CN102786447A - N,n-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

N,n-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN102786447A
CN102786447A CN2012102712868A CN201210271286A CN102786447A CN 102786447 A CN102786447 A CN 102786447A CN 2012102712868 A CN2012102712868 A CN 2012102712868A CN 201210271286 A CN201210271286 A CN 201210271286A CN 102786447 A CN102786447 A CN 102786447A
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赵瀛兰
魏于全
杨黎
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Sichuan University
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Sichuan University
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Abstract

本发明属于化学医药技术领域，特别涉及N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途。本发明N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物，结构为式Ⅰ所示。本发明合成出的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物能够抑制β-淀粉样蛋白的产生，并且通过抑制β-淀粉样蛋白产生过程的关键酶β-蛋白分泌酶和γ-蛋白分泌酶的活性，可以达到治疗阿尔茨海默病和创伤性脑损伤的目的，为治疗阿尔茨海默病和创伤性脑损伤的药物开发提供了一种新的选择。

Description

N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
人口老龄化已经成为世界各国面临的一个严重问题，而在老龄化的人口中，患病率很高的阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）已经成为了一个日益严重的威胁。AD是发生于老年人群的一种原发性退行性脑病,65岁以上的老年人口发病率约为5%～10%。该病的病理学改变主要有广泛的神经元的减少或丢失(尤其在皮层及海马)、细胞内神经纤维缠绕(neurofibrillary tangles,NFT)、细胞外老年斑(senile plaque,SP)等。老年斑的主要成分是40-42个氨基酸构成的β-淀粉样蛋白（Amyloidbeta-peptide,Aβ）。Aβ是由淀粉样蛋白前体（Amyloid Precursor Protein,APP）在β-分泌酶、γ-分泌酶、γ-分泌酶活性蛋白相继作用下水解形成的。研究者多年来一直试图从多方面研究Aβ的形成和阻断方法，以期寻找老年痴呆症的发病机理和治疗方法。然而，目前阿尔茨海默病的治疗还没有出现疗效特别突出的药物。
神经系统疾病中，除了阿尔茨海默病，创伤性损伤也日渐成为影响人类健康的主要问题。损伤的原因包括交通事故，坠落伤及斗殴等。我国每年有几百万的人遭遇创伤性损伤，美国每年就诊病人达200万以上，英国每年达100万以上，而且死亡率高，占住院全部死亡数的1%。目前研究显示，创伤性脑损伤后的许多继发性损害是造成病人死亡及功能障碍的主要原因。而β-淀粉样蛋白的沉积在发病机理中起重要作用。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新化合物，N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物，结构为式Ⅰ所示：
Figure BDA00001963634400011
其中，R1为
Figure BDA00001963634400021
Figure BDA00001963634400022
R2～R11、R37～R41独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代氧羰基、带卤素取代C1～C8烷基取代的氧羰基或-CHO；
R12～R36独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
m＝0～1，n＝0～1，p＝0～1，q＝0～1，v＝0～1。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R1为
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或
Figure BDA00001963634400024
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基；
m＝0～1，n＝0～1，p＝0～1，q＝0～1，v＝0～1。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R1为
Figure BDA00001963634400025
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R1为
Figure BDA00001963634400032
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、或
Figure BDA00001963634400033
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R1为
Figure BDA00001963634400034
R2～R6独立的为-H、-F或
Figure BDA00001963634400035
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R1为
Figure BDA00001963634400041
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、或
Figure BDA00001963634400042
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R1为
Figure BDA00001963634400043
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、或
Figure BDA00001963634400044
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或C1～C4烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基。
最优的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R1为
R2～R6独立的为-H、-F或R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或C1～C4烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基。
进一步优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物的结构为式Ⅱ所示：
其中，R2～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代氧羰基、带卤素取代C1～C8烷基取代的氧羰基或-CHO；
R12～R15独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基或
Figure BDA00001963634400052
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基或C1～C8烷基取代氧羰基；
R12、R13独立的为-H或C1～C8烷基；
R14、R15为-H或C1～C4烷基。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或
Figure BDA00001963634400053
且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基或C1～C8烷基取代氧羰基，且R7～R11中至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R12、R13独立的为-H或C1～C8烷基；
R14、R15为-H或C1～C4烷基。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、或
Figure BDA00001963634400061
且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基，且R7～R11中至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R12、R13独立的为-H或C1～C8烷基；
R14、R15为-H或C1～C4烷基。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、或
Figure BDA00001963634400062
且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或-Br，且R7～R11中至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R12、R13独立的为-H或C1～C8烷基；
R14、R15为-H或C1～C4烷基。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、或
Figure BDA00001963634400063
且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或-Br，且R7～R11中至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R12、R13独立的为-H；
R14、R15为-H或C1～C4烷基。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F或
Figure BDA00001963634400071
且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或-Br，且R7～R11中至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R12、R13独立的为-H；
R14、R15为-H或C1～C4烷基；
最优的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F或
Figure BDA00001963634400072
且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F或-Cl，且R7～R11中至少有一个取代基为-F或-Cl；
R12、R13独立的为-H；
R14、R15为-H或C1～C4烷基。
进一步优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物的结构为式Ⅲ所示：
Figure BDA00001963634400073
其中，R2～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
R26～R36独立的为-H或C1～C4烷基；
R12、R13为-H。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基，且R2～R6至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基；
R26～R36为-H；R12、R13为-H。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4烷基，且R2～R6至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4烷基，且R7～R11至少有一个取代基不为-H；
R26～R36为-H；R12、R13为-H。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl或-Br，且R2～R6至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4烷基，且R7～R11至少有一个取代基不为-H；
R26～R36为-H；R12、R13为-H。
优选的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4烷基，且R2～R6至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或甲基，且R7～R11至少有一个取代基不为-H；
R26～R36为-H；R12、R13为-H。
最优的，上述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物中：
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl或-Br，且R2～R6至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或甲基，且R7～R11至少有一个取代基不为-H；
R26～R36为-H；R12、R13为-H。
本发明要解决的第二个技术问题是提供上述式Ⅰ所示N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物的制备方法，反应路线如下所示：
Figure BDA00001963634400091
X为-F、-Cl或-Br；Y为-F、-Cl或-Br。
第一步：化合物1在碱性条件下与R1取代胺进行缩合反应得到中间体2。
第二步：在催化剂存在下与化合物3进行N-烷基化反应得到式Ⅰ所示的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物。
第一步反应所述碱为胺类有机碱，吡啶、DIPEA（N,N-二异丙基乙胺）、三乙胺中的至少一种；溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
第二步反应所述催化剂为碳酸铯；溶剂为DMF（二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）、乙腈中的至少一种，优选为乙腈。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供式Ⅰ所示的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物在制备治疗脑损伤药物中的用途。所述脑损伤为阿尔茨海默病和创伤性脑损伤。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供式Ⅰ所示的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物在制备治疗神经损伤药物中的用途。
药物组合物，由式Ⅰ～Ⅲ所示的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物为活性成分，添加药物常用辅料制备而成。
上述的药物组合物为治疗脑损伤的药物组合物。
上述的药物组合物还可以为治疗神经损伤的药物组合物。
本发明合成出的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物能够抑制β-淀粉样蛋白的产生，并且通过抑制β-淀粉样蛋白产生过程的关键酶β-蛋白分泌酶和γ-蛋白分泌酶的活性，可以达到治疗阿尔茨海默病和创伤性脑损伤的目的，为治疗阿尔茨海默病和创伤性脑损伤的药物开发提供了一种新的选择。
附图说明
图1实施例8，9，11制备得到的化合物对β-分泌酶和β-淀粉样蛋白表达的作用。
具体实施方式
本发明设想通过抑制β-淀粉样蛋白的产生，即通过抑制β-淀粉样蛋白产生过程的关键酶β-分泌酶、γ-分泌酶及γ-分泌酶活性蛋白等的活性，可以达到治疗阿尔茨海默病和创伤性脑损伤的目的。本发明通过计算机辅助药物设计，针对β-分泌酶、γ-分泌酶及γ-分泌酶活性蛋白等设计了一系列化合物并自行合成，药效学筛选得到一类新的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物。
本发明N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物的制备方法的反应路线如下所示：
Figure BDA00001963634400101
X为-F、-Cl或-Br；Y为-F、-Cl或-Br。
第一步：化合物1在碱性条件下与R1取代胺进行缩合反应得到中间体2。
第二步：在催化剂存在下与化合物3进行N-烷基化反应得到式Ⅰ所示的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物。
第一步反应所述碱为胺类有机碱，吡啶、DIPEA（N,N-二异丙基乙胺）、三乙胺中的至少一种；溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
第二步所述催化剂为碳酸铯；溶剂为DMF（二甲基甲酰胺）、DMSO（二甲基亚砜）、乙腈中的至少一种。
以下通过对若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明；但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例；凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实验例1中间体2a的制备
Figure BDA00001963634400102
室温下将4-甲基苯磺酰氯(1.91g，10.0mmol)加入溶有异戊胺(1.20mL，10.0mmol)和DIPEA(7.80mL，44.6mmol)的二氯甲烷(100mL)反应液中，室温搅拌，干燥管干燥。TLC鉴定反应完毕后停止搅拌。反应液加二氯甲烷稀释后用水洗两次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干得到橙黄色油状液体2.34g，粗产率96.9%。乙醇重结晶,产品的结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.76(d,J＝8.0Hz,2H）,7.31(d,J＝8.4Hz,2H),4.61(t,J＝5.8Hz,1H),2.94(q,J＝6.9Hz,2H),2.43(s,3H),1.57(m,1H),1.34(q,J＝7.2Hz,2H),0.82(d,J＝6.4Hz,6H)。
实验例2中间体2b的制备
Figure BDA00001963634400111
室温下将4-氯苯磺酰氯(2.12g，10.0mmol)加入溶有异戊胺(1.20mL，10.0mmol)和DIPEA（N,N-二异丙基乙胺）(5.24mL，30.0mmol)的二氯甲烷(100mL)反应液中，室温搅拌，N2保护。TLC鉴定反应完毕后停止搅拌。反应液加二氯甲烷稀释后用水、饱和HCl及饱和NaCl、饱和NaCl及NaHCO3洗两次，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，旋干溶剂，无水乙醇重结晶，得981mg白色固体，产率37.5%。产品的结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),4.54(s,1H),2.97(q,J＝6.8Hz,2H),1.58(m,1H),1.35(q,J＝7.2Hz,2H),0.84(d,J＝6.8Hz,6H)。
实验例3中间体2c的制备
Figure BDA00001963634400112
室温下将（3.28g，15.5mmol）4-氯苯磺酰氯加入溶有（1.66g，15.0mmol）甘氨酰胺盐酸盐的四氢呋喃（30mL）中，再加入（6.40mL，31.6mmol）三乙胺。几分钟后出现浆状物，再加入20mL四氢呋喃。30min后旋出溶剂，加入50mL水，升温至55℃搅拌反应30min。停止加热冷却至10℃～15℃搅拌2h。过滤，水洗固体至滤液pH≥5。后将所得固体用乙醇进行重结晶，得1.96g白色固体，产率52.8%。产品的结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(d,J＝8.4,2H）,7.53（d，J＝4.8Hz,2H),5.91(s,1H),5.36(s,1H),5.19(d,J＝6.0Hz；1H),3.66(d,J＝5.6Hz；2H)。
实验例4中间体2d的制备
Figure BDA00001963634400113
室温下将（784mg,4.30mmol）4-氟苯磺酰氯加入溶有（443mg，4.00mmol）甘氨酰胺盐酸盐和（1.50mL，10.8mmol）三乙胺的四氢呋喃（3.50mL）中，产生黄白色浆状物。加入7ml水搅拌30min后旋出四氢呋喃，再在55℃下加入10mL水，搅拌30min。冷却至10℃左右，搅拌2h。过滤，水洗固体至滤液pH≥5。得白色固体273mg，产率29.3%。产品的结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(s,1H),7.86(t,J＝2.0Hz,2H),7.43(t,J＝8.4Hz,2H),7.30(s,1H),7.10(s,1H),3.38(s,2H)。
实验例5中间体2e的制备
Figure BDA00001963634400121
室温下将（694mg，3.29mmol）4-氯苯磺酰氯加入溶有（491mg，2.95mmol）L-亮氨酰胺盐酸盐和（1.50mL，9.00mmol）DIPEA的二氯甲烷（60mL）反应液中，室温搅拌，干燥管干燥。TLC鉴定反应完毕后停止搅拌。过滤，收集白色固体得580mg，产率64.5%。产品的结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.8Hz,2H),5.84(s,1H),5.27(s,1H),5.16(d,J＝8.0Hz,1H),3.72(m,2H),3.10(s,1H),0.88(d,J＝6.4Hz,3H),0.76(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例6化合物N-（3-氟苯甲基）-N-异戊基-4-甲基苯磺酰基胺（4-1）的制备
Figure BDA00001963634400122
室温下将（0.41mL，3.35mmol）间氟苄溴逐滴滴入溶有（808.4mg，3.35mmol）实施例1制备的2a和（2.68g，8.21mmol）碳酸铯的乙腈（50mL）反应液中，TLC鉴定反应完毕后停止搅拌。过滤，旋干溶剂，乙醇重结晶得1.02g透明固体，产率87.6%。产品结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(dt,J＝2.0,8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(m,2H),4.29(s,2H),3.11(t,J＝8.4Hz,2H),2.45(s,3H),1.40(m,2H),0.74(d,J＝6.4Hz,6H)。
ESI-MS(m/z,%)：350.2[M+H]+。
M.p.41.9-44.0℃。
实施例7化合物4-氯-N-（3-氟苯甲基）-N-异戊基苯磺酰基胺（4-2）的制备
Figure BDA00001963634400123
室温下将（0.20mL，1.63mmol）间氟苄溴逐滴滴入溶有（433mg，1.65mmol）N-异戊基-4-氯苯磺酰胺和（1.33g，4.07mmol）碳酸铯的乙腈（20mL）反应液中。TLC鉴定反应完毕后停止搅拌。过滤，旋干溶剂。产品结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝6.8Hz,2H),7.29(t,J＝6.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,J＝5.6Hz,2H),4.31(s,2H),3.12(t,J＝8.4Hz,2H),1.40(m,1H),1.21(m,2H),0.75(d,J＝6.8Hz,6H)。
ESI-MS(m/z,%)：370.1[M+H]+。
M.p.42.8-44.8℃。
实施例8化合物2-(4-氯-N-(3-氟苯甲基)苯磺酰胺基)乙酰胺（4-3）的制备
Figure BDA00001963634400132
室温下将（0.25mL，2.04mmol）间氟苄溴逐滴滴入溶有（490mg，1.99mmol）2-（4-氯苯磺酰胺）乙酰胺和（1.60g，4.93mmol）碳酸铯的乙腈（120mL）反应液中。TLC鉴定反应完毕后停止搅拌。过滤，旋干溶剂，乙醇重结晶得671mg固体，产率94.5%。产品结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.03(q,J＝9.6Hz,3H),6.31(s,1H),5.76(s,1H),4.60(s,2H),2.16(s,2H).
ESI-MS m/z,%)：357.1[M+H]+。
M.p.122.2-123.5℃。
实施例9化合物4-氯-N-(1-氰基-3-甲基丁基)-N-(3-氟苯甲基)苯磺酰胺水合物（4-4）的制备
Figure BDA00001963634400133
室温下将（0.20mL，1.63mmol）间氟苄溴逐滴滴入溶有（559mg，1.83mmol）2-（4-氯苯磺酰胺）-4-甲基戊酰胺和（1.25g，3.83mmol）碳酸铯的乙腈（60mL）反应液中。TLC鉴定反应完毕后停止搅拌。过滤，旋干溶剂，乙醇重结晶得480mg固体，产率71.6%。产品结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝10.4Hz,2H),7.01(dt,J＝1.2,8.0Hz,2H),6.24(s,1H),5.40(s,2H),4.58(d,J＝15.6Hz,1H),4.42(d,J＝15.6Hz,1H),4.33(d,J＝7.2Hz,1H),1.79(m,1H),1.34(m,1H),1.15(m,1H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H),0.67(d,J＝6.4Hz,3H)。
ESI-MS(m/z,%)：435.1[M+Na]+。
M.p.158.6-159.5℃。
实施例10化合物N-(氰基甲基)-4-氟-N-(3-氟苯甲基)苯磺酰胺水合物（4-5）的制备
Figure BDA00001963634400141
室温下将（0.15mL，1.22mmol）间氟苄溴逐滴滴入溶有（273mg，1.17mmol）2-（4-氟苯磺酰胺）乙酰胺和（953mg，2.93mmol）碳酸铯的乙腈（50mL）反应液中。TLC鉴定反应完毕后停止搅拌。过滤，旋干溶剂，乙醇重结晶得301mg固体，产率75.5%。产品结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.89(q,J＝4.8Hz,2H),7.30(d,J＝6.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),7.01(m,3H),6.07(s,1H),5.48(s,1H),4.39(s,2H),4.37(s,2H)。
ESI-MS m/z,%)：343.1[M+H]+。
M.p.115.1-115.9℃。
实施例11化合物4-((4-氯-N-(氰基甲基)苯磺酰胺基)甲基)苯甲酸叔丁基酯水合物（4-6）的制备
Figure BDA00001963634400142
室温下将（584mg，2.57mmol）4-氯甲基苯甲酸叔丁酯加入溶有（635mg，2.57mmol）2-（4-氯苯磺酰胺）乙酰胺和（2.02g，6.20mmol）碳酸铯的乙腈（90mL）反应液中。TLC鉴定反应完毕后停止搅拌。过滤，旋干溶剂，乙醇重结晶得446mg固体，产率44.0%。产品结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,3H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),6.02(s,1H),5.41(s,1H),4.43(s,2H),3.70(s,2H),1.58(s,9H)。
ESI-MS(m/z,%)：440.2[M+H]+。
M.p.101.0-102.6℃。
实施例12细胞增殖抑制实验
1、实验材料
DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation,USA)，溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司(美国)产品。
实施例6～11制备得到的化合物在体外实验时用DMSO配制成20mM储存液，置4℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
细胞系及培养：本实验所用的细胞株为胎鼠原代海马神经元细胞,用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基、5%CO2于37℃培养。
2、实验方法(MTT法)
2.1原代海马神经元培养
实验一天前用左旋多聚赖氨酸包被培养皿过夜。麻醉并断头处死孕鼠（E17），取出胎鼠并将胎鼠大脑海马取出放入BD管，用胰酶消化后用移液器吹打充分混匀，然后1000转/分，3分钟离心,在BD管中加适量的DMEM培养液，制备单细胞悬液，然后接种到96孔板。
2.2建立低糖低氧(Oxygen and Glucose Deprivation,OGD)模型并用药物处理
待原代神经元细胞培养至成熟时，将细胞培养基更换成无糖培养基并将细胞放在低氧培养箱（94%的氮气，1%氧气，5%的二氧化碳）培养4小时。设立正常培养基正常氧浓度为正常对照组。细胞处理4h后，更换为正常培养基，用不同浓度实施例6～11制备得到的化合物（20，10，5，2.5，1.25，0.625μM）处理细胞为实验组，同时设等体积的空白溶剂损伤对照组,DMSO浓度为0.1%（0.1%的DMSO对细胞增殖无影响），置于正常含氧量的孵箱内，培养24h,然后检测细胞活力。细胞活力检测使用MTT法，每孔加入5mg/mL MTT试剂20μL，继续培养2h，弃上清，再加DMSO 150μL，振荡混匀15min，用酶标仪（λ＝570nm）测定吸光度（A）值（A值与活细胞数成正比），取其平均值。相对细胞增殖抑制率（%）＝（正常对照组A570-实验组A570）/正常对照组A 570×100%。以下各化合物对细胞增值抑制作用，均采用细胞增殖抑制率（%）表示。
3、实验结果
实施例6～11制备得到的化合物对低糖低氧造成海马神经元细胞增殖促进作用见表1，表1化合物对低糖低氧造成海马神经元细胞增殖促进作用（增殖率，正常对照的%）。
表1化合物对低糖低氧造成海马神经元细胞增殖促进作用
Figure BDA00001963634400161
实验结果显示，细胞经低糖低氧处理后，细胞活力明显减弱，表现为损伤对照的细胞活力仅为正常对照的61.15%，说明我们成功建立了低糖低氧损伤模型。实施例6～11制备得到的化合物作用损伤的海马神经元后，细胞的活力有明显改善，而且随化合物浓度增高，细胞活力增强明显，其中实施例8、9、11制得的化合物处理细胞后细胞活里明显增强，说明此三个化合物对低糖低氧造成的神经细胞损伤有明显保护作用。
实施例13化合物导致β-分泌酶和β-淀粉样蛋白的表达变化实验
根据体外化合物保护神经元损伤结果，选择具有体外活性的实施例8、9、11制备得到的化合物，进一步检测化合物作用后β-分泌酶和β-淀粉样蛋白表达的变化。
1、实验材料
DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation,USA)，溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司(美国)产品。β-actin（β-肌动蛋白）、β-分泌酶和β-淀粉样蛋白抗体购自Cell Signaling Laboratories公司（美国）。
实施例8、9、11制备得到的化合物在体外实验时用DMSO配制成20mM储存液，置4℃冰箱避光保存备用，临用时用完全培养液稀释至所需浓度。
细胞系及培养：本实验所用的细胞株为胎鼠原代海马神经元细胞,用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基、5%CO2于37℃培养。
2、实验方法
2.1原代海马神经元培养
实验一天前用左旋多聚赖氨酸包被培养皿过夜。麻醉并断头处死孕鼠（E17），取出胎鼠并将胎鼠大脑海马取出放入BD管，用胰酶消化后用移液器吹打充分混匀，然后1000转/分，3分钟离心,在BD管中加适量的DMEM培养液，制备单细胞悬液，然后接种到96孔板。
2.2建立低糖低氧(Oxygen and Glucose Deprivation,OGD)模型并用药物处理
神经元细胞用培养皿培养，待原代神经元细胞培养至成熟时，将细胞培养基更换成无糖培养基并将细胞放在低氧培养箱（94%的氮气，1%氧气，5%的二氧化碳）培养4小时。设立正常培养基正常氧浓度为正常对照组。细胞处理4h后，更换为正常培养基，用20μM实施例8、9、11制备得到的化合物处理细胞为实验组，同时设等体积的空白溶剂损伤对照组,DMSO，置于正常含氧量的孵箱内，培养24h，然后收集细胞进行免疫印迹检测。细胞用裂解液裂解后，用SDS-PAGE分离蛋白，一抗采用β-分泌酶抗体和β-淀粉样蛋白抗体，以β-actin（β-肌动蛋白）作为内参，最终用显影液曝光检测蛋白表达。
3、实验结果
实施例8、9、11制备得到的化合物对β-分泌酶和β-淀粉样蛋白表达的作用见图1。
试验结果显示，细胞经低糖低氧处理后，和正常对照相比，β-分泌酶和β-淀粉样蛋白表达显著升高，说明我们模型可成功诱导β-分泌酶升高和β-淀粉样蛋白沉积。实施例8、9、11制备得到的化合物作用损伤的海马神经元后，β-分泌酶表达降低，同时β-淀粉样蛋白沉积减少，说明此三个化合物抑制β-分泌酶表达从而减少β-淀粉样蛋白沉积，从而降低了低糖低氧造成的神经细胞损伤，对神经损伤起保护作用。

Claims (10)

1.N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物，结构为式Ⅰ所示：
Figure FDA00001963634300011
其中，R1为
Figure FDA00001963634300012
Figure FDA00001963634300013
R2～R11、R37～R41独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代氧羰基、带卤素取代C1～C8烷基取代的氧羰基或-CHO；
R12～R36独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
m＝0～1，n＝0～1，p＝0～1，q＝0～1，v＝0～1。
2.根据权利要求1所述的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物，其特征在于：
R1为
Figure FDA00001963634300014
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或
Figure FDA00001963634300015
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基；
m＝0～1，n＝0～1，p＝0～1，q＝0～1，v＝0～1；
优选的，R1为
Figure FDA00001963634300021
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或
Figure FDA00001963634300022
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基；
进一步优选的，R1为
Figure FDA00001963634300023
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、或
Figure FDA00001963634300024
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基；
优选的，R1为
Figure FDA00001963634300025
R2～R6独立的为-H、-F或
Figure FDA00001963634300026
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基；
进一步优选的，R1为
Figure FDA00001963634300031
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、或
Figure FDA00001963634300032
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基；
优选的，R1为
Figure FDA00001963634300033
R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、或
Figure FDA00001963634300034
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或C1～C4烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基；
最优的，R1为
Figure FDA00001963634300035
R2～R6独立的为-H、-F或
Figure FDA00001963634300036
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或C1～C4烷基；
R12～R36独立的为-H或C1～C4烷基。
3.根据权利要求1所述的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物，其特征在于：R1为
Figure FDA00001963634300037
结构为式Ⅱ所示：
Figure FDA00001963634300041
其中，R2～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基、C1～C8烷基取代氧羰基、带卤素取代C1～C8烷基取代的氧羰基或-CHO；
R12～R15独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
优选的，R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基或
Figure FDA00001963634300042
R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基或C1～C8烷基取代氧羰基；
R12、R13独立的为-H或C1～C8烷基；
R14、R15为-H或C1～C4烷基；
优选的，R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或
Figure FDA00001963634300043
且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、卤素取代的C1～C8烷基或C1～C8烷基取代氧羰基，且R7～R11中至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R12、R13独立的为-H或C1～C8烷基；
R14、R15为-H或C1～C4烷基；
优选的，R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、或
Figure FDA00001963634300044
且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基，且R7～R11中至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R12、R13独立的为-H或C1～C8烷基；
R14、R15为-H或C1～C4烷基；
优选的，R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、或
Figure FDA00001963634300051
且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或-Br，且R7～R11中至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R12、R13独立的为-H或C1～C8烷基；
R14、R15为-H或C1～C4烷基；
优选的，R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基、或且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或-Br，且R7～R11中至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R12、R13独立的为-H；
R14、R15为-H或C1～C4烷基；
优选的，R2～R6独立的为-H、-F或
Figure FDA00001963634300053
且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或-Br，且R7～R11中至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R12、R13独立的为-H；
R14、R15为-H或C1～C4烷基；
最优的，R2～R6独立的为-H、-F或
Figure FDA00001963634300054
且R2～R6中至少有一个取代基不为-H或C1～C8烷基；R39、R37、R38均为烷基，且R39、R37和R38三个取代基的C原子数之和为3～9；
R7～R11独立的为-H、-F或-Cl，且R7～R11中至少有一个取代基为-F或-Cl；
R12、R13独立的为-H；
R14、R15为-H或C1～C4烷基。
4.根据权利要求1所述的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物，其特征在于：R1为
Figure FDA00001963634300061
结构为式Ⅲ所示：
Figure FDA00001963634300062
其中，R2～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br、C1～C8烷基或卤素取代的C1～C8烷基；
R26～R36独立的为-H或C1～C4烷基；
R12、R13为-H；
优选的，R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基，且R2～R6至少有一个取代基为-F、-Cl或-B r；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C8烷基；
R26～R36为-H；
R12、R13为-H；
优选的，R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4烷基，且R2～R6至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4烷基，且R7～R11至少有一个取代基不为-H；
R26～R36为-H；R12、R13为-H；
优选的，R2～R6独立的为-H、-F、-Cl或-Br，且R2～R6至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4烷基，且R7～R11至少有一个取代基不为-H；
R26～R36为-H；R12、R13为-H；
优选的，R2～R6独立的为-H、-F、-Cl、-Br或C1～C4烷基，且R2～R6至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或甲基，且R7～R11至少有一个取代基不为-H；
R26～R36为-H；R12、R13为-H；
最优的，R2～R6独立的为-H、-F、-Cl或-Br，且R2～R6至少有一个取代基为-F、-Cl或-Br；
R7～R11独立的为-H、-F、-Cl或甲基，且R7～R11至少有一个取代基不为-H；
R26～R36为-H；R12、R13为-H。
5.N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物，其结构式为：
Figure FDA00001963634300071
6.权利要求1～5任一项所述N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物的制备方法，反应路线为：
Figure FDA00001963634300072
其中，X为-F、-Cl或-Br；Y为-F、-Cl或-Br；
第一步：化合物1在碱性条件下与R1取代胺进行缩合反应得到中间体2；
第二步：在催化剂存在下与化合物3进行N-烷基化反应即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：第一步反应碱性条件所用的碱为吡啶、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：第二步所述催化剂为碳酸铯。
9.权利要求1～5任一项所述的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物在制备治疗脑损伤药物或者在制备治疗神经损伤药物中的用途。
10.药物组合物，是由权利要求1～5任一项所述的N,N-二取代芳基磺酰胺类化合物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
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