CZ288345B6 - Arylacylaminoethanes, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised - Google Patents

Arylacylaminoethanes, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised Download PDF

Info

Publication number
CZ288345B6
CZ288345B6 CZ19972662A CZ266297A CZ288345B6 CZ 288345 B6 CZ288345 B6 CZ 288345B6 CZ 19972662 A CZ19972662 A CZ 19972662A CZ 266297 A CZ266297 A CZ 266297A CZ 288345 B6 CZ288345 B6 CZ 288345B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
lower alkyl
substituted
unsubstituted
phenyl
Prior art date
Application number
CZ19972662A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ266297A3 (en
Inventor
Marc Gerspacher
Sprecher Andreas Von
Silvio Roggo
Robert Mah
Silvio Ofner
Siem Jacob Veenstra
Claudia Betschart
Yves Auberson
Walter Schilling
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of CZ266297A3 publication Critical patent/CZ266297A3/cs
Publication of CZ288345B6 publication Critical patent/CZ288345B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Arylacylaminoethany, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká l-aiyl-2-acylaminoethanových sloučenin, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které tyto sloučeniny obsahují.
Dosavadní stav techniky
V EP0532456 jsou popsány 1-acylpiperidinové sloučeniny pro použití jako antagonisty substance P. Ve WO 93-01169 jsou popsány aromatické deriváty aminopropionových kyselin a aminopropionamidů pro použití jako antagonisty substance P. Macleod a kol., J. Med. Chem., 1993, 36, 2044 - 2045 popisují benzylestery N-acyl-L-tryptofanu pro použití jako antagonisty substance P.
Podstata vynálezu
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
OR2
II I
Rl—C-NO \II
CH—X—C—Am(I), /
R3—CH
I
Rt ve kterém
Rj znamená aiyl nebo heteroaiyl;
R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl- nižší alkylovou skupinu;
Rj znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl nebo heteroaryl;
R» znamená aryl nebo heteroaiyl;
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkandienylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku a
Am znamená aminoskupinu -NR5IÚ5, kde
Rs znamená atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkinylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nesubstituovanou nebo
- 1 CZ 288345 B6 substituovanou (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl-nižší alkylovou skupinu, částečně hydrogenovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, částečně hydrogenovanou heteroaryl-nižší alkylovou skupinu nebo (nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkenyl, aryl nebo heteroaryl)-sulfonylovou skupinu, a
Ré znamená atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo acylovou skupinu, nebo zbytky Rj a Rý společně s aminovým dusíkem tvoří kruh a potom Am znamená aza-(cykloalkylový, cykloalkenylový, cykloalkinylový, částečně hydrogenovaný heteroarylový nebo heteroarylový) zbytek, vázaný přes kruhový atom dusíku, který kromě aminového dusíku může obsahovat další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje atomy dusíku, kyslíku a síry a který je nesubstituovaný nebo substituovaný, a jejich solí, způsobu přípravy těchto sloučenin, farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin k terapeutickému ošetření lidského nebo zvířecího těla nebo k výrobě farmaceutických prostředků.
Obecné výrazy použité v předcházejícím a následujícím textu mají v rámci této patentové přihlášky následující významy:
Výraz „nižší“ označuje zbytek obsahující nejvýše 7 uhlíkových atomů a zejména nejvýše 4 uhlíkové atomy.
Nižší alkylovou skupinou je například n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylová skupina, isobutylová skupina, sek.butylová skupina, terc.butylová skupina, n-pentylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina nebo n-heptylová skupina, výhodně ethylová skupina nebo methylová skupina.
Substituovaná nižší alkylová skupina je nižší alkylová skupina která je substituována jednou nebo vícekrát jakýmkoliv požadovaným substituentem nebo substituenty. Jako příklad substituentů se uvádí: arylová skupina, částečně hydrogenovaná heteroarylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina, (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylová skupina, benzo-(aza, oxa, thia)cykloalkylová skupina, karboxylová skupina, nižší alkoxykarbonylová skupina, karbamoylová skupina, nižší alkylkarbamoylová skupina, di—nižší alkylkarbamoylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, di—nižší alkylaminoskupina, piperidinoskupina, morfolinoskupina, thiomorfolinoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, atom halogenu, nižší alkanoylová skupina a benzoylová skupina.
Substituovaná nižší alkenylová skupina je nižší alkenylová skupina, která je substituována jednou nebo vícekrát, zejména jednou, požadovaným substituentem nebo substituenty. Jako příklad substituentů se uvádí: arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina a nižší alkoxykarbonylová skupina.
Substituovaná nižší alkinylová skupina je nižší alkinylová skupina, která je substituována jednou nebo vícekrát, zejména jednou, požadovaným substituentem nebo substituenty. Jako příklad substituentů se uvádí: arylová skupina, heteroarylová skupina, karboxylová skupina a nižší alkoxykarbonylová skupina.
Halogen znamená například atom chloru, bromu nebo fluoru, může však být také atom jodu.
- 2 CZ 288345 B6
Acylová skupina je například nižší alkanoylová skupina, substituovaná nižší alkanoylová skupina, například halogen-nižší alkanoylová skupina, aryl-karbonylová skupina, aryl-nižší alkanoylová skupina nebo heteroaryl-nižší alkanoylová skupina, zejména acylová skupina je nižší alkanoylová skupina.
Nižší alkanoylová skupina je například acetylová skupina, propionylová skupina nebo pivaloylová skupina, ale může být například formylová skupina.
Karbamoylová skupina je -CONH2 skupina. Oxo je skupina =0.
Arylová skupina je například fenyl nebo naftyl, přičemž každý z nich je nesubstituovaný neboje substituovaný, například jak je uvedeno dále pro fenyl. Arylová skupina je výhodně fenyl, který je nesubstituován neboje substituován jedním nebo více, zejména 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje atom halogenu, nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, (hydroxy nebo nižší alkanoyloxyj-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu, (amino nebo nižší alkanoylamino)-nižší alkylovou skupinu, nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu di—nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, (piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl nebo thiomorfolinyl)-nižší alkylovou skupinu, (imidazolyl nebo pyridyl)-nižší alkylovou skupinu, merkapto-nižši alkylovou skupinu, nižší alkyl-(thio, sulfinyl nebo sulfonylj-nižší alkylovou skupinu, karboxy-nižší alkylovou skupinu nižší alkoxykarbonylnižší alkylovou skupinu, karbamoyl-nižší alkylovou skupinu, nižší alkylkarbamoyl-nižší alkylovou skupinu, di—nižší alkylkarbamoyl-nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, (hydroxy nebo nižší alkyl)-cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl-nižší alkoxyskupinu, karboxy-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonylnižší alkoxyskupinu, karbamoyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylkarbamoyl-nižší alkoxyskupinu, di—nižší alkylkarbamoyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, merkaptoskupinu, nižší alkyl-(thio, sulfinyl nebo sulfonyl) skupinu, karboxy-nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxykarbonyl-qižší alkylthioskupinu, fenylthioskupinu, fenyl-nižší alkylthioskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di—nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu. Fenylové a benzylové skupiny obsažené v seznamu fenylových substituentů shora jsou výhodně nesubstituované, ale mohou být substituované, například 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu. Piperazinylové skupiny obsažené v seznamu fenylových substituentů jsou výhodně nesubstituované, ale mohou být substituované, například na atomu dusíku nižší alkylovou skupinou, fenyl-nižší alkylovou skupinou, fenylovou nebo nižší alkanoylovou skupinou. Zejména arylová skupina je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu.
Heteroaiylová skupina je například 5- nebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus nebo bicyklus, který je 5- nebo 6-členný, monoaromatický heterocyklus a kondenzovaný na benzenový kruh, například pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, fiiranyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl nebo isochinolinyl. Heterocyklické zbytky jsou nesubstituované nebo jsou substituované, například jedním nebo více substituentů zejména 1 až 3 substituenty vybrané ze souboru, který' zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší
- 3 CZ 288345 B6 alkanoylovou skupinu, halo-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di—nižší alkylkarbamoylovou skupinu a kyanoskupinu.
Částečně hydrogenovaná heteroarylová skupina je například heterocyklický zbytek, jak je definován shora, který obsahuje alespoň jednu hydrogenovanou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují dihydropyrrolyl, dihydropyrazolyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydrothienyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydropyrimidinyl. Částečně hydrogenovaný heteroarylový zbytek může být nesubstituovaný nebo je substituovaný například 1 až 5, zejména 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylovou skupinu a oxoskupinu.
Alkylenová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku je například nerozvětvená alkylenová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, například 1,2-ethylenová skupina, 1,3-propylenová skupina nebo
1.4- butylenová skupina, ale může být také rozvětvená, například 1,1-ethylenová skupina,
1,2-propylenová skupina nebo 1,2- nebo 1,3-butylenová skupina. Alkylenová skupina s 1 až 7 atomy uhlíku je zejména 1,2-ethylenová skupina, 1,3-propylenová skupina nebo
1.2- propylenová skupina.
Alkenylenová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku je například nerozvětvená alkenylenová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku, například 1,2-ethenylenová skupina, 1,3-propenylenová skupina nebo
1.4- butenylenová skupina, ale může být také rozvětvená, například 1,2-propenylenová skupina nebo 1,3-butenylenová skupina. Alkylenová skupina se 2 až 7 atomy uhlíku je zejména
1.2- ethenylenová nebo 1,2-propenylenová skupina a zejména 1,2-ethenylenová skupina.
Alkandienylenová skupina s 4 až 7 atomy uhlíku je výhodně nerozvětvená alkandienylenová skupina se 4 až 7 atomy uhlíku, například 1,4-butadienylenová skupina nebo 1,5-pentadienylenová skupina, ale může být také rozvětvená, například 1,4-pentadienylenová skupina. Alkandienylenová skupina se 7 až 7 atomy uhlíku je zejména 1,4-butadienylenová skupina.
Halogen-nižší alkylová skupina je například halogenmethylová skupina, například chlormethylová skupina nebo například trifluormethylová skupina. Halogen-nižší alkylová skupina je zejména trifluormethylová skupina.
Halogen-nižší alkanoylová skupina je například trifluoracetylová skupina.
Nižší alkenylová skupina je například ethenylová skupina (=vinylová skupina), allylová skupina, isopropenylová skupina, 2- nebo 3-methylallylová skupina nebo 3-butenylová skupina.
Nižší alkinylová skupina je například ethinylová skupina, propargylová skupina nebo 2-butinylová skupina.
Alkenylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku a alkinylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku ve významu R5 nebo Ré jsou výhodně vázány k amidovému dusíku přes sp3-uhlík a jsou potom například allylová skupina, 2-methylallylová skupina nebo propargylová skupina.
Cykloalkylová skupina obsahuje například 3 až 8, výhodně 3 až 7 kruhových atomů a příklady takových skupin zahrnují například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl. „Cykloalkyl s 5 až 7 atomy uhlíku“ nebo „cykloalkyl se 3 až 8 atomy uhlíku“ znamená, že cykloalkylový zbytek obsahuje indikovaný počet kruhových uhlíkových atomů.
- 4 CZ 288345 B6
Cykloalkylová skupina je výhodně nesubstituovaná neboje substituovaná například substituenty uvedenými shora pro nižší alkylovou skupinu nebo výhodněji jedním nebo více substituentů vybraných ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu.
(Aza, oxa, thia)-cykloalkylová skupina může obsahovat například jeden nebo dva, zejména jeden kruhový heteroatom. Obsahuje například 3 až 8, výhodně 5 až 7 kruhových atomů, včetně heteroatomů. (Aza, oxa, thia)-cykloalkylová skupina, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná je například pyrrolidin-(2 nebo 3)-ylová skupina, tetrahydrofuran-(2 nebo 3)ylová skupina, tetrahydrothien-(2 nebo 3)-ylová skupina, piperidin-(2,3 nebo 4)-ylová skupina,
1- fenyl-nižší alkyl-4-nižší nižší alkoxykarbonyl-piperidin-4-ylová skupina, morfolin-(2 nebo
3)-ylová skupina, thiomorfolin-(2 nebo 3)-ylová skupina, piperazin-2-ylová skupina, azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina, tetrahydrofuran-2-on-3-ylová skupina nebo tetrahydrothien-2-on-3-ylová skupina (=thiolan-2-on-3-ylová skupina). Zvlášť výhodná (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylová skupina je azacykloheptan-2-on-3-ylová skupina (=hexahydroazepin-
2- on-3-ylová skupina).
Benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylová skupina je například (aza, oxa nebo thia)— cykloalkylový zbytek, jak je definován shora, který obsahuje dále například jeden nebo dva, výhodně jeden kondenzovaný benzenový kruh, kteiý může být nesubstituovaný nebo je substituovaný např. jak je uvedeno shora pro arylové zbytky. Zejména vhodná benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylová skupina je l,3,4,5-tetrahydrobenzazepin-2-on-3-ylová skupina.
Azacykloalkan-l-ylová skupina je například aziridinová skupina, pyrrolidinová skupina, piperidinová skupina, hexahydro-lH-azepinová skupina (7-členný kruh) nebo azocinová skupina (8-členný kruh).
Azacykloalkan-l-ylová skupina substituovaná spiro-indolonem, která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou je například l-methyl-spiro(indol-2-on-3,4'piperidin)ová skupina.
Aza-(cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl)ový zbytek vázaný přes kruhový atom dusíku je zejména azacykloalkan-l-ylová skupina (viz shora) nebo azacykloalken-l-ylová skupina, například 2,5-dihydro-lH-pyrrol-l-ylová skupina, ale může být také azacykloalkin-l-ylová skupina.
Diazacykloalkan-l-ylová skupina je například piperazinová skupina.
Azaheteroaryl-l-ylová skupina je například pyrrol-l-ylová skupina, pyrazol-l-ylová skupina, imidazol-l-ylová skupina, triazol-1-ylová skupina, tetrazol-l-ylová skupina, indol-l-ylová skupina, benzimidazol-l-ylová skupina nebo benzotriazol-l-ylová skupina.
Soli sloučenin obecného vzorce I jsou zejména farmaceuticky přijatelné soli. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají bazické skupiny, například aminoskupinu, mohou tvořit například kyselé adiční soli s vhodnými minerálními kyselinami, jako jsou kyseliny halogenovodíkové, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, hydrogensírany nebo fosfáty; soli s vhodnými alifatickými nebo aromatickými sulfonovými kyselinami nebo N-substituovanými sulfamovými kyselinami, například methansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty nebo N-cyklohexylsulfamáty (cyklamáty); nebo soli se silnými organickými karboxylovými kyselinami, jako jsou nižší alkankarboxylové kyseliny nebo nasycené nebo nenasycené nebo hydroxylované alifatické dikarboxylové kyseliny, například acetáty, oxaláty, malonáty, maleináty, fumaráty, maleáty, tartráty nebo citráty.
Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje kyselou skupinu, mohou vznikat také například odpovídající soli s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin, například sodné, draselné
- 5 CZ 288345 B6 nebo hořečnaté soli, soli s farmaceuticky přijatelnými přechodovými kovy, jako jsou zinečnaté nebo měďnaté soli nebo soli s amoniakem nebo organickými aminy, jako jsou cyklické aminy, jako jsou mono-, di- nebo tri—nižší alkylaminy, jako jsou hydroxy-nižší alkylaminy, například mono- di- nebo tri-hydroxy-nižší alkylaminy, hydroxy-nižší alkyl-nižší alkylaminy nebo polyhydroxy-nižší alkylaminy. Cyklické aminy jsou například morfolin, thiomorfolin, piperidin nebo pyrrolidin. V úvahu přicházejí jako mono-nižší alkylaminy například ethylamin a terc.butylamin; di-nižší alkylaminy, například diethylamin a diisopropylamin; a jako tri—nižší alkylaminy například trimethylamin a triethylamin. Odpovídající hydroxy-nižší alkylaminy jsou například mono-, di- a triethanolamin; a hydroxy-nižší alkyl-nižší alkylaminy jsou například Ν,Ν-dimethylamino- a Ν,Ν-diethylaminoethanol. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají kyselou skupinu, například karboxyskupinu a bazickou skupinu, například aminoskupinu mohou také tvořit vnitřní soli, to znamená že se mohou vyskytovat ve formě zwitterionu. Rovněž je možné, že se jedna část molekuly vyskytuje ve formě vnitřní soli a druhá část ve formě normální soli. Mezi výše uvedené soli patří také soli nevhodné pro farmaceutické použití, které mohou být použity například pro izolaci, popřípadě čištění volných sloučenin obecného vzorce I jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí.
Sloučeniny obecného vzorce I, včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí, které jsou rovněž zahrnuty dále, mají cenné farmakologické vlastnosti. Obzvláště působí jako antagonisty neurokininu-1 (antagonisty NK1) a jsou tudíž schopné zabránit symptomům které jsou způsobeny mezi jiným sekrecí substance P a neurokininu A [=NKAJ.
Dýchací trakt je vybaven citlivými nervy, které obsahují řadu neuropeptidů, zejména tachykininy a CGRP (= calcitonin gene-related peptide). Aktivace citlivých nervů vede k místnímu uvolnění neuropeptidů v plicích. Obzvláště substance P a neurokinin A jsou uvolňovány, což způsobuje akutní zánětlivou reakci nazývanou neurogenní zánět. Tato zánětlivá reakce probíhá zejména cestou aktivace receptoru NK1 a zahrnuje zejména vasodilataci, mikrovaskulámí únik, recruitment zánětlivých leukocytů a nadměrnou sekreci hlenu a také bronchokonstrikci [hlavně cestou aktivace receptoru neurokinu 2 (NK2 receptor)]. Tyto tachykininové efekty jsou typickými příznaky astmatu.
Farmakologický účinek sloučenin obecného vzorce I je založen zejména na antagonizaci receptoru NK1 a některé sloučeniny obecného vzorce I dále působí také na antagonizaci receptoru NK2. Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto schopné inhibovat neurogenní zánět a tachykininem indukovanou bronchokonstrikci.
Výhodné účinky sloučenin obecného vzorce I mohou být demonstrovány různými in vitro a in vivo testy. Například in vitro inhibují přísun vápenatých iontů indukovaných [beta-Ala8]NKA(410) do vaječníkových buněk čínských křečků, které exprimují receptory rekombinantního lidského neurokininu 2 s hodnotami IC50 okolo 1 μΜ. Navíc jsou účinné například in vivo v bronchospasmických testech NK1 u morčat s hodnotami ED50 mezi 0,05 až 1 mg/kg perorálně, přičemž testované sloučeniny jsou podávány 2, 4 nebo 24 hodin před intravenózním podáním 3,0 pg/kg [Sar9,Met(02)l 1] - substance P [SarSPJ.
Exposice způsobená SarSP indukuje nárůst intracheálního tlaku u morčat. Navíc, některé sloučeniny obecného vzorce I jsou také účinné v in vivo NK2 bronchospasmických testech morčat s hodnotami ED50 okolo 1 mg/kg perorálně. V tomto případě nárůst intracheálního tlaku je indukován intravenózním podáním 0,8 pg/kg [beta-Ala8]NK(4-10); testovaná sloučenina je podána například 2 hodiny před exposicí.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou účinné zejména jako antagonisty receptorů NK1. Jejich působení na tuto třídu receptorů, jejich působení na příbuzné receptorové systémy, například NK2 a ostatní účinky nejsou spojovány s NK receptoiy a činí tyto sloučeniny obecného vzorce I terapeuticky užitečné při prevenci, léčbě nebo diagnose řady nemocí, například horních a dolních cest dýchacích, například bronchiálního astmatu, alergického astmatu, nealergického astmatu,
- 6 CZ 288345 B6 alergické hypersensitivity a hypersekrečních stavů, jako je například chronická bronchitida, cystická fibrosa; pulmonámí fibrosa různého původu; nemoci pulmonámího a oběhového systému, jako je pulmonámí vysoký krevní tlak, angiogenese, metastázy; nemoci gastrointestinálního traktu, jako je Crohnova nemoc, Hirsprungova nemoc, průjem, poruchy vstřebávání, zánětlivé stavy; traumatické nebo zánětlivé nemoci centrálního a periferního nervového systému, jako je deprese, stavy úzkosti, migréna a ostatní formy kraniální bolesti, mrtvice, zvracení, nemoci krevních cév, jako jsou kraniální cévy; nemoci mající vztah k mikrocirkulaci v různých tkáních, jako je kůže a oči; nemoci imunitního systému a retikulohystiocytámího systému, jako například ve slezinných a lymfatických tkáních; bolesti ajiné choroby u nichž účinek neurokininů, tachykininů a jiných příbuzných substancí je součástí patogenéze, patologie a aetiologie.
Jak bylo uvedeno, sloučeniny obecného vzorce I také působí jako antagonisty substance P. Substance P hraje důležitou roli v různých chorobách, například ve stavech bolesti, při migréně a některých chorobách, například ve stavech bolesti, při migréně a některých chorobách centrálního nervového systému, jako jsou stavy úzkosti, zvracení, schizofrénie a deprese a při některých pohybových nemocech, jako je Parkinsonova nemoc a také při zánětlivých nemocech, jako je revmatická artritida, iritida a konjuktivitida, v nemocích dýchacích orgánů, jako je astma a chronická bronchitida, v nemocích gastrointestinálního systému, jako je ulcerativní kolitida a Crohnova nemoc a hypertenzi.
Antagonistické účinky substance P mohou být demonstrovány například následovně: například in vitro vazba 3H-substance P na hovězí sítnici v radioreceptorovém testu podle H. Bittigera, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196-199, je inhibována s hodnotami IČ50 od okolo 1 nM.
Změna chování je produkována v gerbilech i.c.v. podáním methylesteru substance P. Tento účinek může být inhibován in vivo po perorálním podání sloučenin obecného vzorce I. Testovací metoda použitá v pokusu podle A. Vassouta a kol., byla přednesena na kongresu „Substance P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology“ ve Worchestru, Mass, 1990. V této proceduře byly získány hodnoty v rozmezí 1 až 5 mg/kg při perorálním podání, což naznačuje možnost použití sloučenin obecného vzorce I k léčbě nemocí centrálního nervového systému.
Vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená fenyl nebo pyridyl, které jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, kteiý zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu a nitroskupinu;
R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, kteiý zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl, naftyl nebo indolyl, kde fenyl, naftyl nebo indolyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
R4 znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkandienylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, a
- 7 CZ 288345 B6
Am znamená aminoskupinu -NR5R6, ve které
Rs znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halo-nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halo-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di—nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, N-nižší alkyl-N-fenyl-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a (fenyl nebo pyridyl)-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kde fenylová nebo pyridylová skupina je nesubstituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu;
aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě zbytku R5 a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou v části nižšího alkylu;
heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benžoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, chinolinyl a isochinolinyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di—nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl a oxoskupinu;
heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroarylového zbytku R5;
částečně hydrogenovaný heteroarylový zbytek který je vybrán ze souboru který zahrnuje dihydropyrrolyl, dihydropyrazolyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydrothienyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydropyridyl a dihydropyrimidinyl, přičemž částečně hydrogenovaný heteroaiylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxyj-fenyl a oxoskupinu; částečně hydrogenovanou heteroaryl-nižší alkylskupinu, kde částečně hydrogenované heteroaiylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroarylového zbytku R5; nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu;
- 8 CZ 288345 B6 alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu ve které je cykloalkylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě cykloalkylové skupiny R5;
(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou, nižší alkylovou skupinou, fenyl-nižší alkylovou skupinou, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)fenyl-nižší alkylovou skupinu, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
benzo-(aza, oxa, thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou v cykloalifatickém kruhu a je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou v benzenovém kruhu;
nižší alkylsulfonylovou skupinu;
aiylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R5;
aryl-nižší alkylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R5;
nižší alkenylsulfonylovou skupinu;
aiyl-nižší alkenylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R5;
pyridylsulfinylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, fenyl-nižší alkoxyskupinou, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl-nižší alkoxyskupinou, fenyloxyskupinou nebo (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyloxyskupinou;
Ré znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)nižší alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nižší alkanoylovou, halo-nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-nižší alkanoylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou ve fenylovém kruhu nebo benzoylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou;
nebo kde -NR5Rí znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje azacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší
- 9 CZ 288345 B6 alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, fenyl-nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl-nižší alkyl-(sulfmyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, fenyl-(sulfmyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl-(sulflnyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nižší aíkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylovou skupinu a spiro-indolonovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;
diazacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylem, pyrimidinylem, (fenyl, nižší alkyl-fenyl, trifluormethyl-fenyl, halo-fenyl, hydroxy-fenyl nebo nižší alkoxyfenyl)-nižší alkylovou skupinou, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyí, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)-nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonylnižší alkylovou skupinou;
morfolinoskupinu;
thiomorfolinoskupinu; a azaheteroaiyl-1-ylovou skupinu, která je vybrána ze souboru který zahrnuje pyrrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-l-yl, tetrazol-l-yl, indol-l-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaiyl-1-ylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo atom halogenu;
a jejich solí.
Vynález se zejména týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená fenyl, který je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;
R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze soubory, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl, naftyl nebo indolyl, kde fenyl, naftyl nebo indolyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
Rt znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku; a
-10CZ 288345 B6
Am znamená aminoskupinu -NR5Re, ve které
R5 znamená aiylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a nafty 1, přičemž tento aiylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halo-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halo-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a kyanoskupinu; aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě zbytku R5 a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou v části nižšího alkylu;
heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofúranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl a isochinolinyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a kyanoskupinu;
heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroarylového zbytku R5;
nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu;
alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu ve které je cykloalkylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě cykloalkylové skupiny R5;
(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou;
arylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě arylové zbytku R5;
Re znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)
-11 CZ 288345 B6 nižší alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo, alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
nebo kde -NR5R6 znamená cyklickou aminoskupinu vybranou ze souboru který zahrnuje azacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxyj-fenylovou skupinu;
diazacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituované nebo je substituovaná fenylem, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylem, (fenyl, nižší alkylfenyl, trifluormethylfenyl, halo-fenyl, hydroxyfenyl nebo nižší alkoxyfenyl)-nižší alkylovou skupinou, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di—nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)-nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonylnižší alkylovou skupinou; morfolinoskupinu;
thiomorfolinoskupinu; a azaheteroaryl-l-ylovou skupinu, která je vybrána ze souboru který zahrnuje pyrrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-l-yl, tetrazol-l-yl, indol- 1-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaryl-l-ylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, di—nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo atom halogenu;
a jejich solí.
Vynález se obzvlášť týká sloučenin obecného vzorce I ve kterém
Ri znamená fenyl, který je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a nitroskupinu nebo Rj znamená pyridyl;
R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl nebo naftyl kde fenyl nebo naftyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
R4 znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku; a
Am znamená aminoskupinu -NRsRý, ve které
R5 znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru kteiý zahrnuje nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxy
-12CZ 288345 B6 skupinu, nižší alkoxyskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, morfolinoskupinu, nitroskupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu;
aryl—nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina vybrána ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl a indolyl a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná na arylové části 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu a aminoskupinu a je nesubstituovaná nebo je substituovaná v části nižšího alkylu hydroxyskupinou;
heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, atom halogenu a halogen-nižší alkanoylovou skupinu; dihydropyrazolyl, který je substituován oxoskupinou a který je dále nesubstituován neboje substituován 1,2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu a fenyl;
heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je vybrána ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl; benzopyranon-nižší alkylovou skupinu;
nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituována substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu, a benzoylovou skupinu;
alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná hydroxyskupinou;
cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou v cykloalkylové části;
(aza, oxa nebo thiaj-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou, nižší alkylovou skupinou, fenyl-nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou;
nižší alkylsulfonylovou skupinu;
fenyl-nižší alkylsulfonylovou skupinu, ve které fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
nižší alkenylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná fenylem nebo halogenfenylem;
fenylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkylkarbamoylovou skupinou, di—nižší alkylkarbamoylovou skupinou, N-nižší alkyl-Nfenyl-nižší alkylkarbamoylovou skupinou, (fenyl nebo nižší alkoxy-fenyl)-nižší alkylkarbamoylovou nebo pyridyl-nižší alkylkarbamoylovou skupinou;
-13CZ 288345 B6 nebo pyridylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenyloxylovou skupinou;
Rý znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyanonižší alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
nebo kde -NR5R6 znamená cyklickou aminoskupinu vybranou ze souboru který zahrnuje piperidinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karbamoylovou skupinu, fenylsulfínyl-nižší alkylovou nebo spiroindolonovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylovou skupinou;
azocanovou skupinu;
aziridinovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylovou skupinou;
piperazinoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, nižším alkoxyfenylem, pyrimidinylem, halogenfenyl nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-l-yl)karbonyl-nižší alkylovou skupinou;
morfolinoskupinu;
indol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinou nebo fenyl-nižší alkoxyskupinou;
benzimidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylthioskupinou nebo kyano-nižší alkylovou skupinou;
imidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;
1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu; a benzotriazol-l-ylovou skupinu;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Vynález se nejvíce týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená fenyl, který je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl nebo naftyl kde fenyl nebo naftyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
-14CZ 288345 B6
R4 znamená fenyl, nafityl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku; a
Am znamená aminoskupinu -NR5R6, ve které
R5 znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, morfolinoskupinu, nitroskupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu;
aiyl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina vybrána ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl a indolyl a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná na arylové části 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu a atom halogenu a je nesubstituovaná neboje substituovaná v části nižšího alkylu hydroxyskupinou;
heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 nebo 2 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, atom halogenu a halogen-nižší alkanoylovou skupinu; heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je vybrána ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl;
nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituována substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu a benzoylovou skupinu;
alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná hydroxyskupinou;
cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou v cykloalkylové části;
(aza, oxa nebo thiaj-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; nebo (fenyl nebo nižší alkyl-fenyl)-sulfonylovou skupinu;
Ré znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyanonižší alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
nebo kde -NR5R6 znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje piperidinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, di—nižší alkylaminovou skupinu a hydroxyskupinu;
azocanovou skupinu;
-15CZ 288345 B6 aziridinovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylovou skupinou;
piperazinoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, nižším alkoxyfenylem, halogen-fenyl nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonyl nižší alkylovou skupinou;
morfolinoskupinu;
indol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, di—nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinou nebo fenyl-nižší alkoxyskupinou;
benzimidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylthioskupinou nebo kyano-nižší alkylovou skupinou;
imidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;
1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu; a benzotriazol-l-ylovou skupinu;
a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Zvlášť důležité jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R] znamená 3,5-bistrifluormethylfenyl, R2 znamená methylovou skupinu, skupina -CHR3R4 znamená benzylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, lH-indol-3-ylmethylovou skupinu nebo l-methyl-indol-3-yl-methylovou skupinu, X znamená 1,2-ethylenovou skupinou nebo 1,2-ethenylovou skupinu a Am znamená aminoskupinu -NR5R6, ve které R5 znamená pyridylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná neboje substituovaná hydroxyskupinou; cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy kruhovými atomy uhlíku; (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy, včetně heteroatomů a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy kruhovými atomy, včetně heteroatomů v heterocyklickém kruhu a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; a R^ znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zvláštní pozornost by měla být věnována následujícím podskupinám skupiny sloučenin obecného vzorce I:
a) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R] znamená fenyl, který je disubstituován ve 3 a 5 poloze; b) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená 3,5-bistrifIuormethylfenyl, 3,5-dimethyl fenyl nebo 3,5-dihalogenfenyl; sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená 3,5-bistrifluormethylfenyl; d) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená nižší alkylovou skupinu; e) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená methylovou skupinu; sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém skupina -CHR3R4 znamená benzylovou skupinu, 4-chlorbenzylovou skupinu, 2-naftylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, lH-indol-3-ylmethylovou skupinu nebo l-methyl-indol-3-methylovou skupinu; (g) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená -CH=CH-, -CHr-, -(CH?)?- nebo -(CH2)3-; h) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená -CH=CH-, -CHr-, -(CH2)r-, -CHr-CH(CH3)- [kde CH(-CH3)-je vázaná k -C(=O)-Am a CH2 je vázaná k >CH ve vzorci I], -CH=C(CH3)- [kde C(-CH3)-je vázaná k -C(=)-Am a -CH je vázaná k >CH ve vzorci I] nebo -(CH2)3; i) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Am znamená aminoskupinu -NR5R6, kde R5 znamená pyridyl-nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku,
-16CZ 288345 B6 azacyk!oheptan-2-on-3-ylovou skupinu (=hexahydro-azepin-2-on-3-ylovou skupinu), l-hydroxymethyl-2-methyl-propylovou skupinu nebo l-hydroxymethyl-3-methylbutylovou skupinu a Rý jak je definováno pro tuto skupinu ve sloučeninách obecného vzorce I; j) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Am znamená aminoskupinu -NR5Rí, kde R5 znamená azacykloheptan-2-on-3-ylovou skupinu (= hexahydroazepin-2-on-3-ylovou skupinu), nebo cyklohexylovou skupinu a R« znamená vodík; k) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku; i) sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Am znamená necyklickou aminoskupinu NR5R6, kde R$ má jiný význam než vodík a Ré má význam jak je definováno pro tuto skupinu ve sloučeninách obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit známými způsoby, například (A) N-acylací sloučeniny obecného vzorce Π
R2
I
Η—NO \II
CH—X—C—Am /
R3—CH
R4(II) s karboxylovou kyselinou Ri-C(=O)-OH nebo s jejím reaktivním derivátem, nebo (B) kondenzací karboxylové kyseliny obecného vzorce III
OR2
II I
Rj—C-N O \ II
CH—X—C—OH /
R3—CH I R4 (III), nebo jejího reaktivního derivátu s amoniakem nebo s mono- nebo di-substituovaným aminem, nebo (C) při přípravě sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkandienylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku - jako poslední stupeň při kterém vzniká dvojná vazba nebo jedna z dvojných vazeb Wittigovou reakcí nebo jednou z jejích variant, například Wittig-Homerovou reakcí;
načež se v případě, že je to žádoucí, získaná sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo v případě, že je to žádoucí, se získaná sůl převede na volnou sloučeninou nebo na jinou sůl a/nebo v případě, že je to žádoucí se volná sloučenina obecného vzorce I se solitvomými vlastnostmi převede na sůl a/nebo v případě, že je to žádoucí
-17CZ 288345 B6 se rozdělí vzniklá směs stereoisomerů, diastereoisomerů nebo enantiomerů na jednotlivé stereoisomery, diastereoisomery nebo enantiomery.
V následujícím, podrobnějším popisu postupů, pokud není uvedeno jinak, mají symboly Ri až R4, X a Am význam jak je definováno pro obecný vzorec I.
Postup (A):
Reakce podle postupu (A) odpovídá o sobě známé N-acylaci primárních nebo sekundárních aminů. Při tomto postupu vznikají amidy (hetero)arylkarboxylových kyselin zodpovídajících karboxylových kyselin nebo jejich derivátů a primárních nebo sekundárních aminů. Jeden z řady možných způsobů spočívá vacylaci sloučeniny obecného vzorce Π s chloridem karboxylové kyseliny Ri-COCl, například v přítomnosti triethylaminu a 4-dimethyIaminopyridinu (DMAP).
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku se připraví například následovně: jako výchozí materiál se použije sloučenina obecného vzorce IV
BOC—N CH—alk' \ // \ CH--CH COO-Alk /
R3—CH
I
Ri (IV) ve kterém BOC znamená amino-chránící terc.butoxykarbonylovou skupinu (-COO-terc.butyl), alk' znamená přímou vazbu nebo alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku a Alk znamená alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku. Prvně se hydrogenuje dvojná vazba, potom se hydrolyzuje alkylester za vzniku karboxylové kyseliny, potom se zavede reakcí s aminem HNRsRí skupina -Nf-Rej-Rs [vznik skupiny -C(=O)-N(-R6)-R5] a konečně se odstraní chránící skupina -BOC.
Sloučenina obecného vzorce IV se může připravit například tak, že se použije jako výchozí materiál derivát alfa-aminokyseliny obecného vzorce V
H2N \
CH—COOH /
R3—CH
I
Rt
(například R3=H, R»=fenyl: fenylalanin), chráněním volné aminoskupiny chránící skupinou „Pr“ [například BOC reakcí s (BOC)2O], případně zavedením skupiny R2, například N-alkylací a esterifikací skupiny karboxylové kyseliny (výhodně za vzniku nižšího alkylesteru, zejména methylesteru). V případě, že je to žádoucí, zavedení skupiny R2 a esterifikace karboxylové
-18CZ 288345 B6 skupiny se může provést v jednom stupni například methyljodidem a Ag2O vDMF. Ester karboxylové kyseliny se redukuje na odpovídající aldehyd obecného vzorce Va
5R
PrŇ \
CHCHO
107
R3—CH
I
Ri(Va) (například diisobutylaluminiumhydridem v toluenu při teplotě -78 °C) a nakonec reaguje za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV Wittig-Homerovou reakcí. Tato reakce se může provést například s trialkylesterem fosfonalkanové kyseliny vzorce (AlkO)2P(=O)-alk'-COOAlk.
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku (= -CHr-) se připraví například následovně: použije se sloučenina obecného vzorce VI jako výchozí materiál (viz. dále), hydrolyzuje se alkylester za vzniku karboxylové kyseliny za vzniku karboxylové kyseliny a skupina -Ní-R^j-R, se zavede reakcí s aminem HNRsRé [vznik skupiny -C^Oy-Ní-ReE-Rj].
Sloučenina obecného vzorce II, ve kterém X znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku se připraví například následovně: použije se sloučenina obecného vzorce IV jako výchozí materiál, hydrolyzuje se alkylester za vzniku karboxylové kyseliny a potom se zavede reakcí s aminem HNR5R6 skupina -N(-Rí)-R5 [vznik skupiny -C(=O)-N(-R6)-R5] a konečně se 30 odstraní chránící skupina -BOC.
Postup (B):
Reakce podle postupu (B) odpovídá o sobě známému vzniku amidů karboxylových kyselin zodpovídajících karboxylových kyselin nebo jejích derivátů a amoniaku nebo primárních a sekundárních aminů. Z velkého počtu možných způsobů uvádíme: (1) reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce ΠΙ s amoniakem nebo primárním nebo sekundárním aminem HNR5R6, například v přítomnosti hydrochloridu N-ethyl-N'-3-dimethylaminopropyl)-karbodiimidu 40 (EDC) a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP); (2) reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce ΠΙ nejprve s N-hydroxysukcinimidem a hydrochloridem N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidem v přítomnosti DMAP, za vzniku odpovídajícího esteru N-hydroxysukcinimidu a potom s odpovídajícím aminem HNR5R«; (3) reakci karboxylové kyseliny obecného vzorce ΙΠ s aminem HNR5R6, zejména s anilinem v přítomnosti anhydridu 45 1-propanfosfonové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku se připraví například následovně: použije se sloučenina obecného vzorce IV jako výchozí materiál, odstraní se amino-chránicí skupina, například v případě skupiny BOC reakcí 50 s kyselinou trifluoroctovou, aminoskupina se acyluje karboxylovou kyselinou Rj-COOH nebo s jejím reaktivním derivátem [analogicky k postupu (A)], dvojná vazba se redukuje například za použití H2/palladia na uhlí v THF a 1,2-dichlorbenzenu a konečně se hydrolyzuje alkylesterová skupina, například s LiOH v methanolu a THF.
-19CZ 288345 B6
Další způsob přípravy sloučeniny vzorce III, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku spočívá v reakci aldehydu vzorce Va s l,3-dioxan-2-yl-alkyltrifenylfosfoniumhalogenidem, například 2-(l,3-dioxan-2-yl)-ethyltrifenylfosfoniumbromidem Wittigovou reakcí, hydrogenaci vzniklé dvojné vazby, například za použití Raneyova niklu, oxidaci koncové 5 l,3-dioxan-2-ylové skupiny na 3-hydroxypropylester odpovídající karboxylové kyseliny, například ozonem, odstranění amino-chránicí skupiny, acylaci aminoskupiny s karboxylovou kyselinou Ri-COOH nebo s jejím reaktivním derivátem [analogicky k postupu (A)] a konečně hydrolýze 3-hydroxypropylesteru za vzniku karboxylové kyseliny.
Sloučenina obecného vzorce III, ve které X znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku se připraví například analogickým způsobem jak je uvedeno v případě, že X znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, tj. ze sloučeniny obecného vzorce IV, přičemž rozdíl spočívá v tom, že se dvojná vazba neredukuje.
Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu s 1 atomem uhlíku (=-CH2) se připraví například následovně: použije se sloučenina obecného vzorce VI jako výchozí materiál
R2
I
HN \
CH—CH2—COO-Alk /
R3—CH I R4 (ví) ve kterém Alk znamená nižší alkylovou skupinu, aminoskupina se acyluje karboxylovou kyselinou RjCOOH nebo s jejím reaktivním derivátem [analogicky k postupu (A)] a esterová skupina se hydrolyzuje za vzniku karboxylové kyseliny III.
Sloučenina obecného vzorce VI se připraví například následovně: jako výchozí materiál se použije karboxylová kyselina R3R4CH-COOH a ta reaguje s derivátem kyseliny malonové, například shořečnatou solí monoethylesteru kyseliny bis-malonové, například v přítomnosti karbonyldiimidazolu. Vzniklý ketoester vzorce RjRtCH-CÍ^J-CHr-COO-Alk se převede například reakcí s aminem R2NH2 a potom s kyanborohydridem na žádanou sloučeninu obecného 40 vzorce VI.
Pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI je také možné použít například následující postup: použije se sloučenina obecného vzorce V jako výchozí materiál, aminoskupina se chrání aminochránicí skupinou, například BOC, karboxylová kyselina se esterifikuje na methylester, 45 methylester se redukuje na hydroxymethyl (například L1BH4), hydroxymethylová skupina se mesyluje a reakcí s tetraethylamoniumkyanidem se získá odpovídající kyanomethylová sloučenina. Ta může být hydrolyzována za vzniku karboxylové kyseliny a převedena esterifikací na sloučeninu obecného vzorce VI.
-20CZ 288345 B6
Sloučenina vzorce obecného III, ve které X znamená C3alkylen[-(CH2)3-] se připraví například následovně: jako výchozí materiál se použije sloučenina obecného vzorce IVa
R2
I
BOC—N CH=CH \ / \
CH--CH2 COO-Alk /
R3—CH
Rt (IVa), dvojná vazba se redukuje, například H2/palladium na uhlí, amino-chránicí skupina se odstraní, například v případě BOC reakcí s kyselinou trifluoroctovou, aminoskupina se acyluje karboxylovou kyselinou Rj-COOH nebo s jejím reaktivní derivátem [analogicky k postupu (A)] a nakonec se alkylesterová skupina hydrolyzuje, například použitím KOH.
Sloučenina obecného vzorce VA se připraví například ze sloučeniny obecného vzorce VI následovně: nižší alkylaminoskupina se chrání zavedením chránící skupiny, například reakcí s benzylesterem kyseliny chlormravenčí, nižší alkylesterová skupina se redukuje, například použitím diisobutylaluminiumhydridu, na aldehyd a ten potom reaguje, například striethylesterem kyseliny fosfonooctové Wittig-Homerovou reakcí za vzniku sloučeniny obecného vzorce IVa.
Postup (C):
Možnou výchozí sloučeninou pro Wittig-Homerovu reakci je například aldehyd obecného vzorce Va, ve kterém se odstraní amino-chránicí skupina která se potom N-acyluje za použití karboxylové kyseliny Ri-COOH nebo jejího reaktivního derivátu [analogicky k postupu (A)]. Tento aldehydu může pak reagovat například s amidem dialkylesteru fosfonoalkanové kyseliny vzorce (AlkO)2P(=O)-alk'-CO-Am Wittig-Homerovou reakcí za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také převedeny o sobě známým způsobem na jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Například sloučenina obecného vzorce I, ve které R2 znamená nižší alkylovou skupinu nebo aiylnižší alkylovou skupinu se může získat N-alkylací sloučeniny obecného vzorce I ve kterém R2 znamená vodík sloučeninou vzorce Y3-R2, ve kterém Y3 znamená hydroxyskupinu nebo reaktivní esterifíkovanou hydroxyskupinu. Další možný způsob zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená vodík se sloučeninou Y4-R/, kde Y4 znamená formylovou skupinu a R2' znamená zbytek R2 méně CH2 skupina [R2—CHy-R/J při reduktivních podmínkách (reduktivní aminace).
Je také možné například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku, převést hydrogenací (redukcí) na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Re znamená H se mohou převést na sloučeniny obecného vzorce I ve kterém Re znamená acylovou skupinu, například nižší alkanoylovou
-21CZ 288345 B6 skupinu použitím obvyklých acylačních metod, výhodně v přítomnosti silné báze, například hydridu sodného.
V případě, že některé meziprodukty obsahují rušivé reaktivní skupiny, jakými jsou například karboxylové skupiny, hydroxyskupiny, merkaptoskupiny nebo aminoskupiny, mohou být tyto skupiny dočasně chráněny lehce odlučitelnými skupinami. Volba vhodných ochranných skupin, jejich zavedení a opětovné odštěpení jsou známé a popsané například v J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, Londýn, New York 1973.
Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být připraveny o sobě známým způsobem. Adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se například získají reakcí s vhodnou kyselinou nebo s vhodnou iontoměničovou reakční složkou, zatímco soli sloučenin obecného vzorce I s bázemi se získají reakcí s vhodnou bází nebo vhodným iontoměničovým Činidlem. Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být obvyklým způsobem převedeny na volné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž adiční soli s kyselinami se za tímto účelem uvedou do reakce například s vhodným bazickým činidlem nebo s vhodným iontoměničovým činidlem a soli s bázemi se uvedou do reakce například s vhodnou kyselinou nebo s vhodným iontoměničovým činidlem.
Soli sloučenin obecného vzorce I mohou být o sobě známým způsobem převedeny na jiné soli sloučenin obecného vzorce I, přičemž se za tímto účelem adiční soli s kyselinami převedou na jiné adiční soli s kyselinami, například reakcí soli s anorganickou kyselinou, jako je hydrochlorid, s vhodnou solí kovu kyseliny, jakou je sodná, bamatá nebo stříbrná sůl, například s octanem stříbrným, ve vhodném rozpouštědle, ve kterém je vytvořená anorganická sůl, například chlorid stříbrný, nerozpustná, v důsledku čehož se vyloučí z reakční směsi.
Podle zvoleného způsobu, popřípadě podle reakčních podmínek mohou být sloučeniny obecného vzorce I se solitvomými vlastnostmi získány ve volné formě nebo ve formě solí.
Vzhledem k těsnému vztahu mezi sloučeninami obecného vzorce I ve volné formě a ve formě jejich solí, rozumí se v předcházejícím a následujícím textu pod volnými sloučeninami obecného vzorce I případně pod jejich solemi účelně případně také odpovídající soli, případně volné sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, včetně solí solitvomých sloučenin obecného vzorce I mohou být také získány ve formě jejich hydrátů nebo/a mohou obsahovat jiné rozpouštědlo, například rozpouštědlo, které bylo případně použito ke krystalizaci sloučenin vyskytujících se v pevné formě.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mohou být v závislosti na podstatě a odpovídajícím počtu asymetrických center a také na výchozích materiálech a na pracovním postupu být získány ve formě směsí stereoisomerů, například směsí diastereoisomerů nebo směsí enantiomerů, jako jsou racemáty nebo ve formě čistých stereoisomerů. V závislosti na použitém způsobu nebo jinak získané směsi diastereoisomerů mohou být rozděleny na směsi enantiomerů, například racemáty nebo individuální diastereoisomery, například na základě rozdílných fyzikálněchemických vlastností těchto složek o sobě známým způsobem, například frakční krystalizaci, destilací a/nebo chromatografií. Výhodně se takto izoluje aktivnější izomer.
Směsi enantiomerů, zejména racemátů, které se získají v souladu s uvedeným postupem nebo jinak získané směsi mohou být rozděleny vjednotlivé enantiomery o sobě známými postupy, například rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů, chromatograficky a/nebo reakcí s opticky aktivní pomocnou sloučeninou, například bází, kyselinou nebo alkoholem za vzniku směsí diastereomemích solí nebo funkčních derivátů, jako jsou estery, jejich separací a uvolněním žádaného enantiomerů. Výhodně se takto izoluje aktivnější enantiomer.
-22CZ 288345 B6
Vynález se také týká těch forem provedení způsobu podle vynálezu, při kteiých se vychází ze sloučeniny, která byla získána v některém stupni jako meziprodukt, přičemž se provedou chybějící stupně, nebo se použije výchozí látka ve formě derivátu, případně soli nebo se zejména výchozí látka vytvoří za reakčních podmínek.
Při způsobu podle vynálezu se výhodně použijí takové výchozí látky a meziprodukty, a to ve volné formě nebo ve formě soli, které vedou ke sloučeninám obecného vzorce I, případně k jejím solím, které byly zpočátku popsány jako velmi cenné. Předmět vynálezu tvoří rovněž výchozí látky a meziprodukty, a to ve volné formě nebo ve formě solí pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, případně jejích solí, jejich použití a způsob jejich přípravy, přičemž obecný symbol R má význam uvedený pro sloučeniny obecného vzorce I.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných solí pro léčení alergických stavů a onemocnění, výhodně ve formě farmaceuticky použitelných prostředků, zejména při způsobu terapeutického ošetření zvířecího nebo lidského těla, jakož i způsobu takového ošetření.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky použitelnou sůl jako účinnou látku, jakož i způsobu přípravy těchto farmaceutických prostředků. U těchto farmaceutických prostředků se jedná o prostředky pro enterální, jako perorální a dále rektální podání, o prostředky pro parenterální podání, o prostředky pro lokální podání a především o prostředky pro inhalační aplikaci teplokrevným živočichům, především lidem, přičemž ve farmaceutickém prostředku je obsažena samotná účinná látka nebo farmakologicky účinná látka společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Tyto farmaceutické prostředky obsahují (v procentech hmotnosti) například asi 0,001 až 100 %, výhodně 0,1 až 50 % účinné látky.
Farmaceutickými prostředky pro enterální, případně parenterální podání jsou například prostředky v jednotkových dávkových formách, jakými jsou dražé, tablety, kapsle nebo čípky a dále ampulky. Takové farmaceutické prostředky se připraví o sobě známým způsobem, například za použití konvenčních směšovacích, dražírovacích, rozpouštěcích a lyofilizačních postupů. Tak mohou být farmaceutické prostředky pro perorální podání připraveny tak, že se účinná látka smísí s pevnou nosičovou látkou, získaná směs se případně granuluje a takto získaný granulát se v případě, že je to žádoucí nebo nutné, po přidání vhodných pomocných látek zpracuje na tablety nebo dražé.
Vhodnými nosičovými látkami jsou zejména plniva, jako cukr, například laktosa, sacharosa, manit nebo sorbit, celulosové preparáty nebo/a fosforečnan vápenatý, například fosforečnan vápenatý nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále pojivá jako je škrobový maz při použití například kukuřičného, pšeničného, rýžového nebo bramborového škrobu, želatina, tragant, methylcelulosa nebo/a polyvinylpyrrolidon, a v případě, že je to žádoucí, bubřidla, jako výše uvedené škroby, dále karboxymethylškroby, příčně zesítěný polyvinylpyrrolidon, agar nebo kyselina alginová nebo její sůl, jako je alginát sodný. Pomocnými látkami jsou v prvé řadě prostředky regulující kluznost a maziva, například kyselina křemičitá, talek, kyselina stearová nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol. Jádra dražé se opatří vhodnými povlaky, které jsou případně rezistentní proti žaludeční šťávě, přičemž se mezi jinými použijí cukerné roztoky, které případně obsahují arabskou gumu, talek, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý, lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo za účelem přípravy povlaků odolných vůči žaludeční šťávě roztoky vhodných celulosových prostředků, jakými jsou acetylcelulosoftalát nebo hydroxypropylmethylcelulosoftalát. K tabletám nebo povlakům dražé mohou být přidány barviva nebo pigmenty, například k označení a rozlišení jednotlivých dávek účinné látky.
-23CZ 288345 B6
Dalšími perorálně použitelnými farmaceutickými prostředky jsou násuvné tobolky ze želatiny, jakož i měkké uzavřené tobolky ze želatiny a změkčovadla, jakým je glycerin nebo sorbit. Uvedené násuvné tobolky mohou obsahovat účinnou látku ve formě granulátu, například ve směsi s plnivy, jakým je laktosa, pojivý, jakým je škrob, nebo/a kluznými prostředky, jakými jsou talek nebo stearát hořečnatý, a případně stabilizátory. V měkkých tobolkách je účinná látka výhodně rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jakými jsou mastné oleje, parafínový olej nebo tekuté polyethylenglykoly, přičemž mohou být případně přidány stabilizátory.
Jako rektálně použitelné farmaceutické prostředky přichází v úvahu například čípky, které jsou tvořeny kombinací účinné látky s čípkovým základem. Jako čípkové základy jsou vhodné například přírodní nebo syntetické triglyceridy, parafínické uhlovodíky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly. Dále mohou být použity také rektální želatinové kapsle, které obsahují kombinaci účinné látky7 se základovou látkou. Jako základové látky přichází v úvahu například tekuté triglyceridy, polyethylenglykoly nebo parafínické uhlovodíky.
K parenterálnímu podání se v prvé řadě hodí vodné rozpustné účinné látky ve vodě rozpustné formě, například ve formě ve vodě rozpustné soli, dále suspenze účinné látky, jakými jsou odpovídající olejové injekční suspenze, přičemž se použijí vhodná lipofilní rozpouštědla nebo vehikula, jakými jsou mastné oleje, například sezamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyloleát, nebo triglyceridy nebo vodné injekční suspenze, které obsahují látky zvyšující viskozitu, například natriumkarboxymethylcelulosu, sorbit a/nebo dextran, a případně také stabilizátory.
Farmaceutickými prostředky pro lokální podání jsou například přípravky pro topické ošetření kůže tvořené lotiony, krémy a mastmi, tzn. kapalné nebo polopevné emulze olej-ve-vodě nebo voda-v-oleji, mastné masti, které jsou bezvodé, pasty, tzn. krémy a masti s pudrovými složkami absorbujícími sekreci, gely, které jsou vodné s malým obsahem vody nebo bezvodé a jsou tvořeny zbobtnatelnými gel-tvořícími látkami, pěny, tzn. v aerosolové formě se vyskytující kapalné emulze olej-ve-vodě, které jsou aplikovány z tlakových nádobek, a tinktury na vodněethanolovém základě, přičemž uvedené prostředky vždy obsahují další obvyklé farmaceutické látky, jakými jsou například konzervační prostředky. Výroba farmaceutických prostředků pro lokální podání se provádí o sobě známým způsobem smíšením účinné látky s farmaceutickými pomocnými látkami, například rozpuštěním nebo suspendováním účinné látky v základu nebo v případě, že je to nutné, v jeho části. Za účelem přípravy emulzí, ve kterých je účinná látka rozpuštěna v jedné z kapalných fází, se zpravidla účinná látka v této kapalné fázi rozpustí ještě před emulgováním. Za účelem přípravy suspenzí, ve kterých je účinná látka suspendována v emulzi, se účinná látka po emulgování smísí s částí základu, načež se přidá ke zbytku formulace.
Dávkování účinné látky bude záviset na různých ukazatelech, jakými jsou účinnost a doba účinku účinné látky, závažnost a intenzita léčené nemoci, případně její symptomy, způsob podání, druh, pohlaví, věk a hmotnost teplokrevného jedince a/nebo jeho individuální stav. V normálním případě se u teplokrevného jedince s tělesnou hmotností asi 75 kg předpokládá například perorální dávka asi 1 mg až 1000 kg, zejména asi 5 mg až 200 mg. Tato dávka může být podána například jako jednorázová dávka nebo ve formě několika dílčích dávek, například dávek obsahujících 10 až 100 mg.
Vynález bude v následující části popisu blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétních provedení, které mají pouze ilustrativní charakter a které nijak neomezují rozsah vynálezu, kteiý je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. Teplota se udává ve stupních Celsia; pikolyl = pyridylmethyl; karbamoyl = -CONH2; hexan indikuje isomemí směs různých hexanů (například od firmy Fluka); TLC = chromatografie na tenké vrstvě.
-24CZ 288345 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
Roztok 1,25 g N-(2-methoxybenzyl)amidu 4-(N'-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2enové kyseliny, 1,06 g 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, 1,41 g triethylaminu a 50 mg 4Ν,Ν-dimethylaminopyridinu v 80 ml methylenchloridu se míchá pod argonem při teplotě 0 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí 300 ml ethylacetátu. Směs se promyje v dělicí nálevce 0,lN roztokem hydroxidu sodného, vodou, 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se odpařením. Rekrystalizací zbytku ze směsi n-pentanu a ethylacetátu se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílých krystalů, teploty tání 163 až 168 °C.
’Η-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,3-7,18 (m, 6H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 4,9 (šs, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,82 (s, 3H).
Výchozí materiály se mohou připravit následovně:
a) N-(2-Methoxybenzyl)amid 4—(N'-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
Roztok 1,8 g N-(2-methoxybenzyl)amidu 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny a 10 ml kyseliny trifluoroctové v 30 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakční směs se koncentruje odpařením a rozpustí se ve 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 0,05N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran sodný), koncentruje se odpařením a získá se světle žlutý olej, který reaguje ihned dále.
b) N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
Směs 2,1 g 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny, 0,85 g 2-methoxybenzylaminu, 1,31 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,83 g 4-dimethylaminopyridinu a 80 ml methylenchloridu se intenzivně míchá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu po dobu 16 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 1:1). Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’Η-NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm): 7,3-7,0 (m, 4H), 6,95-6,7 (m, 5H), 6,0 (s, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,0 (š, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 5H), 1,3 (šs, 9H).
c) 4-(N'-Methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enová kyselina
Roztok 4,0 g ethylesteru 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent2-enové kyseliny a 2,3 g hydroxidu litného ve směsi tetrahydrofuran/methanol/voda = 2/2/1 se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v 50 ml vody, okyselí se na pH = 2 pomocí 0,lN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením a získá se světle žlutý olej.
-25CZ 288345 B6 'H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 7,30 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (dd, IH), 5,81 (d, IH), 4,85 (m, IH), 2,75 (d, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
d) Ethylester 4-{N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
1,44 g hydridu sodného (přibližně 55% voleji) se přidá po částech při teplotě 0 °C kroztoku 6,72 g triethylesteru fosfonoctové kyseliny ve 120 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Potom se po kapkách přidá roztok 5,0 g N'-methyl-N'terc.butyloxykarbonyl(4-chlorfenyl)alaninalu (v 20 ml THF). Po skončení přidávání se směs míchá ještě další 1 hodinu při teplotě 0 °C. Reakční směs se potom vlije do vody a extrahuje se dvakrát pokaždé za použití 150 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí třikrát vodou a jedenkrát nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 3:1). Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.
'H-NMR 200 MHz, CDC13, delta (ppm): 7,35-7,05 (m, 4H), 6,90 (dd, IH), 5,85 (d, IH), 5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 4,17 (q, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (m, 12H).
e) N'-Methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl(4-chlorfenyl)alaninal
Roztok 10 g methylesteru N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl(4-chlorfenyl)alaninu v 25 ml toluenu se ochladí pod argonem na teplotu -78 °C. Při této teplotě se pomalu a po kapkách přidá 7 ml 1M diisobutylaluminiumhydridu (v toluenu). Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. K reakční směsi se přidá 1 ml methanolu a 22 ml (6 g) roztoku tartrátu sodno-draselného. Směs se míchá intenzivně při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Fáze se pak rozdělí a vodná fáze se extrahuje jedenkrát diethyletherem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran sodný) a koncentrují se odpařením. Zbytek reaguje dále bez dalšího čištění.
'H-NMR, 20 MHz, CDC13, delta (ppm): 7,30-7,05 (m, 4H), 4,16 (m, 0,5 H), 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2H), 2,90 (m, IH), 2,70 a 2,62 (2s, 3H), 1,40 (2s, 9H).
f) Methylester N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl(4-chlorfenyl)alaninu g oxidu stříbrného se přidá za míchání k roztoku 20 g terc.butyloxykarbonyl(4-chlorfenyl)alaninu v 300 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Potom se přidá po kapkách 10,2 ml methyljodidu. Reakční směs se míchá při teplotě 45 °C po dobu 2 hodin a při teplotě místnosti 3 dny, potom se zředí 600 ml ethylacetátu, filtruje se a koncentruje se odpařením. Zbytek se čistí chromatografíí (silikagel, hexan/ethylacetát 5:1). Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.
‘H-NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm): 7,52 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (šs, 0,5H), 4,47 (šs, 0,5H), 3,72 (s, 3H), 3,25 (m, IH), 3,00 (dd, IH), 2,70 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
Stejným způsobem jak je popsáno v příkladech la)-f), použitím vhodných aminů ve stupni lb), je také možné připravit následující sloučeniny:
Příklad 1/1
Ν,Ν-Dimethylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)ammo]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny, jako bílé krystaly, teploty tání 152 až 153 °C.
-26CZ 288345 B6
Příklad 1/2
N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(45 chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
Roztok 1,20 g N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amidu 4-(N'-methyl)amino-4-(5-chlorfenyl)pent-2enové kyseliny, 1,06 g 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, 1,41 g triethylaminu a 50 mg 4Ν,Ν-dimethylaminopyridinu v 80 ml methylenchloridu se míchá pod argonem při teplotě 0 °C po io dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí 300 ml ethylacetátu. Směs se promyje v dělicí nálevce
0,lN roztokem hydroxidu sodného, vodou, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se odpařováním. Zbytek se chromatografuje (silikagel, methanol/ethylacetát 1:10). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfní pevné látky. Rf = 0,17 (ethylacetát).
’Η-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 8,47 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 (šs, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,3-7,17 (m, 6H), 6.67 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,9 (b, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,81 (s, 3H).
Výchozí materiály se mohou připravit následovně:
a) N-[2-(2-pyridyl)ethyl]amid 4-(N'-methyl)amino-4-(5-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
Roztok 1,8 g N-[2-(2-pyridyl)ethylamidu 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-425 (5-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny a 10 ml kyseliny trifluoroctové v 30 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Reakční směs se koncentruje odpařením a rozpustí se ve 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový roztok se promyje 0,05N roztokem hydroxidu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran sodný), koncentruje se odpařením a získá se světle žlutý olej, který reaguje ihned dále.
b) N-(N-[2-(2-pyridyl)ethylimid 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-4-(5-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
Směs 2,1 g 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-4-(5-chlorfenyl)pent-2-enové 35 kyseliny (viz. příklad lc), 0,85 g 2-(2-pyridyl)ethylaminu, 1,31 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,83 g 4-dimethylaminopyridinu a 80 ml methylenchloridu se intenzivně míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom se koncentruje odpařením.
Zbytek se chromatografuje (silikagel, ethylacetát). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvý olej; Rf = 0,2 (ethylacetát).
Příklad 1/3
N-(l-methyl-3-trifluoracetylindol-5-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyl45 benzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny: bílé krystaly, teploty tání 138 až 140 °C.
-27CZ 288345 B6
Příklad 2
N-(2-methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
Tato sloučenina je sloučeninou příkladu 1. Může se připravit následující syntézní metodou: směs 0,493 g 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyI)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny, 0,137 g 2-methoxy-benzylaminu, 0,21 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,134 g 4—dimethylaminopyridinu a 10 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti pod argonem po dobu 16 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 1:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H-NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm): 7,3-7,0 (m, 4H), 6,95-6,7 (m, 5H), 6,0 (s, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,0 (b, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 5H), 1,3 (šs, 9H).
Výchozí látky se mohou připravit následovně:
a) 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enová kyselina
Roztok 20 g ethylesteru 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny a 15 g monohydrátu hydroxidu litného ve 100 ml směsi THF/methanol/voda 3:3:1 se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom se přidá 200 ml vody a IN kyselina chlorovodíková (pH přibližně 2). Směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvého oleje, který se může použít bez dalšího čištění.
b) Ethylester 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2enové kyseliny g 3,5-bis-trifluormethylbenzoyIchloridu, 16 g triethylaminu a 1 g 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě 0°C pod argonem k roztoku 30 g ethylestertrifluoracetátu 4-(N'~ methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny v 250 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 18 hodin a potom se vlije do vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí 0,0 IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 1:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.
‘H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°. delta (ppm): 8,01 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,30 (td, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,0 (š, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,25 (t, 3H).
c) Ethylestertrifluoracetát 4-(N'-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny ml kyseliny trifluoroctové se přidá po kapkách k roztoku 50 g ethylesteru 4-(N'-methyl-N'terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny v 200 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v 300 ml toluenu a opět se koncentruje odpařením. Tento stupeň se opakuje více než dvakrát. Takto získaný produkt se může zpracovat dále bez čištění.
-28CZ 288345 B6
Analogickým způsobem jako v příkladu 2, za použití vhodných aminů (místo 2-methoxybenzylaminu) je také možné připravit následující sloučeniny:
Příklad 2/1
N-(l-Methylmdol-5-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny: bílé krystaly, teploty tání 232 až 234 °C.
Příklad 2/2
N-(Pyridylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny: amorfní pevná látka.
’Η-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm): 8,50 (d, 1H), 8,12 (šs, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,3-7,21 (m, 6H), 6,76 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 4,9 (šs, 1H), 4,49 (d, 2H), 3,08 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Příklad 2/3
N-[2-Ethoxykarbonyl-2-ethylbutyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny: amorfní bílá pevná látka.
Příklad 2/4
N-(3-methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny: amorfní pevná látka. Rf = 0,25 (hexan/ethylacetát 1:1)
Příklad 3
N-(2-methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se získá za použití postupu popsanému v příkladu 1, vycházeje z N(2-methoxy-benzyl)amidu 4-(N'-methyI)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny. Získá se ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’Η-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,95 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,9-2,7 (m, 5H), 2,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Výchozí materiály se mohou připravit následovně:
a) N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-(N'-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu analogickému tomu, který je popsán v příkladu la) z
N-(2-methoxybenzyl)amidu 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.
-29CZ 288345 B6
b) N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu analogickému tomu, který je popsán v příkladu lb) z 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.
‘H-NMR, 200 MHz, CDClj, delta (ppm): 7,25 (m, 4H), 7,05 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,68 a 2,55 (2s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,2-1,7 (m, 4H), 1,35 a 1,22 (2s, 9H).
c) 4-(N'-Methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití postupu analogickému tomu, kteiý je popsán v příkladu lc) z ethylesteru 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.
‘H-NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,70 (2s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,11 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).
d) Ethylester 4-(N'-methyl-N'-terc .butyloxykarbony l)amino-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.
Roztok 1,0 g ethylesteru 4-(N'-methyl-N'-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(4-chlorfenyl)penten-2-enové kyseliny (viz. příklad ld) v 30 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje 0,5 hodiny v přítomnosti 0,1 g systému palladium/aktivní uhlí a 0,2 g 1,2-dichlorbenzenu. Reakční směs se potom filtruje a koncentruje odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu v čisté formě.
‘H-NMR, 200 MHz, CDC13, delta (ppm): 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,12 (q, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,68 a 2,69 (2s, 3H), 2,26 (d, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,35 (m, 12H).
Stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 3, za použití vhodných aminů uvedených ve stupni 3b) je také možno připravit následující sloučeniny [při přípravě příkladu 3/3 se použije 2-methylbenzensulfonamid místo aminu ve stupni 3/3 b)J:
Příklad 3/1 (4—Fenyl-4~acetylaminopiperidinamid) 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.
‘H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (2s, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,12 (m, 3H), 4,2 (b, 1H), 3?15 (t, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,8 (m, 2H).
Příklad 3/2
N-Benzyl-N-methylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.
‘H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,25-7,05 (m, 9H), 4,50 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,02 a 1,91 (2m, 2H).
-30CZ 288345 B6
Příklad 3/3
N-(2-Methylfenylsulfon)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny.
'H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,99 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,25-7,08 (m, 9H), 4,46 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 1,9 a 1,78 (2m, 2H).
Příklad 3/4
N-(4-Chinolinyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.
'H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 8,74 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,99 (2d, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,53 (t, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,30 a 7,20 (2d, 4H), 4,5 (b, 1H), 2,9 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Příklad 3/5
N-(4-Ethoxykarbonylfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny: bílé krystaly, teploty tání 159 až 160 °C.
Příklad 4
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
Toto je sloučenina příkladu 3. Může se také připravit následujícím postupem: směs 0,495 g 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny, 0,137 g 2-methoxybenzylaminu, 0,21 g hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, 0,134 g 4-dimethylaminopyridinu a 10 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 1:1). Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě amorfní pevné látky.
'H-NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,95 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,9-2,7 (m, 5H), 2,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Výchozí materiály se mohou připravit následovně:
a) 4-[N'-Methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanová kyselina
Roztok 25 g ethylesteru 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny a 18 g monohydrátu hydroxidu litného ve 120 ml směsi THF/methanol/voda 3:3:1 se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny a potom se přidá 200 ml vody a IN kyselina chlorovodíková (pH přibližně 2). Směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se rekiystaluje ze směsi diethylether/petrolether. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílé krystaly, teploty tání 125 až 127 °C.
-31 CZ 288345 B6
b) Ethylester 4-[N'-methy 1—N(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Roztok 29 g ethylesteru 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny (viz. příklad 2b)] v 300 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje po dobu 0,5 hodiny v přítomnosti soustavy palladium/aktivní uhlí (10 %) a 6 g 1,2-dichlorbenzenu. Reakční směs se potom filtruje a koncentruje se odpařováním. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 3:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.
‘H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm): 7,99 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,30 (td, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,5 (š, 1H), 4,06 (q, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,8 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,19 (t, 3H).
Analogicky k příkladu 4, za použití vhodných aminů (místo 2-methoxybenzylaminu) je možné získat následující sloučeninu:
Příklad 4/1
N-(l-Methylindol-5-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny: amorfní pevná bílá látka.
‘H-NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm): 9,20 (šs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,3-7,15 (m, 7H), 6,32 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,99-2,76 (m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,99 (m, 1H).
Příklad 5
N-Isopropylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
13,2 mg triethylaminu se přidá k roztoku 50 mg hydroxysukcinimidesteru 4-[N'-methyl-N'(3,5-bistrífluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny a 5,6 g isopropylaminu v 1,5 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin. K roztoku se přidá 0,5 ml IN uhličitanu draselného a směs se intenzivně třepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílá pěna.
Rf = 0,36 (ethylacetát).
a) Hydroxysukcinimidester 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Roztok 5 g 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny, 1,255 g N-hydroxysukcinimidu a 2,335 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 250 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se filtruje, převede se do etheru, opět se filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá pěna.
Způsobem analogickým ke způsobu popsaném v příkladu 5 je také možné připravit následující sloučeniny:
-32CZ 288345 B6
Příklad 5/1
Ν,Ν-Dipropylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,29 (hexan/ethylacetát 1:1).
Příklad 5/2
N-Allylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf=0,15 (hexan/ethylacetát 1:1).
Příklad 5/3
N-(2-N,N-Diethylaminoethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf= 0,1 (hexan/ethylacetát 1:1).
Příklad 5/4
N-(2-hydroxyethyl)-amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-amino]-5-(4chlorfenyl)-pentanové kyseliny
Rf= 0,11 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/5
Piperidinamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,27 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/6
N-Methyl-N-(3-chlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-amino]5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,8 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/7
N-(2-Chlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluorrnethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
-33CZ 288345 B6
Rf = 0,26 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/8
Azocan-l-amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyI)pentanové kyseliny
Příklad 5/9
N-( 1, l-Dimethyl-2-hydroxy)ethylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4~chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,2 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/10
N-(2-Pyridylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,15 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/11 (4-Dimethylaminopiperidinamid) 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,05 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/12
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,05 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/13 (4-Fenylpiperazin-l-amid) 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,32 (ethylacetát).
Příklad 5/14
N-(3-Diethylaminopropyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,05 (methylenchlorid:methanol 95:5).
-34CZ 288345 B6
Příklad 5/15
N-(3-Methoxy-4-hydroxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluorbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,27 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/16
N-[2-(Piperidin-l-yl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,08 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/17
N-(4-Hydroxycyklohexyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,15 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/18
N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]30 5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,4 (ethylacetát:methanol 5:1).
Příklad 5/19
N-(2-Hydroxyethyl)-N-(l-methyl-2-hydroxyethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,35 (ethylacetát:methanol 5:1).
Příklad 5/20
N-[2-(3,4-Dihydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf= 0,25 (ethylacetát).
Příklad 5/21 {4-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]piperazin-l-amid} 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
-35CZ 288345 B6
Rf = 0,3 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 5/22
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4~[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf=0,21 (ethylacetát:methanol 95:5).
Příklad 5/23
N-(3-Methoxyben2yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4~ chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,25 (hexan/ethylacetát 1:1).
Reakce anilinů s 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanovou kyselinou za vzniku odpovídajících amidů se provádí například v přítomnosti anhydridu propanfosfonové kyseliny.
Příklad 6
N-(4-Isopropylfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
Směs obsahující 41,6 mg 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny, 12,8 mg 4-isopropylanilinu, 36,65 mg anhydridu kyseliny propanfosfonové, 37 mg triethylaminu a 1,5 ml methylenchloridu se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin. Potom se přidá 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu draselného a směs se intenzivně míchá. Po oddělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny.
Rf = 0,26 (ethylacetát).
Způsobem analogickým ke způsobu popsaném v příkladu 6 je také možné připravit následující sloučeniny:
Příklad 6/1
N-Ethyl-N-fenylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,66 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 6/2
N-(3-Methoxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
-36CZ 288345 B6
Rf = 0,76 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 6/3
N-(3-N itrofenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf= 0,66 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 6/4
N-(2-Methoxy-4-nitrofenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,60 (methylenchlorid:methanol 95:5).
Příklad 6/5 (3-Acetylindol-l-amid) 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf - 0,40 (ethylacetát).
Příklad 6/6
N-(3-Bromfenyl)amid) 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Rf = 0,58 (ethylacetát).
Příklad 7
N-Cyklohexyl-N-isopropylamid 3-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4~( l-H-indol-3-yl)butanové kyseliny
N-cyklohexylisopropylamin (10,4 mg, 1,2 ekv.) a triethylamin (10,4 μΐ, 1,2 ekv.) se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a přidá se ester hydroxysukcinimidu z příkladu 7(c) (35 mg, 0,06 mmol). Roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Roztok se potom promyje 1N roztokem uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpouštědlo se koncentruje odpařením.
Rf (ethylacetát/methanol 1:1) = 0,68Reakce (lH-indol-3-yl)octové kyseliny za vzniku ethylesteru 4-(lH-indol-3-yl)-3methylaminobutanové kyseliny je popsána v příkladu 14(a) a (b).
a) Ethylester 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-( 1 H-indol-3-yl)- butanové kyseliny
-37CZ 288345 B6
Ethylester 4-(lH-indol-3-yl)-3-methylaminobutanové kyseliny (24,2 g, 93 mmol) se umístí do dichlormethanu v ledové lázni a přidá se 3,5-bistrifluormethylbenzoylchlorid (16,7 ml, 1,0 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se přidá IN kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje dichlormethanem, suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Krystalizací zbytku z hexanu se získá sloučenina uvedená v názvu jako světle béžové krystaly.
Rf(ethylacetát/hexan 1/2) = 0,56.
b) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(lH-indol-3-yl)butanová kyselina
Ester z příkladu 7(a) (48,2 g, 96 mmol) se vloží do tetrahydrofuranu (600 ml) a vody (440 ml) a přidá se 3M roztok hydroxidu litného (160 ml, 5 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin. Potom se přidá IN kyselina chlorovodíková a extrakce se provede ethylacetátem. Sušením přes síran hořečnatý a koncentrací odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slabě hnědé pevné pěny, Rf (ethylacetát) = 0,64.
c) (N-Hydroxysukcinimid)ester 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4(lH-indol-3-yl)butanové kyseliny
Kyselina z příkladu 7(b) (45 g, 95 mmol), N,N-dimethylaminopyridin (2,33 g, 0,2 ekv.) a hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyI)-N'-ethylkarbodiimidu (20,1 g, 1,1 ekv.) se vloží do dichlormethanu a v ledové lázni se přidá N-hydroxysukcinimid (11,9 g, 1,05 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do směsi 5% kyseliny citrónové v ledu. Extrakcí dichlormethanem, sušením přes síran hořečnatý a koncentrací odpařením se získá žlutý olej, který se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexan/ethylacetát 1/9. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pevné pěny.
Rf (ethylacetát) = 0,54.
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 7:
Příklad 7/1 [2-(2-Hydroxyethyl)piperidinamid] 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4(lH-indol-3-yl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,50.
Příklad 7/2
N-(Karbamoylmethyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifhionnethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-( 1Hindol-3-yl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát/methanol 1:1) = 0,73.
Příklad 7/3
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4(lH-indol-3-yl)butanové kyseliny
-38CZ 288345 B6
Rf (ethylacetát/methanol 1:1) = 0,06.
Příklad 7/4 (4-Dimethylaminopiperidinamid) 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4(lH-indol-3-yl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,02.
Příklad 7/5 [4-(2-Methoxyfenyl)piperazinamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4(lH-indol-3-yl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,39.
Příklad 7/6 (2-Methylaziridinamid) 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(lH-indol3-yl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,71.
Příklad 7/7
N-(1-Fenylethyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(lH-mdol3-yl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát/methanol 1:1) = 0,86.
Příklad 8
N-Fenylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(lH-indol-3-yl)butanové kyseliny
Anilin (8,3 mg, 1,2 ekv.) se vloží do dichlormethanu (0,5 ml) a přidá se triethylamin (52 μΐ, 5 ekv.) a přidá se 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(lH-indol-3-yl)butanová kyselina [Příklad 7(b)J (35 mg, 0,07 mmol). Potom se přidá anhydrid kyseliny propanfosfonové (31,6 mg, 4 ekv., v 5 ml směsi ethylacetát/methan) a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se promyje IN roztokem uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpouštědlo se koncentruje odpařením. Vzniklá sloučenina uvedená v názvu má hodnotu Rf (ethylacetát) 0,69.
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 8:
-39CZ 288345 B6
Příklad 8/1
N-Ethyl-N-fenylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(lH-indol-
3- yl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,58.
Příklad 8/2
N-(2-Hydroxyfenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(lHindol-3-yl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,41.
Příklad 9
N-Cyklohexyl-N-isopropylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4(4-chlorfenyl)butanové kyseliny
N-cyklohexylisopropylamin (10,5 mg, 1,2 ekv.) a triethylamin (10,4 μΐ, 1,2 ekv.) se rozpustí v dichlormethanu (1 ml) a přidá se ester hydroxysukcinimidu z příkladu 9(e) (35 mg, 0,06 mmol). Roztok se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Směs se potom promyje IN roztokem uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpouštědlo se koncentruje odpařením.
Rf (ethylacetát/methanol) 1:1) = 0,64.
a) Ethylester 4-(4-chlorfenyl)-3-oxobutanové kyseliny
4- chlorfenyloctová kyselina (34,1 g, 0,2 mol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (260 ml). Potom se v ledové lázni přidá karbonyldiimidazol (38,8 g, 1,1 ekv.) a potom dalších 100 ml tetrahydrofuranu. Bílá suspenze se míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Teplota směsi se zvýší na teplotu místnosti a přidá se hořečnatá sůl monoethylesteru kyseliny malonové (68,6 g, 1,15 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a rozpouštědlo se koncentruje odpařením. Přidá se 6N kyselina chlorovodíková a diethylether. Organická fáze se promyje hydrogenuhličitanem sodným a solankou, suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje,
Rf (dichlormethan/methanol 19:1) = 0,83.
b) Ethylester 4~(4~chlorfenyl)-3-methylaminobutanové kyseliny
Ketoester z příkladu 9(a) se vloží do dichlormethanu (345 ml) a přidá se methylamin (27% roztok v ethanolu, 71 ml, 5 ekv.), bezvodý síran hořečnatý (121 g, 8 ekv.) a ledová kyselina octová (1,5 ml). Reakční směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 3 dnů a potom se filtruje a zbytek se promyje dichlormethanem a spojené filtráty se koncentrují odpařením. Zbytek se rozpustí v methanolu (150 ml) a přidá se směs acetát sodný/pufr v ledové kyselině octové (100 ml, 1M v methanolu). Potom se přidá kyanborohydrid sodný (85 %, 10,2 g, 1,1 ekv.) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Po přidání IN kyseliny chlorovodíkové se reakční směs koncentruje a přidá se diethylether. Extrakce se provede IN kyselinou chlorovodíkovou. Kyselá vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje.
-40CZ 288345 B6
Rf (ethylacetát) = 0,1.
c) Ethylester 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(4-chIorfenyl)butanové kyseliny
Amin z příkladu 9(b) (23,8 g, 93 mmol) se vloží do dichlormethanu v ledové lázni a přidá se bistrifluorbenzoylchlorid (16,8 ml, 1,0 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se přidá IN kyselina chlorovodíková. Směs se extrahuje dichlormethanem, suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje, který reaguje dále v surové formě.
Rf (ethylacetát/hexan 1/2) = 0,59.
d) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methyIamino]-4-(4-chlorfenyl)butanová kyselina
Ester z příkladu 9(c) (52,2 g, 0,1 mol) se vloží do tetrahydrofuranu (600 ml) a vody (430 ml) a přidá se roztok 3M hydroxidu litného (176 ml, 5 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Potom se přidá IN kyselina chlorovodíková a extrahuje se ethylacetátem. Sušením přes síran hořečnatý a koncentrací odpařením se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné pěny.
Rf (ethylacetát) = 0,18
e) Ester (N-hydroxysukcinimidu) 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl}-N'-methylamino]-4(4-chlorfenyl)butanové kyseliny
Kyselina z příkladu 9(d) (49 g, 105 mmol), N,N-dimethylaminopyridin (2,56 g, 0,2 ekv.) a hydrochlorid N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu (22,8 g, 1,1 ekv.) se vloží do dichlormethanu a v ledové lázni se přidá N-hydroxysukcinimid (13,1 g, 1,05 ekv.). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Reakční směs se vlije do 5% směsi kyseliny citrónové v ledu. Extrakcí dichlormethanem, sušením přes síran hořečnatý a koncentrací odpařením se získá žlutý olej, který se chromatografuje na silikagelu směsí hexan/ethylacetát 1/9. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pevné pěny.
Rf (ethylacetát) = 0,62.
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 9:
Příklad 9/1 [2-(2-Hydroxyethyl)piperidinamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4(4-chlorfenyl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,06.
Příklad 9/2
N-(Karbamoylmethyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(4chlorfenyl)butanové kyseliny
Rf(ethylacetát/methanol 1:1) = 0,67.
-41CZ 288345 B6
Příklad 9/3
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4(4-chlorfenyl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát/methanol 1:1) = 0,01.
Příklad 9/4 [4-(2-Methoxyfenyl)piperazinamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4(4-chlorfenyl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,13.
Příklad 9/5 (2-Methylaziridinamid) 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(4-chlorfenyl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,62.
Příklad 9/6
N-(1-Fenylethyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4~(4-chlorfenyl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát/methanol 1:1) = 0,86.
Příklad 10
N-Fenylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(4-chlorfenyl)butanové kyseliny
Anilin (8,4 mg, 1,2 ekv.) se vloží do dichlormethanu (0,5 ml) a přidá se triethylamin (52 μΐ, 5ekv.) a kyselina z příkladu 9(d) (35 mg, 0,07 mmol). Potom se přidá anhydrid kyseliny propanfosfonové (31,6 mg, 4 ekv., v 0,5 ml směsi ethylacetát/dichlormethan) a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Směs se promyje IN roztokem uhličitanu draselného (0,5 ml) a rozpouštědlo se koncentruje odpařením.
Rf (ethylacetát) = 0,52.
Následující sloučenina se připraví analogicky k příkladu 10.
Příklad 10/1
N-Ethyl-N-fenylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(4-chlorfenyl)butanové kyseliny
-42CZ 288345 B6
Rf (ethylacetát) = 0,62.
Příklad 10/2
N-(2-Hydroxyfenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(4-chlorfenyl)butanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,57.
Příklad 11
N-Benzyl-N-methylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny
Roztok 0,01 ml (0,0724 mmol) triethylaminu v 0,4 ml methylenchloridu a roztok 35 mg (0,0603 mmol) N-hydroxysukcinimidesteru 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naflyl)butanové kyseliny v 0,5 ml methylenchloridu se přidá následně k 8,8 mg (0,0724 mmol) benzylmethylaminu a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se promyje 0,5 ml IN vodného roztoku uhličitanu draselného. Vodná fáze se extrahuje 1,1 ml methylenchloridu. Spojené organické fáze se koncentrují odpařením ve vakuové odstředivce. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny.
TLC: methylenchlorid/aceton (7:3) Rf = 0,48.
Výchozí sloučeniny se připraví následovně:
a) Ethylester 3-oxo-4-(2-naftyl)butanové kyseliny
16,8 g (103 mmol) karbonyldiimidazolu se přidá v jedné dávce při teplotě 0 °C k roztoku 17,5 g (94 mmol) naftyloctové kyseliny v 180 ml tetrahydrofuranu. Za pěnění se tvoří hustá bílá suspenze. Po 2 hodinách se reakční směs zahřeje na teplotu místnosti a přidá se 32,2 g (108 mmol) bis(monoethylmalonátu) hořečnatého (D. W. Brooks, L. D. -L. Lu & S. Masamune; Angew. Chem. 91, 76 (1979)). Po 18 hodinovém míchání při teplotě místnosti se přidá 150 ml ledem ochlazené 6N kyseliny chlorovodíkové; přidá se ether a organická fáze se oddělí. Organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě slabě žlutého oleje.
b) Ethylester 3-methylamino-4-(2-naftyl)-but-2-enové kyseliny ml (462 mmol) 27,3% roztoku methylaminu v ethanolu, 100 g síranu hořečnatého a 1 ml kyseliny octové se přidají k roztoku 23,7 g (92,5 mmol) ethylesteru 3-oxo-4-naftylbutanové kyseliny v 250 ml methylenchloridu a směs se míchá při teplotě 40 °C po dobu 18 hodin. Směs se potom filtruje a zbytek na filtru se promyje 1,5 1 směsi methylenchlorid/ethanol (95:5). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě surového produktu.
’Η-NMR, 200 MHz, CDC13 (směs E/Z nebo ZE 1:3), delta (ppm): 8,6 (b, 1H), 7,9 - 7,3 (m, 7H), 4,53,4,42 (2s, 1H), 4,17,4,11 (2q, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,83,2,68 (2d, 3H), 1,27 (t, 3H).
c) Ethylester 3-methylamino-4-(2-naftyl)butanové kyseliny ml (17,6 mmol) 27,3% roztoku methylaminu v ethanolu a 5,5 ml kyseliny octové se přidá k 24,9 g (92,5 mmol) ethylesteru 3-methylamino-4-(2-naftyl)but-2-enové kyselině v 250 methanolu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se k suspenzi přidá 6,4 g (87 mmol)
-43CZ 288345 B6
85% kyanoborohydridu sodného a dalších 5,5 ml kyseliny octové. Teplota reakční směsi se nechá stoupnout na teplotu místnosti za míchání a během dvou hodin. Potom se k čirému roztoku přidá dalších 0,64 g (8,7 mmol) kyanoborohydridu sodného a míchání pokračuje při teplotě místnosti další 2 hodiny. Přidá se 400 ml IN kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny a potom se odpaří ethanol na rotační odpařovačce. Vodná fáze se promyje dvakrát etherem a etherová fáze se extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou. Ke spojeným vodným fázím se přidá ethylacetát a směs se alkalizuje pevným uhličitanem draselným. Organická fáze se oddělí a promyje se solankou. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě slabě hnědého oleje.
IČ: 1725 cm’1; ’Η-NMR, 200 MHz, CDC13, delta, (ppm): 7,86 - 7,32 (m, 7H), 4,12 (q, 2H), 3,26 (kvint., 1H), 3,05 - 2,82 (ABxd, 2H), 2,53 - 2,33 (ABxd, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
d) 3-[N'-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanová kyselina
25,3 g (91,4 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu a potom 13,3 ml (95,6 mmol) triethylaminu se přidá po kapkách během 5 minut k roztoku 22,5 g (83,1 mmol) ethylesteru 3-methylamino-4-(2-naftyl)butanové kyseliny v 500 ml terc.butylmethyletheru. Po 12 hodinách se při teplotě místnosti přidá během 10 minut 16,6 g (415 mmol) hydroxidu sodného rozpuštěného ve 150 ml methanolu a směs se míchá po dobu 5 hodin. Potom se přidá při teplotě 0 °C 275 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje 300 ml ethylacetátu. Po koncentrování na rotační odparce krystaluje sloučenina uvedená v názvu ze směsi terc.butylmethylether/hexan ve formě bílých jehliček.
Teplota tání: 128 - 130 °C, IČ: 3400 - 2500 (b), 1710, 1635 cm-1, ‘H-NMR, 200 MHz, CDC13, delta, (ppm): 7,9 - 6,93 (m, 10H), 5,01,4,30 (2m, rotamer, 1H), 3,9 - 2,6 (m, 4H), 3,18, 2,68 (2s, rotamer, 3H).
e) N-Hydroxysukcinimidester 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny
3,75 g (32,6 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 0,76 g (6,2 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 15 g (31 mmol) 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu a směs se ochladí na 0 °C. Potom se přidá 6,54 g (34,1 mmol) hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a potom se reakční směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodin. Směs se promyje 5% kyselinou citrónovou, suší se přes síran sodný a koncentruje se odpařením v rotační odpařovačce. Sloučenina uvedená v názvu krystaluje z diethyletheru ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 131 °C; FD-MS: M+ = 580; 'H-NMR, 200 MHz, CDC13, delta, (ppm): 7,9-6,95 (m, 10H), 4,89,4,36 (2m, rotamer, 1H), 3,6 - 2,7 (m, 8H), 2,84,2,69 (2s, rotamer, 3H).
Příklad 12
N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4(2-naftyl)butanové kyseliny
Roztok 0,055 ml (0,393 mmol) triethylaminu a 38 mg (0,0786 mmol) 3—[Ν'—(3,5—bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny v 0,5 ml methylenchloridu a roztok 33,3 mg anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny v 0,4 ml methylenchloridu se přidá postupně k 10,3 mg (0,0943 mmol) 4-chlor-2-methylanilinu a směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc (>16 hodin). Reakční směs se potom promyje 0,5 ml vodného roztoku IN uhličitanu draselného. Vodná fáze se extrahuje dalšími 0,8 ml methylenchloridu. Spojené
-44CZ 288345 B6 organické fáze se koncentrují odstředěním ve vakuové odstředivce. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny.
TLC: methylenchlorid/aceton (7:3) Rf = 0,48.
Příklad 13
Způsobem analogickým způsobům popsaným v příkladech 11 a 12 se získají následující sloučeniny:
Příklad 13/1
Azocan-l-amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf= 0,37.
Příklad 13/2
4,4-Dihydroxypiperidinamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,06.
Příklad 13/3
N-(Karbamoylmethyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,11.
Příklad 13/4
N-(3-Chlorbenzyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf= 0,30.
Příklad 13/5
2-Methylpiperidinamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,32.
-45CZ 288345 B6
Příklad 13/6
N-(2-Fenyl-2-hydroxyethyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl}-N'-methylamino]-4(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,10.
Příklad 13/7
N,N-Bis(2-hydroxyethyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,48.
Příklad 13/8
N-Benzyl-N-isopropylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,26.
Příklad 13/9
2-Methylaziridinamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,35.
Příklad 13/10
4-Methylpiperidinamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,38.
Příklad 13/11
N-[2-(3,4-Dihydroxyfenyl)ethyl]amid3-[N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,59.
Příklad 13/12
N-(2,5-Dimethoxy-4-nitrofenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]4-(2-naftyl)butanové kyseliny
-46CZ 288345 B6
Příklad 13/13
N-(4-Methylpyrimidin-2-yl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,3 0.
Příklad 13/14 (2-Merkaptobenzimidazol-l-ylamid) 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]4-(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,67.
Příklad 13/15 (2-Kyanomethylbenzimidazol-l-ylamid) 3-[N’-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N’-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/aceton (1:1) Rf = 0,74.
Příklad 13/16
N-(4-Chlor-6-methylpyrimidin-2-yl)amid-3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/aceton (1:1) Rf = 0,77.
Příklad 13/17
N-(2-Ethylfenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylammo]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf= 0,33.
Příklad 13/18
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/aceton (1:1) Rf = 0,80.
Příklad 13/19
N-(4-Diethylaminofenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)~N'-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny
-47CZ 288345 B6
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,25.
Příklad 13/20 (2-Methylindol-l-ylamid) 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,89.
Příklad 13/21
N-(2-Chlor-5-nitrofenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,22.
Příklad 13/22
N-(Pyrazin-2-yl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2-naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf = 0,41.
Příklad 13/23
N-(4-Dimethylaminofenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-(2naftyl)butanové kyseliny
TLC: ethylacetát/hexan (1:1) Rf= 0,16.
Příklad 14 [4(4-Methoxyfenyl)piperazinamid 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-6(lH-indol-3-yl)hexanové kyseliny mg (0,134 mmol) N-hydroxysukcinylesteru 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-Nmethylamino]-6-(lH-indol-3-yl)hexanové kyseliny se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a potom se postupně přidá 68 ml (0,48 mmol) triethylaminu a 42,5 mg (0,16 mmol) dihydrochloridu l-(4-methoxyfenyl)piperazinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin a potom se promyje dvakrát vodným roztokem uhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem a organické fáze se spojí, suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Zbytek se koncentruje na silikagelu za použití ethylacetátu. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny.
MS (El): 674 (M+), 544,403,241, 213,130. TLC: ethylacetát, Rf = 0,25.
a) Ethylester 4-( 1 H-indol-3-yl)-3-oxobutanové kyseliny
-48CZ 288345 B6
24,95 g (154 mmol) karbonyldiimidazolu se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 24,5 g (140 mmol)
3- indolyloctové kyseliny v 250 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Potom se přidá 46 g (161 mmol) hořečnaté soli bis monoethylesteru kyseliny malonové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se koncentruje odpařením a přidá se ledem chlazená 6N kyselina chlorovodíková. Přidá se diethylether a organická fáze se oddělí. Organická fáze se promyje vodným 10% hydrogenuhličitanem sodným a solankou a suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje.
‘H-NMR (200 MHz): 8,22 (š.s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,28-7,10 (m, 3H), 4,23 (q, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,22 (t, 3H).
b) Ethy lester 4-( 1 H-indol-3-yl)-3-methy laminobutanové kyseliny ml (680 mmol) přibližně 30% roztoku methylaminu v ethanolu, 132 g (1,1 mol) monohydrátu síranu hořečnatého a 1,5 ml kyseliny octové se přidá k roztoku 33,4 g (136 mmol) ethylesteru
4- (lH-indol-3-yl)-3-oxobutanové kyseliny v 350 ml methylenchloridu. Směs se míchá při teplotě místnosti 66 hodin. Směs se filtruje a zbytek na filtru se promyje 1,11 methylenchloridu. Filtrát se koncentruje odpařením. Ke zbytku (hnědý olej) se přidá 250 ml methanolu, 22,33 g (272 mmol) octanu sodného, 7,8 ml (136 mmol) kyseliny octové a 12,08 g (163 mmol, 85% v oleji) kyanoborohydridu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Směs se koncentruje odpařením. Přidá se IN kyselina chlorovodíková a směs se promyje dvakrát diethyletherem. Diethyletherová fáze se extrahuje třikrát IN kyselinou chlorovodíkovou. Spojené vodné fáze se ochladí a alkalizují se vodným 50% roztokem hydroxidu sodného. Potom se přidá ethylacetát. Organická fáze se oddělí a promyje se solankou, suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje.
’Η-NMR (200 MHz): 8,21 (š.s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,28-7,04 (m, 3H), 4,12 (q, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,95 (d, 2H), 2,48 (m, 5H), 1,27 (t, 3H).
c) Ethylester 3-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl)am ino-4-( 1 H-indol-3-yl)butanové kyseliny
6,7 ml (48 mmol) triethylaminu a 235 mg (1,92 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 5 g (19,2 mmol) ethylesteru 4-(lH-indol-3-yl)-3-methyIaminobutanové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minutách se přidá po kapkách při teplotě 0 °C během 20 minut 96 ml (42,3 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Ke zbytku se přidá diethylether a směs se filtruje přes silikagel. Filtrát se koncentruje odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje.
MS (El): 394 (M+), 229,220,130, 91. TLC: ethylacetát/petrolether (1:1), Rf = 0,41.
d) 3-(N-Benzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-4-(lH-indol-3-yl)butanal
34,8 ml (41,6 mmol) 20% roztoku diisobutylalumimumhydridu v toluenu se přidá při teplotě 70 °C v průběhu jedné hodiny k roztoku 8,8 g (19,2 mmol) ethylesteru 3-{Nbenzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-4-(lH-indol-3-yl)-3-methylaminobutanové kyseliny ve 100 ml toluenu. Potom se při teplotě 0°C přidá po kapkách v průběhu 1 hodiny roztok 51 g vinanu sodno draselného v 200 ml vody. Směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 18 hodin a zředí se diethyletherem. Organická fáze se oddělí, promyje se vodou a solankou, suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje.
MS (El): 350 (M*), 185, 176,130, 91. TLC: ethylacetát/petrolether (1:1), Rf = 0,32.
-49CZ 288345 B6
e) Ethylester 5-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-6-( 1 H-indol-3-yl)hex-2-enové kyseliny
684 mg (15,7 mmol) 55% hydridu sodného v oleji se přidá při teplotě 0 °C ve čtyřech dávkách k roztoku 3,76 ml (18,8 mmol) triethylesteru fosfonooctové kyseliny v 50 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutách se po kapkách při teplotě 0 °C a v průběhu jedné hodiny přidá 7,6 g (19,21 mmol) 3-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-4-(lH-indol-3-yl)butanalu v 50 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se směs vlije do ledu a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje ledovou vodou a solankou, potom se koncentruje odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/petrolether (1:2, potom 1:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě nažloutlého oleje.
MS (El): 420 (M+), 290,246,130, 91. TLC: ethylacetát/petrolether (1:1), Rf= 0,67.
f) Ethylestertrifluoroctová sůl 6-(lH-indol-3-yl)-5-methylaminohexanové kyseliny
Roztok 1,0 g (2,38 mmol) ethylesteru 5-(N-benzyloxykarbonyl-N-methyl)amino-6-(lH-indol-
3-yl)hex-2-enové kyseliny v 20 ml ethanolu a 0,38 ml (5 mmol) kyseliny trifluoroctové se hydrogenuje 200 mg 5% palladia na uhlíku při teplotě 22 °C pod 1 atm. vodíku. Po třech hodinách se suspenze filtruje a promyje se ethanolem a filtrát se koncentruje odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje.
MS (El): 243 (M+-EtO), 173, 158,130, 112, 70. TLC: ethylacetát, Rf = 0,11.
g) Ethylester 5-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-6-( 1 H-indol-3-yl)hexanové kyseliny
1,16 ml (8,32 mmol) triethylaminu a potom roztok 947 mg (2,38 mmol) soli ethylesteru trifluoroctové kyseliny 6-(lH-indol-3-yl)-5-methylaminohexanové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu se přidají po kapkách a při teplotě 0 °C během 30 minut k roztoku 0,49 ml (2,61 mmol) 97% 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se filtruje a promyje 10 ml tetrahydrofuranu. Filtrát se koncentruje odpařením a přidá se diethylether. Smě se potom filtruje přes silikagel a filtrát se koncentruje odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje.
MS (El): 528 (Nf), 483,398, 257,241,130. TLC: ethylacetát, Rf = 0,66.
h) 5-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-6-( 1 H-indol-3-yl)hexanová kyselina
Roztok 108 mg (1,93 mmol) hydroxidu draselného v 1 ml vody se přidá při teplotě místnosti k roztoku 970 mg (1,84 mmol) ethylesteru 5-[(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]6-(lH-indol-3-yl)hexanové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu a přidá se 20 ml diethyletheru. Vodná fáze se oddělí a okyselí se 6N kyselinou chlorovodíkovou. Potom se přidá ethylacetát a produkt se extrahuje. Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se přes síran hořečnatý a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v nadpisu krystaluje ze směsi diethylether/hexan ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 152 - 157 °C; MS (El): 500 (M*), 370, 241, 229, 130, TLC: (ethylacetát/kyselina octová 99:1) Rf = 0,49.
-50CZ 288345 B6
i) N-Hydroxysukcinimidylester 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-6(lH-indol-3-yl)hexanové kyseliny mg (0,15 mmol) 4-dimethylaminopyridinu a 92 mg (0,798 mmol) N-hydroxysukcinimidu se přidá k 380 mg (0,759 mmol) 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-6-(lHindol-3-yl)hexanové kyseliny v 5 ml methylenchloridu. Směs se ochladí na teplotu 0 °C a potom se přidá 160 mg (0,835 mmol) hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 15 minut a potom při teplotě místnosti hodin. Směs se promyje 10% kyselinou citrónovou a solankou. Organická fáze se suší přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu krystaluje ze směsi diethylether/hexan ve formě bílých krystalů.
Teplota tání: 159- 160 °C; MS (El): 597 (M+), 483, 467, 326, 241, 130, 44. TLC: ethylacetát, Rf=0,57.
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 14:
Příklad 14/1
N-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)amid 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-6(lH-indol-3-yl)hexanové kyseliny.
Příklad 14/2
N,N-bis(2-Kyanoethyl)amid 5-[N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)-N'-methylamino]-6-(lHindol-3-yl)hexanové kyseliny.
Příklad 14/3
4-Morfolinamid 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-6-(lH-indol-3-yl)hexanové kyseliny.
Příklad 14/4
1,2,4-Triazol-l-amid 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-6-(lH-indol-3yl)hexanové kyseliny.
Příklad 14/5
N-Methylamid 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-6-( 1 H-indol-3-yl)hexanové kyseliny.
Příklad 15
N-(2-Chlor-4-methylfenyl)amid 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-6(lH-indol-3-yl)hexanové kyseliny.
-51CZ 288345 B6
160 mg (0,268 mmol) 5-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-6-(lH-indol-3yl)hexanové kyseliny se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a potom se přidá 222 ml (1,34 mmol) triethylaminu, 48 ml (0,382 mmol) 2-chlor-4-methylanilinu a 271 ml 50% roztoku anhydridu propylfosfonové kyseliny v ethylacetátu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin a potom se promyje dvakrát vodným roztokem uhličitanu draselného. Vodná fáze se extrahuje dvakrát methylenchloridem a organické fáze se spojí, suší se přes síran hořečnatý a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetát/petrolether (prvně 1:2, potom 3:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílých krystalů.
MS (El): 352, 241,222,213, 130. TLC: ethylacetát, Rf= 0,59.
Následující sloučeniny se připraví postupem analogickým k příkladu 15.
Příklad 15/1
N-(2,5-Dichlorfenyl)amid 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-6-(lHindol-3-yl)hexanové kyseliny.
Příklad 15/2
3-Acetylindol-l-amid 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-6-(lH-indol3-yl)hexanové kyseliny.
Příklad 15/3
N-(Pyrazin-2-yl)amid 5-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methyIamino]-6-( 1 H-indol3-yl)hexanové kyseliny.
Příklad 16
N-Propylamid 5-(N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny.
Roztok 0,51 g (1,03 mmol) 5-(N-(3,5)-bistrifhiormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4chlorfenyl)hexanové kyseliny, 0,08 ml (0,98 mmol) propylaminu a 0,592 g (3,09 mmol) hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu v 15 ml dimethylformamidu se míchá při teplotě místnosti pod argonem po dobu 24 hodin. Reakční směs se převede do ethylacetátu, promyje se IN kyselinou chlorovodíkovou, solankou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a opět solankou, suší se síranem sodným a koncentruje se na rotační odpařovačce. Surový produkt se může chromatografovat na 50 g silikagelu (ethylacetát/methanol 1:0-1:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě čirého oleje.
TLC: ethylacetát, Rf = 0,51.
a) N-terc.Butyloxykarbonyl-4-chlorfenylalanin
Roztok 54,6 g (250 mmol) di-terc.butyldikarbonátu v 250 ml n-butanolu se přidá k roztoku 50 g (250 mmol) (R,S)-4-chlorfenylalaninu v 750 ml 0,65N hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 19 hodin. Roztok se promyje dvakrát etherem, pH se upraví na hodnotu 2 pomocí 2N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Organické fáze se
-52CZ 288345 B6 promyjí vodou a solankou, suší se síranem sodným a koncentrují se odpařením. Surový produkt krystaluje z hexanu.
Teplota tání: 145 -146 °C.
b) Methylester N-terc .butyloxykarbonyl-N-methyl-4-chlorfenylalaninu
Roztok N-terc.butyloxykarbonyl-4-chlorfenylalaninu ve 150 ml dimethylformamidu se přidá po kapkách při teplotě 0 až 5 °C pod atmosférou argonu a během 30 minut k suspenzi 6,9 g (273 mmol) hydridu sodného (95%) ve 100 ml toluenu, přičemž dochází ke slabému pěnění. Roztok se míchá při teplotě 0 °C po dobu 15 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 30 minut a pak se po kapkách při teplotě 0 °C přidá 22,8 ml (365 mmol) methyljodidu rozpuštěného v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Suspenze se filtruje odsátím a potom se promyje ethylacetátem a organická fáze se koncentruje v rotační odpařovačce. Zbytek se převede do ethylacetátu a malého množství methanolu, promyje se vodou a solankou a organická fáze se koncentruje v rotační odpařovačce. Surový produkt se filtruje přes silikagel (hexan/ethylacetát 9:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pěny nebo čirého oleje.
TLC: hexan/ethylacetát 4:1, Rf= 0,42.
c) 2-(N-terc.Butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-3-(4-chlorfenyl)propionaldehyd ml (67 mmol) diisobutylaluminiumhydridu (1,2M v toluenu) se přidá po kapkách při teplotě 70 °C během 45 minut k roztoku 11,0 g (33,5 mmol) methylesteru N-terc.butyloxykarbonyl-Nmethyl-4-chlorfenylalaninu v 220 ml toluenu a směs se míchá 40 minut. Po skončení reakce se pomalu a po kapkách přidá 7 ml methanolu a roztok se zahřívá na teplotu 0 °C. Za intenzivního míchání se přidá roztok 55 g vinanu draselného ve 200 ml vody. Suspenze se převede do ethylacetátu, promyje se vodou a pětkrát solankou. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se na rotační odpařovačce. Mžikovou chromatografií (hexan/ethylacetát 9:1) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje.
TLC: hexan/ethylacetát 4:1, Rf= 0,40.
d) 2-[4-(N-terc.Butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enyl]-l,3dioxan
69,7 ml (108,9 mmol) butyllithia (1,6M) se přidá při teplotě -25 °C k suspenzi 49,8 g (108,9 mmol) 2-(l,3-dioxan-2-yl)ethyltrifenylfosfoniumbromidu v 330 ml THF. Roztok se míchá při teplotě -25 °C po dobu 30 minut, potom se ochladí na -75 °C a po kapkách se přidá roztok 16,6 g (55,7 mmol) 2-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-3-(4-chlorfenyl)propionaldehydu ve 165 ml THF. Reakční směs se udržuje na teplotě -75 °C po dobu 30 minut a potom se směs zahřívá na teplotu místnosti po dobu 1 hodiny a míchá se při teplotě místnosti další 2,5 hodiny. K oranžovému roztoku se přidá 200 ml vody a směs se převede do ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou a solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se v rotační odpařovačce. Surový produkt se filtruje přes 600 g silikagelu směsí hexan/ethylacetát (1 liter 95:5,1 litr 4:1). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě čirého oleje.
TLC: hexan/ethylacetát 4:1, Rf= 0,32.
e) 2-[4-(N-terc.Butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentyl]-l,3-dioxan
Roztok 11,0 g (27,8 mmol) 2-[4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enyl]-l,3-dioxanu v 250 ml ethylacetátu se hydrogenuje vodíkem 3 g Raneyova niklu při
-53CZ 288345 B6 teplotě místnosti za normálního tlaku. Po 2 hodinách se suspenze filtruje a filtrát se koncentruje. Získá se produkt ve formě čirého oleje.
TLC: hexan/ethylacetát 4:1, Rf= 0,29.
f) 3-Hydroxypropylester 5-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny
Do roztoku 17,2 g (43,2 mmol) 2-[4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-5-(4-chlorfenyl)pentyl]-l,3-dioxanu v 320 ml ethylacetátu se zavádí ozon při teplotě -75 °C po dobu 7,5 hodiny. Po skončení reakce se přebytek ozonu odstraní argonem. Roztok se zahřeje na teplotu místnosti, převede se do ethylacetátu, extrahuje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu a promyje se vodou a solankou. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se na rotační odpařovačce. Surový produkt se chromatografuje přes silikagel (hexan/ethylacetát 7:3). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě čirého oleje.
TLC: hexan/ethylacetát 1:1, Rf = 0,30.
g) 3-Hydroxypropylester 5-methylamino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny
11,2 g (27,1 mmol) 3-hydroxypropylesteru 5-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methyl)amino-6-(4chlorfenyl)hexanové kyseliny se rozpustí v 60 ml kyseliny trifluoroctové. Reakční roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a potom se koncentruje na rotační odpařovačce. Po trojnásobném rozpuštění v toluenu a koncentrováním na rotační odpařovačce se získá surový produkt ve formě čirého oleje, který se použije bez dalšího čištění.
h) 3-Hydroxypropylester 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny.
28,9 ml (208,5 mmol) triethylaminu a 0,618 g (5,1 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě místnosti pod atmosférou argonu k roztoku 16,15 g (51,5 mmol) 3-hydroxypropylesteru
5-methylamino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny v 290 ml methylenchloridu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Po přidání po kapkách 17,54 g (63,4 mmol) (3,5)-bistrifluormethylbenzoylchloridu v 23 ml methylenchloridu se reakční směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 16 hodin, potom se přidá ethylacetát a směs se promyje vodou a solankou. Organická fáze se suší síranem sodným a koncentruje se na rotační odpařovačce. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (hexan/ethylacetát 7:3). Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě čirého oleje.
TLC: hexan/ethylacetát 3:7, Rf= 0,45.
5-(N-(3,5)-Bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanová kyselina.
Roztok 3,08 g hydroxidu draselného v 6,25 ml vody se přidá k roztoku 7,2 g (13,0 mmol) 3hydroxypropylesteru 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny v 26,5 ml ethanolu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem 45 minut. Při teplotě 0 °C se přidá 31,2 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se promyjí solankou, suší se přes síran sodný a koncentrují se na rotační odpařovačce. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě nažloutlé pěny.
TLC: ethylacetát, Rf = 0,49.
-54CZ 288345 B6
Analogicky k příkladu 16 se připraví následující sloučeniny.
Příklad 16/1
N-(Cyklohexylmethyl)amid 5-(N-(3,5}-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát 3:7, Rf = 0,39.
Příklad 16/2
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4chlorfenyl)hexanové kyseliny
TLC: ethylacetát/methanol 9:1, Rf = 0,47.
Příklad 16/3
N-(2-Methoxybenzyl)amid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát 3:7, Rf = 0,34.
Příklad 16/4
N-(2-Pyridylmethyl)amid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny
TLC: ethylacetát/methanol 9:1, Rf= 0,50.
Příklad 16/5
Piperidinamid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát 3:7, Rf= 0,23.
Příklad 17
Ν,Ν-Dialylamid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny
Roztok 12,6 ml (0,18 mmol) triethylaminu v 0,4 ml methylenchloridu a roztok 45 mg (0,076 mmol) N-hydroxysukcinimidesteru 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny se přidá postupně při teplotě místnosti k 8,85 mg (0,091 mmol) diallylaminu a směs se nechá stát při teplotě místnosti přes noc (>16 hodin). Potom se přidá 0,5 ml IN roztoku uhličitanu draselného a směs se protřepává a krátce odstřeďuje
-55CZ 288345 B6 k oddělení fází. Organická fáze se koncentruje. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě čirého oleje.
TLC: methylenchlorid/methanol 95:5, Rf = 0,70.
a) N-Hydroxysukcinimidester 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4chlorfenyl)hexanové kyseliny
Roztok 10,41 g (21 mmol) 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chlorfenyl)hexanové kyseliny, 2,53 g (22 mmol) N-hydroxysukcinimidu, 4,72 g (23 mmol) N,N dicyklohexylkarbodiímidu a 500 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční roztok se filtruje a koncentruje se na rotační odpařovačce. Zbytek se dvakrát vylouží v etheru, filtruje se a koncentruje se v rotační odpařovačce. Surový produkt se suší ve vysokém vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě nažloutlé pěny.
TLC: hexan/ethylacetát 2:3, Rf = 0,54.
Analogicky k příkladu 17 se připraví následující sloučeniny:
Příklad 17/1
N-Cyklohexylamid 5-(N-(3,5)-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4-chIorfenyl)hexanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol 95:5, Rf = 0,70.
Příklad 17/2
N-(2-Kyanethyl)-N-methylamid 5-(N-(3,5}-bistrifluormethylbenzoyl-N-methyl)amino-6-(4chlorfenyl)hexanové kyseliny
TLC: ethylacetát, Rf = 0,70.
Příklad 18
N-(3-Chlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
26,4 μΐ triethylaminu se přidá k roztoku 108,5 mg N-hydroxysukcinimidesteru 4-[N'-methylN'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny a 27 mg 3-chlorbenzylaminu v 1 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se potom koncentruje odpařením a zbytek se převede do ethylacetátu a promyje se postupně 2N roztokem uhličitanu draselného, vodou, 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a solankou, suší se přes síran sodný a opět se koncentruje odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.
Rf = 0,40 (ethylacetát).
-56CZ 288345 B6
Výchozí materiály se připraví následovně:
a) N-Hydroxysukcinimidester 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Roztok 13,49 g 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3yl)pentanové kyseliny, 3,23 g N-hydroxysukcinimidu a 6,05 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 500 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční roztok se filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se převede do etheru a opět se filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvá bílá pěna.
Rf= 0,15 (ethylacetát/hexan 1:1).
b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanová kyselina
Roztok 15 g ethylesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny a 1,78 g hydroxidu litného ve 102,5 ml směsi tetrahydrofuran/methanol/voda = 2/2/1 se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí ve 150 ml vody, extrahuje se etherem, okyselí se na pH = 2 přidáním 0,lN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát etherem. Spojené organické fáze z extrakce kyselou vodnou fází se promyjí vodou a nasyceným roztokem Nal, suší se (MgSC>4) a koncentrují se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pěny.
Rf= 0,10 (ethylacetát/hexan 1:1).
c) Ethylester 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3yl)pentanové kyseliny
Roztok 16,82 g ethylesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluorbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol3-yl)pent-2-enové kyseliny ve 170 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje 70 minut při teplotě 20 °C v přítomnosti 1,7 g katalyzátoru palladium/aktivní uhlí (10%) a 0,2 g 1,2-dichlorbenzenu. Reakční směs se potom filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědozelené pryskyřice.
Rf = 0,265 (ethylacetát/hexan 2/3).
d) Ethylester 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3yl)pent-2-enové kyseliny
28,05 g 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, 51,15 ml triethylaminu a 2,25 g 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě 0°C pod argonem k roztoku 26,74 g ethylesteru 4-(Nmethyl)amino-5(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny v 320 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 18 hodin a potom se vlije do vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí 0,0 IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 7:3). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pryskyřice, která časem hnědne. Rf = 0,29 (ethylacetát/hexan 2/3).
-57CZ 288345 B6
e) Ethylester 4-(N-methyl)amino-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
106,7 ml trifluoroctové kyseliny se přidá po kapkách během 20 minut k roztoku 35,57 g ethylesteru 4-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-( l-methylindol-3-yl)pent-2enové kyseliny v 284 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v 300 ml toluenu a opět se koncentruje odpařením. Tento krok se opakuje dvakrát. Takto získaný surový produkt (nahnědlý olej) se zpracuje dále bez dalšího čištění.
Rf= 0,01 (ethylacetát/hexan 1:1).
f) Ethylester 4-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2enové kyseliny
5,71 g hydridu sodného (100%) se přidá po částech při teplotě 0 °C k roztoku 53,9 g triethylesteru fosfonoctové kyseliny v 686 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá při téže teplotě po dobu 30 minut. Potom se přidá po kapkách během 70 minut roztok 44,6 g N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-methylindol-3-yl)propanalu v 686 ml THF. Po 20 skončení přidávání se směs míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 30 minut. Reakční směs se potom vlije do vody a extrahuje se třikrát za použití pokaždé 300 ml etheru. Spojené organické fáze se promyjí třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 3:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje. Rf = 0,405 25 (ethylacetát/hexan 1:1).
g) N-Methylester-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-methylindol-3-yl)propanal
Roztok 44,24 g methylesteru N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-methylindol-330 yl)propankarboxylové kyseliny v 1000 ml toluenu se ochladí na -78 °C pod argonem. Při téže teplotě se pomalu po kapkách přidává 293,3 ml 20% diisobutylaluminiumhydridu. Po skončení přidávání se směs míchá při téže teplotě po dobu 30 minut. Potom se při stejné teplotě přidá k reakční směsi 42 ml methanolu a při teplotě 0 °C 1674 ml roztoku 490 g vinanu sodnodraselného ve vodě. Směs se míchá intenzivně při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Fáze se 35 potom rozdělí a vodná fáze se extrahuje třikrát použitím pokaždé 1,5 litru etheru. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Takto získaná sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje se použije k reakci dále bez čištění.
Rf = 0,325 (ethylacetát/hexan 1/2).
h) Methylester N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-( l-methylindol-3-yl)propankarboxylové kyseliny
3 03,1 g oxidu stříbrného se přidá za míchání k roztoku 77 g terc.butyloxykarbonyl-D,Ltriptofanu v 770 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Potom se po kapkách přidá 78,9 ml methyljodidu. Reakční teplota směsi se zvýší na teplotu 45 °C a směs se míchá při této teplotě 1 den. Po přidání dalších 78 ml methyljodidu se směs míchá při teplotě místnosti dalších 18 hodin a potom se zředí 800 ml ethylacetátu, filtruje se a koncentruje se odpařením. Zbytek se čistí chromatografií 50 (silikagel, hexan/ethylacetát 3:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje Rf = 0,31 (ethylacetát/hexan 1/2).
-58CZ 288345 B6
Způsobem analogickým způsobu popsaném v příkladu 18 se získají následující sloučeniny:
Příklad 18/1
N-(3,4-Dichlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yI)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,3 8.
Příklad 18/2
N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,42.
Příklad 18/3
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,07.
Příklad 18/4
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,37.
Příklad 18/5
N-(2-Pyridylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,13.
Příklad 18/6
N-([3-(Morfolin-4-yl)propyl])amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bÍstrÍfluormethylbenzoyl)amino]5-( l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,05.
-59CZ 288345 B6
Příklad 18/7
N-Propylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,315.
Příklad 18/8
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,17.
Příklad 18/9
N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,04.
Příklad 18/10
N-(1-Methylethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,46.
Příklad 18/11
2-Methylaziridinamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,48.
Příklad 18/12
N-[2-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,57.
Příklad 18/13
N-(Bezoylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluorniethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
-60CZ 288345 B6
Rf (ethylacetát) = 0,39 [použitý amin: fenacylamin].
Příklad 18/14
N-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,19.
Příklad 18/15
N-(5-Thiazol-2-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,46.
Příklad 18/16
N-(3-DimethylamÍnopropyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,04.
Příklad 18/17
N-[2-(3,4-Dihydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,37.
Příklad 18/18
N-(D,L-Homocystein thiolakton)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]5-( l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,42, [použitý amin: D,L-homocysteinthiolakton].
Příklad 18/19
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,11, [použitý amin: D,L-3-aminoepsilonkaprolaktam = 3-aminoazacykloheptan-2-on].
-61CZ 288345 B6
Příklad 18/20
N-(1-Naftylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-niethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,48.
Příklad 18/21
N-(3-Methylisothiazol-5-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethyIbenzoyl)amino]-5(1 -methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,33.
Příklad 18/22
N-[2-Morfolin-4-yl)ethyl]amid 4~[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) - 0,06.
Příklad 18/23
N-(4-Pyridylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,09.
Příklad 18/24
N-(5-Kyanopentyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,31.
Příklad 18/25
N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,47.
Příklad 18/26
N-[2-(4-Methoxyfenyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
-62CZ 288345 B6
Rf (ethylacetát) = 0,43.
Příklad 18/27
N-(D-fenylglycinol)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny {= N-[(lR)-2-hydroxy-l-fenylethyl)amid 4-[Nmethyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,28.
Příklad 19
Způsobem analogickým způsobu popsaném v příkladu 18, ale za použití hydroxysukcinimidesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny se připraví N-(3,4-dichlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny.
Výchozí materiály se připraví následovně:
a) Hydroxysukcinimidester 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Roztok 10,11 g 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3yl)pent-2-enové kyseliny, 2,42 g N-hydroxysukcinimidu a 4,54 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 375 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční roztok se filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se převede do etheru a opět se filtruje a koncentruje odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé bílé pěny.
Rf = 0,17 (ethylacetát/hexan 1:1).
b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistTÍfluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2enová kyselina
Roztok 9,51 g ethylesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethyIbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny a 1,14 g hydroxidu litného v 65 ml směsi tetrahydrofuran/methanol/voda = 2/2/1 se míchá při teplotě místnosti 15 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí ve 150 ml vody za zahřívání na 55 °C, extrahuje se etherem při 20 °C, okyselí se na pH = 2 pomocí 0,lN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát etherem. Spojené organické fáze z extrakce kyselé vodné fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pěny.
Rf = 0,13 (ethylacetát).
Analogicky k příkladu 19 se získají následující sloučeniny:
Příklad 19/1
N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
-63CZ 288345 B6
Příklad 19/2
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,19.
Příklad 19/3
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 19/4
N-(2-Pyridylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethyIindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 19/5
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4—[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,07.
Příklad 19/6
N-Propylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 19/7
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 19/8
N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 20
N-(3-Chlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
11,7 μΐ triethylaminu se přidá kroztoku 45,42 mg hydroxysukcinimidesteru 4-[N'-methyl-N(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny a 11,9 mg 3-chlorbenzylaminu v 1 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin.
-64CZ 288345 B6
Potom se přidá 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu draselného a směs se intenzivně protřepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny.
Výchozí materiály se připraví následujícím způsobem:
a) Hydroxysukcinimidester 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft2-yl)pentanové kyseliny
Roztok 10,0 g 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny, 2,4 g N-hydroxysukcinimidu a 4,52 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 400 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční roztok se potom filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se převede do etheru a opět se filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slabě nažloutlé amorfní pevné látky.
Rf = 0,52 (hexan/ethylacetát 1:4). IČ (CH2C12): 3060, 2940, 2860, 1810, 1745, 1640, 1340, 1280, 1260, 1210,1190,1145,1070 cm’1.
b) 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanová kyselina
Roztok 19,5 g ethylesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pentanové kyseliny a 7,8 g hydroxidu litného (monohydrát) v 212 ml methanolu, 148 ml tetrahydrofuranu a 60 ml vody se míchá při teplotě místnosti po dobu 75 minut a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí ve 150 ml vody, okyselí se na pH = 2 pomocí 0,lN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pěny.
Rf= 0,50 (hexan/ethylacetát 1:4). IČ (CH2C12): 3053, 1712, 1639, 1406, 1341, 1278, 1183, 1141, 1108, 904, 849, 821 cm’1.
c) Ethylester 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Roztok 20,0 g ethylesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pentanové kyseliny v 200 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje při teplotě 20 °C po dobu 2 hodin v přítomnosti 1,0 g systému palladium/aktivní uhlí (10%). Reakční směs se potom filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvého oleje.
Rf= 0,50 (hexan/ethylacetát 1:1). IČ (CH2C12) cm’1: 2978,1729, 1639, 1405, 1339, 1278, 1183, 1141,903, 849, 820.
d) Ethylester 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
9,7 ml 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, 27,2 ml triethylaminu a 1,2 g 4-dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě 0 °C pod argonem k roztoku 13,8 g ethylesteru (N-methyl)amino-5-naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny ve 170 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 100 minut a potom se vlije do vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dále třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí 0,01N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 7:3). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě nažloutlého oleje.
-65CZ 288345 B6
Rf = 0,16 (methylenchlorid/methanol 9:1). IČ (CH2C12) cm 2979, 1717, 1644, 1446, 1403, 1369,1311, 1277,1183,1141,905, 849, 820.
e) Ethylester 4-(N-methyl)amino-5-naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
24.1 ml kyseliny trifluoroctové se přidá k roztoku ethylesteru 4-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny v 250 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v 300 ml etheru, promyje se 0,5N hydroxidem sodným a solankou, suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením dokud nezačne krystalizace. Sraženina se odfiltruje odsátím a suší se. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bezbarvých krystalů teploty tání 115 až 117 °C.
Rf = 0,53 (methylenchlorid/methanol 5:1). IČ (CH2CH2) cm’1: 2973, 1722, 1677, 1435, 1369, 1276,1203,1079, 1041, 985, 819.
f) Ethylester 4-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
2,73 g hydridu sodného (80% v minerálním oleji) se přidá po částech při teplotě 0 °C k roztoku
18.2 ml triethylesteru fosfonooctové kyseliny v 230 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Potom se přidá po kapkách v průběhu 60 minut roztok
16.8 g N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl-piOpanalu v 230 ml THF. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě 0 °C po dobu dalších 90 minut. Reakční směs se potom vlije do vody a extrahuje se třikrát za použití pokaždé 150 ml etheru. Spojené organické fáze se promyjí třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se čistí chromatografií (silikagel, hexan/ethylacetát 4:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žlutého oleje.
Rf = 0,32 (hexan/ethylacetát 4:1). IČ (CH2C12) cm’1: 2976, 1714, 1686, 1478, 1447, 1391, 1367, 1309,1169,1044, 979, 856, 813.
g) N-Methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl-propanal)
Roztok 5,0 g methylesteru N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propankarboxylové kyseliny ve 110 ml toluenu se ochladí na teplotu -78 °C pod argonem. Potom se přidá po kapkách během 45 minut 17,5 ml 20% diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti dalších 45 minut. Potom se při téže teplotě přidá 5 ml methanolu a při teplotě 0 °C se přidá 180 ml roztoku 54 g tetrahydrátu vinanu sodno draselného ve vodě. Směs se míchá intenzivně při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutozeleného oleje a dále reaguje bez čištění.
Rf = 0,42 (methylenchlorid/methanol 19:1). IČ (CH2C12) cm'1: 2972, 1735, 1693, 1454, 1392, 1367,1247, 1156,858,818.
h) Methylester N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(naft-2-yl)propankarboxylové kyseliny
85.9 g oxidu stříbrného se přidá za míchání k roztoku 22,6 g N-terc.butyloxykarbonylamino-3(naft-2-yl)propankarboxylové kyseliny v 215 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Potom se přidá po kapkách 14 ml methyljodidu. Teplota reakční směsi se zvýší na 38 °C a míchá se při teplotě místnosti 2 dny. Potom se zředí 300 ml ethylacetátu, filtruje se a koncentruje se odpařením.
-66CZ 288345 B6
Zbytek se čistí chromatografícky (silikagel, hexan/ethylacetát 3:2). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.
Rf = 0,40 (hexan/ethylacetát 3:2). IČ (CH2C12) cm“1: 3052, 1973, 1741, 1689, 1601, 1508, 1479, 1436, 1392,1367,1327,1226, 1154, 1082, 998,964, 857, 816.
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým způsobu popsaném v příkladu 20:
Příklad 20/1
N-(3,4-Dichlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft2-yl)pentanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát (1:4) Rf = 0,47.
Příklad 20/2
N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pentanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát (1:4) Rf = 0,51.
Příklad 20/3
N-([2-(2-Pyridyl)ethyl]) amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pentanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát (1:4) Rf = 0,40.
Příklad 20/4
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]amid 4—[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (19:1) Rf = 0,29.
Příklad 20/5
N-(Pyridylmethyl)amid 4—[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (19:1) Rf = 0,25.
Příklad 20/6
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pentanové kyseliny
-67CZ 288345 B6
TLC: methylenchlorid/methanol (19:1) Rf= 0,50.
Příklad 20/7
N-Propylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát (1:4) Rf= 0,23.
Příklad 20/8
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (19:1) Rf = 0,27.
Příklad 20/9
N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (19:1) Rf = 0,16.
Příklad 21
N-(l-Ethoxykarbonyl-cyklopent-l-ylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
26,5 μΐ triethalaminu se přidá k roztoku 102,4 mg hydroxysukcinimidesteru 4— [N'-methyl-N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny a 35,5 mg ethylesteru 1-aminomethyl-l-yl-karboxylové kyseliny v 1 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin. Potom se přidá 0,5 ml 1N roztoku uhličitanu sodného a směs se intenzivně protřepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Zbytek se čistí chromatograficky (silikagel, hexan/ethylacetát 1:1). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje, která krystaluje ze směsi hexan/terc.butylmethylether. Teplota tání 136 až 138 °C.
Výchozí materiály se mohou připravit následovně:
a) Hydroxysukcinimidester 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft2-yl)pent-2-enové kyseliny
Roztok 1,0 g 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2enové kyseliny, 0,24 g N-hydroxysukcinimidu a 0,45 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu ve 40 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Reakční roztok se potom filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se převede do etheru a opět se filtruje a koncentruje odpařením. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě slabě nažloutlé pěny.
-68CZ 288345 B6
Rf = 0,23 (hexan/ethylacetát = 1:1). IČ (KBr) cm1: 2935, 1744, 1646, 1365, 1278, 1204, 1184, 1142,1068, 905.
b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
Roztok 23,0 g ethyl esteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pent-2-enové kyseliny [viz. příklad 20d)] a 9,23 g monohydrátu hydroxidu litného v 240 ml methanolu, 175 ml tetrahydrofuranu a 72 ml vody se míchá při teplotě místnosti 120 minut a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v 200 ml vody, okyselí se na pH = 2 pomocí 0,lN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát za použití pokaždé 200 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Filtrací zbytku přes silikagel směsí hexan/ethylacetát 1:1 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pěny.
Rf=0,41 (methylenchlorid/methanol 19:1). IČ (CH2C12) cm-1: 3050, 1709, 1644, 1402, 1337, 1277,1183,1142,905, 849, 821.
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 21:
Příklad 21/1
N-(3,4-Dichlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft2-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 21/2
N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 21/3
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft2-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 21/4
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)ammo]-5(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 21/5
N-(2-PyridyImethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pent-2-enové kyseliny
-69CZ 288345 B6
Příklad 21/6
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 21/7
N-Propylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2enové kyseliny
Příklad 21/8
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 21/9
N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 22
N-Propyl-N-fenylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Směs obsahující 100 mg 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny, 29,9 mg N-propylanilinu, 85,3 mg anhydridů kyseliny propanfosfonové, 154 μΐ triethylaminu a 2 ml methylenchloridu se nechá stát při teplotě místnosti 18 hodin. Potom se přidá 0,5 ml IN roztoku uhličitanu sodného a směs se intenzivně protřepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Chromatografíí zbytku přes silikagel směsí methylenchlorid/methanol 19:1 se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pěny.
Rf = 0,63 (methylenchlorid/methanol 19/1).
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým tomu, kteiý je popsán v příkladu 22:
Příklad 22/1
N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf = 0,70 (methylenchlorid/methanol 19:1).
Příklad 22/2
N-(3,4-Dimethoxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft2-yl)pentanové kyseliny
-70CZ 288345 B6
Rf = 0,63 (methylenchlorid/methanol 95:5).
Příklad 22/3
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft2-yl)pentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (19:1) Rf = 0,12.
Příklad 22/4
N-Ethyl-N-fenylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yI)pentanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát (1:4) Rf = 0,73.
Příklad 22/5
N-(2-Methyl-3-nitrofenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pentanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát (1:4) Rf = 0,63.
Příklad 22/6
N-(3-Methyl-6-methoxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf = 0,70 (methylenchlorid/methanol 95:5).
Příklad 22/7
N-(4-Methylpyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(nafl-2-yl)pentanové kyseliny
Rf= 0,25 (methylenchlorid/methanol 95:5).
Příklad 22/8
N-(Pyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pentanové kyseliny
Rf = 0,23 (methylenchlorid/methanol 95:5).
-71CZ 288345 B6
Příklad 22/9
N-(4-Chlor-6-methylpyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (19:1) Rf = 0,13.
Příklad 22/10
N-[4-(Morfolin-4-yl)fenyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pentanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát (1:4) Rf = 0,31.
Příklad 23
N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny se také připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 22, ale použije se 4-|N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)-pent-2-enová kyselina.
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 23:
Příklad 23/1
N-(3,4-Dimethoxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft2-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 23/2
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft2-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 23/3
N-Ethyl-N-fenylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 23/4
N-(2-Methyl-3-nitrofenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
-72CZ 288345 B6
Příklad 24
N-Fenylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3yl)pentanové kyseliny
Směs obsahující 43,2 mg 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny, 8,9 mg anilinu, 36,65 mg anhydridu kyseliny propanfosfonové, 60 μΐ triethylaminu a 1,5 ml methylenchloridu se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Potom se přidá 0,5 ml IN roztoku uhličitanu draselného a směs se intenzivně protřepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny.
Rf = 0,547 (ethylacetát).
Následující sloučeniny se také připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 24:
Příklad 24/1
N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf = 0,55 (ethylacetát).
Příklad 24/2
N-(3,4-Dimethoxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf = 0,63 (methylenchlorid/methanol 95/5).
Příklad 24/3
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf= 0,37 (ethylacetát).
Příklad 24/4
N-Ethyl-N-fenylamid 4~[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf = 0,43 (ethylacetát).
-73CZ 288345 B6
Příklad 24/5
N-(2-Methyl-3-nitrofenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1 methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf= 0,74 (ethylacetát).
Příklad 24/6
N-(3-Methyl-6-methoxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]5-( l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf = 0,70 (methylenchlorid/methanol 95:5).
Příklad 24/7
N-(4-Methylpyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf = 0,25 (methylenchlorid/methanol 95:5).
Příklad 24/8
N-(Pyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf = 0,23 (methylenchlorid/methanol 95:5).
Příklad 24/9
N-[4-(Morfolin-4-yl)fenyl]amid 4-[N'-methyl-N-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf = 0,36 (ethylacetát).
Příklad 25
N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny se také připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 5, ale použije se 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(l-methylindol-3-yl)pent-2-enová kyselina.
-74CZ 288345 B6
Následující sloučeniny se připraví také analogicky k příkladu 25:
Příklad 25/1
N-(3,4-Dimethoxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf = 0,21 (hexan/ethylacetát 1:1).
Příklad 25/2
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf = 0,14 (methylenchlorid/methanol 95:5).
Příklad 25/3
N-Ethyl-N-fenylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf = 0,29 (hexan/ethylacetát 1:1).
Příklad 25/4
N-(5-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf = 0,23 (hexan/ethylacetát 1:1).
Příklad 26
N-(3-Chlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol3-yl)pentanové kyseliny μΐ triethylaminu se přidá k roztoku 106 mg hydroxysukcinimidesteru 4-[N'-methyl-N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentanové kyseliny a 28 mg chlorbenzylaminu v 1 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se potom koncentruje odpařením a zbytek se převede do ethylacetátu apromyje se postupně 2N roztokem uhličitanu draselného, vodou, 0,lN roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou a suší se nad síranem sodným a opět se koncentruje odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pěny.
Výchozí materiály se mohou připravit následovně:
a) Hydroxysukcinimidester 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1Hindol-3-yl)pentanové kyseliny
-75CZ 288345 B6
Roztok 27,0 g N-hydroxysukcinimidu 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]5-(lH-indol-3-yl)pentanové kyseliny, 6,5 g N-hydroxysukcinimidu a 12,2 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 800 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční roztok se potom filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se převede do etheru a opět se filtruje a koncentruje odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny.
b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pentanová kyselina
Roztok 30 g ethylesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3yl)pentanové kyseliny a 3,7 g hydroxidu litného v 210 ml směsi tetrahydrofuran/methanol/voda = 2/2/1 se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v 300 ml vody, extrahuje se etherem, okyselí se na pH = 2 pomocí 0,lN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se třikrát etherem. Spojené organické fáze z extrakce kyselé vodné fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pěny.
c) Ethylester 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pentanové kyseliny
Roztok 34,3 g ethylesteru 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol3-yl)pent-2-enové kyseliny v 340 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje při teplotě 20 °C po dobu 80 minut v přítomnosti 3,4 g palladia/aktivní uhlí (10%) a 0,4 g 1,2-ilichlorbenzenu. Reakční směs se potom filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě nahnědlé pryskyřice.
d) Ethylester 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pent2-enové kyseliny
57,1 g 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu, 104 ml triethylaminu a 52 g dimethylaminopyridinu se přidá při teplotě 0 °C pod argonem k roztoku 54,2 g ethylesteru 4-(N-methyl)amino-5-(lHindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny v 595 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu 16 hodin a potom se vlije do vody. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje dále třikrát ethylacetátem. Spojené organické fáze se promyjí 0,01N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje (silikagel, hexan/ethylacetát 7:4). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé pryskyřice která časem hnědne.
e) Ethylester 4-(N-methyl)amino-5-( 1 H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
250 ml kyseliny trifluoroctové se přidá po kapkách během 20 minut k roztoku 72,1 g k roztoku ethylesteru 4-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-(l-terc.butyloxykarbonylindol-3yl)pent-2-enové kyseliny v 550 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin a potom se koncentruje odpařením. Tento krok se opakuje dvakrát. Surový produkt (nahnědlý olej) takto získaný se použije v dalším kroku bez čištění.
f) Ethylester 4-(N-methyl-N-terc.butyloxykarbonyl)amino-5-( 1-terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
11,5 g hydridu sodného (100%) se přidá po částech při teplotě 0°C k roztoku 108,2 g triethylesteru kyseliny fosfonoctové v 1200 ml absolutního tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Potom se přidá po kapkách v průběhu 90 minut roztok 91,2 g N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)propanalu v 1200 ml THF. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě 0 °C dalších 30 minut. Reakční
-76CZ 288345 B6 směs se potom vlije do vody a extrahuje se třikrát za použití pokaždé 500 ml etheru. Spojené organické fáze se promyjí třikrát vodou a jednou nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Zbytek se čistí chromatografícky (silikagel, hexan/ethylacetát 3:2). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.
g) N-Methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)propanal
Roztok 88,1 g methylesteru N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-terc.butyIoxykarbonylindol-3-yl)propankarboxylové kyseliny v 1800 ml toluenu se ochladí na -78 °C pod argonem. Při této teplotě se přidá pomalu po kapkách roztok 585,2 ml 20% diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě místnosti dalších 30 minut. Potom se přidá při stejné teplotě 42 ml methanolu a při teplotě 0 °C 2900 ml roztoku 910 g vinanu sodno draselného ve vodě. Reakční směs se intenzivně míchá při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje třikrát za použití pokaždé 2 litrů diethyletheru. Spojené organické fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje, která reaguje dále bez čištění.
h) Methylester N-methyl-N-terc.butyloxykarbonylamino-3-( 1-terc.butyloxykarbonylindol3-yl)propankarboxylové kyseliny
295 g oxidu stříbrného se přidá za míchání k roztoku 75 g methylesteru N-terc.butyloxykarbonylamino-3-(l-terc.butyloxykarbonylindol-3-yl)propankarboxylové kyseliny v 770 ml dimethylformamidu. Potom se přidá po kapkách 75 ml methyljodidu. Teplota reakční směsi se zvýší na 40 °C a míchá se při teplotě místnosti po dobu 2 dnů a potom se zředí 800 ml ethylacetátu, filtruje se a koncentruje odpařením. Zbytek se čistí chromatografícky (silikagel, hexan/ethylacetát 3:2). Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žlutého oleje.
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 26:
Příklad 26/1
N-(3,4-Dichlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lHindol-3-yl)pentanové kyseliny
Příklad 26/2
N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1Hindol-3-yl)pentanové kyseliny
Příklad 26/3
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1Hindol-3-yl)pentanové kyseliny
Příklad 26/4
N-[2-(4-Hydroxyfenylethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(1 H-indol-3-yl)pentanové kyseliny
-77CZ 288345 Β6
Příklad 26/5
N-(2-Pyridylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1Hindol-3-yl)pentanové kyseliny
Příklad 26/6
N-[3-(Morfolin-^4-yl)propyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(lH-indol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf = 0,21 (methylenchlorid/methanol 9:1)
Příklad 26/7
N-Propylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pentanové kyseliny
Příklad 26/8
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lHindol-3-yl)pentanové kyseliny
Příklad 26/9
N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1Hindol-3-yl)pentanové kyseliny
Příklad 27
N-(3,4-Dichlorbenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lHindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny se připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 26, ale použije se hydroxysukcinimidester 4-[N-methyl~N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny.
Výchozí materiály se připraví následovně:
a) Hydroxysukcinimidester 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lHindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Roztok 12,2 g 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol”3~yl)pent2-enové kyseliny, 2,85 g N-hydroxysukcinimidu a 5,12 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 380 ml tetrahydrofuranu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční roztok se filtruje a filtrát se koncentruje odpařením. Zbytek se převede do etheru a opět se filtruje a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se připraví sloučenina uvedená v názvu ve formě bezbarvé bílé pěny.
-78CZ 288345 B6
b) 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-enová kyselina
Roztok 8,5 g ethylesteru 4-[N-Methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol3-yl)pent-2-enové kyseliny a 1,2 g hydroxidu litného v 70 ml směsi tetrahydrofiiran/methanol/voda = 2/2/1 se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a potom se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí ve 150 ml vody za zahřívání na 50 °C, extrahuje se etherem při teplotě 20 °C, okyselí se na pH = 2 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se třikrát etherem. Spojené organické fáze z extrakce kyselé vodné fáze se promyjí vodou a nasyceným roztokem NaCl, suší se (síran hořečnatý) a koncentrují se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě žluté pěny.
Následující sloučeniny se také připraví analogicky k příkladu 27:
Příklad 27/1
N-(4-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lHindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 27/2
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lHindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf = 0,083 (ethylacetát).
Příklad 27/3
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(1 H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 27/4
N-(2-Pyridylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1Hindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 27/5
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(1 H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf=0,71 (methanol/voda 3:1).
Příklad 27/6
N-Propylamid 4-[N'-methyl-Nř-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
-79CZ 288345 B6
Příklad 27/7
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1Hindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 27/8
N-(Karbamoylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1Hindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 27/9
N-(1-Fenylethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (0,125 (methylenchlorid/methanol 19:1).
Příklad 28
N-Fenylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-mdol-3-yl)pentanové kyseliny
Směs obsahující 42,9 mg 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol3-yl)pentanové kyseliny, 8,9 mg anilinu, 36,65 mg anhydridu propanfosfonové kyseliny, 60 μΐ triethylaminu a 1,5 ml methylenchloridu se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Potom se přidá 0,5 ml IN roztoku uhličitanu draselného a směs se intenzivně protřepe. Po rozdělení fází se organická fáze oddělí a koncentruje se odpařením. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny.
Rf = 0,26 (ethylacetát).
Následující sloučeniny se připraví způsobem analogickým tomu, jak je uvedeno v příkladu 28:
Příklad 28/1
N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(1 H-indol-3-yl)pentanové kyseliny
Příklad 28/2
N-(3,4-Dimethoxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lHindol-3-yl)pentanové kyseliny
Příklad 28/3
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)ammo]-5-(lHindol-3-yl)pentanové kyseliny
-80CZ 288345 B6
Příklad 28/4
N-Ethyl-N-fenylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol3-yl)pentanové kyseliny
Příklad 28/5
N-(2-Methyl-3-nitrofenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(lH-indoI-3-yl)pentanové kyseliny
Příklad 29
N-(4-Chlor-2-methylfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(lH-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny se také připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladu 28, ale použije se 4-[N-methyl-N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(1 H-indol-3-yl)pent-2-enová kyselina
Následující sloučeniny se také připraví analogicky k příkladu 29:
Příklad 29/1
N-(3,4-Dimethoxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lHindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 29/2
N-(2,4-Dihydroxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-{ 1Hindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 29/3
N-Ethyl-N-fenylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1 H-indol3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 29/4
N-(2-Methyl-3-nitrofenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5(1 H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 29/5
N-(3-Methyl-6-methoxyfenyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)ammo]5-( 1 H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
-81 CZ 288345 B6
Příklad 29/6
N-(4-Methylpyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)ammo]-5(1 H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 29/7
N-(Pyrimidin-2-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lHindol-3-yI)pent-2-enové kyseliny
Příklad 29/8
N-Fenylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyI)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent2-enové kyseliny
Příklad 29/9
N-[(4-Morfolin-4-yl)fenyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(1 H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Příklad 30
N-(2-Methoxybenzyl)amid (4S)-4-[N'--methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5fenylpentanové kyseliny
Tato sloučenina se připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladech 1 a 3, ale použije se jako výchozí materiál terc.butyloxykarbonyl-D-fenylalanin.
Rf = 0,35 (hexan/ethylacetát 1:1).
Příklad 31
N-(2-Methoxyfenyl)amid (4S)-4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5fenylpentanové kyseliny
Tato sloučenina se připraví způsobem analogickým tomu, který je popsán v příkladech 1 a 3, ale použije se jako výchozí materiál terc.butyloxykarbonyl-D-fenylalanin.
Rf = 0,41 (hexan/ethylacetát 1:1).
Příklad 32
N-Cyklopropylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5,5-difenylpentanové kyseliny mg (0,0693 mmol) N-hydroxysukcinimidyl esteru 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny se přidá k roztoku 5,0 mg (0,083 mmol)
-82CZ 288345 B6 cyklopropylaminu a 11,6 ml (0,083 mmol) triethylaminu v 1 ml methylenchloridu a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom promyje 0,5 ml IN vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se koncentruje odpařením ve vakuové odstředivce. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny.
TLC: ethylacetát Rf = 0,62.
Výchozí sloučeniny se připraví následovně:
a) Methylester 2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl)amino-3,3-difenylpropanové kyseliny
K roztoku 34,2 g (0,10 mol) 2-terc.butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropanové kyseliny [J. Med. Chem. 35 (1992) 3364] v 250 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá postupně 121,9 g (0,52 mol) oxidu stříbrného v jedné dávce a 26 ml (0,41 mol) methyljodidu po kapkách a v průběhu 20 minut. Po 26 hodinovém míchání při teplotě místnosti se směs zředí ethylacetátem a oxid se odfiltruje přes Hyflo a potom se promyje ethylacetátem. Organická fáze se koncentruje odpařením poprvé na rotační odpařovačce a potom ve vysokém vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se třikrát vodou a jednou solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,28; Rt (HPLC) = 20,8 min.
'H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, 20 °C) d 7,38 - 7,13 (m, 10H), 5,57/5,35 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 3,48/3,44 (s, 3H), 2,65/2,62 (s, 3H), 1,39/1,27 (s, 9H); FAB-MS (M+H)+ = 370.
b) terc.Butylester (l-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny
K roztoku 32,0 g (86,6 mmol) methylesteru 2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl)amino-3,3difenylpropanové kyseliny v 400 ml etheru a potom se postupně přidá 3,0 g (130,0 mmol) lithiumborohydridu v dávkách a 5,3 ml (130 mmol) po dávkách (pění). Reakční směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin a potom se ochladí v ledové lázni; přidá se 40 ml 0?5N kyseliny chlorovodíkové (pění). Po dalším zředění vodou se směs extrahuje dvakrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se suší přes síran sodný a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,46; Rt (HPLC) = 18,0 min.
*H-NMR (300 MHz, CDC13, teplota místnosti) d 7,38 - 7,14 (m, 10H), 4,93 (š, 1H), 4,19/4,02 (d, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,70/2,60 (s, 3H) 2,08 (š, 1H), 1,50/1,38 (s, 9H); FAB-MS (M+tf) = 342.
c) terc.Butylester (l-formyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamidové kyseliny
17,8 ml (127 mmol) triethylaminu a roztok 22,8 g (127 mmol) komplexu pyridinu a oxidu sírového ve 100 ml dimethylsulfoxidu se přidá postupně k roztoku 14,5 g (42,5 mmol) terc.butylesteru (l-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny v 80 ml dimethylsulfoxidu. Po 45 minutách se reakční směs vlije do ledové vody a extrahuje se etherem. Spojené organické fáze se promyjí dvakrát 1M hydrogensíranem draselným, dvakrát vodou a jednou 1M hydrogenuhličitanem sodným, suší se přes síran sodný a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,88; Rt (HPLC) = 20,1 min.
'H-NMR (300 MHz, CDC13, teplota místnosti) d 9,53 (s, 1H), 7,42 - 7,16 (m, 10H), 5,35/5,00 (d, 1H), 4,57/4,55 (d, 1H), 2,62/2,54 (s, 3H), 1,50/1,40 (s, 9H).
-83CZ 288345 B6
d) Ethylester 4-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl)amino-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny
Roztok 14 ml (68 mmol) triethylesteru fosfonoctové kyseliny ve 130 ml tetrahydrofuranu se přidá při teplotě 0 °C k roztoku 3,7 g (84 mmol) 55 až 65% disperzi hydridu sodného (promytá třikrát pentanem) ve 130 ml tetrahydrofuranu. Po jedné hodině se přidá po kapkách 13,6 g (40 mmol) terc.butylesteru (l-formyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny ve 130 ml tetrahydrofuranu. Po 4 hodinách se reakční směs neutralizuje 1M hydrogensíranem draselným a potom se zředí vodou a ethylacetátem. Organická fáze se promyje třikrát vodou, suší se přes síran hořečnatý a koncentruje se odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid/methanol (99:1 až 98:12). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje.
TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf = 0,45; Rt (HPLC) = 21,8 min.
’Η-NMR (300 MHz, CDC13, teplota místnosti) d 7,38-7,16 (m, 10H), 6,77 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,78/5,49 (m, 1H), 1,43 (q, 2H), 4,13 (Μ, 1H), 2,64/2,55 (s, 3H), 1,50/1,36 (s, 9H), 1,24 (m, 3H).
e) Ethylester 4-methylamino-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny ml (0,28 mol) kyseliny trifluoroctové se přidá po kapkách k roztoku 14,2 g (34,7 mmol) ethylesteru 4-(terc.butoxykarbonylmethylamino)-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu. Po 5 hodinách se reakční směs koncentruje odpařením a potom se přidá dvakrát toluen a směs se koncentruje odpařením. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, suší se přes síran sodný a opět se koncentruje odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,26; Rt (HPLC) = 12,5 min.
’Η-NMR (300 MHz, CDC13, teplota místnosti) d 7,38-7,15 (m, 10H), 6,66 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,97 (d, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,33 (š, 1H), 1,24 (t, 3H).
f) Ethylester 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2enové kyseliny
Roztok 10,6 g (34,3 mmol) ethylesteru 4-methylamino-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny ve 110 ml methylenchloridu se přidá kanylou k roztoku 6,7 ml (36,0 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu ve 110 ml methylenchloridu. Potom se přidá 5,8 ml (41,1 mmol) triethylaminu a 0,4 g (3,4 mmol) dimethylaminopyridinu. Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se dvakrát vodou a jednou solankou. Vodné fáze se zpětně extrahují ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší přes síran hořečnatý a koncentrují se odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid/methanol (100:0 až 98:2). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pěny.
TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf = 0,38; Rt (HPLC) = 22,4 min.
’Η-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120°) d 8,00 (š., 1H), 7,47-7,29 (m, 10H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,89 (š, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,10 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,18 (t, 3H); FAB-MS (M+H)+ = 550.
g) Ethylester 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
Roztok 15,0 g (27,3 mmol) ethylesteru 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]5,5-difenylpent-2-enové kyseliny ve 400 ml tetrahydrofuranu se hydrogenuje 1,5 g 10% palladia
-84CZ 288345 B6 na aktivním uhlí pod 1 atm. vodíku. Po 4 hodinách se suspenze filtruje přes Hyflo a promyje se tetrahydrofuranem a filtrát se koncentruje odpařením. Sloučeniny uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje.
TLC: ethylacetát/hexan (1:2) Rf = 0,50; Rt (HPLC) = 22,4 min.
‘H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 °C) d 7,96 (š, 1H), 7,48 - 7,18 (m, 12H), 5,44 (š, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 2,56 (šs, 3H), 2,44 - 2,27 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,17 (t, 3H); FAB-M (M+H)+ = 552.
h) 4-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpentanová kyselina ml IN hydroxidu sodného se přidá k roztoku 15,2 g (27,6 mmol) ethylesteru 4-[N-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny ve 160 ml směsi tetrahydrofuran/methanol (2:1). Po 2 hodinách se reakční směs koncentruje odpařením, zředí se vodou a okyselí se 2N studenou kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se odfiltruje, potom se promyje vodou a suší se ve vysokém vakuu při teplotě 50 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,21; R (HPLC) = 18,5 min.
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120 °C) d 7,96 (š, 1H), 7,48 - 7,18 (m, 12H), 5,43 (š, 1H), 4,31 (d, 1H), 2,55 (šs, 3H), 2,36 - 2,19 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 1H); FAB-MS (M+H)+ = 524.
i) Hydroxysukcinimidylester 4-[N’-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5difenylpentanové kyseliny
143 mg (1,2 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 28 mg (0,23 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 600 mg (1,15 mmol) 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]5,5-difenylpentanové kyseliny v 9 ml methylenchloridu a směs se ochladí na 0 °C. Potom se přidá 247 mg (1,26 mmol) hydrochloridu N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a potom se reakční směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 10 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 22 hodin. Směs se vlije do ledem ochlazené 5% kyseliny citrónové a vodná fáze se extrahuje třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se přes síran sodný a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pěny.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,83; Rt (HPLC) = 20,8 min.
‘H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, teplota místnosti) d 8,08 (š, 1H), 7,54 - 7,12 (m, 2H), 5,58 (m, 1H), 4,32 (šd, 1H), 2,95-2,65 (m, 2H), 2,77 (s, 4H), 2,52 (šs, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,67 (m, 1H); FAB-MS (M+H)+= 621.
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 32:
Příklad 32/1
N-(Prop-2-ynyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,72.
-85CZ 288345 B6
Příklad 32/2
N-(2-Hydroxy-l, l-dimethylethyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,54.
Příklad 32/3
N-[2-(Piperidin-l-yl)ethyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5difenylpentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,11.
Příklad 32/4
N-(3,4-Dichlorbenzyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5difenylpentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,69.
Příklad 32/5 {4-[2-Oxo-2-(pyrrolidin-l-yl)ethyl]piperazin-l-amid 4-[N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl>N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,11.
Příklad 33 (Benzotriazol-l-amid) 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
Roztok 0,05 ml (0,362 mmol) triethylaminu a 38 mg (0,0726 mmol) 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl>-N-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny [Příklad 32(h)] v 0,5 ml methylenchloridu a roztok 30,6 mg (0,289 mmol) anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny v 0,5 ml methylenchloridu se postupně přidají k 10,4 mg (0,087 mmol) lH-benzotriazolu a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom promyje 0,5 ml vodného IN roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se koncentruje odpařením ve vakuové odstředivce. Získá se sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pěny.
TLC: ethylacetát Rf= 0,80.
-86CZ 288345 B6
Následující příklady se připraví analogicky k příkladu 33:
Příklad 33/1
N-(4-Methylfenyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf= 0,74.
Příklad 33/2 (3-Dimethylaminomethylindol-l-amid) 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,57.
Příklad 33/3
N-(2-Hydroxynaft-l-yl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5difenylpentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,80.
Příklad 34
N-Butylamid 4~[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny mg (0,0693 mmol) N-hydroxysukcinimidylesteru 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny [Příklad 34(g)] se přidá k roztoku 6,1 mg (0,083 mmol) butylaminu a 11,6 ml (0,83 mmol) triethylaminu v 1 ml methylenchloridu a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom promyje 0,5 ml 1N vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se koncentruje odpařením ve vakuové odstředivce. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny.
TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf= 0,24.
Výchozí sloučeniny se připraví následovně:
a) 2-(N-terc.Butoxykarbonyl-N-methyl)amino-3,3-difenylpropylester methansulfonové kyseliny
Roztok 3,6 ml (46,1 mmol) methansulfonylchloridu v 20 ml methylenchloridu se přidá při 0 °C kanylou k roztoku 14,9 g (43,7 mmol) terc.butylesteru (l-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny a 7,3 ml (52,1 mmol) triethylaminu v 80 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 80 minut a potom při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Směs se zředí ethylacetátem a vlije se do ledové vody. Organická fáze se promyje dvakrát ledem chlazenou 1M kyselinou citrónovou, jednou solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky.
-87CZ 288345 B6
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,77; Rt (HPLC) = 19,4 min.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13, teplota místnosti) d 7,39 - 7,15 (m, 10H), 5,59 - 5,21 (m, 1H), 4,16 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,71/2,62 (s, 3H), 1,52/1,38 (s, 9H).
b) terc.Butylester l-kyanomethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny
Roztok 18,3 g (43,7 mmol) 2-(N-terc.butoxykarbonyl-N-methyl)amino-3,3-difenylpropylesteru methansulfonové kyseliny ve 140 ml acetonitrilu se přidá kanylou k roztoku 8,6 g (52,3 mmol) tetraethylamoniumkyanidu v 50 ml acetonitrilu. Po 84 hodinách se přidá dalších 4,3 g (26,1 mmol) tetraethylamoniumkyanidu. Po celkem 10 dnech se reakční směs koncentruje odpařením a zbytek se zředí směsí ethylacetát/hexan (1:4) a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Filtrát se opět koncentruje odpařením a zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí ethylacetát/hexan (1:4). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny.
TLC: ethylacetát/hexan (1:4) Rf = 0,35; Rt (HPLC) = 19,8 min.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13, teplota místnosti) d 7,39-7,17 (m, 10H), 5,60-5,15 (m, 1H),
4,36 - 3,96 (m, 1H), 2,73/2,68 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,55/1,41 (s, 9H).
Alternativně se meziprodukt příkladu 34(b) může připravit následovně:
bl) terc.Butylester (l-kyanomethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny
5,2 ml (82,9 mmol) methyljodidu se přidá k roztoku 18,5 g (54,9 mmol) terc.butylesteru (l-kyanomethyl-2,2-difenylethyl)karbamové kyseliny ve 100 ml N,N-dimethylformamidu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se přidá v několika dávkách 2,6 g (60,6 mmol) 55% hydridu sodného. Po 1 hodině se směs ohřeje na teplotu místnosti a přidá se 75 ml Ν,Ν-dimethylformamidu k dalšímu ředění. Po celkem 3,5 hodinách se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžovo-hnědé hmoty.
TLC: ethylacetát/hexan (1:4) Rf = 0,35; Rt (HPLC) = 20,0 min.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, teplota místnosti) d 7,39-7,17 (m, 10H), 5,60-5,15 (m, 1H),
4,36 - 3,96 (m, 1H), 2,73/2,68 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,55/1,41 (s, 9H).
Následující výchozí materiály se připraví následovně:
bl 1) 2-N-terc.Butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropylester methansulfonové kyseliny
Roztok 4,6 ml (58,9 mmol) methansulfonylchloridu v 25 ml methylenchloridu se přidá kanylou k roztoku 18,2 g (55,5 mmol) terc.butylesteru (l-hydroxymethyl-2,2-difenylethyl)karbamové kyseliny (viz. WO-A-94/03429) a 9,3 ml (66,4 mmol) triethylaminu v 80 ml methylenchloridu. Po 3,5 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs zředí ethylacetátem a vlije se do ledové vody. Organická fáze se promyje dvakrát ledem chlazenou 1M kyselinou citrónovou a jednou solankou, suší se přes síran sodný a koncentruje se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,77; Rt (HPLC) = 18,3 min.
'H-NMR (300 MHz, CDCI3, pokojová teplota) d 7,34 - 7,19 (m, 10H), 4,78 - 4,56 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,01 (dd, 1H), 2,91 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
-88CZ 288345 B6 b 12) terc.Butylester (l-kyanomethyl-2,2-difenylethyl)karbamové kyseliny
Roztok 22,5 g (55,5 mmol) 2-N-terc.butoxykarbonylamino-3,3-difenylpropylesteru methansulfonové kyseliny ve 150 ml acetonitrilu se přidá kanylou k roztoku 14,1 g (85,5 mmol) tetraethylamoniumkyanidu v 50 ml acetonitrilu. Po 5 dnech se reakční směs koncentruje odpařením a zbytek se zředí ethylacetátem a promyje se dvakrát vodou a jednou solankou. Vodná fáze se extrahuje jednou ethylacetátem. Spojené organické fáze se suší přes síran sodný a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pěny.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,79; Rt (HPLC) = 18,9 min.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13, teplota místnosti) d 7,35 - 7,19 (m, 10H), 4,65 (š, 2H), 4,15 (d, IH), 2,82 (šd, IH), 2,31 (dd, IH), 1,34 (s, 9H).
c) Hydrochlorid 3-methylamino-4,4-difenylbutanové kyseliny
Suspenze 7,2 g (20,4 mmol) terc.butylesteru (l-kyanomethyl-2,2-difenylethyl)methylkarbamové kyseliny a 80 ml 6N kyseliny chlorovodíkové se míchá pod refluxem po dobu 14 hodin. Reakční směs se koncentruje odpařením a potom se přidá dvakrát toluen a směs se koncentruje opět odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky.
R, (HPLC) = 10,1 min.
‘H-NMR (300 MHz, CDC13, teplota místnosti) d 8,62 (š, 2H), 7,57 - 7,19 (m, 10H), 4,53 (d, IH),
4,36 (m, IH), 2,94 - 2,72 (m, 2H), 2,37 (šs, 3H).
d) Hydrochlorid methylesteru 3-methylamino-4,4-difenylbutanové kyseliny ml (40,9 mmol) thionylchloridu se přidá po kapkách při teplotě 0 °C k jemné suspenzi 6,2 g (20,4 mmol) hydrochloridu 3-methylamino-4,4-difenylbutanové kyseliny v 70 ml methanolu. Po celkem 88 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje odpařením a přidá se ether. Béžová sraženina se odfiltruje, potom se promyje etherem a suší se ve vysokém vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky. Rt (HPLC) = 11,2 min.
‘H-NMR (300 MHz, d6-DMSO, pokojová teplota) d 9,41 (š, IH), 8,56 (š, IH), 7,59-7,18 (m, 10H), 4,56 (m, IH), 4,43 (d, IH), 3,46 (s, 3H), 2,87 (dd, IH), 2,64 (dd, IH), 2,40 (s, 3H).
e) Methylester 3-|N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny
Roztok 6,8 g (21 mmol) hydrochloridu methylesteru 3-methylamino-4,4-difenylbutanové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu se přidá k roztoku 4,2 ml (22 mmol) 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu ve 100 ml methylenchloridu. Potom se přidá při teplotě 0°C 6,6 ml (46 mmol) triethylaminu a 0,26 g (2,1 mmol) 4-dimethylaminopyridinu. Po 6 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se dvakrát vodou a jednou solankou. Organická fáze se suší přes síran sodný a koncentruje se odpařením. Zbytek se chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid/methanol (99:1 až 95:5). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,88; R< (HPL) = 21,4 min.
‘H-NMR (400 MHz, D6-DMSO, 150 °C) d 7,97 (š, IH), 7,45 - 7,19 (m, 12H), 5,46 (š, IH), 4,46 (d, IH), 3,54 (s, 3H), 2,87 (dd, IH), 2,72 (s, 3H), 2,47 (dd, IH); FAB-MS (M+H)+ = 524.
-89CZ 288345 B6
f) 3-[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl}-N-methylamino]-4,4-difenylbutanová kyselina ml IN hydroxidu sodného se přidá k roztoku 7,8 g (15 mmol) methylesteru 3-[N-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny ve 100 ml směsi tetrahydrofuran/methanol (2:1). Po 5 hodinách se reakční směs koncentruje odpařením, zředí se vodou a okyselí se studenou 2N kyselinou chlorovodíkovou. Bílá sraženina se odfiltruje, potom se promyje vodou a suší se ve vysokém vakuu při teplotě 50 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,14; Rt (HPLC) = 19,2 min.
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO, 150 °C) d 7,96 (š, 1H), 7,42 - 7,19 (m, 12H), 5,42 (š, 1H), 4,45 (d, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,37 (d, 1H); FAB-MS (M+H)+ = 510.
g) N-Hydroxysukcinimidylester 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4,4difenylbutanové kyseliny
147 mg (1,05 mmol) N-hydroxysukcinimidu a 29 mg (0,24 mmol) 4-dimethylaminopyridinu se přidá k roztoku 600 mg (1,15 mmol) 3-[N-(3,5-bistrifhiormethylbenzoyl)-N-methylamino]-
4,4-difenylbutanové kyseliny v 9 ml methylenchloridu a směs se ochladí na teplotu 0 °C. Potom se přidá 253 mg (1,30 mmol) hydrochloridu N-ethyl-N*-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C 10 minut a potom při teplotě místnosti 22 hodin. Reakční směs se vlije do ledem chlazené 5% kyseliny citrónové a vodná fáze se extrahuje třikrát methylenchloridem. Spojené organické fáze se promyjí solankou, suší se přes síran sodný a koncentrují se odpařením. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,85; Rt (HPLC) = 20,6 min.
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 34:
Příklad 34/1
N,N-Bis(2-hydroxyethyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4,4difenylbutanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,32.
Příklad 34/2
N-Benzyl-N-methylamidamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]^4,4difenylbutanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (98:2) Rf = 0,38.
Příklad 34/3
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4,4difenylbutanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,32.
-90CZ 288345 B6
Příklad 34/4
N-(Karbamoylmethyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylammo]-4,4difenylbutanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf= 0,48.
Příklad 34/5 [4-(2-Methoxyfenyl)piperazin-l-amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]^l,4-difenylbutanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,28.
Příklad 34/6
N-Kyanomethyl-N-methylamid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4,4difenylbutanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,44.
Příklad 35
N-(4-Cyklohexylfenyl)amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4,4difenylbutanové kyseliny
Roztok 0,05 ml (0,362 mmol) triethylaminu a 37 mg (0,0726 mmol) 3-[N-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-4,4-difenylbutanové kyseliny v 0,5 ml methylenchloridu a roztok 30,6 mg (0,289 mmol) anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny v 0,5 ml methylenchloridu se přidá postupně k 15,2 mg (0,087 mmol) 4-cyklohexylanilinu a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se potom promyje 0,5 ml IN roztoku uhličitanu draselného. Organická fáze se koncentruje odpařením ve vakuové odstředivce. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pěny.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,44.
Příklad 35/1
5-Benzyloxyindol-l-amid 3-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4,4difenylbutanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,85.
Příklad 35/2
4-Methylimidazol-l-amid 3-[N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4,4difenylbutanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,50.
-91 CZ 288345 B6
Příklad 36
N-( 1 (S)-Hydroxymethyl-3-methylbutyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methyamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny [= N-(L-leucinol)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
Roztok 120 mg (0,23 mmol) 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5difenylpentanové kyseliny (příklad 32h) a 45 μΐ (0,32 mmol) triethylaminu ve 4 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se zpracuje při teplotě 0 °C 36 μΐ (0,28 mmol) (S)-leucinolu a potom 45 μΐ (0,28 mmol) diethylkyanofosfátu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, koncentruje se, zředí se ethylacetátem a potom se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (3x). Organické vrstvy se spojí, suší se síranem sodným a koncentrují se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (98:2 až 95:5 methylenchlorid/methanol) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka (směs diastereoisomerů).
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,22, 0,19.
Následující sloučeniny se připraví analogicky:
Příklad 36/1
N-Propylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,31.
Příklad 36/2
N-Butylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,31.
Příklad 36/3
N-(2-Hydroxyethyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf- 0,16.
Příklad 36/4
N-(l-Hydroxymethyl-2-methylpropyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,19, 0,16.
-92CZ 288345 B6
Příklad 36/5
N-Cyklohexylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,36.
Příklad 36/6
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-
5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,19.
Příklad 36/7
N-(2-Pyridylmethyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamÍno]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,23.
Příklad 36/8
N-[3-(Morfolin-4—yl)propyl]amid 4—[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-
5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,23.
Příklad 36/9
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,20.
Příklad 36/10
N-[(1-Ethoxykarbonylcyklopentyl)methyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,31; výchozí amin: ethylester 1-aminomethylcyklopentankarboxylové kyseliny (EP-A-443 983).
Příklad 36/11 (4—Acetylamino-4-fenylpiperidinamid) 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
-93CZ 288345 B6
TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,50; výchozí amin: hydrochlorid 4-acetylamino-4fenylpiperidinu (EP-A-474561).
Příklad 36/12 (4(R)-Fenylsulfinylmethyl-4-methoxypiperidinamid) 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,26; výchozí amin:
sůl p-toluensulfonové kyseliny 4(R)-benzensulfínylmethyl-4-methoxypiperidinu [Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1951],
Příklad 36/13
N-[(1-Ethoxykarbonylcyklohexyl)methyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,44; výchozí amin:
ethylester 1-aminomethylcyklohexankarboxylové kyseliny (EP-A-443 983).
Příklad 36/14 [l-Methylspiro(indol-2-on-3,4'-piperidin)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,43; výchozí amin:
l-methylspiro(indol-2-on-3,4'-piperidin) (WO-A-94/29309).
Příklad 37
N-Butylamid 4(R) nebo 4(S) [N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5difenylpentanové kyseliny
Roztok 100 mg (0,19 mmol) 4(R) nebo 4(S)-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny (odvozená z enantiomeru 1, viz dále) a 37 ml (0,27 mmol) triethylaminu ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se zpracuje při teplotě 0 °C s 23 ml (0,23 mmol) butylaminu a potom 37 ml (0,23 mmol) diethylkyanofosfonátu. Po 2hodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje, zředí se ethylacetátem a potom se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (3x). Organické vrstvy se spojí, suší se síranem sodným a koncentrují se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (98:2 až 98:5 methylenchlorid/methanol) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvý olej, který pomalu při stání tuhne.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,27; [a]D - 20,5 (c = 1, methanol).
-94CZ 288345 B6
Výchozí materiály se připraví následovně:
a) Ethylester 4(R) nebo 4(S) [N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5difenylpentanové kyseliny
4,0 g (7,2 mmol) 4(RS) [N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny se chromatografuje na nosiči Chiralcel® OD, kolona 50 x 5 cm, za použití [(980:20 hexan/isopropanol) + 0,1% kyselina trifluoroctová] jako eluent. Následující koncentrací se získají dva čisté enantiomeiy (>99% ee) sloučeniny uvedené v názvu jako husté zlaté oleje. HPLC (Chiralcel® OD - 250 x 4,6 mm): hexan/isopropanol (980:20) Rt (enantiomer 1) = 8,63 min, Rt (enantiomer 2) = 9,36 min.
b) 4(R) nebo 4(S)-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpentanová kyselina ml 1N roztoku hydroxidu sodného se přidá při teplotě místnosti k roztoku 2,0 g (3,6 mmol) ethylesteru 4(R) 4(S)-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny (enantiomer 1) v 21 ml směsi tetrahydrofuran/methanol 2:1. Směs se míchá 4 hodiny a potom se koncentruje, zředí se vodou a okyselí se ledem chlazenou 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se filtruje, promyje se vodou a malým množstvím hexanů a-potom se suší přes noc ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf= 0,11; [a]D = -31,1 (c = 1, methanol).
Následující sloučeniny se připraví analogicky:
Příklad 37/1
N-[l(S)-Hydroxymethyl-2-methylpropyl]amid 4(R) nebo 4(S)-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,34; výchozí amin:
2(S)-amino-3-methyl-l-butanol.
Příklad 37/2
N-[l(R)-Hydroxymethyl-2-methylpropyl]amid 4(R) nebo 4(S)-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,24; výchozí amin:
2(R)-amino-3-methyl-l-butanol.
Příklad 38
N-Butylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny
-95CZ 288345 B6
Roztok 100 mg (0,19 mmol) 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5difenylpent-2-enové kyseliny a 37 μΐ (0,27 mmol) triethylaminu ve 3 ml N,N-dimethylformamidu se při teplotě 0 °C zpracuje 23 μΐ (0,23 mmol) butylaminu a potom 38 μΐ (0,23 mmol) diethylkyanofosfátu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se koncentruje, zředí se ethylacetátem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (3x). Organické vrstvy se spojí, suší síranem sodným a koncentrují se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (95:5 methylenchlorid/methanol) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5).
Rf=0,23.
Výchozí materiál se připraví následovně:
a) 4—[N-(3,5-Bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enová kyselina ml IN hydroxidu sodného se přidá při teplotě místnosti k roztoku 5,0 g (9,1 mmol) ethylesteru 4-[N-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny v 60 ml 2:1 směsi tetrahydrofuran/methanol. Po 5hodinovém míchání se reakční směs koncentruje, zředí se vodou a okyselí se ledem chlazenou 2N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se filtruje, promyje se vodou a malým množstvím hexanů a potom se suší přes noc ve vakuu při teplotě 50 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bílá pevná látka.
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,08.
Následující sloučeniny se připraví analogicky:
Příklad 38/1
N-Allylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol 95:5, Rf = 0,31.
Příklad 38/2
N-(l(S)-Hydroxymethyl-3-methylbutyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny {= N-(L-leucinol)amid 4-[N'-(3,5bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny}
TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,50.
Příklad 38/3
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5difenylpent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,39.
-96CZ 288345 B6
Příklad 38/4
N-[2-(Morfolin-4-yl)ethyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5difenylpent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,38.
Příklad 38/5
N-(2~Pyridylmethyl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,42.
Příklad 38/6
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5difenylpent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,42.
Příklad 38/7
N-[2-(4-Hydroxyfenyl)ethyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-
5,5-difenylpent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,40.
Příklad 38/8
N-[3-(Morfolin-4-yl)propyl]amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-
5,5-difenylpent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,37.
Příklad 38/9
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,33.
Příklad 38/10
N-Cyklohexylamid 4-[N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-5,5-difenylpent2-enové kyseliny
-97CZ 288345 B6
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,40.
Příklad 1 (pokračování)
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 1:
Příklad 1/4
N-[2-(3-Pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,08.
Příklad 1/5
N-[2-(4-Pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,09.
Příklad 1/6
N-(4-Chinolinylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,35.
Příklad 1/7
N-[2-(4-Chinolinyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,38.
Příklad 1/8
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,16.
Příklad 1/9
N-[l,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
-98CZ 288345 B6
TLC: ethylacetát Rf = 0,44, (výchozí amin, 3-amino-l,3,4,5-tetrahydroazepin-2-on je popsán například v Chem. Abstr. 99:53 62 ld P.)
Příklad 1/10 (4-Acetylamino-4-fenylpiperidinamid) 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,14, [výchozí amin, 4-fenyM-acetylaminopiperidin (=N-(4-fenylpiperidin-4-yl)acetamid] je popsán například v Chem. Abstr. 117/26590d P).
Příklad 1/11 (4-Karbamoyl-4-fenylpiperidinamid) 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,14 [výchozí amin, 4-fenyl-4-karbamoylpiperidin (=amid 4-fenylpiperidin-4-karboxylové kyseliny) je popsán například v Chem. Abstr. 84:180165y).
Příklad 1/12 (4-Fenylsulfinylmethyl-4-methoxypiperidinamid) 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,14, [výchozí amin 4-benzensulfinylmethyl-4-methoxypiperidin je popsán například v Biorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1951].
Příklad 1/13
N-[3-(2-Pyridyl)propyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf= 0,1.
Příklad 1/14
N-[2-(3-Methoxyfenyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,44.
Příklad 1/15
N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,6.
-99CZ 288345 B6
Příklad 1/16
N-Cykloheptylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,6.
Příklad 1/17
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid (4R)~ a (4S)-4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluonnethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
Příprava spočívá v chromatografii racemického N-[2-2-pyridyl)ethyl]amidu 4-[N'-methyl-N'(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny (viz příklad 1/2) na koloně Chiralcel® OD (50 x 5 cm) za použití směsi hexan/ethanol 95:5 jako eluentu. Následující koncentrací se získají dva čisté enantiomery (ee>99 %) jako bezbarvé oleje. HPLC (Chiralcel® OD- 250x4,6 mm, hexan/ethanol 95:5, průtok 1 ml/min, 3,03 kPa): R, (enantiomer 1) = 30,26 min, Rt (enantiomer 2) = 38,09 min.
Příklad 5 (pokračování)
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 5:
Příklad 5/24
N-(5-Hydroxypentyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,1.
Příklad 5/25
N-(4-Methoxybenzyl)amid4~[N,-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,34.
Příklad 5/26
N-(2-Methylallyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,3.
Příklad 5/27
N-[2-(4-Aminofenyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
-100CZ 288345 B6
TLC: methylenchlorid/methanol (95:5) Rf = 0,2.
Příklad 5/28
N-[ 1,5-Dimethyl-2-fenyl-l ,2-dihydropyrazol-3-on-4-yl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4—chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,08; výchozí amin: 4-amino-l,5-dimethyl-2-fenyl-l,2-dihydropyrazol3-on (= 4-aminoantipyrin, například Fluka).
Příklad 5/29
N-5-Kyanopentylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,17.
Příklad 5/30
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,16.
Příklad 5/31
N-[l-Methyl-2-(2-pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyI)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,1.
Příklad 5/32
N-[l-Isopropyl-2-(2-pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,2.
Příklad 4 (pokračování)
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 4:
Příklad 4/2
N-[4-(Ethoxykarbonyl)fenylsulfon]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,45.
-101CZ 288345 B6
Příklad 4/3
N-[2-(Methoxykarbonyl)fenylsulfon]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bis-trifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf= 0,62.
Příklad 4/4
N-(Methylsulfon)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,35.
Příklad 4/5
N-(Methoxyfenylsulfon)amid4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát (1:1) Rf = 0,16.
Příklad 4/6
N-(2-Fenyloxy-3-pyridylsulfon)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát (1:1) Rf = 0,25.
Příklad 4/7
N-[2-(Chlorfenyl)ethanylsulfon]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol 95:5 Rf = 0,27.
Příklad 4/8
N-[4-(N-Methylkarbamoyl)fenylsuIfon]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
Roztok 0,1 g N-[4-karboxyfenylsulfon]amidu 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny, 0,01 g hydrochloridu methylaminu, 0,038 g hydrochloridu N',N'-3-dimethylaminopropyl-N-ethylkarbodiimidu a 0,048 g 4-dimethylaminopyridinu v 8 ml methylenchloridu se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Po koncentraci reakční směsi ve vakuu a čištění chromatografií na silikagelu (ethylacetát) se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní bílá pevná látka.
TLC: ethylacetát Rf = 0,14.
-102CZ 288345 B6
a) Příprava výchozího materiálu:
N-[4-Karboxyfenylsulfon] amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pentanové kyseliny
Příprava spočívá ve zpracování roztoku 2,5 g N-[4-(ethoxykarbonyl)fenylsulfon]amidu 4-[N'methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny (toto je sloučenina z příkladu 4/2) v 60 ml směsi THF/methanol (1:1) roztokem 2,2 g hydroxidu litného (v 15 ml H2O) po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí 200 ml 0,05N HC1 a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, nasyceným roztokem NaCl a suší se (MgSO4). Po odpaření rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu jako amorfní bílá pevná látka.
TLC: ethylacetát Rf = 0,05.
Analogicky kpříkladu 4/8-reakcí karboxylové kyseliny příkladu 4/8(a) sodpovídajícími aminy - se připraví následující sloučeniny:
Příklad 4/9
N-[4-(N,N-Dimethylkarbamoyl)fenylsulfon]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny.
TLC: ethylacetát Rf = 0,12.
Příklad 4/10
N-[[4-{N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]karbamoyl}fenylsulfon]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: methylenchlorid/methanol (9:1) Rf = 0,4.
Příklad 4/11
N-[4-(N-Benzyl-N-methylkarbamoyl)fenylsulfon]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4--chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf= 0,26.
Příklad 4/12
N-{4-[N-(2-Methoxybenzyl)karbamoyl]fenylsulfon}amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pentanové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf= 0,43.
-103CZ 288345 B6
Příklad 39
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfeny!)-2-methylpent-2-enové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 1/12 s tím, že ve stupni ld) se použije triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru fosfonoctové kyseliny. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní bílé pevné látky.
TLC: ethylacetát Rf = 0,09.
Příklad 39/1
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)-2-methylpent-2-enové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,16; připraven analogicky k příkladu 39.
Příklad 39/2
N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)ammo]-5-(4-chlorfenyl)-
2-methylpent-2-enové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát (1:1) Rf = 0,34; připraven analogicky k příkladu 39.
Příklad 40
N-[2-(2-Pyridyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluorrnethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)-2-methylpentanové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví stejným postupem jak je uvedeno v příkladech 1 a 3 stím, že se použije ve stupni ld) triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru fosfonoctové kyseliny. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako amorfní bílá pevná látka.
TLC: ethylacetát Rf = 0,07.
Příklad 1 (pokračování)
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 1. Místo 3,5-bistrifluormethylbenzoylchloridu se použije odpovídající benzoylchlorid nebo chlorid pyridinkarboxylové kyseliny.
Příklad 1/18
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-<lichlorbenzoyl)amino]-5-(4--chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny bílé krystaly, teplota tání 189 až 191 °C.
-104CZ 288345 B6
Příklad 1/19
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3-methoxybenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,39.
Příklad 1/20
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-dirnethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny bílé kiystaly, teplota tání 189 až 191 °C.
Příklad 1/21
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(2,4-dÍmethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: hexan/ethylacetát (1:1) Rf = 0,2.
Příklad 1/22
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(nitrobenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2enové kyseliny bílé krystaly, teploty tání 166 až 168 °C.
Příklad 1/23
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(2-pyridylkarbonyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny
TLC: ethylacetát Rf = 0,16.
Příklad 18 (pokračování)
Následující příklady se připraví analogicky k příkladu 18:
Příklad 18/28
N-(D-Leucinol)amid4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,17; výchozí amin: D-leucinol [= (R)-2-amino-4-methyl-l-pentanol].
-105CZ 288345 B6
Příklad 18/29
N-(2-Fenylethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,40.
Příklad 18/30
N-[l,3,4,5-Tetrahydrobenzazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,025.
Příklad 19 (pokračování)
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 19:
Příklad 19/9
N-Benzylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát/hexan 3:1) = 0,46.
Příklad 19/10
N-(2-Fenylethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,38.
Příklad 19/11
N-[ 1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,425.
Příklad 19/12
N-Benzoylmethylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-niethylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,38; výchozí amin: fenacylamin.
-106CZ 288345 B6
Příklad 19/13
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,29; výchozí amin: D,L-3-aminoepsilonkaprolaktam [= (R,S)-3-aminohexahydroazepin-2-on].
Příklad 19/14
N-( 1-Naftylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1-methylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,41.
Příklad 19/15
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lmethylindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,47.
Příklad 19/16
N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-
3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,39.
Příklad 26 (pokračování)
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 26:
Příklad 26/10
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny {= N-(hexahydroazepin-2-on-3-yl)amid 4[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-{l-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,19.
Příklad 26/11
N-[l,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluonnethylbenzoyl)amino]-5-( l-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,42.
-107CZ 288345 B6
Příklad 26/12
N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,44.
Příklad 26/13
N-(D-Leucinol)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,26.
Příklad 26/14
N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( 1 -H-indol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,025.
Příklad 26/15
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-Hindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,48.
Příklad 26/16
N-Benzylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,61.
Příklad 26/17
N-(2-Fenylethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3J5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,61.
Příklad 26/18
N-[1-(1-Naftyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-Hindol-3-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,595; výchozí amin: l-(l-aminoethyl)naftalen.
-108CZ 288345 B6
Příklad 26/19
Ν,Ν-Dimethylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,30.
Příklad 27 (pokračování).
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 27:
Příklad 27/10
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,29.
Příklad 27/11
N-[l,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,33.
Příklad 27/12
N-Benzylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,45.
Příklad 27/13
N-(2-Fenylethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,52.
Příklad 27/14
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4—[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-Hindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,51.
-109CZ 288345 B6
Příklad 27/15
N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,42.
Příklad 27/16 (4-Acetylamino-4-fenylpiperidinamid) 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 5:1) = 0,725.
Příklad 27/17
N-(3-N,N-Dimethylaminopropyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,015.
Příklad 27/18
N-(D-Leucinol)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifhiormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,125 a 0,20 (diastereomer).
Příklad 27/19
N-(L-Leucinol)amid 4~[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,14 a 0,24 (diastereomer).
Příklad 27/20
N-Ethylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,29.
Příklad 27/21
N-Butylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
-110CZ 288345 B6
Rf (ethylacetát) = 0,35.
Příklad 27/22
N,N-Diethylamid 4—[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-3yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,27.
Příklad 27/23
4-Dimethylaminopiperidinamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(lH-indol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,015.
Příklad 27/24
N-[1-(1-Naftyl)ethyl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-Hindol-3-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,49 a 0,56 (diastereomeiy).
Příklad 20 (pokračování)
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 20:
Příklad 20/10
N-[ 1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4—[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 15:1) = 0,20.
Příklad 20/11
N~(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,20.
Příklad 20/12
N-Kyanomethylamid4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 15:1) = 0,53.
-111CZ 288345 B6
Příklad 20/13 [4-(2-Methoxyfenyl)piperazinamid] 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-
5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát/hexan 4:1) = 0,43.
Příklad 20/14
N-(2-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát/hexan 1:1) = 0,16.
Příklad 20/15 (4-Fenylsulfinylmethyl-4-methoxypiperidinamid)4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 15:1) = 0,68.
Příklad 20/16
N-(l-Benzyl-4-methoxykarbonylpiperidin-4-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 15:1) = 0,08.
Příklad 20/17
N-[2-(N-Methylkarbamoyl)propyl]amid4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 15:1) = 0,14; výchozí amin: 3-amino-2,N-dimethylpropionamid.
Příklad 20/18
N-( 1, l-Dimethyl-l-karbamoylmethyl)amid 4JN'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,15; výchozí amin: 2-amino-2-methylpropionamid.
Příklad 20/19
N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
-112CZ 288345 B6
Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,44.
Příklad 20/20
N-Cyklopentylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,44.
Příklad 20/21
N-Cyklopropylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,33.
Příklad 20/22
N-(2-Methylfenylsulfon)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pentanové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 15:1) = 0,42.
Příklad 21 (pokračování)
Následující sloučeniny se připraví analogicky k příkladu 21:
Příklad 21/10
N-[ 1,3,4,5-Tetrahydrobenzoazepin-2-on-3-yl]amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát/hexan 4:1) = 0,18.
Příklad 21/11
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát/hexan 4:1) = 0,12.
Příklad 21/12
N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát/hexan 1:1) = 0,30.
-113CZ 288345 B6
Příklad 21/13
N-Cykloheptylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát/hexan 1:1) = 0,23.
Příklad 21/14
N-Cyklopentylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,125.
Příklad 21/15
N-Cyklobutylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát/hexan 1:1) = 0,40.
Příklad 21/16
N-Cyklopropylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,195.
Příklad 21/17
N-(Chromon-3-ylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifhiormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 15:1) = 0,27; výchozí amin: 3-aminomethyl-l-benzopyran-4-on.
Příklad 21/18 [4-(2-Pyrimidyl)piperazinamid] 4~[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,44.
Příklad 41
N-(D,L·-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-methylindol-2-yl)-2-methylpent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,31.
-114CZ 288345 B6
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití přesně stejného postupu jak je popsáno v příkladu 19, stím, že ve stupni (f) příkladu 18 se použije triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru fosfonoctové kyseliny.
Příklad 42
N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol2-yl)-2-methylpent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,45.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití přesně stejného postupu jak je popsáno v příkladu 19, stím, že ve stupni (f) příkladu 18 se použije triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru fosfonoctové kyseliny.
Příklad 43
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-( l-H-indol-2-yl)-2-methylpent-2-enové kyseliny
Rf (methylenchlorid/methanol 19:1) = 0,33.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití přesně stejného postupu jak je popsáno v příkladu 27, stím, že ve stupni f) příkladu 26 se použije triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru kyseliny fosfonoctové.
Příklad 44
N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-H-indol-2yl)-2-methylpent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát) = 0,46.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití přesně stejného postupu jak je popsáno v příkladu 27, s tím, že ve stupni f) příkladu 26 se použije triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru kyseliny fosfonoctové.
Příklad 45
N-(D,L-Epsilonkaprolaktam-3-yl)amid4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2-methylpent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát/hexan 4:1) = 0,15.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití přesně stejného postupu jak je popsáno v příkladu 21, stím, že ve stupni f) příkladu 20 se použije triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru kyseliny fosfonoctové.
-115CZ 288345 B6
Příklad 46
N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)-2methylpent-2-enové kyseliny
Rf (ethylacetát/hexan 1:1) = 0,36.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití přesně stejného postupu jak je popsáno v příkladu 21, stím, že ve stupni f) příkladu 20 se použije triethyl-2-fosfonopropionát místo triethylesteru kyseliny fosfonoctové.
Příklady A až E: Farmaceutické přípravky
Příklad A
Tablety obsahující po 50 mg účinné látky
Složení (10 000 tablet)
aktivní složka 500,0 g
laktóza 500,0 g
bramborový škrob 352,0 g
želatina 8,0 g
talek 60,0 g
stearát hořečnatý 10,0 g
oxid křemičitý (vysoce disperzní) 20,0 g
ethanol q.s.
Účinná látka se promísí slaktózou a 292 g bramborového škrobu a tato směs se zvlhčí ethanolovým roztokem želatiny a granuluje se přes síto. Po vysušení se přimísí zbytek bramborového škrobu, stearát hořečnatý, talek a oxid křemičitý a získaná směs se lisuje na tablety, které mají hmotnost 145 mg a které obsahují 50 mg účinné látky, přičemž tyto mohou být případně opatřeny dělicími drážkami za účelem jemnějšího dávkování účinné látky.
Příklad B
Lakované tablety obsahující po 10 mg účinné látky
Složení (1000 lakovaných tablet
účinná látka 100,0 g
laktóza 100,0 g
kukuřičný škrob 70,0 g
talek 8,5 g
stearát vápenatý 1,5 g
hydroxypropylmethylcelulóza 2,36 g
šelak 0,64 g
voda q.s.
dichlormethan q.s.
-116CZ 288345 B6
Smísí se účinná látka, laktóza a 40 g kukuřičného škrobu. Tato směs se zvlhčí mazem, připraveným z 15 g kukuřičného škrobu, vody (za zahřívání), a granuluje. Granulát se vysuší, načež se přimísí zbytek kukuřičného škrobu, talek a stearát vápenatý. Získaná směs se lisuje na tablety (hmotnost tablety: 280 mg) a takto získané tablety se lakují roztokem hydroxypropylmethylcelulózy v šelaku a dichlormethanu (konečná hmotnost lakovaných tablet: 283 mg).
Příklad C
Želatinové násuvné tobolky obsahující po 100 mg účinné látky:
Složení (1000 tobolek)
aktivní složka 100,0 g
laktóza 250,0 g
mikrokiystalická celulóza 30,0 g
laurylsulfát sodný 2,0 g
stearát hořečnatý 8,0 g
Lauiylsulfát sodný se přidá k liofílizované účinné látce přes síto s velikostí ok 0,2 mm. Obě tyto složky se potom intenzivně promísí. Potom se přidá nejdříve laktóza přes síto s velikostí ok 0,6 mm a potom mikrokrystalická celulóza přes síto s velikostí ok 0,9 mm. Tyto čtyři složky se potom intenzivně mísí po dobu 10 minut. Nakonec se přidá stearát hořečnatý přes síto s velikostí ok 0,8 mm. Po dalším (3 minuty) se do želatinových násuvných tobolek plní vždy 390 mg získané formulace, přičemž se použijí tobolky velikosti 0.
Příklad D
Injekční nebo infuzní roztok obsahující vždy 5 mg účinné látky v každé 2,5 ml ampuli:
Složení (1000 ampuli)
účinná látka 5,0 g
chlorid sodný 22,5 g
fosfátový pufrovací roztok (pH: 7,4) 300,0 g
demineralizovaná voda do 2500,0 ml
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v 1000 ml demineralizované vody. Získaný roztok se zfíltruje přes mikrofiltr. K filtrátu se přidá fosfátový pufrovací roztok a směs se doplní demineralizovanou vodou na objem 2500 ml. Za účelem přípravy jednotkových dávkových forem se vždy 2,5 ml směsi naplní do skleněné ampule, která takto obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad E
Inhalační suspenze obsahující hnací prostředek a tvořící aerosol na bázi pevné fáze, která obsahuje 0,1 % hmotnosti účinné látky:
složení %/hmotnosti
účinná látka, mikromletá 0,1
sorbitantrioleát 0,5
hnací prostředek A (trichlortrifluorethan) 4,4
hnací prostředek B (dichlordifluormethan a 15,0
1,2-dichlortetrafluorethan) 80,0
-117CZ 288345 B6
Účinná látka se suspenduje za nepřístupu vlhkosti pomocí obvyklého homogenizátoru za přidání sorbitantrioleátu v trichlortrifluorethanu a takto získaná suspenze se naplní do aerosolové nádobky opatřené dávkovacím ventilem. Nádobka se uzavře a pod tlakem se naplní hnacím prostředkem B.
Test biologické účinnosti
Vazebné účinky reprezentativních sloučenin obecného vzorce I na substanci P byly testovány stanovením jejich inhibice vazby 3H-substance P na hovězí sítnici v radioreceptorovém testu podle H. Bittigera, Ciba Foundation Symposium 91 (1982) 196- 199. Výsledky, vyjádřené jako hodnoty IC50, byly následující:
sloučenina IC50(úM)
z příkladu 1 0,025
z příkladu 1/2 0,027
z příkladu 1/8 0,00076
z příkladu 1/15 0,0085
z příkladu 13/3 0,065
z příkladu 19/13 0,0053
z příkladu 20/10 0,008
z příkladu 27/17 0,015
z příkladu 36/12 0,003
z příkladu 38/5 0,01
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (22)

1. Arylacylaminoethan obecného vzorce I
OR2
II I
Ri—C-NO \II
CH—X—C—Am(I), /
R3—CH
I
R4 ve kterém
Ri znamená aryl nebo heteroaryl,
R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo aryl- nižší alkylovou skupinu,
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, aryl nebo heteroaiyl,
R4 znamená aryl nebo heteroaryl,
-118CZ 288345 B6
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkandienylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku a
Am znamená aminoskupinu -NR5R«, kde
R5 znamená atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkinylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, nesubstituovanou nebo substituovanou cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části, nesubstituovanou nebo substituovanou (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, arylovou skupinu, aryl—nižší alkylovou skupinu, částečně hydrogenovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, částečně hydrogenovanou heteroaryl-nižší alkylovou skupinu nebo (nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkyl, nesubstituovaný nebo substituovaný nižší alkenyl, aryl nebo heteroaryl)-sulfonylovou skupinu, a
Ré znamená atom vodíku, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkenylovou skupinu, nesubstituovanou nebo substituovanou nižší alkinylovou skupinu, arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo acylovou skupinu, nebo zbytky R5 a R$ společně s aminovým dusíkem tvoří kruh a potom
Am znamená aza-(cykloalkylový, cykloalkenylový, cykloalkinylový, částečně hydrogenovaný heteroarylový nebo heteroarylový) zbytek, vázaný přes kruhový atom dusíku, který kromě aminového dusíku může obsahovat další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje atomy dusíku, kyslíku a síry a který je nesubstituovaný nebo substituovaný, přičemž arylem je fenyl nebo naftyl, přičemž každý z nich je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje halogen, nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, (hydroxy nebo nižší alkanoyloxy)-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxy-nižší alkylovou skupinu, (amino nebo nižší alkanoylamino)-nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-amino-nižší alkylovou skupinu, di—nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, (piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl nebo thiomorfolmyl)-nižší alkylovou skupinu, (imidazolyl nebo pyridyl)-nižší alkylovou skupinu, merkapto-nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-(thio, sulfmyl nebo sulfonylj-nižší alkylovou skupinu, karboxy-nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylovou skupinu, karbamoyl-nižší alkylovou skupinu, nižší alkylkarbamoyl-nižší alkylovou skupinu, di—nižší alkylkarbamoyl-nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkinylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, (hydroxy nebo nižší alkyl)-cykloalkylovou skupinu, cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkanoyloxyskupinu, alkylendioxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenyl-nižší alkoxyskupinu, karboxy-nižší alkoxyskupinu, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkoxyskupinu, karbamoyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylkarbamoyl-nižší alkoxyskupinu, di—nižší alkylkarbamoyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkenyloxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, merkaptoskupinu, nižší alkyl-(thio, sulfmyl nebo sulfonyl)skupinu, karboxy-nižší alkylthioskupinu, nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylthioskupinu, fenylthioskupinu, fenyl-nižší alkylthioskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di—nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu,
-119CZ 288345 B6 heteroarylem je 5- nebo 6-členný monocyklický aromatický heterocyklus obsahující jeden nebo více kruhových heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru, nebo bicyklus tvořený uvedeným 5- nebo 6-členným monocyklickým aromatickým heterocyklem s nakondenzovaným benzenovým kruhem, přičemž heteroaryl je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, halogen, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di—nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu a v případě heteroarylové skupiny ve významu R5 dále fenylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)fenylovou skupinu a oxoskupinu, nižší alkylovou skupinou respektive cykloalkylovou skupinou je nižší alkylová skupina respektive cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy uhlíku popřípadě substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, částečně hydrogenovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou heteroatomy, benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, kde (aza, oxa nebo thia)cykloalkyl má výše definovaný význam, karboxylovou skupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di—nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, halogen, nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu, substituovanou nižší alkenylovou skupinou je nižší alkenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, karboxyskupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou nižší alkinylovou skupinou je nižší alkinylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny zahrnující arylovou skupinu, heteroarylovou skupinu, karboxyskupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu, nesubstituovaná nebo substituovaná (aza, oxa nebo thia)cykloalkylová skupina obsahuje 3 až 8 atomů v kruhu, z nichž jeden nebo dva jsou heteroatomy, a případné substituenty jsou vybrány ze skupiny zahrnující oxoskupinu, nižší alkylovou skupinu, fenyl-nižší alkylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)fenyl-nižší alkylovou skupinu, karboxyskupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu, acylem je nižší alkanoylová skupina, halogen-nižší alkanoylová skupina, arylkarbonylová skupina, aryl-nižší alkanoylová skupina, heteroaiylkarbonylová skupina nebo heteroaryl-nižší alkanoylová skupina, aza-(cykloalkylový, cykloalkenylový nebo cykloalkinylový) zbytek vázaný přes kruhový atom dusíku obsahuje 3 až 8 atomů v kruhu a je nesubstituován nebo substituován 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny zahrnující nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, fenyl-nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl}-nižší alkylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl-nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, fenyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl-(sulfinyl nebo sulfonylj-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší
-120CZ 288345 B6 alkoxy)-fenylovou skupinu a spiro-indolonoskupinu která je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, azaheteroarylová skupina vázaná přes kruhový atom dusíku je vybrána ze skupiny zahrnující pyrrol-l-ylovou skupinu, pyrazol-l-ylovou skupinu, imidazol-l-ylovou skupinu, triazol-1ylovou skupinu, tetrazol-l-ylovou skupinu, indol-l-ylovou skupinu, benzimidazol-l-ylovou skupinu a benztriazol-l-ylovou skupinu, přičemž kterákoli z těchto skupin je nesubstituovaná nebo substituovaná nižší alkylovou skupinou, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinou, kyan-nižší alkylovou skupinou, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinou, fenyl-nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou, nižší alkanoylovou skupinou nebo halogenem, přičemž termín „nižší“ používaný u libovolných výše uvedených zbytků označuje zbytek, který má nejvýše 7 atomů uhlíku, nebo jeho sůl.
2. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1 ve kterém termín „nižší“ používaný u libovolných zbytků označuje zbytek, kteiý má nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo jeho sůl.
3. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
Ri znamená fenyl nebo pyridyl, které jsou nesubstituovány nebo jsou substituovány 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu a nitroskupinu,
R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl, naftyl nebo indolyl, kde fenyl, naftyl nebo indolyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
R4 znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, alkenylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkandienylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, a
Am znamená aminoskupinu -NR5R6, ve které
R5 znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halo-nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halo-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, N-nižší alkyl-N-fenyl-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a (fenyl nebo pyridyl)—nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kde fenylová
-121CZ 288345 B6 nebo pyridylová skupina je nesubstituována nebo je substituována nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou nebo atomem halogenu;
aiyl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě zbytku Rí a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou v části nižšího alkylu;
heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzopyranyl, chinolinyl a isochinolinyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl a oxoskupinu;
heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroaiylového zbytku R5;
částečně hydrogenovaný heteroarylový zbytek který je vybrán ze souboru který zahrnuje dihydropyrrolyl, dihydropyrazolyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydrothienyl, dihydrooxazolyl, dihydrothiazolyl, dihydropyridyl a dihydropyrimidinyl, přičemž částečně hydrogenovaný heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl a oxoskupinu;
částečně hydrogenovanou heteroaryl-nižší alkylskupinu, kde částečně hydrogenovaná heteroarylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroaiylového zbytku R5;
nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru, který zahrnuje karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu;
alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
-122CZ 288345 B6 cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu ve které je cykloalkylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě cykloalkylové skupiny R5;
(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou, nižší alkylovou skupinou, fenyl-nižší alkylovou skupinou, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)fenyl-nižší alkylovou skupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
benzo-(aza, oxa, thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou v cykloalifatickém kruhu a je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou v benzenovém kruhu;
nižší alkylsulfonylovou skupinu;
arylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R5;
aryl-nižší alkylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R5;
nižší alkenylsulfonylovou skupinu;
aryl-nižší alkenylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R5;
pyridylsulfinylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, fenyl-nižší alkoxyskupinou, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl nižší alkoxyskupinou, fenyloxyskupinou nebo (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxyj-fenyloxyskupinou;
Ré znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di—nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)nižší alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, nižší alkanoylovou, halo-nižší alkanoylovou skupinu, fenyl-nižší alkanoylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou ve fenylovém kruhu nebo benzoylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylovou skupinou, trifluormethylovou skupinou, atomem halogenu, hydroxyskupinou nebo nižší alkoxyskupinou;
nebo kde -NR5R6 znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje azacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, fenyl-nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl-nižší alkyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, fenyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenyl-(sulfinyl nebo sulfonyl)-nižší alkylovou skupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di—nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylovou
-123CZ 288345 B6 skupinu a spiro-indolonovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;
diazacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylem, pyrimidinylem, (fenyl, nižší alkyl-fenyl, trifluormethyl-fenyl, halo-fenyl, hydroxy-fenyl nebo nižší alkoxyfenyl)-nižší alkylovou skupinou, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di—nižší alkylkarbamoyl nebo kyanoý-nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonylnižší alkylovou skupinou;
morfolinoskupinu;
thiomorfolinoskupinu; a azaheteroaryl-l-ylovou skupinu, která je vybrána ze souboru který zahrnuje pyrrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-l-yl, tetrazol-l-yl, indol-l-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaryl-l-ylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, di—nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo atom halogenu;
přičemž termín „nižší“ používaný u libovolných výše uvedených zbytků označuje zbytek, který má nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo jeho sůl.
4. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
Ri znamená fenyl, který je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;
R2 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, kde fenylová skupina je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, kteiý zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl, naftyl nebo indolyl, kde fenyl, naftyl nebo indolyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
R4 znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 až 7 atomy uhlíku; a
Am znamená aminoskupinu -NR5R<5, ve které
R5 znamená aiylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halo-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, nitroskupinu,
-124CZ 288345 B6 nižší alkanoylovou skupinu, halo-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di—nižší alkylkarbamoylovou skupinu a kyanoskupinu;
aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina definována stejným způsobem jako v případě zbytku R5 a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná hydroxyskupinou v části nižšího alkylu;
heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinolinyl a isochinolinyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, nitroskupinu, nižší alkanoylovou skupinu, halogen-nižší alkanoylovou skupinu, karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu a kyanoskupinu;
heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je definována stejným způsobem jako v případě heteroarylového zbytku R5;
nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituována 1 až 3 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje karboxyskupinu, nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, di-nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, thiomorfolinoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nižší alkanoylovou skupinu a benzoylovou skupinu;
alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, karboxyskupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu ve které je cykloalkylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě cykloalkylové skupiny R5;
(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou;
arylsulfonylovou skupinu, ve které je arylová skupina definovaná stejným způsobem jako v případě arylového zbytku R5;
Ré znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di-nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)nižší alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo, alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
nebo kde -NR5R znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje
-125CZ 288345 B6 azacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, nižší alkanoylaminoskupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxyý-fenylovou skupinu;
diazacykloalkan-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, (nižší alkyl, trifluormethyl, halogen, hydroxy nebo nižší alkoxy)-fenylem, (fenyl, nižší alkylfenyl, trifluormethyl-fenyl, halo-fenyl, hydroxy-fenyl nebo nižší alkoxyfenyl)-nižší alkylovou skupinou, (karboxy, nižší alkoxykarbonyl, karbamoyl, nižší alkylkarbamoyl, di—nižší alkylkarbamoyl nebo kyano)-nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonylnižší alkylovou skupinou;
morfolinoskupinu;
thiomorfolinoskupinu; a azaheteroaryl-l-ylovou skupinu, která je vybrána ze souboru který zahrnuje pyrrol-l-yl, pyrazol-l-yl, imidazol-l-yl, triazol-l-yl, tetrazol-l-yl, indol-l-yl, benzimidazol-l-yl a benzotriazol-l-yl, kde azaheteroaryl-l-ylová skupina je nesubstituovaná neboje substituovaná substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, di—nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinu, kyano-nižší alkylovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, fenyl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkanoylovou skupinu nebo atom halogenu;
přičemž termín „nižší“ používaný u libovolných výše uvedených zbytků označuje zbytek, který má nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo jeho sůl.
5. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
Ri znamená fenyl, který je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu a nitroskupinu nebo R] znamená pyridyl;
R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl nebo naftyl kde fenyl nebo naftyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
R4 znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku; a
Am znamená aminoskupinu -NR5R6, ve které
R5 znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, morfolinoskupinu, nitroskupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu;
-126CZ 288345 B6 aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina vybrána ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl a indolyl a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná na arylové části 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu a aminoskupinu a je nesubstituovaná nebo je substituovaná v části nižšího alkylu hydroxyskupinou;
heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, atom halogenu a halogen-nižší alkanoylovou skupinu;
dihydropyrazolyl, který je substituován oxoskupinou a který je dále nesubstituován nebo je substituován 1, 2 nebo 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu a fenyl;
heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je vybrána ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl;
benzopyranon-nižší alkylovou skupinu;
nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituována substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, nižší alkylkarbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, di—nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu, a benzoylovou skupinu;
alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná hydroxyskupinou;
cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou v cykloalkylové části;
(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou, nižší alkylovou skupinou, fenyl-nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinou, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou;
nižší alkylsulfonylovou skupinu;
fenyl-nižší alkylsulfonylovou skupinu, ve které fenylový kruh je nesubstituován nebo je substituován nižší alkoxykarbonylovou skupinou;
nižší alkenylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná fenylem nebo halogen-fenylem;
fenylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkoxykarbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, nižší alkylkarbamoylovou skupinou, di—nižší alkylkarbamoylovou skupinou, N-nižší alkyl-Nfenyl-nižší alkylkarbamoylovou skupinou, (fenyl nebo nižší alkoxy-fenyl)-nižší alkylkarbamoylovou nebo pyridyl—nižší alkylkarbamoylovou skupinou;
-127CZ 288345 B6 nebo pyridylsulfonylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenyloxylovou skupinou;
Ré znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyanonižší alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
nebo kde -NR5Rfi znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje piperidinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, di-nižší alkylaminovou skupinu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, karbamoylovou skupinu, fenylsulfinyl-nižší alkylovou nebo spiroindolonovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylovou skupinou;
azocanovou skupinu;
aziridinovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaný nižší alkylovou skupinou;
piperazinoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, nižším alkoxyfenylem, pyrimidinylem, halogen-fenyl nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-l-yl)karbonyl-nižší alkylovou skupinou;
morfolinoskupinu;
indol-1-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, di-nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinou nebo fenyl-nižší alkoxyskupinou;
benzimidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylthioskupinou nebo kyano-nižší alkylovou skupinou;
imidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;
1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu; a benzotriazol-l-ylovou skupinu;
přičemž termín „nižší“ používaný u libovolných výše uvedených zbytků označuje zbytek, který má nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
6. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
Ri znamená fenyl, který je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu nebo nižší alkoxyskupinu;
R2 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu;
R3 znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, fenyl nebo naftyl kde fenyl nebo naftyl je nesubstituován nebo je substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje
-128CZ 288345 B6 nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
Rt znamená fenyl, naftyl nebo indolyl, přičemž každý je nesubstituován neboje substituován 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru, který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu a nižší alkoxyskupinu;
X znamená alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku; a
Am znamená aminoskupinu -NR5R6, ve které
R5 znamená arylový zbytek, vybraný ze souboru, který zahrnuje fenyl a naftyl, přičemž tento arylový zbytek je nesubstituován neboje substituován 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, morfolinoskupinu, nitroskupinu a nižší alkoxykarbonylovou skupinu;
aryl-nižší alkylskupinu, ve které je arylová skupina vybrána ze souboru, který zahrnuje fenyl, naftyl a indolyl a která je nesubstituovaná nebo je substituovaná na aiylové části 1 až 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje hydroxyskupinu, nižší alkoxyskupinu a atom halogenu a je nesubstituovaná neboje substituovaná v části nižšího alkylu hydroxyskupinou;
heteroarylový zbytek vybraný ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl, přičemž uvedený heteroarylový zbytek je nesubstituován nebo je substituován 1 nebo 2 skupinami vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkylovou skupinu, atom halogenu a halogen-nižší alkanoylovou skupinu;
heteroaryl-nižší alkylovou skupinu, kde heteroarylová skupina je vybrána ze souboru který zahrnuje pyridyl, chinolinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl a indolyl;
nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituována substituentem vybraným ze souboru který zahrnuje nižší alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, kyanoskupinu, di-nižší alkylaminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, hydroxyskupinu a benzoylovou skupinu;
alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
alkinylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná hydroxyskupinou;
cykloalkyl-nižší alkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkoxykarbonylovou skupinou v cykloalkylové části;
(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná oxoskupinou; nebo (fenyl nebo nižší alkyl-fenyl)-sulfonylovou skupinu;
R$ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, kyanonižší alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
nebo kde -NR5Rí znamená cyklickou aminoskupinu vybranou souboru který zahrnuje
-129CZ 288345 B6 piperidinovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná 1 nebo 2 substituenty vybranými ze souboru který zahrnuje nižší alkanoylaminoskupinu, fenyl, nižší alkylovou skupinu, hydroxy-nižší alkylovou skupinu, di—nižší alkylaminovou skupinu a hydroxyskupinu;
azocanovou skupinu;
aziridinovou skupinu, která je nesubstituovaná neboje substituovaná nižší alkylovou skupinou;
piperazinoskupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná fenylem, nižším alkoxyfenylem, halogen-fenyl nižší alkylovou skupinou nebo (azacykloalkan-l-yl)-karbonyl nižší alkylovou skupinou;
morfolinoskupinu;
indol-1-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší alkanoylovou skupinou, di—nižší alkylamino-nižší alkylovou skupinou nebo fenyl-nižší alkoxyskupinou;
benzimidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylthioskupinou nebo kyano-nižší alkylovou skupinou;
imidazol-l-ylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo je substituovaná nižší alkylovou skupinou;
1,2,4-triazol-l-ylovou skupinu; a benzotriazol-l-ylovou skupinu;
přičemž termín „nižší“ používaný u libovolných výše uvedených zbytků označuje zbytek, který má nejvýše 4 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
7. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém
Ri znamená 3,5-bistrifluormethylfenyl, R2 znamená methylovou skupinu, skupinu -CHR3R4 znamená benzylovou skupinu, 4-chlorbenzylovou skupinu, 2-nafiylmethylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, lH-indol-3-ylmethylovou skupinu nebo l-methylindol-3-ylmethylovou skupinu, X znamená 1,2-ethylenovou skupinu nebo 1,2-ethenylovou skupinu a Am znamená aminoskupinu -NR5R, ve které R5 znamená pyridyl-alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxyskupinou; cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy uhlíku; (aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy, včetně heteroatomů a která je nesubstituovaná neboje substituovaná oxoskupinou; benzo-(aza, oxa nebo thia)-cykloalkylovou skupinu s 5 až 7 kruhovými atomy, včetně heteroatomů v heterocyklickém kruhu a která je nesubstituovaná nebo substituovaná oxoskupinou; a Ré znamená vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
8. Arylacylaminoethan nebo jeho sůl podle libovolného z nároků 1 až 7 obecného vzorce I, ve kterém
Ri znamená 3,5-bistrifluormethylfenylovou skupinu, nebo
R2 znamená methylovou skupinu, nebo
X znamená skupinu -CH=CH-, -CHr-, -(CH2)2- nebo -(CH2)3-, nebo
-130CZ 288345 B6
Am znamená aminoskupinu -NR5R6, kde R5 znamená azacykloheptan-2-on-3-ylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu a R$ znamená atom vodíku.
9. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(3-Methoxybenzyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
10. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-Cyklohexyl-N-isopropylamid 3-[N'(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)-N'-methylamino]-4-( 1 H-indol-3-yl)butanové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
11. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-[2-(2-Pyridyl)ethyljamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)pent-2enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
12. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(1-Naftylmethyl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(l-methylindol-3-yl)pentanové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
13. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-(D,Lepsilonkaprolaktam-3-yl)amid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4chlorfenyl)pent-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
14. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-Cyklohexylamid 4-[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(4-chlorfenyl)-2-methylpent-2enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
15. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je N-Cyklohexylamid 4[N'-methyl-N'-(3,5-bistrifluormethylbenzoyl)amino]-5-(naft-2-yl)pent-2-enové kyseliny nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje arylacylaminoethan obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.
17. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro použití k therapeutické léčbě zvířecího nebo lidského těla.
18. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15 pro použití k léčení nemocí, které reagují na antagonizaci NK1 receptoru.
19. Použití arylacylaminoethanu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároku 1 až 15 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu nemocí, které reagují na antagonizaci NK1 receptoru.
20. Arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 18 nebo použití podle nároku 19, kde je nemocí, která reaguje na antagonizaci NK1 receptoru, onemocnění horních nebo dolních cest dýchacích.
21. Arylacylaminoethan obecného vzorce I nebo použití podle nároku 20, kde je nemoc, která reaguje na antagonizaci NK1 receptoru, vybrána ze skupiny zahrnující bronchiální astma, alergické astma, nealergické astma, alergickou hypersensitivitu a hypersekreční stavy.
-131CZ 288345 B6
22. Způsob přípravy arylacylaminoethanu obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující se tím, že se (A) N-acyluje sloučenina obecného vzorce Π
R,
I
Η—NO \II
CH—X—C—Am(II) /
R3—CH
R4 ve kterém jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, karboxylovou kyselinou Ri-C(=O)-OH, kde Ri má význam definovaný v nároku 1, nebo jejím reaktivním derivátem, nebo že se (B) kondenzuje karboxylová kyselina obecného vzorce III
OR2
II I
Ri—C-N O \ II
CH—X—C—OH (ΠΙ) /
R3—CH
I
Rt ve kterém jednotlivé obecné symboly mají významy definované v nároku 1, nebo její reaktivní derivát s amoniakem nebo s příslušně mono- nebo di-substituovaným aminem, nebo že se (C) pro přípravu arylacylaminoethanu obecného vzorce I, ve kterém X znamená alkenylenovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo alkandienylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku jako poslední stupeň při kterém vzniká dvojná vazba nebo jedna z dvojných vazeb provede Wittigova reakce nebo jedna z jejích variant, například Wittig-Homerova reakce, na sloučenině obecného vzorce Va
-132CZ 288345 B6
R2
I
Pr—N \
CH--CHO /
R3—CH
Ri (Va) ve kterém mají symboly R2, R3 a Rj významy definované v nároku 1, načež se v případě, že je to žádoucí, získaný arylacylaminoethan obecného vzorce I převede na jiný arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo v případě, že je to žádoucí, se získaná sůl převede na volný arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1 nebo na jinou jeho sůl a/nebo v případě, že je to žádoucí se volný arylacylaminoethan obecného vzorce I podle nároku 1 se solitvomými vlastnostmi převede na svoji sůl a/nebo v případě, že je to žádoucí, se rozdělí vzniklá směs stereoisomerů, diastereoisomerů nebo enantiomerů na jednotlivé stereoisomery, diastereoisomeiy nebo enantiomery arylacylaminoethanu obecného vzorce I podle nároku 1.
CZ19972662A 1995-02-22 1996-02-09 Arylacylaminoethanes, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised CZ288345B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95810117 1995-02-22
PCT/EP1996/000555 WO1996026183A1 (en) 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ266297A3 CZ266297A3 (en) 1997-11-12
CZ288345B6 true CZ288345B6 (en) 2001-05-16

Family

ID=8221705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972662A CZ288345B6 (en) 1995-02-22 1996-02-09 Arylacylaminoethanes, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5929067A (cs)
EP (1) EP0810991B1 (cs)
JP (1) JP3506714B2 (cs)
KR (1) KR100389253B1 (cs)
CN (1) CN1081625C (cs)
AT (1) ATE178886T1 (cs)
AU (1) AU701560B2 (cs)
BR (1) BR9607335A (cs)
CA (1) CA2213080C (cs)
CY (1) CY2198B1 (cs)
CZ (1) CZ288345B6 (cs)
DE (1) DE69602087T2 (cs)
DK (1) DK0810991T3 (cs)
EA (1) EA002348B1 (cs)
ES (1) ES2132882T3 (cs)
FI (1) FI120304B (cs)
GR (1) GR3030626T3 (cs)
HU (1) HU226562B1 (cs)
IL (1) IL117209A (cs)
MX (1) MX9706394A (cs)
NO (1) NO325605B1 (cs)
NZ (1) NZ300942A (cs)
PL (1) PL184226B1 (cs)
SK (1) SK282237B6 (cs)
TR (1) TR199700834T1 (cs)
WO (1) WO1996026183A1 (cs)
ZA (1) ZA961364B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000511193A (ja) * 1996-05-24 2000-08-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 高血圧の処置法
MY132550A (en) * 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
JP5248779B2 (ja) * 2003-12-01 2013-07-31 ケンブリッジ エンタープライズ リミティド 抗炎症剤
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JO2630B1 (en) * 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
JP4983616B2 (ja) 2008-01-16 2012-07-25 ソニー株式会社 熱転写記録媒体
DK2729147T3 (en) 2011-07-04 2017-12-18 Irbm - Science Park S P A NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA
AU2015219955A1 (en) * 2014-02-18 2016-08-11 Daiichi Sankyo Company,Limited Aminopyrazolone derivative
RU2020131446A (ru) 2018-02-26 2022-03-28 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение
US11575807B2 (en) 2020-01-20 2023-02-07 Monomer Software LLC Optical device field of view cleaning apparatus
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0532546B1 (en) * 1990-05-10 1998-03-18 Bechgaard International Research And Development A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides

Also Published As

Publication number Publication date
AU701560B2 (en) 1999-01-28
FI973221A (fi) 1997-10-20
EP0810991A1 (en) 1997-12-10
IL117209A0 (en) 1996-06-18
CA2213080A1 (en) 1996-08-29
KR100389253B1 (ko) 2003-08-19
CN1081625C (zh) 2002-03-27
HUP9800051A3 (en) 1998-08-28
FI973221A0 (fi) 1997-08-04
EA199900385A1 (ru) 1999-10-28
FI120304B (fi) 2009-09-15
IL117209A (en) 2001-01-11
ATE178886T1 (de) 1999-04-15
MX9706394A (es) 1997-11-29
JPH11500436A (ja) 1999-01-12
EP0810991B1 (en) 1999-04-14
PL184226B1 (pl) 2002-09-30
AU4623396A (en) 1996-09-11
TR199700834T1 (xx) 1998-01-21
NO973857D0 (no) 1997-08-21
PL322001A1 (en) 1998-01-05
CA2213080C (en) 2007-11-13
CN1175944A (zh) 1998-03-11
US5929067A (en) 1999-07-27
NO973857L (no) 1997-10-01
SK113997A3 (en) 1998-02-04
DE69602087T2 (de) 1999-09-09
NO325605B1 (no) 2008-06-23
CY2198B1 (en) 2002-11-08
CZ266297A3 (en) 1997-11-12
JP3506714B2 (ja) 2004-03-15
HUP9800051A2 (hu) 1998-05-28
EA002348B1 (ru) 2002-04-25
KR19980702391A (ko) 1998-07-15
HU226562B1 (en) 2009-04-28
SK282237B6 (sk) 2001-12-03
DE69602087D1 (de) 1999-05-20
NZ300942A (en) 1998-12-23
ES2132882T3 (es) 1999-08-16
DK0810991T3 (da) 1999-10-25
GR3030626T3 (en) 1999-10-29
BR9607335A (pt) 1997-11-25
WO1996026183A1 (en) 1996-08-29
ZA961364B (en) 1996-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288345B6 (en) Arylacylaminoethanes, process of their preparation and pharmaceutical preparation in which they are comprised
US6518273B1 (en) 2-aryl indole derivative as antagonists of tachykinins
US6890915B2 (en) Hydantoins and related heterocycles as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US5496833A (en) Piperidine tachykinin receptor antagonists
JP4975745B2 (ja) Ｋｓｐインヒビターとしての置換イミダゾール化合物
KR19990045726A (ko) 선택적 β3 아드레날린 효능제
US20050245571A1 (en) Amine derivative
EP0636130A1 (en) Azacyclic compounds
JPH08504435A (ja) タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン
EA018032B1 (ru) Производные фенилсульфамоилбензамидов в качестве антагонистов брадикининовых рецепторов, способ их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
US20150329522A1 (en) Melanocortin receptor antagonist compounds, process for preparing them and use thereof in human medicine and cosmetics
US6319917B1 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as NK1 and NK2 antagonists
EP1638944A1 (en) Tachykinin receptor antagonists
EP0699665B1 (en) Imidazoline derivatives, their preparation and their use as tachykinin receptor antagonists
JPH09505304A (ja) 非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質
MXPA00011060A (en) Novel 1,2,5-trisubstituted 1,2-dihydro-indazol-3-ones with anti-asthmatic, anti-allergic, anti-inflammatory, immuno-modulating and neuro-protective effect, method for the production and use thereof as a medicament

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130209