RU2413721C9 - Замещенные имидазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения заболевания, связанного по крайней мере с активностью ksp, и способ ингибирования ksp - Google Patents
Замещенные имидазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения заболевания, связанного по крайней мере с активностью ksp, и способ ингибирования ksp Download PDFInfo
- Publication number
- RU2413721C9 RU2413721C9 RU2008108939/04A RU2008108939A RU2413721C9 RU 2413721 C9 RU2413721 C9 RU 2413721C9 RU 2008108939/04 A RU2008108939/04 A RU 2008108939/04A RU 2008108939 A RU2008108939 A RU 2008108939A RU 2413721 C9 RU2413721 C9 RU 2413721C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- phenyl
- benzyl
- amino
- imidazol
- fluoro
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 39
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 97
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 claims abstract description 7
- -1 methoxyethyl Chemical group 0.000 claims description 186
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 77
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 49
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 21
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000010802 sludge Substances 0.000 claims description 4
- FBBVYHJYFRJSFO-UHSQPCAPSA-N 1-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(4-cyanophenyl)urea Chemical compound NC[C@@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 FBBVYHJYFRJSFO-UHSQPCAPSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- QEDIQYPGKNETBN-DYKQPOOOSA-N n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-n-[[(3r)-3-fluoropyrrolidin-3-yl]methyl]-4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC(N2CCCCC2)CCN1C(=O)N([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C[C@@]1(F)CCNC1 QEDIQYPGKNETBN-DYKQPOOOSA-N 0.000 claims description 3
- QEDIQYPGKNETBN-WNOXWKSXSA-N n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-n-[[(3s)-3-fluoropyrrolidin-3-yl]methyl]-4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC(N2CCCCC2)CCN1C(=O)N([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C[C@]1(F)CCNC1 QEDIQYPGKNETBN-WNOXWKSXSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000003228 intrahepatic bile duct Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000008006 pharynx cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 38
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 15
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 9
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 6
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ium-4-carboxylate Chemical compound OC(=O)N1CCOCC1 STUHQDIOZQUPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims 4
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(C(O)=O)CC1 KNWWGBNAUNTSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 2
- 241000863480 Vinca Species 0.000 claims 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 claims 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 claims 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 claims 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims 2
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 claims 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 claims 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 2
- 229950006410 tezacitabine Drugs 0.000 claims 2
- GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N tezacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C/F)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N 0.000 claims 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims 2
- DUSUPQUAQUSROW-ILRLXPBVSA-N (2S)-1-[(3-amino-4-fluorobutyl)-[(1R)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]carbamoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(CCN(C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)O)[C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C1=C(C=CC(=C1)F)F)CC1=CC=CC=C1)CF DUSUPQUAQUSROW-ILRLXPBVSA-N 0.000 claims 1
- ZGGXJHGNKKKHOC-CWSACCBASA-N (2r,6s)-n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-4-(2,3,5-trifluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-2,6-dimethylmorpholine-4-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(=O)N(CC[C@H](N)CF)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C(=C(F)C=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC(O)=C1 ZGGXJHGNKKKHOC-CWSACCBASA-N 0.000 claims 1
- IJSPTPUFPQCSPT-CAVYSCNFSA-N (2s)-n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-2-(hydrazinecarbonyl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NN IJSPTPUFPQCSPT-CAVYSCNFSA-N 0.000 claims 1
- FAIUWKXDSLBIKT-FFBVMRPSSA-N (2s,6r)-n-[(3r)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-2,6-dimethylmorpholine-4-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(=O)N(CC[C@@H](N)CF)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 FAIUWKXDSLBIKT-FFBVMRPSSA-N 0.000 claims 1
- FAIUWKXDSLBIKT-XGBDYCOJSA-N (2s,6r)-n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-2,6-dimethylmorpholine-4-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C)O[C@@H](C)CN1C(=O)N(CC[C@H](N)CF)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 FAIUWKXDSLBIKT-XGBDYCOJSA-N 0.000 claims 1
- LSVNHNDOMDZASQ-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 LSVNHNDOMDZASQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JHYXLHFINQYNSP-CVWIZFJUSA-N (3r)-n-(3-amino-2-fluoropropyl)-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxamide Chemical compound NCC(F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC[C@@H](O)C1 JHYXLHFINQYNSP-CVWIZFJUSA-N 0.000 claims 1
- GEBYXLCXSRCDDD-RSXGOPAZSA-N (3r)-n-(3-aminopropyl)-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CC[C@@H](O)C1 GEBYXLCXSRCDDD-RSXGOPAZSA-N 0.000 claims 1
- UBUFNHIDNFICAK-MZKUHISZSA-N (3r)-n-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC[C@@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CC[C@@H](O)C1 UBUFNHIDNFICAK-MZKUHISZSA-N 0.000 claims 1
- JXADZOUBCXDJMD-OBTVHEKISA-N (3r)-n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CC[C@@H](O)C1 JXADZOUBCXDJMD-OBTVHEKISA-N 0.000 claims 1
- YRIWIRWRACZCEV-WEWMWRJBSA-N (3r)-n-[(3s)-3-amino-4-hydroxybutyl]-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound OC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CC[C@@H](O)C1 YRIWIRWRACZCEV-WEWMWRJBSA-N 0.000 claims 1
- AXZRSNIRYBQWBV-BDYUSTAISA-N (3s)-n-(3-aminopropyl)-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxamide Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC[C@H](O)C1 AXZRSNIRYBQWBV-BDYUSTAISA-N 0.000 claims 1
- GEBYXLCXSRCDDD-AHWVRZQESA-N (3s)-n-(3-aminopropyl)-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CC[C@H](O)C1 GEBYXLCXSRCDDD-AHWVRZQESA-N 0.000 claims 1
- JHYXLHFINQYNSP-OBDYRVMHSA-N (3s)-n-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxypiperidine-1-carboxamide Chemical compound NC[C@@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC[C@H](O)C1 JHYXLHFINQYNSP-OBDYRVMHSA-N 0.000 claims 1
- UBUFNHIDNFICAK-USZFVNFHSA-N (3s)-n-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC[C@@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CC[C@H](O)C1 UBUFNHIDNFICAK-USZFVNFHSA-N 0.000 claims 1
- JXADZOUBCXDJMD-WCYRKSIYSA-N (3s)-n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CC[C@H](O)C1 JXADZOUBCXDJMD-WCYRKSIYSA-N 0.000 claims 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJAJCWNCASSMCP-WKDCXCOVSA-N 1-(3-amino-2-fluoropropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(oxan-4-yl)urea Chemical compound NCC(F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1CCOCC1 YJAJCWNCASSMCP-WKDCXCOVSA-N 0.000 claims 1
- RZXWYROYFAABBQ-VWLOTQADSA-N 1-(3-amino-3-methylbutyl)-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3,3-dimethylurea Chemical compound CC(N)(C)CCN(C(=O)N(C)C)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 RZXWYROYFAABBQ-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- UHUXHUKWWQFRCE-DEOSSOPVSA-N 1-(3-amino-3-methylbutyl)-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-methylurea Chemical compound CC(N)(C)CCN(C(=O)NC)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 UHUXHUKWWQFRCE-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- UOJMAYSKJKNYQX-QHCPKHFHSA-N 1-(3-amino-3-methylbutyl)-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]urea Chemical compound CC(C)(N)CCN(C(N)=O)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 UOJMAYSKJKNYQX-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- JHUBDJRPIBVVOT-DEOSSOPVSA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3,3-dimethylurea Chemical compound NCCCN(C(=O)N(C)C)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 JHUBDJRPIBVVOT-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- YLZAOVGOLHWUIP-MHZLTWQESA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(2,6-dichloropyridin-4-yl)urea Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 YLZAOVGOLHWUIP-MHZLTWQESA-N 0.000 claims 1
- CMVBTIQUWLAFGG-VWLOTQADSA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(2-methoxyethyl)urea Chemical compound COCCNC(=O)N(CCCN)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 CMVBTIQUWLAFGG-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- QPUBCSRHNJUGBU-NDEPHWFRSA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(3,4-difluorophenyl)urea Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 QPUBCSRHNJUGBU-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims 1
- FCCIMFOMMRSBTI-MHZLTWQESA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)urea Chemical compound CC1=NOC(C)=C1NC(=O)N(CCCN)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 FCCIMFOMMRSBTI-MHZLTWQESA-N 0.000 claims 1
- UDZXMCOEJFXTIX-NDEPHWFRSA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(3,5-dinitrophenyl)urea Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 UDZXMCOEJFXTIX-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims 1
- GVROZXWSBGMVFV-LJAQVGFWSA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(4-cyanophenyl)urea Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 GVROZXWSBGMVFV-LJAQVGFWSA-N 0.000 claims 1
- DZFBZDXQJDMOQL-MHZLTWQESA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(furan-2-ylmethyl)urea Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC1=CC=CO1 DZFBZDXQJDMOQL-MHZLTWQESA-N 0.000 claims 1
- QQIWLVZSEFYAKN-QFIPXVFZSA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxyurea Chemical compound NCCCN(C(=O)NO)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 QQIWLVZSEFYAKN-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- YVAASELBMSWLMT-QHCPKHFHSA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-methylurea Chemical compound NCCCN(C(=O)NC)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 YVAASELBMSWLMT-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 1
- KAYKZMXGMYYSGB-NDEPHWFRSA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-phenylurea Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CC=C1 KAYKZMXGMYYSGB-NDEPHWFRSA-N 0.000 claims 1
- RQRGEDRGKIMIJF-SANMLTNESA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-thiophen-2-ylurea Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=CS1 RQRGEDRGKIMIJF-SANMLTNESA-N 0.000 claims 1
- HPNQEBZUAHRBND-SANMLTNESA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-thiophen-3-ylurea Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC=1C=CSC=1 HPNQEBZUAHRBND-SANMLTNESA-N 0.000 claims 1
- PVYDRBCTJXWSNM-DEOSSOPVSA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3,3-dimethylurea Chemical compound NCCCN(C(=O)N(C)C)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 PVYDRBCTJXWSNM-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- NESJORCGJBAFKO-MHZLTWQESA-N 1-(3-aminopropyl)-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)urea Chemical compound CC1=NOC(C)=C1NC(=O)N(CCCN)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 NESJORCGJBAFKO-MHZLTWQESA-N 0.000 claims 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKAHTZGPEBWADF-NGQVCNFZSA-N 1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-1-[(3s)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-fluorobutyl]-3-methylurea Chemical compound C1([C@H](N(CC[C@@H](CF)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)C(=O)NC)C(C)(C)C)=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 PKAHTZGPEBWADF-NGQVCNFZSA-N 0.000 claims 1
- CTKJAAYFBLEFDU-VWNXMTODSA-N 1-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3,3-dimethylurea Chemical compound NC[C@@H](F)CN(C(=O)N(C)C)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 CTKJAAYFBLEFDU-VWNXMTODSA-N 0.000 claims 1
- DRQWOIWQLWVPNS-NOZRDPDXSA-N 1-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(2-hydroxyethyl)-3-methylurea Chemical compound OCCN(C)C(=O)N(C[C@H](F)CN)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 DRQWOIWQLWVPNS-NOZRDPDXSA-N 0.000 claims 1
- DWRXANOIMWBODT-NOZRDPDXSA-N 1-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(2-methoxyethyl)urea Chemical compound COCCNC(=O)N(C[C@H](F)CN)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 DWRXANOIMWBODT-NOZRDPDXSA-N 0.000 claims 1
- NVCALJIXJGLXDS-LXFBAYGMSA-N 1-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(3,4-difluorophenyl)urea Chemical compound NC[C@@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 NVCALJIXJGLXDS-LXFBAYGMSA-N 0.000 claims 1
- YJAJCWNCASSMCP-SQHAQQRYSA-N 1-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(oxan-4-yl)urea Chemical compound NC[C@@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1CCOCC1 YJAJCWNCASSMCP-SQHAQQRYSA-N 0.000 claims 1
- SQOOSPQLXLEPKM-BVAGGSTKSA-N 1-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-thiophen-3-ylurea Chemical compound NC[C@@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC=1C=CSC=1 SQOOSPQLXLEPKM-BVAGGSTKSA-N 0.000 claims 1
- DRQWOIWQLWVPNS-ZCYQVOJMSA-N 1-[(2s)-3-amino-2-fluoropropyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(2-hydroxyethyl)-3-methylurea Chemical compound OCCN(C)C(=O)N(C[C@@H](F)CN)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 DRQWOIWQLWVPNS-ZCYQVOJMSA-N 0.000 claims 1
- FBBVYHJYFRJSFO-WNJJXGMVSA-N 1-[(2s)-3-amino-2-fluoropropyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(4-cyanophenyl)urea Chemical compound NC[C@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 FBBVYHJYFRJSFO-WNJJXGMVSA-N 0.000 claims 1
- SQOOSPQLXLEPKM-OZXSUGGESA-N 1-[(2s)-3-amino-2-fluoropropyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-thiophen-3-ylurea Chemical compound NC[C@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC=1C=CSC=1 SQOOSPQLXLEPKM-OZXSUGGESA-N 0.000 claims 1
- ICZADDXNOBXENO-XXBNENTESA-N 1-[(3r)-3-amino-4-fluorobutyl]-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxyurea Chemical compound FC[C@H](N)CCN(C(=O)NO)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 ICZADDXNOBXENO-XXBNENTESA-N 0.000 claims 1
- YDWMSPNAYUQWDL-NOZRDPDXSA-N 1-[(3r)-3-amino-4-fluorobutyl]-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3,3-dimethylurea Chemical compound FC[C@H](N)CCN(C(=O)N(C)C)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 YDWMSPNAYUQWDL-NOZRDPDXSA-N 0.000 claims 1
- ISYDGWFXLQGWHK-NOZRDPDXSA-N 1-[(3r)-3-amino-4-fluorobutyl]-1-[(1r)-1-[4-(3-fluorophenyl)-1-[(3-fluorophenyl)methyl]imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3,3-dimethylurea Chemical compound FC[C@H](N)CCN(C(=O)N(C)C)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1 ISYDGWFXLQGWHK-NOZRDPDXSA-N 0.000 claims 1
- SODXCEGXQFQUOV-VWNXMTODSA-N 1-[(3r)-3-amino-4-fluorobutyl]-1-[(1r)-1-[4-(3-fluorophenyl)-1-[(3-fluorophenyl)methyl]imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-methylurea Chemical compound FC[C@H](N)CCN(C(=O)NC)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1 SODXCEGXQFQUOV-VWNXMTODSA-N 0.000 claims 1
- HULGNGGZTCIFCP-GGAORHGYSA-N 1-[(3r)-3-amino-4-fluorobutyl]-1-[(1r)-1-[4-(3-fluorophenyl)-1-[(3-fluorophenyl)methyl]imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]urea Chemical compound FC[C@H](N)CCN(C(N)=O)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1 HULGNGGZTCIFCP-GGAORHGYSA-N 0.000 claims 1
- XBXBMOXGMVMREX-FIPFOOKPSA-N 1-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)urea Chemical compound CC1=NOC(C)=C1NC(=O)N(CC[C@H](N)CF)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 XBXBMOXGMVMREX-FIPFOOKPSA-N 0.000 claims 1
- WDRZFBOGTOAOGD-HOFKKMOUSA-N 1-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-(cyclopropylmethyl)urea Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC1CC1 WDRZFBOGTOAOGD-HOFKKMOUSA-N 0.000 claims 1
- ICZADDXNOBXENO-CVDCTZTESA-N 1-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-hydroxyurea Chemical compound FC[C@@H](N)CCN(C(=O)NO)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 ICZADDXNOBXENO-CVDCTZTESA-N 0.000 claims 1
- RVDLTNPIDXTVSV-RDPSFJRHSA-N 1-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-methylurea Chemical compound FC[C@@H](N)CCN(C(=O)NC)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 RVDLTNPIDXTVSV-RDPSFJRHSA-N 0.000 claims 1
- YDWMSPNAYUQWDL-ZCYQVOJMSA-N 1-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3,3-dimethylurea Chemical compound FC[C@@H](N)CCN(C(=O)N(C)C)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 YDWMSPNAYUQWDL-ZCYQVOJMSA-N 0.000 claims 1
- XYHAEWMSKZBRHX-ZCYQVOJMSA-N 1-[(3s)-3-amino-4-hydroxybutyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3,3-dimethylurea Chemical compound OC[C@@H](N)CCN(C(=O)N(C)C)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 XYHAEWMSKZBRHX-ZCYQVOJMSA-N 0.000 claims 1
- LSQPFPCGALKJSF-AHWVRZQESA-N 1-[(3s)-3-amino-4-hydroxybutyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(2-hydroxyethyl)-3-methylurea Chemical compound OCCN(C)C(=O)N(CC[C@H](N)CO)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 LSQPFPCGALKJSF-AHWVRZQESA-N 0.000 claims 1
- ZBFRHQYCYDCAJQ-AHWVRZQESA-N 1-[(3s)-3-amino-4-hydroxybutyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(2-methoxyethyl)urea Chemical compound COCCNC(=O)N(CC[C@H](N)CO)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 ZBFRHQYCYDCAJQ-AHWVRZQESA-N 0.000 claims 1
- MQSXYIQNWCKKRG-FIBWVYCGSA-N 1-[(3s)-3-amino-4-hydroxybutyl]-1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-3-(4-cyanophenyl)urea Chemical compound OC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 MQSXYIQNWCKKRG-FIBWVYCGSA-N 0.000 claims 1
- PAYFEVPWKCEPQP-OFVILXPXSA-N 1-[(3s)-3-amino-4-methoxybutyl]-1-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-methylurea Chemical compound COC[C@@H](N)CCN(C(=O)NC)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 PAYFEVPWKCEPQP-OFVILXPXSA-N 0.000 claims 1
- MXKVRTIDFMDMOQ-ZCYQVOJMSA-N 1-[(3s)-3-amino-4-methoxybutyl]-1-[(1r)-1-[4-(3-fluorophenyl)-1-[(3-fluorophenyl)methyl]imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-3-methylurea Chemical compound COC[C@@H](N)CCN(C(=O)NC)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=C(F)C=CC=2)=CN1CC1=CC=CC(F)=C1 MXKVRTIDFMDMOQ-ZCYQVOJMSA-N 0.000 claims 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims 1
- BTRBKJIWJQZCEV-HOFKKMOUSA-N C[C@@H](CCC1)N1C(N(CCCN)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C2=CC=CC=C2)=CN1CC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound C[C@@H](CCC1)N1C(N(CCCN)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C2=CC=CC=C2)=CN1CC1=CC=CC=C1)=O BTRBKJIWJQZCEV-HOFKKMOUSA-N 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims 1
- PQABXZATOWNUMV-VQSVVBPOSA-N n-(3-amino-2-fluoropropyl)-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-4-cyclohexylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound NCC(F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(CC1)CCN1C1CCCCC1 PQABXZATOWNUMV-VQSVVBPOSA-N 0.000 claims 1
- JTJUYXKTSKNXKJ-GPNIZQGCSA-N n-(3-amino-2-fluoropropyl)-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N(CC(F)CN)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 JTJUYXKTSKNXKJ-GPNIZQGCSA-N 0.000 claims 1
- QRERBASGVUXDOO-VQSVVBPOSA-N n-(3-amino-2-fluoropropyl)-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound NCC(F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 QRERBASGVUXDOO-VQSVVBPOSA-N 0.000 claims 1
- VILHOXBNPNNASJ-YTTGMZPUSA-N n-(3-aminopropyl)-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 VILHOXBNPNNASJ-YTTGMZPUSA-N 0.000 claims 1
- HAYOLSBUPDAAFR-SANMLTNESA-N n-(3-aminopropyl)-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCCC1 HAYOLSBUPDAAFR-SANMLTNESA-N 0.000 claims 1
- KFBDRWSKOKDLGA-SANMLTNESA-N n-(3-aminopropyl)-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]thiomorpholine-4-carboxamide Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCSCC1 KFBDRWSKOKDLGA-SANMLTNESA-N 0.000 claims 1
- PFJJWJVGSFTJTH-MYZAEBQFSA-N n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-n-[[(2s,3s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-yl]methyl]-4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC(N2CCCCC2)CCN1C(=O)N([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C[C@@H]1CCN[C@@H]1CO PFJJWJVGSFTJTH-MYZAEBQFSA-N 0.000 claims 1
- ZNKDSAAYZDEZAY-RDKKHIPBSA-N n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-n-[[(3r,4r)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]methyl]-4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC(N2CCCCC2)CCN1C(=O)N([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C[C@H]1CNC[C@@H]1O ZNKDSAAYZDEZAY-RDKKHIPBSA-N 0.000 claims 1
- ZNKDSAAYZDEZAY-ZVPJJTBRSA-N n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-n-[[(3s,4s)-4-hydroxypyrrolidin-3-yl]methyl]-4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CC(N2CCCCC2)CCN1C(=O)N([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C[C@@H]1CNC[C@H]1O ZNKDSAAYZDEZAY-ZVPJJTBRSA-N 0.000 claims 1
- OQQGSNZUZZLOEB-SQHAQQRYSA-N n-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxamide Chemical compound NC[C@@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC(O)CC1 OQQGSNZUZZLOEB-SQHAQQRYSA-N 0.000 claims 1
- JTJUYXKTSKNXKJ-VPUSJEBWSA-N n-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)N(C[C@H](F)CN)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CN1CC1=CC=CC=C1 JTJUYXKTSKNXKJ-VPUSJEBWSA-N 0.000 claims 1
- JUIUSIXTGGMBMU-MVSFAKPFSA-N n-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound NC[C@@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(CC1)CCC1N1CCOCC1 JUIUSIXTGGMBMU-MVSFAKPFSA-N 0.000 claims 1
- QRERBASGVUXDOO-PPTMTGTBSA-N n-[(2r)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound NC[C@@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 QRERBASGVUXDOO-PPTMTGTBSA-N 0.000 claims 1
- OQQGSNZUZZLOEB-IGKIAQTJSA-N n-[(2s)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-4-hydroxypiperidine-1-carboxamide Chemical compound NC[C@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC(O)CC1 OQQGSNZUZZLOEB-IGKIAQTJSA-N 0.000 claims 1
- JUIUSIXTGGMBMU-IZEXYCQBSA-N n-[(2s)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-4-morpholin-4-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound NC[C@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(CC1)CCC1N1CCOCC1 JUIUSIXTGGMBMU-IZEXYCQBSA-N 0.000 claims 1
- IXAWNMFOGASVRI-NVQXNPDNSA-N n-[(2s)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4-carboxamide Chemical compound NC[C@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 IXAWNMFOGASVRI-NVQXNPDNSA-N 0.000 claims 1
- VYAFZIUVNPMZSB-HOFKKMOUSA-N n-[(2s)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-4-methylsulfonylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound NC[C@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 VYAFZIUVNPMZSB-HOFKKMOUSA-N 0.000 claims 1
- DQWLSBBNKJZCDQ-NVQXNPDNSA-N n-[(2s)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound NC[C@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCOCC1 DQWLSBBNKJZCDQ-NVQXNPDNSA-N 0.000 claims 1
- UPKBEJMJQXWBFS-NVQXNPDNSA-N n-[(2s)-3-amino-2-fluoropropyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound NC[C@H](F)CN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCCC1 UPKBEJMJQXWBFS-NVQXNPDNSA-N 0.000 claims 1
- CQINGPDJTKEROC-AMGIVPHBSA-N n-[(3r)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,3,5-trifluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound FC[C@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=C(F)C=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCOCC1 CQINGPDJTKEROC-AMGIVPHBSA-N 0.000 claims 1
- UGPPAJCGNZDYCV-KCWPFWIISA-N n-[(3r)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound FC[C@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCCC1 UGPPAJCGNZDYCV-KCWPFWIISA-N 0.000 claims 1
- MPSRONJGXFCZDM-VPUSJEBWSA-N n-[(3r)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4-carboxamide Chemical compound FC[C@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=C(F)C=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 MPSRONJGXFCZDM-VPUSJEBWSA-N 0.000 claims 1
- USGXCPOIYOWGCN-UHSQPCAPSA-N n-[(3r)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-4-methylsulfonylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound FC[C@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=C(F)C=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 USGXCPOIYOWGCN-UHSQPCAPSA-N 0.000 claims 1
- ZUMQAZJUYQFKAA-VPUSJEBWSA-N n-[(3r)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound FC[C@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=C(F)C=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCOCC1 ZUMQAZJUYQFKAA-VPUSJEBWSA-N 0.000 claims 1
- XPZRKBFWVHUFKF-ZBLYBZFDSA-N n-[(3r)-3-aminobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C1([C@H](N(CC[C@H](N)C)C(=O)N2CCOCC2)C(C)(C)C)=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 XPZRKBFWVHUFKF-ZBLYBZFDSA-N 0.000 claims 1
- YNBHMBJAXXOLGT-IDISGSTGSA-N n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-4-(2,3,5-trifluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=C(F)C=C(F)C=1)F)CC=1C=C(O)C=CC=1)C(=O)N1CCOCC1 YNBHMBJAXXOLGT-IDISGSTGSA-N 0.000 claims 1
- CQINGPDJTKEROC-CUNXSJBXSA-N n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,3,5-trifluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=C(F)C=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCOCC1 CQINGPDJTKEROC-CUNXSJBXSA-N 0.000 claims 1
- CLSYLZYXGXPAGF-HOFKKMOUSA-N n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 CLSYLZYXGXPAGF-HOFKKMOUSA-N 0.000 claims 1
- WNSSQOLIMSBSBS-CUBQBAPOSA-N n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-4-methylsulfonylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 WNSSQOLIMSBSBS-CUBQBAPOSA-N 0.000 claims 1
- RRNQZMLTVYYFRD-YZNIXAGQSA-N n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-4-propan-2-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)N(CC[C@H](N)CF)[C@H](C(C)(C)C)C1=NC(C=2C(=CC=C(F)C=2)F)=CN1CC1=CC=CC=C1 RRNQZMLTVYYFRD-YZNIXAGQSA-N 0.000 claims 1
- NFLXLTRYDSZZKZ-HOFKKMOUSA-N n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCOCC1 NFLXLTRYDSZZKZ-HOFKKMOUSA-N 0.000 claims 1
- MPSRONJGXFCZDM-BDYUSTAISA-N n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-1,1-dioxo-1,4-thiazinane-4-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=C(F)C=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 MPSRONJGXFCZDM-BDYUSTAISA-N 0.000 claims 1
- USGXCPOIYOWGCN-WNJJXGMVSA-N n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]-4-methylsulfonylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=C(F)C=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 USGXCPOIYOWGCN-WNJJXGMVSA-N 0.000 claims 1
- ZUMQAZJUYQFKAA-BDYUSTAISA-N n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1r)-1-[1-benzyl-4-(3-fluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=C(F)C=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCOCC1 ZUMQAZJUYQFKAA-BDYUSTAISA-N 0.000 claims 1
- NFLXLTRYDSZZKZ-WNCULLNHSA-N n-[(3s)-3-amino-4-fluorobutyl]-n-[(1s)-1-[1-benzyl-4-(2,5-difluorophenyl)imidazol-2-yl]-2,2-dimethylpropyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound FC[C@@H](N)CCN([C@@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C(=CC=C(F)C=1)F)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCOCC1 NFLXLTRYDSZZKZ-WNCULLNHSA-N 0.000 claims 1
- YMJTXMKVRWUIAY-DITALETJSA-N n-[(3s)-3-amino-4-hydroxybutyl]-n-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-4-piperidin-1-ylpiperidine-1-carboxamide Chemical compound OC[C@@H](N)CCN([C@H](C(C)(C)C)C=1N(C=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 YMJTXMKVRWUIAY-DITALETJSA-N 0.000 claims 1
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 162
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 39
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 29
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 20
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 20
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 9
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 9
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 9
- 239000000651 prodrug Chemical group 0.000 description 9
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 6
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 1-phenylimidazole Chemical compound C1=NC=CN1C1=CC=CC=C1 SEULWJSKCVACTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101001008953 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF11 Proteins 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- WHHNAMFLUXPVNV-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-aminopent-4-enoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CC=C WHHNAMFLUXPVNV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-aminopent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- 102100027629 Kinesin-like protein KIF11 Human genes 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XAEQIUFFBRKYDS-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XAEQIUFFBRKYDS-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 0 *=C1C*CC1 Chemical compound *=C1C*CC1 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- LOBCDGHHHHGHFA-LBPRGKRZSA-N (S)-monastrol Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(=S)N[C@H]1C1=CC=CC(O)=C1 LOBCDGHHHHGHFA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 1,4'-bipiperidine Chemical compound C1CCCCN1C1CCNCC1 QDVBKXJMLILLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYELFCBDZMZCFZ-QFIPXVFZSA-N 1-[(1r)-1-(1-benzyl-4-phenylimidazol-2-yl)-2,2-dimethylpropyl]-1,3-diazinan-2-one Chemical compound N1([C@H](C(C)(C)C)C=2N(C=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O MYELFCBDZMZCFZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-pentenoic acid Natural products OC(=O)C(N)CC=C WNNNWFKQCKFSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 2-benzoxazolinone Chemical compound C1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 ASSKVPFEZFQQNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NODFMZCEEBQXME-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1C(N)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NODFMZCEEBQXME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ROVFSEYNVAEUNX-IBGZPJMESA-N CC(C)(C)[C@H](c1nc(-c2ccccc2)c[n]1Cc1ccccc1)N Chemical compound CC(C)(C)[C@H](c1nc(-c2ccccc2)c[n]1Cc1ccccc1)N ROVFSEYNVAEUNX-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091013841 Spermatogenesis-associated protein 6 Proteins 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZGOJAUAVFBXHX-AWEZNQCLSA-N benzyl (3s)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-fluorobutanoate Chemical compound C([C@@H](CF)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZZGOJAUAVFBXHX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- RPCRQKRJUORZAJ-AWEZNQCLSA-N benzyl (3s)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-hydroxybutanoate Chemical compound C([C@@H](CO)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RPCRQKRJUORZAJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- JOTOUSGKSPPFQF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-methylbutanoate Chemical compound COC(=O)CC(C)(C)N JOTOUSGKSPPFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VNOWIHHJPAJYHL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-methyl-4-oxobutan-2-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)CC=O VNOWIHHJPAJYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIQHYOAEOMSKKV-SSDOTTSWSA-N tert-butyl n-[(2r)-4-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound O=CC[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C GIQHYOAEOMSKKV-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 2
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- XAEQIUFFBRKYDS-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)O)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XAEQIUFFBRKYDS-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- WCZXECFPTUZDMM-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-aminopent-4-en-1-ol Chemical compound OC[C@@H](N)CC=C WCZXECFPTUZDMM-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XNUXSAGMXTXYOS-QMMMGPOBSA-N (3s)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-fluorobutanal Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([C@@H](CC=O)CF)C(=O)C2=C1 XNUXSAGMXTXYOS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XVPOTOFPQGIJRN-ZETCQYMHSA-N (3s)-3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-4-fluorobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N([C@H](CF)CC(=O)O)C(=O)C2=C1 XVPOTOFPQGIJRN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical compound CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- GIJSYLHKJRKNDW-UHFFFAOYSA-N 2-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1-o-methyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O GIJSYLHKJRKNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical class CCOC(=O)CCC(O)=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSXDZNUTPLDKY-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanatobenzonitrile Chemical compound O=C=NC1=CC=C(C#N)C=C1 TVSXDZNUTPLDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000058 Anaplasia Diseases 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000351920 Aspergillus nidulans Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 108090000461 Aurora Kinase A Proteins 0.000 description 1
- 102100032311 Aurora kinase A Human genes 0.000 description 1
- 102100032306 Aurora kinase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000749 Aurora kinase B Proteins 0.000 description 1
- 108090000433 Aurora kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000003989 Aurora kinases Human genes 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKCDENNPOZWLJJ-DTWKUNHWSA-N CC(C)(C)OC(N(C[C@H]1C(C)=O)C[C@H]1O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(C[C@H]1C(C)=O)C[C@H]1O)=O OKCDENNPOZWLJJ-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N CC(C)(C)OC(N[C@@H](CC(OCc1ccccc1)=O)C(O)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N[C@@H](CC(OCc1ccccc1)=O)C(O)=O)=O SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ROKFDFNECHCNFV-NDEPHWFRSA-N CC(C)(C)[C@H](c1nc(-c2ccccc2)c[n]1Cc1ccccc1)NCCCN(C(c1c2cccc1)=O)C2=O Chemical compound CC(C)(C)[C@H](c1nc(-c2ccccc2)c[n]1Cc1ccccc1)NCCCN(C(c1c2cccc1)=O)C2=O ROKFDFNECHCNFV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- FUKMXAWMDAVNAI-URORMMCBSA-N CC(C)(C)[C@H](c1nc(-c2ccccc2)c[n]1Cc1ccccc1)NC[C@@H](CN(C1)C(OC(C)(C)C)=O)[C@H]1O Chemical compound CC(C)(C)[C@H](c1nc(-c2ccccc2)c[n]1Cc1ccccc1)NC[C@@H](CN(C1)C(OC(C)(C)C)=O)[C@H]1O FUKMXAWMDAVNAI-URORMMCBSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 101100381659 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) bimC gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXAKXDWLJVTTSQ-QMMMGPOBSA-N FC[C@H](CCO)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O Chemical compound FC[C@H](CCO)N1C(C2=CC=CC=C2C1=O)=O IXAKXDWLJVTTSQ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F.CCNCC Chemical compound F[S](F)F.CCNCC XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061523 Lip and/or oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 description 1
- NBKYPRRBTKRGLE-UHFFFAOYSA-N Maltol propionate Chemical compound CCC(=O)OC1=C(C)OC=CC1=O NBKYPRRBTKRGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSDSIHTMABATG-UHFFFAOYSA-N O=CCCN(C(c1c2cccc1)=O)C2=O Chemical compound O=CCCN(C(c1c2cccc1)=O)C2=O IBSDSIHTMABATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000235347 Schizosaccharomyces pombe Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- 101000730106 Xenopus laevis Aurora kinase A-A Proteins 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N azane;cerium(3+) Chemical group N.[Ce+3] FZIZEIAMIREUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- NOHFRXCNQZIVBV-SECBINFHSA-N benzyl (3r)-3-aminobutanoate Chemical compound C[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NOHFRXCNQZIVBV-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003181 biological factor Substances 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 201000005200 bronchus cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 210000003793 centrosome Anatomy 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000009643 clonogenic assay Methods 0.000 description 1
- 231100000096 clonogenic assay Toxicity 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 101150085270 cut7 gene Proteins 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000032459 dedifferentiation Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical group SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- MQLFFYVXNZGOTC-QMMMGPOBSA-N ethyl (3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C MQLFFYVXNZGOTC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000004334 fluoridation Methods 0.000 description 1
- 235000002864 food coloring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001046 green dye Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 102000055595 human KIF11 Human genes 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- PQPVPZTVJLXQAS-UHFFFAOYSA-N hydroxy-methyl-phenylsilicon Chemical class C[Si](O)C1=CC=CC=C1 PQPVPZTVJLXQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 1
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000005001 male reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- NDBQJIBNNUJNHA-AENDTGMFSA-N methyl (2r)-2-amino-3-hydroxypropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CO NDBQJIBNNUJNHA-AENDTGMFSA-N 0.000 description 1
- ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N methyl (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CO ANSUDRATXSJBLY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N molybdate Chemical compound [O-][Mo]([O-])(=O)=O MEFBJEMVZONFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AJRRXKJZYYBJPY-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine;trihydrofluoride Chemical compound F.F.F.CCN(C(C)C)C(C)C AJRRXKJZYYBJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N propyl 2-hydroxybenzoate Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LZFIOSVZIQOVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YEBDZDMYLQHGGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,5-dihydropyrrole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC=CC1 YEBDZDMYLQHGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWLADVOODHZCFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-formylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(C=O)C1 DWLADVOODHZCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIQHYOAEOMSKKV-ZETCQYMHSA-N tert-butyl n-[(2s)-4-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound O=CC[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C GIQHYOAEOMSKKV-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000024051 villous adenoma of colon Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым замещенным соединениям имидазола формулы I
где значения радикалов раскрыты в описании, а также к их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам и к фармацевтическим композициям на их основе. Было обнаружено, что соединения формулы I, а также их соли, эфиры и композиции на их основе обладают способностью ингибировать белок веретена кинезина (KSP) и могут быть использованы для лечения раковых заболеваний. 4 н. и 36 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к замещенным соединениям имидазола и их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или пролекарственным формам, композициям данных соединений совместно с фармацевтически приемлемыми носителями и применению данных соединений.
Уровень техники
Кинезины представляют собой двигательные белки, которые используют аденозинтрифосфат для связывания с микротрубочками и создания механического усилия. Кинезины характеризуются двигательным доменом, включающим приблизительно 350 аминокислотных остатков. Структуры некоторых двигательных доменов кинезина в кристаллической форме были установлены. В настоящее время идентифицировано около ста родственных кинезину белков (KRP). Кинезины участвуют во множестве клеточных биологических процессов, в том числе в транспорте органелл и пузырьков и в поддержании эндоплазматического ретикулюма. Некоторые KRP непосредственно взаимодействуют с микротрубочками митотического веретена или с хромосомами и, по-видимому, играют центральную роль во время митотических стадий клеточного цикла. Данные митотические KRP представляют особый интерес в плане разработки противораковых терапевтических препаратов.
Белок веретена кинезина (KSP) (известный также как Eg5, HsEg5, KNSL1 или KIF11) представляет собой один из нескольких подобных кинезину двигательных белков, которые локализованы в митотическом веретене и, как известно, требуются для формирования и/или функции биполярного митотического веретена.
В 1995 г. было показано, что истощение KSP с использованием антитела, направленного на С-конец KSP, блокирует клетки HeLa в митозе на стадии однолучевых рядов микротрубочек (см. статью Blangy et al., Cell 83: 1159-1169, 1995). Мутации в генах bimC и cut7, которые рассматривают как гомологи KSP, вызывают нарушение в разделении центросом у Aspergillus nidulans (см. статью Enos A.P. и N.R.Morris, Cell 60: 1019-1027, 1990) и Schizosaccharomyces pombe (см. статью Hagan I. и М.Yanagida, Nature 347: 563-566, 1990). Обработка клеток либо ATRA (полностью транс-ретиноевая кислота), которая снижает экспрессию KSP на уровне белка, или истощение KSP в клетках с использованием антисмысловых олигонуклеотидов приводит к существенному ингибированию роста в клетках карциномы поджелудочной железы DAN-G, показывая, что KSP мог бы участвовать в антипролиферативном действии полностью транс-ретиноевой кислоты (см. статью Kaiser A. et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). Интересно, что родственная Aurora протеинкиназа pEg2 Xenopus laevis, как показано, ассоциирована и фосфорилирует XIEg5 (см. статью Giet R. et al., J. Biol. Chem. 274: 15005-15013, 1999). Возможные субстраты родственных Aurora киназ представляют особый интерес в плане разработки лекарственных препаратов против рака. Например, у пациентов с раком толстой кишки киназы Aurora 1 и 2 демонстрируют сверхэкспрессию на уровне белка и РНК и происходит амплификация генов.
Первая проникающая в клетку маленькая молекула ингибитора KSP, "монастрол", как показано, блокирует клетки с однополярными веретенами без воздействия на полимеризацию микротрубочек, как действуют принятые химиотерапевтические агенты, такие как таксаны и алкалоиды барвинка (см. статью Mayer T.U. et al., Science 286: 971-974, 1999). Монастрол идентифицирован как ингибитор при скрининге на основе фенотипа, и предполагают, что данное соединение может служить исходным образцом для разработки противораковых лекарственных препаратов. Ингибирование определяют как неконкурентное в отношении аденозинтрифосфата и как быстро обратимое (см. статьи DeBonis S. et al., Biochemistry, 42:338-349, 2003; Kapoor T.M. et al., J. Cell Biol., 150: 975-988, 2000). В свете важности усовершенствованных химиотерапевтических препаратов имеется потребность в ингибиторах KSP, которые представляют собой эффективные ингибиторы KSP и родственных KSP белков in vivo.
Раскрытие изобретения
Данное изобретение направлено на замещенные соединения имидазола, представленные формулой I:
где
R1 выбран из группы, состоящей из аминоацила, ациламиногруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, алкила и замещенного алкила, при условии, что замещенный алкил не замещен арилом или замещенным арилом,
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и арила,
R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, при условии, что только один из R3 или R4 является гидроксигруппой, или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, связаны между собой и образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила,
или R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, и R5 вместе с атомом азота, с которым он связан, связаны между собой и образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу,
или когда R1 и R5 не связаны между собой, то R4 и R5 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу,
R8 представляет собой L-A1, где L выбран из группы, состоящей из -S(O)q-, q означает один или два, и алкилена, содержащего от 1 до 5 атомов углерода и необязательно замещенного гидроксигруппой, галогеном или ациламиногруппой, и
А1 выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила и замещенного циклоалкила, и
один и только один из R6 и R7 представляет собой циклоалкил, или гетероцикл, или арил, или гетероарил и необязательно замещен m заместителями R9, где m означает целое число от 1 до 4, и
один и только один из R6 и R7 представляет собой водород, или галоген, или алкил,
R9 выбран из группы, состоящей из цианогруппы, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -CF3, алкокси, замещенной алкоксигруппы, галогена и гидроксигруппы,
и когда m означает целое число от 2 до 4, то каждый из R9 могут быть одинаковыми или различными,
или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарственные формы.
Осуществление изобретения
А. Соединения, соответствующие изобретению
Как утверждают выше, соединения, соответствующие изобретению, включают соединения формулы I:
где
R1 выбран из группы, состоящей из аминоацила, ациламиногруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, алкила и замещенного алкила, при условии, что замещенный алкил не замещен арилом или замещенным арилом,
R2 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила и арила,
R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, при условии, что только один из R3 или R4 является гидроксигруппой, или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, связаны между собой и образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл,
R5 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила,
или R1 вместе с атомом углерода, с которым он связан, и R5 вместе с атомом азота, с которым он связан, связаны между собой и образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу,
или когда R1 и R5 не связаны между собой, то R4 и R5 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу,
R8 представляет собой L-A1, где L выбран из группы, состоящей из -S(O)q-, q означает один или два, и алкилена, содержащего от 1 до 5 атомов углерода и необязательно замещенного гидроксигруппой, галогеном или ациламиногруппой, и
А1 выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила и замещенного циклоалкила, и
один и только один из R6 и R7 представляет собой циклоалкил, или гетероцикл, или арил, или гетероарил и необязательно замещен m заместителями R9, где m означает целое число от 1 до 4, и
один и только один из R6 и R7 представляет собой водород, или галоген, или алкил,
R9 выбран из группы, состоящей из цианогруппы, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, -CF3, алкокси, замещенной алкоксигруппы, галогена и гидроксигруппы,
и когда m означает целое число от 2 до 4, то каждый из R9 могут быть одинаковыми или различными,
или их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или пролекарственные формы.
В одном варианте осуществления изобретения соединения, соответствующие изобретению, представлены формулой II:
где
n означает 1, 2 или 3,
p означает 0, 1, 2, 3 или 4,
R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, алкила, замещенного алкила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, при условии, что если R3 представляет собой гидроксигруппу, то R4 не является гидроксигруппой, и если R4 представляет собой гидроксигруппу, то R3 не является гидроксигруппой, или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, связаны между собой и образуют гетероцикл или замещенный гетероцикл,
R10 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, необязательно замещенного заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, алкокси, замещенной алкокси, амино, замещенной амино, ациламиногруппы, галогена, азотсодержащего гетероцикла, замещенного азотсодержащего гетероцикла, азотсодержащего гетероарила и замещенного азотсодержащего гетероарила,
R11 выбран из группы, состоящей из цианогруппы, алкила, алкенила, алкинила, -CF3, алкоксигруппы, галогена и гидроксигруппы, и, когда p означает 2, 3 или 4, каждое из R11 могут быть одинаковыми или различными,
R12 представляет собой алкил,
R13 представляет собой водород или алкил,
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и алкила,
или R10 вместе с атомом углерода, с которым он связан, и R12 вместе с атомом азота, с которым он связан, связаны между собой и образуют гетероциклическую или замещенную гетероциклическую группу,
или когда R10 и R12 не связаны между собой, тогда R4 и R10 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическую или замещеную гетероциклическую группу,
А2 выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, циклоалкила и замещенного циклоалкила,
или их фармацевтически приемлемыми солями, сложными эфирами или пролекарственными формами.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой алкил. В другом варианте осуществления R1 выбран из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила и пропила.
В другом варианте осуществления R2 представляет собой водород.
В одном варианте осуществления R3 и/или R4 выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила и циклоалкила, и выбраны из группы, состоящей из метила, метоксиэтила, фуран-2-илметила, 2-гидроксиэтила, циклопропила и изопропила.
В одном варианте осуществления R3 и/или R4 представляют собой арил или замещенный арил и выбраны из группы, состоящей из 4-цианофенила, 3,4-дифторфенила, 2,3,5-трифторфенила, 3,5-динитрофенила и фенила.
В одном варианте осуществления R3 и/или R4 представляют собой гетероарил или замещенный гетероарил и выбраны из группы, состоящей из тиофен-2-ила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила и 2,6-дихлорпиридин-4-ила.
В одном варианте осуществления R3 и/или R4 представляют собой гетероциклическую группу или замещенную гетероциклическую группу и являются тетрагидропиран-4-иломили4-(этоксикарбонил)пиперидин-4-илом.
В одном варианте осуществления любой из R3 или R4 либо оба, R3 и R4, представляют собой водород. В другом варианте осуществления один из R3 или R4 представляет собой гидроксигруппу.
В одном варианте осуществления R3 и R4 циклизованы атомом азота, с которым они связаны, с образованием гетероцикла или замещенного гетероцикла и выбраны из группы, состоящей из
1,1-диоксотиаморфолин-N-ила, 1-оксотиаморфолин-1-ила, 2-(аминометилен)пирролидин-N-ила, 2-(метоксикарбонил)пирролидин-N-ила, 2,6-диметилморфолин-N-ила, 3-гидроксипиперидин-N-ила, 3-гидроксипирролидин-N-ила, 4-(бутилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(диметиламино)пиперидин-N-ила, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-N-ила, 4-(этилсульфонил)пиперазин-N-ила, (изопропилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(метилкарбонил)пиперазин-N-ила, 4-(метилсульфонил)пиперидин-N-ила, 4-(метилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(морфолин-N-ил)пиперидин-N-ила, 4-(пиперидин-N-ил)пиперидин-N-ила, 4-(пропилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-циклогексилпиперазин-N-ила, 4-гидроксипиперидин-N-ила, 4-изопропилпиперазин-4-ила, 4-метилпиперидин-N-ила, изоксалидин-2-ила, морфолин-N-ила, пиперазин-N-ила, пиперидин-N-ила, 2-(гидразинокарбонил)пирролидин-N-ила и пирролидин-N-ила.
В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой замещенный алкил. В одном варианте осуществления R5 (или R10) выбраны из группы, состоящей из -(CH2)3-NH2, -(CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -СН2-[2-(CH2OH)пирролидин-3-ила], -СН2-[4-(ОН)пирролидин-3-ила], -СН2-С(F)(спиропирролидин-3-ила), -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(СН2)2С(СН3)2NH2, -(CH2)2CH(CH3)NH2, -(СН2)СН(CH2OCH3)NH2, -(СН2)2СН(CH2F)NHC(O)-[(2-CH3NHC(O))бензола] и -(СН2)2СН(CH2F)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндола.
В одном варианте осуществления, в котором R1 и R5 вместе с атомами, с которыми они связаны, соединены между собой с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, гетероциклическая группа представляет собой 2-оксо-тетрагидропиримидинил.
В одном варианте осуществления один из R6 или R7 представляет собой арил или замещенный арил и выбран из группы, состоящей из фенила, 3-хлорфенила, 3-фторфенила, 2,5-дифторфенила и 2,3,5-трифторфенила.
В одном варианте осуществления другой заместитель из R6 или R7 (или R14) представляет собой водород.
В одном варианте осуществления L означает алкилен и А1 (или А2) представляет собой арил или замещенный арил.
В одном варианте осуществления L означает метилен и А1 (или А2) выбрано из группы, состоящей из фенила, 3-фторфенила или 3-гидроксифенила.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой трет-бутил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород, L означает метилен, А1 означает фенил, R6 представляет собой фенил или замещенный фенил, R7 представляет собой водород. В другом варианте осуществления R1 представляет собой трет-бутил, R2 и R3 представляют собой водород, L означает метилен, А1 означает фенил, R6 представляет собой фенил, замещенный 1-2 галогеновыми заместителями, такими как хлор или фтор.
В одном варианте осуществления R1 представляет собой трет-бутил, R2 и R3 представляют собой водород, L означает метилен, А1 означает фенил, R5 представляет собой замещенный алкил, такой как -(CH2)3NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(СН2)2СН(CH2OCH3)NH2, -(СН2)2СН(СН3)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 и -(CH2)2CH(CH2OH)NH2. В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой трет-бутил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород, L означает метилен, А1 означает фенил, R6 представляет собой фенил или замещенный фенил, R7 представляет собой водород и R4 представляет собой алкил. В одном варианте осуществления R1 представляет собой трет-бутил и R6 представляет собой фенил, замещенный фтором, и может представлять собой 3-фторфенил или дифторфенил. В других вариантах осуществления R1 представляет собой изопропил и R6 представляет собой фенил, замещенный хлором, и может представлять собой 3-хлорфенил.
Репрезентативные соединения, соответствующие изобретению
Примеры специфических соединений, входящих в объем данного изобретения, приведены в Таблицах 1, 2 и 3 в экспериментальном разделе.
Способы и композиции, соответствующие изобретению
Представлена также композиция, включающая соединение формул I и II (в том числе их смеси и/или соли) и фармацевтически приемлемый наполнитель или носитель.
В другом аспекте настоящее изобретение представляет способы лечения пациента-млекопитающего, страдающего от нарушения, опосредованного по меньшей мере отчасти KSP. Таким образом, настоящее изобретение представляет способы лечения пациента-млекопитающего, нуждающегося в данном лечении, заключающиеся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формул I и II (в том числе их смесей) либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими противораковыми агентами.
В. Определения и обзор
Как обсуждают выше, настоящее изобретение направлено на новые замещенные соединения имидазола.
Следует иметь в виду, что терминология, используемая в данном контексте, предназначена только для цели описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения. Следует отметить, что, как используют в данном контексте и в формуле изобретения, формы единственного числа включают ссылки во множественном числе до тех пор, пока контекст ясно не указывает на иное. В данном описании и формуле изобретения, которая следует далее, будут делать ссылку на ряд терминов, которые, как будет определено, имеют значения, изложенные ниже.
Как используют в данном контексте, термин "алкил" относится к одновалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, включающим от 1 до 6 атомов углерода и, более предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода. Данный термин иллюстрируют такими группами, как метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил и т.п.
Термин "замещенный алкил" относится к алкильной группе, включающей от 1 до 3 и предпочтительно 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенной алкоксигруппы, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенной аминогруппы, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенной арилокси, цианогруппы, галогена, гидрокси, нитрогруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, циклоалкила, замещенного циклоалкила, спироциклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -SO2-алкила и -SO2-замещенного алкила.
Термин "алкилен" относится к двухвалентным насыщенным алифатическим углеводородным группам, предпочтительно включающим от 1 до 5 и, более предпочтительно, 1-3 атомов углерода, которые являются либо неразветвленными, либо разветвленными. Данный термин иллюстрируют такими группами, как метилен (-СН2-), этилен (-СН2СН2-), н-пропилен (-СН2СН2СН2-), изо-пропилен (-CH2CH(CH3)-) или (-СН(СН3)СН2-) и т.п.
Термин "алкокси" относится к группе "алкил-O-", которая включает, например, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, н-пентокси-группу и т.п.
Термин "замещенная алкоксигруппа" относится к группе "замещенного алкил-O-".
Термин "ацил" относится к группам Н-С(О)-, алкил-С(О)-, замещенный алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, замещенный алкенил-С(О)-, алкинил-С(О)-, замещенный алкинил-С(О)-, циклоалкил-С(О)-, замещенный циклоалкил-С(О)-, арил-С(О)-, замещенный арил-С(О)-, гетероарил-С(О)-, замещенный гетероарил-С(О)-, гетероцикл-С(О)- и замещенный гетероцикл-С(О)-, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в данном контексте.
Термин "аминоацил" относится к группе -C(O)NRR, в которой каждое R независимо выбрано из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, и в которой каждое R связано с формированием вместе с атомом азота гетероциклического или замещенного гетероциклического кольца, в котором алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в данном контексте.
Термин "ацилокси" относится к группам алкил-С(O)O-, замещенный алкил-С(O)O-, алкенил-С(O)O-, замещенный алкенил-С(O)O-, алкинил-С(O)O, замещенный алкинил-С(O)O-, арил-С(O)O-, замещенный арил-С(O)O-, циклоалкил-С(O)O-, замещенный циклоалкил-С(O)O-, гетероарил-С(O)O-, замещенный гетероарил-С(O)O-, гетероцикл-С(O)O- и замещенный гетероцикл-С(O)O-, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в данном контексте.
Термин "карбоксиэфирная группа" относится к группам -С(O)O-алкил, -С(O)O-замещенный алкил, -С(O)O-алкенил, -С(O)O-замещенный алкенил, -С(O)O-алкинил, -С(O)O-замещенный алкинил, -С(O)O-арил, -С(O)O-замещенный арил, -С(O)O-циклоалкил, -С(O)O-замещенный циклоалкил, -С(O)O-гетероарил, -С(O)O-замещенный гетероарил, -С(O)O-гетероцикл и -С(O)O-замещенный гетероцикл, в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в данном контексте.
Термин "алкенил" относится к алкенильным группам, включающим от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно 2-4 атома углерода и имеющим по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1 до 2 центров алкенильной ненасыщенности. Данные группы иллюстрируют винилом, аллилом, бут-3-ен-1-илом и т.п.
Термин "замещенный алкенил" относится к алкенильным группам, включающим от 1 до 3 заместителей и предпочтительно 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенной алкоксигруппы, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенной аминогруппы, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенной арилокси, цианогруппы, галогена, гидрокси, нитрогруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, при условии, что никакой из атомов кислорода в указанных заместителях не присоединен к винильному (ненасыщенному) атому углерода замещенного алкенила.
Термин "алкинил" относится к алкинильным группам, включающим от 2 до 6 атомов углерода и предпочтительно 2-3 атома углерода и имеющим по меньшей мере 1 и предпочтительно от 1 до 2 тройных связей.
Термин "замещенный алкинил" относится к алкинильным группам, имеющим от 1 до 3 заместителей и предпочтительно 1-2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из алкокси, замещенной алкоксигруппы, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенной аминогруппы, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенной арилокси, цианогруппы, галогена, гидрокси, нитрогруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла и замещенного гетероцикла, при условии, что никакой из атомов кислорода в указанных заместителях не присоединен к ацетиленовому атому углерода замещенного алкинила.
Термин "аминогруппа" относится к группе -NH2.
Термин "цианогруппа" относится к группе -CN.
Термин "замещенная аминогруппа" относится к группе -NR'R'', в которой R' и R'' независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, арила, замещенного арила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -SO2-алкила, -SO2-замещенного алкила, и где R' и R'' вместе с атомом азота, с которым они связаны, соединены между собой с образованием гетероциклической или замещенной гетероциклической группы, при условии, что оба R' и R'' не являются водородом. Когда R' представляет собой водород и R'' представляет собой алкил, замещенную аминогруппу иногда обозначают в данном контексте как алкиламиногруппу. Когда R' и R'' представляют собой алкил, замещенную аминогруппу иногда обозначают в данном контексте как диалкиламино. Когда ссылаются на однозамещенную аминогруппу, это означает, что один и только один из R' и R'' представляет собой водород. Когда ссылаются на двузамещенную аминогруппу, это означает, что ни R', ни R'' не представляют собой водород.
Термин "ациламиногруппа" относится к группам -NRC(O)алкил, -NRC(O) замещенный алкил, -NRC(O)циклоалкил, -NRC(O)замещенный циклоалкил, -NRC(O)алкенил, NRC(O) замещенный алкенил, -NRC(O) алкинил, -NRC(O) замещенный алкинил, -NRC(O)арил, -NRC(O)замещенный арил, -NRC(O)гетероарил, -NRC(O)замещенный гетероарил, -NRC(O)гетероцикл и -NRC(O)замещенный гетероцикл, в которых R представляет собой водород или алкил и в которых алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, алкинил, замещенный алкинил, циклоалкил, замещенный циклоалкил, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, гетероцикл и замещенный гетероцикл такие, как определено в данном контексте.
Термин "нитрогруппа" относится к группе -NO2.
Термин "арил" или "Ar" относится к одновалентной ароматической карбоциклической группе, содержащей от 6 до 14 атомов углерода и имеющей один цикл (например, фенил) или множество конденсированных циклов (например, нафтил или антрил), в которой конденсированные циклы могут быть или не быть ароматическими (например, 2-бензоксазолинон, 2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он-7-ил и т.п.) при условии, что точка присоединения находится на ароматическом атоме углерода. Предпочтительные арилы включают фенил и нафтил.
Термин "замещенный арил" относится к арильным группам, которые замещены 1-3 заместителями и предпочтительно 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксигруппы, ацила, ациламино, ацилоксигруппы, алкила, замещенного алкила, алкокси, замещенной алкоксигруппы, алкенила, замещенного алкенила, алкинила, замещенного алкинила, амино, замещенной аминогруппы, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенной арилоксигруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, цианогруппы, тиола, алкилтио, замещенной алкилтио, арилтио, замещенной арилтио, гетероарилтио, замещенной гетероарилтио, циклоалкилтио, замещенной циклоалкилтио, гетероциклтио, замещенной гетероциклтиогруппы, циклоалкила, замещенного циклоалкила, галогена, нитрогруппы, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, гетероарилокси, замещенной гетероарилокси, гетероциклилокси, замещенной гетероциклилоксигруппы, аминосульфонил(NH2-SO2-) и замещенного аминосульфонила.
Термин "арилоксигруппа" относится к группе арил-O-, которая включает, например, фенокси-, нафтоксигруппу и т.п.
Термин "замещенная арилоксигруппа" относится к замещенным арил-O-группам.
Термин "карбоксил" относится к -СООН или ее солям.
Термин "циклоалкил" относится к циклическим алкильным группам, включающим от 3 до 10 атомов углерода и имеющим одно или множество циклических колец, включая, например, адамантил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклооксил и т.п.
Термин "спироциклоалкил" относится к циклическим группам из от 3 до 10 атомов углерода, имеющим циклоалкильное кольцо со спиросоединением (соединение сформировано одним атомом, который является единственным общим членом циклов), как иллюстрируют следующей структурой:
Термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильной группе, имеющей от 1 до 5 заместителей, выбранных из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, оксо- (=O), тиоксо- (=S), алкокси, замещенной алкоксигруппы, ацила, ациламино, ацилокси, амино, замещенной аминогруппы, аминоацила, арила, замещенного арила, арилокси, замещенной арилокси, цианогруппы, галогена, гидрокси, нитрогруппы, карбоксила, карбоксиэфирной группы, циклоалкила, замещенного циклоалкила, гетероарила, замещенного гетероарила, гетероцикла, замещенного гетероцикла, -SO2-алкила и -SO2-циклоалкила.
Термин "галогруппа" или "галоген" относится к фтору, хлору, брому и йоду и предпочтительно представляет собой фтор или хлор.
Термин "гидроксигруппа" относится к группе -ОН.
Термин "гетероарил" относится к ароматической группе из от 1 до 10 атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы внутри цикла. Данные гетероарильные группы могут иметь один цикл (например, пиридинил или фурил) или множество кондесированных циклов (например, индолизинил или бензотиенил), где конденсированные циклы могут быть или не быть ароматическими и/или содержать гетероатом при условии, что точка присоединения находится на атоме ароматической гетероарильной группы. В одном варианте осуществления атом(ы) азота и/или серы цикла гетероарильной группы необязательно окислены с образованием структур N-оксида (N→O), сульфинила или сульфонила. Предпочтительные гетероарилы включают пиридинил, пирролил, индолил, тиофенил и фуранил.
Термин "замещенный гетероарил" относится к гетероарильным группам, которые замещены 1-3 заместителями, выбранными из той же группы заместителей, определенных для замещенного арила.
Термин "азотсодержащий гетероарил" и "азотсодержащий замещенный гетероарил" относится к гетероарильным группам и замещенным гетероарильным группам, включающим по меньшей мере один атом азота цикла и необязательно содержащим другие отличные от азота гетероатомы цикла, такие как сера, кислород и т.п.
Термин "гетероарилоксигруппа" относится к группе -O-гетероарила, и термин "замещенная гетероарилоксигруппа" относится к группе -O-замещенного гетероарила, где гетероарил и замещенный гетероарил такие, как определено в данном контексте.
Термины "гетероцикл", или "гетероциклическая группа", или "гетероциклоалкил", либо "гетероциклил" относятся к насыщенной или ненасыщенной (но не ароматической) группе, имеющий один цикл или множество конденсированных циклов, включая слитые соединенные мостиками и спироциклические системы из 1-10 атомов углерода и из 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, серы или кислорода, внутри цикла, причем в слитых циклических системах один или более циклов могут представлять собой циклоалкил, арил или гетероарил при условии, что точка присоединения находится в кольце гетероцикла. В одном варианте осуществления атом(ы) азота и/или серы гетероциклической группы необязательно окислены с образованием структур N-оксида (N→O), сульфинила или сульфонила.
Термины "замещенный гетероцикл", или "замещенный гетероциклоалкил", либо "замещенный гетероциклил" относятся к гетероциклильным группам, которые замещены 1-3 тех же заместителей, что определены для замещенного циклоалкила.
Примеры гетероциклилов и гетероарилов включают, но без ограничения перечисленным, азетидин, пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, индолизин, изоиндол, индол, дигидроиндол, индазол, пурин, хинолизин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтилпиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, птеридин, карбазол, карболин, фенантридин, акридин, фенантролин, изотиазол, феназин, изоксазол, феноксазин, фенотиазин, имидазолидин, имидазолин, пиперидин, пиперазин, индролин, фталимид, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, 4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен, тиазол, тиазолидин, тиофен, бензо[b]тиофен, морфолинил, тиоморфолинил (также называемый тиаморфолинилом), 1,1-диоксотиоморфолинил, пиперидинил, пирролидин, тетрагидрофуранил и т.п.
Термины "азотсодержащий гетероцикл" и "азотсодержащий замещенный гетероцикл" относятся к гетероциклическим группам и замещенным гетероциклическим группам, включающим по меньшей мере один атом азота цикла и необязательно включающим отличные от азота атомы гетероцикла, такие как сера, кислород и т.п.
Термин "тиол" относится к группе -SH.
Термин "алкилтиогруппа" или "тиоалкоксигруппа" относится к группе -S-алкил.
Термин "замещенная алкилтиогруппа" или "замещенная тиоалкоксигруппа" относится к группе -S-замещенного алкила.
Термин "арилтиогруппа" относится к группе -S-арила, где арил определен выше.
Термин "замещенная арилтиогруппа" относится к группе -S-замещенный арила, где замещенный арил определен выше.
Термин "гетероарилтиогруппа" относится к группе -S-гетероарила, где гетероарил определен выше.
Термин "замещенная гетероарилтиогруппа" относится к группе -S-замещенного гетероарила, где замещенный гетероарил определен выше.
Термин "гетероциклтиогруппа" относится к группе -S-гетероцикла, и термин "замещенная гетероциклтиогруппа" относится к группе -S-замещенного гетероцикла, где гетероцикл и замещенный гетероцикл определены выше.
Термин "гетероциклилоксигруппа" относится к группе гетероциклил -O-, и термин "замещенная гетероциклилоксигруппа" относится к группе замещенный гетероциклил -O-, в которых гетероциклил и замещенный гетероциклил определены выше.
Термин "циклоалкилтио" относится к группе -S-циклоалкил, и термин "замещенный циклоалкилтио" относится к группе -S-замещенный циклоалкил, в которых циклоалкил и замещенный циклоалкил определены выше.
Термин "биологическая активность", как используют в данном контексте, относится к ингибирующей концентрации при тестировании в по меньшей мере одном из анализов, описанных в любом из примеров 13-15.
Как используют в данном контексте, термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным солям или солям щелочноземельных металлов соединений формул I и II. Данные соли можно получить in situ при конечном выделении и очистке соединений формул I и II или посредством проведения раздельной реакции основных или кислотных функций с подходящей органической или неорганической кислотой или основанием соответственно. Репрезентативные соли включают, но без ограничения перечисленным, следующие: ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонтат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропионат, додецилсульфонат, этансульфонат, глюкогептоат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, фумарат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, никотинат, 2-нафталинсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат и ундеканоат. Кроме того, основные азотсодержащие группы можно кватернизировать такими агентами, как алкилгалиды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлорид, бромиды и йодиды, диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты, галиды с длинной цепью, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалиды, такие как бензил- и фенетилбромиды и др. При этом получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.
Примеры кислот, которые можно использовать для формирования фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают такие неорганические кислоты, как соляная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, и такие органические кислоты, как щавелевая кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, янтарная кислота и лимонная кислота. Основно-аддитивные кислоты можно получить in situ при конечном выделении и очистке соединений формул I и II или отдельно путем реакции групп карбоновых кислот с подходящим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, или с аммиаком либо с органическим первичным, вторичным или третичным амином. Фармацевтически приемлемые соли включают, но без ограничения перечисленным, катионы на основе щелочных и щелочноземельных металлов, таких как соли натрия, лития, калия, кальция, магния, алюминия и т.п., а также катионы аммония, четвертичного аммония и амина, включая, но без ограничения перечисленным, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и т.п. Другие репрезентативные органические амины, используемые для формирования основно-аддитивных солей, включают диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и т.п.
Как используют в данном контексте, термин "фармацевтически приемлемый сложный эфир" относится к сложным эфирам, которые гидролизуются in vivo и включают те, которые расщепляются в организме человека, оставляя исходное соединение, его соль или фармацевтически активный метаболит. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандиоевых кислот, в которых каждая алкильная или алкенильная группы предпочтительно имеет не более 6 атомов углерода. Репрезентативные примеры конкретных сложных эфиров включают, но без ограничения перечисленным, формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Термин "фармацевтически приемлемая пролекарственная форма", как используют в данном контексте, относится к тем пролекарственным формам соединений, соответствующих настоящему изобретению, которые по обоснованной медицинской оценке подходят для применения в контакте с тканями человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.п. в соответствии с обоснованным соотношением положительного эффекта/риска и являются эффективными для предназначенного применения, а также к цвиттерионным формам, когда возможно, соединений, соответствующих изобретению. Термин "пролекарственная форма" относится к соединениям, которые быстро превращаются in vivo с образованием исходного соединения или фармацевтически активного метаболита вышеуказанной формулы, например, путем гидролиза в крови. Обзор пролекарственных форм представлен в работе Т.Higuchi и V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (Пролекарственные формы как новые системы доставки), т.14 A.C.S. Symposium Series и в монографии под ред. Edward B.Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design (Биообратимые носители в создании лекарственных препаратов), American Pharmaceutical Association и Pergamon Press, 1987, обе из которых включены в данном контексте в виде ссылки.
Как используют в данном контексте, термины "противораковые агенты" или "агент для лечения рака" относятся к агентам, которые включают, только в качестве примера, агенты, которые индуцируют апоптоз, полинуклеотиды (например, рибозимы), полипептиды (например, ферменты), лекарственные препараты, биологические миметики, алкалоиды, алкилирующие агенты, противоопухолевые антибиотики, антиметаболиты, гормоны, соединения платины, моноклональные антитела, конъюгированные с противоопухолевыми лекарственными препаратами, токсины и/или радионуклиды, модификаторы биологического ответа (например, интерфероны и интерлейкины и т.п.), адоптивные иммунотерапевтические агенты, гемопоэтические факторы роста, агенты, которые индуцируют дифференцировку опухолевых клеток (например, полностью транс-ретиноевая кислота и т.п.), генотерапевтические реагенты, антисмысловые терапевтические реагенты и нуклеотиды, противоопухолевые вакцины, ингибиторы ангиогенеза и т.п. Множество других агентов вполне входят компетенцию компетентного специалиста в области техники.
Следует иметь в виду, что во всех определенных выше замещенных группах полимеры, полученные путем определения заместителей с дальнейшими заместителями в них самих (например, замещенный арил, имеющий замещенную арильную группу, как заместитель, который сам является замещенным замещенной арильной группой и т.п.), не предназначены для включения в данном контексте. В таких случаях максимальное число данных заместителей составляет три. Это означает, что каждое из вышеуказанных определений ограничено таким пределом, что, например, замещенные арильные группы ограничены группой -замещенный арил-(замещенный арил)-замещенный арил.
Аналогично следует иметь в виду, что приведенные выше определения не предусматривают включение невозможных типов замещения (например, метил, замещенный 5 группами фтора или альфа гидроксигруппой для этинилового или ацетиленового ненасыщения). Данные невозможные типы замещения хорошо известны компетентному специалисту.
Соединения, соответствующие данному изобретению, могут проявлять стереоизомерию вследствие присутствия одного или более асимметричных или хиральных центров соединений. Настоящее изобретение предусматривает различные стереоизомеры и их смеси. Описание соединений формул I и II включает их стереоизомеры. Некоторые из соединений, соответствующих изобретению, включают асимметрично замещенные атомы углерода. Данные асимметрично замещенные атомы углерода могут дать в результате соединения, соответствующие изобретению, включающие смеси стереоизомеров по конкретному асимметрично замещенному атому углерода или один стереоизомер. В результате рацемические смеси, смеси диастереомеров, один энантиомер, а также отдельные диастереомеры соединений, соответствующих изобретению, включены в настоящее изобретение. Термины "S" и "R" конфигурация, как используют в данном контексте, такие как определено IUPAC (Международный союз теоретической и прикладной химии) 1974 "Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry" (Рекомендации для раздела Е, фундаментальная стереохимия), Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Целевые энантиомеры можно получить с помощью хирального синтеза из коммерчески доступных хиральных исходных материалов методами, хорошо известными в области техники, или они могут быть получены из смесей энантиомеров путем выделения целевого энантиомера при использовании известных методов.
Соединения, соответствующие данному изобретению, могут также проявлять геометрическую изомерию. Геометрические изомеры включают цис- и трансформы соединений, соответствующих изобретению, имеющие алкенильные или алкениленовые группы. Настоящее изобретение включает индивидуальные геометрические изомеры и стереоизомеры и их смеси.
С. Получение соединений
Соединения, соответствующие данному изобретению, можно получить из легкодоступных исходных материалов, используя общие способы и процедуры. Пока не указано иначе, исходные материалы являются коммерчески доступными и хорошо известны в области техники. Следует иметь в виду, что, когда приведены типичные или предпочтительные условия процесса (то есть температуры реакции, время, мольные соотношения реагентов, растворители, давления), другие условия процесса также используют, пока не утверждают иначе. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретных используемых реагентов или растворителей, но данные условия могут быть определены компетентным специалистом в области техники рутинными методами оптимизации.
Кроме того, как будет очевидно компетентным специалистам в области техники, принятые защитные группы могут быть необходимы, чтобы предотвратить участие ряда функциональных групп в нежелательных реакциях. Подходящие защитные группы для ряда функциональных групп, а также подходящие условия для защиты и снятия защиты с определенных функциональных групп хорошо известны в области техники. Например, многочисленные защитные группы описаны в монографии Т.W.Greene and Р.G.M.Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis (Защитные группы в органическом синтезе), 2 изд., Wiley, New York, 1991 и приведенных в ней ссылках.
Более того, соединения, соответствующие данному изобретению, могут включать один или более хиральных центров. Соответственно, если необходимо, данные соединения можно получить или выделить в виде чистых стереоизомеров, т.е. в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров, или смесей обогащенных стереоизомеров. Все данные стереоизомеры (и обогащенные смеси) включены в объем данного изобретения до тех пор, пока не указано иначе. Чистые стереоизомеры (или обогащенные смеси) можно получить, используя, например, оптически активные исходные материалы или стереоселективные реагенты, хорошо известные в области техники. Альтернативно, рацемические смеси данных соединений можно разделить, используя, например, хиральную колоночную хроматографию, агенты для хирального разделения и т.п.
Соединения в настоящем изобретении можно лучше понять с помощью следующей схемы синтеза, которая иллюстрирует способы синтеза соединений, соответствующих изобретению. Пока не указано иначе, реагенты, используемые в следующих примерах, являются коммерчески доступными и могут быть приобретены у поставщиков, таких как Sigma-Aldrich Company, Inc. (Milwaukee, WI, USA).
Как обсуждают выше, соединения, соответствующие изобретению, имеют следующую структуру:
в которой R1, R2, R3, R4, R6, R7 и R8 такие, как определено в данном контексте, и R5' означает -CH2-R5 (при условии, что R5 не является водородом), где R5 такое, как определено в данном контексте.
Стадия А: Синтез сложного кетоэфира
PG относится к подходящей защитной группе азота, такой как ВОС.
В частности, на стадии А защищенную соответствующим образом (PG) аминокислоту 1а растворяют в подходящем количестве инертного растворителя, такого как метанол или этанол. Следует заметить, что аминокислота 1а является, как правило, коммерчески доступной, как a,a-дизамещенные аминокислоты (PG-NH-C(R1)(R2)-COOH). К данному раствору добавляют стехиометрическое количество одновалентного катиона, такого как карбонат цезия (Cs2CO3) или карбонат калия (K2CO3), с получением соли карбоксилата (не показано). После завершения в значительной степени реакции, как правило, через приблизительно 15 минут - приблизительно 2 часа избыток растворителя удаляют упариванием при пониженном давлении. Затем остаточную соль цезия или калия перерастворяют в подходящем растворителе, таком как ДМФ, и затем обрабатывают одним-четырьмя эквивалентами подходящего a-галоген-кетона 1b (1 экв.), например 2-бромацетофенона, и перемешивают при комнатной температуре до практически полного завершения реакции.
Затем продукт 1с выделяют принятыми методами, такими как экстракция, фильтрация, упаривание и т.п.
Он, как правило, является достаточно чистым для непосредственного использования на следующей стадии.
Стадия В: Образование имидазола
К перемешиваемому раствору сложного кетоэфира 1с, полученного на стадии А, в подходящем количестве инертного растворителя, такого как ксилены, добавляют избыток ацетата аммония, как правило, от приблизительно 2 до приблизительно 20 эквивалентов и предпочтительно приблизительно 5 эквивалентов. В одном варианте осуществления используют ловушку Дина-Старка и нагревают реакционную смесь до температуры от приблизительно 120°С до приблизительно 160°С до тех пор, пока реакция практически не завершится. В другом варианте осуществления реагенты нагревают с обратным холодильником в толуоле. После практического завершения реакции смеси позволяют охладиться до КТ. Затем продукт, имидазол 1d, выделяют принятыми методами, такими как экстракция, фильтрация, упаривание и т.п. Продукт, как правило, является достаточно чистым для непосредственного использования на следующей стадии.
Стадия С: N-алкилирование имидазола
Затем проводят реакцию имидазола 1d с соответствующим арилом или гетероарилзамещенным алкилгалидом, таким как бензилбромид. Как правило, ее можно осуществить перемешиванием имидазола 1d с избытком карбоната калия и ДМФ и последующего добавления по меньшей мере эквимолярного количества арила или гетероарилзамещенного алкилгалида. После практического завершения реакции N-алкилимидазол 1е выделяют принятыми методами, такими как экстракция, фильтрация, упаривание, перекристаллизация и т.п.
Соединения, соответствующие изобретению, в которых R8 представляет собой L-A1 и L представляет собой -S(O)q-, можно синтезировать, используя подходящий сульфонилхлорид. Описания различных сульфонилхлоридов можно найти, например, в патенте США №6489300, который в данном контексте включен в виде ссылки.
В любом случае имидазол 1е используют на стадии D ниже.
Стадия D: Снятие защиты со свободного амина
Защитную группу PG затем удаляют принятыми способами, получая амин 1f, который затем необязательно очищают принятыми способами, такими как экстракция, фильтрация, упаривание и т.п.
Амин 1f непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия Е: Восстановительное аминирование
Затем амин 1f подвергают принятому восстановительному аминированию соответствующим альдегидом 1g, получая замещенный амин 1h, который затем выделяют и необязательно очищают принятыми способами такими как экстракция, фильтрация, упаривание, хроматография и т.п.
В вариантах осуществления, где R5 представляет собой водород, стадии D и Е могут быть пропущены. В данных вариантах осуществления имидазол 1е используют в стадии F для получения подходящего карбамата.
Стадия F: Образование карбамата
Замещенный амин 1h, полученный на стадии Е, затем помещают в раствор с подходящим растворителем, таким как метиленхлорид, и избытком подходящего основания, такого как триэтиламин. Затем, как показано, добавляют подходящий карбаматобразующий агент, такой как трифосген, для образования карбамата 1i. После завершения реакции карбамат 1i выделяют принятыми методами, такими как экстракция, фильтрация, упаривание и т.п. Карбамат 1i непосредственно используют на следующей стадии, или его можно необязательно очистить принятыми методами.
Стадия G: Образование мочевины
Затем карбамат 1i, полученный на стадии F, смешивают с небольшим избытком подходящего амина 1р с образованием мочевины 1j. После завершения реакции продукт 1j выделяют принятыми способами, такими как экстракция, фильтрация, упаривание и т.п.
Дальнейшая модификация вышеописанного препаративного способа для синтеза других соединений, соответствующих изобретению, вполне входит в компетенцию специалиста в области техники. Например, реакция преобразования подходящего изоцианата в амин 1h дает соединения мочевины такие, как проиллюстрировано в примере 3.
D. Фармацевтические препараты
При использовании в качестве лекарственных средств соединения, соответствующие данному изобретению, обычно вводят в форме фармацевтических композиций. Данные композиции можно вводить множеством путей, включая пероральный, парентеральный, чрескожный, местный, ректальный и интраназальный. Данные соединения эффективны, например, в виде как инъекционных, так и пероральных композиций. Данные композиции получают способом, хорошо известным в области техники, и они включают по меньшей мере одно активное соединение.
Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, которые включают в качестве активного ингредиента одно или более соединений, соответствующих данному изобретению, кроме того, связанные с фармацевтически приемлемыми носителями. При получении композиций, соответствующих данному изобретению, активный ингредиент обычно смешивают с наполнителем, разбавляют наполнителем или заключают в такой носитель, который может быть представлен в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Используемый наполнитель, как правило, представляет собой наполнитель, подходящий для введения человеку или другим млекопитающим. Когда наполнитель служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердый, полутвердый или жидкий материал, который работает как средство транспорта, носитель или среда для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердой или жидкой среды), мазей, содержащих, например, до 10 масс.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов и стерильных упакованных порошков.
При приготовлении лекарственной формы может быть необходимым измельчить активное соединений для получения подходящего размера частиц перед смешиванием с другими ингредиентами. Если активное соединение практически нерастворимо, его обычно измельчают до получения размера частиц меньше 200 меш. Если активное соединение в значительной мере растворимо в воде, размер частиц обычно доводят перемалыванием до получения практически однородного распределения в составе, например приблизительно 40 меш.
Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, камедь акации, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Препараты могут дополнительно включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло, смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты, подсластители и вкусовые добавки. Композиции, соответствующие изобретению, можно составить так, чтобы они обеспечивали быстрое, замедленное или задержанное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, с использованием способов, известных в области техники.
Количество активного компонента, который представляет собой соединение, соответствующее данному изобретению, в фармацевтической композиции и в дозированной лекарственной форме на ее основе можно варьировать и подбирать в широких пределах в зависимости от конкретного применения, активности конкретного соединения и требуемой концентрации.
Предпочтительно, когда композиции готовят в дозированной лекарственной форме, причем каждая доза включает от приблизительно 1 до приблизительно 500 мг, обычно от приблизительно 5 до приблизительно 100 мг, иногда от приблизительно 10 до приблизительно 30 мг активного ингредиента. Термин "дозированные лекарственные формы" относится к физически раздельным элементам, подходящим в качестве одинарных доз для человека и животных, причем каждый элемент включает предварительно заданное количество активного материала, который, как рассчитано, дает требуемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Предпочтительно, когда содержание соединения, соответствующего данному представленному выше изобретению, в фармацевтической композиции не больше чем приблизительно 20 масс.%, более предпочтительно, не больше чем приблизительно 15 масс.%, причем остальное представляет собой фармацевтически инертный носитель(ли).
Активное соединение эффективно в широком интервале доз, и его, как правило, вводят в фармацевтически или терапевтически эффективном количестве. Однако следует иметь в виду, что количество фактически вводимого соединения будет определять лечащий врач в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, которое лечат, выбранный способ введения, фактическое соединение, которое вводят, возраст, массу тела и реакцию конкретного пациента, тяжесть симптомов у пациента и т.п.
При терапевтическом применении для лечения или борьбы с раком у млекопитающих соединения или их фармацевтические композиции будут вводить любым подходящим путем, таким как перорально, местно, чрескожно и/или парентерально, в дозе, подходящей для получения и поддержания концентрации, которая представляет собой количество или уровень в крови активного компонента у млекопитающего, проходящего лечение, которое будет терапевтически эффективным. Как правило, данное терапевтически эффективное количество дозы активного компонента (то есть эффективная доза) будет лежать в интервале от приблизительно 0,1 до приблизительно 100, более предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 50 мг/кг массы тела/день.
Для получения твердых композиций, например для таблеток, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим наполнителем с образованием твердой композиции предварительного состава, содержащей гомогенную смесь соединения, соответствующего настоящему изобретению. Рассматривая данные композиции предварительного состава как гомогенные, имеют в виду, что активный ингредиент равномерно диспергирован в композиции, так что композицию можно легко подразделить на равно эффективные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Затем данный твердый предварительный состав подразделяют на дозированные лекарственные формы вышеописанного типа, включающие от, например, 0,1 до приблизительно 500 мг активного ингредиента, соответствующего настоящему изобретению.
Таблетки или пилюли, соответствующие настоящему изобретению, могут быть покрытыми или иным образом изготовленными, чтобы получить дозированную лекарственную форму, представляющую преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать компонент внутренней дозы и наружной дозы, последняя из которых находится в форме покрытия над первой. Два данных компонента можно разделить энтеросолюбильным слоем, который служит для противодействия разрушению в желудке и позволяет внутреннему компоненту интактным проходить в двенадцатиперстную кишку или задерживать высвобождение. Для данных энтеросолюбильных слоев или покрытий можно использовать множество материалов, причем материалов, включающих ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие лекарственные формы, в которые могут быть включены новые композиции, соответствующие настоящему изобретению, предназначенные для перорального или инъекционного введения, включают водные растворы, сиропы с подходящими вкусовыми добавками, водные или масляные суспензии и эмульсии с вкусовыми добавками со съедобными маслами, такими как кукурузное масло, хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошках. Жидкие и твердые композиции могут включать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители, как описано выше. Предпочтительно, когда композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для получения местного или системного эффекта. Композиции в предпочтительно фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять с помощью инертных газов. Распыляемые растворы можно ингаляционно вводить непосредственно из распылительного устройства, или распылительное устройство может быть присоединено к покрытию лицевой маски или дыхательного устройства с пульсирующим избыточным давлением. Раствор, суспензию или порошок можно вводить, предпочтительно перорально или назально, из устройств, которые доставляют состав подходящим образом.
Следующие примеры иллюстрируют репрезентативные фармацевтические композиции и дозированные лекарственные формы, соответствующие настоящему изобретению.
Пример фармацевтической композиции и дозированной лекарственной формы (твердой желатиновой капсулы) 1
Получают твердые желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
| Количество: | |
| Ингредиент | (мг/капсулу) |
| Активный ингредиент | 30,0 |
| Крахмал | 305,0 |
| Стеарат магния | 5,0 |
Вышеуказанные ингредиенты смешивают с получением фармацевтической композиции и наполняют ей твердые желатиновые капсулы в количествах 340 мг.
Пример фармацевтической композиции и дозированной лекарственной формы (таблетки) 2
Фармацевтическую композицию для таблеток изготавливают, используя нижеуказанные ингредиенты:
| Количество: | |
| Ингредиент | (мг/таблетку) |
| Активный ингредиент | 25,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 200,0 |
| Коллоидный диоксид кремния | 10,0 |
| Стеариновая кислота | 5,0 |
Компоненты смешивают с получением фармацевтической композиции и прессуют в форме таблеток, каждая массой 240 мг.
Пример фармацевтической композиции и лекарственной формы для ингаляций 3
Получают сухой порошок для ингаляций, который содержит следующие компоненты:
| Ингредиент | Масса, % |
| Активный ингредиент | 5 |
| Лактоза | 95 |
Активный ингредиент смешивают с лактозой с получением лекарственной формы для ингаляций и смесь вводят устройство для ингаляции сухого порошка.
Пример фармацевтической композиции и дозированной лекарственной формы (таблетки) 4
Таблетки, каждая из которых содержит 30 мг активного ингредиента, получают следующим образом:
| Количество: | |
| Ингредиент | (мг/таблетку) |
| Активный ингредиент | 30,0 мг |
| Крахмал | 45,0 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 35,0 мг |
| Поливинилпирролидон (в виде 10% | 4,0 мг |
| раствора в стерильной воде) | |
| Карбоксиметилкрахмал натрий | 4,5 мг |
| Стеарат магния | 0,5 мг |
| Тальк | 1,0 мг |
| Итого | 120 мг |
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито с ячеистостью 20 меш (США) и тщательно перемешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными в результате порошками, которые затем пропускают через сито с ячеистостью 16 меш (США). Полученные таким образом гранулы сушат при температуре от 50°С до 60°С и пропускают через сито с ячеистостью 16 меш (США). Карбоксиметилкрахмал натрий, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито с ячеистостью 30 меш (США), затем добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют на таблетировочной машине, получая таблетки, каждая массой 120 мг.
Пример фармацевтической композиции и дозированной лекарственной формы (твердой желатиновой капсулы) 5
Капсулы, каждая из которых содержит 40 мг лекарственного средства, изготавливают следующим образом:
| Количество: | |
| Ингредиент | (мг/капсулу) |
| Активный ингредиент | 40,0 мг |
| Крахмал | 109,0 мг |
| Стеарат магния | 1,0 мг |
| Итого | 150,0 мг |
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито с ячеистостью 20 меш (США) с получением фармацевтической композиции и наполняют ей твердые желатиновые капсулы в количестве 150 мг.
Пример фармацевтической композиции дозированной лекарственной формы (суппозитория) 6
Суппозитории, каждый из которых содержит 25 мг активного ингредиента, изготавливают следующим образом:
| Ингредиент | Количество: |
| Активный ингредиент | 25 мг |
| Глицериды насыщенных жирных | 2000 мг |
| кислот до |
Активный ингредиент пропускают через сито с ячеистостью 60 меш (США) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального необходимого нагревания с получением смеси фармацевтической композиции. Затем смесь выливают в форму для суппозитория номинальной емкости 2,0 г и позволяют охладиться.
Пример фармацевтической композиции и лекарственной формы в виде суспензии 7
Суспензии, каждая из которых содержит 50 мг лекарственного средства на дозу 5,0 мл, изготавливают следующим образом:
| Ингредиент | Количество: |
| Активный ингредиент | 50,0 мг |
| Ксантановая камедь | 4,0 мг |
| Карбоксиметилцеллюлоза натрий | 50,0 мг |
| (11%) | |
| Микрокристаллическая целлюлоза | |
| (89%) | |
| Сахароза | 1,75 г |
| Бензоат натрия | 10,0 м |
| Вкусовая добавка и краситель | по необходимости |
| Очищенная вода до | 5,0 мл |
Активный ингредиент, сахарозу и ксантановую камедь смешивают, пропускают через сито с ячеистостью 10 меш (США) и затем перемешивают с ранее приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и карбоксиметилцеллюлозы натрия в воде. Бензоат натрия, пищевую добавку и краситель разводят водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточно воды, чтобы получить требуемый объем.
Пример фармацевтической композиции и дозированной лекарственной формы (желатиновой капсулы) 8
| Количество: | |
| Ингредиент | (мг/капсулу) |
| Активный ингредиент | 15,0 мг |
| Крахмал | 407,0 мг |
| Стеарат магния | 3,0 мг |
| Итого | 425,0 мг |
Активный ингредиент, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито с ячеистостью 20 меш (США) с получением фармацевтической композиции и наполняют ей твердые желатиновые капсулы в количестве 425,0 мг.
Пример фармацевтической композиции и лекарственной формы для подкожного и местного применения 9
Фармацевтическую композицию для подкожного введения можно приготовить следующим образом:
| Ингредиент | Количество: |
| Активный ингредиент | 5,0 мг |
| Кукурузное масло | 1,0 мл |
Фармацевтическую композицию для местного применения можно изготовить следующим образом:
| Ингредиент | Количество: |
| Активный ингредиент | 1-10 г |
| Эмульгирующий воск | 30 мг |
| Вазелиновое масло | 20 г |
| Белый мягкий парафин до | 100 г |
Белый мягкий парафин нагревают до тех пор, пока он не расплавится. Вводят вазелиновое масло и эмульгирующий воск и перемешивают до растворения. Вводят активный ингредиент и продолжают перемешивание, пока он не диспергируется. Затем смесь охлаждают, пока она не затвердеет.
Пример фармацевтической композиции и лекарственной формы для внутривенного введения 11
Внутривенный препарат можно изготовить следующим образом:
| Ингредиент | Количество: |
| Активный ингредиент | 250 мг |
| Изотонический солевой раствор | 1000 мл |
В другом предпочтительном препарате, применяемом в способах, соответствующих настоящему изобретению, используют чрескожные доставляющие устройства ("пластыри"). Данные чрескожные пластыри можно использовать для непрерывной или прерывистой инфузии соединений, соответствующих настоящему изобретению, в контролируемых количествах. Конструкция и применение чрескожных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в области техники. См., например, патент США №5023252, выданный 11 июня 1991 г., в данном контексте включенный в виде ссылки. Данные пластыри могут быть сконструированы для постоянной, импульсной доставки или доставки фармацевтических агентов в зависимости от потребности.
Часто будет желательно или необходимо ввести фармацевтическую композицию в головной мозг либо непосредственно, либо опосредованно. Методы непосредственного введения обычно включают помещение катетера для доставки лекарственного препарата в вентрикулярную систему хозяина, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер. Одна из таких имплантируемых систем доставки, используемая для транспорта биологических факторов в специфические анатомические области тела, описана в патенте США №5011472, который в данном контексте включен в виде ссылки.
Опосредованные методы, которые, как правило, предпочтительны, обычно включают изготовление композиций обеспечивающих лекарство в скрытой форме для чего гидрофильное лекарство преобразуют в растворимое в липидах лекарство. Получение скрытой формы, как правило, достигается посредством блокирования гидроксильной, карбонильной, сульфатной и первичной аминной групп, присутствующих в лекарстве, чтобы сделать лекарство более растворимым в липидах и пригодным для транспорта через гематоэнцефалический барьер. Альтернативно доставка гидрофильных лекарственных препаратов может быть усилена внутриартериальной инфузией гипертонических растворов, которые могут временно открывать гематоэнцефалический барьер.
Другие подходящие препараты, предназначенные для использования в настоящем изобретении, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Справочнике по фармацевтическим наукам Ремингтона), Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17 изд. (1985).
Е. Доза и введение
Как отмечено выше, соединения, описанные в данном контексте, пригодны для применения в ряде систем доставки лекарственных препаратов, описанных выше. Кроме того, для увеличения in vivo полупериода существования в сыворотке соединения можно инкапсулировать, ввести в полость липосом, получать в виде коллоида или можно использовать другие принятые методы, которые обеспечивают увеличенный полупериод существования соединений в сыворотке. Для получения липосом имеется ряд методов, как описано, например, Szoka et al., в патентах США №4235871, 4501728 и 4837028, каждый из которых включен в данном контексте в виде ссылки.
Соединения, соответствующие данному изобретению, используют для подавления или лечения нарушения, опосредованного, по меньшей мере отчасти, активностью KSP. В одном аспекте нарушения опосредованное, по меньшей мере отчасти, KSP, представляет собой клеточное пролиферативное нарушение. Термин "клеточное пролиферативное нарушение" или "пролиферативное нарушение клеток" относится к заболеваниям, включающим, например, рак, опухоль, гиперплазию, рестеноз, сердечную гипертрофию, иммунное нарушение и воспаление. Настоящее изобретение представляет способы лечения человека или млекопитающего животного, нуждающегося в данном лечении, заключающиеся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы I или II, либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими противораковыми агентами.
Соединения, соответствующие изобретению, используют in vitro или in vivo при ингибировании роста раковых клеток. Термин "рак" относится к раковым заболеваниям, включая, например, рак легкого и бронхов, простаты, молочной железы, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, щитовидной железы, желудка, печени и внутрипеченочного желчного протока, почки и почечной лоханки, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, яичника, множественную миелому, рак пищевода, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, лимфолейкоз, миелоидный лейкоз, раковое заболевание головного мозга, полости рта и глотки, гортани, тонкой кишки, не-Ходжкинскую лимфому, меланому и ворсинчатую аденому толстой кишки.
Рак также включает опухоли или новообразования, выбранные из группы, состоящей из карцином, аденокарцином, сарком и гематологических злокачественных заболеваний.
Кроме того, тип рака может быть выбран из группы, состоящей из роста солидных опухолей/злокачественных новообразований, миксоидной и круглоклеточной карциномы, местно запущенных опухолей, человеческой карциномы мягких тканей, раковых метастазов, карциномы сквамозных клеток, карциномы сквамозных клеток пищевода, карциномы полости рта, кожной Т-клеточной лимфомы, лимфомы Ходжкина, не-Ходжкинской лимфомы, рака коры надпочечников, опухолей, продуцирующих адренокортикотропин, немелкоклеточных форм рака, рака молочной железы, желудочно-кишечных форм рака, урологических форм рака, злокачественных заболеваний женских половых путей, злокачественных заболеваний мужских половых путей, рака почки, рака головного мозга, рака костей, рака кожи, рака щитовидной железы, ретинобластомы, нейробластомы, перитонеального асцита, злокачественного плеврального выпота, мезотелиомы, опухолей Вильмса, рака желчного пузыря, трофобластных новообразований, геменгиперицитомы и саркомы Капоши.
Соединение или композицию, соответствующую изобретению, можно ввести млекопитающему подходящим образом, таким как перорально, внутривенно, парентерально, чрескожно, местно, ректально или интраназально.
Млекопитающие включают, например, человека и других приматов, комнатных животных и животных-компаньонов, таких как собаки и кошки, лабораторных животных, таких как крысы, мыши и кролики, и сельскохозяйственных животных, таких как лошади, свиньи, овцы и крупный рогатый скот.
Опухоли и новообразования включают рост клеток тканей, в которых размножение клеток является неконтролируемым и прогрессирующим. Некоторые типы такого роста являются доброкачественными, но другие обозначаются термином "злокачественный" и могут приводить к гибели организма. Злокачественные новообразования или "формы рака" отличаются от доброкачественного роста тем, что кроме проявления агрессивной клеточной пролиферации они могут прорастать в окружающие ткани и метастазировать. Более того, злокачественные новообразования характеризуются тем, что они демонстрируют более высокий уровень утраты дифференцировки (более высокую "дедифференцировку") и организации относительно друг друга и окружающих тканей. Данное свойство называют "анаплазией".
Соединения, обладающие требуемой биологической активностью, могут быть модифицированы необходимым образом для получения требуемых свойств, таких как улучшенные фармакологические свойства (например, стабильность, биодоступность in vivo) или возможность их определения в диагностических приложениях. Стабильность можно оценить множеством путей, таких как посредством измерения периода полусуществования соединений во время инкубирования с пептидазами и человеческой плазмой или сывороткой.
В диагностических целях широкий круг меток можно связать с соединениями, которые могут непосредственно или опосредованно обеспечить определяемый сигнал. Таким образом соединения и/или композиции, соответствующие данному изобретению, могут быть модифицированы множеством путей для ряда конечных целей, сохраняя при этом биологическую активность. Кроме того, можно ввести различные реакционные центры для связывания с частицами, твердыми субстратами, макромолекулами и т.п.
Меченые соединения могут быть использованы в ряде приложений in vivo или in vitro. Можно использовать широкий ряд меток, таких как радионуклиды (например, гамма-излучающие радиоизотопы, такие как технеций-99 или индий-111), флуоресцирующие агенты (например, флуоресцеин), ферменты, субстраты ферментов, кофакторы ферментов, ингибиторы ферментов, хемилюминесцентные соединения, биолюминесцентные соединения и т.п. Компетентные специалисты в области техники будут знать о других подходящих метках для связывания с комплексами или смогут их обнаружить, используя рутинные эксперименты. Связывание данных меток достигается при использовании стандартных методов, известных обычным специалистам в области техники.
Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, подходят для применения в ряде систем доставки лекарственных препаратов. Подходящие препараты, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Справочник по фармацевтическим наукам Ремингтона), Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17 изд. (1985).
Количество, вводимое пациенту, будет варьировать в зависимости от того, что вводят, цели введения, такой как профилактика или терапия, состояния пациента, способа введения и т.п. В терапевтических приложениях композиции вводят пациенту, уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном для излечения или по меньшей мере частичной остановки развития или симптомов заболевания и его осложнений. Количество, адекватное для осуществления этого, определяют как "терапевтически эффективную дозу". Количества, эффективные для данного применения, будут зависеть от болезненного состояния, которое лечат, а также от решения лечащего врача в зависимости от таких факторов, как тяжесть заболевания, нарушения или состояния, возраста, массы тела и общего состояния пациента и т.п.
Соединения, вводимые пациенту, находятся, как правило, в форме вышеописанных фармацевтических композиций. Данные композиции можно простерилизовать принятыми методами стерилизации или можно простерилизовать фильтрованием. Полученные в результате водные растворы можно упаковать для использования в том виде, в котором они находятся, или лиофилизировать, причем лиофилизированный препарат смешивают со стерильным водным носителем перед введением. pH препаратов соединений, как правило, будет составлять от приблизительно 3 до 11, более предпочтительно от приблизительно 5 до 9 и наиболее предпочтительно от приблизительно 7 до 8. Следует иметь в виду, что применение ряда вышеуказанных наполнителей, носителей или стабилизаторов будет приводить в результате к формированию фармацевтических солей.
Терапевтическая доза соединений и/или композиций, соответствующих настоящему изобретению, будет варьировать в соответствии, например, с конкретным применением при проводимом лечении путем введения соединения, здоровьем и состоянием пациента и решением лечащего врача. Например, для перорального введения доза будет, как правило, находиться в интервале от приблизительно 5 мкг до приблизительно 50 мг/кг массы тела/день, предпочтительно приблизительно от 1 мг до приблизительно 10 мг/кг массы тела/день. При альтернативном внутривенном введении доза будет, как правило, лежать в интервале от приблизительно 5 мкг до приблизительно 50 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 500 мкг до приблизительно 5000 мкг/кг массы тела. Альтернативные предусматриваемые пути введения включают, но без ограничения перечисленными, интраназальный, чрескожный, ингаляционный, подкожный и внутримышечный. Эффективные дозы могут представлять собой экстраполированные из кривых зависимости доза-ответ, полученных в тест-системах in vitro или моделей на животных.
Как правило, соединения и/или композиции, соответствующие данному изобретению, будут вводить в терапевтически эффективном количестве любым из принятых методов введения агентов, которые служат для аналогичного применения. Токсичность и терапевтическую эффективность данных соединений можно определить стандартными фармацевтическими методами в клеточных культурах или на экспериментальных животных, например, с целью определения LD50 (дозы, летальной для 50% популяции) и ED50 (дозы, терапевтически эффективной для 50% популяции). Соотношение доз токсического и терапевтического эффектов представляет собой терапевтический индекс, и его можно выразить как соотношение LD50/ED50. Соединения, которые демонстрируют высокие терапевтические индексы, являются предпочтительными.
Данные, полученные на основании анализов на клеточных культурах и исследованиях животных, можно использовать при определении интервала доз для использования у человека. Доза данных соединений лежит предпочтительно в интервале циркулирующих концентраций, которые включают ED50 с низкой или при отсутствии токсичности. Доза может варьировать внутри данного интервала в зависимости от используемой дозированной формы и применяемого способа введения. Для любого соединения и/или композиции, используемой в изобретении, терапевтически эффективную дозу можно исходно оценить в анализах на клеточных культурах. Дозу можно определить в моделях на животных для достижения интервала циркулирующей концентрации в плазме, который включает IC50 (концентрацию тест-соединения, которая достигает полумаксимального ингибирования активности), как определяют в клеточной культуре. Данная информация может быть использована для более точного определения используемых доз для человека. Уровни в плазме можно измерить, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Следующие примеры синтеза и биологические примеры предлагают для иллюстрации данного изобретения, и их не следует истолковывать как каким-либо образом ограничивающие объем данного изобретения.
Примеры
В отношении последующих примеров отмечается, что соединения, соответствующие настоящему изобретению, синтезируют с использованием способов, описанных в данном контексте, или других способов, которые хорошо известны в области техники.
Соединения и/или промежуточные соединения характеризуют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием хроматографической системы Waters Millenium с разделительным модулем 2690 Separation Module (Milford, MA). Используют аналитические колонки с обращенной фазой Alltima С-18, 4,6×250 мм фирмы Alltech (Deerfield, IL). Используют градиент элюции, как правило, начиная с 5% ацетонитрила/95% воды и доходя до 100% ацетонитрила, в течение 40 минут. Все растворители содержат 0,1% трифторуксусной кислоты (ТФА). Соединения определяют по поглощению в ультрафиолетовом свете (УФ) либо при 220, либо при 254 нм. Используют растворители фирм Burdick и Jackson (Muskegan, Ml) или Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). В ряде случаев чистоту оценивают тонкослойной хроматографией (ТСХ), используя пластинки силикагеля со стеклянной или пластиковой подложкой, такие как, например, гибкие пластинки Baker-Flex Silica Gel 1B2-F. Результаты ТСХ легко определяют визуально в ультрафиолетовом свете или при использовании хорошо известных паров йода и различных других методов окрашивания.
Масс-спектрометрический анализ проводят на одном из двух приборов ЖК (жидкостная хроматография)/МС (масс-спектроскопия): Waters System (ВЭЖХ Alliance HT и масс-спектрометр Micromass ZQ; колонка: Eclipse XDB-C18, 2,1×50 мм; система растворителей: 5-95% (или 35-95%, или 65-95%, либо 95-95%) ацетонитрила в воде с 0,05% ТФА; скорость потока 0,8 мл/мин; интервал молекулярной массы 500-1500; электрический потенциал на пробоотборном конусе 20 В; температура колонки 40°С) или система Hewlett Packard System (ВЭЖХ Series 1100; колонка: Eclipse XDB-C18, 2,1×50 мм; система растворителей: 1-95% ацетонитрил в воде 0,05% ТФА; скорость потока 0,4 мл/мин, интервал молекулярных масс 150-850; электрический потенциал на пробоотборном конусе 50 V; температура колонки 30°С). Все массы описаны как массы протонированных родительских ионов.
Анализ GC (газовая хроматография)/MS проводят на приборе фирмы Hewlett Packard (газовый хроматограф НР6890 Series с детектором Mass Selective Detector 5973; объем инжектора: 1 мл; исходная температура колонки: 50°С; конечная температура колонки: 250°С; время нарастания: 20 минут; скорость потока газа: 1 мл/мин, колонка: 5% фенилметилсилоксан, модель No. HP 190915-443, размеры: 30,0 м × 25 м × 0,25 м).
Анализ ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводят на ряде соединений на приборе Varian 300 МГц ЯМР (Palo Alto, CA). Для спектрального отсчета служит либо ТМС, либо известный химический сдвиг растворителя. Некоторые образцы соединений проводят при повышенных температурах (например, 75°С), чтобы способствовать повышенной растворимости образца.
Чистоту некоторых соединений, соответствующих изобретению, оценивают с помощью элементного анализа (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Точки плавления определяют на приборе Laboratory Devices Mel-Temp apparatus (Holliston, MA).
Препаративные разделения проводят с использованием хроматографической системы Flash 40 и KP-Sil, 60A (Biotage, Charlottesville, VA) или колоночной экспресс-хроматографии, используя материал для упаковки силикагель (230-400 меш), или ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой С-18. Типичными растворителями, используемыми для системы Flash 40 Biotage и колонки для экспресс-хроматографии, являются дихлорметан, метанол, EtOAc, гексан, ацетон, водный гидроксиамин и триэтиламин. Типичные растворители, используемые для ВЭЖХ с обращенной фазой, представляют собой варьирующие концентрации ацетонитрила и воды с 0,1% трифторуксусной кислотой.
Пока не утверждают иначе, все температуры приводят в градусах Цельсия. Кроме того, в данных примерах и других разделах сокращения имеют следующие значения:
АсОН = уксусная кислота
aq. = водный
ATRA = полностью транс-ретиноевая кислота
АТФ = аденозинтрифосфат
КТ = комнатная температура
Вос = трет-бутилоксикарбонил
ВОР = бензотриазол-1-илокситрис-(пирролидино)-фосфония гексафторфосфат
BSA = бычий сывороточный альбумин
САМ = молибдат церия аммония
ДХМ = дихлорметан
DIAD = диизопропилазодикарбоксилат
DIBAL = гидрид диизобутилалюминия
DIEA = диизопропилэтиламин
DIPEA = диизопропилэтиламин
DMAP = диметиламинопиридин
ЕМЕМ = минимальная питательная среда Игла
FBS = забуференный фосфатный раствор
ДМФ = диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
ДТТ = дитиотрейтол
экв. = эквиваленты
Et2O = диэтиловый эфир
Et3N = триэтиламин
EtOAc = этилацетат
EtOH = этанол
г = грамм
час = час
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
л = литр
ЖХ/МС = жидкостная хроматография/масс-спектроскопия
М = молярный
м = метр
m/z = соотношение масса/заряд
MeNH2 = метил амин
мг = миллиграмм
мин = минута
мл = миллилитр
мм = миллиметр
мМ = миллимолярный
ммоль = миллимоль
моль = моль
Н = нормальный
нм = нанометр
нМ = наномолярный
ЯМР = ядерный магнитный резонанс
PPh3 = трифенилфосфин
PhCF3 = трифторметилбензол
psi = фунт/кв. дюйм (72,5 г/см2)
КТ = комнатная температура
насыщ. = насыщенный
ТЭА = триэтиламин
ТГФ = тетрагидрофуран
ТФУК = трифторуксусная кислота
ТСХ = тонкослойная хроматография
ТМС = триметилсилил
TMCCl = триметилсилил хлорид
мкг = микрограмм
мкл = микролитр
мкМ = микромолярный
Пример 1
Получение
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3S)-3-фторпирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида (76) и
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3R)-3-фторпирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида (77)
Стадия А: Синтез сложного кетоэфира
Перемешиваемый 0,4 М раствор подходящей N-Boc-кислоты (1 экв.), например трет-бутиллейцин 1-1, в EtOH обрабатывают Cs2CO3 (0,5 экв.). Через 45 мин EtOH удаляют упариванием при пониженном давлении. Остаточную соль цезия перерастворяют в ДМФ (1,5 × объем ДМФ, используемый в реакции) и затем обрабатывают подходящим a-галоген-кетоном, например 2-бромацетофеноном (1 экв.) и перемешивают при КТ до завершения реакции. Затем реакционную смесь разделяют между EtOAc и H2O и органический слой отделяют, затем промывают Н2О (×3), солевым раствором (×3), затем сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая сложный кетоэфир 1-2, который является достаточно чистым для непосредственного использования на следующей стадии.
Стадия В: Образование фенилимидазола
К перемешиваемому 0,1 М раствору сложного кетоэфира 1-2(1 экв.) в ксиленах добавляют ацетат аммония (5 экв.). Используют ловушку Дина-Старка и нагревают реакционную смесь до 140°С. После завершения реакции смеси дают охладиться до КТ, затем разделяют между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой отделяют, затем промывают насыщенным водным NaHCO3 (×2), Н2О (×3), солевым раствором (×3), затем сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая фенилимидазол 1-3, который является достаточно чистым для непосредственного использования на следующей стадии.
Стадия С: Бензилирование фенилимидазола
К перемешиваемому 0,4 М раствору/суспензии имидазола 1-3 (1 экв.) в ДМФ добавляют K2CO3 (2 экв.) и бензилирующий агент, например бензилбромид (1,1 экв.). После завершения реакции смесь разделяют между EtOAc и Н2О. Органический слой отделяют и промывают Н2О (×3), солевым раствором (×3), затем сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный бензилированный фенилимидазол. Неочищенный реакционный материал затем кристаллизуют (EtOAc, гексаны), получая чистый продукт 1-4.
Стадия D: Снятие защиты со свободного амина
Вос-защищенный амин 1-4 обрабатывают 10% ТФУК в ДХМ. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем разделяют между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой отделяют, затем промывают насыщенным водным NaHCO3 (×2), H2O (×2), солевым раствором (×2), затем сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая не содержащий фенилимидазол амин 1-5, который является достаточно чистым для непосредственного использования на следующей стадии.
Стадия Е: Получение рацемического альдегида 1-8
Смесь 0,83 М раствора N-Boc-3-формилпирролидина 1-6 (1 экв.) в ДМФ, TMCCl (2,5 экв.) и Et3N (5 экв.) нагревают в течение 6 час. Затем смесь разводят гексанами и фильтруют (Целит). Затем фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая ТМС енольные эфиры 1-7 в виде смеси изомеров Е и Z, которые непосредственно используют на следующей стадии.
К 0,1 М раствору ТМС енольного эфира 1-7 (1 экв.) в CH3CN добавляют SelectFluor® (1,1 экв., приобретаемого в фирме Sigma-Aldrich). После завершения реакции смесь упаривают при пониженном давлении и остаток твердого вещества/масла экстрагируют Et2O (×5). Эфирные экстракты упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный альдегид. Очистка хроматографией на силикагеле дает требуемый альдегид 1-8.
Стадия F: Восстановительное аминирование
К перемешиваемому 0,1 М раствору (R)-амина 1-5 (1 экв.), полученного на стадии D, в ДХМ, добавляют альдегид 1-8 (1,1 экв.), а затем АсОН (1 экв.) с последующим добавлением трис-ацетооксиборогидрида натрия (1,5 экв.). Через 19 час добавляют дополнительный трис-ацетоксиборогидрид натрия (0,5 экв.). После завершения реакции смесь концентрируют в вакууме, разделяют между EtOAc и 1 М NaOH. Органический слой отделяют, затем промывают 1 М NaOH (×2), H2O (×1), солевым раствором (×2), затем сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт. Очистка хроматографией на силикагеле дает амин 1-9 в виде смеси диастереомеров (R,R) и (R,S).
Стадия G: Образование трихлоркарбамата
К 0,08 М раствору (R) амина 1-9, полученного на стадии F (1 экв.), в ДХМ добавляют Et3N (4 экв.), а затем трифосген (1,2 экв.). После завершения реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме, разделяют между EtOAc и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой отделяют, затем промывают насыщенным водным NaHCO3 (×2), H2O (×1), солевым раствором (×2), затем сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный трихлоркарбамат 1-10, который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия Н: Образование мочевины
К перемешиваемому 0,16 М раствору трихлоркарбамата 1-10, полученного на стадии G (1 экв.), в ДХМ добавляют DIPEA (5 экв.), а затем 4-пиперидинопиперидин (3 экв.). После завершения реакции смесь концентрируют в вакууме, разделяют между EtOA и насыщенным водным NaHCO3. Органический слой отделяют, затем промывают насыщенным водным NaHCO3 (×2), Н2О (×1), солевым раствором (×2), затем сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный продукт в виде смеси 1-11 и 1-12. Данный материал очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, которая разделяет (R,R)- и (R,S)-диастереомеры 1-11 и 1-12.
Стадия I: Конечное снятие защиты с соединения 76 и 77
Вос-защищенный амин 1-11 обрабатывают 10% ТФУК/ДХМ. После завершения реакции реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, получая титульное соединение, которое очищают обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ, получая очищенное соединение 76. Соединение 77 (в данном контексте не показано) синтезируют, используя другой изомер 1-12, полученный на стадии Н.
Пример 2
Получение N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамида (26)
Стадия А: Восстановительное аминирование
Фенилимидазол 1-5, полученный на стадии D примера 1 (1 экв., 2,0 г), смешивают с альдегидом (1,3 экв., 1,56 г) и триацетоксиборогидридом натрия (2 экв., 2,65 г) в 30 мл метиленхлорида. Затем добавляют уксусную кислоту (2 экв., 0,72 мл) и реакцию перемешивают при КТ под азотом в течение ночи. Реакцию обрабатывают водой, насыщенным бикарбонатом натрия, затем насыщенным хлоридом натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Материал очищают на колонке и получают конечный продукт 2-1 в виде 2,15 г твердого вещества белого цвета.
Стадия В: Получения трихлоркарбамата
Фенилимидазоламин 2-1 (1 экв., 100 мг) растворяют в 4 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0°С. К раствору добавляют трифосген (1,7 экв., 102 мг), а затем триэтиламин (6 экв., 169 мл). Реакцию перемешивают в течение 2 час и дают нагреться до КТ. Растворитель упаривают и материал растворяют в EtOAc и обрабатывают следующим образом: водой, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и сушат, получая в результате 133 мг трихлоркарбамата 2-2.
Стадия С: Образование мочевины
Проводят реакцию трихлоркарбамата 2-2 (1 экв., 133 мг), полученного на стадии В выше, с пиперазином (10 экв., 175 мг) посредством перемешивания в 4 мл тетрагидрофурана при КТ в течение 2 час. Растворитель упаривают и материал перерастворяют в EtOAc и промывают насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая в результате 115 мг мочевины в виде смеси двух изомеров. Изомеры разделяют очисткой, в данном контексте показан только изомер 2-3.
Стадия D: Конечное снятие защиты с 25 и 26
Вос-защищенную мочевину 2-3, полученную на стадии С выше (1 экв., 18 мг), обрабатывают 1 мл 20% трифторуксусной кислоты в метиленхлориде при КТ в течение 2 час. Растворитель упаривают, получая конечный продукт 26. Соединение 25 синтезируют, используя другой изомер, полученный на стадии С.
Пример 3
Получение
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(4-цианофенил)мочевины (64)
Стадия А: Образование мочевины
Проводят реакцию фенилимидазоламина 2-1 (1 экв., 15 мг), полученного на стадии А Примера 2, с 4-цианофенилизоцианатом (10 экв., 44 мг) в 1 мл тетрагидрофурана при 60°С в течение ночи. Растворитель упаривают и материал растворяют в EtOAc и промывают водой, насыщенным бикарбонатом натрия и насыщенным хлоридом натрия. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и сушат. Защиту Вос снимают, следуя стадии D в Примере 2.
Пример 4
Получение
1-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]тетрагидропиримидин-2(1Н)-она (52)
Стадия А: Восстановительное аминирование
К перемешиваемому раствору амина 1-5, полученного на стадии D Примера 1 (1,0 экв.), в ДХМ добавляют подходящий альдегид (1,0 экв.). Смеси позволяют перемешиваться в течение 5 мин перед добавлением трис-ацетоксиборогидрида натрия (1,0 экв.). После завершения реакции смесь концентрируют в вакууме, разделяют между EtOAc и 2 М водным Na2CO3. Органический слой отделяют, затем промывают 2 М водным Na2CO3 (×2), H2O (×2), солевым раствором (×2), затем сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая продукт 4-1, который непосредственно используют на следующей стадии.
Стадия В: Образование карбамоилхлорида
В колбу объемом 50 мл добавляют 1,97 мл 20% фосгена (10 экв.) в толуоле. К данной смеси добавляют раствор продукта 4-1, полученный на стадии А (200 мг, 1 экв.) в сухом ДХМ (3 мл) и триэтиламине (0,517 мл, 10 экв.). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение приблизительно 10 мин. После завершения реакции смесь разводят в ДХМ, промывают водой, солевым раствором, сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очистка на силикагеле дает 180 мг карбамоилхлорида 4-2 в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия С: Образование мочевины
К перемешиваемому раствору карбамоилхлорида 4-2, полученного на стадии В (1 экв.), в ДМФ добавляют 3-амино-1,2,4-триазол (2 экв.), Et3N (2 экв.) и DMAP (1 экв.). Реакцию перемешивают при КТ и мониторируют развитие ЖХ/МС. После завершения растворитель упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в этаноле и добавляют гидразин. Реакцию перемешивают при КТ. После завершения растворитель упаривают при пониженном давлении и разделяют между EtOAc и водой. Органический слой отделяют, затем промывают 2 М водным Na2SO4 (×2), Н2О (×2), солевым раствором (×2), затем сушат (Na2SO4), фильтруют и упаривают при пониженном давлении. Очистка обращенно-фазовой препаративной ВЭЖХ дает соединение 52. МС: m/z 403,2.
Пример 5
Получение
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3Н,4R)-4-гидроксипирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида (83) и
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3S,4S)-4-гидроксипирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-N-карбоксамида (84)
Стадия А: Эпоксидирование
В круглодонную колбу объемом 100 мл добавляют 5,0 г (29,5 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты, 11,7 г (67,9 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты и 70 мл ДХМ. Смесь перемешивают при комнатной температуре под азотом в течение 20 час. Затем добавляют избыток 1 N NaOH и реакционную смесь экстрагируют ДХМ (×3). Продукт определяют тонкослойной хроматографией (4:1 гексаны: EtOAc), используя окрашивание нингидрином. Органические слои объединяют, сушат над MgSO4 и растворитель удаляют в вакууме, получая 5,1974 г (28,1 ммоль, 95%) продукта 5-1 в виде желтого масла.
Стадия В: Винилирование
В сухую круглодонную колбу объемом 200 мл добавляют 4,31 г (23,3 ммоль) продукта 5-1, полученного на стадии А, 0,21 г (2,33 ммоль) цианида меди и 50 мл безводного ТГФ и полученный в результате раствор охлаждают до -78°С. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют 73,3 мл (73,3 ммоль) бромида винилмагния и полученному в результате раствору дают медленно нагреться до комнатной температуры под азотом в течение 7 час. Реакционную смесь гасят насыщенным NH4Cl и экстрагируют EtOAc (×3). Продукт определяют тонкослойной хроматографией (2:1 гексаны: EtOAc), используя окрашивание нингидрином. Органические слои объединяют, сушат над MgSO4 и растворитель удаляют в вакууме, получая 4,75 г продукта 5-2 в виде желто-коричневого масла.
Стадия С: Окисление
К раствору 2,0 г (9,4 ммоль) продукта 5-2, полученного на стадии В, в 30 мл ТГФ и 15 мл Н2О добавляют 3,5 г (16,4 ммоль) NaIO4 и 0,23 мл (0,94 ммоль) OsO4. Образование белого осадка наблюдают через приблизительно 30 минут. Реакцию мониторируют тонкослойной хроматографией (1:1 гексаны: EtOAc), используя окрашивание нингидрином. Перемешивание продолжают в течение дополнительных 7 час при комнатной температуре под азотом и затем реакцию гасят H2O и экстрагируют EtOAc (×3). Органические слои объединяют, промывают насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, сушат над MgSO4 и растворитель удаляют в вакууме, получая 1,35 г (6,3 ммоль, 67%) продукта 5-3 в виде желто-коричневой пены.
Стадия D: Восстановительное аминирование
В сухую круглодонную колбу объемом 100 мл добавляют 1,6 г (5,0 ммоль) не содержащего фенилимидазол амина 1-5, полученного на стадии D Примера 1, 1,35 г (6,26 ммоль) продукта 5-3, полученного на стадии С выше, 1,38 г (6,5 ммоль) трис-ацетоксиборогидрида натрия, 25 мл безводного ДХМ и 0,37 мл (6,5 ммоль) уксусной кислоты. Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре под азотом в течение 2 час. Затем к реакционной смеси добавляют избыток ДХМ. Органический слой промывают Н2О, насыщенным NaHCO3 (×2) и солевым раствором (×2). Объединенные органические слои сушат над MgSO4 и растворитель удаляют в вакууме. Полученный в результате неочищенный материал обрабатывают колоночной экспресс-хроматографией и продукт элюируют градиентом гексанов, 20% EtOAc в гексанах, 50% EtOAc в гексанах и 10% метанолом и 0,3% аммонием в ДХМ с получением 1,56 г (3,0 ммоль, 60%) продукта 5-4 в виде желто-коричневой пены. Продукт 5-4 получают в виде смеси диастереомеров. МН+=519,3.
Стадия Е: Защита
В круглодонную колбу объемом 25 мл добавляют 0,2 г (0,39 ммоль) продукта 5-4, полученного на стадии D, 0,04 г (0,56 ммоль) имидазола, 0,08 г (0,56 ммоль) трет-бутилхлордиметилсилана, 0,005 г (0,04 ммоль) DMAP и 3 мл ДМФ. Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре под азотом в течение 24 час. Реакцию гасят Н2О и экстрагируют EtOAc (×3). Объединенные органические слои промывают насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, сушат над MgSO4 и растворитель удаляют в вакууме, получая 0,28 г (0,44 ммоль, 113%) продукта 5-5 в виде неочищенного масла желто-коричневого цвета. МН+=633,3.
Стадия F: Образование трихлоркарбамата
К раствору 0,05 г (0,08 ммоль) продукта 5-5, полученного на стадии Е, в 1 мл безводного ТГФ при 0°С, добавляют 0,04 г (0,14 ммоль) трифосгена и 0,07 мл (0,48 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 час. Реакцию мониторируют с помощью ТСХ (4:1 гексаны: EtOAc). После завершения реакции добавляют H2O и экстрагируют ее EtOAc (×2). Объединенные органические слои промывают насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, сушат над MgSO4 и удаляют растворитель в вакууме, получая 0,08 г (0,10 ммоль, 125%) продукта 5-6 в виде неочищенного желто-коричневого масла.
Стадия G: Образование мочевины
В сухую реакционную емкость добавляют 0,08 г (0,1 ммоль) продукта 5-6, полученного на стадии F, 0,17 г (1,0 ммоль) 4-пиперидинопиперидина и 1,5 мл безводного ТГФ. Полученный в результате раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 час. Затем реакцию гасят Н2О и экстрагируют EtOAc (×3). Объединенные органические слои промывают Н2О, насыщенным NaHCO3 и солевым раствором, сушат над MgSO4 и растворитель удаляют в вакууме, получая 0,06 г (0,07 ммоль, 73%) продукта 5-7 в виде неочищенного желто-коричневого масла. МН+=827,5.
Стадия Н: Снятие защиты
В реакционную емкость добавляют 0,028 г (0,03 ммоль) продукта 5-7, полученного на стадии G, и 0,5 мл ТГФ и полученный в результате раствор охлаждают до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляют 0,05 г (0,17 ммоль) тетрабутиламмонийфторида и дают реакции нагреться до комнатной температуры в течение 1 час. Затем реакцию гасят насыщенным NN4Cl, экстрагируют EtOAc (×3) и объединенные органические слои сушат над MgSO4 и растворитель удаляют в вакууме, получая 0,05 г (0,07 ммоль, 213%) продукта 5-8 в виде неочищенной желто-коричневой/желтой пены. МН+=713,4.
Стадия I: Снятие защиты
В реакционную емкость добавляют 0,05 г (0,07 ммоль) продукта 5-8, полученного на стадии Н, 1,0 мл ДХМ и 0,1 мл ТФУК и полученный в результате раствор встряхивают при комнатной температуре в течение 2 час. Затем растворитель удаляют в вакууме и неочищенный материал реакции очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ, получая 3,8 мг (0,006 ммоль, 9%) соединения 83 в виде соли ТФУК белого цвета и 4,6 мг (0,008 ммоль, 11%) соединения 84 (другого диастереомера, не показанного в данном контексте) в виде соли ТФУК белого цвета. МН+ соединения 83=613,4 и МН+ соединения 84=613,3.
Пример 6
Получение промежуточного продукта боковой цепи β-фторальдегида (6-7)
Стадия А: Защита амина
К перемешиваемому раствору безводного К2СО3 (46,53 г, 0,3371 моль) в ДМФ (500 мл) в одной дозе добавляют сложный D-серинметиловый эфир гидрохлорид (35,0 г, 0,2250 моль), KI (18,66 г, 0,1124 моль) и бензилбромид (96,18 г, 0,5623 моль). Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 5 час при КТ. После завершения реакции содержимое выливают в ледяную воду и экстрагируют EtOAc. Объединенный органический слой промывают водой, солевым раствором, сушат над Na2SO4 и концентрируют, получая неочищенный продукт 6-2. Очистку проводят колоночной хроматографией с получением чистого продукта (61,7 г, 91,7%) в виде масла бледно-желтого цвета.
Стадия В: Фторирование
В перемешиваемый раствор диэтиламин трифторида серы (32,3 мл, 0,2006 моль) в ТГФ (400 мл) вводят соединение 6-2 на протяжении 3 час при КТ. После завершения введения перемешивание продолжают в течение дополнительного 1 часа. Смесь экстрагируют этилацетатом и объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaHCO3. Удаление растворителя под вакуумом приводит к получению неочищенного продукта, который очищают колоночной хроматографией, используя гексан, сортируемый как 3% EtOAc в гексане, с получением продукта 6-3 (70,4 г, 69,9%) в виде масла бледно-желтого цвета.
Стадия С: Восстановление
К механически перемешиваемому раствору LiBH4 (230,8 мл, 0,4651 моль) в ТГФ (2,0 л) сложного метилового эфира (100,0 г, 0,3322 моль) в ТГФ (1,0 L) по каплям добавляют соединение 6-3 через воронку для введения добавок на протяжении 3 час при -15°С под N2. После завершения введения перемешивание продолжают в течение 4 час при КТ. Насыщенный раствор NH4Cl (500 мл) добавляют по каплям к вышеописанной смеси и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают водой, солевым раствором, сушат над Na2SO4 и концентрируют под вакуумом. Остаточное масло растворяют в 1 N HCl (200 мл), экстрагируют диэтилэфиром и подводят pH водного слоя до 10 с помощью NH4OH (50%, 300 мл). Полученный в результате продукт экстрагируют EtOAc и объединенные экстракты концентрируют под вакуумом, получая продукт 6-4 (86,2 г, 95,0%) в виде масла светло-коричневого цвета.
Стадия D: Снятие защиты
Смесь спирта 6-4 (50 г, 0,18315 моль) и Pd(OH)2 на угле (20%, 6,26 г, 0,04395 моль) в абсолютном этаноле (500 мл) перемешивают в течение 7 час под давлением водорода 345-414 кПа. После проведения реакции уголь удаляют фильтрацией и остаток концентрируют на роторном испарителе с получением продукта 6-5 (15,8 г, 92,7%) в виде масла светло-коричневого цвета.
Стадия Е: Вос-защита
К перемешиваемой смеси аминоспирта 6-5 (15,0 г, 0,16129 моль) и K2CO3 (33,39 г, 0,24195 моль) в водном диоксане (приблизительно 25%, 375 мл диоксана в 125 мл воды), (Вос)2О (38,66 г, 0,17733 моль) добавляют по каплям при 0°С. После добавления реакционную смесь перемешивают в течение ночи при КТ. Насыщенный раствор KHSO3 добавляют к вышеописанной смеси, чтобы подвести pH до 3-4 и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу концентрируют под вакуумом, получая чистый продукт 6-6 (27,7 г, 89,0%) в виде масла светло-коричневого цвета.
Стадия F: Окисление до альдегида
К охлажденному (-78°С) перемешиваемому раствору оксалилхлорида (84 ммоль) в CH2Cl2 (180 мл) добавляют раствор ДМСО (168 ммоль) в CH2Cl2 (90 мл). Через 1 час добавляют раствор спирта 6-6 (56 ммоль) в CH2Cl2 (90 мл). Через 1 час добавляют триэтиламин (281 ммоль) и перемешивают в течение дополнительного часа. Затем добавляют раствор насыщенного водного NH4Cl и дают нагреться до КТ. Органический слой отделяют, промывают H2O (×2), насыщенным солевым раствором (×2), затем сушат, фильтруют и упаривают при пониженном давлении, получая неочищенный альдегид. Очистка колоночной хроматографией дает чистый (S)-альдегид 6-7.
Исходя из другого энантиомера сложный (L)-серинметиловый эфир дает (R)-энантиомер (6-8).
Пример 7-А
Получение промежуточного соединения с β-фторметильной боковой цепью
Стадия А: Образование
(S)-3-((бензилокси)карбонил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты
К перемешиваемому раствору соединения 7-1 (10,0 ммоль) в 20 мл ДХМ добавляют 10 мл ТФУК. Смесь перемешивают при КТ в течение 24 часов. За развитием реакции следят с помощью ЖХ/МС. После завершения растворитель и ТФУК удаляют упариванием при пониженном давлении и лиофилизацией, для получения твердого вещества белого цвета в виде солей ТФУК. Неочищенное твердое вещество суспендируют в 50 мл ТГФ и добавляют N-карбоэтоксифталимид (10,5 ммоль), Et3N (10 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником под N2 в течение 18 час. Реакцию охлаждают и растворители упаривают. Добавляют ДХМ и промывают водой, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) дает 2,68 г бесцветного масла, соединение 7-2.
Стадия В: Образование (S)-бензил 4-гидрокси-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаноата
К перемешиваемому раствору (S)-3-((бензилокси)карбонил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты (соединение 7-2, 6,07 ммоль) в 30 мл сухого ТГФ при -15°С последовательно добавляют N-метилморфолин (6,07 ммоль), изобутилхлорформиат (6,07 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин при -15°С в одной порции добавляют раствор NаВН4 (689 мг, 18,21 ммоль) в 2,73 мл воды. Реакцию перемешивают при -15°С в течение 2 мин, затем гидролизуют водой (30 мл). Экстракцию проводят EtOAc (×3), промывают водой (×3), солевым раствором (×1), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) приводит к получению 1,9 г бесцветного масла, соединение 7-3.
Стадия С: Образование (S)-бензил 4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаноата
К перемешиваемому раствору (S)-бензил 4-гидрокси-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаноата (соединение 7-3, 5,6 ммоль) в ацетонитриле (28 мл) добавляют перфтор-1-бутансульфонилфторид (44,8 ммоль), диизопропилэтиламин (44,8 ммоль) и диизопропилэтиламин тригидрофторид (134 ммоль). Смесь перемешивают при 50°С в течение ночи. За развитием реакции следят с помощью ЖХ/МС. После завершения реакцию охлаждают до КТ и затем упаривают при пониженном давлении. Затем смесь разделяют с помощью ДХМ, промывают водой (×3), солевым раствором (×2), сушат над сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют. Очистка хроматографией на колонке с силикагелем (гексан/EtOAc) дает масло светло-желтого цвета, соединение 7-4.
Стадия D: Образование (S)-4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутанола
К перемешиваемому раствору (S)-бензил 4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутаноата (соединение 7-4, 0,5 ммоль) в сухом эфире (5 мл) по каплям добавляют гидрид диизобутилалюминия (1,0 М в толуоле, 1,5 ммоль) при -78°С. Реакцию перемешивают при -78°С в течение приблизительно 30 мин, как мониторируют с помощью ЖХ/МС. После завершения реакцию гасят добавлением воды (10 мл) при -78°С. Проводят экстракцию этилацетатом, промывают водой (×3), солевым раствором (×2), сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт, соединение 7-5, используют на следующей стадии реакции.
Пример 7-В
Альтернативный способ получения соединения 7-5
Стадия А: Получение соединения 7-6
Для получения (S)-4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутановой кислоты соединение 7-4 (0,20 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл). Данный раствор очищают азотом в течение 10 минут, затем добавляют 10% палладий на угле (0,02 ммоль палладия) в атмосфере азота. Затем через раствор быстро поднимаются пузырьки водорода при перемешивании в течение приблизительно 1 часа. За развитием реакции наблюдают с помощью ЖХ/МС. Реакционную смесь фильтруют через целит для удаления палладия. Целит дважды промывают метиленхлоридом. Затем фильтрат концентрируют, получая неочищенный продукт, соединение 7-6. Неочищенный продукт используют на следующей стадии реакции.
Стадия В: Образование (S)-S-этил
4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил) бутантиоата
Соединение 7-5 (0,20 ммоль), 1,3 дициклогексилкарбодиимид (0,30 ммоль), этантиол (0,6 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,10 ммоль) растворяют в ДМФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию мониторируют с помощью ЖХ/МС.
EtOAc добавляют к реакционной смеси. Затем ее промывают водой (2×) и солевым раствором (2×). Слой EtOAc затем сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт, соединение 7-7, затем очищают, используя экспресс-хроматографию.
Стадия С: Образование
(S)-4-фтор-3-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)бутанала.
Соединение 7-7 (0,20 ммоль) растворяют в сухом ацетоне (10 мл). Затем 10% палладия (0,02 ммоль) на угле добавляют в атмосфере азота. Затем добавляют триэтилсилан (0,5 ммоль). Выделение пузырьков происходит приблизительно через 10 секунд, и реакции позволяют продолжаться до тех пор, пока не прекратится образование пузырьков (30 мин). Реакцию мониторируют с помощью ЖХ/МС.
Реакционную смесь фильтруют через целитовую пробку. Пробку дважды промывают метиленхлоридом и затем фильтрат концентрируют, получая неочищенный продукт, соединение 7-5. Неочищенный продукт используют в следующей реакции.
Если начинают с другого, (R)-энантиомера, (R)-3-((бензилокси)карбонил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)пропановой кислоты, это приводит к получению (R)-энантиомера (7-8), имеющего следующую химическую структуру:
Пример 7-С
Альтернативное получение промежуточного соединения с β-фторметилальдегидной боковой цепью
Схема 1
Стадия А: Получение соединения 7-10
Метанол (300 мл) вводят в круглодонную колбу объемом 1000 мл и систему охлаждают на ледяной бане. Ацетилхлорид (89,3 мл; 1251 ммоль) добавляют по каплям в течение 15 минут. Полученный в результате раствор нагревают до комнатной температуры и добавляют (S)-2-амино-4-пентеновую кислоту (7-9) (6,0 г, 139 ммоль) в одной порции. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение двух часов и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем смесь концентрируют в вакууме, получая масло светло-желтого цвета. Продукт диспергируют в этилацетате (150 мл) и снова концентрируют в вакууме. Данный процесс повторяют четыре раза. Продукт 7-10 представляет собой масло, которое застывает при выстаивании под вакуумом в течение ночи. Данные анализа 1H ЯМР-спектроскопии показывают, что продукт имеет достаточную чистоту для использования без дальнейшей очистки.
ТСХ: Rf=7,1 (силикагель; элюент 5:3:1 CHCl3:MeOH:(7:3 H2O:AcOH); визуализация нингидрином).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (400 МГц, CD3OD): δ 5,84-5,73 (m, 1H), 5,32-5,26 (m, 2H), 4,17 (dd, 1H, J=7,0, 1,6 МГц), 3,84 (s, 3Н), 2,73-2,65 (m, 2H); (400 МГц, d6-ДМСО): δ 8,7 (br, 3Н), 5,81-5,73 (m, 1H), 5,21-5,14 (m, 2H), 4,11 (t, 1H, J=6,1 Гц), 3,72 (s, 3Н), 2,60 (dd, 2H, J=7,1, 0,9 Гц).
Данные 13С ЯМР-спектроскопии (101 МГц, d6-ДМСО): δ 169,33, 131,37, 119,88, 52,65, 51,65, 34,22.
Стадия В: Получение соединения 7-11
Неочищенный (S)-метил-2-амино-4-пентеноат гидрохлорид (7-10), полученный на предшествующей стадии, растворяют в ТГФ (190 мл) при осторожном нагревании. Полученный в результате раствор добавляют по каплям к раствору LiAlH4 в ТГФ (280 мл 1,0 М раствора) с такой скоростью, чтобы внутренняя температура оставалась приблизительно 5°С. Периодически используют легкое нагревание, чтобы согреть воронку для введения, содержащую раствор (S)-метил-2-амино-4-пентеноат гидрохлорида, с целью перерастворения кристаллизованного сложного аминоэфира. После завершения введения воронку для введения промывают дополнительной порцией 20 мл ТГФ. Затем смесь разводят диэтиловым эфиром (500 мл) и разлагают избыток LiAlH4 последовательным добавлением H2O (11 мл), 15% (масс./об.) водного NaOH (11 мл) и H2O (33 мл), которые вводят со такой скоростью, чтобы внутренняя температура оставалась ниже 10°С. Смесь фильтруют и осадок на фильтре промывают дополнительным диэтиловым эфиром. Фильтрат сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая жидкость желтого цвета (соединение 7-11; 13,4 г; 95% выделения по массе исходя из 139,0 ммоль (S)-2-амино-4-пентеновой кислоты). Аминоспирт (7-11) можно очистить дистилляцией (110°С, 2,67 кПа). Однако на последующей стадии отмечают минимальное усовершенствование, такое что неочищенный материал, как правило, используют без дальнейшей очистки.
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, d6-ДМСО): δ 5,87-5,77 (m, 1H), 5,05-4,97 (m, 2H), 3,26 (dd, 1H, J=10,3, 5,1 Гц), 3,14 (dd, 1H, J=10,3, 6,7 Гц), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,15-2,09 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H).
Данные 13С ЯМР-спектроскопии (101 МГц, d6-ДМСО): δ 136,49, 116,31, 66,13, 52,53, 38,51.
Стадия С: Получение соединения 7-12
(S)-2-Амино-4-пентенол (7-11; 13,4 г; 132,5 ммоль) и Na2CO (70,8 г; 668,0 ммоль) растворяют в Н2О (400 мл). Добавляют CH3CN (700 мл) и метил-2-[(сукцинимидоокси)карбонил]бензоат (33,1 г; 119,4 ммоль) и полученную в результате смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре. Через 2 часа анализ ТСХ показывает израсходование метил-2-[(сукцинимидоокси)карбонил]бензоата. Основную часть CH3CN удаляют на роторной испарителе и оставшийся материал переносят в делительную воронку и экстрагируют EtOAc (3×100 мл). Объединенные экстракты EtOAc промывают 0,5 М HCl (2×250 мл) и солевым раствором (250 мл). Фазу EtOAc сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая масло желтого цвета (7-12; 19,3 г; 70%), которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (400 МГц, d6-ДМСО): δ 7,90-7,83 (m, 4H), 5,74-5,64 (m, 1H), 4,99-4,91 (m, 3Н), 4,27-4,20 (m, 1H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 2,64-2,44 (m, 2H).
Данные 13С ЯМР-спектроскопии (101 МГц, d6-ДМСО): δ 168,25, 134,86, 134,42, 131,37, 122,94, 117,41, 60,63, 53,47, 32,59.
Стадия D: Получение соединения 7-13
N,N-Диизопропилэтиламин (215 мл; 1240 ммоль), триэтиламин тригидрофторид (81 мл; 496 ммоль) и перфтор-1-бутансульфонилфторид (15,0 мл; 83,5 ммоль) добавляют к раствору 7-12 (19,1 г; 82,7 ммоль) в PhCF3 (310 мл) и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре. Дополнительный перфтор-1-бутансульфонилфторид (7,5 мл; 41,8 ммоль) добавляют через каждые 60, 90, 120, 150 и 180 минут. В целом через 18 часов реакционную смесь переносят в делительную воронку и дважды промывают 1,0 нормальной HCl, дважды - насыщенным водным NaHCO3 и один раз - Н2О. Органическую фазу сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют, получая масло оранжевого цвета. Неочищенный материал нагружают на слой силикагеля и элюируют смесью 4:1 гексан: EtOAc, получая продукт (7-13) в виде масла желтого цвета (15,4 г; 80%).
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (400 МГц, d6-ДМСО): δ 7,88-7,81 (m, 4H), 5,77-5,66 (m, 1H), 5,04-4,88 (m, 2,5H), 4,80-4,73 (m, 1H), 4,65-4,61 (m, 0,5H), 4,60-4,49 (m, 1H), 2,68-2,47 (m, 2H).
Данные 13С ЯМР-спектроскопии (101 МГц, d6-ДМСО): δ 167,87, 134,79, 133,77, 130,94, 123,26, 118,21, 81,82 (d, J=170 Гц), 50,47 (d, J=19 Гц), 31,40 (d, J=6 Гц).
Стадия Е: Получение соединения 7-8
Соединение 7-13 (15,3 ммоль) растворяют в смеси 2:1 СН2ОН:O2H (1500 мл) и добавляют раствор в Н2О (29,3 мл 4% масс./об. раствора). Затем добавляют NaIO4 (42,2 г; 197,2 ммоль) в одной порции и полученную в результате смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 3 часа смесь фильтруют для удаления осажденных твердых веществ и осадок на фильтре промывают EtOAc. Фильтрат концентрируют в вакууме для удаления большей части органических растворителей. Остаток экстрагируют тремя порциями EtOAc и объединенные экстракты EtOAc сушат над Na2SO4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в CH2Cl2, нагружают на слой силикагеля и последовательно элюируют 20%, 30%, 40%, 50% и 100% EtOAc в гексане. Соединение 7-8 присутствует в 30-50% фракциях, оно загрязнено более полярными примесями. Фракции объединяют и концентрируют и остаток наносят на второй слой силикагеля и элюируют 30% EtOAc в гексане с получением соединения 7-8 в виде твердого вещества светло-желтого цвета (11,1 г; 72%).
Данные 1H ЯМР-спектроскопии (400 МГц, d6-ДМСО): δ 9,61 (s, 1H), 7,91-7,83 (m, 4H), 4,97-4,94 (m, 1H), 4,78 (t, 0,5H, J=9,3 Гц), 4,69-4,64 (m, 1H), 4,57-4,53 (m, 0,5H), 3,28-3,02 (m, 2H).
Данные 13С ЯМР-спектроскопии (101 МГц, d6-ДМСО): δ 200,14, 167,65, 134,73, 131,15, 123,24, 81,80 (d, J=171 Гц), 44,81 (d, J=21 Гц), 40,64 (d, J=6 Гц).
Пример 7-С
Альтернативный синтез соединения 7-12
Схема 2
Стадия А: Получение соединения 7-14
Соединение 7-9 нагревают с обратным холодильником с 2,2 эквивалентами фталевого ангидрида в присутствии 2,2 эквивалентов триэтиламина в этилацетате до завершения реакции. Растворитель удаляют под давлением. Остаток растворяют в воде при pH 4 и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывают водой, имеющей pH 4. Затем органическую фазу сушат сульфатом натрия. Растворитель удаляют, получая соединение 7-14 в виде твердого вещества белого цвета.
Стадия В: Получение соединения 7-12
Соединение 7-14 и 1,2 эквивалента DIEA и 1,1 эквивалента ВОР в ТГФ перемешивают при комнатной температуре до образования прозрачного раствора. Раствор охлаждают до 0°С и затем добавляют 1,0 эквивалент NaBH4. Реакционную смесь перемешивают при 0°С под N2 до завершения реакции. Растворитель заменяют ДХМ и реакцию однократно промывают водой. Фазу ДХМ нагружают на слой силикагеля и промывают 15% EtOAc в гексанах, получая соединение 7-12 в виде бесцветного масла.
Пример 8
Синтез промежуточного соединения (S)-трет-бутил4-оксобутан-2-илкарбамата
Азеотропную смесь (S)-этил-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноата 8-1 (1 экв.) и толуола (х=3) растворяют в дихлорметане и охлаждают до -78°С. Затем по каплям добавляют 1 М раствор DIBAL в толуоле (2 экв.) в атмосфере N2 и перемешивают при -78°С в течение 2 час.
Реакцию гасят метанолом и концентрируют. К сконцентрированному остатку добавляют 2 М раствор тартрата калия-натрия при 0°С и тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и сушат при пониженном давлении, получая соединение 8-2 в виде вязкой жидкости светло-желтого цвета. МС: МН+=188,2.
Пример 9
Синтез (R)-трет-бутил 4-оксобутан-2-илкарбамата
Стадия А: Синтез
(R)-((бензил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноата
К соли серной кислоты (R)-бензил 3-аминобутирата 9-1 (1 экв.) в ТГФ добавляют Вос-ангидрид (2 экв.) и диизопропилэтиламин (4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 час. Реакционную смесь концентрируют и разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и сушат при пониженном давлении, получая соединение 9-2 в виде твердого вещества белого цвета. МС: МН+=294,0.
Стадия В: Синтез (R)-трет-бутил 4-оксобутан-2-илкарбамата
Азеотропную смесь (R)-((бензил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)бутаноата 9-2(1 экв.) и толуола (х=3) растворяют в дихлорметане и охлаждают до -78°С. 1 М раствор DIBAL в толуоле (2 экв.) добавляют по каплям в атмосфере N2 и перемешивают при -78°С в течение 2 час. Реакцию гасят метанолом и затем концентрируют. К сконцентрированному остатку добавляют 2 М раствор тартрата калия натрия при 0°С и тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и сушат при пониженном давлении, получая соединение 9-3 в виде бесцветной вязкой жидкости.
МС: МН+=188,2.
Пример 10
Синтез трет-бутил 2-метил-4-оксобутан-2-илкарбамата
Стадия А: Синтез метил 3-амино-3-метилбутаноата
К 3-амино-3-метил-масляной кислоте 10-1 (1 экв.) в метаноле при 0°С добавляют 2 экв. тионилхлорида. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Растворитель упаривают, получая азеотропную смесь соединения 10-2 и толуола (х=3), которую используют на Стадии В. МС: МН+=132,1.
Стадия В: Синтез метил-3-трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноата
К гидрохлориду метил 3-амино-3-метилбутаноата 10-2 (1 экв.) в ТГФ добавляют Вос-ангидрид (2 экв.) и диизопропилэтиламин (4 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 час. Реакционную смесь концентрируют и разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой отделяют, промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и сушат при пониженном давлении, получая продукт 10-3 в виде твердого вещества белого цвета. МС: МН+=232,1.
Стадия С: Синтез трет-бутил 2-метил-4-оксобутан-2-илкарбамата
Азеотропную смесь метил 3-трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутаноата 10-3 (1 экв.) и толуола (х=3) растворяют в дихлорметане и охлаждают до -78°С. К данной смеси по каплям добавляют 1 М раствора DIBAL в толуоле (2 экв.) в атмосфере N2 и перемешивают при -78°С в течение 2 час. Реакцию гасят метанолом и концентрируют. К сконцентрированному остатку добавляют 2 М раствор тартрата калия натрия при 0°С и тщательно перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разделяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют, упаривают и сушат при пониженном давлении, получая продукт 10-4 в виде бесцветной вязкой жидкости. МС: МН+=202,1.
Пример 11
Синтез аминного промежуточного продукта, не содержащего фенилимидазол
Схема 3
Стадия А: Получение соединения 11-3
В 5-горлую колбу, содержащую 1 экв. соединения 11-1 добавляют 0,7 экв. K2CO3, получая 0,25 М раствор K2CO3 в ацетоне. После перемешивания под N2 в течение 45 минут добавляют 1,0 экв. соединения 11-2 в 1 М ацетона с последующим добавлением 0,2 экв. KI в 5 М ацетоне. После завершения реакции (приблизительно через 3 часа) реакционную смесь охлаждают на ледяной бане. Ледяную воду (в количестве, равном приблизительно 2,5 × объем ацетона, используемого в реакции) добавляют посредством воронки для введения с такой скоростью, чтобы температура не превышала 15°С. После перемешивания в ледяной бане в течение одного часа продукт собирают вакуум-фильтрацией. Осадок на фильтре трижды промывают 20% ацетоном и трижды - водой. Осадок на фильтре сушат на воздухе и затем сушат в сушильном шкафу при 50°С/5 Торр до достижения постоянной массы. Выход составляет 96%. Чистота по ВЭЖХ составляет: 99%.
Стадия В: Получение соединения 11-4
К 0,19 М толуоловому раствору соединения 11-3 в реакционной колбе добавляют 20 экв. NH4OAc. Смесь перемешивают при нагревании с обратным холодильником до завершения реакции (в течение приблизительно 8 час). Смесь охлаждают до КТ и затем добавляют воду (в количестве, равном приблизительно одной четверти объема толуола, используемого в реакции). Органическую фазу отделяют и промывают водой, насыщенным NaHCO3, и сушат над MgSO4. Растворитель удаляют в вакууме, получая соединение 11-4. Выход составляет 99,6%. Чистота по ВЭЖХ составляет: 91,4%.
Стадия С: Получение соединения 11-5
Колбу, содержащую 0,5 М раствор соединения 11-4 в ДМФ и K2CO3, перемешивают под N2 в течение 30 мин при 0-5°С и затем добавляют в нее 1,1 экв. PhCH2Br. Затем смесь перемешивают при КТ в течение ночи. Затем ее перемешивают в ледяной бане, во время чего по каплям добавляют ледяную воду (в количестве, приблизительно равном по объему ДМФ, используемым в реакции). Продукт собирают вакуум-фильтрацией, дважды промывают 50% ДМФ, дважды - 25% ДМФ и трижды - водой. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при 50°С/5 Торр. Выход составляет 95%. Чистота по ВЭЖХ составляет: 94%.
Стадия D: Получение соединения 11-6
МеОН добавляют в колбу и помещают на ледяную баню. В нее по каплям добавляют 9,85 экв. CH3COCl в течение 30 мин, а затем 1 экв. соединения 11-5 с образованием 0,25 М раствора соединения 11-5 в МеОН. Смесь перемешивают при КТ до завершения реакции (в течение приблизительно 12 час). После удаления растворителя при пониженном давлении полученное твердое соединение суспендируют в МеОН (в количестве, равном приблизительно половине объема МеОН, используемого в реакции) и перемешивают при 0-5°С. К данной смеси по каплям добавляют 2,5 М раствор NaOH/MeOH до тех пор, пока pH не достигнет приблизительно 10, и затем добавляют воду. После перемешивания при 0-5°С в течение 1 часа продукт собирают фильтрацией. Продукт сушат в сушильном шкафу при 50°С/5 Торр. Выход составляет 90,5%. Чистота по ВЭЖХ составляет: 97,0%. Определяют, что оптическая чистота составляет >99% (энантиомерный избыток (ее)).
Пример 12
Получение промежуточного соединения с β-метоксиметильной боковой цепью
Схема 4
Стадия А: Получение соединения 12-2
В круглодонную колбу объемом 500 мл добавляют соединение 12-1 (7,95 г; 25,7 ммоль), 16,0 г 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина (16,0 г; 77,9 ммоль) и 100 мл безводного ДХМ. Затем добавляют 11,36 г метил-трифторметансульфоната. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре под N2 и мониторируют с помощью ВЭЖХ. Мониторинг с помощью ВЭЖХ показывает в точке t=17 час, что доля соединения 12-2 составляет 76,0%, соединения 12-1 - 9,9%, побочного продукта - 14,1%; в точке t=20 час доля соединения 12-2 составляет 76,4%, побочного продукта - 16,2%, соединения 12-1 - 7,4%. Реакцию останавливают отфильтровыванием твердых веществ. Твердые вещества промывают CH2Cl2. Объединенный фильтрат промывают 0,5 N HCl (2×100 мл) и сушат Na2SO4 и концентрируют. Колоночная экспресс-хроматография (200 г силикагеля, 20% EtOAc в гексанах) дает 5,28 г масла желто-коричневого цвета как соединения 12-2. Чистота по ВЭЖХ составляет=93,9%, и продукт используют на следующей стадии.
Стадия В: Получение соединения 12-3
Раствор соединения 12-2 (1,10 г, 3,6 ммоль) в безводном ДХМ (22 мл) охлаждают до -78°С. Добавляют DIBAL (7,12 мл 1,0 М раствора в CH2Cl2). Реакционную смесь перемешивают при -120°С±3°С (внешняя температура) и мониторируют с помощью ВЭЖХ. В процессе контроля (IPC) образец немедленно гасят в предварительно охлажденном MeOH при -120°С и затем готовят для прочтения ВЭЖХ в точке t=0. Внутреннюю температуру поддерживают на уровне -118°C±3°C. Все образцы IPC (t=0, t=1 час, t=2 часа) показывают отсутствие соединения 12-2 в реакционной смеси. Реакцию считают завершенной в точке t=3 часа и гасят метанолом. Во время всего процесса гашения поддерживают температуру -120°С±2°С. ВЭЖХ показывает, что реакционная смесь включает соотношение альдегид: спирт 95,1:4,9. Реакционную смесь концентрируют досуха, затем перерастворяют в CH2Cl2, промывают в Na2CO3 (2×50 мл) и солевом растворе (2×50 мл), сушат Na2SO4 и концентрируют до получения масла светло-желтого цвета. ВЭЖХ показывает, что чистота соединения 12-3 составляет 82%.
Соединения в нижеприведенной таблице получают, используя способ, описанный в предшествующих примерах и способах. Следующие таблицы также включают соединения, описанные в экспериментальной части. Исходные материалы, используемые в синтезе, известны компетентному специалисту в области техники и являются коммерчески доступными или могут быть получены с использованием известных методов. Соединения, приведенные в таблице 1, обозначают, используя программу ACD/Name Batch Version 5.04 (Advanced Chemistry Development Inc.; Toronto, Ontario; www.acdlabs.com). Соединения, приведенные в таблице 2 и таблице 3, обозначают, используя программу AutoNom 2000 (Automatic Nomenclature (Автоматическая номенклатура)) для ISIS/Base, включающую стандартизованную номенклатуру ИЮПАК (Международного союза теоретической и прикладной химии). В одном варианте осуществления представлен стереоизомер любого из соединений, приведенных в таблицах 1, 2 или 3. В одном аспекте стереоизомер представляет собой энантиомер. В другом аспекте стереоизомер представляет собой диастереомер.
Пример 13
Анализ для определения активности KSP
Данный пример представляет образец анализа in vitro, направленный на определение активности KSP in vitro. Очищенные микротрубочки, полученные из головного мозга крупного рогатого скота, приобретали в фирме Cytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, USA). Двигательный домен человеческого KSP (Eg 5, KNSL1) клонируют, экспрессируют и очищают до гомогенности, превышающей 95%. Biomol Green приобретают в фирме Affinity Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter, Devon, United Kingdom). Микротрубочки и двигательный белок KSP (то есть двигательный домен KSP) разводят в буфере для анализа (20 мМ Трис-HCl (pH 7,5), 1 мМ MgCl2, 10 мМ ДТТ и 0,25 мг/мл BSA) до конечной концентрации 35 мкг/мл микротрубочек и 45 нМ KSP. Затем смесь микротрубочки/KSP предварительно инкубируют при 37°С в течение 10 мин с целью стимуляции связывания KSP с микротрубочками.
В каждую лунку тестируемого планшета (384-луночный планшет), содержащую 1,25 мкл ингибитора или тест-соединения в ДМСО (или только ДМСО в случае контролей), добавляют 25 мкл раствора АТФ (АТФ разводят до концентрации 300 мкМ в буфере для анализа) и 25 мкл вышеописанного раствора микротрубочек/KSP. Планшеты инкубируют при КТ в течение 1 часа. После инкубирования в каждую лунку добавляют 65 мкл Biomol Green (красителя на основе малахитового зеленого, который определяет высвобождение неорганического фосфата). Планшеты инкубируют в течение дополнительных 5-10 минут, затем определяют поглощение при длине волны 630 нм, используя ридер для планшетов Victor II. Поглощение при длине волны 630 нм соответствует количеству активности KSP в образцах. Затем определяют IC50 каждого ингибитора или тест-соединения на основе снижения уровня поглощения при 630 нм при каждой концентрации посредством нелинейной регрессии с использованием либо XLFit для Excel, либо программы анализа данных Prism GraphPad Software Inc.
Предпочтительные соединения, соответствующие изобретению, обладают биологической активностью, как измерено по IC50, меньше чем приблизительно 1 мМ в протоколах анализов, описанных в примере 13, причем предпочтительные варианты осуществления имеют биологическую активность меньше чем приблизительно 25 мкМ при особенно предпочтительных вариантах осуществления, имеющих биологическую активность меньше чем приблизительно 1000 нМ, и при наиболее предпочтительных вариантах осуществления, имеющих биологическую активность меньше чем приблизительно 100 нМ.
Пример 14
Ингибирование пролиферации клеток в опухолевых клеточных линиях, обработанных ингибиторами KSP
Клетки помещают в 96-луночные планшеты с густотой приблизительно 500 клеток/лунку 96-луночного планшета и им дают возможность расти в течение 24 часов. Затем клетки обрабатывают различными концентрациями соединений в течение 72 часов. Затем добавляют 100 мкл CellTiter Glo. CellTiter Glo представляет собой анализ на основе тетразолия с использованием реагента 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбокиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолия (MTS) (см. патент США №5185450) (см. каталог продуктов Promega, No. G3580, CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay (Анализ пролиферации клеток в одном водном растворе)). Затем клетки инкубируют в темноте в течение 30 минут. Определяют количество люминесценции для каждой лунки с использованием ридера для планшетов Walloc Trilux, которое коррелирует с числом клеток/лунку. Число жизнеспособных клеток в лунках, которые получают только ДМСО (0,5%) служит показателем 0% ингибирования, тогда как лунки без клеток служат 100% ингибирования роста клеток. Концентрацию соединения, которая приводит в результате к 50% ингибированию роста (GI50), определяют графически из сигмовидных кривых зависимости доза-ответ логарифмически преобразованных величин дозы относительно чисел клеток (процент контроля) через 72 часа непрерывной обработки соединения.
Использованные клеточные линии перечислены ниже.
Анализ пролиферации клеток проводят, как описано выше.
Раковые клеточные линии
Colo 205 - карцинома толстой кишки
RPMI 1640 + 10% FBS + 1% L-глутамин + 1% P/S + 1% пируват Na + Hepes + 4,5 г/л глюкозы + 1% бикарбонат Na.
MDA 435 - рак молочной железы - высокое содержание метионина
ЕМЕМ + 10% FBS + 1% P/S + 1% L-глутамин + 1% NEAA + 1% пируват Na + 1% витаминов
НСТ-15 и НСТ116 - карцинома толстой кишки
RPMI 1640 + 10% FBS + 1% L-глутамин + 1% P/S
Клеточные линии с лекарственной устойчивостью
КВ 3.1 - эпидермальная карцинома толстой кишки; исходная клеточная линия
Среда Iscove + 10% FBS + 1% L-глутамин + 1% P/S
KBV1 - ассоциированная с р-гликопротеином клеточная линия с множественной лекарственной устойчивостью
RPMI 1640 + 10% FBS + 1% L-глутамин + 1% P/S + 0,2 мкг/мл винбластина
КВ85 - ассоциированная с р-гликопротеином клеточная линия с множественной лекарственной устойчивостью
DMEM + 10% FBS + 1% L-глутамин + 1% P/S + 10 нг/мл колхицина
Предпочтительные соединения, соответствующие изобретению, обладают биологической активностью, как измеряют по GI50, меньше чем приблизительно 1 мМ в протоколах анализов, описанных с рядом вариантов осуществления с биологической активностью меньше чем приблизительно 25 мкМ, с другими вариантами осуществления, имеющими биологическую активность меньше чем приблизительно 1000 нМ, и с еще одним вариантом осуществления, имеющим GI50 меньше чем приблизительно 100 нМ.
Пример 15
Протокол клоногенного анализа на мягком агаре
Человеческие раковые клетки помещают с густотой 3·105 клеток/лунку в 6-луночный планшет. На следующий день в каждую лунку добавляют представляющее интерес соединение в определенной концентрации. Через 24 и 48 часов инкубирования клетки собирают и подсчитывают. Следующие стадии проводят с использованием робота Multimek 96. Затем 500 жизнеспособных клеток/лунку помещают в 96-луночный планшет, который покрыт PolyHema для предупреждения адгезии клеток к дну лунки. Агарозу (исходно 3%) расплавляют, разводят нагретыми средами и добавляют к клеткам до конечной концентрации 0,5%. После затвердевания мягкого агара планшеты инкубируют при 37°С в течение 6 дней. Краситель аламар синий добавляют к клеткам и инкубируют планшеты в течение дополнительных 6 часов. Изменение оптической плотности измеряют на ридере для планшетов Tecan и считают, что оно коррелирует с числом колоний, образовавшихся в мягком агаре. Раковая клетка способна расти на агаре и, таким образом, демонстрирует увеличение оптической плотности. Считывание пониженной оптической плотности означает, что раковые клетки ингибированы. Полагают, что соединения, соответствующие данному изобретению, будут демонстрировать уменьшение оптической плотности.
Claims (40)
1. Замещенные имидазолы, охватываемые общей структурной формулой I:
где R1 означает С1-С6алкил,
R2 означает водород,
R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода;
гидроксигруппы; C1-С6алкила; C1-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-С6алкоксигруппы, С3-С6циклоалкила, гетероарила и гетероцикла, при условии, что гетероарил здесь и далее означает циклическую ароматическую 5-10-членную группу, содержащую внутри цикла от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, а гетероцикл здесь и далее означает насыщенную циклическую 5-10-членную группу, содержащую внутри цикла от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода азота и серы; С3-С6циклоалкила; арила, при условии, что арил здесь и далее означает карбоциклическую группу содержащую от 6 до 10 атомов углерода и имеющую один цикл или несколько конденсированных циклов; арила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы и нитрогруппы; гетероарила; гетероарила, замещенного 1-5 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, галогена или гидроксигруппы и гетероцикла при условии, что только один из R3 или R4 является гидроксигруппой,
или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, связаны между собой и образуют гетероцикл или гетероцикл, замещенный 1-5 заместителями, выбранными из C1-С6алкила; C1-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-С6алкоксигруппы и аминогруппы; оксогруппы; C1-С6алкоксигруппы; С1-С7ацила; аминогруппы, замещенной одной или двумя С1-С6алкильными группами; гидроксигруппы; С1-С6алкоксикарбонильной группы; С3-С6циклоалкила; гетероцикла; -SO2-(C1-С6алкила) и -SO2-(С3-С6циклоалкила),
R5 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из аминогруппы, галогена, гидроксигруппы, С1-С6алкоксигруппы, фталимидной группы, гетероцикла и гетероцикла, замещенного 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С1-С6алкила и гидрокси-С1-С6алкила,
или R4 и R5 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют гетероциклическую группу или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C1-C6алкила; галогена; гидроксигруппы; С1-С6алкоксигруппы и оксогруппы,
R8 представляет собой L-A1, где L означает метилен и
А1 выбран из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из галогена или гидроксигруппы, и
R6 и R7 представляет собой фенил и необязательно замещен m заместителями R9,
где m означает целое число от 1 до 4, и
R7 представляет собой водород,
R9 выбран из группы, состоящей из галогена и гидроксигруппы,
и когда m означает целое число от 2 до 4, то каждый из R9 могут быть одинаковыми или различными,
или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
где R1 означает С1-С6алкил,
R2 означает водород,
R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода;
гидроксигруппы; C1-С6алкила; C1-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-С6алкоксигруппы, С3-С6циклоалкила, гетероарила и гетероцикла, при условии, что гетероарил здесь и далее означает циклическую ароматическую 5-10-членную группу, содержащую внутри цикла от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, а гетероцикл здесь и далее означает насыщенную циклическую 5-10-членную группу, содержащую внутри цикла от одного до четырех гетероатомов, выбранных из кислорода азота и серы; С3-С6циклоалкила; арила, при условии, что арил здесь и далее означает карбоциклическую группу содержащую от 6 до 10 атомов углерода и имеющую один цикл или несколько конденсированных циклов; арила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы и нитрогруппы; гетероарила; гетероарила, замещенного 1-5 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, галогена или гидроксигруппы и гетероцикла при условии, что только один из R3 или R4 является гидроксигруппой,
или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, связаны между собой и образуют гетероцикл или гетероцикл, замещенный 1-5 заместителями, выбранными из C1-С6алкила; C1-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-С6алкоксигруппы и аминогруппы; оксогруппы; C1-С6алкоксигруппы; С1-С7ацила; аминогруппы, замещенной одной или двумя С1-С6алкильными группами; гидроксигруппы; С1-С6алкоксикарбонильной группы; С3-С6циклоалкила; гетероцикла; -SO2-(C1-С6алкила) и -SO2-(С3-С6циклоалкила),
R5 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, C1-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из аминогруппы, галогена, гидроксигруппы, С1-С6алкоксигруппы, фталимидной группы, гетероцикла и гетероцикла, замещенного 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, С1-С6алкила и гидрокси-С1-С6алкила,
или R4 и R5 вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют гетероциклическую группу или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C1-C6алкила; галогена; гидроксигруппы; С1-С6алкоксигруппы и оксогруппы,
R8 представляет собой L-A1, где L означает метилен и
А1 выбран из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из галогена или гидроксигруппы, и
R6 и R7 представляет собой фенил и необязательно замещен m заместителями R9,
где m означает целое число от 1 до 4, и
R7 представляет собой водород,
R9 выбран из группы, состоящей из галогена и гидроксигруппы,
и когда m означает целое число от 2 до 4, то каждый из R9 могут быть одинаковыми или различными,
или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
2. Замещенные имидазолы по п.1, охватываемые общей структурной формулой II:
где n означает 1,
p означает 0, 1, 2, 3 или 4,
R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода;
гидроксигруппы; C1-С6алкила; C1-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-С6алкоксигруппы, С3-С6циклоалкила, гетероарила и гетероцикла; С3-С6циклоалкила; арила; арила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы и нитрогруппы; гетероарила; гетероарила, замещенного 1-5 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, галогена или гидроксигруппы; и гетероцикла при условии, что только один из R3 или R4 является гидроксигруппой,
или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, связаны между собой и образуют гетероцикл или гетероцикл, замещенный 1-5 заместителями, выбранными из C1-С6алкила; C1-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-С6алкоксигруппы и аминогруппы; оксогруппы; C1-С6алкоксигруппы; С1-С7ацила; аминогруппы, замещенной одной или двумя C1-С6алкильными группами; гидроксигруппы; С1-С6алкоксикарбонильной группы; С3-С6циклоалкила; гетероцикла; -SO2-(C1-С6алкила) и -SO2-(С3-С6циклоалкила),
R10 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, аминогруппы, галогена, азотсодержащего гетероцикла и азотсодержащего гетероцикла, замещенного 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, C1-С6алкила и гидрокси-С1-С6алкила,
R11 выбран из группы, состоящей из галогена и гидроксигруппы и, когда p означает 2, 3 или 4, каждое из R11 могут быть одинаковыми или различными,
R12 представляет собой C1-С6алкил,
R13 представляет собой водород,
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
или R4 и R10 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическую или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C1-C6алкила, галогена, гидроксигруппы, С1-С6алкоксигруппы и оксогруппы,
А2 выбран из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из галогена или гидроксигруппы,
или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
где n означает 1,
p означает 0, 1, 2, 3 или 4,
R3 и R4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода;
гидроксигруппы; C1-С6алкила; C1-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-С6алкоксигруппы, С3-С6циклоалкила, гетероарила и гетероцикла; С3-С6циклоалкила; арила; арила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, цианогруппы и нитрогруппы; гетероарила; гетероарила, замещенного 1-5 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, галогена или гидроксигруппы; и гетероцикла при условии, что только один из R3 или R4 является гидроксигруппой,
или R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, связаны между собой и образуют гетероцикл или гетероцикл, замещенный 1-5 заместителями, выбранными из C1-С6алкила; C1-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-С6алкоксигруппы и аминогруппы; оксогруппы; C1-С6алкоксигруппы; С1-С7ацила; аминогруппы, замещенной одной или двумя C1-С6алкильными группами; гидроксигруппы; С1-С6алкоксикарбонильной группы; С3-С6циклоалкила; гетероцикла; -SO2-(C1-С6алкила) и -SO2-(С3-С6циклоалкила),
R10 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила, аминогруппы, галогена, азотсодержащего гетероцикла и азотсодержащего гетероцикла, замещенного 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, C1-С6алкила и гидрокси-С1-С6алкила,
R11 выбран из группы, состоящей из галогена и гидроксигруппы и, когда p означает 2, 3 или 4, каждое из R11 могут быть одинаковыми или различными,
R12 представляет собой C1-С6алкил,
R13 представляет собой водород,
R14 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и C1-С6алкила,
или R4 и R10 вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют гетероциклическую или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из C1-C6алкила, галогена, гидроксигруппы, С1-С6алкоксигруппы и оксогруппы,
А2 выбран из группы, состоящей из фенила и фенила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из галогена или гидроксигруппы,
или их фармацевтически приемлемые соли или сложные эфиры.
3. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R1 выбран из группы, состоящей из изопропила, трет-бутила и пропила.
4. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R3 и/или R4 выбран из группы, состоящей из C1-С6алкила; C1-С6алкила, замещенного 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C1-С6алкоксигруппы, С3-С6циклоалкила, гетероарила и гетероцикла; и С3-С6циклоалкила.
5. Замещенные имидазолы по п.4, в которых C1-С6алкил, замещенный С1-С6алкил или С3-С6циклоалкил выбраны из группы, состоящей из метила, метоксиэтила, фуран-2-илметила, 2-гидроксиэтила, циклопропила и изопропила.
6. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R3 и/или R4 представляет собой арил или арил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из C1-С6алкила, галогена или гидроксигруппы.
7. Замещенные имидазолы по п.6, в которых арил или замещенный арил выбран из группы, состоящей из 4-цианофенила, 3,4-дифторфенила, 2,3,5-трифторфенила, 3,5-динитрофенила и фенила.
8. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R3 и/или R4 представляет собой гетероарил или гетероарил, замещенный 1-5 заместителями, выбранными из С1-С6алкила, галогена или гидроксигруппы.
9. Замещенные имидазолы по п.8, в которых гетероарил или замещенный гетероарил выбран из группы, состоящей из тиофен-2-ила, 3,5-диметилизоксазол-4-ила и 2,6-дихлорпиридин-4-ила.
10. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R3 и/или R4 представляет собой гетероцикл.
11. Замещенные имидазолы по п.10, в которых гетероцикл представляет собой тетрагидропиран-4-ил или 4-(этоксикарбонил)пиперидин-4-ил.
12. Замещенные имидазолы по п.1, в которых по меньшей мере один из R3 и R4, представляет собой водород.
13. Замещенные имидазолы по п.1, в которых один из R3 или R4 представляет собой гидроксигруппу.
14. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R3 и R4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, связаны между собой и образуют гетероцикл или гетероцикл, замещенный 1-5 заместителями, выбранными из C1-С6алкила.
15. Замещенные имидазолы по п.14, в которых гетероцикл, замещенный гетероцикл, гетероарил или замещенный гетероарил выбраны из группы, состоящей из 1,1-диоксотиаморфолин-N-ила, 1-оксотиаморфолин-1-ила, 2-(аминометилен)пирролидин-N-ила, 2-(метоксикарбонил)пирролидин-N-ила, 2,6-диметилморфолин-N-ила, 3-гидроксипиперидин-N-ила, 3-гидроксипирролидин-N-ила, 4-(бутилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(диметиламино)пиперидин-N-ила, 4-(этоксикарбонил)пиперазин-N-ила, 4-(этилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4- (изопропилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(метилкарбонил)пиперазин-N-ила, 4-(метилсульфонил)пиперидин-N-ила, 4-(метилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-(морфолин-N-ил)пиперидин-N-ила, 4-(пиперидин-N-ил)пиперидин-N-ила, 4-(пропилсульфонил)пиперазин-N-ила, 4-циклогексилпиперазин-N-ила, 4-гидроксипиперидин-N-ила, 4-изопропилпиперазин-4-ила, 4-метилпиперидин-N-ила, изоксалидин-2-ила, морфолин-N-ила, пиперазин-N-ила, пиперидин-N-ила, 2- (гидразинокарбонил)пирролидин-N-ила и пирролидин-N-ила.
16. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R5 выбран из группы, состоящей из -(CH2)3NH2, -(CH2)2CH(CH2OH)NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -CH2-[2- (CH2OH)пирролидин-3-ила], -СН2-[4-(ОН)пирролидин-3-ила], -СН2- C(F)(спиропирролидин-3-ила), -(CH2)2CH(CH2F)NH2, -(СН2)2С(СН3)2NH2, - (CH2)2CH(CH3)NH2, -(СН2)2СН(CH2OCH3)NH2, -(CH2)2CH(CH2F)NHC(O)-[(2- CH3NHC(O))бензола] и -(СН2)2СН(CH2F)-1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндола.
17. Замещенные имидазолы по п.1, в которых один из R6 или R7 выбран из группы, состоящей из фенила, 3-хлорфенила, 3-фторфенила, 2,4-дифторфенила, 2,5-дифторфенила и 2,3,5-трифторфенила.
18. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R7 представляет собой водород.
19. Замещенные имидазолы по п.1, в которых L означает метилен и А1 выбран из группы, состоящей из фенила, 3-фторфенила и 3-гидроксифенила.
20. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R1 представляет собой трет-бутил, R2 и R3 представляют собой водород, L означает метилен, А1 представляет собой фенил, R6 представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена или гидроксигруппы, и R7 представляет собой водород.
21. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R1 представляет собой трет-бутил, R2 и R3 представляют собой водород, L означает метилен, А1 представляет собой фенил, R6 представляет собой фенил, замещенный 1-2 галогеновыми заместителями.
22. Замещенные имидазолы по п.21, в которых галоген представляет собой хлор или фтор.
23. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R1 представляет собой трет-бутил, R2 и R3 представляют собой водород, L означает метилен, А1 представляет собой фенил, R5 представляет собой C1-С6алкил, замещенный 1-3 заместителями выбранными из аминогруппы, галогена, гидроксигруппы, C1-С6алкоксигруппы, фталимидной группы, гетероцикла и гетероцикла, замещенного 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, C1-С6алкила и гидрокси-С1-С6алкила.
24. Замещенные имидазолы по п.23, в которых замещенный C1-С6алкил выбран из группы, состоящей из -(CH2)3NH2, -CH2CH(F)CH2NH2, -(CH2)2СН(CH2F)NH2,
-(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2, (CH2)2CH(СН3)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 и
-(CH2)2CH(CH2OH)NH2.
-(CH2)2CH(CH2OCH3)NH2, (CH2)2CH(СН3)NH2, -(CH2)2C(CH3)2NH2 и
-(CH2)2CH(CH2OH)NH2.
25. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R1 представляет собой трет-бутил, R2 представляет собой водород, R3 представляет собой водород, L означает метилен, А1 представляет собой фенил, R6 представляет собой фенил или фенил, замещенный 1-4 заместителями выбранными из галогена и гидроксигруппы, R7 означает водород и R4 представляет собой C1-С6алкил.
26. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R1 представляет собой трет-бутил и R6 представляет собой фенил, замещенный фтором.
27. Замещенные имидазолы по п.26, в которых R6 представляет собой 3-фторфенил или дифторфенил.
28. Замещенные имидазолы по п.1, в которых R1 представляет собой изопропил и R6 представляет собой фенил, замещенный хлором.
29. Замещенные имидазолы по п.28, в которых R6 представляет собой 3-хлорфенил.
30. Замещенные имидазолы по п.1, выбранные из:
N-(3-аминопропил)-N-{(1R)-1-[1-бензил-4-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-метилпропил}морфолин-4-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-{(1R)-1-[1-бензил-4-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-метилпропил}пиперидин-1-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диэтилпропил]пиперидин-1-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N',N'-диметилмочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-метоксиэтил)мочевины,
метил (2S)-1-({(3-аминопропил)[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]амино}карбонил)пирролидин-2-карбоксилата,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-гидроксимочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пирролидин-1-карбоксамида,
(2R)-2-(аминометил)-N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пирролидин-1-карбоксамида,
(3S)-N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида,
(3R)-N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-метилмочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тиен-2-илмочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тиен-3-илмочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-фурилметил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(4-цианофенил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(3,4-дифторфенил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(3,5-динитрофенил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-фенилмочевины,
(3R)-N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имида-зол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамида,
(3R)-N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
(3S)-N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N',N'-диметилмочевины,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-фенилмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N',N'-диметилмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-фенилмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-метоксиэтил)мочевины,
4-ацетил-N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамида,
(4R)-N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-гидроксиизоксалидин-2-карбоксамида,
(3R)-N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-метоксиэтил)мочевины,
(3R)-N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида,
(3S)-N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида,
(3S)-N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
этил 4-({[(2S)-3-амино-2-фторпропил][(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]амино}карбонил)пиперазин-1-карбоксилата,
этил 4-({[(2R)-3-амино-2-фторпропил][(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]амино}карбонил)пиперазин-1-карбоксилата,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(этилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-гидроксиэтил)-N'-метилмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-гидроксиэтил)-N'-метилмочевины,
1-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]тетрагидропиримидин-2(1Н)-она,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-гидроксиэтил)-N'-метилмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(3,4-дифторфенил)мочевины,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тиен-3-илмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тиен-3-илмочевины,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-морфолин-4-илпиперидин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-морфолин-4-илпиперидин-1-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]морфолин-4-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-циклогексилпиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(4-цианофенил)мочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(4-цианофенил)мочевины,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(бутилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(бутилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(4-цианофенил)мочевины,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(3,4-дифторфенил)мочевины,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3S)-3-фторпирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3R)-3-фторпирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(2S,3S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тетрагидро-2Н-пиран-4-илмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тетрагидро-2Н-пиран-4-илмочевины,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(диметиламино)пиперидин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(диметиламино)пиперидин-1-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3S,4S)-4-гидроксипирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-[(3-фторпирролидин-3-ил)метил]-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3S)-3-фторпирролидин-3-ил]метил}-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3R)-3-фторпирролидин-3-ил]метил}-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(3R)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
1-((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-метансульфонил-пиперидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
1-((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-метансульфонил-пиперидин-1-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-мочевины,
1-(3-амино-3-метил-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
1-(3-амино-3-метил-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-мочевины,
4-метил-пиперазин-1 -карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида
4-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-(3-амино-3-метил-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-мочевины,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
1-((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-1{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-метокси-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-метокси-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-метокси-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-мочевины,
1-3-амино-пропил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
1-(3-амино-пропил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
1-(3-амино-пропил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-мочевины,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
изоксалидин-2-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-метансульфонил-пиперазин-1-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-метансульфонил-пиперидин-1-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-метокси-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
4-метансульфонил-пиперазин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-(3,5-ди-метил-изоксазол-4-ил)-мочевины,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
изоксалидин-2-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
изоксалидин-2-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-оксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-метансульфонил-пиперазин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,3,5-трифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,3,5-трифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
(2R,6S)-2,6-диметил-морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-изопропил-пиперазин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-изопропил-мочевины,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-циклопропилметил-мочевины,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-(тетрагидро-пиран-4-ил)-мочевины,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(S)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
этилового эфира 4-(3-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-3-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-уреидо)-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(2S,6R)-2,6-диметил-морфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
(S)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
(R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-циклопропил-мочевины,
(S)-2-гидразинокарбонил-пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
метилового эфира (S)-1-((3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-карбамоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
1-((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
1-((S)-3-амино-4-метокси-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-гидрокси-бензил)-4-(2,3,5-трифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
(2S,6R)-2,6-диметил-морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-гидрокси-бензил)-4-(2,3,5-трифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
N-[(3S)-3-амино-4-фторбутил]-N-{(1R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметилпропил}-N'-гидроксимочевины,
N-[(3R)-3-амино-4-фторбутил]-N-{(1R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметилпропил}-N'-гидроксимочевины,
1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-1-[(S)-3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-4-фтор-бутил]-3-метил-мочевины и
'N-[(S)-3-(1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-уреидо)-1-фторметил-пропил]-N'-метил-фталамида.
N-(3-аминопропил)-N-{(1R)-1-[1-бензил-4-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-метилпропил}морфолин-4-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-{(1R)-1-[1-бензил-4-(3-хлорфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2-метилпропил}пиперидин-1-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диэтилпропил]пиперидин-1-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N',N'-диметилмочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-метоксиэтил)мочевины,
метил (2S)-1-({(3-аминопропил)[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]амино}карбонил)пирролидин-2-карбоксилата,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-гидроксимочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пирролидин-1-карбоксамида,
(2R)-2-(аминометил)-N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пирролидин-1-карбоксамида,
(3S)-N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида,
(3R)-N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-метилмочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тиен-2-илмочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тиен-3-илмочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-фурилметил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(4-цианофенил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(3,4-дифторфенил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(3,5-динитрофенил)мочевины,
N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-фенилмочевины,
(3R)-N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имида-зол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамида,
(3R)-N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
(3S)-N-(3-аминопропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N',N'-диметилмочевины,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-фенилмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N',N'-диметилмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-фенилмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-метоксиэтил)мочевины,
4-ацетил-N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]пиперазин-1-карбоксамида,
(4R)-N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-гидроксиизоксалидин-2-карбоксамида,
(3R)-N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-метоксиэтил)мочевины,
(3R)-N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида,
(3S)-N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоксамида,
(3S)-N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
этил 4-({[(2S)-3-амино-2-фторпропил][(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]амино}карбонил)пиперазин-1-карбоксилата,
этил 4-({[(2R)-3-амино-2-фторпропил][(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]амино}карбонил)пиперазин-1-карбоксилата,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(этилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-метилпиперазин-1-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-гидроксиэтил)-N'-метилмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-гидроксиэтил)-N'-метилмочевины,
1-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]тетрагидропиримидин-2(1Н)-она,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(2-гидроксиэтил)-N'-метилмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(3,4-дифторфенил)мочевины,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тиен-3-илмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тиен-3-илмочевины,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-морфолин-4-илпиперидин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-морфолин-4-илпиперидин-1-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]морфолин-4-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-циклогексилпиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(4-цианофенил)мочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(4-цианофенил)мочевины,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(пропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(изопропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(циклопропилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2S)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(бутилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(бутилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(4-цианофенил)мочевины,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-(3,4-дифторфенил)мочевины,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3S)-3-фторпирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3R)-3-фторпирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(2S,3S)-2-(гидроксиметил)пирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тетрагидро-2Н-пиран-4-илмочевины,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N'-тетрагидро-2Н-пиран-4-илмочевины,
N-(3-амино-2-фторпропил)-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(диметиламино)пиперидин-1-карбоксамида,
N-[(2R)-3-амино-2-фторпропил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(диметиламино)пиперидин-1-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3R,4R)-4-гидроксипирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3S,4S)-4-гидроксипирролидин-3-ил]метил}-1,4'-бипиперидин-1'-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-[(3-фторпирролидин-3-ил)метил]-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3S)-3-фторпирролидин-3-ил]метил}-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-N-{[(3R)-3-фторпирролидин-3-ил]метил}-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(3R)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
N-[(3S)-3-амино-4-гидроксибутил]-N-[(1R)-1-(1-бензил-4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил]-4-(метилсульфонил)пиперазин-1-карбоксамида,
1-((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-метансульфонил-пиперидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
1-((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-метансульфонил-пиперидин-1-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-мочевины,
1-(3-амино-3-метил-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
1-(3-амино-3-метил-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-мочевины,
4-метил-пиперазин-1 -карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида
4-метил-пиперазин-1-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-(3-амино-3-метил-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-мочевины,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
1-((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-1{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-метокси-бутил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-метокси-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-метокси-бутил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-1-{(R)-1-[1-(3-фтор-бензил)-4-(3-фтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-мочевины,
1-3-амино-пропил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
1-(3-амино-пропил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
1-(3-амино-пропил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-мочевины,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
изоксалидин-2-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-метансульфонил-пиперазин-1-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-метансульфонил-пиперидин-1-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-метокси-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3,3-диметил-мочевины,
4-метансульфонил-пиперазин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-(3,5-ди-метил-изоксазол-4-ил)-мочевины,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
изоксалидин-2-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
изоксалидин-2-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-оксо-1-тиоморфолин-4-карбоновой кислоты
(3-амино-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-метансульфонил-пиперазин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-2-фтор-пропил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,3,5-трифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,3,5-трифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
(2R,6S)-2,6-диметил-морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
4-изопропил-пиперазин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-изопропил-мочевины,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-циклопропилметил-мочевины,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-(тетрагидро-пиран-4-ил)-мочевины,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(S)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
этилового эфира 4-(3-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-3-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-уреидо)-пиперидин-1-карбоновой кислоты,
(2S,6R)-2,6-диметил-морфолин-4-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
(S)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
(R)-3-гидрокси-пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
1-((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-циклопропил-мочевины,
(S)-2-гидразинокарбонил-пирролидин-1-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
метилового эфира (S)-1-((3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-карбамоил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты,
1-((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
1-((S)-3-амино-4-метокси-бутил)-1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-мочевины,
морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-гидрокси-бензил)-4-(2,3,5-трифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
(2S,6R)-2,6-диметил-морфолин-4-карбоновой кислоты
((S)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-(3-гидрокси-бензил)-4-(2,3,5-трифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
пирролидин-1-карбоновой кислоты
((R)-3-амино-4-фтор-бутил)-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-амида,
N-[(3S)-3-амино-4-фторбутил]-N-{(1R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметилпропил}-N'-гидроксимочевины,
N-[(3R)-3-амино-4-фторбутил]-N-{(1R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифторфенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметилпропил}-N'-гидроксимочевины,
1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-1-[(S)-3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-4-фтор-бутил]-3-метил-мочевины и
'N-[(S)-3-(1-{(R)-1-[1-бензил-4-(2,5-дифтор-фенил)-1Н-имидазол-2-ил]-2,2-диметил-пропил}-3-метил-уреидо)-1-фторметил-пропил]-N'-метил-фталамида.
31. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать KSP, содержащая терапевтически эффективное количество замещенного имидазола по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
32. Композиция по п.31, содержащая, по меньшей мере, один дополнительный агент, предназначенный для лечения рака.
33. Композиция по п.32, содержащая дополнительный агент, предназначенный для лечения рака, выбранный из группы, состоящей из иринотекана, топотекана, гемцитабина, иматиниба, 5-фторурацила, лейковорина, карбоплатина, цисплатина, доцетаксела, паклитаксела, тезацитабина, циклофосфамида, алкалоидов барвинка, антрациклинов, ритуксимаба и трастузумаба.
34. Способ лечения болезни, которая, по меньшей мере, отчасти связана с активностью KSP, у пациента-млекопитающего, нуждающегося в данном лечении, характеризующийся тем, что вводят терапевтически эффективное количество композиции по п.31.
35. Способ по п.34 для лечения клеточного пролиферативного заболевания.
36. Способ по п.35 для лечения рака.
37. Способ по п.36 для лечения рака легкого и бронхов, простаты, молочной железы, поджелудочной железы, толстой и прямой кишки, щитовидной железы, желудка, печени и внутрипеченочного желчного протока, почки и почечной лоханки, мочевого пузыря, тела матки, шейки матки, яичника, множественной миеломы, рака пищевода, острого миелогенного лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, лимфолейкоза, миелоидного лейкоза, рака головного мозга, полости рта и глотки, гортани, тонкой кишки, не-Ходжкинской лимфомы, меланомы и ворсинчатой аденомы толстой кишки.
38. Способ по п.37, характеризующийся тем, что дополнительно вводят один дополнительный агент для лечения рака.
39. Способ по п.38, характеризующийся тем, что в качестве дополнительного агента для лечения рака используют иринотекан, топотекан, гемцитабин, иматиниб, 5-фторурацил, лейковорин, карбоплатин, цисплатин, доцетаксел, паклитаксел, тезацитабин, циклофосфамид, алкалоид барвинка, антрациклин, ритуксимаб и трастузумаб.
40. Способ ингибирования кинезина KSP у пациента-млекопитающего, включающий введение пациенту эффективного ингибирующего KSP количества замещенного имидазола по п.1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70690105P | 2005-08-09 | 2005-08-09 | |
| US60/706,901 | 2005-08-09 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008108939A RU2008108939A (ru) | 2009-09-20 |
| RU2413721C2 RU2413721C2 (ru) | 2011-03-10 |
| RU2413721C9 true RU2413721C9 (ru) | 2011-05-20 |
Family
ID=37421032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008108939/04A RU2413721C9 (ru) | 2005-08-09 | 2006-08-09 | Замещенные имидазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения заболевания, связанного по крайней мере с активностью ksp, и способ ингибирования ksp |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7626040B2 (ru) |
| EP (1) | EP1912972B1 (ru) |
| JP (1) | JP4975745B2 (ru) |
| KR (1) | KR20080036611A (ru) |
| CN (1) | CN101253167A (ru) |
| AR (1) | AR056025A1 (ru) |
| AT (1) | ATE526324T1 (ru) |
| AU (1) | AU2006279991B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0614547A2 (ru) |
| CA (1) | CA2618747A1 (ru) |
| ES (1) | ES2374449T3 (ru) |
| GT (1) | GT200600366A (ru) |
| HK (1) | HK1111995A1 (ru) |
| MY (1) | MY147188A (ru) |
| PE (1) | PE20070352A1 (ru) |
| PL (1) | PL1912972T3 (ru) |
| PT (1) | PT1912972E (ru) |
| RU (1) | RU2413721C9 (ru) |
| TW (1) | TW200800951A (ru) |
| WO (1) | WO2007021794A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2091926B1 (en) * | 2006-11-13 | 2015-10-21 | Novartis AG | Substituted pyrazole and triazole compounds as ksp inhibitors |
| JP2010515687A (ja) * | 2007-01-05 | 2010-05-13 | ノバルティス アーゲー | キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ｅｇ−５）としてのイミダゾール誘導体 |
| TW200934785A (en) | 2007-10-19 | 2009-08-16 | Schering Corp | Compounds for inhibiting KSP kinesin activity |
| US8252832B2 (en) * | 2007-12-14 | 2012-08-28 | Novartis Ag | Kinesin inhibitors as cancer therapeutics |
| CA2794406A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Novartis Ag | Triazole compounds as ksp inhibitors |
| US9498540B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Cell proliferation inhibitors and conjugates thereof |
| CN105451773A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-03-30 | 诺华股份有限公司 | 细胞增殖抑制剂及其缀合物 |
| ES2815098T3 (es) * | 2013-12-23 | 2021-03-29 | Bayer Pharma AG | Conjugados de ligadores (ADCs) con inhibidores de KSP |
| WO2016020791A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Ckit antibody drug conjugates |
| CN114917361A (zh) * | 2015-06-22 | 2022-08-19 | 拜耳医药股份有限公司 | 具有酶可裂解基团的抗体药物缀合物（adc）和抗体前药缀合物（apdc） |
| EP3919518A1 (en) | 2016-06-15 | 2021-12-08 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Specific antibody-drug-conjugates (adcs) with ksp inhibitors and anti-cd123-antibodies |
| EP3558387B1 (de) | 2016-12-21 | 2021-10-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Spezifische antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) mit ksp-inhibitoren |
| PE20191235A1 (es) | 2016-12-21 | 2019-09-11 | Bayer Pharma AG | Conjugados de ligando-farmaco (adcs) con grupos escindibles enzimaticamente |
| EP3806908A1 (de) | 2018-06-18 | 2021-04-21 | Bayer Aktiengesellschaft | Gegen cxcr5 gerichtete binder-wirkstoff-konjugate mit enzymatisch spaltbaren linkern und verbessertem wirkungsprofil |
| CN109481436A (zh) * | 2018-08-21 | 2019-03-19 | 广东医科大学 | 血栓素a2合成酶抑制剂奥扎格雷在制备治疗吸烟所致肺癌药物中的应用 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235871A (en) | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4501728A (en) | 1983-01-06 | 1985-02-26 | Technology Unlimited, Inc. | Masking of liposomes from RES recognition |
| US4837028A (en) | 1986-12-24 | 1989-06-06 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
| EP0946587A2 (en) | 1996-12-16 | 1999-10-06 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New amide compounds |
| US6117940A (en) | 1997-10-17 | 2000-09-12 | Mjalli; Adnan M. M. | Amino-ketone solid support templates |
| IL139835A (en) * | 1998-06-12 | 2005-11-20 | Sod Conseils Rech Applic | Imidazolyl derivatives and their use as somatostatin receptor ligands |
| MXPA02004162A (es) * | 1999-10-27 | 2003-08-20 | Cytokinetics Inc | Metodo y composiciones que utilizan quinazolinonas. |
| US6545004B1 (en) * | 1999-10-27 | 2003-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Methods and compositions utilizing quinazolinones |
| AU2001227812A1 (en) | 2000-05-02 | 2001-11-12 | Advanced Syntech, Llc A Kentucky Limited Liability Corporation | A novel solid support template for preparation of highly functionalized heterocycle compounds |
| IL154222A0 (en) * | 2000-08-01 | 2003-07-31 | Sod Conseils Rech Applic | Imidazolyl derivatives |
| DE10211770A1 (de) | 2002-03-14 | 2003-10-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7026312B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-04-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
| WO2004071448A2 (en) | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Transtech Pharma Inc. | Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases |
| WO2004100873A2 (en) * | 2003-05-07 | 2004-11-25 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| EP1622878A4 (en) * | 2003-05-15 | 2008-04-09 | Cytokinetics Inc | COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS |
| WO2005100322A1 (en) | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Pfizer Limited | Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv |
| US7618981B2 (en) | 2004-05-06 | 2009-11-17 | Cytokinetics, Inc. | Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents |
| KR101170925B1 (ko) * | 2004-06-18 | 2012-08-07 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 암 치료용 키네신 방추 단백질 (ｋｓｐ) 억제제로서의ｎ-(1-(1-벤질-4-페닐-1ｈ-이미다졸-2-일)-2,2-디메틸프로필)벤자미드 유도체 및 관련 화합물 |
-
2006
- 2006-08-08 TW TW095129062A patent/TW200800951A/zh unknown
- 2006-08-08 MY MYPI20063824A patent/MY147188A/en unknown
- 2006-08-09 WO PCT/US2006/031129 patent/WO2007021794A1/en active Application Filing
- 2006-08-09 AR ARP060103489A patent/AR056025A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-09 CA CA002618747A patent/CA2618747A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-09 JP JP2008526175A patent/JP4975745B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-09 ES ES06789653T patent/ES2374449T3/es active Active
- 2006-08-09 GT GT200600366A patent/GT200600366A/es unknown
- 2006-08-09 AT AT06789653T patent/ATE526324T1/de active
- 2006-08-09 BR BRPI0614547-7A patent/BRPI0614547A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-09 KR KR1020087003946A patent/KR20080036611A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-08-09 RU RU2008108939/04A patent/RU2413721C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-09 PL PL06789653T patent/PL1912972T3/pl unknown
- 2006-08-09 PE PE2006000968A patent/PE20070352A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-09 CN CNA2006800293472A patent/CN101253167A/zh active Pending
- 2006-08-09 AU AU2006279991A patent/AU2006279991B2/en not_active Ceased
- 2006-08-09 PT PT06789653T patent/PT1912972E/pt unknown
- 2006-08-09 EP EP06789653A patent/EP1912972B1/en active Active
- 2006-08-09 US US11/502,303 patent/US7626040B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-06-26 HK HK08107126.4A patent/HK1111995A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007021794A1 (en) | 2007-02-22 |
| US7626040B2 (en) | 2009-12-01 |
| KR20080036611A (ko) | 2008-04-28 |
| TW200800951A (en) | 2008-01-01 |
| ATE526324T1 (de) | 2011-10-15 |
| JP4975745B2 (ja) | 2012-07-11 |
| ES2374449T3 (es) | 2012-02-16 |
| EP1912972A1 (en) | 2008-04-23 |
| PT1912972E (pt) | 2012-01-06 |
| HK1111995A1 (en) | 2008-08-22 |
| JP2009504664A (ja) | 2009-02-05 |
| CN101253167A (zh) | 2008-08-27 |
| PE20070352A1 (es) | 2007-05-30 |
| EP1912972B1 (en) | 2011-09-28 |
| AU2006279991A1 (en) | 2007-02-22 |
| RU2008108939A (ru) | 2009-09-20 |
| US20070037853A1 (en) | 2007-02-15 |
| BRPI0614547A2 (pt) | 2011-03-29 |
| MY147188A (en) | 2012-11-14 |
| AU2006279991B2 (en) | 2011-09-29 |
| CA2618747A1 (en) | 2007-02-22 |
| RU2413721C2 (ru) | 2011-03-10 |
| PL1912972T3 (pl) | 2012-02-29 |
| GT200600366A (es) | 2007-05-10 |
| AR056025A1 (es) | 2007-09-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2413721C9 (ru) | Замещенные имидазолы, фармацевтическая композиция, способ лечения заболевания, связанного по крайней мере с активностью ksp, и способ ингибирования ksp | |
| ES2409345T3 (es) | Derivados y compuestos relacionados de N-(1- (1-bencil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil)benzamida como inhibidores de la proteína quinesina de huso (KSP) para el tratamiento del cáncer | |
| RU2385867C2 (ru) | Замещенные производные хинолина как ингибиторы митотического кинезина | |
| US8008335B2 (en) | Indole and benzimidazole derivatives | |
| AU2008205169B2 (en) | Imidazole derivatives as kinesin spindle protein inhibitors (Eg-5) | |
| CA3139526A1 (en) | Triaryl compounds for treatment of pd-l1 diseases | |
| US7902240B2 (en) | Substituted pyrazole and triazole compounds as KSP inhibitors | |
| JP2012518612A (ja) | ガンの治療のための新規なオルトアミノアミド類 | |
| US20210130325A1 (en) | Heteroaryl-biphenyl amides for the treatment of pd-l1 diseases | |
| AU2011239977B2 (en) | Triazole compounds as KSP inhibitors | |
| RU2786524C2 (ru) | Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста | |
| MX2008001411A (en) | Substituted imidazole compounds as ksp inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130810 |