EA002348B1 - Соединения 1-арил-2-ациламиноэтана и их применение в качестве антагонистов нейрокинина, в частности нейрокинина 1 - Google Patents

Соединения 1-арил-2-ациламиноэтана и их применение в качестве антагонистов нейрокинина, в частности нейрокинина 1 Download PDF

Info

Publication number
EA002348B1
EA002348B1 EA199900385A EA199900385A EA002348B1 EA 002348 B1 EA002348 B1 EA 002348B1 EA 199900385 A EA199900385 A EA 199900385A EA 199900385 A EA199900385 A EA 199900385A EA 002348 B1 EA002348 B1 EA 002348B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
alkyl
unsubstituted
phenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
EA199900385A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900385A1 (ru
Inventor
Марк Гершпахер
Андреас Фон Шпрехер
Сильвио Рогго
Роберт Ма
Сильвио Офнер
Сим Якоб Веенстра
Клаудиа Бетшарт
Ив Оберсон
Вальтер Шиллинг
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA199900385A1 publication Critical patent/EA199900385A1/ru
Publication of EA002348B1 publication Critical patent/EA002348B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/29—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Соединения 1-арил-2-ациламиноэтана формулы Iгде R-R, Х и Am определены в описании, обладают полезными фармацевтическими свойствами и в особенности эффективны в качестве NK1-антагонистов. Их получают известным per se способом.

Description

Данное изобретение относится к соединениям формулы I
(I), где К] представляет собой арил или гетероарил;
К2 представляет собой водород, низший алкил или арил-низший алкил;
К3 представляет собой водород, низший алкил, арил или гетероарил;
К4 представляет собой арил или гетероарил;
Х представляет собой С1-С7алкилен, С2С7алкенилен или С4-С7алкандиенилен; и
Ат представляет собой незамещенную или одно- либо двузамещенную аминогруппу, причем под двузамещенной аминогруппой также понимается аминогруппа, аминный азот которой входит в состав кольца;
и их солям, к способам получения этих соединений, фармацевтическим составам, содержащим эти соединения, и к применению этих соединений для терапевтического лечения человека и животного или при производстве фармацевтических составов.
Основные термины, использованные здесь ранее и далее, в пределах объема данной заявки предпочтительно имеют следующие значения.
Как уже отмечалось, под двузамещенной аминогруппой Ат следует также понимать и аминогруппу, аминный азот которой входит в состав кольца. Данное кольцо может быть, например, насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим кольцом. Подобное кольцо содержит (включая аминный азот) предпочтительно от 3 до 8 членов. Помимо аминного азота кольцо может содержать также и гетероатомы, например атомы азота, кислорода и/или серы, и быть незамещенным или замещенным.
Ат главным образом представляет собой аминогруппу -ΝΚ5Κ5, в которой К5 является водородом, незамещенным или замещенным низшим алкилом, незамещенным или замещенным низшим алкенилом, незамещенным или замещенным низшим алкинилом, незамещенным или замещенным циклоалкилом, незамещенным или замещенным (аза, окса или тиа-)циклоалкилом, незамещенным или замещенным бензо-(аза, окса или тиа)-циклоалкилом, арилом, частично гидратированным гетероарилом, гетероарилом или (незамещенный или замещенный низший алкил, незамещенный или замещенный низший алкенил, арил или гетероарил)сульфонилом; а Кб представляет собой водород, незамещенный или замещенный низший алкил, незамещенный или замещенный низший алкенил, незамещенный или замещенный низший алкинил, арил, гетероарил или ацил; или, когда радикалы К5 и Кб вместе с аминным азотом образуют кольцо, Ат также может представлять собой присоединенный через кольцевой атом азота радикал аза-(циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, частично гидратированный гетероарил или гетероарил), который помимо аминного азота может также содержать гетероатомы, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, и быть незамещенным или замещенным.
Термин низший относится к радикалу, имеющему до 7 включительно, и в особенности до 4 включительно атомов углерода.
Низший алкил представляет собой, например, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, нгексил или н-гептил, предпочтительно этил или метил.
Замещенный низший алкил следует понимать как низший алкил, который замещен один или несколько раз, главным образом от 1 до 3 раз, необходимым заместителем(ями). Заместители, которые могут быть упомянуты в качестве примера, представляют собой: арил, частично гидратированный гетероарил, гетероарил, циклоалкил, (аза, окса или тиа)-циклоалкил, бензо(аза, окса или тиа)-циклоалкил, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, динизший алкилкарбамоил, циано, амино, низший алкиламино, динизший алкиламино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, гидрокси, низший алкокси, галоген, низший алканоил или бензоил.
Замещенный низший алкенил следует понимать как низший алкенил, который замещен один или несколько раз, главным образом один раз, необходимым заместителем(ями). Заместители, которые можно упомянуть в качестве примера, представляют собой: арил, гетероарил, карбоксил и низший алкоксикарбонил.
Замещенный низший алкинил следует понимать как низший алкинил, который замещен один или несколько раз, главным образом один раз, необходимым заместителем(ями). Заместители, которые можно упомянуть в качестве примера, представляют собой: арил, гетероарил, карбоксил и низший алкоксикарбонил.
Галоген представляет собой, например, хлор, бром или фтор, но может также быть и иодом.
Ацил представляет собой, например, низший алканоил, замещенный низший алканоил, в частности галогено-низший алканоил, арилкарбонил, арилнизший алканоил, гетероарилкарбонил или гетероарил(низший алканоил), а главным образом, ацил представляет собой низший алканоил.
Низшим алканоилом, например, является ацетил, пропионил или пивалоил, но может быть также, в частности, и формил.
Карбамоил представляет собой -ΟΟΝΗ2. Оксогруппа представляет собой группу =Ο.
Арил представляет собой, к примеру, фенил или нафтил, каждый из которых не замещен или замещен, как указано ниже, в частности, для фенила. Предпочтительно арил представляет собой фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими (в особенности от 1 до 3) заместителями из группы, содержащей галоген, низший алкил, галоген-низший алкил, (гидрокси или низший алканоилокси)-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, (амино или низший алканоиламино)-низший алкил, низший алкиламино-низший алкил, динизший алкиламино-низший алкил, (пиперидинил, пиперазинил, морфолинил или тиоморфолинил)низший алкил, (имидазолил или пиридил)низший алкил, меркапто-низший алкил, низший алкил-(тио, сульфинил или сульфонил)-низший алкил, карбокси-низший алкил, низший алкоксикарбонил-низший алкил, карбамоил-низший алкил, низший алкилкарбамоил-низший алкил, динизший алкилкарбамоил-низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, циклоалкил, (гидрокси или низший алкил)-циклоалкил, циклоалкил-низший алкил, фенил, гидрокси, низший алкокси, фенил-низший алкокси, низший алканоилоксил, С1-С3алкилендиоксил, фенилнизший алкокси, карбокси-низший алкокси, низший алкоксикарбонил-низший алкокси, карбамоил-низший алкокси, низший алкилкарбамоил-низший алкокси, динизший алкилкарбаноил-низший алкокси, низший алкенилокси, амино, низший алкиламино, динизший алкиламино, низший алканоиламино, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, меркапто, низший алкил-(тио, сульфинил или сульфонил), карбокси-низший алкилтио, низший алкоксикарбонил-низший алкилтио, фенилтио, фенил-низший алкилтио, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, динизший алкилкарбамоил, циано, нитро, низший алканоил, галогенонизший алканоил и бензоил. Фенильные и бензоильные группы, содержащиеся в вышеприведенном списке фенильных заместителей, предпочтительно являются незамещенными, но могут быть также и замещенными, например, 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси. Пиперазинильные группы, содержащиеся в вышеприведенном списке фенильных заместителей, предпочтительно являются незамещенными, но могут быть также и замещенными, например, по атому азота, низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, фенилом или низшим алканоилом. В частности, арил представляет собой фенил, незамещенный или замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из низшего алкила, трифторметила, галогена, гидрокси и низшего алкокси.
Гетероарил представляет собой, например, 5- или 6-членный моноциклический ароматиче ский гетероцикл или бицикл, составленный из 5- или 6-членного моноциклического ароматического гетероцикла и конденсированного бензольного кольца, и является, например, пирролилом, пиразолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, фуранилом, тиенилом, изоксазолилом, оксазолилом, оксадиазолилом, изотиазолилом, тиазолилом, тиадиазолилом, пиридилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом, триазинилом, индолилом, изоиндолилом, бензимидазолилом, бензотриазолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензоксазолилом, бензотиазолилом, хинолинилом или изохинолинилом. Гетероарильные радикалы являются незамещенными или замещенными, например одним или несколькими (в особенности от 1 до 3) заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, галоген-низший алкил, галоген, гидрокси, низший алкокси, амино, низший алкиламино, динизший алкиламино, нитро, низший алканоил, галоген-низший алканоил, карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкил-карбамоил, динизший алкилкарбамоил и циано.
Частично гидратированный гетероарил представляет собой, например, определенный выше гетероарильный радикал, содержащий, по меньшей мере, одну гидратированную двойную связь. Это, например, дигидропирролил, дигидропиразолил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидротиенил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидропиридил или дигидропиримидинил. Частично гидратированный гетероарильный радикал может являться незамещенным или замещенным, например от 1 до 5, в особенности от 1 до 3, радикалами, выбранными, в частности, из низшего алкила, галогеннизшего алкила, галогена, гидрокси, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, нитро, низшего алканоила, галоген-низшего алканоила, карбокси, низшего алкокси-карбонила, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, динизшего алкилкарбамоила, циано, фенила, низшего алкила, трифторметила, галогена, гидрокси или низшего алкоксифенила и оксо.
С1-С7алкилен представляет собой, в частности, неразветвленный С1-С7алкилен, например, 1,2-этилен, 1,3-пропилен или 1,4-бутилен, но может быть также и разветвленным, например, 1,1-этилен, 1,2-пропилен или 1,2- либо 1,3бутилен. Главным образом, С1-С7алкилен представляет собой 1,2-этилен, 1,3-пропилен или 1 ,2-пропилен.
С2-С7алкенилен представляет собой, в частности, неразветвленный С2-С7алкенилен, например 1,2-этенилен, 1,3-пропенилен или 1,4бутенилен, но может быть также и разветвленным, например 1,2-пропенилен или 1,3бутенилен. Главным образом, С2-С7-алкенилен представляет собой 1,2-этенилен или 1,2пропенилен и в особенности 1,2-этенилен.
С4-С7алкандиенилен предпочтительно представляет собой неразветвленный С4С7алкандиенилен, например 1,4-бутадиенилен или 1,5-пентадиенилен, но может быть также и разветвленным, например 1,4-пентадиенилен. Главным образом, С4-С7алкандиенилен представляет собой 1,4-бутадиенилен.
Галоген-низший алкил представляет собой, например, галогенметил, в частности хлорметил или трифторметил. Главным образом галогеннизший алкил представляет собой трифторметил.
Галоген-низший алканоил представляет собой, например, трифторацетил.
Низший алкенил представляет собой, например, этенил (=винил), аллил, 1-пропенил, изопропенил, 2- или 3-метилаллил либо 3бутенил.
Низший алкинил представляет собой, например, этинил, пропаргил или 2-бутинил.
Каждый из С3-С7алкенила и С3С7алкинила, обозначенных как К5 и К.6. пред3 почтительно связан с амидным азотом через 8р углерод и представляет собой в таком случае, например аллил, 2-метилаллил или пропаргил, соответственно.
Циклоалкил содержит, например от 3 до 8, предпочтительно от 3 до 7 атомов углерода и представляет собой, в частности, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. С5-С7циклоалкил, С3С8циклоалкил и т.д. обозначают циклоалкильный радикал, имеющий указанное число атомов углерода в кольце. Циклоалкил предпочтительно является незамещенным, но может быть также и замещенным, например заместителями, приведенными выше для низшего алкила, или в особом варианте, одним или двумя заместителями, выбранными из низшего алкила, трифторметила, галогена, гидрокси и низшего алкокси.
(Аза, окса или тиа)циклоалкил может содержать, например, один или два, в особенности один, гетероатом(а). Он содержит, например, от 3 до 8, предпочтительно от 5 до 7, атомов в кольце, включая гетероатом(ы). Примерами незамещенного или замещенного (аза, окса или тиа)циклоалкила являются пирролидин-(2 или 3)-ил, тетрагидрофуран-(2 или 3)-ил, тетрагидротиен-(2 или 3)-ил, пиперидин-(2,3 или 4)-ил,
1- фенил(низший алкил)-4-(низший алкокси) карбонил-пиперидин-4-ил, морфолин-(2 или 3)ил, тиоморфолин-(2 или 3)-ил, пиперазин-2- -ил, азациклогептан-2-он-3-ил, тетрагидрофуран-2он-3-ил или тетрагидротиен-2-он-3-ил (=тиолан-
2- он-3-ил). В частности, (аза, окса или тиа)циклоалкил представляет собой азациклогептан2-он-3-ил (=гексагидроазепин-2-он-3-ил).
Бензо(аза, окса или тиа)-циклоалкил представляет собой, к примеру (аза, окса или тиа)циклоалкильный радикал, определенный выше, который помимо этого содержит, например од но или два, предпочтительно одно, конденсированное бензольное кольцо(а), которое, в свою очередь, может быть незамещенным или замещенным, как в частности приведено выше для арильных радикалов. В частности бензо-(аза, окса или тиа)-циклоалкил представляет собой 1,3,4,5 -тетрагидробензоазепин-2 -он-3-ил.
Азациклоалкан-1 -ил представляет собой, например, азиридино, пирролидино, пиперидино, гексагидро-1Н-азепино-(7-членное кольцо) или азокано(8-членное кольцо).
Азациклоалкан-1 -ил, замещенный спироиндолоном, который незамещен или замещен низшим алкилом, представляет собой, в частности, 1 -метил-спиро(индол-2-он-3,4'-пиперидино).
Аза(циклоалкильный, циклоалкенильный или циклоалкинильный) радикал, связанный через атом азота в кольце, представляет собой главным образом азациклоалкан-1-ил (см. выше) или азациклоалкен-1-ил, например 2,5дигидро-1Н-пиррол-1 -ил, но может также быть азациклоалкин-1 -илом.
Диазациклоалкан-1-ил представляет собой, например, пиперазино.
Азагетероарил-1 -ил представляет собой, например, пиррол-1 -ил, пиразол-1 -ил, имидазол1 -ил, триазол-1 -ил, тетразол-1 -ил, индол-1 -ил, бензимидазол-1 -ил или бензотриазол-1 -ил.
Соли соединений формулы I главный образом представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Соединения формулы I, имеющие основную группу, в частности аминогруппу, могут, например, образовывать соли, полученные присоединением минеральных кислот, таких как галоидоводородные кислоты, серная кислота и фосфорная кислота, например гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты или фосфаты; соли с соответствующими алифатическими или ароматическими сульфоновыми кислотами или Ν-замещенными сульфаминовыми кислотами, например метансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты или Ν-циклогексилсульфаматы (цикламаты); или соли сильных органических карбоновых кислот, а именно низший алканкарбоновыми кислотами или насыщенными, либо ненасыщенными, либо гидроксилированными алифатическими дикарбоновыми кислотами, например ацетаты, оксалаты, малонаты, малеинаты, фумараты, малеаты, тартраты или цитраты.
В тех случаях, когда соединения формулы I содержат кислотную группу, возможно образование соответствующих солей с основаниями, в частности солей соответствующих щелочных металлов или щелочно-земельных металлов, например солей натрия, калия или магния; фармацевтически приемлемых солей переходных металлов, типа солей цинка или меди; или солей аммония либо органических аминов, типа циклических аминов, типа моно-, ди- или три002348 низший алкиламинов, таких как гидроксинизший алкиламинов, например моно-, ди- или тригидрокси-низший алкиламинов, гидроксинизший алкил-низший алкиламинов или полигидрокси-низший алкиламинов. Примерами циклических аминов являются морфолин, тиоморфолин, пиперидин или пирролидин. В качестве мононизший алкиламинов понимаются, например, этиламин и трет-бутиламин; в качестве динизший алкиламинов, например диэтиламин и диизопропиламин; и в качестве тринизший алкиламинов - например триметиламин и триэтиламин. Примерами соответствующих гидрокси-низший алкиламинов являются, например, моно-, ди- и триэтаноламины; а примерами гидрокси-низший алкил-низший алкиламинов являются, например Ν,Ν-диметиламинои Ν,Ν-диэтиламиноэтанол. Соединения формулы I, имеющие кислотную группу, в частности карбоксино, и основную группу, в частности амино, могут существовать также, например, в форме внутренних солей, в так называемой форме цвиттер-иона, или одна часть молекулы может быть в форме внутренней соли, а другая часть - в форме обычной соли. Непредназначенные для фармацевтического применения соли также включаются, поскольку их можно использовать, например при выделении и очистке свободного соединения I и его фармацевтически приемлемых солей.
Соединения формулы I, включая их фармацевтически приемлемые соли, которые также включены ниже, обладают полезными фармакологическими свойствами. В частности, они действуют как антагонисты нейрокинина-1 (ΝΚ1антагонисты) и поэтому способны предупреждать симптомы заболевания, вызываемого ш!ет айа секрецией субстанции Р и нейрокинина А (=ΝΚΑ).
В дыхательных путях располагаются чувствительные нервы, которые содержат ряд нейропептидов, в частности тахикининов и ССКР (=пептид, связанный с геном кальцитонина). Активация чувствительных нервов приводит к локальному высвобождению нейропептидов внутри легких. В особенности секретируются субстанция Р и нейрокинин А, которые запускают острую воспалительную реакцию, называемую нейрогенным воспалением. Такая воспалительная реакция осуществляется в основном через активацию ΝΚΙ-рецептора и включает главным образом вазодилатацию, капиллярное истечение, рекруитмент воспалительных лейкоцитов и избыточное выделение слизи, а также бронхостеноз [главным образом через активацию рецептора нейрокинина 2 (ΝΚ2рецептора)]. Такое воздействие тахикинина является характерной особенностью астмы.
Фармакологическое действие соединений формулы I основывается главным образом на антагонизации NΚ1-рецептора и, в случае некоторых соединений формулы I, дополнительно на антагонизации также и NΚ2-рецептора. Следовательно, соединения формулы I способны к ингибированию нейрогенных воспалений и индуцированного тахикинином бронхостеноза.
Преимущественное действие соединений формулы I может быть продемонстрировано с помощью различных тест-методов ίη νίνο или ίη νίίτο. Например ίη νίίτο они ингибируют выброс Са2+-ионов, индуцированный [бета-А1а8]NΚΑ(410), в яичниковых клетках подвергшихся трансфекции китайских хомячков, которые экспрессируют рецепторы рекомбинантного человеческого нейрокинина 2, со значениями ИК50, приблизительно равными 1 мкМ. Вдобавок они оказываются эффективны, например ίη νίνο в тесте на ΝΚ-1 бронхоспазм у морских свинок со значениями ЭД50, составляющими приблизительно 0,05-1 мг/кг п.о., причем тестируемые соединения даются за 2, 4 и 24 ч до внутривенного введения 3,0 мкг/кг [8ат9,Ме1(02)11]-субстанции Р |=8аг8Р|. Введение 8ат8Р индуцирует повышение внутритрахеального давления у морских свинок. Кроме того, некоторые из соединений формулы I также эффективны ίη νίνο в тесте на ΝΚ-2 бронхоспазм у морских свинок со значениями ЭД50, составляющими приблизительно 1 мг/кг п.о. В этом случае повышение внутритрахеального давления индуцируют путем введения 0,8 мкг/кг [бета-А1а8^КА(4-10), причем тестируемые соединения даются, например за 2 ч до указанного введения.
Соединения формулы I в особенности эффективны в качестве антагонистов ΝΚ1рецепторов. Воздействие их на данный класс рецепторов, воздействие их на родственные рецепторные системы, например ΝΚ2, и другие виды воздействий, не связанных с ΝΚ-рецепторами, делают соединения формулы I терапевтически полезными для предупреждения, лечения или диагностирования ряда заболеваний, например заболеваний верхних и нижних дыхательных путей, в частности бронхиальной астмы, аллергической астмы, астмы неаллергической природы, состояний аллергической гиперчувствительности и гиперсекреции, а именно, хронического бронхита, муковисцидоза; фиброза легких различной этиологии; заболеваний легочного и бронхиального кровообращения, а именно, повышенного легочного кровяного давления, ангиогенеза, метастазов; заболеваний желудочно-кишечного тракта, а именно, болезни Крона (ΟΤοΙιη'δ). болезни Гиршспрунга (ΗίΐΈοΙψπιηβ'δ). диареи, состояний малабсорбции, воспалительных состояний; при аффективных, травматических или воспалительных расстройствах центральной и периферической нервной системы, а именно депрессии, состояний тревоги, мигрени и других форм краниальной боли, припадков, рвоты; заболеваний кровеносных сосудов, а именно краниальных сосудов; заболеваний, имеющих отношение к микрокровообращению в различных тканях, а именно кожи и глаз; заболеваний иммунной системы и ретикулогистиоцитарной системы, как например в ткани селезенки и лимфатической ткани; боли и других расстройств, в патогенез, патологию и этиологию которых вовлечено действие нейрокининов, тахикининов и других родственных веществ.
Как уже было упомянуто, соединения формулы I также действуют и как антагонисты субстанции Р. Субстанция Р играет важную роль при различных расстройствах, например при состояниях боли, при мигрени и некоторых расстройствах центральной нервной системы типа состояний тревоги, рвоты, шизофрении и депрессии, при некоторых двигательных расстройствах типа болезни Паркинсона (Рагкшкои'к), а также при воспалительных заболеваниях типа ревматоидного артрита, ирита и конъюктивита, при заболеваниях органов дыхания типа астмы и хронического бронхита, при расстройствах желудочно-кишечного тракта типа язвенного колита и болезни Крона (Сгойп'к) и при гипертензии.
Антагонистическое действие по отношению к субстанции Р можно продемонстрировать на следующем примере: в частности, связывание 3Н-субстанции Р с сетчаткой быка в радиорецепторном анализе ίη νίΐτο согласно (Н. Βίΐΐίдег, С1Ьа Роипбайоп §ушро8шш 91 (1982) 196199), ингибируется при значениях ИК50 от приблизительно 1 нМ.
Внутриполостное введение метилового эфира субстанции Р вызывает изменение поведения песчанки. Данный эффект может быть подавлен после перорального введения ίη νίνο соединений формулы I. Примененный здесь тест-метод представляет собой известную (А. Уа88ои1 е1 а1. сопдгекк ίη ХУогсйеЧег. Ма§8., 1990 ЗиЬйапсе Р апб Яе1а1еб Рерйбек: Се11и1аг апб Мо1еси1аг Рйу8ю1оду) процедуру. Для данной процедуры получены значения ЭД50, составляющие приблизительно 1-5 мг/кг п.о., что указывает на возможность применения соединений формулы I при лечении заболеваний центральной нервной системы.
Данное изобретение относится главным образом к соединениям формулы I, где
Я! представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси, низший алкокси и нитро;
Я3 представляет собой водород, низший алкил или фенил-низший алкил, причем фенильная группа не замещена или замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Я3 представляет собой водород, низший алкил, фенил, нафтил или индолил, причем каждый из фенила, нафтила и индолила не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, вы бранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Яд представляет собой фенил, нафтил или индолил, причем каждый из этих радикалов не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Х представляет собой С1-С7алкилен, С2С7алкенилен или С4-С7алкандиенилен; и
Ат представляет собой аминогруппу -ΝΡ5Ρ6. в которой
Я5 представляет собой арильный радикал, выбранный из группы, содержащей фенил и нафтил, причем арильный радикал не замещен или замещен радикалами, в количестве от 1 до 3, выбранными из низшего алкила, галогеннизшего алкила, циклоалкила, галогена, гидрокси, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, нитрогруппы, низшего алканоила, галоген-низшего алканоила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, динизшего алкилкарбамоила, циано, Ν-низшего алкил-Νфенил-низшего алкилкарбамоила; и (фенил или пиридил)-низшего алкилкарбамоила, где фенильная или пиридильная группа не замещена или замещена низшим алкилом, трифторметилом, гидрокси, низшим алкоксим или галогеном;
арил-низший алкил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала Я5, и который не замещен или замещен гидрокси в группировке низшего алкила;
гетероарильный радикал, выбранный из группы, содержащей пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, хинолинил и изохинолинил, причем данный гетероарильный радикал не замещен или замещен радикалами, в количестве от 1 до 3, выбранными из низшего алкила, галоген-низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, нитро, низшего алканоила, галогеннизшего алканоила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, динизшего алкилкарбамоила, циано, фенила, (низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или низший алкокси)-фенила и оксо;
гетероарил-низший алкил, гетероарильная группа которого определена таким же образом, как и для гетероарильного радикала Я5;
частично гидратированный гетероарильный радикал, выбранный из группы, содержащей дигидропирролил, дигидропиразолил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидротиенил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидропиридил и дигидропиримидинил, причем данный частично гидратированный гетероарильный радикал не замещен или замещен радикалами, в количестве от 1 до 3, выбранными из низшего алкила, галоген-низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, нитро, низшего алканоила, галоген-низшего алканоила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, динизшего алкилкарбамоила, циано, фенила, (низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или низший алкокси)-фенила и оксо;
частично гидратированный гетероарилнизший алкил, частично гидратированная гетероарильная группа которого определена таким же образом, как и для частично гидратированного гетероарильного радикала К5;
низший алкил, который не замещен или замещен радикалами, в количестве от 1 до 3, выбранными из карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, динизшего алкилкарбамоила, циано, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, гидрокси, низшего алкосила, галогена, низшего алканоила и бензоила;
С3-С7алкенил, который не замещен или замещен карбокси или низшим алкоксикарбонилом;
С3-С7алкинил, который не замещен или замещен карбокси или низшим алкоксикарбонилом;
циклоалкил, который не замещен или замещен низшим алкилом, гидрокси, карбокси или низшим алкоксикарбонилом;
циклоалкил-низший алкил, циклоалкильная группа которого определена таким же образом, как и для циклоалкила К5;
(аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо, низшим алкилом, фенил-низшим алкилом, (низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или низший алкокси)-фенил-низшим алкилом, карбокси или низшим алкоксикарбонилом;
бензо-(аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо по циклоалифатическому кольцу и не замещен или замещен низшим алкилом, трифторметилом, галогеном, гидрокси или низшим алкокси по бензольному кольцу;
низший алкилсульфонил;
арилсульфонил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала К5;
арил-низший алкилсульфонил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала К5;
низший алкенилсульфонил;
арилнизший алкенилсульфонил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала К5;
пиридилсульфонил, который не замещен или замещен низшим алкилом, трифторметилом, галогеном, гидрокси, низшим алкокси, фенил-низшим алкокси, (низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или низший алкоксифенил-низшим алкокси, фенилокси или (низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или низший алкокси)-фенилокси;
Кб представляет собой водород, низший алкил, гидрокси-низший алкил, (карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, динизший алкилкарбамоил или циано)-низший алкил, С3-С7алкенил, С3С7алкинил, низший алканоил, галоген-низший алканоил, фенил-низший алканоил, который не замещен или замещен низшим алкилом, трифторметилом, галогеном, гидрокси или низшим алкокси по фенильному кольцу, или бензоил, который не замещен или замещен низшим алкилом, трифторметилом, галогеном, гидрокси или низшим алкокси;
или где -ΝΚ5Κ6 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из азациклоалкан-1-ила, который не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, циано-низшего алкила, низшего алкил(сульфинил или сульфонил)-низшего алкила, фенил-низшего алкил-(сульфинил или сульфонил)-низшего алкила, (низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или низший алкокси)фенил-низшего алкил-(сульфинил или сульфонил)-низшего алкила, фенил-(сульфинил или сульфонил)-низшего алкила, (низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или низший алкокси)-фенил-(сульфинил или сульфонил)низшего алкила, динизшего алкиламино, низшего алканоиламино, гидрокси, низшего алкокси, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, динизшего алкилкарбамоила, циано, фенила, (низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или низший алкокси)-фенила и спироиндолона, который не замещен или замещен низшим алкилом;
диазациклоалкан-1 -ила, который не замещен или замещен фенилом, (низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или низший алкокси)-фенилом, пиримидинилом, (фенил, низший алкил-фенил, трифторметил-фенил, галоген-фенил, гидрокси-фенил или низший алкокси-фенил)-низшим алкилом, (карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, динизший алкилкарбамоил или циано)-низшим алкилом или (азациклоалкан-1ил)-карбонил-низшим алкилом;
морфолино;
тиоморфолино; и азагетероарил-1-ила, выбранного из группы, содержащей пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, имидазол-1-ил, триазол-1-ил, тетразол-1-ил, индол-1 -ил, бензимидазол-1 -ил и бензотриазол1-ил, причем азагетероарил-1-ильный радикал не замещен или замещен низшим алкилом, динизший алкиламино-низшим алкилом, цианонизшим алкилом, гидрокси, низшим алкокси, фенил-низшим алкокси, низшим алкилтио, низшим алканоилом или галогеном;
и их солям.
Изобретение относится в частности к соединениям формулы I, где
Я! представляет собой фенил, который не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Я2 представляет собой водород, низший алкил или фенил-низший алкил, фенильная группа которого не замещена или замещена 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Я3 представляет собой водород, низший алкил, фенил, нафтил или индолил, причем каждый из фенила, нафтила и индолила не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Яд представляет собой фенил, нафтил или индолил, причем каждый из этих радикалов не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Х представляет собой С1-С7алкилен или С2-С7алкенилен; и Ат представляет собой аминогруппу -ИЯ5Я6, в которой Я5 представляет собой арильный радикал, выбранный из группы, содержащей фенил и нафтил, причем данный арильный радикал не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из низшего алкила, галоген-низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, нитро, низшего алканоила, галоген-низшего алканоила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, динизшего алкилкарбамоила и циано;
арил-низший алкил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала Я5, и который не замещен или замещен гидрокси в группировке низшего алкила;
гетероарильный радикал, выбранный из группы, содержащей пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил и изохинолинил, причем данный гетероарильный радикал не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из низшего алкила, галоген-низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего алкокси, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, нитро, низшего алканоила, галоген-низшего алканоила, карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, динизшего алкилкарбамоила и циано;
гетероарил-низший алкил, гетероарильная группа которого определена таким же образом, как и для гетероарильного радикала Я5;
низший алкил, который не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из карбокси, низшего алкоксикарбонила, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, динизшего алкилкарбамоила, циано, амино, низшего алкиламино, динизшего алкиламино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, гидрокси, низшего алкокси, галогена, низшего алканоила и бензоила;
С3-С7алкенил, который не замещен или замещен карбокси или низшим алкоксикарбонилом;
С3-С7алкинил, который не замещен или замещен карбокси или низшим алкоксикарбонилом;
циклоалкил, который не замещен или замещен низшим алкилом, гидрокси, карбокси или низшим алкоксикарбонилом;
циклоалкил-низший алкил, циклоалкильная группа которого определена таким же образом, как и для циклоалкила Я5;
(аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо; или арилсульфонил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала Я5;
Я6 представляет собой водород, низший алкил, гидрокси-низший алкил, (карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, динизший алкилкарбамоил или циано)-низший алкил, С3-С7алкенил или С3С7алкинил;
или в которой -ИЯ5Я6 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из азациклоалкан-1 -ила, который не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, циано-низшего алкила, динизшего алкиламино, низший алканоиламино, гидрокси, низшего алкокси, фенила и (низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или низший алкокси)фенила;
диазациклоалкан-1-ила, который не замещен или замещен фенилом, (низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или низший алкокси)-фенилом, (фенил, низший алкилфенил, трифторметил-фенил, галоген-фенил, гидрокси-фенил или низший алкокси-фенил)низшим алкилом, (карбокси, низший алкоксикарбонил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, динизший алкилкарбамоил или циано)-низшим алкилом или (азациклоалкан-1-ил)-карбонилнизшим алкилом;
морфолино;
тиоморфолино; и азагетероарил-1-ила, выбранного из группы, содержащей пиррол-1-ил, пиразол-1-ил, имидазол-1 -ил, триазол-1 -ил, тетразол-1 -ил, индол-1 -ил, бензимидазол-1 -ил и бензотриазол1-ил, причем азагетероарил-1-ильный радикал не замещен или замещен низшим алкилом, динизшим алкиламино-низшим алкилом, цианонизшим алкилом, гидрокси, низшим алкокси, фенил-низшим алкокси, низшим алкилтио, низшим алканоилом или галогеном;
и их солям.
Изобретение особенно относится к соединениям формулы I, в которой
Я! представляет собой фенил, который не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси, низший алкокси и нитро, или Я! представляет собой пиридил;
Я2 представляет собой водород или низший алкил;
Я3 представляет собой водород, низший алкил, фенил или нафтил, причем каждый из фенила и нафтила не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Яд представляет собой фенил, нафтил или индолил, причем каждый их этих радикалов не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Х представляет собой С1-С4алкилен или С2-С4алкенилен; и Ат представляет собой аминогруппу -ИЯ5Я6, в которой Я5 представляет собой арильный радикал, выбранный из группы, содержащей фенил и нафтил, причем данный арильный радикал не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из низшего алкила, циклоалкила, галогена, гидрокси, низшего алкокси, динизшего алкиламино, морфолино, нитро и низшего алкоксикарбонила;
арил-низший алкил, в котором арил выбран из группы, содержащей фенил, нафтил и индолил, и который не замещен или замещен в арильной группировке 1 или 2 радикалами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси, гало гена и амино, и не замещен или замещен гидрокси в группировке низшего алкила;
гетероарильный радикал, выбранный из группы, содержащей пиридил, хинолинил, пиримидинил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил и индолил, причем данный гетероарильный радикал не замещен или замещен 1 или 2 радикалами, выбранными из низшего алкила, галогена и галоген-низшего алканоила;
дигидропиразолил, который замещен оксо и который дополнительно не замещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из низшего алкила и фенила;
гетероарил-низший алкил, в котором гетероарил выбран из группы, содержащей пиридил, хинолинил, пиримидинил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил и индолил;
бензопиранон-низший алкил;
низший алкил, который не замещен или замещен низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, низшим алкилкарбамоилом, циано, динизшим алкиламино, пиперидино, морфолино, гидрокси или бензоилом;
С3-С7алкенил;
С3-С7алкинил;
циклоалкил, который не замещен или замещен гидрокси;
циклоалкил-низший алкил, который не замещен или замещен низшим алкоксикарбонилом в циклоалкильной группировке;
(аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо, низшим алкилом, фенил-низшим алкилом или низшим алкоксикарбонилом;
бензо-(аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо;
низший алкилсульфонил;
фенил-низший алкилсульфонил, фенильное кольцо которого не замещено или замещено низшим алкоксикарбонилом;
низший алкенилсульфонил, который не замещен или замещен фенилом или галогенфенилом;
фенилсульфонил, который не замещен или замещен низшим алкилом, низшим алкокси, низшим алкоксикарбонилом, карбамоилом, низшим алкилкарбамоилом, динизшим алкилкарбамоилом, (Ν-низший алкил)-Ы-фенилнизшим алкилкарбамоилом, (фенил или низший алкоксифенил)-низшим алкилкарбамоилом, или пиридил-низшим алкилкарбамоилом; или пиридилсульфонил, который не замещен или замещен фенилокси;
Я6 представляет собой водород, низший алкил, гидрокси-низший алкил, циано-низший алкил или С3-С7алкенил;
или в которой -1МЯ5Я6 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из пиперидино, который не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из низшего алканоиламино, фенила, низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, динизшего алки ланино, гидрокси, низшего алкокси, карбамоила, фенилсульфинил-низшего алкила или спироиндолона, который не замещен или замещен низшим алкилом;
азокано;
азиридино, который не замещен или замещен низшим алкилом;
пиперазино, который не замещен или замещен фенилом, низшим алкокси-фенилом, пиримидинилом, галогенфенил-низшим алкилом или (азациклоалкан-1 -ил) -карбонил-низшим алкилом;
морфолино;
индол-1 -ила, который не замещен или замещен низшим алкилом, низшим алканоилом, динизшим алкиламино-низшим алкилом или фенил-низшим алкокси;
бензимидазол-1 -ила, который не замещен или замещен низшим алкилтио или цианонизшим алкилом;
имидазол-1 -ила, который не замещен или замещен низшим алкилом;
1,2,4-триазол-1-ила; и бензотриазол-1 -ила;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Наиболее специально изобретение относится к соединениям формулы I, где
Я! представляет собой фенил, который не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Я2 представляет собой водород или низший алкил;
Я3 представляет собой водород, низший алкил, фенил или нафтил, причем каждый из фенила и нафтила не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Яд представляет собой фенил, нафтил или индолил, причем каждый из этих радикалов не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, содержащей низший алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и низший алкокси;
Х представляет собой С1-С4алкилен или С2-С4алкенилен, и Ат представляет собой аминогруппу -ЫЯ5Я6, в которой Я5 представляет собой арильный радикал, выбранный из группы, содержащей фенил и нафтил, причем данный арильный радикал не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из низшего алкила, галогена, гидроксила, низшего алкокси, динизшего алкиламино, морфолино, нитро и низшего алкоксикарбонила;
арил-низший алкил, в котором арил выбран из группы, содержащей фенил, нафтил и индолил, и который не замещен или замещен в арильной группировке 1 или 2 радикалами, выбранными из гидрокси, низшего алкокси и гало гена, и не замещен или замещен в группировке низшего алкила гидрокси;
гетероарильный радикал, выбранный из группы, содержащей пиридил, хинолинил, пиримидинил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил и индолил, причем данный гетероарильный радикал не замещен или замещен 1 или 2 радикалами, выбранными из низшего алкила, галогена и галоген-низшего алканоила;
гетероарил-низший алкил, в котором гетероарил выбран из группы, содержащей пиридил, хинолинил, пиримидинил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил и индолил;
низший алкил, который не замещен или замещен низшим алкокси-карбонилом, карбамоилом, циано, динизшим алкиламино, пиперидино, морфолино, гидрокси или бензоилом;
С3-С7алкенил;
С3-С7алкинил;
циклоалкил, который не замещен или замещен гидрокси;
циклоалкил-низший алкил, который не замещен или замещен низшим алкоксикарбонилом в циклоалкильной группировке;
(аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо; или (фенил или низший алкил-фенил)сульфонил;
Я6 представляет собой водород, низший алкил, гидрокси-низший алкил, циано-низший алкил или С3-С7алкенил;
или где -НЯ5Я6 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из пиперидино, который не замещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из низшего алканоиламино, фенила, низшего алкила, гидрокси-низшего алкила, динизшего алкиламино и гидрокси;
азокано;
азиридино, который не замещен или замещен низшим алкилом;
пиперазино, который не замещен или замещен фенилом, низший алкокси-фенилом, галогенфенил-низшим алкилом или (азациклоалкан-1-ил)-карбонил-низшим алкилом;
морфолино;
индол-1 -ила, который не замещен или замещен низшим алкилом, низшим алканоилом, динизший алкиламино-низшим алкилом или фенил-низшим алкокси;
бензимидазол-1 -ила, который не замещен или замещен низшим алкилтио или цианонизшим алкилом;
имидазол-1 -ила, который не замещен или замещен низшим алкилом;
1,2,4-триазол-1-ила; и бензотриазол-1 -ила;
и их фармацевтически приемлемым солям.
Особое значение имеют соединения формулы I, где Я1 представляет собой 3,5бистрифторметилфенил, Я2 представляет собой метил, группа -СНЯ3Я4 представляет собой бен зил, 4-хлорбензил, 2-нафтилметил, дифенилметил, 1Н-индол-3-илметил или 1-метил-индол-3илметил, Х представляет собой 1,2-этилен или 1,2-этенилен, а Ат представляет собой аминогруппу -ΝΚ5Κ6, в которой К5 представляет собой пиридил-С1-С4алкил; С1-С7алкил, незамещенный или замещенный гидрокси; циклоалкил, имеющий от 5 до 7 кольцевых углеродных атомов; (аза, окса или тиа)-циклоалкил, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов, включая гетероатом(ы), и незамещенный или замещенный оксо; бензо(аза, окса или тиа)-циклоалкил, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов, включая гетероатом(ы) в гетероциклическом кольце, и незамещенный или замещенный оксо; а К6 представляет собой водород или С1-С7алкил; и их фармацевтически приемлемые соли.
Следует специально упомянуть о каждой из подгрупп группы соединений формулы I:
(а) соединения формулы I, в которых К1 представляет собой фенил, двузамещенный по 3 и 5 положениям; (б) соединения формулы I, в которых К1 представляет собой 3,5бистрифторметилфенил, 3,5-диметилфенил или 3,5-дигалогенфенил; (в) соединения формулы I, в которых К1 представляет собой 3,5бистрифторметилфенил; (г) соединения формулы I, в которых К2 представляет собой низший алкил; (д) соединения формулы I, в которых К2 представляет собой метил; (е) соединения формулы I, в которых группа -СНК3К4 представляет собой бензил, 4-хлорбензил, 2-нафтилметил, дифенилметил, 1Н-индол-3-илметил или 1метилиндол-3-илметил; (ж) соединения формулы I, в которых Х представляет собой -СН=СН-, -СН2-, -(СН2)2- или -(СН2)3-; (з) соединения формулы I, в которых Х представляет собой -СН=СН-, -СН2-, -(СН2)2-, -СН2-СЩ-СН3)- [где СН(-СН3)- связан с -С(=О)-Ат, а -СН2 связан с >СН в формуле I], -СН=С(-СН3)- [где С(-СН3)связан с -С(=О)-Ат, а -СН связан с >СН в формуле I] или -(СН2)3-; (и) соединения формулы I, в которых Ат представляет собой аминогруппу -ΝΚ5Κ6, где К5 является пиридил-низшим алкилом, С5-С7циклоалкилом, азациклогептан-2-он3-илом (=гексагидроазепин-2-он-3-илом), 1гидроксиметил-2-метилпропилом или 1 -гидроксиметил-3-метилбутилом, а К6 аналогичен таковым, определенным для данной группы соединений формулы I; (к) соединения формулы I, в которых Ат представляет собой аминогруппу -ΝΚ5Κ6, где К5 является азациклогептан-2-он-3илом (=гексагидроазепин-2-он-3-илом) или циклогексилом, а К6 является водородом; (л) соединения формулы I, в которых Х представляет собой С1-С4алкилен или С2-С4алкенилен; (м) соединения формулы I, в которых Ат представляет собой нециклическую аминогруппу -ΝΚ5Κ6, где К5 отличен от водорода, а К6 аналогичен таковым, определенным для данной группы соединений формулы I.
Данное изобретение особенно относится к специфическим соединениям, описанным в примерах, и их солям.
Соединения формулы I могут быть получены известным рег зе способом, например:
(A) Ν-ацилированием соединения формулы II
Т2
И Ν\ о /СН—X—с—Ат К—СН (Ц) карбоновой кислотой К1-С(=О)-ОН или ее реакционноспособным производным, либо (Б) конденсированием карбоновой кислоты формулы III с Ν\ ?
/СН—X—с—он п3—СН п4 (III) или ее реакционноспособного производного с аммиаком либо одно- или двузамещенным амином, либо (B) в случае получения соединения формулы I, в котором Х представляет собой С2С7алкенилен или С4-С7алкандиенилен, образованием на последней стадии двойной связи или одной из двойных связей посредством реакции Виттига (Αΐΐΐΐβ) или ее варианта, например Виттига-Хорнера (Αΐΐΐΐβ-Ногпег);
и, при необходимости, превращением соединения формулы I в другое соединение формулы I и/или, при необходимости, превращением полученной соли в свободное соединение или в другую соль, и/или, при необходимости, превращением полученного свободного соединения формулы I, обладающего свойствами образовывать соли, в соль, и/или, при необходимости, разделением полученной смеси стереоизомеров, диастереоизомеров или энантиомеров на индивидуальные стереоизомеры, диастереоизомеры или энантиомеры.
В следующем более подробном описании способов, если не указано особо, символы от К1 до К4, Х и Ат аналогичны определенным для формулы I.
Способ (А). Реакция по способу (А) соответствует известному рег зе Ν-ацилированию первичных и вторичных аминов, другими словами, образованию амидов (гетеро)арилкарбоновых кислот из соответствующих карбоновых кислот (или их производных) и первичных и вторичных аминов. Одним из многочисленных возможных способов, который может быть упомянут, является ацилирование соединения формулы II хлоридом карбоновой кислоты К1-СОС1, например, в присутствии триэтиламина и 4-диметиламинопиридина (ΏΜΑΡ).
Соединение формулы II, где Х представляет собой С2-С7алкилен, получают, например, следующим образом. В качестве исходного материала используют соединение формулы IV
Т2
ВОС--N ^сн---а|к· /СН---СН СОО-А1к
К3—СН
К, (IV) где ВОС представляет собой аминозащитную группу трет-бутилоксикарбонил (-СОО-третбутил), а1к' является прямой связью или Сг С5алкиленом, а А1к представляет собой Сг С7алкил. Сначала гидрируют двойную связь, затем гидролизуют алкиловый эфир до образования карбоновой кислоты и далее вводят радикал -№(-Кб)-К5 посредством реакции с амином НХК5К6 [образованием -С(=О)-№(-К6)-К5] и в конце удаляют защитную группу -ВОС.
Соединение формулы IV может быть получено, например, посредством использования в качестве исходного материала производного альфа-аминокислоты формулы V η7ν 2 \ хсн—соон К3--СН
I (V) (например К3=Н, К4=фенил: фенилаланин), защиты свободной аминогруппы защитной группой Рг [например ВОС с помощью реакции с (ВОС)2О], возможного введения группы К2, например, Ν-алкилированием, и этерификации радикала карбоновой кислоты (предпочтительно до образования эфира низшего алкила, в особенности метилового эфира). При необходимости введение группы К2 и этерификация радикала карбоновой кислоты могут быть проведены в один этап, например, реакцией с метилиодидом и Ад2О в ЭМЕ. Эфир карбоновой кислоты восстанавливают до соответствующего альдегида να ι
Рг—Νχ χΟΗ--СНО
(например, реакцией с гидридом диизобутилалюминия в толуоле при -78°С) и в конце концов соединение формулы IV получают в реакции Виттига-Хорнера. Это может быть проведено, например, посредством реакции с триалкиловым эфиром фосфоноалкановой кислоты формулы (А1кО)2Р(=О)-а1к'-СООА1к.
Соединение формулы II, в котором Х представляет собой С1 алкилен (= -СН2-), получают, например, следующим образом: используя в качестве исходного материала соединение формулы VI (см. ниже), гидролизуют алкиловый эфир до образования карбоновой кислоты, а радикал -Ν(-Κ6)-Κ5 вводят с помощью реакции с амином ΗΝΚ5Κ6 [с образованием -С(=О)-№(-К6)К5].
Соединение формулы II, в котором Х представляет собой С2-С7алкенилен, получают, например, следующим образом: используя в качестве исходного материала соединение формулы IV, гидролизуют алкиловый эфир до образования карбоновой кислоты, а радикал -Ν(-Κ6)К5 вводят с помощью реакции с амином ΗΝΚ5Κ6 [с образованием -6(=0)-^(-^)-¾] и наконец удаляют защитную группу -ВОС.
Способ (Б). Реакция по способу (Б) соответствует известному рег зе образованию амидов карбоновых кислот из соответствующих карбоновых кислот (или их производных) и аммиака или первичных и вторичных аминов. Из большого числа возможных способов можно упомянуть следующие: (1) взаимодействие карбоновой кислоты формулы III с аммиаком или первичным либо вторичным амином ΗΝΚ5Κ6, например, в присутствии гидрохлорида Ν-этил№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (ЕЭС) и 4-диметиламинопиридина (ОМАР); (2) взаимодействие карбоновой кислоты формулы III сначала с Ν-гидроксисукцинимидом и гидрохлоридом №этил-№-(3-диметиламинопропил) карбодиимида в присутствии ОМАР с образованием соответствующего эфира Ν-гидроксисукцинимида и затем с соответствующим амином ΗΝΚ5Κ6; (3) взаимодействие карбоновой кислоты формулы III с амином ΗΝΚ5Κ6, в особенности с анилином, в присутствии ангидрида
1- пропанфосфоновой кислоты.
Соединение формулы III, в котором Х представляет собой С2-С7алкилен, получают, например, следующим образом: используя соединение формулы IV в качестве исходного материала, удаляют аминозащитную группу (в случае ВОС, например, реакцией с трифторуксусной кислотой), проводят ацилирование этой аминогруппы карбоновой кислотой К1СООН или ее реакционноспособным производным [аналогично способу (А)], двойную связь восстанавливают, например, в присутствии Н2/палладия-на-угле в ТНЕ и 1,2-дихлорбензоле, и наконец гидролизуют остаток алкилового эфира, например, реакцией с БЮН в метаноле и ТНЕ.
Другой способ получения соединения формулы III, X которого представляет собой С2С7алкилен, включает взаимодействие альдегида формулы Vа с галидом 1,3-диоксан-2-илалкилтрифенилфосфония, например, бромидом
2- (1 ,3 -диоксан-2-ил)этилтрифенилфосфония, в реакции Виттига, гидрирование полученной двойной связи, например, в присутствии никеля Ренея, окисление концевой 1 ,3-диоксан-2ильной группы до 3-гидроксипропилового эфира соответствующей карбоновой кислоты, например озоном, удаление аминозащитной группы, ацилирование этой аминогруппы карбоновой кислотой К1-СООН или ее реакционноспо собным производным [аналогично способу (А)] и наконец гидролиз 3-гидроксипропилового эфира до образования карбоновой кислоты.
Соединения формулы III, в которых Х представляет собой С2-С7алкенилен, получают аналогично таковым, Х которых представляет собой С2-С7алкилен, иначе говоря, таким же образом из соединений формулы IV; единственное отличие заключается в том, что двойную связь не восстанавливают.
Соединение формулы III, в котором Х представляет собой С] алкилен (= -СН2-), получают, например, следующим образом: используя в качестве исходного материала соединение формулы VI
Т2 ΗΝ \ ХСН--СН2—СОО-А1К
в котором А1к представляет собой низший алкил, проводят ацилирование аминогруппы карбоновой кислотой Κι-СООН или ее реакционноспособным производным [аналогично способу (А)] и эфирную группу гидролизуют до образования карбоновой кислоты III.
Соединение формулы VI в свою очередь получают, например, следующим образом: в качестве исходного материала используют карбоновую кислоту формулы К3К4СН-СООН, которую приводят во взаимодействие с производным малоновой кислоты, в частности магниевой солью бис(моноэтилового эфира малоновой кислоты), например, в присутствии карбонилдиимидазола. Получающийся кетоэфир формулы К3К4СН-С(=О)-СН2-СОО-А1к переводят, например, в результате реакции с амином Κ2ΝΙ12 и далее с цианборгидридом натрия в желаемое соединение формулы VI.
Для получения соединения формулы VI можно также, например, использовать следующую процедуру: в качестве исходного материала применяют соединение формулы V, аминогруппу защищают аминозащитной группой, в частности ВОС, карбоксильную группу этерифицируют до метилового эфира, метиловый эфир восстанавливают до гидроксиметила (например с помощью Ь1ВН4), гидроксиметильную группу мезилируют и в результате взаимодействия с цианидом тетраэтиламмония получают соответствующее цианометильное соединение. Последнее может быть гидролизовано с образованием карбоновой кислоты и превращено путем этерификации в соединение формулы VI.
Соединение формулы III, в котором Х представляет собой С3алкилен [-(СН2)3-], получают, например, следующим образом: используя в качестве исходного материала соединение формулы !Уа
ВОС—N СН=СН \ / \ /СН---СН2 С00-А1И рц—сн (1Уа) восстанавливают двойную связь, например с помощью Н2/палладия-на-угле, удаляют аминозащитную группу (в случае ВОС, например, в результате реакции с трифторуксусной кислотой), ацилируют эту аминогруппу карбоновой кислотой КГСООН или ее реакционноспособным производным [аналогично способу (А)] и наконец гидролизуют алкилэфирную группу, например, в присутствии КОН.
Соединение формулы !Уа в свою очередь получают, например, используя в качестве исходного материала соединение формулы VI, следующим образом: низший алкиламиногруппу защищают, вводя защитную группу, в частности, в результате реакции с бензиловым эфиром хлормуравьиной кислоты, низший алкилэфир восстанавливают, например, с помощью гидрида диизобутилалюминия, до альдегида и последний приводят во взаимодействие, например, в реакции Виттига-Хорнера, с триэтиловым эфиром фосфоноуксусной кислоты с образованием соединения формулы !Уа.
Способ (В). Возможным исходным соединением в реакции Виттига-Хорнера является, например, альдегид формулы Vа, в котором аминозащитную группу удаляют и который затем Ν-ацилируют карбоновой кислотой К,СООН или ее реакционноспособным производным [аналогично способу (А)]. Такого рода альдегид может, например, реагировать с амидом диалкилового эфира фосфоноалкановой кислоты формулы (А1кО)2Р(=О)-а1к'-СО-Ат в реакции Виттига-Хорнера с образованием соединения формулы I.
Соединения формулы I также могут быть превращены известным рег зе способом в другие соединения формулы I.
Например, соединение формулы I, в котором К2 представляет собой низший алкил или арил-низший алкил, может быть получено путем Ν-алкилирования соединения формулы I, в котором К2 представляет собой водород, соединением Υ3-Κ2, в котором Υ3 представляет собой гидроксильную или реакционноспособную этерифицированную гидроксильную группу. Другой возможный способ заключается во взаимодействии соединения формулы I, в котором К2 представляет собой водород, с соединением Υ4К2', где Υ4 представляет собой формил, а К2' укороченный на -СН2- группу радикал К2 (К2 = -СН2-К2') в условиях восстановления (восстановительное аминирование).
Также возможным, например, для соединений формулы I, в которых Х представляет собой С2-С7алкенилен, оказывается превращение последнего посредством гидрирования (вос становления) в соответствующие соединения формулы I, Х которых представляет собой С2С7алкилен.
Соединения формулы I, имеющие К.6 = Н, можно превратить в соединения формулы I, К6 которых представляет собой ацил, например низший алканоил, с помощью стандартных методов ацилирования, предпочтительно в присутствии сильного основания, например гидрида натрия.
В сучае, если какие-либо промежуточные производные будут содержать взаимовлияющие реакционноспособные группы, например карбоксильные, гидроксильные, меркапто- или аминогруппы, такие группы можно на какое-то время защитить легко удаляемыми защитными группами. Выбор подходящих защитных групп и способ их введения и удаления известны рег ке (Г.Р. МеОш1е, Рго1есЦуе Сгоирк ίη Огдашс СйетШгу, Р1епит Ргекк, Ьопбоп, Ыете Уогк 1973).
Соли соединений I могут быть получены известным рег ке способом. Например, соли соединений I, образованные в результате присоединения кислоты, получают обработкой соответствующей кислотой или соответствующим ионообменным реагентом, а соли, образованные в результате присоединения основания, получают обработкой соответствующим основанием или соответствующим ионообменным реагентом. Соли соединений формулы I могут быть превращены в свободные соединения I обычным способом: соли, образованные в результате присоединения кислоты, например, обработкой соответствующим основным агентом или соответствующим ионообменным реагентом, а соли, образованные в результате присоединения основания, например, обработкой соответствующей кислотой или соответствующим ионообменным реагентом.
Соли соединений I могут быть превращены в другие соли соединений I известным рег ке образом: например, соли, образованные в результате присоединения кислоты, можно превратить в другие соли, образованные в результате присоединения кислоты, в частности, обработкой соли неорганической кислоты, типа гидрохлорида, соответствующей кислой солью металла, такой как соли натрия, бария или серебра, к примеру ацетатом серебра, в соответствующем растворителе, в котором образующаяся неорганическая соль, например хлорид серебра, оказывается нерастворимой и следовательно осаждается в реакционной смеси.
В зависимости от способа и условий реакции соединения I, обладающие свойством образовывать соли, могут быть получены в свободной форме или в форме солей.
В результате близкого родства между соединениями I в свободной форме и в форме их солей любое приведенное здесь выше и ниже упоминание о свободном соединении I или его соли следует понимать, как включающее также и соответствующие соли или свободное соединение I, соответственно, как подходящие и целесообразные.
Соединения I, включая соли солеобразующих соединений, могут также быть получены в форме их гидратов и/или могут включать другие растворители, например растворители, которые могут быть использованы для кристаллизации соединения в твердой форме.
В зависимости от природы заместителей и соответствующего ряда центров асимметрии, а также от исходного материала и выбранных способов, соединения формулы I и их соли могут быть получены в форме смесей стереоизомеров, например смесей диастереомеров или смесей энантиомеров, типа рацематов, или возможно также в виде чистых стереоизомеров. Смеси диастереомеров, получаемые согласно данному способу или какому-либо другому методу, можно разделить обычным путем на смеси энантиомеров, в частности рацематов, или на индивидуальные диастереомеры, например на основе различий в физико-химических свойствах между составляющими известным способом фракционной кристаллизации, дистилляции и/или хроматографии. Преимущественно выделяют более активный изомер.
Смесь энантиомеров, особенно рацематов, получаемая согласно данному способу или какому-либо другому методу, можно разделить на индивидуальные энантиомеры известными рег ке способами, например перекристаллизацией из оптически активного растворителя, с помощью микроорганизмов, хроматографией и/или в результате реакции с оптически активным вспомогательным соединением, например основанием, кислотой или спиртом, с целью образования смесей солей диастереомеров или функциональных производных, типа эфиров, разделения их и высвобождения желаемого энантиомера. Преимущественно выделяют более активный изомер.
Данное изобретение также относится к тем вариантам способа, согласно которым соединение, получаемое в качестве промежуточного продукта на какой-либо стадии этого способа, используют как исходный материал и выполняют оставшиеся этапы или исходный материал используют в форме производного, либо соли, либо, в особенности, получают в условиях реакции.
В способе по настоящему изобретению предпочтительно использовать эти исходные материалы или промежуточные продукты, в каждом случае в свободном виде или в форме соли, в результате чего образуются соединения I, или их соли, описанные вначале как особенно важные. Данное изобретение относится также к новым исходным материалам и промежуточный продуктам, в каждом случае в свободном виде или в форме соли, для получения соединений I или их солей, к их применению и к способам их получения, причем переменная Я для соединений I определена.
Данное изобретение относится также к применению соединений I и их фармацевтически приемлемых солей при лечении аллергических состояний и заболеваний, преимущественно в форме фармацевтически приемлемых составов, особенно в способе терапевтического воздействия на тело животного и человека, и к подобному способу воздействия.
Данное изобретение относится также к фармацевтическим составам, содержащим соединение I или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и к способу его производства. Такие фармацевтические составы представляют собой составы для энтерального, например перорального и также ректального введения, для парентерального введения, для местного применения и особенно для применения в виде ингаляции теплокровным животным, в особенности людям, причем данные составы содержат либо один фармакологически активный ингредиент, либо вместе с обычными фармацевтическими эксципиентами. Фармацевтические составы содержат (в мас.%), например, от приблизительно 0,001 до 100%, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 50%, активного ингредиента.
Фармацевтические составы для энтерального и парентерального введения представляют собой, например, составы в виде стандартной дозы в форме драже, таблеток, капсул или суппозиториев, а также ампул. Их готовят известным рег 5С способом, например посредством традиционных методов смешивания, гранулирования, приготовления сиропов, растворения и лиофилизации. Например, фармацевтический состав для перорального введения можно приготовить путем смешивания активного ингредиента с твердым носителем, возможного гранулирования полученной смеси и обработки смеси или гранул, при желании или необходимости после добавления соответствующих эксципиентов, с целью формирования таблеток или сердцевин драже.
Подходящими носителями являются в основном наполнители типа сахаров, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например фосфат кальция или гидрофосфат кальция, а также связующие, а именно крахмальные пасты на основе, например, крахмала из кукурузы, пшеницы, риса или картофеля, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон и, при необходимости, разрыхлители типа вышеупомянутых крахмалов, а также карбоксиметилкрахмал, перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота либо ее соль типа альгината натрия. Эксципиенты в основном определяют текучесть и являются смазывающими веществами, например, кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, типа стеарата магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Сердцевины драже обеспечиваются подходящим, возможно энтеросолюбильным, покрытием, при этом используются 1п(ег а11а концентрированные растворы сахара, которые могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, или растворы для покрытия в соответствующих органических растворителях либо в смесях растворителей, или для получения покрытия энтеросолюбильной оболочкой, растворы соответствующих целлюлозных препаратов типа фталата ацетилцеллюлозы или фталата гидроксипропилметилцеллюлозы. Красители или пигменты могут быть добавлены в таблетки или покрывающие драже оболочки, например в целях идентификации или для указания различных доз активного ингредиента.
Другими вводимыми перорально фармацевтическими составами являются твердые желатиновые капсулы и также мягкие, герметизированные капсулы, состоящие из желатина и пластификатора, типа глицерина или сорбита. Твердые желатиновые капсулы могут содержать активный ингредиент в виде гранул, например в смеси с наполнителями типа лактозы, связующими типа крахмала, и/или скользящими веществами типа талька либо стеарата магния, и, при необходимости, стабилизаторами. Активный ингредиент в мягких капсулах предпочтительно растворен или суспендирован в соответствующих жидкостях типа жирных масел, парафинового масла или жидких полиэтиленгликолей, при этом также возможно добавление стабилизаторов.
Соответствующими вводимыми ректально фармацевтическими составами являются, например суппозитории, которые содержат смесь активного ингредиента с материалом основы суппозитория. Соответствующие материалы основы суппозитория представляют собой, например, природные и синтетические триглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие спирты. Также возможно применение желатиновых ректальных капсул, которые включают смесь активного ингредиента с материалом основы. Соответствующими материалами основы являются, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.
Для парентерального введения особенно приемлемыми являются водные растворы активного ингредиента в водорастворимой форме, например в виде водорастворимой соли, а также суспензии активного ингредиента, а именно соответствующие масляные суспензии для инъекций (при этом используют соответствующие липофильные растворители или наполнители типа жирных масел, например масло из кунжута, или синтетические эфиры жирных кислот, например этилолеат либо триглицериды) или суспензии с водой для инъекций, которые содержат вещества, повышающие вязкость, например натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран, и также возможно стабилизаторы.
Фармацевтическими составами для местного применения, в частности для местной обработки кожи, являются лосьоны, кремы и мази, так называемые жидкие или полутвердые эмульсии масла-в-воде или воды-в-масле; жирные мази, не содержащие воды; пасты, так называемые кремы и мази, содержащие в своем составе порошкообразные составляющие, обладающие способностью к выделению-абсорбции; водянистые гели с низким содержанием воды или не содержащие воды и состоящие из материалов, способных к набуханию и гелеобразованию; пены, так называемые жидкие эмульсии масла-в-воде в форме аэрозоли, которые вводят распылением из находящихся под давлением контейнеров; и настойки на водно-спиртовой основе; каждый из этих составов может содержать дополнительные традиционные фармацевтические эксципиенты, как например консерванты. Фармацевтические составы для местного применения производят известным рег 8е способом путем смешивания активного ингредиента с фармацевтическими эксципиентами, например растворением или суспендированием активного ингредиента во всем материале или, если необходимо, в части его. Для получения эмульсий, активный ингредиент которых растворяется в одной из жидких фаз, его обычно растворяют в этой фазе перед эмульгированием; для получения суспензий, активный ингредиент которых суспендируется в эмульсии, его смешивают с частью материала основы после эмульгирования, а затем добавляют к оставшейся части по рецептуре.
Доза активного ингредиента может зависеть от различных факторов, таких как активность и продолжительность действия активного ингредиента, тяжесть подлежащего лечению заболевания и его симптомы, способ применения, вид, пол, возраст и вес теплокровного животного и/или состояние индивидуума. Установлено, что в типичном случае ежедневная вводимая доза, например для перорального введения теплокровному животному, весящему приблизительно 75 кг, составляет от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, в особенности от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг. Данную дозу можно вводить в виде единичной дозы или в виде нескольких частичных доз, содержащих, например, от 10 до 100 мг.
Описанное выше изобретение иллюстрируется следующими примерами. Значения температур даются в градусах Цельсия; пиколил = пиридилметил; карбамоил = -СОЫН2; гексан означает смесь изомеров гексана (например поставляемых фирмой Е1ика); ТСХ - тонкос лойная хроматография; КТ - комнатная температура.
Относительно номенклатуры, используемой для обозначения соединений в разделе примеры: для большей ясности конечные продукты всегда называются как амиды карбоновых кислот, даже когда амидный азот входит в состав кольца (например алифатически или ароматически). Те случаи, когда амидный азот является одно- или двузамещенным (но не входящим в состав кольца), обозначаются как Ν...Ν-..., например ...Ы-(1-метил-индол-5-ил)амид пентановой кислоты или Ы-бензил-Ыметил-амид пентановой кислоты. Если же амидный азот является частью кольца, в обозначениях для заместителей опускают Ν-...Ν-... и ил, а название кольца помещают в скобках вместе с термином амид, например ...(3ацетил-индол-1 -амид) пентановой кислоты или ... (4-фенил-4-ацетиламинопиперидинамид) пентановой кислоты.
Пример 1. Ы-(2-метоксибензил)-амид 4[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-[4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
Раствор, содержащий 1,25 г N-(2-метоксибензил) -амида 4-(№-метил)-амино -5-(4 -хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты, 1,06 г 3,5бистрифторметилбензоилхлорида, 1,41 г триэтиламина и 50 мг 4-Ν,Ν-диметиламино пиридина в 80 мл метиленхлорида, перемешивают в атмосфере аргона при 0°С в течение 18 ч. После этого реакционную смесь разбавляют с помощью 300 мл этилацетата. Смесь промывают в делительной воронке 0,1н. раствором гидроксида натрия, водой, 0,1н. соляной кислотой и насыщенным раствором №С1. высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Перекристаллизация остатка из смеси нпентан/этилацетат дает поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов белого цвета с точкой плавления 163-168°С.
'Н-ЯМР, 400 МГц, ΌΜ8Θ, 120°, дельта (ррт): 8,02 (8, 1Н), 7,87 (8, 1Н), 7,56 (8, 2Н), 7,37,18 (т, 6Н), 6,98 (6, 1Н), 6,90 (1, 1Н), 6,70 (66, 1Н), 6,21 (66, 1Н), 4,9 (Ь8, 1Н), 4,37 (6, 2Н), 3,81 (8, 3Н), 3,06 (т, 2Н), 2,82 (8, 3Н).
Исходные материалы могут быть получены следующим образом:
а) Ы-(2-метоксибензил)-амид 4-(№-метил)амино-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
Раствор, содержащий 1,8 г Ы-(2-метоксибензил)-амида 4-(№-метил-Ы'-трет-бутилоксикарбонил)-амино-5-(4-хлорфенил)-пент-2еновой кислоты и 10 мл трифторуксусной кислоты в 30 мл метиленхлорида, перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрируют упариванием и остаток растворяют в 200 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывают 0,05н. раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат натрия), концентрируют упариванием, получая масло светло-желтой окраски, которое немедленно используют для последующих реакций.
б) №(2-метоксибензил)-амид 4-(Ы'-метилЫ'-трет-бутилоксикарбонил)-амино-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
Смесь, содержащую 2,1 г 4-(№-метил-И'трет-бутилоксикарбонил)-амино-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты, 0,85 г 2метоксибензиламина, 1,31 г гидрохлорида Νэтил-М'-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида, 0,83 г 4-диметиламинопиридина и 80 мл метиленхлорида, перемешивают в атмосфере аргона при комнатной температуре в течение 1б ч и затем концентрируют упариванием. Остаток хроматографируют (силикагель, гексан/ этилацетат в отношении 1:1). Этим способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР, 200 МГц, СЭС13, дельта (ррт): 7,3-7,0 (т, 4Н), 6,95-6,7 (т, 5Н), 6,0 (δ, 1Н), 5,77 (б, 1Н), 5,0 (Ь, 1Н), 4,5 (б, 2Н), 3,85 (δ, 3Н), 2,92,6 (т, 5Н), 1,3 (Ьз, 9Н).
в) 4-(№-Метил-И'-трет-бутилоксикарбонил)-амино-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновая кислота.
Раствор, содержащий 4,0 г этилового эфира 4-(№-метил-№-трет-бутилоксикарбонил)амино-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты и 2,3 г гидроксида лития в смеси тетрагидрофуран/метанол/вода в отношении 2/2/1, перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 50 мл воды, подкисляют до значения рН 2 с помощью 0,1н. соляной кислоты и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором №1С1. высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием, получая светло-желтое масло.
1Н-ЯМР, 400 МГц, ΌΜ8Ο, 120°, дельта (ррт): 7,30 (б, 2Н), 7,20 (б, 2Н), 6,80 (бб, 1Н), 5,81 (б, 1Н), 4,85 (т, 1Н), 2,75 (б, 2Н), 2,63 (δ, 3Н), 1,35 (δ, 9Н).
г) Этиловый эфир 4-(№-метил-И'-третбутилоксикарбонил)-амино-5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 6,72 г триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 120 мл абсолютного тетрагидрофурана, добавляют порциями при 0°С 1,44 г гидрида натрия (приблизительно 55% в масле) и смесь перемешивают при этой температуре в течение 30 мин. Затем к смеси по каплям добавляют раствор, содержащий 5,0 г №-метил-№-трет-бутилоксикарбонил-(4-хлорфенил)-аланиналя (в 20 мл ТНР). В течение следующего часа по окончании добавления смесь перемешивают при температуре 0°С. Вслед за этим реакционную смесь выливают в воду и дважды экстрагируют, используя по 150 мл этилацетата каждый раз. Объединенные органические фазы промывают три раза водой и один раз насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией (силикагель/этилацетат в отношении 3:1). Этим способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР, 200 МГц, СЭС13, дельта (ррт): 7,35-7,05 (т, 4Н), 6,90 (бб, 1Н), 5,85 (б, 1Н), 5,15 (т, 0,5Н), 4,90 (т, 0,5Н), 4,17 (ф 2Н), 2,90 (т, 2Н), 2,68 (δ, 3Н), 1,30 (т, 12Н).
д) №-Метил-№-трет-бугилоксикарбонил(4-хлорфенил)-аланиналь.
Раствор, содержащий 10 г метилового эфира №-метил-И'-трет-бутилоксикарбонил-(4хлорфенил)-аланина в 25 мл толуола, охлаждают до -78°С в атмосфере аргона. При этой температуре к нему медленно по каплям добавляют 7 мл 1 М раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. По окончании добавления смесь перемешивают при указанной выше температуре в течение 2 ч. Далее к реакционной смеси добавляют 1 мл метанола и 22 мл (6 г) раствора калий-натрий тартрата. Смесь интенсивно перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч. Фазы разделяют и водную фазу еще раз экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат натрия) и концентрируют упариванием. Остаток используют в последующих реакциях без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР, 200 МГЦ, СЭС13, дельта (ррт): 7,30-7,05 (т, 4Н), 4,16 (т, 0,5Н), 3,93 (т, 0,5Н),
3.25 (бб, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 2,70 и 2,62 (2δ, 3Н), 1,40 (2δ, 9Н).
е) Метиловый эфир И-метил-И-третбутилоксикарбонил-(4-хлорфенил)-аланина.
г оксида серебра(1) добавляют при перемешивании к раствору, содержащему 20 г трет-бутилоксикарбонил-(4-хлорфенил)-аланина в 300 мл Ν,Ν-диметилформамида. Вслед за этим к смеси по каплям приливают 10,2 мл метилиодида. Реакционную смесь перемешивают при 45°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение 3 дней, после чего разбавляют 600 мл этилацетата, фильтруют и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат в отношении 5:1). Этим способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР, 200 МГц, СЭС13, дельта (ррт):
7.25 (б, 2Н), 7,11 (б, 2Н), 4,90 (Ьз, 0,5Н), 4,47 (Ьз, 0,5Н), 3,72 (δ, 3Н), 3,25 (т, 1Н), 3,00 (бб, 1Н), 2,70 (δ, 3Н), 1,35 (δ, 9Н).
Таким же образом, описанным в примере 1
а)-е), используя на стадии 1б) соответствующие амины, также можно получить следующие соединения.
Пример 1/1. Ν,Ν-Диметиламид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-амино]-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
Кристаллы белого цвета с точкой плавления 152-153°С.
Пример 1/2. N-[2-(2-пиридил)-этил]-амид 4- [Ы'-метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
Раствор, содержащий 1,20 г Ν-[2-(2пиридил)-этил]-амида 4-(№-метил)-амино-4-(5хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты, 1,06 г 3,5бистрифторметилбензоилхлорида, 1,41 г триэтиламина и 50 мг 4Ж,№диметиламинопиридина в 80 мл метиленхлорида, перемешивают при 0°С в атмосфере аргона в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляют 300 мл этилацетата. Смесь промывают в делительной воронке 0,1 н. раствором гидроксида натрия, водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Остаток хроматографируют (силикагель, метанол/этилацетат в отношении 1:10). Этим способом поименованное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета. Значение К£ = 0,17 (этилацетат).
'Н-ЯМР. 400 МГц, ΌΜ8Θ, 120°, дельта (ррт): 8,47 (ά, 1Н), 8,02 (з, 1Н), 7,68 (Ьз, 1Н), 7,62 (ΐ, 1Н), 7,47 (8, 2Н), 7,3-7,17 (т, 6Н), 6,67 (άά, 1Н), 6,11 (ά, 1Н), 4,9 (Ь, 1Н), 3,56 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 2,92 (ΐ, 2Н), 2,81 (з, 3Н).
Исходный материал может быть получен следующим образом.
а) №[2-(2-пиридил)-этил]-амид 4-(Ν'метил)-амино-4-(5-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
Раствор, содержащий 1,8 г Ν-[2-(2пиридил)-этил]-амида 4-(№-метил-№-третбутилоксикарбонил) -амино-4 -(5-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты и 10 мл трифторуксусной кислоты в 30 мл метиленхлорида перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют упариванием и остаток растворяют в 200 мл этилацетата. Раствор этилацетата промывают 0,05н. раствором гидроксида натрия и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат натрия), концентрируют упариванием, получая масло светло-желтой окраски, которое немедленно используют в дальнейших реакциях.
б) №[2-(2-пиридил)-этил]-амид 4-(Ν'метил-№-трет-бутилоксикарбонил)-амино-4-(5хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
Смесь, состоящую из 2,1 г 4-(№-метил-№трет-бутилоксикарбонил)-амино-4-(5-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты (см. пример 1с), 0,85 г 2-(2-пиридил)-этиламина, 1,31 г гидрохлорида №этил-№-(3 -диметиламинопропил) карбодиимида, 0,83 г 4-диметиламинопиридина и 80 мл метиленхлорида, нагревают при комнатной температуре в течение 16 ч и после этого концентрируют упариванием. Остаток хроматографируют (силикагель, этилацетат). Этим способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла. Значение К£ = 0,2 (этилацетат).
Пример 1/3. №(1-метил-3-трифторацетилиндол-5 -ил)-амид 4 -[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты.
Кристаллы белого цвета с точкой плавления 138-140°.
Пример 2. №(2-метоксибензил)-амид 4Щ'-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
Это соединение из примера 1. Оно может быть получено также в результате следующего синтеза: смесь, состоящую из 0,493 г 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5 -(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты, 0,137 г 2-метоксибензиламина, 0,21 г гидрохлорида №этил-№-(3 -диметиламинопропил)-карбодиимида, 0,134 г 4-диметиламинопиридина и 10 мл метиленхлорида, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 16 ч и затем концентрируют упариванием. Остаток хроматографируют (силикагель, гексан/этилацетат в отношении 1:1). Этим способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1 Н-ЯМР, 200 МГц, СЭСЕ. дельта (ррт): 7,3-7,0 (т, 4Н), 6,95-6,7 (т, 5Н), 6,0 (з, 1Н), 5,77 (ά, 1Н), 5,0 (Ь, 1Н), 4,5 (ά, 2Н), 3,85 (з, 3Н), 2,92,6 (т, 5Н), 1,3 (Ьз, 9Н).
Исходные материалы могут быть получены следующим образом.
а) 4 - Щ'-метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-амино]-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновая кислота.
Раствор, содержащий 20 г этилового эфира 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5 -(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты и 15 г гидроксида лития моногидрата в 100 мл смеси ТНЕ/метанол/вода в отношении 3:3:1, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего к нему добавляют 200 мл воды и 1н. соляной кислоты (значение рН приблизительно 2). Смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла, которое может быть использовано далее без дополнительной очистки.
б) Этиловый эфир 4-Щ'-метил-№-(3,5бистрифторметилбензоил)-амино]-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
г 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида, 16 г триэтиламина и 1 г 4-диметиламинопиридина добавляют при 0°С в атмосфере азота к раствору, содержащему 30 г трифторацетата этилового эфира 4-(№-метил)-амино-5-(4хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты в 250 мл метиленхлорида. Реакционную смесь переме шивают при 0°С в течение 18 ч и после этого выливают в воду. Отделяют органическую фазу, а водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают 0,01н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Остаток хроматографируют (силикагель, гексан/этилацетат в отношении 1:1). Этим способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла.
'Н-ЯМР, 400 МГц, ΌΜ8Θ, 120°, дельта (ррт): 8,01 (8, 1Н), 7,59 (8, 2Н), 7,30 (1й, 2Н), 7,22 (й, 2Н), 6,96 (йй, 1Н), 6,05 (й, 1Н), 5,0 (Ь, 1Н), 4,20 (ф 2Н), 3,1 (т, 2Н), 2,81 (8, 3Н), 2,35 (т 2Н), 1,25 (ΐ, 3Н).
в) Трифторацетат этилового эфира 4-(Ν'метил)-амино-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
мл трифторуксусной кислоты добавляют по каплям к раствору, содержащему 50 г этилового эфира 4-(Ы'-метил-М'-трет-бутилоксикарбонил)-амино-5-(4-хлорфенил)-пент-2еновой кислоты в 200 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 300 мл толуола и еще раз концентрируют упариванием. Данный этап повторяют дважды. Полученный таким образом неочищенный продукт может быть далее использован без дополнительной очистки.
Аналогично примеру 2, используя соответствующие амины (вместо 2-метоксибензиламина), также можно получить следующие соединения.
Пример 2/1. №(1-метилиндол-5-ил)-амид 4-[Ы'-метил-М'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
Кристаллы белого цвета с точкой плавления 232-234°.
Пример 2/2. Ы-(2-пиридилметил)-амид 4[№-метил-Н'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
Аморфное твердое вещество белого цвета.
!Н-ЯМР, 500 МГц, ΌΜ8Θ, 140°, дельта (ррт): 8,50 (й, 1Н), 8,12 (Ь8, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 7,72 (ΐ, 1Н), 7,58 (8, 2Н), 7,3-7,21 (т, 6Н), 6,76 (йй, 1Н), 6,23 (йй, 1Н), 4,9 (Ь8, 1Н), 4,49 (й, 2Н), 3,08 (т, 2Н), 2,85 (8, 3Н).
Пример 2/3. №[2-этоксикарбонил-2-этилбутил]амид 4-Щ'-метил-И-(3.5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-пент-2еновой кислоты.
Аморфное твердое вещество белого цвета.
Пример 2/4. Ы-(3-метоксибензил)амид 4[№-метил-Н'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-пент-2-еновой кислоты.
Аморфное твердое вещество белого цвета. Значение К£ = 0,25 (гексан/этилацетат в отношении 1:1).
Пример 3. Ы-(2-метоксибензил)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Поименованное в заголовке соединение получают, используя методологию, описанную в примере 1, начиная с Ы-(2-метоксибензил)амида 4-(№-метил)амино-5 -(4-хлорфенил)пентановой кислоты. Соединение получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
!Н-ЯМР, 400 МГц, ΌΜ8Θ, 150°, дельта (ррт): 7,95 (8, 1Н), 7,50 (8, 2Н), 7,43 (8, 1Н), 7,3-
7,1 (т, 6Н), 6,95 (й, 1Н), 4,23 (й, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 2,9-2,7 (т, 5Н), 2,25 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н).
Исходные материалы могут быть получены следующим образом.
а) Ы-(2-метоксибензил)амид 4-(№-метил)амино-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Поименованное в заголовке соединение получают так же, как описано в примере 1а) из Ы-(2-метоксибензил)амида 4-(Ы'-метил-М'-третбутилоксикарбонил)амино-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
б) Ы-(2-метоксибензил)амид 4-(Ы'-метилЫ'-трет-бутилоксикарбонил)амино-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Поименованное в заголовке соединение получают так же, как описано в примере 1б) из
4- (Ы'-метил-М'-трет-бутилоксикарбонил)амино-
5- (4-хлорфенил)пентановой кислоты.
!Н-ЯМР, 200 МГц, СЭС13, дельта (ррт):
7,25 (т, 4Н), 7,05 (т, 2Н), 6,87 (т, 2Н), 4,40 (т, 2Н), 3,82 (8, 3Н), 2,68 и 2,55 (28, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 2,2-1,7 (т, 4Н), 1,35 и 1,22 (28, 9Н).
в) 4-(№-метил-Н'-трет-бутилоксикарбонил)амино-5-(4-хлорфенил)пентановая кислота.
Поименованное в заголовке соединение получают так же, как описано в примере 1в) из этилового эфира 4-Щ'-метил-И-трет-бутилоксикарбонил)амино-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
!Н-ЯМР, 400 МГц, ΌΜ8Θ, 120°, дельта (ррт): 7,25 (й, 2Н), 7,15 (й, 2Н), 4,19 (т, 1Н), 2,70 (28, 2Н), 2,58 (8, 3Н), 2,11 (ΐ, 2Н), 1,72 (т, 2Н), 1,28 (8, 9Н).
г) Этиловый эфир 4-(И-метил-И-третбутилоксикарбонил)амино-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Раствор, содержащий 1,0 г этилового эфир
4- (Ы'-метил-М'-трет-бутилоксикарбонил)амино-
5- (4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты (см. пример 1г) в 30 мл тетрагидрофурана, гидрируют в течение 0,5 ч в присутствии 0,1 г палладияна-активированном угле и 0,2 г 1,2-дихлорбензола. Реакционную смесь фильтруют и концентрируют упариванием. Данный способом поименованное в заголовке соединение получают в чистом виде.
!Н-ЯМР, 200 МГц, СЭС13, дельта (ррт):
7,25 (й, 2Н), 7,12 (й, 2Н), 4,12 (ф 2Н), 2,72 (14, 2Н), 2,68 и 2,60 (28, 3Н), 2,26 (й, 2Н), 1,82 (т, 2Н), 1,35 (т, 12Н).
Таким же образом, описанным в примере
3, используя соответствующие амины на стадии 3б), можно также получить следующие соединения [в случае примера 3/3 на стадии 3/3б) вместо амина используют 2-метилбензолсульфонамид].
Пример 3/1. (4-Фенил-4-ацетиламинопиперидинамид) 4- [№-метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
1Н-ЯМР, 400 МГц, ΌΜ8Θ, 150°, дельта (ррт): 7,98 (8, 1Н), 7,50 (δ, 2Н), 7,41 (δ, 1Н), 7,38 (28, 2Н), 7,25 (т, 4Н), 7,12 (т, 3Н), 4,2 (Ь, 1Н), 3,15 (1, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 2,80 (8, 3Н), 2,4 (т, 4Н), 2,05 (т, 2Н), 1,89 (8, 3Н), 1,8 (т, 2Н).
Пример 3/2. Ν-бензил-К-метиламид 4-[Ν'метил-Ы'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
1Н-ЯМР, 400 МГц, ΌΜ8Θ, 150°, дельта (ррт): 7,98 (8, 1Н), 7,45 (8, 2Н), 7,25-7,05 (т, 9Н), 4,50 (8, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 2,75 (8, 3Н), 2,41 (т, 2Н), 2,02 и 1,91 (2т, 2Н).
Пример 3/3. №(2-метилфенилсульфон)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
1Н-ЯМР, 400 МГц, ΌΜ8Θ, 150°, дельта (ррт): 7,99 (8, 1Н), 7,45 (8, 2Н), 7,25-7,08 (т, 9Н), 4,46 (8, 2Н), 2,9 (т, 2Н), 2,50 (8, 3Н), 2,3 (т, 2Н), 1,9 и 1,78 (2т, 2Н).
Пример 3/4. №(4-хинолинил)амид 4-[Ν'метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] 5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
1Н-ЯМР, 400 МГц, ΌΜ8Θ, 150°, дельта (ррт): 8,74 (б, 1Н), 8,24 (б, 1Н), 7,99 (26, 2Н), 7,98 (8, 1Н), 7,71 (1, 1Н), 7,53 (1, 2Н), 7,54 (8, 2Н), 7,30 и 7,20 (26, 4Н), 4,5 (Ь, 1Н), 2,9 (т, 2Н), 2,82 (8, 3Н), 2,65 (т, 2Н), 2,10 (т, 2Н).
Пример 3/5. №(4-этоксикарбонилфенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Кристаллы белого цвета с точкой плавления 159-160°.
Пример 4. №(2-метоксибензил)амид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Данное соединение описано в примере 3. Оно также может быть получено в результате следующего метода синтеза: смесь, состоящую из 0,495 г 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты, 0,137 г 2-метоксибензиламина, 0,21 г гидрохлорида №этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, 0,134 г 4-диметиламинопиридина и 10 мл метиленхлорида, перемешивают при комнатной температуре в течение 16
4, после чего концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат в отношении 1:1). Данным способом поименованное в заголовке соедине ние получают в виде бесцветного аморфного твердого вещества.
1Н-ЯМР, 400 МГц, ΌΜ8Θ, 150°, дельта (ррт): 7,95 (8, 1Н), 7,50 (8, 2Н), 7,43 (8, 1Н), 7,3-
7,1 (т, 6Н), 6,95 (6, 1Н), 4,23 (6, 2Н), 3,80 (8, 3Н), 2,9-2,7 (т, 5Н), 2,25 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н).
Исходные материалы могут быть получены следующим образом.
а) 4 -1N'-метил-Ν' -(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановая кислота.
Раствор, содержащий 25 г этилового эфира 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты и 18 г гидроксида лития моногидрата в 120 мл смеси ТНТ/метанол/вода в отношении 3:3:1, перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего к нему добавляют 200 мл воды и 1н. соляной кислоты (значение рН приблизительно 2). Смесь дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилового и петролейного эфиров. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде кристаллов белого цвета (т.пл. 125-127°С).
б) Этиловый эфир 4-[№-метил-№-(3,5бистрифторметилбензоил)амино1-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Раствор, содержащий 29 г этилового эфира 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты [см. пример 2Ь)] в 300 мл тетрагидрофурана, гидрируют в течение 0,5 ч в присутствии 3 г палладия-на-активированном угле (10%) и 6 г 1,2-дихлорбензола. Затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат в отношении 3:1). Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР, 500 МГц, ΌΜ8Θ, 140°, дельта (ррт): 7,99 (8, 1Н), 7,51 (8 2Н), 7,30 (16, 2Н), 7,18 (6, 2Н), 4,5 (Ь, 1Н), 4,06 (ф 2Н), 2,9 (т, 1Н), 2,8 (т, 4Н), 2,35 (т, 2Н), 2,02 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 1,19 (1, 3Н).
Аналогично примеру 4, при использовании соответствующих аминов (вместо 2-метоксибензиламина), можно также получить следующее соединение.
Пример 4/1. Ν-( 1-метилиндол-5-ил)-амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Аморфное твердое вещество белого цвета.
1Н-ЯМР, 500 МГц, ΌΜ8Θ, 140°, дельта (ррт): 9,20 (Ь8, 1Н), 7,96 (8, 1Н), 7,73 (8, 1Н), 7,51 (8, 2Н), 7,3-7,15 (т, 7Н), 6,32 (6, 1Н), 3,73 (8, 3Н), 2,99-2,76 (т, 5Н), 2,40 (т, 2Н), 2,10 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н).
Пример 5. Ν-изопропиламид 4-[№-метил№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4хлорфенил)пентановой кислоты.
13,2 мг триэтиламина добавляют к раствору, содержащему 50 мг гидроксисукцинимидного эфира 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты и 5,6 мг изопропиламина в 1,5 мл метиленхлорида. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого к ней добавляют 0,5 мл 1н. раствора карбоната калия и интенсивно встряхивают. После разделения фаз органическую фазу отбирают и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета. Значение Я£=0,36 (этилацетат).
а) Гидроксисукцинимидный эфир 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Раствор, содержащий 5 г 4-[№-метил-И'(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4хлорфенил)пентановой кислоты, 1,255 г Νгидроксисукцинимида и 2,335 г Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида в 250 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционный раствор фильтруют, переводят в эфир, еще раз фильтруют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветной (белой) пены.
Способом, аналогичным описанному в примере 5, можно также получить следующие соединения.
Пример 5/1. Ν,Ν-Дипропиламид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,29 (гексан:этилацетат 1:1).
Пример 5/2. Ν-Аллиламид 4-[№-метил-И'(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,15 (гексан:этилацетат 1:1).
Пример 5/3. №(2-№'ф-Диэтиламиноэтил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,1 (гексан:этилацетат 1:1).
Пример 5/4. №(2-Гидроксиэтил)амид 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение К(=0.11 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/5. (Пиперидинамид) 4-[№-метилN'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4 хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,27 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/6. №Метил-И-(3-хлорбензил) амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,8 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/7. №(2-Хлорбензил)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,26 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/8. (Азокан-1-амид) 4-[№-метилN'-(3,5-бистрифториетилбензоил)амино]-5-(4хлорфенил)пентановой кислоты.
Пример 5/9. N-(1,1-Диметил-2-гидрокси) этиламид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,2 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/10. №(2-Пиридилметил)амид 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,15 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/11. (4-Диметиламинопиперидинамид) 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,05 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/12. №[3-(Морфолин-4-ил)пропил]амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,05 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/13. (4-Фенилпиперазин-1-амид) 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,32 (этилацетат).
Пример 5/14. №(3-Диэтиламинопропил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£=0,05 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/15. №(3-Метокси-4-гидроксибензил)амид 4 - [№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,27 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/16. Ν-[2-(Пиперидин-1-ил)этил]амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,08 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/17. №(4-Гидроксициклогексил)амид 4 - [Ν' -метил-Ν' -(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,15 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/18. Ы-Метил-№(2-гидроксиэтил) амид 4- [№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,4 (этилацетат:метанол 5:1).
Пример 5/19. Ы-(2-Гидроксиэтил)-Н-(1метил-2-гидроксиэтил)амид 4-[№-метил-№-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,35 (этилацетат:метанол 5:1).
Пример 5/20. Ы-[2-(3,4-Дигидроксифенил)этил] амид 4 -1N'-мети л-И-(3.5 -бистрифторметилбензоил)-амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,25 (этилацетат).
Пример 5/21. {4-[2-(4-Хлорфенил)этил]пиперазин-1 -амид} 4- [№-метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,3 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 5/22. Ы-[2-(2-Пиридил)этил]амид
4- [№-метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил) амино]-5 -(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,21 (этилацетат:метанол 95:5).
Пример 5/23. Ы-(3-Метоксибензил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил) амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,25 (гексан:этилацетат 1:1).
Взаимодействие анилинов с 4-[№-метилΝ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5 -(4 хлорфенил)пентановой кислотой с целью образования соответствующих амидов проводят, например, в присутствии ангидрида пропанфосфоновой кислоты.
Пример 6. №(4-Изопропилфенил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил) амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Смесь, состоящую из 41,6 мг 4-[№-метилN'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4 хлорфенил)пентановой кислоты, 12,8 мг 4изопропиланилина, 36,65 мг ангидрида пропанфосфоновой кислоты, 37 мг триэтиламина и 1,5 мл метиленхлорида, оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Затем к смеси добавляют 0,5 мл 1н. раствора карбоната калия и интенсивно встряхивают. После разделения фаз органическую фазу отделяют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета. Значение Я£ = 0,26 (этилацетат).
Способом, аналогичным описанному в примере 6, можно также получить следующие соединения.
Пример 6/1. №Этил-№фениламид 4-[Ν'метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] -
5- (4-хлорфенил)пентановойкислоты.
Значение = 0,66 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 6/2. №(3-Метоксифенил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил) амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,76 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 6/3. №(3-Нитрофенил)амид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,66 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 6/4. №(2-Метокси-4-нитрофенил) амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,60 (метиленхлорид:метанол 95:5).
Пример 6/5. (3-Ацетилиндол-1-амид) 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,40 (этилацетат).
Пример 6/6. №(3-Бромфенил)амид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
значение Я£ = 0,58 (этилацетат).
Пример 7. №циклогексил-№изопропиламид 3 - [N'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-№метиламино]-4-( 1Н-индол-3 -ил)бутановой кислоты.
Ν-Циклогексилизопропиламин (10,4 мг;
1,2 экв.) и триэтиламин (10,4 мкл; 1,2 экв.) растворяют в дихлорметане (1 мл) и к раствору добавляют гидроксисукцинимидный эфир из примера 7(в) (35 мг; 0,06 ммоль). Раствор оставляют при комнатной температуре в течение 2 дней. Далее его промывают 1н. раствором карбоната калия (0,5 мл) и растворитель концентрируют упариванием. Я£ = 0,68 (этилацетат:метанол 1:1).
Взаимодействие (1Н-индол-3 -ил)уксусной кислоты с образованием этилового эфира 4-(1Ниндол-3 -ил)-3 -метиламинобутановой кислоты описано в примере 14(а) и (б).
а) Этиловый эфир 3-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино] -4-(1Ниндол-3-ил)бутановой кислоты.
Этиловый эфир 4-(1Н-индол-3-ил)-3метиламинобутановой кислоты (24,2 г; 92 ммоль) помещают в дихлорметане в ледяную баню и к нему добавляют 3,5-бистрифторметилбензоилхлорид (16,7 мл; 1,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего к ней добавляет 1н. соляную кислоту; смесь экстрагируют дихлорметаном, высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Кристаллизация остатка из гексана дает поименованное в заголовке соединение в виде кристаллов светло-бежевой окраски, Я£ = 0,56 (этилацетат/гексан 1/2).
б) 3-[№-(3,5-Бистрифторметилбензоил)-№метиламино]-4-( 1Н-индол-3 -ил)бутановая кислота.
Эфир из примера 7(а) (48,2 г; 96 ммоль) помещают в тетрагидрофуран (600 мл) и воду (440 мл) и добавляют 3 М раствор гидроксида лития (160 мл; 5 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем к смеси добавляют 1 н. соляную кислоту и проводят экстракцию этилацетатом. Высушивание над сульфатом магния и концентрирование с помощью упаривания дают поименованное в заголовке соединение в виде твердой пены светло-коричневой окраски. Я£ = 0,64 (этилацетат).
в) Ν-Гидроксисукцинимидный эфир 3-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил) -Ν'-метиламино]4-( 1Н-индол-3 -ил)бутановой кислоты.
Кислоту из примера 7(б) (45 г, 95 ммоль), Ν,Ν-диметиламинопиридин (2,33 г; 0,2 экв.) и гидрохлорид N-(3 -диметиламинопропил)-Л'этилкарбодиимида (20,1 г; 1,1 экв.) помещают в дихлорметан и к ним в ледяной бане добавляют Ν-гидроксисукцинимид (11,9 г; 1,05 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в 5%-ную лимонную кислоту во льду.
Экстракция дихлорметаном, высушивание над сульфатом магния и концентрирование упариванием дает масло желтого цвета, которое хроматографируют на силикагеле в системе растворителей гексан/этилацетат в отношении 1/9. Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердой пены, Я£ = 0,54 (этилацетат).
Следующие соединения получают аналогично примеру 7.
Пример 7/1. [2-(2-Гидроксиэтил)пиперидинамид] 3 -[N'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)Ы'-метиламино]-4-( 1Н-индол-3 -ил)бутановой кислоты.
Я£ = 0,50 (этилацетат).
Пример 7/2. Ы-(Карбомоилметил)амид 3Щ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-( 1Н-индол-3 -ил)бутановой кислоты.
Я£ = 0,73 (этилацетат/метанол 1:1).
Пример 7/3. Ы-[3-(Морфолин-4-ил)пропил] амид 3 - [N'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)Ы'-метиламино]-4-( 1Н-индол-3 -ил)бутановой кислоты.
Я£ = 0,06 (этилацетат/метанол 1:1).
Пример 7/4. (4-Диметиламинопиперидинамид) 3 - [Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)Ν'-метиламино |-4-( 1Н-индол-3 -ил)бутановой кислоты.
Я£ = 0,02 (этилацетат).
Пример 7/5. [4-(2-Метоксифенил)пиперазинамид]-3-Щ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)№-метиламино]-4-( 1Н-индол-3 -ил)бутановой кислоты.
Я£ = 0,39 (этилацетат).
Пример 7/6. (2-Метилазиридинамид) 3-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил) -Ν' -метиламино]4-( 1Н-индол-3 -ил)бутановой кислоты.
Я£ = 0,71 (этилацетат).
Пример 7/7. Ы-(1-Фенилэтил)амид 3-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-Ы'-метиламино]4-(1Н-индол-3-ил)бутановой кислоты.
Я£ = 0,86 (этилацетат/метанол 1:1).
Пример 8. Ν-Фениламид 3-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-№-метиламино] -4 (1Н-индол-3-ил)бутановой кислоты.
Анилин (8,3 мг; 1,2 экв.) помещают в дихлорметан (0,5 мл) и к нему добавляют триэтиламин (52 мкл; 5 экв.) и 3-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4(1Н-индол-3-ил)бутановую кислоту [пример 7(б)] (35 мг; 0,07 мл). К смеси добавляют ангидрид пропанфосфоновой кислоты (31,6 мг; 4 экв. в 0,5 мл смеси этилацетат/дихлорметан), после чего смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Далее ее промывают 1н. раствором карбоната калия (0,5 мл) и растворитель концентрируют упариванием. Полученное поименованное в заголовке соединение имеет значение Я£ = 0,69 (этилацетат).
Следующие соединения получают аналогично примеру 8.
Пример 8/1. №Этил-№фениламид 3-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]4-( 1Н-индол-3 -ил)бутановой кислоты.
Я£ = 0,58 (этилацетат).
Пример 8/2. №(2-Гидроксифенил)амид 3Щ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(1Н-индол-3-ил)бутановой кислоты.
Я£ = 0,41 (этилацетат).
Пример 9. ^Циклогексил-Л-изопропиламид 3 - [N'-(3.5-бистрифтормети лбензоил )-Ν' метиламино]-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты.
Ν-Циклогексилизопропиламин (10,5 мг;
1,2 экв.) и триэтиламин (10,4 мкл; 1,2 экв.) растворяют в дихлорметане (1 мл) и к раствору добавляют гидроксисукцинимидный эфир из примера 9(г) (35 мг; 0,06 ммоль). Раствор оставляют при комнатной температуре на 2 дня. Далее смесь промывают 1н. раствором карбоната калия (0,5 мл) и растворитель концентрируют упариванием. Я£ = 0,64 (этилацетат/метанол 1:1).
а) Этиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3-оксобутановой кислоты.
4-Хлорфенилуксусную кислоту (34,1 г; 0,2 моль) растворяют в тетрагидрофуране (260 мл). В условиях охлаждения в ледяной бане к раствору добавляют сначала карбонилдиимидазол (38,8 г; 1,1 экв.), а затем дополнительные 100 мл тетрагидрофурана. Суспензию белого цвета перемешивают при температуре 0°С в течение 2 ч. Смеси позволяют нагреться до комнатной температуры, после чего к ней добавляют магниевую соль бис-(моноэтилового эфира малоновой кислоты) (68,6 г; 1,15 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, далее часть растворителя концентрируют упариванием и к смеси добавляют 6н. соляную кислоту и диэтиловый эфир. Органическую фазу промывают раствором бикарбоната и солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета, К.£ = 0,83 (дихлорметан/метанол 19:1).
б) Этиловый эфир 4-(4-хлорфенил)-3метиламинобутановой кислоты.
Кетоэфир из примера 9(а) помещают в дихлорметан (345 мл) и к нему добавляют метиламин (27% в этаноле; 71 мл; 5 экв.), безводный сульфат магния (121 г; 8 экв.) и ледяную уксусную кислоту (1,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 40°С в течение 3 дней, затем фильтруют, промывают остаток дихлорметаном и объединенные фильтраты концентрируют упариванием. Остаток растворяют в метаноле (150 мл) и к нему добавляют буферный раствор, приготовленный из ацетата натрия и ледяной уксусной кислоты (100 мл; 1М в метаноле). Далее добавляют цианборгидрид натрия (85%; 10,2 г; 1,1 экв.) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления 1н. соляной кислоты (450 мл) реакционную смесь концентрируют и к ней добавляют диэтиловый эфир. Экстракцию смеси осуществляют с помощью 1н. соляной кислоты. Кислотную водную фазу подщелачивают гидроксидом калия и экстрагируют этилацетатом. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета, К.£ = 0,1 (этилацетат).
в) Этиловый эфир 3-[Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты.
Амин из примера 9(б) (23,8 г; 93 ммоль) в дихлорметане помещают в ледяную баню и к нему добавляют бис-трифторбензоилхлорид (16,8 мл; 1,0 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего к ней добавляют 1н. соляную кислоту. Смесь экстрагируют дихлорметаном, высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета, которое в неочищенном виде используют в последующих реакциях. К.£ = 0,59 (этилацетат/гексан 1/2).
г) 3 -[N'-(3,5-Бистрифторметилбензоил)-Л'метиламино]-4-(4-хлорфенил)бутановая кислота.
Эфир из примера 9(с) (52,2 г; 0,1 моль) помещают в тетрагидрофуран (600 мл) и воду (430 мл) и добавляют 3М раствор гидроксида лития (176 мл; 5 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее к ней добавляют 1н. соляную кислоту и осуществляют экстракцию с помощью этилацетата. Высушивание над сульфатом магния и концентрирование упариванием дает поименованное в заголовке соединение в виде твердой пены светложелтой окраски, К.£ = 0,18 (этилацетат).
д) (Ν-Гидроксисукцинимидный) эфир 3[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-Н'-метиламино]-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты.
Кислоту из примера 9(г) (49 г; 105 ммоль), Ν,Ν-диметиламинопиридин (2,56 г, 0,2 экв.) и гидрохлорид N-(3 -диметиламинопропил)-№этилкарбодиимида (22,8 г; 1,1 экв.) помещают в дихлорметан и к этой смеси в ледяной бане добавляют Ν-гидроксисукцинимид (13,1 г; 1,05 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Далее содержимое реакционной смеси выливают в 5%-ную лимонную кислоту во льду. Экстракция дихлорметаном, высушивание над сульфатом магния и концентрирование упариванием дает масло желтого цвета, которое хроматографируют на силикагеле в системе растворителей гексан:этилацетат в отношении 1:9. Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердой пены, К.£ = 0,62 (этилацетат).
Следующие соединения получают аналогично примеру 9.
Пример 9/1. [2-(2-Гидроксиэтил)пиперидинамид] 3 - [N'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)№-метиламино]-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты.
К_£ = 0,06 (этилацетат).
Пример 9/2. №(Карбамоилметил)амид 3[N'-(3.5-бистрифторметилбензоил )-Ν' -метиламино]-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты.
К.£ = 0,67 (этилацетат:метанол 1:1).
Пример 9/3. №[3-(Морфолин-4-ил)пропил] амид 3 -[N'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)№-метиламино]-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты.
К.£ = 0,01 (этилацетат:метанол 1:1).
Пример 9/4. [4-(2-Метоксифенил)пиперазинамид] 3 - [N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)№-метиламино]-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты.
К_£ = 0,13 (этилацетат).
Пример 9/5. (2-Метилазиридинамид) 3-|И(3,5-бистрифторметилбензоил)-Л'-метиламино]4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты.
К.£ = 0,62 (этилацетат).
Пример 9/6. №(1-Фенилэтил)амид 3-|И(3,5-бистрифторметилбензоил)-Л'-метиламино]4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты.
К_£ = 0,86 (этилацетат:метанол 1:1).
Пример 10. №Фениламид 3-|И-(3.5бистрифторметилбензоил)-Л'-метиламино]-4-(4хлорфенил)бутановой кислоты.
Анилин (8,4 мг; 1,2 экв.) помещают в дихлорметан (0,5 мл) и добавляют триэтиламин (52 мкл; 5 экв.) и кислоту из примера 9(г) (35 мг; 0,07 ммоль). Далее добавляют ангидрид пропанфосфоновой кислоты (31,6 мг; 4 экв. в 0,5 мл смеси этилацетат/дихлорметан) и смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Смесь промывают 1н. раствором карбоната калия (0,5 мл) и концентрируют упариванием. К.£ = 0,52 (этилацетат).
4Ί
Следующие соединения получают аналогично примеру 10.
Пример 10/1. №Этил-№фениламид 3-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-Ы'-метиламино]-
4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты.
= 0,62 (этилацетат).
Пример 10/2. №(2-Гидроксифенил)амид 3[Ν'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-Ы'-метиламино]-4-(4-хлорфенил)бутановой кислоты.
Рг = 0,57 (этилацетат).
Пример 11. №Бензил-№метиламид 3-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-Ы'-метиламино] 4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
Раствор, содержащий 0,01 мл (0,0724 ммоль) триэтиламина в 0,4 мл метиленхлорида, и раствор, содержащий 35 мг (0,0603 ммоль) Νгидроксисукцинимидного эфира 3-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2нафтил)бутановой кислоты в 0,5 мл метиленхлорида, последовательно добавляют к 8,8 мг (0,0724 ммоль) бензилметиламина и смесь оставляют при комнатной температуре на 16 ч. Далее реакционную смесь промывают 0,5 мл 1н. водного раствора карбоната калия. Водную фазу экстрагируют 1,1 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы концентрируют упариванием в вакуумной центрифуге. Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета. ТСХ:метиленхлорид/ацетон (7:3) 1С = 0,48.
Исходные соединения получают следующим образом.
а) Этиловый эфир 3-оксо-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
К раствору, содержащему 17,5 г (94 ммоль) нафтилуксусной кислоты в 180 мл тетрагидрофурана, при температуре 0°С добавляют 16,8 г (103 ммоль) карбонилдиимидазола в виде одной порции. Вместе со вспениванием образуется густая суспензия белого цвета. Через 2 ч реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и к ней добавляют 32,2 г (108 ммоль) магниевой соли бис-(моноэтилового эфира малоновой кислоты) (Ό.\ν. ΒΐΌοΕδ, Б.Б.Ь. Ьи & 8. Маханите; Апде\\·. СБет. 91, 76 (1979). По окончании перемешивания в течение 18 ч при комнатной температуре к смеси добавляют 150 мл охлажденной во льду 6н. соляной кислоты; далее добавляют эфир и производят отделение органической фазы, которую промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла светло-желтой окраски.
б) Этиловый эфир 3-метиламино-4-(2нафтил)бут-2-еновой кислоты.
мл (462 ммоль) 27,3%-ного раствора метиламина в этаноле, 100 г сульфата магния и мл уксусной кислоты добавляют к раствору, содержащему 23,7 г (92,5 ммоль) этилового эфира 3-оксо-4-нафтилбутановой кислоты в 250 мл метиленхлорида, и полученную смесь перемешивают при температуре 40°С в течение 18 ч. Далее смесь фильтруют и отфильтрованный остаток промывают с помощью 1,5 л смеси метиленхлорид/этанол (95:5). Поименованное в заголовке соединение получают в виде неочищенного продукта.
1Н-ЯМР, 200 МГц, СБС1з, (Е/Ζ или Ζ/Ε смесь 1:3), дельта (ррт): 8,6 (Ь, 1Н), 7,9-7,3 (т, 7Н), 4,53, 4,42 (28, 1Н), 4,17, 4,11 (2ф 2Н), 3,7 (8, 2Н), 2,83, 2,68 (2й, 3Н), 1,27 (ΐ, 3Н).
в) Этиловый эфир 3-метиламино-4-(2нафтил)бутановой кислоты.
мл (17,6 ммоль) 27,3%-ного раствора метиламина в этаноле и 5,5 мл уксусной кислоты добавляют к раствору, содержащему 24,9 г (92,5 ммоль) этилового эфира 3-метиламино-4-(2нафтил)бут-2-еновой кислоты в 250 мл этанола, и полученную смесь охлаждают до температуры 0°С. Далее к суспензии добавляют 6,4 г (87 ммоль) 85% цианборгидрида натрия и дополнительные 5,5 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на 2 ч для нагревания до комнатной температуры. К прозрачному раствору добавляют дополнительные 0,64 г (8,7 ммоль) цианборгидрида натрия и перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение еще 2 ч. Далее к смеси добавляют 400 мл 1н. соляной кислоты, реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего этанол упаривают на роторном испарителе. Водную фазу дважды промывают эфиром и эфирные фазы экстрагируют 1н. соляной кислотой. К объединенным водным фазам добавляют этилацетат и смесь подщелачивают с помощью твердого карбоната калия; органическую фазу отделяют и промывают солевым раствором. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла светло-коричневой окраски.
ИК: 1725 см-1; Ή-ЯМР, 200 МГц, СБС13, дельта (ррт): 7,86-7,32 (т, 7Н), 4,12 (ф 2Н), 3,26 (ςυΐηί., 1Н), 3,05-2,82 (АВхй, 2Н), 2,53-2,33 (АВхй, 2Н), 2,44 (8, 3Н), 1,25 (ΐ, 3Н).
г) 3-[Ν'-(3,5-Бистрифторметилбензоил)-Ы'метиламино] -4 -(2-нафтил)бутановая кислота.
К раствору, содержащему 22,5 г (83,1 ммоль) этилового эфира 3-метиламино-4-(2нафтил)бутановой кислоты в 500 мл третбутилметилового эфира, в течение 5 мин по каплям последовательно добавляют 25,3 г (91,4 ммоль) 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида и 13,3 мл (95,6 ммоль) триэтиламина. По окончании выдерживания смеси в течение 12 ч при комнатной температуре к ней в течение 10 мин добавляют 16,6 г (415 ммоль) гидроксида натрия, растворенного в 150 мл метанола, и смесь перемешивают в течение 5 ч. Далее при температуре 0°С добавляют 275 мл 2н. соляной кислоты и смесь промывают 300 мл этилацетата. После концентрирования на роторном испарителе поименованное в заголовке соединение кристаллизуется из смеси трет-бутилметиловый эфир/гексан в виде игольчатых кристаллов бе49 лого цвета. Т.пл.: 128-130°С; ИК: 3400-2500 (Ь), 1710, 1635 см-1; !Н-ЯМР, 200 МГц, СОСВ. дельта (ррт): 7,9-6,93 (т, 10Н), 5,01, 4,30 (2т, го1атег, 1Н), 3,9-2,6 (т, 4Н), 3,18, 2,68 (28, го!атег, 3Н).
д) Ν-Гидроксисукцинимидный эфир 3-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-Ы'-метиламино] -
4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
К раствору, содержащему 15 г (31 ммоль) 3- [№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты в 100 мл метиленхлорида, добавляют 3,75 г (32,6 ммоль) Ν-гидроксисукцинимида и 0,76 г (6,2 ммоль) 4диметиламинопиридина и смесь охлаждают до 0°С. Затем к смеси добавляют 6,54 г (34,1 ммоль) гидрохлорида №этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида, реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин и далее при комнатной температуре в течение
3,5 ч. Смесь промывают 5%-ной лимонной кислотой, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием в роторном испарителе. Поименованное в заголовке соединение кристаллизуется из диэтилового эфира в виде кристаллов белого цвета. Т.пл.: 131°С; ДП-МС: М+=580; !Н-ЯМР, 200 МГц, СОСВ. дельта (ррт): 7,9-6,95 (т, 10Н), 4,89, 4,36 (2т, го!атег, 1Н), 3,6-2,7 (т, 8Н), 2,84, 2,69 (28, го!атег, 3Н).
Пример 12. №(4-Хлор-2-метилфенил)амид 3 - [N'-(3,5 -бистрифторметилбензоил )-Ν'метиламино1-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
Раствор, содержащий 0,055 мл (0,393 ммоль) триэтиламина и 38 мг (0,0786 ммоль) 3[N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты в 0,5 мл метиленхлорида, и раствор, содержащий 33,3 мг ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты в 0,4 мл метиленхлорида, последовательно добавляют к 10,3 мг (0,0943 ммоль) 4-хлор-2метиланилина и смесь оставляют на ночь (>16 ч) при комнатной температуре. Далее реакционную смесь промывают 0,5 мл 1н. водного раствора карбоната калия. Водную фазу экстрагируют дополнительными 0,8 мл метиленхлорида. Объединенные органические фазы концентрируют упариванием на вакуумной центрифуге. Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/ацетон (7:3), Я£ = 0,48.
Пример 13. Способом, аналогичным примерам 11 и 12, получают следующие соединения.
Пример 13/1. (Азокан-1-амид) 3-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Я = 0,37.
Пример 13/2. (4,4-Дигидроксипиперидинамид) 3-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Я£ = 0,06.
Пример 13/3. №(Карбамоилметил)амид 3[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/ацетон (1:1), В(= 0,11.
Пример 13/4. №(3-Хлорбензил)амид 3-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Я£ = 0,30.
Пример 13/5. (2-Метилпиперидинамид) 3[N'-(3,5-бистрифторметилбензоил) -Ν'-метиламино ]-4 -(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Я£ = 0,32.
Пример 13/6. №(2-Фенил-2-гидроксиэтил)амид 3 - [N'-(3,5 -бистрифторметилбензоил )-Ν' метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Я, = 0,10.
Пример 13/7. ^№бис-(2-Гидроксиэтил)амид 3 - [N'-(3,5-бистрифторметилбензоил )-Ν' метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/ацетон (1:1), В, = 0,48.
Пример 13/8. №Бензил-№изопропиламид
3-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/ацетон (1:1), Я£ = 0,26.
Пример 13/9. (2-Метилазиридинамид) 3[N'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-^ -метиламино]-4 -(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Я£ = 0,35.
Пример 13/10. (4-Метилпиперидинамид) 3[N'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Я£ = 0,38.
Пример 13/11. №[2-(3,4-Дигидроксифенил)этил] амид 3 -1 N'-(3,5-б истрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/ацетон (1:1), Я£ = 0,59.
Пример 13/12. №(2,5-Диметокси-4-нитрофенил)амид 3 -[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
Пример 13/13. №(4-Метилпиримидин-2ил)амид 3 - [N'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Я£ = 0,30.
Пример 13/14. (2-Метилмеркаптобензимидазол-1 -ил-амид) 3 -[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Я£ = 0,67.
Пример 13/15. (2-Цианометилбензимидазол-1 -ил-амид) 3 - [N'-(3,5-бистрифторметилбензоил )-К -метиламино]-4-(2-нафтил)бутано вой кислоты.
ТСХ: этилацетат/ацетон (1:1), Я£ = 0,74.
Пример 13/16. №(4-Хлор-6-метилпиримидин-2 -ил)амид 3 - [№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино] -4-(2 -нафтил) бутано вой кислоты.
ТСХ: этилацетат/ацетон (1:1), Я£ = 0,77.
Пример 13/17. Ы-(2-Этилфенил)амид 3-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-Ы'-метиламино]-
4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
тСх: этилацетат/гексан (1:1), К, = 0,33.
Пример 13/18. №(2,4-Дигидроксифенил)амид 3-Щ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/ацетон (1:1), К, = 0,80.
Пример 13/19. №(4-Диэтиламинофенил) амид 3-[№-(3,5-бистрифториетилбензоил)-№метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Кг = 0,25.
Пример 13/20. (2-Метилиндол-1-ил-амид) 3- [N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), К, = 0,89.
Пример 13/21. №(2-Хлор-5-нитрофенил) амид 3-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Кг = 0,22.
Пример 13/22. №(Пиразин-2-ил)амид 3[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), Кг = 0,41.
Пример 13/23. №(4-Диметиламинофенил)амид 3-Щ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4-(2-нафтил)бутановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/гексан (1:1), К, = 0,16.
Пример 14. [4-(4-Метоксифенил)пиперазинамид] 5 - [Ν' -(3,5 -бистрифторметилбензоил)Ν'-метиламино |-6-( 1 Н-индол-3 -ил)гексановой кислоты.
мг (0,134 ммоль) Ν-Гидроксисукцинимидилового эфира 5-Щ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-6-( 1Н-индол-3 -ил) гексановой кислоты растворяют в 5 мл метиленхлорида и к раствору последовательно добавляют 68 мл (0,48 ммоль) триэтиламина и 42,5 мг (0,16 ммоль) дигидрохлорида 1-(4метоксифенил)пиперазина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, затем дважды промывают водным раствором карбоната калия. Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом, органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Остаток хроматографируют на силикагеле, используя в качестве подвижной фазы этилацетат. Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета. МС (ЭИ): 674 (М3), 544, 403, 241, 213, 130. ТСХ: этилацетат, Кг = 0,25.
а) Этиловый эфир 4-(1Н-индол-3-ил)-3оксобутановой кислоты.
К раствору, содержащему 24,5 г (140 ммоль) 3-индолуксусной кислоты в 250 мл тетрагидрофурана, при температуре 0°С добавляют 24,95 г (154 ммоль) карбонилдиимидазола и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин. Далее добавляют 46 г (161 ммоль) магниевой соли бис-(моноэтилового эфира малоновой ки слоты) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют упариванием и к ней добавляют охлажденную во льду 6н. соляную кислоту; добавляют диэтиловый эфир и отделяют органическую фазу, которую промывают 10% водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла оранжевого цвета. 'Н-ЯМР (200 МГц): 8,22 (Ьг.к, 1Н), 7,53 (б, 1Н), 7,37 (б, 1Н), 7,28-7,10 (т, 3Н), 4,23 (μ, 2Н), 3,93 (к, 2Н), 3,46 (к, 2Н), 1,22 (1, 3Н).
б) Этиловый эфир 4-(1Н-индол-3-ил)-3метиламинобутановой кислоты.
К раствору, содержащему 33,4 г (136 ммоль) этилового эфира 4-(1Н-индол-3-ил)-3оксобутановой кислоты в 350 мл метиленхлорида, добавляют 75 мл (680 ммоль) приблизительно 30% раствора метиламина в этаноле, 132 г (1,1 ммоль) сульфата магния моногидрата и
1,5 мл уксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 66 ч. Далее смесь фильтруют и отфильтрованный остаток промывают 1,1 л метиленхлорида. Фильтрат концентрируют упариванием. К остатку (масло коричневого цвета) добавляют 250 мл метанола, 22,33 г (272 ммоль) ацетата натрия, 7,8 мл (136 ммоль) уксусной кислоты и 12,8 г (163 ммоль, 85% в масле) цианборгидрида натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрируют упариванием, добавляют 1н. соляную кислоту, после чего дважды промывают диэтиловым эфиром. Фазы диэтилового эфира три раза экстрагируют 1н. соляной кислотой. Объединенные водные фазы охлаждают и подщелачивают с помощью 50%ного раствора гидроксида натрия. Далее добавляют этилацетат, отделяют органическую фазу, которую промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла коричневого цвета.
!Н-ЯМР (200 МГц): 8,21 (Ьг. к, 1Н), 7,64 (б, 1Н), 7,37 (б, 1Н), 7,28-7,04 (т, 3Н), 4,12 (μ, 2Н), 3,28 (т, 1Н), 2,95 (б, 2Н), 2,48 (т, 5Н), 1,27 (1, 3Н).
в) Этиловый эфир 3-Щ-бензилоксикарбонил-№метил)амино-4-(1Н-индол-3-ил)бутановой кислоты.
К раствору, содержащему 5 г (19,2 имоль) этилового эфира 4-(1Н-индол-3-ил)-3-метиламинобутановой кислоты в 100 мл тетрагидрофурана, при температуре 0°С добавляют 6,7 мл (48 ммоль) триэтиламина и 235 мг (1,92 имоль) 4-диметиламинопиридина. Через 10 мин к смеси в течение 20 мин по каплям добавляют 96 мл (42,3 ммоль) бензилового эфира хлормуравьиной кислоты и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентри руют упариванием. К остатку добавляют диэтиловый эфир и смесь фильтруют через силикагель. Фильтрат концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла коричневого цвета. МС (ЭИ): 394 (МЭ), 229, 220, 130, 91. ТСХ: этилацетат/петролейный эфир (1:1), К£ = 0,41.
г) 3 -Щ-Бензилоксикарбонил-№метил)амино-4-( 1Н-индол-3 -ил)бутаналь.
К раствору, содержащему 8,8 г (19,2 ммоль) этилового эфира 3-Щ-бензилоксикарбонил-№метил)амиио-4-(1Н-индол-3-ил)-3-метиламинобутановой кислоты в 100 мл толуола, при температуре -70°С в течение одного часа по каплям добавляют 34,8 мл (41,6 ммоль) 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. После перемешивания в течение 2 ч при -70°С к смеси медленно по каплям добавляют 6 мл метанола. Далее при температуре 0°С в течение одного часа по каплям добавляют раствор, содержащий 51 г калий-натрий тартрата в 200 мл воды. Смесь перемешивают при 0°С в течение 18 ч и затем разбавляют диэтиловым эфиром. Органическую фазу отделяют, промывают водой и солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла коричневого цвета. МС (ЭИ): 350 (МЭ), 185, 176, 130, 91. ТСХ: этилацетат/петролейный эфир (1:1), К = 0,32.
д) Этиловый эфир 5-(N-беизилоксикарбоиил-N-метил)амиио-6-(1Н-иидол-3-ил)-гекс-2еновой кислоты.
К раствору, содержащему 3,76 мл (18,8 ммоль) триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана, добавляют при 0°С в четыре приема 684 мг (15,7 ммоль) 55%-ного гидрида натрия в масле. По истечении 30 мин к смеси при 0°С в течение одного часа по каплям добавляют 7,6 г (19,21 ммоль) 3-(Νбеизилоксикарбоиил-N-метил)амиио-4-(1Ниидол-3-ил)бутаиаля в 50 мл тетрагидрофурана. Через 1 ч смесь выливают в лед и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают ледяной водой и солевым раствором, после чего концентрируют упариванием. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (1:2, затем 1:1). Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтоватой окраски. МС (ЭИ): 420 (МЭ), 290, 246, 130, 91. ТСХ: этилацетат/петролейный эфир (1:1), К£ = 0,67.
е) Соль трифторуксусной кислоты этилового эфира 6-(1Н-иидол-3-ил)-5-метиламииогексановой кислоты.
Раствор, содержащий 1,0 г (2,38 ммоль) этилового эфира 5-(N-беизилоксикарбоиил-Nметил)амиио-6-(1Н-иидол-3-ил)-гекс-2-еиовой кислоты в 20 мл этанола и 0,38 мл (5 ммоль) трифторуксусной кислоты, гидрируют под давлением водорода 1 атм в присутствии 200 мг 5% палладия-на-угле при температуре 22°С. По ис течении 3 ч суспензию фильтруют через НуПо. промывают этанолом и фильтрат концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета. МС (ЭИ): 243 (М+ -ЕЮ), 173, 158, 130, 112, 70. ТСХ: этилацетат, К£ = 0,11.
ж) Этиловый эфир 5-[Ы-(3,5-бистрифторметилбензо ил) -Ν-мети ламино]-6-( 1Н -индол-3 ил)гексановой кислоты.
К раствору, содержащему 0,49 мл (2,61 ммоль) 97% 3,5-бистрифторметилбеизоилхлорида в 10 мл тетрагидрофурана, при 0°С добавляют в течение 30 мин по каплям сначала 1,16 мл (8,32 ммоль) триэтиламина, а затем раствор, содержащий 947 мг (2,38 ммоль) соли трифторуксусной кислоты этилового эфира 6(1Н-индол-3 -ил)-5 -метиламиногексановой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, фильтруют и промывают 10 мл тетрагидрофурана. Фильтрат концентрируют упариванием и добавляют к нему диэтиловый эфир. Далее смесь фильтруют через силикагель и фильтрат концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла коричневого цвета. МС (ЭИ): 528 (МЭ), 483, 398, 257, 241, 130. ТСХ: этилацетат, К£ = 0,66.
з) 5- [N-(3,5 -Бистрифторметилбензоил) -Ν метиламино]-6 -(1Н-индол-3 -ил) гексановая кислота.
К раствору, содержащему 970 мг (1,84 ммоль) этилового эфира 5-[(3,5-бистрифтормет^бентон^^-метиламино] -6-( 1Н-индол-3 ил)гексановой кислоты в 10 мл тетрагидрофурана, добавляют при комнатной температуре раствор, содержащий 108 мг (1,93 ммоль) гидроксида натрия в 1 мл воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего к ней добавляют 10 мл воды и 20 мл диэтилового эфира. Водную фазу отделяют и подкисляют с помощью 6н. соляной кислоты. Далее добавляют этилацетат и производят экстракцию продукта. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение кристаллизуется из смеси диэтиловый эфир/гексан в виде кристаллов белого цвета. Т.пл.: 152-157°С. МС (ЭИ): 500 (МЭ), 370, 241, 229, 130. ТСХ: (этилацетат/уксусная кислота 99:1), К£ = 0,49.
и) N-Гидроксисукцииимидиловый эфир 5[N'-(3,5-бистрифторметилбеизоил)-N'-метиламино]-6-(1Н-индол-3-ил)-гексановой кислоты.
К 380 мг (0,759 ммоль) 5-[Ν-(3,5бистрифторметилбеизоил)-N-метиламино]-6(1Н-иидол-3-ил)гексаиовой кислоты в 5 мл метиленхлорида добавляют 19 мг (0,15 ммоль) 4диметиламинопиридина и 92 мг (0,798 ммоль) N-гидроксисукцииимида. Смесь охлаждают до 0°С и к ней добавляют 160 мг (0,835 ммоль) гидрохлорида №этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при 0°С, а затем в течение 20 ч при комнатной температуре. Смесь промывают 10% лимонной кислотой и солевым раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение кристаллизуется из смеси диэтиловый эфир/гексан в виде кристаллов белого цвета. Т.пл.: 159-160°С; МС (ЭИ): 597 (М+.), 483, 467, 326, 241, 130, 44. ТСХ: этилацетат, Кг = 0,57.
Следующие соединения получают аналогично примеру 14.
Пример 14/1. №Бутил-Ы-(2-гидроксиэтил)амид 5 - [N'-(3,5 -бистрифторметилбензоил )-Ν'метиламино]-6-( 1Н-индол-3 -ил)гексановой кислоты.
Пример 14/2. ^№бис(2-Цианоэтил)амид
5- [№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-6-( 1Н-индол-3 -ил)гексановой кислоты.
Пример 14/3. (4-Морфолинамид) 5-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил) -Ν'-метиламино] -
6- ( 1Н-индол-3 -ил)гексановой кислоты.
Пример 14/4. (1,2,4-Триазол-1-амид) 5-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]6-( 1Н-индол-3 -ил)гексановой кислоты.
Пример 14/5. Ν-Метиламид 5-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-6(1Н-индол-3 -ил)гексановой кислоты.
Пример 15. №(2-Хлор-4-метилфенил) амид 5 - [Ν'-(3.5-бистрифторметилбензоил )-Ν'метиламино]-6-( 1Н-индол-3 -ил)гексановой кислоты.
160 мг (0,268 ммоль) 5-[Ν-(3,5бистрифторметилбензоил)-Ы-метиламино]-6(1Н-индол-3-ил)гексановой кислоты растворяют в 10 мл метиленхлорида и к раствору добавляют 222 мл (1,34 ммоль) триэтиламина, 48 мл (0,382 ммоль) 2-хлор-4-метиланилина и 271 мл 50%ного раствора ангидрида пропилфосфоновой кислоты в этилацетате. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего дважды промывают водным раствором карбоната калия. Водную фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом, органические фазы объединяют, высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе растворителей этилацетат/петролейный эфир (первоначально в отношении 1:2, затем 3:1). Поименованное в заголовке соединение получают в виде кристаллов белого цвета. МС (ЭИ): 352, 241, 222, 213, 130. ТСХ: этилацетат, К.£ = 0,59.
Следующие соединения получают аналогично примеру 15.
Пример 15/1. №(2,5-Дихлорфенил)амид 5[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-6-( 1Н-индол-3 -ил)гексановой кислоты.
Пример 15/2. (3-Ацетилиндол-1-амид) 5[Ν'-(3,5-бистрифторметилбензоил )-Ν' -метиламино]-6-( 1Н-индол-3 -ил)гексановой кислоты.
Пример 15/3. №(пиразин-2-ил)амид 5-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]6-(1Н-индол-3 -ил)гексановой кислоты.
Пример 16. Ν-Пропиламид 5-(Ν-(3,5)бистрифторметилбензоил-Ы-метил)амино-6-(4хлорфенил)гексановой кислоты.
Раствор, содержащий 0,51 г (1,03 ммоль) 5(№(3,5)-бистрифторметилбензоил-Ы-метил)амино-6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты, 0,08 ил (0,98 ммоль) пропиламина и 0,592 г (3,09 ммоль) гидрохлорида №этил-Ы'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида в 15 мл диметилформамида, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 24 ч. Реакционную смесь переводят в этилацетат, промывают 1н. соляной кислотой, солевым раствором, насыщенным раствором бикарбоната и еще раз солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе. Неочищенный продукт может быть очищен с помощью хроматографии на 50 г силикагеля (этилацетат/метанол 1:0-1:1). Поименованное в заголовке соединение получают в виде прозрачного масла. ТСХ: этилацетат, = 0,51.
а) №трет-Бутилоксикарбонил-4-хлорфенилаланин.
Раствор, содержащий 54,6 г (250 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната в 250 мл н-бутанола, добавляют к раствору, содержащему 50 г (250 ммоль) (К,8)-4-хлорфенилаланина в 750 мл 0,65н. раствора гидроксида натрия, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 19 ч. Далее раствор дважды промывают эфиром, рН раствора доводят до 2 с помощью 2н. соляной кислоты, после чего его дважды экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Неочищенный продукт кристаллизуется из гексана. Т.пл.: 145146°С.
б) Метиловый эфир Ν-трет-бутилоксикарбонил-Ы-метил-4-хлорфенилаланина.
Раствор №трет-Бутилоксикарбонил-4хлорфенилаланина в 150 мл диметилформамида добавляют по каплям в атмосфере аргона в течение 30 мин при температуре 0-5°С к суспензии 6,9 г (273 ммоль) гидрида натрия (95%) в 100 мл толуола. Добавление сопровождается легким вспениванием. Раствор перемешивают в течение 15 мин при 0°С и в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего к нему по каплям при 0°С добавляют 22,8 мл (365 ммоль) метилиодида, растворенного в 50 мл диметилформамида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч; суспензию фильтруют, используя отсасывание, промывают этилацетатом и органические фазы концентрируют на роторном испарителе. Оста57 ток переводят в этилацетат, содержащий небольшое количество метанола, промывают водой и солевым раствором и органическую фазу концентрируют на роторном испарителе. Неочищенный продукт фильтруют через силикагель (гексан/этилацетат 9:1). Поименованное в заголовке соединение получают в виде прозрачного масла. ТСХ: гексан/этилацетат 4:1, К£ = 0,42.
в) 2 -(Ν -трет-Бутило ксикарбонил-Ν-метил)амино-3 -(4-хлорфенил)пропиональдегид.
К раствору, содержащему 11,0 г (33,5 ммоль) метилового эфира Ν-трет-бутилоксикарбонил-Л-метил-4-хлорфенилаланина в 220 мл толуола, в течение 45 мин при температуре -70°С по каплям добавляют 56 мл (67 ммоль) гидрида диизобутилалюминия (1,2М в толуоле) и смесь перемешивают в течение 40 мин. По завершении реакции к смеси медленно по каплям добавляют 7 мл метанола и раствор нагревают до 0°С. Затем при интенсивном перемешивании добавляют раствор, содержащий 55 г тартрата калия в 200 мл воды. Суспензию переводят в этилацетат, промывают водой и 5 раз солевым раствором. Органические фазы высушивают над сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе. В результате флэшхроматографии (гексан/этилацетат 9:1) поименованное в заголовке соединение получают в виде прозрачного масла. ТСХ: гексан/ этилацетат 4:1, К£ = 0,40.
г) 2 - [4 -(Ν-трет-Бутило ксикарбонил-Ν метил)-амино-5 -(4-хлорфенил)пент-2-енил] -1,3диоксан.
К суспензии, содержащей 49,8 г (108,9 ммоль) бромида 2-(1,3-диоксан-2-ил)этилтрифенилфосфония в 330 мл ТНЕ, добавляют при -25°С 69,7 мл (108,9 ммоль) 1,6М бутиллития. Раствор перемешивают при -25°С в течение 30 мин, затем охлаждают до -75°С и к нему по каплям добавляют раствор, содержащий 16,6 г (55,7 ммоль) 2-Щ-трет-бутилоксикарбонил-Лметил)амино-3-(4-хлорфенил)пропиональдегида в 165 мл ТНЕ. Реакцию проводят при -75°С в течение 30 мин, после чего смесь в течение периода времени приблизительно в 1 ч нагревают до комнатной температуры и перемешивают при этой температуре последующие 2,5 ч. К раствору оранжевой окраски добавляют 200 мл воды и смесь переводят в этилацетат. Органическую фазу промывают водой и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе. Неочищенный продукт фильтруют через 600 г силикагеля в системе растворителей гексан/этилацетат (1 л 95:5, 1 л 4:1). Поименованное в заголовке соединение получают в виде прозрачного масла. ТСХ: гексан/этилацетат 4:1, К£ = 0,32.
д) 2 - [4 -(Ν-трет-Бутилоксикарбонил-Ν метил)амино-5 -(4-хлорфенил)пентил] -1,3диоксан.
Раствор, содержащий 11,0 г (27,8 ммоль) 2[4-Щ-трет-бутилоксикарбонил-Л-метил)амино-
5-(4-хлорфенил)пент-2-енил]-1,3-диоксана в 250 мл этилацетата, гидрируют в присутствии 3 г никеля Ренея при комнатной температуре и нормальном давлении водорода. По истечении 2 ч суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют. Продукт получают в виде прозрачного масла. ТСХ: гексан/этилацетат 4:1, К£ = 0,29.
е) 3-Гидроксипропиловый эфир 5-Щ-третбутилоксикарбонил-Л-метил)амино-6-(4хлорфенил)гексановой кислоты.
В раствор, содержащий 17,2 г (43,2 ммоль) 2-[4-(Ν-третбутило ксикарбонил-Ν -метил)амино-5-(4-хлорфенил)пентил]-1,3-диоксана в 320 мл этилацета, при температуре -75°С в течение
7,5 ч вводят озон. По окончании реакции остаток озона может быть вытеснен аргоном. Раствор нагревают до комнатной температуры, переводят в этилацетат, экстрагируют насыщенным бикарбонатным раствором и промывают водой и солевым раствором. Органические фазы высушивают над сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе. Неочищенный продукт может быть хроматографически очищен на силикагеле (гексан/этилацетат 7:3). Поименованное в заголовке соединение получают в виде прозрачного масла. ТСХ: гексан/этилацетат 1:1, К£ = 0,30.
ж) 3-Гидроксипропиловый эфир 5метиламино-6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты.
11,2 г (27,1 ммоль) 3-гидроксипропилового эфира 5-(№рет-бутилоксикарбонил-Л-метил) амино-6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты растворяют в 60 мл метиленхлорида и к раствору добавляют 60 мл трифторуксусной кислоты. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрируют на роторном испарителе. После трехкратного перерастворения в толуоле и концентрирования на роторном испарителе неочищенный продукт получают в виде прозрачного масла, которое используют без дальнейшей очистки.
з) 3-Гидроксипропиловый эфир 5-(Ν-(3,5)бистрифторметилбензоил-Л-метил)амино-6-(4хлорфенил)гексановой кислоты.
К раствору, содержащему 16,15 г (51,5 ммоль) 3-гидроксипропилового эфира 5метиламино-6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты в 290 мл метиленхлорида, добавляют при комнатной температуре в атмосфере аргона 28,9 мл (208,5 ммоль) триэтиламина и 0,618 г (5,1 ммоль) 4-диметиламинопиридина и смесь охлаждают до 0°С. После добавления по каплям 17,54 г (63,4 ммоль) (3,5)-бистрифторметилбензоилхлорида в 23 мл метиленхлорида реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 16 ч, добавляют этилацетат и смесь промывают водой и солевым раствором. Органические фазы высушивают над сульфатом натрия и кон центрируют на роторном испарителе. Неочищенный продукт может быть хроматографически очищен на силикагеле (гексан/этилацетат 7:3). Поименованное в заголовке соединение получают в виде прозрачного масла. ТСХ: гексан/этилацетат 3:7, 0 = 0,45.
и) 5 -(N-(3,5) -Бистрифторметилбензоил-Νметил)амино-6-(4-хлорфенил)гексановая кислота.
К раствору, содержащему 7,2 г (13,0 ммоль) 3-гидроксипропилового эфира 5-(Ν- (3,5)-бистрифторметилбензоил^-метил)амино -
6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты в 26,5 мл этанола, добавляют раствор, содержащий 3,08 г гидроксида калия в 6,25 мл воды, и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин. Далее к смеси при 0°С добавляют 31,2 мл 2н. соляной кислоты и раствор экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе. Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены желтоватой окраски. ТСХ: этилацетат, 0 = 0,49.
Следующие соединения получают аналогично примеру 16.
Пример 16/1. №(Циклогексилметил)амид
5-(№(3,5)бистрифторметилбензоил-№метил)амино-6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат 3:7, 0 = 0,39.
Пример 16/2. №[2-(2-Пиридил)этил]амид 5-(№(3,5)-бистрифторметилбензоил-№метил)амино-6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/метанол 9:1, 0 = 0,47.
Пример 16/3. №(2-Метоксибензил)амид 5(№(3,5)-бистрифторметилбензоил^-метил)амино-6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат 3:7, 0 = 0,34.
Пример 16/4. №(2-Пиридилметил)амид 5(N-(3,5) -бистрифторметилбензоил-Ν-метил)амино-6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты.
ТСХ: этилацетат/метанол 9:1, 0 = 0,50.
Пример 16/5. (Пиперидинамид) 5-(Ν-(3,5)бистрифторметилбензоил-№метил)амино-6-(4хлорфенил)гексановая кислота.
ТСХ: гексан/этилацетат 3:7, 0 = 0,23.
Пример 17. Ν,Ν-Диаллиламид 5-(Ν-(3,5)бистрифторметилбензоил-№метил)амино-6-(4хлорфенил)гексановой кислоты.
Раствор, содержащий 12,6 мл (0,18 ммоль) триэтиламина в 0,4 мл метиленхлорида, и раствор, содержащий 45 мг (0,076 ммоль) Νгидроксисукцинимидного эфира 5-(Ν-(3,5)бистрифторметилбензоил-№метил)амино-6-(4хлорфенил)гексановой кислоты, последовательно добавляют при комнатной температуре к 8,85 мг (0,091 ммоль) диаллиламина и смесь оставляют при этой температуре на ночь (>16 ч). Затем к смеси добавляют 0,5 мл 1н. раствора карбоната калия, встряхивают и быстро центрифугируют для разделения фаз. Органическую фазу концентрируют. Поименованное в заголовке соединение получают в виде прозрачного масла. ТСХ: метиленхлорид/метанол 95:5, 0 = 0,70.
а) Ν-Гидроксисукцинимидный эфир 5-(Ν- (3,5)-бистрифторметилбензоил-№метил)амино-
6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты.
Раствор, содержащий 10,41 г (21 ммоль) 5(№(3,5)-бистрифторметилбензоил^-метил)амино-6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты, 2,53 г (22 ммоль) Ν-гидроксисукцинимида, 4,72 г (23 ммоль) Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида и 500 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Реакционный раствор фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Остаток дважды собирают эфиром, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Неочищенный продукт высушивают под высоким вакуумом. Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены желтоватой окраски. ТСХ: гексан/этилацетат 2:3, 0 = 0,54.
Аналогично примеру 17 получают следующие соединения.
Пример 17/1. Ν-Циклогексиламид 5-(Ν- (3,5)-бистрифторметилбензоил-№метил)амино6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол 95:5, 0 = 0,70.
Пример 17/2. №(2-Цианоэтил)-№метиламид 5-(Ν-(3,5) -бистрифторметилбензоил-Ν метил)амино-6-(4-хлорфенил)гексановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, 0 = 0,70.
Пример 18. №(3-Хлорбензил)амид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
К раствору, содержащему 108,5 мг гидроксисукцинимидного эфира 4-[Н-метил-Н-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1 -метилиндол-3-ил)пентановой кислоты и 27 мг 3хлорбензиламина в 1 мл метиленхлорида, добавляют 26,4 мкл триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Далее ее концентрируют упариванием, остаток переводят в этилацетат и последовательно промывают 2н. раствором карбоната калия, водой, 0,1н. соляной кислотой и солевым раствором, после чего высушивают над сульфатом натрия и еще раз концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены. Значение 0 = 0,40 (этилацетат).
Исходные материалы можно получить следующим образом.
а) Гидроксисукцинимидный эфир 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] 5-( 1 -метилиндол-3 -ил) пентановой кислоты.
Раствор, содержащий 13,49 г 4-[№-метилΝ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 метилиндол-3-ил)пентановой кислоты, 3,23 г Νгидроксисукцинимида и 6,05 г Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида в 500 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее его фильтруют и фильтрат концентрируют упариванием. Остаток переводят в эфир, еще раз фильтруют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветной (белой) пены. Значение К = 0,15 (этилацетат/гексан 1:1).
б) 4-Щ-МетилЖ-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановая кислота.
Раствор, содержащий 15 г этилового эфира 4- Щ-метилЖ-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты и 1,78 г гидроксида лития в 102,5 мл смеси тетрагидрофуран/метанол/вода в отношении 2:2:1, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и далее концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 150 мл воды, экстрагируют эфиром, подкисляют до рН = 2 с помощью 0,1н. соляной кислоты и три раза экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы, полученные экстракцией подкисленной водной фазы, промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде пены желтого цвета. Значение К(=0,10 (этилацетат/гексан 1:1).
в) Этиловый эфир 4-Щ-метилЖ-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановой кислоты.
Раствор, содержащий 16,82 г этилового эфира 4 -1Ν-метил-Ν -(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2еновой кислоты в 170 мл тетрагидрофурана, гидрируют в течение 70 мин при 20°С в присутствии 1,7 г палладия-на-активированном угле (10%) и 0,2 г 1,2-дихлорбензола. Реакционную смесь далее фильтруют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде смолы коричневато-зеленой окраски. Значение К = 0,265 (этилацетат/гексан 2:3).
г) Этиловый эфир 4-Щ-метилЖ-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 26,74 г этилового эфира 4-Щ-метил)амино-5-(1-метилиндол-3ил)пент-2-еновой кислоты в 320 мл метиленхлорида, добавляют в атмосфере аргона при температуре 0°С 28,05 г 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида, 51,15 мл триэтиламина и 2,25 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 18 ч, после чего выливают в воду. Отделяют органическую фазу, а водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 0,01н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 7:3). Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветной смолы, приобретающей со временем коричневатую окраску. Значение К = 0,29 (этилацетат/ гексан 2:3).
д) Этиловый эфир 4-Щ-метил)амино-5-(1метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 35,57 г этилового эфира 4-Щ-метилЖ-трет-бутилоксикарбонил)амино-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2еновой кислоты в 284 мл метиленхлорида, по каплям добавляют в течение 20 мин 106,7 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 300 мл толуола и еще раз концентрируют упариванием. Последнюю стадию повторяют еще два раза. Полученный таким образом неочищенный продукт (масло коричневатой окраски) может быть далее использован без дополнительной очистки. Значение К = 0,01 (этилацетат/гексан 1:1).
е) Этиловый эфир 4-Щ-метилЖ-третбутилоксикарбонил)амино-5-( 1-метилиндол-3 ил)пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 53,9 г триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 686 мл абсолютного тетрагидрофурана, добавляют порциями при 0°С 5,71 г гидрида натрия (100%) и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. Далее к смеси по каплям в течение 70 мин добавляют раствор, содержащий 44,6 г №метилЖ-трет-бутилоксикарбониламино-3-(1-метилиндол-3-ил)пропаналя в 686 мл ТНЕ. По окончании добавления смесь перемешивают при 0°С в течение следующих 30 мин. Далее реакционную смесь выливают в воду и трижды экстрагируют, используя каждый раз для экстракции 300 мл эфира. Объединенные органические фазы промывают три раза водой и один раз насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 3:1). Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета. Значение К = 0,405 (этилацетат/гексан 1:1).
ж) N-Метил-Ν-трет-бутило ксикарбониламино-3 -(1 -метилиндол-3 -ил)пропаналь.
Раствор 44,24 г метилового эфира Νметил-Ν -трет-бутилоксикарбониламино-3 -(1метилиндол-3-ил)пропанкарбоновой кислоты в 1000 мл толуола охлаждают в атмосфере аргона до температуры -78°С. При этой температуре к смеси медленно по каплям добавляют 293,3 мл 20% раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. По окончании добавления смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин. Далее к реакционной смеси при той же температуре добавляют 42 мл метанола и при 0°С - 1674 мл раствора, содержащего 490 г натрий-калий тартрата в воде. Смесь интенсивно перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Далее разделяют фазы и водную фазу трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, используя каждый раз для экстракции 1,5 л. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Полученное таким образом поименованное в заголовке соединение представляет собой масло желтого цвета, и его используют в последующих реакциях без дополнительной очистки. Значение К = 0,325 (этилацетат/гексан 1:2).
з) Метиловый эфир Ν-метил-М-третбутилоксикарбониламино-3-( 1 -метилиндол-3 ил)пропанкарбоновой кислоты.
К раствору, содержащему 77 г третбутилоксикарбонил-Э,Ьтриптофана в 770 мл Ν,Ν-диметилформамида, добавляют 303,1 г оксида серебра(1). Далее к смеси по каплям добавляют 78,9 мл метилиодида. Реакционная смесь нагревается до температуры 45°С и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. После добавления еще 78 мл метилиодида реакционную смесь перемешивают еще 18 ч при комнатной температуре, затем разбавляют 800 мл этилацетата, фильтруют и концентрируют упариванием. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат 3:1). Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета. Значение К£ = 0,31 (этилацетат/гексан 1:2).
Способом, аналогичным описанному в примере 18, получают следующие соединения.
Пример 18/1. №(3,4-Дихлорбензил)амид 4Щ'-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,38 (этилацетат).
Пример 18/2. №(4-Метоксибензил)амид 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,42 (этилацетат).
Пример 18/3. №[2-(2-Пиридил)этил]амид 4- [№-метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,07 (этилацетат).
Пример 18/4. №[2-(4-Гидроксифенил)этил] амид 4-[№-метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,37 (этилацетат).
Пример 18/5. №(2-Пиридилметил)амид 4Щ'-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,13 (этилацетат).
Пример 18/6. №([3-(Морфолин-4-ил)пропил])амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,05 (этилацетат).
Пример 18/7. Ν-Пропиламид 4-[№-метилN'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,315 (этилацетат).
Пример 18/8. №(5-Гидроксипентил)амид
4- [Ν' - метил-Ν '-(3,5 -бистрифторметилбе нзоил)- амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,17 (этилацетат).
Пример 18/9. №(Карбамоилметил)амид 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,04 (этилацетат).
Пример 18/10. №(1-Фенилэтил)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,46 (этилацетат).
Пример 18/11. (2-Метилазиридинамид) 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил) пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,48 (этилацетат).
Пример 18/12. №[2-Гидрокси-2-(4гидроксифенил)этил]амид 4-[№-метил-И'-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1 -метилиндол-3-ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,57 (этилацетат).
Пример 18/13. №(Бензоилметил)амид 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,39 (этилацетат). [Использованный амин: фенациламин].
Пример 18/14. №(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,19 (этилацетат).
Пример 18/15. №(Тиазол-2-ил)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-
5- ( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,46 (этилацетат).
Пример 18/16. №(3-Диметиламинопропил)амид 4- [№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,04 (этилацетат).
Пример 18/17. №[2-(3,4-Дигидроксифенил)этил] амид 4 -Щ'-метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,37 (этилацетат).
Пример 18/18. №(О,Ь-Гомоцистеин тиолактон)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,42 (этилацетат). [Использованный амин: Ό,Ε-гомоцистеин тиолактон].
Пример 18/19. №(Б,Ь-Эпсилонкапролактам-3-ил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,11 (этилацетат). [Использованный амин: Б,Ь-3-аминоэпсилонкапролактам = 3-аминоазациклогептан-2-он].
Пример 18/20. №(1-Нафтилметил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,48 (этилацетат).
Пример 18/21. №(3-Метилизотиазол-5-ил)амид 4- [№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,33 (этилацетат).
Пример 18/22. №[2-(Морфолин-4-ил)этил]амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил) пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,06 (этилацетат).
Пример 18/23. №(4-Пиридилметил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,09 (этилацетат).
Пример 18/24. №(5-Цианопентил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил) амино]-5 -(1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,31 (этилацетат).
Пример 18/25. №(4-Метоксибензил)амид 4- [№-метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил) амино]-5 -(1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,47 (этилацетат).
Пример 18/26. №[2-(4-Метоксифенил)этил] амид 4-[№-метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,43 (этилацетат).
Пример 18/27. №(Б-Фенилглюцинол)амид 4- [N '-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты, {= №[(1Я)-2-гидрокси-1-фенилэтил)амид] 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты}.
Значение Я£ = 0,28 (этилацетат).
Пример 19.
Способом, аналогичным описанному в примере 18, но с использованием гидроксисукцинимидного эфира 4-[№метил-№(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3ил)пент-2-еновой кислоты также получают Ν(3,4-дихлорбензил)амид 4-[№-метил-№-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
Исходный материал может быть получен следующим образом.
а) Гидроксисукцинимидный эфир 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2 -еновой кислоты.
Раствор, содержащий 10,11 г 4-[№-метилN'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты, 2,42 г Ν-гидроксисукцинимида и 4,54 г Ν,Ν'дициклогексилкарбодиимида в 375 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее реакционный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют упариванием. Остаток переводят в эфир, еще раз фильтруют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветной (белой) пены. Значение Я£ = 0,17 (этилацетат/гексан 1:1).
б) 4-[№Метил-№(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2еновая кислота.
Раствор, содержащий 9,51 г этилового эфира 4- [№метил^-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2еновой кислоты и 1,14 г гидроксида лития 65 мл смеси тетрагидрофуран/метанол/вода в отношении 2:2:1, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч, после чего концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 150 мл воды с нагреванием до 55°С, экстрагируют эфиром при температуре 20°С, подкисляют до рН = 2 с помощью 0,1н. соляной кислоты и трижды экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы, полученные в результате экстракции подкисленной водной фазы, промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде пены желтого цвета. Значение Я£ = 0,13 (этилацетат).
Аналогично примеру 19 получают следующие соединения.
Пример 19/1. №(4-Метоксибензил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 19/2. №[2-(2-Пиридил)этил]амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол 95:5, Я£ = 0,19.
Пример 19/3. №[2-(4-Гидроксифенил)этил]амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент2-еновой кислоты.
Пример 19/4. №(2-Пиридилметил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2 -еновой кислоты.
Пример 19/5. №[3-(Морфолин-4-ил)пропил]амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметил бензоил)амино] -5-(1 -метилиндол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол 95:5, Кг = 0,07.
Пример 19/6. Ν-Пропиламид 4-[№-метилΝ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1метилиндол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 19/7. №(5-Гидроксипентил)амид
4- [№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1 -метилиндол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 19/8. №(Карбамоилметил)амид 4|И-метил-И-(3.5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1 -метилиндол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 20. №(3-Хлорбензил)амид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-
5- (нафт-2-ил)пентановой кислоты.
К раствору, содержащему 45,42 мг гидроксисукцинимидного эфира 4-[№-метил-И'-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил) пентановой кислоты и 11,9 мг 3хлорбензиламина в 1 мл метиленхлорида, добавляют 11,7 мкл триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Затем к смеси добавляют 0,5 мл 1н. раствора карбоната калия и интенсивно встряхивают. После разделения фаз, органическую фазу отделяют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета.
Исходные материалы могут быть получены следующим образом.
а) Гидроксисукцинимидный эфир 4-[Ν'метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] 5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Раствор, содержащий 10,0 г 4-[№метил-И(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5 -(нафт-
2-ил)пентановой кислоты, 2,4 г Ν- гидроксисукцинимида и 4,52 г Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида в 400 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее реакционный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют упариванием. Остаток переводят в эфир, еще раз фильтруют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества слегка желтоватой окраски. Значение Кг = 0,52 (гексан/этилацетат 1:4). ИК (СН2С12): 3060, 2940, 2860, 1810, 1745, 1640, 1340, 1280, 1260, 1210, 1190, 1145, 1070 см-1.
б) 4 - [Ν -Метил-Ν-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(нафт-2-ил)пентановая кислота.
Раствор, содержащий 19,5 г этилового эфира 4 - [Ν-метил-И(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты и 7,8 г гидроксида лития (моногидрата) в 212 мл метанола, 148 мл тетрагидрофурана и 60 мл воды, перемешивают при комнатной температуре в течение 75 мин и затем концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 150 мл воды, подкисляют до рН = 2 с помощью 0,1н. соляной кислоты и трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде пены желтого цвета. Значение Кг = 0,50 (гексан/этилацетат 1:4). ИК (СН2С12): 3053, 1712, 1639, 1406, 1341, 1278, 1183, 1141, 1108, 904, 849, 821 см-1.
в) Этиловый эфир 4-[№метил-И-(3,5-бис трифторметилбензоил)амино] -5 -(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Раствор, содержащий 20,0 г этилового эфира 4- [№метил-И-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты в 200 мл тетрагидрофурана, гидрируют в течение 2 ч при температуре 20°С в присутствии 1,0 г палладия-на-активированном угле (10%). Затем реакционную смесь фильтруют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветного масла. Значение Кг = 0,50 (гексан/этилацетат 1:1). ИК (СН2С12) см-1: 2978, 1729, 1639, 1405, 1339, 1278, 1183, 1141, 903, 849, 820.
г) Этиловый эфир 4-[№метил-И-(3,5-бис трифторметилбензоил)амино] -5 -(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 13,8 г этилового эфира 4-(№метил)амино-5-(нафт-2-ил)пент-2еновой кислоты в 170 мл метиленхлорида, при температуре 0°С в атмосфере аргона добавляют 9,7 мл 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида, 27,2 мл триэтиламина и 1,2 г 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 100 мин и затем выливают в воду. После отделения органической фазы водную фазу трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают 0,01н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 7:3). Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде желтоватого масла. Значение Кг = 0,16 (метиленхлорид/метанол 9:1). ИК (СН2С12) см-1: 2979, 1717, 1644, 1446, 1403, 1369, 1311, 1277, 1183, 1141, 905, 849, 820.
д) Этиловый эфир 4-(№метил)амино-5(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 18,7 г этилового эфира 4-(№метил-И-трет-бутилоксикарбонил) амино-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты в 250 мл метиленхлорида, добавляют 24,1 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 300 мл эфира, про мывают по одному разу 0,5н. раствором гидроксида натрия и солевым раствором, высушивают над сульфатом магния и концентририруют упариванием до начала кристаллизации. Осадок отфильтровывают, используя разряжение, и высушивают. Поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветных кристаллов с точкой плавления 115-117°С. Значение Я£ = 0,53 (метиленхлорид/метанол 5:1). ИК (СН2С12) см-1: 2973, 1722, 1677, 1435, 1369, 1276, 1203, 1079, 1041, 985, 819.
е) Этиловый эфир 4-Щ-метил-И-третбутилоксикарбонил)амино-5-(нафт-2-ил)пент-2еновой кислоты.
К раствору, содержащему 18,2 мл триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 230 мл абсолютного тетрагидрофурана, добавляют порциями при 0°С 2,73 г гидрида натрия (80% в минеральном масле) и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. Далее к смеси по каплям в течение 60 мин добавляют раствор, содержащий 16,8 г №метил-И-третбутилоксикарбониламино-3-(нафт-2-ил)пропаналя в 230 мл ТНЕ По окончании добавления смесь перемешивают при 0°С в течение следующих 90 мин. Далее реакционную смесь выливают в воду и трижды экстрагируют, используя каждый раз для экстракции 150 мл эфира. Объединенные органические фазы промывают три раза водой и один раз насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 4:1). Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде масла бледно-желтой окраски. Значение Я£ = 0,32 (гексан/этилацетат 4:1). ИК (СН2С12) см-1: 2976, 1714, 1686, 1478, 1447, 1391, 1367, 1309, 1169, 1044, 979, 856, 813.
ж) №Метил-И-трет-бутилоксикарбониламино-3-(нафт-2-ил)пропаналь.
Раствор, содержащий 5,0 г метилового эфира №метил-И-трет-бутилоксикарбониламино-3-(нафт-2-ил)пропанкарбоновой кислоты в 110 мл толуола, охлаждают в атмосфере аргона до температуры -78°С. К этому раствору в течение 45 мин по каплям добавляют 17,5 мл 20%-ного раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. По окончании добавления смесь перемешивают при той же температуре в течение 45 мин. Далее к реакционной смеси при той же температуре добавляют 5 мл метанола и при 0°С - 180 мл раствора, содержащего 54 г натрий-калий тартрата (тетрагидрата) в воде. Смесь интенсивно перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Далее разделяют фазы и водную фазу трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтовато-зеленой окра ски, которое используют в последующих реакциях без дополнительной очистки. Значение Я£= 0,42 (метиленхлорид/метанол 19:1). ИК (СН2С12) см-1: 2972, 1735, 1693, 1454, 1392, 1367, 1247, 1156, 858, 818.
з) Метиловый эфир №метил-И-третбутилоксикарбониламино-3-(нафт-2-ил)пропанкарбоновой кислоты.
К раствору, содержащему 22,6 г Ν-третбутилоксикарбониламино-3-(нафт-2-ил)пропанкарбоновой кислоты в 215 мл Ν,Ν диметилформамида, добавляют 85,9 г оксида серебраЦ). Далее к смеси по каплям добавляют 14 мл метилиодида. Реакционная смесь нагревается до температуры 38°С, и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, разбавляют 300 мл этилацетата, фильтруют и концентрируют упариванием. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат 3:2). Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета. Значение Я£ = 0,40 (гексан/этилацетат 3:2). ИК (СН2С12) см-1: 3052, 2973, 1741, 1689, 1601, 1508, 1479, 1436, 1392, 1367, 1327, 1226, 1154, 1082, 998, 964, 857, 816.
Способом, аналогичным описанному в примере 20, получают следующие соединения.
Пример 20/1. №(3,4-Дихлорбензил)амид 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат 1:4, Я£ = 0,47.
Пример 20/2. №(4-Метоксибензил)амид 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат 1:4, Я£ = 0,51.
Пример 20/3. №([2-(2-Пиридил)этил])амид 4 - [Ν' -метил-Ν' -(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] -5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат 1:4, Я£ = 0,40.
Пример 20/4. №[2-(4-Гидроксифенил)этил] амид 4 - [Ν' -метил-И'-(3,5-бистрифторме тилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол 19:1, Я£ = 0,29.
Пример 20/5. №(2-Пиридилметил)амид 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол 19:1, Я£ = 0,25.
Пример 20/6. №[3-(Морфолин-4-ил)пропил]амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол 19:1, Я£ = 0,50.
Пример 20/7. Ν-Пропиламид 4-[№-метил№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат 1:1, Я£ = 0,23.
Ί1
Ί2
Пример 20/8. №(5-Гидроксипентил)амид
4- [№-метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол 19:1, К£ = 0,27.
Пример 20/9. №(Карбамоилметил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол 19:1, К£ = 0,16.
Пример 21. Ν-( 1-Этоксикарбонилциклопент-1 -илметил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил) пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 102,4 мг гидроксисукцинимидного эфира 4-[№-метил-И'-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты и 35,5 мг этилового эфира 1-аминометилциклопент-1 -ил карбоновой кислоты в 1 мл метиленхлорида, добавляют 26,5 мкл триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Затем к смеси добавляют 0,5 мл 1н. раствора карбоната калия и интенсивно встряхивают. После разделения фаз органическую фазу отделяют и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 1:1). Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета, которое кристаллизуется из смеси гексан/трет-бутилметиловый эфир. Т.пл. 136138°С.
Исходные материалы могут быть получены следующим образом.
а) Гидроксисукцинимидный эфир 4-[Ν'метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] -
5- (нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Раствор, содержащий 1,0 г 4-[№метил-И(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(нафт-
2-ил)пент-2-еновой кислоты, 0,24 г Ν- гидроксисукцинимида и 0,45 г Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида в 40 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Далее реакционный раствор фильтруют и фильтрат концентрируют упариванием. Остаток переводят в эфир, еще раз фильтруют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде пены слегка желтоватой окраски. Значение К£ = 0,23 (гексан/этилацетат 1:1). ИК (КВг) см-1: 2935, 1744, 1646, 1365, 1278, 1204, 1184, 1142, 1068, 905.
б) 4 - [Ν -Метил-Ν-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновая кислота.
Раствор, содержащий 23,0 г этилового эфира 4-[№метил-Ы(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты [см. пример 20г)] и 9,23 г гидроксида лития (моногидрата) в 240 мл метанола, 175 мл тетрагидрофурана и 72 мл воды, перемешивают при комнатной температуре в течение 120 мин и затем концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 200 мл воды, подкисляют до рН = 2 с помощью 0,1н. соляной кислоты и трижды экстрагируют этилацетатом, используя каждый раз по 200 мл. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентририруют упариванием. Фильтрование остатка через силикагель в системе растворителей гексан:этилацетат в отношении 1:1 дает поименованное в заголовке соединение в виде пены желтого цвета. Значение Я£ = 0,41 (метиленхлорид/метанол 19:1). ИК (СН2С12) см-1: 3050, 1709, 1644, 1402, 1337, 1277, 1183, 1142, 905, 849, 821.
Способом, аналогичным описанному в примере 21, получают следующие соединения.
Пример 21/1. №(3,4-Дихлорбензил)амид 4[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 21/2. №(4-Метоксибензил)амид 4[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 21/3. №[2-(2-Пиридил)этил]амид 4- [Ν'-метил-Ν' -(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 21/4. №[2-(4-Гидроксифенил)этил] амид 4 -| Ν'-метил-Ν' -(3,5-бистрифторме тилбензоил)амино]-5 -(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 21/5. №(2-Пиридилметил)амид 4[№-метил-Н'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 21/6. №[3-(Морфолин-4-ил)пропил] амид 4-[№-метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 21/7. Ν-пропиламид 4-[№-метилΝ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 21/8. №(5-Гидроксипентил)амид
4- [№-метил-Н'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 21/9. №(Карбамоилметил)амид 4[№-метил-Н'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 22. Ν-Пропил-Н-фениламид 4-[Ν'метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] -
5- (нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Смесь, состоящую из 100 мг 4-[№метил-И(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5 -(нафт-
2-ил)пентановой кислоты, 29,9 мг Ν-пропиланилина, 85,3 мг ангидрида пропанфосфоновой кислоты, 154 мкл триэтиламина и 2 мл метиленхлорида, оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Далее к смеси добавляют 0,5 мл 1н. раствора карбоната калия и интенсивно встряхивают. После разделения фаз органическую фазу отделяют и концентрируют упариванием. Хроматография остатка через силикагель с использованием системы растворителей метиленхлорид/метанол в отношении 19:1 дает поименованное в заголовке соединение в виде пены желтого цвета. Значение Я£ = 0,63 (метиленхлорид/метанол 19:1).
Способом, аналогичным описанному в примере 22, получают следующие соединения.
Пример 22/1. №(4-Хлор-2-метилфенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,70 (метиленхлорид/метанол 19:1).
Пример 22/2. №(3,4-Диметоксифенил) амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,63 (метиленхлорид/метанол 95:5).
Пример 22/3. №(2,4-Дигидроксифенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (19:1), Я£ = 0,12.
Пример 22/4. №Этил-№фениламид 4-[Ν'метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат (1:4), Я£ = 0,73.
Пример 22/5. Ν-(2-Метил-3-нитрофенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат (1:4), Я£ = 0,63.
Пример 22/6. №(3-Метил-6-метоксифенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(нафт-2 -ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ =0,70 (метиленхлорид/метанол 95:5).
Пример 22/7. №(4-метилпиримидин-2-ил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,25 (метиленхлорид/метанол 95:5).
Пример 22/8. №(Пиримидин-2-ил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,23 (метиленхлорид/метанол 95:5).
Пример 22/9. №(4-Хлор-6-метилпиримидин-2-ил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (19:1), Я£ = 0,13.
Пример 22/10. №[4-(Морфолин-4-ил)фенил]амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат (1:4), Я£ = 0,31.
Пример 23. №(4-Хлор-2-метилфенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты также получают способом, аналогичным описанному в примере 22, но используя 4[№метил^-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновую кислоту. Аналогично примеру 23 получают следующие соединения.
Пример 23/1. №(3,4-Диметоксифенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 23/2. №(2,4-Дигидроксифенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 23/3. №Этил-№фениламид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 23/4. №(2-Метил-3-нитрофенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 24. Ν-Фениламид 4-[№-метил-№(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(1метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Смесь, состоящую из 43,2 мг 4-[№-метил№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 метилиндол-3-ил)пентановой кислоты, 8,9 мг анилина, 36,65 мг ангидрида пропанфосфоновой кислоты, 60 мкл триэтиламина и 1,5 мл метиленхлорида, оставляют при комнатной температуре на 16 ч. Далее к смеси добавляют 0,5 мл 1н. раствора карбоната калия и интенсивно встряхивают. После разделения фаз органическую фазу отделяют и концентрируют упариванием. Данным способом получают поименованное в заголовке соединение в виде пены белого цвета. Значение Я£ = 0,547 (этилацетат).
Способом, аналогичным описанному в примере 24, получают следующие соединения.
Пример 24/1. №(4-Хлор-2-метилфенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,55 (этилацетат).
Пример 24/2. №(3,4-Диметоксифенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентано вой кислоты.
Значение Я£ = 0,63 (метиленхлорид /метанол 95:5).
Пример 24/3. №(2,4-Дигидроксифенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентано вой кислоты.
Значение Я£ = 0,37 (этилацетат).
Пример 24/4. №Этил-№фениламид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -метилиндол-3 -ил) пентановой кислоты.
Значение Я£ = 0,43 (этилацетат).
Пример 24/5. №(2-Метил-3-нитрофенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметил бензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,74 (этилацетат).
Пример 24/6. №(3-Метил-6-метоксифенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,70 (метиленхлорид/метанол 95:5).
Пример 24/7. №(4-Метилпиримидин-2-ил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,25 (метиленхлорид/метанол 95:5).
Пример 24/8. №(Пиримидин-2-ил)амид 4[N'-метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил) пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,23 (метиленхлорид/метанол 95:5).
Пример 24/9. №[4-(Морфолин-4-ил)фенил] амид 4 -Щ'-метил-№-(3,5-бистрифторметилбеизоил)амиио]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Значение К£ = 0,36 (этилацетат).
Пример 25. №(4-Хлор-2-метилфенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбеизоил)амиио] -5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2еновой кислоты также получают способом, аналогичным описанному в примере 5, но используя 4 - [Ν-метил-№(3,5-бистрифторметилбензо ил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2 -еновую кислоту.
Аналогично примеру 25 получают следующие соединения.
Пример 25/1. №(3,4-Диметоксифенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2еновой кислоты.
Значение К£ = 0,21 (гексан/этилацетат 1:1).
Пример 25/2. ХЖЧ-Дигидроксифенил)амид 4-1Ν '-метил-И-(3.5-бистрифторметилбеизоил)амиио] -5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
Значение К£ = 0,14 (метиленхлорид/метанол 95:5).
Пример 25/3. №Этил-Жфениламид 4-[Ν'метил-№-(3,5 -бистрифторметилбеизоил)амиио] 5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2 -еновой кислоты.
Значение К£ = 0,29 (гексан/этилацетат 1:1).
Пример 25/4. №(5-Хлор-2-метилфенил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбеизоил)амиио]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
Значение К£ = 0,23 (гексан/этилацетат 1:1).
Пример 26. №(3-Хлорбензил)амид 4-[Ν'метил-№-(3,5 -бистрифторметилбеизоил)амиио]5-(1 Н-индол-3-ил)пентановой кислоты.
К раствору, содержащему 106 мг гидроксисукцииимидиого эфира 4-[№-метил-№-(3,5бистрифторметилбеизоил)амиио]-5 -(1Н-индол-
3- ил)пеитаиовой кислоты и 28 мг 3хлорбензиламина в 1 мл метиленхлорида, добавляют 27 мкл триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 18 ч. Далее ее концентрируют упариванием, а остаток переводят в этилацетат и последовательно промывают 2н. раствором карбоната калия, водой, 0,1н. соляной кислотой и солевым раствором, после чего высушивают над сульфатом натрия и еще раз концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветной пены.
Исходные материалы можно получить следующим образом.
а) Гидроксисукцинимидный эфир 4-[Ν'метил-N'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
Раствор, содержащий 27 г 4-ф'-жтил-Х(3,5-бистрифторметилбеизоил)амиио] -5-(1Ниидол-3-ил)пеитаиовой кислоты, 6,5 г Νгидроксисукцинимида и 12,2 г Ν',Ν'-дициклогексилкарбодиимида в 800 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Далее его фильтруют и фильтрат концентрируют упариванием. Остаток переводят в эфир, еще раз фильтруют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветной (белой) пены.
б) 4 - [Ν -Метил-Ж(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1Н-индол-3 -ил)пентановая кислота.
Раствор, содержащий 30 г этилового эфира
4- [Ν - метил-Ν-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1Н-индол-3-ил)пентановой кислоты и 3,7 г гидроксида лития в 210 мл смеси тетрагидрофуран/метанол/вода в отношении 2:2:1, перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и далее концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 300 мл воды, экстрагируют эфиром, подкисляют до рН = 2 с помощью 0,1н. соляной кислоты и три раза экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы, полученные экстракцией подкисленной водной фазы, промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде пены желтого цвета.
в) Этиловый эфир 4-[№метил-№(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-
-ил)пентановой кислоты.
Раствор, содержащий 34,3 г этилового эфира 4-[№метил-^3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1Н-индол-3-ил)пент-2-еновой кислоты в 340 мл тетрагидрофурана, гидрируют в течение 80 мин при 20°С в присутствии 3,4 г палладия-на-активированном угле (10%) и 0,4 г 1 ,2-дихлорбензола. Реакционную смесь далее фильтруют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке
ΊΊ
Ί8 соединение получают в виде смолы коричневатой окраски.
г) Этиловый эфир 4-Щ-метил-Ы-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-
3-ил)пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 54,2 г этилового эфира 4-Щ-метил)амино-5-(1Н-индол-3-ил)пент-2-еновой кислоты в 595 мл метиленхлорида, добавляют в атмосфере аргона при температуре 0°С 57,1 г 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида, 104 мл триэтиламина и 5,2 г 4диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 16 ч, после чего выливают в воду. Отделяют органическую фазу, а водную фазу трижды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают 0,01н. соляной кислотой, водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 7:4). Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветной смолы, приобретающей со временем коричневатую окраску.
д) Этиловый эфир 4-Щ-метил)амино-5(1Н-индол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 72,1 г этилового эфира 4-Щ-метил-№трет-бутилоксикарбонил)амино-5-( 1 -трет-бутилоксикарбонилиндол-3 ил)пент-2-еновой кислоты в 550 мл метиленхлорида, по каплям добавляют в течение 20 мин 250 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего концентрируют упариванием. Остаток растворяют в 300 мл толуола и еще раз концентрируют упариванием. Последнюю стадию повторяют еще два раза. Полученный таким образом неочищенный продукт (масло коричневатой окраски) может быть далее использован без дополнительной очистки.
е) Этиловый эфир 4-Щ-метил-Ы-третбутилоксикарбонил)амино-5-(1-трет-бутилоксикарбонилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 108,2 г триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 1200 мл абсолютного тетрагидрофурана, добавляют порциями при 0°С 11,5 г гидрида натрия (100%) и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 30 мин. Далее к смеси по каплям в течение 90 мин добавляют раствор, содержащий 91,2 г №метил-Ы-трет-бутилоксикарбониламино-3 -(1 -трет-бутилоксикарбонилиндол-3 -ил) пропаналя в 1200 мл ТНЕ. По окончании добавления смесь перемешивают при 0°С в течение следующих 30 мин. Далее реакционную смесь выливают в воду и трижды экстрагируют, используя каждый раз для экстракции 500 мл эфира. Объединенные органические фазы промывают три раза водой и один раз насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Остаток очищают хроматографией (силикагель, гек сан/этилацетат 3:2). Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета.
ж) №метил-Ы-трет-бутилоксикарбониламино-3 -(1 -трет-бутилоксикарбонилиндол-3 -ил) пропаналь.
Раствор, содержащий 88,1 г метилового эфира №метил-Ы-трет-бутилоксикарбониламино-3-(1-трет-бутилоксикарбонилиндол-3-ил) пропанкарбоновой кислоты в 1800 мл толуола, охлаждают в атмосфере аргона до температуры -78°С. При этой температуре к смеси медленно по каплям добавляют 585,2 мл 20% раствора гидрида диизобутилалюминия в толуоле. По окончании добавления смесь перемешивают при той же температуре в течение еще 30 мин. Далее к реакционной смеси при той же температуре добавляют 42 мл метанола и при 0°С - 2900 мл раствора, содержащего 910 г натрий-калий тартрата в воде. Смесь интенсивно перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Далее разделяют фазы и водную фазу трижды экстрагируют диэтиловым эфиром, используя каждый раз для экстракции 2 л. Объединенные органические фазы промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Полученное таким образом поименованное в заголовке соединение представляет собой масло желтого цвета, и его используют в последующих реакциях без дополнительной очистки.
з) Метиловый эфир №метил-Ы-третбутилоксикарбониламино -3-( 1 -трет-бутилоксикарбонилиндол-3 -ил)пропанкарбоновой кислоты.
К раствору, содержащему 75 г метилового эфира №трет-бутилоксикарбониламино-3 -(1трет-бутилоксикарбонилиндол-3-ил)пропанкарбоновой кислоты в 770 мл Ν,Ν-диметилформамида, добавляют 295 г оксида серебра(1). Далее к смеси по каплям добавляют 75 мл метилиодида. Реакционная смесь нагревается до температуры 40°С, ее перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней и затем разбавляют 800 мл этилацетата, фильтруют и концентрируют упариванием. Остаток очищают с помощью хроматографии (силикагель, гексан/этилацетат 3:2). Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета.
Способом, аналогичным описанному в примере 26, получают следующие соединения.
Пример 26/1. №(3,4-Дихлорбензил)амид 4[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
Пример 26/2. №(4-Метоксибензил)амид 4Щ'-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
Пример 26/3. №[2-(2-Пиридил)этил]амид
4-Щ'-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1Н-индол-3-ил)пентановой кислоты.
Пример 26/4. №[2-(4-Гидроксифенил)этил] амид 4 - [№-метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-3 -ил)пентано вой кислоты.
Пример 26/5. №(2-Пиридилметил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
Пример 26/6. №[3-(Морфолин-4-ил)пропил] амид 4 - [№-метил-№-(3,5 -бистрифторме тилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-3 -ил)пентано вой кислоты.
Значение Я£ = 0,21 (метиленхлорид/метанол 9:1).
Пример 26/7. №Пропиламид 4-[Н'-метилN'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1Ниндол-3-ил)пентановой кислоты.
Пример 26/8. №(5-Гидроксипентил)амид
4- [№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил) амино] -5 -(1Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
Пример 26/9. №(Карбамоилметил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
Пример 27. №(3,4-Дихлорбензил)амид 4[Ы'-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты также получают способом, аналогичным описанному в примере 26, но используя гидроксисукцинимидный эфир 4-[№метил-№(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-
3-ил)пент-2-еновой кислоты.
Исходные материалы можно получить следующим образом.
а) Гидроксисукцинимидный эфир 4-[Ν'метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] -
5- (1Н-индол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
Раствор, содержащий 12,2 г 4-[№-метилN'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1Ниндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты, 2,85 г Игидроксисукцинимида и 5,12 г Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида в 380 мл тетрагидрофурана, перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Далее его фильтруют и фильтрат концентрируют упариванием. Остаток переводят в эфир, еще раз фильтруют и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде бесцветной (белой) пены.
б) 4 - [Ν -Метил-Ν-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1Н-индол-3 -ил)пент-2-еновая кислота.
Раствор, содержащий 8,5 г этилового эфира 4 - [№метил-^3,5-бистрифторметилбензо ил) амино]-5-( 1Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты и 1,2 г гидроксида лития в 70 мл смеси тетрагидрофуран/метанол/вода в отношении 2:2:1, перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и далее концентрируют упариванием. Остаток растворяют с нагреванием до 50°С в 150 мл воды, экстрагируют эфиром при 20°С, подкисляют до рН = 2 с помощью 0,1н. соляной кислоты и три раза экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы, полученные экс тракцией подкисленной водной фазы, промывают водой и насыщенным раствором №С1, высушивают (сульфат магния) и концентрируют упариванием. Данным способом поименованное в заголовке соединение получают в виде пены желтого цвета.
Аналогично примеру 27 получают следующие соединения.
Пример 27/1. N-(4-Метоксибензил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1Н-индол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 27/2. N-[2-(2-Пиридил)этил]амид
4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1Н-индол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
Значение В£ = 0,083 (этилацетат).
Пример 27/3. N-[2-(4-Гидроксифенил)этил]амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
Пример 27/4. N-(2-Пиридилметил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 27/5. №[3-(Морфолин-4-ил)пропил] амид 4- [№-метил-№-(3,5 -бистрифторме тилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
Значение В£ = 0,71 (метанол/ вода 3:1).
Пример 27/6. №Пропиламид 4-[№-метил№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1Ниндол-3 -ил)пент-2 -еновой кислоты.
Пример 27/7. N-(5-Гидроксипентил)амид
4- [№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 27/8. №(Карбамоилметил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 27/9. №(1-Фенилэтил)амид 4-[№метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-
5- (1Н-индол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
Значение Я£ = 0,125 (метиленхлорид/метанол 19:1).
Пример 28. ^Фениламид 4-[№-метил-№(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5 -(1Ниндол-3-ил)пентановой кислоты.
Смесь, состоящую из 42,9 г 4-[№-метил-№(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(1Ниндол-3-ил)пентановой кислоты, 8,9 мг анилина, 36,65 мг ангидрида пропанфосфоновой кислоты, 60 мкл триэтиланина и 1,5 ил метиленхлорида, оставляют при комнатной температуре на 16 ч. Далее к смеси добавляют 0,5 мл 1н. раствора карбоната калия и интенсивно встряхивают. После разделения фаз органическую фазу концентрируют упариванием. Данным способом получают поименованное в заголовке соединение в виде пены белого цвета. Значение Я£ = 0,26 (этилацетат).
Способом, аналогичным описанному в примере 28, получают следующие соединения.
Пример 28/1. №(4-Хлор-2-метилфенил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
Пример 28/2. №(3,4-Диметоксифенил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
Пример 28/3. №(2,4-Дигидроксифенил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1Н-индол-3-ил)пентановой кислоты.
Пример 28/4. №Этил-И-фениламид 4-[Ν'метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-
5-(1 Н-индол-3-ил)пентановой кислоты.
Пример 28/5. №(2-Метил-3-нитрофенил)амид 4-Щ'-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5 -(1Н-индол-3 -ил) -пентановой кислоты.
Пример 29. №(4-Хлор-2-метилфенил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1Н-индол-3 -ил)пент-2еновой кислоты также получают способом, аналогичным описанному в примере 28, но используя 4-[Ν -метил-Ν-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1Н-индол-3-ил)пент-2-еновую кислоту.
Аналогично примеру 29 получают следующие соединения.
Пример 29/1. №(3,4-Диметоксифенил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1Н-индол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
Пример 29/2. №(2,4-Дигидроксифенил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1Н-индол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
Пример 29/3. №Этил-И-фениламид 4-[Ν'метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] -
5-(1Н-индол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 29/4. №(2-Метил-3-нитрофенил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1Н-индол-3-ил)пентановой кислоты.
Пример 29/5. №(3-Метил-6-метоксифенил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(1Н-индол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
Пример 29/6. №(4-Метилпиримидин-2-ил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1Н-индол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
Пример 29/7. №(Пиримидин-2-ил)амид 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 29/8. Ν-Фениламид 4-Щ'-метил-И'(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1Ниндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
Пример 29/9. №[4-(Морфолин-4-ил)фенил] амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1Н-индол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
Пример 30. №(2-Метоксибензил)амид (4 8)-4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5 -фенилпентановой кислоты.
Соединение получают способом, аналогичным описанному в примерах 1 и 3, но используя трет-бутилоксикарбонил-Э-фенилаланин в качестве исходного материала; значение = 0,35 (гексан/этилацетат 1:1).
Пример 31. №(2-Метоксифенил)амид (48)-
4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-фенилпентановой кислоты.
Соединение получают способом, аналогичным описанному в примерах 1 и 3, но используя трет-бутилоксикарбонил-Э-фенилаланин в качестве исходного материала; значение К£ = 0,41 (гексан/этилацетат 1:1).
Пример 32. Ν-Циклопропиламид 4-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино] -
5,5-дифенилпентановой кислоты.
мг (0,0693 ммоль) Νгидроксисукцинимидилового эфира 4-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-Ы'-метил-амино]-5,5дифенилпентановой кислоты добавляют к раствору, содержащему 5,0 мг (0,083 ммоль) циклопропиламина и 11,6 мл (0,083 ммоль) триэтиламина в 1 мл метиленхлорида, и смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Далее реакционную смесь промывают 0,5 мл 1н. водного раствора карбоната калия. Органическую фазу концентрируют упариванием в вакуумной центрифуге. Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета. ТСХ: этилацетат, К£ = 0,62.
Исходные соединения получают следующим образом.
а) Метиловый эфир 2-Щ-трет-бутоксикарбонил-И-метил)амино-3,3-дифенилпропановой кислоты.
К раствору, содержащему 34,2 г (0,10 моль) 2-трет-бутоксикарбониламино-3,3-дифенилпропановой кислоты (1. Меб. СЬет. 35 (1992) 3364) в 250 мл Ν,Ν-диметилформамида, последовательно добавляют одной порцией 121,9 г (0,52 моль) оксида серебра© и по каплям в течение 20 мин 26 мл (0,41 моль) метилиодида. По окончании перемешивания при комнатной температуре в течение 26 ч смесь разбавляют этилацетатом и оксид отфильтровывают через Ну£1о и промывают этилацетатом. Органическую фазу концентрируют упариванием сначала на роторном испарителе, а затем под высоким вакуумом. Остаток растворяют в этилацетате, трижды промывают водой и один раз солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества бежевой окраски. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,28;
К/ВЭЖХ) = 20,8 мин; !Н-ЯМР (300 МГц, б6ΌΜ8Ο, КТ) б 7,38-7,13 (т, 10Н), 5,57/5,35 (б, 1Н), 4,63 (б, 1Н), 3,48/3,44 (з, 3Н), 2,65/2,62 (з, 3Н), 1,39/1,27 (з, 9Н); МС (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+ = 370.
б) трет-Бутиловый эфир (1-гидроксиметил-
2,2-дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 32,0 г (86,6 ммоль) метилового эфира 2-Щ-третбутоксикарбонил-Ы-метил)амино-3,3-дифенилпропановой кислоты в 400 мл эфира, последовательно порциями добавляют 3,0 г (130,0 ммоль) боргидрида лития и по каплям 5,3 мл (130 ммоль) метанола (вспенивание!). Реакционную смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 3 ч, после чего охлаждают в ледяной бане; к смеси добавляют 40 мл 0,5н. соляной кислоты (вспенивание !). Вслед за разведением водой смесь дважды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,46; КДВЭЖХ) = 18,0 мин; Ή-ЯМР (300 МГц, ΟΌΟ13. КТ) б 7,38-7,14 (т, 10Н), 4,93 (Ьг, 1Н), 4,19/4,02 (б, 1Н), 3,62 (т, 2Н), 2,70/2,60 (з, 3Н), 2/08 (Ьг, 1Н), 1,50/1,38 (з, 9Н); МС (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+ = 342.
в) трет-Бутиловый эфир (1-формил-2,2дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 14,5 г (42,5 ммоль) трет-бутилового эфира (1-гидроксиметил-2,2-дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты в 80 мл диметилсульфоксида, последовательно добавляют 17,8 мл (127 ммоль) триэтиламина и раствор, содержащий 22,8 г (127 ммоль) пиридинового комплекса триоксида серы в 100 мл диметилсульфоксида. По истечении 45 мин реакционную смесь выливают в ледяную воду и полностью экстрагируют эфиром. Объединенные органические фазы дважды промывают 1М раствором гидросульфата калия, дважды водой и один раз 1М раствором гидрокарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,88; К£(ВЭЖХ) = 20,1 мин; Ή-ЯМР (300 МГц, СОСК КТ) б 9,53 (з, 1Н), 7,42-7,16 (т, 10Н), 5,35/5,00 (б, 1Н), 4,57/4,55 (б, 1Н), 2,62/2,54 (з, 3Н), 1,50/1,40 (з, 9Н).
г) Этиловый эфир 4-Щ-трет-бутоксикарбонил-Ы-метил)амино-5,5-дифенил-пент-2еновой кислоты.
К раствору, содержащему 3,7 г (84 ммоль) 55-65% дисперсии гидрида натрия (промытого три раза пентаном) в 130 мл тетрагидрофурана, добавляют при 0°С раствор, содержащий 14 мл (68 ммоль) триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты в 130 мл тетрагидрофурана. Через 1 ч к смеси по каплям добавляют раствор, со держащий 13,6 г (40 ммоль) трет-бутилового эфира (1-формил-2,2-дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты в 130 мл тетрагидрофурана. Через 4 ч реакционную смесь нейтрализуют с помощью 1М гидросульфата калия и далее разбавляют водой и этилацетатом. Органическую фазу трижды промывают водой, высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе растворителей метиленхлорид/метанол (от 99:1 до 98:2). Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (98:2), К£ = 0,45; К£(ВЭЖХ) = 21,8 мин; Ή-ЯМР (300 МГц, СОСК КТ) б 7,38-7,16 (т, 10Н), 6,77 (т, 1Н), 5,77 (т, 1Н), 5,78/5,49 (т, 1Н), 4,13 (φ 2Н), 4,13 (т, 1Н), 2,64/2,55 (з, 3Н), 1,50/1,36 (з, 9Н), 1,24 (т, 3Н).
д) Этиловый эфир 4-метиламино-5,5дифенил-пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 14,2 г (34,7 ммоль) этилового эфира 4-(трет-бутоксикарбонилметиламино)-5,5-дифенил-пент-2еновой кислоты в 100 мл метиленхлорида, по каплям добавляют 22 мл (0,28 моль) трифторуксусной кислоты. После 5 ч реакционную смесь концентрируют упариванием, затем дважды добавляют толуол и производят концентрирование смеси упариванием. Остаток растворяют в метиленхлориде, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, высушивают над сульфатом натрия и еще раз концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,26; К£(ВЭЖХ) = 12,5 мин; Ή-ЯМР (300 МГц, СОСК КТ) б 7,38-7,15 (т, 10Н), 6,66 (бб, 1Н), 5,84 (б, 1Н), 4,12 (ф 2Н), 3,97 (б, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 2,31 (з, 3Н), 1,33 (Ьг, 1Н), 1,24 (ΐ, 3Н).
е) Этиловый эфир 4-[Ν-(3,5бистрифторметилбензоил)-Ы -метиламино]-5,5дифенил-пент-2-еновой кислоты.
К раствору, содержащему 6,7 мл (36,0 ммоль) 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида в 110 мл метиленхлорида, при температуре 0°С через канюлю добавляют раствор, содержащий
10,6 г (34,3 ммоль) этилового эфира 4метиламино-5,5-дифенил-пент-2-еновой кислоты в 110 мл метиленхлорида. Далее к смеси добавляют 5,8 мл (41,1 ммоль) триэтиламина и 0,4 г (3,4 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Через 1 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают два раза водой и один раз солевым раствором. Один раз проводят обратную экстракцию водных фаз этилацетатом. Объединенные органические фазы затем высушивают над сульфатом магния и концентрируют упариванием. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе растворителей метиленхлорид/метанол (от 100:0 до 98:2). Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены светложелтой окраски. ТСХ: метиленхлорид/метанол (98:2), К£ = 0,38; КфВЭЖХ) = 22,4 мин; !Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Θ, 120°С) ά 8,00 (Ьг, 1Н), 7,477,29 (т, 10Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 6,83 (άά, 1Н), 5,96 (ά, 1Н), 5,89 (Ьг, 1Н), 4,65 (ά, 1Н), 4,10 (φ 2Н), 2,68 (з, 3Н), 1,18 (ΐ, 3Н); МС (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+ = 550.
ж) Этиловый эфир 4-Щ-(3,5-бистрифторметилбензоил)Ж-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
Раствор, содержащий 15,0 г (27,3 ммоль) этилового эфира 4-Щ-(3,5-бистрифторметилбензоил)Ж-метиламино]-5,5-дифенил-пент-2еновой кислоты в 400 мл тетрагидрофурана, гидрируют под давлением водорода 1 атм в присутствии 1,5 г 10% палладия-на-активированном угле. Через 4 ч суспензию отфильтровывают через Ну1£о, промывают тетрагидрофураном и фильтрат концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета. ТСХ: этилацетат/гексан (1:2), К£ = 0,50; КфВЭЖХ) =22,4 мин; !Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Θ, 120°С) ά 7,96 (Ьг, 1Н), 7,48-7,18 (т, 12Н), 5,44 (Ьг, 1Н), 4,31 (ά, 1Н), 4,05 (ф 2Н), 2,56 (Ьг з, 3Н), 2,44-2,27 (т, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,17 (ΐ, 3Н); МС (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+ = 552.
з ) 4-Щ-(3,5-Бистрифторметилбензоил)Жметиламино]-5,5-дифенилпентановая кислота.
мл 1н. раствора гидроксида натрия добавляют к раствору, содержащему 15,2 г (27,6 ммоль) этилового эфира 4-[Ν-(3,5бистрифторметилбензоил )-Ν -метиламино]-5,5дифенилпентановой кислоты в 160 мл смеси тетрагидрофуран/метанол (2:1). Через 2 ч реакционную смесь концентрируют упариванием, разбавляют водой и подкисляют с помощью холодной 2н. соляной кислоты. Осадок белого цвета отфильтровывают, затем промывают водой и высушивают под высоким вакуумом при температуте 50°С. Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,21; КфВЭЖХ) = 18,5 мин; !Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Θ, 120°С) ά 7,96 (Ьг, 1Н), 7,487,18 (т, 12Н), 5,43 (Ьг, 1Н), 4,31 (ά, 1Н), 2,55 (Ьг з, 3Н), 2,36-2,19 (т, 2Н), 1,91 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н); ΜС (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+ = 554.
и) Ν-Гидроксисукцинимидиловый эфир 4Щ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино] -5,5 -дифенилпентановой кислоты.
К раствору, содержащему 600 мг (1,15 ммоль) 4 -1 N-(3,5-бистрифторметилбензоил )-Ν метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты в 9 мл метиленхлорида, добавляют 143 мг (1,2 ммоль) Ν-гидроксисукцинимида и 28 мг (0,23 ммоль) 4-диметиламинопиридина и смесь охлаждают до 0°С. Далее добавляют 247 мг (1,26 ммоль) гидрохлорида №этил-№-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 мин, а затем при комнатной температуре в течение 22 ч. Смесь выливают в охлажденную во льду 5% лимонную кислоту и водную фазу трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества бледно-желтой окраски. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,83; КфВЭЖХ) = 20,8 мин; !Н-ЯМР (400 МГц, (ά6-ΌΜ8Θ, КТ) ά 8,08 (Ьг, 1Н), 7,54-7,12 (т, 12Н), 5,58 (т, 1Н), 4,32 (Ьг ά, 1Н), 2,95-2,65 (т, 2Н), 2,77 (з, 4Н), 2,52 (Ьг з, 3Н), 1,95 (т, 1Н), 1,67 (т, 1Н); ΜС (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+ = 621.
Следующие соединения также получают аналогично примеру 32.
Пример 32/1. №(Проп-2-инил)амид 4-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-
5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Кй = 0,72.
Пример 32/2. №(2-Гидрокси-1,1-диметилэтил)амид 4-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил) -Ν'-метиламино] -5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Кй = 0,54.
Пример 32/3. N-[(2-Пиперидин-1-ил)этил]амид 4-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,11.
Пример 32/4. №(3,4-Дихлорбензил)амид 4[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№ -метиламино]^,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,69.
Пример 32/5. {4-[2-Оксо-2-(пирролидин-1ил)этил]пиперазин-1-амид} 4-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,11.
Пример 33. (Бензотриазол-1-амид) 4-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино] -
5,5-дифенилпентановой кислоты.
К 10,4 мг (0,087 ммоль) 1Н-бензотриазола последовательно добавляют раствор, содержащий 0,05 мл (0,362 ммоль) триэтиламина и 38 мг (0,0726 ммоль) 4-Щ-(3,5-бистрифторметилбензоил)Ж-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты [пример 32(11)| в 0,5 мл метиленхлорида, а также раствор, содержащий 30,6 мг (0,289 ммоль) ангидрида 1-пропанфосфоновой кислоты в 0,5 мл метиленхлорида, и смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Далее реакционную смесь промывают 0,5 мл 1н. водного раствора карбоната калия. Органическую фазу концентрируют упариванием в вакуумной центрифуге. Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета. ТСХ: этилацетат, К£ = 0,80.
Аналогично примеру 33 получают следующие соединения.
Пример 33/1. №(4-Метилфенил)амид 4[Ν'-(3,5-бистрифторметилбензоил )А'-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, В£ = 0,74.
Пример 33/2. (3-Диметиламинометилиндол-1-амид) 4-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-Ы'-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, В£ = 0,57.
Пример 33/3. №(2-Гидрокси-нафт-1-ил)амид 4-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, В£ = 0,80.
Пример 34. Ν-Бутиламид 3-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4,4дифенилбутановой кислоты.
мг (0,0693 ммоль) Ν-гидроксисукцинимидилового эфира 3-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-Ы'-метиламино]-4,4-дифенилбутановой кислоты [пример 34 (ж)] добавляют к раствору, содержащему 6,1 мг (0,083 ммоль) бутиламина и 11,6 мл (0,083 ммоль) триэтиламина в 1 мл метиленхлорида, и смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Далее реакционную смесь промывают 0,5 мл 1н. водного раствора карбоната калия. Органическую фазу концентрируют упариванием в вакуумной центрифуге. Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (98:2), В£ = 0,24. Исходное соединение получают следующим образом.
а) 2-(№трет-Бутоксикарбонил-Ы-метил)амино-3,3-дифенилпропиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К раствору, содержащему 14,9 г (43,7 ммоль) трет-бутилового эфира (1-гидроксиметил-2,2-дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты и 7,3 мл (52,1 ммоль) триэтиламина в 80 мл метиленхлорида, добавляют через канюлю при 0°С раствор, содержащий 3,6 мл (46,1 ммоль) метансульфонилхлорида в 20 мл метиленхлорида. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 80 мин и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют этилацетатом и выливают в ледяную воду. Органическую фазу дважды промывают охлажденной во льду 1М лимонной кислотой и один раз солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества желтого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), В£ = 0,77; ВфВЭЖХ) = 19,4 мин; Ή-ЯМР (300 МГЦ, СБС13, КТ) б 7,39-7,15 (т, 10Н), 5,59-5,21 (т, 1Н), 4,16 (т, 3Н), 2,90 (8, 3Н), 2,71/2,62 (8, 3Н), 1,52/1,38 (8, 9Н).
б) трет-Бутиловый эфир (1-цианометил-
2,2-дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 8,6 г (52,3 ммоль) цианида тетраэтиламмония в 50 мл ацетонитрила, добавляют через канюлю раствор, содержащий 18,3 г (43,7 ммоль) 2-(№третбутоксикарбонил-Ν -метил)амино-3,3 -дифенилпропилового эфира метансульфоновой кислоты в 140 мл ацетонитрила. Через 84 ч добавляют следующие 4,3 г (26,1 ммоль) цианида тетраэтиламмония. По истечении в целом 10 дней реакционную смесь концентрируют упариванием, остаток разбавляют смесью этилацетат/гексан (1:4) и полученное твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат еще раз концентрируют упариванием и остаток хроматографируют на силикагеле в системе растворителей этилацетат/гексан (1:4). Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета. ТСХ: этилацетат/гексан (1:4), В£ = 0,35;
В£(ВЭЖХ) =19,8 мин; Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13, КТ) б 7,39-7,17 (т, 10Н), 5,60-5,15 (т, 1Н), 4,363,96 (т, 1Н), 2,73/2,68 (8, 3Н), 2,05 (т, 2Н), 1,55/1,41 (8, 9Н).
С другой стороны, промежуточное соединение примера 34(Ь) может быть также получено следующим образом.
б1) трет-Бутиловый эфир (1-цианометил-
2.2- дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 18,5 г (54,9 ммоль) трет-бутилового эфира (1-цианометил-
2.2- дифенилэтил)карбаминовой кислоты в 100 мл Ν,Ν-диметилформамида, добавляют 5,2 мл (82,9 ммоль) метилиодида и смесь охлаждают до 0°С. Затем к смеси за несколько приемов добавляют 2,6 г (60,6 ммоль) 55%-ного гидрида натрия. Через 1 ч смесь нагревают до комнатной температуры и к ней с целью дальнейшего разбавления добавляют 75 мл Ν,Ν-диметилформамида. По истечении в целом 3,5 ч реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде массы оранжево-коричневой окраски. ТСХ: этилацетат/гексан (1:4), В£ = 0,35; ВфВЭЖХ) = 20,0 мин; Ή-ЯМР (300 МГц, СБС13, КТ) б 7,39-7,17 (т, 100Н), 5,60-5,15 (т, 1Н), 4,36-3,96 (т, 1Н), 2,73/2,68 (8, 3Н), 2,05 (т, 2Н), 1,55/1,41 (8, 9Н).
Соответствующие исходные материалы получают следующий образом.
б11) 2-Ы-трет-Бутоксикарбониламино-3,3дифенилпропиловый эфир метансульфоновой кислоты.
К раствору, содержащему 18,2 г (55,5 ммоль) трет-бутилового эфира (1-гидроксиметил-2,2-дифенилэтил)карбаминовой кислоты.
(№О-А-94/03429) и 9,3 мл (66,4 ммоль) триэтиламина в 80 мл метиленхлорида, добавляют через канюлю при 0°С раствор, содержащий 4,6 мл (58,9 ммоль) метансульфонилхлорида в 25 мл метиленхлорида. По истечении 3,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавляют этилацетатом и выливают в ледяную воду. Органическую фазу дважды промы вают охлажденной во льду 1М лимонной кислотой и один раз солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества бежевой окраски. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,77; В. (ВЭЖХ) = 18,3 мин; 'Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13, КТ) ά 7,34-7,19 (т, 10Н), 4,78-4,56 (т, 2Н), 4,32 (т, 1Н), 4,14 (ά, 1Н), 4,01 (άά, 1Н), 2,91 (8, 3Н), 1,34 (8, 9Н).
б12) трет-Бутиловый эфир (1-цианометил-
2.2- дифенилэтил)карбаминовой кислоты.
К раствору, содержащему 14,1 г (85,5 ммоль) цианида тетраэтиламмония в 50 мл ацетонитрила, добавляют через канюлю раствор, содержащий 22,5 г (55,5 ммоль) 2-(№третбутоксикарбониламино-3,3-дифенилпропилового эфира метансульфоновой кислоты в 150 мл ацетонитрила. По истечении 5 дней реакционную смесь концентрируют упариванием, остаток разбавляют этилацетатом, дважды промывают водой и один раз солевым раствором. Водные фазы один раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием.
Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены бежевой окраски. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,79; В, (ВЭЖХ) = 18,9 мин; ' Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13, КТ) ά 7,35-7,19 (т, 10Н), 4,65 (Ьг, 2Н), 4,15 (ά, 1Н), 2,82 (Ьг ά, 1Н), 2,31 (άά, 1Н), 1,34 (8, 9Н).
в) Гидрохлорид 3-метиламино-4,4дифенилбутановой кислоты.
Суспензию, состоящую из 7,2 г (20,4 ммоль) трет-бутилового эфира (1-цианометил-
2.2- дифенилэтил)метилкарбаминовой кислоты и 80 мл 6н. соляной кислоты перемешивают в процессе кипячения с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционную смесь концентрируют упариванием, затем дважды добавляют толуол и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества бежевой окраски. В,(ВЭЖХ) = 10,1 мин; ' Н-ЯМР (300 МГц, СЭС13, КТ) ά 8,62 (Ьг, 2Н), 7,57-7,19 (т, 10Н), 4,53 (ά, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 2,94-2,72 (т, 2Н), 2,37 (Ьг 8, 3Н).
г) Гидрохлорид метилового эфира 3метиламино-4,4-дифенилбутановой кислоты.
К мелкодисперсной суспензии 6,2 г (20,4 ммоль) гидрохлорида 3-метиламино-4,4дифенилмасляной кислоты в 70 мл метанола по каплям при 0°С добавляют 3 мл (40,9 ммоль) тионилхлорида. По истечении в целом 88 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрируют упариванием, после чего к ней добавляют эфир. Осадок бежевой окраски отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают под высоким вакуумом. Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества бежевой окраски. В,(ВЭЖХ) = 11,2 мин; '11-ЯМР (300 МГц, ά6-ΌΜ8Θ, КТ) ά 9,41 (Ьг, 1Н), 8,56 (Ьг, 1Н), 7,59-7,18 (т, 10Н), 4,56 (т, 1Н), 4,43 (ά, 1Н), 3,46 (8, 3Н), 2,87 (άά, 1Н), 2,64 (άά, 1Н), 2,40 (8, 3Н).
д) Метиловый эфир 3-[№(3,5бистрифторметилбензоил)-Ы-метиламино]-4,4дифенилбутановой кислоты.
К раствору, содержащему 4,2 мл (22 ммоль) 3,5-бистрифторметилбензоилхлорида в 100 мл метиленхлорида, добавляют раствор, содержащий 6,8 г (21 ммоль) гидрохлорида метилового эфира 3-метиламино-4,4-дифенилбутановой кислоты в 100 мл метиленхлорида. Затеи при температуре 0°С к смеси добавляют
6,6 мл (46 ммоль) триэтиламина и 0,26 г (2,1 ммоль) 4-диметиламинопиридина. Через 6 ч реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают дважды водой и один раз солевым раствором. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Остаток хроматографируют на силикагеле в системе растворителей метиленхлорид/метанол (от 99:1 до 95:5). Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества светло-желтой окраски. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,88; В, (ВЭЖХ) = 21,4 мин; 'Н-ЯМР (400 МГц, сН-НММ). 150°С) ά 7,97 (Ьг, 1Н), 7,45-7,19 (т, 12Н), 5,46 (Ьг, 1Н), 4,46 (ά, 1Н), 3,54 (8, 3Н), 2,87 (άά, 1Н), 2,72 (8, 3Н), 2,47 (άά, 1Н); МС (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+ = 524.
е) 3 - [N-(3,5 -Бистрифторметилбензоил) -Ν метиламино]-4,4-дифенилбутановая кислота.
мл 1н. раствора гидроксида натрия добавляют к раствору, содержащему 7,8 г (15 ммоль) метилового эфира 3-[№(3,5-бистрифторметилбензоил) -Ν-метиламино]-4,4дифенилбутановой кислоты в 100 мл смеси тетрагидрофуран/метанол (2:1). По истечении 5 ч реакционную смесь концентрируют упариванием, разбавляют водой и подкисляют с помощью 2н. соляной кислоты. Осадок белого цвета отфильтровывают, далее промывают водой и высушивают под высоким вакуумом при температуре 50°С. Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), В£ = 0,14; В. (ВЭЖХ) = 19,2 мин; 'Н-ЯМР (400 МГц, ά6-ΌΜ8Θ, 150°С) ά 7,96 (Ьг, 1Н), 7,42-7,19 (т, 12Н), 5,42 (Ьг, 1Н), 4,45 (ά, 1Н), 2,79 (άά, 1Н), 2,72 (8, 3Н), 2,37 (άά, 1Н); МС (бомбардировка быстрыми атомами) (М+Н)+ = 510.
ж) Гидроксисукцинимидиловый эфир 3[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4,4-дифенилбутановой кислоты.
К раствору, содержащему 600 мг (1,15 ммоль) 3- [N-(3,5-бистрифторметилбензоил)^ метиламино]-4,4-дифенилбутановой кислоты в 9 мл метиленхлорида, добавляют 147 мг (1,05 ммоль) Ν-гидроксисукцинимида и 29 мг (0,24 ммоль) 4-диметиламинопиридина и смесь охлаждают до 0°С. Далее добавляют 253 мг (1,30 ммоль) гидрохлорида №этил-И'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 10 минут и затем при комнатной температуре в течение 22 ч. Смесь выливают в охлажденную во льду 5%-ную лимонную кислоту и водную фазу трижды экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические фазы промывают солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют упариванием. Поименованное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,85; Я£ (ВЭЖХ) = 20,6 мин.
Следующие соединения получают аналогично примеру 34.
Пример 34/1. ^№бис(2-гидроксиэтил)амид 3 - [Ν'-(3,5-бистрифторметилбензоил )-Ν'метиламино]-4,4-дифенилбутановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,32.
Пример 34/2. №Бензил-Ы-метиламид 3-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]4,4-дифенилбутановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (98:2), Я£ = 0,38.
Пример 34/3. №[2-(2-Пиридил)этил]амид
3-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4,4-дифенилбутановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,32.
Пример 34/4. №(Карбамоилметил)амид 3[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4,4-дифенилбутановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (9:1), Я£ = 0,48.
Пример 34/5. [4-(2-Метоксифенил)пиперазин-1 -амид] 3 - [Ν'-(3,5-бистрифторметилбензоил )-Ν' -метиламино]-4,4-дифенилбутаново й кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,28.
Пример 34/6. ^Цианометил-И-метиламид
3-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4,4-дифенилбутановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,44.
Пример 35. №(4-Циклогексилфенил)амид
3- [Ν'-(3,5-бистрифторметилбензоил) -Ν'-метиламино]-4,4-дифенилбутановой кислоты.
К 15,2 мг (0,087 ммоль) 4-циклогексиланилина последовательно добавляют раствор, содержащий 0,05 мл (0,362 ммоль) триэтиламина и 37 мг (0,0726 ммоль) 3-[Ν-(3,5бистрифторметилбензоил)-Н-метиламино]-4,4дифенилбутановой кислоты в 0,5 мл метиленхлорида, а также раствор, содержащий
30,6 мг (0,289 ммоль) ангидрида 1 - пропанфосфоновой кмслоты в 0,5 мл метиленхлорида, и смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Далее реакционную смесь промывают 0,5 мл 1н. водного раствора карбо ната калия. Органическую фазу концентрируют упариванием в вакуумной центрифуге. Поименованное в заголовке соединение получают в виде пены белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,44.
Пример 35/1. (5-Бензилоксииндол-1-амид)
3- [№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4,4-дифенилбутановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,85.
Пример 35/2. (4-Метилимидазол-1-амид) 3[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4,4-дифенилбутановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,50.
Пример 36. №(1(8)-Гидроксиметил-3метилбутил)амид 4 - [Ν'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)-Ы'-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты [=№(Ь-лейцинол)амид 4-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-Н'-метиламино]-5,5дифенилпентановой кислоты].
Раствор, содержащий 120 мг (0,23 ммоль)
4- [№(3,5-бистрифторметилбензоил) -Ν -метиламино]-5,5-дифенил-пентановой кислоты [Пример 32(11)| и 45 мкл (0,32 ммоль) триэтиламина в 4 мл Ν,Ν-диметилформамида, обрабатывают при 0°С 36 мкл (0,28 ммоль) (8)-лейцинола с последующим добавлением 45 мкл (0,28 ммоль) диэтилцианофосфоната. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом (3х). Органические слои объединяют, высушивают с помощью сульфата натрия и концентрируют. Остаток затем очищают флэш-хроматографией (от 98:2 до 95:5, метиленхлорид/метанол), получая поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета (смесь диастереомеров). ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,22; 0,19.
Аналогичным образом синтезируют следующие соединения.
Пример 36/1. Ν-Пропиламид 4-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,31.
Пример 36/2. Ν-Бутиламид 4-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-Ы'-метиламино]-5,5дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,31.
Пример 36/3. №(2-Гидроксиэтил)амид 4[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,16.
Пример 36/4. №(1-Гидроксиметил-2метилпропил)амид 4- [Ν'-(3,5-бистрифторметил бензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенилпентано вой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К = 0,19; 0,16.
Пример 36/5. Ν-Циклогексиламид 4-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-
5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), 0£ = 0,36.
Пример 36/6. №[2-(4-Гидроксифенил)этил]амид 4-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино] -5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), 0£ = 0,19.
Пример 36/7. №(2-Пиридилметил)амид 4[Ν'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,23.
Пример 36/8. №[3-(Морфолин-4-ил)пропил]амид 4-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,23.
Пример 36/9. №(О,Ь-Эпсилон-капролактам-3 -ил)амид 4-[Ν'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,20.
Пример 36/10. Ν-| (1-Этоксикарбонилциклопентил) метил | амид 4- [№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино] -5,5дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), 0= 0,50; исходный амин: этиловый эфир 1-аминометилциклопентанкарбоновой кислоты (ЕРА-443983).
Пример 36/11. (4-Ацетиламино-4-фенилпиперидинамид) 4 - [Ν' -(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (9:1), К£ = 0,31; исходный амин: соль гидрохлорида 4ацетиламино-4-фенилпиперидина (ЕР-А474561).
Пример 36/12. (4(К)-Фенилсульфинилметил-4 -метоксипиперидинамид) 4 - [Ν' -(3,5 бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид /метанол (9:1), К£ = 0,26; исходный амин: соль п-толуолсульфокислоты и 4(0)-бензолсульфинилметил-
4-метоксипиперидина (Вюогд. Ме6. СНет. ЬеР. 4 (1994) 1951).
Пример 36/13. Ν-| (1-Этоксикарбонилциклогексил) метил ] амид 4-[Ν'-(3,5-бистрифторметилбензоил) -Ν'-метиламино] -5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,44; исходный амин: этиловый эфир 1-аминометил-циклогексанкарбоновой кислоты (ЕРА-443983).
Пример 36/14. [1-Метилспиро(индол-2-он3,4'-пиперидин)амид] 4-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино] -5,5-дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,43; исходный амин: 1-метилспиро(индол-2-он3,4'-пиперидин) (0Θ-Λ-94/29309).
Пример 37. Ν-Бутиламид 4(0- или 4(8)[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты.
Раствор, содержащий 100 мг (0,19 ммоль) 4(0- или 4(8)-|М3.5-бистрифторметилбензоил)-Ν-метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты (полученной из энантиомера 1, см. ниже) и 37 мл (0,27 ммоль) триэтиламина в 3 мл Ν,Νдиметилформамида, при температуре 0°С обрабатывают 23 мл (0,23 ммоль) бутиламина и далее 37 мл (0,23 ммоль) диэтилцианофосфоната. По окончании перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой подвергают дальнейшей экстракции этилацетатом (3х). Органические слои объединяют, высушивают с помощью сульфата натрия и концентрируют. Остаток затем очищают флэш-хроматографией (от 98:2 до 95:5, метиленхлорид/метанол), получая поименованное в заголовке соединение в виде бесцветного масла, которое медленно отвердевает при стоянии. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5) К£ = 0,27; [а]с = -20,5 (с = 1, метанол).
Исходный материал получают следующим образом.
а) Этиловый эфир 4(0- или 4(8)-[Ν-(3,5бистрифторметилбензоил )-Ν -метиламино]-5,5дифенилпентановой кислоты 4,0 г (7,2 ммоль) этилового эфира 4(08)-0-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№метиламино]-5,5-дифенилпентановой кислоты хроматографируют на колонке СЫга1се1К ΘΌ-преп. (50 х 5 см), используя в качестве элюента систему растворителей следующего состава: [(980:20 гексан/изопропанол) + 0,1%-ная трифторуксусная кислота]. В результате последующего концентрирования два чистых энантиомера (>99% ее) поименованного в заголовке соединения получают в виде густого масла золотистой окраски. ВЭЖХ (СЫта1се1К ΘΌ - 250 х 4,6 мм): гексан/изопропанол (980:20) 0 (энантиомер 1) = 8,63 мин, 0. (энантиомер 2) = 9,36 мин.
б) 4(0)- или 4(8)-0-(3,5-бистрифторметилбензоил )-Ν -метиламино] -5,5-дифенилпе нтано вая кислота.
К раствору, содержащему 2,0 г (3,6 ммоль) этилового эфира 4(0)- или 4(8)-[Ν-(3,5бистрифторметилбензоил )-Ν -метиламино]-5,5 дифенилпентановой кислоты (энантиомер 1) в 21 мл смеси тетрагидрофуран/метанол в отношении 2:1, при комнатной температуре добавляют 6 мл 1н. раствора гидроксида натрия. По окончании перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и затем подкисляют охлажденным во льду 2н. раствором соляной кислоты. Получающийся осадок фильтруют, промывают водой и небольшим количеством гексана и затем сушат в течение ночи под вакуумом при температуре 50°С, получая поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Кг = 0,11; [а]с = -31,1 (с = 1, метанол).
Аналогичным образом синтезируют следующие соединения.
Пример 37/1. №[1(8)-гидроксиметил-2метилпропил]амид 4(К)- или 4(8)-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-Ы'-метиламино]-5,5дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Кг = 0,34; исходный амин: 2(8)-амино-3-метил-1бутанол.
Пример 37/2. №[1(К)-гидроксиметил-2метилпропил]амид 4(К)- или 4(8)-[Ν'-(3,5бистрифторметилбе нзоил )-Ν' -метиламино] -5,5дифенилпентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Кг = 0,24; исходный амин: 2(В)-амино-3-метил-1бутанол.
Пример 38. Ν-бутиламид 4-[Ν'-(3,5бистрифторметилбе нзоил )-Ν' -метиламино]-5,5дифенил-пент-2-еновой кислоты.
Раствор, содержащий 100 мг (0,19 ммоль)
4-[Ν-(3,5-бистрифторметилбензоил)-Ы -метиламино]-5,5-дифенил-пент-2-еновой кислоты и 37 мкл (0,27 ммоль) триэтиламина в 3 мл Ν,Νдиметилформамида, при температуре 0°С обрабатывают 23 мкл (0,23 ммоль) бутиламина и далее 38 мкл (0,23 ммоль) диэтилцианофосфоната. По окончании перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь концентрируют, разбавляют этилацетатом и затем промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой подвергают дальнейшей экстракции этилацетатом (3х). Органические слои объединяют, высушивают с помощью сульфата натрия и концентрируют. Остаток затем очищают флэш- хроматографией (метиленхлорид/метанол, 95:5), получая поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Кг = 0,23.
Исходный материал получают следующим образом.
а) 4-[№(3,5-Бистрифторметилбензоил)-№ метиламино]-5,5-дифенил-пент-2-еновая кислота.
К раствору, содержащему 5,0 г (9,1 ммоль) этилового эфира 4-[№(3,5-бистрифторметилбензоил )-Ν -метиламино] -5,5-дифенил-пент-2 еновой кислоты в 60 мл смеси тетрагидрофуран/метанол в отношении 2:1, при комнатной температуре добавляют 15 мл 1н. раствора гидроксида натрия. По окончании перемешивания в течение 5 ч реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и затем подкисляют охлажденным во льду 2н. раствором соляной кислоты.
Получающийся осадок фильтруют, промывают водой и небольшим количеством гексана, а затем сушат в течение ночи под вакуумом при температуре 50°С, получая поименованное в заголовке соединение в виде твердого вещества белого цвета. ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Кг = 0,08.
Аналогичным образом синтезируют следующие соединения.
Пример 38/1. Ν-Аллиламид 4-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5дифенил-пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Кг = 0,31.
Пример 38/2. №[1(8)-Гидроксиметил-3метилбутил] амид 4-|Ν'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино] -5,5-дифенил-пент-2еновой кислоты {=№(Ь-лейцинол)амид 4-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-
5,5-дифенилпент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (9:1), Кг = 0,50.
Пример 38/3. №(5-Гидроксипентил)амид
4-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенил-пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (9:1), Кг = 0,39.
Пример 38/4. №[2-(Морфолин-4-ил)этил]амид 4 - [Ν'-(3,5 -бистрифторметилбензоил )-Ν'метиламино]-5,5-дифенил-пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (9:1), Кг = 0,38.
Пример 38/5. №(2-Пиридилметил)амид 4[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенил-пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (9:1), Кг = 0,42.
Пример 38/6. №[2-(2-Пиридил)этил]амид 4-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-5,5-дифенил-пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (9:1), Кг = 0,42.
Пример 38/7. №[2-(4-Гидроксифенил)этил]амид 4-[№-(3,5-бистрифторметилбензоил)№-метиламино]-5,5-дифенил-пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (9:1), Кг = 0,40.
Пример 38/8. №[3-(Морфолин-4-ил)пропил] амид 4- [Ν'-(3,5-бистрифторметилбензо ил)-№-метиламино]-5,5-дифенил-пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (9:1), Кг = 0,37.
Пример 38/9. №(П,Ь-Эпсилон-капролактам-3 -ил)амид 4- [Ν'-(3,5-бистрифторметилбензоил)-N'-метиламино]-5,5-дифенил-иент-2еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,33.
Пример 38/10. Ν-Циклогексиламид 4-[Ν'(3,5-бистрифторметилбензоил) -Ν'-метиламино] -
5,5-дифенил-пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,40.
Пример 1 (продолжение). Следующие соединения синтезируют аналогично примеру 1.
Пример 1/4. №[2-(3-Пиридил)этил]амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил) амино]-5-(4-хлорфенил)иеит-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,08.
Пример 1/5. №[2-(4-Пиридил)этил]амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил) амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,09.
Пример 1/6. №(4-Хинолинилметил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил) амино] -5 -(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,35.
Пример 1/7. №[2-(4-Хинолинил)этил] амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пент -2-еновой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,38.
Пример 1/8. №(П,Ь-Эпсилон-капролактам3 -ил) -амид 4 - Щ'-метил-№-(3,5 -бистрифторме тилбензоил)амино]-5 -(4-хлорфенил)пент-2еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,16.
Пример 1/9. №[1,3,4,5-Тетрагидробензоазепин-2 -он-3 -ил] амид 4- [№-метил-№-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,44; (исходный амин, 3 -амино-1,3,4,5-тетрагидробензоазеиин-2 он, описан (СЬет. АЬ§1г. 99:536216 Р).
Пример 1/10. (4-Ацетиламино-4-фенилпиперидинамид) 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил) пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,14; [исходный амин, 4-фенил-4-ацетиламинопиперидин (=Ν-(4фенилпиперидин-4-ил)ацетамид), описан (СЬет. АЫг. 117: 265906 Р).
Пример 1/11. (4-Карбамоил-4-фенилпиперидинамид) 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил) пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,14; [исходный амин, 4-фенил-4-карбамоилпиперидин (=амид 4фенилпиперидин-4-карбоновой кислоты), описан (СЬет. АЬЧг. 84: 180165у).
Пример 1/12. (4-Фенилсульфинилметил-4метоксипиперидинамид) 4-[№-метил-№-(3,5бистрифторметилбензоил)-амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,14, [исходный амин, 4-бензолсульфинилметил-4-метоксипиперидин, описан (Вюгд. Ме6. СЬет. Ьей. 4 (1994) 1951).
Пример 1/13. №[3-(2-Пиридил)пропил]амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,1.
Пример 1/14. №[2-(3-Метоксифенил)этил]амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,44.
Пример 1/15. Ν-Циклогексиламид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-
5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,6.
Пример 1/16. Ν-Циклогептиламид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-
5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,6.
Пример 1/17. №[2-(2-Пиридил)этил]амид (4К)- и (48)-4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2еновой кислоты получают хроматографией рацемического Ж[2-(2-пиридил)этил]амида 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-
5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты (см. пример 1/2) на колонке СЫгасе1К ΘΌ-ргер. (50 х 5 см), используя в качестве элюента смесь гексан/этанол (95:5). В результате последующего концентрирования получают два чистых энантиомера (ее>99%) в виде бесцветного масла. ВЭЖХ(СЫгасе1К ОЭ-250 х 4,6 мм, гексан/этанол (95:5), скорость потока 1 мл/мин, 30 бар): К£(энантиомер 1) = 30,26 мин, Кфэнантиомер 2) = 38,09 мин.
Пример 5 (продолжение). Следующие соединения синтезируют аналогично примеру 5.
Пример 5/24. №(5-Гидроксипентил)амид
4- [№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил) амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,1.
Пример 5/25. №(4-Метоксибензил)амид 4[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил) амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,34.
Пример 5/26. №(2-Метилаллил)амид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-
5- (4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), К£ = 0,3.
Пример 5/27. №[2-(4-Аминофенил)этил] амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметил
100 бензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,2.
Пример 5/28. №[1,5-Диметил-2-фенил-1,2дигидропиразол-3-он-4-ил]амид 4-Щ'-метил-Ы'(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5 -(4хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,08; в качестве исходного использован амин: 4-амино-1,5диметил-2-фенил-1,2-дигидропиразол-3 -он (=4аминоантипирин, например Е1ика).
Пример 5/29. №(5-Цианопентил)амид 4[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил) амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,17.
Пример 5/30. №(Э,Ь-Эпсилон-капролактам-3-ил)амид 4-[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,16.
Пример 5/31. №[1-Метил-2-(2-пиридил)этил]амид 4-[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,1.
Пример 5/32. Ν-| 1-Изопропил-2-(2-пиридил)этил]амид 4-[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,2.
Пример 4 (продолжение). Следующие соединения синтезируют аналогично примеру 4.
Пример 4/2. №[4-(Этоксикарбонил) фенилсульфон]амид 4-[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,45.
Пример 4/3. №[2-(Метоксикарбонил)бензилсульфон]амид 4-Щ'-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил) пентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,62.
Пример 4/4. №(Метилсульфон)амид 4-[Ν'метил-Ы'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,35.
Пример 4/5. №(2-Метоксифенилсульфон)амид 4- Щ'-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат (1:1), Я£ = 0,16.
Пример 4/6. №(2-Фенилокси-3-пиридилсульфон)амид 4-[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат (1:1), Я£ = 0,25.
Пример 4/7. №[2-(2-Хлорфенил)-этенилсульфон]амид 4-[№-метил-Ы'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: метиленхлорид/метанол (95:5), Я£ = 0,27.
Пример 4/8. №[4-(№'-Метилкарбамоил)фенилсульфон]амид 4-[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил) пентановой кислоты.
Раствор, содержащий 0,1 г Ν-Ц-карбоксифенилсульфон] амида 4-[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил) пентановой кислоты, 0,01 г гидрохлорида метиламина, 0,038 г гидрохлорида ^№-3-диметиламинопропил-Ы-этилкарбодиимида и 0,048 г 4диметиламинопиридина в 8 мл метиленхлорида, перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого реакционную смесь концентрируют в вакууме и далее очищают с помощью хроматографии на силикагеле (этилацетат), получая поименованное в заголовке соединение в виде аморфного твердого вещества белого цвета. ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,14.
а) Получение исходного материала. Ν-[4Карбоксифенилсульфон]амид 4-[№-метил-И'(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(4хлорфенил)пентановой кислоты получают в результате обработки раствора, содержащего 2,5 г N-[4-этоксикарбонил)фенилсульфон]амида 4[№-метил-М'-(3,5 -бистрифторметилбензоил) амино]-5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты (соединение из примера 4/2) в 60 мл смеси ТНЕ/метанол (1:1), раствором, содержащим 2,2 г гидроксида лития (в 15 мл Н2О), в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 200 мл 0,05н. НС1 и дважды экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором №С1 и высушивают (Мд§О4). После упаривания растворителей поименованное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета. ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,05.
Аналогично примеру 4/8 в результате взаимодействия карбоновой кислоты из примера 4/8(а) с соответствующими аминами получают следующие соединения.
Пример 4/9. №[4-(№',№'-Диметилкарбамоил)фенилсульфон]амид 4-[№-метил-И'-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,12.
Пример 4/10. №[[4-{№'-[2-(2-Пиридил)этил] карбамоил} фенилсульфон]] амид 4- [Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(4-хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ:метиленхлорид/метанол (9:1), Я£ = 0,4.
Пример 4/11. №[4-(№'-Бензил-И''-метилкарбамоил)фенилсульфон]амид 4-[№-метил-И'(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, Я£ = 0,26.
Пример 4/12. №{4-Щ-(2-Метоксибензил)карбамоил] фенилсульфон}амид 4-[№-метил-М'101
102 (3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4хлорфенил)пентановой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,43.
Пример 39. Ы-[2-(2-Пиридил)этил]амид 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-2-метил-пент-2-еновой кислоты.
Поименованное в заголовке соединение получают, используя методологию, аналогичную описанной в примере 1/2, за исключением того, что на стадии 1е) вместо триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты применяют триэтил-2-фосфонопропионат. Поименованное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета. ТСХ: этилацетат, К£ = 0,09.
Пример 39/1. Ы-(Б,Ь-Эпсилон-капролактам-3-ил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)-2-метилпент-2-еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,16, получают аналогично примеру 39.
Пример 39/2. Ν-Циклогексиламид 4-[Ν'метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] 5-(4-хлорфенил)-2-метил-пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат (1:1), К£ = 0,34, получают аналогично примеру 39.
Пример 40. Ы-[2-(2-Пиридил)этил]амид 4[Ы'-метил-Н'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5 -(4-хлорфенил)-2-метилпентановой кислоты.
Поименованное в заголовке соединение получают, используя методологию, аналогичную описанной в примерах 1 и 3, за исключением того, что на стадии 1е) вместо триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты применяют триэтил-2-фосфонопропионат. Поименованное в заголовке соединение получают в виде аморфного твердого вещества белого цвета. ТСХ: этилацетат, К£ = 0,07.
Пример 1 (продолжение): соединения из последующих примеров синтезируют аналогично примеру 1, за исключением того, что вместо хлорида 3,5-бистрифторметилбензоила применяют необходимый бензоилхлорид или хлорид пиридинкарбоновой кислоты, соответственно.
Пример 1/18. Ы-(2-Метоксибензил)амид 4[№-метил-И'-(3,5-дихлорбензоил)амино]-5-(4хлорфенил) пент-2 -еновой кислоты.
Кристаллы белого цвета, т.пл. 189-190°С.
Пример 1/19. Ы-(2-Метоксибензил)амид 4[Ы'-метил-Н'-(3-метоксибензоил)амино]-5-(4хлорфенил) пент-2 -еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,39.
Пример 1/20. Ы-(2-Метоксибензил)амид 4[Ы'-метил-Н'-(3,5-диметилбензоил)амино]-5-(4хлорфенил) пент-2 -еновой кислоты.
Кристаллы белого цвета, т.пл. 180-182°С.
Пример 1/21. Ы-(2-Метоксибензил)амид 4[Ы'-метил-Н'-(2,4-диметилбензоил)амино]-5-(4хлорфенил) пент-2 -еновой кислоты.
ТСХ: гексан/этилацетат (1:1), К£ = 0,2.
Пример 1/22. Ы-(2-Метоксибензил)амид 4[№-метил-И'-(3-нитробензоил)амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты.
Кристаллы белого цвета, т.пл. 166-168°С.
Пример 1/23. Ы-(2-Метоксибензил)амид 4[№-метил-И'-(2-пиридилкарбонил)амино]-5-(4хлорфенил)пент-2-еновой кислоты.
ТСХ: этилацетат, К£ = 0,16.
Пример 18 (продолжение). Следующие соединения синтезируют аналогично примеру 18.
Пример 18/28. Ы-(Б-Лейцинол)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
Я£ (этилацетат) = 0,17; использованный исходный амин: Б-лейцинол [= (К)-2-амино-4метил-1-пентанол].
Пример 18/29. Ы-(2-Фенилэтил)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пентановой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,40.
Пример 18/30. Ы-[1,3,4,5-Тетрагидробензоазепин-2-он-3-ил]амид 4-[№-метил-И'-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,025.
Пример 19 (продолжение). Следующие соединения синтезируют аналогично примеру 19.
Пример 19/9. Ν-Бензиламид 4-[Ы'-метилΝ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1метилиндол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат/гексан 3:1) = 0,46.
Пример 19/10. Ы-(2-Фенилэтил)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,38.
Пример 19/11. Ы-[1,3,4,5-Тетрагидробензоазепин-2-он-3-ил]амид 4-[№-метил-И'-(3,5бистрифторметилбензоил)амино] -5 -(1 -метилиндол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,425.
Пример 19/12. Ν-Бензоилметиламид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2 -еновой кислоты.
К£ (этилацетат/гексан 3:1) = 0,38; использованный исходный амин: фенациламин.
Пример 19/13. Ы-(Б,Ь-Эпсилон-капролактам-3-ил)амид 4-[Ы'-метил-Н'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
Я£ (этилацетат) = 0,29; использованный исходный амин: Б,Ь-3-амино-эпсилон-капролактам [=(К,8)-3 -аминогексагидроазепин-2 -он].
Пример 19/14. Ν-( 1-Нафтилметил)амид 4[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -метилиндол-3 -ил) пент-2 -еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,41.
Пример 19/15. Ы-(2-Метоксибензил)амид
4-[Ы'-метил-Н'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
103
104
К£ (этилацетат) = 0,47.
Пример 19/16. Ν-Циклогексиламид 4-|Ν'метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -метилиндол-3 -ил)пент-2 -еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,39.
Пример 26 (продолжение). Следующие соединения синтезируют аналогично примеру 26.
Пример 26/10. №(О,Ь-Эпсилон-капролактам-3-ил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -Н-индол-3 -ил) пентановой кислоты {=№(гексагидроазепин-2он-3-ил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты}.
К£ (этилацетат) = 0,19.
Пример 26/11. №[1,3,4,5-Тетрагидробензоазепин-2 -он-3 -ил] амид 4- [№-метил-И'-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -Н-индол-
3- ил)пентановой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,42.
Пример 26/12. Ν-Циклогексиламид 4-[Ν'метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,44.
Пример 26/13. №(О-Лейцинол)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,26.
Пример 26/14. №(3-№',№'-Диметиламинопропил) амид 4 -1Ν'-метил-И-(3,5 -бистрифторме тилбензоил)амино]-5 -(1 -Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,025.
Пример 26/15. №(2-Метоксибензил)амид
4- [№-метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил) амино]-5-( 1 -Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,48.
Пример 26/16. Ν-Бензиламид 4-[№-метил№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-( 1 -Ниндол-3-ил)пентановой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,61.
Пример 26/17. №(2-Фенилэтил)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-
5- ( 1 -Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,61.
Пример 26/18. №[1-(1-Нафтил)этил]амид
4- [№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,595; использованный исходный амин: 1 -(1 -аминоэтил)нафталин.
Пример 26/19. Ν,Ν-Диметиламид 4-[Ν'метил-И'-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-
5- ( 1 -Н-индол-3 -ил)пентановой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,30.
Пример 27 (продолжение). Следующие соединения синтезируют аналогично примеру 27.
Пример 27/10. №(П,Ь-Эпсилон-капролактам-3-ил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -Н-индол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
К£ (метиленхлорид/метанол 19:1) = 0,29.
Пример 27/11. №[1,3,4,5-Тетрагидробензоазепин-2-он-3-ил]амид 4-[№-метил-И'-(3,5бистрифторметилбензоил)амино] -5 -(1 -Н-индол-
3- ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,33.
Пример 27/12. Ν-Бензиламид 4-[№-метил№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -Ниндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,45.
Пример 27/13. №(2-Фенилэтил)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,52.
Пример 27/14. №(2-Метоксибензил)амид
4- [№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,51.
Пример 27/15. Ν-Циклогексиламид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-
5- (1 -Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,42.
Пример 27/16. (4-Ацетиламино-4-фенилпиперидинаиид) 4 - [Ν' - метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (метиленхлорид/метанол 5:1) = 0,725.
Пример 27/17. №(3-№',№'-Диметиламинопропил)амид 4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторме тилбензоил)амино]-5 -(1 -Н-индол-3 -ил)пент-2еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,015.
Пример 27/18. №(О-Лейцинол)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-
5-(1 -Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,125 и 0,20 (диастереомер).
Пример 27/19. №(Ь-Лейцинол)амид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(1-Н-индол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,14 и 0,24 (диастереомер).
Пример 27/20. Ν-Этиламид 4-[№-метил-И'(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -Ниндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,29.
Пример 27/21. Ν-Бутиламид 4-[№-метилΝ'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -Ниндол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,35.
Пример 27/22. Ν,Ν-Диэтиламид 4-[Ν'метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(1 -Н-индол-3 -ил)пент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,27.
Пример 27/23. (4-Диметиламинопиперидинамид) 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-Н-индол-3-ил)пент-2еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,015.
Пример 27/24. №[1-(1-Нафтил)этил]амид
4-[№-метил-И'-(3,5-бистрифторметилбензоил)105
106 амино]-5-(1-Н-индол-3-ил)пент-2-еновой кислоты.
Я£ (этилацетат) = 0,49 и 0,56 (диастереомеры).
Пример 20 (продолжение). Следующие соединения синтезируют аналогично примеру 20.
Пример 20/10. №[1,3,4,5-Тетрагидробензоазепин-2-он-3-ил]амид 4-[№-метил-№-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 15:1) = 0,20.
Пример 20/11. №(П,Ь-Эпсилон-капролактам-3-ил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 19:1) = 0,20.
Пример 20/12. Ν-Цианометиламид 4-[Ν'метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 15:1) = 0,53.
Пример 20/13. [4-(2-Метоксифенил)пиперазинамид] 4 - [Ν' -метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (этилацетат/гексан 4:1) = 0,43.
Пример 20/14. №(2-Метоксибензил)амид 4-[№-метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил) амино]-5 -(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (этилацетат/гексан 1:1) = 0,16.
Пример 20/15. (4-Фенилсульфинилметил-
4- метоксипиперидинамид) 4 - [№-метил-№-(3,5- бистрифторметилбензил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 15:1) = 0,68.
Пример 20/16. №(1-Бензил-4-метоксикарбонилпиперидин-4-ил)амид 4-[№-метил-№-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 15:1) = 0,08.
Пример 20/17. №[2-(№'-Метилкарбамоил)пропил]амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 15:1) = 0,14; использованный исходный амин: 3-амино-2,№ диметилпропионамид.
Пример 20/18. Ν-( 1,1-Диметил-1-карбамоилметил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (этилацетат) = 0,15; использованный исходный амин: 2-амино-2-метилпропионамид.
Пример 20/19. Ν-Циклогексиламид 4-[Ν'метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино]-
5- (нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 19:1) = 0,44.
Пример 20/20. Ν-Циклопентиламид 4-[Ν'метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил)амино] 5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 19:1) = 0,44.
Пример 20/21. Ν-Циклопропиламид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 19:1) = 0,33.
Пример 20/22. №(2-Метилфенилсульфон) амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пентановой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 15:1) = 0,42.
Пример 21 (продолжение). Следующие соединения синтезируют аналогично примеру 21.
Пример 21/10. №[1,3,4,5-Тетрагидробензоазепин-2 -он-3 -ил] амид 4-| N '-метил-И-(3,5бистрифторметилбензоил)анино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Я£ (этилацетат/гексан 4:1) = 0,18.
Пример 21/11. №(Б,Ь-Эпсилон-капролактам-3-ил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2еновой кислоты.
Я£ (этилацетат/гексан 4:1)= 0,12.
Пример 21/12. Ν-Циклогексиламид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Я£ (этилацетат/гексан 1:1) = 0,30.
Пример 21/13. Ν-Циклогептиламид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Я£ (этилацетат/гексан 1:1) = 0,23.
Пример 21/14. Ν-Циклопентиламид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 19:1) = 0,125.
Пример 21/15. Ν-Циклобутиламид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Я£ (этилацетат/гексан 1:1) = 0,40.
Пример 21/16. Ν-Циклопропиламид 4-[Ν'метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 19:1) = 0,195.
Пример 21/17. №(Хромон-3-илметил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 15:1) = 0,27; использованный исходный амин: 3-аминометил1-бензопиран-4-он.
Пример 21/18. [4-(2-Пиримидил)пиперазинамид] 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино] -5-(нафт-2-ил)пент-2-еновой кислоты.
Я£ (метиленхлорид/метанол 19:1) = 0,44.
Пример 41. №(Б,Ь-Эпсилон-капролактам3-ил)амид 4-[№-метил-№-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)-2метилпент-2-еновой кислоты.
Я£ (этилацетат) = 0,31.
Поименованное в заголовке соединение получают, используя методологию, полностью аналогичную описанной в примере 19, за исключением того, что на стадии е) примера 18
107
108 вместо триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты применяют триэтил-2-фосфонопропионат.
Пример 42. Ν-Циклогексиламид 4-[Ν'метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(1 -метилиндол-3 -ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,45.
Поименованное в заголовке соединение получают, используя методологию, полностью аналогичную описанной в примере 19, за исключением того, что на стадии е) примера 18 вместо триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты применяют триэтил-2-фосфонопропионат.
Пример 43. №(П,Ь-Эпсилон-капролактам3-ил)амид 4-[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-( 1 -Н-индол-3 -ил) -2-метилпент-2 -еново й кислоты.
К£ (метиленхлорид/метанол 19:1) = 0,33.
Поименованное в заголовке соединение получают, используя методологию, полностью аналогичную описанной в примере 27, за исключением того, что на стадии е) примера 26 вместо триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты применяют триэтил-2-фосфонопропионат.
Пример 44. Ν-Циклогексиламид 4-[Ν'метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-( 1 -Н-индол-3 -ил)-2 -метилпент-2 -еновой кислоты.
К£ (этилацетат) = 0,46.
Поименованное в заголовке соединение получают, используя методологию, полностью аналогичную описанной в примере 27, за исключением того, что на стадии е) примера 26 вместо триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты применяют триэтил-2-фосфонопропионат.
Пример 45. №(О,Ь-Эпсилон-капролактам3-ил)амид 4-[№-метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(нафт-2-ил)-2-метилпент2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат/гексан 4:1) = 0,15.
Поименованное в заголовке соединение получают, используя методологию, полностью аналогичную описанной в примере 21, за исключением того, что на стадии е) примера 20 вместо триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты применяют триэтил-2-фосфонопропионат.
Пример 46. Ν-Циклогексиламид 4-[Ν'метил-Ы'-(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]5-(нафт-2-ил)-2-метилпент-2-еновой кислоты.
К£ (этилацетат/гексан 1:1) = 0,36.
Поименованное в заголовке соединение получают, используя методологию, полностью аналогичную описанной в примере 21, за исключением того, что на стадии е) примера 20 вместо триэтилового эфира фосфоноуксусной кислоты применяют триэтил-2-фосфонопропионат.
Примеры А-Д. Фармацевтические составы.
Пример А. Таблетки, содержащие по 50 мг активного ингредиента.
Состав (10000 таблеток)
Активный ингредиент 500,0 г
Лактоза 500,0 г
Картофельный крахмал 352,0 г
Желатин 8,0 г
Тальк 60,0 г
Стеарат магния 10,0 г
Диоксид кремния
(высокодисперсный) 20,0 г
Этанол Сколько требуется
Активный ингредиент смешивают с лактозой и 292 г картофельного крахмала и смесь смачивают этанольным раствором желатина и гранулируют через сито. После высыхания добавляют остальной картофельный крахмал, стеарат магния, тальк и диоксид кремния, перемешивают, смесь прессуют в таблетки весом по 145,0 мг каждая с содержанием активного ингредиента по 50,0 мг; при желании на таблетки могут быть нанесены делительные метки для точной адаптации дозы.
Пример Б. Таблетки, покрытые оболочкой, содержащие по 100 мг активного ингредиента.
Состав (1000 таблеток, покрытых оболочкой) Активный ингредиент 100,0г
Лактоза 100,0 г
Кукурузный крахмал 70,0 г
Тальк8,5 г
Стеарат кальция1,5 г
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,36 г Щеллак 0,64 г
Вода Сколько требуется
Дихлорметан Сколько требуется
Активный ингредиент, лактозу и 40 г кукурузного крахмала смешивают друг с другом и смесь увлажняют тестом, приготовленным из 15 г кукурузного крахмала и воды (с нагреванием), и гранулируют. Гранулы высушивают и с ними смешивают остальной кукурузный крахмал, тальк и стеарат кальция. Смесь прессуют в таблетки (весом по 280 мг каждая), которые затем покрывают оболочкой при помощи раствора гидроксипропилметилцеллюлозы и щеллака в дихлорметане (конечный вес каждой покрытой оболочкой таблетки составляет 283 мг).
Пример В. Твердые желатиновые капсулы, содержащие по 100 мг активного ингредиента.
Состав (1000 капсул)
Активный ингредиент 100,0г
Лактоза 250,0г
Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 г Лаурилсульфат натрия2,0 г
Стеарат магния8,0 г
К лиофилизованному активному ингредиенту через сито с меш размером 0,2 мм добав109
110 ляют лаурилсульфат натрия. Два компонента хорошо перемешивают. Далее добавляют сначала лактозу через сито с меш размером 0,6 мм, а затем микрокристаллическую целлюлозу через сито с меш размером 0,9 мм. Все четыре компонента хорошо перемешивают в течение 10 мин. В заключение к смеси через сито с меш размером 0,8 мм добавляют стеарат магния. После еще одного перемешивания (3 мин) порции полученного состава весом по 300 мг вводят в твердые желатиновые капсулы размера 0.
Пример Г. Раствор для инъекций или инфузий, содержащий по 5 мг активного ингредиента на ампулу, объемом 2,5 мл.
Состав (1000 ампул)
Активный ингредиент 5,0 г
Хлористый натрий 22,5 г
Фосфатный буферный раствор (рН 7,4) 300,0 г Деминерализованная вода До 2500,0 мл
Активный ингредиент и хлористый натрий растворяют в 1000 мл деминерализованной воды и раствор фильтруют через микрофильтр. К фильтрату добавляют фосфатный буферный раствор и объем смеси доводят до 2500 мл с помощью деминерализованной воды. Для получения единичной дозы порции смеси объемом 2,5 мл вводят в стеклянные ампулы, каждая из которых таким образом содержит 5 мг активного ингредиента.
Пример Д. Суспензия для ингаляций, содержащая пропеллант и образующая твердый аэрозоль, который содержит 0,1% по массе активного ингредиента.
Состав Мас.%
Активный ингредиент измельченный0,1
Сорбитан триолеат0,5
Пропеллант А (трихлортрифторэтан)4,4
Пропеллант Б (дихлордифторметан и15,0
1,2-Дихлортетрафторэтан)80,0
Активный ингредиент, не содержащий влаги, суспендируют в трихлортрифторэтане с добавлением сорбитан триолеата, используя при этом обычный гомогенизатор, суспензию вводят в аэрозольный контейнер, снабженный дозирующим клапаном. Контейнер закрывают и заполняют под давлением пропеллант Б.
Я3 представляет собой водород, С1-С7алкил, арил или гетероарил;
Я4 представляет собой арил или гетероарил;
Х представляет собой С1-С7алкилен, С2С7алкенилен или С4-С7алкандиенилен; и
Ат представляет собой незамещенную или одно- либо двузамещенную аминогруппу, причем подразумевается, что двузамещенная аминогруппа включает в себя также аминогруппу, аминный азот которой входит в состав кольца; или его соль.
2. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что Ат представляет собой аминогруппу -ΝΚ5Κ6, в которой К5 представляет собой водород, незамещенный или замещенный С1С7алкил, незамещенный или замещенный С1С7алкенил, незамещенный или замещенный С1С7алкинил, незамещенный или замещенный циклоалкил, незамещенный или замещенный (аза, окса или тиа)-циклоалкил, незамещенный или замещенный бензо-(аза, окса или тиа)циклоалкил, арил, частично гидратированный гетероарил, гетероарил или (незамещенный или замещенный С1-С7алкил, незамещенный или замещенный С1-С7алкенил, арил или гетероарил)-сульфонил; а Я6 представляет собой водород, незамещенный или замещенный С1С7алкил, незамещенный или замещенный С1С7алкенил, незамещенный или замещенный С1С7алкинил, арил, гетероарил или ацил; или когда радикалы Я5 и Я6 вместе с аминным азотом образуют кольцо, Ат также может представлять собой присоединенный через кольцевой атом азота радикал аза-(циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, частично гидратированный гетероарил или гетероарил), который в дополнение к аминному азоту может дополнительно содержать гетероатомы, выбранные из атомов азота, кислорода и серы, и который является незамещенным или замещенным.
3. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что
Я1 представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси, С1-С7алкокси и нитро;
Я2 представляет собой водород, С1-С7алкил или фенил-С1-С7алкил, причем фенильная группа не замещена или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1-С7алкокси;
Я3 представляет собой водород, С1-С7алкил, фенил, нафтил или индолил, причем каждый из фенила, нафтила и индолила не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1С7алкокси;
Я4 представляет собой фенил, нафтил или индолил, причем каждый из этих радикалов не за-

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    О ЕЪ .
    п г
    К,--С—о ХСН—х—С—Ат к,—СН I К4 где Я1 представляет собой арил или гетероарил;
    Я
  2. 2 представляет собой водород, С1-С7алкил или арил-С1-С7алкил;
    111
    112 мещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1-С7алкокси;
    Х представляет собой С1-С7алкилен, С2С7алкенилен или С4-С7алкандиенилен; и
    Ат представляет собой аминогруппу -ΝΚ.5Κ.6, в которой
    В5 представляет собой арильный радикал, выбранный из группы, содержащей фенил и нафтил, причем арильный радикал не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до
  3. 3, выбранными из С1-С7алкила, галоген-С1С7алкила, циклоалкила, галогена, гидрокси, С1С7алкокси, амино, С1-С7-алкиламино, ди-С1С7алкиламино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, нитрогруппы, С1-С7алканоила, галоген-С1-С7алканоила, карбокси, алкоксикарбонила, карбамоила, С1-С7алкилкарбамоила, диС1-С7-алкилкарбамоила, циано, №С1-С7алкил-Ыфенил-С1-С7алкилкарбамоила и (фенил или пиридил)-С1-С7алкилкарбамоила, где фенильная или пиридильная группа не замещена или замещена С1-С7алкилом, трифторметилом, гидрокси, С1-С7алкокси или галогеном;
    арил-С1-С7алкил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала В5, и который не замещен или замещен гидрокси в группировке С1-С7алкила;
    гетероарильный радикал, выбранный из группы, содержащей пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензопиранил, хинолинил и изохинолинил, причем данный гетероарильный радикал не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из С1С7алкила, галоген-С1-С7алкила, галогена, гидрокси, С1 -С7алкокси, амино, С1 -С7алкиламино, диС1-С7алкиламино, нитро, С£-С7-алканоила, галоген-С1-С7алканоила, карбокси, С1-С7алкоксикарбонила, карбамоила, С£-С7алкилкарбамоила, диС1-С7алкилкарбамоила, циано, фенила, (С1С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или С1-С7алкокси)-фенила и оксо;
    гетероарил-С1-С7алкил, гетероарильная группа которого определена таким же образом, как и для гетероарильного радикала В5;
    частично гидратированный гетероарильный радикал, выбранный из группы, содержащей дигидропирролил, дигидропиразолил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, дигидротиенил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидропиридил и дигидропиримидинил, причем данный частично гидратированный гетероарильный радикал не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из С1-С7алкила, галоген-С1-С7алкила, галогена, гидрокси, С1-С7алкокси, амино, С1-С7алкиламино, да-С1-С7-алкиламино, нитро, С1С7алканоила, галоген-С1-С7алканоила, карбокси, С1-С7-алкоксикарбонила, карбамоила, С1С7алкилкарбамоила, ди-С1-С7-алкилкарбамоила, циано, фенила, (С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или С1-С7алкокси)-фенила и оксо;
    частично гидратированный гетероарил-С1С7алкил, частично гидратированная гетероарильная группа которого определена таким же образом, как и для частично гидратированного гетероарильного радикала В5;
    С1-С7алкил, который не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из карбокси, С1-С7алкоксикарбонила, карбамоила, С1-С7-алкилкарбамоила, ди-С1-С7алкилкарбамоила, циано, амино, С1-С7алкиламино, ди-С1С7алкиламино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, гидрокси, С1-С7алкокси, галогена, С1-С7алканоила и бензоила;
    С3-С7алкенил, который не замещен или замещен карбокси или С1 -С7-алкоксикарбонилом;
    С3-С7алкинил, который не замещен или замещен карбокси или С1 -С7-алкоксикарбонилом;
    циклоалкил, который не замещен или замещен С1-С7алкилом, гидрокси, карбокси или С1С7алкоксикарбонилом;
    циклоалкил-С1 -С7алкил, циклоалкильная группа которого определена таким же образом, как и для циклоалкила В5;
    (аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо, С1 -С7алкилом, фенилС1-С7алкилом, (С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или С1-С7алкокси)-фенил-С£С7алкилом, карбокси или С1 -С7алкоксикарбонилом;
    бензо-(аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо по циклоалифатическому кольцу и не замещен или замещен С1-С7 алкилом, трифторметилом, галогеном, гидрокси или С1 -С7алкокси по бензольному кольцу;
    С1-С7алкилсульфонил;
    арилсульфонил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала В5;
    арил-С1-С7алкилсульфонил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала В5;
    С1 -С7алкенилсульфонил;
    арил-С1-С7алкенилсульфонил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала В5;
    пиридилсульфонил, который не замещен или замещен С1-С7алкилом, трифторметилом, галогеном, гидрокси, С1-С7алкокси, фенил-С1С7алкокси, (С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или С1-С7алкокси)-фенил-С1С7алкокси, фенилокси или (С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или С1 -С7алкокси)-фенилокси;
    113
    114
    В6 представляет собой водород, С1-С7алкил, гидрокси-С1-С7алкил, (карбокси, С1-С7алкоксикарбонил, карбамоил, С1-С7алкилкарбамоил, диС1-С7алкилкарбамоил или циано)-С1-С7алкил, С3-С7алкенил, С3-С7алкинил, С1-С7алканоил, галоген-С1-С7алканоил, фенил-С1-С7алканоил, который не замещен или замещен С1С7алкилом, трифторметилом, галогеном, гидрокси или С1 -С7алкокси по фенильному кольцу, или бензоил, который не замещен или замещен С1-С7алкилом, трифторметилом, галогеном, гидрокси или С1 -С7-алкокси;
    или где ^В5В6 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из азациклоалкан-1 -ила, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С7алкила, гидрокси-С1С7алкила, циано-С1-С7алкила, С1-С7алкил(сульфинил или сульфонил)-С1 -С7алкила, фенил-С1-С7алкил-(сульфинил или сульфонил)С1-С7алкила, (С1-С7 алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или С1-С7алкокси)-фенил-С1С7алкил-(сульфинил или сульфонил)-С1С7алкила, фенил-(сульфинил или сульфонил)С1-С7алкила, (С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или С1-С7 алкокси)-фенил(сульфинил или сульфонил)-С1-С7алкила, ди-С1С7-алкиламино, С1 -С7алканоиламино, гидрокси, С1-С7алкокси, карбокси, С1-С7-алкоксикарбонила, карбамоила, С1-С7алкилкарбамоила, диС1-С7 алкилкарбамоила, циано, фенила, (С1С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или С1-С7алкокси)-фенила и спироиндолона, который не замещен или замещен С1-С7алкилом;
    диазациклоалкан-1 -ила, который не замещен или замещен фенилом, (С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или С1-С7алкокси)фенилом, пиримидинилом, (фенил, С1-С7алкилфенил, трифторметилфенил, галогенфенил, гидроксифенил или С1-С7алкоксифенил)-С1С7алкилом, (карбокси, С1-С7-алкоксикарбонил, карбамоил, С1-С7алкилкарбамоил, ди-С1С7алкилкарбамоил или циано)-С1-С7алкилом или (азациклоалкан-1 -ил)-карбонил-С1 -С7алкилом;
    морфолино; тиоморфолино; и азагетероарил-1 -ила, выбранного из группы, содержащей пиррол-1 -ил, пиразол-1 -ил, имидазол-1-ил, триазол-1-ил, тетразол-1-ил, индол-1ил, бензимидазол-1 -ил и бензотриазол-1 -ил, причем азагетероарил-1 -ильный радикал не замещен или замещен С1-С7алкилом, ди-С1С7алкиламино-С1-С7-алкилом, циано-С1-С7алкилом, гидрокси, С1-С7алкокси, фенил-С1
    С7алкокси, С1 -С7алкилтио, С1 -С7алканоилом или галогеном;
    или его соль.
  4. 4. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что
    В1 представляет собой фенил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1С7алкокси;
    В2 представляет собой водород, С1-С7алкил или фенил-С1-С7алкил, фенильная группа которого не замещена или замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1-С7алкокси;
    В3 представляет собой водород, С1-С7алкил, фенил, нафтил или индолил, причем каждый из фенила, нафтила и индолила не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1С7алкокси;
    В4 представляет собой фенил, нафтил или индолил, причем каждый из этих радикалов не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1-С7алкокси;
    Х представляет собой С1-С7алкилен или С2С7алкенилен; и
    Ат представляет собой аминогруппу ^В5В6. в которой В5 представляет собой арильный радикал, выбранный из группы, содержащей фенил и нафтил, причем данный арильный радикал не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из С£-С7алкила, галогенС1-С7алкила, галогена, гидрокси, С£-С7алкокси, амино, С1 -С7 алкиламино, ди-С1 -С7алкиламино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, нитро, С1-С7алканоила, галоген -С£-С7алканоила, карбокси, С1-С7алкоксикарбонила, карбамоила, С1С7алкилкарбамоила, ди-С1-С7алкилкарбамоила и циано;
    арил-С1-С7алкил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала В5, и который не замещен или замещен гидрокси в группировке С1-С7алкила;
    гетероарильный радикал, выбранный из группы, содержащей пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил, изоиндолил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензоксазолил, бензотиазолил, хинолинил и изохинолинил, причем данный гетероарильный радикал не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из С1-С7-алкила, галогенС1-С7-алкила, галогена, гидрокси, С1-С7алкокси, амино, С1-С7алкиламино, ди-С1С7алкиламино, нитро, С1-С7-алканоила, галогенС1-С7алканоила, карбокси, С1-С7алкоксикарбонила, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, ди-С1 -С7алкилкарбамоила и циано;
    гетероарил низший алкил, гетероарильная группа которого определена таким же образом, как и для гетероарильного радикала В5;
    115
    116
    С1-С7алкил, который не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из карбокси, С1-С7алкоксикарбонила, карбамоила, С1-С7-алкилкарбамоила, ди-С1-С7алкилкарбамоила, циано, амино, С1-С7алкиламино, ди-С1-С7алкиламино, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, гидрокси, С1-С7-алкокси, галогена, С1-С7алканоила и бензоила;
    С3-С7алкенил, который не замещен или замещен карбокси или С1-С7-алкоксикарбонилом;
    С3-С7алкинил, который не замещен или замещен карбокси или С1-С7-алкоксикарбонилом;
    циклоалкил, который не замещен или замещен С1-С7алкилом, гидрокси, карбокси или С1С7алкоксикарбонилом;
    циклоалкил-С1-С7алкил, циклоалкильная группа которого определена таким же образом, как и для циклоалкила К5;
    (аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо; или арилсульфонил, арильная группа которого определена таким же образом, как и для арильного радикала К5;
    К6 представляет собой водород, С1-С7алкил, гидрокси-С1-С7алкил, (карбокси, С1-С7алкоксикарбонил, карбамоил, С1-С7алкилкарбамоил, диС1-С7алкилкарбамоил или циано)-С1-С7алкил, С3-С7алкенил или С3-С7алкинил;
    или где -ΝΚ5Κ6 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из азациклоалкан-1 -ила, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С7алкила, гидрокси-С1С7алкила, циано-С1-С7алкила, ди-С1-С7алкиламино, С1-С7алканоиламино, гидрокси, С1С7алкокси, фенила и (С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или С1-С7-алкокси)фенила;
    диазациклоалкан-1 -ила, который не замещен или замещен фенилом, (С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси или С£-С7алкокси)фенилом, (фенил, С1-С7алкилфенил, трифторметилфенил, галогенфенил, гидроксифенил или С1-С7алкоксифенил)-С1-С7алкилом, (карбокси,
    С1-С7алкоксикарбонил, карбамоил, С1С7алкилкарбамоил, ди-С1-С7алкилкарбамоил или циано)-С1-С7-алкилом или (азациклоалкан1-ил)-карбонил-С1-С7алкилом;
    морфолино;
    тиоморфолино; и азагетероарил-1 -ила, выбранного из группы, содержащей пиррол-1 -ил, пиразол-1 -ил, имидазол-1-ил, триазол-1-ил, тетразол-1-ил, индол-1ил, бензимидазол-1 -ил и бензотриазол-1 -ил, причем азагетероарил-1 -ильный радикал не замещен или замещен С1 -С7алкилом, ди-С1С7алкиламино-С1-С7-алкилом, циано-С1-С7ал килом, гидрокси, С1-С7алкокси, фенил-С1-С7алкокси, С1-С7алкилтио, С1-С7алканоилом или галогеном;
    или его соль.
  5. 5. Соединение формулы I по п. 1, отличающееся тем, что К1 представляет собой фенил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси, С1 -С7алкокси и нитро, или К1 представляет собой пиридил;
    К2 представляет собой водород или С1-С7алкил;
    К3 представляет собой водород, С1-С7алкил, фенил или нафтил, причем каждый из фенила и нафтила не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1-С7алкокси;
    К4 представляет собой фенил, нафтил или индолил, причем каждый из этих радикалов не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1-С7алкокси;
    Х представляет собой С1-С4алкилен или С2С4алкенилен; и
    Ат представляет собой аминогруппу -ΝΚ5Κ6, в которой К5 представляет собой арильный радикал, выбранный из группы, содержащей фенил и нафтил, причем данный арильный радикал не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из С£-С7алкила, циклоалкила, галогена, гидрокси, С1-С7алкокси, ди-С1С7алкиламино, морфолино, нитро и С1С7алкоксикарбонила;
    арил-С1-С7алкил, в котором арил выбран из группы, содержащей фенил, нафтил и индолил, и который не замещен или замещен в арильной группировке одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, С1 -С7алкокси, галогена и амино, и не замещен или замещен гидрокси в группировке С1-С7алкила;
    гетероарильный радикал, выбранный из группы, содержащей пиридил, хинолинил, пиримидинил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил и индолил, причем данный гетероарильный радикал не замещен или замещен одним или двумя радикалами, выбранными из С1 -С7алкила, галогена и галоген-С1-С7-алканоила;
    дигидропиразолил, который замещен оксо и который дополнительно не замещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-С7алкила и фенила;
    гетероарил-С1-С7алкил, в котором гетероарил выбран из группы, содержащей пиридил, хинолинил, пиримидинил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил и индолил;
    бензопиранон-С1-С7алкил;
    С1-С7алкил, который не замещен или замещен
    С1-С7алкоксикарбонилом, карбамоилом, С1С7алкилкарбамоилом, циано, ди-С1-С7алкиламино, пиперидино, морфолино, гидрокси или бензоилом;
    С3-С7алкенил;
    С3-С7алкинил;
    117
    118 циклоалкил, который не замещен или замещен гидрокси;
    циклоалкил-С1-С7алкил, который не замещен или замещен С1-С7-алкоксикарбонилом в циклоалкильной группировке;
    (аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо, С1-С7алкилом, фенилС1-С7алкилом или С1-С7алкоксикарбонилом; бензо-(аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо;
    С1-С7алкилсульфонил; фенил-С1-С7алкилсульфонил, фенильное кольцо которого не замещено или замещено С1С7алкоксикарбонилом;
    С1-С7алкенилсульфонил, который не замещен или замещен фенилом или галогенфенилом; фенилсульфонил, который не замещен или замещен С1-С7алкилом, С1-С7алкокси, С1-С7алкоксикарбонилом, карбамоилом, С1-С7алкилкарбамоилом, ди-С1-С7алкилкарбамоилом, Ν-ЦС7алкилЖ-фенил-С1 -С7алкилкарбамоилом, (фенил или С1-С7алкоксифенил)-С1-С7алкилкарбамоилом или пиридил-С1 -С7алкилкарбамоилом; или пиридилсульфонил, который не замещен или замещен фенилокси;
    К6 представляет собой водород, С1-С7алкил, гидрокси-С1-С7алкил, циано-С1-С7алкил или С1С7алкенил;
    или где -N^5^5 представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из пиперидино, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С7алканоиламино, фенила, С£-С7алкила, гидрокси-С1-С7алкила, ди-С1-С7алкиламино, гидрокси, С1-С7алкокси, карбамоила, фенилсульфинил-С1-С7алкила или спироиндолона, который не замещен или замещен С1С7алкилом;
    азокано;
    азиридино, который не замещен или замещен С1-С7алкилом;
    пиперазино, который не замещен или замещен фенилом, С1 -С7алкоксифенилом, пиримидинилом, галогенфенил-С1-С7алкилом или (азациклоалкан-1-ил)-карбонил-С1-С7алкилом; морфолино;
    индол-1 -ила, который не замещен или замещен С1-С7алкилом, С1-С7-алканоилом, ди-С1С7алкиламино-С1 -С7алкилом или фенил-С1С7алкокси;
    бензимидазол-1 -ила, который не замещен или замещен С£-С7алкилтио или циано -С1С7алкилом;
    имидазол-1 -ила, который не замещен или замещен С1 -С7алкилом;
    1,2,4-триазол-1-ила; и бензотриазол-1-ила;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что
    К1 представляет собой фенил, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1С7алкокси;
    К2 представляет собой водород или С1-С7алкил;
    К3 представляет собой водород, С1-С7алкил, фенил или нафтил, причем каждый из фенила и нафтила не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1-С7алкокси;
    К4 представляет собой фенил, нафтил или индолил, причем каждый из этих радикалов не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, содержащей С1-С7алкил, трифторметил, галоген, гидрокси и С1-С7алкокси;
    Х представляет собой С1-С4алкилен или С2С4алкенилен; и
    Ат представляет собой аминогруппу ЖК.5К,6· в которой
    К5 представляет собой арильный радикал, выбранный из группы, содержащей фенил и нафтил, причем данный арильный радикал не замещен или замещен радикалами в количестве от 1 до 3, выбранными из С1-С7алкила, галогена, гидроксила, С1-С7алкокси, ди-С1-С7алкиламино, морфолино, нитро и С1-С7алкоксикарбонила; арил-С1-С7алкил, в котором арил выбран из группы, содержащей фенил, нафтил и индолил, и который не замещен или замещен в арильной группировке одним или двумя радикалами, выбранными из гидрокси, С1 -С7алкокси и галогена, и не замещен или замещен гидрокси в группировке С1-С7алкила;
    гетероарильный радикал, выбранный из группы, содержащей пиридил, хинолинил, пиримидинил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил и индолил, причем данный гетероарильный радикал не замещен или замещен одним или двумя радикалами, выбранными из алкила, галогена и галоген-С1-С7алканоила;
    гетероарил-С1-С7алкил, в котором гетероарил выбран из группы, содержащей пиридил, хинолинил, пиримидинил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил и индолил;
    С1-С7алкил, который не замещен или замещен С1-С7алкоксикарбонилом, карбамоилом, циано, ди-С1 -С7алкиламино, пиперидино, морфолино, гидрокси или бензоилом;
    С3-С7алкенил;
    С3-С7алкинил;
    циклоалкил, который не замещен или замещен гидрокси;
    циклоалкил-С1 -С7алкил, который не замещен или замещен С1 -С7-алкоксикарбонилом в циклоалкильной группировке;
    (аза, окса или тиа)-циклоалкил, который не замещен или замещен оксо;
    или (фенил или С1-С7алкилфенил)-сульфонил;
    119
    120
    К6 представляет собой водород, С1-С7алкил, гидрокси-С1-С7алкил, циано-С1-С7алкил или С3С7алкенил;
    или где -ЛК.5Кб представляет собой циклическую аминогруппу, выбранную из пиперидино, который не замещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С1-С7алканоиламино, фенила, С1-С7алкила, гидрокси-С1-С7алкила, ди-С1-С7алкиламино и гидрокси;
    азокано;
    азиридино, который не замещен или замещен С1-С7алкилом;
    пиперазино, который не замещен или замещен фенилом, С1-С7алкоксифенилом, галогенфенилС1-С7алкилом или (азациклоалкан-1-ил)карбонил-С1-С7алкилом;
    морфолино;
    индол-1 -ила, который не замещен или замещен С1-С7алкилом, С1-С7-алканоилом, ди-С1С7алкиламино-С1-С7алкилом или фенил-С1С7алкокси;
    бензимидазол-1 -ила, который не замещен или замещен С1-С7алкилтио или циано-С1С7алкилом;
    имидазол-1 -ила, который не замещен или замещен С1-С7алкилом;
    1 ,2,4-триазол-1 -ила; и бензотриазол-1 -ила;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение формулы I по п.1, отличающееся тем, что Кд представляет собой 3,5бистрифторметилфенил; К2 представляет собой метил, группа -СНК3К4 представляет собой бензил, 4-хлорбензил, 2-нафтилметил, дифенилметил, Ш-индол-3-илметил или 1-метилиндол-3илметил; Х представляет собой 1,2-этилен или 1,2-этенилен, а Ат представляет собой аминогруппу -N^6, в которой К5 представляет собой пиридил-С1-С4алкил, С1-С7алкил, незамещенный или замещенный гидрокси; циклоалкил, имеющий от 5 до 7 кольцевых углеродных атомов; (аза, окса или тиа)-циклоалкил, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов, включая гетероатом(ы), и незамещенный или замещенный оксо; бензо(аза, окса или тиа)-циклоалкил, имеющий от 5 до 7 кольцевых атомов, включая гетероатом(ы), в гетероциклическом кольце, и незамещенный или замещенный оксо; а К6 представляет собой водород или С1-С7алкил;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. N-(3-Метоксибензил)амид 4-[№-метил-№(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5 -(4хлорфенил)пент-2-еновой кислоты по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. N-Циклогексил-N-изопропиламид 3-[Ν'-(3,5бистрифторметилбензоил)-№-метиламино]-4(1Н-индол-3-ил)бутановой кислоты по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. N-[2-(2-Пиридил)этил]амид 4-[№-метил-№(3,5-бистрифторметилбензоил)амино]-5-(4 хлорфенил)пент-2-еновой кислоты по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. N-(1-Нафтилметил)амид 4-[№-метил-№-(3,5бистрифторметилбензоил)амино]-5-(1-метилиндол-3-ил)пентановой кислоты по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. N-(^,^-Эпсилон-капролактам-3-ил)амид 4[№-метил-№-(3,5 -бистрифторметилбензоил) амино]-5-(4-хлорфенил)пент-2-еновой кислоты по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. N-Циклогексиламид 4-[№-метил-№-(3,5бистрифторметилбензоил)-амино]-5-(4-хлорфенил)-2-метилпент-2-еновой кислоты по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. N-Циклогексиламид 4-[№-метил-№-(3,5бистрифторметилбензоил)-амино]-5-(нафт-2ил)пент-2-еновой кислоты по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Фармацевтический состав, содержащий соединение по любому из пп.1-14 и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
  16. 16. Применение соединения формулы I в качестве антагониста нейрокинина для лечения заболеваний, зависимых от влияния антагонистов на NΚ1 -рецепторы.
  17. 17. Применение по п.16, в котором заболевание представляет собой заболевание дыхательных путей или желудочно-кишечного тракта.
  18. 18. Применение по п.17, в котором заболеванием является астма или хронические бронхиты.
  19. 19. Способ получения соединения формулы I по п.1, заключающийся в том, что соединение формулы II н \ ? · /СН—X—С—Ат сн подвергают Ν-ацилированию карбоновой кислотой формулы Кд-С(=О)-ОН или ее реакционноспособным производным с последующим, в случае необходимости, превращением свободного соединения в его соль, или обратно в свободное соединение, или в другую соль и/или разделением полученной смеси стереоизомеров, диастереоизомеров или энантиомеров на индивидуальные стереоизомеры, диастереоизомеры или энантиомеры.
  20. 20. Способ получения соединений формулы I по п.1, заключающийся в том, что карбоновую кислоту формулы III или ее реакционноспособное производное подвергают конденсации с аммиаком либо с одно- или двузамещенным амином с последующим, в случае необходимости, превращением свободного соединения в его соль, или обратно в свободное соединение, или в другую соль и/или разделением полученной смеси стереоизомеров, диастереоизомеров или энан121
    122 тиомеров на индивидуальные стереоизомеры, диастереоизомеры или энантиомеры.
  21. 21. Способ получения соединений формулы I по п.1, где Х представляет собой С2-С7алкенилен или Сд-Суалкандиенилен, заключающийся в удалении аминозащитной группы Рг в соединении формулы (Уа)
    Рг—N \
    х СН--СНО —сн
    I где Я2, Я3 и Я4 имеют значения, указанные в п.1, с последующим Ν-ацилированием полученного соединения карбоновой кислотой ЯГСООН или ее реакционноспособным производным и обработкой полученного Ν-ацилированного продукта в условиях реакции Виттига или ее варианта, с последующим в случае необходимости превращением свободного соединения в его соль, или обратно в свободное соединение, или в другую соль и/или разделением полученной смеси стереоизомеров, диастереоизомеров или энантиомеров на индивидуальные стереоизомеры, диастереоизомеры или энантиомеры.
    Евразийский патент действует на территории всех Договаривающихся государств, кроме АМ и ΜΌ.
EA199900385A 1995-02-22 1996-02-09 Соединения 1-арил-2-ациламиноэтана и их применение в качестве антагонистов нейрокинина, в частности нейрокинина 1 EA002348B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95810117 1995-02-22
PCT/EP1996/000555 WO1996026183A1 (en) 1995-02-22 1996-02-09 1-aryl-2-acylamino-ethane compounds and their use as neurokinin especially neurokinin 1 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900385A1 EA199900385A1 (ru) 1999-10-28
EA002348B1 true EA002348B1 (ru) 2002-04-25

Family

ID=8221705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900385A EA002348B1 (ru) 1995-02-22 1996-02-09 Соединения 1-арил-2-ациламиноэтана и их применение в качестве антагонистов нейрокинина, в частности нейрокинина 1

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5929067A (ru)
EP (1) EP0810991B1 (ru)
JP (1) JP3506714B2 (ru)
KR (1) KR100389253B1 (ru)
CN (1) CN1081625C (ru)
AT (1) ATE178886T1 (ru)
AU (1) AU701560B2 (ru)
BR (1) BR9607335A (ru)
CA (1) CA2213080C (ru)
CY (1) CY2198B1 (ru)
CZ (1) CZ288345B6 (ru)
DE (1) DE69602087T2 (ru)
DK (1) DK0810991T3 (ru)
EA (1) EA002348B1 (ru)
ES (1) ES2132882T3 (ru)
FI (1) FI120304B (ru)
GR (1) GR3030626T3 (ru)
HU (1) HU226562B1 (ru)
IL (1) IL117209A (ru)
MX (1) MX9706394A (ru)
NO (1) NO325605B1 (ru)
NZ (1) NZ300942A (ru)
PL (1) PL184226B1 (ru)
SK (1) SK282237B6 (ru)
TR (1) TR199700834T1 (ru)
WO (1) WO1996026183A1 (ru)
ZA (1) ZA961364B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000511193A (ja) * 1996-05-24 2000-08-29 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 高血圧の処置法
MY132550A (en) * 1996-08-22 2007-10-31 Novartis Ag Acylaminoalkenylene-amide derivatives as nk1 and nk2 antogonists
GB0010958D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0203061D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
GB2394417A (en) * 2002-10-24 2004-04-28 Novartis Ag Solid dispersion comprising a piperidine substance P antagonist and a carrier
GB0224788D0 (en) * 2002-10-24 2002-12-04 Novartis Ag Organic compounds
JP5248779B2 (ja) * 2003-12-01 2013-07-31 ケンブリッジ エンタープライズ リミティド 抗炎症剤
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JO2630B1 (en) * 2006-04-13 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Organic compounds
GB0607532D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Novartis Ag Organic compounds
JP4983616B2 (ja) 2008-01-16 2012-07-25 ソニー株式会社 熱転写記録媒体
DK2729147T3 (en) 2011-07-04 2017-12-18 Irbm - Science Park S P A NK-1 RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF CORNOVA
AU2015219955A1 (en) * 2014-02-18 2016-08-11 Daiichi Sankyo Company,Limited Aminopyrazolone derivative
RU2020131446A (ru) 2018-02-26 2022-03-28 Оспедале Сан Раффаэле С.Р.Л. Антагонисты nk-1 для применения в лечении глазной боли
RU2697414C1 (ru) * 2018-05-11 2019-08-14 Общество с ограниченной ответственностью "АЙ БИ ДИ Терапевтикс" Новый антагонист тахикининовых рецепторов и его применение
US11575807B2 (en) 2020-01-20 2023-02-07 Monomer Software LLC Optical device field of view cleaning apparatus
EP4117673A1 (en) 2020-03-11 2023-01-18 Ospedale San Raffaele S.r.l. Treatment of stem cell deficiency

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993001169A2 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0532456A1 (de) * 1991-08-12 1993-03-17 Ciba-Geigy Ag 1-Acylpiperidinverbindungen und ihre Verwendung als Substanz P Artagonisten

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0532546B1 (en) * 1990-05-10 1998-03-18 Bechgaard International Research And Development A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
US5217996A (en) * 1992-01-22 1993-06-08 Ciba-Geigy Corporation Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993001169A2 (en) * 1991-07-05 1993-01-21 Merck Sharp & Dohme Limited Aromatic compounds, pharmaceutical compositions containing them and their use in therapy
EP0532456A1 (de) * 1991-08-12 1993-03-17 Ciba-Geigy Ag 1-Acylpiperidinverbindungen und ihre Verwendung als Substanz P Artagonisten

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 36, no. 14. 1993, WASHINGTON US, pages 2044-2045. XP002003038 A. MACLEOD ET AL.: "N-acyl-l-tryptophan benzyl esters: potent substance P receptor antagonists", see page 2044, left-hand column, line 1 - line 34; table I *

Also Published As

Publication number Publication date
AU701560B2 (en) 1999-01-28
FI973221A (fi) 1997-10-20
EP0810991A1 (en) 1997-12-10
IL117209A0 (en) 1996-06-18
CA2213080A1 (en) 1996-08-29
KR100389253B1 (ko) 2003-08-19
CN1081625C (zh) 2002-03-27
HUP9800051A3 (en) 1998-08-28
FI973221A0 (fi) 1997-08-04
EA199900385A1 (ru) 1999-10-28
FI120304B (fi) 2009-09-15
IL117209A (en) 2001-01-11
ATE178886T1 (de) 1999-04-15
MX9706394A (es) 1997-11-29
JPH11500436A (ja) 1999-01-12
EP0810991B1 (en) 1999-04-14
PL184226B1 (pl) 2002-09-30
AU4623396A (en) 1996-09-11
TR199700834T1 (xx) 1998-01-21
NO973857D0 (no) 1997-08-21
PL322001A1 (en) 1998-01-05
CA2213080C (en) 2007-11-13
CN1175944A (zh) 1998-03-11
US5929067A (en) 1999-07-27
NO973857L (no) 1997-10-01
SK113997A3 (en) 1998-02-04
DE69602087T2 (de) 1999-09-09
NO325605B1 (no) 2008-06-23
CY2198B1 (en) 2002-11-08
CZ266297A3 (en) 1997-11-12
JP3506714B2 (ja) 2004-03-15
HUP9800051A2 (hu) 1998-05-28
KR19980702391A (ko) 1998-07-15
HU226562B1 (en) 2009-04-28
SK282237B6 (sk) 2001-12-03
DE69602087D1 (de) 1999-05-20
NZ300942A (en) 1998-12-23
ES2132882T3 (es) 1999-08-16
DK0810991T3 (da) 1999-10-25
GR3030626T3 (en) 1999-10-29
BR9607335A (pt) 1997-11-25
CZ288345B6 (en) 2001-05-16
WO1996026183A1 (en) 1996-08-29
ZA961364B (en) 1996-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002348B1 (ru) Соединения 1-арил-2-ациламиноэтана и их применение в качестве антагонистов нейрокинина, в частности нейрокинина 1
RU2140921C1 (ru) Непептидные антагонисты рецепторов тахикинина
US5561130A (en) Azacyclic compounds
US5496833A (en) Piperidine tachykinin receptor antagonists
JPH08504435A (ja) タキキニン受容体拮抗剤としての４−アミノメチル／チオメチル／スルホニルメチル−４−フェニルピペリジン
WO2004019935A1 (en) -3 (sulfonamidoethyl) -indole derivaties for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
KR100467402B1 (ko) Ｎｋ1 및 ｎｋ2 길항물질로서의 아실아미노알케닐렌-아미드유도체
KR100416674B1 (ko) 크로몬유도체
CA2506735A1 (en) Indole derivatives as somatostatin agonists or antagonists
JP2002533338A (ja) 非ペプチドｎｋ１レセプターアンタゴニスト
JPH0827130A (ja) 新規な５−置換イソキサゾール−３−カルボン酸アミド誘導体
JP2004051600A (ja) 造血器型プロスタグランジンｄ２合成酵素阻害剤
JP3657982B6 (ja) 非ペプチド性タキキニン受容体拮抗物質

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU