CN111344281A - 取代苯并咪唑类的钾通道抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及结构式(I)的化合物。结构式I的化合物可用于治疗哺乳动物的心脏的疾病、紊乱或症状。
Description
技术领域
本发明涉及新的化合物，所述化合物用于药物的用途，以及用于制备治疗哺乳动物中的心脏的疾病、紊乱或症状的药物。本发明还涉及包括所述新的化合物的药物组合物。
背景技术
心脏是一块肌肉，它通过每秒收缩1-3次来泵送循环中的血液。心跳是由单个心脏肌肉细胞(心肌细胞)同时收缩引起的。细胞收缩的同步性受心脏的脉冲(心脏的动作电位)的控制，其在窦房结的起搏细胞中产生，并通过特定的传导系统在心脏上迅速传播。
脉冲的产生和传导的障碍，可能是疾病、药物治疗或电解质失衡的结果。这种脉冲障碍称为心律失常(arrhythmia)或心律不齐(dysrythmia)，并且可能导致不安、栓塞、晕厥或猝死。在最简单的形式下，心律失常涵盖了与正常的心脏窦性心律所不同的一切情况。障碍可以涵盖任何情况，从简单的心悸到破坏性的心室颤动，包括心动过缓和心动过速。
在分子水平上，一组称为离子通道的蛋白质构成了心脏电活动的基础，因为它们能够在细胞膜上传导电流。因此，不同类型的离子通道有助于心脏动作电位的产生和传导、自主神经系统对心率的调节，以及各个心脏细胞的收缩过程。因此，不同类型的离子通道是抗心律失常的药物的明显目标，市场上许多抗心律失常的药物，确实是通过与离子通道的相互作用来发挥作用的。
根据所谓的Singh-Vaughan-Williams分类，抗心律失常药物通常分为四大类：I类化合物都抑制心脏电压依赖性钠通道。一些I类化合物确实具有影响心脏的动作电位的附加作用，是进一步细分为三个亚类的基础：
IA类化合物是钠通道抑制剂，例如奎尼丁(Quinidine)、普鲁卡因胺(Procainamide)或双异丙吡胺(Disopyramid)，其能延长动作电位；
IB类化合物是钠通道抑制剂，如利多卡因(Lidocaine)、美西律(Mexiletine)、妥卡尼(Tocainide)或苯妥英钠(Phenytoine)，其能缩短动作电位；和
IC类化合物是钠通道抑制剂，如氟卡胺(Flecainide)、莫里西嗪(Moricizine)或普罗帕酮(Propafenone)，其不会改变动作电位时程。
I类化合物在钠通道开放或失活状态下，与钠通道相互作用，在钠通道关闭状态下(在舒张期)，与通道分离。解离速率决定了它们是否表现出频率依赖性通道的抑制。一些I类化合物除了它们的钠通道的抑制作用外，还抑制钾或钙可渗透通道的亚型。
II类化合物是β-肾上腺素受体抑制剂，包括的药物如阿替洛尔(Atenolol)、美托洛尔(Metoprolol)、替莫洛尔(Timolol)或普萘洛尔(Propranolol)。β-肾上腺素受体抑制剂可以选择性地用于心脏的β1-受体，或对β1-和β2-受体有亲和性。一些化合物还具有内在的β-刺激作用。
III类化合物是钾通道抑制剂，如胺碘酮(Amiodarone)、决奈达隆(Dronedarone)、索他洛尔(Sotalol)、伊布利特(Ibutilide)和多非利特(Dofetilide)，其能延长动作电位。
IV类化合物是L型钙通道抑制剂，例如维拉帕米(Verapamil)。
小电导钙激活的钾(SK)通道属于Ca2+激活的K+通道家族。已经克隆了3种SK通道亚型：SK1、SK2和SK3(用基因组命名法对应KCNN1-3)。这些通道的活性是由细胞内游离的钙离子([Ca2+]i)的浓度决定的，所述钙离子通过钙调素与通道结构性结合。SK通道在生理范围内受到[Ca2+]i的严格调控，在[Ca2+]i达到约0.1μM时关闭，但在[Ca2+]i为1μM时完全激活。由于对钾的选择性，开放或激活的SK通道，对细胞膜电位有超极化的影响。SK通道在中枢神经系统(CNS)和在包括心脏在内的外周组织中广泛表达。
激活的SK通道的超极化作用，在控制可兴奋细胞的放电模式和兴奋性方面起着重要作用。SK通道抑制剂，如蜂毒明肽(apamin)和N-甲基荷包牡丹碱(N-methylbicuculline)，已被证明可增加兴奋性，而SK通道开放剂1-EBIO可降低电活动。在非兴奋性细胞中，通过电压无关通路，Ca2+流入量对膜电位高度敏感，SK通道的激活将增加驱动力，而SK通道的抑制剂将具有去极化作用，从而降低对钙的驱动力。
SK通道抑制物是一种药物制剂，其通过Ca2+激活的小电导K+通道，损害钾离子(K+)的传导。这种损害可以通过电流的任何减少来获得，例如直接抑制离子传导以防止Ca2+的结合，这是对通道激活的强制性要求，或钙敏感性的降低。
对SK通道和SK通道调节剂的综述，可在Wulff H et al:“小和中电导钙激活的钾通道调节剂及其治疗适应症(Modulators of Small-and Intermediate-ConductanceCalcium-Activated Potassium Channels and their Therapeutic Indications)”Currrent Medicinal Chemistry 2007 14
1437-1457；以及在Liegeois J-F et al等人：:“小电导钙激活钾(SK)通道的调节：在药物化学的一个新挑战”(Modulation of small conductance calcium-activatedpotassium(SK)channels:a new challenge in medicinal chemistry)，,CurrentMedicinal Chemistry 2003 10 625-647中找到。
基于SK通道在连接[Ca2+]i和膜电位方面的重要作用，SK通道是用于开发新型治疗药物的感兴趣目标，并且SK通道抑制剂用于抗心律失常的治疗中的应用潜力最近被出版，参见Nattel S；J.Physiol.2009 587 1385-1386；Diness JG,
US,Nissen JD,Al-Shahib B,Jespersen T,Grunnet M,Hansen RS；Circ.Arrhythm.Electrophysiol.2010 3380-90；and Diness et al；Hypertension 2011 57 1129-1135。
WO 2006/013210描述了某些2-氨基苯并咪唑衍生物及它们作为小电导钙激活的钾通道的调节剂的用途。
发明内容
本发明的化合物是小电导钙激活的钾(SK)通道的抑制剂或负调节剂，其具有的IC50值小于1000μM，如本文所述的自动膜片钳体系(Automated patch clamping system)所示，被认为是强效药物的候选物。其中一些化合物还具有适用于药物的物理化学性质，对制备药物制剂也很重要。此外，这些化合物中的一些具有药代动力学特性，使其适合用作药物。
在广义方面，本发明涉及结构式(I)的化合物
其中
n是选自0、1和2的整数；
m是选自0、1和2的整数；
R1-R4独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、NRcC(＝O)-C1-6烷基的基团，其中Rc选自H和C1-6烷基、和C1-6亚烷基-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2的基团；
R5-R9独立地选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基,S-C1-6烷基、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3-7环烷基、SC3-7环烷基的基团；
R10选自H和C1-6烷基、被1至3个氟原子取代的C1-6烷基、C3-4环烷基的基团；
X选自
a)OR11，其中R11选自C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C1-6亚烷基-CN和C1-6亚烷基-CF3的基团；和
b)NR12R13，其中R12选自H和C1-6烷基的基团；和R13选自H、C1-6烷基、OH、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C2-6亚烷基的基团；或一种其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，m为0。
在另一实施例中，n是1。
在进一步的实施例中，n为0。
在另一实施例中，n是2。
在更进一步的实施例中，m是1。
在进一步的实施例中，R1选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基OH、卤素、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基。
在更进一步的实施例中，R1选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。
在进一步的实施例中，R2选自H、C1-6烷基、卤素、OCF3和CN。
在更进一步的实施例中，R2选自H、F、OCF3、CH3和CN。
在进一步的实施例中，R3选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、卤素、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基。
在更进一步的实施例中，R3选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。
在进一步的实施例中，R4选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、卤素、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基。
在更进一步的实施例中，R4选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。
在进一步的实施例中，R5选自H。
在更进一步的实施例中，R6选自H、卤素、CN、OCF3、CF3、C(＝O)-O-C1-3烷基、S-C1-3烷基、SCF3和C1-6烷基。
在进一步的实施例中，R6选自H、Cl、F、CF3、CN、OCF3、CH3、C(＝O)-O-CH3、S-CH3和SCF3。
在更进一步的实施例中，R7选自H、卤素和C1-6烷基。
在进一步的实施例中，R7选自H、Cl、Br、F和CH3。
在更进一步的实施例中，R8选自H、卤素、CF3、C(＝O)-O-C1-3烷基、S-C1-3烷基、OCF3和C1-6烷基。
在进一步的实施例中，R8选自H、Cl、F、CF3、CH3、C(＝O)-O-CH3、S-CH3和OCF3。
在更进一步的实施例中，R9选自H。
在进一步的实施例中，R10选自H。在另一实施例中，R10选自C1-6烷基，例如CH3。
在更进一步的实施例中，X选自OR11。在实施例中，R11选自C1-6烷基。在进一步的实施例中，R11选自CH3和异丙基。
在进一步的实施例中，X选自NR12R13。在实施例中，R12选自H和C1-6烷基。在进一步的实施例中，R12选自H和CH3。在实施例中，R13选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C2-6烯基。在进一步的实施例中，R13选自H、CH3、CH2CH3、异丙基、异丁基、环丙基、环己基、OCH3和丙烯基。
在更进一步的实施例中，结构式(I)的化合物选自：
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N,N-二甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(丙-2-烯-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
N-甲基-3-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
2-[(4-乙酰胺-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-N-甲基丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-甲基丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(甲基磺胺基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
3-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
N-甲基-3-{[5-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(4-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-{[4-(羟基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-{3-[(三氟甲基)磺胺基]苯基}丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-甲基丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2基)氨基]-3-(3-氰苯基)-N-甲基丙酰胺，
3-{1-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-(甲基氨基甲硫基)乙基}苯甲酸甲酯，或
一种其药学上可接受的盐。
在进一步的实施例中，结构式(I)的化合物选自：
4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺，
(-)-4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺，
(+)-4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺,
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(+)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(-)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，或
其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及如上文所定义的用作药物的结构式(I)的化合物。
在更进一步的方面，本发明涉及一种药物组合物，其包括如上文所定义的结构式(I)的化合物，和可选地药学上可接受的添加剂，例如载体或赋形剂。
在另一方面，本发明涉及结构式(I)的化合物，如上文所定义，用于治疗哺乳动物(例如人类)的心脏的疾病、紊乱或症状的方法。在一个实施例中，心脏的疾病、紊乱或症状选自心脏的疾病、紊乱或症状，其中该心脏的疾病、紊乱或症状与心脏的异常节律或变异，以及运动诱发的心绞痛相关。在另一实施例中，心脏的疾病、紊乱或症状选自由心律失常、房性心律失常、心室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、心室性快速性心律失常、缓慢性心律失常，以及心脏手术或心脏消融术后出现的异常心律的组成的组。
在另一方面，本发明涉及一种治疗哺乳动物(例如人类)心脏的疾病、紊乱或症状的方法，其中，将如上文所定义的至少一种结构式(I)的化合物的治疗有效量，用药于需要所述治疗的哺乳动物。在一个实施例中，哺乳动物的心脏的疾病、紊乱或症状选自由心律失常、房性心律失常、心室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速心律失常、心室性快速心律失常、缓慢性心律失常，以及心脏手术或心脏消融术后出现的异常心律组成的组，
在更进一步的方面，本发明涉及制备结构式I的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的过程，包括步骤：
本发明的详细说明
在广义方面，本发明涉及结构式(I)的化合物
其中
n选自0、1和2的整数；
m选自0、1和2的整数；
R1-R4独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、NRcC(＝O)-C1-6烷基的基团，其中Rc选自H和C1-6烷基、和C1-6亚烷基-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2的基团；
R5-R9独立地选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3-7环烷基、SC3-7环烷基的基团；
R10选自H和C1-6烷基、被1至3个氟原子取代的C1-6烷基、C3-4环烷基的基团；
X选自
a)OR11，其中R11选自C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C1-6亚烷基-CN和C1-6亚烷基-CF3的基团；和
b)NR12R13，其中R12选自H、C1-6烷基的基团；R13选自H、C1-6烷基、OH、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C2-6烯基的基团；
或一种其药学上可接受的盐。
在一个实施例中，n和m为0。在另一实施例中，m为0，n为1。
在更进一步的实施例中，n为0，m为1。
在进一步的实施例中，n为2，m为0。在进一步的实施例中，R1选自H。
在进一步的实施例中，R1选自C1-6烷基，例如甲基。
在更进一步的实施例中，R1选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。
在进一步的实施例中，R1选自C1-6亚烷基-OH，例如CH2OH和CH2CH2OH。
在更进一步的实施例中，R1选自NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基，例如NH-C(＝O)-CH3。
在进一步的实施例中，R1选自C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，例如CH2-O-CH3。
在进一步的实施例中，R1选自卤素，例如Cl。
在进一步的实施例中，R2选自H。
在进一步的实施例中，R2选自H、C1-6烷基、卤素、OCF3和CN。
在更进一步的实施例中，R2选自H、F、OCF3、CH3和CN。
在进一步的实施例中，R2选自卤素，例如F。
在更进一步的实施例中，R2选自OCF3。
在进一步的实施例中，R3选自H。
在进一步的实施例中，R3选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、卤素、C1-6-亚烷基-O-C1-6烷基和NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基。
在更进一步的实施例中，R3选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。
在进一步的实施例中，R4选自H。
在进一步的实施例中，R4选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、卤素、C1-6-亚烷基O-C1-6烷基和NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基。
在更进一步的实施例中，R4选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。
应当理解，进一步的实施例涉及上述R1-R4的任何组合，例如，在实施例中，R1-R4均为H，或者在另一实施例中，R1-R4三个为H，一个选自如上述所定义的R1-R4中的除H以外的任何一个的基团。例如，R2-R4均为H，R1为C1-6亚烷基-OH。在进一步的实施例中，R2、R3和R4均为H，R1选自NRcC(＝O)-C1-6烷基的基团，其中Rc选自H和C1-6烷基，例如NH-C(＝O)-CH3。在进一步的实施例中，R2、R3和R4均为H，R1选自C1-6亚烷基-O-C1-6烷基的基团，例如CH2-O-CH3。在进一步的实施例中，R1、R3和R4均为H，R2选自OCF3的基团。
在进一步的实施例中，R5选自H。
在更进一步的实施例中，R6选自H、卤素、CN、OCF3、CF3、C(＝O)-O-C1-3烷基、S-C1-3烷基、SCF3和C1-6烷基。
在进一步的实施例中，R6选自H、Cl、F、CF3、CN、OCF3、CH3、C(＝O)-O-CH3、S-CH3和SCF3。
在更进一步的实施例中，R6选自C1-6烷基、卤素、CN、SCF3、OCF3、C(＝O)-O-CH3和CF3，例如甲基、Cl、CN、SCF3、OCF3、C(＝O)-O-CH3和CF3。
在进一步的实施例中，R7选自H。
在更进一步的实施例中，R7选自H和卤素。
在进一步的实施例中，R7选自H、Cl和F。
在进一步的实施例中，R8选自H。
在更进一步的实施例中，R8选自H、卤素、CF3、C(＝O)-O-C1-3烷基、S-C1-3烷基、OCF3和C1-6烷基。
在进一步的实施例中，R8选自H、Cl、F、CF3、CH3、C(＝O)-O-CH3、S-CH3和OCF3。
在更进一步的实施例中，R9选自H。
在进一步的实施例中，R10选自H和C1-6烷基。
在进一步的实施例中，R10选自H。
在进一步的实施例中，R10选自CH3。
在更进一步的实施例中，X选自OR11。在一个实施例中，R11选自C1-6烷基。在进一步的实施例中，R11选自CH3。
在进一步的实施例中，X选自NR12R13。在一个实施例中，R12选自H和C1-6烷基。在进一步的实施例中，R12选自H。在进一步的实施例中，R12选自H和C1-6烷基。在进一步的实施例中，R12选自CH3。在一个实施例中，R13选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C2-6烯基。在进一步的实施例中，R13选自H。在进一步的实施例中，R13选自CH3。在进一步的实施例中，R13选自丙烯基。在进一步的实施例中，R13选自OCH3。在进一步的实施例中，R13选自异丁基。在进一步的实施例中，R13选自环丙基。
应当理解，进一步的实施例涉及如上所述的R5-R9的任何组合，例如R5-R9中的四个为H，一个选自如上所定义的R5-R9中的除H之外的任何一个基团。例如，R5、R7-R9均为H，R6选自卤素、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、Cl、CN、C(＝O)-O-CH3和C1-6烷基的基团。在进一步的实施例中，R5、R7-R9均为H，R6是选自CF3、OCF3、SCH3、SCF3、Cl、CN、C(＝O)-O-CH3和CH3的基团。
心脏的疾病
在本发明的上下文中，心脏的疾病、紊乱或症状是任何心脏的疾病、紊乱或症状，包括但不限于心脏的异常节律或变异和运动诱发的心绞痛。
在一个更具体的实施例中，心脏的疾病、紊乱或症状是与心脏的异常节律或变异和运动心绞痛相关的任何心脏的疾病、紊乱或症状。
在更具体的实施例中，心脏的疾病、紊乱或症状是与心脏的异常节律相关的任何疾病、紊乱或症状。
在一个更具体的实施例中，与心律失常相关的心脏的疾病、紊乱或症状选自心律失常、房性心律失常、心室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、心室性快速性心律失常和缓慢性心律失常。
在另一实施例中，本发明的心脏的疾病、紊乱或症状是由心肌缺血、心肌梗死、心肌肥大或心肌病引起的异常心律。
在另一实施例中，本发明的心脏的疾病、紊乱或症状是在心脏手术或心脏消融术后产生的异常心律。
在进一步的具体实施例中，与心脏的异常节律相关联的心脏的疾病、紊乱或症状是由遗传疾病引起的异常心律。
在更进一步的优选实施例中，与心脏的异常心律相关联的心脏的疾病、紊乱或症状是心律失常。
在一个优选实施例中，与心律异常相关的心脏的疾病、紊乱或症状是心房颤动。
在特定实施例中，本发明的结构式(I)的化合物，通过急性复律至正常窦性心律，对心房颤动的治疗是有用的。
在另一具体实施例中，本发明的结构式(I)的化合物，通过维持正常窦性心律和避免或减少新的心房颤动发作的发生，对心房颤动的治疗是有用的。
心房颤动的药物治疗
在本发明的上下文中，如本领域技术人员所理解的，心房颤动的治疗是急性复律或窦性心律的维持，或两者兼有。急性复律被定义为一种化合物的应用，所述化合物具有将心房颤动转换为正常的窦性心律的能力。正常的窦性心律定义为，成人静息状态下，标准12导联心电图上以一般的有规律的p波的，有规则稳定的心跳频率在40至100次之间。窦性心律的维持定义为，一种化合物在一段时间内保持正常稳定的窦性心律而不会复发为心房颤动的能力，或者一种化合物与未经治疗的对照组相比，显著降低心房颤动复发为正常窦性心律的发生率的能力。
一般过程说明
方案1总结了其中一种可用于制备结构式(I)的化合物的合成途径。
大量的醛(1)可在商业上获得，或者可以通过文献中描述的多种途径容易地制备。醛(1)可通过多种方法转化为β-氨基酸(2)，例如在铵盐(例如甲酸铵)的影响下，(2)与丙二酸衍生物反应，然后通过加热脱羧。此外，大量的β-氨基酸(2)及其衍生物(如它们的酯和酰胺)也是可商业上获得的。β-氨基酸(2)可转化为其酯衍生物(3)，通过在强酸(例如盐酸、硫酸)的影响下，所述β-氨基酸(2)与醇(例如甲醇、乙醇)反应，或通过试剂(例如亚硫酰氯)首先活化为酸氯化物，然后与醇反应而实现。文献中还描述了许多其他公认的将酸转化为酯的方法。在碱(例如碳酸氢钠)的影响下，β-氨基酯(3)可通过在适当溶剂(例如二氯甲烷)中与硫代光气反应而转化为异硫氰酸酯衍生物(4)。在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中，异硫氰酸酯(4)可与多种苯-1,2-二胺衍生物(8)反应以获得硫脲产品(5)。多种苯-1,2-二胺衍生物(8)可商业上获得，或可通过文献中描述的成熟方法(例如通过硝化和随后还原商业取代苯原料)容易地制备。在碘乙酸的影响下，硫脲衍生物(5)可以在适当的溶剂(如甲醇或乙腈)中加热，通过成环反应转化为2-氨基苯并咪唑衍生物(6)。(5)至(6)的成环(反应)，也可以在适当的溶剂(例如乙腈)中加热汞盐(例如氧化汞)的影响下发生。2-氨基苯并咪唑酯衍生物(6)可与多种商业胺反应得到酰胺衍生物(7)。该反应可通过将(6)和胺的混合物置于适当溶剂(例如乙腈)中加热(直至回流)，或用微波辐射(加热)来进行。2-氨基苯并咪唑衍生物(7)可以是外消旋混合物，其可以通过一系列方法分离为两种异构体(7a)和(7b)，包括使用手性固定相色谱法。这可以是正相色谱法或反相色谱法，其使用合适的溶剂混合物作为洗脱剂(例如氯仿、二氯甲烷、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、乙醇)，有时使用添加剂(例如氨、三乙胺、三氟乙酸、乙酸)。
上述过程适用于通过从适当的起始醛(1)开始，制备结构式(1)的化合物，其中m＝0、1或2。大量的醛(1)(m＝0、1、2)可在商业上获得，或可通过文献中描述的许多成熟方法容易地制备。
其中n＝0的结构式(I)的化合物，也可通过上述一般过程制备，通过从α-氨基酸(2)(n＝0)开始。大量α-氨基酸可在商业上获得，或可通过文献中描述的许多成熟方法容易地制备。
该方法适用于含多种R1-R9基团的衍生物。在某些情况下，R1至R9基团可能需要携带化学保护基团(例如，当R1至R9具有诸如-OH、-NH2、NHR、-SH、-CO2H等取代基时)。可以通过适当的脱保护步骤移除保护基团。
本领域技术人员将理解，可能需要调整或改变上述过程中的步骤顺序，这种顺序的改变包含在如上所述的反应方案和伴随的过程步骤描述中的各个方面。
此外，本领域技术人员将理解，上述过程以及下文所述中间化合物的基团，可能需要通过保护基团保护。
所期望保护的基团包括羟基、氨基和羧酸。对羟基的适当的保护基团，可选地包括取代和/或不饱和烷基(例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基硅基或二烷基烷基硅基(例如叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基或三甲基硅基)、AcO(乙酰氧基)、TBS(叔丁基二甲基硅基)、TMS(三甲基硅基)、PMB(对甲氧基苄基)和四氢吡喃。合适的羧酸的保护基团包括(C1-C6)-烷基或苄基酯。合适的氨基保护基包括叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2-(三甲硅基)-乙氧基-甲基或2-三甲硅基乙氧基羰基(Teoc)。合适的S的保护基团包括S-C(＝N)NH2、TIPS。
在上述过程中，功能基团的保护和脱保护可能发生于任何反应之前或之后。
此外，本领域技术人员将理解，为了以替代的方式，并且在某些情况下以更方便的方式获得本发明的化合物，可以按照不同的顺序来实施上述的各个处理步骤，和/或可在整个路线的不同阶段实施单个反应(即，可以结合特定反应将取代基添加到上述不同中间体和/或对其进行化学转化)。这可能会否定或使使保护基团的必要成为必需。
结构式(I)的化合物具有至少一个不对称中心，并且可以具有进一步的不对称中心，并且预期将分离的、纯的或部分纯化的光学异构体形式的任何光学异构体(即对映异构体或非对映异构体)，以及其任何混合物，包括外消旋混合物，即立体异构体的混合物，包括在本发明的范围内。具体地，结构式(I)中的碳原子，其中4个价键与R10、NH、(C)n和(C)m相连，是一个不对称中心，产生了两种光学异构体，即R型和S型。在另一个实施例中，本发明的化合物具有S形。在另一实施例中，本发明的化合物具有R形式。在进一步的实施例中，本发明的化合物是外消旋混合物。
在此上下文中应理解，当指定对映异构体形式时，则该化合物处于对映异构体过量状态，例如基本上是纯的单异构体形式。因此，本发明的一个实施例涉及的本发明的化合物，具有至少60％、至少70％、至少80％、至少85％、至少90％、至少96％、优选至少98％过量的对映异构体。
外消旋形式可通过已知方法分解为光学异构体，例如用光学活性酸分离其非异构体盐，用碱处理释放光学活性胺化合物。另一种将外消旋体分解为光学异构体的方法是基于光学活性基质的色谱法。本发明的化合物也可以通过形成非对映异构体衍生物来拆分。可使用本领域技术人员已知的用于拆分光学异构体的附加方法。这些方法包括J.Jaques、A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers,Racemates,and Resolutions”，John Wiley andSons，New York(1981)，一文中讨论的方法。光学活性化合物也可以由光学活性原料制备。
此外，当分子中存在双键，或完全的或部分的饱和环系时，可形成几何异构体。本发明的范围包括分离的、纯的或部分纯化的几何异构体或其混合物。同样，具有限制转动键的分子可以形成几何异构体。这些也预期包括在本发明的范围内。
此外，本发明的一些化合物可以以不同互变异构体的形式存在，并且预期该化合物能够形成的任何互变异构的形式都包含在本发明的范围内。
在更进一步的实施例中，化合物I是游离形式的。在一个实施例中，游离形式是无水化合物。在另一个实施例中，游离形式是溶剂化物，例如水合物。
在另一实施例中，该化合物为结晶形式。本领域技术人员可以进行测试以找到多晶型，并且此类多晶型(polymorph)被本领域所使用的术语“晶型(crystalline form)”所包围。
当本发明公开的化合物和药物成分用于上述治疗时，向需要上述治疗的哺乳动物，施加至少一种化合物的治疗有效量。
本文所用术语“游离形式”是指结构式(I)的化合物，其是视情况而定的游离碱或游离酸，且不是任何盐形式。
本文中使用的术语“C1-x烷基”是指含有1到x个碳原子的烷基，例如C1-3、C1-4、C1-5或C1-6，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，还包括支化的C3-6烷基，例如异丙基、异丁基、叔丁基、异戊基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、2-甲基戊基、2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基。当C1-x烷基(如C1-6烷基)被例如卤素(如F)等基团取代时，表示该F(例如3F)附着于一个碳(CF3)或两个碳(CF2-CF)或甚至三个碳(CF-CF-CF)。
本文中所用的术语“C1-x亚烷基”是指含有1到x个碳原子的亚烷基，例如C1-3、C1-4、C1-5或C1-6，例如亚甲基、乙烯、丙烯、丁烯、戊烯或己烯，还包括支化的C3-6亚烷基，例如异丙基、异丁烯、叔丁烯、异戊烯、3-甲基丁烯、2,2-二甲基丙烯，正己烯，2-甲基戊烯，2,2-二甲基丁烯，2,3-二甲基丁烯。
本文中所用的术语“C2-6烯基”是指含有2到6个碳原子的烯基，例如C2-3、C2-4、C2-5或C2-6，以及双键，例如一个双键，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基，还包括支化的C3-6烯基，例如异丙烯基、异丁烯基、叔丁烯基、异戊烯基。
本文中所用的术语“C1-x烷氧基”或“O-C1-6烷基”(可互换的使用)是指共价连接到含有1到x个碳原子(例如C1-5或C1-6)的烷基的一个氧原子，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、正戊氧基或正己氧基。
本文中所用的术语“C3-7环烷基”是指含有3-7个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和1-甲基环丙基。
本文中所用的术语“Oxo”是指具有双键的氧原子，也表示为＝O。
本文中所用的术语“CN”是指亚硝酸盐(通过三键连接的C和N)。
本文中所用的术语“C(＝O)”是指羰基。
当“C1-6烷基”或““C1-6亚烷基”是与另一个基团或原子相连，例如在C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-CN、C1-6亚烷基-CF3、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C1-6亚烷基-NRaRb、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH、SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2、S-C1-6烷基、OC3-7环烷基、SC3-7环烷基、C1-6亚烷基-C(＝O)-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C(＝O)-NH-C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH-C(＝O)-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6烷基、C1-6亚烷基-NH-SO2-C1-6亚烷基-苯基、C1-6亚烷基-NRcRd、C1-6亚烷基-C(＝O)-NReRf、C1-6亚烷基-Rg、C1-6亚烷基-Rh、C1-6亚烷基-Rj，这意味着一个这样的基团或原子可以共价连接到C1-6烷基或C1-6亚烷基的任何一个碳原子。
本文中所用术语“卤素”是指选自氯(Cl)、氟(F)、碘(I)和溴(Br)的原子。
本文中所用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指出于对抗症状(如疾病或紊乱)的目的，而对患者进行的管理和护理。该术语旨在包括针对患者所遭受的特定条件的全谱治疗，例如施加活性化合物以减轻症状或并发症、延缓疾病、紊乱或症状的进展、减轻或缓解症状和并发症、和/或治愈或缓解消除该疾病、紊乱或症状以及预防该症状，其中预防被理解为：为了对抗该疾病、紊乱或症状而对患者的管理和护理，并且包括施用活性化合物以防止症状或并发症的出现。治疗可以是急性的，也可以是慢性的方法。接受治疗的患者优选的是哺乳动物，特别是人类，但也可能包括动物，如狗、猫、牛、羊和猪。
本文中所用的本发明的结构式(I)的化合物的术语“治疗有效量”是指足以治愈、减轻或部分地阻止给定疾病及其并发症的临床表现的量。达到此目的的量被定义为“治疗有效量”。每个目的的有效量将取决于疾病或伤害的严重程度，以及受试者的体重和整体状况。应当理解，通过构建一个值矩阵并测试矩阵中的不同点，可以通过常规实验来确定适当的剂量，这些均在训练有素的医生或兽医的一般技能范围内。
在更进一步的方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含结构式(I)的化合物，和可选地，一种药学上可接受的添加剂，例如载体或赋形剂。
如本文中所用的“药学上可接受的添加剂”意指包括但不限于载体、赋形剂、稀释剂、佐剂、着色剂、芳香剂、防腐剂等，这些都是本领域技术人员在配制本发明化合物以制备药物组合物时将考虑使用的。
本发明的组成中可能使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体必须在药学上是可接受的，与结构式(1)的化合物和药物组成的其他成分相容，并且对其受体无害。优选的是，所述成分不得含有任何可能引起不良反应的材料，例如过敏反应。本发明的药物组成中可能使用的佐剂、稀释剂、赋形剂和载体为本领域的人所熟知。
如上所述，本发明公开的成分，特别是药物成分，除了本发明公开的化合物外，还可以包括至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体。在一些实施例中，所述药物成分包括所述至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体的1到99重量％和如本文所公开的化合物的1到99重量％。活性成分和药学上可接受的佐剂、稀释剂、赋形剂和/或载体的组合量不可构成多于按重量计的成分的100％，特别是药物成分。
在一些实施例中，如本发明所公开的，只有一种化合物用于上述目的。
在一些实施例中，如本发明所公开的，两种或多种化合物被组合用于上述目的。
所述组合物，特别是包括本发明所述化合物的药物组合物，可适于经口、静脉、局部、腹腔、鼻腔、口腔、舌下或皮下给药，或适于以例如气雾剂或空气悬浮细粉的形式，经由呼吸道给药。因此，所述药物组合物可以是例如片剂、胶囊、粉末、纳米粒子、晶体、非晶物质、溶液、经皮贴片或栓剂的形式。
在本发明的实验部分中描述了进一步实施例的过程，并且每个单独的过程以及每个原料成可构成实施例的一部分的实施例。
上述实施例应被视为涉及本发明所描述的任一方面(例如‘治疗方法’、‘药物成分’、‘用作药物的化合物’，或‘用于方法的化合物’)，以及本发明所描述的任何一个实施例，除非指定实施例涉及本发明的特定的一个或多个方面。
此处引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，在此以相同的程度通过引用并入，就好像每个参考文献被单独且具体地指示通过引用并入并且在此整体并入一样。
此处使用的所有标题和副标题仅为方便起见，不应解释为以任何方式限制本发明。
除非本发明中另有说明或与上下文明显矛盾，否则本发明包含上述元素在其所有可能变化中的任何组合。
在描述本发明的上下文中使用的术语“一个(a)”和“一个(an)”以及“这个(the)”和类似的参考文献，应被解释为包括单数和复数，除非本文中另有说明或与上下文明显矛盾。
除非在此另有说明，在此引用值范围仅旨在用作单独引用落入该范围内的每个单独的值的简写方法，并且每个单独的值被并入说明书中，就好像其在这里被单独引用一样。除非另有说明，否则本发明提供的所有精确值都代表相应的近似值(例如，对于特定的因素或测量提供的所有精确的示例性值，可以被认为也提供了相应的近似测量，在适当的情况下，修改为“大约”)。
除非本发明中另有说明或与上下文明显矛盾，否则本发明所述的所有方法均可按任何适当顺序执行。
使用本发明提供的任何和所有示例或示例性语言(例如，“例如”)，仅仅是为了更好地说明本发明，并且除非另有说明，否则不对本发明的范围构成限制。除非明确说明，否则说明书中的任何语言都不应被解释为，表明任何元素对于本发明的实施是必要的。
本发明引用和合并专利文件仅为方便起见，并不反映对此类专利文件的有效性、专利性和/或可执行性的任何观点。
本发明中对本发明的任何方面或实施例的描述，使用诸如“包含”、“具有”、“包括”或“含有”之类的术语，来涉及一个或多个元素，旨在为本发明的类似方面或实施例提供支持，其“由......组成”、“基本上由......组成”，或“实质上包含”该特定元素，除非上下文另有说明或或与上下文明显矛盾(例如，除非上下文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本发明中描述为包含特定元素也应理解为描述由该元素组成的成分)。
在适用的法律允许的最大范围内，本发明包括对本发明所列举的主题或权利要求的所有修改和等价替换。
以下实施例进一步地说明了本发明，然而，这些不应被解释为限制保护范围。上述描述和以下实施例中公开的特征，可以单独地或以其任何组合的形式，成为以各种形式实现本发明的材料。
具体实施方式
自动膜片钳
在稳定表达人类的SK3通道(hKCa2.3)的HEK-293细胞上，使用QPatch 16HT系统和单孔Qplates(百欧林科技(Biolin Scientific)，索菲恩(Sophion)，丹麦)，进行自动全细胞膜片钳记录。用正常的细胞培养过程，进行细胞培养和制备，用于实验。每个实验中，总共使用了4-5百万个细胞。Qpatch自动生成十亿的封接、全细胞形成、化合物应用和电流记录。在对称的K+溶液中记录hKCa2.3电流，细胞内溶液以mM计，由下列成分组成：KCl 108；KOH/EGTA(乙二醇-双(2-氨基乙醚)-N,N,N′,N′-四乙酸)31.25/10；CaCl2 8.1；MgCl2 1.2；HEPES(2-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸)10；KOH 15，用HCl调节pH＝7.2。计算游离钙浓度为400nM。细胞外溶液以mM计，由下列成分组成：KCl 150；CaCl2 0.1；MgCl2 3；HEPES 10；葡萄糖10，用KOH调至pH＝7.4。将细胞保持在0mV，每隔5秒施加一次从-80mV到+80mV(持续期为200ms)的线性斜坡电压，产生hKCa2.3电流。所述化合物应用方案由持续时间为50-200s的12个记录周期组成：1)在细胞外溶液中的基线记录；2)阳性对照N-甲基荷包牡丹碱(100μM)的应用，其特点是完全有效、快速通断率；3-4)冲洗；5-9)增加测试的化合物的浓度，以建立IC50值；10-11)洗脱；12)用化合物NS8593(N-[(1R)-1,2,3,4-四氢-1-萘基]-1H-苯并咪唑-2-胺)(1μM)作为阳性对照。在10kHz采样数据，四阶贝塞尔(Bessel)滤波器，截止频率为3kHz。电流因损耗而得到补偿。效力被定量为抑制一半SK通道活性所需的浓度，并报告为IC50值。本发明所测试的所有化合物的作用，均被标准化为所观察到的N-甲基荷包牡丹碱的抑制作用。
结果
所描述的实施例是SK3通道的强效抑制剂，并在上述自动膜片钳试验中显示了以下的IC50：
实施例：1、1a、1b、2、2a、2b、3、4、5、7、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、24、25、25a、25b、26、26a、26b，均具有低于10μM的IC50。
实施例：6、8均具有低于100μM的IC50。
材料和方法
除非另有说明，商用试剂使用时无需进一步纯化。通过荧光和通过浸泡在KMnO4溶液中[KMnO4溶液配方：在200mL水中溶解1.5g的KMnO4、10g的K2CO3和1.25mL的10％的NaOH]，随后通过炭化，在硅胶60-F254(Merck)上使用分析的TLC进行检测。通过硅胶色谱柱层析(60-120目，Swambe Chemicals，印度)对化合物进行纯化。在室温下，以氘化的DMSO-d6、CDCl3或CD3OD作为NMR的溶剂，用Bruker-AV 400MHz光谱仪(400MHz用于1H，100MHz用于13C)，记录了例如1H、13C和2D COSY等NMR谱。化学位移以每百万分的δ部分(ppm)记录。在安捷伦(Agilent)LC1200系列MS单四极6130质谱仪上，记录ESI-MS。
实验部分使用的缩写：
BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)膦六氟磷酸盐
PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基膦六氟磷酸盐
EDC.HCl＝N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
HBTU＝N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐。
格雷斯(Grace)闪蒸色谱系统：
Grace 
制备的纯化系统(Grace
Prep PurificationSystem)用于通过闪蒸色谱法进行样品纯化，采用预先填充有二氧化硅的FlashCartridges：
使用的柱子：
高纯度闪蒸柱二氧化硅(正相)；
12g，60A，最大压力350psi(24bar)，
24g，60A，最大压力350psi(24bar)，
40g，60A，最大压力350psi(24bar)，
80g，60A，最大压力350psi(24bar)。
溶剂：正己烷、EtOAc、CHCl3和MeOH。
实施例1:2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N,N-二甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的制备。
步骤1:2-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)甲基乙酸盐酸盐的合成。
在0℃下，在搅拌充分的2-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸(7g，32mmol)的甲醇(70mL)溶液中，加入亚硫酰氯(4.6mL，64mmol)并回流16h。浓缩反应混合物。用乙醚(3×100mL)洗涤残渣，得到作为盐酸盐的2-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)甲基乙酸盐酸盐(7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,3H),7.98(s,1H),7.98-7.80(m,2H),7.71(t,1H,J＝7.6Hz),5.48(d,1H,J＝4.40Hz),3.71(s,3H)；
MS:m/z 234.0(M+1)。
步骤2:2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]甲基乙酸盐的合成。
将2-氨基-2-(3-(三氟甲基)苯基)甲基乙酸盐酸盐(来自步骤1)(10g，66mmol)和2-氯-1H-苯并咪唑(15.3g，66mmol)的乙腈(160mL)混合物，在145℃微波条件下辐射3h。粗混合物通过硅胶色谱柱(采用3％的甲醇的氯仿洗脱)纯化，得到所期望的灰白色固体产物(12g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),7.90(s,1H),7.84(d,1H,J＝7.68Hz),7.79(d,1H,J＝7.60Hz),7.73(d,1H,J＝7.64Hz),7.66(t,1H,J＝7.72Hz),7.18(d,2H,J＝8.36Hz),6.90(s,2H),5.78(d,1H,J＝7.80Hz),3.67(s,3H)；
MS:m/z 350.0(M+1)。
步骤3:2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N,N-二甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的制备。
向含甲基2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]甲基乙酸盐(来自步骤2)(0.8g，2mmol)的THF(10mL)溶液中，加入碳酸钾(46mmol)，然后加入盐酸二甲胺(46mmol)。然后在70℃下加热反应混合物。4h后，用水稀释反应混合物，用氯仿(3×100mL)萃取。将复合的有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发以得到褐色胶状粗产物(1g)。所述粗产物通过硅胶(60-120目)，使用含3％的甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化，得到米白色固体状的2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N,N-二甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(270mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),9.75(d,1H,J＝8.6Hz),7.99(s,1H),7.95(d,1H,J＝7.64Hz),7.78(d,1H,J＝7.80Hz),7.71(t,1H,J＝7.72Hz),7.47-7.43(m,2H),7.27-7.24(m,2H),6.4(d,1H,J＝8.4Hz),3.04(s,3H),2.91(s,3H)；
MS:M/z 363(M+1)。
通过手性HPLC将上述产物(270mg)分离为两个异构体。
方法信息：柱子：CHIRAl PAK-AD-H(250×4.6)mm 5u，流动相'A'：正己烷：乙醇(50:50)，流速：1.0mL/min。
实施例1a:(-)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N,N-二甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
所述(-)异构体(70mg)是第一个从柱上洗脱的。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),9.74(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,1H,J＝7.84Hz),7.79(d,1H,J＝7.88Hz),7.71(t,1H,J＝7.80Hz),7.45(dd,2H,J＝3.20,5.80Hz),7.25(dd,2H,J＝3.24,5.86Hz),6.30(d,1H,J＝8.60Hz),3.02(s,3H),2.92(s,3H)；
MS:M/z 363(M+1)；[α]D 25.0＝-111.82(MeOH,c＝0.110)。
实施例1b:(+)2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N,N-二甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺。
所述(+)异构体(80mg)是第二个从柱上洗脱的。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.0(s,1H),9.73(s,1H),7.96(s,1H),7.91(d,1H,J＝8.04Hz),7.78(d,1H,J＝7.28Hz),7.71(t,1H,J＝7.52Hz),7.45(dd,2H,J＝3.12,5.80Hz),7.25(dd,2H,J＝3.24,5.84Hz),6.31(d,1H,J＝8.36Hz),3.02(s,3H),2.92(s,3H)；
MS:M/z 363(M+1)；[α]D 25.0＝+100.0(MeOH,c＝0.115)。
实施例2:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
步骤1:3-异硫氰酸甲酯-3-[3-(三氟甲基)苯基]甲基丙酸盐的制备
在0℃下，向3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐(65g，230mmol)的二氯甲烷(150mL)的悬浮液中，加入硫代光气(35.4mL，d＝1.5g/mL，461mmol)，然后加入10％的碳酸氢钠水溶液(150mL)。在室温下搅拌反应混合物，1h后，用10％的碳酸氢钠水溶液(75mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×250mL)萃取。将复合有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，得到红色胶状的3-异硫氰酸-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(60g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65-7.54(m,4H),5.38(q,1H,J＝8.0Hz),3.77(s,3H),3.02(dd,1H,J＝8.8,8.8Hz),2.86(dd,1H,J＝5.2,5.2Hz)；
MS:m/z 289.1(M+)。
步骤2:3-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备。
将3-异硫氰酸甲酯-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤1)(60g，207mmol)和含1,2-苯二胺(22.43g，207mmol)的二氯甲烷(200mL)的混合物，在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到褐色胶状的粗产品(85g)，并用硅胶(60-120目)色谱柱法，用含7％的甲醇的氯仿洗脱纯化，得到褐色胶状的3-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(55g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.90(s,1H),7.45-7.31(m,4H),6.78-6.71(m,2H),6.53(d,1H,J＝7.6Hz),6.34(t,1H,J＝7.6Hz),5.69(bs,1H),3.28(s,3H),2.83(dd,1H,J＝16.0,8.0Hz),2.70(dd,1H,J＝16.0,6.4Hz)；
MS:m/z 398(M+1)。
步骤3：3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备
向3-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤2)的甲醇(550mL)溶液中，加入碘乙酸(32.19g，174mmol)，然后混合物回流2h。蒸发反应混合物以获得粗产品(90g)，所述粗产品(90g)通过硅胶(60-120目)色谱柱，用含7％甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化，得到米白色固体状的3-[(1H-1,3-苯二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(37g)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.83-7.78(m,2H),7.71-7.64(m,2H),7.42-7.39(m,2H),7.32-7.30(m,2H),5.39(t,1H,J＝7.2Hz),3.70(s,3H),3.14(d,2H,J＝8.0Hz)；
MS:m/z 364.0(M+1)。
实施例2，步骤4:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
在0℃下，向3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤3)(25g，69mmol)的THF(100mL)溶液中，加入甲胺水溶液(40％的水溶液，75mL，6881mmol)，将反应混合物加热至室温，并搅拌1h。用水(50mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将复合有机提取物用无水硫酸钠干燥并蒸发，得到米白色固体状的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(20g)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.78(d,1H,J＝0.36Hz),7.72(d,1H,J＝7.04Hz),7.57-7.51(m,2H),7.19-7.17(m,2H),6.98-6.94(m,2H),5.36(t,1H,J＝6.76Hz),2.79(dd,2H,J＝5.52,7.08Hz),2.65(s,3H)；
MS:m/z 363.0(M+1)。
通过手性SFC将上述产物(20g)分离为两个异构体。方法：柱子：YMC Cellulose C；流动相‘A’：20mM含氨的甲醇；流量：1.0mL/min。
实施例2a:(-)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
所述(-)异构体(8.5g)是第一个从柱上洗脱的。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.78(s,1H),7.72(d,1H,J＝6.80Hz),7.55-7.53(m,2H),7.18(dd,2H,J＝3.20,6.00Hz),6.97(dd,2H,J＝3.20,6.40Hz),5.36(t,1H,J＝6.40Hz),2.80(td,2H,J＝5.20,7.20Hz),2.67(s,3H)；
MS:m/z 363.0(M+1)；[α]D 24.6＝-36.6(MeOH,c＝0.10)。
实施例2b:(+)3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
所述(+)异构体(8g)是第二个从柱上洗脱的。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.78(d,1H,J＝0.36Hz),7.72(d,1H,J＝7.12Hz),7.57-7.51(m,2H),7.18(dd,2H,J＝3.20,5.88Hz),6.97(dd,2H,J＝3.20,5.88Hz),5.36(t,1H,J＝6.76Hz),2.80(dd,2H,J＝5.36,7.08Hz),2.65(s,3H)；
MS:m/z 363.0(M+1)；[α]D 27.3＝+38.4(MeOH,c＝0.13)。
实施例3:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(丙-2-烯-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
将3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自实施例2，步骤3)(0.30g，0.825mmol)和含丙-2-烯-1-胺(0.118g，2.0mmol)的乙腈(10mL)的悬浮液，在140℃微波条件下辐射3h。粗产物用硅胶(60-120目)色谱柱，采用含3％的甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化，得到米白色固体状的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(丙-2-烯-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(0.150g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.0(s,1H),8.09(t,1H,J＝5.72Hz),7.80(s,1H),7.73(d,1H,J＝7.08Hz),7.57(dd,3H,J＝7.68,9.94Hz),7.11(t,2H,J＝4.52Hz),6.86(dd,2H,J＝3.00,5.52Hz),5.68-5.63(m,1H),5.39(q,1H,J＝8.60Hz),4.93-4.89(m,2H),3.63(dd,2H,J＝5.08,10.42Hz),2.79-2.68(m,2H)；
MS:M/z 389(M+1)。
实施例4:3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备。
如实施例2所述的步骤，用4-氟-3-甲苯-1,2-二胺实施步骤2至4，得到3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.77(s,1H),7.71(d,1H,J＝7.20Hz),7.56(t,2H,J＝2.00Hz),6.93(dd,1H,J＝4.40,8.40Hz),6.68(t,1H,J＝1.60Hz),5.37(t,1H,J＝6.40Hz),2.80(d,2H,J＝6.40Hz),2.64(s,3H),2.33(s,3H)；
MS:M/z 395(M+1)。
实施例5:N-甲基-3-[(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备。
如实施例2所述的步骤，用3-甲苯-1,2-二胺实施步骤2至4，得到N-甲基-3-[(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.78(s,1H),7.72(d,1H,J＝6.40Hz),7.53(dd,2H,J＝7.60,15.40Hz),7.01(d,1H,J＝6.80Hz),6.86(t,1H,J＝7.60Hz),6.77(d,1H,J＝7.20Hz),5.39(t,1H,J＝6.40Hz),2.80(d,2H,J＝6.00Hz),2.64(s,3H),2.41(s,3H)；
MS:M/z 377(M+1)。
实施例6:3-{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的合成。
如实施例2所述的步骤，，用2-(2,3-二氨基苯基)乙烷-1-醇实施步骤2至4，得到3-{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.78(s,1H),7.72(d,1H,J＝7.20Hz),7.53(dd,2H,J＝7.20,Hz),7.05(d,1H,J＝7.60Hz),6.90(t,1H,J＝7.60Hz),6.82(d,1H,J＝7.20Hz),5.37(t,1H,J＝6.40Hz),3.82(t,2H,J＝6.80Hz),3.00(t,2H,J＝6.80Hz),2.80(dd,2H,J＝2.40,6.60Hz),2.64(s,3H)；
MS:M/z 407(M+1)。
实施例7:2-[(4-乙酰氨基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备。
步骤1:2-氯-1H-1,3-苯并二唑-4-胺的制备
在0℃下，向浓盐酸(100mL)和SnCl2(18.27g，81mmol)的混合物中，加入2-氯-4-硝基-1H-1,3-苯并二唑(4g，2mol)。将反应混合物加热至室温并搅拌。将反应混合物倒入冰水中，用碳酸氢钠碱化，并用含30％的甲醇的氯仿混合物(7×200mL)萃取。复合有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到棕色半固体状的2-氯-1H-1,3-苯并二唑-4-胺(3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),6.92(t,1H,J＝7.16Hz),6.58(d,1H,J＝7.96Hz),6.36(d,1H,＝7.80Hz),5.2(s,2H)；
MS:M/z 168(M+1)。
步骤2:N-(2-氯-1H-1,3-苯并二唑-4-基)乙酰胺的制备。
在0℃下，向2-氯-1H-1,3-苯并二唑-4-胺(来自步骤1)(2g，12mmol)的乙腈(75mL)溶液中，加入乙酰氯(1.03g，13mmol)并搅拌30min。30min后，形成的固体进行过滤并干燥，得到米白色固体状的N-(2-氯-1H-1,3-苯并二唑-4-基)乙酰胺(1.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),7.76(d,1H,J＝7.72Hz),7.20(d,1H,J＝7.44Hz),7.14(t,1H,J＝7.96Hz),5.16(bs,1H),2.13(s,3H)；
MS:M/z 210(M+1)。
步骤3:2-[(4-乙酰氨基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备。
将N-(2-氯-1H-1,3-苯并二唑-4-基)乙酰胺(来自步骤2)(0.4g，2.0mmol)和含2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯(0.566g，2.4mmol)的乙腈(15mL)的悬浮液，在120℃的微波炉中辐射。5h后，反应混合物蒸发，得到褐色胶状的粗产物(350mg)。粗产物通过硅胶(60-120目)色谱柱，用含有3％的甲醇的氯仿作为洗脱液纯化，得到米白色固体状的2-[(4-乙酰氨基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(0.140g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.91(s,1H),7.62-7.52(m,4H),7.25(d,1H,J＝7.44Hz),6.96(d,1H,J＝7.12Hz),6.87(t,2H,J＝7.72Hz),4.75-4.70(m,1H),3.65(d,3H,J＝7.84Hz),3.28(t,1H,J＝8.5Hz),3.16(dd,1H,J＝3.60,5.20Hz),2.10(s,3H)；
MS:M/z 421(M+1)。
实施例8:2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备。
步骤1:2-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐的制备。
在0℃下，向充分搅拌的2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸(2.5g，11mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入亚硫酰氯(2.0mL，27mmol)，然后回流20h。浓缩反应混合物，用乙醚(20×mL)洗涤残渣，得到白色固体状的2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐(2.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6&D2O)δ7.66(d,2H,J＝7.52Hz),7.61-7.54(m,2H),4.38(t,1H,J＝6.64Hz),3.68(s,3H),3.22(dd,2H,J＝2.28,6.72Hz)；
MS:m/z 248(M+1)(自由基)。
步骤2:2-异硫氰酸甲酯-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯的制备：
在0℃下，向2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯盐酸盐(来自步骤1)(1.5g，0.61mmol)的二氯甲烷(50mL)的悬浮液中，加入硫代光气(0.7mL，0.91mmol)，然后加入碳酸氢钠水溶液(10％，30mL)，在室温下搅拌反应混合物1h。用二氯甲烷(3×50mL)萃取反应混合物。将复合有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到黄色胶状的2-异硫氰酸-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯(1.5g)。
MS:m/z 289.9(M+1)。
步骤3:2-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备。
将2-异硫氰酸-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸甲酯(来自步骤2)(1.2g，4.1mmol)和含1,2-苯二胺(0.56g，5.0mmol)的二氯甲烷(50mL)的混合物，在室温下搅拌12h。浓缩反应混合物，通过硅胶(60-120目)色谱柱，用含3％的甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化，得到所期望的黄色胶状的产物2-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(1g)。
MS:m/z 398.2(M+1)。
步骤4:2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基)]丙酸甲酯的制备。
向2-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-[(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤3)(0.3g，0.73mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入碘乙酸(0.14g，0.73mmol)，并将反应混合物回流2h。蒸发反应混合物，粗产物通过制备的HPLC纯化，得到所期望的米白色固体状的产物(0.15g)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.63(s,1H),7.61-7.53(m,3H),7.38-7.35(m,2H),7.32-7.29(m,2H),4.76(dd,1H,J＝5.20,9.20Hz),3.84(s,3H),3.54(dd,1H,J＝5.20,14.40Hz),3.31-3.25(m,1H)；
MS:m/z 364(M+1)。
实施例8，步骤5:2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备。
在0℃下，向2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯溶液(来自步骤4)(0.1g，279mmol)的THF(5mL)溶液中，加入甲胺水溶液(40％的水溶液，5mL)，将反应混合物加热至室温并搅拌1h。用水(25mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将复合有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到米白色固体状的2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(0.05g)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.61(s,1H),7.56(d,1H,J＝7.60Hz),7.52-7.45(m,2H),7.20(s,2H),6.99(dd,2H,J＝3.20,6.00Hz),4.62(dd,1H,J＝6.40,7.60Hz),3.33-3.29(m,1H),3.17(dd,1H,J＝8.00,13.80Hz),2.72(s,3H)；
MS:m/z 363(M+1)。
实施例9:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-N-甲基丙酰胺的制备。
步骤1:3-氨基-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙酸的制备
将丙二酸(1.026g，10mmol)、甲酸铵(1.243g，20mmol)和含4-氟-3,5-二甲基苯甲醛(1.5g，10mmol)的乙醇(10mL)的混合物，回流24h。蒸发反应混合物以去除乙醇，并用丙酮(2×250mL)研磨(triturated)残渣。过滤并干燥固体，得到白色固体状的3-氨基-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙酸(1.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,2H,D2O可互换的),7.14(d,2H,J＝6.8Hz),4.17(dd,1H,J＝8.8,4.6Hz),2.33(t,2H,J＝9.9Hz),2.20(s,6H)；
MS:m/z 212(M+1)。
步骤2:3-氨基-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙酸甲酯盐酸盐的制备
在0℃下，向3-氨基-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙酸(来自步骤1)(1.1g，5mmol)的甲醇(50mL)的搅拌悬浮液中，在15m的一段时间内，逐滴加入亚硫酰氯(0.75mL，d＝1.64g/mL，10mmol)。添加完成后，将反应混合物在80℃下加热。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩以得到2.0g的黄色胶状的3-氨基-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙酸甲酯盐酸盐。用二氯甲烷(2×200mL)研磨、过滤、减压浓缩滤液，得到米白色固体状的3-氨基-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(1.8g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(bs,2H,D2O可互换的),7.14(s,2H),4.50(d,1H,J＝5.8Hz),3.56(s,3H),3.14(dd,1H,J＝9.4,7.48Hz),2.98(dd,1H,J＝16.36,8.64Hz),2.21(d,6H,J＝1.7Hz)；
MS:m/z 226(M+1)。
步骤3:3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-异硫氰酸甲酯的制备
在0℃冷却下，向3-氨基-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙酸甲酯盐酸盐(来自步骤2)(1.2g，5mmol)的二氯甲烷(50mL)的悬浮液中，加入硫代光气(1.05mL，d＝1.5g/mL)，14mmol)，然后添加10％的碳酸氢钠水溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物，2h后，用10％的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将复合有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，得到红色胶状的3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-异硫氰酸甲酯(1.1g)。
MS:m/z 268(M+1)。
步骤4：3-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)甲基丙酸盐的制备
将3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-3-异硫氰酸甲酯(来自步骤3)(0.98g，4mmol)和含1,2-苯二胺(0.4g，4mmol)的二氯甲烷(25mL)的混合物，在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到棕色胶状的粗产物(1.5g)，用硅胶(60-120目)色谱柱，采用含3％的甲醇的氯仿洗脱纯化，得到褐色胶状的3-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)甲基丙酸盐(0.8g)。MS:m/z 376(M+1)。
步骤5:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)甲基丙酰胺的制备。
向得到的3-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)丙甲酸酯(从步骤4)(0.4g，1mmol)的甲醇(25mL)溶液中，加入汞(II)氧化物(0.50g，2mmol)和硫(0.007g，0.21mmol)，并将混合物回流2h。蒸发反应混合物以得到粗产物(0.38g)，其通过硅胶(60-120目)色谱柱，采用含4％的氯仿的甲醇作为洗脱剂纯化，得到米白色固体的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)甲基丙酰胺(0.15g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38(dd,2H,J＝6.0,3.2Hz),7.24-7.20(m,4H),5.19(dd,1H,J＝15.6,7.2Hz),3.59(s,3H),3.04(d,2H,J＝7.2Hz),2.20(d,6H,J＝1.6Hz)；
MS:m/z 342(M+1)。
实施例9，步骤6:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-N-甲基丙酰胺的制备。
将3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)甲基丙酰胺(来自步骤5)(0.075g，0.21mmol)和含甲胺(2mL，40％水溶液)的THF(10mL)的溶液，在室温下搅拌2h。浓缩反应物料，并通过硅胶(60-120目)色谱柱，使用含5％的甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化，得到所期望的米白色固体状的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-N-甲基丙酰胺(0.045g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(bs,1H,D2O可交换的),9.52(d,1H,J＝8.8Hz,D2O可交换的),7.95(d,1H,J＝4.4Hz,D2O可交换的),7.38(dd,2H,J＝6.0,3.2Hz),7.24(t,2H,3.2Hz),7.17(d,2H,J＝6.8Hz),5.20(q,1H,J＝6.0Hz),3.11(q,1H,J＝7.2,4.8Hz),2.76(t,1H,J＝7.6Hz),2.55(d,3H,J＝4.4Hz),2.20(s,6H)；
MS:m/z 341(M+1)。
实施例10:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-甲基丙酰胺。
从4-氯-3-甲基苯甲醛开始，采用实施例9中步骤1至6中所述的步骤，得到米白色固体状的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-甲基丙酰胺。
1H NMR(400MHz,CH3OH-d4)δ7.37(s,1H),7.30(d,1H,J＝8.12Hz),7.24(d,1H,J＝8.36Hz),7.17(d,2H,J＝3.40Hz),6.96(q,2H,J＝4.00Hz),5.21(t,1H,J＝6.80Hz),2.81-2.70(m,2H),2.65(s,3H),2.33(s,3H)；
MS:m/z 343.2(M+1)。
实施例11:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
步骤1:叔丁基N-{2-[甲氧基(甲基)氨基甲硫基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯的制备
在0℃下，向3-(叔丁氧羰基氨基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(0.5g，2mmol)的DMF(10mL)溶液中，加入HBTU(0.68g，2mmol)和DIEA(0.78mL，d＝0.74g/mL，5mmol)，然后加入N-甲氧基甲烷胺(0.11g，2mmol)，在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水(250mL)中，搅拌2h形成沉淀。在真空下，过滤并干燥由此形成的沉淀物，得到米白色固体状的叔丁基N-{2-[甲氧基(甲基)氨基甲硫基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸酯(0.35g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.48(m,4H).5.01(d,1H,J＝6.9Hz),3.58(s,3H),3.03(s,3H),2.88(dd,1H,J＝16.6,9.36Hz),2.79(d,1H,J＝10.4Hz),1.34(s,9H)；
MS:m/z 377(M+1)；
步骤2:3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺盐酸盐的制备
在0℃下，向叔丁基(3-(甲氧基(甲基)氨基)-3-氧-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基甲酸酯(来自步骤1)(0.35g，0.92mmol)的1,4-二氧六环(50mL)溶液中，加入含4.5MHCl的1,4-二氧六环(10mL)。将反应混合物缓慢加热至室温并搅拌16h。过滤并干燥反应混合物，得到米白色固体状的3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺盐酸盐(0.28g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(bs,2H),7.96(s,1H),7.86(d,1H,J＝7.6Hz),7.76(d,1H,J＝8Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),4.76(bs,1H),3.64(s,3H),3.20(dd,2H,J＝11.2,6.4Hz),3.06(s,3H)；
MS:m/z 277(M+1)。
步骤3:3-异硫氰酸-N-甲氧基-N-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙胺的制备
在0℃下冷却，向3-氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺盐酸盐(来自步骤2)(0.3g，0.95mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中，加入硫代光气(0.22mL，d＝1.5g/mL，2.87mmol)，然后加入10％的碳酸氢钠水溶液(10mL)。在室温下搅拌反应混合物，1h后，用10％的碳酸氢钠水溶液(25mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将复合有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，得到红色胶状的3-异硫氰酸-N-甲氧基-N-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙胺(0.30g)。
MS：m/z 319(M+1)。
步骤4:3-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-N-甲氧基-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备
将3-异硫氰酸-N-甲氧基-N-甲基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙胺(来自步骤3)(0.25g，0.78mmol)和含1,2-苯二胺(0.085g，0.78mmol)的二氯甲烷(25mL)的混合物，在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到褐色胶状的粗产物(0.35g)，用硅胶(60-120目)色谱柱，用含3％的甲醇的氯仿洗脱纯化，得到褐色胶状的3-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-N-甲氧基-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(0.1g)。
MS：m/z 427(M+1)。
实施例11，步骤5:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
向3-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-N-甲氧基-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(来自步骤4)(0.4g，0.93mmol)的甲醇(25mL)溶液中，加入汞(II)氧化物(0.49g，1.8mmol)和硫(0.006g，0.18mmol)，并将混合物回流2h。蒸发反应混合物以获得粗产物(0.12g)，其通过硅胶(60-120目)色谱柱，采用含4％的甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化，得到3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(0.02g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(bs,1H,D2O可交换的),7.83(s,1H),7.76(d,1H,J＝6.8Hz),7.55(dd,2H,J＝16.0,8.9Hz),7.53(bs,1H,D2O可交换的),7.11(dd,2H,J＝5.7,3.3Hz),6.87(dd,2H,J＝5.8,3.2Hz),5.40(dd,1H,J＝14.4,7.6Hz),3.62(s,3H),3.14(dd,1H,J＝14.8,6.8Hz),3.04(s,3H),3.94(dd,1H,J＝16.4,5.2Hz)；
MS:m/z 393(M+1)。
实施例12:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(甲基硫烷基)苯基]丙酰胺的制备。
步骤1:N-甲氧基-N-甲基-3-(甲硫基)苯甲酰胺的制备
在0℃下，向3-(甲硫基)苯甲酸(2g，11.88mmol)的DMF(20mL)的悬浮液中，加入N,O-二甲基羟胺(1.45g，23.77mmol)、HOBT(2.18g，14.26mmol)、EDC.HCl(2.73g，14.26mmol)和三乙胺(2.40g，23.77mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物。12h后，用10％的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将复合有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，得到米白色固体状的N-甲氧基-N-甲基-3-(甲硫基)苯甲酰胺(2.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.43(t,1H,J＝1.6Hz),7.35-7.27(m,2H),3.56(s,3H),3.36(s,3H),2.50(s,3H)；
MS:m/z 212.2(M+1)。
步骤2:3-(甲硫基)苯甲醛的制备
在-78℃下，向得到的N-甲氧基-N-甲基-3-(甲硫基)苯甲酰胺(来自步骤1)(5g，23mmol)的THF(50mL)悬浮液中，加入DIBAL-H(47mL，1M溶于甲苯溶液，47mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物。12h后，用10％的碳酸氢钠水溶液(250mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×250mL)萃取。将复合有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，得到米白色固体状的3-(甲硫基)苯甲醛(3.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),7.74(t,1H,J＝1.6Hz),7.64-7.62(m,1H),7.52-7.43(m,2H),2.55(s,3H)；
MS:m/z 153.03(M+1)。
实施例12，步骤3至8:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(甲基硫烷基)苯基]丙酰胺的制备。
将步骤2的产物用于实施例9步骤1至6所述的步骤，得到米白色固体状的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(甲基硫烷基)苯基]丙酰胺。
1H NMR(400MHz,,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),7.80(d,1H,J＝5.12,Hz),7.32(s,1H),7.25-7.21(m,2H),7.17(d,1H,J＝7.52Hz),7.08(d,3H,J＝7.4Hz),6.87-6.78(m,2H),5.22(q,1H,J＝8.12Hz),2.67-2.58(m,5H),2.44(s,3H)；
MS:m/z 341.0(M+1)。
实施例13:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺的制备
将3-(三氟甲氧基)苯甲醛用于实施例9步骤1至6中所述的步骤中，用于得到米白色固体状的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.48-7.45(m,2H),7.38(s,1H),7.21-7.16(m,3H),7.01-6.97(m,2H),5.32(t,1H,J＝6.8Hz),2.79(q,2H,J＝2.80Hz),2.66(s,3H)；
MS:m/z 379.0(M+1)。
实施例14:3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备。
步骤1:3-{[(6-氨基-3-氟-2-甲基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备
在室温下，将3-异硫氰酸甲酯-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自实施例2，步骤1)(0.35g，0.12mmol)和含4-氟-3-甲苯-1,2-二胺(0.17g，0.12mmol)的二氯甲烷(3.5mL)的混合物，搅拌12h。将反应混合物浓缩以得到棕色胶状的粗产物(0.45g)，用硅胶(60-120目)色谱柱，用含7％的甲醇的氯仿洗脱纯化，得到棕色胶状的3-{[(6-氨基-3-氟-2-甲基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(0.32g)。
MS:m/z 430(M+1)。
步骤2:3-[(6-氟-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备
向3-{[(6-氨基-3-氟-2-甲基苯基)氨基甲硫基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤1)(0.4g，0.093mmol)的甲醇(4mL)溶液中，加入碘乙酸(0.173g，0.0934mmol)，并将混合物回流2h。蒸发反应混合物，以得到粗产物(0.4g)，采用硅胶(60-120目)色谱柱，用含4％氯仿的甲醇作为洗脱液纯化，得到米白色固体状的3-[(6-氟-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(0.25g)。
1H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ7.83(d,2H,J＝11.92Hz),7.67-7.58(m,2H),7.21-7.18(m,1H),6.98(t,1H,J＝10.04Hz),5.46(t,1H,J＝7.68Hz),3.69(s,3H),3.30(dd,1H,J＝16.92,8.4Hz),3.13(dd,1H,J＝16.96,5.56Hz),2.37(s,3H)；
MS:m/z 396.1(M+1)。
实施例14，步骤3:3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备。
向3-[(6-氟-7-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤2)，(0.1g，0.025mmol)的乙腈(4mL)溶液中，加入密封管中的氨水(0.089g，0.003mmol)，并在室温下搅拌反应混合物。12h后，用水(10mL)稀释反应混合物，用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将复合有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发以得到粗产物(0.1g)，通过硅胶(60-120目)色谱柱，采用含5％的甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化，以得到米白色固体状的3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(0.06g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6&D2O)δ7.84-7.74(m,1H),7.56-7.53(m,2H),7.40(s,1H),6.89-6.84(m,1H),6.61-6.56(m,1H),5.32(br.s,1H),2.75-2.60(m,2H),2.23(s,3H)；
MS:m/z 381.1(M+1)。
实施例15:2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的制备。
将2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(来自实施例1，步骤2)(350mg，1mmol)和含异丁胺(220mg，3mmol)的乙腈(5mL)的混合物，在130℃的微波条件下辐射3h。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到米白色固体状的2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(70mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),8.54(t,1H,J＝5.24Hz),7.92(s,1H),7.82(d,1H,J＝7.32Hz),7.66-7.58(m,2H),7.48(d,1H,J＝7.16Hz),7.18(d,1H,J＝7.16Hz),7.12(d,1H,J＝7.04Hz),6.87(t,2H,J＝8.16Hz),5.73(d,1H,J＝8.56Hz),3.02-2.95(m,1H),2.89-2.82(m,1H),1.68-1.61(m,1H),0.75(d,6H,J＝6.60Hz)；
MS:m/z 391.2(M+1)。
实施例16:2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺的制备。
将2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(来自实施例1，步骤2)(250mg，0.72mmol)和含环丙胺(49mg，将0.86mmol)的乙腈(3mL)的混合物，在130℃的微波条件下辐射3h。粗产物用硅胶(60-120目)色谱柱，采用含4％的甲醇的氯仿洗脱纯化，得到米白色固体状的2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺(135mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.64(d,1H,J＝4.16Hz),7.85(s,1H),7.78(d,1H,J＝7.60Hz),7.66-7.58(m,2H),7.50(d,1H,J＝8.68Hz),7.18(d,1H,J＝6.84Hz),7.11(d,1H,J＝7.28Hz),6.87(t,2H,J＝8.56Hz),5.63(d,1H,J＝8.68Hz),2.67-2.63(m,1H),0.67-0.59(m,2H),0.46-0.43(m,1H),0.34-0.30(m,1H)；
MS:m/z 375.2(M+1)。
实施例17:3-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备。
如实施例2所述的步骤，用4-氟苯-1,2-二胺实施步骤2至4，得到米白色固体状的3-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
1H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ7.84(s,1H),7.78(d,1H,J＝7.60Hz),7.65(d,1H,J＝8.00Hz),7.58(t,1H,J＝7.60Hz),7.36(dd,1H,J＝4.40,8.80Hz),7.19(d,1H,J＝8.40Hz),6.99(dt,1H,J＝2.40,12.80Hz),5.54(q,1H,J＝5.20Hz),3.13(dd,1H,J＝9.60,14.80Hz),2.97(dd,1H,J＝4.80,14.60Hz),2.74(s,3H)；
MS:m/z 381.2(M+1)。
实施例18:N-甲基-3-{[5-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；三氟乙酸。
步骤1:叔丁基N-[2-(甲基氨基甲酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯的制备。
在0℃下，向3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]甲基丙酸盐(1.0g，3mmol)的乙腈(20mL)溶液中，加入含40％的甲胺的水(15mL)，然后加热并在室温下搅拌。16h后，用氯仿(2×100mL)萃取反应混合物，用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状的粗产物。粗产物通过“GRACE”采用含6％的甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化，得到米白色固体状的叔丁基N-[2-(甲基氨基甲酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(0.95g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6&D2O)δ7.61-7.56(m,4H),4.99(d,1H,J＝7.48Hz),2.80(q,2H,J＝3.88Hz),2.49(s,3H),1.36(s,9H)；
MS:m/z 346(M+)。
步骤2:3-氨基-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；三氟乙酸的制备
向叔丁基N-[2-(甲基氨基甲酰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙基]氨基甲酸酯(0.95g，3mmol)(来自步骤1)的二氯甲烷(25mL)溶液中，加入三氟乙酸(1.87g，16mmol)，并在室温下搅拌。16h后，浓缩反应混合物，得到红色胶状的3-氨基-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；三氟乙酸(1.2g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6&D2O)δ7.83(s,1H),7.74(d,2H,J＝7.52Hz),7.67(t,1H,J＝7.80Hz),4.77(d,1H,J＝5.64Hz),2.80(q,2H,J＝3.88Hz),2.52(s,3H)；
MS:m/z 246(M+)。
步骤3:3-异硫氰酸酯-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备。
在0℃下，向3-氨基-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；三氟乙酸(1.2g，3mmol)(来自步骤2)的二氯甲烷(30mL)的搅拌溶液中，加入硫代光气(0.957g，8mmol)，然后加入饱和碳酸氢钠(20mL)。将混合物缓慢加热至室温。3h后，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释上述反应混合物。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水层。复合有机层用盐水(25mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到米白色固体状的3-异硫氰酸酯-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(0.95g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.78-7.68(m,4H),5.61(q,1H,J＝4.88Hz),2.88(q,1H,J＝9.52Hz),2.73(q,1H,J＝8.16Hz),2.60(s,3H)；
MS:m/z 288(M+)。
步骤4:3-({[2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲硫基}氨基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备。
将3-异硫氰酸酯-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(0.3g，1mmol)(来自步骤3)和含4-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺(0.2g，1mmol)的二氯甲烷(100mL)的混合物，在室温下搅拌。4h后，浓缩反应混合物，得到黄色胶状的粗产物(0.50g)。产物部分用230-400硅胶通过闪蒸柱，采用40％的乙酸乙酯在己烷中洗脱纯化，得到米白色固体状的3-({[2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲硫酰基}氨基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(0.4g)。
MS:m/z 481(M+1)。
实施例18，步骤5:N-甲基-3-{[5-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；三氟乙酸的制备。
向3-({[2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲硫基}氨基)-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺(0.2g，0.43mmol)(来自步骤4)的甲醇(10mL)溶液中，加入碘乙酸(0.093g，0.5mmol)，并在65℃下加热，4h后，蒸发反应混合物，将残渣溶解在乙酸乙酯中，用10％的碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤。有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发，得到黄色胶状的粗产物(0.15g)。通过制备型HPLC纯化，浓缩所期望的部分，得到黄色固体状的N-甲基-3-{[5-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；三氟乙酸(30.0mg)。
1H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ7.86(s,1H),7.80(d,1H,J＝7.40Hz),7.67(d,1H,J＝7.56Hz),7.60(t,1H,J＝7.80Hz),7.48(d,1H,J＝8.60Hz),7.41(s,1H),7.21(d,1H,J＝8.52Hz),5.59(q,1H,J＝4.84Hz),3.17(dd,1H,J＝9.44,15.04Hz),3.02(dd,1H,J＝4.92,15.00Hz),2.75(s,3H)；
MS:m/z 447(M+1)。
实施例19:3-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备。
步骤1:4-(甲氧基甲基)-2,1,3-苯并噻二唑的制备
在0℃下，向4-(溴甲基)-2,1,3-苯并噻二唑(4.5g，20mmol)的四氢呋喃搅拌溶液中，加入含25％的甲醇钠的甲醇(2.12g，39mmol)。该反应物料缓慢升温至室温。12h后，用冰水将反应混合物淬灭，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mmol)稀释。用EtOAc(3×50mL)萃取水层，复合有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色胶状的4-(甲氧基甲基)-2,1,3-苯并噻二唑(3.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.93(m,1H),7.66-7.59(m,2H),5.02(s,2H),3.57(s,3H)；
MS:m/z 181(M+1)。
步骤2:3-(甲氧基甲基)苯-1,2-二胺的制备
向4-(甲氧基甲基)-2,1,3-苯并噻二唑(4g，22mmol)(来自步骤1)的甲醇(50mL)搅拌溶液中，加入雷尼镍(100％w/w，用甲醇洗涤五次)，并在室温下用氢气气球加压氢化。反应混合物通过硅藻土床过滤，残渣用甲醇(5×100mL)洗涤。将复合滤液浓缩，得到蓝色胶状的3-(甲氧基甲基)苯-1,2-二胺(2.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6&D2O)δ7.15(d,1H,J＝7.76Hz),7.09(d,1H,J＝7.16Hz),6.71(t,1H,J＝7.64Hz),4.40(s,2H),3.27(s,3H)；
MS:m/z 153(M+1)。
步骤3:3-({[2-氨基-6-(甲氧基甲基)苯基]氨基甲硫基}氨基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备。
在室温下，将3-(甲氧基甲基)苯-1,2-二胺(2.0g，13mmol)(来自步骤2)和含3-异硫氰酸甲酯-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(4.5g，16mmol)(来自实施例2，步骤1)的二氯甲烷(50mL)的混合物搅拌。将反应混合物浓缩，得到褐色胶状的粗产物(3.0g)。产物部分通过色谱柱(230-400目硅胶)，采用含30％的乙酸乙酯的正己烷洗脱纯化，得到褐色胶状的3-({[2-氨基-6-(甲氧基甲基)苯基]氨基甲硫基}氨基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸酯(2.5g)。
MS：m/z 442(M+1)。
步骤4:3-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备
向3-({[2-氨基-6-(甲氧基甲基)苯基]氨基甲硫基}氨基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸盐(4g，9mmol)(来自步骤3)的甲醇(50mL)搅拌溶液中，加入碘乙酸(4.2g，23mmol)，并在65℃下加热。16h后，浓缩反应混合物，得到黄色胶状的粗产物(2.5g)。用含80％的乙酸乙酯的正己烷，通过grace柱纯化，得到所期望的黄色固体状产物(2.2g)。用制备型薄层色谱法(TLC)纯化0.2g的化合物。将固体溶解于甲醇中并过滤，滤液浓缩为白色固体状的3-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(0.1g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6&D2O)δ7.88(s,1H),7.80(d,1H,J＝7.20Hz),7.60(q,2H,J＝7.60Hz),7.12(s,1H),6.92(s,2H),5.43(s,1H),4.59(q,2H,J＝12.40Hz),3.63(s,3H),3.29(s,3H),3.11-3.01(m,2H)；
MS:m/z 408(M+1)。
实施例19，步骤5:3-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸酯的制备。
向3-{[4-(甲氧基甲基)]-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(0.3g，0.7mmol)(来自步骤4)的四氢呋喃(5mL)的搅拌溶液中，加入40％的甲胺水溶液(20mL)，并在室温下搅拌。对反应混合物进行浓缩，得到无色胶状的粗产物(0.15g)。用10％NaHCO3的水溶液(20mL)碱化，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状的所期望的产物(0.1g)。0.09g的化合物通过制备型TLC纯化。将固体溶解于甲醇中并过滤，然后浓缩滤液，得到白色固体状的3-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸酯(0.08g)。
1H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ7.85(s,1H),7.81(d,1H,J＝7.64Hz),7.65(d,1H,J＝7.44Hz),7.59(t,1H,J＝7.72Hz),7.39(d,1H,J＝7.52Hz),7.24(t,1H,J＝7.72Hz),7.19(d,1H,J＝7.52Hz),5.68(s,1H),4.75(d,2H,J＝13.12Hz),3.43(s,3H),3.13(dd,1H,J＝9.08,14.90Hz),3.01(dd,1H,J＝5.12,14.42Hz),2.74(s,3H)；
MS:m/z 407(M+1)。
实施例20:3-[(4-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺的制备。
实施例2步骤2至4中所述的步骤，其与3-氯苯-1,2-二胺一起使用，得到米白色固体状的3-[(4-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺。
1H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ7.83(s,1H),7.78(d,1H,J＝7.6Hz),7.64(d,1H,J＝8.0Hz),7.58(t,1H,J＝8.0Hz),7.35(d,1H,J＝7.6Hz),7.25-7.18(m,2H),5.70(dd,1H,J＝8.8,4.4Hz),3.11(dd,1H,J＝14.8,9.6Hz),2.97(dd,1H,J＝14.8,5.2Hz),2.74(s,3H)；
MS:m/z 397(M+1)。
实施例21:3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酰胺的制备。
步骤1:3-氨基-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸的制备
将丙二酸(1g，10mmol)、甲酸铵(1.2g，19mmol)和含3-((三氟甲基)硫代)苯甲醛(2g，10mmol)的乙醇(10mL)的混合物，回流12h。蒸发反应混合物，以去除乙醇，并用丙酮(2×50mL)研磨残渣。过滤并干燥固体，得到白色固体状的3-氨基-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸(1.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(s,1H),7.61(dd,2H,J＝7.6,13.6Hz),7.50(t,1H,J＝7.6Hz),4.30(bs,1H),2.36(t,2H,J＝1.6Hz)；
MS:m/z 266.04(M+1)。
步骤2:3-氨基-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙甲酸酯盐酸盐的制备
向冷却至0℃的3-氨基-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸(来自步骤1)(1.3g，4.9mmol)的甲醇(15mL)悬浮液中，加入亚硫酰氯(0.9mL，12.2mmol)，然后将混合物加热至室温，并回流12h。将反应混合物蒸发至干燥，得到米白色固体状的3-氨基-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐(1.3g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(br.s,3H),7.93(s,1H),7.82(d,1H,J＝7.76Hz),7.75(d,1H,J＝7.84Hz),7.61(t,1H,J＝7.8Hz),4.71(q,1H,J＝6.2Hz),3.54(s,3H),3.20(dd,1H,J＝5.9,5.9Hz),3.03(dd,1H,J＝8.64,8.6Hz)；
MS:m/z 280.0(M+1)。
步骤3:3-异硫氰酸酯-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸甲酯的制备
在0℃冷却下，向3-氨基-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸甲酯盐酸盐(来自步骤2)(1.3g，4mmol)的二氯甲烷(15mL)的悬浮液中，加入硫代光气(0.5mL，d＝1.5g/mL，6.2mmol)，然后加入10％的碳酸氢钠水溶液(150mL)。在室温下搅拌反应混合物，1h后，用10％的碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。将复合有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发至干燥，得到黄色液体状的3-异硫氰酸酯-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸甲酯(0.7g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.71(d,2H,J＝7.6Hz),7.59(t,1H,J＝7.6Hz),5.58(dd,1H,J＝4.8,8.8Hz),3.64(s,3H),3.19(dd,1H,J＝9.2,16.8Hz),3.05(dd,1H,J＝4.8,16.4Hz)；
步骤4:2,1,3-苯并噻二唑-4-基甲醇的制备
向含4-(溴甲基)-2,1,3-苯并噻二唑(5g，22mmol)的1:1的二氧六环：水的混合物(60mL)的搅拌溶液中，加入固体K2CO3(15g，109mmol)并回流。16h后，用水(25mL)将上述反应混合物淬灭，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用盐水溶液(25mL)洗涤复合有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色液体状的所期望的产物(3.0g)。产物部分用闪蒸柱(230-400目硅胶)，采用含30％的乙酸乙酯的己烷洗脱纯化，得到黄色固体状的2,1,3-苯并噻唑-4-基甲醇(2.5g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,1H,J＝8.40Hz),7.75-7.68(m,2H),5.51(t,1H,J＝5.60Hz),5.02(d,2H,J＝5.20Hz)；
MS:m/z 166(M+)。
步骤5:(2,3-二氨基苯基)甲醇的制备
向2,1,3-苯并噻二唑-4-基甲醇(2.5g，15mmol)(来自步骤4)的甲醇(150mL)的搅拌溶液中，加入雷尼镍(100％w/w，用甲醇洗涤五次)，并在室温下，用氢气气球加压氢化。16h后，反应混合物通过硅藻土床过滤，残渣用甲醇(3×250mL)洗涤。将复合滤液浓缩，得到蓝色胶状的(2,3-二氨基苯基)甲醇(1.6g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.48(d,1H,J＝7.20Hz),6.42(d,1H,J＝7.20Hz),6.36(t,1H,J＝7.20Hz),4.92(bs,1H),4.43(s,2H),4.35(d,4H,J＝14.80Hz)；
步骤6:3-({[2-氨基-6-(羟甲基)苯基]氨基甲硫基}氨基)-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸甲酯的制备
将3-异硫氰酸酯-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸甲酯(来自步骤3)(1.3g，4mmol)和含(2,3-二氨基苯基)甲醇(步骤5)(0.48g，3.47mmol)的二氯甲烷(50mL)的混合物，在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩，得到褐色胶状的粗产物(1.8g)，用硅胶(230-400目)色谱柱，用含7％的甲醇的氯仿洗脱纯化，得到褐色固体状的3-(3-(2-氨基-6-(羟甲基)苯基)氨基甲硫基)-3-(3-((三氟甲基)硫代)苯基)丙酸甲酯(1.3g)。
MS:m/z 460.0(M+1)。
步骤7:3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸甲酯的制备
向3-(3-(2-氨基-6-(羟甲基)苯基)硫代脲基)-3-(3-((三氟甲基)硫基)苯基)丙酸甲酯(来自步骤6)(1g，2mmol)的甲醇(50mL)溶液中，加入碘乙酸(0.33g，2mmol)，并将混合物回流2h。蒸发反应混合物得到所需的产物，褐色固体状的3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸甲酯(1.4g)，无需进一步纯化在下一步中使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(bs,1H),7.87(s,1H),7.54(d,1H,J＝7.6Hz),7.67(d,1H,J＝7.6Hz),7.58(t,1H,J＝8Hz),7.27(t,1H,J＝1.2Hz),7.18(d,2H,J＝0.4Hz),5.43(dd,2H,J＝7.2,15.2Hz),4.72(s,2H),3.59(s,3H),3.16(t,2H,J＝5.6Hz)；
MS:m/z 426.0(M+1)。
实施例21，步骤8:3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酰胺的制备。
向3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酸甲酯(来自步骤7)(1g，2.35mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入甲胺水溶液(40％，10mL，7mmol)，并在室温下搅拌混合物2h。蒸发反应混合物，得到粗产物(1.2g)。粗产物通过硅胶(230-400目)色谱柱，采用含5％的氯仿的甲醇作为洗脱剂纯化，得到所期望的米白色固体状的3-{[4-(羟甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基}-N-甲基-3-{3-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}丙酰胺(0.38g)产品。
1H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ7.87(s,1H),7.73(d,1H,J＝7.6Hz),7.66(d,1H,J＝8.0Hz),7.52(t,1H,J＝7.6Hz),7.35(d,1H,J＝5.6Hz),7.22(t,2H,J＝7.6Hz),5.63(dd,1H,J＝5.2,8.8Hz),4.91(s,2H),3.10(dd,1H,J＝9.6,14.8Hz),2.97(dd,1H,J＝5.2,8.9Hz),2.72(s,3H)；
MS:m/z 425.2(M+1)。
实施例22:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-甲基丙酰胺的制备。
从3,4-二氯苯甲醛开始，实施例9步骤1至6所述的步骤，得到米白色固体状的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-甲基丙酰胺。
1H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ7.68(d,1H,J＝1.76Hz),7.52(d,1H,J＝8.36Hz),7.45-7.39(m,3H),7.26-7.23(m,2H),5.44(q,1H,J＝5.00Hz),3.09(dd,1H,J＝9.64,14.74Hz),2.93(dd,1H,J＝5.36,12.60Hz),2.75(s,3H)；
MS:m/z 364.2(M+1)。
实施例23:3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(3-氰基苯基)-N-甲基丙酰胺的制备
从3-甲酰苯甲腈开始，采用实施例9步骤1至6所述的步骤，得到米白色固体状的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(3-氰基苯基)-N-甲基丙酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.84(t,2H,J＝5.56Hz),7.73(d,1H,J＝7.92Hz),7.67(td,1H,J＝1.16,4.44Hz),7.51(t,1H,J＝7.72Hz),7.33(d,1H,J＝8.92Hz),7.09(d,2H,J＝8.92Hz),6.84(br s,2H),5.30(q,1H,J＝7.08Hz),2.70(dd,1H,J＝7.28,14.56Hz),2.62(dd,1H J＝6.56,14.54Hz),2.52(s,3H)；
MS:m/z 321.2(M+1)。
实施例24:3-{1-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-(甲基氨基甲酰基)乙基}苯甲酸甲酯的制备。
向冷却的(0℃)的3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(3-氰基苯基)-N-甲基丙酰胺(来自实施例23)(0.7g,2mmol)的甲醇溶液中，用HCl气体吹扫45min。然后将反应混合物缓慢加热至室温。16h后，浓缩反应混合物以去除甲醇，用10％的NaOH(pH～8)将残渣碱化，并用乙酸乙酯萃取，得到米白色固体状的3-{1-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-(甲基氨基甲酰基)乙基}苯甲酸甲酯(0.63g)。
1H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ8.19(s,1H),8.01(d,1H,J＝6.80Hz),7.78(d,1H,J＝7.60Hz,),7.52(t,1H,J＝8.00Hz),7.40(dd,2H,J＝2.80,5.80Hz),7.24(dd,2H,J＝3.20,6.00Hz),5.52(dd,1H,J＝4.40,9.60Hz),3.94(s,3H),3.12(dd,1H,J＝10.00,14.40Hz),2.95(dd,1H,J＝4.40,14.60Hz,),2.75(s,3H)；
MS:m/z 353.2(M+1)。
实施例25:4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺的制备
步骤1:3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸的制备
将丙二酸(298.82g，2872mmol)、甲酸铵(362.14g，5743mmol)和3-(三氟甲基)苯甲醛(市售的)(500g，2873mmol)的乙醇(1000mL)混合物，回流12h。蒸发反应混合物以去除乙醇，并用丙酮(2500mL)研磨残渣。过滤并干燥固体，得到白色固体状的3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(255g)。
1H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ7.87-7.81(m,2H),7.74(d,1H,J＝7.6Hz),7.66-7.62(m,1H),4.98(br.S,1H),3.36(dd,1H,J＝16.0,8.0Hz),3.13(dd,1H,J＝17.6,5.6Hz)；
MS:m/z 234(M+1)。
步骤2:3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸的制备
将3-氨基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(来自步骤1)(500g，2144mmol)的t-BuOH(2500mL)的悬浮液，冷却至0℃，加入NaOH(171.52g，4288mmol)的水溶液(1250mL)。将该溶液搅拌10min，逐滴加入Boc-酸酐(561.56g，2573mmol)，然后将混合物加热至室温，并搅拌18h。将反应干燥并用水稀释，用柠檬酸将混合物的pH值调整为6，并用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取。将复合有机提取物用无水硫酸钠干燥，并蒸发以得到透明胶的状的3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(595g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.78(br.s,1H),7.63-7.54(m,3H),6.14(br.s,1H),4.90(bs,1H),2.50(s,2H),1.35(s,9H)；
MS:m/z 332(M-1)。
步骤3:叔丁基N-{3-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯的制备
在0℃下，向3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙酸(来自步骤2)(50g，150.01mmol)的THF(150mL)的悬浮液中，加入TEA(24.61mL，d＝0.72g/mL，180.01mmol)和氯甲酸异丁酯(19.51mL，d＝1.053g/cm3,150.01mmol)，并在0℃下搅拌4h。在0℃下过滤形成的固体，并用THF(50mL)清洗残渣。将复合滤液加入到NaBH4(14.19g，375.02mmol)的水(100mL)的冷却混合物中。将反应混合物缓慢加热至室温，并搅拌30h。用冰水(500mL)将反应混合物淬灭，用乙酸乙酯(2×500mL)提取，用盐水冲洗复合有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩得到淡黄色液体(41g)，并通过色谱柱，使用含35％的乙酸乙酯的石油醚作为洗脱剂纯化，得到淡黄色液体状的叔丁基(3-羟基-1-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基甲酸酯(28.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.50(m,5H),4.70(d,1H,J＝6.8Hz),4.56(s,1H),3.40-3.31(m,1H),3.28(t,1H,J＝5.2Hz),1.83(dd,1H,J＝12.0,6.0Hz),1.72(dd,1H,J＝12.8,6.4Hz),1.38(s,9H)；
MS:m/z 220.1[(M+1)-Boc]。
步骤4:叔丁基N-[3-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯的制备
在0℃下，向叔丁基N-[3-羟基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(来自步骤3)(100g，313.16mmol)的二氯甲烷(1000mL)的溶液中，加入TEA(132.04mL，939.49mmol)，然后加入甲酰氯(31.50mL，d＝1.48g/mL，407.11mmol)。使反应混合物达到室温并搅拌2h。用水(500mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(2×500mL)萃取。将复合有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色液体状的叔丁基N-[3-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(112g)，在下一步中使用，无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.57(m,5H),4.73(q,1H,J＝8.48Hz),4.25(dd,1H,J＝9.88,6.92Hz),4.14(dd,1H,J＝11.0,5.72Hz),3.16(s,3H),2.07(q,2H,J＝5.76Hz),1.35(s,9H)；
MS:m/z 298.0[(M+1)-Boc]。
步骤5:叔丁基N-{3-氰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯的制备
向叔丁基N-[3-(甲磺酰氧基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]氨基甲酸酯(来自步骤4)(11.0g,23.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)的搅拌溶液中，加入氰化钠(1.15g，23.5mmol)，反应在70℃下加热16h。用水(100mL)将反应混合物淬灭，用乙酸乙酯(3×250mL)萃取，并用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色胶状的粗产物(7.72g)，通过230-400目硅胶上的快速色谱柱，采用含10％的乙酸乙酯的正己烷作为洗脱剂纯化，得到无色胶状的叔丁基N-{3-氰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(4g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H,可交换的),7.62(dd,4H,J＝15.2,8.0Hz),4.64(d,1H,J＝7.6Hz),2.51(t,2H,J＝7.2Hz),1.94(dd,2H,J＝14.4,7.2Hz),1.37(s,9H)；
MS:m/z 229.1[(M+1)-Boc]。
步骤6:4-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁腈；三氟乙酸的制备
向叔丁基N-{3-氰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}氨基甲酸酯(来自步骤5)(2.0g,6.09mmol)的二氯甲烷(20.0mL)的搅拌溶液中，加入三氟乙酸(0.7mL，d＝1.49g/cm3，9.14mmol)，在室温下搅拌反应6h。将反应混合物浓缩，得到褐色胶状物质的4-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁腈；三氟乙酸(0.9g)，其在下一步骤中使用，而无需进一步纯化。
MS：m/z 229.2(M+1)。
步骤7:4-异硫氰酸酯-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁腈的制备
向4-氨基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁腈；三氟乙酸(来自步骤6)(2.0g，5.85mmol)的二氯甲烷(50.0mL)的冷却的溶液中，逐滴加入硫代光气(0.62mL，d＝1.5g/cm3，11.70mmol)。20min后，分批加入10％的NaHCO3水溶液(50.0mL)，在室温下搅拌16h。用二氯甲烷(3×150mL)萃取反应混合物，并用无水Na2SO4干燥复合有机层，过滤并浓缩，得到黄色液体状的粗产物(1.6g)，通过60-120目硅胶的重力色谱柱，采用含20％的乙酸乙酯的正己烷作为洗脱剂纯化，得到黄色胶状的4-异硫氰酸酯-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁腈(0.9g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.79(d,2H,J＝7.6Hz),7.70(t,1H,J＝8.0Hz),5.36(dd,1H,J＝8.8,4.8Hz),2.62(t,2H,J＝7.2Hz),2.37-2.32(m,1H),2.27-2.20(m,1H)。
步骤8:1-(2-氨基苯基)-3-{3-氰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}硫脲的制备
向苯-1,2-二胺(市售的)(0.36g，3.33mmol)的二氯甲烷搅拌溶液中，加入4-异硫氰酸酯-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁腈(来自步骤7)(0.9g，3.33mmol)，并在室温下搅拌反应物质4h。浓缩反应混合物，得到黄色胶状的粗产物(1.26g)，通过230-400目硅胶上用快速色谱柱，采用含3％的甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化，得到米白色固体状的1-(2-氨基苯基)-3-{3-氰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}硫脲(0.6g)。
MS：m/z 379.6(M+1)。
步骤9:4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁腈的制备
向1-(2-氨基苯基)-3-{3-氰基-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙基}硫脲(来自步骤8)(0.6g，1.59mmol)的甲醇(20mL)的搅拌溶液中，加入碘乙酸(0.663g，3.57mmol)，并将反应物质在65℃下加热3h。浓缩反应混合物，得到黄色胶状的粗产物(0.546g)，在碱性氧化铝上通过快速色谱柱，采用含4％的甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化，得到米白色固体状的4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁腈(0.35g)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.81(s,1H),7.74(d,1H,J＝6.8Hz),7.61-7.55(m,2H),7.21-7.18(m,2H),7.00-6.96(m,2H),5.04(t,1H,J＝7.6Hz),2.65(t,2H,J＝7.2Hz),2.24(dd,2H,J＝14.8,7.2Hz)；
MS:m/z 345.1(M+1)。
步骤10:4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯的制备
向4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁腈(来自步骤9)(0.3g，0.871mmol)的甲醇(10.0mL)的搅拌溶液中，在0℃下鼓泡HCl气体20min，反应物质在0℃下保持2h。将反应浓缩并用己烷(2×50mL)研磨。倾析上清液层并收集固体，以得到米白色固体状的4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯(0.2g)，其在下一步骤中使用，而无需进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,D2O)δ7.89(s,1H),7.83(d,1H,J＝7.2Hz),7.66(dd,2H,J＝14.4,7.6Hz),7.39(dd,2H,J＝6.0,3.2Hz),7.23(dd,2H,J＝6.0,3.2Hz),5.04(dd,1H,J＝8.4,5.6Hz),3.57(s,3H),2.47(t,2H,J＝7.2Hz)2.19(dd,2H,J＝18.0,7.2Hz)；
MS:m/z 378.1(M+1)。
实施例25，步骤11:4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺的制备
向4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯(来自步骤10)(0.48g，1.27mmol)的乙腈(10.0mL)的搅拌溶液中，在0℃下加入甲胺(0.42mL，d＝0.9g/cm3，12.7mmol，40％的水溶液)，然后将反应混合物缓慢加热4h至室温。浓缩反应混合物，得到黄色胶状的粗产物(0.48g)，通过230-400目硅胶快速色谱柱，采用含4％的甲醇的氯仿作为洗脱剂纯化，得到无色胶状的4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酸甲酯(0.270g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(bs,1H),7.76(t,1H,J＝6.0Hz),7.71(d,2H,J＝6.0Hz),7.55(t,2H,J＝6.4Hz),7.45(bs,1H),7.08(t,2H,J＝4.4Hz),6.84(bs,2H),4.89(t,1H,J＝8.4Hz),2.54(d,3H,J＝4.4Hz),2.16(dd,2H,J＝13.6,6.4Hz),2.03(dd,2H,J＝14.8,8.0Hz)；
MS:m/z 377.0(M+1)。
上述产物经手性(Chiral)SFC柱分离为它的两个异构体，使用柱子：ChiralcelOZH，流速：3mL/min，共溶剂：30％，共溶剂名称：含0.5％的二乙胺的异丙醇，出口压力：100bar，进样量：15.0μL，温度：35℃下CO2。
实施例25a:(-)-4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺
(-)异构体是从柱上洗脱的第一个异构体。
1H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ7.78(t,2H,J＝8.0Hz),7.65-7.56(m,2H),7.39(dd,2H,J＝6.0,3.6Hz),7.26-7.23(m,2H),5.09(t,1H,J＝6.8Hz),2.76(s,3H),2.62-2.51(m,2H),2.33(dd,2H,J＝14.0,7.6Hz)；
MS:m/z 377.2(M+1)；
[α]D 24.2(-)57.00,(MeOH,C＝0.1)。
实施例25b:(+)-4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺
(+)异构体是从柱上洗脱的第二个异构体。
1H NMR(400MHz,AcOH-d4)δ7.78(t,2H,J＝8.4Hz),7.65-7.56(m,2H),7.39(dd,2H,J＝5.6,2.8Hz),7.26-7.22(m,2H),5.09(t,1H,J＝6.4Hz),2.76(s,3H),2.61-2.53(m,2H),2.34(t,2H,J＝7.6Hz)；
MS:m/z 377.2(M+1)；
[α]D 24.6(+)65.00,(MeOH,C＝0.1)。
实施例26:2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；三氟乙酸的制备
步骤1:5-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮的制备
向3-三氟甲基苯乙酮(市售的)(45.0g，239mmol)的乙醇/水(1:1，600mL)混合物的搅拌溶液中，加入碳酸铵(115g，1200mmol)，然后加入氰化钾(18.7g，287mmol)，在60℃下搅拌16h。将反应混合物倒入冷水(1500mL)中搅拌30min。过滤并干燥形成的固体，得到米白色固体状的5-甲基-5-[3-(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮(56.0g)，其在下一步中使用，无需进行进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),8.75(s,1H),7.83(d,1H,J＝7.6Hz),7.77(s,1H),7.73(d,1H,J＝7.6Hz),7.66(t,1H,J＝7.6Hz),1.69(s,3H)；
MS:m/z 259(M+1)。
步骤2:2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸的制备
5-甲基-5-[3(三氟甲基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮(来自步骤1)(50.0g，194mmol)悬浮在10％的氢氧化钠水溶液(200mL)中，混合物回流48小时。反应混合物用6N HCl(150mL)中和(调整pH＝7)，将形成的固体过滤并干燥，得到白色固体状的2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(40.0g)，其在下一步中使用，无需进行进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6:D2O)δ7.82(s,1H),7.77(d,1H,J＝7.64Hz),7.64(d,1H,J＝7.36Hz),7.58(t,1H,J＝7.72Hz),1.67(s,3H)；
MS:m/z 234.1(M+1)。
步骤3:2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐的制备
在0℃下，向2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸(来自步骤2)(6.0g，25.7mmol)的甲醇(50.0mL)的搅拌溶液中，加入亚硫酰氯(5.6mL，d＝1.64g/cm3，77.2mmol)。添加完成后，将反应混合物加热至室温，然后回流16h。将反应混合物减压浓缩，得到米白色固体状的2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐(7.3g)，其在下一步中使用，无需进行进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(bs,3H),7.93(s,1H),7.88(s,1H),7.84(t,1H,J＝8.4Hz),7.73(t,1H,J＝9.6Hz),3.76(s,3H),1.97(s,3H)；
MS:m/z 248.1(M+1)。
步骤4:2-异硫氰酸甲酯-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备
在0℃下，向2-氨基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯盐酸盐(来自步骤3)(3.3g，11.6mmol)的二氯甲烷(60.0mL)的搅拌溶液中，加入10％的碳酸氢钠水溶液(60mL)，然后加入硫代光气(4.01g，34.9mmol)，室温下搅拌反应混合物30min，用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，得到黄色胶状的粗产物(3.37g)，经60-120目硅胶重力色谱柱，采用含5-10％的乙酸乙酯的正己烷作为洗脱剂纯化，得到淡黄色液体状的2-异硫氰酸-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(1.8g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(d,2H,J＝7.5Hz),7.52(t,2H,J＝8.2Hz),3.77(s,3H),2.05(s,3H)；
GCMS:m/z 289.0(M-1)。
步骤5：2-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备
2-异硫氰酸甲酯-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的混合物(来自步骤4)(1.0g，3.46mmol)和苯-1,2-二胺(市售的)(0.34g，3.11mmol)的二氯甲烷(50.0mL)混合物，在室温下搅拌16h。在减压下浓缩反应混合物，得到褐色胶状的2-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(1.37g)，其在下一步骤中使用，无需进行进一步纯化。
步骤6:2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯的制备
向2-{[(2-氨基苯基)氨基甲硫酰基]氨基}-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤5)(1.37g,3.45mmol)的甲醇(30mL)的搅拌溶液中，加入碘乙酸(0.77g，4.14mmol)，将反应混合物在75℃下加热2h。将反应混合物减压浓缩，得到棕色胶状的粗产物(1.3g)，在GRACE仪器上用预包装的24.0g滤筒纯化，产物部分用含1-2％甲醇的氯仿作为洗脱剂洗脱纯化，得到黄色固体状的2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(0.43g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),7.84(t,2H,J＝9.64Hz),7.70(d,1H,J＝7.84Hz),7.63(t,1H,J＝7.80Hz)7.49(s,1H),7.19(dd,1H,J＝4.12,1.64Hz),7.12(dd,1H,J＝4.84,2.64Hz)6.91-6.85(m,2H),3.64(s,3H),2.06(s,3H)；
MS:m/z 364.1(M+1)。
实施例26，步骤7:2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；三氟乙酸的制备
在0℃下，向2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯(来自步骤6)(0.6g，1.65mmol)的乙腈(10.0mL)溶液中，加入甲胺水溶液(1.3g，16.5mmol，40％在水中)，将反应混合物在室温下搅拌5h。在减压下浓缩反应混合物，得到褐色胶状的粗产物(0.600g)，通过制备型HPLC纯化。从制备型HPLC(用TFA法纯化)得到的所期望的产物部分，在减压下浓缩，得到黄色胶状的2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺；三氟乙酸(0.580g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(bs,2H),9.53(s,1H),8.32(d,1H,J＝4.52Hz),7.93(d,1H,J＝12.32Hz),7.70(t,2H,J＝7.92Hz),7.66(t,1H,J＝7.88Hz),7.42(dd,1H,J＝6.72,3.25Hz),7.40(d,1H,J＝3.84Hz),7.25(t,1H,J＝2.76Hz)7.23(d,1H,J＝3.16Hz),2.67(d,3H,J＝4.4Hz),2.09(s,3H)；
MS:m/z 363.1(M+1)。
用手性(Chiral)SFC将上述产物分离成两个异构体，采用柱：Lux A1，流速：3.0mL/min，共溶剂：30％，共溶剂名称：0.5％的异丙胺的甲醇，出口压力：100bar，进样量：3.0μL，温度：35℃用CO2。
实施例26a:(+)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
(+)异构体是从柱上洗脱的第一个异构体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.74(s,1H),8.05(d,1H,J＝4.28Hz),7.80(s,1H),7.75(d,1H,J＝7.52Hz),7.60(d,1H,J＝7.40Hz),7.56(t,1H,J＝7.68Hz),7.31(s,1H),7.13(s,1H),7.06(s,1H),6.84(t,2H,J＝2.80Hz),2.59(t,3H,J＝4.44Hz),2.11(s,3H)；
MS:m/z 363.1(M+1)；
[α]D 24.9(+)68.15,(MeOH,C＝1.060)。
实施例26b:(-)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺
(-)异构体是从柱上洗脱的第二个异构体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),8.06(d,1H,J＝4.48Hz),7.81(s,1H),7.75(d,1H,J＝7.68Hz),7.60(d,1H,J＝7.72Hz),7.56(t,1H,J＝7.68Hz),7.32(s,1H),7.12(s,1H),7.09(s,1H),6.85(t,1H,J＝4.00Hz),6.83(d,1H,J＝3.12Hz),2.59(d,3H,J＝4.44Hz),2.11(s,3H)；
MS:m/z 363.1(M+1)；
[α]D 24.9(-)62.45,(MeOH,C＝1.055)。
Claims (36)
1.一种具有结构式(I)的化合物
其中
n选自0、1和2的整数；
m选自0、1和2的整数；
R1-R4独立地选自H、卤素、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6烷氧基、OCF3、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、NRcC(＝O)-C1-6烷基的基团，其中Rc选自H和C1-6烷基,和C1-6亚烷基-NRaRb,其中Ra和Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷基、C(＝O)-C1-6烷氧基、C(＝O)-C1-6烷基-CN、C(＝O)-C1-6烷基-OH、C(＝O)-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基-CN、C(＝O)-O-C1-6烷基-OH、C(＝O)-O-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C(＝O)-NHC1-6烷基-CN、C(＝O)-NHC1-6烷基-OH、C(＝O)-N(C1-6烷基)2、SO2-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、SO2-C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、SO2-C1-6烷基-CN、SO2-C1-6烷基-OH和SO2-C1-6烷基-N(C1-6烷基)2的基团；
R5-R9独立地选自H、卤素、CH2F、CHF2、CF3、CN、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、OH、C1-6烷氧基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C3-7环烷基、C(＝O)-O-C1-6烷基、S-C1-6烷基、SCF3、OCF3、OCF2H、OCFH2、OC3-7环烷基、SC3-7环烷基的基团；
R10选自H和C1-6烷基、被1至3个氟原子取代的C1-6烷基、C3-4环烷基的基团；
X选自
a)OR11，其中R11是选自C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-S-C1-6烷基、C1-6亚烷基-CN和C1-6亚烷基-CF3的基团；以及
b)NR12R13，其中R12是选自H、C1-6烷基的基团；R13是选自H、C1-6烷基、OH、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C2-6烯基的基团；或一种其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述化合物，其中m选自0和1。
3.根据权利要求1或2所述化合物，其中n为1。
4.根据权利要求1或2所述化合物，其中n为0。
5.根据权利要求1或2所述化合物，其中n为2。
6.根据权利要求1-5任一项所述化合物，其中R1选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、卤素、C1-6亚烷基-O-C1-6-烷基和NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基。
7.根据权利要求1-6任一项所述化合物，其中R1选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。
8.根据权利要求1-7任一项所述化合物，其中R2选自H、C1-6烷基、卤素、OCF3和CN。
9.根据权利要求1-8任一项所述化合物，其中R2选自H、F、OCF3、CH3及CN。
10.根据权利要求1-9任一项所述化合物，其中R3选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、卤素、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基。
11.根据权利要求1-10任一项所述化合物，其中R3选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。
12.根据权利要求1-11任一项所述化合物，其中R4选自H、C1-6烷基、C1-6亚烷基-OH、卤素、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基和NRcC(＝O)-C1-6烷基，其中Rc选自H和C1-6烷基。
13.根据权利要求1-12任一项所述化合物，其中R4选自H、CH3、CH2OH、CH2CH2OH、Cl、CH2-O-CH3和NH-C(＝O)-CH3。
14.根据权利要求1-13任一项所述化合物，其中R5选自H。
15.根据权利要求1-14任一项所述化合物，其中R6选自H、卤素、CF3、C(＝O)-O-C1-3烷基、CN、OCF3、S-C1-3烷基、SCF3及C1-6烷基。
16.根据权利要求1-15任一项所述化合物，其中R6选自H、Cl、F、CF3、CH3、C(＝O)-O-CH3、CN、OCF3、S-CH3及SCF3。
17.根据权利要求1-16任一项所述化合物，其中R7选自H、卤素及C1-6烷基。
18.根据权利要求1-17任一项所述化合物，其中R7选自H、Cl、Br、F及CH3。
19.根据权利要求1-18任一项所述化合物，其中R8选自H、卤素、CF3、C(＝O)-O-C1-3烷基、S-C1-3烷基、OCF3及C1-6烷基。
20.根据权利要求1-19任一项所述化合物，其中R8选自H、Cl、F、CF3、CH3、C(＝O)-O-CH3、S-CH3及OCF3。
21.根据权利要求1-20任一项所述化合物，其中R9选自H。
22.根据权利要求1-21任一项所述化合物，其中R10选自H及C1-6烷基。
23.根据权利要求1-22任一项所述化合物，其中X系选自OR11。
24.根据权利要求23所述化合物，其中R11选自C1-6烷基，例如CH3和异丙基。
25.根据权利要求1-22任一项所述化合物，其中X选自NR12R13。
26.根据权利要求25所述化合物，其中R12选自H及C1-6烷基，例如H和CH3。
27.根据权利要求25或26所述化合物，其中R13选自H、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基和C2-6烯基。
28.根据权利要求25-27任一项所述化合物，其中R13选自H、CH3、CH2CH3、异丙基、异丁基、环丙基、环己基、OCH3和丙烯基。
29.根据权利要求1-28任一项所述化合物选自：
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N,N-二甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(丙-2-烯-1-基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
N-甲基-3-(4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3{[4-(2-羟乙基)-1H-1,3-苯并二唑-2-基]氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
2-[(4-乙酰胺-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氟-3,5-二甲基苯基)-N-甲基丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(4-氯-3-甲基苯基)-N-甲基丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲氧基-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(甲基磺胺基)苯基]丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]丙酰胺，
3-[(5-氟-4-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-(2-甲基丙基)-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
2-(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-环丙基-2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，
3-[(5-氟-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
N-甲基-3-{[5-(三氟甲氧基)-1H-1,3-苯并二唑-2基]氨基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-{[4-(甲氧基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2基]氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-[(4-氯-1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基}-N-甲基-3-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
3-{[4-(羟基甲基)-1H-1,3-苯并二唑-2基]氨基}-N-甲基-3-{3-[(三氟甲基)磺胺基]苯基}丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(3,4-二氯苯基)-N-甲基丙酰胺，
3-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-3-(3-氰苯基)-N-甲基丙酰胺，
3-{1-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-2-(甲基氨基甲硫基)乙基}苯甲酸甲酯，
4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺，
(-)-4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺，
(+)-4-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-4-[3-(三氟甲基)苯基]丁酰胺，
2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(+)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，
(-)-2-[(1H-1,3-苯并二唑-2-基)氨基]-N-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙酰胺，或
一种其药学上可接受的盐。
30.权利要求1-29任一项所述化合物作为药物的用途。
31.一种药物组合物，其包括前述权利要求任一项所述化合物，可选地，药学上可接受的添加剂，例如载体或赋形剂。
32.根据权利要求1-29任一项所述化合物，用于治疗哺乳动物，例如人类，的心脏的疾病、紊乱或症状的方法。
33.根据权利要求1-29任一项所述化合物，用于治疗所述心脏的疾病、紊乱或症状的方法，其中所述疾病、紊乱或症状，与心脏异常节律或变异和运动诱发的心绞痛相关。
34.根据权利要求1-29任一项所述化合物，用于治疗心脏的疾病、紊乱或症状的方法，选自由心律失常、房性心律失常、心室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速性心律失常、房性快速性心律失常、心室性快速性心律失常、缓慢性心律失常，以及心脏手术或心脏消融术后出现的异常心律组成的组。
35.一种治疗心脏的疾病、紊乱或症状的方法，在哺乳动物，例如人类中，其中根据权利要求1-29任一项所述的至少一种化合物的治疗有效量，给药于需要所述治疗的哺乳动物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述哺乳动物的心脏的疾病、紊乱或症状选自由心律失常、房性心律失常、心室性心律失常、心房颤动、心室颤动、快速心律失常、房性快速心律失常、心室性快速心律失常、缓慢心律失常，以及心脏手术或心脏消融术后出现的异常心律的组成的组。
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