JP3506714B2 - １−アリール−２−アシルアミノ−エタン化合物およびニューロキニン特にニューロキニン１アンタゴニストとしてのそれらの用途 - Google Patents

１−アリール−２−アシルアミノ−エタン化合物およびニューロキニン特にニューロキニン１アンタゴニストとしてのそれらの用途

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、式（Ｉ） ［式中、 R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、 R2は、水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキ
ルであり、 R3は、水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロア
リールであり、 R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、 Ｘは、C1-C7アルキレン、C2-C7アルケニレンまたはC
4-7アルカンジエニレンであり、 Amは、非置換またはモノ−もしくはジ置換アミノ基で
あって、ジ置換アミノ基はアミノ窒素が環中に結合され
ているアミノ基も包含するものとして理解される］ で示される化合物およびそれらの塩類、それらの化合物
の製造方法、それらの化合物を含む医薬組成物並びにひ
とまたは動物体の治療的処置または医薬組成物の製造に
おけるそれらの化合物の用途に関するものである。
上記および下記で使用されている一般用語は、好まし
くはこの出願の範囲内では次の意味を有するものとす
る。
既に述べたとおり、ジ置換アミノ基Amは、アミノ窒素
が環に結合されているアミノ基でもあるものとして理解
される。その環は、例えば飽和、部分不飽和または芳香
族環であり得る。かかる環は、アミノ窒素を含め、好ま
しくは３〜８個の環員を含む。アミノ窒素に加えて、そ
の環は、さらにヘテロ原子、例えば窒素、酸素および／
または硫黄原子を含み得、非置換または置換されてい
る。
Amは特にアミノ基−NR5R6であり、ここで、R5は、水
素、非置換または置換低級アルキル、非置換または置換
低級アルケニル、非置換または置換低級アルキニル、非
置換または置換シクロアルキル、非置換または置換（ア
ザ、オキサまたはチア）−シクロアルキル、非置換また
は置換ベンゾ−（アザ、オキサまたはチア）−シクロア
ルキル、アリール、部分水和ヘテロアリール、ヘテロア
リールまたは（非置換または置換低級アルキル、非置換
または置換低級アルケニル、アリールまたはヘテロアリ
ール）−スルホニルであり、R6は、水素、非置換または
置換低級アルキル、非置換または置換低級アルケニル、
非置換または置換低級アルキニル、アリール、ヘテロア
リールまたはアシルであり、または、 −基R5およびR6がアミノ窒素と一緒になって環を形成す
るとき、Amはまた、環窒素原子を介して結合した、アザ
−（シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキ
ニル、部分水和ヘテロアリールまたはヘテロアリール）
基であり得、アミノ窒素に加えて、さらに窒素、酸素お
よび硫黄原子から選択されるヘテロ原子を含み得、非置
換または置換されている。
「低級」の語は、７個（を含む）以下および特に４個
（を含む）以下の炭素原子を含む基を示す。
低級アルキルは、例えば、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたは
ｎ−ヘプチル、好ましくはエチルまたはメチルである。
置換低級アルキルは、１箇所またはそれ以上、特に１
〜３箇所、所望の置換基（複数も可）により置換されて
いる低級アルキルであるものとして理解すべきである。
例として挙げられる置換基には、アリール、部分水和ヘ
テロアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、（ア
ザ、オキサまたはチア）−シクロアルキル、ベンゾ−
（アザ、オキサまたはチア）−シクロアルキル、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級
アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、
シアノ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ヒ
ドロキシ、低級アルコキシ、ハロゲン、低級アルカノイ
ルおよびベンゾイルがある。
置換低級アルケニルは、１箇所またはそれ以上、特に
１箇所、所望の置換基（複数も可）により置換されてい
る低級アルケニルであるものとして理解すべきである。
例として挙げられる置換基は、アリール、ヘテロアリー
ル、カルボキシおよび低級アルコキシカルボニルであ
る。
置換低級アルキニルは、１箇所またはそれ以上、特に
１箇所、所望の置換基（複数も可）により置換されてい
る低級アルキニルであるものとして理解すべきである。
例として挙げられる置換基は、アリール、ヘテロアリー
ル、カルボキシおよび低級アルコキシカルボニルであ
る。
ハロゲンは、例えば塩素、臭素またはフッ素である
が、沃素の場合もあり得る。
アシルは、例えば低級アルカノイル、置換低級アルカ
ノイル、例えばハロ−低級アルカノイル、アリール−カ
ルボニル、アリール−低級アルカノイル、ヘテロアリー
ル−カルボニルまたはヘテロアリール−低級アルカノイ
ルである、特に、アシルは低級アルカノイルである。
低級アルカノイルは、例えばアセチル、プロピオニル
またはピバロイルであるが、例えばホルミルの場合もあ
り得る。
カルバモイルは−CONH2である。オキソは基＝Ｏであ
る。
アリールは、例えばフェニルまたはナフチルであり、
各々非置換または置換されており、例えばフェニルに関
して下記に示した通りである。アリールは、好ましくは
非置換または、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級ア
ルキル、（ヒドロキシまたは低級アルカノイルオキシ）
−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、（ア
ミノまたは低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル、
低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ低級アルキルア
ミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、ピペラジニル、
モルホリニルまたはチオモルホリニル）−低級アルキ
ル、（イミダゾリルまたはピリジル）−低級アルキル、
メルカプト−低級アルキル、低級アルキル−（チオ、ス
ルフィニルまたはスルホニル）−低級アルキル、カルボ
キシ−低級アルキル、低級アルコキシカルボニル−低級
アルキル、カルバモイル−低級アルキル、低級アルキル
カルバモイル−低級アルキル、ジ低級アルキルカルバモ
イル−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、シクロアルキル、（ヒドロキシまたは低級アルキ
ル）−シクロアルキル、シクロアルキル−低級アルキ
ル、フェニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル
−低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、C1−C3ア
ルキレンジオキシ、フェニル−低級アルコキシ、カルボ
キシ−低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル−低
級アルコキシ、カルバモイル−低級アルコキシ、低級ア
ルキルカルバモイル−低級アルコキシ、ジ低級アルキル
カルバモイル−低級アルコキシ、低級アルケニルオキ
シ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルカノイルアミノ、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、チオモルホリニル、メルカプト、
低級アルキル−（チオ、スルフィニルまたはスルホニ
ル）、カルボキシ−低級アルキルチオ、低級アルコキシ
カルボニル−低級アルキルチオ、フェニルチオ、フェニ
ル−低級アルキルチオ、カルボキシ、低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、
ジ低級アルキル−カルバモイル、シアノ、ニトロ、低級
アルカノイル、ハロ−低級アルカノイルおよびベンゾイ
ルから成る群から選択される置換基により１個またはそ
れ以上、特に１〜３個置換されたフェニルである。フェ
ニル置換基の上記リストに含まれるフェニルおよびベン
ゾイル基は、好ましくは非置換であるが、それら自体は
また、例えば低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロ
ゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシ基から選ばれる
１または２個の置換基により置換され得る。フェニル置
換基の上記リストに含まれるピペラジニル基は、好まし
くは非置換であるが、それら自体はまた、例えば窒素が
低級アルキル、フェニル−低級アルキル、フェニルまた
は低級アルカノイルにより置換され得る。特に、アリー
ルは、非置換または低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシから選
ばれる１または２個の置換基により置換されているフェ
ニルである。
ヘテロアリールは、例えば５−または６−員単環式芳
香族複素環または５−または６−員単環式芳香族複素環
および縮合ベンゼン環により構成される２環式環であ
り、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオ
キサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチ
アゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニ
ル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリ
ル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエ
ニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリ
ニルまたはイソキノリニルである。ヘテロアリール基
は、非置換または、例えば低級アルキル、ハロ−低級ア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニト
ロ、低級アルカノイル、ハロ−低級アルカノイル、カル
ボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低
級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル
およびシアノから成る群から選択される１個またはそれ
以上、特に１〜３個の置換基により置換されている。
部分水和ヘテロアリールは、例えば、少なくとも１個
の水和二重結合を含む上記のヘテロアリール基である。
それは、例えば、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリ
ル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒド
ロチエニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリ
ル、ジヒドロピリジルまたはジヒドロピリミジニルを包
含する。部分水和ヘテロアリール基は、非置換または、
例えば低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、低級アルカノイ
ル、ハロ−低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモ
イル、ジ低級アルキルカルバモイル、シアノ、フェニ
ル、（低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、
ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニルおよびオ
キソから選択される例えば１〜５個、特に１〜３個の基
により置換されている場合があり得る。
C1−C7アルキレンは、例えば非分枝状C1−C7アルキレ
ン、例えば1,2−エチレン、1,3−プロピレンまたは1,4
−ブチレンであるが、それはまた分枝状、例えば1,1−
エチレン、1,2−プロピレンまたは1,2−もしくは1,3−
ブチレンの場合もあり得る。C1−C7アルキレンは、特に
1,2−エチレン、1,3−プロピレンまたは1,2−プロピレ
ンである。
C2−C7アルケニレンは、例えば非分枝状C2−C7アルケ
ニレン、例えば1,2−エテニレン、1,3−プロペニレンま
たは1,4−ブテニレンであるが、それはまた、分枝状、
例えば1,2−プロペニレンまたは1,3−ブテニレンの場合
もあり得る。C2−C7アルケニレンは、特に1,2−エテニ
レンまたは1,2−プロペニレン、および特に1,2−エテニ
レンであり得る。
C4−C7アルカンジエニレンは、好ましくは非分枝状C4
−C7アルカンジエニレン、例えば1,4−ブタジエニレン
または1,5−ペンタジエニレンであるが、それはまた、
分枝状、例えば1,4−ペンタジエニレンの場合もあり得
る。C4−C7アルカンジエニレンは、特に1,4−ブタジエ
ニレンである。
ハロ−低級アルキルは、例えばハロメチル、例えばク
ロロメチル、または例えばトリフルオロメチルである。
ハロ−低級アルキルは特にトリフルオロメチルである。
ハロ低級アルカノイルは、例えばトリフルオロアセチ
ルである。
低級アルケニルは、例えばエテニル（＝ビニル）、ア
リル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−もしくは
３−メチルアリルまたは３−ブテニルである。
低級アルキニルは、例えばエチニル、プロパルギルま
たは２−ブチニルである。
各々R5またはR6の意味するものとしてのC3−C7アルケ
ニルおよびC3−C7アルキニルは、好ましくはsp3−炭素
を介してアミド窒素に結合されており、その場合、例え
ば各々アリル、２−メチル−アリルまたはプロパルギル
である。
シクロアルキルは、例えば３〜８個、好ましくは３〜
７個の環炭素原子を含み、例えばシクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシク
ロヘプチルである。「C5−C7−シクロアルキル」、C3−
C8−シクロアルキル」等は、示された数の環炭素原子を
有するシクロアルキル基を包含する。シクロアルキル
は、好ましくは非置換であるが、例えば低級アルキルに
関して上記で示した置換基、またはさらに特定すれば、
低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロ
キシおよび低級アルコキシから選択される１または２個
の置換基により置換されている場合もあり得る。
（アザ、オキサまたはチア）−シクロアルキルは、例
えば１または２個、特に１個の環ヘテロ原子（複数も
可）を含み得る。それは、ヘテロ原子（複数も可）を含
む環原子を例えば３〜８個、好ましくは５〜７個含む。
非置換または置換されている（アザ、オキサまたはチ
ア）−シクロアルキルは、例えばピロリジン−（２また
は３）−イル、テトラヒドロフラン−（２または３）−
イル、テトラヒドロチエン−（２または３）−イル、ピ
ペリジン−（2,3または４）−イル、１−フェニル−低
級アルキル−４−低級アルコキシカルボニル−ピペリジ
ン−４−イル、モルホリン−（２または３）−イル、チ
オモルホリン−（２または３）−イル、ピペラジン−２
−イル、アザシクロヘプタン−２−オン−３−イル、テ
トラヒドロフラン−２−オン−３−イルまたはテトラヒ
ドロチエン−２−オン−２−イル（＝チオラン−２−オ
ン−３−イル）である。特に、（アザ、オキサまたはチ
ア）−シクロアルキルは、アザシクロヘプタン−２−オ
ン−３−イル（＝ヘキサヒドロ−アゼピン−２−オン−
３−イル）である。
ベンゾ−（アザ、オキサまたはチア）−シクロアルキ
ルは、例えば、この場合例えばいずれかの基に関して上
記で示した通り、非置換または置換されていることもあ
り得るアネレイティングされた（anellated）（＝縮
合）ベンゾ環（複数も可）を、さらに例えば１または２
個、好ましくは１個含む上記の（アザ、オキサまたはチ
ア）−シクロアルキル基である。特に、ベンゾ−（ア
ザ、オキサまたはチア）−シクロアルキルは、1,3,4,5
−テトラヒドロベンゾアゼピン−２−オン−３−イルで
ある。
アザシクロアルカン−１−イルは、例えばアジリジ
ノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサヒドロ−1H−アゼ
ピノ（７員環）またはアゾカノ（８員環）である。
非置換または低級アルキルにより置換されているスピ
ロ−インドロンにより置換されたアザシクロアルカン−
１−イルは、例えば１−メチル−スピロ（インドール−
２−オン−3,4'−ピペリジノ）である。
環窒素原子を介して結合されたアザ−（シクロアルキ
ル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニル）基は、
特にアザシクロアルカン−１−イル（上記参照）または
アザシクロアルケン−１−イル、例えば2,5−ジヒドロ
−1H−ピロール−１−イルであるが、アザシクロアルキ
ン−１−イルの場合もあり得る。
ジアザシクロアルカン−１−イルは、例えばピペラジ
ノである。
アザヘテロアリール−１−イルは、例えば、ピロール
−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１
−イル、トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−
イル、インドール−１−イル、ベンゾイミダゾール−１
−イルまたはベンゾトリアゾール−１−イルである。
式Ｉの化合物の塩類は、特に医薬的に許容し得る塩類
である。塩基性基、例えばアミノを有する式Ｉの化合物
は、例えば、適当な無機酸、例えばハイドロハリック
（hydrohalic）酸、硫酸または燐酸との酸付加塩、例え
ば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩または燐
酸塩、適当な脂肪族または芳香族スルホン酸またはＮ−
置換スルファミン酸との塩類、例えばメタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
またはＮ−シクロヘキシルスルファミン酸塩（シクラメ
ート）、または強い有機カルボン酸、例えば低級アルカ
ンカルボン酸または飽和もしくは不飽和もしくはヒドロ
キシル化脂肪族ジカルボン酸との塩類、例えば酢酸塩、
蓚酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩（maleinates）、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩またはクエン酸塩を
形成し得る。
式Ｉの化合物が酸性塩を含む場合、塩基との対応する
塩類もまた可能であり、例えば対応するアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属塩類、例えばナトリウム、カリウ
ムまたはマグネシウム塩類、医薬的に許容し得る遷移金
属塩類、例えば亜鉛または銅塩類、またはアンモニアま
たは有機アミン類、例えば環状アミン類、例えばモノ
−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン類、例えば
ヒドロキシ−低級アルキルアミン類、例えばモノ−、ジ
−もしくはトリ−ヒドロキシ−低級アルキルアミン類、
ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミン類また
はポリヒドロキシ−低級アルキルアミン類との塩類があ
る。環状アミン類は、例えばモルホリン、チオモルホリ
ン、ピペリジンまたはピロリジンである。そこで、モノ
低級アルキルアミン類としては、例えばエチルアミンお
よびｔ−ブチルアミン、ジ低級アルキルアミン類として
は、例えばジエチルアミンおよびジイソプロピルアミ
ン、およびトリ低級アルキルアミン類としては、例えば
トリメチルアミンおよびトリエチルアミンが考えられ
る。対応するヒドロキシ−低級アルキルアミン類は、例
えばモノ−、ジ−およびトリ−エタノールアミンであ
り、ヒドロキシ−低級アルキル−低級アルキルアミン類
は、例えばN,N−ジメチルアミノ−およびN,N−ジエチル
アミノ−エタノールである。酸性基、例えばカルボキ
シ、および塩基性基、例えばアミノを有する式Ｉの化合
物は、例えば内部塩形態、すなわち双性イオン形態でも
存在し得るか、または分子の一部が内部塩形態であり
得、そして別の部分が正常塩形態であり得る。また、例
えば、遊離化合物Ｉおよびその医薬的に許容し得る塩類
の単離および精製で使用され得ることから、医薬用途に
不適当な塩類も含まれる。
式Ｉの化合物は、下記に含まれてもいるそれらの医薬
的に許容し得る塩類も含めて、貴重な薬理特性を有す
る。特に、それらは、ニューロキニン−１アンタゴニス
ト（NK1アンタゴニスト）として作用するため、特にサ
ブスタンスＰおよびニューロキニンＡ［＝NKA］の分泌
により誘発される病気の徴候を予防し得る。
呼吸器系は、若干の神経ペプチド、特にタチキニンお
よびCGRP（＝カルシトニン遺伝子関連ペプチド）を含む
知覚神経を備えている。知覚神経が活性化されると、肺
の内側で神経ペプチドが局所放出される。さらに特定す
れば、サブスタンスＰおよびニューロキニンＡが分泌さ
れ、神経原性炎症と呼ばれる急性炎症反応を誘発する。
その炎症反応は、主としてNK1レセプター活性化により
進行し、特に血管拡張、微小血管漏出、炎症性白血球の
補充および粘液の過剰分泌、並びに気管支収縮［主とし
てニューロキニン２レセプター（NK2レセプター）の活
性化による］が含まれる。それらのタチキニン作用は、
喘息の典型的な特徴である。
式Ｉの化合物の薬理作用は、特にNK1レセプターの拮
抗作用に基づくもので、また式Ｉの化合物の中には、そ
れに加えてNK2レセプターの拮抗作用に基づく場合もあ
る。従って、式Ｉの化合物は、神経原性炎症およびタチ
キニン誘発性気管支収縮を阻害し得る。
式Ｉの化合物の有利な作用は、様々なインビトロまた
はインビボ試験方法により立証され得る。例えば、イン
ビトロで、それらは、組換えひとニューロキニン２レセ
プターを発現する、トランスフェクションされたチャイ
ニーズハムスターの卵巣細胞中への［ベータ−Ala8］NK
A（４−10）誘導によるCa2+流入を阻害し、その場合IC
50値を約１マイクロモルである。さらに、それらは、例
えばインビボでモルモットにおけるNK1気管支痙攣試験
において有効であり、ED50値は約0.05−1mg/kg（経口）
であって、試験化合物は3.0μg/kgの［Sar9,Met（O2）1
1］−サブスタンスＰ［＝SarSP］の静脈内投与の２、４
または24時間前に与えられる。SarSPによる攻撃によ
り、モルモットにおける気管内圧が高くなる。さらに、
式Ｉの化合物の中には、モルモットにおけるインビボNK
2気管支痙攣試験でも有効性を示すものがあり、そのED
50値は約1mg/kg（経口）である。その場合、0.8μg/kg
の［ベータ−Ala8］NKA（４−10）の静脈内投与により
気管内圧の増加が誘導され、試験化合物は例えば攻撃の
２時間前に投与される。
式Ｉの化合物は、特にNK1レセプターのアンタゴニス
トとして有効である。その種類のレセプターに対するそ
れらの作用、関連レセプター系、例えばNK2に対するそ
れらの作用、およびNKレセプターには関与しない他の作
用を示すことから、式Ｉの化合物は、若干の疾患、例え
ば上部および下部呼吸器系の病気、例えば気管支喘息、
アレルギー性喘息、非アレルギー性喘息、アレルギー性
過敏症および分泌過剰状態、例えば慢性気管支炎および
嚢胞性繊維症、様々な病因による肺繊維症、肺および気
管支循環の病気、例えば肺高血圧、血管形成、転移、胃
腸系の病気、例えばクローン病、ヒルシュスプルング
病、下痢、吸収不良状態、炎症状態、中枢および末梢神
経系の情緒的、外傷性または炎症性疾患、例えば鬱病、
不安状態、片頭痛および他の形態の頭痛、卒中、おう
吐、血管、例えば脳血管の病気、様々な組織、例えば皮
膚および目における微小循環に関連する病気、免疫系お
よび網状組織赤血球（reticulohistiocytary）系、例え
ば脾臓およびリンパ組織の疾患、ニューロキニン類、タ
チキニン類または他の関連物質の作用が発病、病理およ
び病因に関与している疼痛および他の疾患の予防、処置
または診断に治療上有用なものとなっている。
既に述べたとおり、式Ｉの化合物はまた、サブスタン
スＰのアンタゴニストとして作用する。サブスタンスＰ
は、様々な疾患、例えば疼痛症状、片頭痛および中枢神
経系のある種の疾患、例えば不安状態、おう吐、精神分
裂病および鬱病、およびある種の運動疾患、例えばパー
キンソン病、および炎症疾患、例えばリウマチ様関節
炎、虹彩炎および結膜炎、呼吸器疾患、例えば喘息およ
び慢性気管支炎、胃腸系疾患、例えば潰瘍性大腸炎およ
びクローン病、および高血圧において重要な役割を演じ
る。
サブスタンスＰ拮抗作用は、例えば次の要領で立証さ
れ得る。インビトロで、例えば、H.ビッティガー、チバ
・ファウンデーション・シンポジウム91（1982）196−1
99によるラジオレセプター検定におけるうし網膜への3H
−サブスタンスＰの結合は、〜約１ナノモルのIC50値で
阻害される。
サブスタンスＰメチルエステルの皮内静脈内投与によ
り、アレチネズミにおいて行動の変化が現れる。その作
用は、式Ｉの化合物の経口投与後にインビボで阻害され
得る。使用される試験方法は、1990年マサチューセッ
ツ、ワーチェスターにおける「サブスタンスＰおよび関
連ペプチド：細胞および分子生理学」会議で発表された
A.バッソウトらによる方法である。その方法では、約１
−5mg/kg（経口）のED50値が得られるため、中枢神経系
の疾患の処置における式Ｉの化合物の使用可能性が示さ
れている。
この発明は、非常に特定的には、式Ｉにおいて、 R1が、フェニルまたはピリジルであって、各々非置換
または低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、
ヒドロキシ、低級アルコキシおよびニトロ基から選択さ
れる１または２個の置換基により置換されており、 R2が、水素、低級アルキルまたはフェニル低級アルキ
ルであって、この場合フェニル基は、非置換または低級
アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ
および低級アルコキシ基から選択される１または２個の
置換基により置換されており、 R3が、水素、低級アルキル、フェニル、ナフチルまた
はインドリルであって、フェニル、ナフチルおよびイン
ドリルは各々非置換または低級アルキル、トリフルオロ
メチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシ基
から選ばれる１または２個の置換基により置換されてお
り、 R4が、フェニル、ナフチルまたはインドリルであっ
て、それらの基は各々、非置換または低級アルキル、ト
リフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級ア
ルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基により置
換されており、 Ｘが、C1−C7アルキレン、C2−C7アルケニレンまたは
C4−C7アルカンジエニレンであり、 Amがアミノ基−NR5R6であって、ここで、 R5は、フェニルおよびナフチル基から選ばれるアリー
ル基であって、非置換または、低級アルキル、ハロ−低
級アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級
アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ニトロ、低級アルカノイル、ハロ−低級アルカノ
イル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカ
ルバモイル、シアノ、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル
−低級アルキルカルバモイル、および（フェニルまたは
ピリジル）−低級アルキルカルバモイル（ただし、フェ
ニルまたはピリジル基は非置換または低級アルキル、ト
リフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシまたは
ハロゲンにより置換されている）から選ばれる１〜３個
の基により置換されているアリール基、 アリール低級アルキル（ただし、アリール基はアリー
ル基R5と同様に定義され、非置換または低級アルキル部
分がヒドロキシにより置換されている）、 ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾ
リル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イン
ドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、
キノリニルおよびイソキノリニル基から選択されるヘテ
ロアリール基であって、非置換または、低級アルキル、
ハロ低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコ
キシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルア
ミノ、ニトロ、低級アルカノイル、ハロ低級アルカノイ
ル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカル
バモイル、シアノ、フェニル、（低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコ
キシ）−フェニルおよびオキソから選ばれる１〜３個の
基により置換されているヘテロアリール基、 ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、ヘテロアリ
ール基はヘテロアリール基R5と同様に定義される）、 ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイ
ミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジ
ヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピ
リジルおよびジヒドロピリミジニル基から選ばれる部分
水和ヘテロアリール基であって、非置換または、低級ア
ルキル、ハロ低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低
級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級ア
ルキルアミノ、ニトロ、低級アルカノイル、ハロ低級ア
ルカノイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アル
キルカルバモイル、シアノ、フェニル、（低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまたは
低級アルコキシ）−フェニルおよびオキソから選ばれる
１〜３個の基により置換されている部分水和ヘテロアリ
ール基、 部分水和ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、部
分水和ヘテロアリール基は部分水和ヘテロアリール基R5
と同様に定義される）、 非置換または、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級
アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルキル
アミノ、ジ低級アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、低級アルカノイルおよびベンゾイルから選ばれ
る１〜３個の基により置換されている低級アルキル、 非置換または、カルボキシまたは低級アルコキシカル
ボニルにより置換されているC3−C7アルケニル、 非置換または、カルボキシまたは低級アルコキシカル
ボニルにより置換されているC3−C7アルキニル、 非置換または、低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキ
シまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されてい
るシクロアルキル、 シクロアルキル−低級アルキル（ただし、シクロアル
キル基はシクロアルキルR5と同様に定義される）、 非置換または、オキソ、低級アルキル、フェニル−低
級アルキル、（低級アルキル、トリフルオロメチル、ハ
ロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニル
−低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカル
ボニルにより置換されている（アザ、オキサまたはチ
ア）−シクロアルキル、 ベンゾ−（アザ、オキサまたはチア）−シクロアルキ
ル（ただし、脂環式環が非置換またはオキソにより置換
されており、ベンゾ環が非置換または低級アルキル、ト
リフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級ア
ルコキシにより置換されている）、 低級アルキルスルホニル、 アリールスルホニル（ただし、アリール基はアリール
基R5と同様に定義される）、 アリール−低級アルキルスルホニル（ただし、アリー
ル基はアリール基R5と同様に定義される）、 低級アルケニルスルホニル、 アリール−低級アルケニルスルホニル（ただし、アリ
ール基はアリール基R5と同様に定義される）、 非置換または、低級アルキル、トリフルオロメチル、
ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低
級アルコキシ、（低級アルキル、トリフルオロメチル、
ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニ
ル−低級アルコキシ、フェニルオキシまたは（低級アル
キル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまた
は低級アルコキシ）−フェニルオキシにより置換されて
いるピリジルスルホニルであり、 R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ル、（カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカ
ルバモイルまたはシアノ）−低級アルキル、C3−C7アル
ケニル、C3−C7アルキニル、低級アルカノイル、ハロ−
低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル（ただ
し、フェニル環が、非置換または、低級アルキル、トリ
フルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アル
コキシにより置換されている）、またはベンゾイル（た
だし、非置換または、低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより
置換されている）であるか、 または−NR5R6が、アザシクロアルカン−１−イル（た
だし、非置換または、低級アルキル、ヒドロキシ−低級
アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキル−（ス
ルフィニルまたはスルホニル）−低級アルキル、フェニ
ル−低級アルキル−（スルフィニルまたはスルホニル）
−低級アルキル、（低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フ
ェニル−低級アルキル−（スルフィニルまたはスルホニ
ル）−低級アルキル、フェニル−（スルフィニルまたは
スルホニル）−低級アルキル、（低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコ
キシ）−フェニル−（スルフィニルまたはスルホニル）
−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノ
イルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級ア
ルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、シ
アノ、フェニル、（低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フ
ェニルおよびスピロ−インドロン（ただし、非置換また
は低級アルキルにより置換されている）から選択される
１または２個の置換基により置換されている）、 ジアザシクロアルカン−１−イル（ただし、非置換ま
たは、フェニル、（低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フ
ェニル、ピリミジニル、（フェニル、低級アルキル−フ
ェニル、トリフルオロメチル−フェニル、ハロ−フェニ
ル、ヒドロキシ−フェニルまたは低級アルコキシ−フェ
ニル）−低級アルキル、（カルボキシ、低級アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイ
ル、ジ低級アルキルカルバモイルまたはシアノ）−低級
アルキルまたは（アザシクロアルカン−１−イル）−カ
ルボニル−低級アルキルにより置換されている）、 モルホリノ、 チオモルホリノ、および ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダ
ゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、テトラゾ
ール−１−イル、インドール−１−イル、ベンゾイミダ
ゾール−１−イルおよびベンゾトリアゾール−１−イル
基から選択されるアザヘテロアリール−１−イルであっ
て、非置換または、低級アルキル、ジ低級アルキルアミ
ノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルキルオキシ、
低級アルキルチオ、低級アルカノイルまたはハロゲンに
より置換されているアザヘテロアリール−１−イル基 から選択される環状アミノ基である、 化合物およびその塩類に関するものである。
この発明は、特に、式Ｉにおいて、 R1が、非置換または、低級アルキル、トリフルオロメ
チル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシ基か
ら選択される１または２個の置換基により置換されてい
るフェニルであり、 R2が、水素、低級アルキルまたはフェニル低級アルキ
ルであって、この場合フェニル基は、非置換または、低
級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキ
シおよび低級アルコキシ基から選択される１または２個
の置換基により置換されており、 R3が、水素、低級アルキル、フェニル、ナフチルまた
はインドリルであって、フェニル、ナフチルおよびイン
ドリルは各々、非置換または、低級アルキル、トリフル
オロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキ
シ基から選ばれる１または２個の置換基により置換され
ており、 R4が、フェニル、ナフチルまたはインドリルであっ
て、それらの基は各々、非置換または、低級アルキル、
トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級
アルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基により
置換されており、 Ｘが、C1−C7アルキレンまたはC2−C7アルケニレンで
あり、そして Amがアミノ基−NR5R6であって、ただし、 R5は、フェニルおよびナフチル基から選ばれるアリー
ル基であって、非置換または、低級アルキル、ハロ−低
級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ニトロ、低
級アルカノイル、ハロ−低級アルカノイル、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級ア
ルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよ
びシアノから選ばれる１〜３個の基により置換されてい
るアリール基、 アリール低級アルキル（ただし、アリール基はアリー
ル基R5と同様に定義され、非置換または低級アルキル部
分がヒドロキシにより置換されている）、 ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾ
リル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリ
ル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イン
ドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニルおよび
イソキノリニル基から選択されるヘテロアリール基であ
って、非置換または、低級アルキル、ハロ低級アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、
低級アルカノイル、ハロ低級アルカノイル、カルボキ
シ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級ア
ルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよ
びシアノから選ばれる１〜３個の基により置換されてい
るヘテロアリール基、 ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、ヘテロアリ
ール基はヘテロアリール基R5と同様に定義される）、 非置換または、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級
アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルキル
アミノ、ジ低級アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、低級アルカノイルおよびベンゾイルから選ばれ
る１〜３個の基により置換されている低級アルキル、 非置換または、カルボキシまたは低級アルコキシカル
ボニルにより置換されているC3−C7アルケニル、 非置換または、カルボキシまたは低級アルコキシカル
ボニルにより置換されているC3−C7アルキニル、 非置換または、低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキ
シまたは低級アルコキシカルボニルにより置換されてい
るシクロアルキル、 シクロアルキル−低級アルキル（ただし、シクロアル
キル基はシクロアルキルR5と同様に定義される）、 非置換または、オキソにより置換されている（アザ、
オキサまたはチア）−シクロアルキル、または アリールスルホニル（ただし、アリール基はアリール
基R5と同様に定義される）であり、 R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ル、（カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
モイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカ
ルバモイルまたはシアノ）−低級アルキル、C3−C7アル
ケニルまたはC3−C7アルキニルであるか、 または−NR5R6が、 アザシクロアルカン−１−イル（ただし、非置換また
は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ
−低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノ
イルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニルお
よび（低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、
ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニルから選択
される１または２個の置換基により置換されている）、 ジアザシクロアルカン−１−イル（ただし、非置換ま
たは、フェニル、（低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フ
ェニル、（フェニル、低級アルキル−フェニル、トリフ
ルオロメチル−フェニル、ハロ−フェニル、ヒドロキシ
−フェニルまたは低級アルコキシ−フェニル）−低級ア
ルキル、（カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カ
ルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキ
ルカルバモイルまたはシアノ）−低級アルキルまたは
（アザシクロアルカン−１−イル）−カルボニル−低級
アルキルにより置換されている）、 モルホリノ、 チオモルホリノ、および ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダ
ゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、テトラゾ
ール−１−イル、インドール−１−イル、ベンゾイミダ
ゾール−１−イルおよびベンゾトリアゾール−１−イル
基から選択されるアザヘテロアリール−１−イルであっ
て、非置換または、低級アルキル、ジ低級アルキルアミ
ノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキ
シ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルキルオキシ、
低級アルキルチオ、低級アルカノイルまたはハロゲンに
より置換されているアザヘテロアリール−１−イル基 から選択される環状アミノ基である、 化合物およびその塩類に関するものである。
この発明は、さらに特定すれば、式Ｉにおいて、 R1が、非置換または、低級アルキル、トリフルオロメ
チル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびニ
トロ基から選択される１または２個の置換基により置換
されているフェニルであるか、またはR1がピリジルであ
り、 R2が、水素または低級アルキルであり、 R3が、水素、低級アルキル、フェニルまたはナフチル
であって、フェニルおよびナフチルは各々、非置換また
は、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒ
ドロキシおよび低級アルコキシ基から選ばれる１または
２個の置換基により置換されており、 R4が、フェニル、ナフチルまたはインドリルであっ
て、それらの基は各々、非置換または、低級アルキル、
トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級
アルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基により
置換されており、 Ｘが、C1−C4アルキレンまたはC2−C4アルケニレンで
あり、そして Amがアミノ基−NR5R6であって、ただし、 R5は、フェニルおよびナフチル基から選ばれるアリー
ル基であって、非置換または、低級アルキル、シクロア
ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ低
級アルキルアミノ、モルホリノ、ニトロおよび低級アル
コキシカルボニルから選ばれる１〜３個の基により置換
されているアリール基、 アリール低級アルキル（ただし、アリールは、フェニ
ル、ナフチルおよびインドリル基から選択され、アリー
ル部分が、非置換または、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、ハロゲンおよびアミノから選択される１または２個
の基により置換され、低級アルキル部分が非置換または
ヒドロキシにより置換されている）、 ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、チアゾリル、
チアジアゾリル、イソチアゾリルおよびインドリル基か
ら選択されるヘテロアリール基であって、非置換また
は、低級アルキル、ハロゲンおよびハロ低級アルカノイ
ルから選ばれる１または２個の基により置換されている
ヘテロアリール基、 オキソにより置換され、さらに非置換または低級アル
キルおよびフェニルから選ばれる１、２または３個の置
換基により置換されているジヒドロピラゾリル、 ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、ヘテロアリ
ールは、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、チアゾ
リル、チアジアゾリル、イソチアゾリルおよびインドリ
ル基から選ばれる）、 ベンゾピラノン−低級アルキル、 非置換または、低級アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、低級アルキルカルバモイル、シアノ、ジ低級アル
キルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヒドロキシまた
はベンゾイルにより置換されている低級アルキル、 C3−C7アルケニル、 C3−C7アルキニル、 非置換またはヒドロキシにより置換されているシクロ
アルキル、 シクロアルキル−低級アルキル（ただし、シクロアル
キル部分が非置換または低級アルコキシカルボニルによ
り置換されている）、 非置換または、オキソ、低級アルキル、フェニル−低
級アルキルまたは低級アルコキシカルボニルにより置換
されている（アザ、オキサまたはチア）−シクロアルキ
ル、 非置換またはオキソにより置換されているベンゾ−
（アザ、オキサまたはチア）−シクロアルキル、 低級アルキルスルホニル、 フェニル−低級アルキルスルホニル（ただし、フェニ
ル環は非置換または低級アルコキシカルボニルにより置
換されている）、 非置換または、フェニルまたはハロゲン−フェニルに
より置換されている低級アルケニルスルホニル、 非置換、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカ
ルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、Ｎ−低級ア
ルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキルカルバモイル、
（フェニルまたは低級アルコキシ−フェニル）−低級ア
ルキルカルバモイルまたはピリジル−低級アルキルカル
バモイルにより置換されているフェニルスルホニル、ま
たは 非置換またはフェニルオキシにより置換されているピ
リジルスルホニル であり、 R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ル、シアノ−低級アルキルまたはC3−C7アルケニルであ
るか、 または−NR5R6が、 ピペリジノ（ただし、非置換または、低級アルカノイ
ルアミノ、フェニル、低級アルキル、ヒドロキシ−低級
アルキル、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシ、カルバモイル、フェニルスルフィニル−低級
アルキルまたはスピロ−インドロン（ただし、非置換ま
たは低級アルキルにより置換されている）から選択され
る１または２個の置換基により置換されている）、 アゾカノ、 非置換または低級アルキルにより置換されているアジ
リジノ、 非置換または、フェニル、低級アルコキシ−フェニ
ル、ピリミジニル、ハロフェニル低級アルキルまたは
（アザシクロアルカン−１−イル）−カルボニル−低級
アルキルにより置換されているピペラジノ、 モルホリノ、 インドール−１−イル（ただし、非置換または、低級
アルキル、低級アルカノイル、ジ低級アルキルアミノ−
低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルオキシによ
り置換されている）、 ベンゾイミダゾール−１−イル（ただし、非置換また
は、低級アルキルチオまたはシアノ−低級アルキルによ
り置換されている）、 イミダゾール−１−イル（ただし、非置換または低級
アルキルにより置換されている）、 1,2,4−トリアゾール−１−イル、および ベンゾトリアゾール−１−イル から選択される環状アミノ基である、 化合物およびその医薬的に許容し得る塩類に関するもの
である。
この発明は、最も特定すれば、式Ｉにおいて、 R1が、非置換または、低級アルキル、トリフルオロメ
チル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシ基か
ら選択される１または２個の置換基により置換されてい
るフェニルであり、 R2が、水素または低級アルキルであり、 R3が、水素、低級アルキル、フェニルまたはナフチル
であって、フェニルおよびナフチルは各々、非置換また
は、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒ
ドロキシおよび低級アルコキシ基から選ばれる１または
２個の置換基により置換されており、 R4が、フェニル、ナフチルまたはインドリルであっ
て、それらの基は各々、非置換または、低級アルキル、
トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級
アルコキシ基から選ばれる１または２個の置換基により
置換されており、 Ｘが、C1−C4アルキレンまたはC2−C4アルケニレンで
あり、そして Amがアミノ基−NR5R6であって、ただし、 R5は、フェニルおよびナフチル基から選ばれるアリー
ル基であって、非置換または、低級アルキル、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミ
ノ、モルホリノ、ニトロおよび低級アルコキシカルボニ
ルから選ばれる１〜３個の基により置換されているアリ
ール基、 アリール低級アルキル（ただし、アリールは、フェニ
ル、ナフチルおよびインドリル基から選択され、アリー
ル部分が、非置換または、ヒドロキシ、低級アルコキシ
およびハロゲンから選択される１または２個の基により
置換され、低級アルキル部分が非置換またはヒドロキシ
により置換されている）、 ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、チアゾリル、
チアジアゾリル、イソチアゾリルおよびインドリル基か
ら選択されるヘテロアリール基であって、非置換また
は、低級アルキル、ハロゲンおよびハロ低級アルカノイ
ルから選ばれる１または２個の基により置換されている
ヘテロアリール基、 ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、ヘテロアリ
ールは、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、チアゾ
リル、チアジアゾリル、イソチアゾリルおよびインドリ
ル基から選ばれる）、 非置換または、低級アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、シアノ、ジ低級アルキルアミノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、ヒドロキシまたはベンゾイルにより置換され
ている低級アルキル、 C3−C7アルケニル、 C3−C7アルキニル、 非置換またはヒドロキシにより置換されているシクロ
アルキル、 シクロアルキル−低級アルキル（ただし、シクロアル
キル部分は非置換または低級アルコキシカルボニルによ
り置換されている）、 非置換または、オキソにより置換されている（アザ、
オキサまたはチア）−シクロアルキル、または （フェニルまたは低級アルキル−フェニル）−スルホ
ニル（ただし、フェニル環は非置換または低級アルコキ
シカルボニルにより置換されている）であり、 R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ル、シアノ−低級アルキルまたはC3−C7アルケニルであ
るか、 または−NR5R6が、 ピペリジノ（ただし、非置換または、低級アルカノイ
ルアミノ、フェニル、低級アルキル、ヒドロキシ−低級
アルキル、ジ低級アルキルアミノおよびヒドロキシから
選択される１または２個の置換基により置換されてい
る）、 アゾカノ、 非置換または低級アルキルにより置換されているアジ
リジノ、 非置換または、フェニル、低級アルコキシ−フェニ
ル、ハロフェニル低級アルキルまたは（アザシクロアル
カン−１−イル）−カルボニル−低級アルキルにより置
換されているピペラジノ、 モルホリノ、 インドール−１−イル（ただし、非置換または、低級
アルキル、低級アルカノイル、ジ低級アルキルアミノ−
低級アルキルまたはフェニル−低級アルキルオキシによ
り置換されている）、 ベンゾイミダゾール−１−イル（ただし、非置換また
は、低級アルキルチオまたはシアノ−低級アルキルによ
り置換されている）、 イミダゾール−１−イル（ただし、非置換または低級
アルキルにより置換されている）、 1,2,4−トリアゾール−１−イル、および ベンゾトリアゾール−１−イル から選択される環状アミノ基である、 化合物およびその医薬的に許容し得る塩類に関するもの
である。
特に重要なのは、式Ｉにおいて、R1が3,5−ビストリ
フルオロメチルフェニルであり、R2がメチルであり、基
−CHR3R4が、ベンジル、４−クロロベンジル、２−ナフ
チルメチル、ジフェニルメチル、1H−インドール−３−
イルメチルまたは１−メチル−インドール−３−イルメ
チルであり、Ｘが1,2−エチレンまたは1,2−エテニレン
であり、Amがアミノ基−NR5R6（ただし、R5はピリジル
−C1−C4アルキル、非置換またはヒドロキシにより置換
されているC1−C7アルキル、５〜７個の環炭素原子を有
するシクロアルキル、ヘテロ原子（複数も可）を含む５
〜７個の環原子を有し、非置換またはオキソにより置換
されている（アザ、オキサまたはチア）−シクロアルキ
ル、複素環の環部にヘテロ原子（複数も可）を含む５〜
７個の環原子を有し、非置換またはオキソにより置換さ
れているベンゾ−（アザ、オキサまたはチア）−シクロ
アルキルであり、R6は水素またはC1−C7アルキルであ
る）である化合物およびその医薬的に許容し得る塩類で
ある。
式Ｉで示される化合物の一群の下記小群の各々につい
ては、特記すべきであると考えられる。
（ａ）式Ｉ（ただし、R1は３および５位がジ置換され
ているフェニルである）の化合物、（ｂ）式Ｉ（ただ
し、R1は、3,5−ビストリフルオロメチルフェニル、3,5
−ジメチルフェニルまたは3,5−ジハロフェニルであ
る）の化合物、（ｃ）式Ｉ（ただし、R1は3,5−ビスト
リフルオロメチルフェニルである）の化合物、（ｄ）式
Ｉ（ただし、R2は低級アルキルである）の化合物、
（ｅ）式Ｉ（ただし、R2はメチルである）の化合物、
（ｆ）式Ｉ（ただし、基−CHR3R4は、ベンジル、４−ク
ロロベンジル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチ
ル、1H−インドール−３−イルメチルまたは１−メチル
−インドール−３−イルメチルである）の化合物、
（ｇ）式Ｉ（ただし、Ｘは、−CH＝CH−、−CH2−、−
（CH2）２−または−（CH2）３−である）の化合物、
（ｈ）式Ｉ（ただし、Ｘは、−CH＝CH−、−CH2−、−
（CH2）２−、−CH2−CH（−CH3）−［ただし、CH（−C
H3）−は式Ｉにおける−Ｃ（＝Ｏ）−Amに結合し、−CH
2は＞CHに結合している］、−CH＝Ｃ（−CH3）−［ただ
し、Ｃ（−CH3）−は式Ｉにおける−Ｃ（＝Ｏ）−Amに
結合し、−CHは＞CHに結合している］または−（CH2）
３−である）の化合物、（ｉ）式Ｉ（ただし、Amはアミ
ノ基−NR5R6であって、R5は、ピリジル−低級アルキ
ル、C5−C7シクロアルキル、アザシクロヘプタン−２−
オン−３−イル（＝ヘキサヒドロ−アゼピン−２−オン
−３−イル）、１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プ
ロピルまたは１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチ
ルであり、R6は式Ｉの化合物の同基に関する定義と同じ
である）の化合物、（ｊ）式Ｉ（ただし、Amはアミノ基
−NR5R6であって、R5はアザシクロヘプタン−２−オン
−３−イル（＝ヘキサヒドロ−アゼピン−２−オン−３
−イル）またはシクロヘキシルであり、R6は水素であ
る）の化合物、（ｋ）式Ｉ（ただし、ＸはC1−C4アルキ
レンまたはC2−C4アルケニレンである）の化合物、
（ｌ）式Ｉ（ただし、Amは非環状アミノ基−NR5R6であ
って、R5は水素以外であり、R6は式Ｉの化合物の同基に
関する定義と同じである）の化合物。
この発明は、特に実施例記載の特定化合物およびその
塩類に関するものである。
式Ｉの化合物は、自体公知の方法、例えば次の要領で
製造され得る。
（Ａ）式II の化合物を、カルボン酸R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHまたはその
反応性誘導体によりＮ−アシル化するか、または （Ｂ）式III のカルボン酸またはその反応性誘導体を、アンモニアま
たはモノもしくはジ置換アミンと縮合するか、または （Ｃ）最終段階として式Ｉ（ただし、ＸはC2−C7アルケ
ニレンまたはC4−C7アルカンジエニレンである）の化合
物を製造するため、ウィッチヒ反応またはその変形、例
えばウィッチヒ−ホーナーにより二重結合または二重結
合の一つを形成させ、 そして、所望ならば、式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化
合物に変換し、および／または、所望ならば、生成した
塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、および／また
は、所望ならば、塩形成特性を有する式Ｉの生成した遊
離化合物を塩に変換し、および／または、所望ならば、
生成した立体異性体、ジアステレオマーまたは鏡像体の
混合物を個々の立体異性体、ジアステレオマーまたは鏡
像体に分離する。
下記のさらに詳細な方法の記載において、特記しない
場合、記号R1−R4、ＸおよびAmは各々式Ｉの場合と同様
に定義される。
方法（Ａ）：方法（Ａ）による反応は、第一級および第
二級アミン類に関するそれ自体公知のＮ−アシル化、す
なわち、対応するカルボン酸またはその誘導体および第
一級および第二級アミン類からの（ヘテロ）アリール−
カルボン酸アミドの形成に対応する。挙げることができ
る多数の可能な方法の一つは、例えばトリエチルアミン
および４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下に
おける、カルボン酸塩化物R1−COClによる式IIの化合物
のアシル化である。
式II（ただし、ＸはC2−C7アルキレンである）の化合
物は、例えば次の要領で製造され、使用される出発物質
は式IVの化合物である。
［式中、BOCはアミノ−保護基ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル（−COO−ｔ−ブチル）であり、alk'は直接結合ま
たはC1−C5アルキレンであり、alkはC1−C7アルキルで
ある］。まず、二重結合を水素化し、次いでアルキルエ
ステルを加水分解してカルボン酸を形成し、次いでアミ
ンHNR5R6との反応により基−Ｎ（−R6）−R5を導入［−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−R6）−R5の形成］し、最後に保護基
−BOCを除去する。
式IVの化合物は、例えば、出発物質として式Ｖ （例えば、R3＝Ｈ、R4＝フェニル：フェニルアラニン） のα−アミノ酸誘導体を用い、保護基「Pr」により遊離
アミノ基を保護し［例えば（BOC）2Oとの反応によるBO
C］、所望により基R2を例えばＮ−アルキル化により導
入し、カルボン酸基をエステル化する（好ましくは低級
アルキルエステル、特にメチルエステルを形成する）こ
とにより得られる。所望ならば、基R2の導入およびカル
ボン酸基のエステル化は、例えばよう化メチルおよびAg
2O（DMF中）により１段階で行われ得る。カルボン酸エ
ステルは、対応するアルデヒドV a （例えば−78℃でトルエン中水素化ジイソブチルアルミ
ニウムにより）に還元され、最後にウィッチヒ−ホーナ
ー反応において反応させると式IVの化合物が形成され
る。それは、例えば式（AlkO）2P（＝Ｏ）−alk'−COOa
lkのホスホノアルカン酸トリアルキルエステルとの反応
により行われ得る。
式II（ただし、ＸはC1アルキレン（＝−CH2−）であ
る）で示される化合物は、例えば、出発材料として式VI
（下記参照）の化合物を用い、アルキルエステルを加水
分解するとカルボン酸が形成され、アミンHNR5R6との反
応により基−Ｎ（−R6）−R5を導入［−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ
（−R6）−R5の形成］することにより製造される。
式II（ただし、ＸはC2−C7アルケニレンである）の化
合物は、例えば出発物質として式IVの化合物を用い、ア
ルキルエステルを加水分解すると、カルボン酸が形成さ
れ、アミンHNR5R6との反応により基−Ｎ（−R6）−R5を
導入［−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（−R6）−R5の形成］し、最後
に保護基−BOCを除去することにより製造される。
方法（Ｂ）： 方法（Ｂ）による反応は、対応するカルボン酸または
その誘導体、およびアンモニアまたは第１級および第２
級アミン類からのカルボン酸アミドの形成というそれ自
体公知の反応に対応する。多数の可能な方法の中から
は、次のものを挙げることができる：（１）例えばＮ−
エチル−N'−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボ
ジイミド塩酸塩（EDC）および４−ジメチルアミノピリ
ジン（DMAP）の存在下、アンモニアまたは第１級および
第２級アミンHNR5R6と式IIIのカルボン酸を反応させ
る、（２）DMAPの存在下、式IIIのカルボン酸をまずＮ
−ヒドロキシスクシンイミドおよびＮ−エチル−N'−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸
塩と反応させると対応するＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステルが形成され、次いで対応するアミンHNR5R6と
反応させる、（３）１−プロパンホスホン酸無水物の存
在下、式IIIのカルボン酸をアミンHNR5R6、特にアニリ
ンと反応させる。
式III（ただし、ＸはC2−C7アルキレンである）で示
される化合物は、例えば、出発物質として式IVの化合物
を用い、アミノ保護基を除去し、例えばBOCの場合には
トリフルオロ酢酸と反応させ、アミノ基をカルボン酸R1
−COOHまたはその反応性誘導体によりアシル化し、［方
法（Ａ）と同様］、二重結合を例えばTHFおよび1,2−ジ
クロロベンゼン中H2/パラジウム炭素により還元し、最
後にアルキルエステル基を例えばメタノールおよびTHF
中LiOHにより加水分解する。
式III（ただし、ＸはC2−C7アルキレンである）で示
される化合物の別の製造方法では、ウィッチヒ反応にお
いて式V aのアルデヒドを1,3−ジオキサン−２−イル−
アルキルトリフェニルホスホニウムハライド、例えば２
−（1,3−ジオキサン−２−イル）−エチル−トリフェ
ニルホスホニウムブロミドと反応させ、生成した二重結
合を例えばラネーニッケルにより水素化し、例えばオゾ
ンにより、末端1,3−ジオキサン−２−イル基を酸化し
て対応するカルボン酸の３−ヒドロキシプロピルエステ
ルを得、アミノ保護基を除去し、アミノ基をカルボン酸
R1−COOHまたはその反応性誘導体によりアシル化し、
［方法（Ａ）と同様］、最後に３−ヒドロキシプロピル
エステルを加水分解すると、カルボン酸が形成される。
式III（ただし、ＸはC2−C7アルケニレンである）で
示される化合物は、例えばＸがC2−C7アルキレンである
場合と同様に、すなわち式IVの化合物からの場合と同様
に製造されるが、ただし唯一の違いは二重結合が還元さ
れないことである。
式III（ただし、ＸはC1アルキレン（＝−CH2−）であ
る）で示される化合物は、例えば、出発物質として式VI （式中、Alkは低級アルキルである）の化合物を用い、
アミノ基をカルボン酸R1−COOHまたはその反応性誘導体
によりアシル化し、［方法（Ａ）と同様］、そしてエス
テル基を加水分解するとカルボン酸が形成されることに
より製造される。
また、式VIの化合物は、例えば、カルボン酸R3R4CH−
COOHを出発物質として用い、マロン酸誘導体、例えばビ
ス（マロン酸モノエチルエステル）マグネシウム塩［例
えばカルボニルジイミダゾールの存在下で］と反応させ
る。式R3R4CH−Ｃ（＝Ｏ）−CH2−COO−Alkで示される
生成されたケトエステルを、例えばアミンR2NH2、次い
で水素化シアノほう素ナトリウムと反応させることによ
り式VIで示される所望の化合物に変換することにより製
造される。
式VIの化合物はまた、例えば次の方法を用いて製造さ
れ得る。すなわち、出発物質として式Ｖの化合物を用
い、アミノ保護基、例えばBOCによりアミノ基を保護
し、カルボン酸をメチルエステルにエステル化し、メチ
ルエステルをヒドロキシメチルに還元し、（例えばLiBH
4により）、ヒドロキシメチル基をメシル化し、テトラ
エチルアンモニウムシアニドとの反応により、対応する
シアノメチル化合物が得られる。後者を加水分解する
と、カルボン酸が形成され、これをエステル化すると式
VIの化合物に変換され得る。
式III（ただし、ＸはC3アルキレン［−（CH2）３−］
である）で示される化合物は、例えば次の要領で製造さ
れる。すなわち出発物質として、式IV a の化合物を用い、二重結合を例えばH2/パラジウム炭素
により還元し、アミノ保護基を除去し、例えばBOCの場
合にはトリフルオロ酢酸と反応させ、アミノ基をカルボ
ン酸R1−COOHまたはその反応性誘導体によりアシル化
し、［方法（Ａ）と同様］、最後にアルキルエステル基
を例えばKOHにより加水分解する。
一方、式IV aの化合物は、例えば、式VIの化合物から
出発して次の要領で製造される。保護基の導入により、
例えばクロロ蟻酸ベンジルエステルとの反応により、低
級アルキルアミノ基を保護し、例えば水素化ジイソブチ
ルアルミニウムにより低級アルキルエステルをアルデヒ
ドに還元し、次いで後者を例えばウィッチヒ−ホーナー
反応においてホスホノ酢酸トリエチルエステルと反応さ
せると、式IV aの化合物が形成される。
方法（Ｃ）： ウィッチヒ−（ホーナー）反応に用いられ得る出発化
合物は、例えば、式V a（ただし、アミノ保護基は除去
され、次いでカルボン酸R1−COOHまたはその反応性誘導
体によりＮ−アシル化される）のアルデヒドである［方
法（Ａ）と同様］。かかるアルデヒドは、例えば、ウィ
ッチヒ−ホーナー反応において式（AlkO）2P（＝Ｏ）−
alk'−CO−Amで示されるホスホノアルカン酸ジアルキル
エステルアミドと反応することにより、式Ｉの化合物が
形成され得る。
式Ｉの化合物はまた、自体公知の方法により式Ｉで示
される他の化合物に変換され得る。
例えば、式Ｉ（ただし、R2は低級アルキルまたはアリ
ール低級アルキルである）の化合物は、化合物Y3−R
2（式中、Y3はヒドロキシまたは反応性エステル化ヒド
ロキシである）で式Ｉ（ただし、R2は水素である）の化
合物をＮ−アルキル化することにより得られる。別の可
能な方法では、還元的条件（還元的アミノ化）下、式Ｉ
（ただし、R2は水素である）の化合物を化合物Y4−R2'
（式中、Y4はホルミルであり、R2'はCH2基を除いた基R2
である［R2＝−CH2−R2'］）と反応させる。
また、例えば、式Ｉ（ただし、ＸはC2−C7アルケニレ
ンである）で示される化合物の場合、水素化（還元）に
より式Ｉ（ただし、ＸはC2−C7アルキレンである）の対
応する化合物への変換が可能である。
R6＝Ｈを有する式Ｉの化合物は、通常のアシル化方法
により、好ましくは強塩基、例えば水素化ナトリウムの
存在下において、式Ｉ（ただし、R6はアシル、例えば低
級アルカノイルである）に変換され得る。
中間体が干渉性反応性基、例えばカルボキシ、ヒドロ
キシ、メルカプトまたはアミノ基を含む場合、それらの
基は容易に除去可能な保護基により一時的に保護され得
る。適当な保護基およびそれらが導入および除去される
方法の選択は、それ自体公知であり、例えばJ.F.W.マコ
ーミー、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガ
ニック・ケミストリー」、プレナム・プレス、ロンド
ン、ニューヨーク（1973）に記載されている。
化合物Ｉの塩類は、それ自体公知の方法で製造され得
る。例えば、化合物Ｉの酸付加塩類は、適当な酸または
適当なイオン交換試薬で処理することにより得られ、塩
基による塩類は、適当な塩基または適当なイオン交換試
薬で処理することにより得られる。式Ｉの化合物の塩類
は、常法で、酸付加塩の場合、例えば適当な塩基性薬剤
または適当なイオン交換試薬で処理することにより、そ
して塩基による塩類の場合、例えば適当な酸または適当
なイオン交換試薬で処理することにより、遊離化合物Ｉ
に変換され得る。
化合物Ｉの塩類は、それ自体公知の方法で化合物Ｉの
他の塩類に変換され得る。例えば、酸付加塩類は、例え
ば無機酸の塩、例えば塩酸塩を、形成されている無機
塩、例えば塩化銀が不溶性であるため反応混合物から沈
澱する適当な溶媒中、酸の適当な金属塩、例えばナトリ
ウム、バリウムまたは銀塩、例えば酢酸銀で処理するこ
とにより他の酸付加塩類の変換され得る。
方法および反応条件によって、塩形成特性を有する化
合物Ｉは遊離形態または塩形態で得られる。
化合物Ｉの遊離形態およびそれらの塩形態間に密接な
関係があることから、上記および下記において遊離化合
物Ｉまたはその塩類に関して述べている場合、適当かつ
好都合なように、対応する塩類または遊離化合物Ｉもま
たそれぞれ含まれるものとして理解すべきである。
塩形成性化合物の塩類を含む化合物Ｉはまた、それら
の水和物形態でも得られ、および／または他の溶媒、例
えば化合物の固体形態の結晶化に使用された可能性もあ
る溶媒を含み得る。
変数の性質および不斉中心の対応数によって、また選
ばれた出発物質および方法によって、式Ｉの化合物およ
びそれらの塩類は、立体異性体の混合物、例えばジアス
テレオマーの混合物または鏡像体の混合物、例えばのラ
セミ体の形態、または可能なものとして純粋な立体異性
体の形態で得られる。この方法に従いまたは他の方法に
より得られるジアステレオマー混合物は、例えば分画結
晶化、蒸留および／またはクロマトグラフィーによる常
法で構成成分間の物理−化学的差異に基づき、慣用的方
法により鏡像体混合物、例えばラセミ体、または個々の
ジアステレオマーに分離され得る。有利には活性のさら
に高い異性体が単離される。
この方法に従いまたは他の方法により得られる鏡像体
混合物、特にラセミ体は、それ自体公知の方法により、
例えば光学活性溶媒から再結晶化するか、微生物の助け
によるか、クロマトグラフィーによるか、および／また
は光学活性補助化合物、例えば塩基、酸またはアルコー
ルと反応させ、形成されたジアステレオマー塩類または
官能性誘導体、例えばエステルの混合物を分離し、所望
の鏡像体を解離させることにより個々の鏡像体に分離さ
れ得る。有利には活性のさらに高い鏡像体が単離され
る。
この発明はまた、上記方法のいずれかの段階で中間体
として得られるそれらの化合物が出発物質として使用さ
れて残りの段階が行われるか、または出発物質が誘導体
または塩の形態で使用されるか、または特に反応条件下
で形成される上記方法の形態に関するものである。
この発明の方法では、出発物質および中間体の各場合
とも遊離形態または塩形態を使用するのが好ましく、そ
の結果、初めに特に貴重なものとして記載された化合物
Ｉまたはそれらの塩類が得られる。この発明はまた、化
合物Ｉまたはそれらの塩類の製造に用いられる新規出発
物質および中間体の各場合とも遊離形態または塩形態、
それらの用途およびそれらの製造方法に関するものであ
り、可変記号Ｒは化合物Ｉの場合と同じである。
この発明はまた、特に動物または人体の治療的処置方
法における、好ましくは医薬的に許容し得る組成物形態
での、アレルギー症状および疾患の処置における化合物
Ｉおよびそれらの医薬的に許容し得る塩類の使用、並び
に上記処置方法に関するものである。
この発明はまた、有効成分として化合物Ｉまたはその
医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物、およびその製
造方法に関するものである。それらの医薬組成物は、経
腸的、例えば経口およびまた直腸投与用、非経口投与
用、局所投与用および特に温血動物、特にひとへの吸入
投与するための組成物であって、薬理活性成分を単独ま
たは慣用的医薬用賦形剤と一緒に含む組成物である。医
薬組成物は、重量％にして例えば約0.001％〜100％、好
ましくは約0.1％〜50％の割合（重量％で）で有効成分
を含む。
経腸および非経口投与用医薬組成物は、例えば単位用
量形態、例えば糖衣錠、錠剤、カプセルまたは坐剤およ
びまたアンプル形態をしている。それらは、それ自体公
知の方法、例えば慣用的混合、造粒、糖剤調製、溶解ま
たは凍結乾燥方法により製造される。例えば、経口投与
用医薬組成物は、有効成分を固体担体と合わせ、所望に
より生成した混合物を顆粒状にし、混合物または顆粒を
加工処理し、所望または必要ならば適当な賦形剤添加後
に錠剤または糖衣錠コアを形成させることにより得られ
る。
適当な担体は、特に充填剤、例えば糖類、例えばラク
トース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトー
ル、セルロース製剤および／または燐酸カルシウム、例
えば燐酸三カルシウムまたは燐酸水素カルシウム、およ
び結合剤、例えばとうもろこし、小麦、米またはじゃが
いも澱粉を用いる澱粉ペースト類、ゼラチン、トラガカ
ントゴム、メチルセルロースおよび／またはポリビニル
ピロリドン、および所望ならば崩壊剤、例えば上述の澱
粉類、およびカルボキシメチル澱粉、架橋ポリビニルピ
ロリドン、寒天またはアルギニン酸もしくはその塩、例
えばアルギニン酸ナトリウムである。賦形剤は特にフロ
ーコンディショナーおよび滑沢剤、例えば珪酸、タル
ク、ステアリン酸またはその塩類、例えばステアリン酸
マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエ
チレングリコールである。糖衣錠コアは、所望により腸
溶性でもよい適当なコーティングが施され、特にアラビ
アゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃縮
糖溶液、または適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物によ
るコーティング溶液が使用されるか、または腸溶コーテ
ィング製造用には、適当なセルロース製剤、例えばアセ
チルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレートの溶液が使用される。例えば
識別目的または異なる用量の有効成分であることを示す
ために、染料または顔料が錠剤または糖衣錠コーティン
グに添加され得る。
他の経口投与可能な医薬組成物は、ゼラチン硬カプセ
ル並びにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセリンまた
はソルビトールから成るソフト密閉カプセルである。ゼ
ラチン硬カプセルは、例えば充填剤、例えばラクトー
ス、結合剤、例えば澱粉、および／またはグライダン
ト、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシウムお
よび所望ならば安定剤と混合した顆粒形態で有効成分を
含み得る。ソフトカプセルでは、有効成分を好ましくは
適当な液体、例えば脂肪油類、パラフィン油もしくは液
体ポリエチレングリコール類に溶解または懸濁し、同様
に安定剤も加えられ得る。
適当な直腸投与可能医薬組成物は、例えば坐剤基剤物
質と有効成分の組み合わせから成る坐剤である。適当な
坐剤基剤物質は、例えば天然もしくは合成トリグリセリ
ド、パラフィン族炭化水素、ポリエチレングリコールま
たは高級アルカノール類である。また、基剤物質と有効
成分の組み合わせを含むゼラチン直腸カプセルの使用も
可能である。適当な基剤物質は、例えば液体トリグリセ
リド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン族炭化
水素である。
非経口投与の場合には、有効成分の水溶性形態、例え
ば水溶性塩形態の適当な特に水溶液、および有効成分の
懸濁液、例えば対応する油状注射懸濁液があり、適当な
親油性溶媒または賦形剤、例えば脂肪油類、例えばごま
油、または合成樹脂酸エステル、例えばエチルオレエー
トまたはトリグリセリド、または増粘性物質、例えばカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールお
よび／またはデキストランを含む水性注射懸濁液、およ
びまた所望により安定剤が使用される。
局所投与用医薬組成物は、例えば、皮膚の局所処置用
として、ローション、クリームおよび軟膏、すなわち液
体または半固体水中油または油中水エマルジョン、無水
の脂肪性軟膏、ペースト、すなわち分泌物吸収性粉末成
分を有するクリームおよび軟膏、水性で水分含有率が低
いかまたは水を全く含まず、膨張性ゲル形成物質から成
るゲル、フォーム、すなわち加圧容器から投与される液
体水中油エマルジョンのエアゾール形態、および水性−
エタノール性基剤を有するチンキであり、組成物の各々
はさらに慣用的医薬賦形剤、例えば保存剤を含み得る。
局所投与用医薬組成物は、有効成分を医薬賦形剤と混
合、例えば基剤物質または必要ならばその一部に有効成
分を溶解または懸濁することによりそれ自体公知の方法
で製造される。液相の一つに有効成分を溶かすエマルジ
ョンを製造する場合、通常有効成分をその相に溶かした
後、乳化する。有効成分をエマルジョンに懸濁する際の
懸濁液を製造する場合、乳化後に有効成分を基剤物質の
一部と混合し、次いで製剤の残りに加える。
有効成分の用量は、様々な因子、例えば有効成分の活
性および作用持続時間、処置される疾患およびその徴候
の重症度、投与方法、温血動物の種類、性別、年齢およ
び体重および／またはその個々の状態により異なり得
る。通常の場合、約75kgの体重の温血動物に対する投
与、例えば経口投与における一日用量は、約1mg〜約100
0mg、特に約5mg〜約200mgであると見積もられる。その
用量は、単一用量または何回かの分割用量、例えば10〜
100mgの用量で投与され得る。
以下、実施例により上記の発明について説明する。温
度は摂氏で与えられている。ピコリル＝ピリジルメチ
ル、カルバモイル＝−CONH2、ヘキサンは、様々なヘキ
サンの異性体混合物を示す（例えばフルカにより供
給）、TLC＝薄層クロマトグラフィー、RT＝室温。
下記実施例の項で化合物に対して使用されている名称
に関して述べると、より明確にするため、最終生成物に
ついては、アミド窒素が環に結合されている（例えば脂
肪族または芳香族の形で）場合でもいずれにせよ「カル
ボン酸アミド」と称する。アミド窒素がモノ−またはジ
−置換されている（ただし、環には結合されていない）
場合、これは各場合とも「Ｎ−...N−...」により表
し、例えば「...−吉草酸Ｎ−（１−メチル−インドー
ル−５−イル）−アミド」または「...−吉草酸Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチル−アミド」とする。しかしながら、
アミド窒素が環の一部である場合、「Ｎ−...N−...」
および「イル」は置換基については省略し、環の名称は
「アミド」と一緒に括弧内に記すことにし、例え
ば「...−吉草酸（３−アセチル−インドール−１−ア
ミド）」または「...−吉草酸（４−フェニル−４−ア
セチルアミノピペリジンアミド）」とする。
実施例１ ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）アミノ］−５−（４−クロロフェニ
ル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジ
ル）−アミド： 80mlの塩化メチレンに1.25gの４−（N'−メチル）−
アミノ−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−２−エ
ン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、1.06g
の3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリ
ド、1.41gのトリエチルアミンおよび50mgの４−N,N−ジ
メチルアミノピリジンを溶かした溶液を、０℃で18時間
アルゴン下で撹拌する。次いで、反応混合物を300mlの
酢酸エチルで希釈する。混合物を分液漏斗中で0.1N水酸
化ナトリウム水溶液、水、0.1N塩酸および飽和NaCl溶液
により洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発濃縮
する。ｎ−ペンタン／酢酸エチルから残留物を再結晶化
すると、融点163−168゜の白色結晶形態で標記化合物が
得られる。1H−NMR、400MHz、DMSO、120゜、デルタ（pp
m）:8.02（s,1H）、7.87（s,1H）、7.56（s,2H）、7.3
−7.18（m,6H）、6.98（d,1H）、6.90（t,1H）、6.70
（dd,1H）、6.21（dd,1H）、4.9（bs,1H）、4.37（d,2
H）、3.81（s,3H）、3.06（m,2H）、2.82（s,3H）。
出発物質は次の要領で製造され得る。
ａ）４−（N'−メチル）−アミノ−５−（４−クロロフ
ェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベ
ンジル）−アミド： 30mlの塩化メチレンに1.8gの４−（N'−メチル−N'−
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−５−（４−ク
ロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−メトキ
シ−ベンジル）−アミドおよび10mlのトリフルオロ酢酸
を溶かした溶液を、室温で５時間アルゴン下で撹拌す
る。次いで反応混合物を蒸発濃縮し、200mlの酢酸エチ
ルに溶かす。酢酸エチル溶液を0.05N水酸化ナトリウム
溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウ
ム）し、蒸発濃縮すると、明黄色油状物が得られ、即座
にさらに反応させる。
ｂ）４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−
２−エン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド： 2.1gの４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−ペン
タ−２−エン酸、0.85gの２−メトキシ−ベンジルアミ
ン、1.31gのＮ−エチル−N'−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−カルボジイミド塩酸塩、0.83gの４−ジメチ
ルアミノピリジンおよび80mlの塩化メチレンから成る混
合物を、室温でアルゴン下16時間撹拌し、次いで蒸発濃
縮する。残留物をクロマトグラフィーにかける（シリカ
ゲル、ヘキサン／酢酸エチル1:1）。この方法により、
標記化合物は、無色無定形固体形態として得られる。1H
−NMR、200MHz、CDCl3、デルタ（ppm）:7.3−7.0（m,4
H）、6.95−6.7（m,5H）、6.0（s,1H）、5.77（d,1
H）、5.0（b,1H）、4.5（d,2H）、3.85（s,3H）、2.9−
2.6（m,5H）、1.3（bs,9H）。
ｃ）４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−
２−エン酸： テトラヒドロフラン／メタノール／水＝2/2/1に4.0g
の４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−
２−エン酸エチルエステルおよび2.3gの水酸化リチウム
を溶かした溶液を、室温で18時間撹拌し、次いで蒸発濃
縮する。残留物を50mlの水に溶かし、0.1N塩酸によりpH
＝２に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を
合わせ、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）し、蒸発濃縮すると、明黄色油状物が得ら
れる。1H−NMR、400MHz、DMSO、120゜、デルタ（ppm）:
7.30（d,2H）、7.20（d,2H）、6.80（dd,1H）、5.81
（d,1H）、4.85（m,1H）、2.75（d,2H）、2.63（s,3
H）、1.35（s,9H）。
ｄ）４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−
２−エン酸エチルエステル： 1.44gの水素化ナトリウム（油中約55％）を、120mlの
無水テトラヒドロフランに6.72gのホスホノ酢酸トリエ
チルエステルを溶かした溶液に０゜で分割して加え、混
合物をその温度で30分間撹拌する。次いで、5.0gのN'−
メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニル−（４−クロ
ロフェニル）−アラニナール（20mlのTHF中）の溶液を
滴下する。滴下が完了すると、混合物を０゜でさらに１
時間撹拌する。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、各回
150mlの酢酸エチルを用いて２回抽出する。有機相を合
わせ、水で３回および飽和NaCl溶液で１回洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、蒸発濃縮する。残留物をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル3:
1）により精製する。この方法により、標記化合物は、
無色油状物形態で得られる。1H−NMR、200MHz、CDCl3、
デルタ（ppm）:7.35−7.05（m,4H）、6.90（dd,1H）、
5.85（d,1H）、5.15（m,0.5H）、4.90（m,0.5H）、4.17
（q,2H）、2.90（m,2H）、2.68（s,3H）、1.30（m,12
H）。
ｅ）N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
（４−クロロフェニル）−アラニナール： 25mlのトルエンに10gのN'−メチル−N'−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−（４−クロロフェニル）−アラニン
メチルエステルを溶かした溶液を、アルゴン下で−78゜
に冷却する。その温度で１モルのジイソブチルアルミニ
ウムヒドリド溶液（トルエン中）7mlをゆっくりと滴下
する。滴下が完了すると、混合物をその温度で２時間撹
拌する。次いで、1mlのメタノールおよび22ml（6g）の
酒石酸カリウムナトリウム溶液を反応混合物に加える。
混合物を０゜で２時間激しく撹拌する。次いで、相を分
離し、水相をジエチルエーテルでもう１回抽出する。有
機相を合わせ、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥
（硫酸ナトリウム）し、蒸発濃縮する。残留物をそれ以
上精製せずにさらに反応させる。1H−NMR、200MHz、CDC
l3、デルタ（ppm）:7.30−7.05（m,4H）、4.16（m,0.5
H）、3.93（m,0.5H）、3.25（dd,2H）、2.90（m,1H）、
2.70および2.62（2s,3H）、1.40（2s,9H）。
ｆ）N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
（４−クロロフェニル）−アラニンメチルエステル： 80gの酸化銀（Ｉ）を、20gのｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−（４−クロロフェニル）−アラニンおよび300ml
のN,N−ジメチルホルムアミドから成る溶液に撹拌しな
がら加える。次いで、10.2mlのよう化メチルを滴下す
る。反応混合物を45゜で２時間および室温で３日間撹拌
し、次いで600mlの酢酸エチルで希釈し、濾過し、蒸発
濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン／酢酸エチル5:1）により精製する。この方法
により、標記化合物は、無色油状物形態で得られる。1H
−NMR、200MHz、CDCl3、デルタ（ppm）:7.25（d,2H）、
7.11（d,2H）、4.90（bs,0.5H）、4.47（bs,0.5H）、3.
72（s,3）、3.25（m,1H）、3.00（dd,1H）、2.70（s,3
H）、1.35（s,9H）。
実施例1 a）−ｆ）記載の方法と同様にして、段階1
b）で適当なアミンを用い、下記化合物を製造すること
も可能である。
実施例1/1: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
ル）−ペンタ−２−エン酸N,N−ジメチルアミド:152−1
53゜の融点を有する白色結晶。
実施例1/2: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
ル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（２−ピリジル）
−エチル］−アミド： 80mlの塩化メチレンに1.20gの４−（N'−メチル）−
アミノ−４−（５−クロロフェニル）−ペンタ−２−エ
ン酸Ｎ−［２−（２−ピリジル）−エチル］−アミド、
1.06gの3.5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロ
リド、1.41gのトリエチルアミンおよび50mgの４−N,N−
ジメチルアミノピリジンを溶かした溶液を、アルゴン下
０゜で18時間撹拌する。次いで、反応混合物を300mlの
酢酸エチルで希釈する。混合物を分液漏斗中0.1Nの水酸
化ナトリウム溶液、水および飽和NaCl溶液により洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発濃縮する。残留
物をクロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール／酢
酸エチル1:10）にかける。この方法により、標記化合物
は、白色無定形固体形態で得られる。Rf値＝0.17（酢酸
エチル）。1H−NMR、400MHz。DMSO、120゜、デルタ（pp
m）:8.47（d,1H）、8.02（s,1H）、7.68（bs,1H）、7.6
2（t,1H）、7.47（s,2H）、7.3−7.17（m,6H）、6.67
（dd,1H）、6.11（d,1H）、4.9（b,1H）、3.56（m,2
H）、3.06（m,2H）、2.92（t,2H）、2.81（s,3H）。
出発物質は、次の要領で製造され得る。
ａ）４−（N'−メチル）−アミノ−４−（５−クロロフ
ェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（２−ピリジ
ル）−エチル］−アミド： 30mlの塩化メチレンに1.8gの４−（N'−メチル−N'−
ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−４−（５−ク
ロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（２−
ピリジル）−エチル］−アミドおよび10mlのトリフルオ
ロ酢酸を溶かした溶液を、アルゴン下室温で５時間撹拌
する。次いで反応混合物を蒸発濃縮し、200mlの酢酸エ
チルに溶かす。酢酸エチル溶液を0.05N水酸化ナトリウ
ム溶液および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、蒸発濃縮すると、明黄色油状物が得られ、即
座にさらに反応させる。
ｂ）４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−４−（５−クロロフェニル）−ペンタ−
２−エン酸Ｎ−［２−（２−ピリジル）−エチル］−ア
ミド： 2.1gの４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−アミノ−４−（５−クロロフェニル）−ペン
タ−２−エン酸（実施例1c参照）、0.85gの２−（２−
ピリジル）−エチルアミン、1.31gのＮ−エチル−N'−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸
塩、0.83gの４−ジメチルアミノピリジンおよび80mlの
塩化メチレンから成る混合物を、室温で16時間加熱し、
次いで蒸発濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル）にかける。この方法により、標
記化合物は、無色油状物形態で得られる。Rf値＝0.2
（酢酸エチル）。
実施例1/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（１−メチル−
３−トリフルオロアセチル−インドール−５−イル）−
アミド:138−140゜の融点を有する白色結晶。
実施例2: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
ル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジ
ル）−アミド： これは実施例１の化合物である。これはまた、次の合
成方法によっても製造され得る。0.493gの４−［N'−メ
チル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ
−２−エン酸、0.137gの２−メトキシ−ベンジルアミ
ン、0.21gのＮ−エチル−N'−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−カルボジイミド塩酸塩、0.134gの４−ジメチ
ルアミノピリジンおよび10mlの塩化メチレンから成る混
合物を、アルゴン下室温で16時間撹拌し、次いで蒸発濃
縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン／酢酸エチル1:1）にかける。この方法により、
標記化合物は、無色無定形固体状態で得られる。1H−NM
R、200MHz、CDCl3、デルタ（ppm）:7.3−7.0（m,4H）、
6.95−6.7（m,5H）、6.0（s,1H）、5.77（d,1H）、5.0
（b,1H）、4.5（d,2H）、3.85（s,3H）、2.9−2.6（m,5
H）、1.3（bs,9H）。
出発物質は、次の要領で製造され得る。
ａ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフ
ェニル）−ペンタ−２−エン酸： 100mlのTHF/メタノール／水3:3:1に20gの４−［N'−
メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾ
イル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−ペン
タ−２−エン酸エチルエステルおよび15gの水酸化リチ
ウム１水和物を溶かした溶液を、室温で４時間撹拌し、
次いで200mlの水および1N塩酸を加える（pH値約２）。
混合物を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、
水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、蒸発濃縮する。標記化合物は無色油状物形態で
得られ、これはそれ以上精製されずにさらに使用され得
る。
ｂ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフ
ェニル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル： 22gの3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルク
ロリド、16gのトリエチルアミンおよび1gの４−ジメチ
ルアミノピリジンを、０゜でアルゴン下、30gの４−
（N'−メチル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）
−ペンタ−２−エン酸エチルエステルトリフルオロアセ
テートおよび250mlの塩化メチレンから成る溶液に加え
る。反応混合物を０゜で18時間撹拌し、次いで水中に注
ぐ。有機相を分離し、水相をさらに２回塩化メチレンで
抽出する。有機相を合わせ、0.01N塩酸、水、および飽
和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸
発濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル1:1）にかける。この方法に
より、標記化合物は、無色油状物形態で得られる。1H−
NMR、400MHz、DMSO、120゜、デルタ（ppm）:8.01（s,1
H）、7.59（s,2H）、7.30（td,2H）、7.22（d,2H）、6.
96（dd,1H）、6.05（d,1H）、5.0（b,1H）、4.20（q,2
H）、3.1（m,2H）、2.81（s,3H）、2.35（m,2H）、1.25
（t,3H）。
ｃ）４−（N'−メチル）−アミノ−５−（４−クロロフ
ェニル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルトリフル
オロアセテート： 60mlのトリフルオロ酢酸を、200mlの塩化メチレンに5
0gの４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−
２−エン酸エチルエステルを溶かした溶液に滴下する。
反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで蒸発濃縮す
る。残留物を300mlのトルエンに溶かし、再び蒸発濃縮
する。その段階をさらに２回反復する。そうして得られ
た粗生成物は、それ以上精製されずに処理され得る。
実施例２と同様に、適当なアミン類（２−メトキシ−
ベンジルアミンの代わりに）を用いると、下記化合物を
得ることも可能である。
実施例2/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（１−メチルイ
ンドール−５−イル）−アミド:232−234゜の融点を有
する白色結晶。
実施例2/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−ピリジル
メチル）−アミド：無定形白色固体。1H−NMR、500MH
z、DMSO、140゜、デルタ（ppm）:8.50（d,1H）、8.12
（bs,1H）、8.02（s,1H）、7.72（t,1H）、7.58（s,2
H）、7.3−7.21（m,6H）、6.76（dd,1H）、6.23（dd,1
H）、4.9（bs,1H）、4.49（d,2H）、3.08（m,2H）、2.8
5（s,3H）。
実施例2/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−エトキシ
カルボニル−２−エチル−ブチル］−アミド：無定形白
色固体。
実施例2/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（３−メトキシ
−ベンジル）−アミド：無定形白色固体。Rf値＝0.25
（ヘキサン／酢酸エチル1:1）。
実施例3: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
ル）−吉草酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド 標記化合物は、４−（N'−メチル）−アミノ−５−
（４−クロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（２−メトキシ−
ベンジル）−アミドから出発し、実施例１記載の方法を
用いて得られる。それは無色無定形固体形態で得られ
る。1H−NMR、400MHz、DMSO、150゜、デルタ（ppm）:7.
95（s,1H）、7.50（s,2H）、7.43（s,1H）、7.3−7.1
（m,6H）、6.95（d,1H）、4.23（d,2H）、3.80（s,3
H）、2.9−2.7（m,5H）、2.25（m,2H）、1.92（m,2
H）。
出発物質は次の要領で製造され得る。
ａ）４−（N'−メチル）−アミノ−５−（４−クロロフ
ェニル）−吉草酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ア
ミド： 標記化合物は、４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−アミノ−５−（４−クロロフェニ
ル）−吉草酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド
から実施例1a）記載の方法と同様にして製造される。
ｂ）４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−吉草酸Ｎ
−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド： 標記化合物は、４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−アミノ−５−（４−クロロフェニ
ル）−吉草酸から実施例1b）記載の方法と同様にして製
造される。1H−NMR、200MHz、CDCl3、デルタ（ppm）:7.
25（m,4H）、7.05（m,2H）、6.87（m,2H）、4.40（m,2
H）、3.82（s,3H）、2.68および2.55（2s,3H）、2.65
（m,2H）、2.2−1.7（m,4H）、1.35および1.22（2s,9
H）。
ｃ）４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−吉草酸： 標記化合物は、４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオ
キシカルボニル）−アミノ−５−（４−クロロフェニ
ル）−吉草酸エチルエステルから実施例1c）記載の方法
と同様にして製造される。1H−NMR、400MHz、DMSO、120
゜、デルタ（ppm）:7.25（d,2H）、7.15（d,2H）、4.19
（m,1H）、2.70（2s,2H）、2.58（s,3H）、2.11（t,2
H）、1.72（m,2H）、1.28（s,9H）。
ｄ）４−（N'−メチル−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−吉草酸エ
チルエステル： 30mlのテトラヒドロフランに1.0gの４−（N'−メチル
−N'−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−５−
（４−クロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸エチルエ
ステル（実施例1d参照）を溶かした溶液を、0.1gのパラ
ジウム／活性炭および0.2gの1,2−ジクロロベンゼンの
存在下で0.5時間水素化する。次いで、反応混合物を濾
過し、蒸発濃縮する。この方法により、標記化合物は純
粋形態で得られる。1H−NMR、200MHz、CDCl3、デルタ
（ppm）:7.25（d,2H）、7.12（d,2H）、4.12（q,2H）、
2.72（m,2H）、2.68および2.60（2s,3H）、2.26（d,2
H）、1.82（m,2H）、1.35（m,12H）。
実施例３記載の方法と同様にして、段階3b）における
適当なアミンを用いると、下記化合物を製造することも
可能である［実施例3/3の製造において、段階3/3b）に
おけるアミンの代わりに２−メチルベンゼンスルホンア
ミドを使用する］。
実施例3/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸（４−フェニル−４−アセチルア
ミノ−ピペリジンアミド）:1H−NMR、400MHz、DMSO、15
0゜、デルタ（ppm）:7.98（s,1H）、7.50（s,2H）、7.4
1（s,1H）、7.38（2s,2H）、7.25（m,4H）、7.12（m,3
H）、4.2（b,1H）、3.15（t,2H）、2.9（m,2H）、2.80
（s,3H）、2.4（m,4H）、2.05（m,2H）、1.89（s,3
H）、1.8（m,2H）。
実施例3/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミ
ド:1H−NMR、400MHz、DMSO、150゜、デルタ（ppm）:7.9
8（s,1H）、7.45（s,2H）、7.25−7.05（m,9H）、4.50
（s,2H）、2.9（m,2H）、2.75（s,3H）、2.41（m,2
H）、2.02および1.91（2m,2H）。
実施例3/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（２−メチル−フェニルスル
ホン）−アミド:1H−NMR、400MHz、DMSO、150゜、デル
タ（ppm）:7.99（s,1H）、7.45（s,2H）、7.25−7.08
（m,9H）、4.46（s,2H）、2.9（m,2H）、2.50（s,3
H）、2.3（m,2H）、1.9および1.78（2m,2H）。
実施例3/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（４−キノリニル）−アミ
ド:1H−NMR、400MHz、DMSO、150゜、デルタ（ppm）:8.7
4（d,1H）、8.24（d,1H）、7.99（2d,2H）、7.98（s,1
H）、7.71（t,1H）、7.53（t,2H）、7.54（s,2H）、7.3
0および7.20（2d,4H）、4.5（b,1H）、2.9（m,2H）、2.
82（s,3H）、2.65（m,2H）、2.10（m,2H）。
実施例3/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（４−エトキシカルボニル−
フェニル）−アミド：融点159−160゜の白色結晶。
実施例4: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
ル）−吉草酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−アミ
ド： これは実施例３の化合物である。それは次の合成方法
によっても製造され得る。0.495gの４−［N'−メチル−
N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−
アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−吉草酸、0.13
7gの２−メトキシ−ベンジルアミン、0.21gのＮ−エチ
ル−N'−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩、0.134gの４−ジメチルアミノピリジンおよ
び10mlの塩化メチレンから成る混合物を、室温で16時間
撹拌し、次いで蒸発濃縮する。残留物をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル1:1）にかけ
る。この方法により、標記化合物は、無色無定形固体形
態で得られる。1H−NMR、400MHz、DMSO、150゜、デルタ
（ppm）:7.95（s,1H）、7.50（s,2H）、7.43（s,1H）、
7.3−7.1（m,6H）、6.95（d,1H）、4.23（d,2H）、3.80
（s,3H）、2.9−2.7（m,5H）、2.25（m,2H）、1.92（m,
2H）。
出発原料は、次の要領で製造され得る。
ａ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフ
ェニル）−吉草酸： 120mlのTHF/メタノール／水3:3:1に25gの４−［N'−
メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾ
イル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−吉草
酸エチルエステルおよび18gの水酸化リチウム１水和物
を溶かした溶液を、室温で４時間撹拌し、次いで200ml
の水および1N塩酸を加える（pH値約２）。混合物を酢酸
エチルで２回抽出する。有機相を合わせ、水および飽和
NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発
濃縮する。残留物をジエチルエーテル／石油エーテルか
ら再結晶化する。この方法により、標記化合物は白色結
晶形態で得られる（mp125−127゜）。
ｂ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフ
ェニル）−吉草酸エチルエステル： 300mlのテトラヒドロフランに29gの４−［N'−メチル
−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）
−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−２
−エン酸エチルエステル［実施例2b）］を溶かした溶液
を、3gのパラジウム／活性炭（10％）および6gの1,2−
ジクロロベンゼンの存在下で0.5時間水素化する。次い
で、反応混合物を濾過し、蒸発濃縮する。残留物をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル3:
1）にかける。この方法により、標記化合物は、無色油
状物形態で得られる。1H−NMR、500MHz、DMSO、140゜、
デルタ（ppm）:7.99（s,1H）、7.51（s,2H）、7.30（t
d,2H）、7.18（d,2H）、4.5（b,1H）、4.06（q,2H）、
2.9（m,1H）、2.8（m,4H）、2.35（m,2H）、2.02（m,1
H）、1.90（m,1H）、1.19（t,3H）。
実施例４と同様にして、適当なアミン（２−メトキシ
ベンジルアミンの代わりに）を用いると、下記化合物を
得ることも可能である。
実施例4/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（１−メチルインドール−５
−イル）−アミド：無定形白色固体。1H−NMR、500MH
z、DMSO、140゜、デルタ（ppm）:9.20（bs,1H）、7.96
（s,1H）、7.73（s,1H）、7.51（s,2H）、7.3−7.15
（m,7H）、6.32（d,1H）、3.73（s,3H）、2.99−2.76
（m,5H）、2.40（m,2H）、2.10（m,1H）、1.99（m,1
H）。
実施例5: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
ル）−吉草酸Ｎ−イソプロピル−アミド： 13.2mgのトリエチルアミンを、1.5mlの塩化メチレン
中50mgの４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸ヒドロキシスクシンイミドエステ
ルおよび5.6mgのイソプロピルアミンから成る溶液に加
える。反応混合物を室温で18時間放置する。次いで、0.
5mlの1N炭酸カリウム溶液を加え、混合物を激しくゆす
る。相分離後、有機相を分離し、蒸発濃縮する。この方
法により、標記化合物は白色泡状物形態で得られる。Rf
値＝0.36（酢酸エチル）。
（ａ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロ
フェニル）−吉草酸ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル： 250mlのテトラヒドロフランに5gの４−［N'−メチル
−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）
−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−吉草酸、1.
255gのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび2.335gのN,
N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを溶かした溶液
を、室温で18時間撹拌する。次いで、反応溶液を濾過
し、エーテル中に取り、再濾過し、蒸発濃縮する。この
方法により、標記化合物は無色白泡物形態で得られる。
実施例５記載の方法と同様にして、下記化合物を製造
することも可能である。
実施例5/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸N,N−ジプロピル−アミド:Rf値＝
0.29（ヘキサン：酢酸エチル1:1）。
実施例5/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−アリルアミド:Rf値＝0.15
（ヘキサン：酢酸エチル1:1）。
実施例5/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（２−N",N"−ジエチルアミ
ノ−エチル）−アミド:Rf値＝0.1（ヘキサン：酢酸エチ
ル1:1）。
実施例5/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−
アミド:Rf値＝0.11（塩化メチレン：メタノール95:
5）。
実施例5/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸（ピペリジンアミド）:Rf値＝0.2
7（塩化メチレン：メタノール95:5）。
実施例5/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−クロロベ
ンジル）−アミド:Rf値＝0.8（塩化メチレン：メタノー
ル95:5）。
実施例5/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（２−クロロベンジル）−ア
ミド:Rf値＝0.26（塩化メチレン：メタノール95:5）。
実施例5/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸（アゾカン−１−アミド）。
実施例5/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（1,1−ジメチル−２−ヒド
ロキシ）−エチル−アミド:Rf値＝0.2（塩化メチレン：
メタノール95:5）。
実施例5/10:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（２−ピリジルメチル）−
アミド:Rf値＝0.15（塩化メチレン：メタノール95:
5）。
実施例5/11:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸（４−ジメチルアミノ−ピペリ
ジンアミド）:Rf値＝0.05（塩化メチレン：メタノール9
5:5）。
実施例5/12:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−［３−（モルホリン−４−
イル）−プロピル］−アミド:Rf値＝0.05（塩化メチレ
ン：メタノール95:5）。
実施例5/13:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸（４−フェニル−ピペラジン−
１−アミド）:Rf値＝0.32（酢酸エチル）。
実施例5/14:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（３−ジエチルアミノ−プ
ロピル）−アミド:Rf値＝0.05（塩化メチレン：メタノ
ール95:5）。
実施例5/15:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（３−メトキシ−４−ヒド
ロキシ−ベンジル）−アミド:Rf値＝0.27（塩化メチレ
ン：メタノール95:5）。
実施例5/16:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−［２−（ピペリジン−１−
イル）−エチル］−アミド:Rf値＝0.08（塩化メチレ
ン：メタノール95:5）。
実施例5/17:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（４−ヒドロキシ−シクロ
ヘキシル）−アミド:Rf値＝0.15（塩化メチレン：メタ
ノール95:5）。
実施例5/18:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−アミド。Rf値＝0.4（酢酸エチル：メタ
ノール5:1）。
実施例5/19:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
−Ｎ−（１−メチル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミ
ド。Rf値＝0.05（酢酸エチル：メタノール5:1）。
実施例5/20:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−［２−（3,4−ジヒドロキ
シフェニル）−エチル］−アミド。Rf値＝0.25（酢酸エ
チル）。
実施例5/21:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸｛４−［２−−（４−クロロフ
ェニル）−エチル］−ピペラジン−１−アミド｝:Rf値
＝0.3（塩化メチレン：メタノール95:5）。
実施例5/22:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−［２−（２−ピリジル）−
エチル］−アミド。Rf値＝0.21（酢酸エチル：メタノー
ル95:5）。
実施例5/23:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（３−メトキシベンジル）
−アミド。Rf値＝0.25（ヘキサン／酢酸エチル1:1）。
アニリンと４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリ
フルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−
クロロフェニル）−吉草酸との反応による、対応するア
ミドの形成は、例えばプロパンホスホン酸無水物の存在
下で行われる。
実施例６ ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
ル）−吉草酸Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−アミ
ド： 41.6mgの４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸、12.8mgの４−イソプロピルア
ニリン、36.65mgのプロパンホスホン酸無水物、37mgの
トリエチルアミンおよび1.5mlの塩化メチレンから成る
混合物を、室温で18時間静置する。次いで、0.5mlの1N
炭酸カリウム溶液を加え、混合物を激しくゆする。相を
分離後、有機相を分離し、蒸発濃縮する。この方法によ
ると、標記化合物は白色泡状物形態で得られる。Rf値＝
0.26（酢酸エチル）。
実施例６記載の方法と同様にして、下記化合物を製造
することも可能である。
実施例6/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−アミ
ド:Rf値＝0.66（塩化メチレン：メタノール95:5）。
実施例6/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（３−メトキシフェニル）−
アミド:Rf値＝0.76（塩化メチレン：メタノール95:
5）。
実施例6/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（３−ニトロフェニル）−ア
ミド:Rf値＝0.66（塩化メチレン：メタノール95:5）。
実施例6/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（２−メトキシ−４−ニトロ
フェニル）−アミド:Rf値＝0.60（塩化メチレン：メタ
ノール95:5）。
実施例6/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸（３−アセチル−インドール−１
−アミド）:Rf値＝0.40（酢酸エチル）。
実施例6/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（３−ブロモフェニル）−ア
ミド。Rf値＝0.58（酢酸エチル）。
実施例７ ３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−インドール−
３−イル）−ブタン酸（酪酸）Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ
−イソプロピル−アミド： Ｎ−シクロヘキシル−イソプロピルアミン（10.4mg、
1.2当量）およびトリエチルアミン（10.4μｌ、1.2当
量）を、ジクロロメタン（1ml）に溶かし、実施例７
（ｃ）のヒドロキシスクシンイミドエステル（35mg、0.
06ミリモル）を加える。溶液を室温で２日間静置する。
次いで、溶液を1N炭酸カリウム溶液（0.5ml）で洗浄
し、溶媒を蒸発濃縮する。Rf（酢酸エチル／メタノール
1:1）＝0.68。
（1H−インドール−３−イル）−酢酸の反応による、
４−（1H−インドール−３−イル）−３−メチルアミノ
−ブタン酸エチルエステルの形成は実施例14（ａ）およ
び（ｂ）に記載されている。
（ａ）３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−インド
ール−３−イル）−ブタン酸エチルエステル）： ４−（1H−インドール−３−イル）−３−メチルアミ
ノ−ブタン酸エチルエステル（24.2g、93ミリモル）
を、氷浴においてジクロロメタン中に入れ、3,5−ビス
トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（16.7ml、1.
0当量）を加える。混合物を室温で２時間撹拌し、次い
で1N塩酸を加える。混合物をジクロロメタンで抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。ヘキサンか
ら残留物を結晶化すると、明ベージュ色結晶形態で標記
化合物が得られる。Rf（酢酸エチル／ヘキサン1/2）＝
0.56。
（ｂ）３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−インド
ール−３−イル）−ブタン酸： 実施例７（ａ）のエステル（48.2g、96ミリモル）を
テトラヒドロフラン（600ml）および水（440ml）中に入
れ、３モルの水酸化リチウム溶液（160ml、５当量）を
加える。混合物を室温で17時間撹拌する。次いで、1N塩
酸を加え、酢酸エチルにより抽出を行う。硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発濃縮すると、明褐色固体泡状物形態
で標記化合物が得られる。Rf（酢酸エチル）＝0.64。
（ｃ）３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−インド
ール−３−イル）−ブタン酸（Ｎ−ヒドロキシスクシン
イミド）エステル： 実施例７（ｂ）の酸（45g、95ミリモル）、N,N−ジメ
チルアミノピリジン（2.33g、0.2当量）およびＮ−（３
−ジメチルアミノプロピル）−N'−エチルカルボジイミ
ド塩酸塩（20.1g、1.1当量）を、ジクロロメタン中に入
れ、氷浴中でＮ−ヒドロキシスクシンイミド（11.9g、
1.05当量）を加える。混合物を室温で一夜撹拌する。反
応混合物を５％クエン酸／氷中に注ぐ。ジクロロメタン
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する
と、黄色油状物が得られ、これをヘキサン／酢酸エチル
によるシリカゲルクロマトグラフィーにかける。標記化
合物は、固体泡状物形態で得られる、Rf（酢酸エチル）
＝0.54。
実施例７と同様にして下記のものが製造される。
実施例7/1:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−イン
ドール−３−イル）−ブタン酸［２−（２−ヒドロキシ
エチル）−ピペリジンアミド］:Rf（酢酸エチル）＝0.5
0。
実施例7/2:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−イン
ドール−３−イル）−ブタン酸Ｎ−（カルバモイルメチ
ル）−アミド:Rf（酢酸エチル／メタノール1:1）＝0.7
3。
実施例7/3:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−イン
ドール−３−イル）−ブタン酸Ｎ−［３−（モルホリン
−４−イル）−プロピル］−アミド:Rf（酢酸エチル／
メタノール1:1）＝0.06。
実施例7/4:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−イン
ドール−３−イル）−ブタン酸（４−ジメチルアミノ−
ピペリジンアミド）:Rf（酢酸エチル）＝0.02。
実施例7/5:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−イン
ドール−３−イル）−ブタン酸［４−（２−メトキシ−
フェニル）−ピペラジンアミド］:Rf（酢酸エチル）＝
0.39。
実施例7/6:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−イン
ドール−３−イル）−ブタン酸（２−メチル−アジリジ
ンアミド）:Rf（酢酸エチル）＝0.71。
実施例7/7:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−イン
ドール−３−イル）−ブタン酸Ｎ−（１−フェニル−エ
チル）−アミド:Rf（酢酸エチル／メタノール1:1）＝0.
86。
実施例８ ３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−インドール−
３−イル）−ブタン酸Ｎ−フェニル−アミド： アニリン（8.3mg、1.2当量）をジクロロメタン（0.5m
l）中に入れ、トリエチルアミン（52μｌ、５当量）お
よび３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベン
ゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−インドー
ル−３−イル）−ブタン酸［実施例７（ｂ）］（35mg、
0.07ミリモル）を加える。プロパンホスホン酸無水物
（31.6mg、４当量、0.5mlの酢酸エチル／ジクロロメタ
ン中）を加え、混合物を室温で24時間静置する。混合物
を1N炭酸カリウム溶液（0.5ml）で洗浄し、溶媒を蒸発
濃縮する。生成した標記化合物は、0.69のRf値（酢酸エ
チル）を有する。
実施例８と同様にして、下記のものが製造される。
実施例8/1:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−イン
ドール−３−イル）−ブタン酸Ｎ−エチル−Ｎ−フェニ
ル−アミド:Rf（酢酸エチル）＝0.58。
実施例8/2:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−イン
ドール−３−イル）−ブタン酸Ｎ−（２−ヒドロキシ−
フェニル）−アミド:Rf（酢酸エチル）＝0.41。
実施例9: ３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−クロロフェニ
ル）−ブタン酸Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプロピル
−アミド： Ｎ−シクロヘキシル−イソプロピルアミン（10.5mg、
1.2当量）およびトリエチルアミン（10.4μｌ、1.2当
量）を、ジクロロメタン（1ml）に溶かし、実施例９
（ｅ）のヒドロキシスクシンイミドエステル（35mg、0.
06ミリモル）を加える。溶液を室温で２日間静置する。
次いで、混合物を1N炭酸カリウム溶液（0.5ml）で洗浄
し、溶媒を蒸発濃縮する。Rf（酢酸エチル／メタノール
1:1）＝0.64。
（ａ）４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−ブタ
ン酸エチルエステル:4−クロロフェニル酢酸（34.1g、
0.2モル）を、テトラヒドロフラン（260ml）に溶かす。
氷浴において、カルボニルジイミダゾール（38.8g、1.1
当量）を加えた後、さらに100mlのテトラヒドロフラン
を加える。白色懸濁液を２時間０℃で撹拌する。混合物
を室温に上昇させ、ビス−（マロン酸モノエチルエステ
ル）マグネシウム塩（68.6g、1.15当量）を加える。混
合物を室温で一夜撹拌し、次いである程度溶媒を蒸発濃
縮し、6N塩酸およびジエチルエーテルを加える。有機相
を重炭酸溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発濃縮する。標記化合物は黄色油状物形態
で得られる。Rf（ジクロロメタン／メタノール19:1）＝
0.83。
（ｂ）４−（４−クロロフェニル）−３−メチルアミノ
−ブタン酸エチルエステル： 実施例９（ａ）のケトエステルを、ジクロロメタン
（345ml）中に入れ、メチルアミン（エタノール中27
％、71ml、５当量）、無水硫酸マグネシウム（121g、８
当量）および氷酢酸（1.5ml）を加える。反応混合物を4
0℃で３日間撹拌し、次いで濾過し、残留物をジクロロ
メタンで洗浄し、濾液を合わせて蒸発濃縮する。残留物
をメタノール（150ml）に溶かし、酢酸ナトリウム／氷
酢酸緩衝液（100ml、メタノール中１モル）を加える。
水素化シアノほう素ナトリウム（85％、10.2g、1.1当
量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。1N塩酸
（450ml）を加えた後、反応混合物を濃縮し、次いでジ
エチルエーテルを加える。抽出は、1N塩酸により行われ
る。酸性水相を水酸化カリウムにより塩基性にし、酢酸
エチルで抽出する。標記化合物は黄色油状物形態で得ら
れる。Rf（酢酸エチル）＝0.1。
（ｃ）３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−クロロ
フェニル）−ブタン酸エチルエステル： 実施例９（ｂ）のアミン（23.8g、93ミリモル）を、
氷浴においてジクロロメタン中に入れ、ビス−トリフル
オロベンゾイルクロリド（16.8ml、1.0当量）を加え
る。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで1N塩酸を加え
る。混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発濃縮する。標記化合物は黄色油状物形
態で得られ、粗形態でさらに反応させる。Rf（酢酸エチ
ル／ヘキサン1/2）＝0.59。
（ｄ）３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−クロロ
フェニル）−ブタン酸： 実施例９（ｃ）のエステル（52.2g、0.1モル）を、テ
トラヒドロフラン（600ml）および水（430ml）中に入
れ、３モルの水酸化リチウム溶液（176ml、５当量）を
加える。混合物を室温で一夜撹拌する。次いで、1N塩酸
を加え、酢酸エチルにより抽出を行う。硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発濃縮すると、明黄色固体泡状物形態で
標記化合物が得られる、Rf（酢酸エチル）＝0.18。
（ｅ）３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−クロロ
フェニル）−ブタン酸（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド）エステル： 実施例９（ｄ）の酸（49g、105ミリモル）、N,N−ジ
メチルアミノピリジン（2.56g、0.2当量）およびＮ−
（３−ジメチルアミノプロピル）−N'−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（22.8g、1.1当量）をジクロロメタン中に
入れ、氷浴中、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（13.1
g、1.05当量）を加える。混合物を室温で一夜撹拌す
る。反応混合物を５％クエン酸／氷中に注ぐ。ジクロロ
メタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮
すると、黄色油状物が得られ、これを、ヘキサン／酢酸
エチル1/9によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
る。標記化合物は、固体泡状物形態で得られる、Rf（酢
酸エチル）＝0.62。
実施例９と同様にして、下記のものが製造される。
実施例9/1:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−クロ
ロフェニル）−ブタン酸［２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−ピペリジンアミド］;Rf（酢酸エチル）＝0.06。
実施例9/2:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−クロ
ロフェニル）−ブタン酸Ｎ−（カルバモイルメチル）−
アミド;Rf（酢酸エチル／メタノール1:1）＝0.67。
実施例9/3:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−クロ
ロフェニル）−ブタン酸Ｎ−［３−（モルホリン−４−
イル）−プロピル］−アミド;Rf（酢酸エチル／メタノ
ール1:1）＝0.01。
実施例9/4:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−クロ
ロフェニル）−ブタン酸［４−（２−メトキシ−フェニ
ル）−ピペラジンアミド］;Rf（酢酸エチル）＝0.13。
実施例9/5:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−クロ
ロフェニル）−ブタン酸（２−メチル−アジリジンアミ
ド）;Rf（酢酸エチル）＝0.62。
実施例9/6:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−クロ
ロフェニル）−ブタン酸Ｎ−（１−フェニル−エチル）
−アミド;Rf（酢酸エチル／メタノール1:1）＝0.86。
実施例10 ３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−クロロフェニ
ル）−ブタン酸Ｎ−フェニル−アミド： アニリン（8.4mg、1.2当量）をジクロロメタン（0.5m
l）中に入れ、トリエチルアミン（52μｌ、５当量）お
よび実施例９（ｄ）の酸（35mg、0.07ミリモル）を加え
る。プロパンホスホン酸無水物（31.6mg、４当量、0.5m
lの酢酸エチル／ジクロロメタン中）を加え、混合物を
室温で24時間静置する。混合物を1N炭酸カリウム溶液
（0.5ml）で洗浄し、溶媒を蒸発濃縮する。Rf（酢酸エ
チル）＝0.52。
実施例10と同様にして、下記のものが製造される。
実施例10/1:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−ク
ロロフェニル）−ブタン酸Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−
アミド:Rf（酢酸エチル）＝0.62。
実施例10/2:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（４−ク
ロロフェニル）−ブタン酸Ｎ−（２−ヒドロキシ−フェ
ニル）−アミド:Rf（酢酸エチル）＝0.57。
実施例11: ３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナフチル）−
ブタン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミド： 0.4mlの塩化メチレンに0.01ml（0.0724ミリモル）の
トリエチルアミンを溶かした溶液および0.5mlの塩化メ
チレンに35mg（0.0603ミリモル）の３−［N'−（3,5−
ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−N'−メチル−
アミノ］−４−（２−ナフチル）−ブタン酸Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミドエステルを溶かした溶液を、8.8mg
（0.0724ミリモル）のベンジルメチルアミンに連続して
加え、混合物を室温で16時間静置する。次いで、反応混
合物を0.5mlの1N炭酸カリウム水溶液で洗浄する。水相
を1.1mlの塩化メチレンで抽出する。有機相を合わせ、
真空遠心分離器中で蒸発濃縮する。標記化合物は、白色
泡状物形態で得られる。TLC:塩化メチレン／アセトン
（7:3）Rf＝0.48。
出発化合物は、次の要領で製造される。
ａ）３−オキソ−４−（２−ナフチル）−ブタン酸エチ
ルエステル:16.8g（103ミリモル）のカルボニルジイミ
ダゾールを、180mlのテトラヒドロフランに17.5mg（94
ミリモル）のナフチル酢酸を溶かした溶液に０℃で一度
に加える。泡立てると、濃厚な白色懸濁液が形成され
る。２時間後、反応混合物を室温に加熱し、32.2g（108
ミリモル）のマグネシウム・ビス（モノエチルマロネー
ト）（D.W.ブルックス、L.D.−L.リュおよびS.マサム
ネ、「アンゲバンテ・ヘミー」91、76（1979））を加え
る。室温で18時間撹拌後、150mlの氷冷6N塩酸を加え、
エーテルを加え、有機相を分離する。有機相を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄する。標記化
合物は、微黄色油状物形態で得られる。
ｂ）３−メチルアミノ−４−（２−ナフチル）−ブタ−
２−エン酸エチルエステル：エタノール中メチルアミン
の27.3％溶液52ml（462ミリモル）、100gの硫酸マグネ
シウムおよび1mlの酢酸を、250mlの塩化メチレンに23.7
g（92.5ミリモル）の３−オキソ−４−ナフチルブタン
酸エチルエステルを溶かした溶液に加え、混合物を40℃
で18時間撹拌する。次いで、混合物を濾過し、濾過残留
物を1.5リットルの塩化メチレン／エタノール（95:5）
で洗浄する。標記化合物は、粗生成物形態で得られる。
1H−NMR、200MHz、CDCl3（E/ZまたはZ/E混合物1:3）、
デルタ、（ppm）:8.6（b,1H）、7.9−7.3（m,7H）、4.5
3、4.42（2s,1H）、4.17、4.11（2q,2H）、3.7（s,2
H）、2.83、2.68（2d,3H）、1.27（t,3H）。
ｃ）３−メチルアミノ−４−（２−ナフチル）−ブタン
酸エチルエステル：エタノール中メチルアミンの27.3％
溶液2ml（17.6ミリモル）および5.5mlの酢酸を、250ml
のエタノール中24.9g（92.5ミリモル）の３−メチルア
ミノ−４−（２−ナフチル）−ブタ−２−エン酸エチル
エステルに加え、混合物を０℃に冷却する。6.4g（87ミ
リモル）の85％水素化シアノほう素ナトリウムおよびさ
らに5.5mlの酢酸を懸濁液に加える。反応混合物を撹拌
しながら２時間にわたって室温に上昇させる。さらに0.
64g（8.7ミリモル）の水素化シアノほう素ナトリウムを
澄明溶液に加え、室温でさらに２時間撹拌を続ける。次
いで400mlの1N塩酸を加え、反応混合物を１時間撹拌
し、次いでエタノールを回転エバポレーター中で蒸発さ
せる。水相をエーテルで２回洗浄し、エーテル相を1N塩
酸で抽出する。合わせた水相に酢酸エチルを加え、固体
炭酸カリウムにより混合物を塩基性にする。有機相を分
離し、食塩水で洗浄する。標記化合物は、薄褐色油状物
形態で得られる。IR:1725cm-1、1H−NMR、200MHz、CDCl
3、デルタ、（ppm）:7.86−7.32（m,7H）、4.12（q,2
H）、3.26（クウィント,1H）、3.05−2.82（ABxd,2
H）、2.53−2.33（ABxd,2H）、2.44（s,3H）、1.25（t,
3H）。
ｄ）３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベン
ゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナフチ
ル）−ブタン酸:25.3g（91.4ミリモル）の3,5−ビスト
リフルオロメチル−ベンゾイルクロリド、次いで13.3ml
（95.6ミリモル）のトリエチルアミンを、500mlのｔ−
ブチルメチルエーテルに22.5g（83.1ミリモル）の３−
メチルアミノ−４−（２−ナフチル）−ブタン酸エチル
エステルを溶かした溶液に５分間かけて滴下する。室温
で12時間後、150mlのメタノールに溶かした16.6g（415
ミリモル）の水酸化ナトリウムを、10分間かけて加え、
混合物を５時間撹拌する。次いで、０℃で、275mlの2N
塩酸を加え、混合物を300mlの酢酸エチルで洗浄する。
回転エバポレーターで濃縮後、標記化合物は、ｔ−ブチ
ルメチルエーテル／ヘキサンから白色針晶形態で結晶化
する。mp128−130℃、IR:3400−2500（ｂ）、1710、163
5cm-1、1H−NMR、200MHz、CDCl3、デルタ、（ppm）:7.9
−6.93（m,10H）、5.01、4.30（2m,回転異性体,1H）、
3.9−2.6（m,4H）、3.18、2.68（2s,回転異性体、3
H）。
ｅ）３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベン
ゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナフチ
ル）−ブタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル： 3.75g（32.6ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドおよび0.76g（6.2ミリモル）の４−ジメチルアミノ
ピリジンを、100mlの塩化メチレンに15g（31ミリモル）
の３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾ
イル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナフチル）
−ブタン酸を溶かした溶液に加え、混合物を０℃に冷却
する。次いで、6.54g（34.1ミリモル）のＮ−エチル−
N'−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩を加え、反応混合物を０℃で10分間次いで室温で
3.5時間撹拌する。混合物を５％クエン酸で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、回転エバポレーターで蒸発濃縮
する。標記化合物は、白色結晶形態でジエチルエーテル
から結晶化する。mp131℃、FD−MS:M+＝580、1H−NMR、
200MHz、CDCl3、デルタ、（ppm）:7.9−6.95（m,10
H）、4.89、4.36（2m,回転異性体、1H）、3.6−2.7（m,
8H）、2.84、2.69（2s,回転異性体、3H）。
実施例12: ３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナフチル）−
ブタン酸Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−
アミド： 0.5mlの塩化メチレンに0.055ml（0.393ミリモル）の
トリエチルアミンおよび38mg（0.0786ミリモル）の３−
［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）
−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナフチル）−ブタ
ン酸を溶かした溶液および0.4mlの塩化メチレンに33.3m
gの１−プロパンホスホン酸無水物を溶かした溶液を、1
0.3mg（0.0943ミリモル）の４−クロロ−２−メチルア
ニリンに連続して加え、混合物を室温で一夜（＞16時
間）静置する。次いで、反応混合物を0.5mlの1N炭酸カ
リウム水溶液で洗浄する。水相をさらに0.8mlの塩化メ
チレンで抽出する。有機相を合わせ、真空遠心機で蒸発
濃縮する。標記化合物は、白色泡状物形態で得られる。
TLC:塩化メチレン／アセトン（7:3）Rf＝0.48。
実施例13: 実施例11および12と同様の方法で、下記化合物も製造
される。
実施例13/1:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸（アゾカン−１−アミド）、TLC:酢
酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝0.37。
実施例13/2:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸（4,4−ジヒドロキシ−ピペリジン
アミド）、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝0.0
6。
実施例13/3:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−（カルバモイルメチル）−アミ
ド、TLC:酢酸エチル／アセトン（1:1）Rf＝0.11。
実施例13/4:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−（３−クロロベンジル）−アミ
ド、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝0.30。
実施例13/5:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸（２−メチル−ピペリジンアミ
ド）、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝0.32。
実施例13/6:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−（２−フェニル−２−ヒドロキ
シエチル）−アミド、TLC:酢酸エチル−ヘキサン（1:
1）Rf＝0.10。
実施例13/7:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸N,N−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）−アミド、TLC:酢酸エチル／アセトン（1:1）Rf＝
0.48。
実施例13/8:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−
アミド、TLC:酢酸エチル／アセトン（1:1）Rf＝0.26。
実施例13/9:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸（２−メチル−アジリジンアミ
ド）、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝0.35。
実施例13/10:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸（４−メチル−ピペリジンアミ
ド）、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝0.38。
実施例13/11:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−［２−（3,4−ジヒドロキシフ
ェニル）−エチル］−アミド、TLC:酢酸エチル／アセト
ン（1:1）Rf＝0.59。
実施例13/12:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−（2,5−ジメトキシ−４−ニト
ロ−フェニル）−アミド。
実施例13/13:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸（４−メチル−ピリミジン−２−イ
ル）アミド）、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝
0.30。
実施例13/14:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸（２−メチルメルカプト−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル−アミド）、TLC:酢酸エチル／ヘ
キサン（1:1）Rf＝0.67。
実施例13/15:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸（２−シアノメチル−ベンゾイミダ
ゾール−１−イル−アミド）、TLC:酢酸エチル／アセト
ン（1:1）Rf＝0.74。
実施例13/16:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−（４−クロロ−６−メチル−ピ
リミジン−２−イル）−アミド、TLC:酢酸エチル／アセ
トン（1:1）Rf＝0.77。
実施例13/17:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−（２−エチル−フェニル）−ア
ミド、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝0.33。
実施例13/18:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−（2,4−ジヒドロキシ−フェニ
ル）−アミド、TLC:酢酸エチル／アセトン（1:1）Rf＝
0.80。
実施例13/19:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−（４−ジエチルアミノ−フェニ
ル）−アミド、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝
0.25。
実施例13/20:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸（２−メチル−インドール−１−イ
ル−アミド）、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝
0.89。
実施例13/21:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−（２−クロロ−５−ニトロ−フ
ェニル）−アミド、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）R
f＝0.22。
実施例13/22:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−（ピラジン−２−イル）−アミ
ド、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝0.41。
実施例13/23:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−４−（２−ナ
フチル）−ブタン酸Ｎ−（４−ジメチルアミノ−フェニ
ル）−アミド、TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:1）Rf＝
0.16。
実施例14: ５−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−６−（1H−インドール−
３−イル）−ヘキサン酸［４−（４−メトキシ−フェニ
ル）−ピペラジンアミド］： 80mg（0.134ミリモル）の５−［N'−（3,5−ビストリ
フルオロメチル−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］
−６−（1H−インドール−３−イル）−ヘキサン酸Ｎ−
ヒドロキシ−スクシンイミジルエステルを5mlの塩化メ
チレンに溶かし、68ml（0.48ミリモル）のトリエチルア
ミンおよび42.5mg（0.16ミリモル）の１−（４−メトキ
シフェニル）−ピペラジンジ塩酸塩 を連続して加える。反応混合物を室温で20時間撹拌し、
次いで炭酸カリウム水溶液で２回洗浄する。水相を塩化
メチレンで２回抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、蒸発濃縮する。残留物を、酢酸エチルに
よるシリカゲルクロマトグラフィーにかける。標記化合
物は、白色泡状物形態で得られる。MS（EI）:674
（M+）、544、403、241、213、130。TLC:酢酸エチル、R
f＝0.25。
（ａ）４−（1H−インドール−３−イル）−３−オキソ
−ブタン酸エチルエステル： 24.95g（154ミリモル）のカルボニルジイミダゾール
を、０℃で250mlのテトラヒドロフランに24.5g（140ミ
リモル）の３−インドリル−酢酸を溶かした溶液に加
え、混合物を０℃で30分間撹拌する。次いで、46g（161
ミリモル）のビス−（マロン酸モノエチルエステル）マ
グネシウム塩を加え、混合物を室温で16時間撹拌する。
反応混合物を蒸発濃縮し、氷冷6N塩酸を加える。ジエチ
ルエーテルを加え、有機相を分離する。有機相を10％炭
酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。標記化合物は、オ
レンジ色油状物形態で得られる。1H−NMR（200MHz）:8.
22（br.s,1H）、7.53（d,1H）、7.37（d,1H）、7.28−
7.10（m,3H）、4.23（q,2H）、3.93（s,2H）、3.46（s,
2H）、1.22（t,3H）。
（ｂ）４−（1H−インドール−３−イル）−３−メチル
アミノ−ブタン酸エチルエステル： エタノール中メチルアミンの約30％溶液75ml（680ミ
リモル）、132g（1.1モル）の硫酸マグネシウム１水和
物および1.5mlの酢酸を、350mlの塩化メチレンに33.4g
（136ミリモル）の４−（1H−インドール−３−イル）
−３−オキソ−ブタン酸エチルエステルを溶かした溶液
に加える。混合物を室温で66時間撹拌する。次いで、混
合物を濾過し、濾過残留物を1.1リットルの塩化メチレ
ンで洗浄する。濾液を蒸発濃縮する。250mlのメタノー
ル、22.33g（272ミリモル）の酢酸ナトリウム、7.8ml
（136ミリモル）の酢酸および12.08g（163ミリモル、油
中85％）の水素化シアノほう素ナトリウムを残留物（褐
色油状物）に加え、混合物を室温で16時間撹拌する。混
合物を蒸発濃縮する。1N塩酸を加え、混合物をジエチル
エーテルで２回洗浄する。ジエチルエーテル相を1N塩酸
で３回抽出する。水相を合わせ、冷却し、50％水酸化ナ
トリウム水溶液により塩基性にする。次いで酢酸エチル
を加える。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、蒸発濃縮する。標記化合物は、褐色
油状物形態で得られる。1H−NMR（200MHz）:8.21（br.
s,1H）、7.64（d,1H）、7.37（d,1H）、7.28−7.04（m,
3H）、4.12（q,2H）、3.28（m,1H）、2.95（d,2H）、2.
48（m,5H）、1.27（t,3H）。
（ｃ）３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）−アミノ−４−（1H−インドール−３−イル）−ブ
タン酸エチルエステル： 6.7ml（48ミリモル）のトリエチルアミンおよび235mg
（1.92ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンを、10
0mlのテトラヒドロフランに5g（19.2ミリモル）の４−
（1H−インドール−３−イル）−３−メチルアミノ−ブ
タン酸エチルエステルを溶かした溶液に０℃で加える。
10分後、96ml（42.3ミリモル）のクロロ蟻酸ベンジルエ
ステルを０℃で20分かけて滴下し、混合物を室温で18時
間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を蒸発濃縮する。ジ
エチルエーテルを残留物に加え、混合物をシリカゲルで
濾過する。濾液を蒸発濃縮する。標記化合物は、褐色油
状物形態で得られる。MS（EI）:394（M+）、229、220、
130、91。TLC:酢酸エチル／石油エーテル（1:1）、Rf＝
0.41。
（ｄ）３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）−アミノ−４−（1H−インドール−３−イル）−ブ
タナール： トルエン中ジイソブチルアルミニウムヒドリドの20％
溶液34.8ml（41.6ミリモル）を、100mlのトルエンに8.8
g（19.2ミリモル）の３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｎ−メチル）−アミノ−４−（1H−インドール−
３−イル）−３−メチルアミノ−ブタン酸エチルエステ
ルを溶かした溶液に１時間にわたって−70℃で滴下す
る。−70℃で２時間撹拌後、6mlのメタノールをゆっく
りと滴下する。次いで、０℃で200mlの水に51gの酒石酸
ナトリウムカリウムを溶かした溶液を１時間にわたって
滴下する。混合物を０℃で18時間撹拌し、次いでジエチ
ルエーテルで希釈する。有機相を分離し、水および食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮す
る。標記化合物は、褐色油状物形態で得られる。MS（E
I）:350（M+）、185、176、130、91。TLC:酢酸エチル／
石油エーテル（1:1）、Rf＝0.32。
（ｅ）５−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）−アミノ−６−（1H−インドール−３−イル）−ヘ
キサ−２−エン酸エチルエステル： 油中55％の水素化ナトリウム684mg（15.7ミリモル）
を、50mlのテトラヒドロフランに3.76ml（18.8ミリモ
ル）のホスホノ酢酸トリエチルエステルを溶かした溶液
に４回に分けて０℃で加える。30分後、50mlのテトラヒ
ドロフランに7.6g（19.21ミリモル）の３−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）−アミノ−４−
（1H−インドール−３−イル）−ブタナールを溶かした
溶液を、１時間かけて０℃で滴下する。１時間後、混合
物を氷中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を氷水
および食塩水で洗浄し、次いで蒸発濃縮する。残留物
を、酢酸エチル／石油エーテル（1:2、次いで1:1）によ
るシリカゲルクロマトグラフィーにかける。標記化合物
は、帯黄色油状物形態で得られる。MS（EI）:420
（M+）、290、246、130、91。TLC:酢酸エチル／石油エ
ーテル（1:1）、Rf＝0.67。
（ｆ）６−（1H−インドール−３−イル）−５−メチル
アミノ−ヘキサン酸エチルエステルのトリフルオロ酢酸
塩： 20mlのエタノールおよび0.38ml（５ミリモル）のトリ
フルオロ酢酸に1.0g（2.38ミリモル）の５−（Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−
（1H−インドール−３−イル）−ヘキサ−２−エン酸エ
チルエステルを溶かした溶液を、１気圧の水素下22℃で
200mgの５％パラジウム炭素により水素化する。３時間
後、懸濁液をハイフロにより濾過し、エタノールで洗浄
し、濾液を蒸発濃縮する。標記化合物は、黄色油状物形
態で得られる。MS（EI）:243（M+・−EtO）、173、15
8、130、112、70。TLC:酢酸エチル、Rf＝0.11。
（ｇ）５−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−６−（1H−インド
ール−３−イル）−ヘキサン酸エチルエステル： 1.16ml（8.32ミリモル）のトリエチルアミン、次いで
10mlのテトラヒドロフランに947mg（2.38ミリモル）の
６−（1H−インドール−３−イル）−５−メチルアミノ
−ヘキサン酸エチルエステルトリフルオロ酢酸塩を溶か
した溶液を、10mlのテトラヒドロフランに0.49ml（2.61
ミリモル）の97％3,5−ビストリフルオロメチル−ベン
ゾイルクロリドを溶かした溶液に30分間かけて０℃で滴
下する。混合物を室温で18時間撹拌し、次いで濾過し、
10mlのテトラヒドロフランで洗浄する。濾液を蒸発濃縮
し、ジエチルエーテルを加える。次いで、混合物をシリ
カゲルで濾過し、濾液を蒸発濃縮する。標記化合物は褐
色油状物形態で得られる。MS（EI）:528（M+）、483、3
98、257、241、130。TLC:酢酸エチル、Rf＝0.66。
（ｈ）５−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−６−（1H−インド
ール−３−イル）−ヘキサン酸： 1mlの水に108mg（1.93ミリモル）の水酸化カリウムを
溶かした溶液を、10mlのテトラヒドロフランに970mg
（1.84ミリモル）の５−［（3,5−ビストリフルオロメ
チル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−６−（1H
−インドール−３−イル）−ヘキサン酸エチルエステル
を溶かした溶液に室温で加える。混合物を室温で18時間
撹拌し、次いで10mlの水および20mlのジエチルエーテル
を加える。水相を分離し、6N塩酸により酸性にする。次
いで酢酸エチルを加え、生成物を抽出する。有機相を合
わせ、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発濃縮する。標記化合物は、ジエチルエーテル／ヘキサ
ンから白色結晶形態で結晶化する。mp152−157℃、MS
（EI）:500（M+）、370、241、229、130。TLC:（酢酸エ
チル／酢酸99:1）、Rf＝0.49。
（ｉ）５−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−６−（1H−インド
ール−３−イル）−ヘキサン酸Ｎ−ヒドロキシ−スクシ
ンイミジルエステル： 19mg（0.15ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン
および92mg（0.798ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミドを、5mlの塩化メチレン中380mg（0.759ミリモ
ル）の５−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−６−（1H−インド
ール−３−イル）−ヘキサン酸に加える。混合物を０℃
に冷却し、160mg（0.835ミリモル）のＮ−エチル−N'−
（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジイミド塩
酸塩を加える。反応混合物を０℃で15分間、次いで室温
で20時間撹拌する。混合物を10％クエン酸および食塩水
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
濃縮する。標記化合物は、ジエチルエーテル／ヘキサン
から白色結晶形態で結晶化する。mp159−160℃、MS（E
I）:597（M+）、483、467、326、241、130、44。TLC:酢
酸エチル、Rf＝0.57。
実施例14と同様の方法で下記のものが製造される。
実施例14/1:5−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−６−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ヘキサン酸Ｎ−ブチル−Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−アミド。
実施例14/2:5−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−６−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ヘキサン酸N,N−ビス（２−シ
アノエチル）−アミド。
実施例14/3:5−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−６−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ヘキサン酸（４−モルホリンア
ミド）。
実施例14/4:5−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−６−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ヘキサン酸（1,2,4−トリアゾ
ール−１−アミド）。
実施例14/5:5−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−６−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ヘキサン酸Ｎ−メチル−アミ
ド。
実施例15: ５−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−６−（1H−インドール−
３−イル）−ヘキサン酸Ｎ−（２−クロロ−４−メチル
−フェニル）−アミド： 160mg（0.268ミリモル）の５−［Ｎ−（3,5−ビスト
リフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミ
ノ］−６−（1H−インドール−３−イル）−ヘキサン酸
を、10mlの塩化メチレンに溶かし、次いで222ml（1.34
ミリモル）のトリエチルアミン、48ml（0.382ミリモ
ル）の２−クロロ−４−メチル−アニリンおよび酢酸エ
チル中50％のプロピルホスホン酸無水溶液271mgを加え
る。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで炭酸カリ
ウム水溶液で２回洗浄する。水相を塩化メチレンで２回
抽出し、有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発濃縮する。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル
（まず1:2、次いで3:1）によるシリカゲルクロマトグラ
フィーにかける。標記化合物は、白色結晶形態で得られ
る。MS（EI）:352、241、222、213、130。TLC:酢酸エチ
ル、Rf＝0.59。
実施例15と同様の方法により、下記のものが製造され
る。
実施例15/1:5−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−６−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ヘキサン酸Ｎ−（2,5−ジクロ
ロフェニル）−アミド。
実施例15/2:5−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−６−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ヘキサン酸（３−アセチル−イ
ンドール−１−アミド）。
実施例15/3:5−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−６−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ヘキサン酸Ｎ−（ピラジン−２
−イル）−アミド。
実施例16: ５−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチル−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−クロロフェニ
ル）−ヘキサン酸Ｎ−プロピル−アミド： 15mlのジメチルホルムアミドに0.51g（1.03ミリモ
ル）の５−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−クロロ
フェニル）−ヘキサン酸、0.08ml（0.98ミリモル）のプ
ロピルアミンおよび0.592g（3.09ミリモル）のＮ−エチ
ル−N'−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−カルボジ
イミド塩酸塩を溶かした溶液を、アルゴン下室温で24時
間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル中に取り、1N塩
酸、食塩水、飽和重炭酸溶液および再び水により洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発装置で濃縮す
る。粗生成物は、50gのシリカゲルによるクロマトグラ
フィー（酢酸エチル／メタノール1:0−1:1）にかけられ
得る。標記化合物は、澄明油状物形態で得られる。TLC:
酢酸エチル、Rf＝0.51。
（ａ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−クロロフ
ェニルアラニン： 250mlのｎ−ブタノールに54.6g（250ミリモル）のジ
−ｔ−ブチルジカーボネートを溶かした溶液を、750ml
の0.65N水酸化ナトリウム溶液に50g（250ミリモル）の
（R,S）−４−クロロフェニルアラニンを溶かした溶液
に加え、混合物を室温で19時間撹拌する。次いで、溶液
をエーテルで２回洗浄し、2N塩酸によりpH2に調節し、
酢酸エチルで２回抽出する。有機相を水および食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。粗生
成物はヘキサンから結晶化する。mp145−146℃。
（ｂ）Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−
４−クロロフェニルアラニンメチルエステル： 150mlのジメチルホルムアミドにＮ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−４−クロロフェニルアラニンを溶かした
溶液を、100mlのトルエン中6.9g（273ミリモル）の水素
化ナトリウム（95％）を含む懸濁液に軽く泡立てながら
アルゴン下０−５℃で30分間にわたって滴下する。溶液
を０℃で15分間および室温で30分間撹拌し、次いで50ml
のジメチルホルムアミドに溶かした22.8ml（365ミリモ
ル）のよう化メチルを、０℃で滴下する。反応混合物を
室温で16時間撹拌し、懸濁液を吸引濾過し、次いで酢酸
エチルで洗浄し、有機相を回転蒸発装置で濃縮する。残
留物を酢酸エチルおよび少量のメタノール中に取り、水
および食塩水で洗浄し、有機相を回転蒸発装置で濃縮す
る。粗生成物をシリカゲルにより濾過する（ヘキサン／
酢酸エチル9:1）。標記化合物は、澄明油状物形態で得
られる。TLC:ヘキサン／酢酸エチル4:1、Rf＝0.42。
（ｃ）２−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チル）−アミノ−３−（４−クロロフェニル）−プロピ
オンアルデヒド： 56ml（67ミリモル）のジイソブチルアルミニウムヒド
リド（トルエン中1.2モル）を、220mlのトルエンに11.0
g（33.5ミリモル）のＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−Ｎ−メチル−４−クロロフェニルアラニンメチルエス
テルを溶かした溶液に−70℃で45分間かけて滴下し、混
合物を40分間撹拌する。反応が完了すると、7mlのメタ
ノールをゆっくりと滴下し、溶液を０℃に加熱する。激
しく撹拌しながら、200mlの水に55gの酒石酸カリウムを
溶かした溶液を加える。懸濁液を酢酸エチル中に取り、
水および食塩水（５回）で洗浄する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、回転蒸発装置で濃縮する。フラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル9:1）によ
り、澄明油状物形態で標記化合物が得られる。TLC:ヘキ
サン／酢酸エチル4:1、Rf＝0.40。
（ｄ）２−［４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−
ペンタ−２−エニル］−1,3−ジオキサン： 69.7ml（108.9ミリモル）のブチルリチウム（1.6モ
ル）を、330mlのTHF中49.8g（108.9ミリモル）の２−
（1,3−ジオキサン−２−イル）−エチル−トリフェニ
ルホスホニウムブロミドから成る懸濁液に−25℃で加え
る。溶液を−25℃で30分間撹拌し、次いで−75℃に冷却
し、165mlのTHFに16.6g（55.7ミリモル）の２−（Ｎ−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチル）−アミノ−
３−（４−クロロフェニル）−プロピオンアルデヒドを
溶かした溶液をそこに滴下する。反応を30分間−75℃に
維持し、次いで混合物を〜１時間かけて室温に加熱し、
室温でさらに2.5時間撹拌する。200mlの水をオレンジ色
溶液に加え、混合物を酢酸エチル中に取る。有機相を水
および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転
蒸発装置で濃縮する。粗生成物を、ヘキサン／酢酸エチ
ル（１リットル95:5、１リットル4:1）を用いて600gの
シリカゲルで濾過する。澄明油状物形態で標記化合物が
得られる。TLC:ヘキサン／酢酸エチル4:1、Rf＝0.32。
（ｅ）２−［４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
Ｎ−メチル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−
ペンチル］−1,3−ジオキサン： 250mlの酢酸エチルに11.0g（27.8ミリモル）の２−
［４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−
２−エニル］−1,3−ジオキサンを溶かした溶液を、標
準圧力下室温で3gのラネーニッケルにより水素化する。
２時間後、懸濁液を濾過し、濾液を濃縮する。生成物は
澄明油状物形態で得られる。TLC:ヘキサン／酢酸エチル
4:1、Rf＝0.29。
（ｆ）５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メ
チル）−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−ヘキサ
ン酸３−ヒドロキシ−プロピルエステル： 320mlの酢酸エチルに17.2g（43.2ミリモル）の２−
［４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−ペンチ
ル］−1,3−ジオキサンを溶かした溶液に、オゾンを−7
5℃で7.5時間にわたって導入する。反応が完了すると、
過剰のオゾンはアルゴンにより飛ばされ得る。溶液を室
温に加熱し、酢酸エチル中に取り、飽和重炭酸溶液によ
り抽出し、水および食塩水で洗浄する。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、回転蒸発装置で濃縮する。粗生成物
は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エ
チル7:3）にかけられ得る。標記化合物は澄明油状物形
態で得られる。TLC:ヘキサン／酢酸エチル1:1、Rf＝0.3
0。
（ｇ）５−メチルアミノ−６−（４−クロロフェニル）
−ヘキサン酸３−ヒドロキシ−プロピルエステル： 11.2g（27.1ミリモル）の５−（Ｎ−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−クロ
ロフェニル）−ヘキサン酸３−ヒドロキシ−プロピルエ
ステルを、60mlの塩化メチレンに溶かし、60mlのトリフ
ルオロ酢酸を加える。反応溶液を室温で30分間撹拌し、
次いで回転蒸発装置で濃縮する。３回トルエンに溶か
し、回転蒸発装置で濃縮した後、粗生成物は澄明油状物
形態で得られ、これはそれ以上精製せずに使用される。
（ｈ）５−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−クロロ
フェニル）−ヘキサン酸３−ヒドロキシ−プロピルエス
テル： 28.9ml（208.5ミリモル）のトリエチルアミンおよび
0.618g（5.1ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジン
を、290mlの塩化メチレンに16.15g（51.5ミリモル）の
５−メチルアミノ−６−（４−クロロフェニル）−ヘキ
サン酸３−ヒドロキシ−プロピルエステルを溶かした溶
液にアルゴン下室温で加え、混合物を０℃に冷却する。
23mlの塩化メチレン中17.54g（63.4ミリモル）の（3,
5）−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドを
滴下した後、反応混合物を０℃で16時間撹拌し、次いで
酢酸エチルを加え、混合物を水および食塩水で洗浄す
る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発装置で
濃縮する。粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル7:3）にかけられ得る。標記化
合物は澄明油状物形態で得られる。TLC:ヘキサン／酢酸
エチル3:7、Rf＝0.45。
（ｉ）５−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−クロロ
フェニル）−ヘキサン酸： 6.25mlの水に3.08gの水酸化カリウムを溶かした溶液
を、26.5mlのエタノールに7.2g（13.0ミリモル）の５−
（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル
−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−クロロフェニル）
−ヘキサン酸３−ヒドロキシ−プロピルエステルを溶か
した溶液に加え、反応混合物を還流下で45分間加熱す
る。０℃で31.2mlの2N塩酸を加え、溶液を酢酸エチルで
抽出する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、回転蒸発装置で濃縮する。標記化合物は、帯黄
色泡状物形態で得られる。TLC:酢酸エチル、Rf＝0.49。
実施例16と同様の方法で、下記化合物も製造される。
実施例16/1:5−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−ク
ロロフェニル）−ヘキサン酸Ｎ−（シクロヘキシルメチ
ル）−アミド:TLC:ヘキサン／酢酸エチル3:7、Rf＝0.3
9。
実施例16/2:5−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−ク
ロロフェニル）−ヘキサン酸Ｎ−［２−（２−ピリジ
ル）−エチル］−アミド:TLC:酢酸エチル／メタノール
9:1、Rf＝0.47。
実施例16/3:5−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−ク
ロロフェニル）−ヘキサン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベン
ジル）−アミド:TLC:ヘキサン／酢酸エチル3:7、Rf＝0.
34。
実施例16/4:5−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−ク
ロロフェニル）−ヘキサン酸Ｎ−（２−ピリジルメチ
ル）−アミド:TLC:酢酸エチル／メタノール9:1、Rf＝0.
50。
実施例16/5:5−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−ク
ロロフェニル）−ヘキサン酸（ピペリジンアミド）:TL
C:ヘキサン／酢酸エチル3:7、Rf＝0.23。
実施例17: ５−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチル−ベンゾ
イル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−クロロフェニ
ル）−ヘキサン酸N,N−ジアリルアミド： 0.4mlの塩化メチレンに12.6ml（0.18ミリモル）のト
リエチルアミンを溶かした溶液および45mg（0.076ミリ
モル）の５−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−クロ
ロフェニル）−ヘキサン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ドエステルの溶液を、室温で連続して8.85mg（0.091ミ
リモル）のジアリルアミンに加え、混合物を室温で一夜
（＞16時間）静置する。次いで、0.5mlの1N炭酸カリウ
ム溶液を加え、混合物を激しくゆすり、短時間遠心分離
にかけて相を分離する。有機相を濃縮する。標記化合物
は澄明油状物形態で得られる。TLC:塩化メチレン／メタ
ノール95:5、Rf＝0.70。
（ａ）５−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−クロロ
フェニル）−ヘキサン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド
エステル： 10.41g（21ミリモル）の５−（Ｎ−（3,5）−ビスト
リフルオロメチル−ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ
−６−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸、2.53g（2
2ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミド、4.72g
（23ミリモル）のN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよび500mlのテトラヒドロフランから成る溶液をア
ルゴン下室温で16時間撹拌する。反応溶液を濾過し、回
転蒸発装置で濃縮する。残留物をエーテル中で２回消化
し、濾過し、回転蒸発装置で濃縮する。粗生成物を高度
真空下で乾燥する。標記化合物は、帯黄色泡状物形態で
得られる。TLC:ヘキサン／酢酸エチル2:3、Rf＝0.54。
実施例17と同様の方法により、下記化合物も製造され
る。
実施例17/1:5−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−ク
ロロフェニル）−ヘキサン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミ
ド:TLC:塩化メチレン／メタノール95:5、Rf＝0.70。
実施例17/2:5−（Ｎ−（3,5）−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル−Ｎ−メチル）−アミノ−６−（４−ク
ロロフェニル）−ヘキサン酸Ｎ−（２−シアノエチル）
−Ｎ−メチル−アミド:TLC:酢酸エチル、Rf＝0.70。
実施例18: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−イン
ドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（３−クロロベンジ
ル）−アミド： 26.4μｌのトリエチルアミンを、1mlの塩化メチレン
に108.5mgの４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸ヒドロキシスク
シンイミドエステルおよび27mgの３−クロロベンジルア
ミンを溶かした溶液に加える。反応混合物を室温で18時
間放置する。次いで、反応混合物を蒸発濃縮し、残留物
を酢酸エチル中に取り、2N炭酸カリウム溶液、水、0.1N
塩酸および食塩水により連続して洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、再び蒸発濃縮する。この方法で、標記化合
物は、無色泡状物形態で得られる。Rf値＝0.40（酢酸エ
チル）。
出発原料は次の要領で製造され得る。
（ａ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル
−インドール−３−イル）−吉草酸ヒドロキシスクシン
イミドエステル： 500mlのテトラヒドロフランに13.49gの４−［N'−メ
チル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−
イル）−吉草酸、3.23gのＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドおよび6.05gのN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを溶かした溶液を、室温で18時間撹拌する。次いで、
反応溶液を濾過し、濾液を蒸発濃縮する。残留物をエー
テル中に取り、再濾過し、蒸発濃縮する。こうして、標
記化合物は無色白色泡状物形態で得られる。Rf値＝0.15
（酢酸エチル／ヘキサン1:1）。
（ｂ）４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル
−インドール−３−イル）−吉草酸： 102.5mlのテトラヒドロフラン／メタノール／水＝2/2
/1に15gの４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチ
ル−インドール−３−イル）−吉草酸エチルエステルお
よび1.78gの水酸化リチウムを溶かした溶液を、室温で
３時間撹拌し、次いで蒸発濃縮する。残留物を150mlの
水に溶かし、エーテルで抽出し、0.1N塩酸によりpH＝２
に酸性化し、エーテルで３回抽出する。酸性水相の抽出
から生じる有機相を合わせ、水および飽和NaCl溶液で洗
浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発濃縮する。こ
の方法で、標記化合物は、黄色泡状物形態で得られる。
Rf値＝0.10（酢酸エチル／ヘキサン1:1）。
（ｃ）４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル
−インドール−３−イル）−吉草酸エチルエステル： 170mlのテトラヒドロフランに16.82gの４−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−
イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルを溶かした
溶液を、1.7gのパラジウム／活性炭（10％）および0.2g
の1,2−ジクロロベンゼンの存在下20℃で70分間水素化
する。次いで、反応混合物を濾過し、蒸発濃縮する。こ
の方法で、標記化合物は茶色がかった緑色樹脂形態で得
られる。Rf値＝0.265（酢酸エチル／ヘキサン2/3）。
（ｄ）４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸エチル
エステル： 28.05gの3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイ
ルクロリド、51.15mlのトリエチルアミンおよび2.25gの
４−ジメチルアミノ−ピリジンを、320mlの塩化メチレ
ンに26.74gの４−（Ｎ−メチル）−アミノ−５−（１−
メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸
エチルエステルを溶かした溶液にアルゴン下０℃で加え
る。反応混合物を20゜で18時間撹拌し、次いで水中に注
ぐ。有機相を分離し、水相をさらに３回酢酸エチルで抽
出する。有機相を合わせ、0.01N塩酸、水、および飽和N
aCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発
濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、
ヘキサン／酢酸エチル7:3）にかける。この方法で、標
記化合物は、無色樹脂形態で得られ、これは時が経つに
つれて茶色がかった色に変わる。Rf値＝0.29（酢酸エチ
ル／ヘキサン2/3）。
（ｅ）４−（Ｎ−メチル）−アミノ−５−（１−メチル
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸エチル
エステル： 284mlの塩化メチレンに35.57gの４−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−５−（１
−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン
酸エチルエステルを溶かした溶液に、106.7mlのトリフ
ルオロ酢酸を20分間にわたって滴下する。反応混合物を
室温で１時間撹拌し、次いで蒸発濃縮する。残留物を30
0mlのトルエンに溶かし、再び蒸発濃縮する。その操作
をもう２回反復する。その結果得られた粗生成物（帯褐
色油状物）は、それ以上精製せずにさらなる処理に付さ
れ得る。Rf値＝0.01（酢酸エチル／ヘキサン1:1）。
（ｆ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル）−アミノ−５−（１−メチル−インドール−３−
イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル： 5.71gの水素化ナトリウム（100％）を、686mlの無水
テトラヒドロフランに53.9gのホスホノ酢酸トリエチル
エステルを溶かした溶液に０゜で分割して加え、混合物
をその温度で30分間撹拌する。次いで、686mlのTHFに4
4.6gのＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
アミノ−３−（１−メチル−インドール−３−イル）−
プロパナールを溶かした溶液を、70分間かけて滴下す
る。滴下完了時、混合物を０゜でさらに30分間撹拌す
る。次いで反応混合物を水中に注ぎ、毎回300mlのエー
テルを用いて３回抽出する。有機相を合わせ、水で３回
および飽和NaCl溶液で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシ
ウム）し、蒸発濃縮する。残留物をクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル3:1）により精製
する。この方法で、標記化合物は、黄色油状物形態で得
られる。Rf値＝0.405（酢酸エチル／ヘキサン1:1）。
（ｇ）Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
アミノ−３−（１−メチル−インドール−３−イル）−
プロパナール： 1000mlのトルエンに44.24gのＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−アミノ−３−（１−メチル−イ
ンドール−３−イル）−プロパンカルボン酸メチルエス
テルを溶かした溶液を、アルゴン下−78゜に冷却する。
その温度で、トルエン中20％のジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド溶液293.3mlをゆっくりと滴下する。滴下完
了時、混合物をその温度で30分間撹拌する。次いで、同
温度で42mlのメタノールおよび０゜で490gの酒石酸ナト
リウムカリウムおよび水から成る溶液1674mlを、反応混
合物に加える。混合物を０゜で２時間激しく撹拌する。
次いで、相を分離し、毎回1.5リットルのジエチルエー
テルを用いて水相を３回抽出する。有機相を合わせ、水
および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウ
ム）し、蒸発濃縮する。この方法で、標記化合物は、黄
色油状物形態で得られ、精製せずにさらに反応に付され
る。Rf値＝0.325（酢酸エチル／ヘキサン1/2）。
（ｈ）Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
アミノ−３−（１−メチル−インドール−３−イル）−
プロパンカルボン酸メチルエステル： 770mlのN,N−ジメチルホルムアミドに77gのｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−D,L−トリプトファンを溶かした
溶液に、303.1gの酸化銀（Ｉ）を撹拌しながら加え、次
いで78.9mlのよう化メチルを滴下する。反応混合物は45
゜の温度に上昇し、これを室温で１日間撹拌する。さら
に78mlのよう化メチルを加えた後、混合物を室温でさら
に18時間撹拌し、次いで800mlの酢酸エチルで希釈し、
濾過し、蒸発濃縮する。残留物をクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル3:1）により精製
する。この方法で、標記化合物は、黄色油状物形態で得
られる。Rf値＝0.31（酢酸エチル／ヘキサン1/2）。
実施例18記載の方法と同様にすると、下記化合物も製
造される。
実施例18/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（3,4−ジ
クロロ−ベンジル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.
38。
実施例18/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（４−メト
キシ−ベンジル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.4
2。
実施例18/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［２−（２
−ピリジル）−エチル］−アミド、Rf値（酢酸エチル）
＝0.07。
実施例18/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［２−（４
−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド、Rf値
（酢酸エチル）＝0.37。
実施例18/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（２−ピリ
ジルメチル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.13。
実施例18/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（［３−モ
ルホリン−４−イル）−プロピル］）−アミド、Rf値
（酢酸エチル）＝0.05。
実施例18/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−プロピル−
アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.315。
実施例18/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（５−ヒド
ロキシ−ペンチル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.
17。
実施例18/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（カルバモ
イルメチル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.04。
実施例18/10:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（１−フェ
ニル−エチル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.46。
実施例18/11:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸（２−メチル−
アジリジンアミド）、Rf値（酢酸エチル）＝0.48。
実施例18/12:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［２−ヒド
ロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］
−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.57。
実施例18/13:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（ベンゾイ
ルメチル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.39［使用
アミン：フェナシルアミン］。
実施例18/14:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（５−メチ
ル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル）−アミド、Rf
値（酢酸エチル）＝0.19。
実施例18/15:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（チアゾー
ル−２−イル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.46。
実施例18/16:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（３−ジメ
チルアミノ−プロピル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）
＝0.04。
実施例18/17:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［２−（3,
4−ジヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド、Rf
値（酢酸エチル）＝0.37。
実施例18/18:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（D,L−ホ
モシステインチオラクトン）−アミド、Rf値（酢酸エチ
ル）＝0.42［使用アミン:D,L−ホモシステインチオラク
トン］。
実施例18/19:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（D,L−エ
プシロン−カプロラクタム−３−イル）−アミド、Rf値
（酢酸エチル）＝0.11［使用アミン:D,L−３−アミノ−
エプシロン−カプロラクタム＝３−アミノ−アザシクロ
ヘプタン−２−オン］。
実施例18/20:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（１−ナフ
チルメチル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.48。
実施例18/21:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（３−メチ
ル−イソチアゾール−５−イル）−アミド、Rf値（酢酸
エチル）＝0.33。
実施例18/22:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［２−（モ
ルホリン−４−イル）−エチル］−アミド、Rf値（酢酸
エチル）＝0.06。
実施例18/23:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（４−ピリ
ジルメチル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.09。
実施例18/24:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（５−シア
ノペンチル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.31。
実施例18/25:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（４−メト
キシ−ベンジル）−アミド、Rf値（酢酸エチル）＝0.4
7。
実施例18/26:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［２−（４
−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、Rf値（酢
酸エチル）＝0.43。
実施例18/27:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（Ｄ−フェ
ニルグリシノール）−アミド、｛＝４−［N'−メチル−
N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−
アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−イル）
−吉草酸Ｎ−［（1R）−２−ヒドロキシ−１−フェニル
−エチル）−アミド］｝Rf値（酢酸エチル）＝0.28。
実施例19: 実施例18記載の方法と同様であるが、４−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−
イル）−ペンタ−２−エン酸ヒドロキシスクシンイミド
エステルを用いると、４−［N'−メチル−N'−（3,5−
ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５
−（１−メチル−インドール−３−イル）−ペンタ−２
−エン酸Ｎ−（3,4−ジクロロ−ベンジル）−アミドも
製造される。
出発原料は、次の要領で製造され得る。
（ａ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸ヒドロ
キシスクシンイミドエステル： 375mlのテトラヒドロフランに10.11gの４−［N'−メ
チル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドール−３−
イル）−ペンタ−２−エン酸、2.42gのＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドおよび4.54gのN,N'−ジシクロヘキシル
カルボジイミドを溶かした溶液を、室温で18時間撹拌す
る。次いで、反応溶液を濾過し、濾液を蒸発濃縮する。
残留物をエーテル中に取り、再び濾過し、蒸発濃縮す
る。この方法により、標記化合物は、無色白色泡状物形
態で得られる。Rf値＝0.17（酢酸エチル／ヘキサン1:
1）。
（ｂ）４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸： 65mlのテトラヒドロフラン／メタノール／水＝2/2/1
に9.51gの４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチ
ル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸エチ
ルエステルおよび1.14gの水酸化リチウムを溶かした溶
液を、室温で15時間撹拌し、次いで蒸発濃縮する。55゜
に加熱しながら残留物を150mlの水に溶かし、20゜でエ
ーテルにより抽出し、0.1N塩酸でpH＝２に調節し、エー
テルで３回抽出する。酸性水相の抽出から生じる有機相
を合わせ、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸
マグネシウム）し、蒸発濃縮する。この方法で、標記化
合物は黄色泡状物形態で得られる。Rf値＝0.13（酢酸エ
チル）。
実施例19と同様にすると、下記化合物も製造される。
実施例19/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−（４−メトキシ−ベンジル）−アミド。
実施例19/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−［２−（２−ピリジル）−エチル］−アミド、TLC:塩
化メチレン／メタノール（95:5）Rf値＝0.19。
実施例19/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−ア
ミド。
実施例19/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−（２−ピリジルメチル）−アミド。
実施例19/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピル］−アミ
ド、TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf値＝0.0
7。
実施例19/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−プロピル−アミド。
実施例19/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−（５−ヒドロキシ−ペンチル）−アミド。
実施例19/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−（カルバモイルメチル）−アミド。
実施例20: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イ
ル）−吉草酸Ｎ−（３−クロロベンジル）−アミド： 11.7μｌのトリエチルアミンを、1mlの塩化メチレン
に45.42mgの４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸ヒドロキシスクシンイミドエステ
ルおよび11.9mgの３−クロロベンジルアミンを溶かした
溶液に加える。反応混合物を室温で18時間放置する。次
いで、0.5mlの1N炭酸カリウム溶液を加え、混合物を激
しくゆする。相分離後、有機相を分離し、蒸発濃縮す
る。この方法により、標記化合物は白色泡状物形態で得
られる。
出発原料は次の要領で製造され得る。
ａ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−
イル）−吉草酸ヒドロキシスクシンイミドエステル： 400mlのテトラヒドロフランに10.0gの４−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−吉草酸、
2.4gのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび4.52gのN,
N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを溶かした溶液
を、室温で18時間撹拌する。次いで、反応溶液を濾過
し、濾液を蒸発濃縮する。残留物をエーテル中に取り、
再濾過し、蒸発濃縮する。この方法により、標記化合物
は微帯黄色無定形固体形態で得られる。Rf値＝0.52（ヘ
キサン／酢酸エチル1:4）。IR（CH2Cl2）:3060、2940、
2860、1810、1745、1640、1340、1280、1260、1210、11
90、1145、1070cm-1。
ｂ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−
イル）−吉草酸： 212mlのメタノール、148mlのテトラヒドロフランおよ
び60mlの水に19.5gの４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビ
ストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−
（ナフタ−２−イル）−吉草酸エチルエステルおよび7.
8gの水酸化リチウム（一水和物）を溶かした溶液を、室
温で15分間撹拌し、次いで蒸発濃縮する。残留物を150m
lの水に溶かし、0.1N塩酸によりpH＝２に酸性化し、酢
酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、水および飽
和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸
発濃縮する。この方法により、標記化合物は黄色泡状物
形態で得られる。Rf値＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル1:
4）。IR（CH2Cl2）:3053、1712、1639、1406、1341、12
78、1183、1141、1108、904、849、821cm-1。
ｃ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−
イル）−吉草酸エチルエステル： 200mlのテトラヒドロフランに20.0gの４−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−ペンタ−
２−エン酸エチルエステルを溶かした溶液を、1.0gのパ
ラジウム／活性炭（10％）の存在下20℃で２時間水素化
する。次いで、反応混合物を濾過し、蒸発濃縮する。こ
うして、標記化合物は無色油状物形態で得られる。Rf値
＝0.50（ヘキサン／酢酸エチル1:1）。IR（CH2Cl2）cm
-1:2978、1729、1639、1405、1339、1278、1183、114
1、903、849、820。
ｄ）４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−
イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル： 9.7mlの3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルク
ロリド、27.2mlのトリエチルアミンおよび1.2gの４−ジ
メチルアミノ−ピリジンを、170mlの塩化メチレンに13.
8gの４−（Ｎ−メチル）−アミノ−５−（ナフタ−２−
イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステルを溶かした
溶液にアルゴン下０゜で加える。反応混合物を20゜で10
0分間撹拌し、次いで水中に注ぐ。有機相を分離し、水
相をさらに３回塩化メチレンで抽出する。有機相を合わ
せ、0.01N塩酸、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、蒸発濃縮する。残留物をクロ
マトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル7:
3）にかける。この方法により、標記化合物は帯黄色油
状物形態で得られる。Rf値＝0.16（塩化メチレン／メタ
ノール9:1）。IR（CH2Cl2）cm-1:2979、1717、1644、14
46、1403、1369、1311、1277、1183、1141、905、849、
820。
ｅ）４−（Ｎ−メチル）−アミノ−５−（ナフタ−２−
イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル： 24.1mlのトリフルオロ酢酸を、250mlの塩化メチレン
に18.7gの４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル）−アミノ−５−（ナフタ−２−イル）−ペン
タ−２−エン酸エチルエステルを溶かした溶液に加え
る。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで蒸発濃
縮する。残留物を300mlのエーテルに溶かし、0.5N水酸
化ナトリウム溶液および食塩水で各１回洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、結晶化が始まるまで蒸発濃縮す
る。沈澱物を吸引濾過し、乾燥する。標記化合物は、11
5−117゜の融点を有する無色結晶形態で得られる。Rf値
＝0.53（塩化メチレン／メタノール5:1）。IR（CH2C
l2）cm-1:2973、1722、1677、1435、1369、1276、120
3、1079、1041、985、819。
ｆ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−５−（ナフタ−２−イル）−ペンタ−２
−エン酸エチルエステル： 2.73gの水素化ナトリウム（鉱油中80％）を、230mlの
無水テトラヒドロフランに18.2mlのホスホノ酢酸トリエ
チルエステルを溶かした溶液に０゜で分割して加え、混
合物をその温度で30分間撹拌する。次いで、230mlのTHF
に16.8gのＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−アミノ−３−（ナフタ−２−イル）−プロパナール
を溶かした溶液を60分間にわたって滴下する。滴下完了
時、混合物を０゜でさらに90分間撹拌する。次いで、反
応混合物を水中に注ぎ、毎回150mlのエーテルを用いて
３回抽出する。有機相を合わせ、水で３回および飽和Na
Cl溶液で１回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸
発濃縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル4:1）により精製する。この
方法により、標記化合物は明黄色油状物形態で得られ
る。Rf値＝0.32（ヘキサン／酢酸エチル4:1）。IR（CH2
Cl2）cm-1:2976、1714、1686、1478、1447、1391、136
7、1309、1169、1044、979、856、813。
ｇ）Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ア
ミノ−３−（ナフタ−２−イル）−プロパナール： 110mlのトルエンに5.0gのＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−アミノ−３−（ナフタ−２−イ
ル）−プロパンカルボン酸メチルエステルを溶かした溶
液を、アルゴン下で−78゜に冷却する。次いで、トルエ
ン中20％のジイソブチルアルミニウムヒドリド溶液17.5
mlを、45分間にわたってその溶液に滴下する。滴下完了
時、混合物をその温度でさらに45分間撹拌する。次い
で、同温度で5mlのメタノールおよび０゜で54gの酒石酸
ナトリウムカリウム（４水和物）を含む水溶液180mlを
反応混合物に加える。混合物を０゜で２時間激しく撹拌
する。次いで相を分離し、水相を塩化メチレンで３回抽
出する。有機相を合わせ、水および飽和NaCl溶液で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発濃縮する。標記
化合物は、帯黄緑色油状物形態で得られ、これをそれ以
上精製せずに反応させる。Rf値＝0.42（塩化メチレン／
メタノール19:1）。IR（CH2Cl2）cm-1:2972、1735、169
3、1454、1392、1367、1247、1156、858、818。
ｈ）Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ア
ミノ−３−（ナフタ−２−イル）−プロパンカルボン酸
メチルエステル： 215mlのN,N−ジメチルホルムアミドに22.6gのＮ−ｔ
−ブチルオキシカルボニル−アミノ−３−（ナフタ−２
−イル）−プロパンカルボン酸を溶かした溶液に、85.9
gの酸化銀（Ｉ）を撹拌しながら加える。次いで14mlに
よう化メチルを滴下する。反応混合物は38゜に上昇し、
これを室温で２日間撹拌し、300mlの酢酸エチルで希釈
し、濾過し、蒸発濃縮する。残留物をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル3:2）により精
製する。この方法により、標記化合物は黄色油状物形態
で得られる。Rf値＝0.40（ヘキサン／酢酸エチル3:
2）。IR（CH2Cl2）cm-1:3052、2973、1741、1689、160
1、1508、1479、1436、1392、1367、1327,1226、1154、
1082、998、964、857、816。
実施例20記載の方法と同様にすると、下記化合物も製
造される。
実施例20/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）
−アミド、TLC:ヘキサン／酢酸エチル（1:4）Rf＝0.4
7。
実施例20/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）
−アミド、TLC:ヘキサン／酢酸エチル（1:4）Rf＝0.5
1。
実施例20/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（［２−（２−ピリジル）−
エチル］）−アミド、TLC:ヘキサン／酢酸エチル（1:
4）Rf＝0.40。
実施例20/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−フ
ェニル）−エチル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メタ
ノール（19:1）Rf＝0.29。
実施例20/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（２−ピリジルメチル）−ア
ミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（19:1）Rf＝0.2
5。
実施例20/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−［３−（モルホリン−４−イ
ル）−プロピル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノ
ール（19:1）Rf＝0.50。
実施例20/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−プロピル−アミド、1TLC:ヘ
キサン／酢酸エチル（1:）Rf＝0.23。
実施例20/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（５−ヒドロキシ−ペンチ
ル）−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（19:1）
Rf＝0.27。
実施例20/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（カルバモイルメチル）−ア
ミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（19:1）Rf＝0.1
6。
実施例21: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イ
ル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（１−エトキシカルボニ
ル−シクロペンタ−１−イルメチル）−アミド： 1mlの塩化メチレンに102.4mgの４−［N'−メチル−N'
−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−ア
ミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−ペンタ−２−エン
酸ヒドロキシスクシンイミドエステルおよび35.5mgの１
−アミノメチル−シクロペンタ−１−イル−カルボン酸
エチルエステルを溶かした溶液に、26.5μｌのトリエチ
ルアミンを加える。反応混合物を室温で18時間静置す
る。次いで、0.5mlの1N炭酸カリウム溶液を加え、混合
物を激しくゆする。相分離後、有機相を分離し、蒸発濃
縮する。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘ
キサン／酢酸エチル1:1）により精製する。この方法に
より、標記化合物は黄色油状物形態で得られ、これはヘ
キサン/t−ブチルメチルエーテルから結晶化する。mp13
6−138゜。
出発原料は次の要領で製造され得る。
ａ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−
イル）−ペンタ−２−エン酸ヒドロキシスクシンイミド
エステル： 40mlのテトラヒドロフランに1.0gの４−［Ｎ−メチル
−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）
−アミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−ペンタ−２−
エン酸、0.24gのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび
0.45gのN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを溶か
した溶液を、室温で15時間撹拌する。次いで、反応溶液
を濾過し、濾液を蒸発濃縮する。残留物をエーテル中に
取り、再濾過し、蒸発濃縮する。こうして、標記化合物
は、微帯黄色泡状物形態で得られる。Rf値＝0.23（ヘキ
サン／酢酸エチル＝1:1）。IR（KBr）cm-1:2935、174
4、1646、1635、1278、1204、1184、1142、1068、905。
ｂ）４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−
イル）−ペンタ−２−エン酸： 240mlのメタノール、175mlのテトラヒドロフランおよ
び72mlの水に23.0gの４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビ
ストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−
（ナフタ−２−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエス
テル［実施例20d）参照］および9.23gの水酸化リチウム
（一水和物）を溶かした溶液を、室温で120分間撹拌
し、次いで蒸発濃縮する。残留物を200mlの水に溶か
し、0.1N塩酸でpH＝２に酸性化し、各回200mlの酢酸エ
チルを用いて３回抽出する。有機相を合わせ、水および
飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
蒸発濃縮する。ヘキサン／酢酸エチル1:1によりシリカ
ゲルで残留物を濾過すると、黄色泡状物形態で標記化合
物が得られる。Rf値＝0.41（塩化メチレン／メタノール
19:1）。IR（CH2Cl2）cm-1:3050、1709、1644、1402、1
337、1277、1183、1142、905、849、821。
実施例21記載の方法と同様にすると、下記化合物も製
造される。
実施例21/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（3,4−ジクロ
ロベンジル）−アミド。
実施例21/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（４−メトキシ
−ベンジル）−アミド。
実施例21/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（２−ピ
リジル）−エチル］−アミド。
実施例21−4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（４−ヒ
ドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド。
実施例21/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−ピリジル
メチル）−アミド。
実施例21/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［３−（モルホ
リン−４−イル）−プロピル］−アミド。
実施例21/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−プロピル−アミ
ド。
実施例21/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（５−ヒドロキ
シ−ペンチル）−アミド。
実施例21/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（カルバモイル
メチル）−アミド。
実施例22: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イ
ル）−吉草酸Ｎ−プロピル−Ｎ−フェニル−アミド： 100mgの４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−
２−イル）−吉草酸、29.9mgのＮ−プロピル−アニリ
ン、85.3mgのプロパンホスホン酸無水物、154μｌのト
リエチルアミンおよび2mlの塩化メチレンから成る混合
物を、室温で18時間静置する。次いで、0.5mlの1N炭酸
カリウム溶液を加え、混合物を激しくゆする。相分離
後、有機相を分離し、蒸発濃縮する。残留物を、塩化メ
チレン／メタノール19:1によるシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけると、黄色泡状物形態で標記化合物が得ら
れる。Rf値＝0.63（塩化メチレン／メタノール19:1）。
実施例22記載の方法と同様にすると、下記化合物も製
造される。
実施例22/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（４−クロロ−２−メチル−
フェニル）−アミド、Rf値＝0.70（塩化メチレン／メタ
ノール19:1）。
実施例22/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（3,4−ジメトキシ−フェニ
ル）−アミド、Rf値＝0.63（塩化メチレン／メタノール
95:5）。
実施例22/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（2,4−ジヒドロキシ−フェ
ニル）−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（19:
1）Rf＝0.12。
実施例22/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−アミ
ド、TLC:ヘキサン／酢酸エチル（1:4）Rf＝0.73。
実施例22/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（２−メチル−３−ニトロ−
フェニル）−アミド、TLC:ヘキサン／酢酸エチル（1:
4）Rf＝0.63。
実施例22/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（３−メチル−６−メトキシ
−フェニル）−アミド、Rf値＝0.70（塩化メチレン／メ
タノール95:5）。
実施例22/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（４−メチル−ピリミジン−
２−イル）−アミド、Rf値＝0.25（塩化メチレン／メタ
ノール95:5）。
実施例22/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−
アミド、Rf値＝0.23（塩化メチレン／メタノール95:
5）。
実施例22/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（４−クロロ−６−メチル−
ピリミジン−２−イル）−アミド、TLC:塩化メチレン／
メタノール（19:1）Rf＝0.13。
実施例22/10:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−［４−（モルホリン−４−イ
ル）−フェニル］−アミド、TLC:ヘキサン／酢酸エチル
（1:4）Rf＝0.31。
実施例23: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イ
ル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（４−クロロ−２−メチ
ル−フェニル）−アミドはまた、実施例22記載の方法と
同様にして製造されるが、ただし４−［Ｎ−メチル−Ｎ
−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−ア
ミノ］−５−（ナフタ−２−イル）−ペンタ−２−エン
酸を使用する。
実施例23記載の方法と同様にすると、下記化合物も製
造される。
実施例23/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（3,4−ジメト
キシ−フェニル）−アミド。
実施例23/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（2,4−ジヒド
ロキシ−フェニル）−アミド。
実施例23/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−エチル−Ｎ−フ
ェニル−アミド。
実施例23/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−メチル−
３−ニトロ−フェニル）−アミド。
実施例24:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチ
ル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−フェニル−ア
ミド： 43.2mgの４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸、8.9mgのアニ
リン、36.65mgのプロパンホスホン酸無水物、60μｌの
トリエチルアミンおよび1.5mlの塩化メチレンから成る
混合物を、室温で16時間静置する。次いで、0.5mlの1N
炭酸カリウム溶液を加え、混合物を激しくゆする。相分
離後、有機相を分離し、蒸発濃縮する。こうして標記化
合物は白色泡状物形態で得られる。Rf値＝0.547（酢酸
エチル）。
実施例24記載の方法と同様にすると、下記化合物も製
造される。
実施例24/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（４−クロ
ロ−２−メチル−フェニル）−アミド、Rf値＝0.55（酢
酸エチル）。
実施例24/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（3,4−ジ
メトキシ−フェニル）−アミド、Rf値＝0.63（塩化メチ
レン／メタノール95:5）。
実施例24/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（2,4−ジ
ヒドロキシ−フェニル）−アミド、Rf値＝0.37（酢酸エ
チル）。
実施例24/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−エチル−Ｎ
−フェニル−アミド、Rf値＝0.43（酢酸エチル）。
実施例24/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（２−メチ
ル−３−ニトロ−フェニル）−アミド、Rf値＝0.74（酢
酸エチル）。
実施例24/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（３−メチ
ル−６−メトキシ−フェニル）−アミド、Rf値＝0.70
（塩化メチレン／メタノール95:5）。
実施例24/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（４−メチ
ル−ピリミジン−２−イル）−アミド、Rf値＝0.25（塩
化メチレン／メタノール95:5）。
実施例24/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（ピリミジ
ン−２−イル）−アミド、Rf値＝0.23（塩化メチレン／
メタノール95:5）。
実施例24/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［４−（モ
ルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド、Rf値＝0.
36（酢酸エチル）。
実施例25: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−イン
ドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（４−ク
ロロ−２−メチル−フェニル）−アミドはまた、実施例
５記載の方法と同様にして製造されるが、ただし、４−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−インドー
ル−３−イル）−ペンタ−２−エン酸を使用する。
実施例25記載の方法と同様にすると、下記化合物も製
造される。
実施例25/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−（3,4−ジメトキシ−フェニル）−アミド、Rf値＝0.2
1（ヘキサン／酢酸エチル1:1）。
実施例25/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−（2,4−ジヒドロキシ−フェニル）−アミド、Rf値＝
0.14（塩化メチレン／メタノール95:5）。
実施例25/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−エチル−Ｎ−フェニル−アミド、Rf値＝0.29（ヘキサ
ン／酢酸エチル1:1）。
実施例25/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−アミド、Rf
値＝0.23（ヘキサン／酢酸エチル1:1）。
実施例26: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−インドール−
３−イル）−吉草酸Ｎ−（３−クロロベンジル）−アミ
ド： 1mlの塩化メチレンに106mgの４−［N'−メチル−N'−
（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミ
ノ］−５−（1H−インドール−３−イル）−吉草酸ヒド
ロキシスクシンイミドエステルおよび28mgの３−クロロ
ベンジルアミンを溶かした溶液に、27μｌのトリエチル
アミンを加える。反応混合物を室温で18時間静置する。
次いで、反応混合物を蒸発濃縮し、残留物を酢酸エチル
中に取り、2N炭酸カリウム溶液、水、0.1N塩酸および食
塩水で連続洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、再び蒸発
濃縮する。この方法により、標記化合物は無色泡状物形
態で得られる。
出発原料は次の要領で製造され得る。
ａ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−インドー
ル−３−イル）−吉草酸ヒドロキシスクシンイミドエス
テル： 800mlのテトラヒドロフランに27.0gの４−［N'−メチ
ル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（1H−インドール−３−イル）−
吉草酸、6.5gのＮ−ヒドロキシスクシンイミドおよび1
2.2gのN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドを溶かし
た溶液を、室温で18時間撹拌する。次いで、反応溶液を
濾過し、濾液を蒸発濃縮する。残留物をエーテル中に取
り、再濾過し、蒸発濃縮する。こうして、標記化合物
は、無色白色泡状物形態で得られる。
ｂ）４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−インドー
ル−３−イル）−吉草酸： 210mlのテトラヒドロフラン／メタノール／水＝2/2/1
に30gの４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−インド
ール−３−イル）−吉草酸エチルエステルおよび3.7gの
水酸化リチウムを溶かした溶液を、室温で３時間撹拌
し、次いで蒸発濃縮する。残留物を300mlの水に溶か
し、エーテルで抽出し、0.1N塩酸でpH＝２に酸性化し、
エーテルで３回抽出する。酸性水相の抽出から生じる有
機相を合わせ、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、蒸発濃縮する。この方法で、
標記化合物は黄色泡状物形態で得られる。
ｃ）４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−インドー
ル−３−イル）−吉草酸エチルエステル 340mlのテトラヒドロフランに34.3gの４−［Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（1H−インドール−３−イル）−
ペンタ−２−エン酸エチルエステルを溶かした溶液を、
3.4gのパラジウム／活性炭（10％）および0.4gの1,2−
ジクロロベンゼンの存在下20℃で80分間水素化する。次
いで、反応混合物を濾過し、蒸発濃縮する。この方法
で、標記化合物は帯褐色樹脂形態で得られる。
ｄ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−インドー
ル−３−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル： 57.1gの3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイル
クロリド、104mlのトリエチルアミンおよび5.2gの４−
ジメチルアミノ−ピリジンを、595mlの塩化メチレンに5
4.2gの４−（Ｎ−メチル）−アミノ−５−（1H−インド
ール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル
を溶かした溶液にアルゴン下０゜で加える。反応混合物
を20゜で16時間撹拌し、次いで水中に注ぐ。有機相を分
離し、水相をさらに３回酢酸エチルで抽出する。有機相
を合わせ、0.01N塩酸、水および飽和NaCl溶液で洗浄
し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発濃縮する。残留
物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸
エチル7:4）にかける。この方法で、標記化合物は無色
樹脂形態で得られ、時間が経つにつれて帯褐色に変わ
る。
ｅ）４−（Ｎ−メチル）−アミノ−５−（1H−インドー
ル−３−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステル： 550mlの塩化メチレンに72.1gの４−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−５−（１−
ｔ−ブチルオキシカルボニル−インドール−３−イル）
−ペンタ−２−エン酸エチルエステルを溶かした溶液
に、250mlのトリフルオロ酢酸を20分間にわたって滴下
する。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで蒸発濃
縮する。残留物を300mlのトルエンに溶かし、再び蒸発
濃縮する。その操作をさらに２回反復する。そうして得
られた粗生成物（帯褐色油状物）は、それ以上精製され
ずにさらに処理され得る。
ｆ）４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−アミノ−５−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸エチル
エステル： 1200mlの無水テトラヒドロフランに108.2gのホスホノ
酢酸トリエチルエステルを溶かした溶液に、11.5gの水
素化ナトリウム（100％）を０゜で分割して加え、混合
物をその温度で30分間撹拌する。次いで、1200mlのTHF
に91.2gのＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−アミノ−３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−
インドール−３−イル）−プロパナールを溶かした溶液
を、90分間にわたって滴下する。滴下完了時、混合物を
０゜でさらに30分間撹拌する。次いで、反応混合物を水
中に注ぎ、毎回500mlのエーテルを用いて３回抽出す
る。有機相を合わせ、水で３回および飽和NaCl溶液で１
回洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、蒸発濃縮す
る。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサ
ン／酢酸エチル3:2）により精製する。こうして、標記
化合物は黄色油状物形態で得られる。
ｇ）Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ア
ミノ−３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−インド
ール−３−イル）−プロパナール： 1800mlのトルエンに88.1gのＮ−メチル−Ｎ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−アミノ−３−（１−ｔ−ブチル
オキシカルボニル−インドール−３−イル）−プロパン
カルボン酸メチルエステルを溶かした溶液を、アルゴン
下−78゜に冷却する。その温度でトルエン中20％のジイ
ソブチルアルミニウムヒドリド溶液585.2mlを、ゆっく
りと滴下する。滴下完了時、混合物をその温度でさらに
30分間撹拌する。次いで、同温度で42mlのメタノールお
よび０゜で910gの酒石酸ナトリウムカリウムを含む水溶
液2900mlを、反応混合物に加える。混合物を０゜で２時
間激しく撹拌する。次いで、相を分離し、毎回２リット
ルのジエチルエーテルを用いて水相を３回抽出する。有
機相を合わせ、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥
（硫酸マグネシウム）し、蒸発濃縮する。こうして標記
化合物は、黄色油状物形態で得られ、精製されずにさら
に反応に付される。
ｈ）Ｎ−メチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ア
ミノ−３−（１−ｔ−ブチルオキシカルボニル−インド
ール−３−イル）−プロパンカルボン酸メチルエステ
ル： 770mlのN,N−ジメチルホルムアミドに75gのＮ−ｔ−
ブチルオキシカルボニル−アミノ−３−（１−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−インドール−３−イル）−プロパ
ンカルボン酸メチルエステルを溶かした溶液に、295gの
酸化銀（Ｉ）を撹拌しながら加える。次いで、75mlのよ
う化メチルを滴下する。反応混合物は40゜に上昇し、こ
れを室温で２日間撹拌し、次いで800mlの酢酸エチルで
希釈し、濾過し、蒸発濃縮する。残留物をクロマトグラ
フィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル3:2）にか
ける。こうして標記化合物は、黄色油状物形態で得られ
る。
実施例26記載の方法と同様にすると、下記化合物も製
造される。
実施例26/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（3,4−ジクロロベ
ンジル）−アミド。
実施例26/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（４−メトキシ−ベ
ンジル）−アミド。
実施例26/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［２−（２−ピリジ
ル）−エチル］−アミド。
実施例26/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［２−（４−ヒドロ
キシ−フェニル）−エチル］−アミド。
実施例26/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（２−ピリジルメチ
ル）−アミド。
実施例26/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［３−（モルホリン
−４−イル）−プロピル］−アミド、Rf値＝0.21（塩化
メチレン／メタノール9:1）。
実施例26/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−プロピル−アミド。
実施例26/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（５−ヒドロキシ−
ペンチル）−アミド。
実施例26/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（カルバモイルメチ
ル）−アミド。
実施例27: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−インドール−
３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（3,4−ジクロロ
ベンジル）−アミドはまた、実施例26記載の方法と同様
にして製造されるが、ただし、４−［Ｎ−メチル−Ｎ−
（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミ
ノ］−５−（1H−インドール−３−イル）−ペンタ−２
−エン酸ヒドロキシスクシンイミドエステルを使用す
る。
出発原料は、下記要領で製造され得る。
ａ）４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−インドー
ル−３−イル）−ペンタ−２−エン酸ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル： 380mlのテトラヒドロフランに12.2gの４−［N'−メチ
ル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（1H−インドール−３−イル）−
ペンタ−２−エン酸、2.85gのＮ−ヒドロキシスクシン
イミドおよび5.12gのN,N'−ジシクロヘキシルカルボジ
イミドを溶かした溶液を、室温で16時間撹拌する。次い
で反応溶液を濾過し、濾液を蒸発濃縮する。残留物をエ
ーテル中に取り、再濾過し、蒸発濃縮する。この方法
で、標記化合物は無色白色泡状物形態で得られる。
ｂ）４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロ
メチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−インドー
ル−３−イル）−ペンタ−２−エン酸： 70mlのテトラヒドロフラン／メタノール／水＝2/2/1
に8.5gの４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イン
ドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸エチルエステ
ルおよび1.2gの水酸化リチウムを溶かした溶液を、室温
で16時間撹拌し、次いで蒸発濃縮する。残留物を50゜に
加熱しながら150mlの水に溶かし、20゜でエーテルによ
り抽出し、0.1N塩酸によりpH＝２に酸性化し、エーテル
で３回抽出する。酸性水相の抽出から生じる有機相を合
わせ、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥（硫酸マグ
ネシウム）し、蒸発濃縮する。こうして、標記化合物は
黄色泡状物形態で得られる。
実施例27記載の方法と同様にすると、下記化合物も製
造される。
実施例27/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（４−
メトキシ−ベンジル）−アミド。
実施例27/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−
（２−ピリジル）−エチル］−アミド、Rf値＝0.083
（酢酸エチル）。
実施例27/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−
（４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−アミド。
実施例27/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−
ピリジルメチル）−アミド。
実施例27/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［３−
（モルホリン−４−イル）−プロピル］−アミド、Rf値
＝0.71（メタノール／水3:1）。
実施例27/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−プロピ
ル−アミド。
実施例27/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（５−
ヒドロキシ−ペンチル）−アミド。
実施例27/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（カル
バモイルメチル）−アミド。
実施例27/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（１−
フェニル−エチル）−アミド、Rf値＝0.125（塩化メチ
レン／メタノール19:1）。
実施例28: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−インドール−
３−イル）−吉草酸Ｎ−フェニル−アミド： 42.9mgの４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸、8.9mgのアニリン、36.
65mgのプロパンホスホン酸無水物、60μｌのトリエチル
アミンおよび1.5ml塩化メチレンからなる混合物を、室
温で16時間静置する。次いで、0.5mlの1N炭酸カリウム
溶液を加え、混合物を激しくゆする。相分離後、有機相
を分離し、蒸発濃縮する。この方法で、標記化合物は白
色泡状物形態で得られる。Rf値＝0.26（酢酸エチル）。
また下記化合物は、実施例28記載の方法と同様にして
製造される。
実施例28/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（４−クロロ−２−
メチル−フェニル）−アミド。
実施例28/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（3,4−ジメトキシ
−フェニル）−アミド。
実施例28/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（2,4−ジヒドロキ
シ−フェニル）−アミド。
実施例28/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−エチル−Ｎ−フェニ
ル−アミド。
実施例28/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（２−メチル−３−
ニトロ−フェニル）−アミド。
実施例29: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−インドール−
３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（４−クロロ−２
−メチル−フェニル）−アミドはまた、実施例28記載の
方法と同様にして製造されるが、ただし、４−［Ｎ−メ
チル−Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（1H−インドール−３−イル）−
ペンタ−２−エン酸を使用する。
また、下記化合物は実施例29と同様にして製造され
る。
実施例29/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（3,4
−ジメトキシ−フェニル）−アミド。
実施例29/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（2,4
−ジヒドロキシ−フェニル）−アミド。
実施例29/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−エチル
−Ｎ−フェニル−アミド。
実施例29/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−
メチル−３−ニトロ−フェニル）−アミド。
実施例29/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（３−
メチル−６−メトキシ−フェニル）−アミド。
実施例29/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（４−
メチル−ピリミジン−２−イル）−アミド。
実施例29/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（ピリ
ミジン−２−イル）−アミド。
実施例29/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−フェニ
ル−アミド。
実施例29/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（1H−イ
ンドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［４−
モルホリン−４−イル）−フェニル］−アミド。
実施例30: （4S）−４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−フェニル−
吉草酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド： この化合物は、実施例１および３記載の方法と同様に
して製造されるが、出発原料としてｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｄ−フェニル−アラニンを使用する。Rf値＝
0.35（ヘキサン／酢酸エチル1:1）。
実施例31: （4S）−４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−フェニル−
吉草酸Ｎ−（２−メトキシ−フェニル）−アミド： この化合物は、実施例１および３記載の方法と同様に
して製造されるが、出発原料としてｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｄ−フェニル−アラニンを使用する。Rf値＝
0.41（ヘキサン／酢酸エチル1:1）。
実施例32: ４−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−吉草酸
Ｎ−シクロプロピル−アミド： 43mg（0.0693ミリモル）の４−［N'−（3,5−ビスト
リフルオロメチル−ベンゾイル）−N'−メチル−アミ
ノ］−5,5−ジフェニル−吉草酸Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミジルエステルを、1mlの塩化メチレン中5.0mg（0.
083ミリモル）のシクロプロピルアミンおよび11.6ml
（0.083ミリモル）のトリエチルアミンから成る溶液に
加え、混合物を室温で24時間静置する。次いで、反応混
合物を0.5mlの1N炭酸カリウム水溶液で洗浄する。有機
相を真空遠心機で蒸発濃縮する。標記化合物は、白色泡
状物形態で得られる。TLC:酢酸エチルRf値＝0.62。
出発化合物は次の要領で製造される。
（ａ）２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）−アミノ−3,3−ジフェニル−プロパン酸メチルエ
ステル： 250mlのN,N−ジメチルホルムアミドに34.2g（0.10モ
ル）の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−3,3−ジフ
ェニル−プロパン酸［「ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー」35（1992）3364］を溶かした溶液
に、121.9g（0.52モル）の酸化銀（Ｉ）を１度で加え、
続いて26ml（0.41モル）のよう化メチルを20分間にわた
って滴下する。室温で26時間撹拌後、混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、オキシドをハイフロで濾過し、次いで酢酸
エチルで洗浄する。有機相をまず回転蒸発装置で、次に
高度真空下で蒸発濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶か
し、水で３回および食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発濃縮する。標記化合物は、ベージュ色
固体形態で得られる。TLC:塩化メチレン／メタノール
（95:5）Rf値＝0.28、Rt（HPLC）＝20.8分。1H−NMR（3
00MHz、d6−DMSO、RT）d7.38−7.13（m,10H）、5.57/5.
35（d,1H）、4.63（d,1H）、3.48/3.44（s,3H）、2.65/
2.62（s,3H）、1.39/1.27（s,9H）、FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）
＋＝370。
（ｂ）（１−ヒドロキシメチル−2,2−ジフェニル−エ
チル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル： 400mlのエーテルに32.0g（86.6ミリモル）の２−（Ｎ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチル）−アミノ−3,
3−ジフェニル−プロパン酸メチルエステルを溶かした
溶液に、3.0g（130.0ミリモル）の水素化ほう素リチウ
ムを分割して加え、続いて5.3ml（130ミリモル）のメタ
ノールを滴下する（発泡！）。反応混合物を３時間還流
下で撹拌し、次いで氷浴で冷却する。40mlの0.5N塩酸を
加える（発泡！）。水でさらに希釈した後、混合物を塩
化メチレンで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナト
リウムで乾燥し、蒸発濃縮する。標記化合物は、白色泡
状物形態で得られる。TLC:塩化メチレン／メタノール
（95:5）Rf値＝0.46、Rt（HPLC）＝18.0分。1H−NMR（3
00MHz、CDCl3、RT）d7.38−7.14（m,10H）、4.93（br,1
H）、4.19/4.02（d,1H）、3.62（m,2H）、2.70/2.60
（s,3H）、2.08（br,1H）、1.50/1.38（s,9H）、FAB−M
S（Ｍ＋Ｈ）＋＝342。
（ｃ）（１−ホルミル−2,2−ジフェニル−エチル）−
メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル： 17.8ml（127ミリモル）のトリエチルアミンおよび100
mlのジメチルスルホキシドに22.8g（127ミリモル）の三
酸化硫黄ピリジン複合体を含む溶液を、80mlのジメチル
スルホキシドに14.5g（42.5ミリモル）の（１−ヒドロ
キシメチル−2,2−ジフェニル−エチル）−メチル−カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステルを溶かした溶液に連続し
て加える。45分後、反応混合物を氷水中に注ぎ、エーテ
ルで完全に抽出する。有機相を合わせ、１モル硫酸水素
カリウムで２回、水で２回および１モル炭酸水素ナトリ
ウムで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮
する。標記化合物は黄色油状物形態で得られる。TLC:塩
化メチレン／メタノール（95:5）Rf値＝0.88、Rt（HPL
C）＝20.1分。1H−NMR（300MHz、CDCl3、RT）d9.53（s,
1H）、7.42−7.16（m,10H）、5.35/5.00（d,1H）、4.57
/4.55（d,1H）、2.62/2.54（s,3H）、1.50/1.40（s,9
H）。
（ｄ）４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−メチ
ル）−アミノ−5,5−ジフェニル−ペンタ−２−エン酸
エチルエステル： 130mlのテトラヒドロフランに14ml（68ミリモル）の
ホスホノ酢酸トリエチルエステルを溶かした溶液を、13
0mlのテトラヒドロフランに3.7g（84ミリモル）の55−6
5％水素化ナトリウム分散液（ペンタンで３回洗浄）を
溶かした溶液に０℃で加える。１時間後、130mlのテト
ラヒドロフランに13.6g（40ミリモル）の（１−ホルミ
ル−2,2−ジフェニル−エチル）−メチル−カルバミン
酸ｔ−ブチルエステルを溶かした溶液を滴下する。４時
間後、反応混合物を１モル硫酸水素カリウムで中性に
し、次いで水および酢酸エチルで希釈する。有機相を水
で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃縮す
る。残留物を、塩化メチレン／メタノール（99:1−98:
2）によるシリカゲルクロマトグラフィーにかける。標
記化合物は黄色油状物形態で得られる。TLC:塩化メチレ
ン／メタノール（98:2）Rf＝0.45、Rt（HPLC）＝21.8
分。1H−NMR（300MHz、CDCl3、RT）d7.38−7.16（m,10
H）、6.77（m,1H）、5.77（m,1H）、5.78/5.49（m,1
H）、4.13（q,2H）、4.13（m,1H）、2.64/2.55（s,3
H）、1.50/1.36（s,9H）、1.24（m23H）。
（ｅ）４−メチルアミノ−5,5−ジフェニル−ペンタ−
２−エン酸エチルエステル： 22ml（0.28モル）のトリフルオロ酢酸を、100mlの塩
化メチレンに14.2g（34.7ミリモル）の４−（ｔ−ブト
キシカルボニル−メチル−アミノ）−5,5−ジフェニル
−ペンタ−２−エン酸エチルエステルを溶かした溶液に
滴下する。５時間後、反応混合物を蒸発濃縮し、次いで
２倍のトルエンを加え、混合物を蒸発濃縮する。残留物
を塩化メチレンに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、再び蒸発濃縮す
る。標記化合物は黄色油状物形態で得られる。TLC:塩化
メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.26、Rt（HPLC）＝
12.5分。1H−NMR（300MHz、CDCl3、RT）d7.38−7.15
（m,10H）、6.66（dd,1H）、5.84（d,1H）、4.12（q,2
H）、3.97（d,1H）、3.81（m,1H）、2.31（s,3H）、1.3
3（br,1H）、1.24（t,3H）。
（ｆ）４−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル
−ペンタ−２−エン酸エチルエステル： 110mlの塩化メチレンに10.6g（34.3ミリモル）の４−
メチルアミノ−5,5−ジフェニル−ペンタ−２−エン酸
エチルエステルを溶かした溶液を、110mlの塩化メチレ
ンに6.7ml（36.0ミリモル）の3.5−ビストリフルオロメ
チル−ベンゾイルクロリドを溶かした溶液にカニューレ
により０℃で加える。次いで、5.8ml（41.1ミリモル）
のトリエチルアミンおよび0.4g（3.4ミリモル）の４−
ジメチルアミノピリジンを加える。１時間後、反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、水で２回および食塩水で１回
洗浄する。水相を酢酸エチルで１回戻し抽出する。次い
で有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発濃
縮する。残留物を、塩化メチレン／メタノール（100:0
〜98:2）によるシリカゲルクロマトグラフィーにかけ
る。標記化合物は明黄色泡状物形態で得られる。TLC:塩
化メチレン／メタノール（98:2）Rf＝0.38、Rt（HPLC）
＝22.4分。1H−NMR（400MHz、d6−DMSO、120℃）d8.00
（br,1H）、7.47−7.29（m,10H）、7.26−7.20（m,2
H）、6.83（dd,1H）、5.96（d,1H）、5.89（br,1H）、
4.65（d,1H）、4.10（q,2H）、2.68（s,3H）、1.18（t,
3H）、FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝550。
（ｇ）４−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル
−吉草酸エチルエステル： 400mlのテトラヒドロフランに15.0g（27.3ミリモル）
の４−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾ
イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−ペ
ンタ−２−エン酸エチルエステルを溶かした溶液を、１
気圧の水素下1.5gの10％パラジウム活性炭により水素化
する。４時間後、懸濁液をハイフロで濾過し、テトラヒ
ドロフランにより洗浄し、濾液を蒸発濃縮する。標記化
合物は黄色油状物形態で得られる。TLC:酢酸エチル／ヘ
キサン（1:2）Rf＝0.50、Rt（HPLC）＝22.4分。1H−NMR
（400MHz、d6−DMSO、120℃）d7.96（br,1H）、7.48−
7.18（m,12H）、5.11（br,1H）、4.31（d,1H）、4.05
（q,2H）、2.56（br s,3H）、2.44−2.27（m,2H）、1.9
3（m,1H）、1.76（m,1H）、1.17（t,3H）、FAB−MS（Ｍ
＋Ｈ）＋＝552。
（ｈ）４−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル
−吉草酸： 160mlのテトラヒドロフラン／メタノール（2:1）に1
5.2g（27.6ミリモル）の４−［Ｎ−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−
5,5−ジフェニル−吉草酸エチルエステルを溶かした溶
液に、45mlの1N水酸化ナトリウムを加える。２時間後、
反応混合物を蒸発濃縮し、水で希釈し、冷2N塩酸により
酸性化する。白色沈澱物を濾過し、次いで水により洗浄
し、高度真空下50℃で乾燥する。標記化合物は白色固体
形態で得られる。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:
5）Rf＝0.21、Rt（HPLC）＝18.5分。1H−NMR（400MHz、
d6−DMSO、120℃）d7.96（br,1H）、7.48−7.18（m,12
H）、5.43（br,1H）、4.31（d,1H）、2.55（br s,3
H）、2.36−2.19（m,2H）、1.91（m,1H）、1.73（m,1
H）、FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝524。
（ｉ）４−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル
−吉草酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル： 143mg（1.2ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドおよび28mg（0.23ミリモル）の４−ジメチルアミノピ
リジンを、600mg（1.15ミリモル）の４−［Ｎ−（3,5−
ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−
アミノ］−5,5−ジフェニル−吉草酸および9mlの塩化メ
チレンから成る溶液に加え、混合物を０℃に冷却する。
次いで、247mg（1.26ミリモル）のＮ−エチル−N'−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸
塩を加え、反応混合物を０℃で10分間、次いで室温で22
時間撹拌する。混合物を氷冷５％クエン酸中に注ぎ、水
相を塩化メチレンで３回抽出する。有機相を合わせ、食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮す
る。標記化合物は明黄色固体形態で得られる。TLC:塩化
メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.83、Rt（HPLC）＝
20.8分。1H−NMR（400MHz、d6−DMSO、RT）d8.08（br,1
H）、7.54−7.12（m,12H）、5.58（m,1H）、4.32（br
d,1H）、2.95−2.65（m,2H）、2.77（s,4H）、2.52（br
s,3H）、1.95（m,1H）、1.67（m,1H）、FAB−MS（Ｍ＋
Ｈ）＋＝621。
実施例32と同様にすると、下記化合物も製造される。
実施例32/1:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−（プロパ−２−イニル）−アミド:TL
C:酢酸エチルRf＝0.72。
実施例32/2:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−
エチル）−アミド:TLC:酢酸エチルRf＝0.54。
実施例32/3:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イル）−エ
チル］−アミド:TLC:酢酸エチルRf＝0.11。
実施例32/4:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−（3,4−ジクロロベンジル）−アミド:
TLC:酢酸エチルRf＝0.69。
実施例32/5:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸｛４−［２−オキソ−２−（ピロリジン−
１−イル）−エチル］−ピペラジン−１−アミド｝、TL
C:酢酸エチルRf＝0.11。
実施例33: ４−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−吉草
酸（ベンゾトリアゾール−１−アミド）： 0.5mlの塩化メチレンに0.05ml（0.362ミリモル）のト
リエチルアミンおよび38mg（0.0726ミリモル）の４−
［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）
−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−吉草酸
［実施例32（ｈ）］を溶かした溶液および0.5mlの塩化
メチレンに30.6mg（0.289ミリモル）の１−プロパンホ
スホン酸無水物を溶かした溶液を、10.4mg（0.087ミリ
モル）の1H−ベンゾトリアゾールに連続して加え、混合
物を24時間室温で静置する。次いで、反応混合物を0.5m
lの1N炭酸カリウム水溶液で洗浄する。有機相を真空遠
心機で蒸発濃縮する。標記化合物は白色泡状物形態で得
られる。TLC:酢酸エチルRf＝0.80。
実施例33と同様にすると、下記化合物も製造される。
実施例33/1:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−（４−メチル−フェニル）−アミド、
TLC:酢酸エチルRf＝0.74。
実施例33/2:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸（３−ジメチルアミノメチル−インドール
−１−アミド）、TLC:酢酸エチルRf＝0.57。
実施例33/3:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−（２−ヒドロキシ−ナフタ−１−イ
ル）−アミド、TLC:酢酸エチルRf＝0.80。
実施例34: ３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−4,4−ジフェニル−ブタ
ン酸Ｎ−ブチル−アミド： 42mg（0.0693ミリモル）の３−［N'−（3,5−ビスト
リフルオロメチル−ベンゾイル）−N'−メチル−アミ
ノ］−4,4−ジフェニル−ブタン酸Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミジルエステル［実施例34（ｇ）］を、1mlの塩
化メチレンに6.1mg（0.083ミリモル）のブチルアミンお
よび11.6ml（0.083ミリモル）のトリエチルアミンを含
む溶液に加え、混合物を室温で24時間静置する。次い
で、反応混合物を0.5mlの1N炭酸カリウム水溶液で洗浄
する。有機相を真空遠心機で蒸発濃縮する。標記化合物
は白色泡状物形態で得られる。TLC:塩化メチレン／メタ
ノール（98:2）Rf＝0.24。
出発化合物は次の要領で製造される。
（ａ）メタンスルホン酸２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−メチル）−アミノ−3,3−ジフェニル−プロ
ピルエステル： 20mlの塩化メチレンに3.6ml（46.1ミリモル）のメタ
ンスルホニルクロリドを溶かした溶液を、80mlの塩化メ
チレンに14.9g（43.7ミリモル）の（１−ヒドロキシ−
メチル−2,2−ジフェニル−エチル）−メチル−カルバ
ミン酸ｔ−ブチルエステルおよび7.3ml（52.1ミリモ
ル）のトリエチルアミンを溶かした溶液に０℃でカニュ
ーレにより加える。反応混合物を０℃で80分間、次いで
室温で４時間撹拌する。混合物を酢酸エチルで希釈し、
氷水中に注ぐ。有機相を、氷冷した１モルのクエン酸で
２回および食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発濃縮する。標記化合物は黄色固体形態で得られ
る。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.77、
Rt（HPLC）＝19.4分。1H−NMR（300MHz、CDCl3、RT）d
7.39−7.15（m,10H）、5.59−5.21（m,1H）、4.16（m,3
H）、2.90（s,3H）、2.71/2.62（s,3H）、1.52/1.38
（s,9H）。
（ｂ）（１−シアノメチル−2,2−ジフェニル−エチ
ル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル： 140mlのアセトニトリルに18.3g（43.7ミリモル）のメ
タンスルホン酸２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−メチル）−アミノ−3,3−ジフェニル−プロピルエス
テルを溶かした溶液を、50mlのアセトニトリルに8.6g
（52.3ミリモル）のテトラエチルアンモニウムシアニド
を溶かした溶液にカニューレを用いて加える。84時間
後、さらに4.3g（26.1ミリモル）のテトラエチルアンモ
ニウムシアニドを加える。全部で10日後、反応混合物を
蒸発濃縮し、残留物を酢酸エチル／ヘキサン（1:4）で
希釈し、生成した固体を濾過する。濾液を再び蒸発濃縮
し、残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（1:4）によるシ
リカゲルクロマトグラフィーにかける。標記化合物は白
色泡状物形態で得られる。TLC:酢酸エチル／ヘキサン
（1:4）Rf＝0.35、Rt（HPLC）＝19.8分。1H−NMR（300M
Hz、CDCl3、RT）d7.39−7.17（m,10H）、5.60−5.15
（m,1H）、4.36−3.96（m,1H）、2.73/2.68（s,3H）、
2.05（m,2H）、1.55/1.41（s,9H）。
別法として、実施例34（ｂ）の中間体はまた次の要領
で製造され得る。
（b1）（１−シアノメチル−2,2−ジフェニル−エチ
ル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル： 5.2ml（82.9ミリモル）のよう化メチルを、100mlのN,
N−ジメチル−ホルムアミドに18.5g（54.9ミリモル）の
（１−シアノメチル−2,2−ジフェニル−エチル）−カ
ルバミン酸ｔ−ブチルエステルを溶かした溶液に加え、
混合物を０℃に冷却する。2.6g（60.6ミリモル）の55％
水素化ナトリウムを数回に分けて加える。１時間後、混
合物をRTに温め、75mlのN,N−ジメチルホルムアミドを
加えてさらに希釈する。全部で3.5時間後、反応混合物
を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水およ
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮
する。標記化合物は、オレンジ色−褐色塊形態で得られ
る。TLC:酢酸エチル／ヘキサン（1:4）Rf＝0.35、Rt（H
PLC）＝20.0分。1H−NMR（300MHz、CDCl3、RT）d7.39−
7.17（m,10H）、5.60−5.15（m,1H）、4.36−3.96（m,1
H）、2.73/2.68（s,3H）、2.05（m,2H）、1.55/1.41
（s,9H）。
対応する出発原料は次の要領で製造される。
（b11）メタンスルホン酸２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−3,3−ジフェニル−プロピルエステル： 25mlの塩化メチレンに4.6ml（58.9ミリモル）のメタ
ンスルホニルクロリドを溶かした溶液を、80mlの塩化メ
チレンに18.2g（55.5ミリモル）の（１−ヒドロキシメ
チル−2,2−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸ｔ−
ブチルエステル（WO−Ａ−94/03429参照）および9.3ml
（6.64ミリモル）のトリエチルアミンを溶かした溶液に
０℃でカニューレにより加える。RTで3.5時間後、反応
混合物を酢酸エチルで希釈し、氷水中に注ぐ。有機相
を、氷冷した１モルのクエン酸で２回および食塩水で１
回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃縮する。標
記化合物はベージュ色固体形態で得られる。TLC:塩化メ
チレン／メタノール（95:5）Rf＝0.77、Rt（HPLC）＝1
8.3分。1H−NMR（300MHz、CDCl3、RT）d7.34−7.19（m,
10H）、4.78−4.56（m,2H）、4.32（m,1H）、4.14（d,1
H）、4.01（dd,1H）、2.91（s,3H）、1.34（s,9H）。
（b12）（１−シアノメチル−2,2−ジフェニル−エチ
ル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル： 150mlのアセトニトリルに22.5g（55.5ミリモル）のメ
タンスルホン酸−２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−3,3−ジフェニル−プロピルエステルを溶かした溶
液を、50mlのアセトニトリルに14.1g（85.5ミリモル）
のテトラエチルアンモニウムシアニドを溶かした溶液に
カニューレを用いて加える。５日後、反応混合物を蒸発
濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水で２回および
食塩水で１回洗浄する。水相を酢酸エチルで１回抽出す
る。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃
縮する。標記化合物はベージュ色泡状物形態で得られ
る。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.79、
Rt（HPLC）＝18.9分。1H−NMR（300MHz、CDCl3、RT）d
7.35−7.19（m,10H）、4.65（br,2H）、4.15（d,1H）、
2.82（br d,1H）、2.31（dd,1H）、1.34（s,9H）。
（ｃ）３−メチルアミノ−4,4−ジフェニル−ブタン酸
塩酸塩： 7.2g（20.4ミリモル）の（１−シアノメチル−2,2−
ジフェニル−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔ−ブチ
ルエステルおよび80mlの6N塩酸からなる懸濁液を、還流
下で14時間撹拌する。反応混合物を蒸発濃縮し、次いで
２倍のトルエンを加え、混合物を再び蒸発濃縮する。標
記化合物はベージュ色固体形態で得られる。Rt（HPLC）
＝10.1分。1H−NMR（300MHz、CDCl3、RT）d8.62（br,2
H）、7.57−7.19（m,10H）、4.53（d,1H）、4.36（m,1
H）、2.94−2.72（m,2H）、2.37（br s,3H）。
（ｄ）３−メチルアミノ−4,4−ジフェニル−ブタン酸
メチルエステル塩酸塩： 3ml（40.9ミリモル）の塩化チオニルを、70mlのメタ
ノール中6.2g（20.4ミリモル）の３−メチルアミノ−4,
4−ジフェニル−酪酸塩酸塩の微細懸濁液に０℃で滴下
する。室温で合計88時間後、反応混合物を蒸発濃縮し、
エーテルを加える。ベージュ色沈澱物を濾過し、次いで
エーテルで洗浄し、高度真空下で乾燥する。標記化合物
はベージュ色固体形態で得られる。Rt（HPLC）＝11.2
分。1H−NMR（300MHz、d6−DMSO、RT）d9.41（br,1
H）、8.56（br,1H）、7.59−7.18（m,10H）、4.56（m,1
H）、4.43（d,1H）、3.46（s,3H）、2.87（dd,1H）、2.
64（dd,1H）、2.40（s,3H）。
（ｅ）３−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−4,4−ジフェニル
−ブタン酸メチルエステル： 100mlの塩化メチレンに6.8g（21ミリモル）の３−メ
チルアミノ−4,4−ジフェニル−ブタン酸メチルエステ
ル塩酸塩を溶かした溶液を、100mlの塩化メチレンに4.2
ml（22ミリモル）の3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイルクロリドを溶かした溶液に加える。次いで、０
℃で、6.6ml（46ミリモル）のトリエチルアミンおよび
0.26g（2.1ミリモル）の４−ジメチルアミノピリジンを
加える。６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
水で２回および食塩水で１回洗浄する。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮蒸発する。残留物を、塩化メチ
レン／メタノール（99:1〜95:5）によるシリカゲルクロ
マトグラフィーにかける。標記化合物は明黄色固体形態
で得られる。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf
＝0.88、Rt（HPLC）＝21.4分。1H−NMR（400MHz、d6−D
MSO、150℃）d7.97（br,1H）、7.45−7.19（m,12H）、
5.46（br,1H）、4.46（D,1H）、3.54（s,3H）、2.87（d
d,1H）、2.72（s,3H）、2.47（dd,1H）、FAB−MS（Ｍ＋
Ｈ）＋＝524。
（ｆ）３−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−4,4−ジフェニル
−ブタン酸： 100mlのテトラヒドロフラン／メタノール（2:1）に7.
8g（15ミリモル）の３−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−4,4
−ジフェニル−ブタン酸メチルエステルを溶かした溶液
に、25mlの1N水酸化ナトリウムを加える。５時間後、反
応混合物を蒸発濃縮し、水で希釈し、冷2N塩酸により酸
性化する。白色沈澱物を濾過し、次いで水で洗浄し、高
度真空下50℃で乾燥する。標記化合物は白色固体形態で
得られる。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝
0.14、Rt（HPLC）＝19.2分。1H−NMR（400MHz、d6−DMS
O、150℃）d7.96（br,1H）、7.42−7.19（m,12H）、5.4
2（br,1H）、4.45（d,1H）、2.79（dd,1H）、2.72（s,3
H）、2.37（dd,1H）、FAB−MS（Ｍ＋Ｈ）＋＝510。
（ｇ）３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−4,4−ジフェニル
−ブタン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル： 147ml（1.05ミリモル）のＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドおよび29ミリ（0.24ミリモル）の４−ジメチルアミ
ノピリジンを、600ミリ（1.15ミリモル）の３−［Ｎ−
（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−
メチル−アミノ］−4,4−ジフェニル−ブタン酸および9
mlの塩化メチレンから成る溶液に加え、混合物を０℃に
冷却する。次いで、253mg（1.30ミリモル）のＮ−エチ
ル−N'−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド塩酸塩を加え、反応混合物を０℃で10分間、次いで
室温で22時間撹拌する。混合物を氷冷５％クエン酸中に
注ぎ、水相を塩化メチレンで３回抽出する。有機相を合
わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発
濃縮する。標記化合物は白色固体形態で得られる。TLC:
塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.85、Rt（HPL
C）＝20.6分。
実施例34と同様にすると、下記化合物も製造される。
実施例34/1:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−4,4−ジフェ
ニル−ブタン酸N,N−ビス（２−ヒドロキシエチル）−
アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.
32。
実施例34/2:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−4,4−ジフェ
ニル−ブタン酸Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−アミド、TL
C:塩化メチレン／メタノール（98:2）Rf＝0.38。
実施例34/3:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−4,4−ジフェ
ニル−ブタン酸Ｎ−［２−（２−ピリジル）−エチル］
−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝
0.32。
実施例34/4:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−4,4−ジフェ
ニル−ブタン酸Ｎ−（カルバモイルメチル）−アミド、
TLC:塩化メチレン／メタノール（9:1）Rf＝0.48。
実施例34/5:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−4,4−ジフェ
ニル−ブタン酸［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピ
ペラジン−１−アミド］、TLC:塩化メチレン／メタノー
ル（95:5）Rf＝0.28。
実施例34/6:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−4,4−ジフェ
ニル−ブタン酸Ｎ−シアノメチル−Ｎ−メチル−アミ
ド、TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.44。
実施例35: ３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−4,4−ジフェニル−ブタ
ン酸Ｎ−（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド： 0.05ml（0.362ミリモル）のトリエチルアミン、37mg
（0.0726ミリモル）の３−［Ｎ−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−4,
4−ジフェニル−ブタン酸および0.5mlの塩化メチレンか
ら成る溶液および30.6mg（0.289ミリモル）の１−プロ
パンホスホン酸無水物および0.5mlの塩化メチレンから
成る溶液を、15.2mg（0.087ミリモル）の４−シクロヘ
キシルアニリンに連続して加え、混合物を室温で24時間
静置する。次いで、反応混合物を0.5mlの1N炭酸カリウ
ム水溶液で洗浄する。有機相を真空遠心機で蒸発濃縮す
る。標記化合物は白色泡状物形態で得られる。TLC:塩化
メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.44。
実施例35/1:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−4,4−ジフェ
ニル−ブタン酸（５−ベンジルオキシ−インドール−１
−アミド）、TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf
＝0.85。
実施例35/2:3−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−4,4−ジフェ
ニル−ブタン酸（４−メチル−イミダゾール−１−アミ
ド）、TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.5
0。
実施例36: ４−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−吉草
酸Ｎ−（１（Ｓ）−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブ
チル）−アミド［＝４−［N'−（3,5−ビストリフルオ
ロメチル−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5
−ジフェニル−吉草酸Ｎ−（Ｌ−ロイシノール）−アミ
ド］ ０℃で4mlのN,N−ジメチルホルムアミド中120mg（0.2
3ミリモル）の４−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフ
ェニル−吉草酸（実施例32h）および45μｌ（0.32ミリ
モル）のトリエチルアミンから成る溶液を、36μｌ（0.
28ミリモル）の（Ｓ）−ロイシノール、次いで45μｌ
（0.28ミリモル）のジエチルシアノホスホネートで処理
する。室温で４時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、酢酸
エチルで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗
浄する。水層をさらに酢酸エチル（３×）で抽出する。
有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。
次いで、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（98:2
〜95:5塩化メチレン／メタノール）により精製すると、
白色固体（ジアステレオマー混合物）として標記化合物
が得られる。TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf
＝0.22、0.19。
下記化合物は同様にして合成される。
実施例36/1:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−プロピル−アミド、TLC:塩化メチレン
／メタノール（95:5）Rf＝0.31。
実施例36/2:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−ブチル−アミド、TLC:塩化メチレン／
メタノール（95:5）Rf＝0.31。
実施例36/3:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミ
ド、TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.16。
実施例36/4:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル
−プロピル）−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール
（95:5）Rf＝0.19、0.16。
実施例36/5:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド、TLC:塩化メ
チレン／メタノール（95:5）Rf＝0,36。
実施例36/6:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−エチル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール
（95:5）Rf＝0.19。
実施例36/7:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−（２−ピリジルメチル）−アミド、TL
C:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.23。
実施例36/8:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）−プ
ロピル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（9
5:5）Rf＝0.23。
実施例36/9:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−（D,L−エプシロン−カプロラクタム
−３−イル）−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール
（95:5）Rf＝0.20。
実施例36/10:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−［（１−エトキシカルボニル−シクロ
ペンチル）−メチル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メ
タノール（95:5）Rf＝0.50、出発アミン:1−アミノメチ
ル−シクロペンタカルボン酸エチルエステル（EP−Ａ−
443983）。
実施例36/11:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピ
ペリジンアミド）、TLC:塩化メチレン／メタノール（9:
1）Rf＝0.31、出発アミン:4−アセチルアミノ−４−フ
ェニル−ピペリジンの塩酸塩（EP−Ａ−474561）。
実施例36/12:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸（４（Ｒ）−フェニルスルフィニルメチル
−４−メトキシ−ピペリジンアミド）、TLC:塩化メチレ
ン／メタノール（9:1）Rf＝0.26、出発アミン:4（Ｒ）
−ベンゼンスルフィニルメチル−４−メトキシ−ピペリ
ジンのｐ−トルエンスルホン酸塩［Bioorg.Med.Chem.Le
tt.4（1994）1951］。
実施例36/13:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸Ｎ−［（１−エトキシカルボニル−シクロ
ヘキシル）−メチル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メ
タノール（95:5）Rf＝0.44、出発アミン:1−アミノメチ
ル−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（EP−Ａ
−443983）。
実施例36/14:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−吉草酸［１−メチル−スピロ（インドール−２−
オン−3,4'−ピペリジン）−アミド］、TLC:塩化メチレ
ン／メタノール（95:5）Rf＝0.43、出発アミン:1−メチ
ル−スピロ（インドール−２−オン−3,4'−ピペリジ
ン）（WO−Ａ−94/29309）。
実施例37: ４（Ｒ）または４（Ｓ）−［N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,
5−ジフェニル−吉草酸Ｎ−ブチル−アミド ０℃で100mg（0.19ミリモル）の４（Ｒ）または４
（Ｓ）−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベン
ゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−
吉草酸（鏡像体１から誘導、下記参照）および37ml（0.
27ミリモル）のトリエチルアミンを3mlのN,N−ジメチル
ホルムアミドに溶かした溶液を、23ml（0.23ミリモル）
のブチルアミン、次いで37ml（0.23ミリモル）のジエチ
ルシアノホスホネートで処理する。室温で２時間撹拌
後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、次いで
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。水層をさらに酢
酸エチル（３×）で抽出する。有機層を合わせ、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮する。次いで、残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（98:2〜95:5塩化メチレン／メ
タノール）により精製すると、無色油状物として標記化
合物が得られ、これは放置するとゆっくりと固化する。
TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.27、
［ａ］Ｄ＝−20.5（ｃ＝１、メタノール）。
出発原料は次の要領で製造される。
（ａ）４（Ｒ）または４（Ｓ）−［Ｎ−（3,5−ビスト
リフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミ
ノ］−5,5−ジフェニル−吉草酸エチルエステル： 4.0g（7.2ミリモル）の４（R,S）−［Ｎ−（3,5−ビ
ストリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−ア
ミノ］−5,5−ジフェニル−吉草酸エチルエステルを、
溶離剤として［（980:20ヘキサン／イソプロパノール）
＋0.1％トリフルオロ酢酸］を用いるキラルセル（商
標）OD−プレパラティブカラム（50×5cm）でのクロマ
トグラフィーにかける。濃縮後、標記化合物の２種の純
粋な鏡像体（＞99％ee）が粘稠性金色油状物として得ら
れる。HPLC（キラルセル（商標）OD−250×4.6mm）：ヘ
キサン／イソプロパノール（980:20）Rt（鏡像体１）＝
8.63分、Rt（鏡像体２）＝9.36分。
（ｂ）４（Ｒ）または４（Ｓ）−［Ｎ−（3,5−ビスト
リフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミ
ノ］−5,5−ジフェニル−吉草酸： 1N水酸化ナトリウム溶液6mlを、室温で2.0g（3.6ミリ
モル）の４（Ｒ）または４（Ｓ）−［Ｎ−（3,5−ビス
トリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミ
ノ］−5,5−ジフェニル−吉草酸エチルエステル（鏡像
体１）および21mlの2:1テトラヒドロフラン／メタノー
ルから成る溶液に加える。４時間撹拌後、反応混合物を
濃縮し、水で希釈し、次いで氷冷2N塩酸溶液により酸性
化する。生成した沈澱物を濾過し、水および少量のヘキ
サンで洗浄し、次いで50℃で真空下一夜乾燥すると、白
色固体として標記化合物が得られる。TLC:塩化メチレン
／メタノール（95:5）Rf＝0.11、［ａ］Ｄ＝−31.1（ｃ
＝１、メタノール）。
下記化合物は同様にして合成される。
実施例37/1:4（Ｒ）または４（Ｓ）−［N'−（3,5−ビ
ストリフルオロメチル−ベンゾイル）−N'−メチル−ア
ミノ］−5,5−ジフェニル−吉草酸Ｎ−［１（Ｓ）−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−プロピル］−アミド、TL
C:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.34、出発ア
ミン:2（Ｓ）−アミノ−３−メチル−１−ブタノール。
実施例37/2:4（Ｒ）または４（Ｓ）−［N'−（3,5−ビ
ストリフルオロメチル−ベンゾイル）−N'−メチル−ア
ミノ］−5,5−ジフェニル−吉草酸Ｎ−［１（Ｒ）−ヒ
ドロキシメチル−２−メチル−プロピル］−アミド、TL
C:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.24、出発ア
ミン:2（Ｒ）−アミノ−３−メチル−１−ブタノール。
実施例38: ４−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−ペン
タ−２−エン酸Ｎ−ブチル−アミド： ０℃で100mg（0.19ミリモル）の４−［Ｎ−（3,5−ビ
ストリフルオロメチル−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−ア
ミノ］−5,5−ジフェニル−ペンタ−２−エン酸および3
7μｌ（0.27ミリモル）のトリエチルアミンを3mlのN,N
−ジメチルホルムアミドに溶かした溶液を、23μｌ（0.
23ミリモル）のブチルアミン、次いで38μｌ（0.23ミリ
モル）のジエチルシアノホスホネートで処理する。室温
で４時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希
釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄する。水
層をさらに酢酸エチル（３×）で抽出する。有機層を合
わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。次いで、残
留物をフラッシュクロマトグラフィー（95:5塩化メチレ
ン／メタノール）により精製すると、白色固体として標
記化合物が得られる。TLC:塩化メチレン／メタノール
（95:5）Rf＝0.23。
出発原料は次の要領で製造される。
（ａ）４−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベ
ンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル
−ペンタ−２−エン酸： 1N水酸化ナトリウム溶液15mlを、室温で5.0g（9.1ミ
リモル）の４−［Ｎ−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−Ｎ−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−ペンタ−２−エン酸エチルエステルおよび60mlの
2:1テトラヒドロフラン／メタノールから成る溶液に加
える。５時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、水で希釈
し、次いで氷冷2N塩酸溶液により酸性化する。生成した
沈澱物を濾過し、水および少量のヘキサンで洗浄し、次
いで50℃で真空下一夜乾燥すると、白色固体として標記
化合物が得られる。TLC:塩化メチレン／メタノール（9
5:5）Rf＝0.08。
下記化合物も同様にして合成される。
実施例38/1:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−アリル−アミド、TLC:塩
化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.31。
実施例38/2:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［１（Ｓ）−ヒドロキシ
メチル−３−メチル−ブチル］−アミド｛＝４−［N'−
（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−N'−
メチル−アミノ］−5,5−ジフェニル−ペンタ−２−エ
ン酸Ｎ−（Ｌ−ロイシノール）−アミド｝、TLC:塩化メ
チレン／メタノール（9:1）Rf＝0.50。
実施例38/3:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（５−ヒドロキシ−ペン
チル）−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（9:
1）Rf＝0.39。
実施例38/4:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（モルホリン−４
−イル）−エチル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メタ
ノール（9:1）Rf＝0.38。
実施例38/5:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−ピリジルメチル）
−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（9:1）Rf＝
0.42。
実施例38/6:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（２−ピリジル）
−エチル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール
（9:1）Rf＝0.42。
実施例38/7:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−エチル］−アミド、TLC:塩化メチレン／
メタノール（9:1）Rf＝0.40。
実施例38/8:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［３−（モルホリン−４
−イル）−プロピル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メ
タノール（9:1）Rf＝0.37。
実施例38/9:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（D,L−エプシロン−カ
プロラクタム−３−イル）−アミド、TLC:塩化メチレン
／メタノール（95:5）Rf＝0.33。
実施例38/10:4−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル
−ベンゾイル）−N'−メチル−アミノ］−5,5−ジフェ
ニル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミ
ド、TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.40。
実施例１（続き）： 下記実施例は実施例１と同様にして合成される。
実施例1/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（３−ピ
リジル）−エチル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メタ
ノール（95:5）Rf＝0.08。
実施例1/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（４−ピ
リジル）−エチル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メタ
ノール（95:5）Rf＝0.09。
実施例1/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（４−キノリニ
ル−メチル）−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール
（95:5）Rf＝0.35。
実施例1/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（４−キ
ノリニル）−エチル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メ
タノール（95:5）Rf＝0.38。
実施例1/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（D,L−エプシ
ロン−カプロラクタム−３−イル）−アミド、TLC:酢酸
エチルRf＝0.16。
実施例1/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ−アゼピン−２−オン−３−イル）−
アミド、TLC:酢酸エチルRf＝0.44、（出発アミン、３−
アミノ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ−アゼピン−２
−オンは、例えば「ケミカル・アブストラクツ」99:536
21d Pに記載されている）。
実施例1/10:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸（４−アセチルア
ミノ−４−フェニル−ピペリジンアミド）、TLC:酢酸エ
チルRf＝0.14、（出発アミン、４−フェニル−４−アセ
チルアミノ−ピペリジン（＝Ｎ−（４−フェニル−ピペ
リジン−４−イル）−アセトアミド）は、例えば「ケミ
カル・アブストラクツ」117:26590d Pに記載されてい
る）。
実施例1/11:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸（４−カルバモイ
ル−４−フェニル−ピペリジンアミド）、TLC:酢酸エチ
ルRf＝0.14、（出発アミン、４−フェニル−４−カルバ
モイル−ピペリジン（＝４−フェニル−ピペリジン−４
−カルボン酸アミド）は、例えば「ケミカル・アブスト
ラクツ」84:180165yに記載されている）。
実施例1/12:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸（４−フェニルス
ルフィニルメチル−４−メトキシ−ピペリジンアミ
ド）、TLC:酢酸エチルRf＝0.14、（出発アミン、４−ベ
ンゼンスルフィニルメチル−４−メトキシ−ピペリジン
は、例えばBiorg.Med.Chem.Lett.4（1994）1951に記載
されている）。
実施例1/13:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［３−（２−
ピリジル）−プロピル］−アミド、TLC:酢酸エチルRf＝
0.1。
実施例1/14:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（３−
メトキシ−フェニル）エチル］−アミド、TLC:酢酸エチ
ルRf＝0.44。
実施例1/15:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシ
ル−アミド、TLC:酢酸エチルRf＝0.6。
実施例1/16:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−シクロヘプチ
ル−アミド、TLC:酢酸エチルRf＝0.6。
実施例1/17:4（Ｒ）−および４（Ｓ）−４−［N'−メチ
ル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
ル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ
−２−エン酸Ｎ−［２−（２−ピリジル）−エチル］−
アミドは、溶離剤として（ヘキサン／エタノール95:5）
を用いるキラセル（商標）OD−プレパラティブカラム
（50×5cm）におけるラセミ体４−［N'−メチル−N'−
（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミ
ノ］−５−（４−クロロフェニル）−ペンタ−２−エン
酸Ｎ−［２−（２−ピリジル）−エチル］−アミド、
（実施例1/2参照）のクロマトグラフィーにより製造さ
れる。濃縮後、２種の純粋な鏡像体（ee＞99％）が無色
油状物として得られる。HPLC（キラセル（商標）OD−25
0×4.6mm、ヘキサン／エタノール95:5、流速1ml/分、30
バール）:Rt（鏡像体１）＝30.26分、Rt（鏡像体２）＝
38.09分。
実施例５（続き）：下記実施例は実施例５と同様にして
合成される。
実施例5/24:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（５−ヒドロキシ−ペンチ
ル）−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）
Rf＝0.1。
実施例5/25:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（４−メトキシ−ベンジ
ル）−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）
Rf＝0.34。
実施例5/26:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（２−メチル−アリル）−
アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール（95:5）Rf＝0.
3。
実施例5/27:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−［２−（４−アミノ−フェ
ニル）−エチル］−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノ
ール（95:5）Rf＝0.2。
実施例5/28:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−［1,5−ジメチル−２−フ
ェニル−1,5−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン−４−
イル］−アミド、TLC:酢酸エチルRf＝0.08、使用される
出発アミン:4−アミノ−1,5−ジメチル−２−フェニル
−1,2−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（＝４−アミ
ノ−アンチピリン、例フルカ）。
実施例5/29:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（５−シアノ−ペンチル）
−アミド、TLC:酢酸エチルRf＝0.17。
実施例5/30:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−（D,L−エプシロン−カプ
ロラクタム−３−イル）−アミド、TLC:酢酸エチルRf＝
0.16。
実施例5/31:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−［１−メチル−２−（２−
ピリジル）−エチル］−アミド、TLC:酢酸エチルRf＝0.
1。
実施例5/32:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−［１−イソプロピル−２−
（２−ピリジル）−エチル］−アミド、TLC:酢酸エチル
Rf＝0.2。
実施例４（続き）：下記実施例は実施例４と同様にし
て合成される。
実施例4/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−［４−（エトキシカルボニ
ル）−フェニルスルホン］−アミド、TLC:酢酸エチルRf
＝0.45。
実施例4/3:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−［２−（メトキシカルボニ
ル）−ベンジルスルホン］−アミド、TLC:酢酸エチルRf
＝0.62。
実施例4/4:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（メチルスルホン）−アミ
ド、TLC:酢酸エチルRf＝0.35。
実施例4/5:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（２−メトキシフェニルスル
ホン）−アミド、TLC:ヘキサン−酢酸エチル（1:1）Rf
＝0.16。
実施例4/6:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−（２−フェニルオキシ−３−
ピリジルスルホン）−アミド、TLC:ヘキサン／酢酸エチ
ル（1:1）Rf＝0.25。
実施例4/7:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−［２−（２−クロロフェニ
ル）−エテニルスルホン］−アミド、TLC:塩化メチレン
／メタノール（95:5）Rf＝0.27。
実施例4/8:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−［４−（N"−メチルカルバモ
イル）−フェニルスルホン］−アミド： 0.1gの４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−［４−カルボキシ−フェニル
スルホン］−アミド、0.01gのメチルアミン−塩酸塩、
0.038gのN',N'−３−ジメチル−アミノプロピル−Ｎ−
エチル−カルボジイミド−塩酸塩および0.048gの４−ジ
メチルアミノピリジンを8mlの塩化メチレンに溶かした
溶液を、室温で18時間撹拌する。その後、反応混合物を
真空濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（酢
酸エチル）により精製すると、無定形白色固体として標
記化合物が得られる。TLC:酢酸エチルRf＝0.14。
（ａ）出発原料の製造： ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
ル）−吉草酸Ｎ−［４−カルボキシ−フェニルスルホ
ン］−アミドは、2.5gの４−［N'−メチル−N'−（3,5
−ビストリフルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−
５−（４−クロロフェニル）−吉草酸Ｎ−［４−（エト
キシカルボニル）−フェニルスルホン］−アミド（これ
は実施例4/2の化合物である）を60mlのTHF/メタノール
（1:1）に溶かした溶液を、室温で１時間2.2gの水酸化
リチウム（15mlのH2O中）を含む溶液で処理することに
より製造される。次いで、反応混合物を0.05NのHCl、20
0mlで希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層を合
わせ、水、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥する（MgS
O4）。溶媒濃縮後、標記化合物は無定形白色固体として
得られる。TLC:酢酸エチルRf＝0.05。
実施例4/8と同様にして、実施例4/8（ａ）のカルボン
酸を対応するアミンと反応させることにより、下記化合
物が製造される。
実施例4/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロ
ロフェニル）−吉草酸Ｎ−［４−（N",N"−ジメチルカ
ルバモイル）−フェニルスルホン］−アミド、TLC:酢酸
エチルRf＝0.12。
実施例4/10:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−［［４−｛N"−［２−（２
−ピリジル）−エチル］−カルバモイル｝−フェニルス
ルホン］］−アミド、TLC:塩化メチレン／メタノール
（9:1）Rf＝0.4。
実施例4/11:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−［４−（N"−ベンジル−N"
−メチルカルバモイル）−フェニルスルホン］−アミ
ド、TLC:酢酸エチルRf＝0.26。
実施例4/12:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−吉草酸Ｎ−｛４−［N"−（２−メトキ
シベンジル）−カルバモイル］−フェニルスルホン］−
アミド、TLC:酢酸エチルRf＝0.43。
実施例39: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
ル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（２
−ピリジル）−エチル］−アミド： 標記化合物は、実施例1/2記載の方法と全く同じ方法
を用いて製造されるが、ただし、操作1d）でホスホノ酢
酸トリエチルエステルの代わりにトリエチル−２−ホス
ホノ−プロピオネートを使用する。標記化合物は無定形
白色固体として得られる。TLC:酢酸エチルRf＝0.09。
実施例39/1:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
（D,L−エプシロン−カプロラクタム−３−イル）−ア
ミド、TLC:酢酸エチルRf＝0.16。これは実施例39と同様
にして製造される。
実施例39/2:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−ク
ロロフェニル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
シクロヘキシル−アミド、TLC:ヘキサン／酢酸エチル
（1:1）Rf＝0.34。これは実施例39と同様にして製造さ
れる。
実施例40: ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
ル）−２−メチル−吉草酸Ｎ−［２−（２−ピリジル）
−エチル］−アミド： 標記化合物は、実施例１および３記載の方法と全く同
じ方法を用いて製造されるが、ただし、操作1d）でホス
ホノ酢酸トリエチルエステルの代わりにトリエチル−２
−ホスホノ−プロピオネートを使用する。標記化合物は
無定形白色固体として得られる。TLC:塩酸エチルRf＝0.
07。
実施例１（続き）： 下記実施例は実施例１と同様にして合成される。3,5
−ビストリフルオロメチル−ベンゾイルクロリドの代わ
りに対応するベンゾイルクロリドまたはピリジンカルボ
ン酸クロリドを各々使用する。
実施例1/18:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ジクロロ−
ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）
−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）
−アミド、白色結晶、mp189−191℃。
実施例1/19:4−［N'−メチル−N'−（３−メトキシ−ベ
ンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−
ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−
アミド、TLC:酢酸エチルRf＝0.39。
実施例1/20:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ジメチル−
ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）
−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）
−アミド、白色結晶、mp180−182℃。
実施例1/21:4−［N'−メチル−N'−（2,4−ジメチル−
ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）
−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）
−アミド、TLC:ヘキサン／酢酸エチル（1:1）Rf＝0.2。
実施例1/22:4−［N'−メチル−N'−（３−ニトロ−ベン
ゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−ペ
ンタ−２−エン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ア
ミド、白色結晶、mp166−168℃。
実施例1/23:4−［N'−メチル−N'−（２−ピリジルカル
ボニル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニル）−ペ
ンタ−２−エン酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）−ア
ミド、TLC:酢酸エチルRf＝0.16。
実施例18（続き）：下記実施例は実施例18と同様にし
て合成される。
実施例18/28:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（Ｄ−ロイ
シノール）−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.17、使用さ
れる出発アミン:D−ロイシノール［＝（Ｒ）−２−アミ
ノ−４−メチル−１−ペンタノール］ 実施例18/29:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（２−フェ
ニル−エチル）−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.40。
実施例18/30:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［1,3,4,5
−テトラヒドロベンゾ−アゼピン−２−オン−３−イ
ル］−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.025。
実施例19（続き）：下記実施例は実施例19と同様にし
て合成される。
実施例19/9:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１メチ
ル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
ベンジル−アミド、Rf（酢酸エチル／ヘキサン3:1）＝
0.46。
実施例19/10:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−（２−フェニル−エチル）−アミド、Rf（酢酸エチ
ル）＝0.38。
実施例19/11:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−［1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ−アゼピン−２−オ
ン−３−イル］アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.425。
実施例19/12:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−ベンゾイルメチル−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.3
8、使用される出発アミン：フェナシルアミン。
実施例19/13:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−（D,L−エプシロン−カプロラクタム−３−イル）−
アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.29、使用される出発アミ
ン:D,L−３−アミノ−エプシロン−カプロラクタム［＝
（R,S）−３−アミノ−ヘキサヒドロ−アゼピン−２−
オン］。
実施例19/14:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−（１−ナフチルメチル）−アミド、Rf（酢酸エチル）
＝0.41。
実施例19/15:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、Rf（酢酸エチ
ル）＝0.47。
実施例19/16:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メ
チル−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ
−シクロヘキシル−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.39。
実施例26（続き）：下記実施例は実施例26と同様にし
て合成される。
実施例26/10:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（D,L−エプシ
ロン−カプロラクタム−３−イル）−アミド｛＝４−
［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−
ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ−インドール−
３−イル）−吉草酸Ｎ−（ヘキサヒドロ−アゼピン−２
−オン−３−イル）−アミド｝、Rf（酢酸エチル）＝0.
19。
実施例26/11:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ−アゼピン−２−オン−３−イル］ア
ミド、Rf（酢酸エチル）＝0.42。
実施例26/12:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−シクロヘキシル
−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.44。
実施例26/13:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（Ｄ−ロイシノ
ール）−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.26。
実施例26/14:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（３−N",N"−
ジメチルアミノ−プロピル）−アミド、Rf（酢酸エチ
ル）＝0.025。
実施例26/15:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（２−メトキシ
−ベンジル）−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.48。
実施例26/16:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−ベンジル−アミ
ド、Rf（酢酸エチル）＝0.61。
実施例26/17:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（２−フェニル
−エチル）−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.61。
実施例26/18:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−［１−（１−ナ
フチル）−エチル］−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.59
5、使用される出発アミン:1（１−アミノエチル）−ナ
フタリン。
実施例26/19:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−吉草酸N,N−ジメチル−ア
ミド、Rf（酢酸エチル）＝0.30。
実施例27（続き）：下記実施例は実施例27と同様にし
て合成される。
実施例27/10:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
（D,L−エプシロン−カプロラクタム−３−イル）−ア
ミド、Rf（塩化メチレン／メタノール19:1）＝0.29。
実施例27/11:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
［1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ−アゼピン−２−オン
−３−イル］アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.33。
実施例27/12:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−ベ
ンジル−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.45。
実施例27/13:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
（２−フェニル−エチル）−アミド、Rf（酢酸エチル）
＝0.52。
実施例27/14:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
（２−メトキシ−ベンジル）−アミド、Rf（酢酸エチ
ル）＝0.51。
実施例27/15:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−シ
クロヘキシル−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.42。
実施例27/16:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
（４−アセチルアミノ−４−フェニル−ピペリジンアミ
ド）、Rf（塩化メチレン／メタノール5:1）＝0.725。
実施例27/17:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
（３−N",N"−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド、R
f（酢酸エチル）＝0.015。
実施例27/18:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
（Ｄ−ロイシノール）アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.12
5および0.20（ジアステレオマー）。
実施例27/19:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
（Ｌ−ロイシノール）−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.
14および0.24（ジアステレオマー）。
実施例27/20:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−エ
チル−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.29。
実施例27/21:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−ブ
チル−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.35。
実施例27/22:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸N,N−
ジエチル−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.27。
実施例27/23:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸（４−
ジメチルアミノ−ピペリジンアミド）、Rf（酢酸エチ
ル）＝0.015。
実施例27/24:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ
−インドール−３−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−
［１−（１−ナフチル）−エチル］−アミド、Rf（酢酸
エチル）＝0.49および0.56（ジアステレオマー）。
実施例20（続き）：下記実施例は実施例20と同様にし
て合成される。
実施例20/10:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−［1,3,4,5−テトラヒドロベ
ンゾ−アゼピン−２−オン−３−イル］アミド、Rf（塩
化メチレン／メタノール15:1）＝0.20。
実施例20/11:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（D,L−エプシロン−カプロ
ラクタム−３−イル）−アミド、Rf（塩化メチレン／メ
タノール19:1）＝0.20。
実施例20/12:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−シアノメチル−アミド、R
f（塩化メチレン／メタノール15:1）＝0.53。
実施例20/13:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸［４−（２−メトキシ−フェニ
ル）−ピペラジンアミド］、Rf（酢酸エチル／ヘキサン
4:1）＝0.43。
実施例20/14:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（２−メトキシ−ベンジル）
−アミド、Rf（酢酸エチル／ヘキサン1:1）＝0.16。
実施例20/15:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（４−フェニルスルフィニル
メチル−４−メトキシ−ピペリジンアミド）、Rf（塩化
メチレン／メタノール15:1）＝0.68。
実施例20/16:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（１−ベンジル−４−メトキ
シカルボニル−ピペリジン−４−イル）−アミド、R
f（塩化メチレン／メタノール15:1）＝0.08。
実施例20/17:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−［２−（N"−メチルカルバモ
イル）−プロピル］−アミド、Rf（塩化メチレン／メタ
ノール15:1）＝0.14、使用される出発アミン:3−アミノ
−2,N−ジメチル−プロピオンアミド。
実施例20/18:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（1,1−ジメチル−１−カル
バモイル−メチル）−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.1
5、使用される出発アミン:2−アミノ−２−メチル−プ
ロピオンアミド。
実施例20/19:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド、Rf
（塩化メチレン／メタノール19:1）＝0.44。
実施例20/20:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−シクロペンチル−アミド、Rf
（塩化メチレン／メタノール19:1）＝0.44。
実施例20/21:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−シクロプロピル−アミド、Rf
（塩化メチレン／メタノール19:1）＝0.33。
実施例20/22:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−吉草酸Ｎ−（２−メチル−フェニルスル
ホン）−アミド、Rf（塩化メチレン／メタノール15:1）
＝0.42。
実施例21（続き）：下記実施例は実施例21と同様にし
て合成される。
実施例21/10:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［1,3,4,5−テ
トラヒドロベンゾ−アゼピン−２−オン−３−イル］ア
ミド、Rf（酢酸エチル／ヘキサン4:1）＝0.18。
実施例21/11:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（D,L−エプシ
ロン−カプロラクタム−３−イル）−アミド、Rf（酢酸
エチル／ヘキサン4:1）＝0.12。
実施例21/12:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシル
−アミド、Rf（酢酸エチル／ヘキサン1:1）＝0.30。
実施例21/13:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−シクロヘプチル
−アミド、Rf（酢酸エチル／ヘキサン1:1）＝0.23。
実施例21/14:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−シクロペンチル
−アミド、Rf（塩化メチレン／メタノール19:1）＝0.12
5。
実施例21/15:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−シクロブチル−
アミド、Rf（酢酸エチル／ヘキサン1:1）＝0.40。
実施例21/16:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−シクロプロピル
−アミド、Rf（塩化メチレン／メタノール19:1）＝0.19
5。
実施例21/17:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（クロモン−３
−イルメチル）−アミド、Rf（塩化メチレン／メタノー
ル15:1）＝0.27、使用される出発アミン:3−アミノメチ
ル−１−ベンゾピラン−４−オン。
実施例21/18:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフ
ルオロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ
−２−イル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［４−（２−ピ
リミジル）−ピペラジンアミド］、Rf（塩化メチレン／
メタノール19:1）＝0.44。
実施例41:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチ
ル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２
−エン酸−Ｎ−（D,L−エプシロン−カプロラクタム−
３−イル）−アミド、Rf（酢酸エチル）＝0.31。標記化
合物は、実施例19記載の方法と全く同じ方法を用いて製
造されるが、ただし、実施例18の操作（ｆ）では、ホス
ホノ酢酸トリエチルエステルの代わりにトリエチル−２
−ホスホノ−プロピオネートを使用する。
実施例42:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチ
ル−インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２
−エン酸−Ｎ−シクロヘキシル−アミド、Rf（酢酸エチ
ル）＝0.45。標記化合物は、実施例19記載の方法と全く
同じ方法を用いて製造されるが、ただし、実施例18の操
作（ｆ）では、ホスホノ酢酸トリエチルエステルの代わ
りにトリエチル−２−ホスホノ−プロピオネートを使用
する。
実施例43:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ−
インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エ
ン酸−Ｎ−（D,L−エプシロン−カプロラクタム−３−
イル）−アミド、Rf（塩化メチレン／メタノール19:1）
＝0.33。標記化合物は、実施例27記載の方法と全く同じ
方法を用いて製造されるが、ただし、実施例26の操作
（ｆ）では、ホスホノ酢酸トリエチルエステルの代わり
にトリエチル−２−ホスホノ−プロピオネートを使用す
る。
実施例44:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−Ｈ−
インドール−３−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エ
ン酸−Ｎ−シクロヘキシル−アミド、Rf（酢酸エチル）
＝0.46。標記化合物は、実施例27記載の方法と全く同じ
方法を用いて製造されるが、ただし、実施例26の操作
（ｆ）では、ホスホノ酢酸トリエチルエステルの代わり
にトリエチル−２−ホスホノ−プロピオネートを使用す
る。
実施例45:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−
２−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸−Ｎ−
（D,L−エプシロン−カプロラクタム−３−イル）−ア
ミド、Rf（酢酸エチル／ヘキサン4:1）＝0.15。標記化
合物は、実施例21記載の方法と全く同じ方法を用いて製
造されるが、ただし、実施例20の操作（ｆ）では、ホス
ホノ酢酸トリエチルエステルの代わりにトリエチル−２
−ホスホノ−プロピオネートを使用する。
実施例46:4−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフル
オロメチル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−
２−イル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸−Ｎ−シ
クロヘキシル−アミド、Rf（酢酸エチル／ヘキサン1:
1）＝0.36。標記化合物は、実施例21記載の方法と全く
同じ方法を用いて製造されるが、ただし、実施例20の操
作（ｆ）では、ホスホノ酢酸トリエチルエステルの代わ
りにトリエチル−２−ホスホノ−プロピオネートを使用
する。
実施例Ａ−E:医薬組成物： 実施例A:錠剤、各々50mgの有効成分を含む。
組成（10000錠剤） 有効成分 500.0g ラクトース 500.0g じゃがいも澱粉 352.0g ゼラチン 8.0g タルク 60.0g ステアリン酸マグネシウム 10.0g 二酸化珪素（高度分散） 20.0g エタノール 適量 有効成分をラクトースおよび292gのじゃがいも澱粉と
混合し、混合物をゼラチンのエタノール性溶液で湿ら
せ、ふるいにかけて造粒する。乾燥後、じゃがいも澱粉
の残り、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよび二酸
化珪素を混ぜ入れ、混合物を、各々重量145.0mgで50.0m
gの有効成分を含む錠剤に圧縮成形する。所望ならば、
服用に適したものにするために錠剤に分割ノッチを付し
てもよい。
実施例B:フィルムコーティング錠剤、各々100mgの有効
成分を含む。
組成（1000フィルムコーティング錠剤） 有効成分 100.0g ラクトース 100.0g とうもろこし澱粉 70.0g タルク 8.5g ステアリン酸カルシウム 1.5g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.36g セラック 0.64g 水 適量 ジクロロメタン 適量 有効成分、ラクトースおよび40gのとうもろこし澱粉
を一緒に混合し、15gのとうもろこし澱粉および水（加
熱する）から製造されたペーストにより混合物を湿ら
せ、造粒する。顆粒を乾燥し、とうもろこし澱粉の残
り、タルクおよびステアリン酸カルシウムを顆粒と混合
する。混合物を錠剤（重量：各280mg）に圧縮成形し、
次にジクロロメタン中ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースおよびセラックの溶液でフィルムコーティングする
（各フィルムコーティング錠剤の最終重量:283mg）。
実施例C:ゼラチン硬カプセル、各々100mgの有効成分を
含む： 組成（1000カプセル） 有効成分 100.0g ラクトース 250.0g 微晶性セルロース 30.0g ラウリル硫酸ナトリウム 2.0g ステアリン酸マグネシウム 8.0g ラウリル硫酸ナトリウムを0.2mmメッシュサイズのふ
るいに通して凍結乾燥有効成分に加える。２成分を緊密
混合する。次いで、まずラクトースを0.6mmメッシュサ
イズのふるいに通して加え、次に微晶性セルロースを0.
9mmメッシュサイズのふるいに通して加える。次いで４
成分全てを10分間緊密混合する。最後に、ステアリン酸
マグネシウムを0.8mmメッシュサイズのふるいに通して
加える。さらに混合（３分）後、製造された製剤の390m
g分量を、サイズ０のゼラチン硬カプセル中に導入す
る。
実施例D:注射または注入溶液、2.5mlアンプル１本あた
り5mgの有効成分を含む。
組成（1000アンプル） 有効成分 5.0g 塩化ナトリウム 22.5g 燐酸緩衝溶液（pH:74） 300.0g 脱イオン水 適量を加えて2500.0mlにする 有効成分および塩化ナトリウムを1000mlの脱イオン水
に溶かし、溶液をマイクロフィルターにより濾過する。
燐酸緩衝溶液を濾液に加え、脱イオン水を適量加えて混
合物を2500mlにする。単位用量形態を製造するため、2.
5ml分量の混合物をガラスアンプルに導入すると、各々5
mgの有効成分を含むものとなる。
実施例E:噴射剤を含み、固体エーロゾルを形成する吸入
懸濁液、0.1重量％の割合で有効成分を含む。
組成 重量％ 有効成分、微粉化 0.1 ソルビタントリオレエート 0.5 噴射剤Ａ（トリクロロトリフルオロエタン） 4.4 噴射剤Ｂ（ジクロロジフルオロメタンおよび 15.0 1,2−ジクロロテトラフルオロエタン 80.0 湿り気を除きながら、慣用的ホモジナイザーを用い
て、ソルビタントリオレエートを加えながら、有効成分
をトリクロロトリフルオロエタンに懸濁し、懸濁液を、
計量バルブを備えたエーロゾル容器中に導入する。容器
を閉じ、加圧下噴射剤Ｂで充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/425 31/425 31/44 31/44 31/445 31/445 31/47 31/47 31/495 31/495 31/505 31/505 31/535 31/535 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 11/06 11/06 Ｃ０７Ｃ 231/02 Ｃ０７Ｃ 231/02 231/12 231/12 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｃ０７Ｄ 207/27 Ｚ 209/08 209/08 209/12 209/12 209/18 209/18 211/16 211/16 211/22 211/22 211/44 211/44 211/58 211/58 211/62 211/62 213/40 213/40 213/70 213/70 213/81 213/81 215/46 215/46 223/12 Ｃ０７Ｄ 223/12 Ｃ 223/16 223/16 Ａ 233/60 １０４ 233/60 １０４ 235/16 235/16 235/28 235/28 Ｃ 239/28 239/28 241/14 241/14 249/08 249/08 295/14 295/14 Ｚ 295/18 295/18 Ａ Ｚ (72)発明者 ロッジョ，シルヴィオ スイス、ツェーハー−4132ムッテンツ、 バーンホフシュトラーセ10、アー／１番 (72)発明者 マー，ロバート スイス、ツェーハー−4123アルシュヴィ ル、バスラーシュトラーセ258番 (72)発明者 オフナー，ジルヴィオ スイス、ツェーハー−4142ミュンヒェン シュタイン、ハオプトシュトラーセ１番 (72)発明者 ウェーンストラ，シーム・ヤコブ スイス、ツェーハー−4053バーゼル、ラ オフェンシュトラーセ29番 (72)発明者 ベトシャルト，クラウディア スイス、ツェーハー−4055バーゼル、ヴ ァスゲンリンク101番 (72)発明者 オベルソン，イヴ スイス、ツェーハー−4123アルシュヴィ ル、クルツェレンゲヴェーク７アー番 (72)発明者 シリング，ヴァルター スイス、ツェーハー−4204ヒンメルリー ト、イム・ムスペナッカー (56)参考文献 特開 平７−196649（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−509087（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、 R1は、アリールまたはヘテロアリールであり、 R2は、水素、低級アルキルまたはアリール低級アルキル
    であり、 R3は、水素、低級アルキル、アリールまたはヘテロアリ
    ールであり、 R4は、アリールまたはヘテロアリールであり、 Ｘは、C1-C7アルキレン、C2-C7アルケニレンまたはC4-7
    アルカンジエニレンであり、そして Ａはアミノ基−NR5R6であって、ここで、 R5は、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール
    基であって、当該アリール基は非置換であるか、また
    は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、
    低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ピペリジ
    ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ニトロ、低級アルカ
    ノイル、ハロ−低級アルカノイル、カルボキシ、低級ア
    ルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカル
    バモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、シアノ、Ｎ−
    低級アルキル−Ｎ−フェニル−低級アルキルカルバモイ
    ル；および（フェニルまたはピリジル）−低級アルキル
    カルバモイル（ただし、フェニルまたはピリジル基は非
    置換であるか、または低級アルキル、トリフルオロメチ
    ル、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくはハロゲンによ
    り置換されている。）から選択される１〜３個の基によ
    り置換されているものであり； アリール低級アルキル（ただし、アリール基はアリール
    基R5と同様に定義され、そして、低級アルキル部分は非
    置換であるか、またはヒドロキシにより置換されてい
    る。）； ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
    テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリ
    ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリ
    ル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジ
    ニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イン
    ドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
    ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、
    キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロ
    アリール基であって、当該ヘテロアリール基は非置換で
    あるか、または、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級ア
    ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、低級ア
    ルカノイル、ハロ低級アルカノイル、カルボキシ、低級
    アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカ
    ルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、シアノ、フ
    ェニル、（低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニルおよ
    びオキソから選択される１〜３個の基により置換されて
    いるものであり； ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、ヘテロアリー
    ル基はヘテロアリール基R5と同様に定義される。）； ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミ
    ダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒ
    ドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリ
    ジルおよびジヒドロピリミジニルから選択される部分水
    和ヘテロアリール基であって、当該部分水和ヘテロアリ
    ール基は非置換であるか、または、低級アルキル、ハロ
    低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ
    ノ、ニトロ、低級アルカノイル、ハロ低級アルカノイ
    ル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモ
    イル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカル
    バモイル、シアノ、フェニル、（低級アルキル、トリフ
    ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコ
    キシ）−フェニルおよびオキソから選択される１〜３個
    の基により置換されているものであり； 部分水和ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、部分
    水和ヘテロアリール基は部分水和ヘテロアリール基R5と
    同様に定義される。）； 非置換または、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級
    アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルキル
    アミノ、ジ低級アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリ
    ノ、チオモルホリノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
    ロゲン、低級アルカノイルおよびベンゾイルから選択さ
    れる１〜３個の基により置換されている低級アルキル； 非置換または、カルボキシまたは低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されているC3−C7アルケニル； 非置換または、カルボキシまたは低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されているC3−C7アルキニル； 非置換または、低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ
    または低級アルコキシカルボニルにより置換されている
    シクロアルキル； シクロアルキル−低級アルキル（ただし、シクロアルキ
    ル基はシクロアルキルR5と同様に定義される。）； 非置換または、オキソ、低級アルキル、フェニル−低級
    アルキル、（低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロ
    ゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニル−
    低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されている（アザ、オキサまたはチア）
    −シクロアルキル； ベンゾ−（アザ、オキサまたはチア）−シクロアルキル
    （ただし、脂環式環は非置換であるか、またはオキソに
    より置換されており、そして、ベンゾ環は非置換である
    か、または低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換され
    ている。）； 低級アルキルスルホニル； アリールスルホニル（ただし、アリール基はアリール基
    R5と同様に定義される。）； アリール−低級アルキルスルホニル（ただし、アリール
    基はアリール基R5と同様に定義される。）； 低級アルケニルスルホニル； アリール−低級アルケニルスルホニル（ただし、アリー
    ル基はアリール基R5と同様に定義される。）； 非置換または、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級
    アルコキシ、（低級アルキル、トリフルオロメチル、ハ
    ロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニル
    −低級アルコキシ、フェニルオキシまたは（低級アルキ
    ル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまたは
    低級アルコキシ）−フェニルオキシにより置換されてい
    るピリジルスルホニル； であり、 R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
    ル、（カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
    モイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカ
    ルバモイルまたはシアノ）−低級アルキル、C3−C7アル
    ケニル、C3−C7アルキニル、低級アルカノイル、ハロ−
    低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル（ただ
    し、当該フェニル環は非置換であるか、または、低級ア
    ルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシも
    しくは低級アルコキシにより置換されている。）、ある
    いはベンゾイル（ただし、該ベンゾイルは非置換である
    か、または、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロ
    ゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシにより置換さ
    れている。）であるか； あるいは−NR5R6が、アザシクロアルカン−１−イル
    〔ただし、当該アザシクロアルカン−１−イルは非置換
    であるか、または、低級アルキル、ヒドロキシ−低級ア
    ルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキル−（スル
    フィニルもしくはスルホニル）−低級アルキル、フェニ
    ル−低級アルキル−（スルフィニルもしくはスルホニ
    ル）−低級アルキル、（低級アルキル、トリフルオロメ
    チル、ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ）
    −フェニル−低級アルキル−（スルフィニルもしくはス
    ルホニル）−低級アルキル、フェニル−（スルフィニル
    もしくはスルホニル）−低級アルキル、（低級アルキ
    ル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシもしく
    は低級アルコキシ）−フェニル−（スルフィニルもしく
    はスルホニル）−低級アルキル、ジ低級アルキルアミ
    ノ、低級アルカノイルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコ
    キシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
    モイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカ
    ルバモイル、シアノ、フェニル、（低級アルキル、トリ
    フルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシもしくは低級ア
    ルコキシ）−フェニルおよびスピロ−インドロン（ただ
    し、当該スピロ−インドロンは非置換であるか、もしく
    は低級アルキルにより置換されている。）から選択され
    る１または２個の置換基により置換されている。〕； ジアザシクロアルカン−１−イル〔ただし、当該ジアザ
    シクロアルカン−１−イルは非置換であるか、または、
    フェニル、（低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロ
    ゲン、ヒドロキシもしくは低級アルコキシ）−フェニ
    ル、ピリミジニル、（フェニル、低級アルキル−フェニ
    ル、トリフルオロメチル−フェニル、ハロ−フェニル、
    ヒドロキシ−フェニルもしくは低級アルコキシ−フェニ
    ル）−低級アルキル、（カルボキシ、低級アルコキシカ
    ルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、
    ジ低級アルキルカルバモイルもしくはシアノ）−低級ア
    ルキルもしくはは（アザシクロアルカン−１−イル）−
    カルボニル−低級アルキルにより置換されている。〕； モルホリノ； チオモルホリノ；および ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾ
    ール−１−イル、トリアゾール−１−イル、テトラゾー
    ル−１−イル、インドール−１−イル、ベンゾイミダゾ
    ール−１−イルおよびベンゾトリアゾール−１−イルか
    ら選択されるアザヘテロアリール−１−イル基であっ
    て、当該アザヘテロアリール−１−イル基は非置換であ
    るか、または、低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−
    低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ、低
    級アルコキシ、フェニル−低級アルキルオキシ、低級ア
    ルキルチオ、低級アルカノイルもしくはハロゲンにより
    置換されているものである から選択される環状アミノ基であり； 上記の任意の基に適用される「アリール」なる用語は非
    置換アリール、あるいは、ハロゲン、低級アルキル、ハ
    ロ−低級アルキル、（ヒドロキシもしくは低級アルカノ
    イルオキシ）−低級アルキル、低級アルコキシ−低級ア
    ルキル、（アミノもしくは低級アルカノイルアミノ）−
    低級アルキル、低級アルキルアミノ−低級アルキル、ジ
    低級アルキルアミノ−低級アルキル、（ピペリジニル、
    ピペラジニル、モルホリニルもしくはチオモルホリニ
    ル）−低級アルキル、（イミダゾリルもしくはピリジ
    ル）−低級アルキル、メルカプト−低級アルキル、低級
    アルキル−（チオ、スルフィニルもしくはスルホニル）
    −低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、低級アル
    コキシカルボニル−低級アルキル、カルバモイル−低級
    アルキル、低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、
    ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルキル、低級アル
    ケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、（ヒドロキ
    シもしくは低級アルキル）−シクロアルキル、シクロア
    ルキル−低級アルキル、フェニル、ヒドロキシ、低級ア
    ルコキシ、フェニル−低級アルコキシ、低級アルカノイ
    ルオキシ、C1−C3アルキレンジオキシ、フェニル−低級
    アルコキシ、カルボキシ−低級アルコキシ、低級アルコ
    キシカルボニル−低級アルコキシ、カルバモイル−低級
    アルコキシ、低級アルキルカルバモイル−低級アルコキ
    シ、ジ低級アルキルカルバモイル−低級アルコキシ、低
    級アルケニルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ
    低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、ピペリ
    ジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニ
    ル、メルカプト、低級アルキル−（チオ、スルフィニル
    もしくはスルホニル）、カルボキシ−低級アルキルチ
    オ、低級アルコキシカルボニル−低級アルキルチオ、フ
    ェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、カルボキ
    シ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級ア
    ルキルカルバモイル、ジ低級アルキル−カルバモイル、
    シアノ、ニトロ、低級アルカノイル、ハロ−低級アルカ
    ノイルおよびベンゾイルから成る群から選択される置換
    基により１個またはそれ以上置換されたアリールを示
    し、 ここで、上記リストに含まれるフェニルおよびベンゾイ
    ル基は、所望により低級アルキル、トリフルオロメチ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシ基から
    なる群から選択される１またはそれ以上の置換基により
    置換されてもよく、そして上記リストに含まれるピペラ
    ジニル基は、所望により窒素が低級アルキル、フェニル
    −低級アルキル、フェニルまたは低級アルカノイルから
    成る群から選択される１またはそれ以上の置換基により
    置換されてもよく； 上記の任意の基に適用される「ヘテロアリール」なる用
    語は、非置換ヘテロアリール、あるいは、低級アルキ
    ル、ハロ−低級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級
    アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アル
    キルアミノ、ニトロ、低級アルカノイル、ハロ−低級ア
    ルカノイル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、
    カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アル
    キルカルバモイルおよびシアノから成る群から選択され
    る１またはそれ以上の置換基により置換されたヘテロア
    リール基を示し、 そして、上基の任意の基に適用される「低級」なる用語
    は、最大７個の炭素原子を有する基を示す。］ で示される化合物またはその塩類。
  2. 【請求項２】R1が、フェニルまたはピリジルであって、
    各々非置換または低級アルキル、トリフルオロメチル、
    ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシおよびニトロ基
    から選択される１または２個の置換基により置換されて
    おり、 R2が、水素、低級アルキルまたはフェニル低級アルキル
    であって、この場合フェニル基は、非置換または低級ア
    ルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシお
    よび低級アルコキシ基から選択される１または２個の置
    換基により置換されており、 R3が、水素、低級アルキル、フェニル、ナフチルまたは
    インドリルであって、フェニル、ナフチルおよびインド
    リルは各々非置換または低級アルキル、トリフルオロメ
    チル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシ基か
    ら選択される１または２個の置換基により置換されてお
    り、 R4が、フェニル、ナフチルまたはインドリルであって、
    それらの基は各々、非置換または低級アルキル、トリフ
    ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコ
    キシ基から選択される１または２個の置換基により置換
    されており、 Ｘが、C1−C7アルキレン、C2−C7アルケニレンまたはC
    4-7アルカンジエニレンであり、そして Amはアミノ基−NR5R6であって、ここで、 R5は、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール
    基であって、当該アリール基は非置換または、低級アル
    キル、ハロ−低級アルキル、シクロアルキル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキ
    ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホ
    リノ、チオモルホリノ、ニトロ、低級アルカノイル、ハ
    ロ−低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコキシカ
    ルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、
    ジ低級アルキルカルバモイル、シアノ、Ｎ−低級アルキ
    ル−Ｎ−フェニル−低級アルキルカルバモイル、および
    （フェニルまたはピリジル）−低級アルキルカルバモイ
    ル（ただし、フェニルまたはピリジル基は非置換または
    低級アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級
    アルコキシまたはハロゲンにより置換されている）から
    選択される１〜３個の基により置換されているものであ
    り、 アリール低級アルキル（ただし、アリール基はアリール
    基R5と同様に定義され、低級アルキル部分は非置換また
    はヒドロキシにより置換されている）、 ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
    テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリ
    ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリ
    ル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジ
    ニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イン
    ドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
    ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、
    キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロ
    アリール基であって、当該ヘテロアリール基は非置換ま
    たは、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロゲン、ヒ
    ドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミ
    ノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、低級アルカノイ
    ル、ハロ低級アルカノイル、カルボキシ、低級アルコキ
    シカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイ
    ル、ジ低級アルキルカルバモイル、シアノ、フェニル、
    （低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒド
    ロキシまたは低級アルコキシ）−フェニルおよびオキソ
    から選択される１〜３個の基により置換されているもの
    であり、 ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、ヘテロアリー
    ル基はヘテロアリール基R5と同様に定義される）、 ジヒドロピロリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロイミ
    ダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ジヒ
    ドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロピリ
    ジルおよびジヒドロピリミジニルから選択される部分水
    和ヘテロアリール基であって、当該部分水和ヘテロアリ
    ール基は非置換または、低級アルキル、ハロ低級アルキ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、
    低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、
    低級アルカノイル、ハロ低級アルカノイル、カルボキ
    シ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級ア
    ルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、シ
    アノ、フェニル、（低級アルキル、トリフルオロメチ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フ
    ェニルおよびオキソから選択される１〜３個の基により
    置換されているものであり、 部分水和ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、部分
    水和ヘテロアリール基は部分水和ヘテロアリール基R5と
    同様に定義される）、 非置換または、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級
    アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルキル
    アミノ、ジ低級アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリ
    ノ、チオモルホリノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
    ロゲン、低級アルカノイルおよびベンゾイルから選択さ
    れる１〜３個の基により置換されている低級アルキル、 非置換または、カルボキシまたは低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されているC3−C7アルケニル、 非置換または、カルボキシまたは低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されているC3−C7アルキニル、 非置換または、低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ
    または低級アルコキシカルボニルにより置換されている
    シクロアルキル、 シクロアルキル−低級アルキル（ただし、シクロアルキ
    ル基はシクロアルキルR5と同様に定義される）、 非置換または、オキソ、低級アルキル、フェニル−低級
    アルキル、（低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロ
    ゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニル−
    低級アルキル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されている（アザ、オキサまたはチア）
    −シクロアルキル、 ベンゾ−（アザ、オキサまたはチア）−シクロアルキル
    （ただし、脂環式環は非置換またはオキソにより置換さ
    れており、ベンゾ環は非置換または低級アルキル、トリ
    フルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アル
    コキシにより置換されている）、 低級アルキルスルホニル、 アリールスルホニル（ただし、アリール基はアリール基
    R5と同様に定義される）、 アリール−低級アルキルスルホニル（ただし、アリール
    基はアリール基R5と同様に定義される）、 低級アルケニルスルホニル、 アリール−低級アルケニルスルホニル（ただし、アリー
    ル基はアリール基R5と同様に定義される）、 非置換または、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハ
    ロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル−低級
    アルコキシ、（低級アルキル、トリフルオロメチル、ハ
    ロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニル
    −低級アルコキシ、フェニルオキシまたは（低級アルキ
    ル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまたは
    低級アルコキシ）−フェニルオキシにより置換されてい
    るピリジルスルホニルであり、 R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
    ル、（カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
    モイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカ
    ルバモイルまたはシアノ）−低級アルキル、C3−C7アル
    ケニル、C3−C7アルキニル、低級アルカノイル、ハロ−
    低級アルカノイル、フェニル−低級アルカノイル（ただ
    し、フェニル環が、非置換または、低級アルキル、トリ
    フルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アル
    コキシにより置換されている）、またはベンゾイル（た
    だし、非置換または、低級アルキル、トリフルオロメチ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシにより
    置換されている）であるか、 または−NR5R6が、アザシクロアルカン−１−イル（た
    だし、非置換または、低級アルキル、ヒドロキシ−低級
    アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキル−（ス
    ルフィニルまたはスルホニル）−低級アルキル、フェニ
    ル−低級アルキル−（スルフィニルまたはスルホニル）
    −低級アルキル、（低級アルキル、トリフルオロメチ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フ
    ェニル−低級アルキル−（スルフィニルまたはスルホニ
    ル）−低級アルキル、フェニル−（スルフィニルまたは
    スルホニル）−低級アルキル、（低級アルキル、トリフ
    ルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコ
    キシ）−フェニル−（スルフィニルまたはスルホニル）
    −低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノ
    イルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、カルボキ
    シ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級ア
    ルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、シ
    アノ、フェニル、（低級アルキル、トリフルオロメチ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フ
    ェニルおよびスピロ−インドロン（ただし、非置換また
    は低級アルキルにより置換されている）から選択される
    １または２個の置換基により置換されている）、 ジアザシクロアルカン−１−イル（ただし、非置換また
    は、フェニル、（低級アルキル、トリフルオロメチル、
    ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニ
    ル、ピリミジニル、（フェニル、低級アルキル−フェニ
    ル、トリフルオロメチル−フェニル、ハロ−フェニル、
    ヒドロキシ−フェニルまたは低級アルコキシ−フェニ
    ル）−低級アルキル、（カルボキシ、低級アルコキシカ
    ルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、
    ジ低級アルキルカルバモイルまたはシアノ）−低級アル
    キルまたは（アザシクロアルカン−１−イル）−カルボ
    ニル−低級アルキルにより置換されている）、 モルホリノ、 チオモルホリノ、および ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾ
    ール−１−イル、トリアゾール−１−イル、テトラゾー
    ル−１−イル、インドール−１−イル、ベンゾイミダゾ
    ール−１−イルおよびベンゾトリアゾール−１−イルか
    ら選択されるアザヘテロアリール−１−イル基であっ
    て、当該アザヘテロアリール−１−イル基は非置換また
    は、低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ−低級アルキ
    ル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シ、フェニル−低級アルキルオキシ、低級アルキルチ
    オ、低級アルカノイルまたはハロゲンにより置換されて
    いるものである から選択される環状アミノ基である、 請求項１記載の式Ｉの化合物およびその塩。
  3. 【請求項３】R1が、非置換または、低級アルキル、トリ
    フルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アル
    コキシ基から選択される１または２個の置換基により置
    換されているフェニルであり、 R2が、水素、低級アルキルまたはフェニル低級アルキル
    であって、この場合フェニル基は、非置換または、低級
    アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ
    および低級アルコキシ基から選択される１または２個の
    置換基により置換されており、 R3が、水素、低級アルキル、フェニル、ナフチルまたは
    インドリルであって、フェニル、ナフチルおよびインド
    リルは各々、非置換または、低級アルキル、トリフルオ
    ロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アルコキシ
    基から選択される１または２個の置換基により置換され
    ており、 R4が、フェニル、ナフチルまたはインドリルであって、
    それらの基は各々、非置換または、低級アルキル、トリ
    フルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アル
    コキシ基から選択される１または２個の置換基により置
    換されており、 Ｘが、C1−C7アルキレンまたはC2−C7アルケニレンであ
    り、そして Amがアミノ基−NR5R6であって、ただし、 R5は、フェニルおよびナフチル基から選択されるアリー
    ル基であって、非置換または、低級アルキル、ハロ−低
    級アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、
    アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、
    ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ニトロ、低
    級アルカノイル、ハロ−低級アルカノイル、カルボキ
    シ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級ア
    ルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよ
    びシアノから選択される１〜３個の基により置換されて
    いるアリール基、 アリール低級アルキル（ただし、アリール基はアリール
    基R5と同様に定義され、非置換または低級アルキル部分
    がヒドロキシにより置換されている）、 ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、
    テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリ
    ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリ
    ル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジ
    ニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、イン
    ドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
    トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベン
    ゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニルおよび
    イソキノリニル基から選択されるヘテロアリール基であ
    って、非置換または、低級アルキル、ハロ低級アルキ
    ル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、
    低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、ニトロ、
    低級アルカノイル、ハロ低級アルカノイル、カルボキ
    シ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級ア
    ルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルおよ
    びシアノから選択される１〜３個の基により置換されて
    いるヘテロアリール基、 ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、ヘテロアリー
    ル基はヘテロアリール基R5と同様に定義される）、 非置換または、カルボキシ、低級アルコキシカルボニ
    ル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級
    アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、低級アルキル
    アミノ、ジ低級アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリ
    ノ、チオモルホリノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
    ロゲン、低級アルカノイルおよびベンゾイルから選択さ
    れる１〜３個の基により置換されている低級アルキル、 非置換または、カルボキシまたは低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されているC3−C7アルケニル、 非置換または、カルボキシまたは低級アルコキシカルボ
    ニルにより置換されているC3−C7アルキニル、 非置換または、低級アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ
    または低級アルコキシカルボニルにより置換されている
    シクロアルキル、 シクロアルキル−低級アルキル（ただし、シクロアルキ
    ル基はシクロアルキルR5と同様に定義される）、 非置換または、オキソにより置換されている（アザ、オ
    キサまたはチア）−シクロアルキル、または アリールスルホニル（ただし、アリール基はアリール基
    R5と同様に定義される）であり、 R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
    ル、（カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
    モイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカ
    ルバモイルまたはシアノ）−低級アルキル、C3−C7アル
    ケニルまたはC3−C7アルキニルであるか、 または−NR5R6が、 アザシクロアルカン−１−イル（ただし、非置換また
    は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、シアノ
    −低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノ
    イルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニルお
    よび（低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、
    ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニルから選択
    される１または２個の置換基により置換されている）、 ジアザシクロアルカン−１−イル（ただし、非置換また
    は、フェニル、（低級アルキル、トリフルオロメチル、
    ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシ）−フェニ
    ル、（フェニル、低級アルキル−フェニル、トリフルオ
    ロメチル−フェニル、ハロ−フェニル、ヒドロキシ−フ
    ェニルまたは低級アルコキシ−フェニル）−低級アルキ
    ル、（カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバ
    モイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカ
    ルバモイルまたはシアノ）−低級アルキルまたは（アザ
    シクロアルカン−１−イル）−カルボニル−低級アルキ
    ルにより置換されている）、 モルホリノ、 チオモルホリノ、および ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾ
    ール−１−イル、トリアゾール−１−イル、テトラゾー
    ル−１−イル、インドール−１−イル、ベンゾイミダゾ
    ール−１−イルおよびベンゾトリアゾール−１−イル基
    から選択されるアザヘテロアリール−１−イルであっ
    て、非置換または、低級アルキル、ジ低級アルキルアミ
    ノ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、ヒドロキ
    シ、低級アルコキシ、フェニル−低級アルキルオキシ、
    低級アルキルチオ、低級アルカノイルまたはハロゲンに
    より置換されているアザヘテロアリール−１−イル基 から選択される環状アミノ基である、 請求項１記載の式Ｉの化合物またはその塩。
  4. 【請求項４】R1が、非置換または、低級アルキル、トリ
    フルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シおよびニトロ基から選択される１または２個の置換基
    により置換されているフェニルであるか、またはR1がピ
    リジルであり、 R2が、水素または低級アルキルであり、 R3が、水素、低級アルキル、フェニルまたはナフチルで
    あって、フェニルおよびナフチルは各々、非置換また
    は、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒ
    ドロキシおよび低級アルコキシ基から選択される１また
    は２個の置換基により置換されており、 R4が、フェニル、ナフチルまたはインドリルであって、
    それらの基は各々、非置換または、低級アルキル、トリ
    フルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アル
    コキシ基から選択される１または２個の置換基により置
    換されており、 Ｘが、C1−C4アルキレンまたはC2−C4アルケニレンであ
    り、そして Amがアミノ基−NR5R6であって、ただし、 R5は、フェニルおよびナフチル基から選択されるアリー
    ル基であって、非置換または、低級アルキル、シクロア
    ルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ低
    級アルキルアミノ、モルホリノ、ニトロおよび低級アル
    コキシカルボニルから選択される１〜３個の基により置
    換されているアリール基、 アリール低級アルキル（ただし、アリールは、フェニ
    ル、ナフチルおよびインドリル基から選択され、アリー
    ル部分が、非置換または、ヒドロキシ、低級アルコキ
    シ、ハロゲンおよびアミノから選択される１または２個
    の基により置換されており、低級アルキル部分が非置換
    またはヒドロキシにより置換されている）、 ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、チアゾリル、チ
    アジアゾリル、イソチアゾリルおよびインドリル基から
    選択されるヘテロアリール基であって、非置換または、
    低級アルキル、ハロゲンおよびハロ低級アルカノイルか
    ら選択される１または２個の基により置換されているヘ
    テロアリール基、 オキソにより置換され、さらには非置換または低級アル
    キルおよびフェニルから選択される１、２または３個の
    置換基により置換されているジヒドロピラゾリル、 ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、ヘテロアリー
    ルは、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、チアゾリ
    ル、チアジアゾリル、イソチアゾリルおよびインドリル
    基から選択される）、 ベンゾピラノン−低級アルキル、 非置換または、低級アルコキシカルボニル、カルバモイ
    ル、低級アルキルカルバモイル、シアノ、ジ低級アルキ
    ルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヒドロキシまたは
    ベンゾイルにより置換されている低級アルキル、 C3−C7アルケニル、 C3−C7アルキニル、 非置換またはヒドロキシにより置換されているシクロア
    ルキル、 シクロアルキル−低級アルキル（ただし、シクロアルキ
    ル部分が非置換または低級アルコキシカルボニルにより
    置換されている）、 非置換または、オキソ、低級アルキル、フェニル−低級
    アルキルまたは低級アルコキシカルボニルにより置換さ
    れている（アザ、オキサまたはチア）−シクロアルキ
    ル、 非置換またはオキソにより置換されているベンゾ−（ア
    ザ、オキサまたはチア）−シクロアルキル、 低級アルキルスルホニル、 フェニル−低級アルキルスルホニル（ただし、フェニル
    環は非置換または低級アルコキシカルボニルにより置換
    されている）、 非置換または、フェニルまたはハロゲン−フェニルによ
    り置換されている低級アルケニルスルホニル、 非置換、または低級アルキル、低級アルコキシ、低級ア
    ルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカル
    バモイル、ジ低級アルキルカルバモイル、Ｎ−低級アル
    キル−Ｎ−フェニル−低級アルキルカルバモイル、（フ
    ェニルまたは低級アルコキシ−フェニル）−低級アルキ
    ルカルバモイルまたはピリジル−低級アルキルカルバモ
    イルにより置換されているフェニルスルホニル、または 非置換またはフェニルオキシにより置換されているピリ
    ジルスルホニルであり、 R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
    ル、シアノ−低級アルキルまたはC3−C7アルケニルであ
    るか、 または−NR5R6が、 ピペリジノ（ただし、非置換または、低級アルカノイル
    アミノ、フェニル、低級アルキル、ヒドロキシ−低級ア
    ルキル、ジ低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、低級アル
    コキシ、カルバモイル、フェニルスルフィニル−低級ア
    ルキルまたはスピロ−インドロン（ただし、非置換また
    は低級アルキルにより置換されている） から選択される１または２個の置換基により置換されて
    いる）、 アゾカノ、 非置換または低級アルキルにより置換されているアジリ
    ジノ、 非置換または、フェニル、低級アルコキシ−フェニル、
    ピリミジニル、ハロフェニル低級アルキルまたは（アザ
    シクロアルカン−１−イル）−カルボニル−低級アルキ
    ルにより置換されているピペラジノ、 モルホリノ、 インドール−１−イル（ただし、非置換または、低級ア
    ルキル、低級アルカノイル、ジ低級アルキルアミノ−低
    級アルキルまたはフェニル−低級アルキルオキシにより
    置換されている）、 ベンゾイミダゾール−１−イル（ただし、非置換また
    は、低級アルキルチオまたはシアノ−低級アルキルによ
    り置換されている）、 イミダゾール−１−イル（ただし、非置換または低級ア
    ルキルにより置換されている）、 1,2,4−トリアゾール−１−イル、および ベンゾトリアゾール−１−イル から選択される環状アミノ基である、 請求項１記載の式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し
    得る塩。
  5. 【請求項５】R1が、非置換または、低級アルキル、トリ
    フルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アル
    コキシ基から選択される１または２個の置換基により置
    換されているフェニルであり、 R2が、水素または低級アルキルであり、 R3が、水素、低級アルキル、フェニルまたはナフチルで
    あって、フェニルおよびナフチルは各々、非置換また
    は、低級アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒ
    ドロキシおよび低級アルコキシ基から選択される１また
    は２個の置換基により置換されており、 R4が、フェニル、ナフチルまたはインドリルであって、
    それらの基は各々、非置換または、低級アルキル、トリ
    フルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシおよび低級アル
    コキシ基から選択される１または２個の置換基により置
    換されており、 Ｘが、C1−C4アルキレンまたはC2−C4アルケニレンであ
    り、そして Amがアミノ基−NR5R6であって、ただし、 R5は、フェニルおよびナフチル基から選択されるアリー
    ル基であって、非置換または、低級アルキル、ハロゲ
    ン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ジ低級アルキルアミ
    ノ、モルホリノ、ニトロおよび低級アルコキシカルボニ
    ルから選択される１〜３個の基により置換されているア
    リール基、 アリール低級アルキル（ただし、アリールは、フェニ
    ル、ナフチルおよびインドリル基から選択され、アリー
    ル部分が、非置換または、ヒドロキシ、低級アルコキシ
    およびハロゲンから選択される１または２個の基により
    置換され、低級アルキル部分が非置換またはヒドロキシ
    により置換されている）、 ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、チアゾリル、チ
    アジアゾリル、イソチアゾリルおよびインドリル基から
    選択されるヘテロアリール基であって、非置換または、
    低級アルキル、ハロゲンおよびハロ低級アルカノイルか
    ら選択される１または２個の基により置換されているヘ
    テロアリール基、 ヘテロアリール−低級アルキル（ただし、ヘテロアリー
    ルは、ピリジル、キノリニル、ピリミジニル、チアゾリ
    ル、チアジアゾリル、イソチアゾリルおよびインドリル
    基から選択される）、 非置換または、低級アルコキシカルボニル、カルバモイ
    ル、シアノ、ジ低級アルキルアミノ、ピペリジノ、モル
    ホリノ、ヒドロキシまたはベンゾイルにより置換されて
    いる低級アルキル、 C3−C7アルケニル、 C3−C7アルキニル、 非置換またはヒドロキシにより置換されているシクロア
    ルキル、 シクロアルキル−低級アルキル（ただし、シクロアルキ
    ル部分は非置換または低級アルコキシカルボニルにより
    置換されている）、 非置換または、オキソにより置換されている（アザ、オ
    キサまたはチア）−シクロアルキル、または （フェニルまたは低級アルキル−フェニル）−スルホニ
    ルであり、 R6は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
    ル、シアノ−低級アルキルまたはC3−C7アルケニルであ
    るか、または −NR5R6が、 ピペリジノ（ただし、非置換または、低級アルカノイル
    アミノ、フェニル、低級アルキル、ヒドロキシ−低級ア
    ルキル、ジ低級アルキルアミノおよびヒドロキシから選
    択される１または２個の置換基により置換されてい
    る）、 アゾカノ、 非置換または低級アルキルにより置換されているアジリ
    ジノ、 非置換または、フェニル、低級アルコキシ−フェニル、
    ハロフェニル低級アルキルまたは（アザシクロアルカン
    −１−イル）−カルボニル−低級アルキルにより置換さ
    れているピペラジノ、 モルホリノ、 インドール−１−イル（ただし、非置換または、低級ア
    ルキル、低級アルカノイル、ジ低級アルキルアミノ−低
    級アルキルまたはフェニル−低級アルキルオキシにより
    置換されている）、 ベンゾイミダゾール−１−イル（ただし、非置換また
    は、低級アルキルチオまたはシアノ−低級アルキルによ
    り置換されている）、 イミダゾール−１−イル（ただし、非置換または低級ア
    ルキルにより置換されている）、 1,2,4−トリアゾール−１−イル、および ベンゾトリアゾール−１−イル から選択される環状アミノ基である、 請求項１記載の式Ｉの化合物およびその医薬的に許容し
    得る塩。
  6. 【請求項６】R1が3,5−ビストリフルオロメチルフェニ
    ルであり、R2がメチルであり、基−CHR3R4が、ベンジ
    ル、４−クロロベンジル、２−ナフチルメチル、ジフェ
    ニルメチル、1H−インドール−３−イルメチルまたは１
    −メチル−インドール−３−イルメチルであり、Ｘが1,
    2−エチレンまたは1,2−エテニレンであり、Amがアミノ
    基−NR5R6（ただし、R5はピリジル−C1−C4アルキル、
    非置換またはヒドロキシにより置換されているC1−C7ア
    ルキル、５〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキ
    ル、ヘテロ原子（複数も可）を含む５〜７個の環原子を
    有し、非置換またはオキソにより置換されている（ア
    ザ、オキサまたはチア）−シクロアルキル、複素環の環
    部にヘテロ原子（複数も可）を含む５〜７個の環原子を
    有し、非置換またはオキソにより置換されているベンゾ
    −（アザ、オキサまたはチア）−シクロアルキルであ
    り、R6は水素またはC1−C7アルキルである） である、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその医薬的
    に許容し得る塩。
  7. 【請求項７】４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリ
    フルオロメチル−ベンゾイル）アミノ］−５−（４−ク
    ロロフェニル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（３−メトキ
    シ−ベンジル）−アミドまたはその医薬的に許容し得る
    塩、 ３−［N'−（3,5−ビストリフルオロメチル−ベンゾイ
    ル）−N'−メチル−アミノ］−４−（1H−インドール−
    ３−イル）−ブタン酸Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−イソプ
    ロピル−アミドまたはその医薬的に許容し得る塩、 ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
    ル−ベンゾイル）−アミノ］−５（４−クロロフェニ
    ル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−［２−（２−ピリジル）
    −エチル］−アミドまたはその医薬的に許容し得る塩、 ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
    ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（１−メチル−イン
    ドール−３−イル）−吉草酸Ｎ−（１−ナフチルメチ
    ル）−アミドまたはその医薬的に許容し得る塩、 ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
    ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
    ル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−（D,L−エプシロン−カ
    プロラクタム−３−イル）−アミドまたはその医薬的に
    許容し得る塩、 ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
    ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（４−クロロフェニ
    ル）−２−メチル−ペンタ−２−エン酸Ｎ−シクロヘキ
    シル−アミドまたはその医薬的に許容し得る塩、 ４−［N'−メチル−N'−（3,5−ビストリフルオロメチ
    ル−ベンゾイル）−アミノ］−５−（ナフタ−２−イ
    ル）−ペンタ−２−エン酸Ｎ−シクロヘキシル−アミド
    またはその医薬的に許容し得る塩 からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物
    および少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体を含
    む、NK1−レセプターの拮抗作用に応答する疾患の処置
    のための医薬組成物。
  9. 【請求項９】疾病が上部または下部呼吸器の疾病または
    胃腸管の疾病である、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法
    であって、 （ｉ）式II 〔式中、各記号は請求項１に定義したとおりである。〕 の化合物を、カルボン酸R1−Ｃ（＝Ｏ）−OHまたはその
    反応性誘導体によりＮ−アシル化すること、および （ii）遊離または塩の形態の生成物を回収すること を含む方法。
  11. 【請求項１１】請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法
    であって、 （ｉ）式III 〔式中、各記号は請求項１に定義したとおりである。〕 のカルボン酸またはその反応性誘導体を、アンモニアま
    たはモノもしくはジ置換アミンと縮合すること、および （ii）遊離または塩の形態の生成物を回収すること を含む方法。
  12. 【請求項１２】請求項１記載の式Ｉ（ただし、ＸはC2−
    C7アルケニレンまたはC4−C7アルカンジエニレンであ
    る。）の化合物の製造方法であって、 （ｉ）式Ｉの化合物を製造するため、式V a' 〔式中、各記号は請求項１に定義したとおりである。〕 の化合物を、ホスホノアルカン酸ジアルキルエステルア
    ミドと反応させること、および （ii）遊離または塩の形態の生成物を回収すること を含む方法。
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