KR20080036611A - Ｋｓｐ 억제제로서 치환된 이미다졸 화합물 - Google Patents

Ｋｓｐ 억제제로서 치환된 이미다졸 화합물 Download PDF

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이 시아
웨이보 왕
크리스 쥐. 멘덴홀
리아나 엠. 라그니톤
사비트리 라무르티
메간 씨. 필립스
샤라드하 수브라마니안
러스텀 보이스
나탄 브래미어
라이언 콘스탄틴
데이비드 듈
아네트 오. 월터
틴야 제이. 아브람스
폴 에이. 레노웨
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 신규 치환 이미다졸 화합물 및 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 유도체의 조성물, 및 화합물의 사용에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기의 일반 화학식 (I)을 갖는다.
Figure 112008012278518-PCT00239
이미다졸 화합물, KSP 억제제

Description

ＫＳＰ 억제제로서 치환된 이미다졸 화합물{SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS AS KSP INHIBITORS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 본원에서 그 전체가 참고로서 인용되는 2005년 8월 9일에 출원된 미국의 가출원 US 일련번호 60/706,901호의 35 U.S.C.119(e)에 의거하여 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 치환 이미다졸 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 이들 화합물의 조성물, 및 이들 화합물의 사용에 관한 것이다.
키네신은 아데노신 3인산을 사용하여 미세관에 결합하고 물리적 힘을 발생시키는 모터 단백질이다. 키네신은 약 350개의 아미노산 잔기를 갖는 모터 도메인을 특징으로 한다. 몇 가지 키네신 모터 도메인의 결정 구조가 분석되었다.
현재, 약 100 여개의 키네신-관련 단백질(KSP)이 확인되었다. 키네신은 소기관 및 소포의 운반, 및 세포질 세망의 유지를 포함하는 각종 세포 생물학적 과정에 참여한다. 몇몇 KRP는 방추체의 미세관과 상호작용하거나 염색체와 직접 상호작용 하여 세포 주기의 유사 분열 단계 동안 중추적 역할을 하는 것으로 보인다. 이들 유사분열 KRP는 암 치료제의 개발을 위해 특히 관심이 있다.
키네신 방추 단백질(KSP)(또한 Eg5, HsEg5, KNSL1, 또는 KIF11로 알려짐)은 방추체에 편재되며 양극성 방추체의 형성 및/또는 기능을 위해 필요한 것으로 알려진 몇 가지 키네신-유사 모터 단백질 중 하나이다.
1995년에, KSP의 C-말단에 대한 항체를 사용하는 KSP의 소모는 단일 성상체 미세관 배열이 있는 유사분열에서 HeLa 세포를 정지시키는 것으로 알려졌다(Blangy et al., Cell 83:1159-1169, 1995). KSP와 상동인 것으로 여겨지는 bimC 및 cut7 유전자에서의 돌연변이는 Aspergillus nidulans (Enos, A.P., and N.R. Morris, Cell 60: 1019-1027, 1990) 및 Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I., and M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990)에서 중심체 분리의 실패를 야기한다. 단백질 수준에서 KSP 발현을 감소시키는 ATRA(모든 트랜스-레티노산)로의 세포 처리, 또는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 사용하는 KSP의 고갈은 DAN-G 췌장 암종 세포에서 상당한 성장 억제를 나타냈으며, 이는 KSP가 모든 트랜스-레티노산의 항증식성 작용에 관여할 수도 있음을 나타낸다(Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). 흥미롭게도, Xenopus laevis Aurora-관련 단백질 키나제 pEg2는 X1Eg5에 에 결합하여 인산화하는 것으로 나타났다 (Giet, R., et al., J. Biol . Chem. 274:15005-15013, 1999). Aurora-관련 키나제의 잠재적 기질은 암 약물 개발에 있어서 특히 흥미롭다. 예를 들어, Aurora 1 및 2 키나제는 단백질 및 RNA 수준에서 과발현되며 유전자는 결장암 환자에서 증대된다.
KSP에 대한 첫번째 세포 침투가능 소분자 억제제인 "모나스트롤(monastrol)"은 탁산 및 빈카 알칼로이드와 같은 통상적인 화합요법이 그렇듯이 미세관 중합에 영향을 미치지 않으면서 단극 방추체들이 있는 세포를 정지시키는 것으로 보여졌다(Mayer, T.U., et al., Science 286:911-914, 1999). 모나스트롤은 표현형을 기준으로 한 선별(screens)에서 억제제로서 확인되었으며, 이 화합물은 항암 약물의 개발을 위해 주도적 역할을 할 수도 있음을 시사하였다. 억제는 아데노신 3인산에 관하여는 경쟁적이지 않고 빠르게 가역적인 것으로 결정되었다(DeBonis, S., et al., Biochemistry, 42:338-349, 2003; Kapoor, T.M., et al., J Cell Biol, 150:915-988, 2000).
개선된 화학요법제의 중요성에 비추어서, KSP 및 KSP 관련 단백질의 유효한 생체내 억제제인 KSP 억제제가 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 화학식 I로 표시되는 치환 이미다졸 화합물:
Figure 112008012278518-PCT00001
(상기식에서,
R1은 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 및 치환 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단, 치환 알킬은 아릴 또는 치환 아릴로 치환되지 않고;
R2는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 수소, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R3 또는 R4 중 오직 1개만 히드록시이며;
또는 R3 및 R4는 이것에 현수된 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리를 형성하기 위해 결합하고;
R5는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
또는 R1 및 R5는, 이들에 각각 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하기 위해 결합하고;
또는 R1 및 R5가, 이들에 각각 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께, 헤테로고리 기를 형성하지 않을 때, R4 및 R5는 이들이 결합된 원자와 함께, 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하고;
R8은 L-A1으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 L은 -S(O)q- 로 구성되는 기로부터 선택되며, q는 1 또는 2이고, C1 내지 C5 알킬렌은 히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환되고;
A1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R6 또는 R7 중의 하나는 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 -(R9)m로 선택적으로 치환될 수도 있고 R9는 본원에서 정의된 바와 같고, m은 1 내지 4의 정수이고, R6 또는 R7 중의 나머지는 수소, 할로, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R9는 시아노, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, -CF3, 알콕시, 치환 알콕시, 할로, 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
m이 2 내지 4의 정수일 때, 각 R9는 동일할 수도 또는 다를 수도 있다);
또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그에 관한 것이다.
A. 본 발명의 화합물.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 것:
(화학식 I)
Figure 112008012278518-PCT00002
(상기식에서,
R1은 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 및 치환 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단, 치환 알킬은 아릴 또는 치환 아릴로 치환되지 않고;
R2는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 수소, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R3 또는 R4 중의 1개는 히드록시이며;
또는 R3 및 R4는 이들이 현수된 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리를 형성하기 위해 결합하고;
R5는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
또는 R1 및 R5는, 이들에 각각 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하기 위해 결합하고;
또는 R1 및 R5가, 이들에 각각 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로기를 형성하지 않을 때, R4 및 R5는 이것에 결합된 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하고;
R8은 L-A1로 구성되는 기로부터 선택되며, 여기서 L은 -S(O)q-로 구성되는 기로부터 선택되며 q는 1 또는 2이고, C1 내지 C5 알킬렌은 히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환되고;
A1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R6 또는 R7 중의 하나는 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들 모두는 -(R9)m으로 선택적으로 치환될 수도 있고 R9는 본원에서 정의된 바와 같고 m은 1 내지 4의 정수이고,
R6 또는 R7 중의 나머지는 수소, 할로, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R9는 시아노, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, -CF3, 알콕시, 치환 알콕시, 할로, 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
m이 2 내지 4의 정수일 때, 각 R9는 동일할 수도 또는 다를 수도 있다);
또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그를 포함한다.
본 발명의 한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II:
Figure 112008012278518-PCT00003
(상기식에서:
n은 1, 2, 또는 3이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
R3 및 R4는 수소, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환 헤테로 고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, R3 또는 R4 중의 1개는 히드록시이고;
또는 R3 및 R4는 이들에 현수된 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리를 형성하기 위해 결합하고;
R10은 히드록시, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아실아미노, 할로, 질소-함유 헤테로사이클, 치환 질소-함유 헤테로사이클, 질소-함유 헤테로아릴, 및 치환 질소-함유 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 수소, 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고,
R11은 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되고; p가 2, 3, 또는 4일 때, 각 R11은 동일할 수도 또는 다를 수도 있고;
R12는 알킬이고,
R13은 수소 또는 알킬이고,
R14는 수소, 할로, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
또는 R10 및 R12는, 이들에 각각 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하기 위해 결합하고;
또는 R10 및 R12가, 이들에 각각 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 기를 형성하지 않을 때, R4 및 R10은 이들에 결합된 원자와 함께, 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하고;
A2는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다);
또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그로 나타낸다.
한 구체예에서, R1은 알킬이다. 다른 구체예에서, R1은 이소프로필, t-부틸, 및 프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, R2는 수소이다.
한 구체예에서, R3 및/또는 R4는 알킬, 치환 알킬 및 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 메틸, 메톡시에틸, 푸란-2-일메틸, 2-히드록시에틸, 시클로프로필 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, R3 및/또는 R4는 아릴 또는 치환 아릴이고, 4-시아노페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 3,5-디니트로페닐, 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, R3 및/또는 R4는 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴이고 티오 펜-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 및 2,6-디클로로피리딘-4-일로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, R3 및/또는 R4는 헤테로고리 기 또는 치환 헤테로고리 기이고 테트라히드로피란-4-일 또는 4-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일이다.
한 구체예에서, R3 또는 R4 중의 하나 또는 R3와 R4 모두는 수소이다. 다른 구체예에서, R3 또는 R4 중의 하나는 히드록시이다.
한 구체예에서, R3 및 R4는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 고리화되어 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리를 형성하고, 1,1-디옥소티아모르폴린-N-일, 1-옥소티아모르폴린-1-일, 2-(아미노메틸렌)피롤리딘-N-일, 2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-N-일, 2,6-디메틸모르폴린-N-일, 3-히드록시피페리딘-N-일, 3-히드록시피롤리딘-N-일, 4-(부틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(시클로프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-N-일, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-N-일, 4-(에틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(이소프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-(메틸카르보닐)피페라진-N-일, 4-(메틸술포닐)피페리딘-N-일, 4-(메틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(모르폴린-N-일)피페리딘-N-일, 4-(피페리딘-N-일)피페리딘-N-일, 4-(프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-시클로헥실피페라진-N-일, 4-히드록시피페리딘-N-일, 4-이소프로필피페라진-4-일, 4-메틸피페리딘-N-일, 이속사졸리딘-2-일, 모르폴린-N-일, 피페라진-N-일, 피페리딘-N-일, 2-(히드라지노카르보닐)피롤리딘-N-일, 및 피롤리딘-N-일로 구성되는 군 으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 치환 알킬이다. 한 구체예에서, R5(또는 R10)은 -(CH2)3NH2, -(CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -CH2-[2-(CH2OH)피롤리딘-3-일], -CH2-[4-(OH)피롤리딘-3-일], -CH2-C(F)(스피로피롤리딘-3-일), -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)CH(CH2OCH3)NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NHC(O)-[(2-CH3NHC(O))벤젠], 및 -(CH2)2CH(CH2F)-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, R1 및 R5 및 이것에 결합된 원자는 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하기 위해 결합하며, 헤테로고리기는 2-옥소-테트라히드로피리미딘일이다.
한 구체예에서, R6 또는 R7 중의 하나는 아릴 또는 치환 아릴이고 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 및 2,3,5-트리플루오로페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, R6 또는 R7 (또는 R14)중의 나머지는 수소이다.
한 구체예에서, L은 알킬렌이고 A1 (또는 A2)는 아릴 또는 치환 아릴이다.
한 구체예에서, L은 메틸렌이고 A1 (또는 A2)는 페닐, 3-플루오로페닐, 또는 3-히드록시페닐로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, R1은 t-부틸이고, R2는 수소이고, R3는 수소이고, L은 메틸렌이고, A1은 페닐이고, R6은 페닐 또는 치환 페닐이고, R7은 수소이다. 다른 구체예에서, R1은 t-부틸이고, R2 및 R3은 수소이고, L은 메틸렌이고, A1은 페닐이고, R6은 클로로 또는 플루오로와 같은 1 내지 2개의 할로 치환기로 치환되는 페닐이다.
다른 구체예에서, R1은 t-부틸이고, R2 및 R3는 수소이고, L은 메틸렌이고, A1은 페닐이고, R5은 -(CH2)3NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 및 -(CH2)2CH(CH2OH)NH2와 같은 치환 알킬이다. 일부 구체예에서, R1은 t-부틸이고, R2는 수소이고, R3는 수소이고, L은 메틸렌이고, A1은 페닐이고, R6는 페닐 또는 치환 페닐이고, R7은 수소이고, R4는 알킬이다. 한 구체예에서, R1은 t-부틸이고 R6는 플루오로로 치환된 페닐이고 3-플루오로페닐 또는 디플루오로페닐일 수도 있다. 다른 구체예에서, R1은 이소프로필이고 R6는 클로로로 치환되는 페닐이고 3-클로로페닐일 수도 있다.
본 발명의 대표적인 화합물
본 발명의 범위 내의 특정 화합물은 실시예 부분의 표 1, 2, 및 3에 예시된 다.
본 발명의 방법 및 조성물
화학식 I 및 II의 화합물(이것의 혼합물 및/또는 염을 포함) 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체가 또한 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은 KSP에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질병으로 고통받는 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다. 게다가 본 발명은 단독 또는 다른 항암제와 조합하여 화학식 I 및 II의 화합물(이것의 혼합물을 포함)의 치료적으로 유효한 양을 환자에 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
B. 정의 및 개관
상기 논의한 바와 같이, 본 발명은 신규 치환 이미다졸 화합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하고자 하는 목적이며 본 발명의 범주를 제한하고자 하지는 않는 것으로 해석된다. 본원 및 청구범위에서 사용되는 바와 같은, 단수 형태의 표현들은 문맥에서 명백히 다른 것으로 지시하지 않는다면 복수 지시대상을 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서, 하기 의미를 갖도록 정의되는 많은 용어들을 참고로 할 것이다:
본원에서 사용되는, "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자 및 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화 지방족 히드로카르빌기를 언급한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기 로 예시된다.
"치환 알킬"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 스피로시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, -SO2-알킬, 및 -SO2-치환 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알킬기를 언급한다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄인 바람직하게는 1 내지 5개, 및 더 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 2가의 포화 지방족 히드로카르빌기를 언급한다. 이 용어는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), n-프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌(-CH2CH(CH3)-) 또는 (-CH(CH3)CH2-) 등과 같은 기로 예시된다.
"알콕시"는 예로써, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함하는 "알킬-O-"기를 언급한다.
"치환 알콕시"는 "치환 알킬-O-"기를 언급한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환 알키닐-C(O)- 시클로알킬-C(O)-, 치환 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로고리-C(O)-, 및 치환 헤테로고리-C(O)- 기를 언급하며, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치 환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환 헤테로고리는 본원에서 정의한 바와 같다.
"아미노아실"은 -C(O)NRR 기를 언급하며 각각의 R은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환 헤테로고리로 구성되는 기로부터 독립적으로 선택되고 각각의 R은 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 환을 형성하기 위해 결합되고, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환 헤테로고리는 본원에서 정의한 바와 같다.
"아실옥시"는 알킬-C(0)O, 치환 알킬-C(0)O, 알케닐-C(0)O, 치환 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로고리-C(O)O-, 및 치환 헤테로고리-C(O)O- 기를 언급하며, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"옥시아실" 또는 "카르복실 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)O-치환 알케닐, -C(O)O-알키닐, -C(O)O-치환 알키닐, -C(O)O-아릴, -C(O)O-치환 아릴, -C(O)O-시클로알킬, -C(O)O-치환 시클로알킬, -C(O)O-헤 테로아릴, -C(O)O-치환 헤테로아릴, -C(O)O-헤테로고리, 및 -C(O)O-치환 헤테로고리 기를 언급하며, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고, 적어도 1개, 바람직하게는 1 내지 2개의 알케닐 불포화 자리를 갖는 알케닐 기를 언급한다. 이러한 기는 비닐, 알릴, 부트-3-엔-1-일, 등으로 예시된다.
"치환 알케닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알케닐 기를 언급하며, 단, 어떤 히드록시 치환도 비닐(불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개 바람직하게는 1 내지 2개의 알키닐 불포화 자리를 갖는 알키닐 기를 언급한다.
"치환 알키닐"은 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알키닐 기를 언급하며, 단, 어떤 히드록시 치환도 아세틸렌 탄소 원자에 부착되어 있지 않다.
"아미노"는 -NH2기를 언급한다.
"시아노"는 -CN 기를 언급한다.
"치환 아미노"는 -NR'R"기를 언급하며, R' 및 R''은 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아릴, 치환 아릴, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, -SO2-알킬, -SO2-치환 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, R' 및 R''은 이것에 결합된 질소와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리를 형성하기 위해 결합하며, 단, R'과 R''는 모두 수소가 아니다. R'가 수소이고, R''는 알킬일 때, 치환 아미노기는 본원에서 때때로 알킬아미노로서 언급된다. R' 및 R''가 알킬일 때, 치환 아미노기는 본원에서 디알킬아미노로서 언급된다. 모노치환 아미노로 언급될 때, R' 또는 R''는 수소이지만 모두는 아닌 것을 의미한다. 디치환 아미노로 언급될 때, R' 또는 R'' 중의 하나가 수소가 아닌 것을 의미한다.
"아실아미노"는 -NRC(O)알킬, -NRC(O)치환 알킬, -NRC(O)시클로알킬, -NRC(O)치환 시클로알킬, -NRC(O)알케닐, -NRC(O)치환 알케닐, -NRC(O)알키닐, -NRC(O)치환 알키닐, -NRC(O)아릴, -NRC(O)치환 아릴, -NRC(O)헤테로아릴, -NRC(O) 치환 헤테로아릴, -NRC(O)헤테로고리, 및 -NRC(O)치환 헤테로고리기를 언급하며 R은 수소 또는 알킬이며, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환 헤테로고리는 본원에 정의된 바와 같다.
"니트로"는 -NO2기를 언급한다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 환(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 환(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 6 내지 14개의 탄소 원자의 1가의 방향족 카르보고리 기를 언급하며, 축합 환은 방향족(예를 들어, 2-벤족사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일 등)일 수도 또는 아닐 수도 있으며, 단, 부착 지점은 방향족 탄소 원자에 있다. 바람직한 아릴은 페니 및 나프틸을 포함한다.
"치환 아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환 알킬, 알콕시, 치환 알콕시, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 티올, 알킬티오, 치환 알킬티오, 아릴티오, 치환 아릴티오, 헤테로아릴티오, 치환 헤테로아릴티오, 시클로알킬티오, 치환 시클로알킬티오, 헤테로시클릭티오, 치환 헤테로시클릭티오, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, 헤테로아릴옥시, 치환 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환 헤테로시클릴옥시, 아미노 술포닐 (NH2-SO2-), 및 치환 아미노 술포닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 3개 의 치환기 및 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 아릴기를 언급한다.
"아릴옥시"는 예로써, 페녹시, 나프톡시 등을 포함하는 아릴-O- 기를 언급한다.
"치환 아릴옥시"는 치환 아릴-O- 기를 언급한다.
"카르복실"은 -COOH 또는 이것의 염을 언급한다.
"시클로알킬"은 예로써, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함하는 단일 또는 다중 고리 환을 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 고리 알킬기를 언급한다.
"스피로시클로알킬"은 하기의 구조식으로 예시되는 바와 같은 스피로 결합(환의 공통 멤버만이 단일 원자에 의해 형성되는 결합)을 갖는 시클로알킬 환을 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 고리 기를 언급한다:
Figure 112008012278518-PCT00004
"치환 시클로알킬"은 알킬, 치환 알킬, 옥소 (=0), 티옥소 (=S), 알콕시, 치환 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환 아릴, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, -SO2-알킬 및 -SO2-시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 갖는 시클로알킬 기를 언급한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 언급하며 바 람직하게는 플루오로 또는 클로로를 언급한다.
"히드록시"는 -OH 기를 언급한다.
"헤테로아릴"은 환 내에 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자의 방향족 기를 언급한다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일환(예를 들어, 피리디닐 또는 푸릴) 또는 다중 축합 환(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)을 가지며, 축합환은 방향족 일 수도 또는 아닐 수도 있으며 및/또는 헤테로원자를 함유할 수도 또는 아닐 수도 있고, 단, 부착 지점은 방향족 헤테로아릴 기의 원자를 통한다. 한 구체예에서, 헤테로아릴기의 질소 및/또는 황 환 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥시드(N→O), 술피닐, 또는 술포닐 부분을 제공한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸란일을 포함한다.
"치환 헤테로아릴"은 치환 아릴에 대해 정의되는 치환기의 동일군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴 기를 언급한다.
"질소-함유 헤테로아릴" 및 "질소-함유 치환 헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소 환 원자를 포함하고 황, 산소 등과 같은 다른 비-질소 헤테로 환 원자를 선택적으로 포함하는 헤테로아릴기 및 치환 헤테로아릴기를 언급한다.
헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 언급하며 "치환 헤테로아릴옥시"는 -O-치환 헤테로아릴기를 언급하며, 헤테로아릴 및 치환 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시 클릴"은 단일 환 또는 다중 축합 환을 갖는 포화 또는 불포화(방향족은 아님) 기를 언급하며, 융합된 브릿지 및 스피로 환 시스템, 1 내지 10개의 탄소 원자 및 환 내에 질소, 황 또는 산소로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하고, 융합된 환 시스템에서, 하나 이상의 환은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 단, 부착 지점은 헤테로고리 환을 통한다. 한 구체예에서, 헤테로고리 기의 질소 및/또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥시드, 술피닐, 및 술포닐 부분을 제공한다.
"치환 헤테로고리" 또는 "치환 헤테로시클로알킬" 또는 "치환 헤테로시클릴"은 헤테로시클릴 기를 언급하며 치환 시클로알킬에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 3개의 동일한 치환기로 치환된다.
헤테로시클릴 및 헤테로아릴의 예는, 이에 제한 되는 것은 아니지만, 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 (또한 티아모르폴리닐로서 언급됨), 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페리딘일, 피롤리딘, 테트라히드로푸란일 등을 포함한다.
"질소-함유 헤테로고리" 및 "질소-함유 치환 헤테로고리"는 헤테로고리 기를 언급하며 치환 헤테로고리 기는 적어도 하나의 질소 환 원자를 포함하고 황, 산소 등과 같은 다른 비-질소 헤테로 환을 선택적으로 포함한다.
"티올"은 -SH 기를 언급한다.
"알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 -S-알킬기를 언급한다.
"치환 알킬티오" 또는 "치환 티오알콕시"는 -S-치환 알킬기를 언급한다.
"아릴티오"는 -S-아릴 기를 언급하며, 아릴은 상기 정의한 바와 같다.
"치환 아릴티오"는 -S-치환 아릴 기를 언급하며, 치환 아릴은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로아릴티오"는 -S-헤테로아릴기를 언급하며, 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다.
"치환 헤테로아릴티오"는 -S-치환 헤테로아릴기를 언급하며, 치환 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로시클릭티오"는 -S-헤테로고리 기를 언급하며 "치환 헤테로시클릭티오"는 -S-치환 헤테로고리 기를 언급하고, 헤테로고리 및 치환 헤테로고리는 상기 정의한 바와 같다.
"헤테로시클릴옥시"는 헤테로시클릴-O- 기를 언급하며 "치환 헤테로시클릴옥시는 치환 헤테로시클릴-O- 기를 언급하고 헤테로시클릴 및 치환 헤테로시클릴은 상기 정의한 바와 같다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬 기를 언급하며 "치환 시클로알킬티오"는 -S-치환 시클로알킬 기를 언급하고, 시클로알킬 및 치환 시클로알킬은 상기 정의한 바와 같다.
본원에 정의된 바와 같은 "생물학적 활성"은 실시예 13-15 중 어떤 것에서 적어도 하나의 개략적인 분석에서 시험될 때 억제 농축을 언급한다.
본원에 정의된 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I 및 II의 화합물의 비독성 산 또는 알칼리토금속 염을 언급한다. 이러한 염은 화학식 I 및 II의 화합물의 최종 분리 및 정제하는 동안 원 위치에서, 또는 분리하여 염기 또는 산 작용기들을 각각 적당한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술포네이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르테이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트 및 운데카노에이트. 또한, 염기성 질소-함유 기들은 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 할로겐화물; 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬 술페이트, 데실, 라우릴, 미리 스틸 및 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물과 같은 긴 사슬 할로겐화물, 벤질 및 펜에틸 브롬화물과 같은 아랄킬 할로겐화물과 같은 이들 제제 및 그 밖의 것들로 4차화 될 수 있다. 이것으로 수용성 또는 지용성 또는 분산가능 생성물을 얻는다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 형성하기 위해 사용할 수도 있는 산의 예는, 염산, 황산 및 인산과 같은 무기산 및 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기산을 포함한다. 염기성 부가염은 화학식 I 및 II의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 원 위치에서, 또는 분리하여 카르복실산 부분을 약학적으로 허용가능한 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트와 반응시키거나 암모니아, 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은, 이에 제한 되는 것은 아니지만, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등과 같은 알카리 및 알칼리 토금속을 기재로 한 양이온 뿐 아니라, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등과 같은 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온들을 포함한다. 염기 부가염의 형성을 위해 다른 대표적인 유기 아민들은 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다.
본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용가능한 에스테르"는 생체내에서 가수분해하는 에스테르를 언급하며 인체에서 붕괴하여 모 화합물, 그것의 염 또는 약학적으로 활성인 대사산물을 남기는 것들을 포함한다. 적당한 에스테르 기는, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 지방족 카르복실산, 특히 알카노산, 알케노산, 시클로알칸산 및 알칸디오산으로부터 유도될 것들을 포함하며, 이 때 각각의 알킬 또는 알케닐 부분은 유리하게 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 특정 에스테르의 대표적인 예는, 이에 제한 되는 것은 아니지만, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 건전한 의학적 견지의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등을 수반하지 않으면서 인간 및 하급 동물의 조직과의 접촉에 사용하기에 적당하고 합당한 이익/위험률에 적합하며, 의도하는 사용에 대해 효과적인 본 발명의 화합물의 프로드러그들, 및 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쌍성 이온을 의미한다. 용어 "프로드러그"는 생체 내에서 빠르게 변형되어 예를 들어, 혈액 내 가수분해에 의해, 상기 화학식의 모 화합물 또는 약학적으로 활성인 대사산물을 생산하는 화합물을 언급한다. 논의는 두 가지 모두 본원에 참고로써 인용되는 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에서 제공된다.
본원에서 사용하는 바와 같은 "항암제" 또는 "암 치료를 위한 약제"는, 단지 예로써, 아폽토시스를 유발하는 약제; 폴리뉴클레오티드(예를 들어, 리보자임); 폴리펩티드(예를 들어, 효소); 약물; 생물학적 유사 길항제; 알칼로이드; 알킬화제; 항암 항생제; 대사 길항제; 호르몬; 백금 화합물; 항암약물, 독소 및/또는 방사성 핵종과 결합된 단일클론 항체; 생물학적 반응 조절제(예를 들어, 인터페론 및 인터류킨 등); 양자 면역요법제; 조혈 성장 인자; 종양 세포 분화를 야기하는 약제(예를 들어, 올-트랜스-레티노산(all-trans-retinoic acid) 등); 유전자 요법 시약; 안티센스 요법 시약 및 뉴클레오티드; 종양 백신; 혈관형성 억제제 등을 포함한다. 많은 다른 약제들이 당업계 기술 범위 내이다.
상기 정의한 모든 치환기들에 있어서, 그들 자신에 대한 추가적 치환기를 정의함으로써 이루어진 폴리머들(예를 들어, 치환된 아릴 기로 그 자체에 치환되어 있는 치환기로서 치환 아릴 기를 갖는 치환 아릴 등)은 본원에 포함되지 않고자 하는 것으로 해석된다. 이러한 경우, 이 치환기들의 최대 수는 3개이다. 즉, 각각의 상기 정의는 예를 들어, 치환 아릴기가 -치환 아릴-(치환 아릴)-치환 아릴로 제한되는 것으로 제한시킨다.
유사하게, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 형태(예를 들어, 에테닐 또는 아세틸렌 불포화에 대하여 5 플루오로 기 또는 히드록시기 알파로 치환된 메틸)을 포함하는 것을 의도하지 않음이 이해된다. 이러한 허용할 수 없는 치환 패턴들은 당업자에게 주지되어 있다.
본 발명의 화합물은 화합물 내 하나 이상의 비대칭성 또는 키랄 중심의 존재에 의해 입체 이성질체를 보일 수도 있다. 본 발명은 각종 입체 이성질체 및 그것의 혼합물들을 고려한다. 화학식 I 및 II의 화합물의 서술은 이것의 입체이성질체를 포함한다. 본 발명의 특정 화합물은 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함한다. 이러한 비대칭적으로 치환된 탄소 원자는 특히 비대칭적으로 치환된 탄소 원자 에서 입체이성질체의 혼합물 또는 단일 입체이성질체를 포함하는 본 발명의 화합물을 야기할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 화합물의 단일 부분입체 이성질체 뿐 아니라 라세미 혼합물, 부분입체 이성질체의 혼합물, 단일 거울상 이성질체가 본 발명에 포함된다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "S" 및 "R" 배치는 IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY," Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976에서 정의되는 바와 같다. 바람직한 거울상 이성질체는 당업계에서 주지된 방법에 의해 상업적으로 이용가능한 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해 얻을 수 있거나, 또는 거울상 이성질체의 혼합물로부터 공지 기술을 사용하여 바람직한 거울상이성질체를 분리함으로써 얻을 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기하학 이성질체를 나타낼 수도 있다. 기하학 이성질체는 알케닐 또는 알케닐레닐 부분을 갖는 cis 및 trans 형을 포함한다. 본 발명은 개별적 기하학 이성질체 및 입체 이성질체 및 그것의 혼합물들을 포함한다.
C. 화합물 제조
본 발명의 화합물은 하기 일반적 방법 및 과정을 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 달리 나타내지 않는다면, 출발 물질은 상업적으로 이용가능하며 당업계에 주지되어 있다. 전형적인 또는 바람직한 공정 조건들(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력)이 제공되는 경우, 기타의 공정 조건들 또한 달리 언급하지 않는 한 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 최적 반응 조건은 특정한 반응물 또는 사용되는 용매에 따라 변할 수 있으며, 이러한 조건들은 루틴한 최적화 과정에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 통상적인 보호 기들은 특정 작용 기들이 원치않는 반응을 겪는 것을 예방하기 위해 필요할 수도 있다. 각종 작용기들에 대한 적당한 보호 기들 뿐 아니라 특정 작용기들을 보호 및 탈보호하기 위한 적당한 조건들이 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 많은 보호 기들이 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991에서 설명되며 본원에 참고로 인용된다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수도 있다. 따라서, 바람직한 경우, 이러한 화합물들은 순수한 입체 이성질체, 즉, 개별적 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 또는 입체 이성질체 풍부화 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 이러한 입체 이성질체 (및 풍부화 혼합물)는 달리 표시되지 않는 한, 본 발명의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체 이성질체(또는 풍부화 혼합물)는 예를 들어, 광학 활성 출발 물질 또는 당업계 주지의 입체선택적 시약을 사용하여 제조될 수도 있다. 또 다르게는, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 용해제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 본 발명의 화합물의 합성을 위한 방법을 도해하는 하기의 합성 반응식에 의해 더욱 잘 이해될 수도 있다. 달리 표시하지 않는다면, 하기 실시예에서 사용된 시약은 상업적으로 이용가능하며, Sigma-Aldrich Company, Inc. (Milwaukee, WI, USA)와 같은 공급처로부터 구매할 수도 있다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112008012278518-PCT00005
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R6, R7, 및 R8는 본원에 정의한 바와 같고 R5'는 -CH2-R5 (R5는 수소가 아닌 것으로 제공됨)이며 R5는 본원에 정의한 바와 같다.
단계 A: 케토 -에스테르 합성
Figure 112008012278518-PCT00006
PG는 BOC와 같은 적당한 질소 보호기를 언급한다.
구체적으로, 단계 A에서, 적절하게 보호된 (PG) 아미노산 1a는 메탄올 또는 에탄올과 같은 비활성 용매의 적당량에 용해된다. 아미노산 1a는, α,α-디치환 아미노산(PG-NH-C(R1)(R2)-COOH)으로서 전형적으로 상업적으로 이용가능한 것임이 주목되어야 한다. 이것에 탄산세슘(Cs2CO3) 또는 탄산칼륨(K2CO3)과 같은 일가의 양이온의 화학량적 양이 첨가되어, 카르복실산염이 형성된다(나타내지 않음). 전형적으로 약 15분 내지 약 2시간의 반응의 실질적 완료 후, 과량의 용매는 감압하에 증발로 제거된다. 잔여 세슘 또는 칼륨 염은 그 후 DMF와 같은 적당한 용매에 재용해된 후 적절한 α-할로-케톤 1b (1 당량), 예를 들어, 2-브로모아세토페논의 1 내지 4 당량으로 처리되고, 반응이 실질적으로 완료될 때까지 실온에서 교반되었다.
생성물 1c는 그 후 추출, 여과, 증발 등과 같은 통상적인 방법으로 회수된다. 일반적으로 다음 단계에서 직접 사용할 수 있을 만큼 충분히 순수하다.
단계 B: 이미다졸 형성
Figure 112008012278518-PCT00007
크실렌과 같은 불활성 용매의 적당한 양에서 단계 A로부터의 케토-에스테르 1c의 교반된 용액에, 전향적으로 약 2 내지 약 20 당량, 바람직하게 약 5 당량의 과량의 암모늄 아세테이트가 첨가된다. 한 구체예에서, Dean-Stark trap이 첨가되며 반응 혼합물은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 약 120℃ 내지 약 160℃로 가열된다. 다른 구체예에서, 반응물은 톨루엔에서 환류된다. 일단 반응이 실질적으로 완료되면, 혼합물은 실온으로 냉각시킨다. 생성물, 이미다졸 1d는 그 후 추출, 여과, 증발 등과 같은 통상적인 방법으로 회수된다. 일반적으로 다음 단계에서 직접 사용할 수 있을 만큼 충분히 순수하다.
단계 C: 이미다졸의 N-알킬화
Figure 112008012278518-PCT00008
이미다졸 1d는 그 후 브롬화벤질과 같은 적절한 아릴 또는 헤테로아릴-치환 할로겐화물로 반응된다. 전형적으로, 이는 과량의 탄산칼륨과 DMF와 함께 이미다졸 1d를 교반함으로써 달성될 수 있고 그 후 적어도 등몰량의 아릴 또는 헤테로아릴-치환 알킬 할로겐화물이 첨가된다. 일단 반응이 실질적으로 완료되면, N-알킬 이미다졸 1e는 추출, 여과, 증발, 재결정 등과 같은 통상적인 방법으로 회수된다.
본 발명의 화합물은 R8이 L-A1이고 L이 -S(O)q-일 때 적당한 술포닐 클로라이드를 사용하여 합성될 수도 있다. 다양한 술포닐 클로라이드의 설명은, 예를 들어, 본원에 참고로써 인용되는 미국 특허 6,489,300에서 찾을 수도 있다.
다른 경우에, 이미다졸 1e는 하기의 단계 D에서 사용된다.
단계 D: 자유 아민의 탈보호
Figure 112008012278518-PCT00009
보호기, PG는 그 후 통상적인 기술로 제거되어 아민 1f를 제공한 후, 추출, 여과, 증발 등과 같은 통상적인 방법에 의해 선택적으로 정제된다. 아민 1f는 다음 단계에서 직접 사용된다.
단계 E: 환원성 아미드화
Figure 112008012278518-PCT00010
아민 1f는 그 후 적절한 알데히드 1g와 함께 통상적인 환원성 아미드화를 겪 어 치환된 아민 1h를 얻은 후 회수되고 추출, 여과, 증발, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 방법으로 선택적으로 정제된다.
구체예에서, R5는 수소이며, 단계 D 및 E는 스킵될 수도 있다. 이러한 구체예에서, 이미다졸 1e는 단계 F에서 사용되어 적당한 카르바메이트를 만든다.
단계 F: 카르바메이트 형성
Figure 112008012278518-PCT00011
단계 E로부터 치환된 아민 1h는 그 후 메틸렌 클로라이드와 같은 적당한 용매 및 트레에틸아민과 같은 적당한 과량의 염기로 용액에 주입된다. 그 후 보여지는 바와 같은 트리포스젠과 같은 적당한 카르바메이트 형성화제가 첨가되어 카르바메이트 1i가 형성된다. 일단 반응이 완료되면, 카르바메이트 1i는 추출, 여과, 증발 등과 같은 통상적인 방법으로 회수된다. 카르바메이트 1i는 다음 단계에서 직접사용되거나 또는 통상적인 기술로 선택적으로 정제될 수도 있다.
단계 G: 우레아 형성
Figure 112008012278518-PCT00012
단계 F로부터의 카르바메이트 1i는 그 후 약간 과량의 적절한 아민 1p와 합하여 우레아 1j를 형성한다. 일단 반응이 완료되면, 생성물 1j는 추출, 여과, 증발 등과 같은 통상적인 방법으로 회수된다.
본 발명의 다른 화합물을 합성하기 위해 상기 제조를 추가로 변형하는 것은 당업자에게 용이할 것이다. 예를 들어, 아민 1h와 함께 적절한 이소시아네이트의 반응은 예를 들어, 실시예 3에서 설명한 바와 같은 우레아 화합물을 제공한다.
D. 약학적 제형
약제로서 사용될 때, 본 주제 발명의 화합물은 보통 약학적 조성물의 형태로 투여된다. 이들 조성물은 경구, 비경구, 경피, 국소, 직장 및 비강을 포함하는 다양한 경로로 투여될 수 있다. 이러한 화합물들은, 예를 들어, 주사용 및 경구용 조성물 모두로서 유효하다. 이러한 조성물들은 약학계에 주지되어 있는 방식으로 제조되며 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서, 약학적으로 허용가능한 담체와 결합된 상기 주제 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물을 제조할 때, 활성 성분은 보통 부형제와 혼합되며, 부형제로 희석되거나 또는 캡슐, 사켓(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 이러한 담체들 안에 동봉된다. 사용된 부형제는 전형적으로 인간 환자 또는 다른 포유동물에 투여하기에 적당한 부형제이다. 부형제가 희석제로 작용할 때, 이는 고체, 반고체, 또는 액체 물질일 수 있으며, 이것은 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매질로서 작용한다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사켓, 교갑, 엘리서제, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체 또는 액체 매질 중에서), 예를 들어, 최대 10 중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 소프트 및 하드 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사 용액 및 멸균 포장 분말일 수 있다.
제형을 제조함에 있어서, 활성 성분을 분쇄하여 적절한 입자 크기를 만든 후 다른 성분들과 혼합할 필요가 있을 수도 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성이라면, 보통 그것을 200 메쉬 미만의 입자 크기로 분쇄한다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 입자 크기를 보통 분쇄로 조절하여 제형에서 실질적으로 균일한 분포, 예를 들어, 40 메쉬를 제공한다.
적당한 부형제의 일부 예는, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 녹말, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알지네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산 칼슘, 미정질의 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 다음을 포함할 수 있다: 활석, 스테아르산 마그네슘, 및 미네랄 오일과 같은 윤활제; 습윤제; 에멀션화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 및 향미제. 본 발명의 조성물은 당업계에서 공지된 과정을 사용하여 환자에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공하기 위해 제조될 수 있다.
약학적 조성물에서, 주제 발명에 따른 화합물인, 활성 성분의 양 및 그것의 단위 투여량 형태는 특정한 용도, 특정 화합물의 효능 및 바람직한 농도에 의존하여 변화되거나 광범위하게 조절될 수도 있다.
조성물은 바람직하게는 단위 투여량 형태로 제조되며, 각각의 투여량은 활성 성분을 약 1 내지 500mg, 보통 약 5 내지 약 100mg, 때때로 약 10 내지 약 30mg을 함유한다. 용어 "단위 투여량 형태"는 인간 환자 및 다른 포유동물을 위한 단위의 투여량으로서 적합한 물리적 구별 단위를 언급하며, 각각의 단위는 적당한 약학적 부형제와 함께, 원하는 치료적 효과를 만들기 위해 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 바람직하게, 본 주제 발명의 화합물은 약학적 조성물의 약 20 중량% 미만, 더 바람직하게는 약 15 중량% 미만으로 사용되며, 나머지는 약학적으로 비활성인 담체가 존재한다.
활성 화합물은 광범위한 투여량 범위에 걸쳐서 유효하며 일반적으로 약학적으로 또는 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 그러나, 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료되어야 하는 질병, 치료되어야 하는 질병의 심각성, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물, 연령, 체중, 환자 개개인의 반응, 환자 증상의 심각성 등을 포함하는 관련 상황에 비추어 주치의에 의해 결정될 것이다.
포유 동물에서 암을 치료하거나 투병을 위한 치료적 사용에서, 본원의 화합물 또는 약학적 조성물은 치료적으로 유효할 치료를 받는 포유 동물 내 활성 성분의 농도, 즉, 양, 또는 혈중 수준을 얻고 유지하기 위한 투여량에서 또는 경구, 국소, 경피 및/또는 비경구와 같은 적합한 경로로 투여될 것이다. 일반적으로, 이러한 치료적으로 유효한 양의 활성 성분의 투여량(즉, 유효 투여량)은 하루에 1 킬로그램 체중 당 약 0.1 내지 약 100, 더 바람직하게 약 1.0 내지 약 50mg/kg의 범위일 것이다.
정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약학적 부형제 와 함께 혼합하여 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고체의 예비 제형(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 예비 제형 조성물을 균질한 것으로서 언급할 때, 그것은 활성 성분이 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동일한 유효 단위 투여량 형태로 용이하게 나뉠 수도 있음을 의미한다. 이 고체 예비 제형은 본 발명의 활성 성분을, 예를 들어, 0.1 내지 약 500mg을 함유하는 상기 기술한 유형의 투여량 형태로 나누어진다.
본 발명의 정제 또는 알약은 연장된 작용의 이점을 제공하는 투여량 형태를 제공하기 위해 코팅되거나 그렇지않으면 혼합될 수도 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여량 성분을 포함할 수 있으며, 외부 투여량은 내부 투여량을 덮는 외피 형태이다. 2개의 성분은 장 층으로 분리될 수 있으며, 이는 위에서의 분해를 막아서 내부 성분이 십이지장으로 손상되지 않고 지나가거나 방출을 지연시키도록 허용하는 작용을 한다. 각종 물질이 이러한 장 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있으며, 이러한 물질들은 셸락, 아세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질들과 함께 많은 중합체 산 및 중합체산의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼합될 수도 있는 액상 형태는 엘릭서제 및 유사한 약학적 비히클 뿐 아니라 수용액, 적절히 향미된 시럽, 수성 또는 지성 현탁액 및 옥수수 오일, 면실유, 참깨 오일, 코코넛 오일, 땅콩 오일과 같은 식용 오일로 향미된 에멀션을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약학적으로 허용가능한 수성 또는 유기 용매, 또는 그것의 혼합물 중 용액 및 현탁액 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 설명한 바와 같은 적당한 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수도 있다. 바람직하게, 조성물은 국소 또는 전신 효능을 위한 경구 또는 비강 호흡 경로로 투여된다. 바람직하게 약학적으로 허용가능한 용매에서 조성물은 비활성 기체의 사용에 의해 네뷸라이징 될 수도 있다. 네뷸라이징 된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접 흡입될 수도 있고 또는 네뷸라이징 장치를 안면 마스크 텐트, 또는 간헐 양압 호흡기에 부착시킬 수도 있다. 용액, 현탁액, 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구 또는 경비적으로 투여될 수도 있다.
하기의 제형 예는 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다.
제형 실시예 1
하기의 성분을 함유하는 하드 젤라틴 캡슐이 제조된다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 30.0
녹말 305.0
스테아르산 마르네슘 5.0
상기 성분들을 혼합하고 340mg 양으로 하드 젤라틴 캡슐 안에 채워 넣는다.
제형 실시예 2
정제 제형은 하기의 성분을 사용하여 제조된다:
성분 양(mg/정제)
활성 성분 25.0
셀룰로스, 미정질 200.0
콜로이드성 이산화 규소 10.0
스테아르산 5.0
성분들을 혼합하고 압착시켜서, 각각 무게가 240mg인 정제를 형성한다.
제형 실시예 3
건조 분말 흡입기 제형은 하기의 성분을 함유하여 제조된다:
성분 중량%
활성 성분 5
락토스 95
상기 활성 성분은 락토스와 혼합되고 혼합물은 건조 분말 흡입 기구에 첨가된다.
제형 실시예 4
각각 30mg의 활성 성분을 함유하는 정제는 하기와 같이 제조된다
성분 양(mg/정제)
활성 성분 30.0mg
녹말 45.0mg
미세 결정질 셀룰로스 35.0mg
폴리비닐피롤리돈 4.0 mg
(멸균수 중 10% 용액으로서)
나트륨 카르복시메틸 녹말 4.5 mg
스테아르산 마그네슘 0.5 mg
활석 1.0mg
총 120 mg
상기 활성 성분, 녹말 및 셀룰로스를 No. 20 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 결과의 분말과 혼합하고, 이를 16 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과시킨다. 이렇게 생성된 미립자를 50℃ 내지 60℃에서 건조시키고 16 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과시킨다. 앞서 No. 30 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 녹말, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 미립자에 첨가하고, 이것을 혼합한 후 정제 기계에서 압착시켜 각각 120mg의 무게가 나가는 정제를 얻는다.
제형 실시예 5
각각 40mg의 약제를 함유하는 캡슐은 하기와 같이 만든다:
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 40.0mg
녹말 109.0mg
스테아르산 마그네슘 1.0mg
총 150.0mg
활성 성분, 녹말 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, No, 20 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과시키고, 150mg 양으로 하드 젤라틴 캡슐 안에 채워 넣는다.
제형 실시예 6
각각 25mg의 활성 성분을 함유하는 좌약은 하기와 같이 만든다:
성분 양
활성 성분 25mg
포화 지방산 글리세리드 2,000mg 까지
상기 성분을 No. 60 메시 U.S. 시브를 통해 통과시키고 필요한 최소한의 가열을 사용하여 사전에 융해된 포화 지방산 글리셀리드에 현탁시킨다. 그 후 혼합물을 공칭 2.0g 수용력의 좌약 주형에 쏟아 붓고 냉각하도록 한다.
제형 실시예 7
5.0ml 투여량마다 각각 50mg의 약제를 함유하는 현탁액은 하기와 같이 만든다:
성분 양
활성 성분 50.0mg
크산틴 고무 4.0mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(11%)
미세 결정질 셀룰로스(89%) 50.0mg
수크로스 1.75g
벤조산 나트륨 10.0mg
향미 및 색 원하는 만큼
정제수 5.0mL 까지
활성 성분, 수크로스 및 크산틴 고무를 혼합하고, No. 10 메쉬 U.S. 시브를 통해 통과시킨 후, 미정질 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 미리 제조한 용액을 물에서 혼합한다. 벤조산 나트륨, 향미, 및 색을 약간의 물로 희석하고 교반하면서 첨가하였다. 충분한 물을 첨가하여 원하는 부피를 제공한다.
제형 실시예 8
성분 양(mg/캡슐)
활성 성분 15.0mg
녹말 407.0mg
스테아르산 마그네슘 3.0mg
총 425.0 mg
활성 성분, 녹말, 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, No. 20 메시 U.S. 시브를 통해 통과시키고, 425mg 양으로 하드 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제형 실시예 9
피하 제형은 하기와 같이 제조될 수도 있다:
성분 양
활성 성분 5.0mg
옥수수 오일 1.0mg
제형 실시예 10
국소 제형은 하기와 같이 제조될 수도 있다:
성분 양
활성 성분 1-10g
유화 왁스 30g
액체 파라핀 20g
백색 연질 파라핀 100g 까지
백색의 소프트 파라핀을 녹을 때까지 가열한다. 액체 파라핀 및 유화 왁스를 혼합하고 용해될 때까지 교반한다. 활성 성분을 첨가하고 분산될 때까지 교반을 계속한다. 그 후 혼합물을 고체가 될 때까지 냉각시킨다.
제형 실시예 11
성분 양
활성 성분 250mg
등장 식염수 100O mL
본 발명의 방법에서 사용된 다른 바람직한 제형은 경피 전달 장치("패치")를 사용한다. 이러한 경피성 패치는 제한된 양으로 본 발명의 화합물의 연속 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수도 있다. 약학적 제제의 송달을 위한 경피성 패치의 구성 및 사용이 당업계에 주지되어 있다. 예를 들어, 본원에서 참고로 인용된 1991년 6월 11일 발행된 미국 특허 5,023,252 참조. 이러한 패치는 약학적 제제의 연속, 박동 또는 요구 전달을 위해 구성될 수도 있다.
종종, 직접 또는 간접적으로, 뇌에 약학적 조성물을 도입하는 것이 바람직하며 또는 필요할 것이다. 직접 기술은 보통 혈뇌 장벽을 우회하기 위해 숙주의 심실계로 약물 전달 카테터를 위치시키는 것을 포함한다. 신체의 특이적 해부학적 부위로 생물학적 인자를 수송하기 위해 사용된 이러한 이식가능 송달 시스템은 본원에 서 참고로 인용되는 미국 특허 5,011,472에서 기술된다.
일반적으로 선호되는 간접 기술은 보통 친수성 약물을 지용성 약물로 전환시킴으로써 약물 잠복을 제공하는 조성물을 제조하는 것을 포함한다. 잠복은 일반적으로 약물상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 술페이트, 및 1차 아민 기의 차단을 통해 달성되어 약물이 보다 지용성이고 혈뇌 장벽을 통한 수송에 보다 순응적이도록 한다. 또 다르게는, 친수성 약물의 전달은 일시적으로 혈뇌 장벽을 열 수 있는 고장액을 동맥 내 주입함으로써 향상될 수도 있다.
본 발명에서 사용을 위한 다른 적당한 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985)에서 찾을 수 있다.
E. 투여량 및 투여
상기 주목한 바와 같이, 본원에서 기술한 화합물은 상기 기술된 다양한 약물 전달 시스템에서 사용에 적합하다. 추가적으로, 투여되는 화합물의 생체 내 혈청 반감기를 향상시키기 위해, 화합물을 캡슐화하거나, 리포좀의 내강으로 도입시키거나, 콜로이드로서 제조할 수도 있으며, 또는 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 다른 통상적인 기술을 사용할 수도 있다. 예를 들어, 각각 본원에서 참고로써 인용되는 Szoka, et al., 미국 특허 Nos. 4,235,871, 4,501,728 및 4,837,028에서 기술되는 바와 같은 각종 방법들이 리포좀을 제조하기 위해 이용된다.
본 발명의 화합물은 적어도 부분적으로 KSP의 활성에 의해 매개되는 질환을 억제 또는 치료하는데 유용하다. 한 측면에서, 적어도 부분적으로 KSP에 의해 매개 되는 질환은 세포 증식성 질환이다. 용어 "세포질 증식성 질환" 또는 "세포 증식성 질환"은 예를 들어, 암, 종양, 과다형성, 재협착, 심장 비대, 면역 질환 및 염증을 포함하는 질병을 언급한다. 본 발명은 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 화학식 I 또는 II의 화합물의 치료적으로 유효한 양을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 이러한 치료를 필요로 하는 인간 또는 포유동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 억제함에 있어서 시험관 내 또는 생체 내에서 유용하다. 용어 "암"은 예를 들어, 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 위암; 간암 및 간내 담즙관암; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁 체부암; 자궁 경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프성 백혈병; 골수 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 선종을 포함하는 암 질병을 언급한다.
또한 암은 암종, 샘암종, 육종 및 혈액학적 종양으로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 또는 신생물을 포함한다.
추가적으로, 암의 유형은 고형 종양/악성 종양의 성장, 점액상 및 원형 세포 암종, 국소적으로 진행된 종양, 인간 연조직 암종, 암 전이, 편평 세포 암종, 식도 편평 세포 암종, 구강 암종, 피부 T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 부신 피질 암, ACTH-생산 암, 비소세포 암, 유방암, 위장관암, 비뇨기암, 여성 생식관의 악성 종양, 남성 생식관의 악성 종양, 신장암, 뇌암, 골암, 피부암, 전립선암, 망막모세포종, 신경모세포종, 복말 유출, 악성 늑막 유출, 중피종, 윌름 종 양, 담낭 암, 영양막 신생물, 혈관주위 세포종, 및 카포시육종으로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 경구, 정맥내, 비경구, 경피, 국소, 직장 또는 비강내와 같은 적당한 경로에 의해 포유동물에 투여될 수도 있다.
포유동물은, 예를 들어, 인간 및 다른 영장류, 개 및 고양이와 같은 애완동물 또는 반려 동물, 래트, 마우스 및 래빗과 같은 실험 동물 및 말, 돼지, 양, 및 소와 같은 농장 동물을 포함한다.
종양 또는 신생물은 세포의 증식이 제어되지 않고 진행성인 세포의 성장을 포함한다. 일부 이러한 성장들은 양성이지만, 나머지 것들은 "악성"이라 칭하며 생체의 죽음을 이끌 수 있다. 악성 신생물 또는 "암"은 왕성한 세포질 증식을 보이는 것 이외에도, 그들이 조직을 침입하고 전이할 수 있다는 점에서, 양성 성장과 구별된다. 게다가, 악성 신생물은 서로에 대하여 그리고 주위의 세포들에 대하여 분화("탈분화"보다 큼) 및 조직화의 더 큰 손실을 보인다는 점에서 특징을 갖는다. 이 특성을 "퇴화"라고 부른다.
원하는 생물학적 활성을 갖는 화합물은 개선된 약리학적 특성(예를 들어, 생체내 안정성, 생체-이용가능성), 또는 진단상 적용에서 검출된 능력과 같은 원하는 특성을 제공하기 위해 필수적이도록 조절될 수도 있다. 안정성은 펩티다제 또는 인간 혈장이나 혈청과 함께 배양하는 동안 화합물의 반감기를 측정하는 것과 같은 다양한 방법으로 분석될 수 있다.
진단상의 목적을 위해, 다양한 표지들이 화합물에 결합될 수도 있으며, 이는 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 제공할 수도 있다. 따라서, 본 주제 발명의 화합물 및/또는 조성물은 생물학적 활성을 그대로 유지시키면서 다양한 최종 목적을 위해 각종 방법으로 변형될 수도 있다. 게다가, 많은 반응 부위를 미립자, 고형 기질, 거대 분자 등에 결합시키기 위해 도입할 수도 있다.
표지 화합물은 각종 생체 내 또는 시험관 내 적용에서 사용될 수 있다. 방사성 핵종(예를 들어, 테크네튬-99 또는 인듐-111과 같은 감마-방출 방사성 동위원소), 형광 물질(예를 들어, 플루오레세인), 효소, 효소 기질, 효소 보조 인자, 효소 억제제, 화학 발광 화합물, 생발광 화합물 등과 같이 각종 라벨이 사용될 수도 있다. 당업자는 복합체에 결합하기 위한 다른 적당한 라벨을 알고 있을 것이며, 또는 루틴한 실험을 사용하여 확정할 수 있을 것이다. 이들 라벨의 결합은 당업자에게 통상적인 표준 기술을 사용하여 이루어진다.
본 발명의 약학적 조성물은 각종 약물 전달계의 사용에 적합하다. 본 발명에서 사용을 위한 적당한 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)에서 밝혀진다.
환자에 투여되는 양은 투여되는 것, 예방 또는 치료와 같은 투여의 목적, 환자의 상태, 투여의 방식 등에 따라 다양해질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 치료를 위해 또는 적어도 부분적으로 질병의 진행 또는 증상 및 그것의 합병증을 저지시키기 위해 충분한 양으로 이미 질병을 겪고 있는 환자에게 투여된다. 이것을 달성하기에 적합한 양은 "치료적으로 유효한 양"으로서 정의된다. 이러한 사용을 위해 효과적인 양은 질환, 장애 또는 질병의 심각성, 환자의 연령, 체중 및 일반적 상태 등과 같은 인자들에 의존하여 주치의의 판단 뿐 아니라 치료되어야 하는 질병 상태에 의존할 것이다.
환자에 투여되는 화합물은 전형적으로 상기 설명된 약학적 조성물의 형태이다. 이들 조성물은 통상적인 멸균 기술에 의해 멸균될 수도 있으며, 또는 멸균 여과될 수도 있다. 결과 수용액은 그대로 사용하기 위해 포장되거나, 또는 동결건조될 수도 있으며, 동결건조된 제제는 투여에 앞서 멸균 수성 담체와 합한다. 화합물 제제의 pH는 전형적으로 약 3과 11, 더 바람직하게 약 5 내지 9 및 가장 바람직하게 약 7 내지 8 일 것이다. 앞서 말한 부형제, 담체, 또는 안정화제의 특정 사용은 약학적 염의 형성을 야기할 것으로 이해될 것이다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물의 치료적 투여량은 예를 들어, 치료가 이루어지는 특정한 사용, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태 및 처방의의 판단에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 경구 투여를 위해, 투여량은 전형적으로 하루에 1 킬로그램 체중 당 5㎍ 내지 약 50mg의 범위, 바람직하게는 하루에 1 킬로그램 체중 당 약 1mg 내지 약 10mg의 범위일 것이다. 또 다르게는, 정맥 투여를 위해 투여량은 전형적으로 1 킬로그램 체중 당 약 5 ㎍ to about 50 mg의 범위, 바람직하게는 1킬로그램 체중 당 약 500 ㎍ 내지 약 5000 ㎍의 범위일 것이다. 고려되는 또다른 루트의 투여는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 비강내, 경피, 흡입, 피하 및 근육 내를 포함한다. 효과적인 투여량은 시험관내 또는 동물 모델 테스트 시스템으로부터 유도된 투여량-반응 곡선으로부터 추정할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물은 유사한 용도로 작용하는 제 제의 투여의 받아들여진 방식 중 어떤 것에 의해 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 이러한 화합물의 독성 및 치료 효능은 세포 배양액 또는 실험 동물에서, 예를 들어, LD50(개체군의 50%까지지 치사 투여량) 및 ED50(개체군의 50%에서 치료적으로 유효한 투여량)을 결정하기 위한 표준 약학적 과정에 의해 결정할 수 있다. 독성 및 치료 효능 사이의 투여량 비는 치료적 지표이며 LD50/ED50 비로써 표현될 수 있다. 큰 치료 지표를 보이는 화합물이 바람직하다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이타는 사람에서 사용을 위한 투여량의 범위를 공식화하는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 제형 및 이용된 투여의 경로에 따라 이 범위 내에서 다양할 수도 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 어떤 화합물 및/또는 조성물에 대하여, 치료적으로 유효한 양은 세포 배양 분석으로부터 초기에 평가될 수 있다. 투여량은 세포 배양에서 결정된 바와 같은 IC50(활성의 최대 억제의 1/2을 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 공식화될 수도 있다. 이러한 정보는 사람에서 유용한 투여량을 더 정확하게 결정하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수도 있다.
하기의 합성 및 생물학적 실시예가 본 발명을 예시하기 위해 제공되며 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 고려되지는 않는다.
하기 실시예와 관련하여, 본 발명의 화합물은 본원에서 설명된 방법, 또는 다른 당업계에 주지되어 있는 기타 방법들을 사용하여 합성하였다.
화합물 및/또는 중간물은 2690 Separation Module (Milford, MA)을 구비한 Waters Millenium 크로마토그래피 시스템을 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 특징을 기술하였다. 분석 컬럼은 Alltech (Deerfield, IL)로부터의 Alltima C-18 역상, 4.6 x 250 mm였다. 40분에 걸쳐서 전형적으로 5% 아세토니트릴/95% 물로 출발하여 100% 아세토니트릴로 진행하는 기울기 용리를 사용하였다. 모든 용매가 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)를 함유하였다. 화합물은 220 또는 254nm의 자외선광(UV) 흡광도에 의해 검출하였다. HPLC 용매를 Burdick and Jackson (Muskegan, MI), 또는 Fisher Scientific (Pittsburgh, PA)로부터 구매하였다. 일부 경우에, 순도는 유리 또는 플라스틱 배면된 실리카겔 플레이트, 예를 들어, Baker-Flex Silica Gel 1B2-F 가요성 시트와 같은 것을 사용하여 얇은 막 크로마토그래피에 의해 분석하였다. TLC 결과는 자외선 광에서 시각적으로, 또는 주지의 요오드 진공 및 기타 다양한 염색 기술을 사용하여 용이하게 검출하였다.
질량 분석은 다음 2가지의 LC/MS 기기 중 하나에서 수행하였다: Waters System (Alliance HT HPLC and a Micromass ZQ mass spectrometer; 컬럼: Eclipse XDB-C 18, 2.1 x 50 mm; 용매 시스템: 0.05% TFA가 있는 물 중 5-95% (또는 35-95%, 또는 65-95% 또는 95-95%) 아세토니트릴; 유속 0.8 mL/분; 분자량 범위 500-1500; 코운 전압 20 V; column temperature 40℃) 또는 Hewlett Packard System (Series 1100 HPLC; 컬럼: Eclipse XDB-C 18, 2.1 x 50 mm; 용매 시스템: 0.05% TFA가 있는 물 중 1-95% 아세토니트릴; 유속 0.4 mL/분; 분자량 범위 150-850; 코운 전압 50 V; 컬럼 온도 30℃). 모든 질량을 양자화 모 이온의 것으로서 보고하였다.
GC/MS 분석은 Hewlett Packard 기기(질량 선택 검출기 5973이 있는 HP6890 시리즈 기체 크로마토그래피; 주사기 부피: 1mL; 초기 컬럼 온도: 50℃; 최종 컬럼 온도; 250℃; 램프 시간: 20분; 기체 유속: 1mL/분; 컬럼: 5% 페닐 메틸 실록산, 모델 번호 HP 190915-443, 디멘젼: 30.0 m x 25 m x 0.25 m) 상에서 수행하였다.
핵 자기 공명(NMR) 분석은 Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA)을 이용하여 일부 화합물에서 수행하였다. 분광 기준은 TMS 또는 공지된 용매의 화학적 이동이었다. 일부 화합물 샘플을 고온(예를 들어, 75℃)에서 수행하여 샘플 용해도가 증가하도록 촉진시켰다.
일부 본 발명 화합물의 순도는 원소 분석(Desert Analytics, Tucson, AZ)에 의해 평가하였다.
융점은 Laboratory Devices Mel-Temp apparatus (Holliston, MA) 상에서 결정한다.
플래쉬 40 크로마토그래피 시스템 및 KP-Sil, 6OA (Biotage, Charlottesville, VA)를 사용하거나, 실리카겔(230-400 메쉬) 패킹 물질을 사용하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해, 또는 C-18 역상 컬럼을 사용하는 HPLC에 의해 예비 분리를 수행하였다. 플래쉬 40 Biotage 시스템 및 플래쉬 컬럼 크로마토 그래피에 대해 사용된 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, EtOAc, 헥산, 아세톤, 수성 히드록시아민 및 트리에틸 아민이었다. 역상 HPLC를 위해 사용된 전형적인 용매는 0.1% 트리플루오로아세트산과 함께 다양한 농도의 아세토니트릴 및 물이었다.
달리 언급하지 않는다면, 모든 온도는 섭씨 온도이다. 또한, 이들 실시예 및 그 밖의 곳에서 약어들은 다음의 의미를 갖는다:
AcOH = 아세트산
aq. = 수성
ATP = 아데노신 3인산
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
BSA = 소 혈청 알부민
CAM = 세릭 암모늄 몰리브데이트
DCM = 디클로로메탄
DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAL = 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DIEA = 디이소프로필에틸아민
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
DTT = 디티오트레이톨
eq. = 당량
Et2O 디에틸 에테르
Et3N = 트리에틸 아민
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
g = 그램
h = 시간
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
L = 리터
LC/MS = 액체 크로마토그래피/질량 분석법
M = 몰의
m = 미터
m/z = 질량/전하비
MeNH2 = 메틸 아민
mg = 밀리그램
min = 분
mL = 밀리리터
mm = 밀리미터
mM = 밀리몰의
mmol = 밀리몰
mol = 몰
N = 노르말
nm = 나노미터
nM = 나노몰
NMR = 핵자기공명
PPh3 = 트리페닐 포스핀
PhCF3 = 트리플루오로메틸벤젠
psi = 평방인치 당 파운드
RT = 실온
sat. = 포화된
TEA = 트리에틸아민
THF = 테트라히드로푸란
TFA = 트리플루오로아세트산
TLC = 얇은 막 크로마토그래피
TMS = 트리메틸실릴
TMSCl = 트리메틸실릴 클로라이드
㎍ = 마이크로그램
μL = 마이크로리터
μM = 마이크로몰
실시예 1
N-[(1R)-1-(1-벤질-4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)-3-플 루오로피롤리 딘-3-일] 메틸 }-1,4'- 비피페리딘 -1'- 카르복사미드 (76) 및 N-[(1R)-1-(1-벤질-4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)-3-플 루오 로피롤리딘-3-일] 메틸 }-1,4'- 비피페리딘 -1'- 카르복사미드 (77)의 제조
단계 A: 케토 에스테르 합성
Figure 112008012278518-PCT00013
EtOH 중 적절한 N-Boc-산(1 당량), 예를 들어, tert-부틸-류신 1-1의 교반된 0.4M 용액을 Cs2CO3(0.5 당량)으로 처리하였다. 45분 후, EtOH를 감압하에 증발로 제거하였다. 잔여 세슘염을 DMF(반응에 사용된 DMF 부피의 1.5배)에 재용해시키고 적절한 α-할로-케톤, 예를 들어, 2-브로모아세토페논(1 당량)으로 처리하고 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이로 분할시키고, 유기물을 분리하고, 그 후 H2O (x3), 식염수 (x3)로 세척한 다음, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 증발하여 다음 단계에서 직접 사용할 만큼 충 분히 순수한 케토 에스테르 1-2를 얻었다.
단계 B: 페닐 이미다졸 형성
Figure 112008012278518-PCT00014
크실렌에서 케토-에스테르 1-2(1 당량)의 교반된 0.1M 용액에 암모늄 아세테이트(5 당량)를 첨가하였다. Dean-Stark 트랩을 첨가하였고 반응을 140℃ 까지 가열하였다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였고, 그 후 EtOAc와 포화 수성. NaHCO3 사이를 나누었다. 유기물을 분리하였고, 포화 수성 NaHCO3 (x2), H2O (x3), 식염수 (x3)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 증발하여 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분히 순수한 페닐 이미다졸 1-3을 얻었다.
단계 C: 페닐 이미다졸의 벤질화
Figure 112008012278518-PCT00015
DMF에서 이미다졸 1-3 (1 당량)의 교반된 0.4M 용액/현탁액에 K2CO3 (2 당량)과 벤질화제, 예를 들어, 벤질 브로마이드(1.1 당량)을 첨가하였다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이로 나누었다. 유기층을 분리하였고 H2O(x3), 식염수(x3)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 벤질화 페닐 이미다졸을 얻었다. 그 후 미정제 반응 물질을 결정화(EtOAc, 헥산)하여 순수한 생성물 1-4를 얻었다.
단계 D: 유리 아민의 탈보호
Figure 112008012278518-PCT00016
Boc-보호된 아민 1-4를 DCM에서 10% TFA로 처리하였다. 일단 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 진공상태에서 농축시키고, EtOAc 및 포화 NaHCO3 수용액 사이에 분할시켰다. 유기물을 분리한 후, 포화 수성 NaHCO3 (x2), H2O (x2), 식염수(x2)로 세척하였고, 후속하여 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 감압하에 증발시켜 다음 단계에서 직접 사용하기에 충분할 만큼 순수한 페닐 이미다졸 유리 아민 1-5를 얻었다.
단계 E: 라세미 알데히드 1-8의 제조
Figure 112008012278518-PCT00017
DMF, TMSCl(2.5 당량)과 Et3N (5 eq.) 중 N-Boc-3-포르밀 피롤리딘 1-6 (1 당량)의 0.83M 용액의 혼합물을 6시간 동안 가열하였다. 그 후 혼합물을 헥산으로 희석시키고 여과하였다(셀라이트). 그 후 여과물을 감압하에 증발하여 다음 단계에서 직접 사용하는 E 및 Z 이성질체의 혼합물로서 TMS 엔올 에테르 1-7를 얻었다.
Figure 112008012278518-PCT00018
CH3CN 중 TMS 엔올 에테르 1-7(1당량) 0.1M에 용액에 SelectFluor® (1.1 당량, Sigma-Aldrich로부터 이용가능)를 첨가하였다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 감압하에 증발시키고 남은 고체/오일을 Et2O (x5)로 추출하였다. 에테르 추출물을 감압하에 증발시켜 미정제 알데히드를 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 원하는 알데히드 1-8을 얻었다.
단계 F: 환원성 아미드화
Figure 112008012278518-PCT00019
DCM에서 단계 D로부터의 (R)-아민 1-5 (1 당량)의 교반된 0.1M 용액에 알데히드 1-8(1.1 당량) 다음에 AcOH(1 당량) 다음에 나트륨 트리스-아세톡시보로하이드라이드(1.5 당량)를 첨가하였다. 19시간 후, 추가 나트륨 트리스-아세톡시보로하 이드라이드(0.5 당량)를 첨가하였다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 진공상태에서 농축하였고, EtOAc와 1M NaOH 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리한 후, 1M NaOH(x2), H2O (x1), 식염수(x2)로 세척한 후 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 실리카겔 크로마토그래피에 의한 정제로 (R, R) 및 (R, S) 부분입체이성질체의 혼합물로서 아민 1-9를 제공하였다.
단계 G: 트리클로로카르바메이트 형성
Figure 112008012278518-PCT00020
DCM 중 단계 F(1 당량)로부터의 (R) 아민 1-9의 0.08M 용액에 Et3N (4 당량) 후에 트리포스핀(1.2 당량)을 첨가하였다. 일단 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 진공상태에서 농축하였고 EtOAc와 포화 수성 NaHCO3로 분할하였다. 유기물을 분할한 후, 포화 수성 NaHCO3 (x2), H2O (x1), 식염수 (x2)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 증발시켜 다음 단계에서 직접 사용하는 미정제 트리클로로카르바메이트 1-10을 얻었다.
단계 H: 우레아 형성
Figure 112008012278518-PCT00021
DCM에서 단계 G(1 당량)로부터의 트리클로로카르바메이트 1-10의 0.16M 용액에 DEPEA (5 당량) 후에 4-피페리디노피페리딘 (3 당량)을 첨가하였다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 진공상태에서 농축하였고, EtOAc와 포화 수성 NaHCO3 사이에 분할하였다. 유기층을 분리한 후, 포화 수성 NaHCO3 (x2), H2O (x1), 식염수(x2)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 감압하에 증발시켜 1-11과 1-12의 혼합물로서 미정제 생성물을 얻었다. 이를 역상 prep. HPLC로 정제하여 (R,R)과 (R,S) 부분입체 이성질체 1-11과 1-12를 분리하였다.
단계 I: 화합물 76과 77의 최종 탈보호
Figure 112008012278518-PCT00022
Boc-보호된 아민 1-11을 10% TFA/DCM으로 처리하였다. 일단 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 얻었고 역상 prep. HPLC로정제하여 순수한 76을 얻었다. 화합물 77(본원에 보이지 않음)을 단계 H로부터의 다른 이성질체 1-12를 사용하여 합성하였다.
실시예 2
N-[(2R)-3-아미노-2- 플루오로프로필 ]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필]피페라진-1- 카르복사미드 (26)의 제조
단계 A: 환원성 아미드화
Figure 112008012278518-PCT00023
실시예 1(1 당량, 2.0g)의 단계 D로부터의 페닐 이미다졸을 30mL의 메틸렌 클로라이드에서 알데히드(1.3 당량, 1.56g)와 트리아세톡시보로하이드라이드(2 당 량, 2.65g)과 합하였다. 후속하여 아세트산(2 당량, 0.72 mL)를 첨가하였고 반응을 질소 하에 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 물, 포화 탄산수소나트륨, 그 후 포화 염화나트륨으로 워크업하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축하였다. 물질을 컬럼에서 정제하였고 2.15g의 백색 고체로서 결과 생성물을 얻었다.
단계 B: 트리클로로카르바메이트 형성
Figure 112008012278518-PCT00024
페닐 이미다졸 아민 2-1(1당량, 100mg)을 4mL의 테트라히드로푸란에 용해시켰고 0℃로 냉각하였다. 트리포스젠(1.7당량, 102mg)을 용액 후에 트리에틸아민(6당량, 169mL)을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 교반하였고 실온으로 가온하도록 하였다. 용매를 증발시켰고 물질을 EtOAc에 용해시켰고 다음과 같이 워크업 하였다: 물, 포화 탄산수소나트륨과 포화 염화 나트륨. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과하고 건조시켜 133mg의 트리클로로카르바메이트 2-2를 야기하였다.
단계 C: 우레아 형성
Figure 112008012278518-PCT00025
상기 단계 B로부터의 트리 클로로카르바메이트 2-2 (1 당량, 133mg)를 실온에서 2 시간 동안 4mL의 테트라히드로푸란에서 교반하여 피페라진(10당량, 175mg)과 반응시켰다. 용매를 증발시켰고 물질을 EtOAc에 재용해하였고 포화 탄산수소나트륨과 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축하여 2개의 이성질체의 혼합물로서 115mg의 우레아를 야기하였다. 이성질체를 정제에 의해 분리하였으며, 이성질체 2-3만을 본원에 나타낸다.
단계 D: 25 및 26에 대한 최종 탈보호
Figure 112008012278518-PCT00026
상기 단계 C로부터의 Boc 탈보호된 우레아 2-3(1 당량, 18mg)을 메틸렌 클로라이드 중 1mL의 20% 트리플루오로아세트산으로 2시간 동안 실온에서 처리하였다. 용매를 증발시켜 최종 생성물 26을 얻었다. 화합물 25를 단계 C로부터의 다른 이성질체를 사용하여 합성하였다.
실시예 3
N-[(2R)-3-아미노-2- 플루오로프로필 ]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(4- 시아노페닐 ) 우레아 (64)의 제조
단계 A: 우레아 형성
Figure 112008012278518-PCT00027
실시예 2의 단계 A로부터 페닐 이미다졸 아민 2-1 (1 당량, 15 mg)을 1mL의 테트라히드로푸란에서 4-시아노페닐 이소시아네이트(10 당량, 44 mg)으로 60℃에서 밤새 반응시켰다. 용매를 증발시켰고 물질을 EtOAc에 용해시키고 물, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염화 나트륨으로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고 여과시키고 건조시켰다. Boc를 실시예 2 중 단계 D에 따라 탈보호하였다.
실시예 4
1-[(1R)-1-(1-벤질-4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필] 테트라히드 로피리미딘-2(1H)-온 (52)의 제조
단계 A: 환원성 아미드화
Figure 112008012278518-PCT00028
DCM에서 실시예 1의 단계 D로부터의 아민 1-5의 교반된 용액(1.0 당량)에 적당한 알데히드(1.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하도록 한 후 트리스-아세톡시 보로하이드라이드(1.0 당량)의 첨가를 하였다. 일단 반응이 완료되면, 혼합물을 진공상태에서 농축하였고, EtOAc와 2M 수성 Na2CO3 사이를 분할하였다. 유기물을 분리한 후 2M 수성 Na2CO3 (x2), H2O(x2), 식염수(x2)로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 감압하에 증발시켜 다음 단계에서 직접 사용하는 생성물 4-1을 얻었다.
단계 B: 카르바모일 클로라이드 형성
Figure 112008012278518-PCT00029
50mL의 플라스크에 톨루엔 중 1.97mL의 20% 포스젠(10 당량)을 첨가하였다. 이것에 건조 DCM(3mL)과 트리에틸아민(0.517 mL, 10 당량)에서 단계 A로부터의 생성물 4-1(200mg, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 10분 동안 실온 에서 교반하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 DCM에서 희석하였고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 감압하에 증발시켰다. 실리카겔에서 정제로 백색 고체로서 180 mg의 카르바모일 클로라이드 4-2를 제공하였다.
단계 C: 우레아 형성
Figure 112008012278518-PCT00030
DMF에서 단계 B(1 당량)로부터의 카르바모일 클로라이드 4-2의 교반된 용액에 3-아미노-1,2,4-트리아졸 (2 당량), Et3N (2 당량)과 DMAP (1 당량)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하였고 LC/MS로 과정을 모니터링 하였다. 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 에탄올에서 용해시켰고 히드라진을 첨가하였다. 반응을 실온에서 교반하였다. 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켰고 EtOAc와 물 사이를 나누었다. 유기물을 분리한 후 2M 수성 Na2CO3 (x2), H2O (x2), 식염수(x2)로 세척하였고, 그 후 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 감압하에 증발시켰다. 역상 prep. HPLC로 정제하여 52를 얻었다. MS: m/z 403.2
실시예 5
N-[(1R)-1-(1-벤질-4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R,4R-4-히 드록 시피롤리딘-3-일] 메틸 }-1,4'- 비피페리딘 -1'- 카르복사미드 (83) 및 N-[(1R)-1-(1-벤질-4- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S,4S)-4-히 드록시피롤리 딘-3-일] 메틸 }-1,4'- 비피페리딘 -1'- 카르복사미드 (84)의 제조
단계 A: 에폭시화
Figure 112008012278518-PCT00031
100mL의 둥근 바닥 플라스크에 5.0g (29.5mmol)의 2,5-디히드로피롤-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 11.7 g (67.9 mmol) 3-클로로퍼옥시벤조산과 70 mL의 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 질소 하에 20시간 동안 교반하였다. 그 후 과량의 1N NaOH를 첨가하였고 반응 혼합물을 DCM(x3)으로 추출하였다. 생성물을 닌히드린 착색제를 사용하여 얇은 막 크로마토그래피(4:1 헥산: EtOAc)로 결정하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공상태에서 제거하여 황색 오일로서 5.1974 g (28.1 mmol, 95%)의 생성물 5-1을 얻었다.
단계 B: 비닐화
Figure 112008012278518-PCT00032
건조 200mL 둥근 바닥 플라스크에 단계 A로부터의 4.31 g (23.3 mmol) 생성물 5-1, 0.21 g (2.33 mmol)의 시안화제1구리, 50mL의 무수 THF를 첨가하였고 결과 용액을 -78℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 그 후 73.3 mL (73.3 mmol) 비닐마그네 슘 브로마이드를 적가하였고 결과 용액을 7시간의 과정에 걸쳐 질소 하에 주변 온도로 서서히 가온하도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 퀀칭하였고 EtOAc (x3)로 추출하였다. 생성물을 닌히드린 착색제를 사용하여 얇은 막 크로마토그래피(2:1 헥산: EtOAc)로 결정하였다. 유기층을 합하였고 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공상태에서 제거하여 탠(tan색) 오일로서 4.75 g 생성물 5-2를 얻었다.
단계 C: 산화
Figure 112008012278518-PCT00033
30 mL의 THF와 15 mL의 H2O에서 단계 B로부터의 생성물 5-2의 2.0 g (9.4 mmol) 용액에, 3.5 g (16.4 mmol)의 NaIO4와 0.23 mL (0.94 mmol)의 OsO4를 첨가하였다. 백색 침전물의 형성을 대략 30분 후 관찰하였다. 반응을 닌히드린 착색제를 사용하여 얇은 막 크로마토그래피(1:1 헥산:EtOAc)로 모니터링 하였다. 질소 하에 주변 온도에서 추가 7시간 동안 교반을 계속하였고 후속하여 반응을 H2O로 퀀칭하였고 EtOAc (x3)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 포화 NaHCO3, 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공상태에서 제거하여 탠색 거품으로서 1.35 g (6.3 mmol, 67%)의 생성물 5-3을 얻었다.
단계 D: 환원성 아미드화
Figure 112008012278518-PCT00034
건조 100mL 둥근 바닥 플라스크에 실시예 1의 단계 D로부터의 1.6 g (5.0 mmol)의 페닐이미다졸 유리 아민 1-5, 상기 단계 C로부터의 1.35 g (6.26 mmol)의 생성물 5-3, 1.38 g (6.5 mmol) 나트륨 트리스-아세톡시보로히드라이드, 25mL 무수 DCM과 0.37 mL (6.5 mmol) 아세트산을 첨가하였다. 결과 용액을 질소 하에 2시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 과량의 DCM을 그 후 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기층을 H2O, 포화 NaHCO3 (x2)와 염수(x2)로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 용매를 진공상태에서 제거하였다. 결과의 미정제 물질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 하였고 생성물을 헥산, 헥산 중 20% EtOAc, 헥산 중 50% EtOAc, 및 DCM에서 10% 메탄올과 0.3% 암모니아의 기울기로 용리하여 탠색 거품으로서 1.56 g (3.0 mmol, 60%) 생성물 5-4를 얻었다. 생성물 5-4를 부분입체이성질체의 혼합물로서 제조하였다.
MH+ = 519.3
단계 E: 보호
Figure 112008012278518-PCT00035
25mL의 둥근 바닥 플라스크에 단계 D로부터의 단계 D로부터의 0.2 g (0.39 mmol) 생성물 5-4, 0.04 g (0.56 mmol) 이미다졸, 0.08 g (0.56 mmol) tert-부틸클로로디메틸실란, 0.005 g (0.04 mmol) DMAP과 3 mL DMF를 첨가하였다. 결과 용액을 질소 하에 24시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응을 H2O로 퀀칭하였고 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3와 식염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공상태에서 제거하여 미정제 탠색 오일로서 0.28 g (0.44 mmol, 113%) 생성물 5-5를 얻었다. MH+ = 633.3
단계 F: 트리클로로카르바니에이트 형성
Figure 112008012278518-PCT00036
0℃에서 1mL의 무수 THF 중 단계 E로부터의 0.05 g (0.08 mmol) 생성물 5-5의 용액에 0.04 g (0.14 mmol) 트리포스젠과 0.07 mL (0.48 mmol) 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 TLC (4:1 헥산: EtOAc)로 모니터링 하였다. 반응의 완료 후, H2O를 첨가하였고 EtOAc (x2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 NaHCO3와 식염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공상태에서 제거하여 미정제 연한 갈색 오일로서 0.08 g (0.10 mmol, 125%) 생성물 5-6을 얻었다.
단계 G: 우레아 형성
Figure 112008012278518-PCT00037
건조 반응 바이알에 단계 F로부터의 0.08 g (0.1 mmol) 생성물 5-6, 0.17 g (1.0 mmol) 4-피페리디노피페리딘과 1.5 mL 무수 THF를 첨가하였다. 반응 용액을 20시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응을 그 후 H2O로 퀀칭하였고 EtOAc (x3)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O, 포화 NaHCO3와 식염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공상태에서 제거하여 미정제 탠색의 오일로서 0.06 g (0.07 mmol, 73%) 생성물 5-7을 얻었다. MH+ = 827.5
단계 H: 탈보호
Figure 112008012278518-PCT00038
반응 바이알에 단계 G로부터의 0.028 g (0.03 mmol) 생성물 5-7과 0.5 mL THF를 첨가하였고 결과 용액을 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물에 0.05 g (0.17 mmol) 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였고 반응을 1시간에 걸쳐 주변 온도로 가온하도록 하였다. 후속하여 반응을 포화 NH4Cl로 퀀칭하였고, EtOAc (x3)로 추출하였고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켰고, 용매를 진공상태에서 제거하여 미정제 탠색/황색 거품으로서 0.05 g (0.07 mmol, 213%) 생성물 5-8을 얻었다. MH+ = 713.4
단계 I: 탈보호
Figure 112008012278518-PCT00039
반응 바이알에 단계 H로부터의 0.05 g (0.07 mmol) 생성물 5-8, 1.0 mL DCM과 0.1 mL TFA를 첨가하였고 결과 용액을 2시간 동안 주변 온도에서 쉐이킹하였다. 용매를 진공상태에서 제거하고 미정제 반응 물질을 역상 HPLC로 정제하여 백색 TFA 염으로서 3.8 mg (0.006 mmol, 9%) 83과 백색 TFA 염으로서 4.6 mg (0.008 mmol, 11%) 84 (본원에 나타내지 않는 다른 부분입체이성질체)를 얻었다. 83의 MH+ = 613.4과 84의 MH+ = 613.3
실시예 6
β- 플루오로 알데히드 측쇄의 중간물(6-7)에 대한 제조
Figure 112008012278518-PCT00040
단계 A: 아민 보호
Figure 112008012278518-PCT00041
DMF(500 mL)에서 무수 K2CO3 (46.53 g, 0.3371 mol)의 교반된 용액에, D-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드(35.0 g, 0.2250 mol), KI (18.66 g, 0.1124 mol)과 벤질 브로마이드(96.18 g, 0.5623 mol) 를 1회 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응의 완료 후, 내용물을 빙수에 쏟아붓고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 식염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조 시키고, 농축하여 미정제 생성물 6-2를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피로 정제를 수행하여 연한 황색 오일로서 순수하게(61.7 g, 91.7%) 얻었다.
단계 B: 플루오르화
Figure 112008012278518-PCT00042
THF (400 mL)에서 디에틸아민 삼플루오르화 황(32.3 mL, 0.2006 mol)의 교반된 용액에 실온에서 3시간 동안 화합물 6-2를 첨가하였다. 첨가의 완료 후, 교반을 추가 1시간 동안 지속하였다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였고 합한 유기층을 NaHCO3의 포화 용액으로 세척하였다. 진공 하에 용매의 제거로 미정제 생성물을 야기하였고, 헥산에서 3% EtOAc의 기울기인 헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연한 황색 오일로서 생성물 6-3(70.4 g, 69.9%)을 얻었다.
단계 C: 환원
Figure 112008012278518-PCT00043
THF (2.0 L) 중 LiBH4 (230.8 mL, 0.4651 mol), THF (1.0 L) 중 메틸 에스테르 (100.0 g, 0.3322 mol)의 기계적으로 교반된 용액에 N2 하에 -15℃에서 3시간 동안 첨가 깔대기를 통해 6-3을 적가하였다. 첨가의 완료 후, 교반을 실온에서 4시간 동안 지속하였다. NH4Cl (500 mL)의 포화 용액을 상기 혼합물에 적가하였고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 염수로 세척하였고 Na2SO4로 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 잔여 오일을 1N HCl (200 mL)에 용해시키고, 디에틸에테르로 추출하였고 NH4OH (50%, 300 mL)의 도움으로 수층의 pH를 10으로 조절하였다. 결과물을 EtOAc로 추출하였고 합한 추출물을 진공 하에 농축하여 연한 갈색 오일로서 생성물 6-4(86.2g, 95.0%)를 얻었다.
단계 D: 탈보호
Figure 112008012278518-PCT00044
무수 에탄올(500mL) 중 알코올 6-4(5O.g, 0.18315 mol)과 탄소 상의 Pd(OH)2의 혼합물을 50-60 psi에서 수소의 압력하에 7시간 동안 교반하였다. 반응 후, 챠콜을 여과로 제거하였고 잔여물을 회전 증발기에서 농축하여 연한 갈색 오일로서 생성물 6-5 (15.8 g, 92.7%)를 제공하였다.
단계 E: Boc -보호
Figure 112008012278518-PCT00045
수성 디옥산(약 25%, 125mL 물에서 375mL 디옥산) 중 아미노 알코올 6-5 (15.0 g, 0.16129 mol)와 K2CO3 (33.39 g, 0.24195 mol)의 교반된 용액에 (Boc)2O (38.66 g, 0.17733 mol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 첨가 후 실온에서 밤새 교반하였다. KHSO4의 포화 용액을 상기 혼합물에 첨가하여 pH 3-4로 조정하였 고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 진공하에 농축하여 연한 갈색 오일로서 순수한 생성물 6-6 (27.7 g, 89.0%)을 얻었다.
단계 F: 알데히드의 산화
Figure 112008012278518-PCT00046
CH2Cl2 (180 mL)에서 옥살릴 클로라이드(84mmol)의, 냉각되고 교반된 용액에 CH2Cl2 (90mL) 중 DMSO (168 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, CH2Cl2 (90 mL) 중 알코올 6-6 (56 mmol)의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 메틸 아민(281 mmol)을 첨가하였고 추가 시간 동안 교반하였다. 그 후 포화 수성 NH4Cl 의 용액을 첨가하였고 실온으로 가온하였다. 유기층을 분리하였고, H2O (x2), 포화 식염수 (x2)로 세척한 후, 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발시켜 미정제 알데히드를 얻었다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 (S)-알데히드 6-7을 제공하였다.
다른 거울상 이성질체로부터 출발하는, (L)-세린 메틸 에스테르는 (R) 거울상 이성질체(6-8)를 야기하였다.
Figure 112008012278518-PCT00047
실시예 7-A
β- 플루오로메틸 측쇄를 갖는 중간물의 제조
Figure 112008012278518-PCT00048
단계 A: (S)-3-(( 벤질옥시 )카르보닐)-2-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일)프로피온산의 형성
Figure 112008012278518-PCT00049
20 mL의 DCM 중 화합물 7-1(10.0 mmol)의 교반된 용액에 10 mL의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 과정은 LC/MS에 따른다. 완료 후, 용매와 TFA를 감압하에 증발로 제거하였고 동결건조하여 TFA 염으로서 백색 고체를 얻었다. 미정제 고체를 50 mL의 THF에서 현탁하였고 N-카르보에톡시 프탈리미드(10.5 mmol), Et3N (10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 N2하에 환류하였다. 반응을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. DCM을 첨가하였고 물, 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 실리카겔 컬럼(헥산/EtOAc)에서 크로마토그래피로 정제하여 2.68 g의 무색의 오일, 화합물 7-2를 얻었다.
단계 B: (S)-벤질 4-히드록시-3-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 부타노에이트의 형성
Figure 112008012278518-PCT00050
-15℃에서 건조 30 mL의 THF 중 (S)-3-((벤질옥시)카르보닐)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로피온산 (화합물 7-2, 6.07 mmol)의 교반된 용액에 N-메틸모르폴린(6.07 mmol), 이소-부틸클로로포르메이트 (6.07 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. -15℃에서 5분 동안 교반한 후, 2.73 mL의 물 중 NaBH4 (689 mg, 18.21 mmol)의 용액을 즉시 첨가하였다. 반응을 2분 동안 -15℃에서 교반한 후 물(30mL)로 가수분해하였다. EtOAc (x 3)로 추출하고, 물(x 3), 염수(x1)로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 실리카겔 컬럼(헥산/EtOAc) 상의 크로마토그래피에 의한 정제로 1.9g의 무색의 오일, 화합물 7-3을 얻었다.
단계 C: (S)-벤질 4- 플루오로 -3-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 부타노에이트의 형성
Figure 112008012278518-PCT00051
아세토니트릴(28mL) 중 (S)-벤질 4-히드록시-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부타노에이트 (7-3, 5.6 mmol)의 교반된 용액에 퍼플루오로-1-부탄 술포닐 플루오라이드(44.8 mmol), 디이소프로필에틸아민(44.8 mmol)과 디이소프로필에틸아미니 트리히드로 플루오라이드 (134 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 반응 과정은 LC/MS에 따랐다. 완료 후, 반응을 실온으로 냉각시킨 후 감압하에 증발시켰다. 혼합물을 그 후 DCM으로 분할하였고, 물(x 3), 식염수 (x2)로 세 척하였고 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼(헥산/EtOAc) 상의 크로마토그래피에 의한 정제로 연한 황색 오일, 화합물 7-4를 얻었다.
단계 D: (S)-4- 플루오로 -3-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 부탄알의 형성
Figure 112008012278518-PCT00052
건조 에테르 (5mL) 중 (S)-벤질 4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌-2-일)부타노에이트 (화합물 7-4, 0.5 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1.0 M, 1.5 mmol)를 적가하였다. 반응을 -78℃에서 대략 30분 동안 교반하였고 LC/MS로 모니터링하였다. 완료 후, 반응을 -78℃에서 물(10mL)을 첨가하여 퀀칭하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 물(x3), 식염수 (x2)로 세척하였고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물, 화합물 7-5를 다음 반응 단계에서 사용하였다.
실시예 7-B
제조 화합물 7-5를 위한 또 다른 경로
단계 A: 화합물 7-6의 제조
Figure 112008012278518-PCT00053
(S)-4-플루오로-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄산을 제조하기 위하여, 화합물 7-4 (0.20 mmol)를 에탄올(5mL)에 용해시켰다. 이 용액을 10분 동안 질소로 퍼지하였고, 탄소 상에서 10% 팔라듐을 질소 분위기 하에 첨가하였다(팔라듐의 0.02 mmol). 교반하는 동안, 대략 1시간 동안 수소를 용액을 통해 재빨리 버블링하였다. 반응 과정은 LC/MS에 따랐다.
반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 팔라듐을 제거하였다. 셀라이트를 메틸렌 클로라이드로 2번 린스하였다. 여과물을 농축하여 미정제 생성물, 화합물 7-6을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 반응 단계를 위해 사용하였다.
단계 B: (S)-S-에틸 4- 플루오로 -3-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 부탄티오에이 트의 형성
Figure 112008012278518-PCT00054
화합물 7-5 (0.20 mmol), 1,3 디시클로헥실 카르보디이미드 (0.30 mmol), 에탄티올 (0.6 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘 (0.10 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응을 LC/MS로 모니터링 하였다.
EtOAc를 반응 혼합물에 첨가하였다. 이를 물(2x)과 식염수(2X)로 세척하였다. EtOAc 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 생성물, 화합물 7-7을 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
단계 C: (S)-4- 플루오로 -3-(1,3- 디옥소이소인돌린 -2-일) 부탄알의 형성.
Figure 112008012278518-PCT00055
화합물 7-7 (0.20 mmol)을 건조 아세톤(10mL)에 용해하였다. 탄소 상의 10% 팔라듐(0.02 mmol)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 후속하여 트리에틸 실란(0.5 mmol)을 첨가하였다. 약 10초 후 버블링이 발생하였고, 반응을 버블링이 멈출때까지(30분) 지속하였다. 반응을 LC/MS를 사용하여 모니터링 하였다.
반응 혼합물을 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 플러그를 메틸렌 클로라이드로 2번 세척하였고, 여과물을 농축하여 미정제 생성물, 화합물 7-5를 얻었다. 미정제 생성물을 다음 반응에서 사용하였다.
다른 (R) 거울상이성질체, (R)-3-((벤질옥시)카르보닐)-2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로피온산으로부터 출발하여, 하기의 화학 구조식을 갖는 (R) 거울상이성질체 (7-8)을 야기하였다.
Figure 112008012278518-PCT00056
실시예 7-C
β- 플루오로메틸 알데히드 측쇄를 갖는 중간체의 또 다른 제조
반응식 1
Figure 112008012278518-PCT00057
단계 A: 화합물 7-10의 제조
메탄올 (300 mL)을 1000mL 둥근 바닥 플라스크에 부하하였고 시스템을 빙욕으로 냉각시켰다. 아세틸 클로라이드(89.3 mL; 1251 mmol)를 15분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 결과 용액을 주변 온도로 가온하였고 (S)-2-아미노-4-펜텐산 (7-9) (6.0 g; 139 mmol)을 일부분에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 2시간 동안 가열하였고 그 후 주변 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 그 후 진공상태에서 농축시켜 연한 황색 오일을 제공하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(150mL)에서 분산시켰고 진공상태에서 다시 농축시켰다. 이러한 순서를 4번 반복하였다. 생성물 7-10은 오일이며, 진공하에 밤새 두어 고형화하였다. 1H NMR 분석은 생성물이 추가 정제 없이 사용하기에 충분한 순도임을 보여주었다.
TLC: Rf=7.1 (실리카; 용리액 5:3:1 CHCl3MeOH: (7:3 H2O: AcOH); 닌히드린으로 가시화).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.84-5.73 (m, 1H), 5.32-5.26 (m, 2H), 4.17(dd, 1H, J=7.0, 1.6 MHz), 3.84 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 2H); (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.7 (br s, 3H), 5.81-5.73 (m, 1H), 5.21-5.14 (m, 2H), 4.11 (t, 1H, J=6.1 Hz), 3.72 (s, 3H), 2.60 (dd, 2H, J=7.1, 0.9 Hz).
13C NMR (1Ol MHz, d6-DMSO): δ 169.33, 131.37, 119.88, 52.65, 51.65, 34.22.
단계 B: 화합물 7-11의 제조
이전 단계로부터 미정제 (S)-메틸-2-아미노-4-펜텐오에이트 히드로클로라이드 (7-10)을 서서히 가열하면서 THF (190 mL)에서 용해하였다. 결과 용액을 대략 5℃에 남겨진 내부 온도의 값으로 THF (1.0 M 용액의 280 mL) 중 LiAlH4의 용액에 적가하였다. 정기적으로, 약한 가열은 결정화된 아미노 에스테르를 재용해하기 위한 (S)-메틸-2-아미노-4-펜테노에이트 히드로클로라이드 용액을 함유하는 첨가 깔대기를 가열하는 것을 사용한다. 첨가가 완료되면, 첨가 깔대기를 추가로 20mL 분량의 THF로 린스하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (500mL)로 희석하였고 과량의 LiAlH4를 H2O (11 mL), 15% (w/v) 수성 NaOH (11 mL)의 첨가 순서로 파괴하고 H2O (33 mL)를 10℃ 이하로 남겨진 내부온도의 값으로 첨가하였다. 혼합물을 여과하였고 필터 케이크를 추가적인 디에틸 에테르로 세척하였다. 여과물을 Na2SO4로 건조시켰고, 여과하고, 진공상태에서 농축하여 황색 액체(7-11; 13.4 g; (S)-2-아미노-4-펜탄산의 139.0 mmol에 기초한 95% 질량 회수)를 제공하였다. 아미노 알코올 (7-11)을 증류(110℃; 20 torr)로 정제할 수도 있다. 그러나, 최소의 개선이 이후 단계에서 관찰되어 미정제 물질은 추가 정제 없이 일반적으로 사용된다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 5.87-5.77 (m, 1H), 5.05-4.97 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H, J=10.3, 5.1 Hz), 3.14 (dd, 1H, J=10.3, 6.7 Hz), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): δ 136.49, 116.31, 66.13, 52.53, 38.51.
단계 C: 화합물 7-12의 제조
(S)-2-아미노-4-펜텐올 (7-11; 13.4 g; 132.5 mmol)과 Na2CO3 (70.8 g; 668.0 mmol)를 H2O (400 mL)에 용해시켰다. CH3CN (700 mL)과 메틸-2-[(숙신이미도옥시)카르보닐]벤조에이트(33.1 g; 119.4 mmol)를 첨가하였고 결과 혼합물을 주변 온도에서 격렬하게 교반하였다. 2시간 후, TLC 분석은 메틸-2-[(숙신이미도옥시)카르보닐]벤조에이트의 소비를 보여준다. CH3CN의 대부분은 회전 증발기에서 제거되며 남은 물질은 분별 깔대기로 전달되고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출된다. 합한 EtOAc 추출물을 0.5 M HCl (2 x 250 mL), 식염수(250mL)로 세척하였다. EtOAc 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 황색 오일(7-12; 19.3g; 70%)을 제공하여 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.90-7.83 (m , 4H), 5.74-5.64 (m, 1H), 4.99-4.91 (m, 3H), 4.27-4.20 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.63-3.58 (m, 1H), 2.64-2.44 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): δ 168.25, 134.86, 134.42, 131.37, 122.94, 117.41, 60.63, 53.47, 32.59.
단계 D: 화합물 7-13의 제조
N,N-디이소프로필에틸아민(215mL; 1240mmol), 트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (81 mL; 496 mmol)와 퍼플루오로-1-부탄술포닐 플루오라이드(15.0 mL; 83.5 mmol)를 PhCF3 (310 mL) 중 7-12 (19.1 g; 82.7 mmol)의 용액에 첨가하였고 결과 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 추가적인 퍼플루오로-1-부탄술포닐 플루오라이드(7.5 mL; 41.8 mmol)를 각각 60, 90, 120, 150, 및 180분 후에 첨가하였다. 총 18시간 후, 반응 혼합물을 분별 깔대기로 옮겼고 1.0N HCl로 2회, 포화 수성 NaHCO3로 2회 그리고 H2O로 1회 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축하여 오렌지 색 오일을 제공하였다. 미정제 물질을 실리카 패드로 장약하였고 4:1 헥산:EtOAc로 희석하여 황색 오일(15.4 g; 80%)로서 생성물 (7-13)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.88-7.81 (m, 4H), 5.77-5.66 (m, 1H), 5.04-4.88 (m, 2.5H), 4.80-4.73 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 0.5H), 4.60-4.49 (m, 1H), 2.68-2.47 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): δ 167.87, 134.79, 133.77, 130.94, 123.26, 118.21, 81.82 (d, J=170 Hz), 50.47 (d, J=19 Hz), 31.40 (d, J=6 Hz).
단계 E: 화합물 7-8의 제조
화합물 7-13 (15.3 mmol)을 2:1 CH3OH:H2O (1500 mL)에 용해시켰고 H2O 중 OsO4의 용액(4% w/v 용액의 29.3 mL)을 첨가하였다. 그 후 NaIO4 (42.2 g; 197.2 mmol)를 일부분에 첨가하였고 결과 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 3시간 후, 혼합물을 여과하여 침전된 고형물을 제거하였고 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 유기 용매의 대부분을 제거하였다. 잔여물을 EtOAc로 3회 추출하였고 합한 EtOAc 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 CH2Cl2에 용해시키고, 실리카겔의 패드에 장약하고 헥산 중 20%, 30%, 40%, 50%, 및 100% EtOAc로 순차적으로 용리시켰다. 화합물 7-8은 30%-50% 분획에서 존재 되었지만 더욱 극성인 불순물로 오염되었다. 분획을 합하고 농축하고 잔여물을 실리카의 제2 패드에 사용하였고 헥산 중 30% EtOAc로 용리하여 연한 황색 고체로서 화합물 7-8을 제공하였다(11.1 g; 72%).
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 9.61 (s, 1H), 7.91-7.83 (m, 4H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.78 (t, 0.5H, J=9.3Hz), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.57-4.53 (m, 0.5H), 3.28-3.02 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, d6-DMSO): δ 200.14, 167.65, 134.73, 131.15, 123.24, 81.80 (d, J=171Hz), 44.81 (d, J=21Hz), 40.64 (d, J=6Hz).
실시예 7-C
화합물 7-12의 또 다른 합성
반응식 2
Figure 112008012278518-PCT00058
단계 A: 화합물 7-14의 제조
화합물 7-9를 에틸아세테이트 중 2.2 당량의 트리에틸아민의 존재에서 반응이 완료될 때까지 2.2 당량의 프탈산무수물로 환류하였다. 용매를 압력하에 제거하였다. 잔여물을 pH 4로 물에서 용해시킨 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 pH 4를 갖는 물로 2회 세척하였다. 그리고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 백색 고체로서 7-14를 제공하였다.
단계 B: 화합물 7-12의 제조
THF에서 화합물 7-14와 1.2 당량의 DIEA와 1.1 당량의 BOP를 형성된 용액이 맑아질 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 1.0 당량의 NaBH4를 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응 완료까지 0℃에서 질소 하에 교반하였다. 용매를 DCM에 부하하였고 반응을 물로 한 번 세척하였다. DCM 층을 실리카겔 플러그에 장약하였고, 헥산에서 15% EtOAc로 플러쉬하여 무색 오일로서 화합물 7-12를 얻었다.
실시예 8
(S)- tert -부틸 4- 옥소부탄 -2- 일카르바메이트의 중간물의 합성
Figure 112008012278518-PCT00059
(S)-에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노) 부타노에이트 8-1 (1 당량)과 톨루엔(x=3)의 아제오트로픽 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 그 후 톨루엔(2 당량) 중 DIBAL의 1M 용액을 질소 분위기 하에 적가하였고 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다.
반응을 메탄올로 퀀칭하고 농축하였다. 농축된 잔여물을 0℃에서 2M 주석산 칼륨나트륨 용액에 첨가하였고 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이로 분할하였다. 유기층을 식염수로 세척하였고 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고 감압하에 건조시켜 연한 황색의 점성 액체로서 화합물 8-2를 제공하였다.
MS: MH+ = 188.2
실시예 9
(R)- tert -부틸 4- 옥소부탄 -2- 일카르바메이트의 합성
단계 A: (R)-((벤질) 3-(tert-부톡시카르보닐아미노) 부타노에이트의 합성
Figure 112008012278518-PCT00060
THF 중 (R)-벤질 3-아미노부티레이트 황산염 9-1 (1 당량)에 Boc-무수물 (2 당량)과 디이소프로필에틸아민(4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 에틸 아세테이트와 물 사이를 분할하였다. 유기층을 분리하였고, 물과 식염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고 감압하에 건조시켜 백색 고체로서 화합물 9-2를 제공하였다. MS: MH+ = 294.0
단계 B: (R)- tert -부틸 4- 옥소부탄 -2- 일카르바메이트의 합성
Figure 112008012278518-PCT00061
(R)-((벤질) 3-(tert-부톡시카르보닐아미노) 부타노에이트 9-2 (1 당량)와 톨루엔(x=3)의 아제오트로픽 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. 톨루엔 중 DIBAL의 1M 용액을 N2 분위기 하에 적가하였고 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 메탄올로 퀀칭한 후 농축하였다. 농축된 잔여물에 0℃에서 2M 주석산칼륨나트륨 용액을 첨가하였고 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분할하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발하여 감압하에 건조시켜 무색의 점성 액체로서 화합물 9-3을 제공하였다.
MS: MH+ = 188.2
실시예 10
tert -부틸 2- 메틸 -4- 옥소부탄 -2- 일카르바메이트의 합성
단계 A: 메틸 3-아미노-3- 메틸부타노에이트의 합성
Figure 112008012278518-PCT00062
0℃에서 메탄올 중 3-아미노-3-메틸-부티르산 10-1(1 당량)에 2 당량의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 10-2와 톨루엔(x=3)의 아제오트로픽 혼합물을 얻었고 단계 B에서 사용하였다.
MS: MH+ = 132.1
단계 B: 메틸 3- tert - 부톡시카르보닐아미노 )-3- 메틸부타노에이트의 합성
Figure 112008012278518-PCT00063
THF 중 메틸 3-아미노-3-메틸부타노에이트 HCl 염 10-2 (1 당량)에 Boc-무수물 (2 당량)과 디이소프로필에틸아민 (4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 에틸아세테이트와 물 사이로 분할하였다. 유기층을 분리하였고, 물과 식염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발하고 감압하에 건조하여 백색 고체로서 생성물 10-3을 제공하였다.
MS: MH+ = 232.1
단계 C: tert -부틸 2- 메틸 -4- 옥소부탄 -2- 일카르바메이트의 합성
Figure 112008012278518-PCT00064
메틸 3-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부타노에이트 10-3 (1 당량)과 톨루엔(x=3)의 아제오트로픽 혼합물을 디클로로메탄에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 이것에 톨루엔(2 당량) 중 DIBAL의 1M 용액을 질소 분위기 하에 적가하였고 2시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응을 메탄올로 퀀칭하였고 농축하였다. 농축된 잔여물에 O℃에서 2M 주석산칼륨나트륨을 첨가하였고 30분 동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이로 분할하였다. 유기층을 식염수로 세척하였고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발하고 감압하에 건조시켜 무색의 점성 액체로서 생성물 10-4를 제공하였다.
MS: MH+ = 202.1
실시예 11
페닐이미다졸 유리 아민 중간체의 합성
반응식 3
Figure 112008012278518-PCT00065
단계 A: 화합물 11-3의 제조
화합물 11-1의 1 당량을 함유하는 5-목 플라스크에 0.7 당량의 K2CO3를 첨가하여 아세톤 중 K2CO3의 0.25M 용액을 얻었다. 45분 동안 N2 하에 교반한 후, 1M의 아세톤 중 1.0 당량의 화합물 11-2을 첨가한 후 5M 아세톤 중 0.2 당량의 KI를 첨가하였다. 반응이 완료되었을 때(약 3시간), 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시켰다. 빙수(반응에서 사용되는 아세톤의 대략 2.5 X 부피와 동일)를 온도가 15℃를 초과하지 않는 속도에서 첨가 깔대기를 통해 첨가하였다. 한 시간 동안 빙욕에서 교반한 후, 생성물을 진공 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 20% 아세톤으로 3회, 물로 3회 세척하였다. 필터 케이크를 에어-드라이하였고 50℃/5 torr에서 오븐 내에서 일관된 무게에 도달될 때까지 건조시켰다. 수율 96%. HPLC 순도: 99%.
단계 B: 화합물 11-4의 제조
반응 플라스크 중 11-3의 0.19 M 톨루엔 용액에 20 당량의 NH4OAc를 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지(약 8시간) 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각시켰고 물(반응에서 사용되는 톨루엔 부피의 대략 1/4과 동일)을 첨가하였다. 유기층을 분리하였고 물, 포화 NaHCO3로 세척하였고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 진공상태에서 제거하여 11-4를 얻었다. 수율 99.6%. HPLC 순도: 91.4%.
단계 C: 화합물 11-5의 제조
0.5 M DMF와 11-4의 K2CO3 용액을 함유하는 플라스크를 0-5℃에서 30분 동안 질소하에 교반하였고, 1.1 당량의 PhCH2Br을 그것에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 빙수(반응에서 사용된 DMF의 부피와 대략 동일)를 적가하는 동안 빙욕에서 교반하였다. 생성물을 진공 여과로 수집하였고, 50% DMF로 2번, 25% DMF로 2번 그리고 물로 3번 세척하였다. 고형물을 50℃/5 torr 오븐에서 건조시켰다. 수율 95%. HPLC 순도: 94%.
단계 D: 화합물 11-6의 제조
MeOH를 플라스크에 첨가하였고 빙욕에 두었다. 이것에 9.85 당량의 CH3COCl을 30분 이상 적가한 후 1 당량의 11-5를 첨가하여 MeOH 중 11-6의 0.25M 용액을 형성하였다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지(약 12시간) 실온에서 교반하였다. 감압하에 용매를 제거한 후, 획득한 고형물을 MeOH(반응에서 사용된 MeOH 부피의 대 략 1/2과 동일)에서 현탁하였고 0-5℃에서 교반하였다. 이 혼합물에 pH가 약 10에 도달할 때까지 2.5 M NaOH / MeOH 용액을 적가하였고 후속하여 물을 첨가하였다. 0-5℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 생성물을 여과로 수집하였다. 그것을 50℃ / 5 torr에서 오븐 내에서 건조시켰다. 수율 90.5%. HPLC 순도: 97.0%. 광학 순도를 >99% 거울상체 잉여(enantiomeric excess (ee))가 되도록 결정하였다.
실시예 12
β- 메톡시메틸 측쇄 중간물의 제조
반응식 4
Figure 112008012278518-PCT00066
단계 A: 화합물 12-2의 제조
500mL의 둥근 바닥 플라스크에 화합물 12-1(7.95 g; 25.7 mmol), 16.0 g의 2,6-디-tert-부틸-4-메틸 피리딘(16.0 g; 77.9 mmol)과 100 mL 무수 DCM을 첨가하였다. 그 다음에, 11.36 g의 메틸-트리플루오로메탄 술포네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에 교반하였고 HPLC로 모니터링 하였다. HPLC 모니터링은 t=17h에서 76.0% 화합물 12-2, 9.9% 화합물 12-1, 14.1% 부산물이고; t=20 h에서, 76.4% 화합물 12-2, 16.2% 부산물, 7.4% 화합물 12-1인 것을 보여준다. 반응을 고형물을 여과함으로써 중단하였다. 고형물을 CH2Cl2로 세척하였다. 합한 여과물을 0.5 N HCl (2 x 100 mL)로 세척하였고 Na2SO4로 건조시키고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(200 g 실리카겔, 헥산 중 20% EtOAc)로 12-2로서 5.28g의 탠색 오일을 얻었다. HPLC 순도=93.9% 및 다음 단계에서 사용함.
단계 B: 화합물 12-3의 제조
무수 DCM(22mL)에서 화합물 12-2(1.1Og, 3.6 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. DIBAL(CH2Cl2에서 1.0M의 7.12mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -120℃±3℃(외부 온도)에서 교반하였고 HPLC로 모니터링하였다. IPC(in process control) 샘플을 -120℃에서 예냉된 MeOH에서 즉시 퀀칭한 후 t=0 판독을 위한 HPLC를 위해 제조하였다. 내부 온도를 -118℃ ± 3℃에서 유지하였다. 모든 IPC 샘플 (t=0, t=1 h, t=2 h)은 반응 혼합물에서 화합물 12-2의 부재를 나타낸다. 반응은 t=3h에서 완료되는 것으로 간주하고 메탄올로 퀀칭하였다. -120℃±2℃의 온도를 전체 퀀칭 과정 동안 유지하였다. HPLC는 알데히드를 함유한 반응 혼합물을 나타낸다: 95.1:4.9의 알코올 비. 반응 혼합물을 농축건조한 후 CH2Cl2로 재용해시키고, Na2CO3 (2 x 50 mL)과 식염수(2 x 50 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 연한 황색 오일로 농축하였다. HPLC는 화합물 12-3에 대해 82% 순도를 나타낸다.
하기 표의 화합물을 앞선 실시예와 방법에서 기술한 방법론을 사용하여 제조하였다. 하기 표는 또한 실험에서 기술된 화합물을 포함한다. 합성에 사용된 출발 물질은 당업자들에게 인식가능하며 상업적으로 이용가능하고 또는 공지된 방법을 사용하여 제조할 수도 있다. 표 1의 화합물은 ACD/Name Batch Version 5.04 (Advanced Chemistry Development Inc.; Toronto, Ontario; www.acdlabs.com)를 사용하여 명명하였다. 표 2와 표 3의 화합물은 ISIS/Base에 대한 AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature)을 사용하여 명명하였고, IUPAC 표준 명명법을 보충한다. 한 구체예에서, 표 1, 2, 또는 3의 화합물 중 어떤 하나는 입체이성질체이다. 한 측면에서, 입체이성질체는 거울상이성질체이다. 다른 측면에서, 입체이성질체는 부분입체이성질체이다.
화합물 구조식 MH+ 명칭
1
Figure 112008012278518-PCT00067
 511.2 N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}모르폴린-4-카르복사미드
2
Figure 112008012278518-PCT00068
 508.2 N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}피페리딘-1-카르복사미드
3
Figure 112008012278518-PCT00069
 488.3 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피페리딘-1-카르복사미드
4
Figure 112008012278518-PCT00070
 448.3 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N',N'-디메틸우레아
5
Figure 112008012278518-PCT00071
 478.3 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-메톡시에틸)우레아
6
Figure 112008012278518-PCT00072
 532.3 메틸 (2S)-1-({(3-아미노프로필)[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노}카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트
7
Figure 112008012278518-PCT00073
 707.7 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-히드록시우레아
8
Figure 112008012278518-PCT00074
 474.3 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피롤리딘-1-카르복사미드
9
Figure 112008012278518-PCT00075
 503.2 (2R)-2-(아미노메틸)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피롤리딘-1-카르복사미드
10
Figure 112008012278518-PCT00076
 490.2 (3S)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드
11
Figure 112008012278518-PCT00077
 490.2 (3R)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드
12
Figure 112008012278518-PCT00078
 434.2 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-메틸우레아
13
Figure 112008012278518-PCT00079
 489.3 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피페라진-1-카르복사미드
14
Figure 112008012278518-PCT00080
 571.4 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드
15
Figure 112008012278518-PCT00081
 502.2 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-티엔-2-일우레아
16
Figure 112008012278518-PCT00082
 502.2 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-티엔-3-일우레아
17
Figure 112008012278518-PCT00083
 515.3 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)우레아
18
Figure 112008012278518-PCT00084
 565.2 567.2 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2,6-디클로로피리딘-4-일)우레아
19
Figure 112008012278518-PCT00085
 500.2 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-푸릴메틸)우레아
20
Figure 112008012278518-PCT00086
 521.3 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(4-시아노페닐)우레아
21
Figure 112008012278518-PCT00087
 532.3 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(3,4-디플루오로페닐)우레아
22
Figure 112008012278518-PCT00088
 586.2 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(3,5-디니트로페닐)우레아
23
Figure 112008012278518-PCT00089
 496.3 N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-페닐우레아
24
Figure 112008012278518-PCT00090
 520.3 (3R)-N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드
25 507.3 N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피페라진-1-카르복사미드
26
Figure 112008012278518-PCT00092
 507.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피페라진-1-카르복사미드
27
Figure 112008012278518-PCT00093
 504.3 (3R)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피페리딘-1-카르복사미드
28
Figure 112008012278518-PCT00094
 504.3 (3S)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피페리딘-1-카르복사미드
29
Figure 112008012278518-PCT00095
 478.3 N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N',N'-디메틸우레아
30
Figure 112008012278518-PCT00096
 514.3 N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-페닐우레아
31
Figure 112008012278518-PCT00097
 466.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N',N'-디메틸우레아
32
Figure 112008012278518-PCT00098
 514.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-페닐우레아
33
Figure 112008012278518-PCT00099
 496.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-메톡시에틸)우레아
34
Figure 112008012278518-PCT00100
 549.3 4-아세틸-N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피페라진-1-카르복사미드
35
Figure 112008012278518-PCT00101
 510.2 (4R)-N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-히드록시이속사졸리딘-2-카르복사미드
36
Figure 112008012278518-PCT00102
 522.2 (3R)-N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피페리딘-1-카르복사미드
37
Figure 112008012278518-PCT00103
 508.2 N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-메톡시에틸)우레아
38
Figure 112008012278518-PCT00104
 508.2 (3R)-N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드
39
Figure 112008012278518-PCT00105
 508.2 (3S)-N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드
40
Figure 112008012278518-PCT00106
 522.3 (3S)-N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피페리딘-1-카르복사미드
41
Figure 112008012278518-PCT00107
 579.3 에틸 4-({[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필][(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
42
Figure 112008012278518-PCT00108
 579.3 에틸 4-({[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필][(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트
43
Figure 112008012278518-PCT00109
 599.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(에틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드
44
Figure 112008012278518-PCT00110
 522.3 N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드
45
Figure 112008012278518-PCT00111
 522.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드
46
Figure 112008012278518-PCT00112
 589.4 N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드
47
Figure 112008012278518-PCT00113
 589.4 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드
48
Figure 112008012278518-PCT00114
 521.3 N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-메틸피페라진-1-카르복사미드
49
Figure 112008012278518-PCT00115
 521.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-메틸피페라진-1-카르복사미드
50
Figure 112008012278518-PCT00116
 508.3 N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-히드록시에틸)-N'-메틸우레아
51
Figure 112008012278518-PCT00117
 496.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-히드록시에틸)-N'-메틸우레아
52
Figure 112008012278518-PCT00118
 403.2 1-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]테트라히드로피리미딘-2(1H)-온
53
Figure 112008012278518-PCT00119
 496.3 N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-히드록시에틸)-N'-메틸우레아
54
Figure 112008012278518-PCT00120
 550.2 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(3,4-디플루오로페닐)우레아
55
Figure 112008012278518-PCT00121
 520.2 N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-티엔-3-일우레아
56
Figure 112008012278518-PCT00122
 520.2 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-티엔-3-일우레아
57
Figure 112008012278518-PCT00123
 591.4 N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-모르폴린-4-일피페리딘-1-카르복사미드
58
Figure 112008012278518-PCT00124
 591.7 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-모르폴린-4-일피페리딘-1-카르복사미드
59
Figure 112008012278518-PCT00125
 508.3 N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]모르폴린-4-카르복사미드
60
Figure 112008012278518-PCT00126
 585.3 N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드
61
Figure 112008012278518-PCT00127
 585.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드
62
Figure 112008012278518-PCT00128
 588.4 N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-시클로헥실피페라진-1-카르복사미드
63
Figure 112008012278518-PCT00129
 539.2 N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(4-시아노페닐)우레아
64
Figure 112008012278518-PCT00130
 539.2 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(4-시아노페닐)우레아
65
Figure 112008012278518-PCT00131
 613.3 N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드
66
Figure 112008012278518-PCT00132
 613.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드
67
Figure 112008012278518-PCT00133
 613.3 N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드
68
Figure 112008012278518-PCT00134
 613.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드
69
Figure 112008012278518-PCT00135
 611.2 N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드
70
Figure 112008012278518-PCT00136
 611.2 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드
71
Figure 112008012278518-PCT00137
 627.2 N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(부틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드
72
Figure 112008012278518-PCT00138
 627.2 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(부틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드
73
Figure 112008012278518-PCT00139
 601.4 N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드
74
Figure 112008012278518-PCT00140
 551.3 N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(4-시아노페닐)우레아
75
Figure 112008012278518-PCT00141
 562.3 N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(3,4-디플루오로페닐)우레아
76
Figure 112008012278518-PCT00142
 615.3 N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드
77
Figure 112008012278518-PCT00143
 615.3 N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드
78
Figure 112008012278518-PCT00144
 628.3 N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]메틸}-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드
79
Figure 112008012278518-PCT00145
 522.3 N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-테트라히드로-2H-피란-4-일우레아
80
Figure 112008012278518-PCT00146
 522.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-테트라히드로-2H-피란-4-일우레아
81
Figure 112008012278518-PCT00147
 549.3 N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르복사미드
82
Figure 112008012278518-PCT00148
 549.3 N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르복사미드
83
Figure 112008012278518-PCT00149
 613.4 N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드
84
Figure 112008012278518-PCT00150
 613.3 N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드
85
Figure 112008012278518-PCT00151
 611.2 N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸]-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드
86
Figure 112008012278518-PCT00152
 611.2 N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드
87
Figure 112008012278518-PCT00153
 611.2 N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드
88
Figure 112008012278518-PCT00154
 597.2 N-[(3R)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드
89
Figure 112008012278518-PCT00155
 597.2 N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드
화합물 구조식 MH+ 명칭
90
Figure 112008012278518-PCT00156
 498.2 1-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아
91
Figure 112008012278518-PCT00157
 498.2 1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아
92
Figure 112008012278518-PCT00158
 588.2 1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산 ((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
93
Figure 112008012278518-PCT00159
 540.2 모르폴린-4-카르복실산 ((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
94
Figure 112008012278518-PCT00160
 540.2 모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
95
Figure 112008012278518-PCT00161
 616.3 4-메탄술포닐-피페리딘-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
96
Figure 112008012278518-PCT00162
 502.6 1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아
97
Figure 112008012278518-PCT00163
 502.6 1-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아
98
Figure 112008012278518-PCT00164
 588.2 1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
99
Figure 112008012278518-PCT00165
 616.3 4-메탄술포닐-피페리딘-1-카르복실산 ((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
100
Figure 112008012278518-PCT00166
 488.6 1-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-우레아
101
Figure 112008012278518-PCT00167
 480.6 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아
102
Figure 112008012278518-PCT00168
 494.6 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아
103
Figure 112008012278518-PCT00169
 488.6 1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-우레아
104
Figure 112008012278518-PCT00170
 571.7 4-메틸-피페라진-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
105
Figure 112008012278518-PCT00171
 571.7 4-메틸-피페라진-1-카르복실산 ((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
106
Figure 112008012278518-PCT00172
 466.6 1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-우레아
107
Figure 112008012278518-PCT00173
 558.3 모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
108
Figure 112008012278518-PCT00174
 558.3 모르폴린-4-카르복실산 ((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
109
Figure 112008012278518-PCT00175
 516.2 1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아
110
Figure 112008012278518-PCT00176
 516.2 1-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아
111
Figure 112008012278518-PCT00177
 542.3 피롤리딘-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
112
Figure 112008012278518-PCT00178
 542.3 피롤리딘-1-카르복실산 ((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
113
Figure 112008012278518-PCT00179
 544.3 모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
114
Figure 112008012278518-PCT00180
 528.3 피롤리딘-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
115
Figure 112008012278518-PCT00181
 514.3 1-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아
116
Figure 112008012278518-PCT00182
 554.3 피롤리딘-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
117
Figure 112008012278518-PCT00183
 570.3 모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
118
Figure 112008012278518-PCT00184
 592.3 1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
119
Figure 112008012278518-PCT00185
 474.2 1-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-우레아
120
Figure 112008012278518-PCT00186
 470.6 1-(3-아미노-프로필)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아
121
Figure 112008012278518-PCT00187
 484.6 1-(3-아미노-프로필)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아
122
Figure 112008012278518-PCT00188
 551.7 1-(3-아미노-프로필)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-우레아
123
Figure 112008012278518-PCT00189
 510.3 피롤리딘-1-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
124
Figure 112008012278518-PCT00190
 512.1 이속사졸리딘-2-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
125
Figure 112008012278518-PCT00191
 603.3 4-메탄술포닐-피페라진-1-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
126
Figure 112008012278518-PCT00192
 602.3 4-메탄술포닐-피페리딘-1-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
127
Figure 112008012278518-PCT00193
 526.3 모르폴린-4-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
128
Figure 112008012278518-PCT00194
 570.3 모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
129
Figure 112008012278518-PCT00195
 502.2 1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아
130
Figure 112008012278518-PCT00196
 558.3 모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
131
Figure 112008012278518-PCT00197
 574.2 1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
132
Figure 112008012278518-PCT00198
 542.3 피롤리딘-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
133
Figure 112008012278518-PCT00199
 516.2 1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아
134
Figure 112008012278518-PCT00200
 635.2 4-메탄술포닐-피페라진-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
135
Figure 112008012278518-PCT00201
 583.3 1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-(3,5-디-메틸-이속사졸-4-일)-우레아
136
Figure 112008012278518-PCT00202
 592.3 1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
137
Figure 112008012278518-PCT00203
 544.3 이속사졸리딘-2-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
138
Figure 112008012278518-PCT00204
 542.2 티오모르폴린-4-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
139
Figure 112008012278518-PCT00205
 530.3 이속사졸리딘-2-카르복실산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
140
Figure 112008012278518-PCT00206
 528.3 피롤리딘-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
141
Figure 112008012278518-PCT00207
 544.3 모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
142
Figure 112008012278518-PCT00208
 606.3 1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
143
Figure 112008012278518-PCT00209
 558.2 1-옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
144
Figure 112008012278518-PCT00210
 540.1 모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
145
Figure 112008012278518-PCT00211
 621.3 4-메탄술포닐-피페라진-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
146
Figure 112008012278518-PCT00212
 576.1 모르폴린-4-카르복실산 ((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
147
Figure 112008012278518-PCT00213
 576.1 모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
148
Figure 112008012278518-PCT00214
 540.1 모르폴린-4-카르복실산 ((R)-3-아미노-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
149
Figure 112008012278518-PCT00215
 586.3 (2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
150
Figure 112008012278518-PCT00216
 599.7 4-이소프로필-피페라진-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
151
Figure 112008012278518-PCT00217
 530.6 1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-이소프로필-우레아
화합물 구조식 MH+ 명칭
152
Figure 112008012278518-PCT00218
 542.7 1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-시클로프로필메틸-우레아
153
Figure 112008012278518-PCT00219
 572.1 1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-(테트라히드로-피란-4-일)-우레아
154
Figure 112008012278518-PCT00220
 558.2 모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(S)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
155
Figure 112008012278518-PCT00221
 643.8 4-(3-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-3-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-우레이도)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르
156
Figure 112008012278518-PCT00222
 586.3 (2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-카르복실산 ((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
157
Figure 112008012278518-PCT00223
 558.2 (S)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
158
Figure 112008012278518-PCT00224
 558.2 (R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
159
Figure 112008012278518-PCT00225
 528.2 1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-시클로프로필-우레아
160
Figure 112008012278518-PCT00226
 600.7 (S)-2-히드라지노카르보닐-피롤리딘-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
161
Figure 112008012278518-PCT00227
 600.7 (S)-1-((3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-카르바모일)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
162
Figure 112008012278518-PCT00228
 502.2 1-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아
163
Figure 112008012278518-PCT00229
 514.2 1-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아
164
Figure 112008012278518-PCT00230
 592.2 모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-히드록시-벤질)-4-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
165
Figure 112008012278518-PCT00231
 620.2 (2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-히드록시-벤질)-4-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
166 542.2 피롤리딘-1-카르복실산 ((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드
167
Figure 112008012278518-PCT00233
 504.2 N-[(3S)-3-아미노-4-플루오로부틸]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-N'-히드록시우레아
168
Figure 112008012278518-PCT00234
 504.2 N-[(3R)-3-아미노-4-플루오로부틸]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-N'-히드록시우레아
169
Figure 112008012278518-PCT00235
 632 1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-1-[(S)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-플루오로-부틸]-3-메틸-우레아
170
Figure 112008012278518-PCT00236
 663 'N-[(S)-3-(1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레이도)-1-플루오로메틸-프로필]-N'-메틸-프탈라미드
실시예 13
KSP 활성을 결정하기 위한 분석
본 실시예는 시험관 내 활성을 결정하기 위한 대표적인 시험관 내 분석을 제공한다. 소의 뇌로부터 얻은 정제된 미세관을 Cytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, USA)로부터 구매하였다. 인간 KSP(Eg 5, KNSL1)의 모터 도메인을 클로닝하고, 발현하고, 95% 이상 동질성으로 정제하였다. Biomol Green은 Affinity Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter, Devon, United Kingdom)로부터 구매하였다. 미세관과 KSP 모터 단백질(즉, KSP 모터 도메인)을 최종 농도의 35 ㎍/mL 미세관과 45 nM KSP로 분석 완충액 (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 1 mM MgCl2, 10 mM DTT 및 0.25 mg/mL BSA)에 희석시켰다. 미세관/KSP 혼합물을 그 후 37℃에서 10분 동안 사전 배양하여 KSP의 미세관에 대한 결합을 촉진하였다.
DMSO(또는 대조군의 경우에는 DMSO만) 중의 1.25 μL의 억제제 또는 시험 화합물을 함유하는 시험 플레이트(384-웰 플레이트)의 각각의 웰에 25 μL의 ATP 용액(분석 완충액에서 300μM의 농도로 희석된 ATP) 및 25 μL의 상기 기술된 미세관/KSP 용액을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 배양 후 65 μL의 Biomol Green (무기 포스페이트의 방출을 검출하는 말라카이트 그린-기재 염료)을 각각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가의 5-10 분 동안 배양한 후 630 nm에서의 흡광도는 Victor II 플레이트 판독기를 사용하여 결정하였다. 630 nm에서 흡광도는 샘플에서 KSP 활성의 양에 대응한다. 각각의 억제제 또는 시험 화합물의 IC50을 그 후 Excel용 XLFit 또는 GraphPad Software Inc.에 의한 데이타 분석 소프트웨어 중의 하나를 사용하여 비선형 회귀를 통해, 각각의 농도에서 630 nm에서의 흡광도의 감소에 기반하여 결정하였다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 13에서 기술된 분석 프로토콜에서 약 1mM보다 적은 IC50에 의해 측정되는 바와 같은 생물학적 활성을 가지며, 바람직한 구체예는 약 25 μM보다 적은 생물학적 활성을 갖고, 특히 바람직한 구체예는 약 1000nM 보다 적은 생물학적 활성을 갖고, 가장 바람직한 구체예는 약 100nM보다 적은 생물학적 활성을 갖는다.
실시예 14
KSP 억제제로 치료되는 종양 셀라인에서 세포 증식의 억제
세포를 96-웰 플레이트의 웰마다 약 500 세포의 밀도에서 96-웰 플레이트 중 플레이팅하였고 24시간 동안 성장시켰다. 세포를 그 후 다양한 농도의 화합물로 72시간 동안 처리하였다. 그 후, 100 μl의 CellTiter Glo를 첨가한다. CellTiter Glo는 시약 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일) 5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨 (MTS) (미국 특허 No. 5,185,450) (Promega 제품 카탈로그 #G3580, CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay 참조)을 사용하는 테트라졸륨-기반 분석이다. 그 후 세포를 30분 동안 어두운 곳에서 배양하였다. Walloc Trilux 플레이트 판독기를 사용하여, 발광량을 각각의 웰에 대해 결정하였고, 이는 웰 마다의 세포의 수와 관련된다. 오직 DMSO (0.5%) 만을 받은 웰에 있는 생존가능한 세포의 수는 0% 억제의 표시로서 역할을 하며, 한편, 세포가 없는 웰은 세포 성장의 100% 억제로서 역할을 한다. 50% 성장 억제(GI50)를 초래하는 약물 농도는 연속 약물 노출의 72 시간에서 로그-변형된 용량 값 vs 세포 카운트 (대조군의 퍼센트)의 S자 모양의 용량-반응 곡선으로부터 그래프로 결정되었다.
사용된 셀라인은 아래에 열거된다.
세포 증식 분석은 상기 기술한 바와 같이 수행하였다.
암 셀라인
Colo 205- 결장 암종
RPMI 1640 +10%FBS +1% L-글루타민 + 1% P/S + 1%NaPyr.+ Hepes
+4.5g/L 글루코스 + 1% NaBicarb.
MDA 435- 유방암- high met
EMEM + 10% FBS + 1%P/S + 1% L-글루타민 + 1% NEAA + 1% NaPyr + 1% 비타민
HCT-15 및 HCT116 - 결장 암종
RPMI 1640 +10% FBS +1% L-글루타민 +1% P/S
약물 내성 셀라인
KB3 .1- 결장 표피 암종; 부모 셀라인
Iscove's + 10% FBS +1% L-글루타민 + 1% P/S
KBV1 - p-글리코단백질 관련 멀티-약물 내성 셀라인
RPMI 1640 + 10%FBS + 1% L-글루타민 + 1% P/S +0.2ug/mL
빈블라스틴
KB85 - 멀티-약물 내성 셀라인과 관련된 p-글리코단백질
DMEM + 10% FBS + 1% L-글루타민 + 1% P/S + 1Ong/mL 콜히친
본 발명의 바람직한 화합물은, 약 25 μM보다 적은 생물학적 활성을 갖는 일부 구체예, 약 1000nM보다 적은 생물학적 활성을 갖는 다른 구체예, 및 약 100nM 보다 적은 GI50을 갖는 또 다른 구체예로 기술되는 분석 프로토콜에서 약 1mM 보다 적은 GI50으로 측정되는 바와 같은 생물학적 활성을 갖는다.
실시예 15
콜로니형성 Softagar 분석 프로토콜
인간 암 세포를 6-웰 플레이트에서 3x105 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 다음날 특정 농도의 관심의 화합물을 각각의 웰에 첨가한다. 배양의 24와 48 시간 후, 세포를 수확하고, 세척하고 카운팅하였다. Multimek 96 로봇을 사용하여 다음의 단계를 수행하였다. 그 후, 500 생존가능한 세포/웰을 웰의 바닥에 세포의 부착을 막기 위해 PolyHema로 코팅된 96-웰 플레이트에서 플레이팅하였다. 아가로스 (3% 스톡)을 용융하였고, 가온된 배지에 희석시키고 0.5%의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 연질 우무를 고체화한 후에, 플레이트를 37℃에서 6시간 동안 배양하였다. Alamar 블루 염료를 세포에 첨가하였고 플레이트를 추가 6시간 동안 배양하였다. 광학 밀도의 변화를 Tecan 플레이트 판독기에서 측정하였고 연질 우무에 형성된 콜로니의 수와 상호관련있는 것으로 간주된다. 암 세포는 dnann 상에서 성장할 수 있으며 따라서 광학 밀도에서의 증가를 보여줄 것이다. 감소된 광학 밀도의 판독은 암 세포가 억제되고 있음을 의미한다. 본 발명의 화합물은 광학 밀도에서 감소를 나타낼 것으로 생각된다.

Claims (47)

  1. 화학식 I의 화합물:
    (화학식 I)
    Figure 112008012278518-PCT00237
    (상기식에서,
    R1은 아미노아실, 아실아미노, 카르복실, 카르복실 에스테르, 알킬, 및 치환 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단, 치환 알킬은 아릴 또는 치환 아릴로 치환되지 않고;
    R2는 수소, 알킬, 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 수소, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R3 또는 R4 중 오직 1개만 히드록시이고;
    또는 R3 및 R4는 이들에 현수된 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤 테로고리를 형성하기 위해 결합하고;
    R5는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 및 치환 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    또는 R1 및 R5는, 각각 이들에 결합된 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하기 위해 결합하고;
    또는 R1 및 R5가, 각각 이들에 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 기를 형성하지 않을 때, R4 및 R5는 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하며;
    R8은 L-A1으로 구성되는 기로부터 선택되고, 여기서 L은 -S(O)q-로 구성되는 기로부터 선택되며, q는 1 또는 2이고, C1 내지 C5 알킬렌은 히드록시, 할로, 또는 아실아미노로 선택적으로 치환되고;
    A1은 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고; 및
    R6 또는 R7 중의 하나는 시클로알킬, 헤테로고리, 아릴 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고, 이들 중 모두는 -(R9)m으로 선택적으로 치환될 수도 있고 R9는 본원에서 정의된 바와 같고 m은 1 내지 4의 정수이고, 및
    R6 또는 R7 중의 나머지는 수소, 할로, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R9는 시아노, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, -CF3, 알콕시, 치환 알콕시, 할로, 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    및 m이 2 내지 4의 정수일 때, 각 R9는 동일 또는 다를 수도 있다);
    또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물:
    (화학식 II)
    Figure 112008012278518-PCT00238
    (상기식에서:
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    R3 및 R4는 수소, 히드록시, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 단, R3 또는 R4 중의 오직 1개만 히드록시이고;
    또는 R3 및 R4는 이들에 현수된 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리를 형성하기 위해 결합하고;
    R10은 히드록시, 알콕시, 치환 알콕시, 아미노, 치환 아미노, 아실아미노, 할로, 질소-함유 헤테로사이클, 치환 질소-함유 헤테로사이클, 질소-함유 헤테로아릴, 및 치환 질소-함유 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 치환기로 선택적으로 치환되는 수소, 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R11은 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, -CF3, 알콕시, 할로, 및 히드록시로 구성되는 군으로부터 선택되며; 단, p가 2-4일 때, 각각의 R11은 동일 또는 다를 수도 있고;
    R12는 알킬이고;
    R13은 수소 또는 알킬이고,
    R14는 수소, 할로, 및 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    또는 R10 및 R12는, 각각 이들에 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하기 위해 결합하고;
    또는 R10 및 R12가, 각각 이들에 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 기를 형성하지 않을 때, R4 및 R10은 이들에 결합된 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하고;
    A2는 아릴, 치환 아릴, 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, 시클로알킬, 및 치환 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다);
    또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 이소프로필, t-부틸, 및 프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R3 및/또는 R4는 알킬, 치환 알킬, 및 시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 알킬, 치환 알킬 또는 시클로알킬은 메틸, 메톡시에틸, 푸란-2-일메틸, 2-히드록시에틸, 시클로프로필 및 이소프로필로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R3 및/또는 R4는 아릴 또는 치환 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 아릴 또는 치환 아릴은 4-시아노페닐, 3,4-디플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 3,5-디니트로페닐, 및 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3 및/또는 R4는 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 헤테로아릴 또는 치환 헤테로아릴은 티오펜-2-일, 3,5-디메틸이속사졸-4-일, 및 2,6-디클로로피리딘-4-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R3 및/또는 R4는 헤테로고리기 또는 치환 헤테로고리인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리기는 테트라히드로피란-4-일 또는 4-(에톡시카르보닐)피페리딘-4-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R3 또는 R4 중의 하나 또는 R3와 R4 모두는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R3 또는 R4 중의 하나는 히드록시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R3 및 R4는 이들에 결합된 질소 원자와 함께 고리화하여 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 헤테로고리, 치환 헤테로고리, 헤테로아릴 또는 치환 헤테 로아릴은 1,1-디옥소티아모르폴린-N-일, 1-옥소티아모르폴린-1-일, 2-(아미노메틸렌)피롤리딘-N-일, 2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-N-일, 2,6-디메틸모르폴린-N-일, 3-히드록시피페리딘-N-일, 3-히드록시피롤리딘-N-일, 4-(부틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(시클로프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-(디메틸아미노)피페리딘-N-일, 4-(에톡시카르보닐)피페라진-N-일, 4-(에틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(이소프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-(메틸카르보닐)피페라진-N-일, 4-(메틸술포닐)피페리딘-N-일, 4-(메틸술포닐)피페라진-N-일, 4-(모르폴린-N-일)피페리딘-N-일, 4-(피페리딘-N-일)피페리딘-N-일, 4-(프로필술포닐)피페라진-N-일, 4-시클로헥실피페라진-N-일, 4-히드록시피페리딘-N-일, 4-이소프로필피페라진-4-일, 4-메틸피페리딘-N-일, 이속사졸리딘-2-일, 모르폴린-N-일, 피페라진-N-일, 피페리딘-N-일, 2-(히드라지노카르보닐)피롤리딘-N-일 및 피롤리딘-N-일로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R5는 -(CH2)3NH2, -(CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -CH2-[2-(CH2OH)피롤리딘-3-일], -CH2-[4-(OH)피롤리딘-3-일], -CH2-C(F)(스피로피롤리딘-3-일), -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NHC(O)-[(2-CH3NHC(O))벤젠], 및 -(CH2)2CH(CH2F)-1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R1 및 R5 및 이들에 결합된 원자는 헤테로고리 또는 치환 헤테로고리 기를 형성하기 위해 결합하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, 치환 헤테로고리 기는 2-옥소-테트라히드로피리미딘일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R6 또는 R7 중의 하나는 아릴 또는 치환 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 아릴 또는 치환 아릴은 페닐, 3-클로로페닐, 3-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 및 2,3,5-트리플루오로페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항에 있어서, R6 또는 R7 중의 나머지는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제1항에 있어서, L은 알킬렌이고 A1은 아릴 또는 치환 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제24항에 있어서, L은 메틸렌이고 A1은 페닐, 3-플루오로페닐 및 3-히드록시페닐로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R1은 t-부틸이고, R2 및 R3은 수소이고, L은 메틸렌이고, A1은 페닐이고, R6는 페닐 또는 치환 페닐이고, R7은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제1항에 있어서, R1은 t-부틸이고, R2 및 R3은 수소이고, L은 메틸렌이고, A1은 페닐이고, R6은 1 내지 2 개의 할로 치환기로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제27항에 있어서, 할로는 클로로 또는 플루오로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R1은 t-부틸이고, R2 및 R3은 수소이고, L은 메틸렌이고, A1은 페닐이고, R5는 치환 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 치환 알킬은 -(CH2)3NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2, (CH2)2CH(CH3)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 및 -(CH2)2CH(CH2OH)NH2로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R1은 t-부틸이고, R2는 수소이고, R3는 수소이고, L은 메틸렌이고, A1은 페닐이고, R6는 페닐 또는 치환 페닐이고, R7은 수소이고, R4는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R1은 t-부틸이고 R6는 플루오로로 치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R6는 3-플루오로페닐 또는 디플루오로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R1은 이소프로필이고 R6는 클로로로 치환되는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R6는 3-클로로페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}모르폴린-4-카르복사미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(3-클로로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-메틸프로필}피페리딘-1-카르복사미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피페리딘-1-카르복사미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N',N'-디메틸우레아;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-메톡시에틸)우레아;
    메틸 (2S)-1-({(3-아미노프로필)[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노}카르보닐)피롤리딘-2-카르복실레이트;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메 틸프로필]-N'-히드록시우레아;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피롤리딘-1-카르복사미드;
    (2R)-2-(아미노메틸)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피롤리딘-1-카르복사미드;
    (3S)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드;
    (3R)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-메틸우레아;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피페라진-1-카르복사미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-티엔-2-일우레아;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-티엔-3-일우레아;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메 틸프로필]-N'-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)우레아;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2,6-디클로로피리딘-4-일)우레아;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-푸릴메틸)우레아;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(4-시아노페닐)우레아;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(3,4-디플루오로페닐)우레아;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(3,5-디니트로페닐)우레아;
    N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-페닐우레아;
    (3R)-N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드;
    N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피페라진-1-카르복사미드;
    (3R)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2- 디메틸프로필]-3-히드록시피페리딘-1-카르복사미드;
    (3S)-N-(3-아미노프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피페리딘-1-카르복사미드;
    N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N',N'-디메틸우레아;
    N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-페닐우레아;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N',N'-디메틸우레아;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-페닐우레아;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-메톡시에틸)우레아;
    4-아세틸-N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]피페라진-1-카르복사미드;
    (4R)-N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-히드록시이속사졸리딘-2-카르복사미드;
    (3R)-N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피페리딘-1-카르복사미드;
    N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸- 2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-메톡시에틸)우레아;
    (3R)-N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드;
    (3S)-N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피롤리딘-1-카르복사미드;
    (3S)-N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-3-히드록시피페리딘-1-카르복사미드;
    에틸 4-({[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필][(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노 }카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    에틸 4-({[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필][(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]아미노}카르보닐)피페라진-1-카르복실레이트;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(에틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-히드록시피페리딘-1-카르복사미드;
    N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,4 -비피페리딘-1'-카르복사미드;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드;
    N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-메틸피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-메틸피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-히드록시에틸)-N'-메틸우레아;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-히드록시에틸)-N'-메틸우레아;
    1-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]테트라히드로피리미딘-2(1H)-온;
    N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(2-히드록시에틸)-N'-메틸우레아;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(3,4-디플루오로페닐)우레아;
    N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-티엔-3-일우레아;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-티엔-3-일우레아;
    N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-모르폴린-4-일피페리딘-1-카르복사미드;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-모르폴린-4-일피페리딘-1-카르복사미드;
    N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]모르폴린-4-카르복사미드;
    N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-시클로헥실피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(4-시아노페닐)우레아;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(4-시아노페닐)우레아;
    N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸 -2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(이소프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(시클로프로필술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2S)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(부틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(부틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드;
    N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(4-시아노페닐)우레아;
    N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-(3,4-디플루오로페닐)우레아;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)- 3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(2S,3S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일]메틸}-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드;
    N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-테트라히드로-2H-피란-4-일우레아;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N'-테트라히드로-2H-피란-4-일우레아;
    N-(3-아미노-2-플루오로프로필)-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르복사미드;
    N-[(2R)-3-아미노-2-플루오로프로필]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르복사미드;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R,4R)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3 S,4S)-4-히드록시피롤리딘-3-일]메틸}-1,4'-비피페리딘-1'-카르복사미드;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-[(3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸]-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-N-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(3R)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    N-[(3S)-3-아미노-4-히드록시부틸]-N-[(1R)-1-(1-벤질-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필]-4-(메틸술포닐)피페라진-1-카르복사미드;
    1-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아;
    1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아;
    1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산 ((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산 ((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    4-메탄술포닐-피페리딘-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플 루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아;
    1-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아;
    1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    4-메탄술포닐-피페리딘-1-카르복실산((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-우레아;
    1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아;
    1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아;
    1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-우레아;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    4-메틸-피페라진-1-카르복실산((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1- (3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1-(3-아미노-3-메틸-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-우레아;
    모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아;
    1-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아;
    피롤리딘-1-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    피롤리딘-1-카르복실산((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    피롤리딘-1-카르복실산((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아;
    피롤리딘-1-카르복실산((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1-((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-1-{(R)-1-[1-(3-플루오로-벤질)-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-우레아;
    1-(3-아미노-프로필)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아;
    1-(3-아미노-프로필)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아;
    1-(3-아미노-프로필)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-우레아;
    피롤리딘-1-카르복실산(3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    이속사졸리딘-2-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플 루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    4-메탄술포닐-피페라진-1-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    4-메탄술포닐-피페리딘-1-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아;
    모르폴린-4-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산 (3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    피롤리딘-1-카르복실산 ((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3,3-디메틸-우레아;
    4-메탄술포닐-피페라진-1-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)- 1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-(3,5-디-메틸-이속사졸-4-일)-우레아;
    1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    이속사졸리딘-2-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    티오모르폴린-4-카르복실산(3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    이속사졸리딘-2-카르복실산((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    피롤리딘-1-카르복실산((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1,1-디옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}- 아미드;
    1-옥소-1-티오모르폴린-4-카르복실산(3-아미노-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    4-메탄술포닐-피페라진-1-카르복실산((S)-3-아미노-2-플루오로-프로필)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산{(R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    모르폴린-4-카르복실산((R)-3-아미노-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    (2R,6S)-2,6-디메틸-모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    4-이소프로필-피페라진-1-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-이소프로필-우레아;
    1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-시클로프로필메틸-우레아;
    1-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-(테트라히드로-피란-4-일)-우레아;
    모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(S)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    4-(3-((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-3-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-우레이도)-피페리딘-1-카르복실산 에틸 에스테르;
    (2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-카르복실산((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    (S)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    (R)-3-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    1-((S)-3-암모-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-시클로프로필-우레아;
    (S)-2-히드라지노카르보닐-피롤리딘-1-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    (S)-1-((3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-카르바모일)-피롤리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르;
    1-((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아;
    1-((S)-3-아미노-4-메톡시-부틸)-1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레아;
    모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-히드록시-벤질)-4-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    (2S,6R)-2,6-디메틸-모르폴린-4-카르복실산((S)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-(3-히드록시-벤질)-4-(2,3,5-트리플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    피롤리딘-1-카르복실산((R)-3-아미노-4-플루오로-부틸)-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-아미드;
    N-[(3S)-3-아미노-4-플루오로부틸]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-N'-히드록시우레아;
    N-[(3R)-3-아미노-4-플루오로부틸]-N-{(1R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸프로필}-N'-히드록시우레아;
    1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-1-[(S)-3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-4-플루오로-부틸]-3-메틸-우레아; 및
    N-[(S)-3-(1-{(R)-1-[1-벤질-4-(2,5-디플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2,2-디메틸-프로필}-3-메틸-우레이도)-1-플루오로메틸-프로필]-N'-메틸-프탈라미드.
  37. 치료적으로 유효한 양의 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  38. 암의 치료를 위한 적어도 하나의 추가적인 약제를 추가로 포함하는 제37항의 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 암의 치료를 위한 추가적인 약제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 이매티닙, 트라스투주맵, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카알칼로이 드, 안트라사이클린, 리툭시맵, 및 트라스투주맵으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. 제37항의 치료적으로 유효한 양의 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 환자에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물 환자에서, 적어도 부분적으로, KSP로 매개된 질환을 치료하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 질환은 세포 증식성 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 세포 증식성 질병은 암인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 암은 폐암 및 기관지암; 전립선암; 유방암; 췌장암; 결장암 및 직장암; 갑상선암; 위암; 간암 및 간내 담즙관암; 신장암 및 신우암; 방광암; 자궁 체부암; 자궁 경부암; 난소암; 다발성 골수종; 식도암; 급성 골수 백혈병; 만성 골수 백혈병; 림프성 백혈병; 골수 백혈병; 뇌암; 구강암 및 인두암; 후두암; 소장암; 비호지킨 림프종; 흑색종; 및 융모 결장 선종으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 암의 치료를 위한 한 가지 추가적인 약제를 포유동물 환자에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 암의 치료를 위한 추가적인 약제는 이리노테칸, 토포테칸, 젬시타빈, 이매티닙, 트라스투주맵, 5-플루오로우라실, 류코보린, 카르보플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 테자시타빈, 시클로포스파미드, 빈카알칼로이드, 안트라사이클린, 리툭시맵, 및 트라스투주맵으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제1항의 화합물의 유효한 KSP-억제량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 환자에서 KSP 키네신을 억제하기 위한 방법.
  47. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 제36항의 조성물의 사용.
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