ES2409345T3 - Derivados y compuestos relacionados de N-(1- (1-bencil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil)benzamida como inhibidores de la proteína quinesina de huso (KSP) para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Derivados y compuestos relacionados de N-(1- (1-bencil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil)benzamida como inhibidores de la proteína quinesina de huso (KSP) para el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula I: en donde: R1 se selecciona del grupo consistente de aminoacilo, acilamino, carboxilo, carboxil éster, arilo, y alquiloopcionalmente sustituido con hidroxi o halo; R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, y arilo; R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y -X-A, en donde X se selecciona del grupo consistente de -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, y -S(O)2-N(R)-, donde R es hidrógeno o alquilo; y A se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmentesustituido, arilo opcionalmente sustituido, carboxilo, carboxil éster, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente sustituido,heterocíclico opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde los grupos opcionalmentesustituidos están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilosustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido,heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, acilo,carboxilo, carboxil éster, oxo (excepto cuando A un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmentesustituido), halo, hidroxi, -S(O)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo oheteroarilo sustituido, y nitro.

Description

Derivados y compuestos relacionados de N-(1- (1-bencil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil)benzamida como inhibidores de la proteína quinesina de huso (KSP) para el tratamiento del cáncer
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se relaciona compuestos de imidazol sustituidos y sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones de estos compuestos junto con vehículos farmacéuticamente aceptables, y uso de estos compuestos.
Estado de la técnica
Las quinesinas son proteínas motoras que utilizan trifosfato de adenosina para enlazarse a los microtúbulos y generar fuerza mecánica. Las quinesinas se caracterizan por un dominio motor que tiene aproximadamente 350 residuos de aminoácidos. Las estructuras cristalinas de varios dominios motores de quinesina han sido resueltas.
Actualmente, se han identificado aproximadamente cien proteínas relacionadas con quinesina (KRP). Las quinesinas están involucradas en una variedad de procesos biológicos celulares incluyendo el transporte de organelos y vesículos, y mantenimiento del retículo endoplasmático. Varios KRP interactúan con los microtúbulos del huso mitótico o con los cromosomas directamente y parecen jugar un papel central durante las etapas mitóticas del ciclo celular. Estos KRP mitóticos son de interés particular para el desarrollo de terapias contra el cáncer.
La proteína quinesina de huso (KSP) (también conocida como Eg5, HsEg5, KNSL1, o KIF11) es una de varias proteínas motoras similares a la quinesina que se localizan en el huso mitótico y de las que se sabe son requeridas para la formación y/o función del huso mitótico bipolar.
En 1995, el agotamiento de la KSP utilizando un anticuerpo dirigido contra el terminal C de la KSP demostró detener las células HeLa en la mitosis con disposiciones de microtúbulos monoastrales (Blangy et al., Cell 83: 1159-1169, 1995). Las mutaciones en los genes bimC y cut7, los cuales se consideran los homólogos de KSP, causan el fallo en la separación de los centrosomas en Aspergillus nidulans (Enos, A.P., y N.R. Morris, Cell 60: 1019-1027, 1990) y en Schizosaccharomyces pombe (Hagan, I., y M. Yanagida, Nature 347:563-566, 1990)). El tratamiento de las células bien sea con ATRA (todos los ácidos transretinoicos), el cual reduce la expresión de KSP a nivel de la proteína, o el agotamiento del KSP utilizando oligonucleótidos antisentido reveló una inhibición significativa del crecimiento en células de carcinoma pancreático DAN-G indicando que la KSP podría estar involucrada en la acción antiproliferativa de todos los ácidos transretinoicos (Kaiser, A., et al., J. Biol. Chem. 274, 18925-18931, 1999). De manera interesante, la proteína quinasa pEg2 relacionada con Xenopus laevis Aurora demostró asociarse y fosforilar la XlEg5 (Giet, R., et al, J. Biol. Chem. 274: 15005-15013, 1999). Los sustratos potenciales de las quinasas relacionadas con Aurora son de interés particular para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. Por ejemplo, las quinasas Aurora 1 y 2 son sobreexpresadas a nivel de proteína y ARN y los genes son amplificados en pacientes con cáncer de colon.
El primer inhibidor de moléculas pequeñas permeable a las células para KSP, "monastrol," demostró detener las células con husos monopolares sin afectar la polimerización de los microtúbulos tal como lo hace la quimioterapia convencional tal como taxanos y alcaloides vinca (Mayer, TU, et al, Science 286: 971-974, 1999). El monastrol fue identificado como un inhibidor en las selecciones basadas en fenotipos y se sugirió que este compuesto podría servir como candidato para el desarrollo de fármacos anticáncer. La inhibición fue determinada como no competitiva con respecto al trifosfato de adenosina y como rápidamente reversible (DeBonis, S., et al., Biochemistry 42:338-349, 2003; Kapoor, T.M., et al., J. Cell Biol. 150:975-988, 2000).
A la luz de la importancia de la quimioterapia mejorada, hay necesidad de inhibidores de KSP que sean inhibidores in vivo efectivos de proteínas KSP y relacionadas con KSP.
Resumen de la invención
Esta invención está dirigida a compuestos de imidazol sustituido que modulan la actividad de KSP representados por la fórmula I:
en donde:
R1 se selecciona del grupo consistente de aminoacilo, acilamino, carboxilo, carboxil éster, arilo, y alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o halo;
R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, y arilo;
R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y -X-A, en donde X se selecciona del grupo consistente de-C (O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, y -S(O)2-N(R)-, donde R es hidrógeno o alquilo; y
A se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carboxilo, carboxil éster, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde los grupos opcionalmente sustituidos están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, acilo, carboxilo, carboxil éster, oxo (excepto cuando A un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, -S(O)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, y nitro;
o R1 y R3, junto con el átomo de carbono enlazado a R1 y el átomo de nitrógeno enlazado a R3 forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
R4 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, alquileneaciloxi, -alquilen-hidroxi, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo sustituido, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heteroarilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heteroarilo sustituido, y - [alquilen]p-NR10R11 en donde p es un entero de 0 a 1,
alquilen es un alquileno de cadena recta opcionalmente mon-o disustituido con uno de los citados sustituyentes del grupo consistente de amino, amino sustituido, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxil éster, oxo, espirocicloalquilo, y halo;
R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, S(O)-alquilo, -S(O)-alquilo sustituido, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido,
o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido;
o cuando R1 y R3, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido, entonces R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
R5 se selecciona del grupo consistente de L-A1, en donde L se selecciona del grupo consistente de -S(O)q- donde q es uno o dos, y C1 a C5 alquilen opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o acilamino; y
A1 se selecciona del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido; y
uno de R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de heterociclilo, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con -(R8)m donde R8 es como se define aquí y m es un entero de 1 a 3, y
el otro de R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, halo, y alquilo; R8 se selecciona del grupo consistente de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo, e hidroxi;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, la invención está dirigida a compuestos representados por la fórmula II:
en donde:
Ar se selecciona del grupo consistente de fenilo, piridinilo, pirazinilo, y tiazolilo;
X1 se selecciona del grupo consistente de -C(O)- y -S(O)2-;
A2 se selecciona del grupo consistente de arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, halo, hidroxi, y nitro;
A se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carboxilo, carboxil éster, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido,
en donde los grupos opcionalmente sustituidos están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, acilo, carboxilo, carboxil éster, oxo (excepto cuando A un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, -S(O)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, y nitro;
R4 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, alquileneaciloxi, -alquilen-hidroxi, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo sustituido, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heteroarilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heteroarilo sustituido, y - [alquilen]p-NR10R11en donde p es un entero de 0 a 1,
alquilen es un alquileno de cadena recta opcionalmente mono-o disustituido con uno de los citados sustituyentes del grupo consistente de amino, amino sustituido, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxil éster, oxo, espirocicloalquilo, y halo;
R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, S(O)-alquilo, -S(O)-alquilo sustituido, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido;
o cuando R13 y A, junto con el átomo de carbono y el grupo X1 enlazado respectivamente al mismo, no forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido, entonces X1-A y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
R8 se selecciona del grupo consistente de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo, e hidroxi;
R12 es hidrógeno, alquilo; R13 es alquilo o arilo; R13 y X1-A, junto con el átomo de carbono enlazado a R13 y el átomo de nitrógeno enlazado a X1 se unen para
formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido; R14 es hidrógeno o C1 a C4 alquilo; m1 es un entero igual a 0 a 2; n es un entero igual a 1 a 3; o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra realización, la invención está dirigida a compuestos representados por la fórmula III:
en donde:
X1 es -C(O)- o -S(O)2-;
A2 se selecciona del grupo consistente de arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, halo, hidroxi, y nitro;
A se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carboxilo, carboxil éster, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido,
en donde los grupos opcionalmente sustituidos están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, acilo, carboxilo, carboxil éster, oxo (excepto cuando A un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, -S(O)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, y nitro;
R8 se selecciona del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo, e hidroxi;
R4 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, alquileneaciloxi, -alquilen-hidroxi, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo sustituido, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heteroarilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heteroarilo sustituido, y - [alquilen]p-NR10R11 en donde p es un entero de 0 a 1,
alquilen es un alquileno de cadena recta opcionalmente mono -o disustituido con uno de los citados sustituyentes del grupo consistente de amino, amino sustituido, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxil éster, oxo, espirocicloalquilo, y halo;
R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, S(O)-alquilo, -S(O)-alquilo sustituido, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido; o cuando R15 y A, junto con los átomos de carbono y X1 5 oenlazado respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido, entonces X1, A y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
R15 se selecciona del grupo consistente de etilo, isopropilo, t-butilo, o fenilo;
R15 y X1-A, junto con el átomo de carbono enlazado a R15 y el átomo de nitrógeno enlazado a X1 se unen para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
10 R16 es hidrógeno o metil;
R17 es hidrógeno o metil;
m1 es un entero igual a 0, 1 o 2;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En aún otra realización preferida, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula IV:
en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, y m1 son como se definió anteriormente. En otra realización, los compuestos de esta invención están representados por la fórmula V:
en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, y m1 son como se definió anteriormente. En aún otra realización, la invención está dirigida a compuestos de la fórmula VI:
en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, y m1 son como se definió anteriormente.
También se provee una composición que comprende un compuesto de las fórmulas I - VII (incluyendo mezclas de los mismos) y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realizaciones de la invención
Las siguientes realizaciones se seleccionan a partir de realizaciones en las cuales el compuesto es cualquiera de las fórmula I-VII, dependiendo de la variable discutida.
En una realización, R1 (o R13 o R15) es un grupo tal como metilo, iso-propilo, t-butilo, 1-metil-n-prop-1-ilo, fenilo, y 2hidroxi-iso-propilo.
En una realización, R2 (o R12 o R17) es un grupo tal como hidrógeno, metilo, y etilo.
En una realización, X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es un grupo no sustituido tal como 1,3-benzotiadiazol-4-ilo, t-butoxi, butoxi, n-butoxi, carboxilo, ciclohexilo, 2,2-dimetilpropoxi, etoxi, furan-3-ilo, hidrógeno, isoxazol-3-ilo, metoxi, metilo, 2-metilpropoxi, fenilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, n-propoxi, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1H-tetrazol-1-ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, y tiazol-4-ilo.
En otra realización, X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es un grupo no sustituido tal como 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3benzotiadiazol-6-ilo, 3,3-dihidrobenzo[1,2,3]tiadiazol-4-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzoxadiazol-4-ilo, ciclopentilo, imidazol-4-ilo, indazol-6-y, isooxazol-5-ilo, morfolin-2-ilo morfolino, oxazol-4-ilo, piperidin-N-ilo, pirazol-3-ilo, pirrolidin-2-ilo pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-N-ilo, tetrazol-5-ilo, y tiadiazol-4-ilo.
En una realización, X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es un grupo arilo o heteroarilo sustituido tal como 5-metil-2Himidazol-4ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 4-t-butilfenilo, 2-clorofenilo, 2-cloro-6-metilpirid-4-ilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 6cloropiridin-3-ilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 1-etil-3-metil1H-pirazol-5-ilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilisoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-4-ilo, 4-metilfenilo, 1-metil-3trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil-5-cloro-1H-pirazol-4-ilo, 5-metil-1Hpirazol-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-pirrolidin-3ilfenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, y 6-(trifluorometil)piridin-3-ilo.
En otra realización, X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es un grupo arilo o heteroarilo sustituido tal como 2,5-dimetiloxazol-4ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 4-metilpirazol-5-ilo, 3-trifluorometilpirazol-4-ilo, 2-metil-3-trifluorometilpirazol-5-ilo, 4-cloro-1,3dimetilpirazolo[3,4]piridina, y 1-metilbencimidazol-2-ilo.
En una realización, X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es un grupo heterociclilo sustituido o cicloalquilo tal como 3[(aminoacetil)amino]ciclohexilo y 3-(2-aminoetilsulfonilamino)ciclohexilo.
En otra realización, X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es un grupo heterociclilo sustituido o cicloalquilo tal como 1metilpiperazin-4-ilo, 1-metilcarbonilpiperidin-4-ilo, 1-metoxicarbonilpiperidin-4-ilo, quinuclidin-3-ilo, 2-oxopirrolidin-5ilo, 2-oxopirrolidin-4-ilo, 2-oxo-dihidrofuran-5-ilo, 2-oxotiazolidin-4-ilo, y 3-hidroxipirrolidin-5-ilo.
En una realización, X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es un grupo alquilo sustituido tal como 3-amino-2-oxo-1(2H)piridinilmetilo, cianometilo, (N,N-dimetilamino)metilo, etoximetilo, p-fluorofenoximetilo, hidroximetilo, 1H-imidazol-1ilmetilo, metoximetilo, (N-metilamino)metilo, metilsulfonilmetilo, (5-metil-1H-tetrazol-1-il)metilo, (5-metil-2H-tetrazol-2il)metilo, morfolin-4-ilmetilo, 1H-pirazol-1-ilmetilo, 1H-1,2,3-triazol-1-ilmetilo, 2H-1,2,3-triazol-2-ilmetilo, 1H-1,2,4triazol-1-ilmetilo, 2H-1,2,4-triazol-2-ilmetilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilmetilo, 1H-tetrazol-1-ilmetilo, 1H-tetrazol-5-ilmetilo, y 2H-tetrazol-2-ilmetilo.
En otra realización, X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es un grupo alquilo sustituido tal como imidazol-4-ilmetilo, 1metilpirazol-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, trifluorometilo, dimetilaminoetilo, y 2-oxo-3-aminopirrolidin-1-ilmetilo.
En una realización, X o X1 es C(O) o S(O)2 y R1 y R3 están ciclizados para formar un grupo heterociclilo divalente tal como 2-oxopiperidin-N-6-ilo o pirrolidin-1-ilo.
En una realización, R3 y R4 (O R4 / X1-A) cicliza para formar 1-oxa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ona o 6-oxa-2,9diazaspiro[4.5]decan-8-ona.
En una realización, A es N-metilaminocarbonilo.
En una realización, R4 es un grupo tal como hidrógeno, piperidin-4-ilo, -(CH2)2-NH2, -CH2-azetidin-3-ilo, -CH2-(2,5dihidropirrol-3-il), -(CH2)3-imidazol-1-ilo, -CH2-(1H-imidazol-4-il), -CH2-piridin-3-ilo, -CH2-(2-hidroxipiridin-4-il), -CH2-(6hidroxipiridin-3-il), -CH2-morfolin-2-ilo, -CH2-pirrolidin-3-ilo, -CH2-(3-fluoropirrolidin-3-il), -CH2-(3-hidroxipirrolidin-3-il), CH2-(4-fluoropirrolidin-3-il), -CH2-(4-hidroxipirrolidin-3-il), -CH2-(2-hidroximetilpirrolidin-3-il), -CH2-piperidin-3-ilo, -CH2-[1H-(1,2,3-triazol-4-il)], -CH2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)3-OH, -(CH2)3-O(CO)-fenilo, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-NHCH3, (CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, -(CH2)3-NHSO2CH3, -(CH2)3NH-(5-cianopiridin-2-il), -(CH2)3NH-ciclopropilo, (CH2)3NH-ciclobutilo, -(CH2)3-(1H-imidazol-2-il), -(CH2)3-(2-hidroxietilpiperidin-1-il), -(CH2)3NH(2-hidroximetilfenil), (CH2)3NH-(5-trifluorometilpiridin-2-il), -(CH2)3NHCH2-ciclopropilo, -(CH2)3NHCH2-{5-(piridin-3-iloxi)-1H-indazol-3-il}, (CH2)3NHCH2-(5-metoxi-1H-indazol-3-il), -(CH2)3NHCH2-(6-fluoro-1H-indazol-3-il), -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH(CH2OH)CH2NH2, -CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2, -CH2C(CH3)2CH2-(4-metilpiperazin-1-il), -(CH2)2C(O)NH2, (CH2)2CH(NH2)C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)OH, -(CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, (CH2)2CH(NH2)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CHFCH2NH2, (CH2)2NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3-NHCH2CH2OH, -(CH2)3-NHCH2CO2H, -(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3, -(CH2)3N(CH2CH2OH)2, -(CH2)3-NHCH(CH2OH)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2-CH(NH2)CH2OCH3 -(CH2)2CH(NH2)CH2F, -CH2CHFCH(NH2)CH2OH, y -(CH2)2spirocilcopropil-NH2.
En una realización, L es metileno (n=1 en la fórmula II) y A1 o A2 es un grupo tal como fenilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 3clorofenilo, 3-cianofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 1- (5-metil)-isoxazol-3-ilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, piridin2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tiazol-4-ilo, y 5-trifluorometilfuran-2-ilo.
En una realización, R7 (R14/R16) es hidrógeno, halo, o metil y R6 (Ar-(R8)ml) es un grupo tal como fenilo, 3bromofenilo, 3-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4metoxifenilo, 4-metilfenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2-trifluorometilfenilo, y 3-trifluorometilfenilo.
En otra realización, R6 es hidrógeno, halo, o metil y R7 es un grupo tal como 3-fluorofenilo.
En una realización, m1 es 0, 1 o 2. En otra realización, n es 1.
Realizaciones de la invención también incluyen las realizaciones definidas en las reivindicaciones anexas.
Realizaciones alternas
En una realización alterna, la invención está dirigida a compuestos representados por la siguiente fórmula:
en donde:
R1 es aminoacilo, acilamino, carboxilo, carboxil éster, arilo, C1 a C6 alquilo, opcionalmente sustituido con hidroxi o halo;
R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C6 alquilo, y arilo;
R3 es X-A, en donde A se selecciona del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de C1 a C6 alquilo, C1 a C6 alquilo sustituido, C1 a C6 alcoxi, C1 a C6 alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, acilo, carboxilo, carboxil éster, oxo (excepto cuando A un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, y nitro y X se selecciona del grupo consistente de-C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, S(O)2-, y -S(O)2-NR, donde R es hidrógeno o C1 a C6 alquilo;
R1 y R3, junto con el átomo de carbono enlazado a R1 y el átomo de nitrógeno enlazado a R3 forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
R4 se selecciona del grupo consistente de-alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilen-hidroxi, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo sustituido, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno arilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno arilo sustituido, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heteroarilo, [alquilen]p-que contiene heteroarilo sustituido con nitrógeno y - [alquilen]p-NR8Rb en donde p es un entero de 0 a 1, alquilen es un alquileno C1 a C6 de cadena recta opcionalmente mono -o disustituido con uno de los citados sustituyentes del grupo consistente de amino, amino sustituido, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxil éster, oxo y halo; Ra y Rb son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, C1 a C6 alquilo, C1 a C6 alquilo sustituido, -S(O)-alquilo, -S(O)-alquilo sustituido, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido o cuando Ra es hidrógeno, Rb es hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido;
R5 se selecciona del grupo consistente de L-A’, en donde L se selecciona del grupo consistente de -S(O)q- donde q es uno o dos, y C1 a C5 alquileno, opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o acilamino; y A’ se selecciona del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, cicloalquilo y cicloalquilo sustituido; y
uno de R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de arilo y heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituido con -(R8)m donde R8 es como se define aquí y m es un entero de 0 a 3, y el otro de
R6 y R7 es hidrógeno o C1 a C6 alquilo;
R8 se selecciona del grupo consistente de C1 a C6 alquilo, C2 a C6 alquenilo, C2 a C6 alquinilo, -CF3, C1 a C6 alcoxi, halo, e hidroxi;
o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos representativos de la invención
Compuestos específicos dentro del alcance de esta invención se ejemplifican en las Tablas 1, 2 y 3 en la sección experimental.
Usos y composiciones de la invención
También se provee una composición que comprende un compuesto de las fórmulas I-VII (incluyendo mezclas de los mismos) y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención provee el uso de un compuesto de la invención en la manufactura de un medicamento para uso en un método para tratamiento de un paciente mamífero que sufre de un desorden mediado, al menos en parte, por KSP. De la misma forma, la presente invención provee un compuesto de la invención para uso en métodos para el tratamiento de un paciente mamífero que requiere tal tratamiento que comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I-VII (incluyendo mezclas de los mismos) bien sea solos o en combinación con otros agentes anticáncer.
Descripción detallada de la invención
A. Definiciones y revisión
Como se discutió anteriormente, la presente invención está dirigida a nuevos compuestos de imidazol sustituidos.
Se entiende que la terminología utilizada aquí es para el propósito de describir realizaciones particulares solamente y no pretende limitar el alcance de la presente invención, la cual está definida en las reivindicaciones anexas. Debe notarse que tal como se utilizan aquí y en las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una" y "el o la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. En esta especificación y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia a un cierto número de términos que serán definidos con los siguientes significados:
Tal como se utiliza aquí, "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares.
El término "alquilo lineal" se refiere a un grupo alquilo que no está ramificado.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3, y preferiblemente de 1 a 2, sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres de carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, espirocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido en donde dichos sustituyentes están definidos aquí.
"Alquileno" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados divalentes que tienen preferiblemente de 1 a 5 y más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono los cuales son de cadena recta o ramificada. Este término es ejemplificado por grupos tales como metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), n-propilen (-CH2CH2CH2-), iso-propilen (-CH2CH(CH3)-) y similares.
"Alcoxi sustituido" se refiere al grupo alquil-O-" el cual incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi y similares.
"Alcoxi sustituido" se refiere al grupo "alquil-O- sustituido".
"Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquil-C(O)-, alquil-C(O)- sustituido, alquenil-C(O)-, alquenil-C(O)- sustituido, alquenilo, alquinil-C(O)-, alquinil-C(O)-cicloalquil-C(O)- sustituido, alquenilo, cicloalquil-C(O)- sustituido, alquenilo, aril-C(O)-, aril-C(O)- sustituido, alquenilo, heteroaril-C(O)-, heteroaril-C(O)- sustituido, alquenilo, heterociclilo-C(O)-, y heterociclilo sustituido-C(O)-, en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, alquenilo, alquinilo sustituido, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se define aquí.
"Aminoacilo" se refiere al grupo -C(O)NRR donde cada R se selecciona independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, alquenilo, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido y donde cada R está unido para formar con el átomo de nitrógeno un anillo heterociclilo o heterociclio sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se define aquí.
"Aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C(O)O-, alquil-C(O)O- sustituido, alquenilo, alquenil-C(O)O-, alquenil-C(O)Osustituido, alquenilo, alquinil-C(O)O-, alquinil-C(O)O- sustituido, alquenilo, aril-C(O)O-, aril-C(O)O- sustituido, alquenilo, cicloalquil-C(O)O-, cicloalquil-C(O)O- sustituido, alquenilo, heteroaril-C(O)O-, heteroaril-C(O)O- sustituido,
alquenilo, heterociclilo-C(O)O-, y heterociclilo sustituido-C(O)O- en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquenilo, alquinilo, alquinilo sustituido, alquenil , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenil , arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se define aquí.
"Oxacilo" o "ésteres de carboxilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-alquilo sustituido, alquenilo, C(O)O-alquenilo, -C(O)O- alquenilo sustituido , -C(O)O-alquinilo, -C(O)O- alquinilo sustituido, alquenilo, -C(O)O-arilo, -C(O)O-arilo sustituido, -C(O)Ocicloalquilo, -C(O)O-cicloalquilo sustituido, alquenilo, -C(O)O-heteroarilo, -C(O)Oheteroarilo sustituido, -C(O)O-heterociclilo, y -C(O)O-heterociclilo sustituido en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se define aquí.
"Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación alquenilo. Tales grupos son ejemplificados por vinilo, alilo, but-3-en-1-ilo, y similares.
"Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tiene de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con la condición de que cualquier sustitución hidroxilo no está enlazada a un átomo de carbono vinílico (insaturado).
"Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 2 a 3 átomos de carbono y que tienen al menos 1 y preferiblemente de 1 a 2 sitios de insaturación alquinilo.
"Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente de 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo consistente de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido con la condición de que cualquier sustitución hidroxilo no está enlazada a un átomo de carbono acetilénico.
"Amino" se refiere al grupo NH2.
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
"Amino sustituido" se refiere al grupo -NR'R" donde R' y R" se seleccionan independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido , arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, -SO2-alquilo, -SO2-alquilo sustituido, y donde R' y R" están unidos, junto con el nitrógeno enlazado a los mismos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido dado que ni R' ni R" son hidrógeno. Cuando R' es hidrógeno y R" es alquilo, el grupo amino sustituido se denomina algunas veces aquí como alquilamino. Cuando R' y R" son alquilo, el grupo amino sustituido se denomina aquí algunas veces como dialquilamino. Cuando se hace referencia a un amino monosustituido, se entiende que bien R' o R" es hidrógeno pero no ambos. Cuando se hace referencia a un amino disustituido, se entiende que ni R' ni R" son hidrógeno.
"Acilamino" se refiere a los grupos NRC(O)alquilo, -NRC(O)alquilo sustituido, -NRC(O)cicloalquilo, NRC(O)cicloalquilo sustituido, -NRC(O)alquenilo, -NRC(O) alquenilo sustituido, -NRC(O)alquinilo, -NRC(O) alquinilo sustituido , -NRC(O)arilo, -NRC(O)arilo sustituido, -NRC(O)heteroarilo, -NRC(O)heteroarilo sustituido, NRC(O)heterociclilo, y -NRC(O)heterociclilo sustituido donde R es hidrógeno o alquilo y en donde alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido , alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se define aquí.
"Nitro" se refiere a grupos -NO2.
"Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tienen un anillo individual (por ejemplo fenilos) o anillos múltiples condensados (por ejemplo naftilo o antrilo) anillos condensados que pueden o pueden no ser aromáticos (e.g., 2-benzoxazolinona, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona-7-ilo, y similares) dado que el punto de unión es en un átomo de carbono aromático. Arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo.
"Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, y preferiblemente con 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo consistente de hidroxi, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido , amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, carboxilo, carboxil ésteres, ciano, tiol, alquiltio, alquiltio sustituido, ariltio, ariltio sustituido, heteroariltio, heteroariltio sustituido, cicloalquiltio, cicloalquiltio sustituido, heterociclilotio, tioheterociclilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heteroariloxi, heteroarilo sustituido oxi, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, amino sulfonilo (NH2-SO2-), y amino sustituido sulfonilo.
"Ariloxi" se refiere a un grupo aril-O- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y similares.
"Ariloxi sustituido" se refiere a grupos aril-O- sustituidos.
"Carboxilo" se refiere a -COOH o sales del mismo.
"Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos individuales
o múltiples que incluyen, a manera de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares.
"Espirocicloalquilo" se refiere a grupos cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen un anillo cicloalquilo con una unión espiro (la unión formada por un átomo individual que es el único miembro común de los anillos) como se ejemplifica por la siguiente estructura:
"Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo, que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, oxo (=O), tioxo (=S), alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil ésteres, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, y heterociclilo sustituido.
"Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo y es preferiblemente fluoro o cloro.
"Hidroxi" se refiere al grupo -OH.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente de oxígeno, nitrógeno y azufre dentro del anillo. Tales grupos heteroarilo pueden tener un anillo individual (por ejemplo piridinilo o furilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo indolizinilo o benzotienilo) en donde los anillos condensados pueden o pueden no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo dado que el punto de unión es a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. En una realización, el átomo de nitrógeno y/o de azufre del anillo del grupo heteroarilo son opcionalmente oxidados para proveer el N-óxido (N-O) o unidades estructurales sulfonilo. Heteroarilos preferidos incluyen piridinilo, pirrolilo, indolilo, tiofenilo, y furanilo.
"Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del mismo grupo de sustituyentes definidos para arilo sustituido.
"Heteroarilo que contiene nitrógeno" y " heteroarilo sustituido que contiene nitrógeno" se refiere a grupos heteroarilo y grupos heteroarilo sustituidos que comprenden al menos un átomo de nitrógeno de anillo y opcionalmente comprenden otros heteroátomos de anillo que no son nitrógeno tales como azufre, oxígeno y similares.
"Heteroariloxi" se refiere al grupo -O-heteroarilo y "heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo heteroarilo-Osustituido en donde heteroarilo y heteroarilo sustituido son como se define aquí.
"Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" o "heterociclilo" se refieren a un grupo saturado o insaturado que tiene un anillo individual o anillos condensados múltiples que incluyendo sistemas de anillo puenteados y espiro fusionados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo consistente de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo en donde, en los sistemas de anillos fusionados, uno o más de los anillos puede ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo dado que el punto de unión es a través del anillo heterocíclico. En
una realización, los átomos de nitrógeno y/o azufre del grupo heterocíclico se oxidan opcionalmente para proveer el N-óxido, unidades estructurales sulfinilo o sulfonilo.
"Heterocíclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" o "heterociclilo sustituido" se refiere a grupos heterociclilo que están sustituidos con 1 a 3 de los mismos sustituyentes tal como se define para cicloalquilo sustituido.
Ejemplos de heterociclilos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftailpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo[b]tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también denominado como tiamorfolinilo), 1,1-dioxotiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y similares.
"Heterocíclico que contiene nitrógeno "y" heterocíclico sustituido que contiene nitrógeno" se refiere a grupos heterocíclicos y grupos heterocíclicos sustituidos que comprenden al menos un átomo de anillo de nitrógeno y opcionalmente comprenden otros heteroátomos de anillo que no son nitrógeno tales como azufre, oxígeno y similares.
"Tiol" se refiere al grupo -SH.
"Alquiltio" o "tioalcoxi" se refiere al grupo -S-alquilo.
"Alquiltio sustituido" o "tioalcoxi sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
"Ariltio" se refiere al grupo -S-arilo, donde arilo es como se definió anteriormente.
"Ariltio sustituido" se refiere al grupo -S-arilo sustituido, en donde el arilo sustituido es como se definió anteriormente.
"Heteroariltio" se refiere al grupo -S-heteroarilo, donde heteroarilo es como se definió anteriormente.
"Heteroariltio sustituido" se refiere al grupo -S-heteroarilo sustituido, donde heteroarilo sustituido es como se definió anteriormente.
"Heterocicliltio" se refiere al grupo -S-heterocíclico y "heterocicliltio sustituido" se refiere al grupo -S-heterocíclico sustituido, en donde heterocíclico y heterocíclico sustituido son como se definió anteriormente.
"Heterocicliloxi" se refiere al grupo heterociclilo-O- y "heterocicliloxi sustituido se refiere al grupo heterociclilo-Osustituido, en donde heterociclilo y heterociclilo sustituido son como se definió anteriormente.
"Cicloalquiltio" se refiere al grupo -S-cicloalquilo y "cicloalquiltio sustituido" se refiere al grupo -S-cicloalquilo sustituido, donde cicloalquilo y cicloalquilo sustituido son como se definió anteriormente.
"Actividad biológica" tal como se usa aquí se refiere a una concentración de inhibición cuando se prueba en al menos uno de los ensayos delineados en los Ejemplos 20-27.
Tal como se utiliza aquí, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales no tóxicas ácidas o de metales alcalinotérreos de los compuestos de las fórmulas I-VII. Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de las fórmulas I-VII, o haciendo reaccionar separadamente las funciones base o ácido con un ácido o base orgánico o inorgánico, respectivamente. Sales representativas incluyen, pero no se limitan, a las siguientes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonata, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, ptoluenosulfonato y undecanoato. También, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo tales como bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. Se obtienen por lo tanto productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Ejemplos de ácidos que pueden ser empleados para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales
como ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico. Pueden prepararse sales de adición básica in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de las fórmulas I-VII, o separadamente haciendo reaccionar unidades estructurales de ácido carboxílico con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoníaco, o con una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en los metales alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, sales de aluminio y similares, así como amonio, amonio cuaternario y cationes de amina, incluyendo, pero no limitándose a amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básica incluyen dietilamina, etilenediamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y similares.
Tal como se utiliza aquí, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a ésteres que hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se escinden en el cuerpo humano para dejar el compuesto original o sal del mismo. Grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los cuales cada unidad estructural alquilo o alquenilo ventajosamente tiene no más de 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos de ésteres particulares incluyen, pero no se limitan a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
Profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención son aquellos que, dentro del alcance de un juicio médico profundo, son adecuados para el uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuestas alérgicas y similares indebidas, conmensurables con una relación razonable beneficio/riesgo, y efectivos para su uso previsto, así como las formas zwitteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son transformados rápidamente in vivo para producir el compuesto original de la fórmula anterior, por ejemplo por hidrólisis en sangre. Se provee una discusión en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Tal como se utiliza aquí "agentes anticáncer" o "agente para el tratamiento del cáncer" se refiere a agentes que incluyen, a manera de ejemplo solamente, agentes que inducen apoptosis; polinucleótidos (por ejemplo, ribozimas); polipéptidos (por ejemplo enzimas); fármacos; miméticos biológicos; alcaloides; agentes alquilantes; antibióticos antitumorales; antimetabolitos; hormonas, compuestos de platino; anticuerpos monoclonales conjugados con fármacos anticáncer, toxinas y/o radionúclidos; modificadores de la respuesta biológica (por ejemplo, interferones e interleucinas, etc.); agentes inmunoterapéuticos adoptivos; factores de crecimiento hematopoyéticos; agentes que inducen la diferenciación de las células tumorales (por ejemplo, todos los ácidos transretinoicos, etc.); reactivos para terapia genética; reactivos y nucleótidos para terapia antisentido; vacunas para tumores; inhibidores de la angiogénesis, y similares. Numerosos otros agentes están también dentro de lo previsto por una persona experimentada en la técnica.
Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, los polímeros a los que se llega por sustituyentes definidos con sustituyentes adicionales a sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente el cual a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) no están previstos para su inclusión aquí. En tales casos, el número máximo de sustituyentes es tres. Es decir que cada una de las definiciones anteriores está restringida por una limitación que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a un -arilo sustituido-(arilo sustituido)-arilo sustituido.
De la misma forma, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permisibles (por ejemplo metilo sustituido con 5 grupos fluoro o un grupo hidroxilo alfa en una insaturación etilénica o acetilénica). Tales patrones de sustitución no permisibles son bien conocidos para la persona experimentada en la técnica.
Compuestos de la invención pueden exhibir estereoisomerismo en virtud de la presencia de uno o más centros asimétricos o quirales en los compuestos. La presente invención contempla los diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos. Algunos de los compuestos de la invención comprenden átomos de carbono asimétricamente sustituidos. Tales átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden dar como resultado los compuestos de la invención que comprenden mezclas de estereoisómeros en un átomo de carbono particular asimétricamente sustituido o un estereoisómero individual. Como resultado, se incluyen mezclas racémicas, mezclas de diastereómeros, enantiómeros individuales, así como diastereómeros individuales de los compuestos de la invención en la presente invención. Los términos configuración "S" y "R", tal como se utilizan aquí, están definidos por la IUPAC 1974 "RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTAL STEREOCHEMISTRY," Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Enantiómeros deseados pueden obtenerse por síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales comercialmente disponibles por métodos bien conocidos en la técnica, o pueden ser obtenidos a partir de mezclas de los enantiómeros separando el enantiómero deseado utilizando técnicas conocidas.
Compuestos de esta invención también pueden exhibir isomerismo geométrico. Los isómeros geométricos incluyen las formas cis y trans de los compuestos de la invención que tienen unidades estructurales alquenilo o alquenilenilo. La presente invención comprende los isómeros geométricos y estereoisómeros individuales y mezclas de los mismos.
B. Preparación de los compuestos
Los compuestos de esta invención pueden ser preparados a partir de materiales de partida fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. A menos que se indique otra cosa, los materiales de partida están disponibles comercialmente y son bien conocidos en la técnica. Será evidente que cuando se dan condiciones de proceso típicas o preferidas (por ejemplo, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de los reactivos, solventes, presiones), pueden utilizarse otras condiciones de proceso a menos que se establezca otra cosa. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una persona experimentada en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
Adicionalmente, como será evidente para los experimentados en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones indeseadas. Grupos protectores adecuados para diversos grupos funcionales así como condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991, y las referencias citadas allí.
Adicionalmente, los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros quirales. De acuerdo con lo anterior, si se desea, tales compuestos pueden ser preparados o aislados como estereoisómeros puros, esto es, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en un estereoisómero. Todos tales estereoisómeros (y las mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique otra cosa. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) pueden ser preparados utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos pueden ser separadas utilizando, por ejemplo, cromatografía de columna quiral, agentes de resolución quiral y similares.
Los compuestos en la presente invención pueden ser entendidos mejor mediante el siguiente Esquema sintético que ilustra los métodos para la síntesis de los compuestos de la invención. A menos que se indique otra cosa, los reactivos usados en los siguientes ejemplos están disponibles comercialmente y pueden ser comprados de proveedores tales como Sigma-Aldrich Company, Inc. (Milwaukee, WI, USA).
Los compuestos de aril imidazol pueden ser sintetizados según el Esquema 1 a continuación: R1, Ar, A2, y A son como se define aquí.
-
CH2-R4’ es R4, donde R4 es como se define aquí.
5 PG se refiere a un grupo protector BOC.
PG’ se refiere a un grupo protector ftalimida.
X se refiere a un haluro tal como bromo.
Específicamente, en el Esquema 1, un aminoácido 1000 apropiadamente protegido (PG), se disuelve en una cantidad adecuada de un solvente inerte, tal como metanol o etanol. Debe anotarse que el aminoácido 1000 es 10 típicamente disponible comercialmente como lo son los aminoácidos a, a-disustituidos (PG-NH-C(R1)(R2)-COOH). A esto se agrega una cantidad aproximadamente estequiométrica de un catión monovalente, tal como carbonato de cesio (Cs2CO3), para formar la sal de carboxilato (no mostrada). Al terminar sustancialmente la reacción, típicamente desde aproximadamente 15 minutos hasta aproximadamente 2 horas, se elimina el exceso de solvente bajo presión reducida. La sal remanente es redisuelta entonces en un solvente adecuado, tal como DMF, y luego tratada con 1 a
15 4 equivalentes de la a-halo cetona 1001 apropiada, por ejemplo 2-bromo-acetofenona, y luego se agita a temperatura ambiente hasta que la reacción se termina sustancialmente.
El �-cetoéster 1002 resultante puede ser recuperado y purificado opcionalmente por métodos convencionales, tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización y similares. Alternativamente, el �-cetoéster 1002 puede ser utilizado directamente en la siguiente etapa sin purificación o aislamiento.
20 A continuación, a una solución del �-cetoéster 1002 en un solvente inerte adecuado, tal como tolueno, xilenos y similares se agrega un exceso de acetatos de amonio, típicamente desde aproximadamente 2 hasta aproximadamente 20 equivalentes y preferiblemente alrededor de 5 equivalentes. En una realización, se agrega una trampa de Dean-Stark y la mezcla resultante se calienta a temperaturas elevadas desde aproximadamente 120 hasta aproximadamente 160ºC hasta que la reacción se completa. Una vez completa, la mezcla se deja enfriar a
temperatura ambiente. El arilimidazol 1003 es recuperado entonces y purificado opcionalmente por métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Alternativamente, el arilimidazol 1003 puede ser utilizado en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento.
El arilimidazol 1003 se hace reaccionar entonces con un haluro de alquilo sustituido con arilo o heteroarilo apropiado, tal como bromuro de bencilo. Típicamente esto puede lograrse agitando el arilimidazol 1003 con un exceso de carbonato de potasio DMF y luego agregando al menos una cantidad equimolar del haluro de alquilo es sustituido con arilo o heteroarilo.
Los compuestos de la invención cuando R5 es L-A1 y L es -S(O)q-, puede sintetizarse utilizando un cloruro de sulfonilo adecuado. Pueden encontrarse descripciones de diversos cloruros de sulfonilo, por ejemplo, en la patente de los Estados Unidos No. 6,489,300.
El grupo protector, PG es eliminado entonces mediante técnicas convencionales para proveer la amina 1004, la cual es purificada luego opcionalmente por medios convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Alternativamente, la amina 1004 puede ser utilizada directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento.
La amina 1004 se hace reaccionar bajo condiciones de aminación reductiva convencionales con el aldehído 1005 para proveer la amina sustituida 1006 la cual es recuperada entonces y purificada opcionalmente por métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares. Alternativamente, la amina sustituida 1006 puede ser usada directamente en la siguiente etapa sin purificación y/o aislamiento.
La amina sustituida 1006 se hace reaccionar entonces bajo condiciones de amidación convencionales con cloruro de acilo 1007. Cualquier grupo protector, tal como PG', remanente en el producto amida resultante, 1008, puede ser eliminado por métodos convencionales y el producto puede ser recuperado y purificado por métodos convencionales tales como precipitación, filtración, evaporación, cristalización, cromatografía y similares.
Caerá dentro del entendimiento de los expertos en la técnica modificar adicionalmente la preparación anterior para sintetizar otros compuestos de esta invención.
C. Formulaciones farmacéuticas
Cuando se emplean como agentes farmacéuticos, los compuestos de la presente invención se administran usualmente en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden ser administradas mediante una variedad de rutas incluyendo oral, parenteral, transdérmica, tópica, rectal e intranasal. Estos compuestos son efectivos, por ejemplo, como composiciones tanto inyectables como orales. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en el arte farmacéutico y comprenden al menos un compuesto activo.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos del objeto de la invención anteriormente asociados con vehículos farmacéuticamente aceptables. Al hacer las composiciones de esta invención, el ingrediente activo se mezcla usualmente con un excipiente, se diluye mediante un excipiente o se incorpora dentro de tal vehículo el cual puede estar en la forma de una cápsula, sachet, papel u otro contenedor. El excipiente empleado es típicamente un excipiente adecuado para administración a sujetos humanos u otros mamíferos. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como vehículo, transportador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, saquitos, cachets, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólidos o en un medio líquido), ungüentos que contienen por ejemplo, hasta 10% en peso de compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones estériles inyectables, y paquetes empacados estériles.
En la preparación de una formulación, puede ser necesario moler el compuesto activo para proveer el tamaño de partícula apropiado antes de su combinación con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, ordinariamente se muele hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mallas. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamaño de partícula normalmente se ajusta moliendo hasta proveer una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, esto es, aproximadamente en malla 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsificantes y de suspensión; agentes conservantes tales como benzoatos de metilo y/o propilo; agentes
endulzantes; y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención pueden ser formuladas para proveer una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica.
La cantidad de componente activo esto es el compuesto de acuerdo con la presente invención, en la composición farmacéutica y en la forma de dosificación unitaria de la misma puede ser variada o ajustada ampliamente dependiendo de la aplicación particular, la potencia del compuesto particular y la concentración deseada.
Las composiciones se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 500 mg, usualmente desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg, ocasionalmente desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 30 mg, del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado. Preferiblemente, el compuesto de la presente invención se emplea a no más de aproximadamente 20 por ciento en peso de la composición farmacéutica, más preferiblemente no más de aproximadamente 15 por ciento en peso, siendo el faltante un vehículo farmacéuticamente inerte.
El compuesto activo es efectivo en un amplio rango de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéutica o terapéuticamente efectiva. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad de compuesto administrada realmente será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la condición que se va a tratar, la severidad de la condición que está siendo tratada, la ruta escogida de administración, el compuesto real administrado, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la severidad de los síntomas del paciente y similares.
En uso terapéutico para el tratamiento, o combate de cáncer en mamíferos, los compuestos o composiciones farmacéuticas del mismo serán administrados por cualquier ruta apropiada, tal como oralmente, por vía tópica, transdérmica, y/o parenteral a una dosificación para obtener y mantener una concentración, esto es, una cantidad, o nivel en sangre de componente activo en el mamífero bajo tratamiento que será terapéuticamente efectiva. En general, tal cantidad terapéuticamente efectiva de dosificación de componente activo (esto es, una dosificación efectiva) estará en el rango de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100, más preferiblemente de aproximadamente 1.0 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal/día.
Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está disperso de manera homogénea a través de la composición de tal forma que la composición puede ser subdividida en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como tabletas, píldoras y cápsulas. La preformulación sólida se subdivide entonces en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Las tabletas o píldoras de la presente invención pueden ser recubiertas o combinadas de alguna otra manera para proveer una forma de dosificación que permita la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y otro de dosificación externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados por una capa entérica la cual sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o sea retardado en su liberación. Puede utilizarse una variedad de materiales para tales capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales un cierto número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención pueden ser incorporadas para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de los mismos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe más arriba. Preferiblemente las composiciones se administran por la ruta oral o respiratoria nasal para efecto local o sistémico. Las composiciones en solventes farmacéuticamente aceptables preferiblemente pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente desde el dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar unido a una máscara para el rostro o una máquina de
Los siguientes ejemplos de formulación ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la presente 5 invención.
Ejemplo de formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 30.0 Almidón 305.0 Estearato de Magnesio 5.0
Los ingredientes anteriores se mezclan y rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 340 mg.
10 Ejemplo de formulación 2
Se prepara una formula en tableta utilizando los ingredientes a continuación: Ingrediente Cantidad (mg/tableta) Ingrediente Activo 25.0 Celulosa microcristalina 200.0 Dióxido de silicio coloidal 10.0 Ácido esteárico 5.0
Los componentes se mezclan y comprimen para formar tabletas, cada una con un peso de 240 mg.
Ejemplo de formulación 3
Se prepara una formulación para inhalador en polvo seco que contiene los siguientes componentes: Peso % Peso Ingrediente activo 5 Lactosa 95
15 El ingrediente activo es mezclado con la lactosa y la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo de formulación 4
Se preparan como sigue, tabletas que contienen cada una 30 mg de ingrediente activo El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz de malla No. 20 U.S. y se mezcla exhaustivamente. La solución de la polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, los cuales se pasan
Ingrediente
Cantidad (mg/tableta)
Ingrediente Activo
30.0 mg
Almidón
45.0 mg
Celulosa microcristalina
35.0 mg
Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua estéril)
4.0 mg
Carboximetil almidón de sodio
4.5 mg
Estearato de magnesio
0.5 mg
Talco
1.0 mg
Total
120 mg
5 entonces a través de un tamiz con malla 16 U.S. Los gránulos así producidos son secados a 50ºC hasta 60ºC y se pasan a través de un tamiz de malla 16 U.S. El carboximetil almidón de sodio, estearato de magnesio y talco, pasados previamente a través de un tamiz malla No. 30 U.S., son agregados entonces a los gránulos los cuales, después de mezclar son comprimidos en una máquina de tabletas para producir tabletas con un peso de 120 mg cada una.
10 Ejemplo de formulación 5 Se hacen cápsulas, con contenido de 40 mg de medicamento cada una como sigue: Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 40.0 mg Almidón 109.0 mg Estearato de magnesio 1.0 mg Total 150.0 mg El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz malla No. 20
U.S. y se rellenan en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 150 mg.
Ejemplo de formulación 6
15 Se hacen como sigue supositorios, que contienen cada uno 25 mg de ingrediente activo: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 25 mg Glicéridos de ácidos grasos saturados hasta 2,000 mg El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz de malla No. 60 U.S. y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados fundidos previamente utilizando el mínimo calor necesario. La mezcla se vierte entonces en un molde para supositorios de capacidad nominal de 2.0 g y se dejan enfriar.
Ejemplo de formulación 7
20 Suspensiones que contienen cada una 50 mg de medicamento por 5.0 ml de dosis se hacen como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 50.0 mg Goma de xantano 4.0 mg Carboximetil celulosa de sodio (11%) Celulosa microcristalina (89%)
50.0 mg Sacarosa 1.75 g Benzoato de sodio 10.0 mg Sabor y color q.v. Agua purificada hasta 5.0 ml
El ingrediente activo, la sacarosa y la goma de xantano se mezclan, se pasan a través de un tamiz con malla No. 10
U.S. y se mezclan entonces con una solución previamente hecha de celulosa microcristalina y carboximetil celulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, el sabor y el color se diluyen con una parte del agua y se agregan con agitación. Se agrega entonces agua suficiente para producir el volumen requerido.
5 Ejemplo de formulación 8
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula) Ingrediente Activo 15.0 mg Almidón 407.0 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Total 425.0 mg
El ingrediente activo, el almidón y el estearato de magnesio se mezclan, se pasan a través de un tamiz de malla No. 20 U.S. y se llena en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 425.0 mg.
Ejemplo de formulación 9
Puede prepararse una formulación subcutánea como sigue: Ingrediente Cantidad Ingrediente Activo 5.0 mg Aceite de maíz 1.0 ml
10 Ejemplo de formulación 10
Puede prepararse una formulación tópica como sigue:
Ingrediente
Cantidad
Ingrediente Activo
1-10 g
Cera emulsificante
30 g
Parafina líquida
20 g
Parafina blanda blanca
Hasta 100 g
La parafina blanda blanca se calienta hasta fusión. La parafina líquida y la cera emulsificante se incorporan y se agitan hasta que disolución. Se agrega el ingrediente activo y se continúa con la agitación hasta que se dispersen. La mezcla se enfría entonces hasta solidificación.
Ejemplo de formulación 11
Puede prepararse una formulación intravenosa como sigue:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente Activo 250 mg
Solución salina isotónica 1000 ml
Otra formulación preferida empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden ser utilizados para proveer infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de los parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5,023,252, concedida el 11 de junio de 1991. Tales parches pueden ser construidos para administración continua, pulsátil o por demanda de agentes farmacéuticos.
Frecuentemente, será deseable o necesario introducir la composición farmacéutica en el cerebro, bien sea directa o indirectamente. Las técnicas directas involucran la colocación de un catéter de administración del fármaco en el sistema ventricular del anfitrión para evitar la barrera sangre-cerebro. Un sistema tal implantable de administración utilizado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo está descrito en la patente de los Estados Unidos 5,011,472.
Técnicas indirectas, que se prefieren generalmente, involucran usualmente la formulación de las composiciones para proveer latencia en el fármaco por conversión de los fármacos hidrofílicos en fármacos solubles en lípidos. La latencia se alcanza generalmente a través del bloqueo de los grupos hidroxi, carbonilo, sulfato y amino primarios presentes en el fármaco para hacer el fármaco más soluble en lípidos y viable para transporte a través de la barrera sangre-cerebro. Alternativamente, la administración de grupos hidrofílicos puede potenciarse mediante la infusión intraarterial de soluciones hipertónicas las cuales pueden abrir de manera transiente la barrera sangre-cerebro.
Otras formulaciones adecuadas para uso en la presente invención pueden encontrarse Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985).
D. Dosificación y administración
Como se anotó anteriormente, los compuestos descritos aquí son adecuados para uso en una variedad de sistemas de administración de fármacos descritos anteriormente. Adicionalmente, con el fin de potenciar la vida media en suero in vivo del compuesto administrado, los compuestos pueden ser encapsulados, introducidos en el lumen de liposomas, preparados en forma de un coloide, o puede emplearse otras técnicas convencionales que proveen una vida media en suero extendida de los compuestos. Hay disponible una variedad de métodos para preparar liposomas, tales como los descritos en, por ejemplo, Szoka, et al., Patentes de los Estados Unidos. Nos. 4,235,871, 4,501,728 y 4,837,028.
Los compuestos de la presente invención son útiles para inhibir o tratar un trastorno mediado, al menos en parte, por la actividad de KSP. En un aspecto, el trastorno que es mediado, al menos en parte por KSP, es un trastorno proliferativo celular. El término "trastorno proliferativo celular" o "trastorno proliferativo de células" se refiere a enfermedades que incluyen, por ejemplo, cáncer, tumores, hiperplasia, restenosis, hipertrofia cardiaca, trastorno inmune e inflamación. La presente invención provee un compuesto de la invención para uso en métodos para tratar
un sujeto humano o mamífero que requiere de tal tratamiento, que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas I-VII, bien sea solas o en combinación con otros agentes anticáncer.
Los compuestos de la invención son útiles in vitro o in vivo en la inhibición del crecimiento de células cancerosas. El término "cáncer" se refiere a enfermedades cancerosas que incluyen, por ejemplo, pulmón y bronquios; próstata; seno; páncreas; colon y recto; tiroides; estómago; hígado y ductos biliares intrahepáticos; riñón y pelvis renal; vesícula urinaria; corpus uterino; cérvix uterina; ovarios; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielogenosa aguda; leucemia mielogenosa crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no Hodgkin; melanoma, y adenoma velloso del colon.
El cáncer también incluye tumores o neoplasmas seleccionados del grupo consistente de carcinomas, adenocarcinomas, sarcomas y enfermedades malignas hematológicas.
Adicionalmente, el tipo de cáncer puede ser seleccionado del grupo consistente del crecimiento de tumores o formaciones malignas sólidos, carcinoma mixoide y de células redondas, tumores avanzados localmente, carcinoma de tejidos blandos humanos, metástasis de cáncer, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células escamosas esofágicas, carcinoma oral, linfoma de células T cutáneas, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, cáncer de córtex adrenal, tumores productores de ACTH, cánceres de células no pequeñas, cáncer de seno, cánceres gastrointestinales, cánceres urológicos, enfermedades malignas del tracto genital femenino, enfermedades malignas del tracto genital masculino, cáncer de riñón, cáncer de cerebro, cánceres de hueso, cánceres de piel, cáncer de tiroides, retinoblastoma, neuroblastoma, efusión peritoneal, efusión pleural maligna, mesotelioma, tumores de Wilms, cáncer de vesícula biliar, neoplasmas trofoblásticos, hemangiopericitoma, y sarcoma de Kaposi.
Un compuesto o composición de esta invención puede ser administrado al mamífero mediante una ruta apropiada, tal como por vía oral, intravenosa, parenteral, transdérmica, tópica, rectal o intranasal.
Los mamíferos incluyen, por ejemplo, humanos y otros primates, animales de mascota o compañía, tales como perros y gatos, animales de laboratorio tales como ratas, ratones y conejos, y animales de granja, tales como caballos, cerdos, ovejas y ganado.
Los tumores o neoplasmas incluyen crecimiento de células de tejido en los cuales la multiplicación de las células es incontrolada y progresiva. Algunos de tales crecimientos son benignos, pero otros se denominan "malignos" y pueden llevar a la muerte del organismo. Los neoplasmas malignos o "cánceres" se distinguen de los crecimientos benignos en que, además de exhibir una proliferación celular agresiva, pueden invadir tejidos circundantes y hacer metástasis. Además, los neoplasmas malignos se caracterizan en que muestran una pérdida mayor de diferenciación (mayor "desdiferenciación") y organización con respecto uno a otro y con los tejidos circundantes. Esta propiedad se denomina "anaplasia."
Los compuestos que tienen la actividad biológica deseada pueden ser modificados según sea necesario para proveer propiedades deseadas tales como propiedades farmacológicas mejoradas (por ejemplo, estabilidad in vivo, biodisponibilidad), o la capacidad de ser detectados en aplicaciones diagnósticas. La estabilidad puede ser probada en una variedad de formas tales como medición de la vida media de los compuestos durante la incubación con peptidasas o plasma o suero humanos.
Para propósitos de diagnóstico, una amplia variedad de marcadores pueden enlazarse a los compuestos, los cuales pueden proveer, directa o indirectamente, una señal detectable. Así, los compuestos y/o composiciones de la presente invención pueden ser modificados en una variedad de formas para una variedad de propósitos finales a la vez que retienen aún su actividad biológica. Además, pueden introducirse diversos sitios reactivos para enlazamiento de partículas, sustratos sólidos, macromoléculas, y similares.
Los compuestos marcados pueden ser utilizados en una variedad de aplicaciones in vivo o in vitro. Puede emplearse una amplia variedad de marcadores, tales como radionúclidos (por ejemplo radioisótopos emisores de gamma tales como tecnecio-99 o indio-111), fluorescentes (por ejemplo fluoresceína), enzimas, sustratos enzimáticos, cofactores enzimáticos, inhibidores enzimáticos, compuestos quimioluminiscentes, compuestos bioluminiscentes y similares. Las personas de experiencia normal en la técnica sabrán de otros marcadores adecuados para enlazar a los complejos, o serán capaces de establecer los mismos utilizando experimentación de rutina. El hallazgo de estos marcadores se logra utilizando técnicas estándar comunes para una persona experimentada en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para uso en una variedad de sistemas de administración de fármacos. Formulaciones adecuadas para uso en la presente invención se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985).
La cantidad administrada al paciente variará dependiendo de lo que está siendo administrando, el propósito de la administración, tal como profilaxis o terapia, del estado del paciente, de la forma de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya sufre de una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente la progresión o síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para lograr esto se define como "dosis terapéuticamente efectiva". Las cantidades efectivas para este uso dependerán de la condición de la enfermedad que está siendo tratada así como el juicio del médico responsable dependiendo de factores tales como la severidad de la enfermedad, trastorno o condición, la edad, peso y condición general del paciente, y similares.
Los compuestos administrados a un paciente están típicamente en la forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden ser esterilizadas por técnicas de esterilización convencionales, o pueden ser filtradas para esterilizar. Las soluciones acuosas resultantes pueden ser empacadas para uso como tales, o liofilizadas, combinándose la preparación liofilizada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuesto típicamente estará entre aproximadamente 3 y 11, más preferiblemente desde aproximadamente 5 a 9 y lo más preferiblemente desde aproximadamente 7 a 8. Se entenderá que el uso de ciertos excipientes, vehículos estabilizadores de los anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de los compuestos y/o composiciones de la presente invención variará de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el cual se hace el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y condición del paciente, y el juicio del médico que prescribe. Por ejemplo, para administración oral, la dosis estará típicamente en el rango de aproximadamente 5 µg a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente de forma aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg por kilogramo de peso corporal por día. Alternativamente, para administración intravenosa, la dosis estará típicamente en el rango de aproximadamente 5 µg hasta aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal, preferiblemente de forma aproximada desde 500 µg hasta aproximadamente 5000 µg por kilogramo de peso corporal. Las rutas alternativas de administración contempladas incluyen, pero no se limitan a, intranasal, transdérmica, inhalada, subcutánea e intramuscular. Las dosis efectivas pueden ser extrapoladas a partir de curvas dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba en modelos in vitro o animales.
En general, los compuestos y/o composiciones de la presente invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de los modos aceptados de administración para agentes que proveen utilidades similares. La toxicidad y la eficacia terapéutica de tales compuestos se determinará por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de células o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y el ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población). La relación de dosis entre efectos tóxico y terapéutico es el índice terapéutico y puede expresarse como la relación LD50/ED50. Los compuestos que exhiben índices terapéuticos grandes son los preferidos.
Los datos obtenidos de los ensayos en cultivos celular y estudios en animales pueden utilizarse para formular un rango de dosificación para uso en humanos. La dosificación de tales compuestos cae preferiblemente dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen el ED50 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y de la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto y/o composición usados en el método de la invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente a partir de los ensayos con cultivos celulares. Una dosis puede ser formulada en modelos animales para alcanzar un rango de concentración en plasma circulante que incluye el IC50 (la concentración del compuesto de prueba que alcanza una inhibición máxima media de actividad) tal como se determina en un cultivo celular. Tal información puede ser utilizada para determinar con mayor exactitud las dosis útiles en humanos. Los niveles en plasma pueden ser medidos, por ejemplo, mediante cromatografía líquida de alto rendimiento.
Los siguientes ejemplos sintéticos y biológicos se ofrecen para ilustrar esta invención y no deben considerarse de ninguna manera limitantes del alcance de esta invención, la cual está definida en las reivindicaciones anexas.
EJEMPLOS
Con referencia a los ejemplos que siguen, los compuestos de la presente invención fueron sintetizados utilizando los métodos descritos aquí, u otros métodos, los cuales son bien conocidos en el arte.
Los compuestos y/o intermedios fueron caracterizados por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) utilizando un sistema de cromatografía Waters Millenium system con un 2690 Separation Module (Milford, MA). Las columnas analíticas fueron de fase reversa C-18 Alltima, 4.6 x 250 mm de Alltech (Deerfield, IL). Se utilizó un gradiente de elución, típicamente comenzando con acetonitrilo 5%/ agua 95% y avanzando hasta acetonitrilo 100% durante un período de 40 minutos. Todos los solventes contenían ácido trifluoroacético (TFA) al 0.1 %. Los compuestos fueron detectados por la absorción de luz ultravioleta (UV) bien sea a 220 o 254 nm. Los solventes para
HPLC provenían de Burdick y Jackson (Muskegan, MI), o Fisher Scientific (Pittsburgh, PA). En algunos casos, la pureza se estableció por cromatografía de capa delgada (TLC) utilizando placas de sílica gel con respaldo de vidrio
o plástico, tales como, por ejemplo, láminas flexibles de Baker-Flex Sílica Gel 1B2-F. Los resultados de TLC fueron detectados fácilmente por vía visual bajo luz ultravioleta o empleando vapor de yodo y diversas otras técnicas de tinción bien conocidas.
El análisis espectrométrico de masas fue llevado a cabo en uno de dos instrumentos LCMS: un Aguas System (Alliance HT HPLC y un espectrómetro de masas Micromass ZQ; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema solvente: 5-95% (o 35-95%, o 65-95% o 95-95%) de acetonitrilo en agua con 0.05% de TFA; rata de flujo 0.8 ml/min; rango de peso molecular 500-1500; cono de voltaje 20 V; temperatura de columna 40ºC) o un sistema Hewlett Packard (Series 1100 HPLC; Columna: Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm; sistema solvente: 1-95% de acetonitrilo en agua con 0.05% de TFA; rata de flujo de 0.4 ml/min; rango de peso molecular 150-850; cono de voltaje 50 V; temperatura de columna 30ºC). Todas las masas fueron reportadas como las de los iones progenitores protonados.
El análisis por GCMS se llevó a cabo en un instrumento Hewlett Packard (cromatógrafo de gases HP6890 Series con un Mass Selective Detector 5973; volumen del inyector: 1 ml; temperatura inicial de columna: 50ºC; temperatura final de columna: 250ºC; tiempo de rampa: 20 minutos; rata de flujo de gas: 1 ml/min, columna: fenil metil siloxano al 5%, Modelo No. HP 190915-443, dimensiones: 30.0 m x 25 m x 0.25 m) HP.
El análisis de resonancia magnética nuclear (RMN) fue llevada a cabo sobre algunos de los compuestos con un Varian 300 MHz NMR (Palo Alto, CA). La referencia espectral fue bien TMS o el desplazamiento químico conocido del solvente. Algunas muestras de compuestos fueron corridas a temperaturas elevadas (por ejemplo, 75ºC) para promover una solubilidad incrementada de la muestra.
La pureza de algunos de los compuestos de la invención se establece mediante análisis elemental (Desert Analytics, Tucson, AZ).
Los puntos de fusión se determinan en un aparato Laboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA).
Las separaciones preparativas fueron llevadas a cabo utilizando un sistema de cromatografía Flash 40 y KP-Silo, 60A (Biotage, Charlottesville, VA), o mediante cromatografía en columna instantánea utilizando sílica gel (malla 230400) de material de empaque, o por HPLC utilizando una columna de fase reversa C-18. Los solventes típicos empleados para el sistema flash 40 Biotage y la columna de cromatografía en instantánea fueron diclorometano, metanol, acetato de etilo, hexano, acetona, hidroxiamina y trietilamina acuosas. Los solventes típicos empleados para la HPLC en fase reversa fueron concentraciones variables de acetonitrilo y agua con ácido trifluoroacético al 0.1%.
A menos que se establezca otra cosa todas las temperaturas están en grados Celsius. También, en estos ejemplos y en lo que sigue, las abreviaturas tienen los siguientes significados:
µg = microgramos
µl = microlitro
µM = micromolar
AcOH = ácido acético
aq = acuoso
ATP = 5’-trifosfato de adenosina
Boc = t-butoxicarbonilo
BSA = albumina de suero bovino
cbz = benciloxicarbonilo
DCM = diclorometano
DIAD = azodicarboxilato de diisopropilo DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio DIPEA = diisopropiletilamina DMAP = dimetilaminopiridina DMF = dimetil formamida DMSO = dimetilsulfóxido DTT = ditiotreitol EDC = dicloruro de etileno eq. = equivalentes ES/MS = espectroscopía de masa por electroaspersión Et = etilo Et2O = dietil éter Et3N = trietil amina EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol g = gramo GCMS = espectroscopía de masas con cromatografía de gases h = hora HOAT = 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento kg = quilogramo L = litro LCMS = espectroscopía de masas con cromatografía líquida LiHMDS = hexametildisilazida de litio M = molar m = metro m/z = relación masa/carga MeOH = metanol mg = miligramo min = minuto ml = mililitro
mM = milimolar mm = milímetro mM = milimolar mmol = milimol
5 mol = mol N = normal nm = nanómetro NMR = resonancia magnética nuclear PTFE = Tetrafluoroetilen teflón
10 PiBOP = Benzotriazol-1-il-oxi-trispirrolidinofosfonio hexafluorofosfato temperatura ambiente o r.t. = temperatura ambiente sat. = saturado TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoroacético
15 THF = tetrahidrofurano TMS = tetrametilsilano TMSCl = cloruro de trimetilsililo
Ejemplo 1
Preparación de compuestos de la Invención de la siguiente fórmula:
donde R1 es como se define aquí Etapa A: Síntesis de ceto-éster
Una solución en agitación del ácido N-Boc 1-1 (4.0 mmol) en EtOH (10 ml) fue tratado con Cs2CO3 (2.0 mmol). Después de 45 minutos, el EtOH fue eliminado por evaporación bajo presión reducida. La sal de cesio residual fue 5 redisuelta en DMF (15 ml) y luego tratada con la a-halo-cetona 1-2 apropiada, por ejemplo, 2-bromo-acetofenona
(4.0 mmol) y agitada a temperatura ambiente hasta que se terminó la reacción. La mezcla de reacción fue sometida entonces a partición entre EtOAc y H2O, y las bases orgánicas se separaron, luego se lavaron con H2O (x3), salmuera (x3), luego se secaron (Na2SO4), filtraron y evaporaron bajo presión reducida para dar el ceto-éster 1-3, que fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
10 Etapa B: Formación del fenil imidazol
A una solución en agitación del ceto-éster 1-3 (4.0 mmol) en xilenos (40 ml) se agregó acetato de amonio (20 mmol). Se agregó una trampa Dean-Stark y la reacción se calentó a 140ºC. Una vez que se terminó la reacción, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso.
15 Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x3), salmuera (x3), luego se secaron (Na2SO4), se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para dar el fenil imidazol 1-4 que fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
20 A una solución en agitación/suspensión de imidazol 1-4 (4.0 mmol) y K2CO3 (8.0 mmol) en DMF (10 ml) se agregó el agente bencilante, por ejemplo bromuro de bencilo (4.40 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue sometida a partición entre EtOAc y H2O. La capa orgánica fue separada y lavada con H2O (x3), salmuera (x3), luego secada (Na2SO4), filtrada y evaporada bajo presión reducida para dar el fenil imidazol bencilado crudo 1-6. El material de reacción crudo fue cristalizado entonces (EtOAc, hexanos) para dar el producto puro. El rendimiento
25 regioquímico fue verificado por 1H RMN.
La amina 1-6 protegida con Boc (1.0 mmol) fue tratada con TFA al 10% en CH2Cl2 (5 ml). Una vez que se terminó la reacción, la reacción fue concentrada in vacuo y luego sometida a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicos fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego secada (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar la amina libre de fenil imidazol 1-7 la cual fue lo suficientemente pura para ser usada en la siguiente etapa.
A una solución en agitación de la amina 1-7 (1.0 mmol) y el aldehído 1-8 apropiado, por ejemplo, 2-(3oxopropil)benzo[c]azolina-1,3-diona (1.0 mmol) en CH2Cl2 (7 ml) se agregó AcOH (1.0 mmol). La mezcla se dejó en 10 agitación durante 5 minutos antes de la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (1.10 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue concentrada in vacuo, se sometió a partición entre EtOAc y Na2CO3 acuoso 2 M. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con 2 M aq. Na2CO3 (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto 1-9 el cual fue purificado por HPLC preparativa en fase reversa, o más usualmente fue lo suficientemente puro para ser usado directamente en la
15 siguiente etapa.
A una solución en agitación de la amina 1-9 (1.0 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) se agregó Et3N (2.0 mmol) seguido por el cloruro de ácido apropiado 1-10, por ejemplo, cloruro de benzoilo (1.0 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la
20 mezcla fue sometida a partición entre CH2Cl2 y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas y lavadas con H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtrada y evaporada bajo presión reducida para dar el producto 1-11.
A una solución sin agitación del compuesto ftalimido 1-12 (0.3 mmol) en EtOH (1.5 ml) se agregó hidrazina anhidra
(1.5 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la reacción fue filtrada, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título el cual fue purificado por HPLC preparativa en fase reversa para dar el producto puro 1-13.
Ejemplo 2
Preparación de N- [(2S)-3-amino-2-hidroxipropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida (Compuesto 175)
10 Una solución del ácido N-Boc apropiado (4.0 mmol), el compuesto 2-1, tert-butil glicina, en EtOH (10 ml) fue tratada con Cs2CO3 (2.0 mmol). Después de 45 minutos, el EtOH fue eliminado por evaporación bajo presión reducida. La sal de cesio residual fue redisuelta en DMF (15 ml) y luego tratada con la a-halo-cetona apropiada, por ejemplo, 2bromo acetofenona (4.0 mmol) y agitada a temperatura ambiente hasta terminar la reacción. La mezcla de reacción fue sometida entonces a partición entre EtOAc y H2O, y las capas orgánicas fueron separadas, luego lavadas con
15 H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el cetoéster 2-2, el cual fue lo suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
A una solución en agitación del ceto-éster 2-2 (4.0 mmol) en xilenos (40 ml) se agregó acetato de amonio (20 mmol).
20 Se agregó una trampa Dean-Stark y la reacción se calentó a 140ºC. Una vez terminada la reacción, se dejó enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, luego se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el fenil imidazol 2-3 el cual fue lo suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
25 Etapa C: Bencilación del fenil imidazol
A una solución/suspensión del imidazol 2-3 (4.0 mmol) y K2CO3 (8.0 mmol) en DMF (10 ml) se agregó el agente bencilante, por ejemplo bromuro de bencilo (4.40 mmol). Una vez que la reacción se terminó, la mezcla fue sometida a partición entre EtOAc y H2O. La capa orgánica fue separada y lavada con H2O (x3), salmuera (x3), luego son
5 La amina protegida con Boc 2-4 (1.0 mmol) fue tratada con TFA al 10% en CH2Cl2 (5 ml). Una vez que se terminó la reacción, la reacción fue concentrada in vacuo y luego sometida a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas lavó con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar la amina libre de fenil imidazol 2-5 la cual fue lo suficientemente pura para ser usada directamente en la siguiente etapa.
10 Etapa E: Síntesis del aldehído
A una solución en agitación del aminoalcohol protegido con Cbz 2-6 (12.25 mmol) en acetona (50 ml) se agregó dimetoxipropano (24.5 mmol) seguido por eterato de BF3 (20 µl, cantidad catalítica). Después de 16 horas, se agregó dimetoxipropano adicional (80.6 mmol) y la agitación se continuó durante 16 horas adicionales. La mezcla se
15 concentró entonces bajo presión reducida, luego se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las capas orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el compuesto crudo. La purificación por cromatografía en sílica gel produjo el producto éster 2-7.
A una solución enfriada (-78ºC), en agitación del éster 2-7 (5.11 mmol) en tolueno (25 ml) se agregó DIBAL-H (6.64 mmol) gota a gota. Después de 3 horas, la reacción fue detenida mediante la adición cuidadosa de NH4Cl saturado acuoso (40 ml). La mezcla fue diluida con EtOAc, la fase orgánica fue separada, la fase acuosa fue extraída con EtOAc (x2). Las capas orgánicas fueron combinadas, luego lavadas con sal de Rochelle al 10% (x3), H20 (x1),
5 A una solución en agitación de la (R)-amina 2-5 de la etapa D (1.15 mmol) y el aldehído 2-8, (1.0 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agregó AcOH (1.15 mmol) seguido por la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (1.28 mmol). Una vez que la reacción terminó, la mezcla fue concentrada in vacuo, se sometió a partición entre EtOAc y NaOH 1M. Las capas orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaOH 1 M (x2), H2O (x1), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4) filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto crudo 2-9 el cual fue usado directamente
10 en la siguiente etapa.
A una solución en agitación de la amina 2-9 (0.25 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se agregó DIPEA (0.5 mmol) seguida por el cloruro de ácido apropiado, por ejemplo, cloruro de benzoilo (0.27 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la
15 mezcla fue sometida a partición entre CH2Cl2 y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas y lavadas con H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto 2-10 el cual fue utilizado directamente en la etapa siguiente.
20 Una solución de la amina 2-10 protegida con Cbz de la etapa H (0.25 mmol) en MeOH fue hidrogenada en presencia de una cantidad catalítica de Pd/C al 10% bajo una atmósfera de hidrógeno. Después de 2 horas, la solución fue
Ejemplo 3
Preparación de (R)-9-{(R)-1- [1- (3-Fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-6-oxa-2,9diaza-espiro[4.5]decan-8-ona (Compuesto 404)
Una mezcla de N-Boc-3-formilo pirrolidina (50 mmol), TMSC1 (125 mmol) y Et3N (250 mmol) en DMF (60 ml) fue
10 calentada durante 6 horas. La mezcla fue diluida entonces con hexanos y filtrada (Celite). El filtrado fue evaporado entonces bajo presión reducida para dar los TMS enol éteres 3-1 como una mezcla de los isómeros E y Z que fueron utilizados directamente en la etapa siguiente.
Etapa B Formación del aldehído
15 A una solución del TMS enol éter 3-1 (3.7 mmol) en acetona (8 ml) se agregó una solución de N-metil morfolina Nóxido (5.5 mmol) en H2O (1.2 ml). A esta solución agitada con rapidez se agregó OsO4 (0.074 mmol). Después de 3 horas, la mezcla se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida generando un azeótropo con benceno (3 x 5 ml) para dar el hidroxi aldehído crudo. La purificación por cromatografía en sílica gel produjo el hidroxi aldehído 3-2 puro.
A una solución en agitación de la (R)-amina 3-3 (0.282 mmol) y el aldehído 3-2, (0.3 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se agregó AcOH (0.31 mmol) seguido por la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (0.31 mmol). El compuesto 3-3 fue sintetizado de manera similar al Ejemplo 1, utilizando los materiales de partida fluoro-sustituidos apropiadamente. Después de 18 horas, se agregó tris-acetoxiborohidruro de sodio (0.157 mmol) adicional. Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue concentrada in vacuo, sometida a partición entre EtOAc y NaOH 1M. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaOH 1 M (x2), H2O (x1), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía en sílica gel produjo un diastereómero 3-4 individual, del cual se desconocía si era el diastereoisómero R,R o R,S.
A una solución en agitación del amino alcohol 3-4 (0.115 mmol) en CH2Cl2 (1.0 ml) se agregó DIPEA (0.575 mmol) seguida por cloruro de cloroacetilo (0.127 mmol). Después de 1 hora, se agregó cloruro de cloroacetilo adicional
(0.075 mmol) seguido por DIPEA (0.287 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue evaporada bajo presión reducida para dar el compuesto espiro 3-5 el cual fue utilizado directamente en la etapa siguiente.
15 Etapa E: Desprotección final
La amina protegida con Boc 3-5 (0.115 mmol) fue tratada con TFA/CH2Cl2 al 10% (3 ml). Una vez que se terminó la reacción, la reacción fue evaporada bajo presión reducida para dar el compuesto del título el cual fue purificado por HPLC preparativa en fase reversa para dar el compuesto puro 404 en la Tabla 3.
20 Ejemplo 4
Preparación de N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida (Compuesto 257) y
N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-1,5-dimetil-1Hpirazol-3-carboxamida (Compuesto 258)
25 Etapa A A una solución de TMS enol éter 3-1 de la Etapa A del Ejemplo 3 (42 mmol) en CH3CN (400 ml) se agregó SelectFluor® (disponible de Air Products and Chemicals, Inc.) (43.2 mmol). Una vez que se termina la reacción, la mezcla se evaporó bajo presión reducida y el sólido/aceite remanente fue extraído con Et2O (x5). Los extractos etéreos fueron evaporados bajo presión reducida para dar el aldehído crudo. La purificación por cromatografía en sílica gel produjo el aldehído deseado 4-1.
A una solución en agitación de la (R)-amina 2-5 (2.0 mmol) y el aldehído 4-1 (2.2 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se
10 agregó AcOH (2.0 mmol) seguido por la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (3.0 mmol). Después de 19 horas, se agregó trisacetoxiborohidruro de sodio adicional (1.0 mmol). Una vez que la reacción se terminó, la mezcla se concentró in vacuo, se sometió a partición entre EtOAc y NaOH 1M. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con 1M NaOH (x2), H2O (x1), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía en sílica gel produjo la amina 4-2
15 como una mezcla de diastereómeros (R,R) y (R,S).
A una solución de la (R)-amina 4-2 (0.069 mmol) en THF (0.5 ml) se agregó DIPEA (0.138 mmol) seguida por 1,5dimetil-1H-pirazol-3-carbonilo cloruro (0.076 mmol). La mezcla fue calentada a 50ºC. Una vez que la reacción se 20 terminó, la mezcla fue concentrada in vacuo, y luego purificada por HPLC preparativa en fase reversa la cual separó los diastereómeros (R,R) 4-4 y (R,S) 4-3.
Etapa D: Desprotección final La amina 4-3 protegida con Boc (0.004 mmol) fue tratada con TFA/CH2Cl2 al 10% (1 ml). Una vez que la reacción se terminó, la reacción fue evaporada bajo presión reducida y purificada por HPLC preparativa en fase reversa para dar el compuesto 257 puro en la Tabla 2. El Compuesto 258 (no mostrado) de la Tabla 2 fue sintetizado utilizando
5 procedimientos similares utilizando 47 como material de partida en la etapa D.
Ejemplo 5
Preparación de (55)-3- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1-oxa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-2ona (Compuesto 319) y
(5R)-3-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1-oxa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ona 10 (Compuesto 320)
Etapa A
A una solución en agitación del amino alcohol 5-1 (0.96 mmol) en DMF (0.4 ml) se agregó imidazol (0.482 mmol), DMAP (cantidad catalítica) y TMSCl. Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue sometida a partición entre
15 EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x1), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía en sílica gel produjo el silil éter 5-2.
A una solución de silil éter 5-2 (0.073 mmol) en CH2Cl2 (0.8 ml) se agregó DIPEA (0.876 mmol) seguido por fosgeno
(0.584 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue concentrada in vacuo, y luego purificada por HPLC preparativa en fase reversa para dar el compuesto espiro 5-3 puro como mezcla de diastereómeros (R,R) y (R,S).
La Boc-amina 5-3 (0.0135 mmol) fue tratada con TFA/ CH2Cl2 al 10% (0.3 ml). Una vez que se terminó la reacción, la reacción fue evaporada bajo presión reducida y purificada por HPLC preparativa en fase reversa para dar los diastereómeros separados 320 (R,R) y 319 (R,S).
Ejemplo 6
10 Preparación de N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida (Compuesto 1)
Etapa A: Síntesis del ceto éster
Una solución en agitación de D-Boc-Valina (4.605 mmol) en EtOH (10 ml) fue tratada con Cs2CO3 (0.75 g, 2.30
15 mmol). Después de 45 minutos, el EtOH fue eliminado por evaporación bajo presión reducida. La sal de cesio residual fue redisuelta en DMF (15 ml) y luego tratada con 2-bromo-acetofenona (0.916 g, 4.605 mmol) y agitada a temperatura ambiente hasta terminar la reacción. La mezcla de reacción fue sometida a partición entre EtOAc y H2O, y las capas orgánicas fueron separadas, luego lavadas con H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar el ceto-éster 6-1 el cual fue lo suficientemente puro para ser
20 usado directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Síntesis del fenil imidazol
A una solución en agitación del producto de la Etapa A el ceto éster 6-1 (1.589 g, 4.743 mmol) en xilenos (50 ml) se agregó acetato de amonio (1.82 g, 23.7 mmol). Se agregó una trampa de Dean-Stark y la reacción se calentó a 25 140ºC. Una vez que la reacción se terminó, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se sometió
Etapa C: Bencilación del fenil imidazol
A una solución/ suspensión en agitación del producto de la Etapa B, el compuesto 6-2 (1.00 g, 3.17 mmol) y K2CO3
(0.876 g, 6.34 mmol) en DMF (10 ml) se agregó bromuro de bencilo (0.415 ml, 3.49 mmol). Una vez que la reacción se terminó, la mezcla fue sometida a partición entre EtOAc y H2O. La capa orgánica fue separada y lavada con H2O
10 (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtrada y evaporada bajo presión reducida para dar el fenil imidazol bencilado crudo. El material de reacción crudo fue cristalizado entonces (EtOAc, hexanos) para dar el compuesto 6-3 como producto puro. El rendimiento regioquímico fue verificado por 1H nOe NMR.
Etapa D: Desprotección a la amina libre
15 El compuesto amina 6-3 protegido con Boc de la Etapa C (0.406 g, 1.0 mmol) fue tratado con TFA en CH2Cl2 al 10% (5 ml). Una vez que se terminó la reacción, la reacción fue concentrada in vacuo y luego sometida a partición entre EtOAc y sat.aq. NaHCO3. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el compuesto de amina libre 6-4 de fenil imidazol el cual fue lo suficientemente puro para ser usado directamente en la
20 siguiente etapa.
Etapa E: Aminación reductiva A una solución en agitación de la amina 6-4 de la Etapa D (59 mg, 0.193 mmol) y 2-(3-oxopropil)benzo[c]azolina-1,3diona (39 mg, 0.193 mmol) en CH2Cl2 (1.5 ml) se agregó AcOH (11 µL, 0.193 mmol). La mezcla se dejó en agitación durante 5 minutos antes de la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (45 mg, 0.212 mmol). Después de 1 hora, la mezcla fue concentrada in vacuo, sometida a partición repartió entre EtOAc y 2 M aq. Na2CO3. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con 2 Maq. Na2CO3 (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto 6-5 el cual fue lo suficientemente puro como para ser usado directamente en la etapa siguiente.
Etapa F: Acilación
10 A una solución en agitación de la amina 6-5 de la Etapa E (42 mg, 0.085 mmol) en CH2Cl2 (1.2 ml) se agregó DIPEA (30 µl, 0.170 mmol) seguida por cloruro de byp-toluoilo (12.4 L, 1.0 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue sometida a partición entre CH2Cl2 y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas y lavadas con H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto 6-6 el cual fue lo suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
15 Etapa G: Desprotección final
A una solución no agitada del compuesto ftalimido 6-6 de la etapa F, (52 mg, 0.085 mmol) en EtOH (1.5 ml) se agregó hidrazina anhidra (26 ml, 0.85 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la reacción fue filtrada, y el filtrado evaporado bajo presión reducida para dar el compuesto del título el cual fue purificado por HPLC preparativa en fase
20 reversa para dar el producto puro 1 en la Tabla 1.
Ejemplo 7
Preparación de N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil-1Hpirazol-3-carboxamida (Compuesto 99)
Etapa A: Síntesis del ceto éster Una solución en agitación del ácido N-Boc (10.0 g, 43.2 mmol 1.0 eq.) en EtOH (150 ml) fue tratada con Cs2CO3
(7.04 g, 21.6 mmol, 0.5 eq.). Después de 45 minutos, el EtOH fue eliminado por evaporación bajo presión reducida. La sal de cesio residual fue redisuelta en DMF (150 ml) y luego tratada con 2-bromo-acetofenona (8.60 g, 43.2 mmol, 1.0 eq.) y agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue sometida entonces a partición entre EtOAc y H2O, y las fases orgánicas se separaron, luego se lavaron con H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtraron y evaporaron bajo presión reducida para dar el ceto-éster 2-2 el cual fue lo suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
Etapa B: Formación del fenil imidazol
A una solución en agitación del ceto-éster 2-2 de la Etapa A (15.1 g, 43.2 mmol, 1.0 eq.) en xilenos (500 ml) se agregó acetato de amonio (16.6 g, 216.2 mmol, 5.0 eq.). Se agregó una trampa Dean-Stark y la reacción se calentó a 140ºC durante 1 hora. Después de que la reacción se completó, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, luego se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron
15 separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el fenil imidazol 2-3 el cual fue lo suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
Etapa C: Bencilación
20 A una solución/ suspensión en agitación del imidazol 2-3 de la Etapa B (14.26 g, 43.2 mmol, 1.0 eq.) y K2CO3 (12.00 g, 86.4 mmol, 2.0 eq.) en DMF (150 ml) se agregó el bromuro de bencilo (5.65 ml, 47.53 mmol, 1.1 eq.). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla fue sometida a partición entre EtOAc y H2O. La capa orgánica fue separada y lavada con H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtrada y evaporada bajo presión reducida para dar el fenil imidazol bencilado crudo 2-4, el cual
25 fue lo suficientemente puro para pasar directamente a la siguiente etapa.
Etapa D: Desprotección de la amina libre La amina 2-4 protegida con Boc de la Etapa C (5.0 g, 11.93 mmol) fue tratada con TFA al 15% en CH2Cl2 (35 ml). Una vez que se terminó la reacción, la reacción fue concentrada in vacuo y luego sometida a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar la amina libre 2-5 de fenil imidazol la cual era lo suficientemente pura para ser usada directamente en la etapa siguiente.
Etapa E: Aminación reductiva
10 A una solución en agitación de la amina 2-5 de la Etapa D (1.00 g, 3.13 mmol, 1.0 eq.) y la 2-(3oxopropil)benzo[c]azolina-1,3-diona 25 (0.51 g, 2.51 mmol, 1.0 eq.) en CH2Cl2 (10 ml), se agregó AcOH (0.18 ml,
3.13 mmol, 1.0 eq.). La mezcla se dejó en agitación durante 5 minutos antes de la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (0.73 g, 3.44 mmol, 1.1 eq.). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue concentrada in vacuo, sometida a partición entre EtOAc y 2 M aq. Na2CO3. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con 2 M
15 aq. Na2CO3 (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto 7-1 el cual fue lo suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
Etapa F: Acilación A una solución en agitación de la amina 7-1 de la Etapa E (0.04 g, 0.08 mmol, 1.0 eq.) en CH2Cl2 (0.3 ml) se agregó el ácido (0.024 g, 0.17 mmol, 2.2 eq.), el HOAT (0.24 g, 0.17 mmol, 2.2 eq.) y TEA (0.05 ml, 0.33 mmol, 4.2 eq.). Después de 5 minutos se agregó EDC (0.04 g, 0.18 mmol, 2.3 eq.) y la reacción se calentó a 55ºC durante 24 horas. La mezcla fue sometida entonces a partición entre CH2Cl2 y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas y lavadas con H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto 7-2.
Etapa G: Síntesis de 99
A una solución sin agitación del compuesto ftalimido 7-2 de la Etapa F (0.02 g, 0.03 mmol, 1.0 eq.) en EtOH (0.1 ml)
10 se agregó hidrazina anhidra (0.005 g, 0.15 mmol, 5.0 eq.). Una vez que se terminó la reacción, la reacción fue filtrada, y el filtrado se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título el cual fue purificado por HPLC preparativa en fase reversa para dar el producto 99 puro.
Ejemplo 8
Preparación de N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-1,5-dimetil-1H15 pirazol-3-carboxamida (Compuesto 71)
Etapa A: Síntesis del ceto éster
Una solución en agitación del ácido N-Boc (8.0 g, 36.8 mmol 1.0 eq.) en EtOH (130 ml) fue tratada con Cs2CO3 (6.0 g, 18.4 mmol, 0.5 eq.). Después de 45 min, el EtOH fue eliminado por evaporación bajo presión reducida. La sal de
20 cesio residual fue redisuelta en DMF (130 ml) y la 2-bromacetofenona sustituida con cloro (8.60 g, 36.84 mmol, 1.0 eq.) y agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue sometida entonces a partición entre EtOAc y H2O, y las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar el ceto-éster 8-1 el cual fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
25 Etapa B: Formación de fenil-imidazol A una solución en agitación de ceto-éster 8-1 de la Etapa A (13.5 g, 36.8 mmol, 1.0 eq.) en xilenos (450 ml) se agregó acetato de amonio (14.2 g, 185.0 mmol, 5.0 eq.). Se agregó una trampa Dean-Stark y la reacción se calentó a 140°C durante 1 hora. Una vez terminada la reacción, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar el fenilo imidazol 8-2 el cual fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
Etapa C: Bencilación
A una solución/suspensión en agitación de imidazol 8-2 de la Etapa B (12.85 g, 36.8 mmol, 1.0 eq.) y K2CO3 (10.17 g, 73.6 mmol, 2.0 eq.) in DMF (122 ml) se agregó el bromuro de bencilo (5.20 ml, 40.49 mmol, 1.1 eq.). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. Una vez terminada la reacción, la mezcla fue sometida a partición entre EtOAc y H2O. Las capas orgánicas fueron separadas y lavadas con H2O (x3), salmuera (x3), luego
15 son secadas (Na2SO4), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar el fenilo imidazol 8-3 bencilado crudo, el cual fue suficientemente puro para avanzar a la siguiente etapa.
Etapa D: Desprotección de la amina
La amina 8-3 protegida con Boc de la Etapa C (5.0 g, 11.40 mmol) fue tratada con 15% TFA in CH2Cl2 (35 ml). Una
20 vez que la se terminó la reacción, la reacción fue concentrada in vacuo y luego se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar el fenilo imidazol amina libre 8-4 el cual fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
A una solución en agitación de amina 8-4 de la Etapa D (3.86 g, 11.40 mmol, 1.0 eq.) y 2-(3oxopropil)benzo[c]azolina-1,3-diona (2.31 g, 11.40 mmol, 1.0 eq.) in CH2Cl2 (40 ml) se agregó AcOH (0.65 ml, 11.40 5 mmol, 1.0 eq.). La mezcla se dejó en agitación durante 5 min antes de la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio
(2.65 g, 12.52 mmol, 1.1 eq.). Una vez terminada la reacción, la mezcla fue concentrada in vacuo, sometida a partición entre EtOAc y 2 M aq. Na2CO3. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con 2 M aq. Na2CO3 (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto 8-5 el cual fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
10 Etapa F: Acilación
A una solución en agitación de amina 8-5 de la Etapa E (0.05 g, 0.10 mmol, 1.0 eq.) en CH2Cl2 (0.3 ml) se agregó el ácido (0.02 g, 0.11 mmol, 1.0 eq.), HOAT (0.15 g, 0.10 mmol, 1.0 eq.), y TEA (0.03 ml, 0.20 mmol, 2.1 eq.). Después
15 de 5 minutos se agregó EDC (0.22 g, 0.20 mmol, 2.0 eq.), y la reacción fue calentada a 55°C durante 24 horas. La mezcla se sometió luego a partición entre CH2Cl2 y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas y se lavaron con H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto 8-6.
Etapa G: Desprotección de la amina A una solución sin agitación del compuesto de ftalimido 8-6 de la Etapa F (0.01 g, 0.02 mmol, 1.0 eq.) en EtOH (0.6 ml) se agregó hidrazina anhidra (0.003 g, 0.10 mmol, 5.0 eq.). Una vez terminada la reacción, la reacción fue filtrada, y el filtrado fue evaporado bajo presión reducida para dar el compuesto del título el cual fue purificado por HPLC en fase reversa para dar el producto puro 71.
Ejemplo 9
Síntesis del intermediario (3R, 4S)-tert-butilo 3-formil-4-hidrozypirrolidin-1-carboxilato El compuesto del título es útil como intermediario en la síntesis de compuestos de la invención. Etapa A:
5.0 g (29.5 mmol) de tert-Butilo 2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato y 11.7 g (67.9 mmol) de ácido 3cloroperoxibenzoico fueron agitados a 70 ml de DCM bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó NaOH 1N en exceso a la mezcla de reacción y la solución resultante fue extraída utilizando DCM (3x). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas sobre MgSO4, y el solvente fue eliminado in vacuo produciendo 5.2 g
15 (28.1 mmol, 95%) de 9-1 en forma de un aceite amarillo.
Etapa B:
Se enfriaron 4.3 g (23.3 mmol) del compuesto 9-1 y 0.21 g (2.33 mmol) de CuCN en 50 ml de THF anhidro hasta 78ºC. Se agreg6 gota a gota bromuro de vinil magnesio (73.3 mmol) y la solución resultante se dejó calentar hasta
20 temperatura ambiente durante el transcurso de 7 horas. La reacción fue monitoreada por cromatografía de capa delgada y el producto fue eluido utilizando acetato de etilo y hexanos 1:2 y con tinción con ninhidrina. La reacción fue detenida con NH4Cl saturado y extraída con acetato de etilo (3X). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgSO4 y el solvente fue eliminado in vacuo produciendo 4.75 g (22.3 mmol, 96%) de 9-2 en forma de un aceite color bronce.
Se disolvieron 2.0 g (9.4 mmol) de 9-2 en 20 ml de THF y 10 ml de H2O seguido por la adición de 3.51 g (16.4 mmol) NaIO4 y 0.23 ml de tetróxido de osmio. La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno produciendo un 5 precipitado blanco después de 30 minutos. La reacción fue monitoreada por cromatografía de capa delgada y el producto fue eluido usando acetato de etilo y hexanos 1:1 y tinción con ninhidrina. La reacción se terminó después de aproximadamente 8 horas. Se agregó exceso de H2O a la mezcla de reacción y la solución resultante se extrajo utilizando acetato de etilo (3X). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con NaHCO3 saturado y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y el solvente fue eliminado in vacuo produciendo 1.35 g (6.3 mmol, 67%) de 9-3 en forma
10 de una espuma color bronce.
Los compuestos 297, 298, 299, 300, 307, 308, 309, 310, 326, y 327 fueron sintetizados utilizando procedimientos similares a los de los Ejemplos 6, 7, y 8 utilizando un intermediario 9-3 como intermediario en la etapa de aminación reductiva.
Ejemplo 10
15 Preparación de N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3R)-3,5-diamino-5-oxopentil] benzamida (Compuesto 100)
20 A una solución en agitación de Boc-L--homoasparagina 10-1 (8.0 mmol) y etanotiol (16 mmol) en DMF (10 ml) se agregó 1,3-diciclohexilcarbodimida (8.8 mmol) y DMAP (0.8 mmol). La reacción fue agitada a temperatura ambiente hasta que la reacción se terminó. El precipitado fue filtrado y lavado con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas y concentradas. La separación sobre una columna de sílica gel con acetato de etilo dio el tioéster deseado 10-2.
A una mezcla en agitación del etil tioéster 10-2 (0.1 mmol) y Pd al 10% sobre carbono (20% molar) en acetona (1 ml) se agregó Et3SiH (4.4 mmol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. La agitación fue continuada a temperatura ambiente hasta que la reducción fue completa en aproximadamente 30 minutos. El catalizador fue filtrado a través de Celite y lavado con acetona. La evaporación bajo presión reducida produjo el aldehído 10-3, el cual fue utilizado directamente en la siguiente etapa.
10 A una solución en agitación de la amina 2-5, del Ejemplo 2 anterior (1.0 mmol) en CH2Cl2 se agregó el aldehído apropiado 10-3 (1.0 mmol) (7 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 5 minutos antes de la adición de trisacetoxiborohidruro de sodio (1.0 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue concentrada in vacuo, sometida a partición entre EtOAc y 2M aq. Na2CO3. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con 2M aq. Na2CO3 (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida
15 para dar el producto 10-4 el cual fue usado directamente en la siguiente etapa.
A una solución en agitación de la amina 10-4 (1.0 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) se agregó Et3N (2.0 mmol), el DMAP
(10.1 mmol) seguido por cloruro de benzoílo (1.0 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue sometida
20 a partición entre CH2Cl2 y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas y lavadas con H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar el producto 10-5, el cual fue purificado adicionalmente por HPLC en fase reversa.
E: Desprotección final
El compuesto 10-5 protegido con Boc fue tratado con HCl en dioxano (4 N, 10 eq.) durante 30 minutos, y el solvente fue eliminado para dar el producto final 100 en forma de sal de HCl.
Ejemplo 11
Preparación de N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-(3-(1H-imidazol-2-il)propil] benzamida (Compuesto 113)
Utilizando procedimientos similares para hacer el tiol éster del ácido 3-(1H-imidazol-2-il)-propiónico, luego se reduce al aldehído. La aminación reductiva seguida por la acilación para formar el compuesto 113 final como se muestra en 10 el siguiente esquema.
El compuesto 11-2 fue sintetizado de manera similar al descrito en el Ejemplo 10, etapas A y B. Etapa B: Aminación y acilación
El compuesto 11-4 fue sintetizado utilizando procedimientos similares a los del Ejemplo 10, etapas C, D y E.
Preparación de N-{3- [(aminoacetil)amino]propil}-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida (Compuesto 101)
Una solución en agitación del ácido N-Boc apropiado, por ejemplo, N-Boc-glicina (0.15 mmol) y el compuesto de fenilimidazol amina 23 (0.1 mmol) en THF (3 ml) fue tratado con PiBOP (0.15 mmol) y Et3N (0.3 mmol). El compuesto 23 fue preparado utilizando el método descrito en el Ejemplo 1. La reacción fue agitada a temperatura
10 ambiente hasta la terminación, y fue evaporado bajo presión reducida. La purificación por columna de sílica gel dio la amina protegida 12-1.
El compuesto 12-1 protegido con Boc fue tratado con HCl en dioxano (4 N, 10 eq.). Una vez que se terminó la 15 reacción, el solvente fue eliminado para dar el producto final, compuesto 101, el cual fue purificado por HPLC preparativa en fase reversa.
Los siguientes compuestos fueron sintetizados utilizando procedimientos similares:
Compuesto 102
Compuesto 146
Ejemplo 13
Preparación de compuestos que contienen carboxilo y carboxil éster de la invención
A una solución en agitación de la amina 23 (0.1 mmol) se agregó el aldehído apropiado por ejemplo, ácido glioxílico
(0.1 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 5 minutos antes de la adición de tris
10 acetoxiborohidruro de sodio (0.1 mmol). Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue concentrada y purificada por HPLC preparativa en fase reversa para dar el compuesto del título 13-1 en forma de sal de TFA.
Los siguientes compuestos fueron preparados por este procedimiento:
Compuesto 139
Compuesto 145
Ejemplo 14
Preparación de 1-bencil-6-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)piperidin-2-ona (Compuesto 114)
Se disolvió hidrato de ácido DL-a-aminoadípico 14-1 (2 g, 11 mmol) en NaOH 2 M (11 ml, 22 mmol). Se disolvió benzaldehído (1.4 ml, 11 mmol) en 3.0 ml de etanol y esta solución fue agregada a la primera solución. Después de 10 minutos la mezcla fue enfriada a 0ºC y se agregó borohidruro de sodio (0.13 g, 3.3 mmol). Después de 1 hora, la reacción se terminó según se monitoreó por LCMS. La solución fue extraída 3 veces con porciones de 20 ml de éter, se enfrió a 0ºC, se acidificó a pH 2 con HCl concentrado y el precipitado resultante fue filtrado para producir un sólido blanco. El sólido fue lavado una vez con una cantidad mínima de acetonitrilo (1 ml) y tres veces con éter. El sólido crudo fue disuelto en 55 ml de etanol y la solución fue sometida a reflujo durante la noche. La solución fue evaporada para proveer el producto lactama 14-2.
Una solución en agitación del ácido lactama 14-2 (4.0 mmol) en EtOH (10 ml) fue tratada con Cs2CO3 (2.0 mmol). Después de 45 minutos, el EtOH fue eliminado por evaporación bajo presión reducida. La sal residual de cesio fue redisuelta en DMF (15 ml) y luego tratada con 2-bromo-acetofenona (4.0 mmol) y agitada a temperatura ambiente hasta terminar la reacción. La mezcla de reacción fue sometida a partición entre EtOAc y H2O, y las fases orgánicas
15 fueron separadas, lavadas con H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida. El residuo fue purificado por columna de sílica gel para producir el ceto éster 14-3.
A una solución en agitación de ceto-éster 14-3 (4.0 mmol) en xilenos (40 ml) se agregó acetato de amonio (20
20 mmol). Se agregó una trampa Dean-Stark y la reacción se calentó a 140°C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se dejó enfriar a r.t., luego se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar el fenilo imidazol el cual fue purificado sobre una columna de sílica gel para dar el compuesto del título 14-4.
A una suspensión en agitación de imidazol 14-4 (4.0 mmol) y K2CO3 (8.0 mmol) in DMF (10 ml) se agregó el agente bencilante, bromuro de bencilo (4.40 mmol). Una vez terminada la reacción, la mezcla fue sometida a partición entre EtOAc y H2O. Las capas orgánicas fueron separadas y lavadas con H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas
(Na2SO4), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar el fenil imidazol bencilado crudo 114. El material de reacción crudo fue purificado entonces por columna de sílica gel o HPLC en fase reversa.
El siguiente compuesto fue preparado también utilizando un procedimiento similar
Compuesto 115
Ejemplo 15
Preparación de N-(3-Amino-propil)-N-{1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -1-metiletil}-2-metoxiacetamida (compuesto 393)
Etapa A: Síntesis de (tert-butoxi)-N-{1- [4-(3-fluorofenil)-imidazol-2-il] -isopropil}carboxamida
Al ácido 2- [(tert-butoxi)carbonilamino]-2-metilpropanoico (1 eq.) en N,N-dimetilformamida se agregó carbonato de amonio (1 equivalente) y la mezcla fue calentada a 110ºC durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue enfriada a 60ºC y se agregó 2-bromo-1- (3-fluorofenil)etan-1-ona (0.2 eq.) y la mezcla fue calentada a 125ºC durante 3 horas. La LCMS mostró la formación de (tert-butoxi)-N-{1- [4-(3-fluorofenil-imidazol-2-il] -isopropil}carboxamida. La mezcla de reacción fue concentrada y sometida a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada y lavada con solución saturada de cloruro de sodio y secada con sulfato de sodio. El producto crudo resultante fue purificado por cromatografía en sílica gel para dar (tert-butoxi)-N-{1- [4-(3-fluorofenil-imidazol-2-il] isopropil}carboxamida.
MS: MH+ = 320.
Etapa B: Síntesis de (tert-butoxi)-N{1- [4-(3-fluorofenil-1- [(3-fluorofenil)metil] imidazol-2-il] -isopropil}carboxamida
A una solución/ suspensión en agitación de (tert-butoxi)-N-{1- [4-(3-fluorofenil-imidazol-2-il] -isopropil}carboxamida (1 eq.) y carbonato de potasio (2 eq.) en N,N-dimetilformamida se agregó 1- (bromometil)-3-fluorobenceno (1.1 eq.). Una vez terminada la reacción, la mezcla fue sometida a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue separada y lavada con agua, solución saturada de cloruro de sodio, luego secada con sulfato de sodio, filtrada y evaporada bajo presión reducida para dar el fenil imidazol bencilado crudo. El material de reacción crudo fue purificado por cromatografía en sílica gel.
MS: MH+ = 428.
Etapa C: Síntesis de 2-{4-(3-fluorofenil}-1- [(3-fluorofenil)metil] imidazol-2-il} prop-2-il-amina
A (tert-butoxi)-N{1- [4-(3-fluorofenil-imidazol-2-il] -isopropil}carboxaimida (1 eq.) se agregó ácido trifluoroacético al 10% en cloruro de metileno. Una vez que se terminó la reacción, la mezcla fue concentrada y sometida a partición entre carbonato de sodio saturado y acetato de etilo. La capa orgánica fue separada y lavada con solución saturada de cloruro de sodio, luego secada con sulfato de sodio, filtrada y evaporada bajo presión reducida para dar 2-{4-(3fluorofenil}-1- ((3-fluorofenil)metil] imidazol-2-il}prop-2-il-amina.
MS: MH+ = 328.
Etapa D: Síntesis de 2-13-1(1-14-(3-fluorofenil)-1-1(3-fluorofenil)metiljimidazol-2-il)isopropil)amino]propil}benzo[C]azolina-1,3-diona
A una solución en agitación de 2-{4-(3-fluorofenil}-1- [(3-fluorofenil)metil] imidazol-2-il}prop-2-il-amina amina (1 eq.) y 2-(3-oxopropil)benzo[C]azolina-1,3-diona(1 eq.) en cloruro de metileno a 0ºC se agregó ácido acético (1 eq.) seguido por la adición de tris-acetoxiborohidruro de sodio (1.5 eq.). Una vez terminada la reacción, la mezcla fue concentrada in vacuo, sometida a partición entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica fue separada y lavada con bicarbonato saturado y agua seguidos por solución saturada de cloruro de sodio, luego secada con sulfato de sodio, filtrada, y evaporada bajo presión reducida para dar el producto crudo el cual fue purificado por cromatografía en sílica gel.
MS: MH+ = 515.
Etapa E: Síntesis de N- [3-(1-3-dioxobenzo[C]azolina-2-il)propil] -N-(1- (4-(3-fluorofenil}-1- [3-fluorofenil)metil] imidazol-2-il}-isopropil)-2-metoxiacetamida
A una solución en agitación de 2-{(1S)-1- (fluorometil)-3[(1- (4-(3-fluorofenil)-1- [(3-fluorofenil)metil] imidazol-2-il}isopropil)amino]propil}benzo{C}azolina-1,3-diona) (1 eq.) en cloruro de metileno se agregó cloruro de metoxi acetilo (3 eq.) y trietilamina (3 eq.). Una vez terminada la reacción, la mezcla fue concentrada in vacuo, sometida a partición entre acetato de etilo y solución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica fue separada y lavada con bicarbonato saturado y agua seguido por solución de cloruro de sodio saturado, luego secada con sulfato de sodio, filtrada y evaporada bajo presión reducida para dar N-[3-(1,3-dioxobenzo[C]azolina-2-il)propil] -N-(1-{4-(3fluorofenil)-1- [3-fluorofenil)metil] imidazol-2-il}-isopropil)-2-metoxiacetamida
MS: MH+ = 587.
Etapa F: Síntesis de N-(3-Amino-propil)-N-{1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-y]-1-metil-etil}-2metoxi-acetamida
A una solución en agitación de 2-{(1S)-1- (fluorometil)-3[(1-{4-(3-fluorofenil)-1- [(3-fluorofenil)metil] imidazol-2-il}isopropil)amino]propil}benzo{C}azolina-1,3-diona) en etanol se agrega hidrazina (1.5 eq.). Una vez que se completa la reacción, se filtra y el filtrado se evapora bajo presión reducida. Se purifica sobre HPLC preparativa para dar N-(3Amino-propil)-N-{1- [1- (3-fluorobencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -1-metil-etil}-2-metoxiacetamida
MS: MH+ = 457.
Ejemplo 16
Preparación alternativa de N- ((S)-3-amino-4-metoxibutil)-N- ((R)-1- (1-bencil-4- (2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)2,2-dimetilpropil)-2-metoxiacetamida (Compuesto 422)
Etapa A: Síntesis de tert-butilo (S)-1- ((benciloxi) carbonil) -3-metoxipropan-2-ilcarbamato
A tert-butilo (S)-1((benciloxi)carbonil)-3-hidroxipropan-2-ilcarbamato (1 eq.) en diclorometano se agrega 2,6-di-tbutilo 4-metilpiridina (2.5 eq.) y tetrafluoroborato de trimetiloxonio (1.25 eq.) a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta gradualmente hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con bicarbonato de sodio saturado frío, agua y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía en sílica gel (EtOAc al 25% / hexano) provee el producto puro en forma de un líquido viscoso incoloro.
MS: MH+ = 324.1
Etapa B: Síntesis de tert-butilo (S)-1-formil-3-metoxipropan-2-ilcarbamato
Azeótropo de tert-butilo (S)-1- ((benciloxi) carbonil)-3-metoxi propan-2-ilcarbamato (1 eq.) con tolueno (x=3). Se disuelve en diclorometano y se enfría a -78ºC. Se agrega entonces gota a gota solución 1 M de DIBAL en tolueno (2 eq.) bajo atmósfera de N2 y se agita a -78ºC durante 2 horas. La reacción se detiene con metanol y concentra. Al residuo concentrado se agrega solución 2 M de tartrato de potasio y sodio a 0ºC y se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se somete a partición entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. Se filtra, se evapora y se seca bajo vacío a alta presión para proveer el producto en forma de un líquido viscoso incoloro.
MS: MH+ = 218.2
Etapa C: Síntesis de tert-butilo (S)-4-((R)-1- (1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropilamino)-1metoxibutan-2-ilcarbamato
A (R)-1- (1-bencil-4- (2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropan-1-amina (1eq) en diclorometano se agrega tert-butilo (S)-1-formil-3-metoxipropan-2-ilcarbamato (1.5 eq) y ácido acético (1eq). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agrega triacetoxiborohidruro de sodio (2 eq.) a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se concentra el solvente y el crudo se somete a partición entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se lava con agua, salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. La purificación por cromatografía en sílica gel (EtOAc al 25% / hexano) provee el producto puro en forma de un sólido espumoso blanco.
MS: MH+ = 557.2
Etapa D: Síntesis de tert-butilo (S)-4-((R)-1- (1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil)-2metoxiacetamido)-1-metoxibutan-2-ilcarbamato
A tert-butilo (S)-4-((R)-1- (1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropilamino)-1-metoxibutan-2ilcarbamato (1 eq.) en THF se agrega trietilamina (2 equivalentes) y metoxiacetalcloruro (10 eq.). Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se seca sobre sulfato de sodio. Se filtra, evapora y seca bajo presión reducida para proveer un producto en forma de un semisólido incoloro.
MS: MH+ = 629.2
Etapa E: Síntesis de N- ((S)-3-amino-4-metoxibutil)-N- ((R)-1- (1-bencil-4- (2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil)-2-metoxiacetamida
A tert-butilo (S)-4-((R)-1- (1-bencil-4-(2,5-difluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil)-2-metoxiacetamido)-1metoxibutan-2-ilcarbamato se agrega TFA al 30% / DCM. Se agita a temperatura ambiente durante 1hora. El solvente fue evaporado.
La purificación por cromatografía preparativa proveyó el producto en forma de un sólido blanco.
MS: MH+ = 529.1
Ejemplo 17
Preparación de (R)-1- (1-bencil-4-(pirazin-2-il)-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropan-1-amina
Este intermediario es útil en la preparación de los compuestos de la invención que tienen un sustituyente pirazina, tal como los Compuestos 328, 331 y similares.
A una solución en agitación de acetilpirazina 17-1 (24.6 mmol) y TMSCl (24.6 mmol) en THF (12.3 ml) en un baño a 78ºC de acetona / hielo seco se agregó LiHMDS (24.6 mmoles, solución 1.0 M en THF) gota a gota a través de un embudo de adición. Después de 90 minutos, la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. A la reacción se agregó EtOAc frío y las fases orgánicas fueron lavadas con solución NaHCO3 saturado acuoso (x3) y salmuera fría (x1), luego son secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas in vacuo para proveer un líquido amarillo. El líquido fue purificado por cromatografía instantánea (EtOAc a 5% / hexanos) para dar 85% de producto puro 17-2 (siendo el resto 15% de pirazina de partida).
Etapa B: Síntesis a-Bromocetona A una solución en agitación de TMS enol éter 17-2 (6.5 mmol) en pentano frío (15.2 ml), se agregó una solución de bromo (6.8 mmol) en pentano (5.3 ml) gota a gota. Después de 1 hora, la reacción fue diluida con EtOAc. Las fases orgánicas fueron lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x3) y salmuera (x1), secadas (Na2SO4), filtradas y evaporadas bajo presión reducida para dar un sólido color marrón.
Una solución en agitación de tert-butilo leucina 2-1 (4.5 mmol), en EtOH (15 ml) fue tratada con Cs2CO3 (2.25 mmol). Después de 45 minutos, el EtOH fue eliminado por evaporación bajo presión reducida. La sal de cesio residual fue
10 redisuelta en DMF (15 ml) y luego tratada con a-bromo cetona 17-3 (4.5 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente hasta que se terminó la reacción. La mezcla de reacción fue entonces sometida a partición entre EtOAc y H2O y se separaron las fases orgánicas, luego se lavaron con H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtraron y evaporaron bajo presión reducida para dar el ceto-éster 17-4 que fue lo suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
15 Etapa D: Formación del pirazin-imidazol
A una solución en agitación del ceto-éster 17-4 (4.4 mmol) en xileno (44 ml) se agregó acetato de amonio (22 mmol). Se agregó una trampa Dean-Stark y la reacción se calentó a 140°C. Una vez terminada la reacción, la mezcla se dejó enfriar a r.t., luego se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso. Las fases orgánicas fueron
20 separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x3), salmuera (x3), luego son secadas (Na2SO4), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar el pirazina-imidazol 17-5 el cual fue suficientemente puro para ser usado directamente en la siguiente etapa.
25 A una solución/suspensión en agitación de imidazol 17-5 (0.9 mmol) y K2CO3 (1.8 mmol) in DMF (3 ml) se agregó bromuro de bencilo (0.95 mmol). Una vez terminada la reacción, la mezcla fue sometida a partición entre EtOAc y La amina protegida con Boc 17-6 (0.5 mmol) fue tratada con 20% TFA in CH2Cl2 (5 ml). Una vez que se terminó la reacción, la reacción fue concentrada in vacuo y luego se sometió a partición entre EtOAc y NaHCO3 saturado acuoso Las fases orgánicas fueron separadas, luego lavadas con NaHCO3 saturado acuoso (x2), H2O (x2), salmuera (x2), luego son secadas (Na2SO4), filtradas, y evaporadas bajo presión reducida para dar el imidazol amina
10 libre 17-7 que fue suficientemente puro para ser usado como intermedio en la síntesis de compuestos de la invención con la sustitución pirazina.
Ejemplo 18
Preparación para el intermediario de la cadena lateral de -fluoro aldehído
15 Etapa A: Protección de la amina
A una solución en agitación de K2CO3 anhidro (46.53 g, 0.3371 moles) en N,N-dimetilformamida (500 ml), se agregan de un solo golpe clorhidrato de D-serina metil éster (35.0 g, 0.2250 mol), KI (18.66 g, 0.1124 mol) y bromuro de bencilo (96.18 g, 0.5623 mol). La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 5 horas a temperatura
20 ambiente. Después de terminar la reacción, los contenidos se vierten sobre mezcla hielo agua y se extraen con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lava con agua, salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se concentra para dar un producto crudo 18-2. La purificación fue llevada a cabo por cromatografía de columna para producir el compuesto puro (61.7 g, 91.7%) en forma de un aceite amarillo pálido.
Etapa B: fluoración A una solución en agitación de trifluoruro de dietilamina azufre (32.3 ml, 0.2006 moles) en THF (400 ml), alcohol
(100.0 g, 0.3344 moles) en THF (400 ml) se agrega gota a gota el compuesto 18-2 durante el intervalo de 3 horas a temperatura ambiente. Después de terminar la adición, se continúa con la agitación durante 1 hora adicional. La mezcla se extrae con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaHCO3. La eliminación del solvente bajo vacío lleva a un producto crudo el cual fue purificado por cromatografía de columna utilizando hexano en gradiente hasta 3% de EtOAc en hexano lo que produjo el producto 18-3 (70.4 g, 69.9%) en forma de un aceite amarillo pálido.
A una solución agitada mecánicamente de LiBH4 (230.8 ml, 0.4651 moles) en THF (2,0 L), metil éster (100.0 g, 0.3322 mol) en THF (1.0 L) se agregó gota a gota 18-3 a través de un embudo de adición durante el transcurso de 3 horas a -15ºC bajo N2. Después de terminar la adición, se continuó la agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. Se agregó solución saturada de NH4Cl (500 ml) gota a gota a la mezcla anterior y se extrajo con EtOAc.
15 La fase orgánica combinada fue lavada con agua, salmuera, secada sobre Na2SO4 y concentrada bajo vacío. El aceite residual fue disuelto en HCl 1N (200 ml), se extrajo con dietil éter y el pH de la capa acuosa fue ajustado a 10 con la ayuda de NH4OH (50%, 3 00 ml). El resultante se extrajo con EtOAc y los extractos combinados fueron concentrados bajo vacío para dar el producto (86.2 g, 95.0%) en forma de un aceite marrón pálido.
Etapa D: Desprotección
Una mezcla de alcohol 18-4 (50.g, 0.18315 mol) y Pd(OH)2 sobre carbono (20%, 6.26 g, 0.04395 mol) en etanol absoluto (500 ml) fue agitado durante 7 horas bajo la presencia de hidrógeno a 50-60 psi. Después de la reacción, se eliminó el carbón por filtración y el residuo fue concentrado sobre un evaporador rotativo para obtener el producto 18-5 (15.8 g, 92.7%) en forma de un aceite marrón pálido.
25 Etapa E: Protección con Boc A una mezcla en agitación del amino alcohol 18-5 (15,0 g, 0.16129 mol) y K2C03 (33.39 g, 0.24195 mol) en dioxano acuoso (~ 25%, 375 ml dioxano en 125 ml de agua), se agregó (Boc)2O (38.66 g, 0.17733 mol) gota a gota a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente después de la adición. Se agregó solución saturada de KHSO4 a la mezcla anterior para ajustar el pH entre 3-4 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica fue concentrada bajo vacío para dar el producto puro (27.7 g, 89.0%) en forma de un aceite marrón pálido.
Etapa F: Oxidación a Aldehído
A una solución en agitación enfriada (-78ºC) de cloruro de oxalilo (84 mmol) en CH2Cl2 (180 ml) se agregó una solución de DMSO (168 mmol) en CH2Cl2 (90 ml). Después de 1 hora, se agregó una solución del alcohol 18-6 (56
10 mmol) en CH2Cl2 (90 ml). Después de 1 hora, se agregó trietilamina (281 mmol) y se agitó durante una hora adicional. Luego se agregó una solución de NH4Cl acuoso saturado y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se separaron las fases orgánicas, se lavaron con H2O (x2), salmuera saturada (x2), luego se secaron, filtraron y evaporaron bajo presión reducida para dar el aldehído crudo. La purificación por cromatografía de columna produjo el (S)-aldehído puro.
15 Partiendo del otro enantiómero, (L)-serina metil éster se llega al enantiómero (R).
Ejemplo 19
Preparación para el intermedio de la cadena lateral aldehído de -Fluorometilo
20 Etapa A: Ácido (S)-3-((benciloxi)carbonil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico
A una solución en agitación de Boc-Asp(Obzl)-OH 19-1 (10.0 mmol) en 20 ml de DCM se agregaron 10 ml de ácido trifluoroacético. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. El avance de la reacción fue seguido por LCMS. Después de su terminación, el solvente y el TFA fueron eliminados por evaporación bajo presión 25 reducida y liofilización para obtener un sólido blanco en forma de sales de TFA. El sólido crudo fue suspendido en 50 ml de THF y se agregaron N-carboetoxi ftalimida (10.5 mmol), Et3N (10 mmol). La mezcla fue sometida a reflujo bajo N2 durante 18 horas. Luego la reacción fue enfriada y los solventes evaporados. Se agregó DCM y se lavó con agua,
5 A una solución en agitación de ácido (S)-3-((benciloxi)carbonil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico (19-2, 6.07 mmol) en 30 ml de THF seco a -15°C se agregaron sucesivamente N-metilmorfolina (6.07 mmol), isobutilcloroformiato (6.07 mmol). Después de agitar durante 5 minutos a -15ºC, se agregó una solución de NaBH4 (689 mg, 18.21 mmol) en 2.73 ml de agua de una sola vez. La reacción se agitó a -15ºC durante 2 minutos, luego se hidrolizó con agua (30 ml). Se extrajo con EtOAc (x 3), se lavaron con agua (x 3), salmuera (x1), se secó sobre
10 sulfato de sodio, filtró y concentró. La purificación por cromatografía sobre columna de sílica gel (Hexano/Acetato de etilo) dio 1.9 g de un aceite incoloro 19-3, rendimiento 92%.
A una solución en agitación de (S)-bencilo 4-hidroxi-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoato (19-3, 5.6 mmol) en
15 acetonitrilo (28 ml) se agregaron fluoruro de perfluoro-1-butano sulfonilo (44.8 mmol), diisopropiletilamina (44.8 mmol), y trihidrofluoruro de diisopropiletilamina (134 mmol). La mezcla fue agitada a 50ºC durante la noche. El avance de la reacción fue seguido por LCMS. Después de su terminación, la reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente, evaporada bajo presión reducida. La mezcla fue sometida a partición en DCM, lavada con agua (x 3), salmuera (x2), fue secada sobre sulfato de sodio, filtrada, concentrada. La purificación por cromatografía
20 sobre columna de sílica gel (Hexano/Acetato de etilo) dio un aceite amarillo pálido 19-4, rendimiento 40%.
A una solución en agitación de (S)-bencilo 4-fluoro-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoato (19-4, 0.5 mmol) en éter seco (5 ml) se agregó gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (1.0 M en tolueno, 1.5 mmol) a -78ºC. La reacción fue
25 agitada a -78ºC durante aproximadamente 30 minutos monitoreada por LC-MS. Después de su terminación, la reacción fue detenida agregando agua (10 ml) a -78ºC. Se extrajo con acetato de etilo, se lavaron con agua (x3), salmuera (x2), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El producto crudo 19-5 fue utilizado en la siguiente etapa de la reacción.
Se presenta más abajo una ruta alternativa para preparar 19-5.
30 Etapa A-1: Ácido (S)-4-fluoro-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoico Se disolvió ácido (S)-4-fluoro-3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butanoico 19-4 (0.20 mmol) en etanol (5 ml). Esta solución fue purgada con nitrógeno durante 10 minutos, luego se agregó paladio al 10% sobre carbono (0.02 mmol de paladio) bajo una atmósfera de nitrógeno. El hidrógeno fue burbujeado entonces rápidamente a través de la solución, con agitación, durante aproximadamente 1 hora. El avance de la reacción fue seguido con LCMS. La mezcla de reacción fue filtrada a través de celite para eliminar el paladio. La celite fue enjuagada dos veces con cloruro de metileno. El filtrado fue concentrado entonces para dar el producto crudo. El producto crudo 19-6 fue utilizado para la siguiente etapa de reacción.
19-6 (0.20 mmol), 1,3 diciclohexil carbodiimida (0.30 mmol), etanotiol (0.6 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (0.10 mmol) fueron disueltos en DMF (5 ml). La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. La terminación de la reacción fue determinada con LCMS. Se agregó EtOAc a la mezcla de reacción. Esta fue lavada entonces con agua (2x) y salmuera (2X). La capa de EtOAc fue secada entonces sobre sulfato de sodio, filtrada y
15 concentrada. El producto crudo fue purificado entonces utilizando cromatografía instantánea.
Se disolvió 19-7 (0.20 mmol) en acetona seca (10ml). Se agregó entonces paladio al 10% (0.02mmol) sobre carbono bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó entonces trietilsilano (0.5 mmol)). El burbujeo se presentó después de
20 aproximadamente 10 segundos, y la reacción se dejó continuar hasta que el burbujeo cesó (30 minutos). La terminación de la reacción fue determinada utilizando el LCMS. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un tapón de celite. El tapón fue lavado dos veces con cloruro de metileno, y el filtrado fue concentrado entonces para dar el producto crudo. El producto crudo fue utilizado en la siguiente reacción.
Partiendo del otro enantiómero (R), el ácido (R)-3-((benciloxi)carbonil)-2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propanoico, llevó al 25 otro enantiómero.
Los compuestos en la tabla a continuación fueron preparados utilizando la metodología descrita en los Ejemplos y Métodos anteriores. Las siguientes tablas incluyen también compuestos descritos en la parte experimental. Los materiales de partida utilizados en la síntesis son reconocibles por una persona experimentada en la técnica y están comercialmente disponibles o pueden ser preparados utilizando métodos conocidos. Los compuestos fueron
30 nombrados utilizando ACD/Name Batch Version 5.04 (Advanced Chemistry Development Inc.; Toronto, Ontario; www.acdlabs.com).
No.
Compuesto MH+ Nombre
1.
481.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida
2.
467.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2-metilpropil] benzamida
3.
515.3 N-(3-aminopropil)-N- [(R)-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol2-il)(fenil)metil] -4-metilbenzamida
4.
501.3 N-(3-aminopropil)-N- [(R)-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol2-il)(fenil)metil] benzamida
5.
545.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} benzamida
6.
559.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
7.
613.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil)-4(trifluorometil)benzamida
8.
581.2 N-(3-aminopropil)-N-((1R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2,4-difluorobenzamida
9.
495.3 N-(3-aminopropil)-4-metil-N-{2-metil-1- [1-(3metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil} benzamida
10.
497.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxifenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} benzamida
11.
511.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxifenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida
12.
565.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxifenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4(trifluorometil)benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
13.
533.3 N-(3-aminopropil)-N((1R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxifenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2,4-difluorobenzamida
14.
501.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} benzamida
15.
515.2 N-(3-aminopropil)-N-((1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida
16.
569.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil] -4(trifluorometil)benzamida
17.
537.2 N-(3-aminopropil)-N-((1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2,4-difluorobenzamida
18.
481.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(4-metilfenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil) benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
19.
495.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(4-metilfenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida
20.
549.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(4-metilfenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4(trifluorometil)benzamida
21.
517.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(4-metilfenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil)-2,4-difluorobenzamida
22.
495.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -4-metilbenzamida
23.
481.3 N-(3-aminopropil)-N-((1R)-1(1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida
24.
517.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1- (3,5-difluorobencil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
25.
503.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1- (3,5-difluorobencil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}benzamida
26.
637.2 N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il] 2-metilpropil}-4-metil-N-{3- [(metilsulfonil) amino]pro pil}benzamida
27.
507.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil] -N- [(3R)-piperidin-3-ilmetil] benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
28.
507.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil] -N- [(3S)-piperidin-3-ilmetil] benzamida
29.
495.3 N-(3-aminopropil)-4-metil-N-{(1R)-2-metil-1[1-(4metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil} benzamida
30.
481.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2-metil-1- [1- (4-metilbencil)4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil} benzamidc
31.
495.3 N-(3-aminopropil)-4-metil-N-{(1R)-2-metil-1[1-(2metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil} benzamida
32.
480.65 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2-metil-1- [1- (2-metilbencil)4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil} benzamida
33.
578.4 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil] -N- [2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1il)propil] benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
34.
592.4 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil] -N- [2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1il)propil] -4-metilbenzamida
35.
521.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil] -4-metil-N [(3R)-piperidin-3-ilmetil] benzamida
36.
521.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil] -4-metil-N [(3S)-piperidin-3-ilmetil] benzamida
37.
535.3 N-(3-aminopropil)-N-((1R)1-{1-bencil-4- [2(trifluorometil)fenil] -1H-imidazol-2-il}-2metilpropil)benzamida
38.
549.3 N-(3-aminopropil)-N-((1R)-1-{1-bencil-4- [2(trifluorometil)fenil] -1H-imidazol-2-il}-2-metilpropil)-4metilbenzamida
39.
571.2 N-(3-aminopropil)-N-((1R)-1-{1-bencil-4- [2(trifluorometil)fenil] -1H-imidazol-2-il}-2-metilpropil)-2,4difluorobenzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
40.
531.2 N-(3-aminopropil)-N-((1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metoxibenzamida
41.
535.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-3-clorobenzamida
42.
535.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil}4-clorobenzamida
43.
557.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-tert-butilbenzamida
44.
569.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-3,4-diclorobenzamida
45.
647.2 N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-N-{3- [(5-cianopiridin-2-il)amino] propil}benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
46.
690.2 N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il] 2-metilpropil}-N-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il] amino}propil)benzamida
47.
493.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil] -N-piperidin-4-ilbenzamida
48.
507.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil] -4-metil-N-piperidin-4-ilbenzamida
49.
529.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil] -2,4-difluoro-N-piperidin-4-ilbenzamida
50.
507.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} ciclohexano carboxamida
51.
536.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-6-cloronicotinamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
52.
515.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil} benzamida
53.
529.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil] -4-metilbenzamida
54.
551.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1 [4-(3-clorofenil)-1- (2,4difluorobencil)-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetilpropil}benzamida
55.
565.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1 [4-(3-clorofenil)-1- (2,4difluorobencil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-4metilbenzamida
56.
523.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil] -N- [3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil] benzamida
57.
537.4 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil] -N- [3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil] -4metilbenzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
58.
550.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-6-cloronicotinamida
59.
586.2 N-(3-aminopropil)-6-cloro-N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1(3,5-difluorobencil)-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetilpropil}nicotinamida
60.
481.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-5-metil-4-fenil1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] benzamida
61.
495.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-5-metil-4-fenil1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida
62.
617.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-5-metil-4-fenil1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -2,4-difluorobenzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
63.
516.2 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-5-metil-4-fenil1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -6-cloronicotinamida
64.
535.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-clorobenzamida
65.
550.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil)-2-cloro-6metilisonicotinamida
66.
491.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-3-furamida
67.
505.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-5-metil-2H-imidazol-4carboxamida
68.
531.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-metoxibenzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
69.
502.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} piridina-2-carboxamida
70.
519.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-1,5-dimetil-1H-pirazol3-carboxamida
71.
481.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-1,2-dimetilpropil] benzamida
72.
495.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-1,2-dimetilpropil] -4-metilbenzamida
73.
467.3 N-(2-aminoetil)-N- [(1R)-1 (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
74.
153.3 N-(2-aminoetil)-N- [(1R)-1 (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2-metilpropil] benzamida
75.
508.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-1,3-tiazol-4carboxamida
76.
541.3 N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetilpropil}-N-(pirrolidin-3-ilmetil) benzamida
77.
577.2 N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1 (3,5-difluorobencil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-N-(pirrolidin-3ilmetil)benzamida
78.
537.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} bencenosulfonamida
79.
506.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilisoxazol-3carboxamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
80.
492.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} isoxazol-3-carboxamida
81.
505.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-5-metil-1H-pirazol-3carboxamida
82.
536.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5carboxamida
83.
495.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} tetrahidrofuran-3carboxamida
84.
508.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} piperidina-4carboxamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
85.
523.2 2-amino-N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil)-1,3-tiazol-4carboxamida
86.
504.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-(1H-imidazol-4-ilmetil)benzamida
87.
531.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [(2-hidroxipiridin-4-il)metil] benzamida
88.
531.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2diinetilpropil] -N- [(6-hidroxipiridin-3-il)metil] benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
89.
515.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-(piridin-3-ilmetil)benzamida
90.
535.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [3-(ciclobutilamino)propil] benzamida
91.
507.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil)-N-(pirrolidin-3-ilmetil)benzamida
92.
496.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -6-metilnicotinamida
93.
535.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{3 [(ciclopropilmetil)amino] propil} benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
94.
704.4 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [3-({[5-(piridin-3-iloxi)-1H-indazol-3-il] metil)amino)propil] ben zamida
95.
584.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [(5-metoxi-1H-indazol-3-il)metil] benzamida
96.
629.3 N-((1R)-1-{1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-(3-{[(6-fluoro-1H-indazol-3-il)metil] amino}propil)benzamida
97.
647.3 N[(1R)-1-{1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[5-(piridin-3-iloxi)-1H-indazol-3-il] metil}benzamida
98.
482.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-(3-hidroxipropil)benzamida
99.
499.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil-1H-pirazol3-carboxamida
100.
538.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-((3R)-3,5-diamino-5-oxopentil] benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
101.
538.3 N-{3- [(aminoacetil)amino]propilo }-N [(1R)-1- (1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida
102.
524.3 N-{2- [(aminoacetil)amino]etil}-N- [(1R)-1- (1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida
103.
525.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil)-1,5-dimetil-N-(piperidin-3-ilmetil)-1Hpirazol-3-carboxamida
104.
495.2 (2R)-N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} tetrahidrofuran -2-carboxamida
105.
495.2 (2S)-N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} tetrahidrofura n-2-carboxamida
106.
503.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} pirazina-2-carboxamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
107.
586.3 3-{benzoil[(1R)-1(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)2,2-dimetilpropil] amino}propilo benzoato
108.
595.3 N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1 (3,5-difluorobencil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-1,5-dimetil-N [(3R)pirrolidin-3-ilmetil] -1H-pirazol-3-carboxamida
109.
595.3 N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1 (3,5-difluorobencil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-1,5-dimetil-N[(3S)pirrolidin-3-ilmetil] -1H-pirazol-3-carboxamida
110.
573.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-1-metil-3-(trifluorometil)1H-pirazol-4-carboxamida
111.
539.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-5-cloro-1-metil-1Hpirazol-4-carboxamida
112.
482.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2(dimetilamino)acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
113.
532.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [3-(1H-imidazol-2-il)propil] benzamida
114.
422.2 1-bencil-6-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) piperidin-2ona
115.
456.2 1-bencil-6- [1-(3-clorobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] piperidin-2-ona
116.
485.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2-metilpropil] -1,5-dimetil-1H-pirazol-3carboxamida
117.
525.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{3- [(2-hidroxietil)amino]propil} benzamida
118.
521.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [3-(ciclopropilamino)propilbenzamida
119.
474.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2-metil-1- [4-fenil-1- (1,3tiazol-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] propil}benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
120.
488.2 N-(3-aminopropil)-4-metil-N-{(1R)-2-metil-1- [4-fenil-1(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] propil}benzamida
121.
510.2 N-(3-aminopropil)-2,4-difluoro-N-{(1R)-2-metil-1- [4fenil-1- (1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] propil}benzamida
122.
509.2 N-(3-aminopropil)-6-cloro-N-{(1R)-2-metil-1- [4-fenil-1(1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] propil}nicotinarnida
123.
482.3 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-piridin-2-il-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida
124.
496.3 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-piridin-2-il-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -4-metilbenzamida
125.
518.3 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-piridin-2-il-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2,4-difluorobenzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
126.
517.3 N-(3-aminopropil)-N-[(1R)-1-(1-bencil-4-piridin-2-il-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -6-cloronicotinamida
Tabla 2
No.
Compuesto MH+ Nombre
127
483.2 N-(2-amino-3-hidroxipropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] benzamida
128
481.2 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-3-metilbutil] benzamida
129
495.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-3-metilbutil] -4-metilbenzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
130
481.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R,2R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2-metilbutil] benzamida
131
495.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R,2R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2-metilbutil] -4-metilbenzamida
132
481.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R,2S)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2-metilbutil] benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
133
495.2 N-(3-aminopropil)-N- [(1R,2S)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2-metilbutil] -4-metilbenzamida
134
506.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-5-metilisoxazol-4carboxamida
135
439.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} acetamida
136
519.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(4fluorofenoxi)acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
137
506.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(1H-imidazol-1il)acetamida
138
525.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-morfolin-4ilacetamida
139
539.3 ácido [(3-{benzoil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol2-il)-2,2-dimetilpropil] amino propil)amino]acético
140
155.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-hidroxiacetamida
141
469.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1 [1-bencil-4-(3clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-metoxiacetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
142
435.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-hidroxiacetamida
143
449.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida
144
533.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-1-etil-3-metil-1Hpirazol-5-carboxamida
145
167.3 etil[(3-{benzoil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2il)-2,2-dimetilpropil] amino}prop il)amino] acetato
146
580.2 N-{3- [(2-amino-3-metilbutanoil)amino] propil}-N-[(1R)1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
147
509.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} tetrahidro-2H-piran-4carboxamida
148
469.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-bencil-4-(3cblorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2(metilamino)acetamida
149
166.2 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-propilbenzamida
150
480.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-butilbenzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
151
498.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-butil-1,5-dimetil-1H-pirazol-3carboxamida
152
448.2 ácido [[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] (butil)amin o](oxo)acético
153
434.2 ácido [[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] (propil)ami no](oxo)acético
154
579.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{3- [2-(hidroximetil)piperidin-1-il] propil}benzamida
155
569.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{3- [bis(2-hidroxietil)amino] propilo }benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
156
451.2 1-(2-amino-1-fenyletil)-6-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)piperidin-2-ona
157
332.2 -6-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)piperidin-2-ona
158
499.2 N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida
159
555.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-(3-{[2-hidroxi-1- (hidroximetil) etil] amin o}propil)benzamida
160
587.3 N [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-(3-{[2-(hidroximetil)fenil] ami no}propil)benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
161
527.3 N-((1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] 2-metilpropil)-N-piperidin-4-ilbenzamida
162
527.3 N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] 2-metilpropil}-N-(piperidin-3-ilmetil)benzamida
163
470.2 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] acetamida
164
513.2 N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-pirrolidin-3-ilbenzamida
165
552.3 (1R,3S)-3-{[(2-aminoetil)sulfonil] amino} -N- [(1 R)-1(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] ciclohexano carboxamida
166
502.3 (1R,3S)-3- [(aminoacetil)amino]-N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] ciclohexano carboxamida
(continuación)
No.
Compuesto MH+ Nombre
167
570.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-6(trifluorometil)nicotinamida
168
499.2 N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida
169
508.2 (3R)-N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropilo piperidina-3 -carboxamida
170
508.2 (3S)-N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} piperidina-3carboxamida
171
506.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(1H-1,2,4-triazol-1il)acetamida
172
437.2 [(5R)-1-benzoil-5-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2il)pirrolidin-2-il] metilamina
No.
Compuesto MH+ Nombre
173
506.05 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(4H-1,2,4-triazol-4il)acetamida
174
559.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2,1,3-benzotiadiazol-4carboxamida
175
497.3 N- [(2S)-3-amino-2-hidroxipropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida
176
517.3 N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil1H-pirazol-3-carboxamida
177
541.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -1,5-dimetil-N- [(2S)-morfolin-2-ilmetil] 1H-pirazol-3-carboxamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
178
541.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -1,5-dimetil-N- [(2R)-morfolin-2-ilmetil] 1H-pirazol-3-carboxamida
179
515.3 N- [(2S)-3-amino-2-hidroxipropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil1H-pirazol-3-carboxamida
180
465.3 N- [(2S)-3-amino-2-hidroxipropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2metoxiacetamida
181
493.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -2-pirrolidin-3-ilbenzamida
182
505.2 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(1H-pirazol-1il)acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
183
517.2 N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil1H-pirazol-3-carboxamida
184
435.2 metil 3-aminopropil[(1R)-1(1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato
185
487.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-tetrazol-1-il) acetamida
186
487.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2H-tetrazol-2-il) acetamida
187
486.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-1,2,4-triazol-1il)acetamida
188
486.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(4H-1,2,4-triazol-4il)acetamida
(continuación)
No.
Compuesto MH+ Nombre
189
491.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -2-metoxi-N [(2S)-morfolin-2-ilmetil] acetamida
190
491.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -2-metoxi-N [(2R)-morfolin-2-ilmetil] acetamida
191
483.2 N-(3-aminopropil)-N- [(1S)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropil] benzamida
192
477.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -2-hidroxi-N- [(2S)-morfolin-2-ilmetil] acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
193
477.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -2-hidroxi-N- [(2R)-morfolin-2-ilmetil] acetamida
194
475.3 (2S)-N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] tetrahidrofuran-2carboxamida
195
526.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[4-(3-clorofenil)-1- (3cianobencil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil} benzamida
196
540.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[4-(3-clorofenil)-1- (3cianobencil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4metilbenzamida
197
529.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[4-(3-clorofenil)-1- (3metilbencil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4metilbenzamida
198
514.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[4-(3-clorofenil)-1- (3metilbencil)-1-imidazol-2-il] -2-metilpropil} benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
199
149.3 etil 3-aminopropil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato
200
191.4 neopentilo 3-aminopropil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato
201
477.3 isobutilo 3-aminopropilo [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato :
202
444.2 propilo 3-aminopropil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato
203
444.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-cianoacetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
204
475.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -2-metoxi-N [(3R)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida
205
475.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -2-metoxi-N [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida
206
477.3 butilo 3-aminopropil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato
207
461.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -2-hidroxi-N- [(3R)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida
208
461.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -2-hidroxi-N- [(3S)-pirmlidin-3-ilmetil] acetamida
209
507.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
210
505.2 N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2Htetrazol-2-il)acetamida
211
505.3 N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1Htetrazol-1-il)acetamida
212
467.2 N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2metoxiacetamida
213
467.2 N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2metoxiacetamida
214
524.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [(3S)-3,4-diamino-4-oxobutil] benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
215
524.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [(3R)-3,4-diamino-4-oxobutil] benzamida
216
511.3 N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida
217
525.3 ácido (2S)-2-amino-4-{benzoil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] amino}butanoico
218
453.2 N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2hidroxiacetamida
219
487.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-tetrazol-5-il) acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
220
513.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] -2-(1Htetrazol-1-il)acetamida
221
513.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] -2-(2Htetrazol-2-il)acetamida
222
522.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -6-metil-N [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] nicotinamida
223
461.3 N-(azetidin-3-ilmetil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
224
532.3 N-{(1R)-1- [1- (3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetilpropil}-N-(pirrolidin-3-ilmetil) benzamida
225
521.3 N-((1R)-2,2-dimetil-1[1-(3-metilbencil)-4-fenil-1Himidazol-2-il] propil)-N-(pirrolidin-3-ilmetil) benzamida
226
451.3 N-[(2S)-3-amino-2-hidroxipropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2hidroxiacetamida
227
511.2 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [3-(metoxiamino)propil] benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
228
505.2 N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1Htetrazol-1-il)acetamida
229
505.2 N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2Htetrazol-2-il)acetamida
230
500.3 N-{(1R)-1- [1- (3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-metoxi-N [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida
231
500.3 N-{(1R)-1- [1- (3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-metoxi-N [(3R)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
232
506.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-(3-cianobencil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil} benzamida
233
474.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-(3-cianobencil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2metoxiacetamida
234
477.3 2-hidroxi-N-{(1R)-1- [1-(3-hidroxibencil)-4-fenil-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-N-(pirrolidin-3ilmetil)acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
235
489.3 N-{(1R)-2,2-dimetil-1[1(3-metilbencil)-4-fenil-1Himidazol-2-il] propil}-2-metoxi-N [(3S)-pirrolidin-3ilmetil] acetamida
236
489.3 N-{(1R)-2,2-dimetil-1[1(3-metilbencil)-4-fenil-1Himidazol-2-il] propil}-2-metoxi-N [(3R)-pirrolidin-3ilmetil] acetamida
237
463.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2,2-dimetil-1- [1(3metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}-2metoxiacetamida
238
529.3 N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil1H-pirazol-3-carboxamida
239
503.2 N-(3-amino-2-hidroxipropil)-N[(1R)-1- (1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-tetrazol1-il)acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
240
503.2 N-(3-amino-2-hidroxipropil)-N[(1R)-1- (1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2H-tetrazol2-il)acetamida
241
525.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -1,5-dimetil-N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] 1H-pirazol-3-carboxamida
242
495.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2,2-dimetil-1- [1(3metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil} benzamida
243
493.3 N-(azetidin-3-ilmetil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida
244
447.3 N-(azetidin-3-ilmetil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-hidroxiacetamida
245
511.3 N-(azetidin-3-ilmetil)-N- [(1R)-1- (-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil-1H-pirazol3-carboxamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
246
479.3 N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2metoxiacetamida
247
504.3 N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-1,2,3triazol-1-il)acetamida
248
504.3 N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2H-1,2,3triazol-2-il)acetamida
249
517.3 N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1Htetrazol-1-il)acetamida
250
517.3 N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2Htetrazol-2-il)acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
251
516.3 N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1 R)-I-(1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-1,2,3triazol-1-il)acetamida
252
421.3 N[(1R)-1- (1-benzyl4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [(3-fluoropirrolidin-3-il)metil] amina
253
491.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2metoxiacetamida
254
491.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2metoxiacetamida
255
491.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N [(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil] -2metoxiacetamida
256
508.3 N-(azetidin-3-ilmetil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -6-metilnicotinamida
257
529.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-1,5dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
258
529.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
259
529.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [(3-fluoropirrolidin-3-il)metil] -1,5dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
260
525.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil} benzamida
261
525.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil} benzamida
262
525.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [(3-fluoropirrolidin-3-il)metil] benzamida
263
451.3 N-(3-aminopropil)-2-hidroxi-N-{(1R)-1- [1-(3hidroxibencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetilpropil}acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
264
523.3 N-{(1R)-1- [1- (3-hidroxibencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-N-(pirrolidin-3-ilmetil) benzamida
265
513.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2,2-dinletil-1- [1- (3metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}-1,5-dimetil1H-pirazol-3-carboxamida
266
539.3 N-{(1R)-2,2-dimetil-1[1(3-metilbencil)-4-fenil-1Himidazol-2-il] propil}-1,5-dimetil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)1H-pirazol-3-carboxamida
267
497.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-(3-hidroxibencil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropilo benzamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
268
511.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-(3-metoxibencil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil} benzamida
269
479.3 N-(3-aminopropil)-2-metoxi-N-{(1R)-1- [1-(3metoxibencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetilpropil}acetamida
270
460.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-(3-cianobencil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2hidroxiacetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
271
529.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-(3-metoxibencil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-1,5-dimetil-1Hpirazol-3-carboxamida
272
525.3 N- [(3S)-3-amino-4-metoxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida
273
524.3 N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1[1-(3-cianobencil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-1,5-dimetil-1Hpirazol-3-carboxamida
274
550.3 N-{(1R)-1- [1- (3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-1,5-dimetil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)-1Hpirazol-3-carboxamida
275
486.3 N-{(1R)-1- [1- (3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-hidroxi-N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida
276
504.3 N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-1,2,3triazol-1-il)acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
277
504.3 N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2H-1,2,3triazol-2-il)acetamida
278
523.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}benzamida
279
523.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}benzamida
280
523.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil] benzamida
281
489.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -2-etoxi-N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
282
463.3 N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1Himidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-etoxiacetamida
283
527.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
284
527.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
285
527.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N- [(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil] -1,5dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida
286
507.3 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1S)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropil] -2-(1Htetrazol-1-il)acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
287
507.3 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1S)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropil] -2-(2Htetrazol-2-il)acetamida
288
523.2 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-{(1R)-1- [1-bencil4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil)-2(1H-tetrazol-1-il)acetamida
289
523.2 N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-{(1R)-1- [1-bencil4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2(2H-tetrazol-2-il)acetamida
290
492.3 N-[(2S)-3-amino-2(hidroximetil)propil] -N- [(1R)-1- (1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N’metiletanediamida
291
492.3 N- [(2R)-3-amino-2-(hidroximetil)propil] -N- [(1R)-1- (1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N’metiletanediamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
292
479.3 N- [(3R)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2metoxiacetamida
293
517.2 N- [(3R)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1Htetrazol-1-il)acetamida
294
517.2 N- [(3R)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2Htetrazol-2-il)acetamida
295
493.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-2metoxiacetamida
296
493.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-2metoxiacetamida
297
491.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-metoxiacetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
298
191.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil] -2-metoxiacetamida
299
523.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}benzamida
300
523.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}benzamida
301
535.3 N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-{(1R)-1- [1-bencil-4(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2(1H-tetrazol-1-il)acetamida
302
535.3 N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-{(1R)-1- [1-bencil-4(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2(2H-tetrazol-2-il)acetamida
303
497.3 N- [(3S)-3-amino-4-metoxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2metoxiacetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
304
497.3 N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-{(1R)-1- [1-bencil-4(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2metoxiacetamida
305
531.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-2(2H-tetrazol-2-il)acetamida
306
531.2 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-2(1H-tetrazol-1-il)acetamida
307
529.2 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-(1H-tetrazol-1-il)acetamida
308
529.2 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-(2H-tetrazol-2-il)acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
309
529.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-(1H-tetrazol-1-il)acetamida
310
529.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-(2H-tetrazol-2-il)acetamida
311
543.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(2S,3S)-2-(hidroximetil) pirrolidin-3-il] metil}-2-(2H-tetrazol-2-il)acetamida
312
543.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(2S,3S)-2-(hidroximetil) pirrolidin-3-il] metil}-2-(1H-tetrazol-1-il)acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
313
505.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(2S,3S)-2-(hidroximetil) pirrolidin-3-il] metil}-2-metoxiacetamida
314
537.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(2S,3S)-2-(hidroximetil) pirrolidin-3-il] metil}benzamida
315
519.3 N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(5-metil2H-tetrazol-2-il)acetamida
316
519.2 N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(5-metil1H-tetrazol-1-il)acetamida
317
529.3 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2(1H-tetrazol-1-il)acetamida
(continuación) (continuación)
No.
Compuesto MH+ Nombre
318
529.2 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2(1H-tetrazol-1-il)acetamida
319
445.2 (5S)-3-[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -1-oxa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ona
320
445.2 (5R)-3- [2,2dimetione (1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)lpropil] -1-oxa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-2
321
497.3 N[(2S,3R)-3-amino-2-fluoro-4-hidroxibutil] -N[(1R)-1(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2metoxiacetamida
322
481.2 N- [(3S)-3-amino-4-fluorobutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2metoxiacetamida
323
481.2 N- [(3R)-3-amino-4-fluorobutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2metoxiacetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
324
491.2 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-metoxiacetamida
325
491.2 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3S,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-metoxiacetamida
326
493.2 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-{[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il] metil}2-metoxiacetamida
327
473.2 N[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetilpropil] -N-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilmetil)-2metoxiacetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
328
469.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1-(1-bencil-4-pirazin-2-il-1H-imidazol-2-il)2,2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida
329
511.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-etoxi-acetamida
330
497.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
331
495.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)[(R)-1-(1bencil-4-pirazin-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetil-propil] -amida
No.
Compuesto MH+ Nombre
332
483.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1-(1-bencil-4-pirazin-2-il-1H-imidazol-2-il)2,2-dimetil-propil] -2-etoxi-acetamida
333
481.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetil-propil] -2-etoxi-acetamida
334
493.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)[(R)-1-(1bencil-4-fenil-1H-imdazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -amida
335
482.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-3-ilmetil-1Himidazol-2-il)-propil] -2-metoxi-acetamida
336
482.2 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-3-ilmetil-1Himidazol-2-il)-propil] -2-metoxi-acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
337
511.1 N-((S)-3-Amino-4-metoxi-butil)-N-{(R)-1- [1bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
338
492.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-benil-4-(4-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il] 2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
339
497.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
340
485.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1- (2-fluoro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
341
485.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
342
501.2 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1- (3-cloro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
343
492.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1- (3-ciano-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
344
475.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)N-{(R)-2,2dimetil-1- [4-fenil-1- (tetrahidro-piran-4lmetil)-1H-imidazol-2-il] -propil}-2-metoxiacetamida
345
511.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-1- [1bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
No.
Compuesto MH+ Nombre
346
523.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-1- [1bencil-4-(2-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
347
561.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-1- [1bencil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
348
571.2 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-1- [1bencil-4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
349
485.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
350
497.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(2-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
(continuación) (continuación)
No.
Compuesto MH+ Nombre
351
535.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida
352
545.2 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- (1-bencil-4-(3-bromo-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
353
481.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1-(1-bencil-4-p-tolil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida
354
482.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-4-ilmetil-1Himidazol-2-il)-propil] -2-metoxi-acetamida
355
482.2 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-4-ilmetil-1Himidazol-2-il)-propil] -2-metoxi-acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
356
486.1 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-2,2dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -propil}-2-metoxiacetamida
357
486.1 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-2,2dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -propil)-2-metoxiacetamida
358
482.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-2-ilmetil-1Himidazol-2-il)-propil] -2-metoxi-acetamida
359
482.2 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-2-ilmetil-1Himidazol-2-il)-propil] -2-metoxi-acetamida
360
499.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
361
499.2 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
362
477.2 N-(3-Amino-3-metil-butil)-N[(R)-1- (1bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxi-acetamida
363
527.2 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)[(R)-1-(1bencil-5-cloro-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetil-propil] -amida
364
501.2 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1-(1-bencil-5-cloro-4-fenil-1H-imidazol-2-il)2,2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida
365
500.2 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)[(R)-1-(1bencil-4-tiazol-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetil-propil] -amida
No.
Compuesto MH+ Nombre
366
525.2 N-((S)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-2,2dimetil-1- [4-fenil-1- (5-trifluorometil-furan2-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] -propil}-2-metoxiacetamida
367
472.3 N-((S)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-2,2dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -propil}-2-metoxiacetamida
368
498.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-2,2dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4fenil-1H-imidazol-2-il] -propil}-amida
369
551.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-2,2dimetil-1- [4-fenil-1- (5-trifluorometil-furan2-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] -propil}-amida
370
529.2 N-((S)-3-Amino-4-metoxi-butil)-N-{(R)-1- [1(3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida
371
515.1 N-((S)-3-Amino-4-hidroxi-butil)-N-{(R)-1- [1(3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida
372
517.1 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (2,5-difluoro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
373
517.1 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (2,5-difluoro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
374
485.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1- (4-fluoro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
375
497.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-2-metoxi-N{(R)-1-[1-(3-metoxi-bencil)-4-fenil-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-acetamida
376
581.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-2,2dimetil-1- [1-(2-metil-bencil)-4-fenil-1Himidazol-2-il] -propil}-2-metoxi-acetamida
377
581.3 N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-2,2dimetil-1- [1-(3-metil-bencil)-4-fenil-1Himidazol-2-il] -propil}-2-metoxi-acetamida
378
581.3 N-((S)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-2,2dimetil-1- [1-(3-metil-bencil)-4-fenil-1Himidazol-2-il] -propil}-2-metoxi-acetamida
379
419.2 N-(3-Amino-propil)-N- [(R)-1(1-bencil-4fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
380-Ejemplo de referencia
391.2 N-((S)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxi-acetamida
381 -Ejemplo de referencia
417.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)[(R)-1-(1bencil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] amida
382
517.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-((R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida
383
474.2 N-((S)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1-(1-bencil-4-tiazol-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida
384
517.2 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida
385
475.3 N- [2-(1-Amino-ciclopropil)-etil] -N- [(R)-1(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida
386
501.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico [2(1-amino-ciclopropil)-etil] - [(R)-1- (1-bencil4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] amida
387
461.3 ácido [2-(1-Amino-ciclopropil)-etil] - [(R)-1(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetil-propil] -carbámico metil éster
388
493.3 [2-(1-Amino-ciclopropil)-etil] -N-{(R)-1- [1bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
389
519.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico [2(1-amino-ciclopropil)-etil] -{(R)-1- [1-bencil4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida
No.
Compuesto MH+ Nombre
390
485.2 N-(3-Amino-propil)-N-{(R)-1[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
391
517.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
392
517.2 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
393
457.5 N-(3-Amino-propil)-N-{1- [1(3-fluorobencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -1-metil-etil}-2-metoxi-acetamida
394
485.6 N-(3-Amino-propil)-N-{(R)-1-[1- (3-fluorobencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
395
543.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)-{(R)-1- [1-(3fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
396
499.3 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1bencil-5-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
397
531.3 N-((S)-3-Amino-4-metoxi-butil)-N-{(R)-1- [4(3-cloro-fenil)-1- (3-fluoro-bencil)-1Himidazol-2-il] -2-metil-propil}-2-metoxiacetamida
398
501.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1bencil-4-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2metil-propil}-2-metoxi-aceamida
399
519.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [4(3-cloro-fenil)-1- (3-fluoro-bencil)-1Himidazol-2-il] -2-metil-propil}-2-metoxiacetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
400
489.5 N-(3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{1[1-(3fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol2-il] -1-metil-etil}-2-metoxi-acetamida
401
487.1 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-acetamida
402
487.1 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-acetamida
403
529.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-1- [1- (3fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
404
495.2 (R)-9-{(R)-1- [1(3-Fluoro-bencil)-4-(3fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-6-oxa-2,9-diaza-espiro[4.5] decan-8ona
No.
Compuesto MH+ Nombre
405
503.2 ácido (3-Amino-4-fluoro-butil)-{(R)-1- [1- (3fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-carbámico metil éster
406
473.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-formamida
407
473.2 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-formamida
408
513.2 N-(3-Dimetilamino-propil)-N-{(R)-1- [1- (3fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
409
499.6 N-((S)-3-Amino-butil)-N-{(R)-1[1-(3fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
410
499.6 N-((R)-3-Amino-butil)-N-{(R)-1- [1-(3fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
411
515.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (6-amino-piridin-2-ilmetil)-4-(3-fluoro-fenil)1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2metoxi-acetamida
412
515.2 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (6-amino-piridin-2-ilmetil)-4-(3-fluoro-fenil)1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2metoxi-acetamida
413
515.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [4(3-fluoro-fenil)-1 (3-hidroxi-bencil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida
414
515.2 N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [4(3-fluoro-fenil)-1 (3-hidroxi-bencil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida
No.
Compuesto MH+ Nombre
415
488.2 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-1- (1bencil-4-tiazol-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida
416
499.2 N-{(R)-1- [1- (3-Fluoro-bencil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2metoxi-N-(3-metilamino-propil)-acetamida
417
455.5 N-(3-Amino-propil)-N-{(R)-1[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-acetamida
418
471.5 ácido (3-Amino-propil)-{(R)-1-[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-carbámico metil éster
419
511.6 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico (3amino-propil)-{(R)-1 [1-bencil-4-(2,5difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-amida
No.
Compuesto MH+ Nombre
420
499.2 3- [{(R)-1- [1- (3-Fluoro-bencil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}(2-metoxi-acetil)-amino]-propionamida
421
533.6 N-(3-Amino-propil)-N-{(R)-1[1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-2-metanesulfonil-acetamida
422
429.3 N-((S)-3-Amino-4-metoxi-butil)-N-{(R)-1- [1bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
423
543.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)-{(R)-1- [1bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
424
356.2 (R)-1- [1-Bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propilamina
425
555.3 ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-4-metoxi-butil)-{(R)-1- [1bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida
426
499.6 N-((R)-3-Amino-butil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
427
499.6 N-((S)-3-Amino-butil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida
428
509.2 N-{(R)-1- [1-Bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-N-(1H- [1,2,3]triazol-4-ilmetil)-acetamida
429
487.3 N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-acetamida
430
503.2 ácido ((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-carbámico metil éster
No.
Compuesto MH+ Nombre
431
456.2 ácido {(R)-1- [1-Bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}carbámico tert-butilo ester
432
424.2 N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida
433
550.2 N-(3-aninopropil)-N-[(1R)-1 (1-bencil-4fenil-1H imidazol-2-il)-2-metilpropil] -2-(4fluorofenoxi)acetamida
Ejemplo 20
Ensayo para determinar la actividad KSP
5 Este ejemplo provee un ensayo in vitro representativo para determinar la actividad KSP in vitro. Microtúbulos purificados obtenidos de un cerebro bovino fueron comprados de Cytoskeleton Inc. (Denver, Colorado, EEUU). El dominio motor del KSP humano (Eg 5, KNSL1) fue clonado, expresado y purificado hasta más de 95% de homogeneidad. Se compró Biomol Green de Affinity Research Products Ltd. (Matford Court, Exeter, Devon, Reino Unido). Los microtúbulos y la proteína motor a KSP (esto es, el dominio motor a KSP) fueron diluidos en un
10 regulador de ensayo (Tris-HCl 20 mM (pH 7.5), MgCl2 1 mM, DTT 10 mM y BSA 0.25 mg/ml) hasta una concentración final de 35 µg/ml de microtúbulos y 45 nM de KSP. La mezcla microtúbulo/KSP fue entonces preincubada a 37ºC durante 10 minutos para promover el enlazamiento de la KSP a los microtúbulos.
A cada pozo de la placa de prueba (placa de 384 pozos) que contenía 1.25 ml de inhibidor o compuesto de prueba en DMSO (o DMSO solamente en el caso de los controles) se agregaron 25 µl de solución de ATP (ATP diluido 15 hasta una concentración de 300 µM en regulador de ensayo) y 25 µl de la solución antes descrita de microtúbulos/KSP. Las placas fueron incubadas a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la incubación, se agregaron 65 µl de Biomol Green (un colorante basado en verde de malaquita que detecta la liberación de fosfato inorgánico) a cada pozo. Las placas fueron incubadas durante 5-10 minutos adicionales y luego se determinó la absorbancia a 630 nm utilizando un lector de placas Victor II. La cantidad de absorbancia a 630 nm correspondía a
20 la cantidad de actividad de KSP en las muestras. La IC50 de cada inhibidor o compuesto de prueba fue determinada entonces con base en el descenso en absorbancia a 630 nm a cada concentración, a través de una regresión no lineal utilizando el XLFit para Excel o el software para análisis de datos Prism de GraphPad Software Inc.
Ejemplo 21
Inhibición de la proliferación celular en líneas celulares tumorales tratadas con inhibidores de KSP Se sembraron células en placas de 96 pozos a densidades de 500 células/pozo en una placa de 96 pozos y se dejaron adherir/crecer durante 24 horas. Luego fueron tratadas con diversas concentraciones de fármaco durante 72 horas. Se agregaron entonces 100 µl de CellTiter Glo, un ensayo basado en tetrazolio utilizando el reactivo 3-(4,5dimetiltiazol-2-il) 5- (3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazolio (MTS) (patente de los Estados Unidos No. 5,185,450) (véase producto Promega catálogo # G3580, CeIITiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay), y se incubó en la oscuridad durante 30 minutos. La cantidad de luminiscencia fue determinada para cada pozo utilizando un lector de placas Walloc Trilux, la cual se correlaciona con el número de células/pozo. El número de células viables en los pozos, que recibieron solamente DMSO (0.5%) sirve como punto de datos de inhibición al 0%, mientras que los pozos sin células sirven como inhibición al 100% del crecimiento celular. La concentración del fármaco que dio como resultado una inhibición en el crecimiento del 50% (GI50) se determinó gráficamente a través
de curvas sigmoidales dosis-respuesta de valores de dosis transformadas logarítmicamente versus recuento celular (porcentaje de control) a 72 horas de exposición continua al fármaco. Las líneas celulares utilizadas se presentan en la lista más adelante. El ensayo de proliferación celular fue llevado a cabo como se describe anteriormente. Líneas celulares cancerosas Colo 205 - carcinoma de colon RPMI 1640 +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S +1%NaPir.+ Hepes +4.5g/L Glucosa +1%NaBicarb. MDA 435-cáncer de seno – alta met EMEM + 10% FBS + 1%P/S + 1%L-Glutamina+1%NEAA +1%NaPir + 1 %vitaminas HCT-15 y HCT116 - carcinoma de colon RPMI 1640 +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S Línea celular resistentes a fármaco KB3.1- carcinoma epidérmico del colon; línea celular parenteral
Iscove’s +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S KBV1 - línea celular resistente a fármacos múltiples asociada con p-glicoproteína
RPMI 1640 +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S +0.2ug/ml Vinblastina KB85 – línea celular resistente a fármacos múltiples asociada con p-glicoproteína
DMEM +10%FBS +1% L-glutamina +1% P/S + 10ng/ml Colchicina
Ejemplo 22
Protocolo de ensayo clonogénico en agar blando:
Se sembraron células de cáncer humano a una densidad de 3x105 células/pozo en una placa de 6 pozos. Al siguiente día se agregó el compuesto de interés a una cierta concentración a cada pozo. Después de 24 y 48 horas de incubación en la presencia del compuesto de interés las células fueron recolectadas, lavadas y contadas. Las etapas siguientes fueron llevadas a cabo utilizando el robot Multimek 96. Luego se sembraron 500 células viables/pozo en una placa de 96 pozos que fue recubierta con polyHEMA previamente para evitar la adherencia de las células al fondo del pozo. Se fundió agarosa (solución madre al 3%), se diluyó en el medio calentado y se agregó a las células hasta una concentración final de 0.5%. Después de que el agar blando solidificó las placas fueron Los compuestos preferidos de la invención tienen una actividad biológica según se midió mediante un IC50 de menos de aproximadamente 1 mM en protocolos de ensayo descritos en los Ejemplos 20-22, teniendo las realizaciones preferidas actividades biológicas de menos de aproximadamente 25 µM, teniendo realizaciones particularmente preferidas actividad biológica de menos de aproximadamente 1000 nM, y teniendo las realizaciones más preferidas actividad biológica de menos de aproximadamente 100 nM.
Ejemplo 23
Líneas celulares
Las líneas celulares de carcinoma de colon humano HCT-116 fueron obtenidas del American Type Culture Collection (ATCC; Rockville, MD).
Las células fueron cultivadas usando la técnica estándar en RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM, piruvato de sodio 1 mM (Life Technologies Inc., Gaithersburg, MD) y se mantuvieron rutinariamente en una cámara humidificada a 37ºC y 5% de dióxido de carbono.
Ejemplo 24
Implantación in vivo de líneas celulares y estudios de eficacia
Las células que se iban a implantar en ratones fueron recolectadas a partir de matraces de cultivo celular durante el crecimiento exponencial, se lavaron una vez en solución salina regulada de fosfato (PBS), se contaron y resuspendieron en solución salina balanceada de Hank hasta una concentración adecuada antes de la implantación.
Todos los estudios en animales fueron de acuerdo con el Institute of Laboratory Animal Research (National Institutes of Health, Bethesda, MD) Guide for the Care y Use of Laboratory Animals. Se utilizaron ratones nu/nu atímicos hembra de nueve a doce semanas de edad comprados en Charles River Laboratories (Wilmington, MA).
Los ratones recibieron inyecciones subcutáneas en el flanco de la cadera en el día 0 con 5 X 106 células HCT-116. Para estudios de eficacia de dosis múltiples, los animales con tumores establecidos (aproximadamente 300 mm3) fueron aleatorizados en grupos de tratamiento de aproximadamente 10 ratones cada uno para estudios de eficacia. Los compuestos de interés o sus vehículos fueron administrados oralmente a los ratones, con los compuestos preparados en un vehículo que contenía Captisol® al 10% hasta concentraciones apropiadas. El crecimiento tumoral fue medido dos veces por semana utilizando calibradores Vernier durante la duración del tratamiento. Los volúmenes tumorales fueron calculados como el producto de (longitud x anchura2)/2. Para análisis de estadísticos, los valores p fueron calculados utilizando la prueba de Student de dos colas.
Ejemplo 25
Estudios de mecanísticos in vivo en tumores de carcinoma de colon HCT-116
Para evaluar cambios farmacodinámicos tempranos en tumores después del tratamiento con un inhibidor de KSP, se trataron ratones que portaban tumores que variaban de 300-600 mm3 en volumen con una dosis oral individual oral de compuestos de interés a diversas concentraciones. Los animales de control recibieron una dosis oral de vehículo. En puntos en el tiempo predeterminados, los ratones individuales fueron sometidos a eutanasia, con plasma y la mitad de los tumores seccionados recolectados para PK y la mitad de los tumores fijados en formalina regulada al 10%, seguido por transferencia de etanol al 70% durante 24 horas de fijación.
Ejemplo 26
Inmunohistoquímica de Fosfo-Histona H3, PARP escindido y caspasa 3 escindida.
Se prepararon secciones a partir de los tumores subcutáneos embebidos en parafina fijados en formalina. Para la detección de la fosfo-histona H3, se utilizó un anticuerpo antihumano policlonal de conejo (Cat. #9701L, Cell Signaling, Beverley MA). También se empleó un anticuerpo secundario anticonejo biotinilado (Jackson Labs, West Grove, PA) en este ensayo de detección. Las láminas fueron teñidas utilizando un sistema de tinción de láminas automático y reactivos secundarios compatibles (Ventana Medical Systems, Tucson AZ). El acondicionamiento de las células para la fosfo-histona H3 fue CC2 moderado. Para la detección de PARP escindido, se utilizaron un
anticuerpo policlonal de conejo (Cat. # 44-698G, BioSource, Camarillo CA) y un anticuerpo secundario anticonejo biotinilado (Jackson Labs, West Grove, PA) seguido por un protocolo de inmunotinción basado en peroxidasa (Vectastain® ABC Elite KIT, Vector Laboratories, Burlingame, CA). La recuperación del epítopo inducida por calor fue lograda utilizando regulador de citrato (Decloaker, BioCare, Walnut Creek, CA) antes de teñir en un aparato de 5 tinción automático (Dako, Carpenteria, CA). Para la detección de la caspasa 3 escindida, se utilizaron un anticuerpo policlonal de conejo (Cat. # 44-698G, BioSource, Camarillo CA) y un anticuerpo secundario anticonejo biotinilado (Jackson Labs, West Grove, PA) seguido por un protocolo de inmunotinción basado en peroxidasa (Vectastain® ABC Elite KIT, Vector Laboratories, Burlingame, CA). La recuperación del epítopo inducida por calor fue lograda utilizando buffer de citrato (Decloaker, BioCare, Walnut Creek, CA) antes de teñir en un aparato de tinción
10 automatizado (Dako, Carpenteria, CA). En todos los casos el cromágeno utilizado para estas pruebas fue DAB.
Ejemplo 27
Inmunohistoquímica de KSP
Se prepararon secciones a partir de tumores subcutáneos embebidos en parafina fijados en formalina. Para la detección de KSP, se utilizó un anticuerpo antihumano policlonal de conejo (Cat. # AKIN03 de Cytoskeleton).
15 También se empleó un anticuerpo secundario anticonejo biotinilado (Jackson Labs, West Grove, PA) en este ensayo de detección. Las láminas fueron teñidas utilizando un aparato de tinción automático de láminas y reactivos secundarios compatibles (Ventana Medical Systems, Tucson, AZ). El acondicionamiento de las células para KSP fue un estándar CC1. El cromágeno utilizado para este ensayo fue DAB.

Claims (31)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula I:
    en donde:
    R1 se selecciona del grupo consistente de aminoacilo, acilamino, carboxilo, carboxil éster, arilo, y alquilo opcionalmente sustituido con hidroxi o halo;
    R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, y arilo;
    R3 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno y -X-A, en donde X se selecciona del grupo consistente de -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, y -S(O)2-N(R)-, donde R es hidrógeno o alquilo; y
    A se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carboxilo, carboxil éster, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido, en donde los grupos opcionalmente sustituidos están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, acilo, carboxilo, carboxil éster, oxo (excepto cuando A un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, -S(O)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, y nitro;
    o R1 y R3, junto con el átomo de carbono enlazado a R1 y el átomo de nitrógeno enlazado a R3 forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    R4 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilenaciloxi, -alquilen-hidroxi, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo sustituido, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heteroarilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heteroarilo sustituido, y
    -
    [alquilen]p-NR10R11 en donde p es un entero de 0 a 1,
    alquilen es un alquileno de cadena recta opcionalmente mono -o disustituido con uno de los citados sustituyentes del grupo consistente de amino, amino sustituido, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxil éster, oxo, espirocicloalquilo, y halo;
    R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, S(O)-alquilo, -S(O)-alquilo sustituido, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido,
    o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido;
    o cuando R1 y R3, junto con los átomos de carbono y nitrógeno enlazados respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido, entonces R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    R5 se selecciona del grupo consistente de L-A1, en donde L se selecciona del grupo consistente de -S(O)q donde q es uno o dos, y C1 a C5 alquilen opcionalmente sustituido con hidroxi, halo, o acilamino; y
    A1 se selecciona del grupo consistente de arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo,
    heterociclilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido; y uno de R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de heterociclilo, arilo y heteroarilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituido con -(R8)m donde R8 es como se define aquí y m es un entero de 1 a 3, y
    el otro de R6 o R7 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, halo, y alquilo; R8 se selecciona del grupo consistente de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo, e hidroxi;
    o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la fórmula II:
    en donde:
    Ar se selecciona del grupo consistente de fenilo, piridinilo, pirazinilo, y tiazolilo;
    X1 se selecciona del grupo consistente de-C(O)- and-S(O)2-;
    A2 se selecciona del grupo consistente de arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, halo, hidroxi, y nitro;
    A se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carboxilo, carboxil éster, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido,
    en donde los grupos opcionalmente sustituidos están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, acilo, carboxilo, carboxil éster, oxo (excepto cuando A un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, -S(O)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, y nitro;
    R4 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo lineal, -alquilen-aminoacilo, -alquilen-oxiacilo, -alquilenaciloxi, -alquilen-hidroxi, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heterociclilo sustituido, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heteroarilo, - [alquilen]p-que contiene nitrógeno heteroarilo sustituido, y - [alquilen]p-NR10R11 en donde p es un entero de 0 a 1,
    alquilen es un alquileno de cadena recta opcionalmente mono -o disustituido con uno de los citados sustituyentes del grupo consistente de amino, amino sustituido, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxil éster, oxo, espirocicloalquilo, y halo;
    R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, S(O)-alquilo, -S(O)-alquilo sustituido, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido,
    acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido;
    o cuando R13 y A, junto con el átomo de carbono y el grupo X1 enlazado respectivamente al mismo, no forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido, entonces X1-A y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    R8 se selecciona del grupo consistente de ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo, e hidroxi; R12 es hidrógeno, alquilo; R13 es alquilo o arilo; R13 y X1-A, junto con el átomo de carbono enlazado a R13 y el átomo de nitrógeno enlazado a X1 se unen para
    formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido; R14 es hidrógeno o C1 a C4 alquilo; m1 es un entero igual a 0 a 2; n es un entero igual a 1 a 3; o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la fórmula III:
    en donde:
    X1 es -C(O)- o -S(O)2-;
    A2 se selecciona del grupo consistente de arilo, heteroarilo, heterociclilo, y cicloalquilo, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, halo, hidroxi, y nitro;
    A se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, carboxilo, carboxil éster, aminoacilo, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocíclico opcionalmente sustituido, y cicloalquilo opcionalmente sustituido,
    en donde los grupos opcionalmente sustituidos están sustituidos con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo consistente de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, acilo, carboxilo, carboxil éster, oxo (excepto cuando A un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, -S(O)2-R9 donde R9 es alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, y nitro;
    R8 se selecciona del grupo consistente de alquilo, alquenilo, alquinilo, -CF3, alcoxi, halo, e hidroxi;
    5 alquilen es un alquileno de cadena recta opcionalmente mon-o disustituido con uno de los citados sustituyentes del grupo consistente de amino, amino sustituido, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, carboxilo, carboxil éster, oxo, espirocicloalquilo, y halo;
    R10 y R11 son seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, S(O)-alquilo, -S(O)-alquilo sustituido, -S(O)2-alquilo, -S(O)2-alquilo sustituido, heterociclilo, heterociclilo sustituido,
    10 acilo, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido o cuando R10 es hidrógeno, R11 es hidroxi, alcoxi o alcoxi sustituido; o cuando R15 y A, junto con los átomos de carbono y X1 enlazado respectivamente a los mismos, no forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido, entonces X1, A y R4, junto con el átomo de nitrógeno enlazado a los mismos, forman un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    R15 se selecciona del grupo consistente de etilo, isopropilo, t-butilo, o fenilo;
    15 R15 y X1-A, junto con el átomo de carbono enlazado a R15 y el átomo de nitrógeno enlazado a X’ se unen para formar un grupo heterociclilo o heterociclilo sustituido;
    R16 es hidrógeno o metil;
    R17 es hidrógeno o metil;
    m1 es un entero igual a 0, 1 o 2;
    20 o sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la fórmula IV:
    en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, y m1 son como se definió anteriormente.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la fórmula V:
    en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16 , R17, y m1 son como se definió anteriormente.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es representado por la fórmula VI:
    en donde X1, A, A2, R4, R8, R15, R16, R17, y m1 son como se definió anteriormente.
  7. 7.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R1 se selecciona del grupo consistente de fenilo, metilo, iso-propilo, t-butilo, 1-metil-n-prop-1-ilo, y 2-hidroxi-iso-propilo.
  8. 8.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo consistente de hidrógeno, metilo, y etilo.
  9. 9.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es no sustituido y seleccionado del grupo consistente de 1,3-benzotiadiazol-4-ilo, t-butoxi, butoxi, n-butoxi, carboxilo, ciclohexilo, 2,2-dimetilpropoxi, etoxi, furan-3-ilo, hidrógeno, isoxazol-3-ilo, metoxi, metilo, 2-metilpropoxi, fenilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, npropoxi, piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1H-tetrazol-1ilo, 2H-tetrazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilo, 1,3-benzotiadiazol-6-ilo, 3,3-dihidrobenzo[1,2,3]tiadiazol-4-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-6-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol, benzoxadiazol-4-ilo, ciclopentilo, imidazol-4-ilo, indazol6-y, isooxazol-5-ilo, morfolin-2-ilo morfolino, oxazol-4-ilo, piperidin-N-ilo, pirazol-3-ilo, pirrolidin-2-ilo pirrolidin-3-ilo, pirrolidin-N-ilo, tetrazol-5-ilo, y tiadiazol-4-ilo.
  10. 10.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es un grupo arilo o heteroarilo sustituido seleccionado del grupo consistente de 5-metil-2H-imidazol-4ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 4-t-butilfenilo, 2clorofenilo, 2-cloro-6-metilpirid-4-ilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 3,4-diclorofenilo, 2,4difluorofenilo, 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 1-etil -3-metil-1H-pirazol-5-ilo, 2-metoxifenilo, 4metoxifenilo, 4-metilisoxazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-4-ilo, 4-metilfenilo, 1-metil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-ilo, 1-metil5-cloro-1H-pirazol-4-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 6-metilpiridin-3-ilo, 2-pirrolidin-3-ilfenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 6(trifluorometil)piridin-3-ilo, 2,5-dimetiloxazol-4-ilo, 2-aminotiazol-4-ilo, 4-metilpirazol-5-ilo, 3-trifluorometilpirazol-4-ilo, 2-metil-3-trifluorometilpirazol-5-ilo, 4-cloro-1,3-dimetilpirazolo[3,4]piridina, y 1-metilbencimidazol-2-ilo.
  11. 11.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es a heterociclilo sustituido o cicloalquilo seleccionado del grupo consistente de 3-[(aminoacetil)amino]ciclohexilo, 3-(2aminoetilsulfonilamino)ciclohexilo, 1-metilpiperazin-4-ilo, 1-metilcarbonilpiperidin-4-ilo, 1-metoxicarbonilpiperidin-4-ilo, quinuclidin-3-ilo, 2-oxopirrolidin-5-ilo, 2-oxopirrolidin-4-ilo, 2-oxo-dihidrofuran-5-ilo, 2-oxotiazolidin-4-ilo, y 3hidroxipirrolidin-5-ilo.
  12. 12.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde X o X1 es C(O) o S(O)2 y A es un alquilo sustituido seleccionado del grupo consistente de 3-amino-2-oxo-1(2H)-piridinilmetilo, cianometilo, (N,N-dimetilamino)metilo, etoximetilo, pfluorofenoximetilo, hidroximetilo, 1H-imidazol-1-ilmetilo, metoximetilo, (N-metilamino)metilo, metilsulfonilmetilo, (5metil-1H-tetrazol-1-il)metilo, (5-metil-2H-tetrazol-2-il)metilo, morfolin-4-ilmetilo, 1H-pirazol-1-ilmetilo, 1H-1,2,3-triazol1-ilmetilo, 2H-1,2,3-triazol-2-ilmetilo, 1H-1,2,4-triazol-1-ilmetilo, 2H-1,2,4-triazol-2-ilmetilo, 4H-1,2,4-triazol-4-ilmetilo, 1H-tetrazol-1-ilmetilo, 1H-tetrazol-5-ilmetilo, 2H-tetrazol-2-ilmetilo. imidazol-4-ilmetilo, 1-metilpirazol-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, trifluorometilo, dimetilaminoetilo, y 2-oxo-3-aminopirrolidin-1-ilmetilo.
  13. 13.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde X o X1 es C(O) o S(O)2 y R1 y R3 están ciclizados para formar un grupo heterociclilo divalente tal como 2-oxopiperidin-N-6-ilo o pirrolidin-1-ilo.
  14. 14.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde A es N-metilaminocarbonilo.
  15. 15.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R4 se selecciona del grupo consistente de: hidrógeno, piperidin-4ilo, -(CH2)2-NH2, -CH2-azetidin-3-ilo, -CH2-(2,5-dihidropirrol-3-il), -(CH2)3-imidazol-1-ilo, -CH2-(1H-imidazol-4-il), -CH2
    piridin-3-ilo, -CH2-(2-hidroxipiridin-4-il), -CH2-(6-hidroxipiridin-3-il), -CH2-morfolin-2-ilo, -CH2-pirrolidin-3-ilo, -CH2-(3fluoropirrolidin-3-il), -CH2-(3-hidroxipirrolidin-3-il), -CH2-(4-fluoropirrolidin-3-il), -CH2-(4-hidroxipirrolidin-3-il), -CH2-(2hidroximetilpirrolidin-3-il), -CH2-piperidin-3-ilo, -CH2- [1H-(1,2,3-triazol-4-il)], -CH2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)3-OH, (CH2)3-O(CO)-fenilo, -(CH2)3-NH2, -(CH2)3-NHCH3, -(CH2)3-N(CH3)2, -(CH2)3-NHOCH3, -(CH2)3-NHSO2CH3, (CH2)3NH-(5-cianopiridin-2-il), -(CH2)3NH-ciclopropilo, -(CH2)3NH-ciclobutilo, -(CH2)3-(1H-imidazol-2-il), -(CH2)3-(2hidroxietilpiperidin-1-il), -(CH2)3NH(2-hidroximetilfenil), -(CH2)3NH-(5-trifluorometilpiridin-2-il), -(CH2)3NHCH2ciclopropilo, -(CH2)3NHCH2-{5-(piridin-3-iloxi)-1H-indazol-3-il}, -(CH2)3NHCH2-(5-metoxi-1H-indazol-3-il), (CH2)3NHCH2-(6-fluoro-1H-indazol-3-il), -CH2CHOHCH2NH2, -CH2CH(CH2OH)CH2NH2, -CH2C(CH3)2CH2-N(CH3)2, CH2C(CH3)2CH2-(4-metilpiperazin-1-il), -(CH2)2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)C(O)OH, (CH2)2CH(NH2)CH2C(O)NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2CH(NH2)CH3, -(CH2)3NHC(O)CH2NH2, (CH2)3NHC(O)CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CHFCH2NH2, -(CH2)2NHC(O)CH2NH2, -(CH2)3-NHCH2CH2OH, -(CH2)3-NHCH2CO2H, -(CH2)3-NHCH2CO2CH2CH3, -(CH2)3-N(CH2CH2OH)2, -(CH2)3-NHCH(CH2OH)2, -(CH2)3CH3, (CH2)2CH(NH2)CH2OH, -(CH2)2C(CH3)2NH2, -(CH2)2CH(NH2)CH2OCH3, -(CH2)2CH(NH2)CH2F, -CH2CHFCH(NH2)CH2OH, y -(CH2)2spirocilcopropil-NH2.
  16. 16.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde L es metileno y A1 se selecciona del grupo consistente de fenilo, 6-aminopiridin-2-ilo, 3-clorofenilo, 3-cianofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo, 3-metoxifenilo, 1- (5-metil)-isoxazol-3-ilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4metilfenilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, tiazol-4-ilo, y 5-trifluorometilfuran-2-ilo.
  17. 17.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R7 es hidrógeno, halo, o metilo.
  18. 18.
    El compuesto de la reivindicación 17, en donde R6 se selecciona del grupo consistente de fenilo, 3-bromofenilo, 3-clorofenilo, 4-cianofenilo, 2,5-difluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4metilfenilo, pirazin-2-ilo, piridin-2-ilo, tiazol-2-ilo, 2-trifluorometilfenilo, y 3-trifluorometilfenilo.
  19. 19.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 es hidrógeno, halo, o metilo.
  20. 20.
    El compuesto de la reivindicación 19, en donde R7 es 3-fluorofenilo.
  21. 21.
    El compuesto de la reivindicación 1, en donde R3 y R4 cicliza para formar 1-oxa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ona o 6-oxa-2,9-diazaspiro[4.5]decan-8-ona.
  22. 22.
    Un compuesto de la reivindicación I seleccionado del grupo consistente de: N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(R)-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)(fenil)metil] -4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(R)-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)(fenil)metil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-(trifluorometil)benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2,4-difluorobenzamida; N-(3-aminopropil)-4-metil-N-{2-metil-1- [1- (3-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-(trifluorometil)benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2,4-difluorobenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}benzamida;
    N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-(trifluorometil)benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2,4-difluorobenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}benzamida; N-(3-aminopropil)-N- {(1R)-1- [1-bencil-4-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-(trifluorometil)benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(4-metilfenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2,4-difluorobenzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1- (3,5-difluorobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1- (3,5-difluorobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}benzamida; N-{(1R)-1-[1-bencil-4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metil-N-{3
    [(metilsulfonil)amino]propil}benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -N- [(3R)-piperidin-3-ilmetil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -N- [(3S)-piperidin-3-ilmetil] benzamida; N-(3-aminopropil)-4-metil-N-{(1R)-2-metil-1- [1- (4-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil)benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2-metil-1- [1- (4-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}benzamida; N-(3-aminopropil)-4-metil-N-{(1R)-2-metil-1- [1- (2-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2-metil-1- [1- (2-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -N- [2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)propil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -N- [2,2-dimetil-3-(4-metilpiperazin-1-il)propil] -4
    metilbenzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metil-N- [(3R)-piperidin-3-ilmetil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metil-N- [(3S)-piperidin-3-ilmetil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N-((1R)-1-{1-bencil-4- [2-(trifluorometil)fenil] -1H-imidazol-2-il}-2-metilpropil)benzamida; N-(3-aminopropil)-N-((1R)-1-{1-bencil-4- [2-(trifluorometil)fenil] -1H-imidazol-2-il}-2-metilpropil)-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-((1R)-1-{1-bencil-4- [2-(trifluorometil)fenil] -1H-imidazol-2-il}-2-metilpropil)-2,4-difluorobenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metoxibenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-3-clorobenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-clorobenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-tert-butilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-3,4-diclorobenzamida;
    N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-N-{3- [(5-cianopiridin-2
    il)amino]propil}benzamida; N-{(1R)-1-[1-bencil-4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-N-(3-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il] amino}propil)benzamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -N-piperidin-4-ilbenzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metil-N-piperidin-4-ilbenzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -2,4-difluoro-N-piperidin-4-ilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}ciclohexanocarboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-6-cloronicotinamida; N-(3-aminopropil)-N- {(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1- (2,4-difluorobencil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1- (2,4-difluorobencil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-4
    metilbenzamida; N- [(1R)-1- (-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -N- [3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -N- [3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropil] -4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-6-cloronicotinamida; N-(3-aminopropil)-6-cloro-N-((1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1- (3,5-difluorobencil)-1H-imidazol-2-il] -2,2
    dimetilpropil)nicotinamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -2,4-difluorobenzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -6-cloronicotinamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-clorobenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-cloro-6-metilisonicotinamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-3-furamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-5-metil-2H-imidazol-4
    carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-metoxibenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}piridina-2-carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-1,5-dimetil-1Hpirazol-3
    carboxamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1,2-dimetilpropil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-1,2-dimetilpropil] -4-metilbenzamida;
    N-(2-aminoetil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida; N-(2-aminoetil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-1,3-tiazol-4-carboxamida; N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-N-(pirrolidin-3-ilmetil)benzamida; N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1- (3,5-difluorobencil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-N-(pirrolidin-3-ilmetil)benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}bencenosulfonamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilisoxazol-3-carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}isoxazol-3-carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-5-metil-1Hpirazol-3
    carboxamida;
    N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2,4-dimetil-1,3-tiazol-5carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}tetrahidrofuran-3-carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}piperidina-4-carboxamida; 2-amino-N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-1,3-tiazol-4
    carboxamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-(1H-imidazol-4-ilmetil)benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(2-hidroxipiridin-4-il)metil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(6-hidroxipiridin-3-il)metil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-(piridin-3-ilmetil)benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [3-(ciclobutilamino)propil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-(pirrolidin-3-ilmetil)benzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -6-metilnicotinamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{3- [(ciclopropilmetil)amino]propil}benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-[3-({[5-(piridin-3-iloxi)-1H-indazol-3-il]
    metil}amino)propil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(5-metoxi-1H-indazol-3-il)metil] benzamida; N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-(3-{[(6-fluoro-1H-indazol-3-il)metil]
    amino}propil)benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[5-(piridin-3-iloxi)-1H-indazol-3-il] metil}benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-(3-hidroxipropil)benzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil-1H-pirazol-3
    carboxamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3R)-3,5-diamino-5-oxopentil] benzamida;
    N-{3- [(aminoacetil)amino]propil}-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida; N-{2- [(aminoacetil)amino]etil}-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -1,5-dimetil-N-(piperidin-3-ilmetil)-1Hpirazol-3
    carboxamida;
    (2R)-N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1-
    [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}tetrahidrofuran-2
    carboxamida;
    (2S)-N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1-
    [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}tetrahidrofuran-2
    carboxamida;
    N-(3-aminopropil)-N- {(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}pirazina-2-carboxamida; 3-{benzoil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] amino}propilo benzoato; N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1- (3,5-difluorobencil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-1,5-dimetil-N- [(3R)-pirrolidin-3
    ilmetil] -1H-pirazol-3-carboxamida;
    N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1- (3,5-difluorobencil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-1,5-dimetil-N- [(3S)-pirrolidin-3ilmetil] -1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-1-metil-3-(trifluorometil)-1H
    pirazol-4-carboxamida;
    N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-5-cloro-1-metil-1H-pirazol-4carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(dimetilamino)acetamida; N- [(1 R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [3-(1H-imidazol-2-il)propil] benzamida; 1-bencil-6-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)piperidin-2-ona; 1-bencil-6- [1- (3-clorobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] piperidin-2-ona; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{3- [(2-hidroxietil)amino]propil}benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [3-(ciclopropilamino)propil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2-metil-1- [4-fenil-1- (1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] propil}benzamida; N-(3-aminopropil)-4-metil-N-{(1R)-2-metil-1- [4-fenil-1- (1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] propil}benzamida; N-(3-aminopropil)-2,4-difluoro-N-{(1R)-2-metil-1- [4-fenil-1- (1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] propil}benzamida; N-(3-aminopropil)-6-cloro-N-{(1R)-2-metil-1- [4-fenil-1- (1,3-tiazol-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] propil}nicotinamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-piridin-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-piridin-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-piridin-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2,4-difluorobenzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-piridin-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -6-cloronicotinamida; N-(2-amino-3-hidroxipropil)-N- [(1R)-1- (-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] benzamida;
    N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3-metilbutil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-3-metilbutil] -4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R,2R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilbutil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R,2R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilbutil] -4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R,2S)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilbutil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R,2S)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilbutil] -4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-5-metilisoxazol-4-carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}acetamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(4-fluorofenoxi)acetamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(1H-imidazol-1-il)acetamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-morfolin-4-ilacetamida; Ácido [(3-{benzoil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] amino}propil)amino]acético; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-hidroxiacetamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-metoxiacetamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-hidroxiacetamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N-(3-aminopropil)-N- {(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-1-etil-3-metil-1H-pirazol-5
    carboxamida; etil [(3-{benzoil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] amino}propil)amino]acetato; N-{3- [(2-amino-3-metilbutanoil)amino]propil}-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]
    benzamida;
    N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}tetrahidro-2Hpiran-4carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(metilamino)acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-propilbenzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-butilbenzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-butil-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamida; Ácido [[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] (butil)amino](oxo)acético; Ácido [[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] (propil)amino](oxo)acético; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{3- [2-(hidroximetil)piperidin-1-il] propil}benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{3- [bis(2-hidroxietil)amino]propil}benzamida; 1- (2-amino-1-fenyletil)-6-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)piperidin-2-ona;
    6-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)piperidin-2-ona; N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida; N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-(3-{[2-hidroxi-1- (hidroximetil)etil]
    amino}propil)benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-(3-{[2-(hidroximetil)fenil] amino}propil)benzamida; N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-N-piperidin-4-ilbenzamida; N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-N-(piperidin-3-ilmetil)benzamida; 2-(3-amino-2-oxopiridin-1(2H)-il)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] acetamida; N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-pirrolidin-3-ilbenzamida;
    (1R,3S)-3-{[(2-amtnoetil)sulfonil] ciclohexanocarboxamida;
    amino}-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]
    (1R,3S)-3- [(aminoacetil)amciclohexanocarboxamida;
    ino]-N- [(1R)-1 (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil]
    N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-6-(trifluorometil)nicotinamida; N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida; (3R)-N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}piperidina-3-carboxamida; (3S)-N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}piperidina-3-carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(1H-1,2,4-triazol-1
    il)acetamida; [(5R)-1-benzoil-5-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-2-il] metilamina; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(4H-1,2,4-triazol-4
    il)acetamida;
    N-(3-aminopropil)-N- {(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2,1,3-benzotiadiazol-4carboxamida; N- [(2S)-3-amino-2-hidroxipropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida; N-[(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil-1H
    pirazol-3-carboxamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil-N- [(2S)-morfolin-2-ilmetil] -1H-pirazol-3carboxamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil-N- [(2R)-morfolin-2-ilmetil] -1H-pirazol-3
    carboxamida;
    N- [(2S)-3-amino-2-hidroxipropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil-1Hpirazol-3-carboxamida; N- [(2S)-3-amino-2-hidroxipropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-pirrolidin-3-ilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-clorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-2-(1H-pirazol-1-il)acetamida;
    N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil-1Hpirazol-3-carboxamida; metil 3-aminopropil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-tetrazol-1-il)acetamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)acetamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxi-N- [(2S)-morfolin-2-ilmetil] acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxi-N- [(2R)-morfolin-2-ilmetil] acetamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1S)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-hidroxi-N- [(2S)-morfolin-2-ilmetil] acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-hidroxi-N- [(2R)-morfolin-2-ilmetil] acetamida; (2S)-N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] tetrahidrofuran-2-carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1- (3-cianobencil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1- (3-cianobencil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N- {(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1- (3-metilbencil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}-4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [4-(3-clorofenil)-1- (3-metilbencil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil}benzamida; etil 3-aminopropil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato; neopentilo 3-aminopropil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato; isobutilo 3-aminopropil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato; propilo 3-aminopropil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-cianoacetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxi-N- [(3R)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxi-N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida; butilo 3-aminopropil[(1R)-1- (-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] carbamato; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-hidroxi-N- [(3R)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-hidroxi-N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] benzamida; N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2H-tetrazol-2il)acetamida;
    N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-tetrazol-1il)acetamida;
    N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3S)-3,4-diamino-4-oxobutil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3R)-3,4-diamino-4-oxobutil] benzamida; N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida; Ácido (2S)-2-amino-4-{benzoil[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] amino}butanoico; N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-hidroxiacetamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-tetrazol-5-il)acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] -2-(1H-tetrazol-1
    il)acetamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] -2-(2H-tetrazol-2il)acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -6-metil-N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] nicotinamida; N-(azetidin-3-ilmetil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N-{(1R)-1- [1- (3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-N-(pirrolidin-3-ilmetil)benzamida; N-{(1R)-2,2-dimetil-1- [1- (3-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}-N-(pirrolidin-3-ilmetil)benzamida; N- [(2S)-3-amino-2-hidroxipropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-hidroxiacetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [3-(metoxiamino)propil] benzamida; N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1Htetrazol-1
    il)acetamida;
    N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2Htetrazol-2il)acetamida; N-{(1R)-1-[1-(3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-metoxi-N-[(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]
    acetamida;
    N-{(1R)-1-[1-(3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-metoxi-N- [(3R)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1- (3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1- (3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-metoxiacetamida; 2-hidroxi-N-{(1R)-1- [1- (3-hidroxibencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-N-(pirrolidin-3-ilmetil)acetamida;
    N-{(1R)-2,2-dimetil-1
    [1 (3-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}-2-metoxi-N [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]
    acetamida;
    N-{(1R)-2,2-dimetil-1
    [1 (3-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}-2-metoxi-N [(3R)-pirrolidin-3-ilmetil]
    acetamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2,2-dimetil-1- [1- (3-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}-2-metoxiacetamida;
    pirazol-3-carboxamida;
    N-(3-amino-2-hidroxipropil)-Nil)acetamida;
    [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-tetrazol-1-
    N-(3-amino-2-hidroxipropil)-Nil)acetamida;
    [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2H-tetrazol-2-
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil-N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] -1H-pirazol-3carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2,2-dimetil-1- [1- (3-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}benzamida; N-(azetidin-3-ilmetil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida;
    N-(azetidin-3-ilmetil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-hidroxiacetamida; N-(azetidin-3-ilmetil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1,5-dimetil-1Hpirazol-3carboxamida;
    N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida;
    N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-1,2,3-triazol-1il)acetamida; N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2H-1,2,3-triazol-2
    il)acetamida;
    N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1Htetrazol-1il)acetamida; N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2Htetrazol-2
    il)acetamida;
    N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-1,2,3-triazol-1il)acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3-fluoropirrolidin-3-il)metil] amina; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2
    metoxiacetamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2metoxiacetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil] -2-metoxiacetamida; N-(azetidin-3-ilmetil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -6-metilnicotinamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-1,5-dimetil-1H
    pirazol-3-carboxamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-1,5-dimetil-1Hpirazol-3-carboxamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3-fluoropirrolidin-3-il)metil] -1,5-dimetil-1H-pirazol
    3-carboxamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}benzamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3-fluoropirrolidin-3-il)metil] benzamida; N-(3-aminopropil)-2-hidroxi-N-{(1R)-1- [1- (3-hidroxibencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}acetamida; N-{(1R)-1- [1- (3-hidroxibencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-N-(pirrolidin-3-ilmetil)benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-2,2-dimetil-1- [1- (3-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}-1,5-dimetil-1H-pirazol-3
    carboxamida;
    N-{(1R)-2,2-dimetil-1- [1- (3-metilbencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] propil}-1,5-dimetil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol-3carboxamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1- (3-hidroxibencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1- (3-metoxibencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}benzamida; N-(3-aminopropil)-2-metoxi-N-{(1R)-1- [1- (3-metoxibencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}acetamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1- (3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-hidroxiacetamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1- (3-metoxibencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-1,5-dimetil-1H-pirazol-3
    carboxamida; N- [(3S)-3-amino-4-metoxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] benzamida; N-(3-aminopropil)-N-{(1R)-1- [1- (3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-1,5-dimetil-1H-pirazol-3
    carboxamida;
    N-{(1R)-1- [1- (3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-1,5-dimetil-N-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-pirazol3-carboxamida; N-{(1R)-1-[1-(3-cianobencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-hidroxi-N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil]
    acetamida;
    N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1H-1,2,3-triazol-1il)acetamida; N- [(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1R)-1- (-1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2H-1,2,3-triazol
    2-il)acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil] benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-etoxi-N- [(3S)-pirrolidin-3-ilmetil] acetamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-etoxiacetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-1,5-dimetil-1H
    pirazol-3-carboxamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-1,5-dimetil-1Hpirazol-3-carboxamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N- [(3-hidroxipirrolidin-3-il)metil] -1,5-dimetil-1H
    pirazol-3-calrboxamida; N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N- [(1S)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-hidroxi-2-metilpropil] -2-(1H-tetrazol1-il)acetamida;
    N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-(1Htetrazol-1-il)acetamida;
    N- [(2S)-3-amino-2-fluoropropil] -N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-(2H
    tetrazol-2-il)acetamida;
    N-[(2S)-3-amino-2-(hidroximetil)propil]metiletanediamida;
    -N- [(1R)-1 (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N’-
    N-[(2R)-3-amino-2-(hidroximetil)propil] metiletanediamida;
    -N- [(1R)-1 (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N’-
    N- [(3R)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida;
    N- [(3R)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(1Htetrazol-1il)acetamida; N- [(3R)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(2Htetrazol-2
    il)acetamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-2metoxiacetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-2
    metoxiacetamida;
    N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2metoxiacetamida; N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2
    metoxiacetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}benzamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}benzamida; N- [(3 S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N- {(1R)-1- [1-bencil-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-(1H
    tetrazol-1-il)acetamida;
    N- [(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-(2Htetrazol-2-il)acetamida; N- [(3S)-3-amino-4-metoxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N-[(3S)-3-amino-4-hidroxibutil] -N-{(1R)-1- [1-bencil-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2
    metoxiacetamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-2-(2H-tetrazol-2il)acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il] metil}-2-(1H-tetrazol-1
    il)acetamida;
    N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-(1Htetrazol-1-il)acetamida; N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-(2H
    tetrazol-2-il)acetamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-(1H
    tetrazol-1-il)acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-(2Htetrazol-2-il)acetamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(2S,3S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il] metil}-2-(2H
    tetrazol-2-il)acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(2S,3S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il] metil}-2-(1Htetrazol-1-il)acetamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(2S,3S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il] metil}-2
    metoxiacetamida; N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(2S,3S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-3-il] metil}benzamida;
    N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(5-metil-2H
    tetrazol-2-il)acetamida; N-[(2R)-3-amino-2-fluoropropil] -N-[(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-(5-metil-1Htetrazol-1-il)acetamida;
    N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-(1H-tetrazol-1
    il)acetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S)-3-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2-(1H-tetrazol-1il)acetamida;
    (5S)-3- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1-oxa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ona; (5R)-3- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -1-oxa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-2-ona; N- [(2S,3R)-3-amino-2-fluoro-4-hidroxibutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2
    metoxiacetamida; N- [(3S)-3-amino-4-fluorobutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N- [(3R)-3-amino-4-fluorobutil] -N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -2-metoxiacetamida; N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R,4S)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2
    metoxiacetamida;
    N-[(1R)-1-(1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3S,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il] metil}-2metoxiacetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-{[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il] metil}-2
    metoxiacetamida; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil] -N-(2,5-dihidro-1H-pirrol-3-ilmetil)-2-metoxiacetamida; N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1-(1-bencil-4-pirazin-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -2-metoxi
    acetamida;
    N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-etoxiacetamida; N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ácido ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)- [(R)-1- (1-bencil-4-pirazin-2-il-1H-imidazol-2-il)
    2,2-dimetil-propil] -amida; N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1- (1-bencil-4-pirazin-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -2-etoxiacetamida;
    N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -2-etoxiacetamida;
    (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ácido ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)- [(R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2dimetil-propil] -amida; N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2-dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-3-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-propil] -2-metoxi
    acetamida;
    N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2-dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-3-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-propil] -2-metoxiacetamida; N-((S)-3-Amino-4-metoxi-butil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(4-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida; N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(4-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1- (2-fluoro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida; N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida; N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1- (3-cloro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}2-metoxi-acetamida; N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-(3-ciano-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-2,2-dimetil-1- [4-fenil-1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] -propil}-2metoxi-acetamida; ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1Himidazol-2
    il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-1- [1-bencil-4-(2-metoxi-fenil)-1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida; ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H
    imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-bromo-fenil)-1Himidazol-2il] -2,2-dimetil-propil}-amida; N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(2-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida; N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-trifluorometilfenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2
    metoxi-acetamida;
    N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1- (1-bencil-4-p-tolil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2-dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-4-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-propil] -2-metoxiacetamida;
    N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2-dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-4-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-propil] -2-metoxi
    acetamida; N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-2,2-dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -propil}-2metoxi-acetamida;
    N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-2,2-dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -propil}-2
    metoxi-acetamida; N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2-dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-2-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-propil] -2-metoxiacetamida;
    N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-2,2-dimetil-1- (4-fenil-1-piridin-2-ilmetil-1H-imidazol-2-il)-propil] -2-metoxi
    acetamida;
    N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1-
    [1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1-
    [1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    N-(3-Amino-3-metil-butil)-N- [(R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -2-metoxiacetamida;
    (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ácido ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)- [(R)-1- (1-bencil-5-cloro-4-fenil-1Himidazol-2-il)2,2-dimetil-propil] -amida;
    N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1- (1-bencil-5-cloro-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -2-metoxiacetamida;
    (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ácido ((R)-3-amino-2-fluoro-propil)- [(R)-1- (1-bencil-4-tiazol-2-il-1H-imidazol-2-il)2,2-dimetil-propil] -amida;
    N-((S)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-2,2-dimetil-1- [4-fenil-1- (5-trifluorometil-furan-2-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] propil}-2-metoxi-acetamida;
    N-((S)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-2,2-dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -propil}-2metoxi-acetamida;
    (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ácido ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-2,2-dimetil-1- [1- (5-metil-isoxazol-3-ilmetil)4-fenil-1H-imidazol-2-il] -propil}-amida;
    ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-2,2-dimetil-1- [4-fenil-1- (5-trifluorometilfuran-2-ilmetil)-1H-imidazol-2-il] -propil}-amida;
    N-((S)-3-Amino-4-metoxi-butil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2metoxi-acetamida;
    N-((S)-3-Amino-4-hidroxi-butil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2metoxi-acetamida;
    N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (2,5-difluoro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida;
    N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (2,5-difluoro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida; N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-1- [1- (4-fluoro-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida;
    N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-2-metoxi-N-{(R)-1- [1- (3-metoxi-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}
    acetamida; N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-2,2-dimetil-1- [1-(2-metil-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -propil}-2-metoxiacetamida;
    N-((R)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-2,2-dimetil-1- [1-(3-metil-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -propil}-2-metoxi
    acetamida; N-((S)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N-{(R)-2,2-dimetil-1- [1- (3-metil-bencil)-4-fenil-1H-imidazol-2-il] -propil}-2-metoxiacetamida;
    N-(3-Amino-propil)-N- [(R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -acetamida;
    N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1-(3-fluoro-bencil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2metoxi-acetamida; N-((S)-3-Amino-2-fluoro-propil)-N- [(R)-1- (1-bencil-4-tiazol-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -2-metoxi
    acetamida;
    N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2metoxi-acetamida; N- [2-(1-Amino-ciclopropil)-etil] -N- [(R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -2-metoxi-acetamida; (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ácido [2-(1-amino-ciclopropil)-etil] - [(R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2
    dimetil-propil] -amida; [2-(1-Amino-ciclopropil)-etil] - [(R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -carbámico ácido metil éster; N- [2-(1-Amino-ciclopropil)-etil] -N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ácido [2-(1-amino-ciclopropil)-etil] -{(R)-1- [1-bencil-4-(3-fluoro-fenil)-1Himidazol-2il] -2,2-dimetil-propil}-amida; N-(3-Amino-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-acetamida; N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil-2-metoxi
    acetamida;
    N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida; N-(3-Amino-propil)-N-{1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -1-metil-etil}-2-metoxiacetamida; N-(3-Amino-propil)-N-{(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ácido ((S)-3-amino4-fluoro-butil)-{(R)- - [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida; N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1-bencil-5-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(3-cloro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2-metil-propil}-2-metoxi-aceamida; N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [4-(3-cloro-fenil)-1- (3-fluorobencil)-1H-imidazol-2-il] -2-metilpropil-2-metoxiacetamida;
    N-(3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{1-[1-(3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -1-metil-etil}-2-metoxi
    acetamida; N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1-(3-fluoro-bencil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}acetamida;
    N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}
    acetamida; (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ácido ((S)-3-amino-2-fluoro-propil)-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluorofenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil)-amida;
    (R)-9-{(R)-1-[1-(3-Fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-6-oxa-2,9
    diazaspiro[4.5]decan-8-ona; (3-Amino-4-fluoro-butil)-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-carbámico ácido metil éster;
    N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1-(3-fluoro-bencil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}
    formamida; N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}formamida;
    N-(3-Dimetitamino-propil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-metoxi
    acetamida; N-((S)-3-Amino-butil)-N-{(R)-1-[1-(3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxiacetamida;
    N-((R)-3-Amino-butil)-N-{(R)-1- [1- (3-fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida; N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (6-amino-piridin-2-ilmetil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-metoxi-acetamida;
    N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1- (6-amino-piridin-2-ilmetil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil
    propil}-2-metoxi-acetamida; N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [4-(3-fluoro-fenil)-1- (3-hidroxibencil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2metoxi-acetamida;
    N-((R)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [4-(3-fluoro-fenil)-1- (3-hidroxibencil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2
    metoxi-acetamida; N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N- [(R)-1-(1-bencil-4-tiazol-2-il-1H-imidazol-2-il)-2,2-dimetil-propil] -2-metoxiacetamida;
    N-{(R)-1- [1- (3-Fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi-N-(3-metilamino-propil)acetamida; N-(3-Amino-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-acetamida;
    (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ácido (3-amino-propil)-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2dimetil-propil}-amida;
    3-[{(R)-1- [1-(3-Fluoro-bencil)-4-(3-fluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-(2-metoxi-acetil)-amino]propionamida;
    N-(3-Amino-propil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metanesulfonilacetamida;
    N-((S)-3-Amino-4-metoxi-butil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-metoxiacetamida;
    ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-4-fluoro-butil)-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    (R)-1- [1-Bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropilamina;
    ácido (S)-Tetrahidro-furan-2-carboxílico ((S)-3-amino-4-metoxi-butil)-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1Himidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-amida;
    N-((R)-3-Amino-butil)-N-{(R)-1-
    [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    N-((S)-3-Amino-butil)-N-{(R)-1
    [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-2-metoxi
    acetamida;
    N-{(R)-1- [1-Bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-2-metoxi-N-(1H- [1,2,3]triazol-4-ilmetil)acetamida;
    N-((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-N-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-acetamida; ácido ((S)-3-Amino-4-fluoro-butil)-{(R)-1- [1-bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetil-propil}-carbámico metil éster;
    ácido {(R)-1- [1-Bencil-4-(2,5-difluoro-fenil)-1H-imidazol-2-il] -2,2-dimetilpropil}-carbámico tert-butil éster; N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -4-metilbenzamida; N-(3-aminopropil)-N- [(1R)-1- (1-bencil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil] -2-(4-fluorofenoxi)acetamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  23. 23.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  24. 24.
    La composición de la reivindicación 23 que comprende adicionalmente al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer.
  25. 25.
    Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 en la manufactura de un medicamento para uso en un método para tratar un trastorno mediado, al menos en parte, por KSP en un paciente mamífero.
  26. 26.
    Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para uso en un método para tatar un trastorno mediado, al menos en parte, por KSP en un paciente mamífero que comprende administrar a un paciente mamífero que requiere tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto.
  27. 27.
    El uso de la reivindicación 25 o el compuesto de la reivindicación 26, en donde el trastorno es una enfermedad proliferativa celular.
  28. 28.
    El uso del compuesto de la reivindicación 27, en donde la enfermedad proliferativa celular es cáncer.
  29. 29.
    El uso de un compuesto de la reivindicación 28, en donde el cáncer se selecciona del grupo consistente de
    5 pulmón y bronquios; próstata; seno; páncreas; colon y recto; tiroides; estómago; hígado y ducto biliar intrahepático; riñón y pelvis renal; vejiga urinaria; corpus uterino; cérvix uterino; ovarios; mieloma múltiple; esófago; leucemia mielogenosa aguda; leucemia mielogenosa crónica; leucemia linfocítica; leucemia mieloide; cerebro; cavidad oral y faringe; laringe; intestino delgado; linfoma no Hodgkin; melanoma; y adenoma de colon velloso.
  30. 30. El uso del compuesto de la reivindicación 29, en donde el método comprende adicionalmente la administración al 10 paciente mamífero de un agente adicional para el tratamiento de cáncer.
  31. 31. La composición de la reivindicación 23, o el uso del compuesto de la reivindicación 30, en donde el agente adicional para el tratamiento del cáncer se selecciona del grupo consistente de irinotecan, topotecan, gemcitabine, imatinib, trastuzumab, 5-fluorouracilo, leucovorin, carboplatino, cisplatino, docetaxel, paclitaxel, tezacitabine, ciclofosfamida, alcaloides vinca, antraciclinas, rituximab, y trastuzumab.
    15 32. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para uso como agente farmacéutico o como agente de diagnóstico.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0510929A (pt) * 2004-06-18 2007-07-17 Chiron Corp derivados de n-(1-(1-benzil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil) benzamida e compostos relacionados como inibidores de proteìna de eixo de kinesin (ksp) para o tratamento de cáncer
BRPI0514390A (pt) 2004-08-18 2008-06-10 Astrazeneca Ab enanciÈmero de um composto ou um sal farmacêuticamente aceitável ou um éster hidrolisável in vivo do mesmo, uso do mesmo, métodos para o tratamento de cáncer, para produzir um efeito inibidor de eg5 em um animal de sangue quente e para tratar doenças, e, composição farmacêutica
WO2007011647A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Kalypsys, Inc. Inhibitors of mitotic kinesin ksp
TW200800951A (en) * 2005-08-09 2008-01-01 Novartis Ag Substituted imidazole compounds as KSP inhibitors
US8119655B2 (en) 2005-10-07 2012-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Kinase inhibitors
US7553854B2 (en) 2006-04-19 2009-06-30 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 6-O-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting CSF-1R signaling
CN101511796B (zh) * 2006-09-05 2012-05-09 协和发酵麒麟株式会社 咪唑衍生物
MX2009003793A (es) 2006-10-09 2009-12-14 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cinasa.
NZ576640A (en) * 2006-11-13 2011-10-28 Novartis Ag Substituted pyrazole and triazole compounds as kinesin spindle protein inhibitors
MX2009007260A (es) * 2007-01-05 2009-07-10 Novartis Ag Derivados de imidazol como inhibidores de proteina de huso de cinesina (eg-5).
US8252832B2 (en) * 2007-12-14 2012-08-28 Novartis Ag Kinesin inhibitors as cancer therapeutics
US20110275685A1 (en) 2009-01-26 2011-11-10 Michael Mutz Salt and polymorphs of a kinesin inhibitor compound
WO2011128388A2 (en) * 2010-04-15 2011-10-20 Novartis Ag Oxazole and thiazole compounds as ksp inhibitors
JP2013523867A (ja) * 2010-04-15 2013-06-17 ノバルティス アーゲー Ｋｓｐ阻害剤としてのトリアゾール化合物
DE102010025663A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Karl-Heinz Glüsenkamp Neue beta-Aminoaldehyd-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre chemische Verwendung als reaktive Intermediate
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9498540B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Novartis Ag Cell proliferation inhibitors and conjugates thereof
CN105451773A (zh) * 2013-03-15 2016-03-30 诺华股份有限公司 细胞增殖抑制剂及其缀合物
ES2815098T3 (es) * 2013-12-23 2021-03-29 Bayer Pharma AG Conjugados de ligadores (ADCs) con inhibidores de KSP
US10786578B2 (en) 2014-08-05 2020-09-29 Novartis Ag CKIT antibody drug conjugates
JP6743015B2 (ja) 2014-12-15 2020-08-19 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト Ｋｓｐ阻害剤の脱グリコシル化抗ｔｗｅａｋｒ抗体との抗体薬物複合体（ａｄｃ類）
IS2977B (is) 2015-02-23 2017-07-15 Actavis Group Ptc Ehf. Aðferð til framleiðslu á milliefnum sem eru nytsamleg við nýsmíði á elúxadólíni
PE20180610A1 (es) * 2015-06-22 2018-04-09 Bayer Pharma AG CONJUGADOS DE LIGADOR-PRINCIPIO ACTIVO (ADCs) Y CONJUGADOS DE LIGADOR-PROFARMACO (APDCs) CON GRUPOS ENZIMATICAMENTE ESCINDIBLES
EP3313522A1 (de) 2015-06-23 2018-05-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antikörper-wirkstoff-konjugate (adcs) von ksp-inhibitoren mit anti-b7h3-antikörpern
US20180318438A1 (en) 2015-06-23 2018-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates of kinesin spindel protein (ksp) inhibitors with anti-tweakr-antibodies
US10973923B2 (en) 2015-06-23 2021-04-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Site specific homogeneous with KSP inhibitors
JP7022707B2 (ja) 2016-06-15 2022-02-18 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト Ｋｓｐ阻害剤および抗ｃｄ１２３抗体を含む特異的抗体－薬物－コンジュゲート（ａｄｃ）
CA3047522A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Specific antibody drug conjugates (adcs) having ksp inhibitors
RU2761390C2 (ru) 2016-12-21 2021-12-07 Байер Фарма Акциенгезельшафт Конъюгаты связующего и активного вещества (adc), имеющие ферментативно расщепляемые группы
WO2019243159A1 (de) 2018-06-18 2019-12-26 Bayer Aktiengesellschaft Gegen cxcr5 gerichtete binder-wirkstoff-konjugate mit enzymatisch spaltbaren linkern und verbessertem wirkungsprofil
MA54543A (fr) * 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2550959C3 (de) * 1975-11-13 1980-12-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JP2001505585A (ja) 1996-12-16 2001-04-24 藤沢薬品工業株式会社 新規アミド化合物およびそれらの一酸化窒素シンターゼ阻害剤としての用途
US6117940A (en) 1997-10-17 2000-09-12 Mjalli; Adnan M. M. Amino-ketone solid support templates
DK1115707T3 (da) 1998-09-25 2004-03-01 Astrazeneca Ab Benzamidderivater og deres anvendelse som cytokininhibitorer
CA2369549A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Robert W. Desimone Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
TWI283577B (en) * 1999-10-11 2007-07-11 Sod Conseils Rech Applic Pharmaceutical composition of imidazole derivatives acting as modulators of sodium channels and the use thereof
US7291641B2 (en) * 1999-10-11 2007-11-06 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
US20040132788A1 (en) * 1999-10-11 2004-07-08 Chabrier De Lassauniere Pierre-Etienne Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments
AU774748B2 (en) 1999-10-27 2004-07-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
US6545004B1 (en) * 1999-10-27 2003-04-08 Cytokinetics, Inc. Methods and compositions utilizing quinazolinones
WO2001083575A1 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Advanced Syntech, Llc A Kentucky Limited Liability Corporation A novel solid support template for preparation of highly functionalized heterocycle compounds
US6951948B2 (en) * 2000-06-05 2005-10-04 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
US6683191B2 (en) * 2000-06-05 2004-01-27 Ortho-Mcneil Pharmaceuticals, Inc. Method for synthesis of substituted azole libraries
KR20030020960A (ko) * 2000-08-01 2003-03-10 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. 이미다졸일 유도체
CA2425185A1 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Stephane De Lombaert Benzimidazole and indole derivatives as crf receptor modulators
JP2002190437A (ja) 2000-12-20 2002-07-05 Advantest Corp 電子ビーム露光装置及び校正方法
WO2002056880A1 (en) 2001-01-19 2002-07-25 Cytokinetics, Inc. Triphenylmethane kinesin inhibitors
EP1360180A1 (en) 2001-01-19 2003-11-12 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US6610723B2 (en) * 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
US7049303B2 (en) 2001-11-07 2006-05-23 Medical Research Council Inhibition of viruses
WO2003039460A2 (en) 2001-11-07 2003-05-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US6753428B2 (en) 2001-11-20 2004-06-22 Cytokinetics, Inc. Process for the racemization of chiral quinazolinones
WO2003049679A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
ATE372341T1 (de) 2001-12-06 2007-09-15 Merck & Co Inc Inhibitoren von mitotischem kinesin
US7244723B2 (en) 2001-12-06 2007-07-17 Merck & Co., Inc. Substituted furopyrimidinones as a mitotic kinesin inhibitors
DE60231439D1 (de) 2001-12-06 2009-04-16 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
JP4464136B2 (ja) 2001-12-06 2010-05-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有糸分裂キネシン阻害薬
CA2472470A1 (en) 2002-01-10 2003-07-24 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted benzoimidazole analogues
US7009049B2 (en) 2002-02-15 2006-03-07 Cytokinetics, Inc. Syntheses of quinazolinones
US7745639B2 (en) 2002-03-08 2010-06-29 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
US7026312B2 (en) * 2002-03-14 2006-04-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Substituted piperidines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10211770A1 (de) 2002-03-14 2003-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Piperidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP1499608A1 (en) 2002-05-02 2005-01-26 Neurogen Corporation Substituted imidazole derivatives: gaba a receptor ligands
AU2003301864A1 (en) 2002-05-08 2004-06-07 Neurogen Corporation Substituted imidazolylmethyl pyridine and pyrazine derivatives and their use as gabaa receptor ligands
EP1553931A4 (en) 2002-05-09 2006-08-30 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
EP1503993A4 (en) 2002-05-09 2006-05-03 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, METHODS AND COMPOSITIONS
EP1507534A4 (en) 2002-05-10 2006-11-08 Cytokinetics Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS
ES2273008T3 (es) 2002-05-17 2007-05-01 Neurogen Corporation Derivados de imidazol con anillos fusionados sustituidos: ligandos de receptores gaba sba/sb.
EP1509507A4 (en) 2002-05-23 2006-09-13 Merck & Co Inc INHIBITORS OF MITOTIC KINESIN
WO2003103575A2 (en) * 2002-05-23 2003-12-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
US7301028B2 (en) 2002-06-14 2007-11-27 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
CN100421665C (zh) 2002-06-14 2008-10-01 麦克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
WO2004001489A1 (ja) 2002-06-19 2003-12-31 Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha 光変調器
CA2489562A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin binding site
RU2233736C2 (ru) 2002-07-11 2004-08-10 Раховский Вадим Израилович Нанометрическое позиционирующее устройство
EP1539727B1 (en) 2002-07-17 2009-02-18 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods for treating cellular proliferative diseases
AU2003256805A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Cytokinetics, Inc. Compounds compositions and methods
KR100492252B1 (ko) 2002-08-09 2005-05-30 한국화학연구원 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
WO2004018058A2 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2004024086A2 (en) 2002-09-13 2004-03-25 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
AP2005003264A0 (en) 2002-09-18 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Novel imidazole compounds as transforming growth factor (TGD) inhibitors.
US7557115B2 (en) * 2002-09-30 2009-07-07 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
CN100579579C (zh) 2002-10-01 2010-01-13 诺华疫苗和诊断公司 抗癌及抗感染性疾病组合物及其使用方法
WO2004032840A2 (en) * 2002-10-11 2004-04-22 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
AU2003276514A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Neurogen Corporation 4-imidazol-1-ylmethyl-pyrimidine derivatives_as ligands for gabaa receptors
WO2004071448A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
US7662581B1 (en) * 2003-12-18 2010-02-16 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Eg5 co-crystals
ES2330451T3 (es) * 2004-01-16 2009-12-10 Wyeth Inhibidores a base de sulfonamidas heterociclicas de la produccion de beta-amiloides que contienen un azol.
EP1730118A1 (en) * 2004-02-12 2006-12-13 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
ATE419249T1 (de) * 2004-04-06 2009-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Inhibitoren von mitotischem kinesin
CA2562846A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Pfizer Inc. Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
ATE416176T1 (de) * 2004-04-28 2008-12-15 Takeda Pharmaceutical Kondensierte chinolinderivate und deren anwendung
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
BRPI0510929A (pt) * 2004-06-18 2007-07-17 Chiron Corp derivados de n-(1-(1-benzil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil) benzamida e compostos relacionados como inibidores de proteìna de eixo de kinesin (ksp) para o tratamento de cáncer

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ES2409345T3 (es) Derivados y compuestos relacionados de N-(1- (1-bencil-4-fenil-1h-imidazol-2-il)-2,2-dimetilpropil)benzamida como inhibidores de la proteína quinesina de huso (KSP) para el tratamiento del cáncer
ES2374449T3 (es) Compuestos de imidazol sustituidos como inhibidores de ksp.
AU2007323998B2 (en) Substituted pyrazole and triazole compounds as KSP inhibitors
AU2008205169B2 (en) Imidazole derivatives as kinesin spindle protein inhibitors (Eg-5)