PL184226B1 - Pochodne 1-arylo-2-acyloamino-etanu sposób wytwarzania pochodnych 1-arylo-2-acyloamino-etanu oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodne 1-arylo-2-acyloamino-etanu sposób wytwarzania pochodnych 1-arylo-2-acyloamino-etanu oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL184226B1
PL184226B1 PL96322001A PL32200196A PL184226B1 PL 184226 B1 PL184226 B1 PL 184226B1 PL 96322001 A PL96322001 A PL 96322001A PL 32200196 A PL32200196 A PL 32200196A PL 184226 B1 PL184226 B1 PL 184226B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
lower alkyl
unsubstituted
substituted
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
PL96322001A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322001A1 (en
Inventor
Marc Gerspacher
Sprecher Andreas Von
Silvio Roggo
Robert Mah
Silvio Ofner
Siem J. Veenstra
Claudia Betschart
Yves Auberson
Walter Schilling
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of PL322001A1 publication Critical patent/PL322001A1/xx
Publication of PL184226B1 publication Critical patent/PL184226B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

1 . P och od n e 1-a rylo-2-acyloam in o-etan u o w zo rze 1 w którym R 1 j e s t arylem lub 5 - lub 6 -czfo n o w y m m o n ocyk liczn ym arom atycznym p ie r sc ien ie m h etero cy k liczn y m , zaw ierajacym 1 d o 4 h eteroatom ów w ybranych z azotu , tlenu lub siark i, lub p ierscien iem b icy k liczn y m sk lad ajacym s ie z 5 - lub 6 -c z lo n o w e g o m o n o - cy k lic z n e g o arom atycznego p ierscien ia h etero c y k licz n e g o , zaw ierajacego 1 do 4 h etero a to m ó w w yb ran ych z azotu , tlenu lub siark i, sk o n d en so w a n eg o z p ierscien iem b en zen o w y m , p rzy cz y m p ierscien ie m o n o cy k lic zn y lub b ic y k lic z n y s a n iep o d sta w io n e lub p o d sta - w io n e p rzez jed en lub w iecej p od sta w n ik ó w w ybranych z grupy zlozon ej z n iz sz e g o a lk ilu , n iz s z e g o ch lo r o w c o a lk ilu , ch lo ro w ca , h y- drok sylu , n iz sz e g o alk ok sylu , n izszej grupy a lk ilo a m in o w e j, nizszej grupy d ia lk ilo a m in o w ej, gru p y n itrow ej, n izsz e g o alk a n o ilu , kar- b ok sylu , n iz sz e g o alk ok sykarbon ylu , karb am oilu , n iz s z e g o alkilokarbam oilu, n iz s z e g o d ia lk ilo k a rb a m o ilu i grupy cyjan o, R 2 je s t w od orem , n izszym a lk ilem lub arylo-C 1-C7-a lk ilem , R 3 je s t w od orem , n izszym a lk ilem , arylem lub 5 - lub 6 -czlon ow ym m o n o cy k lic zn y m a rom atyczn ym p ierscien iem h etero c y k licz- n ym , zaw ierajacym 1 do 4 h eteroatom ów w yb ran ych z azotu , tlenu lub siarki, lub p ier sc ien ie m b ic y k lic z n y m sklad ajacym sie z 5- lub 6 -c z lo n o w e g o m o n o cy k lic zn eg o arom atyczn ego p ier sc ien ia h eterocyklicznego, za w ie ra ja ceg o 1 d o 4 h eteroatom ow w ybranych z azotu , tlenu lub siark i, sk o n d en sow an ego z p ierscien iem b en zen o w y m , przy czym p ierscien ie m o n o c y k lic z n y lub b icy k liczn y sa n iep o d sta w io n e lub p o d sta w io n e przez jed en lub w iecej p o d sta w n ik ó w w ybranych z grupy zlo zo n ej z n iz s z e g o a lk ilu , n izsz e g o ch lo r o w c o a lk ilu , ch lorow ca, h ydroksylu, n izsze g o a lk ok sylu , n izszej gru p y alk iloam in ow ej, n izszej gru p y d ia lk ilo a m in o w ej, grupy n itrow ej, n iz sz e g o alk an oilu , karb oksylu. n izsz e g o alk ok sykarbon ylu , k arb am oilu , n izszego alk ilokarbam oilu , PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne 1-arylo-2-acyloamino-etanu, sposób wytwarzania pochodnych 1-arylo-2-acyloamino-etanu oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne jako substancję aktywną.
184 226
Pochodne 1-arylo-2-acyloaminoetanu, zgodnie z wynalazkiem, przedstawia wzór 1
R
CH—X—C—Am w którym R1 jest arylem lub 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub 6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i grupy cyjano;
R2 jest wodorem, niższym alkilem lub arylo-CrCyalkilem;
R3 jest wodorem, niższym alkilem, arylem lub 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub
6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i grupy cyjano;
R ma znaczenia, podane wyżej dla R1
X jest C1-C7alkilenem, C2-C7alkenylenem lub C4-C7alkandienylenem, oraz Am jest niepodstawioną lub mono- lub dwupodstawioną grupą aminową tak rozumianą, że obejmuje również grupę aminową, w której aminowy atom azotu jest wbudowany w pierścień, lub ich sole.
Pochodne te znajdują zastosowanie do działania terapeutycznego w organizmie ludzkim czy zwierzęcym lub do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych.
Korzystnie, pochodne przedstawia wzór 1, w którym
Am jest grupą aminową -NRslR,. w której
R5 jest rodnikiem arylowym wybranym z grupy fenylowej i naftylowej. który to rodnik arylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród rodników takich, jak niższy alkil, niższy haloalkil, CR-Cscykloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, piperydyno, morfolino, tiomorfolino, nitro, niższy alkanoil, niższy haloalkanoil, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, N-niższy alkil-N-fenyloniższy alkilokarbamoil; i (fenylo lub pirydylo)-niższy alkilokarbamoil, w którym grupa fenylowa lub pirydylowa jest niepodstawiona lub podstawiona przez niższy alkil, trifluorometyl, hydroksyl, niższy alkoksyl lub halogen;
184 226 arylo-nizszym alkilem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5 i który jest niepodstawiony lub podstawiony przez hydroksyl w reszcie niŻszego alkilu;
rodnikiem heteroarylowym wybranym z grupy zawierającej pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazynyl, indolil, izoindolil, benzoimidazolil, benzotriazolil, benzofuranyl, benzotienyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzopiranyl, chinolinyl i izochinoilnyl, które to rodniki heteroarylowe są niepodstawione lub podstawione przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród rodników takich, jak niższy alkil, niższy haloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, nitro, niższy alkanoil, niższy haloalkanoil, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, fenyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksy lub niższy alkoksylo)-fenyl i okso;
heteroarylo-niższym alkilem, w którym grupa heteroarylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik heteroarylowy R5;
częściowo uwodornionym rodnikiem heteroarylowym wybranym z grupy zawierającej rodniki takie, jak dihydropirolil, dihydropirazolil, dihydroimidazolil, dihydrofhranyl, dihydrotienyl, dihydrooksazolil, dihydrotiazolil, dihydropirydyl i dihydropirymidynyl, które to częściowo uwodornione rodniki heteroarylowe są niepodstawione lub podstawione przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród rodników takich, jak niższy alkil, niższy haloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy diakliloamino, nitro, niższy alkanoil, niższy haloalkanoil, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, fenyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenyl i okso;
częściowo uwodornionym heteroarylo-niższym alkilem, w którym częściowo uwodorniona grupa heteroarylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak częściowo uwodorniony rodnik heteroarylowy R5;
niższym alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród rodników takich, jak karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, piperydyno, morfolino, tiomorfolino, hydroksyl, niższy alkoksyl, halogen, niższy alkanoil i benzoil;
C3-C7alkenylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
C3-C7alkinylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
C3-Cgcykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, hydroksyl, karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
cykloalkilo-niższym alkilem, w którym grupa cykloalkilowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak cykloalkil R5;
(aza, oksa lub tia)-C3-Cscykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso, niższy alkil, fenylo-niższy alkil, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenylo-niższy alkil, karboksyl lub niższy alkoksykarbonyl;
benzo-(aza, oksa lub tia)-C3-Cgcykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso w pierścieniu cykloalifatycznym i jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl lub niższy alkoksyl w pierścieniu benzenowym;
niższym alkilosulfonylem;
arylosulfonylem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5;
arylo-niższym alkilosulfonylem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5;
niższym alkenylosulfonylem;
arylo-niższym alkenylosulfonylem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5;
184 226 pirydylosulfonylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy alkoksyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenylo-niższy alkoksyl, fenyloksyl, lub (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenyloksyl;
Rg jest wodorem, niższym alkilem, hydroksy-niższym alkilem, (karboksylo, niższy alkoksykarbonylo, karbamoilo, niższy alkilokarbamoilo, niższy dialkilokarbamoilo, lub cyjano)niższym alkilem, C3-C7alkenylem, C3-C7alkinylem, niższym alkanoilem, niższym haloalkanoilem, fenylo-niższym alkanoilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl lub niższy alkoksyl w pierścieniu fenylowym, lub benzoilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl lub niższy alkoksyl;
lub, w którym -NR5R.6 jest cykliczną grupą aminową wybraną z grupy obejmującej: aza(C3-C8)cykloalkan-1-yl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z takich, jak niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, cyjano-niższy alkil, niższy alkilo-(sulfinylo lub sulfonylo)-niższy alkil, fenylo-niższy alkilo-(sulfinylo lub sulfonylo)-niższy alkil, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)fenylo-niższy alkilo-(sulfinylo lub sulfonylo)-niższy alkil, fenylo-(sulfinylo lub sulfonylo)niższy alkil, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)fenylo-(sulfinylo lub sulfonylo)-niższy alkil, niższy dialkiloamino, niższy alkanoilamino, hydroksyl, niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksy-karbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, fenyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenyl oraz spiro-indolon, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil;
diaza(C3-C8)cykloalkan-1-yl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez fenyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenyl, pirymidynyl, (fenylo, niższy alkilo-fenylo, trifluorometylo-fenylo, halo-fenylo, hydroksy-fenylo, lub niższy alkoksy-fenylo)-niższy alkil, (karboksylo, niższy alkoksykarbonylo, karbamoilo, niższy alkilokarbamoilo, niższy dialkilokarbamoilo lub cyjano)-niższy alkil lub przez (azacykloalkan-1yl)-karbonylo-niższy alkil:
morfolino:
tiomorfolino; i azaheteroaryl-1-il wybrany z grupy obejmującej pirol-1-il, pirazol-1-il, imidazol-1-il, triazol-1-il, tetrazol-1-il, indol-1-il, benzoimidazol-1-il i benzotriazol-1-il, które to rodniki azaheteroaryl-1-ilowe są niepodstawione lub podstawione przez niższy alkil, niższy dialkiloamino-niższy alkil, cyjano-niższy alkil, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy alkoksyl, niższy alkilotio, niższy alkanoil lub przez halogen.
Ogólne określenia w opisie wynalazku korzystnie posiadają znaczenia, podane w dalszej części opisu.
Termin „niższy” oznacza rodnik posiadający do i zawierający 7, a zwłaszcza do i zawierający 4 atomy węgla.
Niższym alkilem jest, na przykład, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sec-butyl, tertbutyl, n-pentyl, neopentyl, n-heksyl lub n-heptyl, korzystnie etyl lub metyl.
Przez podstawiony niższy alkil należy rozumieć niższy alkil podstawiony raz lub więcej razy, zwłaszcza od 1 do 3 razy, poprzez jakkikolwiek pożądany podstawnik(i). Podstawnikami, które mogą być wspomniane w przykładach są: aryl, częściowo uwodorniony heteroaryl, heteroaiyl, cykloalkil, (aza, oksa lub tia)-cykloalkil, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, amino, niższy alkilamino, niższy dialkiloamino, piperydynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, hydroksyl, niższy alkoksyl, halogen, niższy alkanoil i benzoil.
Przez podstawiony niższy alkenyl należy rozumieć niższy alkenyl, który jest podstawiony raz lub więcej razy, zwłaszcza raz, poprzez jakikolwiek pożądany podstawnik(i). Podstawnikami, które mogą być wspomniane w przykładach są: aryl, heteroaryl, karboksyl i niższy alkoksykarbonyl.
Halogenem jest, na przykład, chlor, brom lub fluor ale może być także jod.
184 226
Niższym alkanoilem jest, na przykład, acetyl, propionyl lub piwaloil, ale może być, na przykład, formyl.
Karbamoilem jest -CONH2. Okso jest grupą = O.
Arylem jest, na przykład, fenyl lub nafty! każdy z nich jest niepodstawiony lub podstawiony, na przykład jak wskazano poniżej dla fenylu. Aryl jest korzystnie fenylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez jeden lub więcej, zwłaszcza od 1 do 3, podstawników z grupy zawierającej halogen, niższy alkil, niższy haloalkil, (hydroksy lub niższy alkanoiloksy)-niższy alkil, niższy alkoksy-niższy alkil, (amino lub niższy alkano-ilamino)-niższy alkil, niższy alkilamino-niższy alkil, niższy dialkiloamino-niższy alkil, (piperydynylo, piperazynylo, morfolinylo lub tiomorfblinylo)-riższy alkil, (imidazolilo lub pirydylo)-niższy alkil, niższy merkaptoalkil, niższy alkilo-(tio, sulfinylo lub sulfonylo)-niższy alkil, karboksylo^ nizszy alkil, niższy alkoksykarbonylo-niższy alkil, karbamoilo-niższy alkil, niższy alkilokarbamoilo-niższy alkilu, niższy dialkilokarbamoilo-niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, cykloalkil, (hydroksy lub niższy alkilo)-cykloalkil, cykloalkilo-niższy alkil, fenyl, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy alkoksyl, niższy alkanoiloksyl, C1-C3alkilenodioksyl, fenylo-niższy alkoksyl, karboksylo-niższy alkoksyl, niższy alkoksykarbonylo-niższy alkoksyl, karbamoilo-niższy alkoksyl, niższy alkilokarbamoilo-niższy alkoksyl, niższy dialkilokarbamoilo-niższy alkoksyl, niższy alkenyloksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, niższy alkanoilamino, piperydyny! piperazynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, merkapto, niższy alkilo-(tio, sulfinylo lub sulfonylo), karboksy-niższy alkilotio, niższy alkoksykarbonylo-niższy alkilotio, fenylotio, fenylo-niższy alkilotio, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, nitro, niższy alkanoil, halo-niższy alkanoil i benzoil. Grupy fenylowa i benzoilowa zawarte w powyższej liście podstawników fenylowych korzystnie są niepodstawione, ale mogą same podobnie być podstawione, na przykład przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z następującej grupy: niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl. Grupy piperazynylowe zawarte w powyższej liście podstawników fenylowych korzystnie są niepodstawione, ale mogą same podobnie być podstawione, na przykład na atomie azotu przez niższy alkil, fenylo-niższy alkil, fenyl lub niższy alkanoil. W szczególności aryl jest fenylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród następujących: niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl.
Heteroaryl jest 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym lub bicyklicznym złożonym z 5- lub 6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego skondensowanego z pierścieniem benzenowym i jest, na przykład, pirolilem, pirazoilem, imidazolilem, triazolilem, tetrazolilem, furanylem, tienylem, izoksazolilem, oksazolilem, oksadiazolilem, izotiazolilem, tiazolilem, tiadazolilem, pirydylem, pirydazynylem, pirymidynylem, pirazynylem, triazynylem, indolilem, izoindolilem, benzoimidazolilem, benzotriazolilem, benzofuranylem, benzotienylem, benzoksazolilem, benzotiazolilem, chinolilem i izochinolilem. Rodniki heteroarylowe są podstawione lub niepodstawione, na przykład przez jeden lub więcej, zwłaszcza od 1 do 3, podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, halo-niższego alkilu, halogenu, hydroksylu, niższego alkoksylu, amino, niższego alkiloamino, niższego dialkiloamino, nitro, niższego alkanoilu, halo-niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i cyjano.
Częściowo uwodorniony heteroaryl jest, na przykład, zdefiniowanym powyżej rodnikiem heteroarylowym, który zawiera przynajmniej jedno uwodornione wiązanie podwójne. Przedstawia sobą, na przykład, dihydropirolil, dihydropirazolil, dihydroimidazolil, dihydrofuranyl, dihydrotienyl, dihydrooksazolil, dihydrotiazolil, dihydropirydyl czy dihydropirymidynyl. Częściowo uwodorniony rodnik heteroarylowy może być niepodstawiony lub podstawiony przez np. od 1 do 5, zwłaszcza 1 do 3, rodników wybranych spośród np. następujących: niższy alkil, halo-niższy alkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, nitro, niższy alkanoil, halo-niższy alkanoil, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, fenyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksy lub niższy alkoksy)-fenyl i okso.
184 226
C1-C7alkilen jest np. nierozgałęzionym CrC7alkilenem, na przykład 1,2-etylenem,
1,3-propylenem, lub 1,4-butylenem, ale może być również rozgałęziony, na przykład,
1.1- etylenem, 1,2-propylenem czy 1,2- czy 1,3-butylenem. CrC^Alkilen jest zwłaszcza
1.2- etylenem, 1,3-propylenem lub 1,2-propylenem.
C2-C7alkenylen jest np. nierozgałęzionym C2-C7alkenylenem, na przykład 1.2-etenylenem, 1,3-propenylenem lub 1,4-butenylenem, ale może także być rozgałęziony, na przykład 1,2-propenylenem lub 1,3-butenylenem. C2-C7 jest zwłaszcza 1,2-etenylenem lub 1,2propenylenem, a w szczególności 1,2-etenylenem.
C4-C7alkandienylen korzystnie jest nierozgałęzionym C2-C7alkandienylenem, na przykład 1,4-butadienylenem lub 1,5-pentadienylenem; może być również rozgałęziony, na przykład 1,4-pentadienylen. C2-C7 jest zwłaszcza 1,4-butadienylenem.
Halo-niższy alkil jest, na przykład, halometylem, na przykład chlorometylem, lub, na przykład, trifluorometylem. Halo-niższy alkil jest zwłaszcza trifluorometylem.
Halo-niższy alkanoil jest, na przykład, trifluoroacetylem.
Niższy alkenyl jest, na przykład, etenylem (=winylem), allilem, 1-propenylem, izopropenylem, 2- lub 3-metyloallilem lub 3-butenylem.
Niższy alkinyl jest, na przykład, etynylem, propargilem lub 2-butynylem.
C3-C7alkenyl i C3-C7alkinyl każdy w znaczeniu R5 lub IR korzystnie są związane z amidowym azotem poprzez węgiel sp3 i są zatem, na przykład, odpowiednio allilem, 2-metyloallilem lub propargilem.
Cykloalkil zawiera od 3 do 8, korzystnie od 3 do 7, atomów węgla w pierścieniu i jest, na przykład, cyklopropylem, cyklobutylem, cyklopentylem, cykloheksylem lub cykloheptylem. „C5-C7-cykloalkil”, „C3-C8-cykloalkil” etc. oznaczają rodnik cykloalkilowy posiadający zaznaczoną liczbę atomów węgla w pierścieniu. Cykloalkil korzystnie jest niepodstawiony, ale może również być podstawiony, na przykład, przez podstawniki wskazane powyżej, jak niższy alkil, a zwłaszcza przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród niższego alkilu, trifluorometylu, halogenu, hydroksylu i niższego alkoksylu.
(Aza, oksa lub tia)-cykloalkil może zawierać np. jeden lub dwa, zwłaszcza jeden, heteroatom(y) w pierścieniu. Zawiera, na przykład, od 3 do 8, korzystnie od 5 do 7, atomów w pierścieniu łącznie z heteroatomami. (Aza, oksa lub tia)-cykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony, jest na przykład pirolidyn-(2 lub 3)-yl, tetrahydrofuran-(2 lub 3)-yl, tetrahydrotien-(2 lub 3)-yl, piperydyn-(2,3 lub 4)-yl, 1-fenylo-niższy alkil-4-niższy alkoksykarbonylpiperydyn-4-yl, morfolin-(2 lub 3)-yl, tiomorfolin-(2 lub 3)-yl, piperazyn-2-yl, azacykloheptan-2-on-3-yl, tetrahydrofuran-2-on-3-yl lub tetrahydrotien-2-on-3-yl (=tiolan-2-on-3yl). W szczególności, (aza, oksa lub tia)-cykloalkil jest to azacykloheptan-2-on-3-yl (=heksahydroazepi n-2-on-3 -yl).
Benzo-(aza, oksa lub tia)-cykloalkil jest, na przykład, rodnikiem (aza, oksa lub tia)cykloalkilowym zdefiniowanym jak wyżej, który dodatkowo zawiera np. jeden lub dwa, korzystnie jeden dołączony (=skondensowany) pierścień(ie) benzenowy, który z kolei może być niepodstawiony lub podstawiony, np. jak zaznaczono powyżej w przypadku rodników arylowych.
W szczególności, benzo-(aza, oksa lub tia)-cykloalkil jest 1,3,4,5-tetrahydrobenzoazepin-2-on-3 -ylem.
Azacykloalkan-1-yl jest, na przykład, azirydyno, pirolidyno, piperydyno, heksahydroΙΗ-azepino (7-członowy pierścień) lub perhydroazocyno (8-członowy pierścień).
Azacykloalkan-1-yl podstawiony przez spiroindolon, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil jest to np. 1-metylo-spiro(indol-2-on-3,4'-piperydyno).
Rodnik aza-(cykloalkilowy, cykloalkenylowy lub cykloalkinylowy) wiązany poprzez atom azotu w pierścieniu jest zwłaszcza azacykloalkan-1-ylem (patrz powyżej) lub azacykloalken-1-ylem, na przykład 2,5-dihydro-1H-pirol-1-ilem, ale może być również azacykloalkin1 -ylem.
Diazacykloalkan-1-yl jest to, na przykład, piperazyno.
Azaheteroaryl-1-yl jest to, na przykład, pirol-1-il, pirazol-1-il, imidazol-1-il, triazol-1-il, tetrazol-1-il, indol-1-il, benzimidazol-1-il lub benzotriazol-1-il.
184 226
Korzystnie, pochodne przedstawia wzór 1, w którym
R1 jest fenylem lub pirydylem, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy zawierającej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl i nitro;
R2 jest wodorem, niższym alkilem lub fenylo-niższym alkilem, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy zawierającej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
R3 jest wodorem, niższym alkilem, fenylem, naftylem lub indolilem, w którym każdy fenyl, naftyl lub indolil jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy zawierającej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
R4 jest fenylem, naftylem lub indolilem, w którym każdy z tych rodników jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy zawierającej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
X jest C1-C7-alkilenem, C2-C7-alkenylenem lub C4-C7-alkandienylenem; a Am ma znaczenie, podane w zastrz. 2;
albo ich sole.
Korzystnie, pochodne przedstawia wzór 1, w którym
R1 jest fenylem, który jest niepcdstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
R2 jest wodorem, niższym alkilem lub fenylo-niższym alkilem, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
R3 jest wodorem, niższym alkilem, fenylem, naftylem lub indolilem, przy czym każdy fenyl, naftyl lub indolil jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
R4 jest fenylem, naftylem lub indolilem, przy czym każdy z tych rodników jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
X jest C1-C7alkilenem lub C2-C7alkenylenem; a
Am jest grupą aminową -NR5R0, w której
R5 jest rodnikiem arylowym wybranym spośród grup fenylowej i naftylowej, który to rodnik arylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród rodników takich, jak niższy alkil, niższy haloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, piperydyno, morfolino, tiomorfolino, nitro, niższy alkanoil, niższy haloalkanoil, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil i cyjano;
arylo-niższym alkilem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5, i która jest niepodstawiona lub podstawiona przez hydroksyl w reszcie niższego alkilu;
rodnikiem heteroarylowym wybranym z grupy obejmującej pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, tiazolil, tiadiaz^Hl, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazynyl, indolil, izoindolil, benzoimidazolil, benzotriazolil, benzofuranyl, benzotienyl, benzoksazolil, benzotiazolil, chinolinyl i izochinclinyl, który to rodnik heteroarylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród takich, jak niższy alkil, niższy haloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, nitro, niższy alkanoil, niższy haloalkanoil, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil i cyjano;
heteroarylo-niższym alkilem, w którym grupa heteroarylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik heteroarylowy R5;
niższym alkilem, który niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród takich, jak karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino,
184 226 piperydyno, morfolino, tiomorfolino, hydroksyl, niższy alkoksyl, halogen, niższy alkanoil i benzoil;
C3-C7alkenylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
C3-C7alkinylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
C3-C8cykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, hydroksyl, karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
cykloalkilo-niższym alkilem, w którym grupa cykloalkilowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak cykloalkil R5;
(aza, oksa lub tia) C3-C8cykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso;lub arylosulfonylem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5,
R6 jest wodorem, niższym alkilem, hydroksy-niższym alkilem, (karboksylo, niższy alkoksykarbonylo, karbamoilo, niższy alkilokarbamoilo, niższy dialkilokarbamoilo lub cyjano)niższym alkilem, C3-C7alkenylem lub C3-C7alkinylem;
lub w którym -NR5R6 jest cykliczną grupą aminową wybraną z grupy obejmującej aza(C3-C8)cykloalkan-1-yl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki takie, jak niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, cyjano-niższy alkil, niższy dialkiloamino, niższy alkanoilamino, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenyl i (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo, lub niższy alkoksylo)-fenyl;
diaza(C3-C8)cykloalkan-1-yl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez fenyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksy lub niższy alkoksy)-fenyl, (fenylo, niższy alkilo-fenylo, trifluorometylo-fenylo, halo-fenylo, hydroksy-fenylo lub niższy alkoksyfenylo)-niższy alkil, (karboksylo, niższy alkoksykarbonylo, karbamoilo, niższy alkilokarbamoilo, niższy dialkilokarbamoilo lub cyjano)-niższy alkil lub przez (azacykloalkan-1-yl)karbonylo-niższy alkil;
morfolino; tiomorfolino; i azaheteroaryl-1-il wybrany z grupy obejmującej pirol-1-il, pirazol-1-il, imidazol-1-il, triazol-1-il, tetrazol-1-il, indol-1-il, benzoimidazol-1-il i benzotriazol-1-il, który to rodnik azaheteroaryl-1-ilowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, niższy dialkiloamino-niższy alkil, cyjano-niższy alkil, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy alkoksyl, niższy alkilotio, niższy alkanoil lub przez halogen;
albo ich sole.
Korzystnie, pochodne przedstawia wzór 1, w którym R1 jest fenylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl i nitro, lub R1 jest pirydylem;
R2 jest wodorem lub niższym alkilem;
R3 jest wodorem, niższym alkilem, fenylem lub naftylem, przy czym każdy fenyl i naftyl jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
R4 jest fenylem, naftylem lub indolilem, przy czym każdy z tych rodników jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
X jest C1-C4alkilenem lub C2-C4alkenylenem, i
Am jest grupą aminową-NRsRó, w której
R5 jest rodnikiem arylowym wybranym z grupy fenylu i naftylu, który to rodnik arylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród takich, jak niższy alkil, cykloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy dialkiloamino, morfolino, nitro i niższy alkoksykarbonyl;
arylo-niższym alkilem, w którym aryl jest wybrany z grupy fenylu, naftylu i indolilu, i który jest niepodstawiony lub podstawiony w reszcie arylowej przez 1 lub 2 rodniki wybrane
184 226 spośród takich, jak hydroksyl, niższy alkoksyl, halogen i amino, i jest niepodstawiony lub podstawiony przez hydroksyl w reszcie niższego alkilu;
rodnikiem heteroarylowym wybranym z grupy obejmującej pirydyl, chinolil, pirymidynyl, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil i indolil, który to rodnik heteroarylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 rodniki wybrane spośród niższego alkilu, halogenu i niższego haloalkanoilu;
dihydropirazolilem, który zawiera podstawnik okso, i który dalej jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane spośród niższego alkilu i fenylu;
heteroarylo-niższym alkilem, który to heteroaryl jest wybrany z grupy obejmującej pirydyl, chinolinyl, pirymidynyl, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil i indolil;
benzopiranon-niższym alkilem;
niższym alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, cyjano, niższy dialkiloamino, piperydyno, morfolino, hydroksyl lub przez benzoil;
C3-C?alkenylem;
C3-C7alkinylem;
C3-Cgcykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez hydroksyl:
C3-Cgcykloalkilo-niższym alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkoksykarbonyl w reszcie cykloalkilowej;
(aza, oksa lub tiaRCR-Cgcykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso, niższy alkil, fenylo-niższy alkil lub niższy alkoksykarbonyl;
benzo-(aza, oksa lub tiaj-C^-CsCykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso;
niższym alkilosulfonylem;
fenylo-niższym alkilosulfonylem, w którym pierścień fenylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkoksykarbonyl;
niższym alkenylosulfonylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez fenyl lub halogenofenyl;
fenylosulfonylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, N-niższy alkilo-N-fenylo-niższy alkilokarbamoil, (fenylo lub niższy alkoksyfenylo)niższy alkilokarbamoil lub pirydylo-niższy alkilokarbamoil; lub pirydylosulfonylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez fenoksyl;
Ró jest wodorem, niższym alkilem, hydroksy-niższym alkilem, cyjano-niższym alkilem lub C3-C7alkenylem;
lub w którym -NR5R6 jest cykliczną grupą aminową wybraną spośród następujących piperydyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród takich, jak niższy alkanoilamino, fenyl, niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, niższy dialkiloamino, hydroksyl, niższy alkoksyl, karbamoil, fenylosulfinylo-niższy alkil lub spiro-indolon, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil;
perhydroazocyno;
azyrydyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez niższy alkil; piperazyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez fenyl, niższy alkoksyfenyl, pirymidynyl, halofenylo-niższy alkil lub przez (aza C3-Cscykloalkan-1-yl)-karbonyloniższy alkil;
morfolino;
indol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, niższy alkanoil, niższy dialkiloamino-niższy alkil lub przez fenylo-niższy alkoksy;
benzoimidazol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkilotio lub przez cyjano-niższy alkil;
imidazol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil;
1,2,4-triazol-1-il; i benzotriazol-1-il;
albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
184 226
Korzystnie, pochodne przedstawia wzór 1, w którym
R1 jest fenylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
R2 jest wodorem lub niższym alkilem;
R3 jest wodorem, niższym alkilem, fenylem lub nafty km, przy czym każdy fenyl i naftyl jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl lub niższy alkoksyl;
R4 jest fenylem, naftylem lub indolilem, przy czym każdy z tych rodników jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
X jest C1-C4alkilenem lub C2-C4alkenylenem, i
Am jest grupą aminową -NR5R6, w której
R5 jest rodnikiem arylowym wybranym z grupy fenylu i naftylu, który to rodnik arylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród takich, jak niższy alkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy dialkiloamino, morfolino, nitro i niższy alkoksykarbonyl;
arylo-niższym alkilem, w którym aryl jest wybrany z grupy fenylu, naftylu i indolilu, i który jest niepodstawiony lub podstawiony w reszcie arylowej przez 1 lub 2 rodniki wybrane spośród hydroksylu, niższego alkoksylu i halogenu, i jest niepodstawiony lub podstawiony w reszcie niższego alkilu przez hydroksyl;
rodnikiem heteroarylowym wybranym z grupy obejmującej pirydyl, chinolinyl, pirymidynyl, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil i indolil, który to rodnik heteroarylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 rodniki wybrane spośród niższego alkilu, halogenu i niższego haloalkanoilu;
heteroarylo-niższym alkilem, w którym heteroaryl jest wybrany z grupy obejmującej pirydyl, chinolinyl, pirymidynyl, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil i indolil;
niższym alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, cyjano, niższy dialkiloamino, piperydyno, morfolino, hydroksyl lub przez benzoil;
C3-C7alkenylem;
Cy-C^alkinylem;
C3-C8cykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez hydroksyl;
C3-C8cykloalkilo-niższym alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkoksykarbonyl w reszcie cykloalkilowej;
(aza, oksa lub tia) C3-C8cykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso; lub (fenylo lub niższy alkilo-fenylo)-sulfonylem;
R5 stanowi wodór, niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, cyjano-niższy alkil lub C3-C7alkenyl; lub w którym -NR5IR, jest cykliczną grupą aminową wybraną spośród piperydyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród takich, jak niższy alkanoilamino, fenyl, niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, niższy dialkiloamino i hydroksyl;
perhydroazocyno;
azyrydyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez niższy alkil; piperazyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez fenyl, niższy alkoksy-fenyl, halofenyloniższy alkil lub przez (aza C3-C8cykloalkan-1-yl)-karbonylo-niższy alkil;
morfolino;
indol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, niższy alkanoil, niższy dialkiloamino-niższy alkil lub przez fenylo-niższy alkoksyl;
benzoimidazol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkiloUo lub przez cyjano-niższy alkil;
imidazol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil;
1,2,4-triazol-il; i benzotriazol-1-il;
lub farmaceutycznie dopuszczalne ich sole.
184 226
Korzystnie, pochodne przedstawia wzór 1, w którym
R1 jest 3,5-bis-trifluorometylofenylem, R2 jest metylem, grupa -CHR3H4 jest benzylem, 4-chlorobenzylem, 2-naftylometylem, difenylometylem, 1H-indol-3-ilometylem lub 1-metyloindol-3-ilometylem, X jest 1,2-etylenem lub 1,2-etenylenem i Am jest grupą aminową -NR5R6, w której R5 jest pirydylo-CrCąalkilem; CrC7alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez hydroksyl; cykloalkilem posiadającym 5 do 7 atomów węgla w pierścieniu; (aza, oksa lub tia)-cykloalkilem posiadającym 5 do 7 atomów w pierścieniu łącznie z heteroatomem(atomami) i będącym niepodstawionym lub podstawionym przez okso; benzo(aza, oksa lub tia)-cykloalkilem posiadającym 5 do 7 atomów w pierścieniu łącznie z heteroatomem (atomami) w pierścieniu heterocyklicznym i będącym niepodstawionym lub podstawionym przez okso; i R<, jest wodorem lub C1-C7alkilem;
lub dopuszczalne farmaceutycznie ich sole.
Korzystnie, pochodną stanowi N-(3-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, pochodną stanowi N-cykloheksylo-N-izopropylo-amid kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(1H-indol-3-ilo)-butanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, pochodną stanowi N-[2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistrifiuoro-metylo-benzoik))-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, pochodną stanowi N-(1-naftylometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, pochodną stanowi N-(D,L-epsilon-kaprOlaktam-3-ilo)-amid kwasu 4-[N'metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, pochodną stanowi N-cykloheksyloamid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-2-metylo-pent-2-enowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnie, pochodną stanowi N-cykloheksyloamid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, zawierające grupy wymienione niżej.
(a) związki o wzorze 1, w którym R1 jest fenylem, który jest dwupodstawiony w pozycjach 3- i 5-;
(b) związki o wzorze 1, w którym R1 jest 3,5-bistrifluorometylofenylem,
3,5-dimetylofenylem lub 3,5-dihalofenylem;
(c) związki o wzorze 1, w którym R1 jest 3,5-bistrifluorometylofenylem;
(d) związki o wzorze 1, w którym R2 jest metylem; (f) związki o wzorze 1, w którym grupa -CHR3R4 jest benzylem, 4-chlorobenzylem, 2-naftylo-metylem, difenylometylem, 1H-indol-3-ilometylem lub 1-metyloindol-3-ilometylem; (g) związki o wzorze 1, w którym X jest -CH=CH-, -CH2-, -(CH2)2- lub -(CH2)3-; (h) związki o wzorze 1, w którym X jest -CH=CH-, -CH2-, -(CH2)2-, -CH2-CH(-CH3)- [w którym Ch(-CH3)- jest związane z -C(=O)-Am i -CH2 jest związane z >CH we wzorze 1], -CH=C(-CH3)- [w którym CHGCH3)jest związane z -C(=O)-Am i -CH jest związane z >cH we wzorze 1] lub -(CHy)3-; (i) związki o wzorze 1, w którym Am jest grupą aminową -NR5R6, w której R5 jest pirydylo-niższym alkilem, C5-C7cykloalkilem, azacykloheptan-2-on-3-ylem (=heksahydro-azepin-2-on-3-ylem), 1-hydroksymetylo-2-metylopropylem lub 1-hydroksymetylo-3-metylobutylem i R6 jest tak samo zdefiniowane w tej grupie związków o wzorze 1; (j) związki o wzorze 1, w którym Am jest grupą aminową -NR5R6, w której R5 jest azacykloheptan-2-on-3-ylem (=heksahydroazepin-2-on-3-ylem) lub cykloheksylem i R.6 jest wodorem; (k) związki o wzorze 1, w którym Am jest acykliczną grupą aminową -NR5R&, w której R5 jest różny od wodoru i R^ jest tak samo zdefiniowane w tej grupie związków o wzorze 1.
184 226
Specyficzne związki i ich sole zostały zilustrowane w przykładach.
Sole związków o wzorze 1 są zwłaszcza przyjętymi farmaceutycznie solami. Związki o wzorze 1 posiadające grupy zasadowe, na przykład aminową, mogą tworzyć, na przykład, sole addycyjne z odpowiednimi kwasami mineralnymi, takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy lub kwas fosforowy, na przykład chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, wodorosiarczany lub fosforany; sole z odpowiednimi alifatycznymi lub aromatycznymi kwasami sulfonowymi lub N-podstawionymi kwasami amidosulfonowymi, na przykład metanosulfoniany, benzenosulfoniany, p-toluenosulfoniany czy N-cykloheksyloamidosulfoniany (cyklamaty); lub sole z silnymi organicznymi kwasami karboksylowymi, takimi jak niższe kwasy alkanokarboksylowe, czy nasycone lub nienasycone, lub hydroksylowane alifatyczne kwasy dikarboksylowe, na przykład octany, szczawiany, maloniany, maleiniany, fumarany, jabłczany, winiany czy cytryniany.
Jeżeli związek o wzorze 1 zawiera grupę kwasową, odpowiednie sole z zasadami są również możliwe, na przykład odpowiednie sole metali alkalicznych czy metali ziem alkalicznych, na przykład sole sodowe, potasowe lub magnezowe, przyjęte farmaceutycznie sole metali przejściowych, takie jak sole cynku i miedzi, lub sole z amoniakiem czy organicznymi aminami, takimi jak aminy cykliczne, takie jak mono-, di-, lub trihydroksy niższe alkiloaminy, takie jak hydroksy-niższy alkil-niższe alkiloaminy, na przykład mono-, di-, trihydroksy-niższe alkiloaminy, hydroksy-niższy alkil-nizsze alkiloaminy lub polihydroksy-niższe alkiloaminy. Cyklicznymi aminami są na przykład, morfolina, tiomorfolina, piperydyna lub pirolidyna. Brane są pod uwagę jako niższe monoalkiloaminy, na przykład, etyloamina i tertbutyloamina; jako niższe dialkiloaminy, na przykład dietyloamina i diizopropyloamina; i jako niższe trialkiloaminy, na przykład dimetyloamina i trietyloamina. Odpowiadającymi hydroksy-niższymi alkiloaminami są, na przykład, mono-, di- i trietanoloamina; i hydroksy-niższy alkil-niższymi alkiloaminami są, na przykład, N,N-dimetyloamino- i N,N-dietyloaminoetanol. Związki o wzorze 1 posiadające grupę kwasową, na przykład karboksylową oraz grupę zasadową, na przykład aminową, mogą istnieć, na przykład, także w postaci wewnętrznych soli, inaczej mówiąc w formie zwitteijonowej, lub jedna część cząsteczki może istnieć w postaci wewnętrznej soli a druga część może istnieć w postaci zwykłej soli. Dołączone są również sole niewłaściwe dla zastosowań farmaceutycznych, ponieważ mogą być one wykorzystywane, na przykład, w trakcie izolowania i oczyszczania wolnych związków 1 i ich przyjętych farmaceutycznie soli.
Związki o wzorze 1, łącznie z ich dopuszczalnymi farmaceutycznie solami, które są także dołączone poniżej, posiadają cenne właściwości farmakologiczne. W szczególności, działają jako antagoniści neurokininy-1 (NK antagoniści) i dlatego są zdolne do zapobiegania symptomom chorobowym, które są wywoływane ineter alia wskutek wydzielania substancji P i neurokininy A [=NKA].
Drogi oddechowe są wyposażone w nerwy czuciowe, które zawierają liczne neuropeptydy, zwłaszcza tachykininę i CGRP (=peptyd pokrewny-genowo kalcytoninie). Uczynnienie nerwów czuciowych prowadzi do lokalnego uwolnienia neuropeptydów wewnątrz płuc. Większe wydzielanie zwłaszcza substancji P i neurokininy A wyzwala ostrą reakcję zapalną określaną zapaleniem neurogennym. Ta reakcja zapalna zachodzi głównie wskutek aktywacji receptora NK1 i obejmuje zwłaszcza rozszerzenie naczyń, mikronaczyniowe przecieki, włączanie nowych zapalnych leukocytów i sukcesywne wydzielanie śluzu i również zwężenie oskrzeli [głównie wskutek uczynnienia receptora neurokininy 2 (NK2 receptor)]. Te skutki tachykininy są typowymi objawami astmy.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 opiera się zwłaszcza na antagonizowaniu receptora NK1 a w przypadku pewnych związków o wzorze 1 dodatkowo na antagonizowaniu receptora NK2. Związki o wzorze 1 są zatem zdolne do inhibitowania zapalenia neurogennego i wywołanego tachykininą zwęzenia oskrzeli.
Korzystne działanie związków o wzorze 1 może być wykazane za pomocą rozmaitych prób in vitro lub in vivo. Na przykład, in vitro blokują one wywołany przez [betaAla8]NKA(4-10) dopływ Ca2+ do komórek jajnikowych trasfekowanego chomika chińskiego, które wyrażają rekombinowane ludzkie receptory neurokininy 2, o wartości IC50 około 1 μΜ.
184 226
Dodatkowo są one skuteczne, na przykład, w in vivo NK1 skurczu oskrzeli, próbie u świnek morskich o wartościach ED50 około 0,05-1 mg/kg p.o., przy podawaniu badanych związków 2, 4 lub 24 godziny przed dożylnym podaniem 3,0 ng/kg [Sar9, Met(O2)11]substancji P [=SarSP]. Test prowokacji SarSP wywołuje wzrost wewnątrztchawicznego ciśnienia u świnek morskich. Ponadto pewne związki o wzorze 1 są skuteczne również w in vivo NK2 skurczu oskrzelowym, próbie u świnek morskich o wartościach ED50 około 1 mg/kg p.o.. W tym przypadku wzrost ciśnienia wewnątrztchawicznego jest wywołany poprzez dożylne podanie 0,8 pg/kg [beta-Ala8]NKA(4-10) przy podawaniu badanych związków, na przykład, 2 godziny przed testem prowokacji.
Związki o wzorze 1 są zwłaszcza skuteczne jako antagoniści receptorów NK1. Działanie ich na tę klasę receptorów, działanie ich na pokrewne systemy receptorów, na przykład NK2, oraz inne oddziaływania nie związane z receptorami NK czyni związki o wzorze 1 użytecznymi terapeutycznie w zapobieganiu, działaniu lub diagnozowaniu licznych schorzeń, na przykład chorób górnych i dolnych dróg oddechowych, na przykład astmie oskrzelowej, astmie alergicznej, astmie niealergicznej, nadwrażliwości alergicznej i stanach nadmiernego wydzielania jak chroniczne bronchity i mukowiscydoza; zwłóknienie płucne rozmaitego pochodzenia; choroby krążenia płucnego i oskrzelowego, takie jak płucne wysokie ciśnienie krwi, rozwój naczyń, przerzuty; choroby dróg żołądkowo-jelitowych takie jak, choroba Crohn'a, choroba Hirsprung'a, biegunka, stany złego wchłaniania pokarmu, stany zapalne; w psychicznych, urazowych lub zapalnych schorzeniach centralnego i obwodowego układu nerwowego, takich jak depresje, stany lękowe, migrena i inne postacie bólów czaszkowych, porażeń, wymiotów; choroby naczyń krwionośnych, takie jak naczyń czaszki; schorzenia związane z krążeniem w najmniejszych naczyniach w różnych tkankach takich jak skóra i oczy; choroby systemu immunologicznego i retikulohistiocytosystemu, takie jak tkanek śledzionowych i limfatycznych; ból i inne schorzenia, w których działanie neurokininy, tachykininy czy innych pokrewnych substancji ma miejsce w patogenezie, patologii czy pochodzeniu.
Jak juz wspomniano, związki o wzorze 1 działają również antagonistycznie wobec substancji P. Substancja P pełni ważną rolę w rozmaitych schorzeniach, na przykład w stanach bólowych, w migrenie i pewnych schorzeniach centralnego systemu nerwowego, takich jak stany lękowe, wymioty, schizofrenia i depresja, oraz pewne schorzenia motoryczne takie jak chroba Parkinsona, a także w chorobach zapalnych takich jak gośćcowe zapalenie stawów, zapalenie tęczówki i spojówki, w chorobach organów oddechowych takich jak astma i chroniczny bronchit, w schorzeniach układu żołądkowo-jelitowego takich jak we wrzodziejącym zapaleniu okręznicy i chorobie Crohn'a oraz, w nadciśnieniu.
Działanie antagonistyczne wobec substancji P może być pokazane, na przykład, w następujący sposób: in vitro, na przykład, wiązanie 3H-substancji P w siatkówce wołu w próbie radioaktywności receptora według H. Bittinger, Ciba Foundation Symposium 91 01982) 196-199 jest wstrzymywane przy wartościach IC50 od około 1 nM.
Wstrzyknięcie estru metylowego substancji P do komór mózgowych gerbilów spowodowało zmianę ich zachowania. Działanie to może być inhitowanie wskutek doustnego podania związków o wzorze 1. Metoda badawcza zastosowana w tym sposobie postępowania według A.Vassout et al. była przedstawiana na „Substance P and Related Peptides: Cellular and Molecular Physiology” kongresie w Worchester, Mass., 1990. Stosując tę metodologię otrzymano wartości ED50 około 1-5 mg/kg p.o., podkreślając zatem możliwość zastosowania związków o wzorze 1 w leczeniu chorób centralnego układu nerwowego.
Związki o wzorze 1 mogą być otrzymane metodami znanymi per se.
Sposób wytwarzania pochodnych 1-arylo-2-acyloaminoetanu o wzorze 1
CH—X—C—Am
R
184 226 w którym R1 jest arylem lub 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub 6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i grupy cyjano;
R2 jest wodorem, niższym alkilem lub arylo-C1-C7-alkilem;
R3 jest wodorem, niższym alkilem, arylem lub 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub
6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i grupy cyjano;
R4 ma znaczenia, podane wyżej dla R1;
X jest C|-C7alkilenem, C2-C7alkenylenem lub C4-C7alkandienylenem, oraz Am jest niepodstawioną lub mono- lub dwupodstawioną grupą aminową tak rozumianą, że obejmuje również grupę aminową, w której aminowy atom azotu jest wbudowany w pierścień, lub ich soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że (A) związki o wzorze 2
H-N \ 0 \ II
CH—X-C
Am
R— w którym podstawniki R2, R3, R4, X i Am mają wyżej podane znaczenia poddaje się reakcji N-acylowania za pomocą kwasu karboksylowego o wzorze Ri-C(=O)-OH, w którym R| ma wyżej podane znaczenie lub za pomocąjego reaktywnej pochodnej, albo (B) kwas karboksylowy o wzorze 3
R—C-N 1 \ o
II
R—
CH—X—C—OH /
R
184 226 w którym podstawniki R1, IR. R3. R4, i X mają wyżej podane znaczenia lub reaktywną pochodną tego kwasu poddaje się reakcji kondensacji z amoniakiem lub z mono- lub dwupodstawioną aminą, albo (C) w przypadku otrzymywania związku o wzorze 1, w którym X jest C2-C7alkenylenem lub C4-C7alkandienylenem produkt pośredni poddaje się w ostatnim etapie reakcji prowadzącej do utworzenia podwójnego wiązania lub jednego z podwójnych wiązań metodą reakcji Wittiga lub jej wariantu, jak reakcja Wittiga-Homera;
i, jeśli jest to pożądane, związek o wzorze 1 o pewnych znaczeniach podstawników przekształca się w związek o wzorze 1 o innych znaczeniach podstawników i/lub, jeśli jest to pożądane, otrzymaną sól przekształca się w wolny związek lub w inną sól i/lub, jeśli jest to pożądane, otrzymany wolny związek o wzorze 1, posiadający zdolność do tworzenia soli, przekształca się w sól i/lub, jeśli jest to pożądane, otrzymaną mieszaninę stereoizomerów, diastereoizomerów lub enancjomerów rozdziela się na indywidualne stereoizomery, diastereoizomery lub enancjomery.
W następujących, bardziej szczegółowych określeniach sposobów, o ile nie jest to zaznaczone, symbole R1-R4. X i Am są takie jak zdefiniowano dla wzoru 1.
Sposób (A): Reakcja według sposobu (A) odpowiada N-acylowaniu pierwszorzędowych i drugorzędowych amin, znanemu per se, to znaczy utworzeniu amidu kwasu (hetero)arylokarboksylowego z odpowiedniego kwasu karboksylowego lub jego pochodnej oraz pierwszorzędowej i drugorzędowej aminy. Jedną z wielu możliwych metod, która może być wspomniana, jest acylowanie związku o wzorze 2 za pomocą chlorku kwasu karboksylowego R1-COCl, na przykład w obecności trietyloaminy i 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP).
Związek o wzorze 2, w którym X jest C2-C7alkilenem, jest otrzymywany następująco: zastosowanym substratem jest związek o wzorze 4,
BOC-N
CH
CH-ąlk' —<^H COO-Alk w którym BOC jest tert-butyloksylokarbonylem (-COO-tert-butyl), grupą zabezpieczającą grupę aminową, alk'jest bezpośrednim wiązaniem lub Ci-Cjalkilenem i Alk jest CrC7alkilem. Wpierw podwójne wiązanie jest uwodamiane, następnie ester alkilowy hydrolizowany z utworzeniem kwasu karboksylowego i następnie wprowadzany rodnik -N(-R6)-R5 poprzez reakcję z aminą HNR5R6 [tworzenie -C(=O)-N(-R6)-R5] i na koniec usuwana jest grupa zabezpieczająca -Boc. ‘
Związek o wzorze 4 może być otrzymany, na przykład, z zastosowaniem jako substratu pochodnej alfa-aminokwasu o wzorze 5
Η N 2\
R/ ?H
CH-COOH
184 226 (na przykład R-3=H, R4=fenyl: fenyloalanina), poprzez zabezpieczenie wolnej grupy aminowej przez grupę zabezpieczającą „Pr” [na przykład BOC w reakcji z (BOC)2O], ewentualnie wprowadzając grupę R2, na przykład poprzez N-alkilowanie i estryfikację rodnika kwasu karbosylowego (korzystnie z utworzeniem niższego estru alkilowego, zwłaszcza estru metylowego). Jeśli żądane, wprowadzenie grupy R2 i estryfikacja rodnika kwasu karboksylowego może być przeprowadzone w jednym etapie, na przykład z jodkiem metylu i Ag2O w DMF. Ester kwasu karboksylowego jest redukowany do odpowiedniego aldehydu 5a
R
I2
Pr—N \
CH-CHO
R (na przykład za pomocą wodorku diizobutyloglinowego w toluenie w -78°C) i na koniec poddany reakcji Wittiga-Homera z utworzeniem związku o wzorze 4. Można to osiągnąć, na przykład, wskutek reakcji z trialkilowym estrem kwasu fosfonoalkanowego o wzorze (AlkO)2P(=O)-alk'-COOAlk.
Związek o wzorze 2, w którym X jest C1 alkilenem (= -CH2-) przygotowano następująco: stosując związek o wzorze 4 jako materiał wyjściowy, zhydrolizowano ester alkilowy z utworzeniem kwasu karboksylowego i wprowadzono rodnik -NGlRj-Rs poprzez reakcję z aminą HNR5R6 [tworzenie -C(=O)-N(-R6)-Rs] i na koniec usunięto grupę zabezpieczającą -BOC.
Sposób (B): Rekcja według sposobu (B) odpowiada znanemu per se tworzeniu amidów kwasów karboksylowych z odpowiednich kwasów karboksylowych lub ich pochodnych oraz amoniaku lub pierwszorzędowych i drugorzędowych amin. Spośród wielkiej liczby możliwych metod, następujące mogą być wspomniane: (1) reakcja kwasu karboksyl owego o wzorze 3 z amoniakiem lub pierwszorzędową lub drugorzędową aminą HNiRiR. na przykład w obecności chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu (EDC) i 4-dimetyloaminopirydyny (DMAP); (2) reakcja kwasu karboksylowego o wzorze 3 wpierw z N-hydroksysukcynimidem i chlorowodorkiem N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDC) w obecności 4-dimetyloaminopirydyny z utworzeniem odpowiedniego estru N-hydroksysukcynimidu i następnie z odpowiednią aminą HNR5R6; (3) reakcja kwasu karboksylowego o wzorze 3 z aminą HNR5R6, zwłaszcza aniliną w obecności bezwodnika kwasu 1-propanofosfonowego.
Związek o wzorze 3, w którym X jest C2-C7alkilenem otrzymano na przykład następująco: stosując jako materiał wyjściowy związek o wzorze 4 usunięto grupę zabezpieczającą grupę aminową, na przykład w przypadku BOC w reakcji z kwasem trifluoroctowym, zacytowano grupę aminową kwasem karboksylowym R1-COOH lub jego reaktywną pochodną [analogicznie do sposobu (A)], zredukowano podwójne wiązanie, na przykład za pomocą H2/palladu na węglu w THF i 1,2-dichlorobenzenie i na koniec zhydrolizowano alkilową grupę estrową, na przykład z użyciem LiOH w metanolu i THF.
Inny sposób otrzymywania związku o wzorze 3, w którym X jest C2-C7alkilenem złożony jest z reakcji aldehydu o wzorze 5a z halogenkiem 1,3-dioksan-2-yloalkilotrifenylofosfoniowym, na przykład bromkiem 2-(1,3-dioksan-2-ylo)-etylo-trifenylofosfoniowym, w reakcji Wittiga, uwodornienia otrzymanego wiązania podwójnego, na przykład za pomocą niklu Raney'a, utlenienia terminalnej grupy 1,3-dioksan-2-ylowej do estru 3-hydroksypropylowego odpowiedniego kwasu karboksylowego, na przykład ozonem, usunięcia grupy zabezpieczającej grupę aminową, acylowania grupy aminowej kwasem karboksylowym
184 226
R1-COOH lub jego reaktywną pochodną [analogicznie do sposobu (A)] i na koniec hydrolizy estru 3-hydroksypropylowego z utworzeniem kwasu karboksylowego.
Związki o wzorze 3, w którym X jest C2-C7alkenylenem otrzymano, na przykład, analogicznie do tych, w których X jest C2-C7alkilenem, to znaczy podobnie ze związków o wzorze 4, z tą różnicą, ze nie redukowano podwójnego wiązania.
Związek o wzorze 3, w którym X jest Ci alkilenem (=-CH2-) otrzymano, na przykład następująco: wykorzystując jako substrat związek o wzorze 6,
HN
CH-CH—COO-Alk / 2
R w którym Alk jest niższym alkilem, grupę aminową zacylowano kwasem karboksylowym R1-COOH lub jego reaktywną pochodną [analogicznie do sposobu (A)] i grupę estrową zhydrolizowano z utworzeniem kwasu karboksylowego 3.
Związek o wzorze 6 przygotowano z kolei, na przykład następująco: stosując jako substrat kwas karboksylowy R3R4 CH-COOH poddano go reakcji z pochodną kwasu malonowego, na przykład solą magnezową bis(monoetylowegc estru kwasu malonowego) [na przykład w obecności karbonylodiimidazolu]. Powstały ketoester o wzorze R3R4CH-C(=O)-CH2-COO-Alk przekształcono, na przykład w reakcji z aminą R2NH2 a następnie z cyjanoborowodorkiem sodowym w pożądany związek o wzorze 6.
W celu otrzymania związku o wzorze 6 jest również możliwe wykorzystanie, na przykład, następującej procedury: stosując jako substrat związek o wzorze 5, zabezpiecza się grupę aminowa grupą zabezpieczającą, na przykład BOC, estryfikuje kwas karboksylowy do estru metylowego, ester metylowy redukuje się do hydroksymetylu (na przykład L1BH4), grupę hydroksymetylową mesyluje się i w reakcji z cyjankiem tetraetyloamoniowym otrzymuje się odpowiedni związek cyjanometylowy. Ten ostatni może zostać zhydrolizowany z utworzeniem kwasu karboksylowego i po estryfikacji przekształcony w związek o wzorze 6.
Związek o wzorze 3, w którym X jest C3 alkilenem [-(CH2)3-] otrzymano, na przykład następująco: stosując jako substrat związek o wzorze 4a
BOC-N . CH=CH \ / \
CH-CH COO-Alk /
R3-*fH zredukowano podwójne wiązanie, na przykład za pomocą H2/palladu na węglu, usunięto grupę zabezpieczającą grupę aminową, na przykład w przypadku BOC w reakcji z kwasem trifluorooctowym, grupę aminową zacytowano kwasem karboksylowym R1-COOH lub jego reaktywną pochodną [analogicznie do sposobu (A)] i na koniec zhydrolizowano grupę estrową, na przykład przy pomocy KOH.
184 226
Związek o wzorze 4a otrzymano z kolei, na przykład, wychodząc ze związku o wzorze 6 w następujący sposób: niższa alkiloaminowa grupa została zabezpieczona poprzez wprowadzenie grupy zabezpieczającej, na przykład w reakcji z estrem benzylowym kwasu chloromrówkowego, zredukowano niższy alkilowy ester, na przykład wodorkiem diizobutyloglinowym, do aldehydu i ten ostatni poddano reakcji, na przykład Wittiga-Homera z estrem trietylowym kwasu fosfonooctowego, z utworzeniem związku o wzorze 4a.
Sposób (C): Możliwym materiałem wyjściowym do reakcji Wittiga-(Homera) jest, na przykład, aldehyd o wzorze 5a, w którym usunięto grupę zabezpieczającą grupę aminową i który następnie N-acylowano kwasem karboksylowym RrCOOH lub jego reaktywną, pochodną [analogicznie do sposobu (A)]. Aldehyd taki może być, na przykład, wprowadzony w reakcję z amidem estru dialkilowego kwasu fosfonoalkanowego o wzorze (AlkO)2P(=O)alk'-CO-Am w reakcji Wittiga-Homera z utworzeniem związku o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 mogą być także przekształcone sposobami znanymi per se w inne związki o wzorze 1.
Na przykład, związek o wzorze 1, w którym R2 jest niższym alkilem lub arylo-niższym alkilem może być otrzymany poprzez N-alkilowanie związku o wzorze 1, w którym R2 jest wodorem za pomocą związku Y3-R2, w którym Y3 jest hydroksylem lub reaktywnym estrem hydroksylu. Inna możliwa metoda obejmuje reakcję związku o wzorze 1, w którym R2 jest wodorem, ze związkiem Y 4-R2, w którym Y4 jest formylem i R2' jest rodnikiem mniejszym o grupę CH 2 [R2 = -CH2 -R2 ], w warunkach reduktywnych (reduktywne aminowanie).
Możliwe jest również, na przykład, w przypadku związków o wzorze 1, w którym X jest C2-C2alkenylenem, przekształcenie drogą wodorowania (redukcji) w odpowiednie związki o wzorze 1, w któtym Xjest C2-st7Clkilenem.
Związki o wzorze 1 posiadające Rg = H, mogą być przekształcone we związki o wzorze 1, w których Rg jest acylem, np. niższym alkanoilem, typowymi metodami acylowania, korzystnie w obecności silnej zasady, np. wodorku sodowego.
Jeżeli którykolwiek ze związków przejściowych zawiera oddziaływujące ze sobą reaktywne grupy, na przykład karboksylową, hydroksylową, merkaptanową czy aminową, grupy te mogą być tymczasowo zabezpieczone łatwo usuwalnymi grupami zabezpieczającymi. Wybór właściwych grup zabezpieczających i sposób ich wprowadzania i usuwania jest znany per se i opisany, na przykład w J.F.W.McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London, New York 1973.
Sole związków 1 mogą być przygotowane sposobami znanymi per se. Na przykład, sole addycyjne związków 1 z kwasami są otrzymywane poprzez działanie odpowiednim kwasem lub odpowiednim reagentem jonowymiennym a sole z zasadami są otrzymywane poprzez działanie odpowiednią zasadą lub odpowiednim reagentem jonowymiennym. Sole związków o wzorze 1 mogą być przekształcone w wolne związki typowym sposobem:: sole addycyjne z kwasami, na przykład, wskutek działania odpowiedniego czynnika zasadowego lub odpowiedniego reagenta jonowymiennego i sole z zasadami, na przykład, wskutek działania odpowiedniego kwasu lub odpowiedniego reagenta jonowymiennego.
Sole związków 1 mogą być przekształcone w inne sole związków 1 sposobami znanymi per se: na przykład sole addycyjne z kwasami mogą być przekształcone w inne sole addycyjne z kwasami, na przykład wskutek działania na sól kwasu nieorganicznego, taką jak chlorowodorek, odpowiednią solą metalu, taką jak sól sodowa, barowa czy srebrowa kwasu, na przykład octanem srebra, w odpowiednim rozpuszczalniku, w którym tworząca się sól nieorganiczna, na przykład chlorek srebra, jest nierozpuszczalna i wytrąca się zatem z mieszaniny reakcyjnej.
Zależnie od sposobu i warunków reakcji związki 1 posiadające właściwość tworzenia soli mogą być otrzymywane w postaci wolnej lub w postaci soli.
Ze względu na bliskie powiązanie związków 1 w postaci wolnej i w postaci ich soli, niniejszym powyżej i poniżej jakiekolwiek odniesienie do wolnego związku 1 lub jego soli ma być rozumiane jako obejmujące zarówno odpowiednią sól jak i wolny związek 1, jako stosowne i celowe.
184 226
Związki 1, łącznie z solami związków tworzących sole, mogą również być otrzymane w postaci swych hydratów i/lub mogą zawierać inne rozpuszczalniki, na przykład rozpuszczalniki, które były stosowane do krystalizacji związków w postaci stałej.
Zależnie od natury zmiennych i odpowiedniej liczby centrów asymetrii a także od subs tancji wyjściowych i wybranych procedur, związki o wzorze 1 i ich sole mogą być otrzymywane w postaci mieszanin stereoizomerów, na przykład mieszanin diastereoizomerów lub mieszanin enancjomerów, takich jak racematy, lub możliwe, także w postaci czystych stereoizomerów. Mieszaniny diasterecizomerów otrzymywane stosownie do sposobu lub inną metodą mogą być rozdzielone typowymi metodami na mieszaniny enancjomerów, na przykład racematy lub na idywidualne diastereoizomery, na przykład w oparciu o różnice fizykochemiczne pomiędzy składnikami znanymi sposobami poprzez krystalizację frakcjonowaną destylację i/lub chromatografię. Korzystnie wydzielany jest bardziej aktywny izomer.
Mieszaniny enancjomerów, zwłaszcza racematów otrzymywane stosownie do sposobu lub inną metodą mogą być rozdzielone na idywidualne enacjomery metodami znanymi per se; na przykład przez krystalizację z rozpuszczalnika optycznie czynnego, za pomocą mikroorganizmów, chromatograficznie i/lub za pomocą reakcji z optycznie czynnym związkiem pomocniczym, na przykład zasadą, kwasem czy alkoholem, poprzez utworzenie mieszaniny diastereomerycznych soli lub pochodnych funkcyjnych, takich jak estry, rozdzielenie ich i uwolnienie pożądanego enancjomeru. Korzystnie wydzielany jest bardziej aktywny enancjomer.
Wynalazek dotyczy również tych postaci sposobu, zgodnie z którymi związek otrzymywany jako związek przejściowy na jakimkolwiek etapie sposobu stosuje się jako materiał wyjściowy i prowadzi się pozostałe etapy lub wyjściowy materiał stosuje się w postaci pochodnej lub soli lub zwłaszcza wytwarza się go w warunkach reakcji.
W sposobie według wynalazku, korzystne jest zastosowanie tych materiałów wyjściowych i przejściowych, każdorazowo w postaci wolnej lub soli, które prowadzą do związków o wzorze 1 lub ich soli, określonych uprzednio jako korzystne. W sposobie według wynalazku stosuje się także nowe substancje wyjściowe i przejściowe, każdorazowo w postaci wolnej lub w postaci soli, dla wytworzenia związków o wzorze 1 lub ich soli.
Związki o wzorze 1 i ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, korzystnie w postaci kompozycji farmaceutycznych, stosuje się w leczeniu stanów alergicznych i schorzeń, zwłaszcza w sposobie działania terapeutycznego na ciało zwierzęce lub ludzkie.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, ze jako substancję aktywną zawiera pochodne 1-arylo-Z-acyloaminoetanu o wzorze 1
CH—X—C—Am /
R w którym R1 jest arylem lub 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub 6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy
184 226 dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i grupy cyjano;
R.2 jest wodorem, niższym alkilem lub arylo-C1-C7-alkilem;
R3 jest wodorem, niższym alkilem, arylem lub 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub
6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i grupy cyjano;
R4 ma znaczenia, podane wyżej dla Ri;
X jest C1-C7alkilenem, C2-C7alkenylenem lub C4-C7alkandienylenem, oraz Am jest niepodstawioną lub mono- lub dwupodstawioną grupą aminową tak rozumianą, że obejmuje również grupę aminową, w której aminowy atom azotu jest wbudowany w pierścień, lub ich sole.
Te kompozycje farmaceutyczne stanowią kompozycje do podawania dojelitowego, takie jak doustne i również doodbytnicze, do podawania pozajelitowego, do podawania miejscowego, a zwłaszcza do podawania przez inhalację dla zwierząt ciepłokrwistych, zwłaszcza ludzi, kompozycje złożone z samego aktywnego składnika farmakologicznego lub połączonego z typowymi farmaceutycznymi zarobkami. Kompozycje farmaceutyczne składają się (w % wagowych) z, na przykład, od około 0,001% do 100%, korzystnie od około 0,1% do około 50% aktywnego składnika.
Kompozycje farmaceutyczne do podawania dojelitowego i pozajelitowego są, na przykład, w postaci jednostkowych dawek takich jak drażetki, tabletki, kapsułki lub czopki. Są przygotowywane znanymi sposobami per se, na przykład metodami tradycyjnego mieszania, granulowania, konfekcjonowania, rozpuszczania czy liofilizacji. Na przykład kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego mogą być otrzymane wskutek połączenia aktywnego składnika ze stałym nośnikiem, ewentualnego granulowania uzyskanej mieszaniny i obróbki mieszaniny granulek, jeśli żądane lub konieczne po dodaniu odpowiedniego zarobu celem uformowania tabletek lub rdzeni drażetek.
Odpowiednie nośniki są zwłaszcza wypełniaczami takimi jak cukry, na przykład laktoza, sacharoza, mannitol czy sorbitol, preparowana celuloza i/lub fosforany wapnia, na przykład fosforan trójwapniowy lub fosforan wodorowapniowy oraz również czynniki wiążące, jak pasty skrobiowe wykorzystujące na przykład skrobię kukurydzianą, pszenną, ryżową czy ziemniaczaną, żelatynę, tragakantę, metylocelulozę i/lub poliwinylopirolidon i, jeśli żądane, dezintegratory takie jak wyżej wymienione skrobie oraz karboksymetyloskrobia, sieciowany poliwinylopirolidon, agar, kwas alginowy czy jego sól, jak alginian sodowy. Zarobkami są zwłaszcza kondycjonery przepływu i środki smarne, na przykład kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy i jego sole takie jak stearynian magnezu lub wapnia i/lub glikol polietylenowy. Rdzenie drażetek są zaopatrywane w odpowiednią, fakultatywnie dojelitową, polewę, do której są używane inter aha stężone roztwory cukru, które mogą zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, glikolpolietylenowy i/lub dwutlenek tytanu lub roztwory pokrywające w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub mieszaninach rozpuszczalników lub w celu przygotowania polew dojelitowych, roztwory właściwych preparatów celulozowych takich jak ftalan acetylocelulozy czy ftalan hydroksymetylocelulozy. Barwniki lub pigmenty mogą być dodane do tabletek lub polew drażetek, na przykład celem identyfikacji lub wskazania różnych dawek aktywnego składnika.
Inne nadające się do podania doustnego kompozycje farmaceutyczne są to kapsułki w twardej żelatynie a także miękkie szczelne kapsułki złożone z żelatyny i plastyfikatora, takiego jak glicerol czy sorbitol. Kapsułki w twardej żelatynie mogą zawierać aktywny składnik
184 226 w formie granulek, na przykład z domieszką wypełniaczy takich jak laktoza, czynniki wiążące, takie jak skrobie i/lub czynniki poślizgowe jak talk czy stearynian magnezu i, jeśli żądane, stabilizatory. W miękkich kapsułkach składnik aktywny korzystnie jest rozpuszczony lub zawieszony w odpowiednich cieczach, takich jak ciekłe tłuszcze, olej parafinowy lub ciekłe glikole polietylenowe; podobnie jest możliwe dodanie stabilizatorów.
Odpowiednie nadające się do podania doodbytniczego kompozycje farmaceutyczne są, na przykład, czopkami składającymi się z kombinacji aktywnego składnika z materiałem bazowym czopka. Odpowiednie czopkowe materiały bazowe są, na przykład, naturalnymi lub syntetycznymi triglicerydami, węglowodorami parafinowymi, glikolami polietylenowymi lub wyższymi alkanolami. Możliwe jest także zastosowanie żelatynowych kapsułek doodbytniczych złożonych z kombinacji aktywnego składnika i materiału bazy. Odpowiednie materiały bazowe są, na przykład, ciekłymi triglicerydami, glikolami polietylenowymi czy węglowodorami parafinowymi.
Do podawania pozajelitowego odpowiednie są roztwory wodne aktywnej substancji w postaci wodno-rozpuszczalnej, na przykład w postaci rozpuszczalnej w wodzie soli, a także zawiesiny aktywnego składnika, takie jak odpowiednie oleiste zawiesiny injekcyjne, do których są używane odpowiednie rozpuszczalniki lipofilowe lub nośniki, jak ciekłe tłuszcze, na przykład olej sezamowy lub syntetyczne estry kwasów tłuszczowych, na przykład oleinian etylu lub triglicerydy, lub wodne zawiesiny injekcyjne zawierające substancje podwyższające lepkość, na przykład sól sodowa karboksymetylocelulozy, sorbitol i/lub dekstran i ewentualnie także stabilizatory.
Kompozycje farmaceutyczne do podania miejscowego są, na przykład, do miejscowego leczenia skóry: płyny do zmywania miejscowego, kremy i maści, to znaczy ciekłe lub półstałe emulsje olej w wodzie lub woda w oleju; maści tłuszczowe, które są bezwodne; pasty, to znaczy kremy i maści posiadające absorbujące wydzieliny składniki proszkowe; żele, które są wodne, mają niską zawartość wody lub nie zawierają jej i zawierają puchnące, tworzące żel materiały; pianki, to znaczy ciekłe emulsje olej w wodzie w postaci aerozolu, które są podawane z ciśnieniowych zbiorniczków; oraz nalewki posiadające wodno-etanolową bazę; każda z tych kompozycji może zawierać dalsze typowe farmaceutyczne składniki zarobowe, takie jak środki konserwujące. Kompozycje farmaceutyczne do podania miejscowego są wytwarzane znanymi sposobami per se poprzez mieszanie aktywnego składnika z farmaceutycznymi składnikami zarobowymi, na przykład przez rozpuszczenie lub zawieszenie aktywnego składnika w materiale bazy lub, jeśli konieczne, w jego części. W celu przygotowania emulsji, w których aktywny składnik jest rozpuszczony w jednej z faz ciekłych, aktywny składnik jest zwykle rozpuszczany w tej fazie przed zemulgowaniem; w celu przygotowania zawiesiny w której aktywny składnik jest zawieszony w emulsji, aktywny składnik jest mieszany z częścią materiału bazy po zemulgowaniu i następnie dodawany do reszty formulacji.
Dawkowanie aktywnego składnika może zależeć od wielu czynników, takich jak aktywność i czas działania aktywnego składnika, ciężkość schorzenia, które ma być leczone i jego objawy, sposób podania, gatunek, płeć, wiek i waga ciepłokrwistego zwierzęcia i/lub jego indywidualny stan. W typowym przypadku podana dzienna dawka, na przykład doustna, dla ciepłokrwistego zwierzęcia ważącego około 75 kg jest szacowana na około 1 mg do około 1000 mg, zwłaszcza od około 5 mg do około 200 mg. Taka dawka może być podawana jednorazowo lub w kilku dawkach po, na przykład, od 10 do 100 mg.
Następujące przykłady ilustrują wyżej opisany obecny wynalazek. Temperatury są podane w stopniach Celsjusza; pikolil = pirydylometyl; karbamoil = -CONH2; heksan oznacza mieszaninę izomerycznych rozmaitych heksanów (na przykład dostarczany przez Flukę); TLC = chromatografia cienkowarstwowa; RT = temperatura pokojowa.
Następujące uwagi dotyczą nomenklatury stosowanej dla związków w sekcji z przykładami: celem większej klarowności końcowe produkty we wszystkich przypadkach określane są jako „amidy kwasów karboksylowych” nawet tam gdzie amidowy azot jest związany w pierścieniu (na przykład alifatycznym lub aromatycznym). Jeżeli amidowy atom azotu jest mono- lub dwu-podstawiony (ale nie wbudowany w pierścień), jest to wyrażone w każdym przypadku przez „N-...N-...”, na przykład ,,...N-(1-metylo-indol-5-ilo)-amid kwasu pentano32
184 226 wego” lub „ ...N-benzylo-N-metyloamid kwasu pentanowego”. Jednakże jeśli amidowy atom azotu jest fragmentem pierścienia, „N-...N-... oraz „il” („yl”) są pominięte w podstawnikach a nazwa pierścienia jest umieszczona w nawiasiach łącznie z „amid”, na przykład „..(3acetylo-indolo-1-amid) kwasu pentanowego” lub ,,..(4-fenylo-4-acetyloaminopiperydynoamid) kwasu pentanowego”.
Przykład 1: N-(2-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N’(3,5bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego: roztwór 1,25 g N-(2-metoksy-benzylo)-amidu kwasu 4-(N'-metylo)-amino-5-(4-chlorofenylo)pent-2-enowego, 1,06 g chlorku 3,5-bistrifluorometylo-bezoilu, 1,41 g trietyloaminy i 50 mg
4- N,N-dimetyloaminopirydyny w 80 ml chlorku metylenu mieszano pod argonem w 0° przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie 300 ml octanu etylu. Mieszaninę przemyto w rozdzielaczu 0,1N roztworem wodorotlenku sodowego, wodą, 0,1N kwasem solnym i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Krystalizacja pozostałości z n-pentan/octan etylu dała tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów posiadających temperaturę topnienia 163-168°.
’H NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 8,02 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,56 (s, 2H),
7,3-7,18 (m, 6H), 6,98 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,21 (dd, 1H), 4,9 (bs, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,82 (s, 3H).
Substrat może być otrzymany następująco:
a) N-(2-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-(N'-metylo)-amino-5-(4-chlorofenylo)-pent-2enowego. roztwór 1,8 g N-(2-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-(N'-metylo-N'-tertbutyloksykarbonylo)-amino-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego i 10 ml kwasu trifluorooctowego w 30 ml chlorku metylenu mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną z^t^t^^^ono przez odparowanie i rozpuszczono w 2(0) ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemyto 0,05N roztworem wodorotlenku sodowego i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono przez odparowanie otrzymując jasnożółty olej poddany natychmiast dalszej reakcji.
b) N-(2-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-(N'-metylo-N'-tert-butyloksy-karbonylo)-amino5- (4-chlorofenylo)-pent-2-enowego: mieszaninę 2,1 g kwasu 4-(N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo)-amino-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego, 0,85 g 2-metoksy-benzyloaminy, 1,31 g chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu, 0,83 g 4-dimetyloaminopirydyny w 80 ml chlorku metylenu mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez 16 godzin i następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
'H NMR, 200 MHz, CDCh, delta (ppm): 7,3-7,0 (m, 4H), 6,95-6,7 (m, 5H), 6,0 (s, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,0 (b, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 5H), 1,3 (bs, 9H).
c) Kwas 4-(N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo)-amino-5-(4-chlorofenylo)-pent-2enowy: roztwór 4,0 g estru etylowego kwasu 4-(N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo)-amino5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego i 2,3 g wodorotlenku litowego w mieszaninie tetrahydrofuran/metanol/woda = 2/2/1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin i następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w 50 ml wody, zakwaszono do pH=2 za pomocą 0,1N kwasu solnego i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie otrzymując jasnożółty olej.
'H NMR, 000 MHz, DMSO, 100°, delta (pmn): 1,00 (d, 2H), 1,00 (d, HFI), 6,00 (dd, 1H), 5,11 dd, 4,85 (m, 1H,, 2.,15 dd, 1^2^I, 2,63 (s, βΗ,, 1,35 (s, 9H).
d) Ester etylowy kwasu 4-(N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo)-amino-5-(4chlorofenylo)-pent-2-enowego: 1,44 g wodorku sodowego (ok. 55% w oleju) dodano porcjami w 0° do roztworu 6,72 g estru trietylowego kwasu fosfonooctowego w 120 ml absolutnego tetrahydrofuranu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie dodano kroplami roztwór N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaninalu (w 20 ml THF). Po zakończeniu wkraplania całość mieszano dalej przez 1 godzinę w 0°. Mieszaninę reakcyjną następnie wylano do wodyi dwukrotnie ekstrahowano używając każdora184 226 zowo 150 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto trzykrotnie wodą i raz nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 3:1). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
lH NMR, 200 MHz, CDCR, delta (ppm): 7,35-7,05 (m, 4H), 6,90 (dd, 1H), 5,85 (d, 1H), 5,15 (m, 0,5H), 4,90 (m, 0,5H), 4,17 (q, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,30 (m, 12H).
e) N'-metylo-N’-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)alaninal: roztwór 10 g estru metylowego N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaniny w 25 ml toluenu ochłodzono do -78° pod argonem. W tej temperaturze dodano powoli kroplami 7 ml roztworu 1M wodorku diizobutyloglinowego (w toluenie). Po zakończeniu wkraplania całość mieszano w tej temperaturze przez 2 godziny. Następnie dodano 1 ml metanolu i 22 ml (6 g) roztworu winianu sodowo-potasowego. Całość mieszano energicznie w 0° przez 2 godziny. Rozdzielono następnie fazy i warstwę wodną wyekstrahowano dodatkowo eterem dietylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan sodowy) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość bez oczyszczania poddano dalszej reakcji.
'H NMR, 200 MHz, CDCl3, delta (ppm): 7,30-7,05 (m, 4H), 4,16 (m, 0,5H), 3,93 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,70 i 2,62 (2s, 3H), 1,40 (2s, 9H).
f) Ester metylowy N-metylo-N'-tert-butylokykarbonylo-(4-chlorofenylo)-alaniny: do roztworu 20 g tert-butyloksykarbo^ylo-(4-chlorofenyło)-alaniny w 300 ml N,N-dimetyloformamidu dodano, mieszając 80 g tlenku srebra(I). Następnie dodano kroplami 10,2 ml jodku metylu. Reakcję mieszano w 45° przez 2 godziny i w temperaturze pokojowej przez 3 dni, po czym rozcieńczono 600 ml octanu etylu, przesączono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 5:1). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
’H NMR, 200 MHz, CDCl3, delta (ppm): 7,25 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 4,90 (bs, 0,5H), 4,47 (bs, 0,5H), 3,72 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,00 (dd, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,35 (s, 9H).
Analogicznym sposobem do opisanego w przykładzie 1 a)-f), stosując odpowiednie aminy w etapie 1b) można również otrzymać następujące związki:
Przykład 1/1: N,N-dimetyloamid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego: bezbarwne kryształy posiadające temperaturę topnienia 152-153°.
Przykład 1/2: N-[2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego: roztwór 1,20 g N-[2-(2-pity'dylo)-etylo|-amidu kwasu 4-(N'-metylo)-amino]-4-(5chlorofenylo)-pent-2-enowego, 1,06 g chlorku 3,5-bistrifluorometylo-benzoilu, 1,41 g trietyloaminy i 50 mg 4-N,N-dimetyloaminopiiydyny w 80 ml chlorku metylenu mieszano pod argonem w 0° przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie 300 ml octanu etylu. Mieszaninę przemyto w rozdzielaczu roztworem 0,1N wodorotlenku sodowego, wodą i nasyconym roztworrem NaCR wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odpicowanie. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, metanol/octan etylu 1:10). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego. Wartość Rf = 0,17 (octan etylu).
Ή NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 8,47 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,68 (bs, 1H),
7,62 (t, 1H), 7,47 (s, 2H), 7,3-7,17 (m, 6H), 6,67 (dd, 1H), 6,11 (d, 1H), 4,9 (b, 1H), 3,56 (m, 2H), 3,06 (m, 2H), 2,92 (t, 2H), 2,81 (s, 3H).
Związki wyjściowe mogą być otrzymane następująco:
a) N-[2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 4-(N’-metylo)-amino]-4-(5-chlorofenylo)-pent2-enowego: roztwór 1,8 g N-P^-pirydyloRetyloj-amidu kwasu 4-(N'-metylo-N'-tertbutyloksykarbonylo)-amino-4-(5-chloiOfenylo)-pent-2-enowego i 10 ml kwasu trifluorooctowego w 30 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej pod argonem przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono przez odparowanie i rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Roztwór w octanie etylu przemyto 0,05N roztworem wodorotlenku sodowego i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan sodowy), zatężono przez odparowanie otrzymując jasnozółty olej, który natychmiast przerabiano dalej.
184 226
b) N-[2-(2-pirydyl())-etylo]-amid kwasu 4-(N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo)amino-4-(5-chlorofenylo)-pent-2-enowego: mieszaninę 2,1 g kwasu 4-(N'-metylo-N'-tertbutyloktykarbonylo)-amino-4-(5-chlorofenylo)-pent-2-enowego (patrz przykład 1c), 0,85 g 2-(2-pirydylo)-etyloaminy, 1,31 g chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, 0,83 g 4-dimetyloaminopirydyny w 80 ml chlorku metylenu ogrzewano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin a następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu). Tą drogą tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnego oleju; wartość Rf=0,2 (octan etylu).
Przykład 1/3: N-(l-metylo-3-trifluoroacetylo-indol-5-ilo)-amid kwasu 4-[N'metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego: bezbarwne kryształy posiadające temperaturę topnienia 138-140°.
Przykład 2: N-(2-metoksybenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrfluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego: jest to związek z przykładu 1. Można go otrzymać również według następującej metody syntetycznej: mieszaninę 0,493 g kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistriflucrometylobenzoilo)-amino]-5-(4chlorofenylo)-pent-2-enowegc, 0,137 g 2-metoksy-benzyloaminy, 0,21 g chlorowodorku Netylo-N'-(3-dimetylcaminopropylo)-karbodiimidu, 0,134 g 4-dimetyloaminopirydyny w 10 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej pod argonem przez 16 godzin i następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
'HNMR, 200 MHz, CDCl3, delta (ppm): 7,3-7,0 (m, 4H), 6,95-6,7 (m, 5H), 6,0 (s, 1H), 5,77 (d, 1H), 5,0 (b, 1H), 4,5 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,9-2,6 (m, 5H), 1,3 (bs, 9H).
Związki wyjściowe mogą być otrzymane następująco:
a) kwas 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)pent-2-enowy: roztwór 20 g estru etylowego kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrilluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego i 15 g monohydratu wodorotlenku litowego w 100 ml TH F/metanol/woda 3:3:1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, a następnie dodano 200 ml wody i 1N kwas solny (wartość pH ok. 2). Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnego oleju, który może być przerabiany dalej bez dodatkowego oczyszczania.
b) Ester etylowy kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-ammo]-5-(4chlorofenylo)-pent-2-enowego: 22 g chlorku 3,5-bis-trifluorometylo-benzoilu, 16 g trietyloaminy i 1 g 4-dimetyloaminopirydyny dodano w 0° pod argonem do roztworu 30 g trifluorooctanu estru etylowego kwasu 4-(N'-metylo)-amino-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego w 250 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w 0° przez 18 godzin a następnie wylano do wody. Warstwę organiczną oddzielono a warstwę wodną przeekstrahowano jeszcze dwa razy chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne przemyto 0,01N kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
’H NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 8,01 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,30 (td, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,96 (dd, 1H), 6,05 (d, 1H), 5,0 (b, 1H), 4,20 (q, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,35 (m,2H), 1,25 (t, 3H).
c) Trifluorooctan estru etylowego kwasu 4-(N'-metylo)-amino-5-(4-chlorofenylo)-pent2-enowego: do rozoworu 50 g estru etylowego kwasu N-km-metyNo-Yt-ertbutyloktykarbonylo)-amlno-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego w 200 ml chlorku metylenu dodano kroplami 60 ml kwasu trifluorooctowego. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny i następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml toluenu i ponownie zatężono przez odparowanie. Czynność tę powtórzono jeszcze dwa razy. Surowy produkt tak otrzymany może być przerabiany dalej bez dodatkowego oczyszczania.
184 226
Analogicznie do przykładu 2, stosując odpowiednie aminy (zamiast 2-metoksybenzyloaminy) można otrzymać następujące związki:
Przykład 2/1: N-(l-metyloindol-5-ilo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego: bezbarwne kryształy posiadające temperaturę topnienia 232-234°.
Przykład 2/2: N-(2-pirydylometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego: bezpostaciowe bezbarwne ciało stałe.
*H NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm): 8,50 (d, 1H), 8,12 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,58 (s, 2H), 7,3-7,21 (m, 6H), 6,76 (dd, 1H), 6,23 (dd, 1H), 4,9 (bs, 1H), 4,49 (d, 1H), 3,08 (m, 2H), 2,85 (s, 3H).
Przykład 2/3: N-[2-etoksykarbonylo-2-etylo-butylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-eno-wego: bezpostaciowe bezbarwne ciało stałe.
Przykład 2/4: N-(3-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilofamino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego'. bezpostaciowe bezbarwne ciało stałe. Wartość Rf= 0,25 (heksan/octan etylu 1:1).
Przykład 3: N-(2-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilofamino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanoweg^\ tytułowy związek otrzymano według metodologii opisanej w przykładzie 1 wychodząc z N-(2-metoksybenzylo)-amidu kwasu 4-(N'-metylo)-amino-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego. Otrzymano go w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
'H NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,95 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,43 (s, 1H),
7,3-7,1 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,9-2,7 (m, 5H), 2,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Związki wyjściowe mogą być otrzymane następująco:
a) N-(2-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-(N'-metylo)-amino-5-(4-chlorofenylo)pentanowego· tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1a) z N-(2-metoksy-benzylo)-amidu kwasu 4-(N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo)amino-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego.
b) N-(2-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-(N'-metylo-N'-tert-butyloksy-karbonylo)-amino5-(4-chlorofenylo)-pentanowego· tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1b) z kwasu 4-(N'-metylo-N'-tert-butyloksykarbonylo-amino-5-(4chlorofenylo)-pentanowego.
1H NMR, 200 MHz, CDCb, delta (ppm): 7,25 (m, 4H), 7,05 (m, 2H), 6,87 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,68 i 2,55 (2s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,2-1,7 (m, 4H), 1,35 i 1,22 (2s, 9H).
c) Kwas 4-(N’-metylo-N'-tert-butylok^;yki^-rb^i^^l^)-^<^i^^i^^-5-^(j^^chli^ł^i^J'ei^^^lo)-^]penta'na^;y·
Tytułowy związek otrzymano sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1c) z estru etylowego kwasu 4-(N'-metylo-Nż^ieri^.-bm^;^4t4^:^s^4^;^i'b<or^4o)-^;^a^iino-5-(4-chlorofenylo)pentanowego.
'H NMR, 400 MHz, DMSO, 120°, delta (ppm): 7,25 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,70 (2s, 2H), 2,11 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).
d) Ester etylowy kwasu 4-(N-metylι(-N'-]ert-butyl((ksykał-b(myl((/)-aminO]5](4chlorofenylo)-pentanowego· roztwór 1,0 g estru etylowego kwasu 4-(N'-metylo-N'-tertbutyloksykarbonylo)-amino-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego (patrz przykład 1d) w 30 ml tetrahydofuranu uwodarniano przez 0,5 godziny w obecności 0,1 g palladu na węglu aktywnym i 0,2 g 1,2-dichlorobenzenu. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono przez odparowanie. Tą drogą tytułowy związek otrzymano w czystej postaci.
'H NMR, 200 MHz, CDCb, delta (ppm): 7,25 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 4,12 (q, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,68 i 2,60 (2s, 3H), 2,26 (d, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,35 (m, 12H).
W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 3, używając odpowiednich amin w etapie 3b) jest możliwe otrzymanie następujących związków [w syntezie w przykładzie 3/3 użyto 2-metylobenzenosulfonamidu zamiast aminy w etapie 3/3b)]:
184 226
Przykład 3/1: (4-Fenylo-4-acetyloamino-piperydynoamid) kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego:
'H NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,98 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,38 (2s, 2H), 7,25 (m, 4H), 7,12 (m, 3H), 4,2 (b, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,4 (m, 4H), 2,05 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,8 (m, 2H).
Przykład 3/2: N-benzylo-N-metylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-aminol-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego\ *H NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,98 (s, UH, 7,45 (s, 2H), 725-7,05 (m, 9H), 4,50 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 2,02 i 1,91 (2m, 2H).
Przykład 3/3: N-(2-metylo-fenylosulfonylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistriflu()rometylo-benz()ilo)-aminol-5-(4-chl()rofenyl())-pentanoweg():
‘H NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,99 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,25-7,08 (m, 9H), 4,46 (s, 2H), 2,9 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,3 (m, 2H), 1,9 i 1,78 (2m, 2H).
Przykład 3/4: N-(4-chinolilo)amid kwasu 4-[N,-metylo-N,-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego:
*H NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 8,74 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,99 (2d, 2H), 7,98 (s, 1H), 7,71 (t, 2H), 7,53 (t, 2H), 7,54 (s, 2H), 7,30 i 7,20 (2d, 4H), 4,5 (b, 1H)5
2,9 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,65 (m, 2H), 2,10 (m, 2H).
Przykład 3/5: N-(4-etoksykarbonylo-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoiło)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: bezbarwne kryształy posiadające temperaturę topnienia 159-160°.
Przykład 4: N-(2-metoksy-benzylo)amid kwasu 4-[N'-metyło-N'-(3,5bistrfluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: jest to związek z przykładu 3. Może on być otrzymany również z zastosowaniem następującej metody syntezy: mieszaninę 0,495 g kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4chlorofenylo)-pentanowego, 0,137 g 2-metoksy-benzyloaminy, 0,21 g chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu, 0,134 g 4-dimetyloaminopirydyny w 10 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin a następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego bezpostaciowego ciała stałego.
Ή NMR, 400 MHz, DMSO, 150°, delta (ppm): 7,95 (s, 1H), 7,50 (s, 2H), 7,43 (s, 1H),
7,3-7,1 (m, 6H), 6,95 (d, 1H), 4,23 (d, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,9-2,7 (m, 5H), 2,25 (m, 2H), 1,92 (m, 2H).
Związki wyjściowe mogą być otrzymane następująco:
a) Kwas 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-ammo]-5-(4-chlorofenylo)pentanowy: roztwór 25 g estru etylowego kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego i 18 g monohydratu wodorotlenku litowego w 120 ml THF/metanol/woda 3:3:1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny a następnie dodano 200 ml wody i 1N kwasem solnym (do wartości pH ok. 2). Mieszaninę dwukrotnie ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość przekrystalizowano z eter di etylowy/eter naftowy. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnych kryształów (t.t. 125-127°).
b) Ester etylowy kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bisfrifluorometylo-benzoiło)-amino]-5-(4chlorofenylo)-penlanowego: roztwór 29 g estru etylowego kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego [patrz przykład 2b)] w 300 ml tetrahydrofuranu uwodarniano przez 0,5 godziny w obecności 3 g palladu na węglu aktywnym (10%) i 6 g 1,2-dichlorobenzenu. Mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 3:1). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju.
'H NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm): 7,99 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,30 (td, 2H), 7,18 (d, 2H), 4,5 (b, 1H), 4,06 (q, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,8 (m, 4H), 2,35 (m, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,19 (t, 3H).
184 226
Analogicznie do przykładu 4, stosując odpowiednie aminy (zamiast 2-metoksybenzyloaminy) możliwe jest również otrzymanie następujących związków:
Przykład 4/1: N-(1-metyloindol-5-ilo)-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)^^^^i^^a:no^ego: bezpostaciowe bezbarwne ciało stałe.
*H NMR, 500 MHz, DMSO, 140°, delta (ppm): 9,20 (bs, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,51 (s, 2H), 7,3-7,15 (m, 7H), 6,32 (d, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,99-2,76 (m, 5H), 2,40 (m, 2H),
2,10 (m, 1H), 1,99 (m, 1H).
Przykład 5: N-izopropylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrfluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: do roztworu 50 mg estru hydroksysukcynimidowego kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4chlorofenylo)-pentanowego i 5,6 mg diizopropyloaminy w 1,5 ml chlorku metylenu dodano
13,2 mg trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Dodano następnie 0,5 ml 1N roztworu węglanu potasowego i mieszaninę energicznie wytrząsano. Po rozdzieleniu faz, warstwę organiczną oddzielono i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej pianki. Wartość Rf= 0,36 (octan etylu).
(a) Ester hydroksysukcynimidowy kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: roztwór 5 g kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego, 1,255 g N-hydroksysukcynimidu i 2,335 g N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu w 250 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Roztwór poreakcyjny przesączono, przeniesiono do eteru, przesączono ponownie i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej pianki
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 5 możliwe jest również otrzymanie następujących związków:
Przykład 5/1: N,N-dipropylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,29 (heksan/octan etylu 1:1).
Przykład 5/2: N-alliloamid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrfluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,15 (heksan/octan etylu 1:1).
Przykład 5/3: N-(2-N,N-dietyloamino-etylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,1 (heksan/octan etylu 1:1).
Przykład 5/4: N-(2-hydroksyetylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chl()r()fenyl())-pentanowego: wartość Rf=0,11 (chlorek metylenu:metanol 95:5).
Przykład 5/5: (Piperydynoamid) kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlorofeny'lo)-per^tanow!ego: wartość Rf=0,27 (chlorek metylenu:metanol 95:5).
Przykład 5/6: N-metylo-N-(3-chlorobenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,8 (chlorek metylenu:metanol 95:5).
Przykład 5/7: N-(2-chlorobenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometyło-benzoilo)-amin()]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,26 (chlorek metylenu:metanol 95:5).
Przykład 5/8: (Perhydroazocyno-1-amid) kwasu 4-[N,-metyło-N,-(3,5bistrifluorometyło-benzoiło)-amino]-5-(4-Morofenyło)-pentanowego.
Przykład 5/9: N-(1,1 -dimetylo^-hydroksy^etyloamid kwasu 4-[N'-metylo-h:'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,2 (chlorek metylenu:metanol 95:5).
Przykład 5/10: N-fó-pirydylometyloj-amid kwasu 4-[N'-metyło-N'-(3,5bistrfluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,15 (chlorek metylenu:metanol 95:5).
184 226
Przykład 5/11: (4-Dimetyloamino-piperydynoamid) kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,05 (chlorek metylenu:metanol 95:5).
Przykład 5/12: N-[3-(morfolin-4-ylo)-propylo]-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,05 (chlorek metylenu:metanol 95:5).
Przykład 5/13: (4-Fenylo-piperazyno-1-amid) kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rr=0,32 (octan etylu).
Przykład 5/14: N-(3-dietyloamino-propylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N’-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego\ wartość Rf=0,05 (chlorek metylenu:metanol 95:5).
Przykład 5/15: N-(3-metoksy-4-hydroksy-benzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistrifluorometyło-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,27 (chlorek metyleru:metanol 95:5).
Przykład 5/16: N-[2-(piperydyn-1-ylo)-etylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,08 (chlorek metylenu:metanol 95:5).
Przykład 5/17: N-(4-hydroksy-cykloheksylo)-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,15 (chlorek metylenu:metanol 95:5).
Przykład 5/18: N-metylo-N-(2-hydroksyetylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,4 (octan etylu:metanol 5:1).
Przykład 5/19: N-(hydroksyetylo)-N-(1-metylo-2-hydroksy-etylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,35 (octan etylu:metanol 5:1).
Przykład 5/20: N-[2-(3,4-dihydroksyfenylo)etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistri^'uoirometyło-be^zoilo)-amino]-5-(4-chlorojenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,25 (octan etylu).
Przykład 5/21: {4-[2-(4-Chlorofenylo)-etylo]-piperazyno-1-amid} kwasu 4-[N'metylo-N'-(3, 5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,3 (chlorek metylenu; metanol 95:5).
Przykład 5/22: N-[2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chłorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,21 (octan etylu:metanol 95:5).
Przykład 5/23: N-(3-metoksybenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chłorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,25 (heksan/octan etylu:metanol 1:1).
Reakcja anilin z kwasem 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5(4-chlorofenylo)-pentanowym prowadząca do powstania odpowiednich amidów jest prowadzona, na przykład, w obecności bezwodnika kwasu propanofosfonowego.
Przykład 6: N-^-izopropylofenyloflamid kwasu 4-[N'-metyło-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: mieszaninę zawierającą 41,6 mg kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4chloroferylo)-pentarowego, 12,8 mg 4-izopropylo-aniliny, 36,65 mg bezwodnika kwasu propanofosfonowego i 37 mg trietyloaminy w 1,5 ml chlorku metylenu pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Następnie dodano 0,5 ml 1N roztworu węglanu potasowego i mieszaninę energicznie wytrząsano. Po rozdzieleniu faz, warstwę organiczną oddzielono i zatęzonG przze odpaaowaaiz. Tą drooą ootrymann tytułowy zwiąąek w pootaai bezbarwnej pianki, wartość Rf=0,26 (octan etylu).
W analogiczny sposób do opisanego w przykładzie 6 można również otrzymać następujące związki:
184 226
Przykład 6/1: N-etylo-N-fenylo-amid kwasu 4-[N,-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoiloj-amino^-C-chlorofenyloj-pentanowego: wartość Rf=0,66 (chlorek morylonu:metknol 95:5).
Przykład 6/2: N-(3-metoksyfenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoiloj-amintJC-Mchlorofenyhy-pentanowego: wartość Rf=0,76 (chlorek merylenu:metknol 95:5).
Przykład 6/3: N-(3-nitrofenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrif^uorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,66 (chlorek motylenu:metanol 95:5).
Przykład 6/4: N-(2-metoksy-4-nitrofenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifhiorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: wartość Rf=0,60 (chlorek metylenu:metknol 95:5).
Przykład 6/5: (3-Acetylo-indolo-l-amid) kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentano^wego: wartość Rf=0,40 (octan etylu).
Przykład 6/6: N-(3-bromofenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifliorometylo-benzoiloj-amincfC-C-chlorofenyloppentanowego: wartość Rf=0,58 (octan etylu).
Przykład 7: N-cykloheksylo-N-izopropylo-amid kwasu 3-[N'-(3,5bistrif^uorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(lH-indol-3-ilo)-butanowego: ester hydroksysukcynimidowy z przykładu 7(c) (35 mg, 0,06 mmol) dodano do rozpuszczonych w dichlorometanie (1 ml) N-cykloheksylc-izopropyloaminy (10,4 mg, 1,2 eq) i trietyloaminy (10,4 pl,
1,2 eq). Roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na dwa dni. Następnie roztwór przemyto 1N roztworem węglanu potasowego (0,5 ml) i rozpuszczalnik zatężono przez odparowanie. Wartość Rf (octan otylu/metancl 1:1) = 0,68.
Reakcja kwasu (1H-indcl-3-ilo)-octowego prowadząca do estru etylowego kwasu 4-(1H-indol-3-ilo)-3-meryloamino-burknowogo jest opisana w przykładzie 14(a) i (b).
(a) Ester etylowy kwasu 3-[N’-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4(lH-indol-3-ilo)-butanowego·. do estru etylowego kwasu 4-(1H-indol-3-ilo)-3-metyloaminobutanowego (24,2 g, 93 mmol) umieszczonego w dichloromotknio w łaźni z lodem, dodano chlorek 3,5-bisrrifluorometylo-bonzoilu (16,7 ml, 1,0 eq). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny a następnie dodano 1N kwas solny: mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Krystalizacja pozostałości z heksanu dała tytułowy związek w postaci jasnobeżowych kryształów, Rf (octan etylu/heksan 1/2) = 0,56.
(b) Kwas 3-l[N,-(3,5-bistrifluorometvlo-benzoilo)-N,-metylo-amino]-4-(lłł-indol-3-ilo)butanowy·. ester z przykładu 7(a) (48,2 g, 96 mmol) umieszczono w tetrahydrofuranie (600 ml) i wodzie (440 ml), do których dodano 3 M roztwór wodorotlenku litowego (160 ml, 5 eq). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Następnie dodano 1N kwas solny i przeprowadzono ekstrakcję za pomocą octanu etylu. Wysuszenie nad siarczanem magnezu i zatężenie przez odparowanie dało tytułowy związek w postaci jasnobrązowej, stałej pianki, Rf (octan etylu) = 0,64.
(c) Ester (N-hydroksysukcynimidowy) kwasu 3-[N’-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'metylo-amino]-4-(lH-indol-3-ilo)-butanowego·. kwas z przykładu 7(b) (45 g, 95 mmol), N,Ndimetyloaminopirydynę (2,33 g, 0,2 eq) i chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylc)-N'otylokarbodπmidu (2θ,1 g, 1,1 eq) umieszczono w dichlorometanie i w łaźni z lodem, i dodano do nich N-hydroksysukcynimid (11,9 g, 1,05 eq). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód/5% kwas cytrynowy. Ekstrakcja dichlorometanem, suszenie siarczanem megnezu i zatężenie przez odparowanie dało żółty olej, który chromatografowano na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu/octanu etylu 1/9. Tytułowy związek otrzymano w postaci stałej pianki, Rf (octan etylu) = 0,54.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu 7:
184 226
Przykład 7/1: [2-(2-hydroksyetylo)-piperydynoamid] kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(1 H-indol-3-ilo)-butanowego: Rf (octan etylu) = 0,50.
Przykład 7/2: N-(karbamoilometylo)-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(1H-indol-3-ilo)-butanowego: Rf (octan etylu/metanol 1:1) = 0,73.
Przykład 7/3: N-[3-(morfolin-4-ylo)-propylo]amid kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N,-metylo-a^i-no]-4-(1H-indol-3-ilo)-butanow^^o: Rf (octan etylu/metanol 1:1) = 0,06.
Przykład 7/4: (4-Dimetylamino-piperydynoamid) kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(1H-indol-3-ilo)-butanowego: Rf (octan etylu) = 0,02.
Przykład 7/5: \4-(2-Metoksy-fenylo)piperazynoamid] kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-ammo]-4-(1 H-indol-3-ilo)-butanowego: Rf (octan etylu) - 0,39.
Przykład 7/6: (2-Metylo-azirydynoamid) kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N'-metylo-ammo]-4-(1H-indol-3-ilo)-butanowego: Rf (octan etylu) = 0,71.
Przykład 7/7: N-(1-fenylo-etylo)-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(1H-mdol-3-ilo)-butanowego: Rf (octan etylu/metanol 1:1) = 0,86.
Przykład 8: N-fenylo-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'metylo-amino]-4-(1H-indol-3-ilo)-butanowego: do aniliny (8,3 mg, 1,2 eq) umieszczonej w dichlorometanie (0,5 ml) dodano trietyloaminę (52 pm, 5 eq) i kwas 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-Ń-metylo-amino]-4-(1H-indol-3-ilo)-butanowy [przykład 7(b)] (35 mg, 0,07 mmol). Dodano bezwodnik kwasu propanofosfonowego (31,6 mg, 4 eq, w 0,5 ml octan etylu/dichlorometan) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę przemyto 1N roztworem węglanu potasowego (0,5 ml) i rozpuszczalnik zatężono przez odparowanie. Otrzymany tytułowy związek miał wartość Rf (octan etylu) 0,69.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu 8:
Przykład 8/1: N-etylo-N-fenylo-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrfluorometylobenzoilo)-N’-metylo-amino]-4-(1H-indol-3-ilo)-butanowego: Rf (octan etylu) = 0,58.
Przykład 8/2: N-(2-hydroksy-fenylo)-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N’-metylo-amino]-4-(1H-indol-3-ilo)-butanowego: Rf (octan etylu) = 0,41.
Przykład 9: N-cykloheksylo-N-izopropylo-amid kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(4-chlorofenylo)-butanowego: ester hydroksysukcynimidowy z przykładu 9(e) (35 mg, 0,06 mmol) dodano do N-cykloheksyloizopropyloaminy (10,5 mg, 1,2 eq) i trietyloaminy (10,4 pl, 1,2 eq) rozpuszczonych w dichlorometanie (1 ml). Roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 dni. Mieszaninę przemyto następnie 1N roztworem węglanu potasowego (0,5 ml) i rozpuszczalnik zatężono przez odparowanie. Rf (octan etylu/metanol 1:1) = 0,64.
(a) Ester etylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-okso-butanowego: kwas 4-chlorofenylooctowy (34,1 g, 0,2 mol) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (260 ml). W łaźni z lodem, dodano karbonylodiimidazol (38,8 g, 1,1 eq), a następnie dalsze 100 ml tetrahydrofuranu. Białą zawiesinę mieszano w 0°C przez 2 godziny. Mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i dodano sól magnezową bis-(estru monometylowego kwasu malonowego) (68,6 g, 1,15 eq). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie część rozpuszczalnika zatężono przez odparowanie; dodano 6N kwas solny oraz eter dietylowy. Warstwę organiczną przemyto roztworem dwuwęglanu i solanką, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego oleju, Rf (dichlorometan/metanol 19:1) = 0,83.
(b) Ester etylowy kwasu 4-(4-chlorofenylo)-3-metyloamino-butanowego: ketoester z przykładu 9(a) umieszczono w dichlorometanie (345 ml) i dodano metyloaminę (27% w etanolu, 71 ml, 5 eq), bezwodny siarczan magnezu (121 g, 8 eq) i lodowaty kwas octowy
184 226 (1,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 3 dni, następnie przefiltrowano a pozostałość przemyto dichlorometanem i połączone filtraty zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (150 ml) i dodano bufor octan sodowy/kwas octowy (100 ml, 1M w metanolu). Dodano cyjanoborowodorek sodowy (85%, 10,2 g, 1,1 eq) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po dodaniu 1N kwasu solnego (450 ml), mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano następnie eter dietylowy. Ekstrakcję przeprowadzono za pomocą 1N kwasu solnego. Kwaśną fazę wodną uczyniono zasadową za pomocą wodorotlenku potasowego i ekstrahowano octanem etylu. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego oleju, Rf (octan etylu) = 0,1.
(c) Ester etylowy kwasu 3-[N’-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(4chlorofenylo)-butanowego: aminę z przykładu 9(b) (23,8 g, 93 mmol) umieszczono w dichlorometanie, w łaźni z lodem i dodano chlorek bis-trifluorobenzoilu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny a następnie dodano 1N kwas solny. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, suszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego oleju, który surowy poddano dalszej reakcji. Rf (octan etylu/heksan 1/2) = 0,59.
(d) Kwas 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N’-metylo-amino]-4-(4-chlorofenylo)butanowy: do estru z przykładu 9(c) (52,2 g, 0,1 mol) umieszczonego w tetrahydrofuranie (600 ml) i wodzie (430 ml) dodano 3M roztwór wodorotlenku litowego (176 ml, 5 eq). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano 1N kwas solny i przeprowadzono ekstrakcję za pomocą octanu etylu. Wysuszenie siarczanem magnezu i zatężenie przez odparowanie dało tytułowy związek w postaci jasnożóltej stałej pianki, Rf (octan etylu) =0,18.
(e) Ester (N-hydroksysukcynimidowy) kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluoro-metylo-benzoilo)N'-metylo-amino]-4-(4-chlorofenylo)-butanowego: kwas z przykładu 9(d) (49 g, 105 mmol),
N, N-dimetyloammopirydynę (2,56 g, 0,2 eq) i chlorowodorek N-(3-dimetyaminopropylo)-N'etylokarbodiimidu (22,8 g, 1,1 eq) umieszczono w dichlorometanie, a następnie dodano N-hydroksysukcynimid (13,1 g, 1,05 eq) chłodząc w łaźni z lodem. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Mieszaninę reakcyjną wylano do 5% kwasu cytrynowego z lodem. Ekstrakcja dichlorometanem, suszenie siarczanem magnezu i zatężenie przez odparowanie dało żółty olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem heksanu/octanu etylu 1/9. Tytułowy związek otrzymano w postaci stałej pianki, Rf (octan etylu) = 0,62.
Następujące związki otrzymano analogicznie jak w przykładzie 9:
Przykład 9/1: [2-(2-Hydroksyetylo)-piperydynoamid] kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(4-chlorofenylo)-butanowego; Rf ((Ttett^n etylu) = 0,06.
Przykład 9/2: N-(karbamoilometylo)-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N'-mer^’lo-amino]-4-(4-chlorojenylo)-butanowego; Rf (octan etylu/metanol 1:1) = 0,67.
Przykład 9/3: N-[3-(morfolin-4-ylo)-propylo]-amid kwasu 3-[N'-(3,5bistri]lu)rome{ylo©enz()il(o)N''mety[o-aminol-4k4-ch)n)fenyl())-butanowego; Rf (octan etylu/metanol 1:1) = 0,01.
Przykład 9/4: [4-(2-Metoksy-fenylo)piperazynoamid] kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(4-chlorofenylo)-butanowego; Rf (octan etylu) =0,13.
Przykład 9/5: (2-Metylo-azirydynoamid) kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilof-metylo-aminoJ^-^-chlorofenyloj-butanowego; Rf(octan etylu) = 0,62.
Przykład 9/6: N-(1-fenyło-etylo)-amid kwasu 3-[N’-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(4-ch^lorofenylo)-butanowego·; Rf(octan etylu/metanol) - 0,86.
Przykład 10: N-fenylo-amid kwasu 3-[N,-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N,metylo-amino]-4-(4-chlorofenylo)-butanowego: w dichlorometanie (0,5 ml) umieszczono anilinę (8,4 mg, 1,2 eq), trietyloaminę (52 μΐ, 5 eq) i dodano kwas z przykładu 9(d) (35 mg,
O, 07 mmol). Dodano bezwodnik kwasu propanofosfonowego (31,6 mg, 4 eq, w 0,5 ml octanu etylu/dichlorometanu) i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 24 godziny.
184 226
Mieszaninę przemyto 1N roztworem węglanu potasowego (0,5 ml) i rozpuszczalnik zatężono przez odparowanie. Rf (octan etylu) = 0,52.
Następujące związki otrzymano analogicznie do przykładu 10:
Przykład 10/1: N-etylo-N-fenylo-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N'-me'tylo-amino]-4-(4-chlorofenyło)-butanowego; Rf (octan etylu) = 0,62.
Przykład 10/2: N-(2-hydroksy-fenylo)-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoiło)-N'-metylo-amino |-4-(4-chłorofenyło)-butanowego^, Rf (octan etylu) = 0,57.
Przykład 11: N-benzylo-N-metyloamid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluoro-metylobenzoilo)-N'-metylo-aminol-4-(2-naflylo)-butanowego: roztwór 0,01 ml (0,0724 mmol) trietyloaminy w 0,4 ml chlorku metylenu i roztwór 35 mg (0,0603 mmol) estru N-hydroksysukcynimidowego kwasu 3 -[N'-(3,5 -bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metyloamino]-4-(2-naftylo)-butanowego w 0,5 ml chlorku metylenu dodano kolejno do 8,8 mg (0,0724 mmol) benzylometyloaminy i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto 0,5 ml 1N wodnego roztworu węglanu potasowego. Warstwę wodną ekstrahowano 1,1 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne zatężono poprzez odparowanie na próżniowej centryfudze. Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej pianki. TLC: chlorek metylenu/aceton (7:3) Rf = 0,48.
Związki wyjściowe przygotowano następująco:
a) Ester etylowy kwasu 3-okso-4-(2-naftylo)-butanowego: 16,8 g (103 mmol) karbonylodiimidazolu dodano w jednej porcji w 0°C do roztworu 17,5 g (94 mmol) kwasu naftylooctowego w 180 ml tetrahydroluranu. Utworzyła się gęsta biała zawiesina z pianą. Po 2 godzinach mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i dodano 32,2 g (108 mmol) bis(monoetylomalonianu) magnezowego (D.W.Brooks, L.D.-L. Lu & S.Masamune; Angew. Chem. 91, 76 (1979)). Po 18 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej dodano 150 ml chłodzonego lodem 6n kwasu solnego; dodano eter i oddzielono fazę organiczną. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego i solanką. Tytułowy związek otrzymano w postaci lekko żółtawego oleju.
b) Ester etylowy kwasu 3-metyłoamlno-4-(2-naftylo)-but-2-enowego^. 52 ml (462 mmol) 27,3% roztworu metyloaminy w etanolu, 100 g siarczanu magnezowego i 1 ml kwasu octowego dodano do roztworu 23,7 g (92,5 mmol) estru etylowego kwasu 3-okso-4naftylobutanowego w 250 ml chlorku metylenu i całość mieszano w temperaturze 40°C przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono a pozostałość na sączku przemyto 1,5 l chlorku metylenu z etanolem (95:5). Tytułowy związek otrzymano w postaci surowego produktu.
'Η nMr, 200 MHz, CDCl3 (mieszanina 1:3 E/Z lub Z/E ), delta, (ppm): 8,6 (b, 1H), 7,9-7,3 (m, 7H), 4,53, 4,42 (2s, 1H), 4,17, 4,11 (2q, 2H), 3,7 (s, 2H), 2,83, 2,68 (2d, 3H), 1,27 (t, 3H).
c) Ester etylowy kwasu 3-metyloamino-4-(2-naftylo)-butanowego: 2 ml (17,6 mmol) 27,3% roztworu metyloaminy w etanolu i 5,5 ml kwasu octowego dodano do 24,9 g (92,5 mmmol) estru etylowego kwasu 3-metyloamino-4-(2-naftylo)-but-2-enowego w 250 ml etanolu i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Do zawiesiny dodano 6,4 g (87 mmol) 85% cyjanoborrowodorku sodowego i dalsze 5,5 ml kwasu octowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, mieszając, w ciągu 2 godzin. Dalsze 0,64 g (8,7 mmol) cyjanoborowodorku sodowego dodano do klarownego roztworu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez dalsze 2 godziny. Następnie dodano 400 ml 1N kwasu solnego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę a następnie odparowano etanol na wyparce rotacyjnej. Warstwę wodną przemyto dwukrotnie eterem a fazy eterowe ekstrahowano 1N kwasem solnym. Do połączonych faz wodnych dodano octan etylu i mieszaninę zaalkalizowano za pomocą stałego węglanu potasowego; warstwę organiczną oddzielono i przemyto solanką. Tytułowy związek otrzymano w postaci lekko brązowego oleju.
IR: 1725 cm'‘; *H NMR, 200 MHz, CDCft, delta, (ppm): 7,86-7,32 (m, 7H), 4,12 (q, 2H), 3,26 (kwint, 1H), 3,05-2,82 (ABxd, 2H), 2,53-2,33 (Abxd, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
184 226
d) Kwas 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(2-naftylo)-butanowy: do roztworu 22,5 g (83,1 mmol) estru etylowego kwasu 3-metyloamino-4-(2-naftylo)butanowego w 500 ml eteru tert-butylowometylowego dodano kroplami przez okres 5 minut 25,3 g (91,4 mmol) chlorku 3,5-bistrifluorometylo-benzoilu a następnie 13,3 ml (95,6 mmol) trietyloaminy. Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej, przez okres 10 minut dodawano wodorotlenek sodowy 16,6 g (415 mmol) rozpuszczony w 150 ml metanolu i całość mieszano jeszcze przez 5 godzin. Następnie, w 0°C, dodano 275 ml 2N kwasu solnego i mieszaninę przemyto 300 ml octanu etylu. Po zatężeniu na wyparce rotacyjnej, tytułowy związek wykrystalizowano z eteru tert-butylowometylowego z heksanem w postaci bezbarwnych igieł. T.t. 128-130°C; IR: 3400-2500 (b), 1710, 1635 cm'1;
Ή NMR, 200 MHz, CDCh, delta (ppm): 7,9-6,93 (m, 10 H), 5,01, 4,30 (2m, rotamer, 1H), 3,9-2,6 (m, 4H), 3,18, 2,68 (2s, rotamer, 3H).
e) Ester N-hydroksysukcynimidowy kwasu 3-[N’-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'metyło-amino]-4-(2-naftyło)-butanowego: do roztworu 15 g (31 mmol) kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(2-naftylo)-butanowego w 100 ml chlorku metylenu dodano 3,75 g (32,6 mmol) N-hydroksysukcynimidu i 0,76 g (6,2 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny, i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Następnie dodano 6,54 g (34,1 mmol) chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetylomninopropylo)-karbodiimidu i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 minut a następnie w temperaturze pokojowej przez 3,5 godziny. Mieszaninę przemyto 5% kwasem cytrynowym, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie na wyparce rotacyjnej. Tytułowy związek wykrystalizowano z eteru dietylowego w postaci bezbarwnych kryształów. T.t: 131°C; FD MS: M+=580;
'H NMR, 200 MHz, CDCh, delta, (ppm): 7,9-6,95 (m, 10H), 4,89, 4,36 (2m, rotamer, 1H), 3,6-2,7 (m, 8H), 2,84, 2,69 (2s, rotamer, 3H).
Przykład 12: N-(4-Moro-2-metylo-fenylo)-amid kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(2-naftylo)-butanowego: roztwór 0,055 ml (0,393 mmol) trietyloaminy i 38 mg (0,0786 mmol) kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometyloben/oilo)-N'-metylo-amino]-4-(2-nahylo)-butanowego w 0,5 ml chlorku metylenu oraz roztwór 33,3 mg bezwodnika kwasu 1-propanofosfonowego w 0,4 ml chlorku metylenu dodano kolejno do 10,3 mg (0,0943 mmol) 4-chloro-2-metyloaniliny i mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej (>16 godzin). Mieszaninę reakcyjną przemyto następnie 0,5 ml 1N wodnego roztworu węglanu potasowego. Fazę wodną ekstrahowano dalszym 0,8 ml chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne zatężono poprzez odparowanie na próżniowej centryfudze.
Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej pianki. TLC: chlorek metylenu/aceton (7:3) Rf = 0,48.
Przykład 13:w sposób analogiczny do przykładów 11 i 12 przygotowano następujące związki:
Przykład 13/1: (Perhydroazocyno-1-amid) kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N'-metyło-ammo]-4-(2-naftylo)-butanowego; TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf= 0,37.
Przykład 13/2: (4,4-Dihydroksy-piperydynoamid) kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoiło)-N’-metylo-amino]-4-(2-naftylo)-butanowego:, TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf = 0,06
Przykład 13/3: N-fkarbamoilometyloFamid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(2-naftylo)-butanowego; TLC: octan etylu/aceton (1:1) Rf= 0,11.
Przykład 13/4: N-(3-chłorobenzyło)-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometyłobenzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(2-naftylo)-butanowego; TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf = 0,30.
Przykład 13/5: (2-Metylo-piperydynoamid) kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometyłobenzoilo)-N'-metylo-amino]-4-(2-naftylo)-butanowego; TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf = 0,32.
184 226
Przykład 13/6: NN2-fenylo-2-hydroksyetylo)-amid kwasu 3-^-(3,5-^19 fluorometylo-benzoilo)-N-metyto-amioo]-4-(2]naftyto)]butanowego; TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf= 0,10.
Przykład 13/7: NN-bisft-hydroksyetylofamid kwasu 3][N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilofN-metylo-aminoJ^-fó-naftyloj-butanowego; TLC: octan etylu/aceton (1:1) Rf = 0,48.
Przykład 13/8: N-benzylo-N-izopropylo-amid kwasu 3 ^-(3,5-bistriftkorometylo] benzoilofN-metylo-amino^-O-naftylofbutanowego; TLC: octan etylu/aceton (1:1) Rf = 0,26.
Przykład 13/9: (2-Metylo-azirydynoamid) kwasu 3][N-(3,5-bistr-ftkorometylO] benzoiloFN-metylo-ciminoF-f-naflyloybulanowego', TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf= 0,35.
Przykład 13/10: (4-Metylo-piperydynoamid) kwasu 3-[N'-(3,5]bistrιfluorometylO] benzoilofN-metylo-amino^-ft-naftylofbutanowego; TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf= 0,38.
Przykład 13/11: N-fiFFdihydroksyfenylofetylofamid kwasu 3-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylO]amino]-4](2-na^lo)-butanowego:, TLC: octan etylu/aceton (1:1) Rf = 0,59.
Przykład 13/12: N-^f-dimetoksy^-nitro-fenylofamid kwasu 3-^-(3,5bistrfluorometylo-benzoilofN-metylo-aminof^ft-naftylofbutanowego.
Przykład 13/13: N-^-metylo-pirymidynFylofamid kwasu 3-^-(3,5bistrifluorometylo-benzoilofN-metylo-amino^-fi-naftylofbutanowego; TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf= 0,30.
Przykład 13/14: (2-Me^tylomerkapto-benzimidazol-l-ilo-amid) kwasu 3-^-(3,5bistrifluorometylo-benzoilofN-metylo-aminoJ-Nft-naftylofbutanowego; TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf = 0,37.
Przykład 13/15: (2-C'yjanometylo-benzimidazol-l-ilo-amid) kwasu 3-^-(3,5bistrifluorometylo-benzoilopN-metylo-aminol-NU-naftylofbutanowego; TLC: octan etylu/aceton (1:1) Rf = 0,74.
Przykład 13/16: NF-chloro-ó-metylo-pirymidynFylofamid kwasu 3-^-(3,5bistrfluorometylo-benzoilofN-metylo-amino^-O-naftylofbutanowego; TLC: octan etylu/aceton (1:1) Rf = 0,77.
Przykład 13/17: N-O-etylo-fenylofamid kwasu 3-[N'](3,5]bistrifluorometylO] benzoilofN-metylo-aminof^ft-naftylofbutanowego;, TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf= 0,33.
Przykład 13/18: N-ftN-dihydroksy-fenylofamid kwasu 3-^-(3,5bistrifluorometylo-benzoito)-N']metytO]amino]]4](2-naftylo)-butanowego; TLC: octan etylu/aceton (1:1) Rf = 0,80.
Przykład 1/5/19; N-tyldietyloamino-fenylcg-umid 1^-aNi 3-5-2-(3,5b-strifluorometylo-benzoilo)]N-metylO]amioo]-4](2-nafiyto)]butanowego; TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf = 0,25.
Przykład 13/20: (2-metylo-indol-l-ilo-amid) kwasu 329-(3,5]b-striftuorometyt()beozo-t())-N-metyl((-ιιrnino]]4](2]naίfty't(()]butan((weg()· TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf = 0,89.
Przykład 13/2(2 N-(0-chlooot5-ni-ro-fenylo)-amid kwaNU 3-[N'-(3,5b-striftuorometyt((-benzoito)]N']metytO]amino]]4](2-oaftyto)]bulaoow-go; TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf = 0,22.
Przykład 13/22: N](pirazyn]2-yto)]amid kwasu 3^9-(3,5]b-:driftuor()metyto] benzoilo)-N'-metytO]amino]]4-(2]naftylo)-bktanowego; TLC: octan etylu/heksan (1:1) Rf= 0,41.
Przykład N-(4-dimιty-nomino-fenNlo)-amid uwasu 3-[52-(3,5bistrflkorometylo]benzoilo)-N-metylO]ammo]]4-(2-naftylo)-butanowego;, TLC: octan etylu/aceton (1:1) Rf= 0,16.
Przykład 14: [4-(4-metoksy]fenyto)]piperazynoamid] 5]aN'-(3,5-b-strifluorometylO]benzoilo)-N-metylo-amioo]-6-(1H-indol]3-ilo)-heksanowego: 80 mg (0,134 mmol) estru N-hydroksysukcynoimidowego kwasu 5-[N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)N'-metylo-amino]-6-(1H-indol-3-ilo)-heksanowego rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu i kolejno dodano 68 ml (0,48 mmol) trietyloaminy oraz 42,5 mg (1,16 mmol) dichlorowodorku 1-(4-metoksyfenylo)piperazyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin a następnie przemyto dwa razy wodnym roztworem węglanu potasowego. Fazę organiczną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu i połączone fazy organicz184 226 ne wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octimu etylu. Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej pianki. MS (El): 674 (M+), 544, 403, 241, 213, 130. TLC: octan etylu, Rf = 0,25.
(a) Ester etylowy kwasu 4-(lH-indol-3-ilo)-3-okso-butanowego'. 24,95 g (154 mmol) karbonylcdiimidazolu dodano do roztworu 24,5 g (140 mmol) kwasu 3-indolilc-octowego w 250 ml tetrahydrofuranu i całość mieszano w 0°C przez 30 minut. Następnie dodano 46 g (161 mmol) soli magnezowej bis(ostru monootylowego kwasu malonowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie i dodano ochłodzony w lodzie 6N kwas solny; dodano eter dietylowy i oddzielono fazę organiczną. Fazę organiczną przemyto wodnym 10% roztworem kwaśnego węglanu sodowego i solanką, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci pomarańczowego oleju.
‘H NMR (200 MHz): 8,22 (br. s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,28-7,10 (m, 3H), 4,23 (q, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,22 (t,3H).
(b) Ester etylowy kwasu Ą-NH-indol^-ilo/C-metyloamino-butanowego: 75 ml (680 mmol) w przybliżeniu 30% roztworu metyloaminy w etanolu, 132 g (1,1 mol) monohydratu siarczanu magnezu i 1,5 ml kwasu octowego dodano do roztworu 33,4 g (136 mmol) estru etylowego kwasu 4-(lH-indol-3-ilo)-3-okso-butanowogo w 350 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 66 godzin. Mieszaninę przesączono i pozostałość na sączku przemyto 1,1 litra chlorku metylenu. Przesącz zatężono przez odparowanie; dodano 1N kwas solny i mieszaninę przemyto dwukrotnie eterem dietylowym. Warstwy eteru etylowego trzykrotnie ekstrahowano 1 N 0wtoem ^ηνι-η. ΡοΙηοοοο fayy won-e pot^tiyy ochtodzone i zalkalizowaoe za pomocą wodnego 50% roztworu wodorotlenku sodowego. Dodano octao etylu, warstwę organiczną oddzielono i prz-myto solanką wysuszono siarczanem magnezu i zatężooo przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci brązowego oloju.
*H NMR (200 MHz): 8,21 (br. s, 1H), 7,64 (0, 1H), 7,37 (0, 1H), 7,28-7,04 (m, 3H), 4,12 (q, 2H), 3,28 (m, 1H), 2,95 (d, 2H), 2,48 (m, 5H), 1,27 (t, 3H).
(c) Ester etylowy kwasu 3-(N-benzyloksvkarbonylo-N-metyio)-amino-4-(lH-indol-3-iio)butanowego: 6,7 ml (48 mmol) triotyloaminy i 235 mg (1,92 mmol) 4-0imetyloαmioopirydyny dodano, w 0°C, do roztworu 5 g (19,2 mmol) estru etylowego kwasu 4-(1H-iodol-3-ilo)-3metyloamino-butanowogo w 100 ml tetrahyOrofuraou. Po 10 minutach dodano kroplami w 0°C, w ciągu 20 minut, 96 ml (42,3 mmol) chlpromrówozaou benzylu i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę przesączono a przesącz zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano -ter dietylowy i mieszaninę przesączono przez żel krzemionkowy. Przesącz zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci brązowego oleju. MS (El); 394 (M+, 229, 220,130, 91. TLC: octan otylu/eter naftowy (1:1), Rf = 0,41.
(0) 3-(N-benzyioksykarbonylo-N-metylo)-amino-4-(lH-indoi-3-iio)-butanai· 34,8 ml (41,6 mmol) 20% roztworu wodorku diiaobutyloglinowegp w toluenie dodano kroplami w -70°C, w ciągu jednej godziny, do roztworu 8,8 g (19,2 mmol) estru etylowego kwasu 3-(Nbonzηloksηkarbonηlo~N-met.ylo)-amino-4-(1l·I-lnOol-3-ilo)-butanooego w 100 ml toluenu. Po 2 godzinach mieszania w -70°C, dodano powoli kroplami 6 ml metanolu. Następnie dodano kroplami, w ciągu jednej godziny, w 0°C, roztwór 51 g winianu sodowo-potasowego w 200 ml wody. Całość mieszano w 0°C przez 18 godzin a następni- rozcieńczono -terem diotylowym. Fazę organiczną pOOzI-Ιροο, przemyte wodą i solanką wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci brązowego oleju. MS (E1): 350(M+), 185, 176, 130, 91. TLC: octan etylu/eter naftowy (1:1), Rf=0,32.
(e) Ester etylowy kwasu 5-(N-benzyloksykarbonylo-N-metylo)-amino-6-(lH-indol-3-ilo)heks-2-enowego: 684 mg (15,7 mmol) 55% dyspersji w oleju wodorku sodowego dodano w 0°C w oat-r-cC porcjach do roztworu 3,76 ml (18,8 mmol) ostru trietylow-go kwasu fosfonooctowogo w 50 ml totrahηdrofuraou. Po 30 minutach dodano, w ciągu jodn-j godziny, w 0°C, roztwór 7,6 g (19,21 mmol) 3-CN-beozyloksykarbonylo-N-metylo)-amino-4-(1H46
184 226 iodol-3-ilo)-butnnalu w 50 ml tetrahydrofuraou. Po je^d^ej godzinie mieszaninę wylano na lód i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto zimną wodą i solanką a następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu/eteru naftowego (1:2 a następnie 1:1). Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtawego oleju. MS (El): 420(M+), 290, 246, 130, 91. TLC: octan etylu/eter naftowy (1:1), Rf = 0,67.
(f) Trifluorooctan estru etylowego kwasu 6-(1H-indol-3-ilo)-5-metyloaminoheksanowego: roztwór 1,0 g (2,38 mmol) estru etylowego kwasu 5-(N-benyyloksykarbonyloN-mktylo)-amino-6-(1H-indol-3-ilo)-heks-2-eoowego w 20 ml etanolu i 0,38 ml (5 mmol) kwasu trifluorooctowego uwodnmiaoo wobec 200 mg 5% palladu na węglu w 22°C pod ciśnieniem 1 atm wodoru. Po trzech godzinach zawiesinę przesączono pryky Hyflo, który przemyto etanolem a przesącz zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego oleju. mS (El): 243(M+ -EtO), 173, 158, 130, 112, 70. TLC: octan etylu, Rf=0,11.
Ester etylowy kwasu 5-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-ammo]-6-(1Hindol-3-ilo)-heksanowego: 1,16 ml (8,32 mmol) trietyloaminy a następnie roztwór 947 mg (2,38 mmol) trifluorooctaou estru etylowego kwasu 6-(1H-indol-3-ilo)-5-metylonmioohkksaoowkgo w 10 ml tetrahydrofuranu dodano kroplami w 0°C, w ciągu 30 minut, do roztworu 0,49 g (2,61 mmol) 97% chlorku 3,5-bistrifluorometylo-aenzoilu w 10 ml tetrahydrofuranu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin a następnie przesączono i przemyto 10 ml tetrahydrofuraou. Przesącz zatężono przez odparowanie i dodano eter dietylowy. Mieszaninę przesączono pryey żel krzemionkowy a przesącz zwężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci brązowego oleju. MS (El): 528(M+), 483, 398, 257, 241, 130. TLC: octan etylu, Rr 0,66.
(h) Kwas 5-[N-(3, ó-bistrifluorometylo-benzoiloflN-metylo-amino]-6-(1H-indol-3-ilo)heksanowy: roztwór 108 mg (1,93 mmol) wodorotlenku potasowego w 1 ml wody dodano w temperaturze pokojowej do roztworu 970 mg (1,84 mmol) estru etylowego kwasu 5-[N(3,5-bistrif[uorometylo-beoyoilo)-N-mktylo-amino]-6-(1H-mdol-3-ilo)-heksaoowkgo w 10 ml tetrahydrofuraou. Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin a następnie dodano 10 ml wody oraz 20 ml eteru dietylowego. Fazę wodną oddzielono i zakwaszono za pomocą 6N kwasu solnego. Następnie dodano octan etylu i ekstrahowano produkt. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu i zwężono przez odparowanie. Tytułowy związek wykrystalizowano z eteru dietylowego/heksanu w postaci bezbarwnych kryształów. T.t: 152-157°C; MS (El): 500(M+), 370, 241, 229, 130; TLC: (octan etylu/kwas octowy 99:1) Rf = 0,49.
(i) Ester N-hydroksysukcynoimidyłowy kwasu 5-[N-(3,5-bistrifluoro-metylo-benzoilo)N-meiylo-aminol^-nH-indolC-iUy-heksanowy. 19 mg (0,15 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny i 92 mg 9),798 mmol) N-hydroksysukcynimidu dodano do 380 mg (0,759 mmol) kwasu 5-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-6-(1H-mdol-3-ilo)-hkksanowego w 5 ml chlorku metylenu. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano 160 mg (0,835 mmol) chlorowodorku N-etylo-N'-(3-dimetylo-nminopropylo)-karaodiimidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 15 minut a następnie 20 godzin w temperaturze pokojowej. Miesznoioę przemyto 10% kwasem cytrynowym i solanką. Fazę organiczną wysuszono siarczanem magnezu i zawężono przez odparowanie. Tytułowy związek wykrystalizowano z eteru dietylowkgo/heksaou w postaci bezbarwnych kryształów. T.t: 159-160°C; MS (El): 597(M+), 483, 467, 326, 241, 130, 44. TLC: octan etylu, Rf = 0,57.
Następujące związki również przygotowano analogicznie do przykładu 14:
Przykład 14/1: N-butylo-N-(2-hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoiloyN-metylo-amiiw l~6-(1 H-indolć-iUp-heksanowego.
Przykład 14/2: N,N-bis(2-cyjanoetylo)-amid kwasu 5-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N'-metylo-amino]-6-(l H-indol-3-ilo)-heksanowego.
Przykład 14/3: (4-Morfolinoamid) kwasu 5-[N'-(3,5-bistrfluorometylo-benzoilo)W-metylo-amino]-6-(1 H-indol-3-ilo)-heksanowego.
184 226
Przykład 14/4' (1,2,4-Triazolo-Tamid) kwasu 5-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoiloflN-metylo-amino]-6-(1H-indol-3-ilo)-heksanowego. ·
Przykład 14/5: N-metylo-amid kwasu 5-[N'-(3,5-bistrJluorometylo-benzoilo)-N'metylo-ammo]-6-(1H-indol-3-ilo)-heksanowego.
Przykład 15: N-(2-chłoro-4-metyło-fenylo)-amid kwasu 5-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-6-(1H-indol-3-ilo)-heksanowego: 160 mg (0,268 mmol) kwasu 5-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-6-(1H-indol-3ilo)-heksanowego rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu a następnie dodano 222 ml (1,34 mmol) trietyloaminy, 48 ml (0,382 mmol) 2-chloro-4-metylo-aniliny i 271 ml 50% bezwodnika kwasu propylofosfonowego w octanie etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin a następnie przemyto dwukrotnie roztworem wodnym węglanu potasowego. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu, fazy organiczne połączono, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono poprzez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując octan etylu/eter naftowy (wpierw 1:2, następnie 3:1). Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnych kryształów. MS (El): 352, 241, 222, 213, 130. TLC: octan etylu, Rf = 0,59.
Przykład 15/1: N-(2,5-dichlorofenylo)-amid kwasu 5-[N’-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N'-metylo-amino]-6-(1H-indol-3-ilo)-heksanowego.
Przykład 15/2: (3-Acetyloindolo-amid) kwasu 5-[N'-(3,5-bistrifłuorometyłobenzoilo)-N'-metylo-amino]-6-(1H-indol-3-ilo)-heksanowego.
Przykład 15/3: N-(pirazyn-2-yło)-amid kwasu 5-[N’-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N'-metylo-amino]-6-(1 H-indol-3-ilo)-heksanowego.
Przykład 16: N-propylo-amid kwasu 5-(N-(3.5’)-bislrijłuoromet'yło-benzoilo-Nmetylo)-amino-6-(4-chlorofenylo)-heksanowego: roztwór 0,51 g (1,03 mmol) kwasu 5-(N(3,5)-bistrifluorometylo-benzoilo-N-metylo)-amino-6-(4-chlorofenylo)-heksanowego, 0,08 ml (0,98 mmol) propyloaminy i 0,592 g (3,09 mmol) chlorowodorku N-etylo-N'-(3dimetyloamino-propylo)-karbodiimidu w 15 ml dimetyloformamidu mieszano w temperaturze pokojowej pod argonem przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną przeniesiono do octanu etylu, przemyto 1N kwasem solnym, solanką, nasyconym roztworem dwuwęglanu i ponownie solanką, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono na wyparce rotacyjnej. Surowy produkt można chromatografować na 50 g żelu krzemionkowego (octan etylu/metanol 1:0-1:1). Tytułowy związek otrzymano w postaci przezroczystego oleju. TLC: octan etylu, Rf = 0,51.
(a) N-tert-butyloksykarbonylo^-chlorofenyloalanina: roztwór 54,6 g (250 mmol) diwęglanu di-tert-butylu w 250 ml n-butanolu dodano do roztworu 50 g (250 mmol) (R,S)-4chlorofenyloalaniny w 750 ml 0,65N roztworu wodorotlenku sodowego i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Roztwór następnie przemyto dwukrotnie eterem, doprowadzono do pH 2 za pomocą 2N kwasu solnego i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Fazy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie. Surowy produkt wykrystalizowano z heksanu. T.t: 145-146°C.
(b) Ester metylowy N-tert-butyłoksykarbonyło-N-metyło-4-chłorofe.nyłoałaniny: roztwór N-tert-butyloksykarbonylr-4-chlorofenyloalaniny w 150 ml dimetyloformamidu dodano kroplami, w 0-5°C pod argonem, w ciągu 30 minut do zawiesiny 6,9 g (273 mmol) wodorku sodowego (95%) w 100 ml toluenu przy lekkim pienieniu. Roztwór mieszano w 0°C przez 15 minut i w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie dodano kroplami w 0°C
22,8 ml (365 mmol) jodku metylu rozpuszczonego w 50 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin; zawiesinę przesączono próżniowo, sączek przemyto octanem etylu a fazy organiczne zatężono na wyparce rotacyjnej. Pozostałość przeniesiono do octanu etylu i małej ilości metanolu, przemyto wodą i solanką, i fazę organiczną zatężono na wyparce rotacyjnej. Surowy produkt przesączono przez żel krzemionkowy (heksan/octan etylu 9:1). Tytułowy związek otrzymano w postaci przezroczystego oleju, TLC: heksan/octan etylu 4:1, Rf = 0,42.
(c) Aldehyd 2-(N-tert-butyloksykarbonyło-N-metyło)-amino-3-(4-chlorofenylo)-propionowy: 56 ml (67 mmol) wodorku diizobutyloglinowego (1,2M w toluenie) dodano kroplami w -70°C w ciągu 45 minut do roztworu 11,0 g (33,5 mmol) estru metylowego N-tert48
184 226 butyloksykarbonylo-N-metylo-4-chlorofenyloalaniny w 220 ml toluenu i całość mieszano przez 40 minut. Po zakończeniu reakcji dodano powoli, kroplami 7 ml metanolu i roztwór ogrzano do 0°C. Mieszając energicznie dodano roztwór 55 g winianu potasowego w 200 ml wody. Zawiesinę przeniesiono do octanu etylu, przemyto wodą i 5 razy solanką. Fazy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zatężono na wyparce rotacyjnej. Chromatografia typu flash (heksan/octan etylu 9:1) dała tytułowy związek w postaci przezroczystego oleju. TLC:heksan/octan etylu 4:1, Rf = 0,40.
(d) 2-[4-(N-terl-butyloksykarbonylo-N-melylo)-amino-3~(4-chlorofenylo)-pent-2-eny}o]I, 3-dioksan: do zawiesiny 49,8 (108,9 mmol) bromku 2-(1,3-dioksan-2-ylo)-etylotrifenylofosfoniowego w 330 ml THF w -25°C dodano 69,7 ml (108,9 mmol) butylolitu (1,6M). Roztwór mieszano w -25°C przez 30 minut, a następnie ochłodzono do -75°C i wkroplono do niego roztwór 16,6 g (55,7 mmol) aldehydu 2-(N-tert-butyloksykarbonylo-Nmetylo)-amino-3-(4-chlorofenylo)-propionowego w 165 ml THF. Reakcję prowadzono w -75 °C przez 30 minut, następnie w przeciągu ~1 godziny mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej przez dalsze 2,5 godziny. Dodano 200 ml wody do tego pomarańczowego roztworu i mieszaninę przeniesiono do octanu etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono na wyparce rotacyjnej. Surowy produkt przesączono przez 600 g żelu krzemionkowego w heksanie/octanie etylu (1 litr 95:5, 1 litr 4:1). Tytułowy związek otrzymano w postaci przezroczystego oleju. TLC: heksan/octan etylu 4:1, Rf = 0,32.
(e) 2-[4-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metylo)-amino-3-(4-chlorofenylo)-pentylo]-1,3dioksan: roztwór 11,0 g (27,8 mmol) 2-[4-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-mety^lo)-amino-3-(4chlorofenylo)-pent-2-enylo]-1,3-dioksanu w 250 ml octanu etylu uwodarniano wodorem w obecności 3 g niklu Raney'a w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem. Po 2 godzinach zawiesinę przesączono i przesącz zatężono. Produkt otrzymano w postaci przezroczystego oleju. TLC: heksan/octan etylu 4:1, Rf = 0,29.
(f) Ester 3-hydroksy-propylowy kwasu 5-(N-tert-butyloksykarbonylo-N-metylo)-amino6-(4-chlorofenylo)-heksanowego: przez roztwór 17,2 g (43,2 mmol) 2-[4-(N-tertbutyloksykarbonylo-N-metylo)-amino-3-(4-chlorofenylo)-pentylo]-1,3-dioksanu w 320 ml octanu etylu przepuszczano ozon w -75°C przez 7,5 godziny. Po zakończeniu reakcji nadmiar ozonu wydmuchano strumieniem argonu. Roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu, ekstrahowano roztworem dwuwęglanu i przemyto wodą i solanką. Fazy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zatężono na wyparce rotacyjnej. Surowy produkt może być chromatografowany na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 7:3). Tytułowy związek otrzymano w postaci przezroczystego oleju. TLC: heksan/octan etylu 1:1, Rf=0,30.
(g) Ester 3-hydroksypropylowy kwasu 5 mιityłoamino-6-(4-chłoro-fenyło)-heksanowego:
II, 2 g (27,1 mmol) estru 3-hydroksypropylowego kwasu 5-(N-tert-butyloksykarbonylo-Nmetylo)-amino-6-(4-chlorofenylo)-heksanowego rozpuszczono w 60 ml chlorku metylenu i dodano 60 ml kwasu trifluorooctowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokoj owej przez 30 minut a następnie zatężono na wyparce rotacyjnej. Po trzykrotnym rozcieńczaniu toluenem i zatężaniu na wyparce rotacyjnej otrzymano surowy produkt w postaci przezroczystego oleju, który przerabiano dalej bez dodatkowego oczyszczania.
(h) Ester 3-hydroksypropylowy kwasu 5-(N-(3,5)-bistrifluorometyło-benzoiło-N-metylo)amino-6-(4-chlorofenylo)-heksanowego: do roztworu 16, 15 g (5-,5 mmol) estru
3- hydroksypropylowego kwasu 5 metyloamino-6-(4-chlorofenylo)-heksanowego w 290 ml chlorku metylenu dodano 28,9 ml (208,5 mmol) trietyloaminy i 0,618 g (5,1 mmol)
4- dimetyloamino-pirydyny w temperaturze pokojowej pod argonem, a następnie mieszaninę ochłodzono do 0°C. Po wkropleniu 17,54 g (63,4 mmol) chlorku (3,5)-bistrifluorometylobenzoilu w 23 ml chlorku metylenu, mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 16 godzin, a następnie dodano octan etylu i mieszaninę przemyto wodą i solanką. Fazy organiczne wysuszono siarczanem sodu i zatężono na wyparce rotacyjnej. Surowy produkt może być chromatografowany na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu 7:3). Tytułowy związek otrzymano w postaci przezroczystego oleju. TLC; heksan/octan etylu 3:7, Rf = 0,45.
184 226 (i) Kwas 5-(N-(3,5)-bistrifluorometylo-benzoilo-N-metylo)-amino-6-(4-chlorofenylo)-heksanowy: do roztworu 7,2 g (13,0 mmol) estru 3-hydroksy-propylowego kwasu 5-(N-(3,5)bistrifluorometylo-benzoilo-N-metylo)-aminr-6-(4-chlorofenylo)-heksanowego w 26,5 ml etanolu dodano roztwór 3,08 g wodorotlenku potasowego w 6,25 ml wody i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 45 minut. W 0°C dodano 31,2 ml 2N kwasu solnego i roztwór ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono na wyparce rotacyjnej. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtawej pianki. TLC: octan etylu, Rf=0,49.
Analogicznie do przykładu 16, również otrzymano następujące związki:
Przykład 16/1: N-(cykloheksylometylo)-amid kwasu 5-(N-(3,5)-bistrifluorometylobenzoilo-N-metylo)-amino-6-(4-chlorofenylo)-heksanowego:. TLC: heksan/octan etylu 3:7, Rf = 0,39.
Przykład 16/2: N-[2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 5-(N-(3,5)-bistrifluorometylobenzoilo-N-metylo)-amino-6-(4-chlorofenylo)-heksanowego:. TLC: octan etylu/metanol 9:1, Rf = 0,47.
Przykład 16/3: N-(2-metoksy-benzylo}-amid kwasu 5-(N-(3,5)-bistrifluorometylobenzoilo-N-metylo)-amino-6-(4-chlorofenylo)-heksanowego; TLC: heksan/octan etylu 3:7, Rf = 0,34.
Przykład 16/4: N-(2-pirydylomelylo)-amid kwasu 5-(N-(3,5)-bistrifluorometylobenzoilo-N-metylo)-amino-6-(4-chlorojenylo)-heksanowego; TLC: octan etylu/metanol 9:1, Rf = 0,50.
Przykład 16/5: (Piperydynoamid) kwasu 5-(N-(3,5)-bistrifluorometylo-benzoilo-Nmetylo)-amino-6-(4-chlorofenylo)-heksanowego; TLC: heksan/octan etylu 3:7, Rf = 0,23.
Przykład 17: N,N-dialliloamid kwasu 5-(N-(3,5)-bistrfluorometylo-benzoilo-Nmetylo)-cmino-6-(4-chlorofeny(o)-heksanowego: roztwór 12,6 ml (0,18 mmol) trietyloaminy w 0,4 ml chlorku metylenu oraz roztwór 45 mg (0,076 mmol) estru N-hydroksysukcymmidowego kwasu 5-(N-(3,5)-bistrifluorometylo-benzoilo-N-metylo)-amino-6-(4chloroferylo)-heksarowego dodano kolejno w temperaturze pokojowej do 8,85 mg (0,091 mmol) dialliloaminy i mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej (>16 godzin). Następnie dodano 0,5 ml roztworu węglanu potasowego, mieszaninę wytrząsano i krótko wirowano celem rozdzielenia faz. Fazę organiczną zatężono. Tytułowy związek otrzymano w postaci przezroczystego oleju. TLC: chlorek metylenu/metanol 95:5, Rf = 0,70.
(a) Ester N-hydroksysukcynimidowy kwasu 5-(N-(3,5)-bistrifluorometylo-benzoilo-Nmetylo)-amino-6-(4-chłorofenylo)-heksanowego: roztwór 10,41 g (21 mmol) kwasu 5-(NS3,5)-bistrifluorometylo-benzoilo-N-metylo)-amino-6-(4-chloroferylo)- heksanowego, 2,53 g (22 mmol) N-hydroksysukcynimidu, 4,72 g (23 mmol) N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu w 500 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej pod argonem przez 16 godzin. Mieszaninę poreakcyjną przesączono i zatężono na wyparce rotacyjnej. Pozostałość rozcieńczono dwukrotnie eterem, przesączono i zatężono na wyparce rotacyjnej. Surowy produkt wysuszono w wysokiej próżni. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtawej pianki. TLC: heksan/octan etylu 2:3, Rf = 0,54.
Następujące związki także otrzymano, analogicznie do przykładu 17:
Przykład 17/1: N-cykloheksylo-amid kwasu 5-(N-(3,5)-bistrifluoro-metyłobenzoilo-N-metybo)-^i^^i^o-6-(4-chlorofenylo)-heksa^o'wego; TLC: chlorek metylenu/metanol 95:5, Rf= 0,70.
Przykład 17/2: N-(2-cyjcnoetyło)-N-metyło-amid kwasu 5-(N-(3,5)blstrί-luorometylo-benzoiło-N-metyło)-amino-6-(4-chlorofenylo)-heksanowego; TLC: octan etylu, Rf = 0,70.
Przykład 18: N-(3-chlorobenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N’-(3,5blstrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-lndoł-3-iło)-pentanowego: 26,4 μ1 trietyloaminy dodano do roztworu 108,5 mg estru sukcynimidowego kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifΊuorometγlo-benzoilo)-amiro-5-S1-metylo-indol-3-ilo)-pertarowego i 27 mg 3-chlorobenzyloaminy w 1 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Mieszaninę poreakcyjną zatężono przez odparowanie a pozostałość
184 226 rozcieńczono octanom -tylu i kolejno przemyto 2N roztworom węglanu potasowego, wodą, 0,1 N kwasom solnym i solanką, wysuszono siarczanom sodowym i ponownie zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej pianki. Wartość Rf = 0,40 (octan etylu). Materiały wyjściowo można otrzymać następująco:
(a) Ester sukcynimidowy kwasu 4-[N'-metyio-N'-(3,5-bistrifluorometyio-benzoiio)amino-5-(l-metylo-indoi-3-iio)-pentanowego. roztwór 13,49 g kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorpm-tylo-benzoilo)-amino-5-(1-metylp-mOol-3-ilo)-p-nta-owego, 3,23 N-hyOroksysukcηoimidu i 6,05 g N,N'-Oicykloheksylpkarbodnmidu w 500 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 goOzin. R-akcję następnie przesączono a filtrat zatężooo przez odparowanie. Pozostałość rozprowadzono -torem i ponownie prz-sączo-o, i zatę/Ono prz-z odparowani-. Tą drogą tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnej białawej pianki. Wartość Rf= 0,15 (octan -tylu/heksan 1:1).
(b) Ester etylowy kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5-bistrifiuorometylo-benzoiio)-amino-5-(lmetylo-indol^-iloj-pentanowego: roztwór 16,82 g estru etylowego kwasu 4-[N-metylo-N(3,5-bistrifluorpm-tyio-b-nzoilo)-amino-5-(1-metylo-mOol-3-ilo)-pent-2-enowogo w 170 ml t-traCyOrpfuranu uwodaroiaoo przez 70 minut w 20°C w obecności 1,7 g palladu na węglu aktywnym (10%) i 0,2 g 1,2-dlohlorobeoa-nu. Mieszaninę poreakcyjną następnie praesączoop i zatężono prz-z odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci brązowawozi-lonej żywicy. Wartość Rf = 0,205 (octan -tηlu/h-ksao 2/3).
(d) Ester etylowy kwasu 4-[N-metyio-N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoiio)-ammo-5-(lmetylo-lndoi-3-lio)-pentanowego: 28,05 g chlorku bis-trifluorometηlo-b-nzoilu, 51,15 ml tri-tyloaminη 2,25 g 4-dim-tylo-aminopirydyoy dodano w 0°C pod argonom Oo roztworu 26,74 g -stru -tylowogo kwasu 4-(N-metylo)-amioo-5-(1-m-tylo-io0ol-3-ilo)-peot-2--oowego w 320 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 18 godzin i następni- wylano na wodę. OOdziolono fazę organiczną a fazę wodną ekstrahowano OoOatkowo trzema porcjami octanu -tylu. Połączone fazy 0^1-^.-0 przemyto 0,01 N kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magoozu) i zatężono prz-z odparowanie. Pozostałość poddano chromatografi (żel krzemionkowy, Ceksa-/ootao etylu 7:3). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej żywicy, która brązowieje w trakcio praochowywaoia. Wartość Rf = 0,29 (octan -tylu/hoksao 2/3).
(e) Ester etylowy kwasu 4-(N-metylo)-amino-5-(l-metylo-mdol-3-iio)-pent-2-enowego: 106,7 ml kwasu trifluoroootowogo wkraplano w przeciągu 20 minut do roztworu 35,57 g estru etylowego kwasu 4-(N-metylo-N-tert-butyloksykarbooylo)-amino-5-(1 -metylo-indol-3-ilo)pent-2-eopwegp w 284 ml chlorku metyl-ou. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temporaturzo pokojowej przez 1 godzinę a oastępoie zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml toluenu i ponownie zatężono przez odparowanie. Postępowanie to powtórzono jeszcze Owa razy. Surowy produkt otrzymany w ten sposób (brązowawy olej) może być przerabiany dalej b-z dodatkowego oczyszczania. Wartość Rf = 0,01 (octan etylu/heksan 1:1).
(f) Ester etylowy kwasu 4-(N-metyio-N-tert-butyloksykarbonylo)-amino-5-(l-metyioindoi-3-ilo)-pent-2-enowego. 5,71 g wodorku sodowego (100%) dodawano porcjami w 0°C do roztworu 53,9 g -stru tri-tylowego kwasu fosfonoootow-go w 686 ml absolutnego t-traCηOrofuranu i całość mi-sza-o w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie wkraplano, w przeciągu 70 minut, roztwór 44,6 g N-metylo-N-tert-butyloksykαrbooylo-αmino-3-(1-m-tηlpiodol-3-ilo)-propanalu w 686 ml THF. Po zakończeniu wkraplania całość mi-szano w 0°C przez następne 30 minut. Mi-saanlnę poreakcyjną wylano oa wodę i ekstrahowano trzema 300 ml porcjami eteru. Połączo-o fazy organiczne przemyto trzy razy wodą, raz nasyconym roztworom NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i aatężooo prz-z odparowani-. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii (żel krzomionkowy, heksan/octan -tylu 3:1). Tą drogą tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego oleju. Wartość Rf = 0,405 (octan etylu/heksan 1:1).
(g) N-metylo-N-tert-buiyioksykarbonylo-amino-3-(l-metylo-indol-3-ilo)-propanal: roztwór 44,24 g -stru metylowego kwasu N-metylo-N-tert-butyloksηkarbooylo-αmino-3-(1metylo-iodol-3-ilo)-propaookarboksylow-go w 1000 ml toluenu ochłodzo-o do -78°C pod argonem. W tej temperaturze powoli wkraplano 293,3 ml 20% roztworu w toluenie wodorku
184 226 diizobutylo-glinowego. Po zakończeniu wkraplania, całość mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie w tej samej temperaturze do mieszaniny reakcyjnej dodano 42 ml metanolu oraz w 0°C 1674 ml roztworu 490 g winianu sodowo-potasowego w wodzie. Całość mieszano energicznie w 0°C przez 2 godziny. Następnie rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano trzy razy za każdym razem stosując 1,5 litra eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Tak otrzymany tytułowy związek, w postaci żółtej cieczy, przerabiano dalej bez oczyszczania. Wartość Rf = 0,325 (octan etylu/heksan 1/2).
(h) Ester metylowy kwasu N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo-amino-3-(1-metyloindol-3-ilo)-propanokarboksylowego: do roztworu 77 g tert-butyloksykarbonylo-D,Ltryptofanu w 770 ml Ń,N-dimdtyloformamidu dodano, mieszając, 303,1 g tlenku srebra(I). Następnie wkroplono 78,9 ml jodku metylu. Mieszanina reakcyjna rozgrzewa się do 45°C a mieszanie jest kontynuowane w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Po dodaniu kolejnych 78 ml jodku metylu, całość mieszano w temperaturze pokojowej przez dalszych 18 godzin, a następnie rozcieńczono 800 ml octanu etylu, przesączono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 3:1). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Wartość Rf = 0,31 (octan etylu/heksan 1/2).
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 18 otrzymano także następujące związki:
Przykład 18/1: N-(3,4-dichlorobenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,38.
Przykład 18/2: N-(4-meioksybenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bist-ri.f^uorometylo-benzoilo)-ami^o]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,42.
Przykład 18/3: N-[2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N’-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-penlanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,07.
Przykład 18/4: N-[2-(4-hydroksyfenylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego,, wartość Rf (octan etylu) = 0,37.
Przykład 18/5: N-(2-pirydylometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-penlanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,13.
Przykład 18/6: N-([3-(morfolin-4-ylo)-propylo])-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego,, wartość Rf (octan etylu) = 0,05.
Przykład 18/7: N-propylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanoweoo, wartość Rf (octan etylu) = 0,315.
Przykład 18/8: N-(5-hydroksypentylo)-amid kwasu 4-[N'-melylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) =0,17.
Przykład 18/9: N-(karbamoilometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bιslrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-penlanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,04.
Przykład 18/10: 1-jenyloetylog-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,46.
Przykład 18/11: N-(2-metyloazirydynoamid) kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluorometylo-benzoιlo)-amino]-5-(1-melylo-indol-3-ilo)-penlanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,48.
184 226
Przykład 18/12: N-[2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)etylo]-amid kwasu 4-[N'metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,57.
Przykład 18/13: N-(benzoilometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,39 [zastosowano aminę: fenacyloaminę].
Przykład 18/14: N-(5-metylo-1,3,4-tiadiazol-2-ilo)-amid kwasu 4-[N’-metylo-N’(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1 -metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) =0,19.
Przykład 18/15: N-(tiazol-2-ilo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometyło-benzolło)-amino]-5-(1-metyło-inćloł-3'iło)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,46.
Przykład 18/16: N-(3-dimetyloamino-propylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,04.
Przykład 18/17: N-[2-(3,4-dihydroksyfenylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1 -metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,37.
Przykład 18/18: N-(D,L-homocysteinytiolakton)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,42 [zastosowano aminę: tiolakton D,L-homocysteiny].
Przykład 18/19: N-(D,L-epsiłon-kaprołaktam-3-yło)-amld kwasu 4-[N'-metyło-N’(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,11 [zastosowano aminę: D,L-3-amino-epsilon-kapeolaktam = 3-aminoazacykloheptan-2-on].
Przykład 18/20: N-(1-naftylometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-mdol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,48.
Przykład 18/21: N-(3-metylo-izotiazol-5-ilo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-ammo]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,33.
Przykład 18/22: N-[2(-morfolin-4-ylo)-etylo]-amid kwasu 4-jN'-metylo-N'-(3,5blstrifluorometyło-benzolło)-amino]-5-(1-metyło-indoł-3-llo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) =0,06.
Przykład 18/23: N-(4-pirydylometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,09.
Przykład 18/24: N-(5-cyjanopentylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-mdol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,31.
Przykład 18/25: N-(4-metoksybenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1 -metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,47.
Przykład 18/26: N-ft-fó-metoksyfenylo^etyloPamid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf (octan etylu) = 0,43.
Przykład 18/27: ©-(D-fenyloglicynoloj-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego, {= N-[( 1 R)-2hydroksy-1-fenyloetylo)-amid] kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego}, wartość Rf (octan etylu) = 0,28.
Przykład 19: według sposobu analogicznego do opisanego w przykładzie 18, ale stosując ester hydroksysukcynimidowy kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5-bisteifluoeonetylo-beIn/oilo)-amino]-5-(1-metyl-indol-3-ilo)-pent-2-enowego otrzymano także N-(3,4184 226
0lęhlorob-oaylo)-amiO kwasu 4-[N'-m-tylo-Nχ3,5-bistrifuorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1 metylo-iodol-3-ilo)-pent-2--nowogo.
Związki wyjściowe mogą być przygotowane następująco:
(a) Ester hydroksysukcynimidowy kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-ilo)-pent-2-enowego'. roztwór 10,11 g kwasu 4-[N'metylo-N'-(3,5-bistrifluorom-tylo-benaoilo)-amino]-5-(1-metηl-indol-3-ilo)-p-nt-2-enowego, 2,42 g N-CyOroksysukoynimiOu i 4,54 g N,N'-dicykloheks^l^karboOiimiOu w 375 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Roztwór poreakcyjny przesączono a przesącz zatężooo przez odparowa-io. Pozostałość rozprowadzono eterom i pooownie przesączono i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymanooo tytułowy związek w postaci bezbarwnej, białawej pianki Wartość Rf = 0,17 (octan -tylu/heksan 1:1).
(b) Kwas 4-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(l-metyl-indol-3ilo)-pent-2-enowy: roztwór 1,51 g estru etylowego kwasu N-|N-me>ylo-N-53.5blstrifluorometylp-benaoilo)-αmmo]-5-(1-metyl-indol-3-ilo)-pent-2-enowogo i 1,14 g wodorotlenku litowego w 65 ml totrahydrof.ira-/NOtanol/woOa = 2/2/1 mi-sza-o w temperaturze pokojowej prz-z 15 godzin a oastępnie zatężooo przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczęoo w 150 ml wody ogrzewając Oo 55°C, ekstrahowano eterem w 20°C, zakwaszono do pH = 2 za pomocą 0,1 N kwasu solnego i ekstrahowano trzykrotnie otorom. Połączono fazy ο^αη^o- pochodząc- z ekstrakcji zakwaszonej fazy wodnej przemyto wodą i nasyconym roztworom NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężooo przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci żółtej pianki. Wartość Rf = 0,13 (octan etylu).
Następująco związki zostały otrzymano analogicznie jak w przykładzie 19:
Przykład 19/1: N-(4-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(l-metyi-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 19/2: N-[2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, TLC: chlorek m-tyl-ou/Notanol (95:5) Rf =0,19.
Przykład 19/3: N-[2-(4-hydroksy-fenylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(l-metvi-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 19/4: N-tf-pirydylometyloj-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(l-metyi-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 19/5: N-[3-(morfolin-4-ylo)-propylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(l -meiyi-indol-3-iioPpent-2-enowego, TLC: chlorek motylons/NOtαnol (95:5) Rf = 0,07.
Przykład 19/6: N-propylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzodo)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 19/7: N-(5-hydroksy-pentylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(l-metyl-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 19/8: N-(karbamoilometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(l-metyTindol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 20: N-(3-chlorobenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego: do roztworu 45,42 mg ostru hηOroksysukoynimidowogo kwasu 4-[N'-Netylo-N'-(3,5-bistrifhloroNotylo-bo-aoilo)aNino]35-(naftηl-2-ilo)3pontanowogo i 11,9 mg 33ohlorob-nzyłoammy w 1 ml chlorku metyl-ou dodano 11,7 pl triotylo3aNiny- Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowoj przez 18 godzin. Następnie dodano 0,5 ml ‘N roztworu węglanu potasowego i mioszanioę energiczni- wytrząsano. Po roasoparowanlu się faz, warstwę organiczną oddzielono i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci białawej pianki.
Związki wyjściowo mogą być otrzymano następująco:
a) Ester hydroksysukcynimidowy kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifiuorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego\ roztwór 10,0 g kwasu 4-[N3m-tylo3N-(3-5bistrifluoroN-tylo3b-naoilo)-aNloo]-5-(-aftyl-2-ilo)-p-ota-owogo, 2,4 g N-Cη0roksηsukoynimidu i 4,52 g N,N'3dicykloCoksηlokαrbodiimids w 400 ml tetrahydrofuranu mieszano w t-Np-ratura- pokojowej przez 18 godzin. Roztwór poreakcyjny przesączono α przesącz zatężono
184 226 przez odparowanie. Pozostałość rozprowadzono eterem i ponownie przesączono, i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci lekko żółtawego, bezpostaciowego ciała stałego. Wartość Rf = 0,52 (heksan/octan etylu 1:4).
IR(CH2Cl2): 3060, 2940, 2860, 1810, 1745, 1640, 1340, 1280, 1260, 1210, 1190, 1145, 1070 cm’.
b) Kwas 4-[N-metylo-N-(3,5-bistrfluorometylo-benzoiło)-amino]-5-(naftył-2-ilo)-pentanowy. roztwór 19,5 g mg estru etylowego kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluoromktylobenyoilo)-nmino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentaoowkgo i 7,8 g wodorotlenku litowego (monohydrat) w 212 ml metanolu, 148 ml tetrnhydrofuraou i 60 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 75 minut a następnie zwężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml wody, zakwaszono do pH = 2 za pomocą 0,1 N kwasu solnego i ekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci żółtej pianki. Wartość Rf = 0,50 (heksan/octan etylu 1:4).
IR (CH2Cl2): 3053, 1712, 1639, 1406, 1341, 1278, 1183, 1141, 1108, 904, 849, 821 cm1
c) Ester etylowy kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5(naftyl^-ilo/pentanowego: roztwór 20,0 g estru etylowego kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amioo]-5-(oaftyl-2-ilo)-peot-2-koowego w 200 ml tetrahydrofurneu uwodnrniaoo w 20°C przez 2 godziny w obecności 1,0 g palladu na węglu aktywowanym (10%). Mieszaninę poreakcyjną następnie przesączono i zwężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju. Wartość Rf = 0,50 (heksno/octao etylu 1:1).
IR(CH2Cl2) cm-: 2978, 1729, 1639, 1405, 1339, 1278, 1183, 1141, 903, 849, 820.
d) Ester etylowy kwasu 4-[N-metyło-N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5(naftyl-2-ilo)-pent-2-enoweg^o: do roztworu 13,8 g estru etylowego kwasu 4-(N-metylo)amino-5-(nnftyl-2-ilo)-pent-2-knowego w 170 ml chlorku metylenu dodano pod argonem w 0°, 9,7 ml chlorku 3,5-bistrifluorometylo-akoyoilu, 27,2 ml trietyloammy i 1,2 g 4-dimetylo-ammopirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20° przez 100 minut a następnie wylano na wodę. Oddzielono warstwę organiczną a fazę wodną ekstrahowano dodatkowo trzykrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto 0,01N kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zwężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 7:3). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci żółtawego oleju. Wartość Rf = 0,16 (chlorek metylenu/metanol 9:1).
IR (CH2Cl2) cm‘1 2979, 1717, 1644, 1446, 1403, 1369, 1311, 1277, 1183, 1141, 905, 849, 820.
e) Ester etylowy kwasu 4-(N-metylo)-amino-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-enowego: do roztworu 18,7 g estru etylowego kwasu 4-(N-mktylo-N-tert-butyloksykarbonylo)-amino-5-(naftyl-2ilo)-pkot-2-eoowkgo w 250 ml chlorku metylenu dodano 24,1 ml kwasu trifluorooctowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny a następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml eteru, przemyto raz 0,5N roztworem wodorotlenku sodowego i raz solanką, wysuszono siarczanem magnezu i zwężono prykz odparowanie do rozpoczęcia krystalizacji. Osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszono. Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnych kryształów posiadających temperaturę topnienia 115-117°. Wartość Rf = 0,53 (chlorek metylenu/metanol 5:1),
IR (CH2Cl2) cm’1 2973, 1722, 1677, 1435, 1369, 1276, 1203, 1079, 1041, 985, 819.
f) Ester etylowy kwasu 4-(N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo)-amino-5-(naftyl-2-ilo)pent-2-enowego: 2,73g wodorku sodowego (80% zawiesina w oleju miokrnloym) dodano porcjami w 0° do roztworu 18,2 ml estru trietylowego kwasu fosfonooctowego w 230 ml absolutnego tetrahydrofuraou i całość mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie wkrnplaoo w przeciągu 60 minut roztwór 16,8 g N-metylo-N-tert-butyloksykarbooylo-amino3-(nnfyll2-iio)-propaoalu w 230 ml THF. Po zakończeniu w^aplania, całość mieszano w 0° przez dalsze 90 minut. Następnie mieszaninę poreakcyjną wylano na wodę i trzykrotnie
184 226 ekstrahowano używając każdorazowo po 150 ml eteru. Połączone fazy organiczne przemyto trzykrotnie wodą i raz nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 4:1). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci lekko żółtego oleju. Wartość Rf = 0,32 (heksan/octan etylu 4:1).
IR (CH2Cl2) cm4: 2976, 1714, 1686, 1478, 1447, 1391, 1367, 1309, 1169, 1044, 979, 856,813.
g) N-melylυ-N-lerl-bulyloksykarhυnyl()-amino-3-(naflył-2dlo)-pr))panalιι: roztwór 5,0 g estru metylowego kwasu N-metylo-N-tert-butyl-oksykarbonylo-amino-3-(naftyl-2-ilo)propanokarboksylowego w 110 ml toluenu ochłodzono pod argonem do -78°. Następnie wkraplano do tego roztworu, w przeciągu 45 minut, 17,5 ml 20% roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie. Po zakończeniu wkraplania całość mieszano w tej temperaturze przez dalsze 45 minut. Następnie w tej samej temperaturze, do mieszaniny reakcyjnej dodano 5 ml metanolu oraz w 0°, 180 ml roztworu 54 g winianu sodowo-potasowego (tetrahydratu) w wodzie. Całość mieszano energicznie w 0° przez 2 godziny. Następnie rozdzielono fazy i fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtawo-zielonego oleju i przerabiano dalej bez oczyszczania. Wartość Rf = 0,42 (chlorek metylenu/metanol 19:1).
IR (CH2Cl2) cm‘: 2972, 1735, 1693, 1454, 1392, 1367, 1247, 1156, 858, 818.
h) Ester metylowy kwasu N-metylo-N-terl-bulyloksykarbonylo-amino-3-(naflyl-2-ilo)propanokarboksylowego: do roztworu 22,6 g kwasu N-metylo-N-tert-butyloksykarbonyloamino-3-(naftyl-2-ilo)-propanokarboksylowego w 215 ml N,N-dimetyloformamidu dodano mieszając 85,9 g tlenku srebra(l). Następnie wkroplono 14 ml jodku metylu. Mieszanina reakcyjna ogrzewa się do temperatury 38° i jest mieszana w temperaturze pokojowej przez 2 dni, następnie rozcieńczona 300 ml octanu etylu, przesączona i zatężona przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 3:2). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Wartość Rf = 0,40 (heksan/octan etylu 3:2).
iR(CH2Cl2) cm-‘: 3052, 2973, 1741, 1689, 1601, 1508, 1479, 1436, 1392, 1367, 1327, 1226, 1154, 1082, 998, 964, 857, 816.
Następujące związki otrzymano analogicznym sposobem do opisanego w przykładzie 20:
Przykład 20/1: N-(3,4-dichlorobenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, TLC: heksan/octan etylu (1:4) Rf = 0,47.
Przykład 20/2: N-(4-metoksybenzylo)-amid kwasu 4-[N,-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-bemoilo)-amino]-5-(naftyl-2-iło)-pentanowego, TLC: heksan/octan etylu (1:4) Rf= 0,51.
Przykład 20/3: N-([2-(2-pirydylo)-etylo])-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, TLC: heksan/octan etylu (1:4) Rf = 0,40.
Przykład 20/4: N-l2-(4-hydroksyJenylo)-etylol-amid kwasu 4-[N'-metylo-N’-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(nąftyl-2-ilo)-pentanowego, TLC: chlorek metylenu/metanol (19:1) Rf = 0,29.
Przykład 20/5: N-(2-pirydylometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluorometylo-benzo'ilo)-aminol-5-(naflyl-2-ilo)-pentanowego. TLC: chlorek metylenu/metanol (19:1) Rf = 0,25.
Przykład 20/6: N-[3-(morfolin-4-ylo)-propylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluoromelylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-penlanowego, TLC: chlorek metylenu/metanol (19:1) Rf = 0,50.
Przykład 20/7: N-propylo-amid kwasu 4-[N'-melylo-N'-(3,5-bistrifluoromelylobenzoilo)-amino]-5-(naflyl-2-ιlo)-penlanowego, TLC: heksan/octan etylu (1:1) Rf = 0,23.
184 226
Przykład 20/8: N-(5-hydroksypentyło)-amld kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-iło)-pentanowego, TLC: chlorek metylenu/metanol (19:1) Rf = 0,27.
Przykład 20/9: N-(karbamoiłometyło)-amld kwasu 4-[N'-metyło-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentano'wego, TLC: chlorek metylenu/metanol (19:1) Rf = 0,16.
Przykład 21: N-(1-etoksykarbonyło-cykłcpent-1-ylometylo)-amld kwasu 4-[N'metylo-N'-(3,5-blstrlfłuorometylo-benzoiło)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-enowego: do roztworu 102,4 mg estru hydroksysukcynimidowego kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-ammo]-5-Snafyl-2-ilo)-pent-2-enowego i 35,5 mg estru etylowego kwasu 1-ammometylo-cyklopent-1-ylo-karboksylowego w 1 ml chlorku metylenu dodano
26,5 μ Mieszaninę reakcyjyą pokortawioon w temperaturze pokojowej na godzin. Następnie dodano 0,5 ml 1N roztworu węglanu potasowego i mieszaninę energicznie wytrząsano. Po rozdzieleniu się faz, warstwę organiczną oddzielono i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 1:1). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju, który krystalizowano z heksanu/eteru tert-butylowometylowego. T.t: 136-138°.
Związki wyjściowe otrzymano następująco:
a) Ester hydroksysukcynimidowy kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzollo)-amlno]-5-(naftył-2-ilo)-pent-2-eno^wego: roztwór 1,0 g kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5bistrifluorkmetylk-benzoilo)-amino]-5-Snaftyl-2-ilo)-pent-2-enowego, 0,24 g N-hydroksysukcynimidu i 0,45 g N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu w 40 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Roztwór poreakcyjny następnie przesączono, a przesącz zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozprowadzono eterem, ponownie przesączono i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci lekko żółtawej pianki. Wartość Rf = 0,23 (heksan/octan etylu =1:1).
IR(KBr) cm’1: 2935, 1744, 1646,1365,^^*^^, 1204,1184, 1142, 1068, 905.
b) Kwas 4-[N-metylo-N-(3,5-bistrifłucrometyłc-benzoU(0)-amin)(]-5-(naftyl-2-lło)-pent2-enowego: roztwór 23,0 g estru etylowego kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-enowegk [patrz przykład 20d)] i 9,23 g wodorotlenku litowego (mono-hydratu) w 240 ml metanolu, 175 ml tetrahydrofuranu i 72 ml wody mieszano w temperaturze pokojowej przez 120 minut, a następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml wody, zakwaszono do pH=2 za pomocą 0,1 N kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahowano używając każdorazowo po 200 ml octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Przesączenie pozostałości przez żel krzemionkowy w heksanie/octanie etylu 1:1 dało tytułowy związek w postaci żółtej pianki. Wartość Rf = 0,41 (chlorek metylenu/metanol 19:1).
IR(CH2Cl2) cm’1 3050,1709, 1644,1402, 1337,1277, 1183,1142, 905, 849, 821.
Otrzymano także następujące związki według sposobu analogicznego do opisanego w przykładzie 21:
Przykład 21/1: N-(3,4-dichlorobenzyło)-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5bistrifłuorometyło-benzoiło)-amino]-5-(nαftyl-2-llo)-pent-2-enowego.
Przykład 21/2: N-(4-metoksybenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrfluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 21/3: N-[2-(2-pirydyło)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5blstrifluorometylo-benzoiło)-amino]-5-(nαftył-2-llo)-pent-2-enowego.
Przykład 21/4: N-[2-(4-hydroksy-fenylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-mety(o-N'-(3,5blstrifluorcmetyło-benzoilo)-ammo]-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-enowegc.
Przykład 21/5: N-(2-pirydyłometyło)-αmld kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5blstrf(ucrometyło-benzollo)-amino]-5-(nafiył-2-llo)-pent-2-enowego.
Przykład 21/6: N-[3-(morfolln-4-yło)-propylo]-amid kwasu 4-[N'-metyło-N,-(3,5blstrf(uorometyło-benzoiło)-amino]-5-(naftył-2-ilo)-pent-2-enowego.
184 226
Przykład 21/7: N-propylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrfluorometylobenzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-enoweoo.
Przykład 21/8: N-(5-hydroksy-pentylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N’-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-eno^wego.
Przykład 21/9: N-(karbamoilometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bιslriflu()romelylo-benzoiloj-amino|-5-(naflyl-2-iloJ-penl-2-enowego.
Przykład 22: N-propylo-N-fenylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego: mieszaninę złożoną z 100 mg kwasu 4-[N-mdtylo-N-(3I5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, 29,9 mg N-propylo-aniliny, 85,3 mg bezwodnika kwasu propanofosfonowego, 154 pl trietyloaminy i 2 ml chlorku metylenu pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Następnie dodano 0,5 ml 1N roztworu węglanu potasowego i mieszaninę energicznie wytrząsano. Po rozdzieleniu się faz, warstwę organiczną oddzielono i zatężono przez odparowanie. Chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym z użyciem chlorku metylenn/metanolu 19:1 dała tytułowy związek w postaci żółtej pianki. Wartość Rf = 0,63 (chlorek metylenu/metanol 19:1).
Następujące związki przygotowano także według sposobu analogicznego do opisanego w przykładzie 22:
Przykład 22/1: N-(4-chloro-2-metylo-fenylo)-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-penlanowego, Rf = 0,70 (chlorek metylenu/metanol 19:1).
Przykład 22/2: N-(3,4-dimeloksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N’-metylo-N’-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naflyl-2-ilo)-pentanowego, Rf = 0,63 (chlorek metylenu/metanol 95:5).
Przykład 22/3: N-(2,4-dihydroksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifuorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentano-wego, TLC: chlorek metylenu/metanol (19:1) Rf = 0,12.
Przykład 22/4: N-etylo-N-fenylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, TLC: heksan/octan etylu (1:4) Rf= 0,73.
Przykład 22/5: N-(2-metylo-3-ni^tro-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-penlanowego, TLC: heksan/octan etylu (1:4) Rf- 0,63.
Przykład 22/6: N-(3-metylo-6-meloksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluorome(ylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-penlanowego, Rf = 0,70 (chlorek metylenu/metanol 95:5).
Przykład 22/7: N-(4-metylopirymidyn-2-ylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N’-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, Rf = 0,25 (chlorek metylenu/metanol 95:5).
Przykład 22/8: N-(pirymidyn-2-ylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-penlanowego, Rf = 0,23 (chlorek metylenu/metanol 95:5).
Przykład 22/9: N-(4-chloro-6-metylo-pirymidyn-2-ylo)-amid kwasu 4-[N'-metyloN'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowegOI TLC: chlorek metylenu/metanol (19:1) Rf = 0,13.
Przykład 22/10: N-[4-(morfolin-4-ylo)-fenylo]-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, TLC: heksan/octan etylu (1:4) Rf= 0,31.
Przykład 23: N-(4-chloro-2-metylo-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-penl-2-enowego został również przygotowany według sposobu analogicznego do opisanego w przykładzie 22 ale z użyciem kwasu 4-[Ń-mdtylo-N-(3,5-bistrifluoro-metyIo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pdnt-2-enowdgo.
Następujące związki zostały przygotowane analogicznie do przykładu 23:
184 226
Przykład 23/1: N-(3,4-dimetoksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 23/2: N-(2,4-dihydroksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N-metylo-N’-(3,5bistrifluorometylo-benzoιlo)-amino]-5-(naftyl-2-iło)-pent-2-enowego.
Przykład 23/3: N-etylo-N-fenylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftył-2-ilo)-pent-2-enowego.
P r z y k a al 23/4: N-(2-metylo-3-nitro-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bιstrιfluorometylo-benzoilo)-amln()]-5-(naftył-2-iło)-pent-2-enowego.
Przykład 24: N-fenylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluoro-metylobenzoilo)-amino]-5-(1-metyloindol-3-ilo)-pentanowego: miksyanioę złożoną z 43,2 mg kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-nmioo]-5-(1-mktyloindol-3-ilo-pentaoowego, 8,9 mg aniliny, 36,65 mg bezwodnika kwasu propnoofosfooowkgo, 60 μΐ trietyloammy i 1,5 ml chlorku metylenu pozostawiono w temperaturze pokojowej na 16 godzm. Następnie dodano 0,5 ml roztworu węglanu potasowego i mieszaninę energicznie wytrząsano. Po rozdzieleniu się faz, warstwę organiczną oddzielono i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci białawej pianki. Wartość Rf = 0,547 (octan etylu).
Według sposobu analogicznego do opisanego w przykładzie 24, przygotowano następujące związki:
Przykład 24/1: N-(4-chloro-2-metylo-feoylo)-nmid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5aistrifluorometylo-beoyoilo)-nmmo]-5-(1-metyloindol-3-ilo)-peotnoowego, wartość Rf = 0,55 (octan etylu).
Przykład 24/2: N-(3,4-dimetoksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metyłoindol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf = 0,63 (chlorek metylenu/metanol 95:5).
Przykład 24/3: N-(2,4-dihydroksy-fenyło)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-ammo]-5-(1-metyłomdoł-3-llo)-pentanowego, wartość Rf = 0,37 (octan etylu).
Przykład 24/4: N-etylo-N-fenylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bιstrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metyłoindol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf = 0,43 (octan etylu).
Przykład 24/5: N-(2-metylo-3-nitro-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometyło-benzoilo)-amino]-5-(1-metyłoindol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf = 0,74 (octan etylu).
Przykład 24/6: N-fi-metylo^-metoksy-fenyloflamid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metyłoindol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf - 0,70 (chlorek metylenu/metanol 95:5).
Przykład 24/7: N-(4-metylo-pirymidyn-2-ylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-aιnino]-5-(1-metyloindoł-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf = 0,25 (chlorek metylenu/metanol 95:5).
Przykład 24/8: N-(pirymidyn-2-ylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metyłomdoł-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf = 0,23 (chlorek metylenu/metanol 95:5).
Przykład 24/9: N-[4-(morfołin-4-ylo)-fenylo]-amid kwasu 4-[N'-metyło-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metyłomdol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf = 0,36 (octan etylu).
Przykład 25: N-(4-chloro-2-metylo-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metyloindoł-3-iło)-pent-2-enowego został także przygotowany według sposobu analogicznego do opisanego w przykładzie 5, ale z użyciem kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluorometylo-bkozoilo)-ammo]-5-(1-metylomdol-3-ilo)-peot2-koowkgo.
Następujące związki zostały przygotowane analogicznie do przykładu 25:
Przykład 25/1: N-(3,4-dimetoksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metyło-N'-(3,5bistrtfluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metyloindol-3-ilo)-pent-2-enowego, wartość Rf = 0,21 (heksan/octan etylu 1:1).
184 226
Przykład 25/2: N-(2,4-dihydroksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-melyloindol-3-ilo)-penl-2-enowego, wartość Rf = 0,14 (chlorek metylenu/metanol 95:5).
Przykład 2 5 N- N-etylo-N-fenylo-amid ku^asu bistrifluoromelylo-benzoilo)-amino]-5-(1-melylolndol-3-ilo)-penl-2-enowego, wartość Rf = 0,29 (heksan/octan etylu 1:1).
Przykład 25/4: N-(5-chloro-2-metylo-fenylo)-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5bislrifluorome1ylo-beNzoilo)-ymino]-5-(l-metyłomaol-3-ilo)-penl-2-eNOdego, wartość Rf = 0,23 (heksan/octan etylu 1:1).
Przykład 2N: N-(3-cOlorobeozyloO-amid Icwasu 4-0N'-metylo-N'-n3,5bislri0luorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1H-indel-3-iło)-peNtaNOdego: 27 μl trietyloaminy dodano do roztworu 106 mg estru hydroksysukcynimidowego kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluoΓometylo-benzoilo)-amino]-5-(1H-indrl-3-ilo)-pentanowego i 28 mg 3-chlorobenzyloaminy w 1 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie, mieszaninę poreakcyjną zatężono przez odparowanie, a pozostałość rozprowadzono octanem etylu i przemyto kolejno roztworem 2N węglanu potasowego, wodą, 0,1 N kwasem solnym i solanką wysuszono siarczanem sodowym i ponownie zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej pianki.
Związki wyjściowe mogą być przygotowane następująco:
a) Ester sukcyNimidody kwasu 4-[y'-metylo-N'-(3,5-b-slrifluorometylo-benzoilo)amino]-5-(1H-indel-3-ilo)-penlanodego: roztwór 27,0 g kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino|-5-(1i l-indolro-iloj-pentanowego, 6,5 g N-hydroksysukcynimidu i 12,2 g N,N'-dicykloheksylokarbrdiimidu w 800 ml tetrahydrofuranu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Następnie roztwór poreakcyjny przesączono, a przesącz zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozprowadzono eterem i ponownie przesączono, i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej białawej pianki.
b) Kwas 4-[N-metylo-N-(3,5-bislr-flueromelylo-beNzoilo)-amino[5-(1H-indol-3-ilo)penlanowy: roztwór 30 g estru etylowego kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pentanowego i 3,7 g wodorotlenku litowego w 210 ml tetrahydrofuran/metanol/woda = 2/2/1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml wody, ekstrahowano eterem, zakwaszono do pH = 2 za pomocą 0,1 N kwasu solnego i trzykrotnie ekstrahowano eterem. Połączone fazy organiczne pochodzące z ekstrakcji zakwaszonej fazy wodnej przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci żółtej pianki.
c) Ester etylowy kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluoromelylo-benzoilo)-amino]-5-(1Hindol-3-ilo)-penlynedego: roztwór 34,3 g estru etylowego kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5bistrifluorometylo-beπzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilr)-pent-2-enowego w 340 ml tetrahydrofuranu uwodorniano w 20°C przez 80 minut w obecności 3,4 g palladu na węglu aktywowanym (10%) i 0,4 g 1,2-dichlrrobenzenu. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci brązowawej żywicy.
d) Ester etylowy kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5-bistrifluoromelylo-beNzoilo)-ymino]-5-(1Hindol-3-ιlo)-penl-2-enodego^. 57,1 g chlorku bis-triflunrometylobenzoilu, 104 ml trietyloaminy i 5,2 g 4-dimetylrαminopirydyny dodano w 0° pod argonem do roztworu 54,2 g estru etylowego kwasu 4-(N-metylo)-amino-5-(1H-indol-3-ilr)-pent-2-enowego w 595 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20° przez 16 godzin, a następnie wylano na wodę. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dalej trzykrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto 0,01 N kwasem solnym, wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość poddano chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 7:4). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej żywicy, która brązowieje w czasie przechowywania.
184 226
e) Ester etylowy kwasu 4](N-metylo)]amino-5](1H-iodot]3]ito)]pent]2]enowego· 250 ml kwasu trifluorooctowego wkraplano w przeciągu 20 minut do roztworu 72,1 g estru etylowego kwasu 4-(N-metylo-N-tert-butyloksykarbonylo)-amino-5-(1-tert-butyloksykarbonylo-indol3-ilo)-pent-2-enowego w 550 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, a następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w 300 ml toluenu i ponownie zatężono przez odparowanie. Postępowanie to powtórzono jeszcze dwa razy. Surowy produkt (brązowawy olej) tak otrzymany może być dalej przerabiany bez dodatkowego oczyszczania.
f) Ester etylowy kwasu 4]9N]metyto-N-tert-bktyloksykarbonylo)]aminO]5](1]tertbktyloksykarbonylo-indol]3]ilo)]pent-2]enowego^. 11,5 g wodorku sodowego (100%) dodawano porcjami w 0° do roztworu 108,2 g estru trietylowego kwasu fosfonooctowego w 1200 ml absolutnego tetrahydrofuranu i całość mieszano w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie wkroplono w przeciągu 90 minut roztwór 91,2 g 4-’N-metyl))-’N-tert-butγloksykarbonyloamino-3-(1-tert-butyloksykarbonylo-indol-3-ilo)-propanalu w 1200 ml THF. Po zakończeniu wkraplania, całość mieszano w 0° przez dalsze 30 minut. Mieszaninę poreakcyjną wylano następnie na wodę i ekstrahowano trzykrotnie używając każdorazowo po 500 ml eteru. Połączone fazy organiczne przemyto trzykrotnie wodą i raz nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 3:2). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci Żółtego oleju.
g) 4-N-metylo-N]tert-butyloksykarbonyto-amino-3]91-tert]bktytoksy]karbonylO]indol]3-to)-propanal·: roztwór 88,1 g estru metylowego kwasu 4-N-metyl Ot^t-ertbutyloksykarbonylo-amino-3-(1-tert-butyloksykarbonylo-indol-3-ilo)-propanokarboksylowego w 1800 ml toluenu ochłodzono do -78° pod argonem. W tej temperaturze wkraplano powoli
585,2 ml 20% roztworu wodorku dilzobetyloglinowego w toluenie. Po zakończeniu wkraplania całość mieszano w tej temperaturze przez dalsze 30 minut. Następnie dodano do mieszaniny reakcyjnej, w tej samej temperaturze, 42 ml metanolu i w 0° 2900 ml roztworu w wodzie zawierającego 910 g winianu sodowo-potasowego. Całość mieszano energicznie w 0° przez 2 godziny. Następnie rozdzielono fazy, a fazę wodną ekstrahowano trzykrotnie, używając każdorazowo po 2 litry eteru dietylowego. Połączone fazy organiczne przemyto wodą i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Tak otrzymany tytułowy związek, w postaci żółtego oleju, przerabiano dalej bez oczyszczania.
h) Ester metylowy kwasu 4-N]metyto-N-tert]butytoksykarbonylo-am-nO]3-(1]tertbktyloksykarbonylO]-ndot]W]-t<'))-propanokarhoksyt()weg()·. do roztworu 75 g estru metylowego kwasu N-tert-butyloksykarbonylo-amino-3-(1-tert-butyloksykarbonylo-indol-3-ilo)-propanokarboksylowego w 770 ml N,N-dimetyloformamidu dodano mieszając 295 g tlenku srebra(I). Następnie wkroplono 75 ml jodku metylu. Mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury 40° i była mieszana przez 2 dni w temperaturze pokojowej, a następnie rozcieńczona 800 ml octanu etylu, przesączona i zatężona przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 3:2). Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju.
Sposobem analogicznym do opisanego w pzrykładzie 26 otrzymano także następujące związki:
Przykład 26/1: U-(3.4-dichtorobenzyto)]amid kwasu 4-[N'-metytO]N’](3,5] bistr-flkorometylo-beΐnzoilo)]amino]]5](1H]indot]3-ilo)]pentanowego.
Przykład 26/2: N](4-metoksy-benzylo)]amid kwasu 4][N']metylO]N'](3,5bistrfluorometylO]benzoilo)]amino]]5](1H-indol]3]ilo)-pentanowego.
Przykład 26/3: N][2](2]pirydylo)]etylo]]amid kwasu 4-[N'-metylO]N'](3,5] bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5](1H]indol]3]ilo)-pentanowego.
Przykład 26/4: N^-U-hydroksy-fenyloj-etyloJ-amid kwasu 4][N'-metylo-N']93,5bistriflkorometylO]benzoilo)-amino]-5](1H]indol-3]-lo)]peotaoowego.
Przykład 26/5: N-(2-pirydylometyto)]alnid kwasu 4-[N'-metytO]N'](3,5bistriflkorometylo-benzoilo)-amino]]5](1H-indol]3]ilo)-peotanowego.
184 226
Przykład 26/6: N-[3-(morfolin-4-yio)-propylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(lH-indol-3-ilo)-pentanowego, wartość Rf = 0,21 (chlorek metylenu/metanol 9:1).
Przykład 26/7: N-propylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(lH-indol-3-ilo)-pentanowego.
Przykład 26/8: N-(5-hydroksy-pentylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(lH-indol-3-ilo)-pentanowego.
Przykład 26/9: N-(karbamoilometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzollo)-amino]-5-(lH-lndoi-3-lio)-pentanowego.
Przykład 27: N-(3,4-dichlorobenzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(lH-indol-3-ilo)-pent-2-enowego również otrzymano według sposobu analogicznego do opisanego w przykładzie 26 ale z zastosowaniom ostru hydroksηsukoynimidowego kwasu 43[N3m-tylo-N-(3,5-bistrifluoromotylo3b-ozoilo)3ammo]-53 (1 H-i-0ol-3-ilo)3poot32-enowogo.
Związki wyjściowo przygotowano następująco:
a) Ester hydroksysukcynimidowy kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometvlobenzoilo)-amino ]-5-(l H-indol-3-ilo)-pe^t-2-en^ow!cgo: roztwór 12,2 g kwasu 43iN'3metylo3N'(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)3aNino]-5-(1H-mdol-3-ilo)-pont-23onowogo, 2,85 g N-hydroksηsukcyniNiOu i 5,12 g N,N'-dioyklohoksylokarbodiimidu w 380 ml totraCydrofuranu Niosaaoo w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie roztwór poreakcyjny przesączono a przesącz zatężono przez odparowani-. Pozostałość rozprowadzono -torom, ponownie prz-sączono i aatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci bezbarwnej białawej pia-iki.
b) Kwas 4-[N'-metylo-N’-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(lH-indol-3-ilo)pent-2-enowy. roztwór 8,5 g ostru etylowego kwasu 43[N'3motylo3N'3(3-53bistrifluoromotylo3 bo-zoilo)3amino]-5-(1H3mdol-3-llo)-pont32-ooow-go i 1,2 g wodorotlenku litowego w 70 ml t-traCηdrofιsran/motaool/woOa = 2/2/1 mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, a następnie zatężono przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono, ogrzewając do 50°, w 150 ml wody, wyekstrahowano eterom w 20°, zakwaszono do pH = 2 za pomocą 0,1 N kwasu solnego i ekstrahowano trzykrotnie eterom. Połączono fazy organiczno, pochodzące z ekstrakcji zakwaszonej fazy wodnej, przemyto wodą i nasyconym roztworom NaCl, wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci żółtej pianki.
Następująco związki przygotowano analogiczni- do przykładu 27:
Przykład 27/1: N-(4-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoIlo)-amino]-5-(lH-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 27/2: N-[2-(2-pirydyio)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-ammo]-5-(lH-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, wartość Rf = 0,083 (octan -tylu).
Przykład 27/3: N-[2-(4-hydroksy-fenylo)-etylo]-amId kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrlfluorometylo-benzoiio)-ammo]-5-(lH-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 27/4: N-tf-pIrydylometylofiamid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(lH-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 27/5: N-[3-(morfolin-4-ylo)-propylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometyVo-bem'oilo)-amino]-5-(lH-indoi-3-iio)-pent-2-enowego, wartość Rf = 0,71 (Notaoo/wo0a 3:1).
Przykład 27/6: N-propylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoiioj-amino]-5-(!H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 27/7: N-(5-hydroksy-pentylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(]H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Przykład 27/8: N-(karbamońometylo)-amid kwasu 4-[N’-metylo-N’-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(lH-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
184 226
Przykład 27/9: N-(1-^fen^ylo-etylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluoromet^lo-benzoilo)-i^imi^o]-5-(1H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, wartość Rf = 0,125 (chlorek metylenu/metanol 19:1).
Przykład 28: N-fenylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluoro-mftyłobenzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ιlo)-pfntanowfgo: mieszaninę złożoną z 42,9 mg kwasu
4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluoeometylo-ben/oilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pentaιnowego, 8,9 mg aniliny, 36,65 mg bezwodnika kwasu propanofosfonowego, 60 pl trietyloaminy i
1,5 ml chlorku metylenu pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Następnie dodano 0,5 ml 1N roztworu węglanu potasowego i mieszaninę energicznie wytrząsano. Po rozdzieleniu się faz, warstwę organiczną oddzielono i zatężono przez odparowanie. Tą drogą otrzymano tytułowy związek w postaci białawej pianki. Wartość Rf = 0,26 (octan etylu).
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 28 przygotowano także następujące związki:
Przykład 28/1: N-(4-chloro-2-metylo-fenylo)-amid kwasu 4-[N,-metyło-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1 H-indol-3-ilo)-pentanowfgo.
Przykład 28/2: N-(3,4-dimetoksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistri.fluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pfntanowego.
Przykład 28/3: N-(2,4-dihydroksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-mftylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pentanowego.
Przykład 28/4: N-etylo-N-fenylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluoromftylo-bfnzoilo)-ammo]-5-(1H-indol-3-ilo)-pentanowfgo.
Przykład 28/5: N-(2-metylo-3-nitro-fenyło)-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pentanowego.
Przykład 29: N-(4-chłoro-2-mftylo-ffnylo)-amid kwasu 4-[N'-mftylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pent-2-fnowfgo przygotowano w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 28, ale z użyciem kwasu 4-[N-metylo-N-(3,5bisteifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego.
Analogicznie do przykładu 29 otrzymano następujące związki:
Przykład 29/1: N-(3,4-dimetoksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-meiylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego .
Przykład 29/2: N-(2,4-dihydroksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorome tylo-b enzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pent-2-e nowego.
Przykład 29/3: N-etylo-N-fenylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5~ bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pent-2-e nowego.
Przykład 29/4; N-(2-mftylo-3-nitro-ffnyło)-amid kwasu 4-[N'-mftylo-N'-(3,5bistrfluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pfnt-2-fnowfgo.
Przykład 29/5: N-(3-metylo-6-metoksy-fenylo)-amid kwasu 4-[N'-mftylo-N'-(3,5bistrfluoromftylo-benzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pfnt-2-f nowego.
Przykład 29/6: N-(4-metylo-pirymidyn-2-ylo)-amid kwasu 4-[N'-mftylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-bfnzollo)-amino]-5-(lH-indol-3-ilo)-pent-2-f nowego.
Przykład 29/7: N-(pirymidyn-2-ylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluoromftylo-bfnzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pent-2-e nowego.
Przykład 29/8: N-fenylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzollo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pfnt-2-enowego.
Przykład 29/9: N-[4-(morfolin-4-ylo)-fenylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bιstrifluorometylo-bfnzoilo)-amino]-5-(1H-indol-3-ilo)-pent-2-e nowego.
Przykład 30: N-(2-metoksy-benzylo)-amid kwasu (4S)-4-[N'--mrtylo-N’-(3,5-bistrifluorometvlo-benzoilo)-amino]-5-ffnylo-pentanowego: związek przygotowano w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 1 i 3 ale z użyciem tert-butyloksykarbonylo-Dfenyloalaniny jako materiału wyjściowego, wartość Rf = 0,35 (heksan/octan etylu 1:1).
Przykład 31: N-^-metoksy-fenylofamid kwasu (4S)-4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-fenyło-pentanowego: związek przygotowano w sposób analogiczny do opisanego w przykładach 1 i 3 ale z użyciem tert-butyloksykarbonylo-Dfenyloalaniny jako materiału wyjściowego, wartość Rf = 0,41 (heksan/octan etylu 1:1).
184 226
Przykład 32: N-cyklopropylo-amid kwasu 4-[N'-(3,5-bislrifluoromelylo-benzoilo)N'-metylo-amino]-5,5-difenylo-pentanowego: 43 mg (0,0693 mmol) estru N-hydroksysukcynoimidylowego kwasu 4-[N'-(3,5-bistrifluorom<etylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]5,5-difenylo-pentanowego dodano do roztworu 5,0 mg (0,083 mmol) cyklopropyloaminy i 11,6 ml (0,083 mmol) trietyloaminy w 1 ml chlorku metylenu i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną przemyto 0,5 ml 1N wodnego roztworu węglanu potasowego. Fazę organiczną zatężono w próżniowej centryfudze. Tytułowy związek otrzymano w postaci białawej pianki. TLC: octan etylu Rf= 0,62.
Związki wyjściowe przygotowano następująco:
(a) Ester metylowy kwasu 2-(N-tert-bulokkykyrbonylo-N-melylo)-amiNo-3,3aifenylopropaNOdego: do roztworu 34,2 g (0,10 mol) kwasu 2-tert-butoksykαrbonyloaminr3,3-difenylo-propanowego [J. Med. Chem. 35 (1992) 3364] w 250 ml N,Ndimetyloformamidu dodano kolejno 121,9 g (0,52 mol) tlenku srebra(I) w jednej porcji i 26 ml (0,41 mol) jodku metylu kroplami w czasie 20 minut. Po 26 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu, tlenek odsączono na Hyflo, a następnie przemyto octanem etylu. Fazę organiczną zatężono przez odparowanie, najpierw na wyparce rotacyjnej, a następnie - w wysokiej próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto trzykrotnie wodą i raz solanką, suszono wysuszonym siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci beżowego ciała stałego. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,28; Rt (HPLC) = 20,8 min.;
*H NMR (300 MHz, d6-DMSO, RT) d 7,38-7,13 (m, 10H), 5,57-5,35 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 3,48-3,44 (8, 3H), 2,65-2,62 (S, 3H), 1,39-1,27 (s, 9H); FAB-MS (M+H)+ = 370.
(b) Ester tert-butylowy kwasu (1-hydroksymelylo-2,2-difenylo-elylo)-melylokarbaminowego: do roztworu 32,0 g (86,6 mmol) estru metylowego kwasu 2-(N-tertbutoksykarbonylo-N-metylo)-amino-3,3-difenylo-propanowego w 400 ml eteru dodano kolejno 3,0 g (130,0 mmol) borowodorku litowego w porcjach oraz kroplami 5,3 ml (130 mmol) metanolu (pienienie!). Mieszaninę reakcyjną mieszano we wrzeniu przez 3 godziny, a następnie ochłodzono w łaźni z lodem; dodano 40 ml 0,5N kwasu solnego (pienienie!). Po dalszym rozcieńczeniu wodą mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci białawej pianki. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf= 0.46; R‘ (HPLC) = 18,0 min.;
H NMR (300 MHz, CDCft, RT) d 7,38-7,14 (m, 10H), 4,93 (br, 1H), 4,19-4,02 (d, 1H),
3,62 (m, 2H), 2,70-2,60 (s, 3H), 2,08 (br, 1H), 150-1,38 (s, 9H); FAB-MS (M+H)+ = 342.
(c) Ester tert-butylowy kwasu (1-formylo-2,2-difenylo-elyle)-me-ylo-kyrbyminowego:
17,8 ml (127 mmol) trietyloaminy oraz roztwór 272,8 g (127 mmol) kompleksu trójtlenku siarki i pirydyny w 100 ml sulfotlenku dimetylowego dodano kolejno do roztworu 14,5 g (42,5 mmol) estru tert-butylowego kwasu (1-hydroksymetylo-2,2-difenylo-etylo)-metylokarbami-nowego w 80 ml sulfotlenku dimetylowego. Po 45 minutach mieszaninę reakcyjną wylano na lód z wodą i ekstrahowano wyczerpująco eterem. Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie 1M wodorosiarczanem potasowym, dwukrotnie wodą i raz 1M wodorowęglanem sodowym, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego oleju. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,88; Rt (HPLC) = 20,1 min.;
‘H NMR (300 MHz, CDCh, RT) d 9,53 (s, 1H), 7,42-7,16 (m, 10H), 5,35-5,00 (d, 1H), 4,57-4,55 (d, 1H), 2,62-2,54 (s, 3H), 1,50-1,40 (s, 9H).
(d) Ester etylowy kwasu S-(N-tert-bulokkykyrbonylo-N-metylo)-amino-5,5-aifenylopent-2-enowego: roztwór 14 ml (68 mmol) estru trietylowego kwasu fosfonooctowego w 130 ml tetrahydrofuranu dodano w 0°C do roztworu 3,7 g (84 mmol) 55-65% dyspersji wodorku sodowego (trzykrotnie przemytego pentanem) w 130 ml tetrahydrofuranu. Po jednej godzinie wkroplono roztwór 13,6 g (40 mmol) estru tert-butylowego kwasu (1-formylo-2,2hifenylo-etylolmetylo-karbaminowego w 130 ml tetrahydrofuranu. Po czterech godzinach mieszaninę reakcyjną zobojętniono za pomocą 1M wodorosiarczanu potasowego, a następnie
184 226 rozcieńczono wodą i octanem etylu. Fazę organiczną przemyto trzykrotnie wodą, wysuszono siarczanem magnezu i zatężono przez odparowanie. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym w chlorku metylenu/metanolu (99:1 do 98:2). Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego oleju. TLC: chlorek metylenu/metanol (98:2) Rf = 0,45; Rt (HPLC) = 21,8 min.;
*H NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 7,38-7,16 (m, 10H), 6,77 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,78-5,49 (m, 1H), 4,13 (q, 2H), 4,13 (m, 1H), 2,64-2,55 (s, 3H), 1,50-1,36 (s, 9H), 1,24 (m, 3H).
(e) Ester etylowy kwasu 4-mety(oαmlno-5,5-dlfenylo-pent-2-enowego: 22 ml (0,28 mol) kwasu trifluorooctowego wkroploro do roztworu 14,2 g (34,7 mmol) estru etylowego kwasu 4-(tert-butoksykarbonylo-metylo-amino)-5,5-difenylo-pent-2-enowego w 100 ml chlorku metylenu. Po 5 godzinach mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie, a następnie dwukrotnie dodawano toluen i mieszaninę zatęzano przez odparowanie. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego, wysuszono siarczanem sodowym i ponownie zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego oleju. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,26; Rt (HPLC) = 12,5 min.;
*H NMR (300 MHz, CDCl3, RT) d 7,38-7,15 (m, 10H), 6,66 (dd, 1H), 5,84 (d, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,97 (d, 1H), 3,81 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,33 (br, 1H), 1,24 (t, 3H).
(f) Ester etylowy kwasu 4-[N-(3,5-bistrif(uoromety(o-benzoi(o)-N-mety(o-amino]-5,5difenylo-pent-2-enowego: roztwór 10.6 g (34,3 mmol) estru etylowego kwasu 4-metyloamino5,5-diferylo-pert-2-enowego w 110 ml chlorku metylenu dodano w 0°C, strzykawką, do roztworu 6,7 ml (36,0 mmol) chlorku 3,5-bistrifluorometylo-benzoilu w 110 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 5,8 ml (41,1 mmol) trietyloaminy i 0,4 g (3,4 mmol) 4-dimetyloammkpirydyny. Po jednej godzinie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto dwukrotnie wodą oraz raz solanką. Fazy wodne zostały ponownie przeekstrahowane jednorazowo octanem etylu. Następnie połączone fazy organiczne zostały wysuszone siarczanem magnezu i zatężone przez odparowanie. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym w chlorku metylenu/metanolu (100:0 do 98:2). Tytułowy związek otrzymano w postaci jasnożóltej pianki. TLC: chlorek metylenu/metanol (98:2) Rf = 0,38; Rt(HPLC) = 22,4 min.;
’H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 120°C) d 8,00 (br, 1H), 7,47-7,29 (m, 10H), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,83 (dd, 1H), 5,96 (d, 1H), 5,89 (br, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,10 (q, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,18 (t, 3H); FAB-MS (M + H)+ = 550.
(g) Ester etylowy kwasu 4-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-ammc]-5,5difenylo-pentanowego: roztwór 15,0 g (27,3 mmol) estru etylowego kwasu 4-[N-(3,5bistriflukrometylo-berzoilo)-N-metylo-amino]-5,5-diferylo-pert-2-enowego w 400 ml tetrahydrofuranu uwodorniano w obecności 1,5 g 10% palladu na węglu aktywowanym pod ciśnieniem 1 atm wodoru. Po 4 godzinach zawiesinę przesączono przez Hytlo, który przemyto tetrahydrofuranem, a przesącz zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego oleju. TLC: octan etylu/heksan (1:2) Rf = 0,50; Rt(HPLC) = 22,4 min.;
*H NMR (400 MHz, d6 DMSO, 120°C) d 7,96 (br, 1H), 7,48-7,18 (m, 12H), 5,44 (br, 1H), 4,31 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 2.56 (br s, 3H), 2,44-2,27 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,17 (t, 3H); FAB-MS (M+H)+ = 552.
(h) Kwas 4-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-5,5-difenylo-pentanowy: do roztworu 15,2 g (27,6 mmol) estru etylowego kwasu 4-[N-S3.5-bistrifluorometyloberzoilk)-N-metylo-amiro]-5.5-difenylo-pentanowegk w 160 ml tetrahydrofuranu/metanolu (2:1) dodano 45 ml 1N wodorotlenku sodowego. Po 2 godzinach mieszaninę zatężono przez odparowanie, rozcieńczono wodą i zakwaszono zimnym 2N kwasem solnym. Bezbarwny osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono w wysokiej próżni w 50°C. Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnego ciała stałego. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0.21; Rt (HPLC) = 18,5 min.;
Ή NMR (400 MHz, d6 -DMSO, 120°C) d 7,96 (br, 1H), 7,48-7,18 (m, 12H), 5,43 (br, 1H), 4,31 (d, 1H), 2,55 (br s, 3H), 2,36-2,19 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,73 (m, 1H); FABMS (M + H)+ = 524.
184 226 (i) Ester N]hydroksysukcynimidytowy kwasu 429-(3,5]bislrifluorometyl<(]beozoil())-Nmetylo]amino/]5,[]difenyto]pen!aoowego^. do roztworu 600 mg (1,15 mmol) kwasu 4-[N(3,5-bistrifleorometylo-benzollo)-N-metylo-amino]-5,5-difenylo-pentanowego w 9 ml chlorku metylenu dodano 143 mg (1,2 mmol) i 28 mg (0,23 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Następnie dodano 247 mg (1,26 mmol) chlorowodorku N-etyloN'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimidu i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Mieszaninę wylano na ochłodzony w lodzie 5% kwas cytrynowy i warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci jasnożółtego ciała stałego. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,83; Rt (HPLC) = 20,8 min.;
[H NMR (400 MHz, d6 -DMSO, RT) d 8,08 (br,1H), 7,54-7,12 (m, 12H), 5,58 (m, 1H), 4,32 (br d, 1H), 2,95-2,65 (m, 2H), 2,77 (s, 4H), 2,52 (br s, 3H), 1,95 (m, 1H), 1,67 (m, 1H); FAB-MS (M + H)+ = 621.
Następujące związki przygotowano analogicznie jak w przykładzie 32:
Przykład 32/1: N]9prop]2-ynyto)]amid kwasu 429-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-N-metylo-am-no]-5,5-difenylo-pentanowego; TLC: octan etylu- Rf =0,72.
Przykład 32/2: 922-hydroksy-1,1]dimetylo-etylo)-amid kwasu 4-[N'-(3,[] bistrifluorometylO]benzoilo)]N-metylO]amino]-5,[]difenylO]pentanowego; TLC: octan etylu Rf = 0,54.
Przykład 32/3: N22](piperydyn-1]ylo)]etyto]-amid kwasu 4^-(3,5bistrifluorome^tylo-benzoilo)]N-metylo-amino]]5,5]difenylo-pentanowego; TLC: octan etylu Rf= 0,11.
Przykład 32/4: N-(3,4-dichlorobenzylo)]amid kwasu 4]aN-(3,5]bistriflkorometytO] benzoilo)-N-metylo-am-no]]5,[-difenylo-pentaoowego:, TLC: octan etylu Rf = 0,69.
Przykład 32/5: {4][2-Okso-2-(p-rotidyn-1]ylo)]etytoJpiperazynO]1 -amid} kwasu 429'-(W,5-bistr-fluorometylO]benzoilo)-N-metylo-amino]-5,5-difenytO]pentanowego; TLC: octan etylu Rf = 0,11.
Przykład 33: (BenzotriazolO]1]amid) kwasu 4][N-(3,5]bistrifluorometytO] benzoilo)]9-metylo-amioo]]5,5-difenyto-pentanowego^. roztwór 0,05 ml (0,362 mmol) trietyloaminy i 38 mg (0,0726 mmol) kwasu 4-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metyloamino]-5,5-difenylo-pentanowego [przykład 32(h)] w 0,5 ml chlorku metylenu oraz roztwór 30,6 mg (0,289 mmol) bezwodnika kwasu 1-propanofosfonowego w 0,5 ml chlorku metylenu dodano kolejno do 10,4 mg (0,087 mmol) 1H-benzotriazolu i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną przemyto 0,5 ml 1N wodnego roztworu węglanu potasowego. Fazę organiczną zatężono przez odparowanie w próżniowej centryfudze. Tytułowy związek otrzymano w postaci białawej pianki. TLC: octan etylu Rf =0,80.
Następujące związki przygotowano analogicznie jak w przykładzie 33:
Przykład 33/1: N24-metylo-fenylo)-amid kwasu 42N-(3,5]b-strfluorometylobenzoilo)-N-metylo-alnino]]5,5-difenylo-pentanowego; TLC: octan etylu Rf = 0,74.
Przykład 33/2: (3]DimetyloaminometylO]indoto-1]amid) kwasu b-strifluorometytO]benzoito)]N-metylO]amino]-5,5-difenylo-peotaoowego; TLC: octan etylu Rf = 0,57.
Przykład 33/3: N](2]hydroksy]naft]1]ylo)-amid kwasu bistrifluorometylO]benzo-lo)-N-metylO]amioo]]5,[]difenytO]peotanowego; TLC: octan etylu Rf = 0,80.
Przykład 34: N-butylo-amid kwasu 3-19-(3,5-bistr-flu((rome.tylo-b-nzoilo)]9metylO]amino]-4,4]difenylo-bktaoowego: do roztworu 6,1 mg (0,083 mmol) butyloaminy i 11,6 ml (0,083 mmol) trietyloaminy w 1 ml chlorku metylenu dodano 42 mg (0,0693 mmol) estru N-hydroksysekcynlmidylowego kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'metylo-amlno]-4,4-difenylo-betanowego i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną przemyto 0,5 ml 1N wodnego roztworu węglanu potasowego. Fazę organiczną zatężono przez odparowanie w próżniowej
184 226 centryfudze. Tytułowy związek otrzymano w postaci białawej pianki. TLC: chlorek metylenu/metanol (98:2) Rf = 0,24.
Wyjściowy związek został przygotowany następująco:
(a) Ester 2-(N-terl-buloksykarbonylo-N-metylo)-amino-3,3-difenylo-propylowy kwasu metanosulfonowego: roztwór 3,6 ml (46,1 mmol) chlorku metanosulfonowego w 20 ml chlorku metylenu dodano w 0°C strzykawką do roztworu 14,9 g (43,7 mmol) estru tert-butylowego kwasu (1-hydroksymetylo-2,2-difenylo-etylo)-metylo-karbaminowego i 7,3 ml (52,1 mmol) trietyloaminy w 80 ml chlorku metylenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 80 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i wylano na lód z wodą. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie ochłodzonym w lodzie 1M kwasem cytrynowym i raz - solanka, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtego ciała stałego. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,77; Rt(HPLC) = 19,4 min.;
'H NMR (300 MHz, CDCh, RT) d 7,39-7,15 (m, 10H), 5,59-5,21 (m, 1H), 4,16 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,71-2,62 (s, 3H), 1,52-1,38 (s, 9H).
(b) Ester tert-butylowy kwasu (1-cyjanometylo-2,2-difenylo-etylo)-metylokarbaminowego: roztwór 18,3 g (43,7 mmol) estru 2-(N-tert-butoksykarbonylo-Ń-metylo)amino-3,3-difenylo-propylowego kwasu metanosulfonowego w 140 ml acetonitrylu dodano strzykawką do roztworu 8,6 g (52,3 mmol) cyjanku tetraetyloamoniowego w 50 ml acetonitrylu. Po 84 godzinach dodano dalsze 4,3 g (26,1 mmol) cyjanku tetraetyloamoniowego. Po 10 dniach mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie a pozostałość rozcieńczono octanem etylu/heksanem (1:4) i odsączono powstały osad. Przesącz ponownie zatężono przez odparowanie a pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym w octanie etylu/heksanie (1:4). Tytułowy związek otrzymano w postaci białawej pianki. TLC: octan etylu/heksan (1:4) Rf = 0,35; Rt (HPLC) = 19,8 min.;
’H NMR (300 MHz, CDCh, RT) d 7,39-7,17 (m, 10H), 5,60-5,15 (m, 1H), 4,36-3,96 (m, 1H), 2,73-2,68 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,55-1,41 (s, 9H).
Alternatywnie, związek przejściowy z przykładu 34(b) może być przygotowany także następująco:
(b1) Ester tert-butylowy kwasu (1-cyjanometylo-2,2-difenylo-etylo)-metylokarbaminowego·. 5,2 ml (82,9 mmol) jodku metylu dodano do roztworu 18,5 g (54,9 mmol) estru tert-butylowego kwasu (1-cyjanometylo-2,2-difenylo-etylo)-karbaminowego w 100 ml Ń,Ń-dimdtyloformamidu i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Następnie dodano w kilku porcjach 2,6 g (60,6 mmol) 55% wodorek sodowy. Po 1 godzinie mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i celem dalszego rozcieńczenia dodano 75 ml Ń,Ń-dimetyloformamidu. Po
3,5 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci pomarańczowo-brązowej masy. TLC: octan etylu/heksan (1:4) Rf = 0,35; Rt (HPLC) = 20,0 min.;
NMR (300 MHz, CDCh, RT) d 7,39-7,17 (m, 10H), 5,60-5,15 (m, 1H), 4,36-3,96 (m, 1H), 2I73-2I68 (s, 3H), 2,05 (m, 2H), 1,55-1,41 (s, 9H).
Odpowiednie związki wyjściowe przygotowano następująco:
(bil) Ester 2-N-tert-buloksykarbonyloamino-3,3-difenylo-propylowy kwasu metanosulfonowego. roztwór 4,6 ml (58,9 mmol) chlorku metanosulfonowego w 25 ml chlorku metylenu dodano w 0°C strzykawką do roztworu 18,2 g (55,5 mmol) estru tert-butylowego kwasu (1-hydroksymetylo-2,2-difenylo-etylo)-karbaminowego (patrz WO-A-94/03429) i 9,3 ml (66,4 mmol) trietyloaminy w 80 ml chlorku metylenu. Po 3,5 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i wylano na wodę z lodem. Fazę organiczną przemyto dwukrotnie ochłodzonym w lodzie 1M kwasem cytrynowym i raz solanką wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci beżowego ciała stałego. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,77; Rt (HPLC) = 18,3 min.;
Ή NMR (300 MHz, CDCh, RT) d 7,34-7,19 (m, 10H), 4,78-4,56 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,01 (dd, 1H), 2,91 (s, 3H), 1,34 (s, 9H).
184 226 (b12) Ester tert-butylowy kwasu (l-cyjanometylo-2,2-difenylo-etylo)-karbaminowego: roztwór 22,5 g (55,5 mmol) ostru 2-N-tert-butoksy-kαrbonylo3αmino-3-3-0ifenylo3 propylowego kwasu metanosulfonowego w 150 ml acetonitrylu dodano strzykawką do roztworu 14,1 g (85,5 mmol) cyjanku totraotyloaNoniowogo w 50 ml acetonitrylu. Po 5 dniach Ni-szaninę reakcyjną zatężooo przez odparowani- a pozostałość rozcieńczono octanom etylu i przemyto dwukrotnie wodą i raz - solaOką. Fazy wodno wyekstrahowano raz ootanoN etylu. Połączono fazy organiczne wysuszono siarczanom sodowym i zatężono przez odparowani-. Tytułowy związek otrzymano w postaci beżowej pianki. TLC: chlorek metylenu/Netaool (95:5) Rf = 0,79; Rt (HPLC) - 18,9 min.;
’H NMR (300 MHz, CDCh, RT) d 7,35-7,19 (n, 10H), 4,65 (br, 2H), 4,15 (d, 1H), 2,82 (br d, 1H), 2,31 (dd, 1H), 1,34 (s, 9H).
(c) Chlorowodorek kwasu 3-metyloamino-4,4-difenylo-butanowego'. zawiesinę 7,2 g (20,4 mmol) -stru tert-butylowego kwasu (1-oyjanometylo-2,23difeoylo--tylo)3metylokarbaninowego w 80 nl 6N kwasu solnego mieszano we wrzeniu 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężooo przez odparowani- i następni- dwukrotni- dodano tolu-n i mieszaninę ponowni- aatężo-o przez odparowani-. Tytułowy związ-k otrzymano w postaci bożowego ciała stałego. Rt(HPLC) =10,1 min.;
'H NMR (300 MHz, CDCh, RT) d 8,62 (br, 2H), 7,57-7,19 (m, 10H), 4,53 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,94-2,72 (m, 2H), 2,37 (br s, 3H).
(d) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 3-metyloamino-4,4-difenylo-butanowego^. 3 ml (40,9 mmol) chlorku tio-ylu wkroplono w 0°C do subt-lo-j zawiesiny 6,2 g (20,4 mmol) chlorowodorku kwasu 3-metyloamioo-4,4-dif--ylo-Nasłowego w 70 ml m-tanolu. Po 88 godzinach w temperaturze pokojowej, nioszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie i dodano -ter. Odsączono beżowy osad, przemyto go eterom i wysuszono w wysokiej próżni. Tytułowy związek otrzymano w postaci beżowogo ciała stałego. Rt (HPLC) =11,2 min.;
Ή NMR (300 MHz, d6 -DMSO, RT) d 9,41(br, 1H), 8,56 (br, 1H), 7,59-7,18 (m, 10H), 4,56 (m, 1H), 4,43 (0, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,87 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H).
(-) Ester metylowy kwasu 3-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-4,4difenylo-butanowego: roztwór 6,8 g (21 mmol) chlorowodorku ostru n-tylowego kwasu 33metyloamino-4-4-difenηlo-butanowego w 100 ml chlorku netylonu dodano 0o roztworu
4,2 nl (22 mnol) chlorku 3-5-bistrlfluoroNetηlo-be-zoilu w 100 nl chlorku metylenu. Następni- dodano w 0°C 6,6 nl (46 nnol) trietyloaminy i 0,26 g (2,1 mnol) 4-0lmetyloamiooplrη0yny. Po 6 godai-aoC ni-szaoioę reakcyjną rozcieńczono octanem -tylu, przemyto dwukrotni- wodą i raz - solanką. Fazę organiczną wysuszono siarczanom sodowym i zatężooo przez odparowanie. Pozostałość chromatografowano na żolu kra-nionkowym w chlorku netyleos/N-tanolu (99:1 0o 95:5). Tytułowy związ-k otrzymano w postaci jasoożółtogo ciała stałego. TLC: chlorek n-tyl-ou/n-taool (95:5) Rf = 0,88; Rt(HPLC) = 21,4 min.;
'H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 150°C) d 7,97(br, 1H), 7,45-7,19 (n, 12H), 5,46 (br, 1H), 4,46 (d, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,87 (00, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,47 (0d, 1H); FAB-MS (M + H)+ = 524.
(f) Kwas 3-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoiio)-N-metylo-amino]-4,4-difenylo-butanowy: 25 nl 1N wodorotlenku sodowego dodano do roztworu 7,8 g (15 mnol) estru metylowogo kwasu 3-[N-(3-5-bistrifluoron-tylo3benzoilo)-N-n-tylo3aNlno]-4,43difooylo3 butanowego w 100 nl tetrahydrofuranu/metanolu (2:1). Po 5 godzinach mi-saanioę reakcyjną zatężooo przez odparowanie, rozcieńczono wodą i zakwaszono zimnym 2N kwasom solnym. Odsączono bezbarwny osad, przemyto go wodą i wysuszono w wysokiej próżni w 50°C. Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnego ciała stałego. TLC: chlorek metylenu/n-tanol (95:5) Rf = 0,14; Rt (HPLC) = 19,2 min.;
'H NMR (400 MHz, d6 -DMSO, 150°C) 0 7,96 (br, 1H), 7,42-7,19 (n, 12H), 5,42 (br, 1H), 4,45 (d, 1H), 2,79 (dd, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,37 (0d, 1H); FAB-MS (M+H)+ = 510.
(g) Ester N-hydroksysukcynimidylowy kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluoro-metylo-benzoilo)N'-metylo-ammo]-4,4-difenylo-butanowego: 147 mg (1,05 nnol) N-hydroksηsukoyoini0s i 29 ng (0,24 nnol) 4-diNetyloaNloo3pirηdηoη dodano 0o roztworu 600 mg (1,15 mnol) kwasu 3-[N-(3,5-blstrifluoron-tylo-beoaoilo)3N-Netylo-amino]-4,4-difeoylo-butanow-go
184 226 w 9 ml chlorku metylenu i mieszaninę ochłodzono do 0°C. Następnie dodano 253 mg (1,30 mmol) chlorowodorku N-etylr-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbrdiimidu i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Mieszaninę wylano na ochłodzony w lodzie 5% kwas cytrynowy i warstwę wodną ekstrahowano trzykrotnie chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono przez odparowanie. Tytułowy związek otrzymano w postaci bezbarwnego ciała stałego. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,85; Rt (HPLC) = 20,6 min.
Następujące związki przygotowano analogicznie jak w przykładzie 34:
Przykład 34/1: N,y-bis(2-hydrokkyelylo)-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometyłobenzoiło)-N'-metylo-amino]-4,4-difenylo-butanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,32.
Przykład 34/2: N-benzylo-N-metylo-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoile)-N'-metylo-amino]-4,4-difeNylo-bulanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (98:2) Rf = 0,38.
Przykład 34/3: N-[2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 3-[N,-(3,5-bislrifluorometylobenzoilo)-N'-metyle-amino]-4,4-difeNylo-butαnowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,32.
Przykład 34/4: y-(karbamoilomelyle)-amid kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoiloe-ny'-mety-o-amirιo]-4,4-difenylo-bulanewego; TLC: chlorek metylenu/metanol (9:1) Rf = 0,48.
Przykład 34/5: [4-(2-Meloksy-fenylo)-piperazyno-1-amid] kwasu 3-[N'-(3,5biklri0luoromelylo-benzoilo)-y'-m-tylo-amino]-4.4-difenylo-bulaNOwego: TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,28.
Przykład 34/6: N-cyjano metylo-N-metylo-amid kwasu 3-[N'-(3,5bislrί0luerometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-4,4-difenylo-butanσwego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,44.
Przykład 35: N-(4-cyklohekkylo-fenylo)-amid kwasu 3-[y'-(3,5-bislrifl^uoromelylobenzoilo)-N'-metylo-amino]-4,S-difenylo-bulanowego: roztwór 0,05 ml (0,362 mmol) trietyloaminy i 37 mg (0,0726 mmol) kwasu 3-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metyloamino]-4,4-difenylr-butαnowego w 0,5 ml chlorku metylenu oraz roztwór 30,6 mg (0,289 mmol) bezwodnika kwasu ‘-propanofosfonowego w 0,5 ml chlorku metylenu dodano kolejno do 15,2 mg (0,087 mmol) 4-cykloheksyloaniliny i mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto w 0,5 ml ‘N wodnego roztworu węglanu potasowego. Warstwę organiczną zatężono przez odparowanie w próżniowej centryfudze. Tytułowy związek otrzymano w postaci białawej pianki. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf =0,44.
Przykład 35/1: (5-BeNzylokky-indolo-1-amid) kwasu 3-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoile)-N'-metylo-amino]-4,4-difeNylo-bulanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,85.
Przykład 35/2: (4-Metylo-imidazolo-1 -amid) kwasu 3-[y:'-(3,5-biklrifluorometylobenzoile)-N'-metylo-amino]-S,4-difeNylo-bulanow>ego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,50.
Przykład 36: N-(1(S)-hydroksymetylo-3-metylo-butylo)-amid kwasu 4-[Η-(3,5bistri0luorometylo-benzoilo)-y'-metylo-amino]-5,5-difenylo-penlanowego ^N^L-leucynolo)amid kwasu 4-[N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilr)-N'-metylo-amino]-5,5-difenylrpentanowego]
Roztwór 120 mg (0,23 mmol) kwasu 4-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylramino]-5,5-difenylo-pentanowego (przykład 32h) i 45 pl (0,32 mmol) trietyloaminy w 4 ml N,N-dimetyk)fbrmamidu w 0°C potraktowano 36 pl (0,28 mmol) (S)-1eucynolu, a następnie 45 pl (0,28 mmol) cyjanofosfonianu dietylowego. Całość mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem dwuwęglanu sodowego. Warstwę wodną dalej ekstrahowano octanem etylu (3x). Warstwy organiczne połączono, wysuszono siarczanem sodowym i zatę184 226 żono. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash (98:2 do 95:5 chlorek metylenu/metanol) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego (mieszanina diastereomerów). TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,22, 0,19.
Następujące związki ysyotetyyowano analogicznie:
Przykład 36/1: N-propylo-amid kwasu 4-[N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'metylo-amino]-5,5-difenylo-pentanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,31.
Przykład 36/2: N-butylo-amid kwasu 4-[N'-(3,5-bistrifluorometyło-benzoilo)-N'metylo-amino]-5,5-difenylo-pentanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,31.
Przykład 36/3: N-(2-hydroksy-etylo)-amid kwasu 4-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenzolło)-N'-metyło-aminol-5,5-dljenylo-pentanow!ego^, TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf= 0,16.
Przykład 36/4: N-(1-hydroksymetylo-2-metylo-propylo)-amid kwasu 4-[N'-(3,5bistrifłuorometyło-benzoilo)-N'-metylo-amlno]-5,5-difenyło-pentanoweg^o; TLC: chlorek metyleou/metnool (95:5) Rf =0,19, 0,16.
Przykład 36/5: N-cykloheksylo-amid kwasu 4-[N'-(3,5-bistrifłuorometyłobenz()il()J-N'-metylo-amino]-5,5-dlfenyło-pentanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,36.
Przykład 36/6: N-[2-(4-hydrok^^-^^i^jyl^)-^^itylo]-amid kwasu 4-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-5,5-difenylo-pentanowego; TLC: chlorek metylknu/metaool (95:5) Rf =0,19.
Przykład 36/7: N-(2-pirydyłometyło)-amid kwasu 4-[N'-(3,5-bistrifluorometylobenz()ił())-N'-metyło-amino l-5,5-difenyl))-|)entanoweg(>; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf= 0,23.
Przykład 36/8: N-[3-(morfolin-4-^l^)-^]^^t^j^^lio]-amid kwasu 4-[N’-(3,5bistrifluorometylo-benzollo)-N'-metylo-amino]-5,5-difenyło-pentanowego:, TLC: chlorek metyleou/mktnool (95:5) Rf = 0,23.
Przykład 36/9: N/DL-epsilon-kaprolaktam^-yloflamid kwasu 4-^-(3,5bistrifluorometyłO]benzoilo)-N'-metylO]amino]-5,5-difenyłO]pentanowego; TLC: chlorek metylknu/metaool (95:5) Rf = 0,20.
Przykład 36/10: N-HNetoksykarbonylo-cyklopentylojmetyloj-amid kwasu 4-fN(3,5-bistrifłuorometyło-benzoilo)]N'-metyłO]amino]]5,5]dtfenylO]pentanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,50; wyjściowa amina: ester etylowy kwasu 1-aminometylocyklopeotaooknrboksylowkgo (EP-A-443983).
Przykład 36/11: (4-Acetylamino-4]fenylo-piperydynoamid) kwasu 4-^-(3,5bistrifluorometyłO]benzoiło)-N'-metylo-amlno]]5,5-difenylO]pentanowego; TLC: chlorek metylkou/metnnol (9:1) Rf = 0,31; wyjściowa amina: chlorowodorek 4-acetylonmino-4-feoylopipkrydyoy (EP-A-474561).
Przykład 36/12: ^R/fenylosulfinylo-kmetoksy-piperydynoamid) kwasu 4-fN'(3,5-bistrifłuorometyłO]benzoiło)-N']metyło-amino]-5,5-di^^enylo-pentanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (9:1) Rf = 0,26; wyjściowa amina: p-tolueoosulfooinn 4(R)-aenyenosulfmylometylo-4-metoksy-pipkrydyoy [Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1951].
Przykład 36/13: N-ifl-etoksykarbonylo-cykloheteyloj-metyloj-amid kwasu 4-f'N'(3,5-bistrifluorometylo-benzoiło)-N'-metylo-amino]-5,5]difenylO]pentanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,44; wyjściowa amina: ester etylowy kwasu 1-ammometylocykloheksnooknraoksylowego (EP-A-443983).
Przykład 36/14: [1-Metylo-spiro(indoł]2-on-3,4'-piperydyno)]amld] kwasu 4-[N’(3,5-bιstrifluorometyłO]benzoiło)-N'-metyło-amino]]5,5]dlfenylO]pentanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,43; wyjściowa nmion: l-metylo-spiro(iorrol-2-Qn-3,4'piperydyon) (WO-A-94/29309).
Przykład 37. N-butylo-amid kwasu 4(R) lub 4(S)-[N'-(3,5]bistrifluorometyłO] benzoiło)-N']metyło-amίn]-5,5-difenylo-pentanowego
Roztwór 100 mg (0,19 mmol) kwasu 4(R) lub 4(S)-[N'-(3,5-bistrifluorometyloaeozoilo)-N'-metylo-ammo]-5,5-difeoylo-pentnoowkgo (otrzymanego z eonncjomkru 1, patrz poniżej) i 37 ml (0,27 mmol) trietyloammy w 3 ml NN-dimetyloformamidu w 0°C potrakto70
184 226 wano 23 ml (0,23 mmol) butyloaminy, a następnie 37 ml (0,23 mmol) cyjanofosfonianu dietylowego. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem dwuwęglanu sodowego. Warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (3x). Warstwy organiczne połączono, wysuszono siarczanem sodowym i zatężono. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii typu flash (98:2 do 95:5 chlorek metylenu/metanol) otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego oleju, który powoli zestala się w trakcie przechowywania. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,27; [a]o = -20,5 (c=l, metanol).
Wyjściowy związek przygotowano następująco:
(a) Ester etylowy kwasu 4(R) lub 4(S)-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metyloamino]-5,5-difenylo-pentanowego: 4,0 g (7,2 mmol) estru etylowego kwasu 4(R,S) -[N-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-5,5-difenylo-pentanowego chromatografowano na kolumnie preparatywnej Chiracel® OD-(50 x 5 cm) stosując jako eluent [(980:20 heksan/izopropanol) + 0,1% kwasu trifluorooctowego]. Po zatęzeniu otrzymano dwa czyste enancjomery (>99% ee) tytułowego związku w postaci złocistych olejów. HPLC (Chiracel® OD-250 x 4,6 mm): heksan/izopropanol (980:20) Rt (enancjomer 1) = 8,63 min., Rt (enancjomer 2) = 9,36 min.
(b) Kwas 4(R) lub 4(S)-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-5,5difenylo-pentanowy: do roztworu 2,0 g (3,6 mmol) estru etylowego kwasu 4(R) lub 4(S)-[N(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino] -5,5-difenylo-pentanowego (enancj omer 1) w 21 ml 2:1 tetrahydrofuranu/metanolu dodano 6 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego w temperaturze pokojowej. Po 4 godzinach mieszania mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono wodą i zakwaszono ochłodzonym w lodzie 2N roztworem kwasu solnego. Otrzymany osad odsączono, przemyto wodą i niewielką ilością heksanu, a następnie suszono przez noc pod próżnią w 50°C otrzymując tytułowy związek w postaci bezbarwnego ciała stałego. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,11; [a]o = -31,1 (c=l, metanol).
Następujące związki zsyntetyzowano analogicznie:
Przykład 37/1: N-[l (S)-hydroksymetylo-2-melylo-propylo]-amid kwasu 4(R) lub 4(S)-[N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-ammo]-5,5-difenylo-pentanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,34; wyjściowa amina: 2(S)-amino-3-metylo-1butanol.
Przykład 37/2: N-[l(R)-hydroksymetylo-2-metylo-propylo]-amid kwasu 4(R) lub 4(S)-[N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-ammo]-5,5-difenylo-pentanowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,24; wyjściowa amina: 2(R)-amino-3-metylo-1butanol.
Przykład 38: N-butylo-amid kwasu 4-[N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N’metylo-amino]-5,5-difenylo-pent-2-enowego
Roztwór 100 mg (0,19 mmol) kwasu 4-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metyloamino]-5,5-difenylo-pent-2-enowego i 37 μΐ (0,27 mmol) trietyloaminy w 3 ml N,Ndimetyloformamidu w 0°C potraktowano 23 μΐ (0,23 mmol) butyloaminy, a następnie 38 μΐ (0,23 mmol) cyjanofosfonianu dietylowego. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono octanem etylu, a następnie przemyto nasyconym roztworem dwuwęglanu sodowego. Warstwę wodną ekstrahowano dalej octanem etylu (3x). Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii typu flash (95:5 chlorek metylenu/metanol) otrzymując tytułowy związek jako bezbarwne ciało stałe. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf= 0,23.
Związek wyjściowy przygotowano następująco:
(a) Kwas 4-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-5,5-difenylo-pent-2enowego: 15 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego dodano do roztworu 5,0 g (9,1 mmol) estru etylowego kwasu 4-[N-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-N-metylo-amino]-5,5-difenylopent-2-enowego w 60 ml 2:1 tetrahydrofuranu/metanolu w temperaturze pokojowej. Całość mieszano 5 godzin, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono, rozcieńczono wodą i zakwaszono ochłodzonym w lodzie 2N roztworem kwasu solnego. Powstały osad odsączono, przemyto wodą i niewielką ilością heksanu i wysuszono przez noc pod próżnią w 50°C otrzymu184 226 jąc tytułowy związek jako bezbarwne ciało stałe. TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,08.
Następujące związki zsyntetyzowano analogicznie:
Przykład 38/1: N-allilo-amid kwasu 4-[N'-(3,5-bislrifluorometylo-benzoilo)-N'metylo-amino]-5,5-difenylo-penl-2-enowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,31.
Przykład 38/2: N-[1(S)-hydroksymetylo-3-metylo-butylo]-amid kwasu 4-[N'-(3,5bistrifluoromełylo-benzodlp-N-metylo-amino Idd-difenylo-pentM-enowego {= Ń-(L-leucynolo)-amid kwasu 4-[Ń'-(3I5-bistrifluoromdtylo-benzoilo)-N'-metylo-ammo]-5,5-difenylopent-2-enowego}; TLC: chlorek metylenu/metanol (9:1) Rf = 0,50.
Przykład 38/3: N-(5-hydroksy-pentylo)-amid kwasu 4-[N'-(3,5-bislrifluorometylobenzollo)-N'-metylo-amino]-5,5-dlfenylo-penl-2-enowego: TLC: chlorek metylenu/metanol (9:1) Rf= 0,39.
Przykład 38/4: N-[2-(morfolin-4-ylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-5,5-difenylo-penl-2-enowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (9:1) Rf= 0,38.
Przykład 38/5: N-(2-pirydylometylo)-amid kwasu 4-[N’-(3,5-bislrifluoromelylobenzoilo)-N'-metylo-ammo]-5,5-dιfenylo-pent-2-enoweoo; TLC: chlorek metylenu/metanol (9:1) Rf= 0,42.
Przykład 38/6: N-[2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-(3,5-bistrifluorometylobaizoilo)%’'-metylo-amino]-5,5-difenylo-pent-2-enow!ego: TLC: chlorek metylenu/metanol (9:1) Rf = 0,42.
Przykład 38/7: N-fi-ft-hydroksy-fenylofietyloJ-amid kwasu 4-[N'-(3,5bistrifluorometylo-belnzoilo)-N,-metylo-amino]-5,5-difenylo-penl-2-enowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (9:1) Rf = 0,40.
Przykład 38/8: N-[3-(morfolin-4-ylo)-propylo]-amid kwasu 4-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-5,5-difenylo-pent-2-enowego: TLC: chlorek metylenu/metanol (9:1) Rf = 0,37.
Przykład 38/9: N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-ylo)-amid kwasu 4-[N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-N'-metylo-amino]-5,5-difenylo-pent-2-enowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,33.
Przykład 38/10: N-cykloheksylo-amid kwasu 4-[N'-(3,5-bistrfluorometylobenzoilo)-N'-metylo-amino]-5,5-difenylo-pent-2-enowego; TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,40.
Przykład 1 (kontynuacja): Następujące przykłady zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 1:
Przykład 1/4: N-[2~(3-pirydylo)-etyło]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego: TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,08.
Przykład 1/5: N-[2-(4-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluorometylo-benzodo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-penl-2-enowego: TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,09.
Przykład 1/6: N-(4-chinolilo-metylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego: TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,35.
Przykład 1/7: N-[2-(4-chinoldo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-penl-2-enowego: TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,38.
Przykład 1/8: N%D,L-epsιlon-kιpr<))aktam-3-yl()ycιmid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amιno]-5-(4-chlorofenylo)-penl-2-enowego: TLC: octan etylu Rf = 0,16.
Przykład 1/9: N-[1,3,4,5-lelrahydrobenzo-azepin-2-(m-3-ylo]-amιd kwasu 4-[N'metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-penl-2-enowego: TLC:
184 226 octan -tylu Rf = 0,44, (wyjściowa amina, 3-aNl-o-1,3,4.5-tetraCydrobe-zo-aaepi-32-oo jest opisana np. w Ch-n. Abstr. 99:53621 0 P).
Przykład 1/10: (4-Acetyloamino-4-fenylo-piperydynoamid) kwasu 4-[N’-metyio-N'(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego: TLC: octan -tylu Rf = 0,14 [wyjściowa anina, 4-f-nηlo34-acetyloamino3piperηdyna (= N-(43f-oηlo3 piperydyn-4-ylo)-aoetaNid), j-st opisana np. w Ch-m. Abstr. 117:265900 P],
Przykład 1/11: (4-Karbamoilo-4-fenylo-piperydynoamid) kwasu 4-[N’-metylo-N'(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chiorofenyio)-pent-2-enowego:. TLC: octan -tylu Rf = 0,14 [wyjściowa amina, 4-fenylo343karbanoilo3pip-rydyoa (= amid kwasu 4-f-nηlopiperydηoo343karboksηlow-go), jest opisana np. w Ch-n. Abstr. 84:180165y].
Przykład 1/12: (4-Fenylosulfinylometylo-4-metoksy-piperydynoamid) kwasu 4-[N'metylo-N'-(3,5-bistriluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofιenylo)-peilt-2-enowego^. TLC: octan -tylu Rf =0,14, [wyjściowa amina 4-bo-z-oosulfmylonetylo-43motoksy-pip-rydyoa jest opisana w Bioorg. Mod. Ch-n. Lett. 4 (1994) 1951].
Przykład 1/13: N-[3-(2-pirydylo)-propylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometyio-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego^. TLC: octan -tylu Rf = 0,1.
Przykład 1/14: N-[2-(3-metoksy-fenylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometyio-benzoilo)-amino]-5-(4-chiorofenyio)-pent-2-enowego: TLC: octan -tylu Rf = 0,44.
Przykład 1/15: N-cykloheksylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amlno]-5-(4-chiorofenylo)-pent-2-enowego: TLC: octan -tylu Rf = 0,6.
Przykład 1/16: N-cykloheptylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N’-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego‘. TLC: octan -tylu Rf = 0,6.
Przykład 1/17: N-[2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu (4R)- i (4S)-4-[N'-metylo-N'(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego otrzymano drogą chromatografii rac-matu N3[2-(23pirydylo)-etylo]-ami0u kwasu 4-[N'3Netηlo3N'-(3,53 bistrifluorometηlo-benzoilo)-aNino]35-(43cClorofonηlo)-pent32-enowogo (patrz Przykład 1/2) na kolumnie prop. Chirac-l® OD-(50 x 5 cm) stosując eluont (heksan/etanol 95:5). Po zatężeoiu otrzymano dwa czysto -oancjomerη (ee>99%) jako bezbarwno oleje. HPLC (Chiracel® OD-250 x 4,6 nn, heksan/etanol 95:5, przepływ 1 ml/Nin., 30 barów): Rt (-naooJomer 1) = 30,26 nio., Rt (onaocjoner 2) = 38,09 min.
Przykład 5 (kontynuacja): Następująco przykłady asyntetyaowano analogiczni- do przykładu 5:
Przykład 5/24: N-(5-hydroksy-pentylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5--(4-chlorofenylo)-pentanowego: TLC: chlorek n-tyl-ou/metaool (95:5) Rf =0,1.
Przykład 5/25: N-(4-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrlfluorometyio-benzoilo)-amino]-5-(4-chiorofenvio)-pentanowego: TLC: chlorek metyloou/notaool (95:5) Rf = 0,34.
Przykład 5/26: N-(2-metylo-allilo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrtfluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego'. TLC: chlorek N-tylonu/notanol (95:5) Rf = 0,3.
Przykład 5/27: N-[2-(4-amino-fenyio)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-ammol-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego. TLC: chlorek metyl-nu/netanol (95:5) Rf = 0,2.
Przykład 5/28: N-[l,5-dimetylo-2-fenylo-l,2-dihydro-pirazoi-3-on-4-ylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: TLC: octan etylu Rf = 0,08; zastosowana wyjściowa amina: 43anioo-1,5-din-tylo323 f-nηlo3l-23diCηdro-piraaol-3-on (= 4-amloo-a-tηpirηoa, op. Fluka).
184 226
Przykład 5/29: y-(5-cyjane-pentylo)-amia kwasu 4-[N '-metylo-N '-(3,5bistriOluoremetylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chłorofenylo)-peNlanowego: TLC: octan etylu Rf = 0,17.
Przykład 5/30: y-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-ylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N '(3,5-bistri0luorometylo-benzoilo)-amino]-5-(S-chlorofenylo)-penlanowego: TLC: octan etylu Rf = 0,16.
Przykład 5/31: N-[1-melyle-2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistri0luorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofeNylo)-peNtanowego: TLC: octan etylu Rf = 0,1.
Przykład 5/32: y-[1-izopropylo-2-(2-pirydylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bislrifluoromelylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-penlanowego: TLC: octan etylu Rf= 0,2.
Przykład 4 (kontynuacja): Następujące przykłady zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 4:
Przykład 4/2: N-[4-(etoksykarbenylo)-fenylosulfon]-amld kwasu 4-[N’-metylo-N’(3,5-bislrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofeNylo)-penlanowego: TLC: octan etylu Rf = 0,45.
Przykład 4/3: N-[2-(melokkykarbonylo)-benzylosulfon]-amid kwasu 4-[N'-metyloN'-(3,5-bistriflueromelylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chłerofenylo)-pentaNowego: TLC: octan etylu Rf = 0,62.
Przykład 4/4: N-(metylosulfon)-amid kwasu S-[N'-metylo-N’-(3,5bistrifluoromelylo-beNzoilo)-amino]-5-(S-chlerefenylo)-pentaNowego: TLC: octan etylu Rf = 0,35.
Przykład 4/5: N-g-metoksyfenylosulfonl-amid kwasu 4-[y'-melylo-N'-(3,5b-strifluorometylo-benzoiło)-amino]-5-(4-chlerefenylo)-penlaNo^wego^. TLC: heksan/octan etylu (1:1) Rf= 0,16.
Przykład 4/6: N-(2-fenyloksy-3-pirydylosulfon)-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5bistrifluoromelyle-beNzoilo)-amino]-5-(4-chlorefeNylo)-pentanowego: TLC: heksan/octan etylu (1:1) Rf = 0,25.
Przykład 4/7: N-[2-(2-chlorefenylo)-eteNyosulfon]-am-d kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-b-slri0luoromelylo-benzo-lo)-amiNo]-5-(4-chlo^ofet^^bo)'^]^^i^^^no-wego: TLC: chlorek metylenu/metanol (95:5) Rf = 0,27.
Przykład 4/8: N-[4-(N-metylokarbamoilo)-fenylosulfon]-amid kwasu 4-[N'metylo-N'-(3,5-bistri0luoromelylo-benzoiło)-amino]-5-(S-chlorofenyło)-pentanowego: roztwór 0,1 g N-[4-karboksy-fenylosulfon]-amidu kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(4-chlrrrfenylo)-pentαnrwego, 0,01 g chlorowodorku metyloaminy, 0,038 g chlorowodorku N',N'-3-dimetyloaminoprrpylo-N-etylo-karbodiimidu i 0,048 g 4-dimetylr-αminopirydyny w 8 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni, a następnie oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan etylu) otrzymując tytułowy związek jako bezpostaciowe białe ciało stałe;TLC: octan etylu Rf = 0,14.
(a) Preparatyka materiału wyjściowego: N-[4-karbokky-feNylosulfon]-amid kwasu 4-[N'metylo-N'-(3,5-bislrfluoromelylo-benzoilo)-ammo]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego jest przygotowany przez traktowanie roztworu 2,5 g N-[4-(etoksykarbonylo)-fenylosulfon]-amidu kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego (jest to związek z przykładu 4/2) w 60 ml THF/metanol (1:1) roztworem 2,2 g wodorotlenku litowego (w 15 ml H2O) przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 200 ml 0,05N HCl i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu, połączone warstwy organiczne przemyto wodą, nasyconym roztworem NaCl i wysuszono (MgSO4). Po odparowaniu rozpuszczalników tytułowy związek otrzymano jako bezpostaciowe białe ciało stałe. TLC: octan etylu Rf = 0,05.
Analogicznie do przykładu 4/8 - poprzez reakcję kwasu karboksylowego z przykładu 4/8(a) z odpowiednią aminą - przygotowano następujące związki:
184 226
Przykład 4/9: N][4-(N,9”]dimetylokarbamoilo)-fenylosulfon]]amid kwasu 4-[N'metylo-W-O, 5-bistrifluorolnetylo-benzoilo)]amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego: TLC: octan etylu Rf =0,12.
Przykład 4/10: N][4]{N-[2](2]pirydylo)-etylo]]karbalnoito}]fenylosulfon]]amid kwasu 4-[N']metylO]9'](W,5-bistrifl·uorometylO]benzoilo)]amino(-5-(4]chtorofenyto)]pentanowego· TLC: chlorek metylenu/metanol (9:1) Rf =0,4.
Przykład 4/11: N-[4-(N]benzylo-N”-metytokarbalnoilo)-fenylosulfon]]amid kwasu 4-[9'-metylo-9’-(3,5]bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5](4-chlorofenylo)-pentanowego· tLC: octan etylu Rf = 0,26.
Przykład 4/12: N-{4][N](2-metoksybenzylo)]karbamoito]]fenylosutfonO]amid kwasu 4-[9']metyto-N'-(3,5-bistrifluorometytO]benzoilo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-pentanowego· TLC: octan etylu Rf = 0,43.
Przykład 39: 9-[2-(2-pirydylo)-etylo]]amid kwasu 4-[N']metylO]N'](3,5bistrflkorometylo-benzoilo)-ammo]-5](4]Chlorofenylo)-2-lnetylO]pent]2]eno^wego: tytułowy związek przygotowano stosując dokładnie tą samą metodologię jak opisaną w przykładzie 1/2, z wyjątkiem tego, że w etapie 1d) użyto trietylo-2-fosfono-propionianu zamiast estru trietylowego kwasu fosfonooctowege. Tytułowy związek otrzymano jako bezpostaciowe białe ciało stale: TLC: octan etylu Rf = 0,09.
Przykład 39/1: N-(D,L]epsilon-kaprotaktam-3-ylo)-amid kwasu 4-a9'-metylO]N'(3,5]bistrifluorometylo]benzoilo)]amino]-5-(4]Chtorofenytoj]2-m-tylO]p-ot]2]-oow-go^. TLC: octan etylu Rf =0,16, przygotowano analogicznie do przykładu 39.
Przykład 39/2: N]cyktoheksylo]amid kwasu 4-[N,]metylo-N'](3,5bistriflkorometylo-benzoilo)-ammo]-5](4]Chlorofenyto)]2]metylo-pent-2-enσwego: TLC: heksan/octan etylu (1:1) Rf = 0,34, przygotowano analogicznie do przykładu 39.
Przykład 40: N-ft^-pirydylofetylofamid kwasu 4][N']metylo-N'](W,5bistriflkorometylo-beozoilo)-amino]-5](4-chlorofenylo)-2]metylo-pentanowego^. tytułowy związek przygotowano stosując dokładnie tą samą metodologię jak opisaną w przykładzie 1 i 3, z wyjątkiem tego, że w etapie 1d) użyto trietylo-2-fosfono-prepionlanu zamiast estru trietylowego kwasu fosfonooctowego. Tytułowy związek otrzymano jako bezpostaciowe białe ciało stałe. TLC: octan etylu Rf = 0,07.
Przykład 1 (kontynuacja): Następujące przykłady zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 1. Zamiast chlorku 3,5-bistrifluorometylo-benzoilu zastosowano odpowiedni chlorek benzoilu lub chlorek kwasu pirydynokarboksylowego.
Przykład 1/18: N-(2]metoksy]benzyto)]amid kwasu 4-[N']metylo-9'](W,5]dichlorobenzoito)-amino]-5-(4]Chtorofenyto)-peot-2]eoo^wego; białe kryształy, t.t. 189-191°C.
Przykład 1/19: N-(2-metoksy]benzylo)]amid kwasu 4]aN'-metylo-N'-(W]metoksybenzoilo)-amino]-5](4]chlorofenylo)]peot]2]enowego: TLC: octan etylu Rf = 0,39.
Przykład 1/20: 9](2]meloksy-benzylo)]amid kwasu 4][N']metylo-N'](W,5-dimetylobenzoilo)-amino]-5-(4]Chtorofenylo)]pent]2-enowego^. białe kryształy, t.t. 180-182°C.
Przykład 1/21: N-O-metoksy-benzylofamid kwasu 4-aN']metylO]N'](2,4-dimetytobenzoito)-amino]]5-(4]Chlorofenylo)]pent-2-enowego^. TLC: heksan/octan etylu (1:1) Rf = 0,2.
Przykład 1/22: 9-(2]metoksy-benzylo)-amid kwasu 4]aN']metyto-N'-(3-nitrobenzoito)-ammo]-5-(4-chlorofenylo)]pent]2-enσwego: białe kryształy, t.t. 166-168°C.
Przykład 1/23: N-(2-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-[9']metyto-N'-(2pirydytokarbonyto)-amino]]5-(4]chlorofeoylo)-pent-2]enowego: TLC: octan etylu Rf = 0,16.
Przykład 18 (kontynuacja): Następujące przykłady zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 18:
Przykład 18/28: N](D]teucynolo)]amid kwasu 4-[N,]metylO]N'-(W,[bistriflkorometylo-benzoilo)-ammo]-5](1]metylo--ndol]3-ilo)]pentanσwego, Rf (octan etylu) =0,17; zastosowana wyjściowa amina: D-leucynol [= (R)-2-amino-4-metylo-1-pentanol].
Przykład 18 / 2N: N-en-fenylo-e)]ao)-amid kwasi- U-mi'-nl(J]y/(](W-[]3,5bistrifluorometylO]benzoilo)-amino]-5-(1-metylO]iodol-W-ilo)]pentano^wego, Rf (octan etylu) = 0,40.
184 226
Przykład 18/30: N-[1,3,4,5-tetrahydrobenzo-azepin-2-on-3~ylo]-amid kwasu 4-[N'mftylo-N'-(3,5-bistrfluorometylo-bfnzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowfgo,
Rf (octan etylu) = 0,025.
Przykład 19 (kontynuacja): Następujące przykłady zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 19:
Przykład 19/9: N-benzylo-amid kwasu 4>[N'-metyle-N'-(3,5-bistrifluoromftylobfnzeiło)>amino]>5-(1>mftylo>indol>3>ίlo)>pent-2>enewego, Rf (octan etylu/heksan 3:1) = 0,46.
Przykład 19-10- N-f2tfenfloι(tylo)-amid kw asu 4-^JN,-me-^N:>-]N'-(3,5bιstrifłuoromftyło>benzeilo)-amino]>5-(1-metyło>indel-3-ilo)>pent-2-fnowfgo, Rf (octan etylu) = 0,38.
Przykład 19/11: N-[1,3,S,5>tftrahydrobenzo-azfpin-2-on-3-yle]>amid kwasu 4-[N'mftylo-N'>(3,5>biktrifluoromftylo>bfnzoilo)>amino]>5>(1>metylo-indol>3>ilo)>pent>2>fnowego, Rf (octan etylu) = 0,425.
Przykład 19/N N-beneoilome-ylo-amid su^asu 4-[N'-tnetyle-N'-(3,5bistrifluorometyle>bfnzoilo)-amine]>5--1>metylo>indol-3-ile)-pfnt>2-fnowego, Rf (octan etylu) = 0,38; zastosowano wyjściową aminę: fenacylaminę.
Przykład 19/13: N-DL-epsilon-kaprolaktam^-ylofamid kwasu 4-[N'>mftylo-N'(3,5>biktrifluoremetylo-bfnzoilo)>amino]-5-(1 >mftyłe>indol-3>ilo)>pfnt-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,29; zastosowano wyjściową aminę: D,L-3-amino-epsilon-kaprolaktam [= (R,S)-3amino-heksahydro-azepin-2-on].
Przykład 19/14: N-(1-nafiylome tyło)-amid kwasu 4>[N'-mftylo>N'-(3,5bistrifluorometyle>benzoilo)>amino]-5>-1>metyło>indel>3-ilo)-pent-2-fnowfgo, Rf (octan etylu) = 0,41.
Przykład 19/15: N-ft-metoksy-benzyloj-amid kwasu 4-[N'>metylo>N'>(3,5biktrifluorometylo-benzoile)>amino]>5>(1>metyle>indel>3-ilo)>pent>2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,47.
Przykład 19/16: N-cykloheteylo-amid kwasu S>[N,-metylo-N'>(3,5bistrifluoromftylo>benzoilo)>amine]-5>-1>metylo>indel-3-ilo)>pent-2>fnowfgo, Rf (octan etylu) = 0,39.
Przykład 26 (kontynuacja):
Następujące przykłady zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 26:
Przykład 26/10: N-(D,L>epsilon>kaprolaktam-3-ylo)-amid kwasu 4>[N'>metylo-N'(3,5>bistrifluorometylo>benzoilo)>amino]-5>-1>H>indel>3>ile)>pentanowego, {- N-(heksahydro-azepin-2-on-3-ylo)-amid kwasu 4- [N'-metylo-N'-(3,5-bistrifłuorometylo-benzoilo)amino]-5-(1-H-indol-3-ilo)-pentanowego}, Rf (octan etylu) =0,19.
Przykład 26/11: N>[1,3,S,5>tetrahydrobfnzo~azepin-2-on-3-ylo]>amid kwasu 4-^metyle>N'>-3,5>bistrifluoromftylo>benzoilo)>amino^5-(1 >H>indol-3>ilo)>pfntanowego, Rf (octan etylu) = 0,42.
Przykład 26/ N Nιeyflohłe(ylo-amid kwasu 4>[N'-me>odo-N'-(3,5bistrifluoromftylo-benzoilo)-amino]-5--1>H>indoł>3>ile)>pentanowego, Rf (octan etylu) = 0,44.
Przykład 26/ IN: N-eW-teucyn(lo)-amid kwasu 4>[N'-metol(-N'-(3,5bistrifluoromftylo>benzoile)-amino]-5>(1>H>mdol-3-ile)>pentanowfgo, Rf (octan etylu) = 0,26.
Przykład 26/14: N-(3>N,N>dimetyłoamine-propylo)-amid kwasu S-[N'>metylo>N'(3,5-bιktrifluorometylo-bemxιilo)-amino]>5>(1-H-lndol-3>ilo)-pfntanowego, Rf (octan etylu) = 0,025.
Przykład 26/15: N>(2-mftoksy>bfnzylo)>amid kwasu S-[N'>metylo>N'>(3,5biktrlfluorometyło>benzoilo)>amino]-5>-1>H-indoł>3>lłe)-pentanowego, Rf (octan etylu) = 0,48.
Przykład 26/16: N-benzylo-amid kwasu S-[N'-metylo-N'>(3,5>biktrifluorometylobenzoιlo)>amine]>5>(1-H>indol-3>ιlo)>pentanowege, Rf (octan etylu) = 0,61.
Przykład 26/17: N-C-fenylo-etyloj-amid kwasu S>[N,-mftylo-N'>(3,5bistrifluoromftylo>benzoilo)-amino]>5>-1>H>irίdeł>3-iłe)-pentanowfgo, Rf (octan etylu) = 0,61.
Przykład 26/18: N>[ł>-1-naftyle)-ftyto]>amιd kwasu 4>[N'>mftylo>N'>-3,5biktrifluoromftylo>benzoile)>amino]>5--1>H>indol>3>ile)>pfntanowego, Rf (octan etylu) = 0,595; zastosowana wyjściowa amina: 1-(l -aminoetylo)-naftalen.
184 226
Przykład 26/19: N,N-dimetylo-amidkwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(l-H-indol-3-ilo)-pentanowego, Rf (octan etylu) =0,30.
Przykład 27 (kontynuacja):
Następując- przykłady asynt-tyzowaoo analogicznie do przykładu 27:
Przykład 27/10: N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-ylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistri^uo^o^e^lo-be^zoilo)-amino]-5-(l -H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, Rf (chlorek metηl--s/Netaool 19:1) = 0,29.
Przykład 27/11: N-[l,3,4,5-tetrahydrobenzo-azepin-2-on-3-yio]-amid kwasu 4-[N'metylo-N’-(3,5-bist-rifluorometylo-benzoilo)-^(^i^^^o]-5-(l-H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, Rf (octan -tylu) = 0,33.
Przykład 27/12: N-benzylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(l-H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,45.
Przykład 27/13: N-(2-fenylo-etylo)-a^id kwasu 4-[N'-metylo-Ń-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-amino]-5-(l-H-ind^ol-3-ilo)-pent-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,52.
Przykład 27/14: N-(2-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluoro^e^lo-be^oilo)-amino]-5-(l-H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, Rf (octan -tylu) = 0,51.
Przykład 27/15: N-cykloheksylo-amid kwasu 4-[N’-^etylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoilo)-ami^o]-5-(l-H-i^d^ol-3-ilo)-pent-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,42.
Przykład 27/16: C-AcetyloaminoN-fenylo-piperydynoamid) kwasu 4-[N’-metyloN'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(l-H-ind^ol-3-il^o)-pen^t-2-enowego, Rf (chlorek netyleou/N-taool 5:1) = 0,725.
Przykład 27/17: N-(3-N,N-dimetyloamino-propylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-ammo]-5-(l-H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,015.
Przykład 27/18: D-bD-lyncynolopamid kwasu 4-IN'tmetyloS'-(3yy bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(l-H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,125 i 0,20 (diaster-oner).
Przykład 27/ 1N- ]0--eW-leucynoln)ιamid kwasu 4-nN'y'ncylo-N'-(3,5bistriflwcrometylo-benzoilo)-amino]-5-(l-H-indol-3-ilo)-pent-2-encwego, Rf (octan etylu) = 0,14 i 0,24 (OiasterooNor).
Przykład 27/20: N-etylo-amid kwasu 4-[N’-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylobenzoiic)-amϊno]-5-(--H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,29.
Przykład 27/21: N-butylo-amid kwasu 4-[N'-metylc-N'-(3,5-bistrifluorcmetylobenzcilc)-amino]-5-(--H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,35.
Przykład 27/22: N,N-dietylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-biktrifluorometylobenzoilc)-ami^no]-5-(l-H-indol-3-ilo)-pent-2-enowegc, Rf (octan etylu) = 0,27.
Przykład 27/23: (4-Dimetyloamino-piperydynoamid) kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistriflwcrometylo-benzoilo)-amino]-5-(l-H-indol-3-ilo)-pent-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,015.
Przykład 27/24: N-[--(l-naftylo)-etylo]-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistriflucrcmetylo-benzoilo)-aminc]-5-(--H-indol-3-iio)-pent-2-encwego, Rf (octan etylu) = 0,49 i 0,56 (diastereonerη).
Przykład 20 (kontynuacja):
Następująco przykłady zsynt-tyzowaoo analogicznie 0o przykładu 20:
Przykład 20/10: N-[l,3,4,5-tetrahydrobenzo-azepin-2-on-3-ylo]-amid kwasu 4-[N'metylo-W-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, Rf (chlorek metyl-nu/Nota-ol ‘5:1) = 0,20.
Przykład 20/11: N-(D,L-epsilon-kaprolaktam-3-ylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-biktriflworometylo-benzollc)-ammo]-5-(naftyl-2-llo)-pentanowego, Rf (chlorek metylenu/metanol 19:1) = 0,20.
Przykład 20/12: N-cyjanometylo-amid kwasu 4-[W-metylo-N'-(3,5biktrιflwcrometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, Rf (chlorek Netyleos/N-taool 15:1) = 0,53.
184 226
Przykład 20/13: [4-(2-Metoksy-fenylo)-piperazynoamid] kwasu 4-[N'-metylo-N'(3,5-bistrifluorometylc-benzoi(c)-αmino]-5-(nαfty(-2-i(o)-pentαnowego, Rf (octan etylu/heksan 4:1) = 0,43.
Przykład 20/14: N-(2-metoksy-benzylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, Rf (octan etylu/heksan 1:1) = 0,16.
Przykład 20/15: (4-Fenylcsulfinylometylo-4-metoksy-piperydynoamid) kwasu 4-[N'metylo-N-k5-blstri:fluoromety(o-benzol(c)-amlno]-5-(nafty(-2-l(o)-pentanowegc, Rf (chlorek metylenu/metanol 15:1) = 0,68.
Przykład 20/16: N-(1-be^lo-4-metoksykarbonylo-piperydyn-4-ylo)-amid kwasu 4-[N'metylc-N'-(3,5-blstri.fuorometyło-benzollo)-ammc]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, Rf (chlorek metylenu/metanol 15:1) = 0,08.
Przykład 20/17: N-[2-(N-metylokarbamoilo)-propylo]-amid kwasu 4-[N'-metyloN'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amlno]-5-(nqftyl-2-iło)-pentanowego, Rf (chlorek metylenu/metanol 15:1) = 0,14; zastosowana wyjściowa amina: 3-amino-2,N-dimetylopropioramid.
Przykład 20/18: N-(1,1-dimetylo-1-karbamoilo-metyło)-amid kwasu 4-[N'-metyłcN'-(3,5-bistrfluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, Rf (octan etylu) =0,15; zastosowana wyjściowa amina: 2-amino-2-metylo-oropionamid.
Przykład 20/19: N-cykloheksylo-amid kwasu 4-[N'-metyło-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, Rf lohlorek metylenu/metanol 19:1) = 0,44.
Przykład 20/20: N-cykłopentylo-amld kwasu 4-[N'-metyło-N'-(3,5bistrfluorometylo-benzoι-o)-amino]-5-(naftył-2-llo)-pentanowego, Rf lkhlorek metylenu/metanol 19:1) = 0,44.
Przykład 20/21: N-cyk(opropyło-amid kwasu 4-[N,-metyło-N'-(3,5bistrlfluorometylo-benzollo)-ammo]-5-(nafty(-2-l(o)-pentanowego, Rf (ΛΙο^Η metylenu/metanol 19:1) = 0,33.
Przykład 20/22: N-(2-metyło-fenyłosulfon)-amid kwasu 4-[N'-metyło-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoi(o)-amlno]-5-(naftyl-2-ilo)-pentanowego, Rf (chlorek metylenu/metanol 15:1) = 0,42.
Przykład 21 (kontynuacja):
Następujące przykłady zsyntetyzowano analogicznie do przykładu 21:
Przykład 21/10: N-[1,3,4,5-tetrahydrobenzo-azepin-2-on-3-ylo]-amid kwasu 4-[N'metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amlno]-5-(nafiyl-2-ilo)-pent-2-enowegc, Rf (octan etylu/heksan 4:1) = 0,18.
Przykład 21/11: N-(D,L-epslłon-kaprołaktam-3-yło)-amid kwasu 4-[N'-metyło-N’(3,5-bistrifluorometylo-benzoiło)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-enowego,: Rf (octan etylu/heksan 4:1) = 0,12.
P r z y k ł a d 21/12: N-cyk(oheksyło-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5blstrlfluoromety(o-benzollo)-amlnc]-5-(naftyl-2-llo)-pent-2-enowego, Rf (octan etylu/heksan 1:1) = 0,30.
Przykład 21/13: N-cyk(oheptyło-amid kwasu 4-[N,-metyło-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzcilo)-amino]-5-(naftyl-2-lło)-pent-2-enowego, Rf (octan etylu/heksan 1:1) = 0,23.
Przykład 21/14: N-cyklopentylo-amid kwasu 4-[N'-metyło-N'-(3,5bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-enowego, Rf (chlorek metylenu/metanol 19:1) = 0,125.
P r z y k ł a d 21/15: N-cyklobutylo-amid kwasu 4-[N'-metyło-N'-(3,5blstrifluorometylo-benzoiło)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-enowego, Rf (octan etylu/heksan 1:1) = 0,40.
Przykład 21/16: N-cyklopropylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5blstrifluorometylo-benzolło)-amino]-5-(naftyl-2-llo)-pent-2-enowego, Rf (chlorek metylenu/metanol 19:1) = 0,195.
184 226
Przykład 21/17: N-(chromon-3-ylomelyło)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistriflueromelyło-benzeilo)-amino]-5-(Naftyl-2-ϊlo)-pent-2-enowego, Rf (chlorek metylenu/metanol 15:1) = 0,27; zastosowana wyjściowa amina: 3-aminometylo-1-benzopiran-4-on.
Przykład 21/18: [4-(2-Pirymidylo)-piperazynoamia] kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bistrtflueromelylo-benzoιlo)-amino]-5-(naftyl-2-ilo)-pent-2-enowego, Rf (chlorek metylenu/metanol 19:1) = 0,44.
Przykład 41: N-(D,L-epsiłon-kaprolaklam-3-ylo)-amid kwasu 4-[y'-melylo-y'-(3,5bislrifluerometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-melylo-inaol-3-ilo)-2-melylo-penl-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,31. Tytułowy związek przygotowano stosując dokładnie tą samą metodologię jak opisana w przykładzie 19, z wyjątkiem tego, że w etapie (f) przykładu 18 użyto 2-fosfrnrpropionianu trietylowego zamiast estru trietylowego kwasu fosfonooctowego.
Przykład 42: N-cykloheksyloamid-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bislriflueremetyłobenzoilo)-amino]-5-(1-melylo-indol-3-ilo)-2-melylo-penl-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,45. Tytułowy związek przygotowano stosując dokładnie tą samą metodologię jak opisana w przykładzie 19, z wyjątkiem tego, ze w etapie (f) przykładu 18 użyto 2-fosfono-propionianu trietylowego zamiast estru trietylowego kwasu fosfonooctowego.
Przykład 43: N-(D,L-epsilon-kaprolaklam-3-yle)-amidkwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluerometyło-benzoilo)-amino]-5-(1-H-mdol-3-ilo)-2-melylo-penl-2-enowego, Rf (chlorek metylenu/metanol 19:1) = 0,33. Tytułowy związek przygotowano stosując dokładnie tą samą metodologię jak opisana w przykładzie 27, z wyjątkiem tego, że w etapie (f) przykładu 26 użyto 2-fosfono-propionianu trietylowego zamiast estru trietylowego kwasu fosfonooctowego.
Przykład 44: y-cykloheksyloαmid-amid kwasu 4-[N’-metyle-N'-(3,5bistrifluerometylo-benzeilo)-ammo]-5-(1-H-indoł-3-ilo)-2-metylo-pent-2-enowego, Rf (octan etylu) = 0,46. Tytułowy związek przygotowano stosując dokładnie tą samą metodologię jak opisana w przykładzie 27, z wyjątkiem tego, że w etapie (f) przykładu 26 użyto 2-fosfonopropionianu trietylowego zamiast estru trietylowego kwasu fosfonooctowego.
Przykład 45: N-(D,L-epsilon-kαprolaklam-3-ylo)-αmid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5bislrifluoromelylo-benzoilo)-amino]-5-(na0tyl-2-ilo)-2-melylo-penl-2-enowego, Rf (octan etylu/heksan 4:1) = 0,15. Tytułowy związek przygotowano stosując dokładnie tą samą metodologię jak opisana w przykładzie 21, z wyjątkiem tego, ze w etapie (f) przykładu 20 użyto 2-fosfonr-propionianu trietylowego zamiast estru trietylowego kwasu fosfonooctowego.
Przykład 46: N-cykloheksylo-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bis-lri0luorometylobenzoile)-ammo]-5-(naftyl-2-ilo)-2-melylo-penl-2-enowego, Rf (octan etylu/heksan 1:1) = 0,36. Tytułowy związek przygotowano stosując dokładnie tą samą metodologię jak opisana w przykładzie 21, z wyjątkiem tego, że w etapie (f) przykładu 20 użyto 2-fosfono-propionianu trietylowego zamiast estru trietylowego kwasu fosfonooctowego.
Przykłady A do E: Kompozycje farmaceutyczne
Przykład A: Tabletki zawierające po 50 mg aktywnego składnika:
Kompozycja (10 000 tabletek) składnik aktywny 500,0 g laktoza 500,0 g skrobia ziemniaczana 352,0 g żelatyna 8,0 g talk 6,0,(0 g stearynian magnezu 1(0,0 g dwutlenek krzemu (wysoce zdyspergowany) 20,0 g etanol według potrzeb
Składnik aktywny mieszano z laktozą i 292 g skrobi ziemniaczanej, i mieszaninę zwilżano etanolowym roztworem żelatyny i granulowano przy pomocy sita. Po wysuszeniu, domieszano pozostałą skrobię ziemniaczaną, stearynian magnezu, talk i dwutlenek krzemu i mieszaninę prasowano celem uformowania tabletek ważących po 145,0 mg i zawierających 50,0 mg aktywnego składnika; jeśli żądane, tabletki mogą posiadać rozdzielające wcięcia dla dokładniejszego dobrania dawki.
184 226
Przykład B: Tabletki pokrywane, znwikrająck po 100 mg aktywnego składnika:
Kompozycja (1000 tabletek pokrywanych) składnik aktywny 100,0 g laktoza 100,0 g skrobia kukurydziana 70,0 g talk 8,,5 g stearynian wapnia 15 g hydroksypropylometyloceluloza 2,36 g szelak 0,64 g woda według poir/eb dichlorometan według potrzeb
Składnik aktywny, laktozę i 40 g skrobi kukurydzianej zmieszano razem i mieszaninę zwilżano pastą przygotowaną z 15 g skrobi i wody (ogrzewając) i granulowano. Granulki wysuszono i zmieszano z pozostałą skrobią kukurydzianą, talkiem i stearynianem wapnia. Mieszaninę prasowano celem uformowania tabletek (ciężar: po 280 mg), które następnie były pokrywane z użyciem roztworu hydroksypropylometylocelulozy i szelaku w dichlorometanie (końcowy ciężar każdej pokrywanej tabletki: 283 mg).
Przykład C: Kapsułki w twardej żelatynie, zawierające po 100 mg składnika aktywnego:
Kompozycja (1000 kapsułek) składnik aktywny 100,0 g laktoza 250,0 g celuloza mikrokrystaliczna 30,0 g sodowy 2,0 g stearynian magnezu 8,0 g
Laurylosulfooian sodowy dodano pryey sito o rozmiarze 0,2 mm do liofilizowanego składnika aktywnego. Dwa składniki stnrnooie wymieszano. Następnie, najpierw dodano laktozę orzky sito o rozmiarze 0,6 mm a następnie celulozę mikrokrystaliczną orykz sito o rozmiarze 0,9 mm. Wszystkie cztery składniki starannie mieszano przez 10 minut. Na koniec dodano stearynian magnezy przez sito o rozmiarze 0,8 mm. Po dalszym mieszaniu (3 minuty), porcje 390 mg uzyskanej formulacji wprowadzono do kapsułek z twardej żelatyny o rozmiarze 0.
Przykład D: Roztwór infekcyjny lub infuzyjny, zawierający 5 mg aktywnego składnika w 2,5 ml ampułkach.
Kompozycja (1000 ampułek) składnik aktywny 5,0 g chlorek sodowy 22,5 g roztwór buforu fosforanowego (pH: 7,4) 300,0 g woda dkmioeralizowann do 2500,0 ml
Składnik aktywny i chlorek sodowy rozpuszczono w 1000 ml wody demΐoernlizownoej i roztwór przesączono przez mikrofiltr. Do przesączu dodano roztwór buforu fosforanowego i mieszaninę dopełniono do 2500 ml wodą deimineralizowaną. Celem przygotowania dawek jednostkowych, 2,5 ml porcje mieszaniny wprowadzono do szklanych ampułek, z których każda zawiera 5 mg aktywnego składnika.
Przykład E: Zawiesina do inhalacji, zawierająca propelaot i tworząca suchy aerozol, zawierający 0,1% wagowego składnika aktywnego:
Kompozycja % wagowy składnik aktywny, mΐkrocyąstkcykowy
Ιπ^^οϊ^ sorbitolu 0,1
0,5 propelaot A (trichlorotrifluoroktan) 4,4 propklant B (dichlorodifluoromktnn i 15,0 ©-dichlorotetrafluoroetao) 80,0
Przy znaezoΐeczkOΐu od wilgoci, składnik aktywny jest zawieszany w trichlorotrifluoroetanie, z dodatkiem trΐolkΐoΐaou sorbitolu, z wykorzystaniem typowego homogkoizatora, a następnie zawiesina jest wprowadzana do pojemnika aerozolowego wyposażonego w zawór pomiarowy. Pojemnik po zamknięciu zostaje ciśnieniowo napełniony propelnotem B.
184 226
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne 1-arylo-2-acyloamino-etanu o wzorze 1
    R— u:
    CH—X—C
    Am
    R w którym Ri jest arylem lub 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub 6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i grupy cyjano;
    R2 jest wodorem, niższym alkilem lub arylo-C1-C7-alkilem;
    R3 jest wodorem, niższym alkilem, arylem lub 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub
    6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu. i grupy cyjano;
    R4 ma znaczenia, podane wyżej dla R1;
    X jest C1-C7alkilenem, Ci-CTalkenylenem lub C4-C7alkandienylenem, oraz
    Am jest niepodstawioną lub mono- lub dwupodstawioną grupą aminową tak rozumianą, że obejmuje również grupę aminową, w której aminowy atom azotu jest wbudowany w pierścień, lub ich soli.
  2. 2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1
    Am jest grupą aminową-NRsIR,, w której
    Rsjest rodnikiem arylowym wybranym z grupy fenylowej i naftylowej, który to rodnik arylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród rodników takich, jak niższy alkil, niższy haloalkil, CT-Cgcykloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, piperydyno, morfolino, tio184 226 morfolino, nitro, niższy alkanoil, niższy haloalkanoil, karboksyl, niższy alkoksy karbonyl, kar-bamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, N-niższy alkil-Nfenylo-niższy alkilokarbamoil; i (fenylo lub pirydylo)-niższy alkilokarbamoil, w którym grupa fenylowa lub pirydylowa jest niepodstawiona lub podstawiona przez niższy alkil, trifluorometyl, hydroksyl, niższy alkoksyl lub halogen;
    arylo-niższym alkilem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5 i który jest niepodstawiony lub podstawiony przez hydroksyl w reszcie niższego alkilu;
    rodnikiem heteroarylowym wybranym z grupy zawierającej pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazynyl, indolil, izoindolil, benzoimidazolil, benzotriazolil, benz.ofuranyl. benzotienyl, benzoksazolil, benzotiazolil, benzopiranyl, chinolinyl i izochinolinyl, które to rodniki heteroarylowe są niepodstawione lub podstawione przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród rodników takich, jak niższy alkil, niższy haloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, nitro, niższy alkanoil, niższy haloalkanoil, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, fenyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksy lub niższy alkoksylo)-fenyl i okso;
    heteroarylo-niższym alkilem, w którym grupa heteroarylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik heteroarylowy R5;
    częściowo uwodornionym rodnikiem heteroarylowym wybranym z grupy zawierającej rodniki takie, jak dihydropirolil, dihydropirazolil, dihydroimidazolil, dihydrofuranyl, dihydrotienyl, dihydrooksazolil, dihydrotiazolil, dihydropirydyl i dihydropirymidynyl, które to częściowo uwodornione rodniki heteroarylowe są niepodstawione lub podstawione przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród rodników takich, jak niższy alkil, niższy haloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy diakliloamino, nitro, niższy alkanoil, niższy haloalkanoil, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, fenyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenyl i okso;
    częściowo uwodornionym heteroarylo-niższym alkilem, w którym częściowo uwodorniona grupa heteroarylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak częściowo uwodorniony rodnik heteroarylowy R5;
    niższym alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród rodników takich, jak karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, piperydyno, morfolino, tiomorfolino, hydroksyl, niższy alkoksyl, halogen, niższy alkanoil i benzoil;
    C3-C7alkenylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
    C3-C7alkinylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
    C3-Cscykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, hydroksyl, karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
    cykloalkilo-nizszym alkilem, w którym grupa cykloalkilowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak cykloalkil R5;
    (aza, oksa lub tia)-C3-Cgcykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso, niższy alkil, fenylo-niższy alkil, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenylo-niższy alkil, karboksyl lub niższy alkoksykarbonyl;
    benzo-(aza, oksa lub tia) C3-Cscykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso w pierścieniu cykloalifatycznym i jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl lub niższy alkoksyl w pierścieniu benzenowym; niższym alkilosulfonylem;
    arylosulfonylem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5;
    184 226 arylo-niższym alkilosulfonylem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5, niższym alkenylosulfonylem;
    arylo-niższym alkenylosulfonylem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5;
    pirydylosulfonylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy alkoksyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenylo-niższy alkoksyl, fenyloksyl, lub (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenyloksyl;
    Ró jest wodorem, niższym alkilem, hydroksy-niższym alkilem, (karboksylo, niższy alkoksykarbonylo, karbamoilo, niższy alkilokarbamoilo, niższy dialkilokarbamoilo, lub cyjano)niższym alkilem, C3-C7alkenylem, C3-C7alkinylem, niższym alkanoilem, niższym haloalkanoilem, fenylo-niższym alkanoilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl lub niższy alkoksyl w pierścieniu fenylowym, lub benzoilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl lub niższy alkoksyl;
    lub, w którym -NR5R5 jest cykliczną grupą aminową wybraną z grupy obejmującej: aza(C3-C8)cykloalkan-1-yl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z takich, jak niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, cyjano-niższy alkil, niższy alkilo-(sulfinylo lub sulfonylo)-niższy alkil, fenylo-niższy alkilo-(sulfinylo lub sulfonylo)-niższy alkil, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)fenylo-niższy alkilo-(sulfinylo lub sulfonylo)-niższy alkil, fenylo-(sulfmylo lub sulfonylo)niższy alkil, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)fenylo-(sulfinylo lub sulfonylo)-niższy alkil, nizszy dialkiloamino, nizszy alkanoilamino, hydroksyl, niższy alkoksyl, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, fenyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenyl oraz spiroindolon, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil;
    diaza(C3-C8)cykloalkan-1-yl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez fenyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo lub niższy alkoksylo)-fenyl, pirymidynyl, (fenylo, niższy alkilofenylo, trifluorometylo-fenylo, halo-fenylo, hydroksy-fenylo, lub niższy alkoksy-fenylo)-niższy alkil, (karboksylo, niższy alkoksykarbonylo, karbamoilo, niższy alkilokarbamoilo, niższy dialkilokarbamoilo lub cyjano)-niższy alkil lub przez (azacykloalkan-1yl)-karbonylo-niższy alkil;
    morfolino; tiomorfolino; i azaheteroaryl-1-il wybrany z grupy obejmującej pirol-1-il, pirazol-1-il, imidazol-1-il, triazol-1-il, tetrazol-1-il, indol-1-il, benzoimidazol-1-il i benzotriazol-1-il, które to rodniki azaheteroaryl-1-ilowe są niepodstawione lub podstawione przez niższy alkil, niższy dialkiloamino-niższy alkil, cyjano-niższy alkil, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy alkoksyl, niższy alkilotio, niższy alkanoil lub przez halogen.
  3. 3. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, ze we wzorze 1
    R1 jest fenylem lub pirydylem, z których każdy jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy zawierającej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl i nitro;
    R2 jest wodorem, niższym alkilem lub fenylo-niższym alkilem, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy zawierającej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
    R3 jest wodorem, niższym alkilem, fenylem, naftylem lub indolilem, w którym każdy fenyl, naftyl lub indolil jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy zawierającej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
    R4 jest fenylem, naftylem lub indolilem, w którym każdy z tych rodników jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy zawierającej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
    184 226
    X jest Ci-C7-alkilenem, C2-C7-alkenylenem lub C4-C7-alkandienylenem; a
    Am ma znaczenie, podane w zastrz. 2; albo ich sole.
  4. 4. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1
    R1 jest fenylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
    R2 jest wodorem, niższym alkilem lub fenylo-niższym alkilem, w którym grupa fenylowa jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
    R3 jest wodorem, niższym alkilem, fenylem, naftylem lub indolilem, przy czym każdy fenyl, naftyl lub indolil jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
    Rłjest fenylem, naftylem lub indolilem, przy czym każdy z tych rodników jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
    X jest Ci-C7alkilenem lub C2-C7alkenylenem; a
    Am jest grupą aminową -NIRIR,, w której
    R5 jest rodnikiem arylowym wybranym spośród grup fenylowej i naftylowej, który to rodnik arylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród rodników takich, jak niższy alkil, niższy haloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, piperydyno, morfolino, tiomorfolino, nitro, niższy alkanoil, niższy haloalkanoil, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil i cyjano;
    arylo-niższym alkilem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5, i która jest niepodstawiona lub podstawiona przez hydroksyl w reszcie niższego alkilu;
    rodnikiem heteroarylowym wybranym z grupy obejmującej pirolil, pirazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, furanyl, tienyl, izoksazolil, oksazolil, oksadiazolil, izotiazolil, tiazolil, tiadiazolil, pirydyl, pirydazynyl, pirymidynyl, pirazynyl, triazynyl, indolil, izoindolil, benzoimidazolil, benzotriazolil, benzofuranyl, benzotienyl, benzoksazolil, benzotiazolil, chinolinyl i izochinolinyl, który to rodnik heteroarylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród takich, jak nizszy alkil, nizszy haloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, nitro, niższy alkanoil, niższy haloalkanoil, karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil i cyjano;
    heteroarylo-niższym alkilem, w którym grupa heteroarylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik heteroarylowy R5; niższym alkilem, który niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród takich, jak karboksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, cyjano, amino, niższy alkiloamino, niższy dialkiloamino, piperydyno, morfolino, tiomorfolino, hydroksyl, niższy alkoksyl, halogen, niższy alkanoil i benzoil;
    C3-C7alkenylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
    C3-C7alkinylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
    C3-C8cykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, hydroksyl, karboksyl lub przez niższy alkoksykarbonyl;
    cykloalkilo-niższym alkilem, w którym grupa cykloalkilowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak cykloalkil R5;
    (aza, oksa lub tia) C3-Cgcykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso;lub ' arylosulfonylem, w którym grupa arylowa jest zdefiniowana w ten sam sposób, jak rodnik arylowy R5;
    184 226
    R-6 jest wodorem, niższym alkilem, hydroksy-nizszym alkilem, (karboksylo, niższy alkoksykarbonylo, karbamoilo, niższy alkilokarbamoilo, niższy dialkilokarbamoilo lub cyjano)niższym alkilem, C3-C7alkenylem lub C3-Cyalkinylem;
    lub w którym -NR5R.6 jest cykliczną grupą aminową wybraną z grupy obejmującej aza(C3-Cg)cykloalkan-1-yl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki takie, jak niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, cyjano-niższy alkil, niższy dialkiloamino, niższy alkanoilamino, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenyl i (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksylo, lub niższy alkoksylo)-fenyl;
    diaza(C3-C8)cykloalkan-1-yl, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez fenyl, (niższy alkilo, trifluorometylo, halogeno, hydroksy lub niższy alkoksy)-fenyl, (fenylo, niższy alkilo-fenylo, trifluorometylo-fenylo, halo-fenylo, hydroksy-fenylo lub niższy alkoksyfenylo)-niższy alkil, (karboksylo, niższy alkoksykarbonylo, karbamoilo, niższy alkilokarbamoilo, niższy dialkilokarbamoilo lub cyjano)-niższy alkil lub przez (azacykloalkan-1-yl)karbonylo-niższy alkil;
    morfolino; tiomorfolino; i azaheteroaryl-1-il wybrany z grupy obejmującej pirol-1-il, pirazol-1-il, imidazol-1-il, triazol-1-il, tetrazol-1-il, indol-1-il, berzoimidazol-1-il i benzotriazol-1-il, który to rodnik azaheteroaryl-1-ilowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, niższy dialkiloamino-niższy alkil, cyjano-niższy alkil, hydroksyl, niższy alkoksyl, fenylo-niższy alkoksyl, niższy alkilotio, niższy alkanoil lub przez halogen;
    albo ich soli.
  5. 5. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1
    R1 jest fenylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl i nitro, lub R1 jest pirydylem;
    R2 jest wodorem lub niższym alkilem;
    R3 jest wodorem, niższym alkilem, fenylem lub naftylem, przy czym każdy fenyl i naftyl jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
    R4 jest fenylem, naftylem lub indolilem, przy czym każdy z tych rodników jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
    X jest C1-C4alkilenem lub C2-C4alkenylenem, i
    Am jest grupą aminową -NR.5R/,, w której
    R5 jest rodnikiem arylowym wybranym z grupy fenylu i naftylu, który to rodnik arylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród takich, jak niższy alkil, cykloalkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy dialkiloamino, morfolino, nitro i niższy alkoksy-karbonyl;
    arylo-niższym alkilem, w którym aryl jest wybrany z grupy fenylu, naftylu i indolilu, i który jest niepodstawiony lub podstawiony w reszcie arylowej przez 1 lub 2 rodniki wybrane spośród takich, jak hydroksyl, niższy alkoksyl, halogen i amino, i jest niepodstawiony lub podstawiony przez hydroksyl w reszcie niższego alkilu;
    rodnikiem heteroarylowym wybranym z grupy obejmującej pirydyl, chinolil, pirymidynyl, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil i indolil, który to rodnik heteroarylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 rodniki wybrane spośród niższego alkilu, halogenu i niższego haloalkanoilu;
    dihydropirazolilem, który zawiera podstawnik okso, i który dalej jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1, 2 lub 3 podstawniki wybrane spośród niższego alkilu i fenylu;
    heteroarylo-niższym alkilem, który to heteroaryl jest wybrany z grupy obejmującej pirydyl, chinoliny! pirymidynyl, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil i indolil:
    benzopiranon-niższym alkilem;
    184 226 niższym alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, cyjano, nizszy dialkiloamino, piperydyno, morfolino, hydroksyl lub przez benzoil;
    C3-C7alkenylem;
    C3-C7alkinylem;
    C3-Cgcykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez hydroksyl;
    C3-C8cykloalkilo-niższym alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkoksykarbonyl w reszcie cykloalkilowej;
    (aza, oksa lub tia) C3-C8cykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso, niższy alkil, fenylo-niższy alkil lub niższy alkoksykarbonyl;
    benzo-(aza, oksa lub tia)-C3-C8cykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso;
    niższym alkilosulfonylem;
    fenylo-niższym alkilosulfonylem, w którym pierścień fenylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkoksykarbonyl;
    niższym alkenylosulfonylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez fenyl lub halogenofenyl;
    fenylosulfonylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższy dialkilokarbamoil, N-niższy alkilo-N-fenylo-niższy alkilokarbamoil, (fenylo lub niższy alkoksyfenylo)nizszy alkilokarbamoil lub pirydylo-niższy alkilokarbamoil; lub pirydylosulfonylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez fenoksyl;
    Rg jest wodorem, niższym alkilem, hydroksy-niższym alkilem, cyjano-niższym alkilem lub C3-C7alkenylem;
    lub w którym -NRJR jest cykliczną grupą aminową wybraną spośród następujących piperydyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród takich, jak niższy alkanoilamino, fenyl, niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, niższy dialkiloamino, hydroksyl, niższy alkoksyl, karbamoil, fenylosulfinylo-niższy alkil lub spiro-indolon, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil;
    perhydroazocyno;
    azyrydyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez niższy alkil; piperazyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez fenyl, niższy alkoksyfenyl, pirymidynyl, halofenylo-niższy alkil lub przez (aza C3-C8-cykloalkan-1-yl)-karbonyloniższy alkil;
    morfolino;
    indol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, niższy alkanoil, niższy dialkiloamino-niższy alkil lub przez fenylo-nizszy alkoksy;
    benzoimidazol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkilotio lub przez cyjano-niższy alkil;
    imidazol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil;
    1,2,4-triazol-1-il; i benzotriazol-1-il;
    albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  6. 6. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1
    R1 jest fenylem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
    R2 jest wodorem lub niższym alkilem;
    R3 jest wodorem, niższym alkilem, fenylem lub naftylem, przy czym każdy fenyl i naftyl jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl lub niższy alkoksyl;
    R4 jest fenylem, naftylem lub indolilem, przy czym każdy z tych rodników jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 podstawniki wybrane z grupy obejmującej niższy alkil, trifluorometyl, halogen, hydroksyl i niższy alkoksyl;
    X jest Cj-Chalkilenem lub C2-C4alkenylenem, i
    184 226
    Am jest grupą aminową -NRsR(,, w której
    R5 jest rodnikiem arylowym wybranym z grupy fenylu i naftylu, który to rodnik arylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez od 1 do 3 rodników wybranych spośród takich, jak niższy alkil, halogen, hydroksyl, niższy alkoksyl, niższy dialkiloamino, morfolino, nitro i niższy alkoksy karbonyl;
    arylo-niższym alkilem, w którym aryl jest wybrany z grupy fenylu, naftylu i indolilu, i który jest niepodstawiony lub podstawiony w reszcie arylowej przez 1 lub 2 rodniki wybrane spośród hydroksylu, niższego alkoksylu i halogenu, i jest niepodstawiony lub podstawiony w reszcie niższego alkilu przez hydroksyl;
    rodnikiem heteroarylowym wybranym z grupy obejmującej pirydyl, chinolinyl, pirymidynyl, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil i indolil, który to rodnik heteroarylowy jest niepodstawiony lub podstawiony przez 1 lub 2 rodniki wybrane spośród niższego alkilu, halogenu i niższego haloalkanoilu;
    heteroarylo-niższym alkilem, w którym heteroaryl jest wybrany z grupy obejmującej pirydyl, chinolinyl, pirymidynyl, tiazolil, tiadiazolil, izotiazolil i indolil;
    niższym alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkoksykarbonyl, karbamoil, cyjano, niższy dialkiloamino, piperydyno, morfolino, hydroksyl lub przez benzoil;
    C3-C7alkenylem;
    Ci-Clalkinylem;
    C3-Cgcykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez hydroksyl;
    C3-C8cykloalkilo-niższym alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkoksykarbonyl w reszcie cykloalkilowej; (aza, oksa lub tia) (©-C^cykloalkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez okso; lub (fenylo lub niższy alkilo-fenylo)sulfonylem;
    R5 stanowi wodór, niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, cyjano-niższy alkil lub C3-C7alkenyl;
    lub w którym -NR5R6 jest cykliczną grupą aminową wybraną spośród piperydyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki wybrane spośród takich, jak niższy alkanoilamino, fenyl, niższy alkil, hydroksy-niższy alkil, niższy dialkiloamino i hydroksyl;
    perhydroazocyno;
    azyrydyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez niższy alkil; piperazyno, która jest niepodstawiona lub podstawiona przez fenyl, niższy alkoksyfenyl, halofenylo-niższy alkil lub przez (aza C3-Cgcykloalkan-1-yl)-karbonylo-niższy alkil; morfolino;
    indol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil, niższy alkanoil, niższy dialkiloamino-nizszy alkil lub przez fenylo-niższy alkoksyl;
    benzoimidazol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkilotio lub przez cyjano-niższy alkil;
    imidazol-1-il, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez niższy alkil;
    1,2,4-triazol-il; i benzotriazol-1-il;
    lub farmaceutycznie dopuszczalne ich sole.
  7. 7. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że we wzorze 1
    R1 jest 3,5-bis-trifluorometylofenylem, R2 jest metylem, grupa -CHR3R4 jest benzylem,
    4-chlorobenzylem, 2-naftylometylem, difenylometylem, 1H-indol-3-ilometylem lub 1-metyloindol-3-ilometylem, X jest 1,2-etylenem lub 1,2-etenylenem i Am jest grupą aminową -NR5R6, w której R5 jest pirydylo-C1-C4alkilem; CrC^alkilem, który jest niepodstawiony lub podstawiony przez hydroksyl; cykloalkilem posiadającym 5 do 7 atomów węgla w pierścieniu; (aza, oksa lub tia)-cykloalkilem posiadającym 5 do 7 atomów w pierścieniu łącznie z heteroatomem(atomami) i będącym niepodstawionym lub podstawionym przez okso; benzo(aza, oksa lub tia)-cykloalkilem posiadającym 5 do 7 atomów w pierścieniu łącznie z hetero184 226 atomem (atomami) w pierścieniu heterocyklicznym i będącym niepodstawionym lub podstawionym przez okso; i
    I© jest wodorem lub CrC7alkilem; lub dopuszczalne farmaceutycznie ich sole.
  8. 8. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi N-(3-metoksy-benzylo)amid kwasu 4-[N'-metyk>-N'-(3,5-bistrinuoromctyll)-benzoilo)-amino']-5-(4-chlorofenylo)pent-2-enowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  9. 9. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi N-cyklo-heksylo-Nizopropylo-amid kwasu 3 - [ N'-(3,5 -bistrfuoromety yo-ben/oi lo)-N'-metylo-amino]-4-( 1Hindol-3-ilo)-butanowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  10. 10. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi N-[2-(2-pirydylo)-etylo]amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluoro-metyk>-benzoilo)-ammo]-5-(4-chlorofenylo)pent-2-enowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  11. 11. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi N-(1-naftylometylo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoilo)-amino]-5-(1-metylo-indol-3-ilo)-pentanowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  12. 12. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi N-(D,L-epsilonkaprolaktam-3-ilo)-amid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistriffuorometylo-benzoilo)-amino]-5(4-chlorofenylo)-pent-2-enowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  13. 13. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi N-cykloheksylo-amid kwasu 4- [N'-metylo-N'-(3,5 -bistrifluorometylci-benzoi lo)-amino]-5-(4-chlorofenylo)-2-metylopent-2-enowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  14. 14. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi N-cykloheksyło-mnid kwasu 4-[N'-metylo-N'-(3,5-bistrifluorometylo-benzoiio)-amino]-5-(naft-2-ylo)-pent-2-enowego albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera pochodne 1 -arylo-2-acylo-aminoetimu o wzorze 1
    R—C-N O 1 \ ll
    CH-X-c- Am / ν?11
    R w którym R1 jest arylem lub 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub 6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i grupy cyjano;
    R2 jest wodorem, niższym alkilem lub arylo-C]-C7alkilem;
    R3 jest wodorem, niższym alkilem, arylem lub 5- lub 6-członowym mono-cyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub
    184 226
    6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i grupy cyjano;
    R4 ma znaczenia, podane wyżej dla R1
    X jest C1-C7alkilenem, C2-C7alkenylenem lub C4-C7alkandienylenem, oraz Am jest niepodstawioną lub mono- lub dwupodstawioną grupą aminową tak rozumianą, że obejmuje również grupę aminową, w której aminowy atom azotu jest wbudowany w pierścień, lub ich sole.
  16. 16. Sposób wytwarzania pochodnych 1-arylo-2-acyloaminoetanu o wzorze 1
    II
    R
    CH—X—C—Am w którym R1 jest arylem lub 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub 6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i grupy cyjano;
    R2 jest wodorem, niższym alkilem lub arylo- Ci-C7-alkilem;
    R3 jest wodorem, niższym alkilem, arylem lub 5- lub 6-członowym monocyklicznym aromatycznym pierścieniem heterocyklicznym, zawierającym 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, lub pierścieniem bicyklicznym składającym się z 5- lub
    6-członowego monocyklicznego aromatycznego pierścienia heterocyklicznego, zawierającego 1 do 4 heteroatomów wybranych z azotu, tlenu lub siarki, skondensowanego z pierścieniem benzenowym, przy czym pierścienie monocykliczny lub bicykliczny są niepodstawione lub podstawione przez jeden lub więcej podstawników wybranych z grupy złożonej z niższego alkilu, niższego chlorowcoalkilu, chlorowca, hydroksylu, niższego alkoksylu, niższej grupy alkiloaminowej, niższej grupy dialkiloaminowej, grupy nitrowej, niższego alkanoilu, karboksylu, niższego alkoksykarbonylu, karbamoilu, niższego alkilokarbamoilu, niższego dialkilokarbamoilu i grupy cyjano;
    R4 ma znaczenia, podane wyżej dla R1
    X jest C1-C7alkilenem, C2-C7alkenylenem lub C4-C7alkandienylenem, oraz Am jest niepodstawioną lub mono- lub dwupodstawioną grupą aminową tak rozumianą, że obejmuje również grupę aminową, w której aminowy atom azotu jest wbudowany w pierścień, lub ich soli, znamienny tym, że
    184 226 (A) związki o wzorze 2
    H-N Λ \ 0 \ II
    CH—X—C—Am /
    R w którym podstawniki R2, R3, R4, X i Am mają wyżej podane znaczenia poddaje się reakcji N-acylowania za pomocą kwasu karboksylowego o wzorze R1-C(=O)-OH, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie lub za pomocą jego reaktywnej pochodnej, albo (B) kwas karboksylowy o wzorze 3
    R—C-N 1 \
    CH—X—C—OH
    Rw którym podstawniki R1, R2, R3, R4, i X mają wyżej podane znaczenia lub reaktywną, pochodną tego kwasu poddaje się reakcji kondensacji z amoniakiem lub z mono- lub dwupodstawioną aminą albo (C) w przypadku otrzymywania związku o wzorze 1, w którym X jest C2-C7alkenylenem lub C4-C7alkandienylenem produkt pośredni poddaje się w ostatnim etapie reakcji prowadzącej do utworzenia podwójnego wiązania lub jednego z podwójnych wiązań metodą reakcji Wittiga lub jej wariantu, jak reakcja Wittiga-Homera;
    i, jeśli jest to pożądane, związek o wzorze 1 o pewnych znaczeniach podstawników przekształca się w związek o wzorze 1 o innych znaczeniach podstawników i/lub, jeśli jest to pożądane, otrzymaną sól przekształca się w wolny związek lub w inną sól i/lub, jeśli jest to pożądane, otrzymany wolny związek o wzorze 1, posiadający zdolność do tworzenia soli, przekształca się w sól i/lub, jeśli jest to pożądane, otrzymaną mieszaninę stereoizomerów, diastereoizomerów lub enancjomerów rozdziela się na indywidualne stereoizomery, diastereoizomery lub enancjomery.
PL96322001A 1995-02-22 1996-02-09 Pochodne 1-arylo-2-acyloamino-etanu sposób wytwarzania pochodnych 1-arylo-2-acyloamino-etanu oraz kompozycja farmaceutyczna PL184226B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95810117 1995-02-22
PCT/EP1996/000555 WO1996026183A1 (en) 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322001A1 PL322001A1 (en) 1998-01-05
PL184226B1 true PL184226B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=8221705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322001A PL184226B1 (pl) 1995-02-22 1996-02-09 Pochodne 1-arylo-2-acyloamino-etanu sposób wytwarzania pochodnych 1-arylo-2-acyloamino-etanu oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5929067A (pl)
EP (1) EP0810991B1 (pl)
JP (1) JP3506714B2 (pl)
KR (1) KR100389253B1 (pl)
CN (1) CN1081625C (pl)
AT (1) ATE178886T1 (pl)
AU (1) AU701560B2 (pl)
BR (1) BR9607335A (pl)
CA (1) CA2213080C (pl)
CY (1) CY2198B1 (pl)
CZ (1) CZ288345B6 (pl)
DE (1) DE69602087T2 (pl)
DK (1) DK0810991T3 (pl)
EA (1) EA002348B1 (pl)
ES (1) ES2132882T3 (pl)
FI (1) FI120304B (pl)
GR (1) GR3030626T3 (pl)
HU (1) HU226562B1 (pl)
IL (1) IL117209A (pl)
MX (1) MX9706394A (pl)
NO (1) NO325605B1 (pl)
NZ (1) NZ300942A (pl)
PL (1) PL184226B1 (pl)
SK (1) SK282237B6 (pl)
TR (1) TR199700834T1 (pl)
WO (1) WO1996026183A1 (pl)
ZA (1) ZA961364B (pl)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3149297A (en) * 1996-05-24 1997-12-09 Eli Lilly And Company Methods of treating hypertension
MY132550A (en) * 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
EP1691814B9 (en) * 2003-12-01 2013-02-20 Cambridge Enterprise Limited Anti-inflammatory agents
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
JO2630B1 (en) * 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
JP4983616B2 (ja) 2008-01-16 2012-07-25 ソニー株式会社 熱転写記録媒体
ES2672099T3 (es) 2011-07-04 2018-06-12 Irbm - Science Park S.P.A. Antagonistas del receptor NK-1 para el tratamiento de la neovascularización corneal
BR112016017313A2 (pt) * 2014-02-18 2017-08-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Composto, composição farmacêutica, inibidor da atividade da atpase de um complexo tip48/tip49, e, agentes antitumor e terapêutico para um tumor
AU2019223237A1 (en) 2018-02-26 2020-09-03 Ospedale San Raffaele S.R.L. NK-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение
US11575807B2 (en) 2020-01-20 2023-02-07 Monomer Software LLC Optical device field of view cleaning apparatus
WO2021180885A1 (en) 2020-03-11 2021-09-16 Ospedale San Raffaele S.R.L. Treatment of stem cell deficiency

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0532546B1 (en) * 1990-05-10 1998-03-18 Bechgaard International Research And Development A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
US5472978A (en) * 1991-07-05 1995-12-05 Merck Sharp & Dohme Ltd. Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides

Also Published As

Publication number Publication date
IL117209A (en) 2001-01-11
EP0810991A1 (en) 1997-12-10
FI120304B (fi) 2009-09-15
GR3030626T3 (en) 1999-10-29
HUP9800051A3 (en) 1998-08-28
CZ266297A3 (en) 1997-11-12
EP0810991B1 (en) 1999-04-14
FI973221A0 (fi) 1997-08-04
EA002348B1 (ru) 2002-04-25
KR100389253B1 (ko) 2003-08-19
SK113997A3 (en) 1998-02-04
NZ300942A (en) 1998-12-23
MX9706394A (es) 1997-11-29
HU226562B1 (en) 2009-04-28
NO325605B1 (no) 2008-06-23
KR19980702391A (ko) 1998-07-15
AU4623396A (en) 1996-09-11
AU701560B2 (en) 1999-01-28
WO1996026183A1 (en) 1996-08-29
FI973221A (fi) 1997-10-20
US5929067A (en) 1999-07-27
DK0810991T3 (da) 1999-10-25
HUP9800051A2 (hu) 1998-05-28
NO973857L (no) 1997-10-01
BR9607335A (pt) 1997-11-25
CN1081625C (zh) 2002-03-27
JP3506714B2 (ja) 2004-03-15
CA2213080A1 (en) 1996-08-29
EA199900385A1 (ru) 1999-10-28
IL117209A0 (en) 1996-06-18
ZA961364B (en) 1996-08-22
DE69602087T2 (de) 1999-09-09
JPH11500436A (ja) 1999-01-12
CN1175944A (zh) 1998-03-11
PL322001A1 (en) 1998-01-05
NO973857D0 (no) 1997-08-21
ES2132882T3 (es) 1999-08-16
CY2198B1 (en) 2002-11-08
TR199700834T1 (xx) 1998-01-21
DE69602087D1 (de) 1999-05-20
ATE178886T1 (de) 1999-04-15
CZ288345B6 (en) 2001-05-16
CA2213080C (en) 2007-11-13
SK282237B6 (sk) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184226B1 (pl) Pochodne 1-arylo-2-acyloamino-etanu sposób wytwarzania pochodnych 1-arylo-2-acyloamino-etanu oraz kompozycja farmaceutyczna
AU778393B2 (en) Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
KR100244063B1 (ko) 신규의n-알킬렌피페리디노 화합물 및 이의 거울상 이성질체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5670499A (en) Non-peptide tachykinin receptor antagonists
AU715175B2 (en) Selective B3 adrenergic agonists
US6075040A (en) Selective β3 adrenergic agonists
US5300507A (en) New heterocycle-substituted alkylamides
JP4732354B2 (ja) グリシン輸送阻害薬としての二環式［３．１．０］誘導体
US20080153810A1 (en) Indazole derivatives useful as melanin concentrating receptor ligands
DE69411317T2 (de) Indoloylguanidinderivate als Inhibitoren des Natrium-Protonen Austauschs
US20070270411A1 (en) Novel Diazepine Compounds as Ligands of the Melanocortin 1 and/or 4 Receptors
CA2466284A1 (en) N, n&#39;-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
SK17222002A3 (sk) Inhibítory serínových proteáz
WO1998007718A1 (en) Non-peptide bombesin receptor antagonists
AU721850B2 (en) Acylaminoalkenylene-amide derivatives as NK1 and NK2 antagonists
BR112015001546B1 (pt) compostos de ureia e sua utilização como inibidores enzimáticos
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
EP1534280A1 (en) Aryl piperidine derivatives and use thereof to reduce elevated levels of ldl-cholesterol
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
DE10065434A1 (de) Indole
CZ20003897A3 (cs) Deriváty kyseliny anthranilové