JP4975745B2 - Kspインヒビターとしての置換イミダゾール化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2005年8月9日に出願された米国仮特許出願番号60/706,901の米国特許法に基づく利益を主張する。これは、その全体が参考として本明細書に援用される。
本発明は、置換イミダゾール化合物および薬学的に許容可能な塩、そのエステルまたはプロドラッグ、薬学的に許容可能な担体を含むこれらの化合物の組成物、ならびにこれらの化合物の使用に関する。
Blangyら、Cell 83:1159−1169,1995 Enos,A.P.,and N.R.Morris,Cell 60:1019−1027,1990 Hagan,I.,and M.Yanagida,Nature 347:563 566,1990 Kaiser,A.,ら、J.Biol.Chem.274,18925−18931,1999 Giet,R.,ら、J.Biol.Chem.274:15005−15013,1999 DeBonis,S.,ら、Biochemistry,42:338−349,2003 Kapoor,T.M.,ら、J.Cell Biol.,150:975−988,2000
本発明は、式I:
R1は、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され、但し、置換アルキルは、アリールまたは置換アリールで置換されず、
R2は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、但し、R3またはR4のうちの1つのみがヒドロキシであるか、
または、R3およびR4は、これらに結合した窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成し、
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
R1およびR5は、これらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成するか、
または、R1およびR5がこれらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に複素環基を形成しない場合、R4およびR5は、これらに結合した原子と共に複素環基または置換複素環基を形成し、
R8は、L−A1 からなる群から選択され(式中、Lは、−S(O)q−、およびヒドロキシ、ハロ、またはアシルアミノで任意選択的に置換されたC 1 〜C 5 アルキレンからなる群から選択され、ここで、qは1または2である)、
A1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
R6またはR7のいずれかの一方は、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらの全ては、−(R9)mで任意選択的に置換されていてよく、ここで、R9は本明細書中に定義されており、mは1〜4の整数であり、
R6またはR7の他方は、水素、ハロ、およびアルキルからなる群から選択され、
R9は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−CF3、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択され、
mが2〜4の整数である場合、各R9は、同一であっても異なっていてもよい)
で表される置換イミダゾール化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、またはプロドラッグに関する。
A.本発明の化合物
上記のように、本発明の化合物は、式I:
R1は、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され、但し、置換アルキルは、アリールまたは置換アリールで置換されず、
R2は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、但し、R3またはR4のうちの1つのみがヒドロキシであるか、
または、R3およびR4は、これらに結合した窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成し、
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
R1およびR5は、これらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成するか、
または、R1およびR5がこれらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に複素環基を形成しない場合、R4およびR5は、これらに結合した原子と共に複素環基または置換複素環基を形成し、
R8は、L−A1 からなる群から選択され(式中、Lは、−S(O)q−、およびヒドロキシ、ハロ、またはアシルアミノで任意選択的に置換されたC 1 〜C 5 アルキレンからなる群から選択され、ここで、qは1または2である)、
A1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、
R6またはR7のいずれかの一方は、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらの全ては、−(R9)mで任意選択的に置換されていてよく、ここで、R9は本明細書中に定義されており、mは1〜4の整数であり、
R6またはR7の他方は、水素、ハロ、およびアルキルからなる群から選択され、
R9は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−CF3、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択され、
mが2〜4の整数である場合、各R9は、同一であっても異なっていてもよい)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、またはプロドラッグを含む。
nは、1、2、または3であり、
pは、0、1、2、3、または4であり、
R3およびR4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、但し、R3またはR4のうちの1つのみがヒドロキシであるか、
または、R3およびR4は、これらに結合した窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成し、
R10は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ハロ、窒素含有複素環、置換窒素含有複素環、窒素含有ヘテロアリール、および置換窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたアルキルからなる群から選択され、
R11は、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−CF3、アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択され、但し、pが2、3または4である場合、各R11は、同一であっても異なっていてもよく、
R12はアルキルであり、
R13は、水素またはアルキルであり、
R14は、水素、ハロ、およびアルキルからなる群から選択されるか、
R10およびR12は、これらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成するか、
または、R10およびR12がこれらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に複素環基を形成しない場合、R4およびR10は、これらに結合した原子と共に複素環基または置換複素環基を形成し、
A2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択される)
またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、もしくはプロドラッグによって表される。
本発明の範囲内の特定の化合物を、実験項の表1、2、および3に例示する。
式IおよびIIの化合物(その混合物および/または塩が含まれる)および薬学的に許容可能な賦形剤または担体を含む組成物も提供する。
上記で考察するように、本発明は、新規の置換イミダゾール化合物を対象とする。
本発明の化合物を、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。別途示さない限り、出発物質は市販されており、当該分野で周知である。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力)が与えられた場合、別途記述しない限り、他の処理条件を使用することもできることが認識される。至適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒に応じて変化し得るが、当業者は、このような条件を日常的な至適手順によって決定することができる。
医薬品として使用する場合、本発明の化合物を、通常、薬学的組成物の形態で投与する。これらの組成物を、種々の経路(経口、非経口、経皮、局所、直腸、および鼻腔内が含まれる)によって投与することができる。これらの化合物は、例えば、注射用組成物および経口組成物の両方として有効である。このような組成物を、薬学分野で周知の様式で調製し、このような組成物は、少なくとも1つの活性化合物を含む。
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセルを調製する。
成分 (mg/カプセル)
有効成分 30.0
デンプン 305.5
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記成分を混合し、340mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の成分を使用して錠剤を調製する。
成分 (mg/錠剤)
有効成分 25.0
微結晶性セルロース 200.0
コロイド状二酸化ケイ素 10.0
ステアリン酸 5.0
成分をブレンドし、打錠して各重量が240mgの錠剤を形成する。
以下の成分を含む乾燥粉末吸入処方物を調製する。
成分 重量%
有効成分 5
ラクトース 95
有効成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に添加する。
それぞれ30mgの有効成分を含む錠剤を、以下のように調製する。
成分 (mg/錠剤)
有効成分 30.0mg
デンプン 45.0mg
微結晶性セルロース 35.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
(10%滅菌水溶液として)
カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
タルク 1.0mg
合計 120mg
有効成分、デンプン、およびセルロースをNo.20メッシュのU.S.篩を通過させ、完全に混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉末と混合し、次いで、16メッシュのU.S.篩を通過させる。このようにして生成された顆粒を50℃〜60℃で乾燥させ、16メッシュのU.S.篩を通過させる。次いで、No.30メッシュのU.S.篩に予め通過させたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に添加し、混合後、打錠機で打錠して、それぞれ120mgの錠剤を得た。
それぞれ40mgの薬物を含むカプセルを、以下のように作製する。
成分 (mg/カプセル)
有効成分 40.0mg
デンプン 109.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
合計 150.0mg
有効成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュのU.S.篩を通過させ、150mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
それぞれ25mgの有効成分を含む座剤を、以下のように作製する。
成分 量
有効成分 25mg
飽和脂肪酸グリセリド 2,000mgにする
有効成分を、No.60メッシュのU.S.篩を通過させ、必要最小限の加熱を行って予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、混合物を、名目上の容量が2.0gの座剤の流し込み型に注ぎ、冷却させる。
5.0mL用量あたりそれぞれ50mgの薬物を含む懸濁液を以下のように作製する。
成分 量
有効成分 50.0mg
キサンタンガム 4.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム(11%)
微結晶性セルロース(89%) 50.0mg
スクロース 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香味物質および色素 任意の量
精製水 5.0mLにする
有効成分、スクロース、およびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュのU.S.篩を通過させ、次いで、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリム、香味物質、および色素を、いくらかの水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して、必要な体積にする。
量
成分 (mg/カプセル)
有効成分 15.0mg
デンプン 407.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
合計 425.0mg
有効成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、No.20メッシュのU.S.篩を通過させ、425mgの量を硬ゼラチンカプセルに充填する。
皮下処方物を、以下のように調製することができる。
成分 量
有効成分 5.0mg
トウモロコシ油 1.0mL
処方物例10
局所処方物を、以下のように調製することができる。
成分 量
有効成分 1〜10g
乳化蝋 30g
流動パラフィン 20g
白色軟パラフィン(White Soft Paraffin) 100gにする
白色軟パラフィンを融解するまで加熱する。流動パラフィンおよび乳化蝋を組み込み、溶解するまで撹拌する。有効成分を添加し、分散するまで撹拌し続ける。次いで、混合物を固体になるまで冷却する。
静脈内処方物を、以下のように調製することができる。
成分 量
有効成分 25mg
等張食塩水 1000mL
本発明の方法で使用される別の好ましい処方物は、経皮送達デバイス(「パッチ」)を使用する。このような経皮パッチを使用して、本発明の化合物を制御された量で連続してまたは不連続で注入することができる。製剤(Pharmaceutical agent)の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野で周知である。例えば、1991年6月11日発行の米国特許第5,023,252号(本明細書中で参考により援用される)を参照のこと。このようなパッチを、製剤の連続的送達、脈動的送達、またはデマンド型(demand)送達のために構築することができる。
上で述べたように、本明細書中に記載の化合物は、上記の種々の薬物送達系での使用に適切である。さらに、投与化合物のインビボでの血清半減期を増強するために、化合物をカプセル化し、コロイドとして調製したリポソームの内腔に導入することができるか、化合物の血清半減期を延長する他の常套の技術を使用することができる。例えば、Szoka,らの米国特許第4,235,871号、同第4,501,728号、および同第4,837,028号(それぞれ、本明細書中で参考により援用される)に記載のように、種々の方法がリポソーム調製のために利用可能である。
AcOH=酢酸
aq.=水溶液
ATP=アデノシン三リン酸
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
BSA=ウシ血清アルブミン
CAM=モリブデン酸セリウムアンモニウム
DCM=ジクロロメタン
DIAD=ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIBAL=水素化ジイソブチルアルミニウム
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DTT=ジチオスレイトール
eq.=当量
Et2Oジエチルエーテル
Et3N=トリエチルアミン
EtOAc=酢酸エチル
EtOH=エタノール
g=グラム
h=時間
HPLC=高速液体クロマトグラフィ
L=リットル
LC/MS=液体クロマトグラフィ/質量分析
M=モル濃度
m=メートル
m/z=質量/電荷比
MeNH2=メチルアミン
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
mol=モル
N=正常
nm=ナノメータ
nM=ナノモル濃度
NMR=核磁気共鳴
PPh3=トリフェニルホスフィン
PhCF3=トリフルオロメチルベンゼン
psi=ポンド/平方インチ
RT=室温
sat.=飽和
TEA=トリエチルアミン
THF=テトラヒドロフラン
TFA=トリフルオロ酢酸
TLC=薄層クロマトグラフィ
TMS=トリメチルシリル
TMSCl=トリメチルシリルクロリド
μg=マイクログラム
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモル濃度
実施例1
N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−3−イル]メチル}−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド(76)およびN−[(1R)1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−3−イル]メチル}−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド(77)の調製
工程A:ケトエステルの合成
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド(26)の調製
工程A:還元的アミノ化
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(4−シアノフェニル)尿素(64)の調製
工程A:尿素の形成
1−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(52)の調製
工程A:還元的アミノ化
実施例5
N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−{[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]メチル}−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド(83)およびN−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−{[(3S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]メチル}−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド(84)の調製
工程A:エポキシ化
工程E:保護
工程F:トリクロロカルバメートの形成
工程H:脱保護
工程I:脱保護
実施例6
β−フルオロアルデヒド側鎖(6−7)の中間体の調製
化合物7−5の別の作製経路
工程A:化合物7−6の調製
メタノール(300mL)を、1000mL丸底フラスコに入れ、系を氷浴で冷却した。塩化アセチル(89.3mL、1251mmol)を、15分間にわたって滴下した。得られた溶液を周囲温度に加温し、(S)−2−アミノ−4−ペンテン酸(7−9)(6.0g、139mmol)を一度に添加した。反応混合物を、2時間加熱還流し、周囲温度に冷却した。次いで、混合物を真空下で濃縮して、淡黄色オイルを得た。生成物を、酢酸エチル(150mL)中に分散させ、再度真空下で濃縮した。この順序で4回繰り返した。生成物7−10は、真空下で一晩の静置によって固化したオイルであった。1H NMR分析は、生成物がさらに精製することなく使用するのに十分な純度であることを示した。
前の工程由来の粗(S)−メチル−2−アミノ−4−ペンテノエートヒドロクロリド(7−10)を、穏やかに加温しながらTHF(190mL)に溶解した。得られた溶液を、LiAlH4を含むTHF溶液(280mLの1.0M溶液)に、内部温度が約5℃に維持されるような速度で滴下した。定期的に、わずかに加熱して(S)−メチル−2−アミノ−4−ペンテノエートヒドロクロリド溶液を含む添加漏斗を加温し、結晶化アミノエステルを溶解した。添加終了の際、添加漏斗を、さらに20mLのTHF部分ですすいだ。次いで、混合物をジエチルエーテル(500mL)で希釈し、H2O(11mL)の連続添加によって過剰なLiAlH4を破壊し、15%(w/v)NaOH水溶液(11mL)およびH2O(33mL)を、内部温度が10℃未満に維持されるような速度で添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキをさらなるジエチルエーテルで洗浄した。濾過物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の液体(7−11、13.4g、139.0mmolの(S)−2−アミノ−4−ペンテン酸を基準にして95質量%の回収)を得た。アミノアルコール(7−11)を、蒸留(110℃、20torr)によって精製することができる。しかし、その後の工程での改良は最小限であるので、この粗物質を、一般に、さらに精製せずに使用した。
工程C:化合物7−12の調製
(S)−2−アミノ−4−ペンテノール(7−11;13.4g、132.5mmol)およびNa2CO3(70.8g;668.0mmol)を、H2O(400mL)に溶解した。CH3CN(700mL)およびメチル−2−[(スクシンイミドオキシ)カルボニル]ベンゾエート(33.1g;119.4mmol)を添加し、得られた混合物を、周囲温度で強く撹拌した。2時間後、TLC分析は、メチル−2−[(スクシムイミドオキシ)カルボニル]ベンゾエートの消費を示した。大部分のCH3CNをロータリーエバポレーターで除去し、残存物質を個別の漏斗に移し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせたEtOAc抽出物を、0.5M HCl(2×250mL)およびブライン(250mL)で洗浄した。EtOAc相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、黄色オイル(7−12;19.3g;70%)を得た。さらに精製することなくこれを次の工程で使用した。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(215mL;1240mmol)、トリエチルアミントリヒドロフルオリド(81mL;496mmol)およびペルフルオロ−1−ブタンスルホニルフルオリド(15.0mL;83.5mmol)を、7−12(19.1g;82.7mmol)を含むPhCF3(310mL)溶液に添加し、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。60分後、90分後、120分後、150分後、および180分後にそれぞれさらなるペルフルオロ−1−ブタンスルホニルフルオリド(7.5mL;41.8mmol)を添加した。合計で18時間後、反応混合物を個別の漏斗に移し、1.0N HClで2回、飽和NaHCO3水溶液で2回、およびH2Oで1回洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色オイルを得た。粗物質を、シリカパッドにローディングし、4:1 ヘキサン:EtOAcで溶離して、黄色オイルとして生成物(7−13)を得た(15.4g;80%)。
化合物7−13(15.3mmol)を2:1 CH3OH:H2O(1500mL)に溶解し、OsO4を含む水溶液(29.3mLの4%w/v溶液)を添加した。次いで、NaIO4(42.2g;197.2mmol)を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で撹拌した。3時間後、混合物を濾過して沈殿した固体を除去し、濾過ケーキをEtOAcで洗浄した。濾過物を真空下で濃縮して、有機溶媒の大部分を除去した。残渣を、EtOAcで3回抽出し、合わせたEtOAc抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、CH2Cl2に溶解し、シリカゲルパッド上にローディングし、20%、30%、40%、50%、および100%EtOAcを含むヘキサンで連続的に溶離した。化合物7−8は30%〜50%の画分に存在するが、より極性の高い不純物で汚染されていた。画分を合わせ、濃縮し、残渣を第2のシリカパッドに適用し、30%EtOAcを含むヘキサンで溶離して、淡黄色固体として化合物7−8を得た(11.1g;72%)。
化合物7−12の別の合成方法
化合物7−9を、2.2当量のトリエチルアミンを含む酢酸エチルの存在下で、反応が完了するまで2.2当量の無水フタル酸を用いて還流した。溶媒を加圧下で除去した。残渣をpH4の水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、pH4の水で洗浄した。次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、白色固体として7−14を得た。
化合物7−14、1.2当量のDIEA、および1.1当量のBOPを含むTHFを、透明な溶液が形成されるまで室温で撹拌した。溶液を0℃に冷却し、1.0当量のNaBH4を添加した。反応混合物を、反応が完了するまでN2下にて0℃で撹拌した。溶媒をDCMと交換し、反応物を水で1回洗浄した。DCM相をシリカゲルプラグにローディングし、15%EtOAcを含むヘキサンで洗い流して、無色オイルとして化合物7−12を得た。
中間体(S)−tert−ブチル4−オキソブタン−2−イルカルバメートの合成
実施例9
(R)−tert−ブチル4−オキソブタン−2−イルカルバメートの合成
工程A:(R)−((ベンジル)3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)ブタノエートの合成
工程B:(R)−tert−ブチル 4−オキソブタン−2−イルカルバメートの合成
実施例10
tert−ブチル2−メチル−4−オキソブタン−2−イルカルバメートの合成
工程A:メチル3−アミノ−3−メチルブタノエートの合成
工程B: メチル3−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタノエートの合成
工程C:tert−ブチル2−メチル−4−オキソブタン−2−イルカルバメートの合成
実施例11
フェニルイミダゾール遊離アミン中間体の合成
1当量の化合物11−1を含む5口フラスコに、0.7当量のK2CO3を添加して、0.25MのK2CO3を含むアセトン溶液を得た。N2下で45分間の撹拌後、1.0当量の化合物11−2を含む1Mアセトンを添加し、その後に0.2当量のKIを含む5Mアセトンを添加した。反応の完了後(約3時間)、反応混合物を氷浴で冷却した。氷水(反応で使用したアセトンの約2.5倍体積)を、温度が15℃を超えないような速度で添加漏斗によって添加した。氷浴中で1時間の撹拌後、生成物を、吸引濾過によって回収した。濾過ケーキを、20%アセトンで3回および水で3回洗浄した。濾過ケーキを風乾し、50℃/5torrのオーブンで一定の重量に到達するまでさらに乾燥させた。収率96%。HPLC純度:99%。
反応フラスコ中の11−3の0.19Mトルエン溶液に、20当量のNH4OAcを添加した。反応が完了するまで(約8時間)、混合物を還流下で撹拌した。これを室温に冷却し、水(反応で使用したトルエンの体積の約1/4)を添加した。有機相を分離し、水、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、11−4を得た。収率99.6%。HPLC純度:91.4%。
11−4の0.5M DMFおよびK2CO3溶液を含むフラスコを、N2下にて0〜5℃で30分間撹拌し、1.1当量のPhCH2Brを添加した。次いで、混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、氷水(反応で使用したDMFとほぼ同体積)を滴下しながら氷浴中で撹拌した。生成物を、吸引濾過によって回収し、50%DMFで2回、25%DMFで2回、水で3回洗浄した。固体を、50℃/5torrのオーブンで乾燥させた。収率95%。HPLC純度:94%。
MeOHをフラスコに添加し、氷浴中に入れた。これに、9.85当量のCH3COC1を30分間にわたって滴下した。その後11−5を滴下して、0.25Mの11−5を含むMeOH溶液を形成した。反応が完了するまで(約12時間)、混合物を室温で撹拌した。減圧下での溶媒の除去後、得られた固体を、MeOH(反応で使用したMeOHの体積の約半分)に懸濁し、0〜5℃で撹拌した。pHが約10に到達するまで、この混合物に2.5M NaOH/MeOH溶液を滴下し、水を添加した。0〜5℃で1時間の撹拌後、生成物を濾過によって回収した。50℃/5torrのオーブンで乾燥させた。収率90.5%。HPLC純度:97.0%。光学純度は、>99%と測定された(鏡像体過剰率(ee))。
β−メトキシメチル側鎖中間体の調製
500mL丸底フラスコに、化合物12−1(7.95g、25.7mmol)、16.0gの2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(16.0g;77.9mmol)、および100mL無水DCMを添加した。その後、11.36gのメチル−トリフルオロメタンスルホネートを添加した。反応混合物を、N2下にて室温で撹拌し、HPLCでモニタリングした。HPLCモニタリングにより、t=17時間で、化合物12−2が76.0%存在し、化合物12−1が9.9%存在し、副生成物が14.1%存在し、t=20時間で、化合物12−2が76.4%存在し、副生成物が16.2%存在し、化合物12−1が7.4%存在した。固体を濾過して除去することによって反応を停止させた。固体を、CH2Cl2で洗浄した。合わせた濾過物を、0.5N HCl(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ(200gシリカゲル、20%EtOAcを含むヘキサン)により、黄褐色オイルとして5.28gの12−2を得た。HPLC純度=93.9%。これを次の工程で使用した。
化合物12−2(1.10g、3.6mmol)を含む無水DCM(22mL)溶液を、−78℃に冷却した。DIBAL(7.12mLの1.0M CH2Cl2溶液)を添加した。反応混合物を、−120℃±3℃(外部温度)で撹拌し、HPLCによってモニタリングした。処理間管理(in process control)(IPC)サンプルを、−120℃に予め冷却したMeOH中でクエンチし、HPLCでのt=0での読み取りのために準備した。内部温度を、−118℃±3℃に維持した。全IPCサンプル(t=0、t=1時間、t=2時間)は、反応混合物中に化合物12−2が存在しないことを示した。t−3時間で反応が完了したと考えられ、メタノールでクエンチした。全クエンチ過程を通して、−120℃±2℃を維持した。HPLCは、反応混合物がアルデヒドを含むことを示し、アルコール比は、95.1:4.9であった。反応混合物を濃縮乾燥し、CH2Cl2に溶解し、Na2CO3(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、単黄色オイルを得た。HPLCは、化合物12−3の純度は82%であることを示した。
KSP活性を決定するためのアッセイ
本実施例は、インビトロでのKSP活性を決定するための代表的なインビトロアッセイを提供する。ウシ脳から得た精製微小管を、Cytoskeleton Inc.(Denver,Colorado,USA)から購入した。ヒトKSPのモータードメイン(Eg5、KNSL1)を、クローン化し、発現させ、95%を超えて均一に精製した。Biomol Greenを、Affinity Research Products Ltd.(Matford Court,Exeter,Devon,United Kingdom)から購入した。微小管およびKSPモータータンパク質(すなわち、KSPモータードメイン)を、アッセイ緩衝液(20mM Tris−HCl(pH7.5)、1mM MgCl2、10mM DTT、および0.25mg/mL BSA)で35μg/mL微小管および45nM KSPに希釈した。次いで、微小管/KSP混合物を、37℃で10分間プレインキュベートして、微小管へのKSPの結合を促進した。
KSPインヒビターで処理した腫瘍細胞株の細胞増殖の阻害
細胞を、96ウェルプレートのウェルあたり約500細胞の密度で96ウェルプレート中にプレートし、24時間成長させる。次いで、細胞を、種々の濃度の化合物で72時間処理する。100μlのCellTiter Gloを添加する。CellTiter Gloは、試薬3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム(MTS)を使用したテトラゾリウムベースのアッセイである(米国特許第5,185,450号)(Promega製品カタログ番号G3580,CeIITiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assayを参照のこと)。次いで、細胞を、暗所で30分間インキュベートする。各ウェルの発光量を、Walloc Triluxプレートリーダーを使用して決定する。この発光量は、ウェルあたりの細胞数に相関する。DMSO(0.5%)のみを与えられたウェル中の生存細胞数は0%阻害の指標である一方で、細胞を含まないウェルは細胞成長の100%阻害としての機能を果たす。成長が50%阻害される化合物濃度(GI50)を、72時間の連続した化合物の曝露後の対数変換用量値対細胞数のS字用量−応答曲線から図形的に決定する(コントロールに対する比率)。
Colo 205−結腸癌
RPMI 1640+10%FBS+1%L−グルタミン酸+1%P/S+1%NaPyr.+Hepes
+4.5g/Lグルコース+1%NaBicarb.
MDA 435−乳癌−高頻度(high met)
EMEM+10%FBS+1%P/S+1%L−グルタミン酸+1%NE+1%NaPyr+1%ビタミン
HCT−15およびHCT116−結腸癌
RPMI 1640+10%FBS+1%L−グルタミン酸+1%P/S
薬物耐性細胞株
KB3.1−結腸上皮細胞癌;親細胞株
Iscove’s+10%FBS+1%L−グルタミン酸+1%P/S
KBV1−p−糖タンパク質関連多剤耐性細胞株
RPMI 1640+10%FBS+1%L−グルタミン酸+1%P/S+0.2μg/mLビンブラスチン
KB85−p−糖タンパク質関連多剤耐性細胞株
DMEM+10%FBS+1%L−グルタミン酸+1%P/S+10ng/mLコルヒチン
本発明の好ましい化合物は、記載のアッセイプロトコールでGI50を測定したところ、約1mM未満の生物活性を有し、いくつかの実施形態では、約25μM未満の生物活性を有し、他の実施形態では、約1000nM未満の生物活性を有し、さらに他の実施形態では、約100nM未満のGI50を有する。
クローン原性軟寒天アッセイのプロトコール
ヒト癌細胞を、6ウェルプレート中に3×105細胞/ウェルの密度でプレートする。翌日、一定濃度の目的の化合物を各ウェルに添加する。24時間および48時間のインキュベーション後、細胞を回収し、洗浄し、計数する。Multimek 96ロボットを使用して、以下の工程を行った。次いで、ウェルあたり500個の生存細胞を、ウェルの底に細胞が付着するのを防止するためにPolyHemaでコーティングした96ウェルプレートにプレートする。アガロース(3%ストック)を溶解し、加温培地で希釈し、最終濃度0.5%で細胞に添加する。軟寒天の固化後、プレートを、37℃で6日間インキュベートする。Alamar青色色素を細胞に添加し、プレートをさらに6時間インキュベートする。光学密度の変化をTecanプレートリーダーで測定し、この変化は、軟寒天中に形成されたコロニー数と相関すると考えられる。癌細胞は間天井で成長することができ、したがって、光学密度の増加が認められる。光学密度の減少は、癌細胞が阻害されたことを意味する。本発明の化合物は、光学密度を減少させることが意図される。
Claims (36)
- 式I:
R1は、アミノアシル、アシルアミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アルキル、および置換アルキルからなる群から選択され、但し、置換アルキルは、アリールまたは置換アリールで置換されず、
R2は、水素、アルキル、およびアリールからなる群から選択され、
R3およびR4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、但し、R3またはR4のうちの1つのみがヒドロキシであるか、
または、R3およびR4は、これらに結合した窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成し、
R5は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテロアリールからなる群から選択されるか、
R1およびR5は、これらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成するか、
または、R1およびR5がこれらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に複素環基を形成しない場合、R4およびR5は、これらに結合した原子と共に複素環基または置換複素環基を形成し、
R8は、L−A1からなる群から選択され(式中、Lは、−S(O)q−、およびヒドロキシ、ハロ、またはアシルアミノで任意選択的に置換されたC1〜C5アルキレンからなる群から選択され、ここで、qは1または2である)、
A1は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択され、そして
R6またはR7のいずれかの一方は、シクロアルキル、複素環、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、これらの全てが、−(R9)mで任意選択的に置換されていてよく、ここで、mは1〜4の整数であり、そして
R6またはR7の他方は、水素、ハロ、およびアルキルからなる群から選択され、
R9は、シアノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、−CF3、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択され、
mが2〜4の整数である場合、各R9は、同一であっても異なっていてもよい)
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、該化合物が、式II:
nは、1、2、または3であり、
pは、0、1、2、3、または4であり、
R3およびR4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、および置換複素環からなる群から独立して選択され、但し、R3またはR4のうちの1つのみがヒドロキシであるか、
または、R3およびR4は、これらに結合した窒素原子と共に結合して複素環または置換複素環を形成し、
R10は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アシルアミノ、ハロ、窒素含有複素環、置換窒素含有複素環、窒素含有ヘテロアリール、および置換窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたアルキルからなる群から選択され、
R11は、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−CF3、アルコキシ、ハロ、およびヒドロキシからなる群から選択され、但し、pが2〜4である場合、各R11は、同一であっても異なっていてもよく、
R12はアルキルであり、
R13は、水素またはアルキルであり、
R14は、水素、ハロ、およびアルキルからなる群から選択されるか、
R10およびR12は、これらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に結合して複素環基または置換複素環基を形成するか、
または、R10およびR12がこれらにそれぞれ結合した炭素原子および窒素原子と共に複素環基を形成しない場合、R4およびR10は、これらに結合した原子と共に複素環基または置換複素環基を形成し、
A2は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、および置換シクロアルキルからなる群から選択される)
である化合物またはその薬学的に許容可能な塩。 - R1がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、イソプロピル、t−ブチル、およびプロピルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3および/またはR4が、アルキル、置換アルキル、およびシクロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記アルキル、置換アルキル、またはシクロアルキルが、メチル、メトキシエチル、フラン−2−イルメチル、2−ヒドロキシエチル、シクロプロピル、およびイソプロピルからなる群から選択される、請求項6に記載の化合物。
- R3および/またはR4が、アリールまたは置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- 前記アリールまたは置換アリールが、4−シアノフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,3,5−トリフルオロフェニル、3,5−ジニトロフェニル、およびフェニルからなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
- R3および/またはR4がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールが、チオフェン−2−イル、3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル、および2,6−ジクロロピリジン−4−イルからなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
- R3および/またはR4が、複素環基または置換複素環基である、請求項1に記載の化合物。
- 前記複素環基または置換複素環基が、テトラヒドロピラン−4−イルまたは4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−4−イルである、請求項12に記載の化合物。
- R3またはR4のいずれかまたはR3およびR4の両方が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3またはR4の1つがヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
- R3およびR4が、これらに結合した窒素原子と環状化して複素環または置換複素環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 前記複素環、置換複素環、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールが、1,1−ジオキソチアモルホリン−N−イル、1−オキソチアモルホリン−1−イル、2−(アミノメチレン)ピロリジン−N−イル、2−(メトキシカルボニル)ピロリジン−N−イル、2,6−ジメチルモルホリン−N−イル、3−ヒドロキシピペリジン−N−イル、3−ヒドロキシピロリジン−N−イル、4−(ブチルスルホニル)ピペラジン−N−イル、4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−N−イル、4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−N−イル、4−(エトキシカルボニル)ピペラジン−N−イル、4−(エチルスルホニル)ピペラジン−N−イル、4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−N−イル、4−(メチルカルボニル)ピペラジン−N−イル、4−(メチルスルホニル)ピペリジン−N−イル、4−(メチルスルホニル)ピペラジン−N−イル、4−(モルホリン−N−イル)ピペリジン−N−イル、4−(ピペリジン−N−イル)ピペリジン−N−イル、4−(プロピルスルホニル)ピペラジン−N−イル、4−シクロヘキシルピペラジン−N−イル、4−ヒドロキシピペリジン−N−イル、4−イソプロピルピペラジン−4−イル、4−メチルピペリジン−N−イル、イソキサゾリジン−2−イル、モルホリン−N−イル、ピペラジン−N−イル、ピペリジン−N−イル、2−(ヒドラジノカルボニル)ピロリジン−N−イル、およびピロリジン−N−イルからなる群から選択される、請求項16に記載の化合物。
- R5が、−(CH2)3NH2、−(CH2)2CH(CH2OH)NH2、−CH2CH(F)CH2NH2、−CH2−[2−(CH2OH)ピロリジン−3−イル]、−CH2−[4−(OH)ピロリジン−3−イル]、−CH2−C(F)(スピロピロリジン−3−イル)、−(CH2)2CH(CH2F)NH2、−(CH2)2C(CH3)2NH2、−(CH2)2CH(CH3)NH2、−(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2、−(CH2)2CH(CH2F)NHC(O)−[(2−CH3NHC(O))ベンゼン]、および−(CH2)2CH(CH2F)−1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロイソインドールからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR5ならびにこれらに結合した原子が結合して複素環基または置換複素環基を形成する、請求項1に記載の化合物。
- 前記置換複素環基は、2−オキソ−テトラヒドロピリミジニルである、請求項19に記載の化合物。
- R6またはR7の一方がアリールまたは置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- 前記アリールまたは置換アリールが、フェニル、3−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、2,4−フルロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、および2,3,5−トリフルオロフェニルからなる群から選択される、請求項21に記載の化合物。
- R6またはR7の他方が水素である、請求項1に記載の化合物。
- Lがアルキレンであり、A1がアリールまたは置換アリールである、請求項1に記載の化合物。
- Lがメチレンであり、A1がフェニル、3−フルオロフェニル、および3−ヒドロキシフェニルからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物。
- R1がt−ブチルであり、R2およびR3が水素であり、Lがメチレンであり、A1がフェニルであり、R6がフェニルまたは置換フェニルであり、R7が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1がt−ブチルであり、R2およびR3が水素であり、Lがメチレンであり、A1がフェニルであり、R6が1〜2個のハロ置換基に置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- ハロがクロロまたはフルオロである、請求項27に記載の化合物。
- R1がt−ブチルであり、R2およびR3が水素であり、Lがメチレンであり、A1がフェニルであり、R5が置換アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 置換アルキルが、−(CH2)3NH2、−CH2CH(F)CH2NH2、−(CH2)2CH(CH2F)NH2、−(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2、−(CH2)2CH(CH3)NH2、−(CH2)2C(CH3)2NH2、および−(CH2)2CH(CH2OH)NH2からなる群から選択される、請求項29に記載の化合物。
- R1がt−ブチルであり、R2が水素であり、R3が水素であり、Lがメチレンであり、A1がフェニルであり、R6がフェニルまたは置換フェニルであり、R7が水素であり、そしてR4がアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がt−ブチルであり、そしてR6がフルオロで置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R6が3−フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルである、請求項32に記載の化合物。
- R1がイソプロピルであり、そしてR6がクロロで置換されたフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R6が3−クロロフェニルである、請求項34に記載の化合物。
- N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−メチルプロピル}モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(3−クロロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2−メチルプロピル}ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’,N’−ジメチル尿素;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(2−メトキシエチル)尿素;
メチル(2S)−1−({(3−アミノプロピル)[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ}カルボニル)ピロリジン−2−カルボキシレート;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−ヒドロキシ尿素;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ピロリジン−1−カルボキサミド;
(2R)−2−(アミノメチル)−N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ピロリジン−1−カルボキサミド;
(3S)−N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(3R)−N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−メチル尿素;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−チエン−2−イル尿素;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−チエン−3−イル尿素;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(3,5−ジメチルイソキサゾール−4−イル)尿素;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)尿素;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(2−フリルメチル)尿素;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(4−シアノフェニル)尿素;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(3,4−ジフルオロフェニル)尿素;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(3,5−ジニトロフェニル)尿素;
N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−フェニル尿素;
(3R)−N−[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブチル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド;
(3R)−N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
(3S)−N−(3−アミノプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
N−[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブチル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’,N’−ジメチル尿素;
N−[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−フェニル尿素;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’,N’−ジメチル尿素;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−フェニル尿素;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(2−メトキシエチル)尿素;
4−アセチル−N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]ピペラジン−1−カルボキサミド;
(4R)−N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−ヒドロキシイソキサゾリジン−2−カルボキサミド;
(3R)−N−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
N−[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブチル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(2−メトキシエチル)尿素;
(3R)−N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(3S)−N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキサミド;
(3S)−N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
エチル4−({[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル][(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ}カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
エチル4−({[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル][(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]アミノ}カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(エチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド;
N−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブチル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(2−ヒドロキシエチル)−N’−メチル尿素;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(2−ヒドロキシエチル)−N’−メチル尿素;
1−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン;
N−[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(2−ヒドロキシエチル)−N’−メチル尿素;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(3,4−ジフルオロフェニル)尿素;
N−[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−チエン−3−イル尿素;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−チエン−3−イル尿素;
N−[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−カルボキサミド;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−モルホリン−4−イルピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−シクロヘキシルピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(4−シアノフェニル)尿素;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(4−シアノフェニル)尿素;
N−[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(プロピルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(プロピルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(イソプロピルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(シクロプロピルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2S)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(ブチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(ブチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブチル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド;
N−[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブチル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(4−シアノフェニル)尿素;
N−[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブチル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−(3,4−ジフルオロフェニル)尿素;
N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−3−イル]メチル}−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド;
N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−3−イル]メチル}−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド;
N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−{[(2S,3S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−3−イル]メチル}−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド;
N−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル尿素;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N’−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル尿素;
N−(3−アミノ−2−フルオロプロピル)−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−[(2R)−3−アミノ−2−フルオロプロピル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−{[(3R,4R)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]メチル}−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド;
N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−{[(3S,4S)−4−ヒドロキシピロリジン−3−イル]メチル}−1,4’−ビピペリジン−1’−カルボキサミド;
N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−[(3−フルオロピロリジン−3−イル)メチル]−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−3−イル]メチル}−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−N−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−3−イル]メチル}−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(3R)−3−アミノ−4−ヒドロキシブチル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
N−[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシブチル]−N−[(1R)−1−(1−ベンジル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロピル]−4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
1−((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3,3−ジメチル−尿素;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3,3−ジメチル−尿素;
1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−カルボン酸((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−メチル−尿素;
1−((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−メチル−尿素;
1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−カルボン酸((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−尿素;
1−(3−アミノ−3−メチル−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−メチル−尿素;
1−(3−アミノ−3−メチル−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3,3−ジメチル−尿素;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−尿素;
4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−(3−アミノ−3−メチル−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−尿素;
モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3,3−ジメチル−尿素;
1−((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3,3−ジメチル−尿素;
ピロリジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
ピロリジン−1−カルボン酸((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−2−フルオロ−プロピル)−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
ピロリジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−2−フルオロ−プロピル)−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−((S)−3−アミノ−4−メトキシ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−メチル−尿素;
ピロリジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−メトキシ−ブチル)−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−メトキシ−ブチル)−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−2−フルオロ−プロピル)−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−((S)−3−アミノ−2−フルオロ−プロピル)−1−{(R)−1−[1−(3−フルオロ−ベンジル)−4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−尿素;
1−(3−アミノ−プロピル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−メチル−尿素;
1−(3−アミノ−プロピル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3,3−ジメチル−尿素;
1−(3−アミノ−プロピル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−(3,5−ジメチル−イソキサゾール−4−イル)−尿素;
ピロリジン−1−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
イソキサゾリジン−2−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
4−メタンスルホニル−ピペリジン−1−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−メトキシ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−メチル−尿素;
モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
ピロリジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3,3−ジメチル−尿素;
4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−(3,5−ジ−メチル−イソキサゾール−4−イル)−尿素;
1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−2−フルオロ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
イソキサゾリジン−2−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
チオモルホリン−4−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
イソキサゾリジン−2−カルボン酸((S)−3−アミノ−2−フルオロ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
ピロリジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−2−フルオロ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−2−フルオロ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1,1−ジオキソ−1−チオモルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−オキソ−1−チオモルホリン−4−カルボン酸(3−アミノ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−2−フルオロ−プロピル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
モルホリン−4−カルボン酸((R)−3−アミノ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
(2R,6S)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
4−イソプロピル−ピペラジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−イソプロピル−尿素;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−シクロプロピルメチル−尿素;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−尿素;
モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(S)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
4−(3−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−3−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−ウレイド)−ピペリジン−1−カルボン酸エチルエステル;
(2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−カルボン酸((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
1−((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−シクロプロピル−尿素;
(S)−2−ヒドラジノカルボニル−ピロリジン−1−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
(S)−1−((3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−カルバモイル)−ピロリジン−2−カルボン酸メチルエステル;
1−((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−メチル−尿素;
1−((S)−3−アミノ−4−メトキシ−ブチル)−1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−メチル−尿素;
モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
(2S,6R)−2,6−ジメチル−モルホリン−4−カルボン酸((S)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−(3−ヒドロキシ−ベンジル)−4−(2,3,5−トリフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
ピロリジン−1−カルボン酸((R)−3−アミノ−4−フルオロ−ブチル)−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−アミド;
N−[(3S)−3−アミノ−4−フルオロブチル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N’−ヒドロキシ尿素;
N−[(3R)−3−アミノ−4−フルオロブチル]−N−{(1R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチルプロピル}−N’−ヒドロキシ尿素;
1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−1−[(S)−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−4−フルオロ−ブチル]−3−メチル−尿素;および
’N−[(S)−3−(1−{(R)−1−[1−ベンジル−4−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−1H−イミダゾール−2−イル]−2,2−ジメチル−プロピル}−3−メチル−ウレイド)−1−フルオロメチル−プロピル]−N’−メチル−フタルアミド;
からなる群から選択される化合物。
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