ES2330451T3 - Inhibidores a base de sulfonamidas heterociclicas de la produccion de beta-amiloides que contienen un azol. - Google Patents
Inhibidores a base de sulfonamidas heterociclicas de la produccion de beta-amiloides que contienen un azol. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2330451T3 ES2330451T3 ES05705638T ES05705638T ES2330451T3 ES 2330451 T3 ES2330451 T3 ES 2330451T3 ES 05705638 T ES05705638 T ES 05705638T ES 05705638 T ES05705638 T ES 05705638T ES 2330451 T3 ES2330451 T3 ES 2330451T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- substituted
- pyrazol
- sulfonamide
- thiophene
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Compuesto que tiene la estructura de fórmula Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidratos y/o éster o profármaco de carbamato de, **(Ver fórmula)** en la que, R1 se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, benciloxi, benciloxi sustituido, y SO2R5; R5 se selecciona de entre el grupo constituido por fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, alquilo, y alquilo sustituido; R2 se selecciona de entre el grupo constituido por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, CF3, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, y cicloalquilo; R3 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, o alquilo inferior sustituido; R4 se selecciona de entre el grupo constituido por fenilo, fenilo sustituido, tiofeno, y tiofeno sustituido; R6 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, CF3, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido. W, X e Y se seleccionan independientemente de entre el grupo constituido por CR7 o N; y R7 se selecciona de entre el grupo constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido; y en los que las expresiones "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", y "alquinilo sustituido" se refieren a alquilo, alquenilo, y alquinilo que tienen de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO2, amino, arilo, heterocíclico, arilo sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, ariltio; la expresión "alquilo inferior" se refiere a alquilo que tiene uno a seis átomos de carbono; la expresión "arilo sustituido" se refiere a arilo que tiene uno a cuatro sustituyentes del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio; la expresión "bencilo sustituido" se refiere a un grupo bencilo que tiene, sustituido sobre el anillo bencénico, uno a cinco sustituyentes del grupo que incluye halógeno, CF3, CN, OH, NO2, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio; la expresión "heterociclo sustituido" se usa en la presente memoria para describir un anillo heterocíclico monocíclico estable de 4 a 7 miembros o un anillo heterocíclico multicíclico estable, que está saturado, parcialmente insaturado, o insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que incluye átomos de N, O, y S, en el que los átomos de N y S pueden estar oxidados, o cualquier anillo multicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado a un anillo arilo; teniendo dicho heterociclo uno a cuatro sustituyentes seleccionados del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, alquiloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido, alquilcarboxi, alquilcarboxi sustituido, alquilamino, alquilamino sustituido, ariltio, o ariltio sustituido; y la expresión "cicloalquilo sustituido" se usa en la presente memoria para describir un anillo a base de carbono que tiene más de 3 átomos de carbono, el cual forma un anillo estable, y que tiene de uno a cinco sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, CN, OH, NO2, amino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, alquilamino sustituido, ariltio, heterocíclico, heterocíclico sustituido, aminoalquilo, y aminoalquilo sustituido.
Description
Inhibidores a base de sulfonamidas
heterocíclicas de la producción de beta-amiloides
que contienen un azol.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la forma más
común de demencia (pérdida de memoria) en la ancianidad. Las
lesiones patológicas principales de AD encontradas en el cerebro
consisten en depósitos extracelulares de la proteína beta amiloide
en forma de placas y angiopatía y enmarañamientos neurofibrilares
intracelulares de proteína tau hiperfosforilada agregada. Signos
recientes han revelado que niveles elevados de beta amiloide en el
cerebro no sólo preceden a la patología tau sino también se
correlacionan con la decadencia cognitiva. Sugiriendo además un
papel causal para la beta amiloide en AD, estudios recientes han
mostrado que la beta amiloide agregada es tóxica para las neuronas
en cultivo celular, y tienen un efecto pernicioso sobre la memoria.
Esto sugiere que la reducción de los niveles de beta amiloide es una
estrategia terapéutica viable para el tratamiento de AD.
La proteína beta amiloide está compuesta
principalmente de péptidos de 39-42 aminoácidos, y
se produce a partir de una proteína precursora más grande llamada
proteína precursora de amiloide (APP) por la acción secuencial de
las proteasas beta y gamma secretasa. Aunque raros, se han atribuido
casos de comienzo temprano de AD a mutaciones genéticas en APP, que
conducen a una sobreproducción de la proteína beta amiloide total o
su isoforma de 42 aminoácidos, más propensa a la agregación.
Adicionalmente, las personas con Síndrome de Down poseen un
cromosoma extra que contiene el gen que codifica la APP, y de este
modo tienen niveles elevados de beta amiloide e invariablemente
desarrollan AD más tarde en vida.
Un enfoque para la inhibición de la producción
de beta amiloide es seleccionar como diana la enzima beta secretasa,
recientemente descrita. Tres grupos han dado a conocer
recientemente inhibidores de beta secretasa a base de péptidos. Un
segundo enfoque es seleccionar como diana la gamma secretasa, la
otra enzima implicada en la producción de beta amiloide. Aunque la
gamma secretasa todavía no se ha caracterizado completamente,
pruebas recientes sugieren que las presenilinas pueden ser gamma
secretasas. Se han diseñado varios inhibidores de gamma secretasa
basándose en la secuencia de aminoácidos del sitio de escisión del
APP. De forma importante, se ha mostrado recientemente que un
inhibidor de gamma secretasa, DAPT (LY374973, AN37124), reduce in
vivo los niveles de proteína beta amiloide en cerebros de
ratones tras la administración oral.
El documento
WO-A-2003 055062 describe
tiofensulfonamidas N-hidroalquil sustituidas y su
uso como moduladoras de la producción de la proteína amiloide, para
el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Lo que se necesita son compuestos que sean
eficaces reduciendo la producción de beta amiloide.
La invención proporciona compuestos de fórmula
Ia, sus formulaciones farmacéuticas, y su uso en la inhibición de
la producción de beta amiloide en paciente susceptibles de o que
sufren AD u otras enfermedades que resultan de niveles elevados de
proteína beta amiloide en el cerebro.
La presente invención proporciona compuestos de
fórmula Ia y sales farmacéuticamente aceptables y/o hidratos o
profármacos de los mismos, en la que:
en la fórmula Ia, los símbolos
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, W, X, e Y tienen los
siguientes
significados.
R_{1} se selecciona de entre el grupo
constituido por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, benciloxi,
benciloxi sustituido, y SO_{2}R_{5};
R_{5} se selecciona de fenilo, fenilo
sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, alquilo, y alquilo
sustituido.
R_{2} se selecciona de alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido, CF_{3}, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo, fenilo
sustituido, y cicloalquilo.
R_{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
inferior, o alquilo inferior sustituido.
R_{4} se selecciona de fenilo, fenilo
sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, tiofeno, y tiofeno
sustituido.
R_{6} se selecciona de hidrógeno, alquilo
inferior, alquilo inferior sustituido, CF_{3}, alquenilo,
alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo,
fenilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido.
W, X e Y se seleccionan independientemente de
CR_{7} o N.
R_{7} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido.
De estos compuestos, los miembros preferidos son
aquellos en los que R_{1} es bencilo (sustituido) o fenilo
(sustituido); R_{2} es alquilo inferior, R_{3} es hidrógeno,
R_{4} es
-5-cloro-2-tiofeno,
W = N, X = CH o N, Y = CH, y R_{6} es H.
La presente invención también proporciona
compuestos de la fórmula Ia y sales farmacéuticamente aceptables
y/o hidratos o profármacos de los mismos, en la que:
en esta fórmula, los símbolos
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{6}, W, X, y Y tienen los
siguientes
significados.
R_{1} se selecciona de entre el grupo
constituido por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, benciloxi,
benciloxi sustituido, y SO_{2}R_{5};
R_{5} se selecciona de fenilo, fenilo
sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, alquilo, y alquilo
sustituido.
R_{2} se selecciona de alquilo inferior,
alquilo inferior sustituido, CF_{3}, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, fenilo, fenilo
sustituido, y cicloalquilo.
R_{3} se selecciona de hidrógeno, alquilo
inferior, o alquilo inferior sustituido.
R_{4} se selecciona de fenilo, fenilo
sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, tiofeno, y tiofeno
sustituido.
R_{6} es hidrógeno.
W, X y Y se seleccionan independientemente de
CR_{7} o N.
R_{7} se selecciona de hidrógeno, halógeno,
alquilo inferior, y alquilo inferior sustituido.
Compuestos preferidos preparados según la
presente invención incluyen
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
4-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}bencenosulfonamida;
4-bromo-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}bencenosulfonamida;
5-cloro-N-{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]etil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}-tiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-butil-1H-pirazol-5-il)-2-etilbutil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-(2-etil-1-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-5-il}butil)tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-[2-metil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)propil]tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-[1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)etil]tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{2-metil-1-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]propil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{1-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{2-metil-1-[1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]propil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-(2-etil-1-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}butil)tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-(2-etil-1-{1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-1,2,4-triazol-5-il}butil)tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-etilbutil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{2-metil-1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]propil}tiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]etil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-2-etil-butil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-hidroxibencil)-1H-imidazol-2-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-bencil-1H-pirrol-2-il)-2-metilpropil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirrol-2-il]-2-metilpropil}tiofeno-2-sulfonamida;
N-{1-[1-(benciloxi)-1H-pirazol-5-il]-2-etilbutil}-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{(4-fluorofenil)[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{1-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-feniletil}tiofeno-2-sulfonamida;
4-cloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]bencenosulfonamida;
4-ciano-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]bencenosulfonamida;
4,5-dicloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]tiofeno-2-sulfonamida;
3,4-dicloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]bencenosulfonamida;
5-bromo-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{(1R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-{(1S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil}tiofeno-2-sulfonamida;
4-ciano-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]-N-metilbencenosulfonamida;
4-cloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]-N-metilbencenosulfonamida;
4,5-dicloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]-N-metiltiofeno-2-sulfonamida;
5-cloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]-N-metiltiofeno-2-sulfonamida;
3,4-dicloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]-N-metilbencenosulfonamida;
y
5-bromo-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]-N-metiltiofeno-2-sulfonamida,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden contener
uno o más átomos de carbono asimétricos, y algunos de los compuestos
pueden contener uno o más centros (quirales) asimétricos y pueden
de este modo dar origen a isómeros ópticos y diastereómeros. De
este modo, la invención incluye tales isómeros ópticos y
diastereómeros, así como los estereoisómeros enantioméricamente
puros racémicos y resueltos, así como otras mezclas de los
estereoisómeros R y S, y sales farmacéuticamente aceptables,
hidratos, y profármacos de los mismos.
El término "alquilo" se usa en la presente
memoria como un grupo o parte de un grupo para referirse a grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada
que tienen uno a diez átomos de carbono, preferentemente uno a ocho
átomos de carbono y, lo más preferible, uno a seis átomos de
carbono; como se usa en la presente memoria, la expresión
"alquilo inferior" se refiere a grupos hidrocarbonados
alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen uno a
seis átomos de carbono; "alquenilo" pretende incluir un grupo
alquilo de cadena lineal y ramificada con al menos un enlace doble
carbono-carbono y dos a ocho átomos de carbono,
preferentemente dos a seis átomos de carbono; grupo "alquinilo"
pretende cubrir grupos alquilo de cadena lineal y ramificada con al
menos un enlace triple carbono-carbono y dos a ocho
átomos de carbono, preferentemente dos a seis átomos de
carbono.
Las expresiones "alquilo sustituido",
"alquilo inferior sustituido", "alquenilo sustituido", y
"alquinilo sustituido" se refieren a alquilo, alquenilo, y
alquinilo como se describen recientemente que tienen de uno a tres
sustituyentes seleccionados del grupo que incluye halógeno, CN, OH,
NO_{2}, amino, arilo, heterocíclico, arilo sustituido,
heterocíclico sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi,
alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino,
ariltio. Estos sustituyentes se pueden unir a cualquier carbono de
un grupo alquilo, alquenilo, o alquinilo a condición de que la
unión forme un resto químico estable.
El término "arilo" se usa en la presente
memoria como un grupo o parte de un grupo para referirse a un
sistema aromático carbocíclico, que puede ser un anillo sencillo, o
múltiples anillos aromáticos condensados o unidos entre sí como de
forma que al menos una parte de los anillos condensados o unidos
forme el sistema aromático conjugado, y puede comprender por
ejemplo 6 a 14 átomos de carbono. Los grupos arilo incluyen, pero no
se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo,
tetrahidronaftilo, fenantrilo, e indano.
La expresión "arilo sustituido" se refiere
a arilo como se define recientemente que tiene uno a cuatro
sustituyentes del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO_{2},
amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi,
ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi,
alquilamino, y ariltio.
La expresión "bencilo sustituido" se
refiere a un grupo bencilo que tiene, sustituido sobre el anillo
bencénico, uno a cinco sustituyentes del grupo que incluye
halógeno, CF_{3}, CF_{3}O-, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo,
cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi
sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y
ariltio.
Las expresiones "anillo heterocíclico" o
"heterociclo" se usan en la presente memoria para describir un
anillo heterocíclico monocíclico o multicíclico de 4 a 7 miembros
estable, que está saturado, parcialmente insaturado, o insaturado,
y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos
seleccionados del grupo que incluye átomos de N, O, y S. Los átomos
de N y S pueden estar oxidados. El anillo heterocíclico también
incluye cualquier anillo multicíclico en el que cualquiera de los
anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado a un
anillo arilo (por ejemplo, benceno). El anillo heterocíclico puede
estar unido a cualquier heteroátomo o átomo de carbono, con tal de
que la estructura resultante sea químicamente estable. Tales grupos
heterocíclicos incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano,
piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperidinilo,
azepinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, morfolinilo,
indolilo, quinolinilo, tienilo, furilo, benzofuranilo, benzotienilo,
tiamorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, isoquinolinilo, y
tetrahidrotiopirano.
La expresión "heterociclo sustituido" se
usa en la presente memoria para describir el heterocíclico definido
recientemente que tiene uno a cuatro sustituyentes seleccionados del
grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo,
alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido,
alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido,
alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, alquiloxi,
alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo sustituido,
alquilcarboxi, alquilcarboxi sustituido, alquilamino, alquilamino
sustituido, ariltio, o ariltio sustituido.
La expresión "cicloalquilo" se usa en la
presente memoria para describir un anillo a base de carbono que
tiene más de 3 átomos de carbono, por ejemplo hasta 8 átomos de
carbono, el cual forma un anillo estable. La expresión
"cicloalquilo sustituido" se refiere a anillos de cicloalquilo
que tienen de uno a cinco sustituyentes seleccionados de entre el
grupo constituido por halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo,
alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo,
alquilcarboxi, alquilamino, alquilamino sustituido, ariltio,
heterocíclico, heterocíclico sustituido, aminoalquilo, y
aminoalquilo sustituido.
Cuando se citan las expresiones "alquilo
sustituido", "alquilfenilo sustituido", la sustitución se
puede producir en el grupo alquilo o en el compuesto base
correspondiente.
El término "alcoxi" se usa en la presente
memoria para referirse al grupo OR, en el que R es alquilo o alquilo
sustituido. El término "ariloxi" se usa en la presente memoria
para referirse al grupo OR, en el que R es arilo o arilo
sustituido. El término "alquilcarbonilo" se usa en la presente
memoria para referirse al grupo RCO, en el que R es alquilo o
alquilo sustituido. El término "alquilcarboxi" se usa en la
presente memoria para referirse al grupo COOR, en el que R es
alquilo o alquilo sustituido. El término "aminoalquilo" se
refiere a tanto a aminas secundarias como terciarias, en las que
los grupos alquilo o alquilo sustituido contienen uno a ocho átomos
de carbono, que pueden ser iguales o diferentes, y el punto de unión
está sobre el átomo de nitrógeno.
Cuando los grupos "aminoalquilo",
"alquilamino", "alquilcarboxi", "alcoxi" o
"alquilcarbonilo" están sustituidos, los sustituyentes son los
mismos que aquellos para "alquilo" como se define
anteriormente.
El término "halógeno" se refiere a Cl, Br,
F, o I.
El término estructura "anular" incluye una
estructura monocíclica, una cicloestructura en puente, y
cicloestructuras condensadas, a menos que el tipo de estructura
anular se especifique de otra manera.
Los compuestos de la presente invención se
pueden usar en forma de sales derivadas de ácidos o bases
farmacéutica o fisiológicamente aceptables. Estas sales incluyen,
pero no se limita a, las siguientes sales con ácidos orgánicos e
inorgánicos tales como acético, láctico, cítrico, tartárico,
succínico, fumárico, maleico, malónico, mandélico, málico,
clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico,
metanosulfónico, toluenosulfónico y ácidos aceptables conocidos de
manera similar, y mezclas de los mismos. Otras sales incluyen
dietanolamina, etilendiamina, y sales con metales alcalinos o
metales alcalino-térreos, tales como sodio (por
ejemplo, hidróxido de sodio), potasio (por ejemplo, hidróxido de
potasio), calcio (por ejemplo, hidróxido de calcio), o magnesio
(por ejemplo, hidróxido de magnesio).
Estas sales, así como otros compuestos de la
invención, pueden estar en forma de ésteres, carbamatos y otras
formas convencionales de "profármacos", las cuales, cuando se
administran en tal forma, se convierten en el resto activo in
vivo. En una realización actualmente preferida, los profármacos
son ésteres. Véase, por ejemplo, B. Testa y J. Caldwell,
"Prodrugs Revisited: The "Ad Hoc" Approach as a Complement to
Ligand Design", Medicinal Research Reviews,
16(3):233-241, ed., John Wiley & Sons
(1996).
Los compuestos de Fórmula (Ia) son inhibidores
de la producción de beta amilode. En estudios preliminares que usan
ensayos específicos de proteasas, se ha mostrado que los compuestos
ejemplares de Fórmula (Ia) presentan inhibición específica con
respecto a la actividad de proteasa. De este modo, los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento y prevención
de una variedad de afecciones en las que la modulación de los
niveles de beta amiloide proporciona un beneficio terapéutico. Tales
afecciones incluyen, por ejemplo, angiopatía amiloide, angiopatía
amiloide cerebral, amiloidosis sistémica, enfermedad de Alzheimer
(AD), hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo
holandés, miositis con cuerpos de inclusión, síndrome de Down,
alteración cognitiva leve (MCI), entre otras.
Además, los compuestos de Fórmula (Ia) se pueden
usar en la generación de reactivos útiles en el diagnóstico de
afecciones asociadas con niveles anormales de beta amiloide. Por
ejemplo, los compuestos de Fórmula (Ia) se pueden usar para generar
anticuerpos, que serían útiles en una variedad de ensayos de
diagnóstico. Los métodos para generar anticuerpos monoclonales,
policlonales, recombinantes, y sintético, o fragmentos de los
mismos, son bien conocidos por los expertos en la materia. (Véase,
por ejemplo, E. Mark y Padlin, "Humanization of Monoclonal
Antibodies", Capítulo 4, The Handbook of Experimental
Pharmacology, Vol. 113, The Pharmacology de Monoclonal Antibodies,
Springer-Verlag (junio, 1994); Kohler y Milstein y
las muchas modificaciones conocidas de los mismos; la Publicación
de Patente Internacional nº PCT/GB85/00392; la Publicación de
Solicitud de Patente Británica nº GB2188638A; Amit et al.,
Science, 233:747-753 (1986); Queen et al.,
Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 86:10029-10033 (1989);
la Publicación de Patente Internacional nº WO90/07861; y Riechmann
et al., Nature, 332:323-327 (1988); Huse
et al, Science, 246:1275-1281 (1988)). Como
alternativa, los compuestos de Fórmula (Ia) se pueden usar por sí
mismos en dichos ensayos de diagnóstico. Independientemente del
reactivo seleccionado (por ejemplo, anticuerpo o compuesto
de Fórmula (Ia)), formatos de diagnóstico adecuados que incluyen,
por ejemplo, radioinmunoensayos y ensayos con sustancias
inmunoabsorbentes unidas a enzimas (ELISA), son bien conocidos por
los expertos en la materia, y no son una limitación a esta
realización de la invención.
La actividad inhibidora de beta amiloide de
muchos de los compuestos de la presente invención se ha determinado
usando el Ensayo de Liberación del Represor (RRA). Véase la Tabla 23
más abajo. Un compuesto se considera activo en RRA si conduce a al
menos un incremento de 1,5 veces en la actividad de luciferasa a 20
\mug/ml y no es tóxico.
Adicionalmente, los métodos de identificación
celulares, libres de células e in vivo, para detectar
inhibidores de la producción de beta amilode, son conocidos en la
técnica. Tales ensayos pueden incluir radioinmunoensayos y ensayo
con sustancias inmunoabsorbentes unidas a enzimas (ELISA), entre
otros. Véase, por ejemplo, P.D. Mehta, et al., Techniques in
Diagnostic Pathology, vol. 2, eds., Bullock et al, Academic
Press, Boston, páginas 99-112 (1991), la
publicación de patente internacional nº WO
98/22493, la patente europea nº 0652009, la patente US nº 5.703.129
y la patente US nº 5.593.846. La selección de un ensayo de
selección in vitro o in vivo apropiado no es una
limitación de la presente invención.
Estos y los otros compuestos de la invención se
pueden preparar siguiendo los Esquemas ilustrados a
continuación.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar de muchas maneras bien conocidas por alguien experto
en la materia de síntesis orgánica. Los compuestos de la presente
invención se pueden preparar usando los métodos descritos en los
Esquemas 1 y 2, junto con métodos sintéticos conocidos en las
técnicas de síntesis orgánica o variaciones de estos métodos por el
experto en la materia. (Véase, generalmente, Comprehensive Organic
Synthesis, "Selectivity, Strategy & Efficiency in Modem
Organic Chemistry", ed., I. Fleming, Pergamon Press, New York
(1991); Comprehensive Organic Chemistry, "The Synthesis and
Reactions of Organic Compounds", ed. J.F. Stoddard, Pergamon
Press, New York (1979)). Los métodos preferidos incluyen, pero no se
limitan a, los esquematizados más abajo.
Un primer método de preparación consiste en
hacer reaccionar el pirazol I (W = N, Y = CH, X = CH, Z = H) o
imidazol I (W = CH, Y = CH, X = N, Z = H) con una base adecuada tal
como NaH o K_{2}CO_{3} y R_{1}Q (R_{1} = bencilo, bencilo
sustituido, SO_{2}R_{5}, o alquilo inferior; Q = Br o Cl) en un
disolvente adecuado, para dar el pirazol sustituido II (W = N, Y =
CH, X = CH, R_{1} = bencilo, bencilo sustituido, SO_{2}R_{5},
o alquilo inferior) o el imidazol II (W = CH, Y = CH, X = N, R_{1}
= bencilo, bencilo sustituido, SO_{2}R_{5}, o alquilo
inferior), respectivamente. Como alternativa, los benciloxipirazoles
II (W = N, Y = CH, X = CH, R_{1} = benciloxi o benciloxi
sustituido) se pueden preparar haciendo reaccionar el
pirazol-1-ol I (W = N, Y = CH, X =
CH, Z = OH) con una base adecuada tal como diisopropiletilamina y
bromuro de bencilo (sustituido). Como alternativa, los
fenilpirazoles sustituidos II (R_{1} = fenilo, fenilo sustituido,
W = N, Y = CH, X = CH) se pueden preparar mediante tratamiento de I
(W = N, Y = CH, X = CH, Z = H) con un ácido fenilborónico
(sustituido), piridina, y acetato cúprico. Como alternativa, los
1,2,4-triazoles sustituidos II (W = N, Y = CH, X =
N, R_{1} = bencilo, bencilo sustituido, SO_{2}R_{5}, o alquilo
inferior) se pueden preparar mediante tratamiento de
1,2,4-triazol I (W = N, Y = CH, X = N, Z = H) con
R_{1}Q (R_{1} = bencilo, bencilo sustituido, SO_{2}R_{5},
alquilo inferior; Q = Br, Cl) y DBU.
Los heterociclos
N-sustituidos II se pueden litiar mediante
tratamiento con n-BuLi o
t-BuLi, y después se pueden hacer reaccionar
con un aldehído (R_{3} = H) o cetona para proporcionar el alcohol
III. Como alternativa, los pirroles III (W = CH, Y = CH, X = CH,
R_{3} = H) se pueden preparar haciendo reaccionar
pirrol-2-aldehídos
N-sustituidos VII con un reactivo de Grignard
adecuado. Las azidas IV se pueden obtener mediante tratamiento de
alcoholes III con DPPA, DEAD, y Ph_{3}P, o utilizando un
procedimiento de dos etapas, tratando en primer lugar el alcohol
III con cloruro de metanosulfonilo y trietilamina y haciendo
reaccionar entonces el mesilato resultante con azida sódica. La
azida IV se puede convertir en la amina V utilizando metodología
estándar, tal como hidrogenación con Pd/C o trifenilfosfina y agua.
La reacción de la amina V con un haluro de sulfonilo adecuado en
presencia de una base tal como trietilamina en un disolvente
adecuado da compuestos de fórmula VI (R_{6} = H). El tratamiento
de VI (R_{6} = H) con una base adecuada tal como NaH y R_{6}Q
(R_{6} = alquilo, Q = Br, Cl, I) da VI (R_{6} = alquilo).
\newpage
Esquema
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
II
Como se ha mencionado previamente, los niveles
elevados de beta amiloide en el cerebro se correlacionan con
deterioro cognitivo. Los compuestos de la presente invención tienen
utilidad para la prevención y tratamiento de trastornos que
implican producción de beta amiloide, incluyendo enfermedades
cerebrovasculares. Los compuestos de la presente invención tienen
utilidad para la prevención y tratamiento de AD en virtud de su
capacidad para reducir la producción de beta amiloide.
Los métodos de identificación celulares, libres
de células e in vivo, para detectar inhibidores de la
producción de beta amilode, son conocidos en la técnica (por
ejemplo, la Publicación de Patente Internacional nº WO 98/22493, la
Patente Europea nº 0652009, las Patentes US n^{os} 5.703.129 y
5.593.846). En una realización, la inhibición de la producción de
beta amilode se determina mediante el ensayo de liberación del
represor (RRA) celular descrito más abajo.
Los compuestos de esta invención se pueden
administrar a un sujeto por cualquier ruta deseable, teniendo en
cuenta la afección específica para la que se han seleccionado. Por
sujeto se entiende cualquier mamífero adecuado, incluyendo seres
humanos, animales domésticos (por ejemplo, caninos y felinos), y
ganado, que se ha reconocido que tiene o está en riesgo de tener
una o más de las afecciones para las que es deseable la modulación
de los niveles beta amiloide. De este modo, los compuestos de la
invención son útiles para el tratamiento y/o prevención de un
número de afecciones humanas y veterinarias. Como se usa en la
presente memoria, "prevención" abarca prevención de síntomas
en un sujeto quien ha sido identificado en riesgo para la afección,
pero aún no ha sido diagnosticado con la misma, y/o quien aún no ha
presentado ninguno de los síntomas de la misma.
Estos compuestos se pueden suministrar o
administrar por cualquier ruta apropiada de suministro, por ejemplo
oral, inyección, inhalación (incluyendo oral, intranasal e
intratraqueal), intravenosa, subcutánea, intramuscular, sublingual,
intracraneal, epidural, intratraqueal, rectal, vaginal, entre otras.
Lo más deseable, los compuestos se suministran oralmente, mediante
inhalación o mediante una ruta parenteral adecuada. Los compuestos
se pueden formular en combinación con vehículos farmacéuticos
convencionales que son fisiológicamente compatibles. Opcionalmente,
uno o más de los compuestos de la invención se puede mezclar con
otros agentes activos.
Los vehículos fisiológicamente compatibles
adecuados se pueden seleccionar fácilmente por el experto en la
materia. Por ejemplo, los vehículos sólidos adecuados incluyen,
entre otros, una o más sustancias que también pueden actuar como
agentes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de
suspensión, cargas, deslizantes, axiliares de la compresión,
aglutinantes o agentes desintegrantes de comprimidos, o un material
de encapsulación. En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido, que está en mezcla con el ingrediente activo finamente
dividido. En comprimidos, el ingrediente activo se mezcla en
proporciones adecuadas con un vehículo que tiene las propiedades de
compresión necesarias, y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos preferentemente contienen hasta 99% del
ingrediente activo. Vehículos sólidos adecuados incluyen, por
ejemplo, fosfato de calcio o dicálcico, estearato de magnesio,
talco, almidón, azucares (incluyendo, por ejemplo, lactosa y
sacarosa), celulosa (incluyendo, por ejemplo, celulosa
microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio),
polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión, resinas de
intercambio iónico, y caolín.
Los vehículos líquidos se pueden usar en la
preparación de disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y
elixires. El ingrediente activo de esta invención se puede disolver
o suspender en un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, tal
como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o
grasas farmacéuticamente aceptables. El vehículo líquido puede
contener otros aditivos farmacéuticos adecuados, tales como
solubilizantes, emulsionantes, disoluciones reguladoras, agentes de
suspensión, agentes espesantes, reguladores de la viscosidad,
estabilizadores u osmo-reguladores. Ejemplos
adecuados de vehículos líquidos para administración oral y
parenteral incluyen agua (particularmente que contiene aditivos
como antes, por ejemplo derivados de celulosa, preferentemente
disolución de carboximetilcelulosa de sodio), alcoholes (incluyendo
alcoholes monohidroxilados y alcoholes polihidroxilados, por
ejemplo glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de
coco fraccionado, aceite de maní, aceite de maíz, aceite de
cacahuete, y aceite de ajonjolí). Para administración parenteral,
el vehículo también puede ser un éster oleoso, tal como oleato de
etilo y miristato de isopropilo. Para administración parenteral se
usan vehículos líquidos estériles en composiciones en forma líquida
estériles.
Opcionalmente, en las composiciones de la
invención se pueden incluir aditivos empleados habitualmente en la
preparación de composiciones farmacéuticas. Tales componentes
incluyen, por ejemplo, edulcorantes u otros agentes saborizantes,
agentes colorantes, conservantes, y antioxidantes, por ejemplo,
vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas líquidas que son
disoluciones o suspensiones estériles se pueden usar mediante, por
ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las
disoluciones estériles también se pueden administrar
intravenosamente. La administración oral puede ser en forma de
composición líquida o sólida.
De forma adecuada, cuando se preparan para uso
como un inhalante, las composiciones farmacéuticas se preparan como
dosis unitarias fluidas usando un compuesto de la invención y un
vehículo farmacéutico adecuado para el suministro mediante una
bomba de pulverización atomizadora, o mediante polvo seco para
insuflamiento. Para uso como aerosoles, el compuesto de la
invención se formula y se envasa en un recipiente de aerosol a
presión, junto con un propelente gaseoso o licuado, por ejemplo
diclorodifluorometano, dióxido de carbono, nitrógeno, propano, y
similar, con los componentes habituales, tales como codisolventes y
agentes humectantes, según sea necesario o deseable. Por ejemplo,
la invención proporciona el suministro de una dosis medida para
inhalación oral o intranasal en una, dos o más actuaciones. De
forma adecuada, una dosis se suministra en una o dos actuaciones.
Sin embargo, se pueden determinar fácilmente otros métodos de
suministro adecuados.
Preferentemente, la composición farmacéutica
está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como comprimidos
o cápsulas. En tal forma, la composición se subdivide en una dosis
unitaria que contiene cantidades apropiadas del ingrediente activo;
las formas de dosificación unitarias pueden ser composiciones
envasadas, por ejemplo polvos envasados, viales, ampollas, jeringas
prellenas o bolsitas que contienen líquidos. La forma de
dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o
comprimido en sí mismo, o puede ser el número apropiado de
cualquiera de tales composiciones en forma envasada.
Como se describe en la presente memoria, una
cantidad terapéutica o profilácticamente útil de un compuesto de la
invención es aquella cantidad de un compuesto que alivia los
síntomas de la enfermedad, por ejemplo, AD, o que previene el
comienzo de los síntomas, o el comienzo de síntomas más graves. Las
cantidades útiles de un compuesto pueden variar dependiendo de la
formulación y ruta de suministro. Por ejemplo, se pueden suministrar
oralmente mayores cantidades que cuando el compuesto se formula
para inyección o inhalación, a fin de suministrar una cantidad
biológicamente equivalente del fármaco. De forma adecuada, una dosis
individual (es decir, por unidad) de un compuesto de la invención
está en el intervalo desde alrededor de 1 \mug/kg hasta alrededor
de 10 g/kg. Sin embargo, en ciertas realizaciones, estas dosis se
pueden seleccionar de un intervalo menor, por ejemplo desde
alrededor de 1 \mug/kg hasta alrededor de 200 mg/kg, más
preferentemente 10 \mug/kg hasta alrededor de 10 mg/kg, y lo más
preferible alrededor de 100 \mug/kg hasta alrededor de 1 mg/kg.
Deseablemente, estas cantidades se proporcionan sobre una base
diaria. Sin embargo, la dosificación a utilizar en el tratamiento o
prevención de un déficit cognitivo específico u otra afección se
puede determinar subjetivamente por el médico que atiende. Las
variables involucradas incluyen el déficit cognitivo específico y el
tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente. Por ejemplo,
basándose en el perfil de actividad y potencia de los compuestos de
esta invención, una dosis inicial de alrededor de 375 a 500 mg por
día, con incremento gradual en la dosis diaria hasta alrededor de
1000 mg por día, puede proporcionar el nivel deseado de dosificación
en el ser humano.
Como alternativa, puede ser deseable el empleo
de dispositivos de suministro sostenido, con el fin de evitar la
necesidad de que el paciente tome medicaciones diariamente.
"Suministro sostenido" se define como retrasar la liberación
de un agente activo, es decir, un compuesto de la invención, hasta
después de colocarlo en un entorno de suministro, seguido de una
liberación sostenida del agente un tiempo más tarde. Los expertos en
la materia conocen dispositivos de suministro sostenido adecuados.
Ejemplos de dispositivos de suministro sostenido adecuados
incluyen, por ejemplo, hidrogeles (véanse, por ejemplo, las patentes
US nº 5.266.325; nº 4.959.217; y nº 5.292.515), una bomba osmótica,
tal como se describe por Alza (patente US nº 4.295.987 y patente US
nº 5.273.752) o Merck (patente europea nº 314.206), entre otros;
materiales de membrana hidrófobos, tales como
etileno-metacrilato (EMA) y
etileno-acetato de vinilo (EVA); sistemas de
polímeros biorreabsorbibles (véanse, por ejemplo, la Publicación de
Patente Internacional nº WO 98/44964, Bioxid y Cellomeda; la patente
US nº 5.756.127 y la patente US nº 5.854.388); se han descrito
otros dispositivos de implante biorreabsorbibles que están
compuestos de, por ejemplo, poliésteres, polianhídridos, o
copolímeros de ácido láctico/ácido glicólico (véase, por ejemplo,
la patente US nº 5.817.343 (Alkermes Inc.)). Para uso en tales
dispositivos de suministro sostenido, los compuestos de la
invención se pueden formular como se describe en la presente
memoria.
En otro aspecto, la invención proporciona un kit
farmacéutico para suministrar un producto. De forma adecuada, el
kit contiene un envase o un recipiente con el compuesto formulado
para la ruta de suministro deseada. Por ejemplo, si el kit se
diseña para la administración mediante inhalación, puede contener
una suspensión que contiene un compuesto de la invención formulado
para el suministro en aerosol o por pulverización de una dosis
predeterminada mediante inhalación. De forma adecuada, el kit
contiene instrucciones sobre la dosificación y un inserto
concerniente al agente activo. Opcionalmente, el kit puede contener
además instrucciones para monitorizar niveles circulantes de
producto, y materiales para llevar a cabo tales ensayos, incluyendo,
por ejemplo, reactivos, placas de pocillos, recipientes, marcadores
o etiquetas, y similares. Tales kits se envasan fácilmente de
manera adecuada para el tratamiento de una indicación deseada. Por
ejemplo, el kit puede contener también instrucciones para uso de la
bomba de pulverización u otro dispositivo de suministro.
Otros componentes adecuados para tales kits
serán fácilmente manifiestos para el experto en la materia, teniendo
en cuenta la indicación deseada y la ruta de suministro. Las dosis
se pueden repetir diariamente, semanalmente, o mensualmente,
durante una duración de tiempo predeterminada o como se
prescriba.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de
compuestos de fórmula Ia de la invención, y de métodos para
sintetizarlos. El experto en la materia entenderá fácilmente que
las condiciones específicas descritas en la presente memoria para
producir estos compuestos se pueden variar sin apartarse del alcance
de la presente invención. Se entenderá además que otros compuestos
de fórmula Ia, así como otras sales, hidratos, y/o profármacos de
los mismos, están dentro del alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A
1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol
(Synthetic Comm. 25(5), 761-774 (1995)) (2,43
g, 12,9 mmoles) en THF (100 ml) a -78ºC se añadió gota
a gota una disolución de n-BuLi (2 M en ciclohexano,
7,1 ml, 14,2 mmoles). Después de 75 min., se añadió
2-etilbutiraldehído (1,3 ml, 10,6 mmoles). Después
de 45 min., la mezcla de reacción se paralizó con cloruro de amonio
acuoso saturado (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía en columna
(EtOAc/hexanos, 1:4) proporcionó 1,37 g (37%) de
2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butan-1-ol
como un aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,66 (t, 3H,
J= 7,4 Hz), 0,73 (t, 3H, J = 7,4 Hz),
1,01-1,12 (m, 2H), 1,29-1,50 (m,
3H), 3,70 (s, 3H), 4,51 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,21 (d, 1H,
J = 5,7 Hz), 5,26 (d, 2H, J = 3,5 Hz), 6,15 (d, 1H,
J = 1,5 Hz),
6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 1,5 Hz); Espectro de masas (+ESI): 289 (M+H)^{+}.
6,85 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 1,5 Hz); Espectro de masas (+ESI): 289 (M+H)^{+}.
A
2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butan-1-ol
(1,21 g, 4,20 mmoles) en THF (40 ml) a 0ºC se añadió
trifenilfosfina (1,65 g, 6,29 mmoles), azodicarboxilato de dietilo
(1,0 ml, 6,3 mmoles), y difenilfosforilazida (1,4 ml, 6,3 mmoles).
La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 15,5 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(EtOAc/hexanos, 1:9, después 1:4) para dar 0,862 g (66%) de
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d6): \delta 0,66 (t, 3H, J= 7,5
Hz), 0,76 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 0,99-1,07 (m,
2H), 1,32-1,39 (m, 1H), 1,46-1,52
(m, 1H). 1,56-1,62 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,69 (d,
1H, J= 8,9 Hz), 5,34 (s, 2H), 6,36 (d, 1H, J= 1,8
Hz), 6,87 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,08 (d, 2H, J= 8,6 Hz),
7,51 (d, 1H, J= 1,8 Hz); Espectro de masas (+ESI):
314 (M+H)^{+}.
314 (M+H)^{+}.
Se hidrogenó a presión atmosférica, durante 24
h,
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol
(0,750 g, 2,39 mmoles) en MeOH (24 ml) con Pd al 5%/C (75 mg). La
mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, y el
filtrado se concentró para dar 0,637 g (93%) de
{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butilamina
como un aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta
0,67-0,72 (m, 6H), 1,05-1,27 (m,
3H), 1,37-1,44 (m, 1H), 1,60 (br s, 2H), 3,70 (s,
3H), 3,82 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 5,25 (q, 2H, J = 15,7
Hz), 6,18 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 8,7
Hz), 7,03 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,35 (d, 1H, J= 1,5
Hz); Espectro de masas (+ESI): 288 (M+H)^{+}.
A
{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}amina
(0,500 g, 1,74 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió
trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmoles) y cloruro de
5-clorotiofeno-2-sulfonilo
(0,450 g, 2,09 mmoles). Después de 2 días, la mezcla de reacción se
diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con HCl 1 N (30 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía en columna
(EtOAc/hexano, 3:7, después 1:1) proporcionó
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida
(0,415 g, 51%) como un aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,62 (t, 3H,
J= 7,4 Hz), 0,70 (t, 3H, J= 7,3 Hz),
0,93-1,04 (m, 2H), 1,16-1,40 (m,
3H), 3,71 (s, 3H), 4,46 (m, 1H), 5,20 (q, 2H, J = 15,8 Hz),
6,12 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 6,84 (d, 1H, J= 4,1 Hz),
6,88 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 4,0 Hz),
7,05 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,24 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 8,46
(d, 1H, J= 9,5 Hz); Espectro de masas (-ESI): 466
(M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{21}H_{26}ClN_{3}O_{3}S_{2} | C, 53,89; H, 5,60; N, 8,98. |
| Encontrado: | C, 53,96; H, 5,72; N, 8,66. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 2 se sintetizó a partir
de
{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}amina
de manera similar a la del ejemplo 1, pero usando cloruro de
4-clorobencenosulfonilo como el cloruro de sulfonilo
en la etapa 1D. El producto se aisló como una espuma blanca con un
rendimiento del 52%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,61 (t, 3H,
J= 7,4 Hz), 0,65 (t, 3H, J= 7,3 Hz),
0,84-0,99 (m, 2H), 1,17-1,36 (m,
3H), 3,71 (s, 3H), 4,39 (m, 1H), 5,09 (q, 2H, J= 15,7 Hz),
6,00 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 6,87 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
6,99 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 1,4 Hz), 7,39
(s, 4H), 8,20 (br s, 1H); Espectro de masas (+ESI): 462
(M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{23}H_{28}ClN_{3}O_{3}S_{2}, | C, 59,79; H, 6,11; N, 9,10. |
| Encontrado: | C, 59,69; H, 5,89; N, 8,95. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 3 se sintetizó a partir
de
{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}amina
de manera similar a la del ejemplo 1, pero usando cloruro de
4-bromobencenosulfonilo como el cloruro de sulfonilo
en la etapa 1D. El producto se aisló como una espuma blanca con un
rendimiento del 67%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,61 (t, 3H,
J= 7,3 Hz), 0,65 (t, 3H, J= 7,3 Hz),
0,84-0,99 (m, 2H), 1,17-1,36 (m,
3H), 3,72 (s, 3H), 4,40 (t, 1H, J= 7,5 Hz), 5,05 (q, 2H,
J= 15,7 Hz), 6,01 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,87 (d, 2H,
J= 8,6 Hz), 6,99 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,14 (d, 1H,
J= 1,7 Hz), 7,32 (d, 2H, J= 8,4 Hz), 7,53 (d, 2H,
J= 8,4 Hz), 8,21 (d, 1H, 8,9 Hz); Espectro de masas (+ESI):
506 (M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{23}H_{28}BrN_{3}O_{3}S_{2} | C, 54,55; H, 5,57; N, 8,30. |
| Encontrado: | C, 54,73; H, 5,56; N, 8,21. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 4A se sintetizó de
manera similar a la del ejemplo 1, pero usando acetaldehído como el
aldehído en la etapa 1A. El producto se aisló como un aceite con un
rendimiento del 31%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,32 (d, 3H, J
= 6,4 Hz) 3,71 (s, 3H), 4,73-4,77 (m, 1H),
5,25-5,33 (m, 3H), 6,16 (d, 1H, J= 1,5 Hz),
6,86 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8,4 Hz),
7,33 (d, 1H, J= 1,4 Hz); Espectro de masas (+ESI): 23
(M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó a partir de
1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]etanol
usando el método descrito en el ejemplo 1B, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 56%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,47 (d, 3H,
J= 6,9 Hz), 3,71 (s, 3H), 4,89 (q, 1H, J= 6,7 Hz),
5,31 (m, 2H), 6,39 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 6,87 (d, 2H, J=
8,7 Hz), 7,09 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,46 (d, 1H, J= 1,7
Hz); Espectro de masas (+ESI): 258 (M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó a partir de
5-(1-azidoetil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 1C, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 99%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,19 (d, 3H, 6,6 Hz),
1,75 (bs, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,99 (q, 1H, J= 6,6 Hz), 5,26
(d, 1H, J= 15,6 Hz), 5,36 (d, 1H, J= 15,6 Hz), 6,16
(d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,06 (d,
2H, J= 8,6 Hz), 7,32 (d, 1H, J= 1,7 Hz); Espectro de
masas (+ESI): 232 (M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó a partir de
{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]etil}amina
usando el método descrito en el ejemplo 1D, y se aisló como un
aceite incoloro con un rendimiento del 71%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 1,16 (d, 3H,
J= 8,4 Hz) 3,71 (s, 3H), 4,59 (m, 1H), 5,23 (m, 2H), 6,15
(d,1H, J= 1,7 Hz), 6,86 (d, 1H, J= 8,7) 7,05 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,21 (d, 1H,
J= 4,1 Hz), 7,29 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 8,64 (br s, 1H);
Espectro de masas (-ESI): 410
(M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{17}H_{18}ClN_{3}O_{3}S_{2} | C, 49,47; H, 4,40; N, 10,20. |
| Encontrado: | C, 49,48; H, 4,38; N, 9,87. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 5A se sintetizó de
manera similar a la del ejemplo 1A, pero usando isobutiraldehído
como el aldehído. El producto se aisló como un aceite incoloro con
un rendimiento del 57%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,65 (d, 3H, J
= 6,7 Hz), 0,89 (d, 3H, J= 6,6 Hz),
1,77-1,84 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,29 (m, 1H), 5,26
(s, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,15 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,85 (d, 2H,
J= 8,6 Hz), 7,08 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,36 (d, 1H,
J= 1,7 Hz); Espectro de masas (+ESI): 261
(M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó a partir de
1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 1B, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 75%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,67 (d, 3H,
J= 6,7 Hz), 0,96 (d, 3H, J= 6,6 Hz),
1,92-1,99 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 4,56 (d, 1H,
J= 8,7 Hz), 5,34 (m, 2H), 6,35 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 6,87
(d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,11 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,51 1
(d, 1H, J= 1,7 Hz); Espectro de masas (+ESI): 286
(M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó a partir de
5-(1-azido-2-metilpropil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 1C, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 98%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (d, 3H,
J= 6,7 Hz), 0,84 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 1,63 (bs, 2H),
1,65-1,72 (m, 1H), 3,61 (d, 1H, J= 6,9 Hz),
3,71 (s, 3H), 5,27 (m, 2H), 6,16 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,85
(d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,06 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,35 (d,
1H, J= 1,4 Hz); Espectro de masas (+ESI): 260 (M+H)+.
Este compuesto se preparó a partir de
{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil}amina
usando el método descrito en el ejemplo 1D, y se aisló como un
precipitado blanco con un rendimiento del 61%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,57 (d, 3H,
J= 6,7 Hz), 0,78 (d, 3H, J= 6,7 Hz),
1,72-1,75 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,27 (m, 1H),
5,12-5,18 (m, 2H), 6,1 (d, 1H, J= 1,7 Hz),
6,87 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 4,0 Hz),
6,97 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,6 Hz),
7,25 (d, 1H, J = 1,8 Hz), 8,52 (d, 1H, J = 7,9 Hz);
Espectro de masas (+ESI): 440 (M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{3}S_{2} | C, 51,87; H, 5,04; N, 9,55. |
| Encontrado: | C, 51,80; H, 5,05; N, 9,32. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 6A se sintetizó de
manera similar a la del ejemplo 1A, pero usando butiraldehído como
el aldehído. El producto se aisló como un aceite amarillo con un
rendimiento del 12%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,72 (t, 3H,
J= 7,3 Hz), 1,15-1,36 (m, 2H),
1,43-1,65 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,57 (m, 1H), 5,22
(m, 3H), 6,15 (d, 1H, J= 1,5 Hz), 6,85 (d, 2H, J= 8,6
Hz), 7,06 (d, 2H, J= 8,6 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 1,5
Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 1B, y se aisló como un
aceite amarillo con un rendimiento del 57%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,77 (t, 3H, J
= 7,4 Hz), 1,18-1,26 (m, 2H),
1,61-1,75 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,7 (t, 1H,
J= 7,0 Hz), 5,25-5,30 (m, 2H), 6,34 (d, 1H,
J= 1,7 Hz), 6,83 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,05 (d, 2H,
J= 8,7 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 1,8 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
5-(1-azidobutil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 1C, y se aisló como un
aceite amarillo con un rendimiento del 99%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,72 (t, 3H, 7,3 Hz),
1,13-1,21 (m, 4H), 1,41-1,46 (m,
2H), 3,69 (s, 3H), 3,81 (t, 1H, J= 6,8 Hz),
5,23-5,33 (m, 2H), 6,13 (d, 1H, J= 1,7 Hz),
6,84 (d, 2H, J= 8,8 Hz), 7,04 (d, 2H,J= 8,8 Hz), 7,32
(d, 1H, J= 1,7 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}amina
usando el método descrito en el ejemplo 1D, y se aisló como un
sólido ceroso blanco con un rendimiento del 46%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,62 (t, 3H,
J= 7,4 Hz), 1,00-1,11 (m, 2H),
1,30-1,37 (m, 1H), 1,42-1,49 (m,
1H), 3,71 (s, 3H), 4,40 (bs, 1H), 5,17-5,23 (m, 2H),
6,11 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 6,88 (d, 2H, J = 8,7 Hz),
7,04 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,0 5 (d, 1H, J = 4,4 Hz),
7,09 (d, 1H, J = 4,1Hz), 7,27 (d, 1H, J = 1,5 Hz),
8,61 (br s, 1H); Espectro de masas (+ESI): 440
(M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{3}S_{2} | C, 51,87; H, 5,04; N, 9,55. |
| Encontrado: | C, 52,00; H, 5,10; N, 9,48. |
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 7A se sintetizó de
manera similar a la del ejemplo 1A, pero usando
1-butil-1H-pirazol
como el pirazol sustituido. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta
0,75-0,88 (m, 9H), 1,12-1,60 (m,
8H), 1,66-1,74 (m, 1H), 3,98-4,09
(m, 2H), 4,49 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,16 (d, 1H, J= 5,7
Hz), 6,06 (d, 1H, J = 1,7 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 1,9
Hz).
1-(1-butil-1H-pirazol-5-il)-2-etilbutan-1-ol
se convirtió en
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-butil-1H-pirazol
usando el procedimiento como se describe en el ejemplo 1B. El
producto se aisló con trifenilfosfina residual.
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-butil-1H-pirazol
se convirtió en la amina correspondiente usando el procedimiento
como se describe en el ejemplo 1C. El producto se aisló con
trifenilfosfina residual, y se usó en la siguiente etapa sin
purificación.
La sulfonamida diana se preparó a partir de la
amina anterior usando el método descrito en el ejemplo 1D, y se
aisló como un aceite amarillo.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,76 (t, 3H,
J= 7,2 Hz), 0,82 (t, 3H, J = 7,4 Hz), 0,88 (t, 3H,
J= 7,4 Hz), 1,07-1,19 (m, 1H),
1,20-1,33 (m, 4H), 1,34-1,48 (m,
2H), 1,59-1,70 (m, 2H), 3,81-3,94
(m, 2H), 4,44 (m, 1H), 6,09 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,02 (d, 1H,
J= 4,1 Hz), 7,10 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 7,19 (d, 1H,
J= 1,7 Hz), 8,53 (d, 1H, J= 9,17 Hz); Espectro de
masas (-ESI): 402 (M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{19}H_{22}ClN_{3}O_{3}S_{2} | C, 50,54; H, 6,49; N, 10,40. |
| Encontrado: | C, 50,58; H, 6,65; N, 10,31. |
\vskip1.000000\baselineskip
A
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida
(57,0 mg, 0,121 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a
-78ºC se añadió gota a gota una disolución de tribromuro de boro (1
M en CH_{2}Cl_{2}, 0,40 ml, 0,40 mmoles). La mezcla de reacción
se calentó hasta la temperatura ambiente gradualmente durante
varias horas, y se dejó agitar toda la noche. Se añadió lentamente
agua (10 ml) a la mezcla. Ésta se extrajo entonces con EtOAc (3 x
20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía
en columna (EtOAc/hex., 3:7) proporcionó 40 mg (72%) de
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida
como un sólido blanco (p.f. = 90-92ºC).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,59 (t, 3H,
J= 7,4 Hz), 0,67 (t, 3H, J = 7,3 Hz),
0,87-0,99 (m, 2H), 1,11-1,32 (m,
3H), 4,43 (bs, 1H), 5,04 (q, 2H, J= 15,8 Hz), 6,06 (d, 1H,
J = 1,8 Hz), 6,66 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 1H,
J = 4,0 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,90 (d, 2H,
J = 8,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 1,8 Hz)), 8,38 (br s,
1H), 9,34 (s, 1H); Espectro de masas (-ESI): 452
(M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{24}ClN_{3}O_{3}S_{2} | C, 52,91; H, 5,33; N, 9,26. |
| Encontrado: | C, 52,67; H, 5,41; N, 8,86. |
\vskip1.000000\baselineskip
A
1-[(4-metilfenil)sulfonil)-1H-pirazol
(0,50 g, 2,26 mmoles) [J Chem. Res., Synopses, 10, 327 (1979)] en
THF (23 ml) a -78ºC se añadió gota a gota una disolución
de t-butil-litio (1,7 M en pentano,
1,5 ml, 2,49 mmoles). Después de 10 min., se añadió
2-etilbutiraldehído (0,31 ml, 2,49 mmoles). Después
de 10 min., la mezcla de reacción se paralizó con cloruro de amonio
acuoso saturado (5 ml), y después se diluyó con H_{2}O (30 ml) y
se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). El extracto orgánico se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (EtOAc/hexano, 3:7) para dar 0,546 g (75%)
de
2-etil-1-{1-[(4-metilfenil)sulfonil)-1H-pirazol-5-il}butan-1-ol.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (t, 3H,
J= 7,5 Hz), 0,92 (t, 3H, J= 7,5 Hz),
1,16-1,41 (m, 4H), 1,49-1,57 (m,
1H), 2,38 (s, 3H), 5,25 (t, 1H, J= 5,1 Hz), 5,41 (d, 1H,
J = 5,8 Hz), 6,45 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J= 8,1 Hz),
7,74 (s, 1H), 7,79 (d, 2H, J= 8,2 Hz); Espectro de masas
(^{+}ESI): 323 (M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{24}ClN_{3}O_{3}S_{2} | C, 59,60; H, 6,88; N, 8,69. |
| Encontrado: | C, 59,60; H, 6,87; N, 8,62. |
A
2-etil-1-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-5-il}butan-1-ol
(0,250 g, 0,778 mmoles) en THF (10 ml) a 0ºC se añadió
trifenilfosfina (0,307 g, 1,17 mmoles), azodicarboxilato de dietilo
(0,18 ml, 1,2 mmoles), y difenilfosforilazida (0,25 ml, 1,2
mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 20 h. El disolvente se eliminó a
vacío, y el residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna (EtOAc/hexanos, 15:85) para dar 0,260 g
(97%) de
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol
con una impureza aromática, según se juzga mediante RMN ^{1}H.
Este compuesto se usó en la etapa siguiente sin purificación
adicional.
Una mezcla de
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol
(0,260 g) y Pd al 5%/C (16 mg) se agitó a una atmósfera de presión
de hidrógeno durante 15 h. La mezcla se filtró a través de un tapón
de Celite, y el disolvente se eliminó a vacío para dar 0,207
g de
(2-etil-1-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-5-il}butil)amina
con una impureza presente. Este compuesto se usó en la etapa
siguiente sin purificación.
A
(2-etil-1-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-5-il}butil)amina
(0,200 g, 0,630 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió
trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmoles) y cloruro de
5-clorotiofeno-2-sulfonilo
(0,14, 0,76 mmoles). Después de 1 día, la mezcla de reacción se
diluyó con cloroformo (30 ml), se lavó con H_{2}O (2 x 30 ml), se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía en columna
(EtOAc/hexano, 3:7) proporcionó
5-cloro-N-(2-etil-1-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-5-il}butil)tiofeno-2-sulfonamida
(0,104 g, 33%) como un sólido blanco (p.f. = 146-
148ºC).
148ºC).
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (t, 3H,
J= 7,4 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,4 Hz),
1,10-1,30 (m, 4H), 1,42-1,57 (m,
1H), 2,41 (s, 3H), 5,28 (dd, 1H, J= 4,2, 10,0 Hz), 6,37 (s,
1H), 6,91 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 6,95 (d, 1H, J= 4,0
Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,61 (s, 1H), 7,81 (d, 2H,
J = 8,2 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 10,2 Hz). Espectro de
masas (-ESI): 500 (M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{24}ClN_{3}O_{4}S_{3} | C, 47,85; H, 4,82; N, 8,37. |
| Encontrado: | C, 48,00; H, 4,75; N, 8,38. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
como se describe en la bibliografía (Tetrahedron Lett. 39 (1998)
2941-2944). A pirazol (1,0 g, 14,7 mmoles) disuelto
en una vasija de reacción que contiene CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y
tamices moleculares 4\ring{A} (6,0 g) se añadió ácido
4-metoxifenilborónico (4,5 g, 29,4 mmoles),
piridina (3 ml, 36,7 mmoles) y acetato de cobre (II) (4,0 g, 22,0
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 72 h, y después se filtró a través de un tapón de Celite. El
filtrado se concentró a vacío y después se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, EtOAc/hexano, 1:9, después
1:4) para producir un aceite claro con un rendimiento del 47%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,35(m, 1H),
7,72 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,47 (m, 1H), 3,77 (s,
3H).
A una vasija de reacción enfriada a
-78ºC que contiene
1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
(Tetrahedron Lett. 39(19), 2941-2944,
(1998)) (1,096 g, 6,3 mmoles) en THF (40 ml) se añadió gota a gota
una disolución de n-butil-litio
(2,5 M en hexanos, 2,5 ml, 6,4 mmoles), y la mezcla se agitó durante
1 h. Después se añadió gota a gota
2-etilbutiraldehído (0,93 ml, 7,5 mmoles) y, tras
15 min., la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó
con HCl 0,1 N y se agitó durante 15 min., y después se vertió en un
embudo de separación que contiene EtOAc. La capa orgánica se separó,
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío.
El aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, EtOAc/hexano, 1:4) para producir un aceite puro con un
rendimiento del 68%.
\newpage
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,55 (m, 1H), 7,39 (d,
2H, J = 8,9 Hz), 7,07 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,37 (m,
1H), 5,26 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,45 (t, 1H, J = 6,3
Hz), 3,82 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,11
(m, 1H), 0,98 (m, 1H), 0,68 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,50 (t, 3H,
J= 7,4 Hz).
A
2-etil-1-[1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]butan-1-ol
(1,0 g, 3,7 mmoles) en THF (35 ml) a 0ºC se añadió trifenilfosfina
(1,5 g, 5,6 mmoles), azodicarboxilato de dietilo (0,88 ml, 5,6
mmoles) y difenilfosforilazida (1,2 ml, 5,6 mmoles). La mezcla de
reacción se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se
lavó dos veces con HCl 1 N. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}),
se filtró, se concentró a vacío, y el aceite resultante se
purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
EtOAc/hexano, 1:9) para dar un aceite claro con un rendimiento del
80%. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 7,66 (d, 1H, J= 1,9 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,07 (m, 2H),
6,55 (m, 1H), 4,42 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 3,80 (s, 3H), 1,60
(m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,14 (m, 2H), 0,69 (t, 3H,
J = 7,4 Hz), 0,60 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
Una mezcla de Pd al 5%/C (300 mg) y
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol
(882 mg, 2,95 mmoles) en metanol (30 ml) se agitó en un aparato
Parr a 3 atm de H_{2} durante 18 h. La reacción se filtró a
través de un tapón de Celite, se lavó bien con metanol, y se
concentró a vacío para producir la amina con un rendimiento
del 97% como un aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,49 (m, 1H), 7,36 (d,
2H, J= 8,8 Hz), 7,03 (d, 2H, J= 8,9 Hz), 6,36 (m,
1H), 3,78 (s, 3H), 1,76 (m ancho, 2H), 1,29 (m, 1H), 1,12 (m, 4H),
0,95 (m, 1H), 0,59 (t, 3H, J= 7,1Hz), 0,51 (t, 3H,
J= 7,1Hz).
A una disolución agitada de la
{2-etil-1-[1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]butil}amina
(0,77 g, 2,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió
trietilamina (0,59 ml, 4,2 mmoles) y cloruro de
5-clorotiofeno-2-sulfonilo
(0,73 g, 3,4 mmoles). La mezcla de reacción se concentró a
vacío, se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con HCl 1 N, se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El
aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, EtOAc/hexano, 1:4) para producir un sólido bronceado con
un rendimiento del 54%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,57 (d, 1H, J=
9,5 Hz), 7,41 (m, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 6,31 (m, 1H),
4,50 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,31 (m, 1H), 1,19 (m, 2H), 1,06 (m,
2H), 0,59 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 0,50 (t, 3H, J= 7,3
Hz); IR (ATR de sólido, cm^{-1}) 3270, 3090, 2880, 1515, 1410; MS
(ESI+): 454 (M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{24}N_{3}O_{3}S_{2}Cl: | C, 52,91; H, 5,33; N, 9,26. |
| Encontrado: | C, 53,08; H, 5,33; N, 9,16. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida
(0,30 g, 0,66 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a
-78ºC se añadió gota a gota una disolución de tribromuro de boro
(1,0 M, 0,99 ml, 0,99 mmoles). Después de 4 h a -78ºC y
18 h a temperatura ambiente, se añadieron otros 1,5 eq. de
BBr_{3} (0,99 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se
calentó gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agitó
durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en H_{2}O
y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x), se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y se concentró a vacío. El sólido bruto resultante
se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
EtOAc/hexano, 2:3), y después se precipitó con Et_{2}O/hexano
para producir un sólido blanco con un rendimiento del 34%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,87 (s, 1H), 8,54 (d,
1H, J= 7,9 Hz), 7,38 (d, 1H, J= 1,7 Hz), 7,21 (d, 1H,
J= 4,1 Hz), 7,10 (m, 3H), 6,89 (d, 2H, J= 8,9 Hz),
6,29 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,16 (m, 1H), 1,11 (m,
1H), 1,08 (m, 2H), 0,59 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 0,50 (t, 3H,
J= 7,3 Hz); IR (ATR de sólido, cm^{-1}) 3290, 3180
(ancho), 2960, 2880, 1520, 1405; Espectro de masas (+ESI): 440
(M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{19}H_{22}N_{3}O_{3}S_{2}Cl | C, 51,87; H, 5,04; N, 9,55. |
| Encontrado: | C, 51,77; H, 5,04; N, 9,40. |
Este compuesto se preparó a partir de
1-fenil-1H-pirazol
e isobutiraldehído usando el método descrito en el ejemplo 10B, y
se aisló como un aceite claro con un rendimiento del 57%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,61 (m, 1H), 7,52 (m,
4H), 7,46 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 5,40 (d, 1H, J = 5,65 Hz),
4,19 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 0,86 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,61 (d,
3H, J = 6,7 Hz); Espectro de masas (+ESI): 217
(M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó a partir de
2-metil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)propan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 10C, y se aisló como un
aceite claro con un rendimiento del 98%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,54 (m, 1H), 7,43 (m,
4H), 7,30 (m, 1H), 6,60 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 0,90
(d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,74 (d, 3H, J = 6,7 Hz).
La amina se preparó a partir
5-(1-azido-2-metilpropil)-1-fenil-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 10D. Se aisló como un
aceite incoloro, y se usó en la siguiente etapa sin
purificación.
El compuesto diana se preparó a partir de la
amina anterior usando el método descrito en el ejemplo 10E, y se
aisló como un sólido blanco con un rendimiento del 43%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,71 (m, 1H), 7,57 (m,
2H), 7,51 (m, 2H), 7,33 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,14 (d, 1H,
J = 4,0 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 6,36 (m, 1H),
4,23 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,63
(d, 3H, J = 6,7 Hz); Espectro de masas (+ESI): 396
(M+H)^{+}. IR (ATR de sólido, cm^{-1}) 3070 (br), 2860,
1500, 1410.
| Anal.: | Calc. para C_{17}H_{18}N_{3}O_{2}ClS_{2} | C, 51,57; H, 4,58; N, 10,61. |
| Encontrado: | C, 51,53; H, 4,61; N, 10,55. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
1-fenil-1H-pirazol
y acetaldehído usando el método descrito en el ejemplo 10B, y se
aisló como un aceite amarillo con un rendimiento del 54%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,60 (m, 3H), 7,53 (m,
2H), 7,44 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 5,38 (d, 1H, J = 5,7 Hz),
4,71 (m, 1H), 1,39 (d, 3H, J= 6,4 Hz); Espectro de masas
(+ESI): 189 (M+H^{+}).
Este compuesto se preparó a partir de
1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)etanol
usando el método descrito en el ejemplo 10C, y se aisló como un
aceite claro con un rendimiento del 77%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,69 (m, 1H),
7,55-7,43 (m, 4H), 7,31 (m, 1H), 6,63 (m, 1H), 4,70
(m, 1H), 1,53 (d, 3H, J= 6,8 Hz).
5-(1-Azidoetil)-1-fenil-1H-pirazol
se redujo a la amina usando el método descrito en el ejemplo 10D. La
amina se usó en la etapa siguiente sin purificación. El compuesto
diana se preparó a partir de la amina anterior usando el método
descrito en el ejemplo 10E, y se aisló como un sólido blanco en con
un rendimiento del 56%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (s, 1H), 7,54 (m,
2H), 7,50 (m, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,10 (d, 1H, J = 4,0 Hz),
7,08 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 6,39 (d, 1H, J= 1,8 Hz), 4,50
(m, 1H), 1,39 (d, 3H, J= 7,0 Hz); IR (ATR de sólido,
cm^{-1}) 3050, 2870, 1505; Espectro de masas (+ESI): 368
(M+H)+.
\newpage
| Anal.: | Calc. para C_{15}H_{14}N_{3}O_{2}ClS_{2} | C, 48,97; H, 3,84; N, 11,42. |
| Encontrado: | C, 49,36; H, 3,72; N, 11,15. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
1-(4-metilfenil)-1H-pirazol
(Tetrahedron Lett. 39(19): 2941 (1998)) e isobutiraldehído
usando el método descrito en el ejemplo 10B, y se aisló como un
aceite claro con un rendimiento del 54%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,58 (s, 1H), 7,39 (d,
2H, J= 8,2 Hz), 7,33 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,39 (m,
1H), 5,37 (d, 1H, J= 5,6 Hz), 4,16 (m, 1H), 2,38 (s, 3H),
1,83 (m, 1H), 0,86 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 0,60 (d, 3H,
J= 6,7 Hz); Espectro de masas (+ESI): 231
(M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó a partir de
2-metil-1-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]propan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 10C, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 88%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,69 (m, 1H), 7,46 (m,
2H), 7,31 (m, 2H), 6,57 (m, 1H), 4,18 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
2,37 (s, 3H), 2,04 (m, 1H), 0,91 (d, 3H, J = 6,6 Hz), 0,73
(d, 3H, J = 6,7 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
5-(1-azido-2-metilpropil)-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 10D, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 53%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,52 (m, 1H), 7,34 (d,
2H, J= 8,4 Hz), 7,29 (d, 2H, J= 8,2 Hz), 6,35 (m,
1H), 3,50 (d, 1H, J= 7,3 Hz), 2,35 (s, 3H), 2,07 (br s, 2H),
1,65 (m, 1H), 0,75 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,58 (d, 3H,
J= 6,7 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
{2-metil-1-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]propil}amina
usando el método descrito en el ejemplo 10E, y se aisló como un
sólido amarillo pálido con un rendimiento del 50%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,69 (d, 1H, J=
8,1Hz), 7,48 (m, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 7. 9 Hz), 7,18 (d,
2H, J= 8,2 Hz), 7,13 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 7,11 (d, 1H,
J= 4,1 Hz), 6,34 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,80
(m, 1H), 0,76 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 0,63 (d, 3H, J= 6,7
Hz); IR (ATR de sólido, cm^{-1}) 2880, 1730, 1460; Espectro de
masas (-ESI): 408 (M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{18}H_{20}N_{3}O_{2}ClS_{2} | C, 52,74; H, 4,92; N, 0,25. |
| Encontrado: | C, 51,55; H, 5,0; N, 9,19. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de ácido
4-fluorofenilborónico usando el método descrito en
el ejemplo 10A y en la Publicación de Patente Internacional nº WO
0322008 Al (2003), y se aisló como un aceite con un rendimiento del
63%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,45 (m, 1H), 7,84 (m,
2H), 7,71 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 6,51 (m, 1H).
Este compuesto se preparó a partir de
1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol
e isobutiraldehído usando el método descrito en el ejemplo 10B, y
se aisló como un aceite con un rendimiento del 45%. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 7,61 (m, 1H),
7,57 (m, 2H), 7,37 (t, 2H, J= 8,9 Hz), 6,41 (m, 1H), 5,41 (m,
1H), 4,13 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,87 (d, 3H, J= 6,6 Hz),
0,61 (d, 3H, J= 6,8 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
1-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 10C, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 81%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,71 (m, 1H), 7,48 (m,
2H), 7,31 (m, 2H), 6,59 (m, 1H), 4,22 (d, 1H, J= 8,9 Hz),
2,04 (m, 1H), 0,91 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,74 (d, 3H, J=
6,6 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
5-(1-azido-2-metilpropil)-1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 10D, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 45%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,52 (m, 3H), 7,33 (m,
2H), 6,37 (m, 1H), 3,47 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 2,0 (br s, 2H),
1,66 (m, 1H), 0,76 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,58 (d, 3H, J
= 6,7 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
{1-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil}amina
usando el método descrito en el ejemplo 10E, y se aisló como un
sólido blanco con un rendimiento del 59%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,72 (m, 1H), 7,51 (m,
1H), 7,42 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,16 (d, 1H, J = 4,1Hz),
7,12 (d, 1H, J = 4,1Hz), 6,35 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 1,80 (m,
1H), 0,77 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 0,63 (d, 3H, J= 6,7
Hz); IR (ATR de sólido, cm^{-1}) 2890, 1515; Espectro de masas
(-ESI): 412(M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{17}H_{17}N_{3}O_{2}ClFS_{2} | C, 49,33; H, 4,14; N, 10,15. |
| Encontrado: | C, 49,41; H, 3,99; N, 9,97. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de ácido
3-metilfenilborónico usando el método descrito en el
ejemplo 10A, y se aisló como un aceite con un rendimiento del
64%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,44 (m, 1H), 7,70 (m,
1H), 7,66 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,34 (t, 1H, J= 7,8 Hz),
7,09 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 2,35 (s, 3H).
Este compuesto se preparó a partir de
1-(3-metilfenil)-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 10B, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 30%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,59 (m, 1H), 7,41 (m,
1H), 7,31 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,37 (d, 1H,
J = 5,6 Hz), 4,18 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,85 (m, 1H), 0,86
(d, 3H, J= 6,6 Hz), 0,61 (d, 3H, J= 6,7 Hz); Espectro
de masas (+ESI): 231(M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó a partir de
2-metil-1-[1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]propan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 10C, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 85%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,69 (m, 1H), 7,47 (m,
1H), 7,30 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,22 (d, 1H,
J = 8,9 Hz), 2,37 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 0,91 (d, 3H,
J= 6,6 Hz), 0,74 (d, 3H, J= 6,6 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
5-(1-azido-2-metilpropil)-1-(3-metilfenil)-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 10D, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 51%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,50 (m, 1H), 7,35 (m,
1H), 7,22 (m, 3H), 6,34 (m, 1H), 3,51 (d, 1H, J= 7,3 Hz),
2,33 (s, 3H), 1,99 (br s, 2H), 1,63 (m, 1H), 0,73 (d, 3H, J=
6,7 Hz), 0,57 (d, 3H, J= 6,7 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
{2-metil-1-[1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]propil}amina
usando el método descrito en el ejemplo 10E, y se aisló como un
sólido con un rendimiento del 32%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,73 (br s, 1H), 7,51
(m, 1H), 7,44 (t, 1H, J= 7,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J= 7,6
Hz), 7,12 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 6,38 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 2,39
(s, 3H), 1,81 (m, 1H), 0,77 (d, 3H, J = 6,7 Hz), 0,64 (d,
3H, J = 6,8 Hz). IR (ATR de sólido, cm^{-1}) 3110, 2970,
1420; Espectro de masas (-ESI): 408
(M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{18}H_{20}N_{3}O_{2}ClS_{2} | C, 52,74; H, 4,92; N, 10,25. |
| Encontrado: | C, 52,71; H, 4,94; N, 9,95. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
1-fenil-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 10B, y se aisló como un
aceite claro con un rendimiento del 75%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,60 (m, 1H), 7,52 (m,
4H), 7,48 (m, 1H), 6,42 (m, 1H,), 5,33 (d, 1H, J = 5,65 Hz),
4,52 (t, 1H, J = 6,41 Hz), 1,42 (m, 1H), 1,37 (m, 1H), 1,24
(m, 1H), 1,11 (m, 1H), 0,97 (m, 1H), 0,66 (t, 3H, J= 7,4
Hz), 0,56 (t, 3H, J= 7,4 Hz). Espectro de masas (+ESI):
245(M+H)^{+}.
Este compuesto se preparó a partir de
2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 10C, y se aisló como un
aceite claro con un rendimiento del 30%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,71 (m, 1H), 7,55 (m,
2H), 7,44 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 6,59 (m, 1H), 4,53 (d, 1H,
J= 8,1 Hz), 1,58 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,22 (m, 1H), 1,11
(m, 1H), 0,67 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,60 (t, 3H, J =
7,5 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-fenil-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 10D, y se aisló como un
aceite amarillo con rendimiento cuantitativo.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,57 (m, 1H), 7,48 (m,
7H), 7,37 (m, 1H), 6,47 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 1,21 (m, 3H), 0,90
(m, 1H), 0,56 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 0,48 (t, 3H, J = 7,3
Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]amina
usando el método descrito en el ejemplo 10E, y se aisló como un
sólido blanco con un rendimiento del 47%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (d, 1H, J
= 9,3 Hz), 7,57 (t, 2H, J= 7,6 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,47, (m,
1H), 7,34 (m, 2H), 7,22 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 7,12 (d, 1H,
J = 4,0 Hz), 6,36 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 1,31 (m, 1H), 1,16
(m, 2H), 1,04 (m, 2H), 0,58 (t, 3H, J= 7,3 Hz), 0,48 (t, 3H,
J= 7,3 Hz); IR (ATR de sólido, cm^{-1}) 3180, 2970, 1500,
1420; Espectro de masas (+ESI): 424
(M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{19}H_{22}N_{3}O_{2}ClS_{2} | C, 53,82; H, 5,23; N, 9,91. |
| Encontrado: | C, 54,07; H, 5,31; N, 9,87. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de ácido
4-trifluorometilbencenoborónico usando el método
descrito en el ejemplo 10A (Tetrahedron. Lett. 39(19): 2941
1998), y se aisló como un sólido blanco con un rendimiento del
41%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,64 (m, 1H), 8,06 (d,
2H, J= 8,4 Hz), 7,82 (m, 3H), 6,59 (m, 1H).
Este compuesto se preparó a partir de
1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 10B, y se aisló como un
sólido blanco con un rendimiento del 35%.
RMN ^{1}H (400 MHz.
DMSO-d_{6}) \delta 7,90 (m, 2H), 7,78 (m,
2H), 7,66 (m, 1H), 6,46 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 1,40
(m, 2H), 1,27 (m, 1H), 1,09 (m, 1H), 0,96 (m, 1H), 0,66 (t, 3H,
J= 7,3 Hz), 0,56 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
2-etil-1-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}butan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 10C, y se aisló como un
aceite claro con un rendimiento del 72%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,93 (m, 2H), 7,79 (m,
1H), 7,73 (m, 3H), 6,67 (m, 1H), 4,65 (d, 1H, J= 7,9 Hz),
1,58 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,13 (m, 1H), 0,68 (t, 3H,
J= 7,4 Hz), 0,62 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol
usando el método descrito en el ejemplo 10D, y se aisló como un
aceite claro con un rendimiento del 67%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,88 (m, 2H), 7,76 (m,
2H), 7,62 (m, 1H), 6,48 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,29
(m, 1H), 1,13 (m, 3H), 0,92 (m, 1H), 0,58 (t, 3H, J = 7,2
Hz), 0,51 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
(2-etil-1-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}butil)amina
usando el método descrito en el ejemplo 10E, y se aisló como un
sólido bronceado con un rendimiento del 37%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,62 (d, 1H, J
= 8,0 Hz), 7,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,56 (d, 2H, J =
8,2 Hz), 7,51 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,06 (d, 1H,
J= 4,1Hz), 6,37 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 1,28 (m, 1H), 1,19
(m, 2H), 1,01 (m, 2H), 0,54 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,48 (t, 3H,
J= 7,3 Hz); IR (ATR de sólido, cm^{-1}) 2880, 1620, 1400;
Espectro de masas (-ESI):
490(M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{21}N_{3}O_{2}ClF_{3}S_{2} | C, 48,83; H, 4,30; N, 8,54. |
| Encontrado: | C, 49,26; H, 4,36; N, 8,28. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
1,2,4-triazol (0,803 g, 11,6 mmoles) en THF (100 ml)
a 0ºC se añadió bromuro de 4-fluorobencilo (2,0 g,
10,6 mmoles), después
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(1,9 ml, 12,7 mmoles), y la mezcla se calentó lentamente hasta la
temperatura ambiente. La disolución se concentró a vacío, y
después se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
MeOH/EtOAc, 5:95) para producir un sólido blanco con un rendimiento
del 68%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (s, 1H), 7,93 (s,
1H), 7,29 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 5,36 (s, 2H); IR (ATR de sólido,
cm^{-1}) 1610, 1505;
Espectro de masas (+ESI): 178
(M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{9}H_{8}N_{3}F | C, 61,01; H, 4,55; N, 23,72. |
| Encontrado: | C, 61,02; H, 4,39; N, 23,75. |
A una disolución agitada de
1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol
(0,500 g, 2,82 mmoles) en THF (30 ml) a -78ºC se añadió
gota a gota una disolución de
n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 1,1
ml, 2,9 mmoles). La mezcla se agitó a -78ºC durante 1,5
h, y después se añadió 2-etilbutiraldehído (0,42 ml,
3,4 mmoles). La disolución se calentó lentamente hasta la
temperatura ambiente y se agitó 18 h. Después se paralizó con
NH_{4}Cl acuoso saturado y se extrajo dos veces con EtOAc. Los
extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, se
concentraron a vacío y se purificaron mediante cromatografía
en columna (SiO_{2}, EtOAc/hexano, 1:1) para producir un aceite
con un rendimiento del 47%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,86 (s, 1H), 7,28 (m,
2H), 7,15 (m, 2H), 5,72 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 5,45 (d, 2H,
J= 9,6 Hz), 4,65 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 1,40
(m, 1H), 1,0 (m, 2H), 0,78 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 0,63 (t, 3H,
J= 7,5 Hz).
A una disolución agitada de
2-etil-1-[1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butan-1-ol
(0,368 g, 1,32 mmoles) en piridina (15 ml) a 0ºC se añadió cloruro
de metanosulfonilo (0,61 ml, 7,9 mmoles), y la disolución se
calentó lentamente hasta la temperatura ambiente. La mezcla se
diluyó con H_{2}O, se extrajo dos veces con EtOAc y se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró a vacío para dar un
aceite amarillo con rendimiento cuantitativo.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,04 (s, 1H), 7,31 (m,
2H), 7,18 (m, 2H), 5,68 (d, 1H, J= 8,6 Hz), 5,48 (s, 2H),
3,08 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,94 (m,
2H), 0,77 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,62 (t, 3H, J = 7,4
Hz).
A una disolución agitada de
2-etil-1-[1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butan-1-ol
(0,459 g, 1,42 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió azida sódica (0,277
g, 4,26 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y
se extrajo con EtOAc dos veces. Los extractos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron, se concentraron a vacío y se
purificaron mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
EtOAc/hexano, 1:9) para producir un aceite claro con un rendimiento
del 67%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,05 (s, 1H), 7,28 (m,
2H), 7,18 (m, 2H), 5,50 (d, 2H, J= 3,7 Hz), 4,80 (d, 1H,
J= 9,0 Hz), 1,87 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,40 (m, 1H), 0,98
(m, 2H), 0,80 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 0,65 (t, 3H, J= 7,4
Hz).
A una suspensión de Pd al 5%/C en EtOAc se
añadió una disolución de
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol
en EtOAc, y la mezcla se agitó en un aparato Parr durante 2 h a 3
atm de H_{2}. La mezcla se filtró a través de Celite, se lavó
varias veces con EtOAc, se concentró a vacío, y se purificó
mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, EtOAc, después,
MeOH/EtOAc, 1:9, después 1:4) para producir 68% de la amina.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,85 (s, 1H), 7,25 (m,
2H), 7,14 (m, 2H), 5,41 (d, 2H, J= 5,6 Hz), 3,93 (d, 1H,
J= 7,1 Hz), 2,01 (m ancho, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,31 (m, 1H),
1,01 (m, 2H), 0,68 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 0,63 (t, 3H,
J=7,4 Hz).
A una disolución agitada de la
{2-etil-1-[1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butil}amina
(0,133 g, 0,481 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió
Et_{3}N (0,10 ml, 0,72 mmoles), seguido de cloruro de
5-clorotiofeno-2-sulfonilo
(0,115 g, 0,529 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 18
h, se concentró a vacío, se repartió entre HCl 0,1 N y
EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron
y se concentraron a vacío. La cromatografía en columna
(SiO_{2}, EtOAc/hexano, 3:7) proporcionó material puro como un
sólido amarillo con un rendimiento del 60%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,83 (m ancho, 1H),
7,79 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,11 (m, 3H), 7,01 (d, 1H, J=
4,0 Hz), 5,30 (s, 2H), 4,47 (d, 1H, J= 8,4 Hz), 1,56 (m, 1H),
1,39 (m, 1H), 1,29 (m, 1H), 0,79 (m, 1H), 0,61 (m, 1H), 0,59 (t,
3H, J= 7,4 Hz), 0,52 (t, 3H, J= 7,3 Hz); IR (ATR de
sólido, cm^{-1}) 3050, 2870, 1520, 1420; Espectro de masas (+ESI):
457 (M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{19}H_{22}N_{4}O_{2}S_{2}ClF | C, 49,94; H, 4,85; N, 12,26. |
| Encontrado: | C, 50,24; H, 4,84; N, 12,23. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de bromuro de
4-(trifluorometoxi)bencilo usando el método descrito en el
ejemplo 19A, y se aisló como un aceite claro con un rendimiento del
58%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,66 (s, 1H), 7,98 (s,
1H), 7,36 (m, 4H), 5,45 (s, 2H).
Este compuesto se preparó a partir de
1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-1,2,4-triazol
usando el método descrito en el ejemplo 19B, y se aisló como un
sólido blanco con un rendimiento del 47%. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,88 (s, 1H), 7,33 (m,
4H), 5,73 (d, 1H, J= 5,9 Hz), 5,51 (m, 2H), 4,64 (m, 1H),
1,63 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,99 (m, 2H), 0,77 (t, 3H,
J= 7,4 Hz), 0,61 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del
2-etil-1-{1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-1,2,4-triazol-5-il}butan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 19C, y se aisló como un
aceite amarillo con un rendimiento del 98%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,07 (m, 1H), 7,37 (m,
4H), 5,67 (m, 1H), 5,55 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,55
(m, 1H), 1,39 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), 0,77 (t, 3H, J= 7,4 Hz),
0,60 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Este compuesto se preparó a partir del
metanosulfonato de
2-etil-1-{1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-1,2,4-triazol-5-il}butilo
usando el método descrito en el ejemplo 19D, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 72%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,07 (m, 1H), 7,35 (m,
4H), 5,57 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,41
(m, 1H), 0,94 (m, 2H), 0,79 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 0,63 (t, 3H,
J=7,4 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-1,2,4-triazol
usando el método descrito en el ejemplo 19E, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 88%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,87 (s, 1H), 7,33 (m,
4H), 5,48 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 2,06 (br m, 2H), 1,45 (m, 1H),
1,39 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,68 (t, 3H, J= 7,3
Hz), 0,62 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
(2-etil-1-{1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-1,2,4-triazol-5-il}butil)amina
usando el método descrito en el ejemplo 19F, y se aisló como un
sólido amarillo con un rendimiento del 40%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,90 (d, 1H, J=
8,4 Hz), 7,87 (s, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 7,07 (m, 1H),
5,42 (m, 2H), 4,50 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 1,60 (m, 1H), 1,42
(m, 1H), 1,32 (m, 1H), 0,77 (m, 1H), 0,71 (m, 1H), 0,62 (t, 3H,
J = 7,4 Hz), 0,54 (t, 3H, J= 7,4 Hz); IR (ATR de
sólido, cm^{-1}) 2970, 1510, 1450, 1340, 1260; Espectro de masas
(-ESI): 521 (M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{22}N_{4}O_{3}ClF_{3}S_{2} | C, 45,93; H, 4,24; N, 10,71. |
| Encontrado: | C, 46,35; H, 4,11; N, 10,63. |
\vskip1.000000\baselineskip
A 1,2,4-triazol (2,0 g, 29
mmoles) en THF (80 ml) a 0ºC se añadió cloruro de
4-metoxibencilo (4,0 ml, 29 mmoles) y DBU (5,20 ml,
34,7 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura
ambiente y se dejó agitar toda la noche. La disolución se filtró, y
el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna (EtOAc/MeOH, 1:9) para dar 3,12 g (57%) de
1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol
como un aceite incoloro.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 3,70 (s, 3H), 5,31 (s,
2H), 6,89 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,7
Hz), 7,95 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
A una disolución de
1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol
(2,12 g, 11,2 mmoles) en THF (120 ml) a -78ºC se añadió
una disolución de
n-butil-litio (2,5 M en
hexanos, 4,9 ml, 12,3 mmoles) durante un período de 20 min. La
disolución se agitó a -78ºC durante 2 h y 45 min.
Después se añadió 2-etilbutiraldehído (0,65 ml, 5,3
mmoles). Después de 1,5 h, la mezcla de reacción se calentó hasta la
temperatura ambiente, se paralizó con cloruro de amonio acuoso
saturado, se extrajo con EtOAc y se secó sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de eliminar los disolventes, el producto se purificó
mediante recristalización en EtOAc/hexanos para dar 1,75 g (54%) de
2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butan-1-ol
como un sólido blanco.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,62 (t, 3H, J=
7,4 Hz), 0,78 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 0,97-1,01
(m, 2H), 1,38-1,43 (m, 1H),
1,49-1,60 (m, 1H), 1,62-1,72 (m,
1H), 3,70 (s, 3H), 4,63 (dd, 1H, J= 6,0, 8,1 Hz), 5,34 (d,
1H, J= 15,2 Hz) 5,40 (d, 1H, J = 15,2), 5,68 (d, 1H,
J= 6,0 Hz), 6,86 (d, 2H, J= 8,7 Hz), 7,16 (d, 2H,
J= 8,6 Hz), 7,82 (s, 1H); Espectro de masas (+ESI): 290
(M+H)^{+}.
A
2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butan-1-ol
(1,1 g, 3,8 mmoles) en piridina (25 ml) a 0ºC se añadió cloruro de
metanosulfonilo (0,90 ml, 11,5 mmoles). Después de 20 min., la
mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se
añadió gota a gota una porción adicional de cloruro de
metanosulfonilo (0,90 ml, 11,5 mmoles). Después de agitar toda la
noche, la mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (30 ml) y se
extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). El extracto orgánico se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar un aceite marrón, que se
usó en la etapa siguiente sin purificación adicional.
El metanosulfonilato bruto procedente de lo
anterior se disolvió en DMF (40 ml), y se añadió NaN_{3} (1,2 g,
18,5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h y después
se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua, y la
mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. El producto se usó en la etapa siguiente sin
purificación adicional.
A la azida bruta procedente de lo anterior en
etanol (30 ml) se añadió Pd al 5%/C (200 mg). La mezcla se agitó en
un aparato Parr toda la noche en atmósfera de H_{2} a 50 psi. La
mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de Celite, y el
filtrado se concentró. La amina resultante se usó en la etapa
siguiente sin purificación.
A la amina bruta procedente de lo anterior en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió cloruro de
5-clorotiofeno-2-sulfonilo
(1,2 g, 5,5 mmoles) y trietilamina (0,77 ml, 50,0 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó toda la noche. Se añadió HCl 1N (50
ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La cromatografía en columna
(SiO_{2}, EtOAc/hexano, 1:1) proporcionó 0,120 g (7%) del producto
deseado, p.f. = 136-137ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,58 (t, 3H, J=
7,4 Hz), 0,64 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,71-0,86
(m, 2H), 1,24-1,37 (m, 1H),
1,40-1,47 (m, 1H), 1,62 (br s, 1H), 3,73 (s, 3H),
4,52 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,26 (s, 2H), 6,91 (d, 2H,
J= 8,7 Hz), 7,05 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 7,11 (d, 1H,
J= 4,1 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,81 (s, 1H),
8,87 (br s, 1H); Espectro de masas (+ESI): 469
(M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{25}ClN_{4}O_{3}S_{2} | C, 51,22; H, 5,37; N, 11,95 |
| Encontrado: | C, 51,35; H, 5,38; N, 11,87. |
\vskip1.000000\baselineskip
1-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-etilbutan-1-ol
se sintetizó de manera similar a la del procedimiento 21B, pero
usando
1-(fenilmetil)-1H-1,2,4-triazol
como el material de partida. El producto se aisló como un sólido
blanco con un rendimiento del 38%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,64 (t, 3H, J
= 7,5 Hz), 0,80 (t, 3H, J= 7,5 Hz),
0,98-1,07 (m, 2H), 1,38-1,43 (m,
1H), 1,45-1,5 9 (m, 1H), 1,65-1,72
(m, 1H), 4,66 (dd, 1H, J= 6,0, 8,1 Hz), 5,47 (d, 1H,
J= 15,6 Hz) 5,52 (d, 1H, J= 15,4), 5,72 (d, 1H,
J = 6,0 Hz), 7,22 (d, 2H, J= 8,2 Hz),
7,27-7,38 (m, 3H), 7,89 (s, 1H); Espectro de masas
(+ESI): 260 (M+H)^{+}.
Se preparó
N-[1-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-etilbutil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida
mediante los procedimientos descritos en 21C, y se aisló como un
polvo blanco con un rendimiento del 14%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,55 (t, 3H, J=
7,4 Hz), 0,61 (t, 3H, J= 7,4 Hz),
0-70-0,82 (m, 2H),
1,29-1,37 (m, 1H), 1,40-1,46 (m,
1H), 1,60 (br s, 1H), 4,51 (t, 1H, J= 8,1 Hz), 5,33 (d, 1H,
J= 15,9 Hz), 5,37 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 7,05 (d, 1H,
J= 4,0 Hz), 7,13 (d, 1H, J= 4,1 Hz), 7,22 (d, 2H,
J= 8,1 Hz), 7,30-7,38 (m, 3H), 7,84 (s, 1H),
8,87 (d, 1H, J= 7,9 Hz); Espectro de masas (+ESI): 439
(M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{19}H_{23}ClN_{4}O_{2}S_{2} | C, 51,98; H, 5,28; N, 12,76. |
| Encontrado: | C, 51,8 6; H, 5,43; N, 12,68. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
1-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropan-1-ol
de manera similar a la del procedimiento 21B, pero usando
1-(fenilmetil)-1H-1,2,4-triazol
e isobutiraldehído como los materiales de partida. El producto se
aisló como un sólido blanco con un rendimiento del 71%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,65 (d, 3H, J=
6,7 Hz), 0,98 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 1,99-2,09
(m, 1H), 4,45 (dd, 1H, J= 6,1, 7,9 Hz), 5,49 (s, 2H), 5,74
(d, 1H, J= 6,1 Hz), 7,23 (d, 2H, J= 6,9 Hz),
7,27-7,36 (m, 3H), 7,89 (s, 1H); Espectro de masas
(+ESI): 232 (M+H)^{+}.
Se preparó
N-[1-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida
mediante los procedimientos descritos en 21C, y se aisló como un
polvo blancuzco con un rendimiento del 69%, p.f.
138-139ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,46 (d, 3H, J
= 6,7 Hz), 0,85 (d, 3H, J= 6,6 Hz),
1,85-2,02 (m, 1H), 4,22-4,26 (m,
1H), 5,38 (d, 2H, J= 7,5 Hz), 7,08 (d, 1H, J= 4,0 Hz),
7,18 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J= 6,9 Hz),
7,31-7,36 (m, 3H), 7,85 (s, 1H), 8,84 (s, 1H);
Espectro de masas (-ESI): 409
(M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{17}H_{19}ClN_{4}O_{2}S_{2} | C, 49,69; H, 4,66; N, 13,63. |
| Encontrado: | C, 49,85; H, 4,71; N, 13,55. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
2-metil-1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]propan-1-ol
de manera similar a la del procedimiento 21B, pero usando
1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol
e isobutiraldehído como los materiales de partida. El producto se
aisló como un sólido blanco con un rendimiento del 66%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,61 (d, 3H, J=
6,8 Hz), 0,94 (d, 3H, J= 6,6 Hz), 1,98-2,06
(m, 1H), 2,24 (s, 3H), 4,40 (dd, 1H, J= 5,9, 8,0 Hz), 5,39
(s, 2H), 5,70 (d, 1H, J = 6,03 Hz),
7,08-7,13 (m, 4H), 7,84 (s, 1H); Espectro de masas
(+ESI): 246 (M+H)^{+}.
Se preparó
5-cloro-N-{2-metil-1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]propil}tiofeno-2-sulfonamida
mediante los procedimientos descritos en 21C, y se aisló como polvo
blanco con un rendimiento del 50%, p.f.
124-125ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,85 (d, 6H, J=
7,8 Hz), 1,97-2,02 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 4,38 (t,
1H, J = 7,8 Hz), 5,31 (d, 2H, J= 5,7 Hz), 7,08 (d, 1H,
J = 4,0 Hz), 7,15-7,17 (m, 5H), 7,83 (s,
1H), 8,88 (d, 1H, J= 7,0 Hz); Espectro de masas (+ESI): 425
(M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{18}H_{21}ClN_{4}O_{2}S_{2} | C, 50,87; H, 4,98; N, 13,18. |
| Encontrado: | C; 51,01; H, 4,91; N, 13,15. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
1-(1-bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etanol
de manera similar a la del procedimiento 21B, pero usando
1-(fenilmetil)-1H-1,2,4-triazol
y acetaldehído como los materiales de partida. El producto se aisló
como un sólido blanco con un rendimiento del 86%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,84 (d, 3H, J=
6,7 Hz), 3,40 (br s, 1H), 5,40 (d, 1H, J = 15,6 Hz) 5,52 (d,
1H, J = 15,4 Hz), 5,73 (q, 1H, J = 6,6 Hz),
7,19-7,35 (m, 5H), 7,98 (s, 1H).
El compuesto diana se preparó mediante los
procedimientos descritos en Ejemplo 21C, y se aisló como un sólido
blanco con un rendimiento del 30%, p.f.
123-124ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (d, 3H, J=
6,9 Hz), 4,85 (m, 1H), 5,36 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,44 (d,
1H, J = 15,6 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,22 (d,
2H, J= 6,9 Hz), 7,31-7,38 (m, 4H), 7,85 (s,
1H), 8,90 (bs, 1H); Espectro de masas (-ESI): 381
(M-H)^{-}.
| Anal.: | Calc. para C_{15}H_{15}ClN_{4}O_{2}S_{2} | C, 47,05; H, 3,95; N, 14,63. |
| Encontrado: | C, 47,01; H, 3,81; N, 14,37. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]etanol
de manera similar a la del procedimiento en el Ejemplo 21B, pero
usando
1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol
y acetaldehído como los materiales de partida. El producto se aisló
como un sólido blanco con un rendimiento del 86%. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (d, 3H,
J= 6,9 Hz), 2,22 (s, 3H), 3,27 (s, 1H),
4,88-4,94 (m, 1H), 5,66 (d, 2H, J = 5,91
Hz), 7,09 (s, 4H), 7,79 (s, 1H).
El compuesto diana se preparó a partir de
1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]etanol
mediante los procedimientos descritos en Ejemplo 21C, y se aisló
como un sólido blanco con un rendimiento del 39%; p.f.
116-117ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,37 (d, 3H, J
= 6,5 Hz), 2,28 (s, 3H), 4,80-4,85 (m, 1H), 5,30
(d, 1H, J= 15,6 Hz) 5,39 (d, 1H, J= 15,4 Hz), 7,10 (d,
2H, J= 8,1 Hz), 7,15-7,17 (m, 3H), 7,31 (d,
1H, J= 4,1 Hz) 7,83 (s, 1H), 8,89 (br s, 1H); Espectro de
masas (+ESI): 497 (M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{16}H_{17}ClN_{4}O_{2}S_{2} | C, 48,42; H, 4,32; N, 14,12. |
| Encontrado: | C, 48,45; H, 4,33; N, 14,08. |
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizó
2-etil-1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butan-1-ol
de manera similar a la del procedimiento en el Ejemplo 21B, pero
usando
1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol
como el material de partida. El producto se aisló como un aceite
amarillo pálido con un rendimiento del 23%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,65 (t, 3H, J=
7,5 Hz), 0,80 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 1,00-1,07
(m, 2H), 1,39-1,45 (m, 1H),
1,53-1,58 (m, 1H), 1,67-1,71 (m,
1H), 2,28 (s, 3H), 4,65 (dd, 1H, J= 6,2, 8,2 Hz), 5,41 (d,
1H, J= 15,4 Hz) 5,46 (d, 1H, J = 15,4 Hz), 5,70 (d,
1H, J = 6,1 Hz), 7,11-7,15 (m, 4H), 7,87 (s,
1H).
Se preparó
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida
mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 21C, y se aisló
como un sólido amarillo claro con un rendimiento del 86%, p.f.
103-104ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 0,57 (t, 3H, J=
7,3 Hz), 0,63 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 0,73-0,87
(m, 2H), 1,29-1,35 (m, 1H),
1,41-1,47 (m, 1H), 1,60 (br s, 1H), 2,28 (s, 3H),
4,52 (t, 1H, J= 8,2 Hz), 5,29 (s, 2H), 7,05 (d, 1H,
J= 4,1 Hz), 7,10-7,17 (m, 5H), 7,82 (s, 1H),
8,86 (d, 1H, J= 8,2 Hz); Espectro de masas (+ESI): 453
(M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{25}ClN_{4}O_{2}S_{2} | C, 53,03; H, 5,56; N, 12,37. |
| Encontrado: | C, 52,63; H, 5,63; N, 12,21. |
\vskip1.000000\baselineskip
A una vasija de reacción enfriada a
-45ºC que contiene
1-bencil-1H-imidazol
(3,0 g, 19,0 mmoles) en Et_{2}O (100 ml) se añadió gota a gota
una disolución de n-butil-litio (2,5
M en hexanos, 10,8 ml, 26,9 mmoles). Después de 30 min., la vasija
de reacción se enfrió hasta -78ºC y se añadió gota a
gota 2-etilbutiraldehído (2,8 ml, 22,8 mmoles). La
mezcla de reacción se calentó hasta 0ºC y se agitó durante 15 min.,
después se vertió en NH_{4}Cl acuoso sat. y se extrajo con
Et_{2}O. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El aceite
amarillo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, EtOAc/hexano, 3:2, después 7:3) para producir un aceite
claro con un rendimiento del 69%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,29 (m=, 2H), 7,23
(m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 5,23 (m, 3H),
4,39 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 0,98 (m,
2H), 0,73 (t, 3H, J= 7,47 Hz), 0,54 (t, 3H, J= 7,47
Hz).
A
1-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-2-etilbutan-1-ol
(1,78 g, 6,88 mmoles) en THF (50 ml) a 0ºC se añadió
trifenilfosfina (2,71 g, 10,3 mmoles), azodicarboxilato de dietilo
(1,62 ml, 10,3 mmoles) y difenilfosforilazida (2,22 ml, 10,3
mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta la
temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción
se diluyó con EtOAc y se extrajo 2 veces con HCl 1 N. La capa acuosa
se lavó con EtOAc, después se basificó con NaHCO_{3} acuoso
saturado y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El
aceite resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, 100% de CHCl_{3}, después MeOH/CHCl_{3}/Et_{3}N,
1:98,5:0,5) para producir un aceite puro con un rendimiento del
30%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,32 (m, 2H), 7,27
(m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,7 (m, 1H), 5,28 (m, 2H), 4,36 (d, 1H,
J= 9,4 Hz), 1,91 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 0,94
(m, 2H), 0,76 (t, 3H, J= 7,48 Hz), 0,59 (t, 3H, J=
7,48 Hz).
Una mezcla de Pd al 5%/C (200 mg) y
2-(1-azido-2-etilbutil)-1-bencil-1H-imidazol
(585 mg, 2,06 mmoles) en metanol (25 ml) se agitó en un aparato
Parr durante 1 h a 45 psi de H_{2}. La mezcla se filtró a través
de un tapón de Celite, se lavó bien con metanol y se concentró a
vacío para producir la amina como un aceite con un rendimiento
del 84%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,31 (m, 2H), 7,26
(m, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,20 (m, 2H),
3,73 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 1,60 (br s, 2H), 1,49 (m, 1H), 1,36
(m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,08 (m, 2H), 0,62 (m, 6H).
A una disolución agitada de
[1-(1-bencil-1H-imidazol-2-il)-2-etilbutil]amina
(448 mg, 1,74 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se añadió
trietilamina (0,36 ml, 2,6 mmoles) y cloruro de
5-clorotiofeno-2-sulfonilo
(453 mg, 2,09 mmoles). La mezcla se agitó durante 3,5 h, y después
se diluyó con EtOAc, se lavó dos veces con HCl 1N, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El aceite
resultante se purificó mediante cromatografía en columna
(SiO_{2}, CHCl_{3}, después 1% de MeOH/CHCl_{3} hasta 2% de
MeOH/CHCl_{3}) para producir un sólido blanco con un rendimiento
del 59%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,51 (br s, 1H), 7,29
(m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,08 (m, 2H), 6,99 (m, 3H), 6,75 (s, 1H),
5,05 (m, 2H), 4,33 (d, 1H, J = 8,05 Hz), 1,51 (m, 1H), 1,41
(m, 1H), 1,26 (m, 1H), 0,69 (m, 2H), 0,55 (t, 3H, J= 7,44
Hz), 0,45 (t, 3H, J= 7,38 Hz). IR (ATR de sólido, cm^{-1})
2970, 1450. Espectro de masas (ES+): 438 (M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{24}ClN_{3}O_{2}S_{2} | C, 54,84; H, 5,52; N, 9,59 |
| Encontrado: | C, 54,64; H, 5,58; N, 9,51. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó a partir de
1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol
usando el método descrito en el ejemplo 28A, para producir un
aceite amarillo con un rendimiento del 86%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,11 (d, 2H,
J= 8,7 Hz), 6,99 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,77(m, 1H),
5,26 (d, 1H, J= 6,2 Hz), 5,17 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,70 (s,
3H), 1,71 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,77
(t, 3H, J= 7,5 Hz), 0,59 (t, 3H, J= 7,4 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il]butan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 28B, para producir un
aceite claro con un rendimiento del 46%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,21 (m, 1H), 7,12
(m, 2H), 6,94 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 5,18 (m, 2H), 4,38 (d, 1H,
J= 9,4 Hz), 3,70 (s, 3H), 1,94 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,39
(m, 1H), 0,98 (m, 2H), 0,79 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,61 (t,
3H, J = 7,5 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
2-(1-azido-2-etilbutil)-1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol
usando el método descrito en el ejemplo 28C, para producir un
aceite con un rendimiento del 94%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 7,08 (d, 2H,
J= 8,7 Hz), 7,02 (m, 1H), 6,88 (m, 2H), 6,80 (m, 1H), 5,11
(m, 2H), 3,81 (d, 1H, J= 6,5 Hz), 3,70 (s, 3H), 2,44 (br m,
2H), 1,49 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,21 (m, 1H), 1,09 (m, 2H), 0,68
(m, 6H).
Este compuesto se preparó a partir de
{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il]butil}amina
usando el método descrito en el ejemplo 28D, para producir un
sólido blanco con un rendimiento del 41%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,57 (br m, 1H), 7,08
(d, 2H, J= 8,5 Hz), 7,03 (m, 2H), 6,99 (m, 1H), 6,91 (d, 2H,
J = 8,9 Hz), 6,77 (m, 1H), 5,02 (m, 2H), 4,40 (d, 1H,
J= 8,2 Hz), 3,73 (s, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 1,31
(m, 1H), 0,79 (m, 2H), 0,63 (t, 3H, J= 7,4 Hz), 0,57 (t, 3H,
J= 7,4 Hz); IR (ATR de sólido, cm^{-1}) 2980, 1610, 1470;
Espectro de masas (ES+): 468 (M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{21}H_{26}ClN_{3}O_{3}S_{2} | C, 53,89; H, 5,60; N, 8,98. |
| Encontrado: | C, 53,76; H, 5,41; N, 8,87. |
\vskip1.000000\baselineskip
A
5-cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida
(250 mg, 0,534 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a
-78ºC se añadió gota a gota una disolución de tribromuro de boro (1
M en CH_{2}Cl_{2}, 0,80 ml, 0,80 mmoles). Después de 4 h, la
mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se
agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió entonces
lentamente en H_{2}O, se extrajo 3 veces con CH_{2}Cl_{2}, se
secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El
material se purificó mediante cromatografía en columna (SiO_{2},
CHCl_{3}, después 2% de MeOH/CHCl_{3}) para producir un aceite
claro con un rendimiento del 58%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,45 (s, 1H), 8,55
(m, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,97 (d, 3H, J = 7,9 Hz), 6,76 (s,
1H), 6,72 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 4,96 (m, 2H), 4,40 (d, 1H,
J= 8,2 Hz), 1,60 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 0,78
(m, 2H), 0,63 (t, 3H, J= 7,5 Hz), 0,57 (t, 3H, J= 7,5
Hz). IR (ATR de sólido, cm^{-1}) 2970, 2940, 2880, 1615, 1595;
Espectro de masas (ES-): 452 (M-H).
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{24}ClN_{3}O_{3}S_{2} | C, 52,91; H, 5,33; N, 9,26. |
| Encontrado: | C, 52,45; H, 5,33; N, 9,14. |
\vskip1.000000\baselineskip
A
1-bencil-1H-pirrol-2-carbaldehído
(0,50 g, 2,7 mmoles) en THF (20 ml) a 0ºC se añadió una disolución
de i-PrMgBr (5,4 ml, 1N en THF, 5,4 mmoles).
La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y
tras 1 5 h se paralizó con cloruro de amonio acuoso saturado, se
extrajo con EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La
cromatografía en columna (EtOAc/hexanos, 1:4) proporcionó 0,345 g
(56%) de
1-(1-bencil-1H-pirrol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
como un aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,66 (d, 3H,
J= 6,7 Hz), 0,91 (d, 3H, J= 6,7 Hz),
1,81-1,88 (m, 1H), 4,04 (dd, 1H, J= 5,8, 7,8
Hz), 4,85 (d, 1H, J= 5,8 Hz), 5,16 (s, 2H),
5,96-5,99 (m, 2H), 6,69 (m, 1H), 7,05 (d, 2H,
J= 7,0 Hz), 7,22-7,25 (m, 1H),
7,29-7,32 (m, 2H).
Este compuesto se preparó a partir de
1-(1-bencil-1H-pirrol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 1B, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 55%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,67 (d, 3H,
J= 6,7 Hz), 0,96 (d, 3H, J= 6,7 Hz),
1,97-2,05 (m, 1H), 4,13 (d, 1H, J= 9,2 Hz),
5,19 (d, 1H, J= 16,3 Hz), 5,25 (d, 1H, J = 16,3 Hz),
6,11 (t, 1H, J = 3,2 Hz), 6,17 (dd, 1H, J = 1,7, 3,5
Hz), 6,91 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J= 7,2 Hz),
7,24-7,34 (m, 3H).
Este compuesto se preparó a partir de
2-(1-azido-2-metilpropil)-1-bencil-1H-pirrol
usando el método descrito en el ejemplo 1C, y se aisló como un
aceite con rendimiento cuantitativo.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,70 (d, 3H,
J= 6,7 Hz), 0,85 (d, 3H, J= 6,7 Hz), 1,55 (bs, 2H),
1,68-1,72 (m, 1H), 4,41 (d, 1H, J= 7,0 Hz),
5,15 (d, 1H, J = 16,3 Hz), 5,21 (d, 1H, J = 16,2 Hz),
5,94-5,99 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,02 (d, 2H,
J= 7,2 Hz), 7,22-7,33 (m, 3H).
Este compuesto se preparó a partir de
[1-(1-bencil-1H-pirrol-2-il)-2-metilpropil]amina
usando el método descrito en el ejemplo 1D, y se aisló como un
sólido blanco con un rendimiento del 64%, p.f. =
102-103ºC.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,50 (d, 3H,
J= 6,6 Hz), 0,78 (d, 3H, J= 6,6 Hz),
1,71-1,76 (m, 1H), 4,08 (t, 1H, J= 8,1 Hz),
4,95 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 5,01 (d, 1H, J= 16,0 Hz),
5,90 (t, 1H, J = 3,1 Hz), 5,95 (dd, 1H, J= 1,7, 3,5
Hz), 6,62 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J= 4,0 Hz), 7,00 (d, 1H,
J= 4,0 Hz), 7,05 (d, 2H, J= 7,2 Hz),
7,25-7,33 (m, 3H), 8,35 (d, 1H, J= 8,9 Hz);
Espectro de masas (+ESI): 409 (M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{19}H_{21}ClN_{2}O_{2}S_{2} | C, 55,80; H, 5,18; N, 6,85. |
| Encontrado: | C, 56,12; H, 5,33; N, 6,78. |
\vskip1.000000\baselineskip
A
pirrol-2-carboxaldehído (1,0 g, 10,5
mmoles) en THF (60 ml) se añadió KO^{t}Bu (1,2 g, 10,5 mmoles),
Et_{4}N^{+}I^{-} (100 mg) y cloruro de
4-metoxibencilo (1,4 ml, 10,5 mmoles). Después de 1
día, se añadió cloruro de amonio acuoso saturado, y la mezcla se
extrajo con EtOAc. El extracto orgánico se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La cromatografía en columna
(EtOAc/hexanos, 1:9) proporcionó 1,48 g (65%) de
1-(4-metoxibencil)-1H-pirrol-2-carbaldehído
como un aceite.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 3,68 (s, 3H), 5,42
(s, 2H), 6,24 (dd, 1H, J= 2,4, 3,9 Hz), 6,84 (d, 2H,
J= 8,7 Hz), 7,02 (dd, 1H, J= 1,7, 3,9 Hz), 7,10 (d,
2H, J= 8,8 Hz), 7,39 (t, 1H, J= 2,4 Hz), 9,49 (s,
1H).
Este compuesto se preparó a partir de
1-(4-metoxibencil)-1H-pirrol-2-carbaldehído
usando el método descrito en el ejemplo 31A, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 49%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,67 (d, 3H,
J= 6,7 Hz), 0,92 (d, 3H, J= 6,6 Hz),
1,84-1,88 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,08 (dd, 1H,
J= 6,0, 7,8 Hz), 5,09 (d, 1H, J = 15,7 Hz), 5,11 (d,
1H, J = 15,7 Hz), 5,93-5,96 (m, 2H), 6,64 (s,
1H), 6,87 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 8,7
Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirrol-2-il]-2-metilpropan-1-ol
usando el método descrito en el ejemplo 1B, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 47%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (d, 3H,
J= 6,6 Hz), 0,97 (d, 3H, J= 6,6 Hz),
1,98-2,05 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,18 (d, 1H,
J= 9,3 Hz), 5,09 (d, 1H, J= 15,9 Hz), 5,12 (d, 1H,
J= 15,7 Hz), 6,08 (t, 1H, J= 2,9 Hz), 6,14 (dd, 1H,
J= 1,5, 3,35 Hz), 6,87-6,89 (m, 3 H), 7,02
(d, 2H, J= 8,7 Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
2-(1-azido-2-metilpropil)-1-(4-metoxibencil)-1H-pirrol
usando el método descrito en el ejemplo 1C, y se aisló como un
aceite con un rendimiento del 95%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,68 (d, 3H,
J= 6,6 Hz), 0,83 (d, 3H, J= 6,6 Hz),
1,63-1,72 (m, 1H), 3,3 (bs, 2H), 3,69 (s, 3H),
4,05-4,12 (m, 1H), 5,01-5,11 (m,
2H), 5,90-5,94 (m, 2H), 6,61 (s, 1H),
6,82-6,86 (m, 2H), 6,97 (d, 2H, J = 8,7
Hz).
Este compuesto se preparó a partir de
{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirrol-2-il]-2-metilpropil}amina
usando el método descrito en el ejemplo 1D, y se aisló como un
aceite naranja con un rendimiento del 18%.
RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 0,53 (d, 3H,
J= 6,6 Hz), 0,80 (d, 3H, J= 6,6 Hz),
1,73-1,77 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,11 (t, 1H,
J= 7,8 Hz), 5,87 (s, 2H), 5,86-5,89 (m, 1H),
5,91-5,94 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,87 (d, 2H,
J= 8,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,01 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 8,34 (d, 1H, J = 9,0 Hz). Espectro de
masas (+ESI): 439 (M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{23}ClN_{2}O_{3}S_{2} | C, 54,72; H, 5,28; N, 6,38. |
| Encontrado: | C, 55,28; H, 5,41; N, 6,24. |
\vskip1.000000\baselineskip
A
1-benciloxi-1H-pirazol
(preparado como se describe en JOC 60:4996 1995) disuelto en
THF (20 ml) y enfriado hasta -78ºC en una atmósfera de
nitrógeno se añadió una disolución de
n-butil-litio (1,6 M en hexano, 2,0
ml, 3,2 mmoles) vía una jeringuilla durante 10 min. Después de
agitar a la temperatura anterior durante 1,25 h, se añadió gota a
gota 2-etilbutiraldehído (0,42 ml, 3,4 mmoles). La
mezcla se agitó entonces a -78ºC durante 1,5 h y se
paralizó mediante adición gota a gota de una disolución de cloruro
de amonio acuoso saturado (3 ml). La mezcla se calentó hasta la
temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc, se lavó con NaCl acuoso
saturado, y la fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}. La filtración
y evaporación del extracto orgánico produjeron un aceite que se
purificó en una columna Biotage (hexano/EtOAc, 6:1) para dar el
producto como un aceite incoloro claro (0,565 g, 72%).
Espectro de masas (+ESI): 275
(M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{16}H_{22}N_{2}O_{2} 0,1 H_{2}O | C, 69,59; H, 8,10; N, 10,14. |
| Encontrado: | C, 69,59; H, 7,98; N, 10,43. |
A una mezcla agitada de
1-[1-(benciloxi)-1H-pirazol-5-il]-2-etilbutan-1-ol
(0,492 g, 1,79 mmoles) en THF (17 ml) a 0ºC en una atmósfera de
nitrógeno se añadió trifenilfosfina (0,705 g, 2,69 mmoles), seguido
de azodicarboxilato de dietilo (0,42 ml, 2,7 mmoles). Después se
añadió difenilfosforilazida (0,58 ml, 2,7 mmoles) durante 4 min. La
mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante
16 h. El disolvente se evaporó entonces a vacío produciendo
un aceite bruto que se purificó en una columna Biotage
(hexano/acetato de etilo, 9:1). Esto produjo el producto como un
aceite incoloro claro (0,36 g, 67%). Espectro de masas (+ESI): 300
(M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{16}H_{21}N_{5}O | C, 64,19; H, 7,07; N, 23,39. |
| Encontrado: | C, 63,90; H, 6,95; N, 23,40. |
Se disolvió
5-(1-azido-2-etilbutil)-1-(benciloxi)-1H-pirazol
(0,269 g, 0,90 mmoles) en THF (20 ml). Se añadió agua destilada
(0,40 ml, 22,5 mmoles), seguido de trifenilfosfina (0,590 g, 2,25
mmoles). La mezcla se puso a reflujo durante 2 h, se enfrió hasta
la temperatura ambiente y se concentró a vacío. Esto produjo
un aceite bruto que se purificó en una columna Biotage
(hexano/EtOAc, 1:1) para proporcionar el producto como un aceite
incoloro (0,188 g, 76%). Espectro de masas (+ESI): 274,2
(M+H)^{+}.
\newpage
| Anal.: | Calc. para C_{16}H_{23}N_{3}O\cdot0,35 H_{2}O\cdot0,1 C_{4}H_{8}O_{2} | C, 68,28; H, 8,56; N, 14,57. |
| Encontrado: | C, 67,95; H, 8,16; N, 14,39. |
En un matraz que contiene una mezcla de
trietilamina (0,045 ml, 0,325 mmoles) y
{1-[1-(benciloxi)-1H-pirazol-5-il]-2-etilbutil}amina
(0,081 g, 0,296 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) a temperatura
ambiente se añadió cloruro de
5-clorotiofeno-2-sulfonilo
(0,064 g, 0,296 mmoles). Después de 16 h, la mezcla se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado
(10 ml). La fase orgánica se separó y se lavó secuencialmente con
disolución 1N de HCl, con agua destilada, con salmuera, y después
se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró hasta un
aceite. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida
(hexano/EtOAc, 4:1) proporcionó el producto como un sólido (0,084
g, 62%). Espectro de masas (+ESI): 454 (M+H)^{+}.
| Anal.: | Calc. para C_{20}H_{24}ClN_{3}O_{3}S_{2} | C, 52,91; H, 5,33; N, 9,26 |
| Encontrado: | C, 53,00; H, 5,45; N, 9,10. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 10, pero se usó ácido
4-fluorofenilborónico como el material de partida
en la etapa 10A, y se usó 4-fluorobenzaldehído como
el aldehído en la etapa 10B. P.f. = 159-160ºC;
Espectro de masas (-ES): 464,1
(M-H)^{-}.
| Anal. | Calc. para C_{20}H_{14}ClF_{2}N_{3}O_{2}S_{2}-0,10 C_{6}H_{14} | C, 52,14; H, 3,27; N, 8,85. |
| Encontrado: | C, 52,33; H, 3,08; N, 8,83. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 10, pero se usó ácido
4-fluorofenilborónico como el material de partida
en la etapa 10A, y se usó fenilacetaldehído como el aldehído en la
etapa 10B.
Espectro de masas (-ES) 460,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 10, pero se usó
1-fenil-1H-pirazol
como el material de partida en la etapa 10B, y se usó cloruro de
4-clorobencenosulfonilo como el cloruro de sulfonilo
en la etapa 10E. P.f. 135-136,4ºC; Espectro de
masas (-ES): 416,1 (M-H)^{-}.
| Anal. | Calc. para C_{21}H_{24}ClN_{3}O_{2}S | C, 60,35; H, 5,79; N, 10,05. |
| Encontrado: | C, 60,11; H, 6,00; N, 10,11. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 10, pero se usó
1-fenil-1H-pirazol
como el material de partida en la etapa 10B, y se usó cloruro de
4-cianobencenosulfonilo como el cloruro de sulfonilo
en la etapa 10E. P.f. 134,6-136,6ºC; Espectro de
masas (-ES): 407,1 (M-H)^{-}.
| Anal. | Calc. para C_{22}H_{24}N_{4}O_{2}S | C, 64,68; H, 5,92; N, 13,71. |
| Encontrado: | C, 64,36; H, 5,86; N, 13,70. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 10, pero se usó
1-fenil-1H-pirazol
como el material de partida en la etapa 10B, y se usó cloruro de
2,3-diclorotiofeno-5-sulfonilo
como el cloruro de sulfonilo en la etapa 10E. P.f.
116-119,6ºC; Espectro de masas (-ES): 453,0
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 10, pero se usó
1-fenil-1H-pirazol
como el material de partida en la etapa 10B, y se usó cloruro de
3,4-diclorobencenosulfonilo como el cloruro de
sulfonilo en la etapa 10E. P.f. 56-66ºC; Espectro de
masas (-ES): 452,1 (M-H)^{-}.
| Anal. | Calc. para C_{21}H_{23}ClN_{3}O_{2}S | C, 55,75; H, 5,12; N, 9,29. |
| Encontrado: | C, 55,72; H, 5,15; N, 9,08. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 10, pero se usó
1-fenil-1H-pirazol
como el material de partida en la etapa 10B, y se usó cloruro de
5-bromotiofeno-2-sulfonilo
como el cloruro de sulfonilo en la etapa 10E. P.f.
120-120,7ºC; Espectro de masas (-ES): 466,0
(M-H)^{-}.
| Anal. | Calc. para C_{19}H_{22}BrN_{3}O_{2}S_{2} | C, 48,72; H, 4,73; N, 8,97. |
| Encontrado: | C, 48,72; H, 4,31; N, 8,84. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se aisló a partir del racemato de
5-cloro-N-{1-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil}tiofeno-2-sulfonamida
(ejemplo 15) con cromatografía quiral (Chiracel AS, 2 x 25 cm; fase
móvil 30% de IPA en hexano, caudal 25 ml/min.; tiempo de retención
5,6 min.) Espectro de masas (-ES): 412,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se aisló a partir del racemato de
5-cloro-N-{1-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil}tiofeno-2-sulfonamida
(ejemplo 15) con cromatografía quiral (Chiracel AS, 2 x 25 cm; fase
móvil 30% de IPA en hexano, caudal 25 ml/min.; tiempo de retención
7,1 min.) Espectro de masas (-ES): 412,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH (16,3 mg, 410
\mumoles, dispersión al 60% en aceite mineral) en THF (300 \mul)
a 0ºC se añadió una disolución de
4-ciano-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]bencenosulfonamida
(ejemplo 37, 140 mg, 340 \mumoles) en THF (600 \mul). La mezcla
de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, y después de
20 min. se añadió yodometano (45 \mul, 714 \mumoles). La mezcla
se dejó agitar toda la noche. La TLC indicó que la reacción no
estaba terminada. Se añadieron alícuotas adicionales de NaH y
yodometano hasta que la reacción terminase. La mezcla se paralizó
entonces con H_{2}O, y se extrajo con EtOAc dos veces. Los
extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La
cromatografía en columna (EtOAc/hexanos, 1:1) proporcionó 89 mg
(rendimiento del 57%) del compuesto del título como un sólido
amarillo vidrioso. P.f. 37,8-54ºC; Espectro de
masas (ES): 481,1.
| Anal.: | Calc. para C_{23}H_{26}N_{4}O_{2}S | C, 65,38; H, 6,20; N, 13,26. |
| Encontrado: | C, 65,48; H, 6,38; N, 12,96. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 43, pero se usó
4-cloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]bencenosulfonamida
(ejemplo 36) como el material de partida. P.f.
86,5-89ºC; Espectro de masas (-ES): 432,1
(M-H)^{-}.
| Anal. | Calc. para C_{22}H_{26}ClN_{3}O_{2}S | C, 61,17; H, 6,07; N, 9,73. |
| Encontrado: | C, 61,12; H, 5,85; N, 9,55. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 43, pero se usó
4,5-dicloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]tiofeno-2-sulfonamida
(ejemplo 38) como el material de partida. P.f.
99-100,4ºC; Espectro de masas (-ES): 472,0
(M-H)^{-}.
| Anal. | Calc. para C_{20}H_{23}Cl_{2}N_{3}O_{2}S_{2} | C, 50,85; H, 4,91; N, 8,89. |
| Encontrado: | C, 50,97; H, 4,61; N, 8,79. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 43, pero se usó
5-cloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]tiofeno-2-sulfonamida
(ejemplo 17) como el material de partida. P.f.
125,8-127,6ºC; Espectro de masas (-ES): 438,1
(M-H)^{-}.
| Anal. | Calc. para C_{20}H_{24}ClN_{3}O_{2}S_{2} | C, 54,84; H, 5,52; N, 9,59. |
| Encontrado: | C, 55,16; H, 5,25; N, 9,34. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 43, pero se usó
3,4-dicloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]bencenosulfonamida
(ejemplo 39) como el material de partida. P.f.
102,1-104,1ºC; Espectro de masas (-ES): 466,2
(M-H)^{-}.
| Anal. | Calc. para C_{22}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{2}S C, | 56,65; H, 5,40; N, 9,01. |
| Encontrado: | C, 56,64; H, 5,23; N, 8,81. |
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó usando el método
descrito en el ejemplo 43, pero se usó
5-bromo-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]tiofeno-2-sulfonamida
(ejemplo 40) como el material de partida. P.f.
115,6-118ºC; Espectro de masas (-ES): 482,1
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto se considera activo en el RRA si
conduce a al menos un incremento de 1,5 veces en APPI, según se
mide mediante un incremento en la actividad de luciferasa a 20
\mug/ml, y no es tóxico. Shuey, D.J., Sheiffele, P., Jones, D.,
Cockett, M.I., y Quinet, E.M. (1999), Repressor release: a useful
tool for monitoring amyloid precursor protein (APP) proteolysis in
mammalian cells, Society for Neuroscience Abstracts, Vol. 25,
29^{th} Annual Meeting of Society for Neuroscience, Miami Beach,
Florida, 23-28 de octubre, 1999. Véase la Tabla
3.
Se cultivaron células CHO-K1 en
medio DMEM completo (DMEM-alto contenido de glucosa
con 10% de suero fetal bovino, 1% de aminoácidos no esenciales, y
1% de penicilina-estreptomicina) a 37ºC con 5% de
CO_{2}. Se colocan dos millones de células en cápsulas de 10 cm,
24 h antes de la transfección.
Las transfecciones transitorias se llevan a cabo
según lo recomendado por Gibco BRL, usando su sistema Lipofectamine
Plus. En primer lugar, se añadieron 6 \mug de
pRSVO-luc y 6 \mug de constructo de ADN
APP-lacI a 460 \mul de medio de transfección
Opti-Mem, y se incubaron con 30 \mul del reactivo
Pus durante 15 minutos. Después, una mezcla lipídica de 40 \mul
del reactivo Lipofectamine y 460 \mul de medio de transfección
Opti-Mem se incubó con la mezcla de
ADN-reactivo Plus durante 15 minutos. Durante la
incubación de ADN-lípido, las células
CHO-K1 se lavan una vez y se cubren con 5,0 ml de
medio DMEM sin penicilina-estreptomicina. La
preparación ADN-lipídica se coloca entonces sobre
estas células y se incuba a 37ºC durante la noche.
Un millón y medio de células transfectadas por
pocillo (volumen total 100 \mul) se colocaron en placas de
cultivo de 96 pocillos Packard opacas, estériles, en medio DMEM
completo (DMEM-sin rojo de fenol) transparente, y
se incubaron a 37ºC con 5% de CO_{2} durante 3-5
horas.
Los compuestos se diluyen usando dos protocolos
diferentes; un protocolo se usa para compuestos suministrados puros
(polvo pesado en vial), y el otro protocolo se usa para compuestos
suministrados en disolución (20 mM en DMSO en placas de 96
pocillos). Para ambos protocolos, se prepararon recientemente Hepes
25 mM y Hepes 25 mM/DMSO al 1%, para ser usados como diluentes. El
Hepes/DMSO se usa como el diluente de control en todas las placas
experimentales.
La siguiente Tabla 1 representa las etapas para
la dilución de los compuestos (la última etapa es la adición del
compuesto a las células/medio en la placa de cultivo tisular):
Puesto que algunos compuestos llegan en el
formato de 96 pocillos a 20 mM, la siguiente Tabla 2 representa el
protocolo para su dilución (se usó un peso molecular medio de estos
compuestos para calcular estas diluciones, y, como antes, la última
etapa es la adición del compuesto a las células/medio en la placa de
cultivo tisular):
Una vez que los compuestos se diluyen, se
aplican por duplicado sobre células en placas de cultivo tisular
(preparadas como antes). Las células se incuban con el compuesto a
37ºC con 5% de CO_{2} durante 36-48 horas
adicionales.
Se realizaron ensayos de luciferasa (reactivo
LucLite, Packard) y se leyeron en un instrumento TopCount de
Packard. El medio se eliminó de cada placa de 96 pocillos y se
sustituyó por 100 \mul de PBS por pocillo (con Mg^{2+} y
Ca^{2+}). Se añadió a cada pocillo un volumen igual (100 \mul)
de tampón de lisis/sustrato LucLite, y las placas se sellaron y
mezclaron en la oscuridad en un agitador giratorio durante
15-30 minutos a temperatura ambiente. Entonces se
tomaron las lecturas de la luciferasa en el instrumento TopCount.
Las mediciones se expresaron como unidades de luz relativas (RLU) y
se calcularon y analizaron en MS Excel según lo siguiente:
Incremento: cantidad de actividad de luciferasa
(medida en unidades de luz relativas) con respecto al control de
diluyente.
SEM: error estándar de la media para el
incremento.
Actividad: Un compuesto se considera activo si
da como resultado al menos un incremento de 1,5 veces en la
actividad de luciferasa a 20 \mug/ml.
Toxicidad: determinada mediante pérdida de señal
(incremento \leq 0,75 veces).
El inhibidor de gamma secretasa de referencia
DAPT (LY374973, AN37124: Dovey, H.F. et al., J. Neurochem.
76: 173-181 (2001)) se preparó como se explicó en la
Publicación de Patente Internacional nº WO 98/22494, y se ensayó en
RRA y mostró un incremento de 18,5-28,1 veces en la
actividad de luciferasa a 20 \mug/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se diluyeron a partir de
disoluciones madre de DMSO hasta 2 \muM e inferior en un medio de
cultivo celular. Los compuestos se aplicaron entonces a células CHO
que poseen el plásmido APP-REP-NL
[Sudhir et. al, J. Biolog. Chem.
267:25602-25608 (1992)] durante un período de 22
horas. Después del período de acondicionamiento, el medio se
recogió, se diluyó en tampón de ensayo que contiene proteína, y las
muestras, los controles y los patrones de péptidos sintéticos se
incubaron en una placa de ELISA preparada. El efecto del tratamiento
con los compuestos sobre la producción celular de beta amiloide
extracelular se cuantificó usando un ELISA de sándwich con
anticuerpos dirigidos específicamente contra el término carboxílico
40 ó 42 de beta amiloide (análogo al método dado a conocer por
Haugabook et al., J. Neurosci. Methods
108:171-179 (2001), pero usando
anti-IgG1 de ratón de cabra (fuente: Southern
Biotech) como el anclaje, 6E10 como el anticuerpo de captura
(fuente: SENETEK), antiA\beta40 y antiA\beta42 de conejo
(fuente: QCB) y APL-anti-IgG de
conejo de burro (H+L, fuente: Southern Biotech) como el anticuerpo
de detección). Las células tratadas con el compuesto se incubaron
subsiguientemente en medio de cultivo celular que contiene
MTS-formazano. Después de un corto período de
incubación, las placas que contienen MTS/medio se leyeron en un
espectrofotómetro para determinar el grado en el que la toxicidad
del compuesto afectó al metabolismo y la capacidad de las células
para sintetizar beta amiloide.
A. Muestras de ensayo: las muestras de compuesto
se suministraron como disoluciones madre 20 mM en una disolución de
DMSO al 100%.
B. Células
APP-REP-NL: Estirpes celulares
cualificadas se pasan de semana en semana usando diluciones 1:100 y
se cultivan en DMEM suplementado con 1X antibiótico/antimicótico,
200 ug/ml de antibiótico G418, y 10% de suero de ternero fetal
certificado. Las células también se colocan en nitrógeno líquido.
Periódicamente, la producción de beta amiloide se evalúa, y las
células se mantienen en cultivo o se sustituyen por progenitores a
expresión completa.
C. Anticuerpos: Procedentes de lotes
certificados que ya se habían cualificado en este ensayo. Los
anticuerpos se almacenan a -80ºC en pequeñas alícuotas
congeladas, que se descongelan y se usan.
D. Reactivos: son de la calidad más alta
disponible. Algunos reactivos son "específicos del lote", y
sólo se pueden usar reactivos procedentes de ese fabricante y lote
específicos.
E. Material de plástico: es de la calidad más
alta disponible.
Un compuesto se considera activo si tiene una
EC_{50} para la reducción de A\beta40 de <100 \muM y
ninguna toxicidad a dosis en la vecindad de la EC_{50}.
Todos los documentos identificados en la
presente memoria se incorporan como referencia. Se entenderá
fácilmente que se pueden realizar numerosas variaciones a las
técnicas y condiciones descritas en los anteriores ejemplos y
descripción de realizaciones específicas sin separarse del alcance
de la invención como se define mediante las siguientes
reivindicaciones.
Claims (22)
1. Compuesto que tiene la estructura de fórmula
Ia, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidratos y/o éster o
profármaco de carbamato de,
en la
que,
R_{1} se selecciona de entre el grupo
constituido por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, benciloxi,
benciloxi sustituido, y SO_{2}R_{5};
R_{5} se selecciona de entre el grupo
constituido por fenilo, fenilo sustituido, heterociclo, heterociclo
sustituido, alquilo, y alquilo sustituido;
R_{2} se selecciona de entre el grupo
constituido por alquilo inferior, alquilo inferior sustituido,
CF_{3}, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
sustituido, fenilo, fenilo sustituido, y cicloalquilo;
R_{3} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo inferior, o alquilo inferior
sustituido;
R_{4} se selecciona de entre el grupo
constituido por fenilo, fenilo sustituido, tiofeno, y tiofeno
sustituido;
R_{6} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior
sustituido, CF_{3}, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo,
alquinilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, cicloalquilo, y
cicloalquilo sustituido.
W, X e Y se seleccionan independientemente de
entre el grupo constituido por CR_{7} o N; y
R_{7} se selecciona de entre el grupo
constituido por hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, y alquilo
inferior sustituido;
y en los que las expresiones "alquilo
sustituido", "alquenilo sustituido", y "alquinilo
sustituido" se refieren a alquilo, alquenilo, y alquinilo que
tienen de uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que
incluye halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, arilo, heterocíclico,
arilo sustituido, heterocíclico sustituido, alcoxi, alcoxi
sustituido, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo,
alquilcarboxi, alquilamino, ariltio;
la expresión "alquilo inferior" se refiere
a alquilo que tiene uno a seis átomos de carbono;
la expresión "arilo sustituido" se refiere
a arilo que tiene uno a cuatro sustituyentes del grupo que incluye
halógeno, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo,
alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio;
la expresión "bencilo sustituido" se
refiere a un grupo bencilo que tiene, sustituido sobre el anillo
bencénico, uno a cinco sustituyentes del grupo que incluye
halógeno, CF_{3}, CN, OH, NO_{2}, amino, alquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido,
alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, y ariltio;
la expresión "heterociclo sustituido" se
usa en la presente memoria para describir un anillo heterocíclico
monocíclico estable de 4 a 7 miembros o un anillo heterocíclico
multicíclico estable, que está saturado, parcialmente insaturado, o
insaturado, y que consiste en átomos de carbono y de uno a cuatro
heteroátomos seleccionados del grupo que incluye átomos de N, O, y
S, en el que los átomos de N y S pueden estar oxidados, o cualquier
anillo multicíclico en el que cualquiera de los anillos
heterocíclicos definidos anteriormente está condensado a un anillo
arilo; teniendo dicho heterociclo uno a cuatro sustituyentes
seleccionados del grupo que incluye halógeno, CN, OH, NO_{2},
amino, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo
sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo
sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido,
alquiloxi, alquiloxi sustituido, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo
sustituido, alquilcarboxi, alquilcarboxi sustituido, alquilamino,
alquilamino sustituido, ariltio, o ariltio sustituido; y
\newpage
la expresión "cicloalquilo sustituido" se
usa en la presente memoria para describir un anillo a base de
carbono que tiene más de 3 átomos de carbono, el cual forma un
anillo estable, y que tiene de uno a cinco sustituyentes
seleccionados de entre el grupo constituido por halógeno, CN, OH,
NO_{2}, amino, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo
sustituido, alquinilo, alcoxi, ariloxi, alquiloxi sustituido,
alquilcarbonilo, alquilcarboxi, alquilamino, alquilamino
sustituido, ariltio, heterocíclico, heterocíclico sustituido,
aminoalquilo, y aminoalquilo sustituido.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es bencilo sustituido.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{1} es fenilo sustituido.
4. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{2} es alquilo inferior como se define en la
reivindicación 1.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R_{3} es hidrógeno.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que R_{4} es tiofeno sustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el
que R_{4} es
5-cloro-2-tiofeno.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que W es N, X es = CH o N, e Y es
CH.
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 en el que R_{6} es H.
10. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que dicho compuesto se selecciona de entre el grupo constituido
por:
5-Cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
4-Cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5il]butil}bencenosulfonamida;
4-Bromo-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}bencenosulfonamida;
5-Cloro-N-{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]etil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-Butil-1H-pirazol-5-il)-2-etilbutil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-hidroxibencil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-(2-etil-1-{1-[(4-metilfenil)sulfonil]-1H-pirazol-5-il}butil)tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-[2-metil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)propil]tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-[1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)etil]tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{2-metil-1-[1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]propil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{1[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil)tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{2-metil-1-[1-(3-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]propil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-(2-etil-1-{1-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-5-il}butil)tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-fluorobencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-(2-etil-1-{1-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-1,2,4-triazol-5-il}butil)tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-Bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-etilbutil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-Bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)-2-metilpropil)-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{2-metil-1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]propil}tiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-Bencil-1H-1,2,4-triazol-5-il)etil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]etil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metilbencil)-1H-1,2,4-triazol-5-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-Bencil-1H-imidazol-2-il)-2-etilbutil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-metoxibencil)-1H-imidazol-2-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{2-etil-1-[1-(4-hidroxibencil)-1H-imidazol-2-il]butil}tiofeno-2-sulfonamida;
N-[1-(1-Bencil-1H-pirrol-2-il)-2-metilpropil]-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{1-[1-(4-metoxibencil)-1H-pirrol-2-il]-2-metilpropil}tiofeno-2-sulfonamida;
N-{1-[1-(Benciloxi)-1H-pirazol-5-il]-2-etilbutil}-5-clorotiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{(4-fluorofenil)[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]metil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{1-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-feniletil}tiofeno-2-sulfonamida;
4-Cloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]bencenosulfonamida;
4-Ciano-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]bencenosulfonamida;
4,5-Dicloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirrol-5-il)butil]tiofeno-2-sulfonamida;
3,4-Dicloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]bencenosulfonamida;
5-Bromo-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{(1R)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil}tiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-{(1S)-1-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-il]-2-metilpropil}tiofeno-2-sulfonamida;
4-Ciano-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]-N-metilbencenosulfonamida;
4-Cloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]-N-metilbencenosulfonamida;
4,5-Dicloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]-N-metiltiofeno-2-sulfonamida;
5-Cloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]-N-metiltiofeno-2-sulfonamida;
3,4-Dicloro-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)-butil]-N-metilbencenosulfonamida;
y
5-Bromo-N-[2-etil-1-(1-fenil-1H-pirazol-5-il)butil]-N-metiltiofeno-2-sulfonamida;
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en el que la sal farmacéuticamente
aceptable se selecciona de entre el grupo constituido por sales de
ácidos orgánicos, sales de ácidos inorgánicos, sales de bases, y
sus mezclas.
12. Compuesto según la reivindicación 11, en el
que las sales de ácidos orgánicos e inorgánicos se seleccionan de
entre el grupo constituido por ácido acético, ácido láctico, ácido
cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido málico, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico,
ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, y
sus mezclas.
13. Compuesto según la reivindicación 11, en el
que las sales de bases se seleccionan de entre el grupo constituido
por hidróxido de sodio, hidróxido de litio e hidróxido de potasio, y
sus mezclas.
\newpage
14. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un
vehículo fisiológicamente compatible.
15. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-13 o una composición farmacéutica
según la reivindicación 14, en la fabricación de un medicamento
para inhibir la producción de beta amiloide en un sujeto.
16. Uso según la reivindicación 15, en el que
dicho medicamento es para el suministro oral, mediante inyección o
mediante inhalación.
17. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-13 o una composición farmacéutica
según la reivindicación 14, en la fabricación de un medicamento
para tratar una enfermedad seleccionada de entre el grupo
constituido por enfermedad de Alzheimer, angiopatía amiloide,
angiopatía amiloide cerebral, amiloidosis sistémica, hemorragia
cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo holandés, miositis con
cuerpos de inclusión, alteración cognitiva leve (MCI), y síndrome
de Down.
18. Kit farmacéutico que comprende un recipiente
que comprende una composición farmacéutica según la reivindicación
14.
19. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 14, para preparar un medicamento.
20. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 14, para preparar un medicamento útil para la
administración a un sujeto mamífero para inhibir la producción de
beta amiloide.
21. Uso según la reivindicación 20, en el que
dicho compuesto se administra a dicho sujeto oralmente, mediante
inyección o mediante inhalación.
22. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13 o una composición farmacéutica según la
reivindicación 14, para preparar un medicamento útil para la
administración a un sujeto mamífero para tratar una enfermedad
seleccionada de entre el grupo constituido por enfermedad de
Alzheimer, angiopatía amiloide, angiopatía amiloide cerebral,
amiloidosis sistémica, hemorragia cerebral hereditaria con
amiloidosis del tipo holandés, miositis con cuerpos de inclusión,
alteración cognitiva leve (MCI), y síndrome de Down, en el que
dicho compuesto está presente en una cantidad suficiente para
aliviar los síntomas o el progreso de dicha enfermedad.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53708604P | 2004-01-16 | 2004-01-16 | |
| US537086P | 2004-01-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2330451T3 true ES2330451T3 (es) | 2009-12-10 |
Family
ID=34825912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05705638T Active ES2330451T3 (es) | 2004-01-16 | 2005-01-13 | Inhibidores a base de sulfonamidas heterociclicas de la produccion de beta-amiloides que contienen un azol. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7399778B2 (es) |
| EP (1) | EP1709003B1 (es) |
| JP (1) | JP2007517905A (es) |
| CN (1) | CN1910158A (es) |
| AT (1) | ATE443701T1 (es) |
| AU (1) | AU2005207835A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0506765A (es) |
| CA (1) | CA2552558A1 (es) |
| DE (1) | DE602005016775D1 (es) |
| ES (1) | ES2330451T3 (es) |
| WO (1) | WO2005073198A1 (es) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR0311767A (pt) * | 2002-06-11 | 2005-03-08 | Wyeth Corp | Compostos inibidores de sulfonamida substituìda da produção de beta amilóide, suas composições e usos |
| US7300951B2 (en) * | 2003-03-31 | 2007-11-27 | Wyeth | Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof |
| CA2552558A1 (en) * | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Wyeth | Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole |
| MXPA06014909A (es) | 2004-06-18 | 2007-02-28 | Chiron Corp | Derivados de n-(1-(1-bencil -4-fenil-1h -imidazol -2-il)-2, 2-dimetilpropil) benzamida y compuestos relacionados como inhibidores de proteina de huso de cinesina (ksp) para el tratamiento del cancer. |
| RU2008129797A (ru) * | 2006-02-17 | 2010-03-27 | Вайет (Us) | Способы получения сульфонамид-замещенных спиртов и их промежуточных соединений |
| CA2637615A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Wyeth | Selective n-sulfonylation of 2-amino trifluoroalkyl substituted alcohols |
| MX2008013539A (es) | 2006-04-21 | 2008-10-29 | Wyeth Corp | Produccion de intermediarios de amino alcohol quiralmente puros, derivados de los mismos, y usos de los mismos. |
| US7476762B2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-01-13 | Wyeth | Methods for preparing sulfonamide compounds |
| EP2013184A1 (en) * | 2006-04-21 | 2009-01-14 | AstraZeneca AB | Sulfonamide compounds useful as edg receptor modulators |
| US7550629B2 (en) * | 2006-04-21 | 2009-06-23 | Wyeth | Trifluoromethyl-containing phenylsulfonamide beta amyloid inhibitors |
| JP2010509235A (ja) * | 2006-11-03 | 2010-03-25 | ノースウェスタン ユニバーシティ | 多発性硬化症の治療 |
| AR067533A1 (es) * | 2007-07-16 | 2009-10-14 | Wyeth Corp | Procesos e inetermediarios para la preparacion de compuestos de sulfonamida heterociclica |
| PE20090824A1 (es) * | 2007-07-16 | 2009-07-24 | Wyeth Corp | Proceso para la preparacion de trifluoralquil-fenil sulfonamidas y de sulfonamidas heterociclicas |
| EP2193117A1 (en) * | 2007-07-16 | 2010-06-09 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Inhibitors of beta amyloid production |
| CL2009000019A1 (es) * | 2008-01-11 | 2009-05-22 | Wyeth Corp | Compuestos derivados de aril sulfonamida que contienen o-sulfato u o-fosfato; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que los comprende; y uso como profarmacos para incrementar la semivida de circulacion de compuestos inhibidores de la produccion de beta-amiloide, utiles en el tratamiento del alzheimer y cancer. |
| US20110201597A1 (en) | 2008-03-27 | 2011-08-18 | Chase Thomas N | Method and composition for treating alzheimer-type dementia |
| WO2011034568A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Method and composition for treating alzheimer-type dementia |
| WO2009120277A1 (en) | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Chase Pharmaceuticals Corporation | Use and composition for treating dementia |
| JP2011043839A (ja) * | 2010-09-29 | 2011-03-03 | Panasonic Corp | レジスト材料及びそれを用いたパターン形成方法 |
| CN102786447A (zh) * | 2011-08-01 | 2012-11-21 | 四川大学 | N,n-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| BR122016020433A2 (pt) | 2012-09-05 | 2019-08-27 | Chase Pharmaceuticals Corp | combinação farmacêutica e uso de um nspacha e de um achei e, opcionalmente, de um naaea |
| WO2015190507A1 (ja) * | 2014-06-10 | 2015-12-17 | 宇部興産株式会社 | Ｎ－置換スルホンアミド化合物およびその製造方法 |
| US10519112B2 (en) | 2014-06-10 | 2019-12-31 | Ube Industries, Ltd. | Method for producing heteroaromatic sulfonamide compound |
| US10774072B2 (en) | 2014-06-10 | 2020-09-15 | Ube Industries, Ltd. | Crystal of N-substituted sulfonamide compound |
| EP3291813A4 (en) | 2015-05-06 | 2019-01-02 | The Regents of The University of California | K-ras modulators |
| TW201900638A (zh) | 2017-04-20 | 2019-01-01 | 加州大學董事會 | Ｋ－ｒａｓ調節劑 |
| TW202012396A (zh) * | 2018-04-18 | 2020-04-01 | 美商德洛斯股份有限公司 | 具乙烯磺醯胺部分之k-ras調節劑 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9200209D0 (en) | 1992-01-07 | 1992-02-26 | British Bio Technology | Compounds |
| US5766846A (en) * | 1992-07-10 | 1998-06-16 | Athena Neurosciences | Methods of screening for compounds which inhibit soluble β-amyloid peptide production |
| US5968942A (en) * | 1992-08-25 | 1999-10-19 | G. D. Searle & Co. | α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| CZ184194A3 (en) | 1993-08-09 | 1995-03-15 | Lilly Co Eli | Aspartylprotease inhibitor and method of identifying thereof |
| CA2238175A1 (en) * | 1995-11-28 | 1997-06-19 | Cephalon, Inc. | D-amino acid derived inhibitors of cysteine and serine proteases |
| US5703129A (en) * | 1996-09-30 | 1997-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production |
| EP0942923A2 (en) | 1996-11-22 | 1999-09-22 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | N-(ARYL/HETEROARYL) AMINO ACID DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING SAME, AND METHODS FOR INHIBITING $g(b)-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR ITS SYNTHESIS BY USE OF SUCH COMPOUNDS |
| AU8998598A (en) * | 1997-09-11 | 1999-03-29 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrazole compounds and plant disease control agent |
| MXPA01008606A (es) | 1999-02-26 | 2003-05-05 | Merck & Co Inc | Compuestos de sulfonamida novedosos y uso de los mismos. |
| JP2003507329A (ja) | 1999-08-12 | 2003-02-25 | フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー | ３（５）−アミノ−ピラゾール誘導体、それらの製造方法および抗腫瘍薬としてのそれらの使用 |
| EP1088821A1 (en) | 1999-09-28 | 2001-04-04 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfonamide derivatives |
| EP1088815A1 (en) | 1999-09-28 | 2001-04-04 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Pharmaceutically active sulfonyl amino acid derivatives |
| WO2001027108A1 (en) | 1999-10-08 | 2001-04-19 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | AMINO LACTAM SULFONAMIDES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION |
| US7365196B2 (en) | 2000-03-20 | 2008-04-29 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Sulphonamido-substituted bridged bicycloalkyl derivatives |
| US6951948B2 (en) | 2000-06-05 | 2005-10-04 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Method for synthesis of substituted azole libraries |
| US6657070B2 (en) * | 2000-12-13 | 2003-12-02 | Wyeth | Production of chirally pure α-amino acids and N-sulfonyl α-amino acids |
| JP2004517892A (ja) | 2000-12-13 | 2004-06-17 | ワイス | β−アミロイド産生の複素環スルホンアミド阻害剤 |
| MXPA04005366A (es) | 2001-12-11 | 2004-09-27 | Wyeth Corp | Produccion de alfa-aminoacidos de n-sulfonilo y alfa-aminoacidos quiralmente puros. |
| DE10163582A1 (de) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Thomson Brandt Gmbh | Automatische Verstärkungsregelung für einen Tuner |
| US7300951B2 (en) | 2003-03-31 | 2007-11-27 | Wyeth | Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof |
| CA2552558A1 (en) | 2004-01-16 | 2005-08-11 | Wyeth | Heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production containing an azole |
-
2005
- 2005-01-13 CA CA002552558A patent/CA2552558A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-13 ES ES05705638T patent/ES2330451T3/es active Active
- 2005-01-13 AT AT05705638T patent/ATE443701T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-01-13 AU AU2005207835A patent/AU2005207835A1/en not_active Abandoned
- 2005-01-13 BR BRPI0506765-0A patent/BRPI0506765A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-01-13 WO PCT/US2005/001082 patent/WO2005073198A1/en not_active Application Discontinuation
- 2005-01-13 CN CNA2005800025879A patent/CN1910158A/zh active Pending
- 2005-01-13 US US11/035,005 patent/US7399778B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-01-13 EP EP05705638A patent/EP1709003B1/en active Active
- 2005-01-13 JP JP2006549589A patent/JP2007517905A/ja active Pending
- 2005-01-13 DE DE602005016775T patent/DE602005016775D1/de active Active
-
2008
- 2008-06-19 US US12/142,306 patent/US7674813B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-02-19 US US12/708,557 patent/US20100144812A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE443701T1 (de) | 2009-10-15 |
| US7674813B2 (en) | 2010-03-09 |
| CA2552558A1 (en) | 2005-08-11 |
| US20100144812A1 (en) | 2010-06-10 |
| US7399778B2 (en) | 2008-07-15 |
| CN1910158A (zh) | 2007-02-07 |
| AU2005207835A1 (en) | 2005-08-11 |
| EP1709003B1 (en) | 2009-09-23 |
| WO2005073198A1 (en) | 2005-08-11 |
| JP2007517905A (ja) | 2007-07-05 |
| US20080249150A1 (en) | 2008-10-09 |
| US20050171180A1 (en) | 2005-08-04 |
| EP1709003A1 (en) | 2006-10-11 |
| DE602005016775D1 (de) | 2009-11-05 |
| BRPI0506765A (pt) | 2007-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2330451T3 (es) | Inhibidores a base de sulfonamidas heterociclicas de la produccion de beta-amiloides que contienen un azol. | |
| US7547725B2 (en) | Fluoro- and trifluoroalkyl-containing heterocyclic sulfonamide inhibitors of beta amyloid production and derivatives thereof | |
| KR100869061B1 (ko) | 베타 아밀로이드 생성의 헤테로고리 술폰아미드 저해제 | |
| CA2717750C (en) | Azetidine derivatives | |
| ES2690790T3 (es) | Derivados del ácido heterobutílico butanoico como inhibidores de LTA4H | |
| US20020165203A1 (en) | N-heterocyclic derivatives as NOS inhibitors | |
| RU2347780C2 (ru) | Гетероциклил-3-сульфонилиндазолы в качестве лигандов 5-гидрокситриптамина-6 | |
| TW201043603A (en) | Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands | |
| MXPA06012510A (es) | Derivados de 3-heterociclil-4-fenil-triazol como inhibidores del receptor de vasopresina via. | |
| AU4690600A (en) | Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders | |
| JP2002503720A (ja) | マトリックス分解メタロプロテイナーゼを阻害するスルホニルアミノ誘導体 | |
| AU2001241749A1 (en) | Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders | |
| WO2001060819A1 (fr) | Nouveaux composes d'isoxazole et de thiazole et leur utilisation en tant que medicaments | |
| KR20030017611A (ko) | 중성 엔도펩티다제 억제제로서 시클로펜틸-치환된글루타르아미드 유도체 | |
| JP2009503048A (ja) | 尿路機能障害を治療するためのｍｃ４ｒ作動薬 | |
| TW200904409A (en) | Azetidines | |
| JP2004532276A (ja) | Ｈｉｖ逆転写酵素阻害剤としてのピラゾール誘導体 | |
| JP2003510320A (ja) | 薬剤活性のあるスルホニルアミノ酸誘導体 | |
| CA2741589A1 (en) | Pyrrolidines | |
| US20100210706A1 (en) | Pyrrolidinone anilines as progesterone receptor modulators | |
| MXPA06008125A (es) | Inhibidores heterociclicos de sulfonamida de produccion beta amiloide que contienen azol | |
| US20240308985A1 (en) | Inhibiting monoacylglycerol lipase (magl) | |
| WO2023130050A1 (en) | Monoacylglycerol lipase inhibitors and use thereof for the treatment and management of pain | |
| AU5226498A (en) | N-(imidazolylbutyl) benzenesulphonamide derivatives, their preparation and the rapeutic application | |
| US20220380310A1 (en) | P2x7r antagonists |