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-프로필-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.31.
<실시예 36/2>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-부틸-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.31.
<실시예 36/3>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-(2-히드록시-에틸)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.16.
<실시예 36/4>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-(1-히드록시메틸-2-메틸-프로필)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.19, 0.16.
<실시예 36/5>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-시클로헥실-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.36.
<실시예 36/6>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.19.
<실시예 36/7>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-(2-피리딜메틸)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.23.
<실시예 36/8>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.23.
<실시예 36/9>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-(D,L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.20.
<실시예 36/10>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-[(1-에톡시카르보닐-시클로펜틸)-메틸]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.50; 출발 아민: 1-아미노메틸-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르 (EP-A-443983).
<실시예 36/11>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 (4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘아미드); TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1) Rf=0.31; 출발 아민: 4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘의 염산염 (EP-A-474561).
<실시예 36/12>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 (4(R)-페닐술피닐메틸-4-메톡시-피페리딘아미드); TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1) Rf=0.26; 출발 아민: 4(R)-벤젠술피닐메틸-4-메톡시-피페리딘의 p-톨루엔술폰산 염 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 4(1994) 1951].
<실시예 36/13>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-[(1-에톡시카르보닐-시클로헥실)-메틸]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.44; 출발 아민: 1-아미노메틸-시클로헥산카르복실산 에틸 에스테르 (EP-A-443983).
<실시예 36/14>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 [1-메틸-스피로(인돌-2-온-3,4'-피페리딘)-아미드]; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.43; 출발 아민: 1-메틸-스피로(인돌-2-온-3,4'-피페리딘) (WO-A-94/29309).
<실시예 37>
4(R) 또는 4(S)-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산-N-부틸-아미드
3 ml N,N-디메틸포름아미드 중의 100 mg (0.19 mmol) 4(R) 또는 4(S)-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 (거울상 이성질체 1로부터 유도, 하기 참조) 및 37 ml (0.27 mmol) 트리에틸아민의 용액을 23 ml (0.23 mmol) 부틸아민, 37 ml (0.23 mmol) 디에틸 시아노포스포네이트로 처리한다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 수층을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출한다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(98:2 내지 95:5 메틸렌 클로라이드:메탄올)시켜 정제하여 방치시에 서서히 고화되는 무색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.27; [a]D=-20.5 (c=1, 메탄올)
출발 물질을 하기와 같이 제조한다.
(a) 4(R) 또는 4(S)-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 에틸 에스테르
용출액으로서 [(980:20 헥산/이소프로판올)+0.1 % 트리플루오로아세트산]을 사용하여 시라셀 (등록상표) OD-프렙 컬럼 (50x5 cm) 상에서 4.0 g (7.2 mmol)4(R,S)-[N-(3,5-비스플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 에틸 에스테르를 크로마토그래피시킨다. 농축 후, 표제 화합물의 2 개의 순수한 거울상 이성질체 ( 99% ee)를 걸쭉한 금색 오일로서 수득한다. HPLC (시라셀 (등록상표) OD-250x4.6 mm): 헥산/이소프로판올 (980:20) Rt(거울상 이성질체 1)=8.63 분, Rt(거울상 이성질체 2)=9.36 분
(b) 4(R) 또는 4(S)-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산
실온에서 21 ml 2:1 테트라히드로푸란/메탄올 중의 2.0 g (3.6 mmol) 4(R) 또는 4(S)-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 에틸 에스테르 (거울상 이성질체 1)의 용액에 6 ml 1N 수산화나트륨 용액을 가한다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 수세한 후, 빙냉된 2N 염산 용액으로 산성화시킨다. 수득된 침전물을 여과하고, 물 및 소량의 헥산으로 세척한 후, 50 ℃에서 진공 하에 밤새 교반하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.11; [a]D=-31.1 (c=1, 메탄올).
하기 화합물을 유사하게 합성한다.
<실시예 37/1>
4(R) 또는 4(S)-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-[1(S)-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.34; 출발 아민: 2(S)-아미노-3-메틸-1-부탄올
<실시예 37/2>
4(R) 또는 4(S)-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜탄산 N-[1(R)-히드록시메틸-2-메틸-프로필]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.24; 출발 아민: 2(S)-아미노-3-메틸-1-부탄올
<실시예 38>
4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-부틸-아미드
3 ml N,N-디메틸포름아미드 중의 100 mg (0.19 mmol) 4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 및 37 ㎕(0.27 mmol) 트리에틸아민의 용액을 0 ℃에서 23 ㎕ (0.23 mmol) 부틸아민, 이어서, 38 ㎕ (0.23 mmol) 디에틸 시아노포스포네이트로 처리한다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한다. 수층을 추가로 에틸 아세테이트로(3x) 추출한다. 유기층을 조합하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (95:5 메틸렌 클로라이드/메탄올)에 의해 정제하고 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.23
출발 물질을 하기와 같이 제조한다.
(a) 4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산
60 ml 2:1 테트라히드로푸란/메탄올 중의 5.0 g (9.1 mmol) 4-[N-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 에틸 에스테르의 용액에 실온에서 15 ml 1N 수산화나트륨 용액을 가한다. 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물로 희석한 후, 빙냉된 2N 염산 용액으로 산성화시킨다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 소량의 헥산으로 세척한 후, 50 ℃에서 진공 하에 밤새 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다. TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.08
하기 화합물을 유사하게 합성한다.
<실시예 38/1>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-알릴-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.31
<실시예 38/2>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-[1(S)-히드록시메틸-3-메틸-부틸]-아미드 {=4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-(L-류시놀)-아미드}; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1) Rf=0.50
<실시예 38/3>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-(5-히드록시-펜틸)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1)Rf=0.39
<실시예 38/4>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-[2-(모르폴린-4-일)-에틸]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1) Rf=0.38
<실시예 38/5>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-(2-피리딜메틸)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1) Rf=0.42
<실시예 38/6>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1) Rf=0.42
<실시예 38/7>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1) Rf=0.40
<실시예 38/8>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-[3-(모르폴린-4-일)-프로필]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1) Rf=0.37
<실시예 38/9>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-(D,L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.33
<실시예 38/10>
4-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-5,5-디페닐-펜트-2-엔산 N-시클로헥실-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.40
<실시예 1 (계속)>
하기 실시예를 실시예 1과 유사하게 합성한다.
<실시예 1/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(3-피리딜)-에틸]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.08
<실시예 1/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(4-피리딜)-에틸]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올(95:5) Rf=0.09
<실시예 1/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(4-키놀리닐-메틸)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.35
<실시예 1/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(4-키놀리닐-에틸]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.38
<실시예 1/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(D,L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.16
<실시예 1/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[1,3,4,5-테트라히드로벤조-아제핀-2-온-3-일]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.44 [출발 아민, 3-아미노-1,3,4,5-테트라히드로벤조-아제핀-2-온은 문헌 (Chem. Abstr. 99:53621 d P)에 기재되어 있다]
<실시예 1/10>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 (4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘아미드); TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.14 [출발 아민, 4-페닐-4-아세틸아미노-피페리딘 (=N-(4-페닐-피페리딘-4-일)아세트아미드)은 문헌 (Chem. Abstr. 117:26590 d P)에 기재되어 있다].
<실시예 1/11>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 (4-카르바모일-4-페닐-피페리딘아미드); TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.14 [출발 아민, 4-페닐-4-카르바모일-피페리딘 (=4-페닐-피페리딘-4-카르복실산 아미드)은 문헌 (Chem. Abstr. 84:180165 y)에 기재되어 있다].
<실시예 1/12>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 (4-페닐술피닐메틸-4-메톡시-피페리딘아미드); TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.14 [출발 아민, 4-벤젠술피닐메틸-4-메톡시-피페리딘은 문헌 (Biorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1951)에 기재되어 있다].
<실시예 1/13>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[3-(2-피리딜)-프로필]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.1
<실시예 1/14>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.44
<실시예 1/15>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-시클로헥실-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.6
<실시예 1/16>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-시클로헵틸-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.6
<실시예 1/17>
용출액으로서 (헥산/에탄올 95:5)을 사용하여 시라셀 (등록상표) OD-프렙 컬럼 (50x5 cm) 상에서 라세믹 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드 (실시예 1/2 참조)의 크로마토그래피에 의해 (4R)- 및 (4S)-4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드를 제조한다. 농축 후, 2 개의 순수한 거울상 이성질체 (ee 99%)를 무색 오일로서 수득한다. HPLC (시라셀 (등록상표) OD-250x4.6 mm): 헥산/에탄올 95:5, 유량 1ml/분, 30 바아): Rt(거울상 이성질체 1)=30.26 분, Rt(거울상 이성질체 2)=38.09 분.
<실시예 5 (계속)>
하기 실시예를 실시예 5와 유사하게 합성한다.
<실시예 5/24>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(5-히드록시-펜틸)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.1
<실시예 5/25>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(4-메톡시-벤질)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.34
<실시예 5/26>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-메틸-알릴)-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.3
<실시예 5/27>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[2-(4-아미노-페닐)-에틸]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.2
<실시예 5/28>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디히드로-피라졸-3-온-4-일]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.08; 사용된 출발 아민: 4-아미노-1,5-디메틸-2-페닐-1,2-디히드로-피라졸-3-온 (=4-아미노-안티피린, 예를 들면, 플루카).
<실시예 5/29>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(5-시아노-펜틸)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.17
<실시예 5/30>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(D,L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.16
<실시예 5/31>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[1-메틸-2-(2-피리딜)-에틸]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.1
<실시예 5/32>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[1-이소프로필-2-(2-피리딜)-에틸]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.2
<실시예 4(계속)>
하기 실시예를 실시예 4와 유사하게 합성한다.
<실시예 4/2>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[4-(에톡시카르보닐)-페닐술폰]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.45
<실시예 4/3>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[2-(메톡시카르보닐)-벤질술폰]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.62
<실시예 4/4>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(메틸술폰)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.35
<실시예 4/5>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[2-(메톡시페닐술폰)-아미드; TLC: 헥산/에틸 아세테이트 (1:1) Rf=0.16
<실시예 4/6>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-(2-페닐옥시-3-피리딜술폰)-아미드; TLC: 헥산/에틸 아세테이트(1:1) Rf=0.25
<실시예 4/7>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[2-(2-클로로페닐)-에테닐술폰]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (95:5) Rf=0.27
<실시예 4/8>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[4-(N-메틸카르바모일)-페닐술폰]-아미드
8 ml 메틸렌 클로라이드 중의 0.1 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[4-카르복시-페닐술폰]-아미드, 0.01 g 메틸아민-히드로클로라이드, 0.038 g N', N'-3-디메틸아미노프로필-N-에틸 카르보디이미드-히드로클로라이드 및 0.048 g 4-디메틸아미노피리딘의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 후, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 비정형 백색 고체로서 표제 화합물을 수득한다; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.14
(a) 출발 물질의 제조
60 ml THF/메탄올 (1:1) 중의 2.5 g 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[4-(에톡시카르보닐)-페닐술폰]-아미드 (이는 실시예 4/2의 화합물임)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 2.2 g 수산화리튬 용액(15 ml H2O 중)으로 처리하여 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[4-카르복시-페닐술폰]-아미드를 제조한다. 이어서, 반응 혼합물을 200 ml 0.05 N HCl로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 조합된 유기층을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 건조시킨다 (MgSO4). 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 비정형 백색 고체로서 수득한다. TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.05
실시예 4/8과 유사하게, 실시예 4/8(a)의 카르복실산을 상응하는 아민과 반응시켜 하기 화합물을 제조한다:
<실시예 4/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[4-(N, N-디메틸카르바모일)-페닐술폰]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.12
<실시예 4/10>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[4-{N-[2-(2-피리딜)-에틸]-카르바모일}-페닐술폰]-아미드; TLC: 메틸렌 클로라이드/메탄올 (9:1) Rf=0.4
<실시예 4/11>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-[4-(N-벤질-N-메틸카르바모일)-페닐술폰]-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.26
<실시예 4/12>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜탄산 N-{4-[N-(2-메톡시벤질)-카르바모일]-페닐술폰}-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.43
<실시예 39>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드
(1d) 단계에서 포스포노아세트산 트리에틸에스테르 대신에 트리에틸-2-포스포노-프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1/2에 기재된 바와 동일한 방법을 정확하게 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 비정형 백색 고체로서 수득한다. TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.09.
<실시예 39/1>
실시예 39와 유사하게 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-펜트-2-엔산 N-(D, L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드 (TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.16)를 제조한다.
<실시예 39/2>
실시예 39와 유사하게 4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-펜트-2-엔산 N-시클로헥실-아미드 (TLC: 헥산/에틸 아세테이트 (1:1) Rf=0.34)를 제조한다.
<실시예 40>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-펜탄산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드
1(d) 단계에서 포스포노아세트산-트리에틸에스테르 대신에 트리에틸-2-포스포노-프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 1 및 3에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물을 비정형 백색 고체로서 수득한다. TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.07
<실시예 1(계속)>
하기 실시예를 실시예 1과 유사하게 합성한다. 3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일 클로라이드 대신에 상응하는 벤조일 클로라이드 또는 피리딘카르복실산 클로라이드를 각각 제조한다.
<실시예 1/18>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-디클로로-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드; 백색 결정, 융점 189 내지 191 ℃.
<실시예 1/19>
4-[N'-메틸-N'-(3-메톡시-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.39
<실시예 1/20>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-디클로로-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드; 백색 결정, 융점 180 내지 182 ℃.
<실시예 1/21>
4-[N'-메틸-N'-(2,4-디메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드; TLC: 헥산/에틸 아세테이트 (1:1) Rf=0.2.
<실시예 1/22>
4-[N'-메틸-N'-(3-니트로-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드; 백색 결정, 융점 166 내지 168 ℃.
<실시예 1/23>
4-[N'-메틸-N'-(2-피리딜카르보닐)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드; TLC: 에틸 아세테이트 Rf=0.16
<실시예 18 (계속)>
하기 실시예를 실시예 18과 유사하게 합성한다.
<실시예 18/28>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(D-류시놀)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.17; 사용된 출발 아민: D-류시놀 [=(R)-2-아미노-4-메틸-1-펜탄올]
<실시예 18/29>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(2-페닐-에틸)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.40
<실시예 18/30>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-[1,3,4,5-테트라히드로벤조-아제핀-2-온-3-일]-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.025
<실시예 19(계속)>
하기 실시예를 실시예 19와 유사하게 합성한다.
<실시예 19/9>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-벤질-아미드, Rf(에틸 아세테이트/헥산 3:1)=0.46
<실시예 19/10>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(2-페닐-에틸)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.38
<실시예 19/11>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-[1,3,4,5-테트라히드로벤조-아제핀-2-온-3-일]아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.425
<실시예 19/12>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-벤조일메틸아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.38; 사용된 출발 아민: 페나실아민
<실시예 19/13>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(D,L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.29; 사용되는 출발 아민: D, L-3-아미노-입실론-카프로락탐 [=(R,S)-3-아미노-헥사히드로-아제핀-2-온]
<실시예 19/14>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(1-나프틸메틸)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.41
<실시예 19/15>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.47
<실시예 19/16>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-시클로헥실-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.39
<실시예 26 (계속)>
하기 실시예를 실시예 26과 유사하게 합성한다.
<실시예 26/10>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(D,L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드 {=4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(헥사히드로-아제핀-2-온-3-일)-아미드}, Rf(에틸 아세테이트)=0.19
<실시예 26/11>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-[1,3,4,5-테트라히드로벤조-아제핀-2-온-3-일]-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.42
<실시예 26/12>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-시클로헥실-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.44
<실시예 26/13>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(D-류시놀)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.26
<실시예 26/14>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(3-N, N-디메틸아미노-프로필)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.025
<실시예 26/15>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.48
<실시예 26/16>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-벤질-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.61
<실시예 26/17>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-(2-페닐-에틸)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.61
<실시예 26/18>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N-[1-(1-나프틸)-에틸]-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.595; 사용된 출발 아민: 1-(1-아미노에틸)-나프탈린
<실시예 26/19>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜탄산 N, N-디메틸-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.30
<실시예 27(계속)>
하기 실시예를 실시예 27과 유사하게 합성한다.
<실시예 27/10>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(D,L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)=0.29
<실시예 27/11>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-[1,3,4,5-테트라히드로벤조-아제핀-2-온-3-일]-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.33
<실시예 27/12>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-벤질아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.45
<실시예 27/13>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(2-페닐-에틸)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.52
<실시예 27/14>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.51
<실시예 27/15>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-시클로헥실-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.42
<실시예 27/16>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 (4-아세틸아미노-4-페닐-피페리딘아미드), Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 5:1)=0.725
<실시예 27/17>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(3-N, N-디메틸아미노-프로필)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.015
<실시예 27/18>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(D-류시놀)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.125 및 0.20 (부분 입체 이성질체)
<실시예 27/19>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-(L-류시놀)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.14 및 0.24 (부분 입체 이성질체)
<실시예 27/20>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-에틸-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.29
<실시예 27/21>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-부틸-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.35
<실시예 27/22>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N, N-디에틸-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.27
<실시예 27/23>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 (4-디메틸아미노-피페리딘아미드), Rf(에틸 아세테이트)=0.015
<실시예 27/24>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-펜트-2-엔산 N-[1-(1-나프틸)-에틸]-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.49 및 0.56 (부분 입체 이성질체)
<실시예 20 (계속)>
하기 실시예를 실시예 20과 유사하게 합성한다.
<실시예 20/10>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-[1,3,4,5-테트라히드로벤조-아제핀-2-온-3-일]-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 15:1)=0.20
<실시예 20/11>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(D,L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)=0.20
<실시예 20/12>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-시아노메틸-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 15:1)=0.53
<실시예 20/13>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 [4-(2-메톡시-페닐)-피페라진아미드], Rf(에틸 아세테이트/헥산 4:1)=0.43
<실시예 20/14>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(2-메톡시-벤질)-아미드, Rf(에틸 아세테이트/헥산 1:1)=0.16
<실시예 20/15>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 (4-페닐술피닐메틸-4-메톡시-피페리딘아미드), Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 15:1)=0.68
<실시예 20/16>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(1-벤질-4-메톡시카르보닐-피페리딘-4-일)-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 15:1)=0.08
<실시예 20/17>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-[2-(N-메틸카르바모일)-프로필]-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 15:1)=0.14; 사용된 출발 아민: 3-아미노-2,N-디메틸-프로피온아미드
<실시예 20/18>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(1,1-디메틸-1-카르바모일-메틸)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.15; 사용된 출발 아민: 2-아미노-2-메틸-프로피온아미드
<실시예 20/19>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-시클로헥실-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)=0.44
<실시예 20/20>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-시클로펜틸-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)=0.44
<실시예 20/21>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-시클로프로필-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)=0.33
<실시예 20/22>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜탄산 N-(2-메틸-페닐술폰)-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 15:1)=0.42
<실시예 21(계속)>
하기 실시예를 실시예 21과 유사하게 합성한다.
<실시예 21/10>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-[1,3,4,5-테트라히드로벤조-아제핀-2-온-3-일]-아미드, Rf(에틸 아세테이트/헥산 4:1)=0.18
<실시예 21/11>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(D,L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드, Rf(에틸 아세테이트/헥산 4:1)=0.12
<실시예 21/12>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-시클로헥실-아미드, Rf(에틸 아세테이트/헥산 1:1)=0.30
<실시예 21/13>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-시클로헵틸-아미드, Rf(에틸 아세테이트/헥산 1:1)=0.23
<실시예 21/14>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-시클로펜틸-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)=0.125
<실시예 21/15>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-시클로부틸-아미드, Rf(에틸 아세테이트/헥산 1:1)=0.40
<실시예 21/16>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-시클로프로필-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)=0.195
<실시예 21/17>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-(크로몬-3-일메틸)-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 15:1)=0.27; 사용된 출발 아민: 3-아미노메틸-1-벤조피란-4-온
<실시예 21/18>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 [4-(2-피리미딜)-피페라진아미드], Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)=0.44
<실시예 41>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-메틸-펜트-2-엔산-N-(D, L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.31.
(f) 단계에서 포스포노아세트산 트리에틸에스테르 대신에 18 트리에틸-2-포스포노-프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 19에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
<실시예 42>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-2-메틸-펜트-2-엔산-N-시클로헥실-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.45.
(f) 단계에서 포스포노아세트산 트리에틸에스테르 대신에 18 트리에틸-2-포스포노-프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 19에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
<실시예 43>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-인돌-3-일)-2-메틸-펜트-2-엔산-N-(D, L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드, Rf(메틸렌 클로라이드/메탄올 19:1)=0.33.
(f) 단계에서 포스포노아세트산 트리에틸에스테르 대신에 26 트리에틸-2-포스포노-프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 27에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
<실시예 44>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1H-메틸-인돌-3-일)-메틸-펜트-2-엔산-N-시클로헥실-아미드, Rf(에틸 아세테이트)=0.46.
(f) 단계에서 포스포노아세트산 트리에틸에스테르 대신에 26 트리에틸-2-포스포노-프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 27에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
<실시예 45>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-2-메틸-펜트-2-엔산-N-(D, L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드, Rf(에틸 아세테이트/헥산 4:1)=0.15.
(f) 단계에서 포스포노아세트산 트리에틸에스테르 대신에 20 트리에틸-2-포스포노-프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 21에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
<실시예 46>
4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-2-메틸-펜트-2-엔산-N-시클로헥실-아미드, Rf(에틸 아세테이트/헥산 1:1)=0.36.
(f) 단계에서 포스포노아세트산 트리에틸에스테르 대신에 20 트리에틸-2-포스포노-프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 21에 기재된 바와 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조한다.
<실시예 A 내지 E>
제약 조성물
<실시예 A>
각각 50 mg 활성 성분을 포함하는 정제
조성 (10000개의 정제)
활성 성분 500.0 g
락토오스 500.0 g
감자 전분 352.0 g
젤라틴 8.0 g
탈크 60.0 g
마그네슘 스테아레이트 10.0 g
이산화규소(고분산됨) 20.0 g
에탄올 충분한 양
활성 성분을 락토오스 및 292 g 감자 전분과 혼합하고, 혼합물을 젤라틴의 에탄올성 용액으로 습윤시키고, 체를 통하여 과립화한다. 건조 후, 나머지 감자 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 이산화규소를 혼합하고, 혼합물을 압축하여각각 145.0 mg 및 50.0 mg 활성 성분을 함유하는 정제를 형성시키고; 필요하다면, 정제에 정밀한 투여에 적합한 분할 노치를 제공할 수 있다.
<실시예 B>
각각 100 mg 활성 성분을 포함하는 필름 코팅된 정제
조성 (1000개의 필름 코팅된 정제)
활성 성분 100.0 g
락토오스 100.0 g
옥수수 전분 70.0 g
탈크 8.5 g
칼슘 스테아레이트 1.5 g
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.36 g
셸락 0.64 g
물 충분한 양
디클로로메탄 충분한 양
활성 성분, 락토오스 및 40 g 옥수수 전분을 함께 혼합하고, 혼합물을 15 g 옥수수 전분 및 물로부터 제조된 페이스트로 습윤시키고(가열하면서), 과립화한다. 과립을 건조하고, 나머지 옥수수 전분, 탈크 및 칼슘 스테아레이트를 과립과 혼합한다. 혼합물을 압축하여 정제(중량: 각각 280 mg)를 형성시키고, 디클로로메탄 중의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 셸락의 용액으로 필름 코팅시킨다(각 필름 코팅된 정제의 최종 중량: 283 mg).
<실시예 C>
경화 젤라틴 캡슐, 각각 100 mg 활성 성분 포함:
조성 (1000개의 캡슐)
활성 성분 100.0 g
락토오스 250.0 g
미세결정성 셀룰로오스 30.0 g
소듐 라우릴 술페이트 2.0 g
마그네슘 스테아레이트 8.0 g
동결 건조된 활성 성분에 소듐 라우릴 술페이트를 0.2 mm 메쉬 크기의 체를 통하여 가한다. 2가지 성분을 치밀하게 혼합한다. 이어서, 먼저 락토오스를 0.6 mm 메쉬 크기의 체를 통하여 가한 후, 미세결정성 셀룰로오스를 0.9 mm 메쉬 크기 체를 통하여 가한다. 이어서, 4가지 성분 모두를 10분 동안 치밀하게 혼합시킨다. 마지막으로, 마그네슘 스테아레이트를 0.8 mm 메쉬 크기의 체를 통하여 가한다. 더 혼합시킨 후(3분), 크기 0의 경화 젤라틴 캡슐로 생성된 제제를 390 mg 분획으로 도입시킨다.
<실시예 D>
2.5 ml 앰플당 5 mg 활성 성분을 포함하는 주사 또는 관주액.
조성 (1000개의 앰플)
활성 성분 5.0 g
염화나트륨 22.5 g
인산염 완충액(pH: 7.4) 300.0 g
탈이온수 가하여 2500.0 ml로 함
1000 ml 탈이온수에 활성 성분 및 염화나트륨을 용해시키고, 용액을 미세 필터를 통하여 여과한다. 인산염 완충 용액을 여액에 가하고, 혼합물을 탈이온수를 사용하여 2500 ml로 한다. 단위 투여 형태를 제조하기 위하여, 혼합물의 2.5 ml 분획을 유리 앰플에 각각 5 mg 활성 성분을 포함하도록 도입시킨다.
<실시예 E>
0.1 중량 % 활성 성분을 포함하며, 분사제를 포함하고 고체 에어로졸을 형성하는 흡입 현탁액
조성 중량 %
미세화된 활성 성분 0.1
솔비탄 트리올레이트 0.5
분사제 A (트리클로로트리플루오로에탄) 4.4
분사제 B (디클로로디플루오로메탄 및 1,2-디클로로테트라플루오로에탄) 15.0 80.0
수분을 제외시키고, 활성 성분을 솔비탄 트리올레이트를 첨가하면서 통상적 균질화기를 사용하여 트리클로로트리플루오로에탄 중에 현탁시키고, 현탁액을 계량 밸브가 장치된 에어로졸 용기로 도입시킨다. 용기를 밀폐시키고, 가압하에 분사제 B를 충전시킨다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00009
    상기 식에서,
    R1은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R2은 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이고;
    R3은 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R4은 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    X는 C1-C7알킬렌, C2-C7알케닐렌 또는 C4-C7알칸디에닐렌이고,
    Am은 비치환 또는 일- 또는 이치환 아미노기이고, 이치환 아미노기는 아미노 질소가 고리에 결합되어 있는 아미노기도 또한 포함하는 것을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    Am이 아미노기 -NR5R6이고,
    여기서, R5는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 비치환 또는 치환 저급 알케닐, 비치환 또는 치환 저급 알키닐, 비치환 또는 치환 시클로알킬, 비치환 또는 치환 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬, 비치환 또는 치환 벤조-(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬, 아릴, 부분적으로 수화된 헤테로아릴, 헤테로아릴 또는 (비치환 또는 치환된 저급 알킬, 비치환 또는 치환 저급 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴)-술포닐이고; R6는 수소, 비치환 또는 치환 저급 알킬, 비치환 또는 치환 저급 알케닐, 비치환 또는 치환 저급 알키닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 아실이거나; 또는
    R5및 R6라디칼이 아미노 질소와 함께 고리를 형성하는 경우, Am은 고리 질소 원자를 통하여 결합된 아자-(시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 부분적으로 수화된 헤테로아릴 또는 헤테로아릴) 라디칼일 수 있고, 아미노 질소 이외에도 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 더 함유할 수 있고, 비치환 또는 치환되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐 또는 피리딜이고;
    R2이 수소, 저급 알킬, 또는 페닐기가 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐-저급 알킬이고;
    R3이 수소, 저급 알킬, 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 페닐, 나프틸 및 인돌릴은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    R4이 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 이들 라디칼은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    X가 C1-C7-알킬렌, C2-C7-알케닐렌 또는 C4-C7-알칸디에닐렌이고; 및
    Am이 아미노기 -NR5R6이고,
    여기서, R5는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 니트로, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬카르바모일로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴 라디칼; 페닐 또는 피리딜기가 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 (페닐 또는 피리딜)-저급 알킬카르바모일;
    아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되고, 저급 알킬 잔기가 히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴-저급 알킬;
    저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 니트로, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, 페닐, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐 및 옥소로부터 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼;
    헤테로아릴기가 헤테로아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 헤테로아릴 저급 알킬;
    저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 니트로, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, 페닐, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐 및 옥소로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 디히드로피롤릴, 디히드로피라졸릴, 디히드로이미다졸릴, 디히드로푸라닐, 디히드로티에닐, 디히드로옥사졸릴, 디히드로티아졸릴, 디히드로피리딜 및 디히드로피리미디닐로 구성된 군으로부터 선택된 부분적으로 수화된 헤테로아릴 라디칼;
    부분적으로 수화된 헤테로아릴기가 부분적으로 수화된 헤테로아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 부분적으로 수화된 헤테로아릴-저급 알킬;
    카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알카노일 및 벤조일로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된 저급 알킬;
    카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 C3-C7알케닐;
    카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 C3-C7알키닐;
    저급 알킬, 히드록시, 카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬;
    시클로알킬기가 시클로알킬 R5에서와 동일하게 정의되는 시클로알킬-저급 알킬;
    옥소, 저급 알킬, 페닐 저급 알킬, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐 저급 알킬, 카르복시 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬;
    시클로지방족 고리가 옥소에 의해 치환 또는 비치환되고, 벤조 고리가 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시에 의해 치환 또는 비치환된 벤조-(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬;
    저급 알킬술포닐;
    아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 아릴술포닐;
    아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 아릴-저급 알킬술포닐;
    저급 알케닐술포닐;
    아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 아릴 저급 알케닐술포닐;
    저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알콕시, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐-저급 알콕시, 페닐옥시 또는 (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐옥시에 의해 치환 또는 비치환된 피리딜술포닐이고;
    R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, (카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 또는 시아노)-저급 알킬, C3-C7알케닐, C3-C7알키닐, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 페닐 고리가 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환된 페닐-저급 알카노일, 또는 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시로 치환 또는 비치환된 벤조일이거나; 또는
    -NR5R6는 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 저급 알킬-(술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, 페닐-저급 알킬-(술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐-저급 알킬-(술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, 페닐-(술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐-(술피닐 또는 술포닐)-저급 알킬, 디저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, 페닐, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐 및 저급 알킬로 치환 또는 비치환된 스피로-인돌론으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 아자시클로알칸-1-일;
    페닐, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐, 피리미디닐, (페닐, 저급 알킬-페닐, 트리플루오로메틸-페닐, 할로-페닐, 히드록시-페닐 또는 저급 알콕시-페닐)-저급 알킬, (카르복시, 저급 알콕시카르보닐,카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 또는 시아노)-저급 알킬에 의해 또는 (아자시클로알칸-1-일)-카르보닐-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 디아자시클로알칸-1-일;
    모르폴리노;
    티오모르폴리노; 및
    저급 알킬, 디저급 알킬아미노-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일에 의해 또는 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 인돌-1-일, 벤즈이미다졸-1-일 및 벤조트리아졸-1-일로 구성된 군으로부터 선택된 아자헤테로아릴-1-일 라디칼
    로부터 선택된 시클릭 아미노기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1이 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고;
    R2이 수소, 저급 알킬, 또는 페닐기가 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐-저급 알킬이고;
    R3이 수소, 저급 알킬, 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 이중 페닐, 나프틸및 인돌릴은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    R4이 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 이들 라디칼은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    X가 C1-C7-알킬렌 또는 C2-C7-알케닐렌이고;
    Am이 아미노기 -NR5R6이고,
    여기서, R5는 저급 알킬, 할로-저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 니트로, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴 라디칼;
    아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되고, 저급 알킬 잔기가 히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴-저급 알킬;
    저급 알킬, 할로 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 니트로, 저급 알카노일, 할로-저급 알카노일, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3 개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐 및 이소퀴놀리닐로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼;
    헤테로아릴기가 헤테로아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 헤테로아릴 저급 알킬;
    카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, 시아노, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐, 저급 알카노일 및 벤조일로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된 저급 알킬;
    카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 C3-C7알케닐;
    카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 C3-C7알키닐;
    저급 알킬, 히드록시, 카르복시에 의해 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬;
    시클로알킬기가 시클로알킬 R5에서와 동일하게 정의되는 시클로알킬-저급 알킬;
    옥소에 의해 치환 또는 비치환된 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬; 또는
    아릴기가 아릴 라디칼 R5에서와 동일하게 정의되는 아릴술포닐이고;
    R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, (카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 또는 시아노)-저급 알킬, C3-C7알케닐 또는 C3-C7알키닐이거나; 또는
    -NR5R6는 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 디저급 알킬아미노, 저급 알카노일아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 페닐 및 (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 아자시클로알칸-1-일;
    페닐, (저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 또는 저급 알콕시)-페닐, (페닐, 저급 알킬-페닐, 트리플루오로메틸-페닐, 할로-페닐, 히드록시-페닐 또는 저급 알콕시-페닐)-저급 알킬, (카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일 또는 시아노)-저급 알킬에 의해 또는 (아자시클로알칸-1-일)-카르보닐-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 디아자시클로알칸-1-일;
    모르폴리노;
    티오모르폴리노; 및
    저급 알킬, 디저급 알킬아미노-저급 알킬, 시아노-저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 페닐-저급 알킬옥시, 저급 알킬티오, 저급 알카노일에 의해 또는 할로겐에 의해 치환 또는 비치환된, 피롤-1-일, 피라졸-1-일, 이미다졸-1-일, 트리아졸-1-일, 테트라졸-1-일, 인돌-1-일, 벤즈이미다졸-1-일 및 벤조트리아졸-1-일로 구성된 군으로부터 선택된 아자헤테로아릴-1-일
    로부터 선택된 시클릭 아미노기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이거나, 또는 R1이 피리딜이고;
    R2이 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3이 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 이중 페닐 및 나프틸은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    R4이 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 이들 라디칼은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    X가 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌이고;
    Am이 아미노기 -NR5R6이고,
    여기서, R5는 저급 알킬, 시클로알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시, 디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, 니트로 및 저급 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴 라디칼;
    아릴이 페닐, 나프틸 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 아릴 잔기가 히드록시, 저급 알콕시, 할로겐 및 아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 비치환 또는 치환되고, 저급 알킬 잔기가 히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴-저급 알킬;
    저급 알킬, 할로겐 및 할로-저급 알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼;
    옥소에 의해 치환되고, 저급 알킬 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 추가로 치환 또는 비치환된 디히드로피라졸릴;
    헤테로아릴이 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴-저급 알킬;
    벤조피라논-저급 알킬;
    저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 시아노, 디-저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 히드록시에 의해 또는 벤조일에 의해 치환 또는 비치환된 저급 알킬;
    C3-C7알케닐;
    C3-C7알키닐;
    히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬;
    시클로알킬 잔기가 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬-저급 알킬;
    옥소, 저급 알킬, 페닐 저급 알킬 또는 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬;
    옥소에 의해 치환 또는 비치환된 벤조-(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬;
    저급 알킬술포닐;
    페닐 고리가 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 저급 알킬술포닐;
    페닐 또는 할로겐-페닐에 의해 치환 또는 비치환된 저급 알케닐술포닐;
    저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 저급 알킬카르바모일, 디저급 알킬카르바모일, N-저급 알킬-N-페닐-저급 알킬카르바모일, (페닐또는 저급 알콕시-페닐)-저급 알킬카르바모일 또는 피리딜-저급 알킬카르바모일에 의해 치환 또는 비치환된 페닐 술포닐; 또는
    페닐옥시에 의해 치환 또는 비치환된 피리딜술포닐이고;
    R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시아노-저급 알킬 또는 C3-C7알케닐이거나; 또는
    -NR5R6는 저급 알카노일아미노, 페닐, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 디저급 알킬아미노, 히드록시, 저급 알콕시, 카르바모일, 페닐술피닐-저급 알킬 또는 저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 스피로-인돌론으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 피페리디노;
    아조카노;
    저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 아지리디노;
    페닐, 저급 알콕시-페닐, 피리미디닐, 할로페닐저급 알킬에 의해 또는 (아자시클로알칸-1-일)-카르보닐-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 피페라지노;
    모르폴리노;
    저급 알킬, 저급 알카노일, 디저급 알킬아미노-저급 알킬에 의해 또는 페닐 저급 알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환된 인돌-1-일;
    저급 알킬티오에 의해 또는 시아노-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸-1-일;
    저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 이미다졸-1-일;
    1,2,4-트리아졸-1-일; 및
    벤조트리아졸-1-일
    로부터 선택된 시클릭 아미노기인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 페닐이고;
    R2이 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3이 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 나프틸이고, 이중 페닐 및 나프틸은 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    R4이 페닐, 나프틸 또는 인돌릴이고, 이들 라디칼이 각각 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 히드록시 및 저급 알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환기로 치환 또는 비치환되고;
    X가 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌이고;
    Am이 아미노기 -NR5R6이고,
    여기서, R5는 아릴 라디칼이 저급 알킬, 할로겐, 히드록시, 저급 알콕시,디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, 니트로 및 저급 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택된 아릴 라디칼;
    아릴이 페닐, 나프틸 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 아릴 잔기가 히드록시, 저급 알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼에 의해 치환 또는 비치환되고, 저급 알킬 잔기가 히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 아릴-저급 알킬;
    저급 알킬, 할로겐 및 할로-저급 알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환 또는 비치환된, 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴 라디칼;
    헤테로아릴이 피리딜, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴 및 인돌릴로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로아릴-저급 알킬;
    저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 디-저급 알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 히드록시에 의해 또는 벤조일에 의해 치환 또는 비치환된 저급 알킬;
    C3-C7알케닐;
    C3-C7알키닐;
    히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬;
    시클로알킬 잔기가 저급 알콕시카르보닐에 의해 치환 또는 비치환된 시클로알킬-저급 알킬;
    옥소에 의해 치환 또는 비치환된 (아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬; 또는
    (페닐 또는 저급 알킬-페닐)-술포닐이고;
    R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 시아노-저급 알킬 또는 C3-C7알케닐이거나; 또는
    -NR5R6는 저급 알카노일아미노, 페닐, 저급 알킬, 히드록시-저급 알킬, 디저급 알킬아미노 및 히드록시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환 또는 비치환된 피페리디노;
    아조카노;
    저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 아지리디노;
    페닐, 저급 알콕시-페닐, 할로페닐-저급 알킬에 의해 또는 (아자시클로알칸-1-일)-카르보닐-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 피페라지노;
    모르폴리노;
    저급 알킬, 저급 알카노일, 디저급 알킬아미노-저급 알킬에 의해 또는 페닐 저급 알킬옥시에 의해 치환 또는 비치환된 인돌-1-일;
    저급 알킬티오에 의해 또는 시아노-저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 벤즈이미다졸-1-일;
    저급 알킬에 의해 치환 또는 비치환된 이미다졸-1-일;
    1,2,4-트리아졸-1-일; 및
    벤조트리아졸-1-일
    로부터 선택된 시클릭 아미노기인 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, R1이 3,5-비스트리플루오로메틸페닐이고, R2이 메틸이고, -CHR3R4기가 벤질, 4-클로로벤질, 2-나프틸메틸, 디페닐메틸, 1H-인돌-3-일메틸 또는 1-메틸-인돌-3-일메틸이고, X가 1,2-에틸렌 또는 1,2-에테닐렌이고, Am이 아미노기 -NR5R6이고, 여기서, R5가 피리딜 C1-C4알킬; 히드록시에 의해 치환 또는 비치환된 C1-C7알킬; 고리 탄소 원자수 5 내지 7인 시클로알킬; 헤테로 원자(들)을 포함하여 고리 원자가 5 내지 7이고 옥소에 의해 치환 또는 비치환된 (아자, 옥소 또는 티아)시클로알킬; 헤테로시클릭 고리 내에 헤테로 원자(들)을 포함하여 고리 원자가 5 내지 7이고, 옥소에 의해 치환 또는 비치환된 벤조-(아자, 옥사 또는 티아)-시클로알킬이고; 및 R6가 수소 또는 C1-C7알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(3-메톡시-벤질)-아미드;
    3-[N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-N'-메틸-아미노]-4-(1H-인돌-3-일)-부탄산 N-시클로헥실-N-이소프로필-아미드;
    4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-[2-(2-피리딜)-에틸]-아미드;
    4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(1-메틸-인돌-3-일)-펜탄산 N-(1-나프틸메틸)-아미드;
    4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-펜트-2-엔산 N-(D, L-입실론-카프로락탐-3-일)-아미드;
    4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(4-클로로페닐)-2-메틸-펜트-2-엔산 N-시클로헥실-아미드; 또는
    4-[N'-메틸-N'-(3,5-비스트리플루오로메틸-벤조일)-아미노]-5-(나프트-2-일)-펜트-2-엔산 N-시클로헥실-아미드
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 함유하는, NK1-수용체의 길항 작용에 감수성인 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  10. (A) 하기 화학식 II의 화합물을 카르복실산 R1-C(=O)-OH을 사용하여, 또는그의 반응성 유도체를 사용하여 N-아실화시키거나, 또는
    (B) 하기 화학식 III의 카르복실산 또는 그의 반응성 유도체를 암모니아를 사용하여, 또는 일- 또는 이치환 아민을 사용하여 축합시키거나, 또는
    (C) X가 C2-C7알케닐렌 또는 C4-C7알칸디에닐렌인 화학식 I의 화합물의 제조의 경우, 최종 단계로서 비티히 반응 또는 예를 들면, 비티히-호르너와 같은 그의 변형 반응을 사용하여 이중 결합 또는 이중 결합들 중의 하나를 형성시키고; 및
    필요하다면, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고(거나), 필요하다면, 생성된 염을 유리 화합물로 또는 다른 염으로 전환시키고(거나), 필요하다면, 생성된 염 형성 특성을 갖는 화학식 I의 유리 화합물을 염으로 전환시키고(거나), 필요하다면, 생성된 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물을 개개의 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체로 분리시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00010
    <화학식 III>
    Figure pct00011
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