CN104163784B - 一种奥拉西坦的合成工艺 - Google Patents

一种奥拉西坦的合成工艺 Download PDF

Info

Publication number
CN104163784B
CN104163784B CN201410278183.3A CN201410278183A CN104163784B CN 104163784 B CN104163784 B CN 104163784B CN 201410278183 A CN201410278183 A CN 201410278183A CN 104163784 B CN104163784 B CN 104163784B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
oxiracetam
synthetic method
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410278183.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104163784A (zh
Inventor
王衡新
彭正中
周碧红
杜文乐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tiandi Hengyi Pharmaceutical Co., Ltd.
Original Assignee
Hunan Tiandihengyi Pharmacy Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Tiandihengyi Pharmacy Co Ltd filed Critical Hunan Tiandihengyi Pharmacy Co Ltd
Priority to CN201410278183.3A priority Critical patent/CN104163784B/zh
Publication of CN104163784A publication Critical patent/CN104163784A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104163784B publication Critical patent/CN104163784B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种抗老年痴呆药物奥拉西坦(Ⅰ)的合成方法，主要是提出了一条新的合成路线，步骤如下：在碱性条件下，以式(Ⅴ)化合物（当R为‑Me，NO2时），与式(Ⅵ)化合物甘氨酰胺盐酸盐为原料反应得式(Ⅳ)化合物（其中R为‑Me，NO2），此化合物再和式(Ⅲ)化合物，即4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯，反应得到式(Ⅱ)化合物（其中R为‑Me，NO2），然后在酸性条件下脱去保护基再分子内成环得到式(Ⅰ)化合物4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺，即奥拉西坦。该合成路线原料及试剂均低毒而且价廉易得，操作简单，收率较高，适用于工业生产。

Description

一种奥拉西坦的合成工艺
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种奥拉西坦的合成新工艺。
背景技术
奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是由两种异构体 (S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和 (R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。且据W093/06826报道奥拉西坦的两个异构体用于大脑功能改进剂的活性有差异，其中 (S)-奥拉西坦比 (R)-奥拉西坦的活性更强。其化学名为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，其化学结构如下：
。
现有的国外文献奥拉西坦有两条合成路线：
(1) 专利W02005/115978中的 (S)-奥拉西坦的合成路线，其中 (S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与甘氨酰胺在碱性条件下反应得到最终产品。
合成路线如下所示：
。
该路线有以下缺点：
1) 奥拉西坦是通过一次性加碱来控制反应液的碱性，但由于奥拉西坦在强碱性溶液中容易被破坏，这样直接影响奥拉西坦的收率。
2) 反应可以为0-100℃条件下进行，但是在这样一个宽的温度范围内，反应效率相差值很大，它尚不能给出一个产品收率最高的反应温度范围。
3)在纯化最终产品奥拉西坦中采用硅胶柱层析方法，使用的洗脱液为有机混合剂，溶剂量大，污染大且不易回收，成本高，且柱层析方法也不适宜工业化生产。
(2) 专利US4173569公布的另一条 (S)-奥拉西坦合成路线，以(s)-γ-氨基-β-羟基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物。
合成路线如下所示：
。
该路线有以下缺点：
1) 合成路线长，操作繁琐，使用到的试剂较复杂；
2) 使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。
因此上述两条合成路线均不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种更合理、更便于工业化生产的奥拉西坦的合成路线。
本发明为解决上述问题所采用解决方案为：
奥拉西坦的合成新工艺，其特征在于包括有以下依次步骤：
1) 将甘氨酰胺盐酸盐，碱，芳香磺酰氯和反应溶剂投入反应器中，在0℃-80℃条件下搅拌0.5-5h，其中甘氨酰胺盐酸盐，碱，芳香磺酰氯和反应溶剂的摩尔比为1 : 1~3 :1~3 : 5~30，优选反应温度为10-30℃。然后于0.5h-2h内0℃-20℃条件下滴加4-氯-3-羟基丁酸乙酯，其中甘氨酰胺盐酸盐与4-氯-3-羟基丁酸乙酯的摩尔比为1 : 0.8-1.2，滴加毕后于0℃-80℃条件反应1h-6h，优选反应温度为20-30℃。再减压蒸去溶剂，蒸毕加入冰水，过滤烘干后甲醇打浆，得式(Ⅱ)化合物，其结构式如下：
其中R为-Me，NO2。
2)将步骤1）所得式(Ⅱ)化合物和反应溶剂按摩尔比为1 : 5-20加入到反应器中，然后于0.5h-3h内0℃-50℃滴加三氟乙酸/MeSO3H混合液，其中式(Ⅱ)化合物，三氟乙酸与MeSO3H的摩尔比为1 : 0.5-5 : 0.5-5，优选在0-10℃内滴加。滴加毕，在0℃-100℃条件下反应1-6h，优选反应温度为20-30℃。反应毕，蒸去溶剂，加入醇类溶剂重结晶得到式(Ⅰ)化合物4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，即奥拉西坦：
。
按上述方案，步骤1) 中所述的芳香磺酰氯可以是对甲苯磺酰氯，对硝基苯磺酰氯，优选对甲苯磺酰氯。
按上述方案，步骤1) 中所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜（DMSO）、丙酮，优选丙酮。
按上述方案，步骤1) 中加入的碱为吡啶、二甲胺、三甲胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠,优选氢氧化钠或碳酸钾。
按上述方案，步骤2) 中所述的反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜（DMSO）、丙酮，优选四氢呋喃。
按上述方案，步骤2) 中所述的酸为三氟乙酸（TFA）、盐酸、硫酸、冰醋酸，优选三氟乙酸（TFA）。
按上述方案，步骤2) 中所述的式(Ⅰ)化合物的粗品重结晶所用醇类试剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇，优选甲醇。
本发明的合成工艺路线如下：
。
本发明和现有工艺相比具有以下优点和效果：
1) 由于采用首先芳香磺酰氯类保护甘氨酰胺的亚甲基上的伯胺，然后再进行缩合反应。这样使反应工艺更具目标性，减少了副产物，提高收率。
2) 成本低，操作简便，反应的过程更平稳合理，适合工业化生产。
3) 后处理操作简单可控，有效减少了对环境的污染。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。
实施例1：4-( N-(2-乙酰胺基)-N-对甲苯磺酰基)-3-羟基丁酸乙酯的制备
反应方程式如下：
。
方法一：取甘氨酰胺盐酸盐20g，K2CO3固体30g，对甲苯磺酰氯34.4g和丙酮200ml投入反应器中，在25℃条件下搅拌5h。反应完毕后于2h内0-10℃下滴加4-氯-3-羟基丁酸乙酯30.2g，滴加毕后于30℃条件反应6h ，反应完毕后再减压蒸去溶剂，蒸毕加入冰水搅拌1h，过滤烘干后甲醇打浆，得式(Ⅱ)化合物59.8g，收率为91.8%。
方法二：取甘氨酰胺盐酸盐25g，K2CO3固体37.5g，对甲苯磺酰氯43g和水300ml投入反应器中，在30℃条件下搅拌4h。反应完毕后于2h内0-10℃下滴加4-氯-3-羟基丁酸乙酯37.7g，滴加毕后于30℃条件反应5h ，反应完毕后再于0-5℃下搅拌2h，过滤得粗品，烘干后甲醇打浆，得式(Ⅱ)化合物69.5g，收率为85.5%。
方法三：取甘氨酰胺盐酸盐30g，对甲苯磺酰氯51.6g和乙醇200ml投入反应器中，在0-10℃条件下滴加2.5 mol/L 氢氧化钠溶液(250ml)，在30℃条件下搅拌5h。然后于2h内0-10℃滴加4-氯-3-羟基丁酸乙酯 45.3g，滴加毕后于30℃条件反应6h ，反应完毕后再于0-5℃下搅拌2h，过滤得粗品，烘干后甲醇打浆，得式(Ⅱ)化合物86.8g，收率为88.9%。
实施例2：4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备，反应方程式如下：
方法一：取式(Ⅱ)化合物 4-( N-(2-乙酰胺基)-N-对甲苯磺酰基)-3-羟基丁酸乙酯20g，四氢呋喃120ml加入到反应器中，然后于3h内25℃滴加三氟乙酸 / MeSO3H（1:1）混合液。滴加毕，在25℃条件下反应4h。反应毕，蒸去溶剂，加入溶剂甲醇重结晶得到奥拉西坦7.73g，收率为87.6% ，熔点167℃-169℃。1H-NMR谱数据：7.26 (1H, brs), 7.06 (1H,brs)，5.17 (1H,d)，4.28[1H, m]，3.84 (2H, dd)，2.24 (2H, ddd)，3.23 (2H, ddd)。
方法二：取式(Ⅱ)化合物 4-( N-(2-乙酰胺基)-N-对甲苯磺酰基)-3-羟基丁酸乙酯30g，甲醇180ml加入到反应器中，然后于3h内0-10℃下滴加浓度24%的盐酸/甲醇混合液。滴加毕，在25℃条件下反应6h。反应完毕后，蒸去溶剂至一定体积，再重结晶得到奥拉西坦11.1g，收率为84% ，熔点167℃-169℃。1H-NMR谱数据：7.26 (1H, brs), 7.06 (1H, brs)，5.17 (1H,d)，4.28[1H,m]，3.84 (2H, dd)，2.24 (2H, ddd)，3.23 (2H, ddd)。

Claims (7)

1.一种奥拉西坦的合成方法，其特征在于包括如下合成步骤：
(1) 在碱性条件下，以式( Ⅴ ) 化合物
其中R为-Me，NO2，
与式( Ⅵ ) 化合物的甘氨酰胺盐酸盐为原料反应，得式( Ⅳ ) 化合物
其中R为-Me，NO2，
再与式( Ⅲ ) 化合物，即4- 氯-3- 羟基丁酸乙酯，反应得到式( Ⅱ ) 化合物
其中R为- Me，NO2，
(2) 在酸性条件下，使式( Ⅱ ) 化合物脱去保护基再分子内成环得到式( Ⅰ ) 化合物4- 羟基-2- 氧代-1- 吡咯烷乙酰胺，即奥拉西坦：
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：合成步骤(1) 中，反应溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜（DMSO）或丙酮，加入的碱为吡啶、二甲胺、三甲胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸氢钠。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：合成步骤(1) 中，反应溶剂为丙酮，加入的碱为氢氧化钠或碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：合成步骤(2) 中，反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜（DMSO）或丙酮，加入的酸为三氟乙酸（TFA）、盐酸、硫酸或冰醋酸。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于：合成步骤(2) 中，反应溶剂为四氢呋喃，加入的酸为三氟乙酸（TFA）。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：合成步骤(2) 中，式(Ⅰ) 化合物的粗品重结晶所用醇类试剂为甲醇、乙醇、异丙醇或异丁醇。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：合成步骤(2) 中，式(Ⅰ) 化合物的粗品重结晶所用醇类试剂为甲醇。
CN201410278183.3A 2014-06-20 2014-06-20 一种奥拉西坦的合成工艺 Active CN104163784B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410278183.3A CN104163784B (zh) 2014-06-20 2014-06-20 一种奥拉西坦的合成工艺

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410278183.3A CN104163784B (zh) 2014-06-20 2014-06-20 一种奥拉西坦的合成工艺

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104163784A CN104163784A (zh) 2014-11-26
CN104163784B true CN104163784B (zh) 2019-01-08

Family

ID=51907787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410278183.3A Active CN104163784B (zh) 2014-06-20 2014-06-20 一种奥拉西坦的合成工艺

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104163784B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101910141A (zh) * 2007-10-31 2010-12-08 百时美施贵宝公司 作为β淀粉样肽产生的抑制剂的新型α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物
CN102452972A (zh) * 2011-12-28 2012-05-16 南京优科生物医药有限公司 一种制备奥拉西坦化合物的方法
CN102786447A (zh) * 2011-08-01 2012-11-21 四川大学 N,n-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101910141A (zh) * 2007-10-31 2010-12-08 百时美施贵宝公司 作为β淀粉样肽产生的抑制剂的新型α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物
CN102786447A (zh) * 2011-08-01 2012-11-21 四川大学 N,n-二取代芳基磺酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN102452972A (zh) * 2011-12-28 2012-05-16 南京优科生物医药有限公司 一种制备奥拉西坦化合物的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
奥拉西坦的合成工艺改进;金晓峰等;《化学工程与装备》;20101231(第12期);58、71

Also Published As

Publication number Publication date
CN104163784A (zh) 2014-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI715658B (zh) 二氫嘧啶並環化合物的晶型、製備方法和中間體
CN106146379B (zh) 一种奥拉西坦的合成方法
EP2103601B1 (en) Process for production of phenylalanine derivatives having quinazolinedione skeletons and intermediates for the production
CN110526859B (zh) 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法
JP4828863B2 (ja) （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法
CN107235958A (zh) 一种制备PARP抑制剂Niraparib的合成方法
CN103382160B (zh) 碘帕醇的合成及其合成中间体的制备
KR20170055551A (ko) 벤조옥사졸옥사진 케톤계 화합물의 제조방법 및 이의 중간체와 결정형
CN107235957A (zh) 一种制备Niraparib的合成方法
CN110396063A (zh) 一种恩杂鲁胺的制备方法
CN112694434B (zh) 一种雷芬那辛新中间体及其活性亲电砌块和雷芬那辛的新制备方法
RU2711358C1 (ru) Простой способ получения авибактама
CN106699604B (zh) 一种沙库比曲及其中间体的制备方法
CN105669651A (zh) 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺
WO2014068333A2 (en) New process
CN104628679A (zh) Bitopertin的新合成方法及其中间体
CN106554354B (zh) 利格列汀或其类似物的中间体与利格列汀或其类似物的制备方法
CN104163784B (zh) 一种奥拉西坦的合成工艺
CN106946724B (zh) 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法
CN103193666A (zh) 2-氨基-3-氯苯甲酸甲酯的制备方法
CN105131050A (zh) 一种氯化剂的制备方法及其制备三氯蔗糖的方法
CN105801580B (zh) 用于合成利拉利汀的中间体、其制备方法及利拉利汀的制备方法
WO2021100730A1 (ja) ピロリジン化合物の製造方法
CN104262338A (zh) 一种阿哌沙班及其中间体的合成方法
CN108409561A (zh) 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 410331 No. 109 Kangtian Road, Changsha National Biological Industrial Base, Hunan Province

Patentee after: Tiandi Hengyi Pharmaceutical Co., Ltd.

Address before: 410331 No. 109 Kangtian Road, Changsha National Biological Industrial Base, Changsha City, Hunan Province

Patentee before: HuNan TianDiHengYi Pharmacy Co., Ltd