KR100869061B1 - 베타 아밀로이드 생성의 헤테로고리 술폰아미드 저해제 - Google Patents

Abstract

화학식 I의 화합물,

(화학식 I)

상기 식에서, R₁ , R₂ , R₃ , R₄ , R₅ , R₆ , T, W, X, Y 및 Z는 여기서 정의된 바와 같이 약학적으로 허용되는 그것의 염, 수화물 및/또는 프로드러그와 함께, 제공된다. 베타 아밀로이드 생성을 억제하고 알츠하이머병과 다운 증후군의 치료를 위한 이들 화합물의 사용 방법이 기술된다.

베타 아밀로이드, 알츠하이머, 다운 증후군, 헤테로고리 술폰아미드 저해제.

Description

베타 아밀로이드 생성의 헤테로고리 술폰아미드 저해제{HETEROCYCLIC SULFONAMIDE INHIBITORS OF BETA AMYLOID PRODUCTION}

본 발명은 알츠하이머 병의 치료에 유용한 베타 아밀로이드 생성의 저해제에 관한 것이다.

알츠하이머 병(AD)는 치매(기억의 상실)의 가장 흔한 형태이다. 뇌에서 발견되는 AD의 주된 병소는 반점 그리고 응집된 하이퍼포스포릴레이트 타우 단백질의 맥관 및 세포내 신경원섬유 엉킴 형태의 베타 아밀로이드 단백질의 세포외 보관소로 구성된다. 최근의 증거는 뇌에서 상승된 베타 아밀로이드 수준이 타우 병리보다 선행할 뿐만 아니라 인지 감퇴와 상호관련이 있는 것으로 드러났다. AD 에서의 베타 아밀로이드에 대한 원인이되는 역할을 더욱 제안하면서, 최근의 연구들은 응집된 베타아밀로이드가 세포 배양에서 뉴런에 독성이라는 것을 보여주었다.

베타 아밀로이드 단백질은 주로 39-42 아미노 산 펩티드로 구성되고, 프로테아제 베타 및 감마 세크리타제의 연속 작용에 의해 아밀로이드 전구체 단백질(APP)이라 부르는 더 큰 전구체 단백질로부터 제조된다. 드물기는 하지만, 일찍이 개시된 AD의 경우는 전체 베타 아밀로이드 단백질 또는 그것의 더욱 응집-프론 42 아미노산 아이소폼의 과잉생산를 일으키는 APP에서의 유전 변이에 기인하였다. 더욱 이, 다운 증후군이 걸린 사람들은 APP를 인코딩하는 유전자를 함유하는 여분의 염색체를 갖고, 따라서 베타 아밀로이드 수준을 상승시키고 일생에서 나중에 불가피하게 AD를 발전시킨다.

베타 아밀로이드 생성을 억제하고 알츠하미머 병(AD)의 영향의 치료에 유용한 조성물에 대한 미충족 필요성을 제공한다.

발명의 개요

본 발명은 APP로부터 베타 아밀로이드 단백질의 제조를 특별히 억제하고 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있는 것으로 밝혀진 2-아미노-1-알코올의 헤테로고리 술폰아미드 유도체 및 관련 동족체를 제공한다. 이들 화합물은 베타 아밀로이드 수준이 승상하는 상태(예를 들어, AD, 다운 증후군)의 치료에 유용하다. 이들 질환으로부터 고통받을 위험에 있는 피험자에게 이들 화합물을 전신 투여하면 이들 환자의 뇌에서 독성 베타 아밀로이드 응집이 뒤따라 감소하면서 베타 아밀로이드 단백질 수준이 낮아진다.

한가지 양태에서, 본 발명은 여기서 정의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물, 약학적으로 허용되는 그들의 염, 수화물 또는 프로드러그를 제공한다. 한가지 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 티오펜술폰아미드이다. 또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 푸란술폰아미드이다. 특히 바람직한 화합물 중에서 헤테로고리(예를 들어, 5-할로 티오펜술폰아미드)의 5-위치에서 할로겐 및 1차 알코올의 측쇄에서 β-분지를 갖는 것들이다.

또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 하나 이상의 화합물 및 생리학상으로 양립가능한 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.

여전히 또다른 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 송달함으로써 피험자에서 베타 아밀로이드 생성을 억제하는 방법을 제공한다.

여전히 또다른 양태에서, 본 발명은 알츠하이머 병(AD)의 증상이나 진행을 경감하는데 충분한 양으로 화학식 I의 화합물을 피험자에게 투여함으로써 피험자에서 AD를 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명의 이들 및 다른 양태는 하기의 본 발명의 상세한 설명을 읽으면 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명의 상세한 설명

본 발명은 화학식 I의 화합물, 그들의 약학적 제제, 및 뇌에서 베타 아밀로이드 단백질의 상승된 수준으로 인해 생긴 AD 또는 다른 질환들로부터 고통 받거나 위험에 있는 피험자에서 베타 아밀로이드 생성을 조절하는데 그들의 사용으로 구성된다. 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 그들의 염 및/또는 수화물 또는 프로드러그를 포함하며:

상기 식에서 R₁ 및 R₂ 는 수소, 알킬, 치환 알킬, CF₃, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 페닐, 치환 페닐, 및 (CH₂)_n(1,3) 디옥산으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, n은 2 내지 5이고;

R₃ 은 수소, 알킬, 및 치환 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R₄ 는 수소, 알킬, 치환 알킬, 알킬시클로알킬, 치환 알킬시클로알킬, 페닐 (치환)알킬, 알킬OH, 치환 알킬OH, 알킬OBn, 치환 알킬OBn, 알킬피리딜, 치환 알킬피리딜, 알킬푸라닐, 치환 알킬푸라닐, CH(OH)페닐, CH(OH)치환 페닐, 알케닐, 치환 알케닐, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, N-치환-피페리디닐, 피페리디닐, 치환 피페리디닐, 테트라히드로티오피란, 치환 테트라히드로티오피란, 2-인단, 치환 2-인단, 페닐, 치환 페닐, 알킬NHR₇, 및 치환 알킬NHR₇ 로 구성되는 군으로부터 선택되고;

단, R₃ 및 R₄ 는 모두 수소가 아니며;

R₇ 은 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 벤질, 치환 벤질, 알킬OH, 치환 알킬OH, 알킬SR₈, 또는 치환 알킬SR₈ 이고;

R₈ 은 알킬, 치환 알킬, 벤질, 또는 치환 벤질이고;

또는 R₃ 과 R₄ 은 결합하여 고리를 형성할 수 있고;

R₅ 는 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, CH₂시클로알킬, 치환 CH₂시클로알킬, 벤질, 치환 벤질, 및 CH₂CH ₂QR₉로 구성되는 군으로부터 선택되고;

Q는 0, NH 또는 S 이고;

R₉은 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 페닐, 또는 치환 페닐이고;

R₆ 은 수소, 할로겐 및 CF₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;

T는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되고,

W, Y 및 Z 는 C, CR₁₀ 및 N으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R₁₀ 은 수소 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단, W, Y 및 Z 중 적어도 하나는 C이어야 하고;

X 는 O, S, SO₂, 및 NR₁₁ 으로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R₁₁은 수소, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 벤질, 치환 벤질, 페닐 및 치환 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되고;

단, 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할때, 키랄 중심 중 적어도 하나는 S-입체화학이어야만 한다.

SO₂ 기에 대한 W-X-Y-Z-C 헤테로고리의 부착 지점은 본 발명의 제한이 아니 다. 그러나, 한가지 바람직한 구체예에서, 고리는 탄소 원자를 통해 SO₂ 기에 부착된다. 그러나, 고리는 O,S 또는 N 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고 화합물의 일부는 하나 이상의 비대칭(키랄) 중심을 함유할 수 있으며 따라서 광학 이성질체와 부분입체 이성질체를 일으킬 수 있다. 화학식 I에서 입체화학에 관하여 나타내지 않았지만, 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할때, 적어도 하나의 키랄 중심은 S-입체화학이다. 가장 바람직하게는, N, T, R₃ 및 R₄가 부착되는 탄소 원자는 S-입체화학이다. 따라서, 본 발명은 그러한 광학 이성질체와 부분입체 이성질체; 라세미 및 분해된, 에난티오머적으로 순수한 입체 이성질체는 물론이고; R과 S 입체 이성질체의 다른 혼합물은 물론이고; 약학적으로 허용되는 그들의 염, 수화물 및 프로드러그를 포함한다.

용어 "알킬"은 여기서 1 내지 10 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8 탄소 원자, 가장 바람직하게는 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄- 및 분지-사슬 포화 지방족 탄화수소기 모두를 말하는데 사용된다; 여기서 사용되는 바와 같이, 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄- 및 분지-사슬 포화 지방족 탄화수소 기를 말한다; "알케닐"은 하나 이상의 탄화수소 이중 결합과 2 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄- 및 분지-사슬 알킬 기 모두를 포함하는 것으로 의도된다. ;"알키닐" 기는 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합과 2 내지 8 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6 탄소 원자를 갖는 직쇄- 및 분지-사슬 알킬 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "치환된 알킬", "치환된 알케닐" 및 "치환된 알키닐"은 방금 기술한 대로 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 아릴, 헤테로고리식, 치환 아릴, 치환 헤테로고리식, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴옥시, 치환 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노, 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 3개 치환분을 갖는 알킬, 알케닐 및 알키닐을 말한다. 이들 치환분은 부착이 안정학 화학 부분을 구성한다는 조건에서, 알킬, 알케닐, 또는 알키닐의 어떠한 탄소에 부착될 수 있다.

용어 "아릴"은 여기서 탄화수소 방향족 계를 말하는데, 이것은 단일 고리, 또는 융합 또는 연결된 고리의 적어도 하나의 부분이 콘쥬게이트 방향족 계를 형성할 수 있도록 함께 융합 또는 연결된 다중 방향족 고리가 될 수 있다. 아릴 기는 이것으로 제한되지는 않지만, 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 페난트릴, 및 인단을 포함한다.

용어 "치환된 아릴"은 방금 정의한 바와같이 할로겐, CN, OH, N0₂, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 치환 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노, 및 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환분을 갖는 아릴을 언급한다.

용어 "치환된 벤질"은 벤젠 고리에서 치환된, 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 치환 알킬옥시, 알킬카르보 닐, 알킬카르복시, 알킬아미노, 및 아릴티오를 포함하는 군으로부터의 1 내지 5 치환분을 갖는 벤질 기를 말한다.

용어 "헤테로고리"는 여기서 포화되고, 부분적으로 불포화되고, 또는 불포화되고, 탄소 원자 및 N,O 및 S 원자를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 4 헤테로원자로 구성되는 안정한 4 내지 7원 단일고리 또는 안정한 다고리 헤테로고리를 기술하는데 사용된다. N과 S 원자는 산화될 수 있다. 헤테로고리는 또한 위에서 정의한 헤테로고리중 어떤 것이 아릴 고리에 융합되는 어떠한 다고리를 포함한다. 헤테로고리는 결과적인 구조가 화학적으로 안정하다면, 어떠한 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 그러한 헤테로고리 기는 예를 들어, 테트라히드로푸란, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 이미다졸일, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 모르폴리닐, 인돌일, 퀴놀리닐, 티에닐, 푸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 이소퀴놀리닐, 및 테트라히드로티오피란을 포함한다.

용어 "치환된 헤테로고리"는 여기서 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 알킬, 치환 알킬, 시클로알킬, 치환 시클로알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 치환 알키닐, 알콕시, 치환 알콕시, 아릴옥시, 치환 아릴옥시, 알킬옥시, 치환 알킬옥시, 알킬카르보닐, 치환 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 치환 알킬카르복시, 알킬아미노, 치환 알킬아미노, 아릴티오, 또는 치환 아릴티오를 포함하는 군으로부터 선택된 1 내지 4 치환분을 갖는 방금 정의된 헤테로고리를 기술하는데 사용된다.

용어 "치환된 시클로알킬"은 여기서 안정한 고리를 형성하는 3 이상의 탄소 원자를 갖고 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 알킬, 치환 알킬, 알케닐, 치환 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴옥시, 치환 알킬옥시, 알킬카르보닐, 알킬카르복시, 알킬아미노, 치환 알킬아미노, 아릴티오, 헤테로고리식, 치환 헤테로고리식, 아미노알킬, 및 치환 아미노알킬으로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 5 치환분을 갖는 탄소-기반 고리를 기술하는데 사용된다.

용어 "치환된 알킬시클로알킬","치환 알킬OBn", "치환 알킬피리딜", "치환 알킬푸라닐", "치환 알킬 NHR₇", "치환 알킬OH", 및 "치환 알킬SR ₈"이 열거되고, 치환은 알킬 기 또는 대응하는 염기 화합물에서 일어날 수 있다.

R₄ 기의 정의에서 사용되는 바와 같이, N-치환 피페리디닐 기를 치환된 헤테로고리 기로서 정의할 수 있다. 특히 바람직한 치환분은 N-알킬-, N-아릴-, N-아실-, 및 N-술포닐 피페리디닐 기이다. 한가지 특히 적절한 N-아실-피페리디닐 기는 N-t-부틸옥시카르보닐 (BOC)-피페리딘이다. 그러나, 다른 적합한 치환분은 당업자에 의해 쉽게 확인될 수 있다.

용어 "알콕시"는 여기서 OR기를 언급하는데 사용되며, 여기서 R은 알킬 또는 치환 알킬이다. 용어 "아릴옥시"는 여기서 OR기를 언급하는데 사용되며, 여기서 R은 아릴 또는 치환 아릴이다. 용어 "알킬카르보닐"은 여기서 RCO기를 언급하는데 사용되며, 여기서 R은 알킬 또는 치환 알킬이다. 용어 "알킬카르복시"는 여기서 COOR기를 언급하는데 사용되고, 여기서 R은 알킬 또는 치환 알킬이다. 용어 "아미노알킬"은 2차 3차 아민 모두를 언급하며, 1 내지 8 탄소 원자를 함유하는, 알킬 또는 치환 알킬 기는 동일하거나 다를 수 있고 부착 지점이 질소 원자에 있다.

용어 "할로겐"은 Cl, Br, F 또는 I 를 언급한다.

용어 "고리" 구조는 예를 들어, R₃ 및 R₄ 는 고리 구조를 형성할 수 있을때, 고리 구조의 타입이 달리 정의되지 않으면, 단일고리 구조, 브리지 고리 구조, 및 융합 고리 구조를 포함한다.

본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염의 형태로 사용될 수 있다. 이들 염은 이것으로 제한되지 않지만, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산 및 유사하게 공지된 허용되는 산, 및 그들의 혼합물과 같은 유기 및 무기 산을 갖는 하기 염들을 포함한다. 다른 염들은 나트륨(예를 들어, 수산화나트륨), 칼륨(예를 들어, 수산화칼륨), 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 갖는 염을 포함한다.

이들 염은, 본 발명의 다른 화합물은 물론이고, 에스테르, 카르바메이트의 형태 및 다른 종래의 "프로-드러그" 형태가 될 수 있고, 그것은, 그러한 형태로 투여될때, 생체내에서 활성 부분으로 전환된다. 현재 바람직한 구체예에서, 프로드러그는 에스테르이다. 예를 들어, B. Testa and J. Caldwell, "Prodrugs Revisited: The"Ad Hoc"Approach as a Complement to Ligand Design", Medicinal Research Reviews, 16 (3): 233-241, ed., John Wiley & Sons (1996)를 참조하라.

한가지 특히 바람직한 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 티오펜 술폰아미드, 보다 바람직하게는 5-할로 티오펜술폰아미드, 가장 바람직하게는 1차 알코올의 측쇄에서 β-분지를 갖는 5-할로 티오펜 술폰아미드이다. 따라서, 화학식 I에 관해서는, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 X는 S, W는 C (또는 CR₁₀), Y는 C (또는 CR₁₀) 및 Z는 C (또는 CR₁₀), 그리고 술폰아미드는 티오펜 고리의 C2에 부착되는 구조를 갖는다. 보다 바람직하게는, X는 S, W는 C (또는 CR₁₀), Y는 C (또는 CR₁₀), Z는 C (또는 CR₁₀) 이고 R₆는 할로겐이다. 가장 바람직하게는, X는 S, X는 C, W는 C, Y는 C, Z는 C, R₆는 할로겐이고, T는 C(OH)R₁R₂이고, 단 R₁ 및 R₂ 은 수소, R₃ 은 H이고, R₄는 S-입체화학의 저급 알킬이다. 시험관내 및 생체내 예비 스크리닝 분석에서, 이들 구조의 화합물은 예상치 못하게 우수한 베타-아밀로이드 저해 활성을, 많은 경우에, 다른 헤테로고리를 갖는 화학식 I의 화합물(예를 들어, 푸란, 여기서 X는 O)보다 더 나은 활성을 갖는 것이 밝혀졌다. 그러나, 화학식 I의 다른 그러한 화합물은 또한 여기에 기술한 목적에 유용하다.

예를 들어, 또다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 푸란술폰아미드이고, 여기서 X는 O, W는 C, Y는 C, 및 Z는 C이다. 한가지 특히 바람직한 구체예에서, 화학식 I의 푸란술폰아미드는 1차 알코올의 측쇄에서 β-분지가 더욱 특징이다. 따라 서, 화학식 I에 관하여, 이들 화합물에서 T는 C(OH)R_lR₂ 이고, R_l과 R ₂ 는 수소, R₃는 H, R₄는 S-입체화학의 저급 알킬이고, R₅는 H이고 R₆는 할로겐이다.

여전히 다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 술폰아미드인 것으로 특징지어지며, 이것은 1차 알코올의 측쇄에서 β-분지를 가진다. 따라서, 화학식 I에 대해서, 이들 화합물에서 T는 C(OH)R_lR₂ 이고, R_l과 R₂ 는 수소이고, R₃는 H, R₄는 S-입체화학의 저급 알킬이고, R₅는 H이다.

본 발명의 이들 및 다른 화합물들은 하기에 도시된 반응식에 따라 제조될 수 있다.

합성들

본 발명의 화합물은 유기 합성의 분야의 업자들에게 잘 공지된 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 당업자들에 의해 합성 유기 분야에서 공지된 합성 방법들 또는 이들 방법들의 변형과 함께, 하기 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. (일반적으로, Comprehensive Organic Synthesis, "Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry", ed., I. Fleming,Pergamon Press, New York (1991); Comprehensive Organic Chemistry,"The Synthesis and Reactions of Organic Compounds", ed. J. F. Stoddard, Pergamon Press, New York (1979)참조). 바람직한 방법들은 이것으로 제한되지는 않지만, 하기 개략적으로 설명된 것들을 포함한다.

제조의 첫번째 방법은 화학식 III의 화합물을 얻기 위해, 트리에틸아민(TEA) 와 같은 염기의 존재하에서 그리고 적합한 용매하에서 적합한 술포닐 할라이드와 2-아미노알코올 II와의 반응으로 구성된다. R₂와 R₁이 수소인 화합물들에 대해, N-술포닐 1차 알코올과 피리디늄 클로로크로메이트(PCC)와의 또는 Swern 조건하에서 산화는 그후 대응하는 알데히드 IV를 산출하고 이것은 그리냐드 시약(RMgX, 여기서 R은 유기 라디칼이고 X는 할로겐이다)과 반응하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 2차 알코올 V를 산출하고, 이것을 고성능 액체 크로마토그래피(HPL)에 의해 분리할 수 있다(반응식 1).

제조의 두번째 방법은 화학식 X의 화합물을 얻기 위해 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 그리고 적합한 용매에서 적절한 술포닐 할라이드와 α-아미노산 또는 에스테르 IX의 반응을 수반한다(반응식 2). 중간 N-술포닐 산 X(Rx=H)는 LiAlH₄, B₂H₆ 또는 염화시아누르/NaBH₄ 와 같은 표준 방법론을 이용하여 대응하는 1차 알코올 VIII(R₁=R₂=H)으로 변환될 수 있다. 중간 N-술포닐 에스테르 X(Rx=알킬, Bn)은 또한 LiAlH₄과 같은 표준 방법론을 이용하여 대응하는 1차 알코올 VIII(R₁=R₂=H)로 환원될 수 있다. 대안으로서, 중간 N-술포닐 에스테르 X (Rx=알킬, Bn)은 DiBAL과 함께 알데히드 IV로 변환될 수 있다. 최종적으로, 중간 N-술포닐 에스테르 X (Rx=알킬, Bn)은 2 당량의 그리냐드 시약과 반응하여 R₁=R₂을 갖는 3차 알코올 III을 얻을 수 있다. 대안으로서, R₁와 R₂ 가 같지 않은 3차 알코올 III에 대해, N-술포닐 산의 대응하는 Weinereb 아미드(반응식 10)를 제조하고 연속적으로 R₁MgX와 R₂MgX와 반응할 수 있다. α-아미노산 탄소에서 비대칭 중심을 갖는 화학식 X(Rx=H)의 화합물에 대해, 다양한 키랄 염기로 형성된 염의 재결정화를 사용하는 표준 분해 과정에 의해 순수한 에난티오머가 얻어질 수 있다.

1차 알코올을 제조하는 두번째 방법의 변형에서, α-아미노산 또는 에스테르(또는 그것의 N-보호 유도체)VI는 먼저 대응하는 1차 2-아미노알코올 VII(앞 문단에서 개략적으로 설명한 방법론을 사용하여)로 변환되고, 이것을 연속적으로, 탈보호 후에(필요하다면), 적절한 술포닐 할라이드(반응식 3)와 반응시켜 화학식 VIII의 화합물을 얻는다. 아미노산 측쇄에서 베타 분지를 함유하는 비천연 α-아미노산으로부터 유도된 화합물의 제조를 위해, Hruby (Tet. Lett. 38: 5135-5138 (1997))의 공정에 기반한 제조 방법은 반응식 4에 약술되어 있다. 이러한 경로는 α,β-불포화 산 XI로부터 Evans 키랄 보조의 α,β-불포화 아미드 XII의 형성을 일으키고, 이어서 오가노큐프레이트(organocuprate)의 컨쥬게이트 첨가, 생성되는 엔올산염 음이온의 트랩핑, 브로마이드 XIV을 아지드 음이온으로 대체(테트라메틸구아니디늄 아지드(TMGA)에 의해 제공됨)하여 XV를 만들고, 이어서 2-아미노산 알코올로 환원하고 이어서 술포닐화하여, 표적 화합물 XVI을 얻는다. 반응식 1 내지 4에서, R₅는 H이다.

N-알킬화 술폰아미드 VIII(R₅=알킬 등)의 제조를 위해, 술폰아미드 에스테르 XVII는 칼륨 카보네이트와 같은 적절한 염기와 이어서 알킬화제 R₅X로 처리하거나 또는 Mitsunobu 조건(R₅0H/DEAD, TPP)을 사용함으로써, N-알킬화될 수 있다. N-알킬화 술폰아미드 에스테르의 LiBH₄ 환원은 1차 알코올 시리즈 VIII에서 N-알킬화 술폰아미드를 얻는다(반응식 5). 이들 1차 알코올 VIII은 상기 약술된 화학에 의해 2차 알코올 V 또는 알데히드 IV 시리즈로 변환될 수 있다.

대안으로서, N-알킬화 술폰아미드 에스테르, 또는 그들의 대응하는 Weinreb 아미드는 그리나그 시약으로 처리하여 N-알킬화 3차 알코올 III을 산출할 수 있다.

상기 알코올에서 술폰아미드에 부착되는 헤테로고리가 티오펜일 때, 대응하는 술폰 유도체 XIX는 MCPBA로 티오펜 화합물 XVIII을 산화시킴으로써 얻어질 수 있다(반응식 6).

비천연 2-아미노알코올로부터 유도된 술폰아미드의 또다른 제조는 Strecker α-아미노산 합성의 Bucherer 변형을 이용한다(반응식 7). 이러한 경로에서, 알데히드 XX는 시안화물 양이온 및 탄산암모늄과 반응하여 히단토인 XXI를 얻고, 이를 α-아미노산 XXII로 가수분해한다. 이 화합물은 그후 XXIII로 환원시키고 술포닐화하여 화학식 XXIV의 원하는 화합물을 얻는다.

측쇄에서 N 또는 O 헤테로원자를 함유하는 2-아미노알코올로부터 유도된 술폰아미드를 위해, 경로는 D-세린으로부터 시작하여 고안될 수 있다(반응식 8). 이러한 경로에서, D-세린 XXV는 먼저 XXVI로 술포닐화하고

이어서 케톤 XXVII로 변환되고, 이것은 환원적으로 화학식 XXVIII의 표적 화합물로 아미네이트된다.

R₁=H 및 R₂=CF₃인 2차 알코올 시리즈에서 2-아미노알코올로부터 유도된 술폰 아미드를 위해(화합물 XXIX), 제조 방법이 고안되었고 이는 알데히드 IV로부터 시작하여 반응식 9에서 약술된다(반응식 1에서와 같이 제조됨).

반응식 1에 관한 섹션에서 언급된 바와 같이, 2차 알코올 시리즈 V에서 2-아미노알코올로부터 유도된 술폰아미드의 제조는 부분 입체이성질체 혼합물의 형성을 초래한다. 순수한 부분 입체이성질체의 제조를 초래하는 이들 화합물 제조의 또다른 방법은 L-이소류신으로부터 유도된 화합물에 대해 반응식 10에 약술된다. Roux에 의해 전에 채용된 화학을 이용하는 이 방법(Tetrahedron 50: 5345-5360 (1994))은 그리냐드 시약을 Weinreb 아미드 XXX(필수 α-아미노산으로부터 유도됨)에 첨가하고 이어서 케톤 XXXI의 입체특이성 환원을 하여 단일 부분 입체이성질체 N-보호 2-아미노 알코올 XXXII을 얻는 것으로 구성된다. 이 화합물의 탈보호와 이어서 염화술포닐과 반응하여 화학식 XXXIII의 순수한 부분 입체이성질체 술폰아미드 2차 알코올을 얻는다.

상기 알코올에서 술폰아미드에 부착된 헤테로고리가 티오펜일때, 대응하는 5-요오도 및 5-플루오로-티오펜 유도체는 5-브로모-티오펜 유도체 XXXIV의 5-트라알킬틴-티오펜 중간체 XXXV로의 컨버세이션(conversation)에 의해 얻어질 수 있고, 이것은 요오드화나트륨 및 클로라민 T로 처리에 의해 5-요오도-티오펜(XXXVII)이 되거나 또는 SELECTFLUOR^TM (Aldrich Chemical Co)으로 처리함으로써 5-플루오로-티오펜 유사체(XXXVI)로 변환될 수 있다(반응식 11).

시클로헥산 고리의 4 위치에서 알콕시 및 아미노기로 치환된 시클로헥실글리시놀로부터 유도된 술폰아미드는 여기서 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다(반응식 12). 이러한 경로는 초기 4-L-히드록시페닐글리신 XXXVIII의 수소화, 이어서 술포닐화, 디보란으로 카르복실산을 환원하고 N,O-아세토니드 XXXIX의 형성을 수반한다. 4-히드록시 아세토니드 XXXIX는 그후 나트륨 히드리드 및 알킬 또는 벤질 브로마이드과 같은 알킬화제를 사용하여 O-알킬화된다. 이것은 이어서 수성산으로 처리하여 보호기를 제거하여 화학식 XXXX의 4-에테르 유도체를 얻는다. 대안으로서, 4-히드록시 아세토니드 XXXIX는 4-케톤으로 산화되고 이는 환원적으로 아미네이트되고 탈보호되어 화학식 XXXXI의 대응하는 4-아미노 유사체를 얻을 수 있다.

α-아미노산으로부터 유도된 키랄적으로 순수한 N-술포닐 2-아미노 알코올을 제조하는 또다른 방법은 반응식 13에서 약술된다. 이 방법은 XXXXII로부터 Evans 옥사졸리돈 키랄 보조 XXXXIII의 구성을 수반하고, 이는 그후 대응하는 엔올산염으로 변환되고 전자친화적으로 트리실 아지드로 아미네이트화하여 키 중간체 XXXXIV를 얻는다(J. Am. Chem. Soc. 109: 68816883 (1987)). 아지드 중간체 XXXXIV는 그후 α-아지도 산 XXXXV으로 가수분해되고 키랄적으로 순수한 α-아미노산 XXXXVI으로 환원되고 이는 앞서 기술한 방법들에 의해 대응하는 N-술포닐 2-아미노 알코올로 변환될 수 있다(예를 들어, 반응식 2).

최종적으로, 키랄적으로 순수한 α-아미노산 XXXXVI, 앞서 언급한 바와 같은 키랄 N-술포닐 2-아미노 알코올의 가능한 합성 전구체 중 하나는 또한 반응식 14에서 약술한 바와 같이 Strecker α-아미노산 합성의 비대칭 변형을 이용하여 제조될 수 있다(J. Org. Chem. 54: 1055-1062 (1989)).

반응식 15에서 서술된 바와 같은 표준 방법론에 의해 옥심 XXXXXIV을 대응하는 알데히드 IV로부터 유도할 수 있다.

사용의 방법들

화학식 I의 화합물은 베타 아밀로이드 생성의 저해제이다. 프로테아제 특이성 분석을 사용하는 예비 연구에서, 화학식 I의 예를 든 화합물은 프로테아제 활성에 대해 특이적 억제를 나타내는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 화합물은 베타 아밀로이드 수준의 조절이 치료 이점을 제공하는 다양한 상태의 치료 및 예방에 유용하다. 그러한 상태는 다른것들 중에서, 예를 들어, 아밀로이드 맥관병증, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 전신성 아밀로이드증, 알츠하이머병(AD), Dutch 형 아밀 로이드증을 갖는 유전성 대뇌 출혈, 봉입체 근염, 다운증후군을 포함한다.

게다가, 화학식 I의 화합물은 베타 아밀로이드의 비정상적 수준과 관련된 상태의 진단에 유용한 시약을 생성하는데 이용할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 항체를 만드는데 시용할 수 있고, 이는 다양한 진단 분석에 유용할 것이다. 단일클론, 폴리클론, 재조합 및 합성 항체 또는 그것의 단편을 생성하기 위한 방법은 당업자들에게 잘 공지되어 있다. (예를 들어, E. Mark and Padlin,"Humanization of Monoclonal Antibodies", Chapter 4, The Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 113, The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Springer-Verlag (June, 1994); Kohler and Milstein and the many known modifications thereof ; PCT Patent Application No. PCT/GB85/00392; British Patent Application Publication No. GB2188638A; Amit et al., Science, 233: 747-753 (1986);Queen et al., Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA, 86: 10029-10033 (1989); International Patent Publication No. W090/07861 ; and Riechmann et al., Nature, 332: 323-327 (1988); Huse et al, Science, 246: 1275-1281 (1988)참조). 대안으로서, 화학식 I의 화합물은 그 자체로 그러한 진단 분석에 사용될 수 있다. 선택된 시약(예를 들어, 항체 또는 화학식 I의 화합물)에 관계없이, 예를 들어, 방사선면역분석 및 효소 결합 면역 흡착 검사(ELISA)를 포함하는 적절한 진단 포맷이 당업자들에게 잘 공지되어 있고 본 발명의 이러한 구체예에 대한 제한이 아니다.

본 발명의 많은 화합물의 베타 아밀로이드 저해 활성은 Repressor Release Assay (RRA)을 사용하여 결정되었다. 아래의 표 23을 참조하라. 화합물은 만일 그것이 20μM에서 루시퍼라제 활성에서의 적어도 1.5 배 증가를 초래하고 비독성이라면, RRA에서 활성으로 간주된다.

추가적으로, 베타 아밀로이드 생성의 저해제를 검출하는 세포, 무세포 및 생체내 스크리닝 방법들이 당업계에 공지되어 있다. 그러한 분석은 다른 것들 중에서, 방사선면역분석 및 효소 결합 면역 흡착 검사(ELISA)를 포함할 수 있다. 예를 들어, P. D. Mehta, et al., Techniques in Diagnostic Pathology, vol. 2, eds., Bullock et al, Academic Press, Boston, pages 99-112 (1991), International Patent Publication No. WO 98/22493, European Patent No. 0652009, 미국 특허 No. 5,703,129 및 미국 특허 No. 5,593,846을 참조하라. 시험관내 또는 생체내 스크리닝 분석의 적절한 선택은 본 발명의 제한이 아니다.

약제학적 제제

본 발명의 화합물은 그것이 선택되기 위한 특정한 조건을 고려하면서, 어떠한 바람직한 경로에 의해 피험자에게 투여될 수 있다. 피험자가란 인간, 애완 동물(예를 들어, 개와 고양이) 및 가축류를 포함하여, 어떠한 적절한 포유류를 의미하며, 그것은 베타 아밀로이드 수준의 조절이 바람직한 하나 이상의 상태를 갖거나 위험이 있는 것으로 인식된 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다수의 사람과 수의학 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 여기서 사용된 바와 같이, "예방"은 상태가 위험에 있지만, 아직 그것으로 진단되지 않았거나 피험자에게서 아직 어떠한 증상도 나타나지 않은 피험자에서 증상의 예방을 포함한다.

이들 화합물은 다른 것들 중에서, 예를 들어, 구강, 정맥내, 피하, 근육내, 혀밑, 두개강내, 경막외, 기관내, 직장, 질과 같은 어떠한 적절한 경로에 의해 송달 또는 투여될 수 있다. 가장 바람직하게는, 화합물은 경구적으로 또는 적절한 비경구적 경로에 의해 송달된다. 화합물은 생리학적으로 양립가능한 종래의 약제학적 담체와 조합하여 조제될 수 있다. 선택적으로, 본 발명의 한가지 이상의 화합물들은 다른 활성 약제와 혼합될 수 있다.

적절한 생리학적으로 호환되는 담체는 당업자들에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 예를 들어, 적절한 고체 담체는 다른것들 중에서, 또한 윤활제, 가용화제, 부유제, 필러, 글리단트, 압축 보조제, 바인더 또는 정제-분해제 또는 캡슐화 재료로 작용할 수 있는 한가지 이상의 물질을 포함한다. 분말에서, 담체는 미세하게 분리된 고체이고, 이것은 미세하게 분리된 활성 성분과 함께 혼합물안에 있다. 정제에서, 활성 성분은 적절한 분율로 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 혼합되고 원하는 형태와 크기로 압축될 수 있다. 분말과 정제는 바람직하게는 활성 성분의 99%까지 함유한다. 적절한 고체 담체는 예를 들어, 전분, 당(예를 들어, 락토스 및 수크로스), 디칼슘 포스페이트, 셀룰로스(예를 들어, 미세결정 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카로복시메틸 셀룰로스를 포함) 및 카올린을 포함한다.

액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서제를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기 용매, 두가지의 혼합물 또는 약학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약학적으로 허용되는 액체 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액체 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 부유제, 점증제, 점도 조절제, 안정화제 또는 오스모-조정제와 같은 다른 적절한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여를 위한 액체 담체의 적절한 예는 물(특히 상기한 바와 같은 첨가제를 함유, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액), 알코올(1가 알코올 및 다가 알코올, 예를 들어, 글리콜을 포함)과 그들의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분류 코코넛 오일, 땅콩유, 옥수수유, 피넛유, 및 참깨유)를 포함한다. 비경구 투여를 위해 담체는 또한 에틸 올레산염 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일 에스테르가 될 수 있다. 무균 액체 담체는 비경구 투여를 위한 무균 액체 형태 조성물로 사용된다.

선택적으로, 약학적 조성물의 제제에서 관습적으로 사용되는 첨가제가 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 그러한 조성물은 예를 들어, 감미제 또는 다른 착향제, 착색제, 방부제 및 항산화제, 예를 들어, 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA을 포함한다.

액체 약학 조성물은 무균 용액 또는 현탁액을 예를 들어, 근육내, 복강내, 또는 피하 주사에 의해 이용할 수 있다. 무균 용액은 또한 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여는 액체 또는 고체 조성물 형태가 될 수 있다.

바람직하게는 약학적 조성물은 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 단위 투여량 형태이다. 그러한 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 복용량으로 나누어지고; 단위 투여량 형태는 포장된 조성물, 예를 들어 포장된 분말, 병, 앰플, 미리채워진 시린지 또는 액체를 함유하는 샤세가 될 수 있다. 단위 투여량 형태는 예를 들어, 캡슐 또는 정제 자체가 될 수도 있고, 또는 그것은 포장 형 태의 어떠한 그러한 조성물의 적절한 수가 될 수 있다.

여기서 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 치료에 또는 예방에 유용한 양은 예를 들어, AD와 같은 질환의 증상을 경감하는, 또는 증상의 개시 혹은 보다 심한 증상의 개시를 예방하는 화합물의 양이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 개별적인 복욕량은 (즉, 예를 들어 단위 정제당) 약 1μg/kg 내지 약 10 g/kg, 보다 바람직하게는 10mg/kg 내지 약 5g/kg, 가장 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 범위가 될 수 있다. 바람직하게는, 이들 양은 매일 기준으로 제공된다. 그러나, 특정 인지 결핍 또는 다른 상태의 치료 및 예방에 사용되는 투여량은 의사의 간호에 의해 주관적으로 결정될 수 있다. 수반되는 변수는 환자의 특정 인지 결핍 및 체격, 나이 및 반응 패턴을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 활성 프로파일 및 효능에 기반하여, 하루에 약 10mg 투여량으로 시작하고 매일 투여량을 하루에 약 200mg까지 점차적으로 증가하면 사람에서 원하는 투여량 수준을 제공할 수 있다.

대안으로서, 지속되는 송달 장치의 사용은 환자가 매일 기준으로 투약하는 필요성을 피하기 위해, 바람직할 수 있다. "지속된 운송"은 활성 약제, 즉 본 발명의 화합물의 방출을 운송 환경에서 대체한 후까지, 지연하고, 이어서 나중 시간에 약제의 지속된 방출이 오는 것으로 정의된다. 당업자들은 적절한 지속된 운송 장치를 알고있다. 적절한 지속 운송 장치의 예는 다른 것들 중에서 예를 들어, 하이드로겔 (예를 들어 미국 특허 Nos. 5,266,325; 4,959,217; 및 5,292,515 참조), Alza (미국 특허 No. 4,295,987 및 미국 특허 No. 5,273,752) 또는 Merck (European Patent No. 314,206)에 의해 기술된 바와 같은, 삼투 펌프를 포함하고; 에틸렌메타크릴레이트(EMA)와 에틸렌비닐아세테이트(EVA)와 같은, 소수성 막 재료; 생체흡수성 폴리머계 (예를 들어, International Patent Publication No. WO 98/44964, Bioxid and Cellomeda; 미국 특허 No. 5,756,127 및 미국 특허 No. 5,854,388 참조); 다른 생체흡수성 임플란트 장치가 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리안히드리드, 또는 락트산/글리콜산 공중합체로 구성되는 것으로 기술되었다(예를 들어, 미국 특허 No. 5,817,343 (Alkermes Inc.)참조). 그러한 지속 송달 장치에서 사용하기 위해, 본 발명의 화합물을 여기서 기술된 바와 같이 조제할 수 있다.

본 발명의 대표적인 화합물의 제조 및 활성을 예증하기 위해 하기 예들이 제공된다. 당업자는 하기 예에서 특정 시약과 조건이 약술되지만, 이들 시약과 조건이 본 발명에 대한 제한이 아니라는 것을 이해할 것이다.

실시예 1

3-브로모-5-클로로-N-[(lS,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드

HF (3 mL) 중의 (S)-+-이소류시놀 (23 mg, 0.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민(46 μL, 0.24 mmol) 및 3-브로모-5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (59.2 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 8-16시간동안 교반한후, 농축시켰다. 잔여물을 MeOH (1.5 mL)에 용해하고 반 제조용 RP-HPLC¹로 정제하여 실시예 1을 얻었다(20.3mg).

3-브로모-5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드, 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드, 3-브로모-2-클로로티오펜-5-술포닐 클로라이드, 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드, 2,5-디클로로티오펜-3-술포닐 클로라이드, 2,3-디클로로티오펜-5-술포닐 클로라이드, 및 2-티오펜술포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 1에 약술한 과정을 따라 하기 화합물(실시예 1-7, 표1)을 제조하였다.

실시예 8

5-클로로-N-[(lS)-l-(히드록시메틸)-2-메틸프로필] 티오펜-2-술폰아미드

THF (3 mL) 중의 L-발리놀 (25.8 mg, 0.25 mmol) 용액에 트리에틸아민 (58 μL, 0.3 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (54 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 용액을 8 내지 16시간동안 교반하고, 그후 농축시켰다. 잔여물을 MeOH (1.5 mL)에 용해시키고 반-제조 RP-HPLC¹으로 정제하여 실시예 8을 얻었다(19.5mg).

하기 화합물(실시예 8-10, 표 2)을 L-발리놀과 D-발리놀과 함께 5-티오펜-2-술포닐 클로라이드 및 5-브로모티오펜술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 8에서 약술한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 11

4,5-디브로모-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]티오펜-2-술폰아미드

THF (3 mL)중의 (S)-(+)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 (20.6 mg, 0.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (46 μL, 0.24 mmol) 및 4,5-디브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 (68 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 8 내지 16시간동안 교반하고, 용매을 제거하고 잔여물을 RP-HPLC¹에 의해 정제하여 실시예 11을 얻었다(49.6mg).

실시예 12

5-클로로-N-[(1S)-1-시클로헥실-2-히드록시에틸] 티오펜-2-술폰아미드

A. 파트 1

THF (2 mL) 중의 L-시클로헥실-글리신 (48.5 mg, 0.25 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드리드 (THF중의 1 M 용액) (0.8 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고 용액을 60℃에서 4시간동안 가열하였다. 용액을 25℃에서 8 내지 16 시간동안 교반하였다. 반응을 각각의 첨가 사이에 격렬한 교반과 함께 물(45μL), 15% 수성 수산화나트륨 (45 μL) 및 물 (105 μL)의 첨가로 급냉시켰다. 그후 혼합물을 여과하고 농축하였다.

B. 파트 2

THF (3 mL) 중의 잔여물의 용액에 트리에틸아민 (69 μL, 0.50 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (54.3 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 용액을 8 내지 16 시간동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔여물을 RP-HPLC¹에 의해 정제하여 실시예 12를 얻었다(25.9mg).

하기 화합물(실시예 12-17, 표 4)을 L-시클로헥실글리신, β-메틸-DL-페닐아날린, 및 L-알로-이소류신와 함께 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드, 및 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 12에서 약술한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 18

5-브로모-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드 1,1-디옥시드

A. 파트 1

DCM (5 mL) 중의 (S)-+-이소류시놀 (58.6 mg, 0.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (210 μL, 1.5 mmol) 및 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 (130.8 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 8 내지 16 시간동안 교반하고, 그후 농축시켰다.

B. 파트 2

파트 2로부터의 잔여물(0.5mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고 메타-클로로퍼벤조산(2.5mmol)을 첨가하였다. 용액을 8 내지 16 시간동안 교반하고, 용매 를 제거하고 잔여물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 실시예 18을 얻었다(4.3mg). LCMS² 데이타: 분자 이온 및 머무름 시간, 375.9 M+H) ; 3.37 분.

실시예 19

5-클로로-N-[1-(히드록시메틸)-2,3-디메틸펜틸]티오펜-2-술폰아미드

A. 파트 1

EtOH/H₂0 (1: 1,35 mL)중의 시안화나트륨(735.15 mg, 15 mmol) 및 탄산암모늄 (1.92 g, 20 mmol)의 용액에 2,3디메틸펜타날 (570.95 mg, 5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 50℃에서 20시간동안 가열하고, 그후 농축시켰다.

B. 파트 2

파트 1로부터의 잔여물(5 mmol)을 35mL의 3N 수산화나트륨 용액에 용해시키고 95℃에서 22시간동안 가열하였다. 교반을 추가의 8 내지 16 시간동안 계속한후, 용매를 제거하였다.

C. 파트 3

THF (10 mL) 중의 파트 2로부터의 잔여물(2.5 mmol)에 리튬 알루미늄 히드리드 (THF중의 1 M 용액) (5 mL, 5 mmol)을 첨가하고 용액을 60℃에서 4시간동안 가 열하였다. 용액을 25℃에서 8 내지 16 시간동안 교반하였다. 각각의 첨가 사이에 격렬한 교반과 함께 물 (285 μL), 15% 수성 수산화 나트륨(285 μL), 및 물 (665 μL)을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 그후 여과하고 농축하였다.

D. 부분 4

THF (5 mL)중의 파트 3으로부터의 잔여물에 트리에틸아민(83.7μL,0.6 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (108.54 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 8 내지 16 시간동안 교반하였고, 용액을 제거하고 잔여물을 RP-HPLC¹에 의해 정제하여 실시예 19을 얻었다(46.1mg).

하기 화합물(실시예 19-24, 표 5)를 2,3 디메틸펜타날, 2-메틸발레르알데히드, 2-에틸헥사날, 2,4,6-트리메틸-3시클로헥센-l-카르복스알데히드, 1,2,3,6-테트라히드로-벤즈알데히드, 시클로펜틸메타날을 사용하고, 실시예 19에 약술한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 25

5-브로모-N-(1S)-1-(히드록시메틸)-1,2-디메틸프로필]티오펜-2-술폰아미드

A. 파트 1

THF (5 mL)중의 (S)-α-메틸 발린 (131 mg, 1 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드리드(THF중의 1 M 용액) (2 mL, 2 mmol)를 첨가하고 용액을 60℃에서 4 시간동안 가열하였다. 용액을 25℃에서 8 내지 16 시간동안 교반하였다. 각각의 첨가 사이에 격렬한 교반과 함께 물 (114 μL), 15% 수성 수산화나트륨 (114 μL), 및 물 (266 μL)을 첨가함으로써 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 그후 여과하고 농축하였다.

B. 파트 2

THF (2 mL)중의 파트 1으로부터의 잔여물(0.5 mmol)에 트리에틸아민 (83.7μ L, 0.6 mmol) 및 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드(130.8 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 8 내지 16 시간동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔여물을 RP-HPLC¹ 에 의해 정제하여 실시예 25 (50.8 mg)를 얻었다.

하기 화합물(실시예 25-26, 표 6)을 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 및 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드를 사용하고 실시예 25에 약술한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 27

5-클로로-N-[(lS,2R)-l-(히드록시메틸)-2,4-디메틸펜틸]티오펜-2-술폰아미 드

A. 파트 1

THF (100 mL)중의 4-메틸-2-펜텐산 (7.6 mL, 40 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각하였다. 트리에틸아민 (5.85 mL, 42 mmol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (피발로일 클로라이드) (5.17 mL, 42 mmol)을 그러한 순서로 시린지를 통해 첨가하였다. 드라이 아이스 욕을 얼음욕으로 바꾸고 반응을 1시간동안 0℃에서 교반하고, 그후 반응을 -78℃로 재냉각시켰다.

분리 플라스크에서 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(7.0 g, 40 mmol)을 THF (100 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각시키고, 그후 n-부틸 리튬 (1.6 M, 25 mL)을 시린지를 통해 첨가하였다. 혼합물을 20분동안 교반하고 그후 상기 반응 혼합물을 격막을 제거하고 하나의 플라스크로부터 다른 플라스크로 신속하게 부음으로써 첨가하였다(주의: 혼합물중에 현탁된 트리메틸암모늄 클로라이드 때문에, 캐뉼러를 통해 반응 혼합물을 이동하는 시도는 실패하였다).

생성되는 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후, 포화 수성 NH₄Cl 용액(100 mL)으로 급냉하기 전에 1 내지 2 시간동안 25℃로 데웠다. 회전 증발기 에서 휘발물질을 제거하고 수성 슬러리를 물(200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합 유기 상을 무수 MgS0₄ 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성물을 용액으로부터 고순도로 결정화시켰다. 만일 정제가 필요하다면, 미정제 생성물을 헥산 중에 20 내지 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.

B. 파트 2

-40℃로 냉각한 THF/DMS (2:1, 15mL)중의 구리 (I) 브로마이드/디메틸 술피드 복합체 (246 mg, 1.2 mmol)에, 메틸 마그네슘 브로마이드 (2.4 mL, THF중의 1 M 용액, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -15℃로 데우면서 10분동안 교반하였다. 혼합물을 -40℃로 재냉각하고 THF (6 mL)중의 파트 1로부터의 생성물을 (245 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 8 내지 16 시간동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 재냉각하고 THF (2 mL)중의 N-브로모숙시니미드 (356 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 데우고 3시간동안 0℃에서 흔들었다. 반응을 포화 탄산암모늄 및 0.5 N 칼륨 비술페이트 (5mL)의 1: 1 용액으로 급냉시켰다. 유기 상을 가만히 따라내고 농축하였다.

C. 파트 3

아세토니트릴(5 mL)에 용해시킨 파트 3으로부터의 생성물에 테트라메틸구아니딘 아지드 (0.6 mL, 4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 72 내지 120 시간동안 교반하였다. 용액을 건조상태로 농축시키고, CH₂C1₂에 재용해시키고 1 N HCl (2 mL)을 첨 가하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 CH₂C1₂ (5 mL)로 세척한 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고 농축시켰다.

D. 파트 4

0 ℃에서 THF (5 mL) 중의 파트 3로부터의 생성물에 (131 mg, 1 mmol) 리튬 알루미늄 히드리드 (THF중의 1 M 용액) (2 mL, 2 mmol)을 첨가하고 용액을 25℃에서 4시간동안 교반하였다. 각각의 첨가 사이에 격렬한 교반과 함께 물(114 μL), 15% 수성 수산화나트륨 (114 μL), 및 물 (266 μL)의 첨가에 의해 반응을 급냉시켰다. 혼합물을 그후 여과하고 농축시켰다.

E. 파트 5

THF (2 mL)중의 파트 4 (0.5 mmol)로부터의 잔여물에 트리에틸아민 (83.7 μL, 0.6 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(108 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 8 내지 16 시간동안 교반하고, 용매를 제거하고 잔여물을 실시예 1에서 기술한 바와같이 정제하여 50.8 mg을 얻었다.

하기 화합물(실시예 27-55, 표 7)을 크로톤산, 2-펜테노산, 2-헥센산, 2-옥테노산, 신남산, 푸릴아크릴산, 4-메틸-2-펜테노산, 및 4-페닐신남산과 함께 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 및 메틸, 에틸, 이소부틸, 4-메톡시페닐, 헥실 및 페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하고 실시예 27에서 약술한 과정에 따라 제조하였다.

하기 화합물들(실시예 56-76, 표 8)을 크로톤산, 2-펜테노산, 2-헥센산, 2-옥테노산, 신남산, β-(3-피리딜)-아크릴산, 푸릴아크릴산, 4-메틸-2-펜테노산, 및 4-페닐신남산과 함께 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드, 및 메틸, 에틸, 이소부틸, 4-메톡시페닐, 헥실 및 페닐 마그네슘 브로마이드를 사용하고 실시예 27에서 약술한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 77A

5-클로로-N-[(lS, 2R)-2-에틸-l-(히드록시메틸) 옥틸] 티오펜-2-술폰아미드

실시예 27에서 약술한 과정에 따라 (파트 1과 파트 2), 2-펜테노산을 4R-4-벤질-2-옥사졸리디논과 커플링하여 R-3-(2'-펜테닐)-4-벤질-2-옥사졸리디논을 얻었다. 헥실 마그네슘 브로마이드의 첨가에 이어 N-브로모숙시니미드에 의해 트래핑되었다. 반응 마무리후에, 헥산 중에 5% 에테르를 사용하여, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여(1R-2R)-:(1R-2S)-3-(2'-브로모-3'에틸노나닐)-4-벤질-2-옥사졸리디논의 2: 1 혼합물을 얻었다.

각각의 이성질체는 실시예 27에서의 과정에 따라(단계 3-5) 대응하는 술포닐화 아미노 알코올로 변환되었다.

실시예 79

5-클로로-N-(1S)-1-(히드록시메틸)-2-(메틸아미노)부틸]티오펜-2-술폰아미드

A. 파트 1 :

0℃에서 H₂O/THF (1:1, 100 mL)중의 D-세린 (1.05 g, 10 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (2.17 g, 30 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (2.17 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 용액을 2 내지 3 시간동안 교반하고, 그후 유기 상을 추출하였고 유기 상을 농축하고 수성 상을 1 N HCl으로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하였다.

B. 파트 2:

- 78 ℃에서 THF (25 mL)중에 용해된 파트 1 (2.5 mmol)으로부터의 잔여물에 에틸 마그네슘 브로마이드 (7.5 mL, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 데우고 48시간동안 교반하였다. 그것을 그후 1 N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하였다.

C. 파트 3:

DMF (500 μL)에 용해한 파트 2 (0.1 mmol)으로부터의 생성물에 CH₂C1₂ (1.5 mL), 아세트산 (12 μL, 0.2 mmol) 및 메틸 아민 (THF중의 2 M 용액) (100 μL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응을 5분동안 교반하고 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (105.6 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 8-16 시간 동안 교반하고 RP-HPLC¹에 의해 정제하여 실시예 79 을 얻었다(6.8 mg).

하기 화합물(실시예 79-86, 표 10)을 메틸아민 (THF중의 2M 용액), 에틸아민 (THF중의 2M 용액), 에탄올아민, 벤질아민, 및 시클로펜틸아민과 함께 메틸, 에틸 또는 펜틸 마그네슘 브로마이드를 사용하고 실시예 79에서 약술한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 87

5-클로로-N-[(1S,2S)-l-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-N-(2-페녹시에틸)티오펜-2-술폰아미드

A. 파트 1

L-이소류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.82 g, 10 mmol) 및 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (1.82 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.18 mL, 30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하고, 그후 여과하고 농축하 였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상에서 헥센 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-클로로티오펜-2-술포닐 이소류신 메틸 에스테르 2.53 g을 얻었다.

B. 파트 2

DMF (1 mL)중의 5-클로로티오펜-2-술포닐 이소류신 메틸 에스테르 (103 mg, 0.25 mmol)의 용액에 β-브로모펜톨 (55 mg, 0.5 mmol) 및 탄산칼륨 (103 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 반응을 25℃에서 밤새 흔들고, 그후 농축하였다.

C. 파트 3

파트 2로부터의 잔여물을 THF (1 mL)중의 5% 메탄올 중에 용해시키고 리튬 보로히드리드 (11 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 25℃에서 2일동안 흔들고 그후 물 (1 mL)을 첨가하여 급냉하고 에틸 아세테이트 (3.5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고 잔여물을 RP-HPLC¹으로 정제하여 실시예 87 (48 mg)을 얻었다.

하기 화합물(실시예 87-88, 표 11)을 β-브로모펜톨, 3-클로로벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 87에서 약술한 과정에따라 제조하였다.

실시예 89

5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-페닐에틸]티오펜-2-술폰아미드

CH₃CN (200 μL)중의 (S)-(+)-2-페닐글리시놀 (6. 8 mg, 0.05 mmol)의 용액에, CH₃CN (200 μL)중의 용액으로서 Et₃N (105 μL, CH₃CN중의 1M) 및 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (10.9 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 병에 마개를 씌우고 40℃에서 8 내지 12 시간동안 흔들었다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 1.6 mL DMSO (0.03 M)에 용해시켰다.

하기 화합물 (실시예 89-117, 표 12)을 (S)-(+)-2-페닐글리시놀, L-류시놀, DL-2-아미노-1-헥사놀, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-2-에틸-1, 3-프로판디올, 시클로류시놀, (S)-시클로헥실알라니놀, L-페닐알라니놀, L-메티오니놀, DL- 2-아미노-1-펜타놀, L-tert-류시놀, 클로람페니콜, (S)-(+)-2-아미노-1-부탄올, (S)-벤질-L-시스테이놀, 벤질-L-트레오니놀, 4-메틸벤질-H-시스테이놀, 벤질-H-티로시놀, 및 L-트레오니놀와 함께 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 및 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드를 사용하여 실시예 89에 약술한 과정에 따라 제조하였다.

실시예 118

5-클로로-N-[(S, S)-l-포름일-2-메틸부틸] 티오펜-2 술폰아미드

A. 파트 1

CH₃CN (100 mL) 및 (S)-이소류시놀 (6.2 g, 53 mmol)중의 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (11 g, 50.7 mmol)의 용액에 Et₃N (11 mL, 109 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 용매를 제거하고 오일을 EtOAc (100 mL)에 용해하였다. 용액을 물 (2 x 100 mL), 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조하였다. 용매를 제거하여 13.85 g (88%)의 원하는 술폰아미드를 얻었다.

B. 파트 2

분자체 (15 g, 4 Å)를 건조 CH₂C1₂ (175 mL)에서 10 분동안 교반하였다. 그후 피리디늄 클로로크로메이트 (8.6 g, 39.9 mmol)과 실리카 겔 (9 g)의 혼합물을 첨가하고 혼합물을 10분 더 교반하였다. 현탁액에 CH₂Cl₂ (15 mL)중에 용해된 5-클로로티오펜-2-술포닐 이소류시놀 (4 g, 13.4 mmol)를 첨가하고 생성되는 슬러리를 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 용매를 제거하였다. 잔여물을 20% EtOAc/헥센으로 용출하는 Biotage^TM에 보내서 3.22g(81%)의 알데히드를 얻었다(LCMS = 294.21 (M-H), rt = 1.10 분).

실시예 119

5-클로로-N-[(S,S)-1-(1-히드록시에틸)-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드

THF (400 μL)중의 실시예 118로부터의 알데히드의 용액(23.7 mg, 0.08 mmol)에 메틸 마그네슘 브로마이드 (400 μL, THF중의 1.0 M, 5 eq)을 첨가하였다. 병의 마개를 덮고 50℃에서 12 시간동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH₄Cl (1.5 mL) 및 EtOAc (1 mL)로 급냉시켰다. 유기 층을 타르를 칠한 약병으로 이동시키고 수성 층을 EtOAc (1 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 농축시키고 (Savant, 중간 열) 생성되는 부분입체 이성질체의 혼합물을 DMSO에 용해시켜 최종 농도가 30 mM가 되도록 하였다.

하기 화합물 (실시예 119-154, 표 13)을 메틸마그네슘 브로마이드, 시클로펜틸마그네슘 브로마이드, 헥실마그네슘 브로마이드, 펜틸마그네슘 브로마이드, 부틸마그네슘 브로마이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드, o-톨일마그네슘 브로마이드, tert-부틸마그네슘 브로마이드, 이소부틸마그네슘 브로마이드, 비닐마그네슘 브로마이드, 알릴마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드, 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드, 2-메틸-1-프로페닐마그네슘 브로마이드, 이소프로페닐마그네슘 브로마이드, 4-아니실마그네슘 브로마이드, 1-메틸-1-프로페닐마그네슘 브로마이드, 2-[2-(1,3-디옥사닐)] 에틸마그네슘 브로 마이드, 3-부테닐마그네슘 브로마이드, 1-프로피닐마그네슘 브로마이드, 4-티오아니솔마그네슘 브로마이드, 및 4-N,N-디메틸아닐린마그네슘 브로마이드와 함께 5-클로로티오펜-2-술포닐 이소류시날 (실시예 118) 및 5-브로모티오펜-2-술포닐 이소류시날 (실시예 118에서와 같이 제조)을 사용하여 실시예 119에서 약술한 과정에 따라 제조하였다.

비고: 5-브로모티오펜 화합물과의 연속 반응이 일어나는 동안, 브롬은 티오펜 고리위에서 수소로 변환된다.

실시예 155

5-클로로-N-{(S,S)-1-[(S)-시클로헥스-2-엔-1-일(히드록시)메틸]-2-메틸부틸} 티오펜-2-술폰아미드

THF (3 mL)중에 현탁된 마그네슘 터닝 (60 mg, 2.5 mmol)을 함유하는 2개의 드램 바이알에 2-브로모시클로헥센 (288 μL, 2.5 mmol)과 이어서 5-클로로티오펜- 2-술포닐 이소류시날 (1 mL의 1 M THF 용액, 1 mmol, 실시예 118)을 첨가하였다. 바이알의 마개를 덮고 50℃에서 18시간동안 교반하였다. 바이알을 냉각시키고 포화 수성 NH₄Cl (1 mL)을 첨가하였다. 병을 와동시키고 유기 층을 타르를 칠한 바이알로 이동시키고 수성 층을 EtOAc (1 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 진공에서 농축하고 하기의 조건을 사용하여 잔여물을 반 제조용 RP-HPLC 하였다.

반-제조 RP-HPLC 조건.

컬럼: Spring Axial 압축; Kromasil C18 10μm 입자 크기; 50x150 mm

용매 A: 물 (0.1% TFA)

용매 B: 아세토니트릴

용매 구배: 24 분에 걸쳐 15-95%, 전체 사이클은 35 분이다.

유속: 60ml/min

생성물 피크는 UV (또는 ELSD) 흡수에 기반하여 수집되었다.

하기의 화합물(실시예 155-161, 표 14)을 실시예 155에 약술된 과정에 따라 2-브로모시클로헥센, 크로틸 브로마이드, 1-브로모-2-펜텐, 3-브로모-2-메틸프로펜, 및 신남일 브로마이드를 사용하여 제조하였다.

실시예 162

5-클로로-N-[(S,S)-1-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드

A. 파트 1

CH₃CN (20 mL)중의 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (1.09 g, 5 mmol)의 용액에 (L)-이소류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(908.5 mg, 5 mmol)을 CH₃CN (10 mL) 및 Et₃N (1 mL, 7.2 mmol)중의 용액으로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3일동안 흔들면서 가열하였다. 용매를 제거하고 오일을 EtOAc (10 mL)에 용해시켰다. 용액을 물 (5 mL), 포화 NH₄0H (5 mL), 및 염수 (5 mL)로 세척하고, MgS0₄ 위에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 1.44g(88%)의 원하는 술폰아미드를 얻었다.

B. 파트 2

THF (500 μL)중의 파트 1로부터의 에스테르의 용액에(40.7 mg, 0.125 mmol) 메틸 마그네슘 브로마이드 (333 μL, THF중의 3.0 M, 8 eq)를 첨가하였다. 바이알의 마개를 덮고 50℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH₄Cl (1.5 mL)과 EtOAc (1 mL)로 급냉시켰다. 유기층을 타르를 칠한 바이알로 이동시키고 수성 층을 EtOAc (1 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 농축시키고(Savant, 중간 열) 생성물을 DMSO에 용해시켜 최종 농도가 30 mM이 되도록 하였다.

하기 화합물 (실시예 162-176, 표 15)을 실시예 162에 약술한 과정에 따라 메틸마그네슘 브로마이드, 펜틸마그네슘 브로마이드, 페닐마그네슘 브로마이드, 알릴마그네슘 브로마이드, 에틸마그네슘 브로마이드, 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드, 이소프로페닐마그네슘 브로마이드, 4-아니실마그네슘 브로마이드, 1-메틸-1-프로페닐마그네슘 브로마이드, 3-부테닐마그네슘 브로마이드, 1-프로피닐마그네슘 브로마이드, 1-나프틸마그네슘 브로마이드와 함께 5-클로로티오펜-2-술포닐 이소류신 메틸 에스테르 및 5-브로모티오펜-2-술포닐 이소류신 메틸 에스테르(파트 2로부터) 를 사용하여 제조하였다.

실시예 177

5-클로로-N-[1-(히드록시메틸) 시클로헥실] 티오펜-2-술폰아미드

A. 파트 1

1-아미노-1-시클로헥센 카르복실산 (5 g, 35 mmol) 및 THF (100 mL)의 현탁액에 보란 디메틸 술피드 (50 mL, THF중의 2M)을 0℃에서 첨가하였다. 빙욕을 끝내고 반응을 25℃에서 밤새 교반하였다. NaOH (3M, 100 mL)을 첨가하였고 혼합물을 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 K₂CO₃로 포화시키고 E_t2O (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고 MgSO₄ 위에서 건조시켜 4.35 g (96%)의 원하는 아미노 알코올을 얻었다.

B. 파트 2

아미노 알코올을 실시예 89에서와 같이 술포닐화하였다.

하기 화합물(실시예 177-183, 표 16)을 실시예 177에 약술된 과정에 따라 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 및 5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드와 함께 1-아미노-1-시클로헥센 카르복실산, 2-아미노-2-노보네인 카르복실산, D,L-1-아미노인단-1-카르복실산, 및 2-아미노인단-2-카르복실산 히드로클로라이드의 아미노 알코올을 사용하여 제조하였다.

하기 화합물(실시예 184-195, 표 17)을 실시예 119에 약술한 과정에 따라 메틸마그네슘 브로마이드, n-프로필마그네슘 클로라이드, 및 알릴마그네슘 브로마이드과 함께 5-클로로티오펜-2-술포닐 이소류시날 및 5-브로모티오펜-2-술포닐 이소류시날을 사용하여 합성하였다. 부분 입체이성질체의 생성되는 혼합물을 반-제조 RP-HPLC에 의해 실시예 155에서 약술한 조건을 사용하여 분리시켰다.

실시예 189의 순수 합성 부분 입체이성질체는 하기와 같이 제조되었다.

A. 파트 1

BOC-보호 이소류신 (13.17 g, 48 mmol)의 Weinreb 아미드 (참조: F. Roux, et. Al. Tetrahedron, 1994,50 (18), 5345-5360)의 -78℃ 용액에 알릴마그네슘 브로마이드 (90 mL, THF중의 1M)을 첨가하였다. 빙욕을 끝내고 반응을 25℃에서 밤새 교반하였다. 냉 수성 HCl (150 mL, 1M)을 첨가하여 반응을 급냉시켰다. 30 분 교반한 후에, 층들을 분리시키고 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하였다. 조합된 유기물을 MgS0₄ 상에서 건조시키고 용매를 제거하여 8.41 g (69 %)의 원하는 케톤을 얻었다.

B. 파트 2

MeOH (200 mL)중의 파트 1 (8.4 g)로부터의 케톤의 용액에 고체로서 NaBH₄ (1.5 g, 39.6 mmol)를 첨가하였다. 반응을 25℃에서 5 시간동안 교반하고 그때 진공에서 용매가 제거되었다. 잔여물을 에틸 아세테이트 (100 mL)에 용해시키고 물로 세척하였다(2 x 50 mL). 미정제 생성물을 5 내지 15 % EtOAc/헥센으로 용출하는 Biotage^TM에 넣고 4.12 g (49 %)의 원하는 알코올을 얻었다.

C. 파트 3

파트 2 (4.12 g, 16 mmol)로부터의 알코올, CH₂C1₂ (75 mL), 및 TFA (15 mL)의 용액을 25℃에서 15 분동안 교반하였다. 반응을 NaOH (15 mL, 1M)의 용액으로 급냉하고 그후 NaOH 펠릿으로 pH 12까지 염기화하였다. 생성되는 용액을 CH₂Cl₂ (2 x 50 mL)으로 추출하고, 조합된 유기상을 물 (25 mL), 염수 (25 mL)로 세척하여, MgS0₄상에서 건조하여 2.44 g (97 %)의 원하는 아미노 알코올을 얻었고, 이것을 더 정제하지 않고 파트 4로 가져갔다.

D. 파트 4

아미노 알코올을 실시예 89에서와 같이 술포닐화하였다. 실시예 193의 순수 합성 부분 입체이성질체를 하기와 같이 얻었다 :

순수 EtOH (50 mL)중의 BOC-아미노 호모알릴 알코올 (1. 1 g, 4.27 mmol, 실시예 188의 파트 1-2를 참조)의 용액에 Pd/C (110 mg)를 첨가하였다. 플라스크를 수소 분위기 하에 놓고(풍선형 플라스크) 25℃에서 교반하였다. 반응이 종료한 후에(2시간), 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 용매를 제거하여 1.16 g (양)의 프로필 유사체를 얻었다. BOC 기를 제거하고 실시예 189에서 약술한 프로토 콜당 아민 술포닐화하였다.

실시예 196

5-클로로-N-[(S,S)-2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)부틸] 티오펜-2-술폰아미드

THF (5 mL)중의 5-클로로티오펜-2-술포닐 이소류시날 (770 mg, 2.6 mmol, 실시예 118, 파트 1 & 2을 참조)의 0℃ 용액에 TMS-CF₃ (5 mL, THF중의 0. 5M)를 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 TBAF (250 μL, THF 중의 1M)로 처리하였다. 빙욕을 제거하고 반응을 밤새 25℃에서 교반하였다. 반응을 HCl (25 mL, 2M)로 급냉하고 생성되는 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 물 (25 mL)과 염수 (25 mL)로 세척하고 그후 MgS0₄ 상에서 건조시켰다. 잔여물을 RP-HPLC (과정을 위해 실시예 155를 참조)로 보내어 74 mg의 원하는 생성물을 얻었다 (m/z = 364.0 (M-H), rt = 1.23 분).

하기 화합물(실시예 197-198, 표 18)을 각각 실시예 177 (파트 1 & 2), 118 (파트 2), 및 119에서 약술한 4단계 과정에 따라 알릴마그네슘 브로마이드 및 2-메틸 알릴마그네슘 클로라이드과 함께 1-아미노-l-시클로헥센 카르복실산 및 5-클로 로티오펜-2-술포닐 클로라이드를 사용하여 합성하였다.

실시예 199A

5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-히드록시시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드

A. 파트 1

NaOH (20 mL, 3M)중의 4-히드록시-L-페닐글리신 (10 g, 60 mmole)의 용액에 물 (380 mL)과 Raney 니켈(30 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 3 atm에서 60 내지 80℃에서 36 시간동안 수소 밤(bomb)에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이 트를 통해 여과하고 부피 약 80-100 mL로 줄이고 디옥산(100 mL)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 0℃로 냉각시키고 Et₃N (10 mL) 및 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (16 g, 72 mmole)로 처리하였다. 반응을 25℃로 데우고 밤새 교반하였다. 디옥산과 Et₃N을 제거하고 남아있는 수용액을 IN aq. HCl로 희석하였다. 결과의 침전물을 수집하였고, 물과 디에틸 에테르로 세척하여 원하는 생성물을 흰색 고체로서 얻었다(2단계로 12g, 50%) (ELSD에 의한 100% 순도, m/z= 352 (M-1)).

B. 파트 2

무수 THF중의 (S)-N-(5-Cl-티오펜-2-술포닐)-4-히드록시시클로헥실글리신 (12 g, 33.99 mmol, 파트 1)의 현탁액에 보란-THF (110 mL, THF중의 1 M, 110 mmoles)을 0℃에서 적가하였다. 결과의 혼합물을 25℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (75 mL, 1M)로 0℃에서 급냉하고 25℃에서 1 시간동안 교반하였다. THF를 제거하고 침전물을 수집하고, 물 (소량의 디에틸 에테르를 함유)로 세척하고, 건조시켜 원하는 생성물로서 백색 고체를 얻었다(9 g, 78%) (ELSD에 의해 100% 순도, m/z= 338.5 (M-1), HPLC 머무름 시간³=0.64 분).

실시예 199

5-클로로-N-[(5)-2-히드록시-1-(4-메톡시시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아 미드

A. 파트 1

무수 벤젠 (120 mL)중의 실시예 199A, 2,2-디메톡시프로판 (7 mL, 5.65 mmol)으로부터의 5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-히드록시시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드(6.4g,18.83 mmol)와, TsOHH₂0 (72 mg, 0.38 mmol.)의 혼합물을 환류하였다. 1시간후에, 벤젠을 대기압하에서 10mL의 최종 부피로 천천히 증류하였다. 신선한 벤젠 (100 mL)과 2,2-디메톡시프로판 (5 mL)을 첨가하고 상기 조작을 반복하였다. 잔여물을 디에틸 에테르 및 포화 NaHCO₃ 사이에서 분할하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 추출물을 MgSO₄상에서 건조시켰다. 미정제 생성물을 용리액로서 1: 5 EtOAc/CH₂C1₂ 을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N, O-아세토니드 (5.77g, 81%) (100%, m/z=380 (M+1))을 얻었다.

B. 파트 2

THF (7 mL) 및 DMF (2 mL) 중의 (S)-2-(5-Cl-티오펜-2-술폰아미도)-2-(4-히드록시시클로헥실)-N, O-아세토니드 (379 mg, 1 mmol)의 0℃ 용액에 NaH (80 mg, 2 mmol)을 첨가하였다. 생성되는 반응을 0℃에서 10분동안 교반하였고 그때 요오드메탄 (311 μL, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응을 25℃로 데우고 18시간동안 교반하였다. 용매를 제거하고 아세트산 (80%, 15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 진공에서 아세트산의 제거후에, 잔여물을 MeOH/CH₂Cl₂ (3: 10)로 용출하는 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피를 하여 303 mg (86 %)의 원하는 생성물을 얻었다.

실시예 199에서 약술한 대로 요오드메탄, 1-브로모프로판, 알릴 브로마이드, 벤질 브로마이드, 2-피콜일 클로라이드 히드로클로라이드 및 3-피콜일 클로라이드 히드로클로라이드과 함께 (S)-2-(5-Cl-티오펜술폰아미도)-2-(4-히드록시사일로헥실)-N,O-아세토니드(실시예 199, 파트 1로부터)를 사용하여 하기 화합물(실시예 199-202B, 표 19)을 제조하였다.

실시예 203

N-[1-아세틸-4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드.

A. N-[l-Boc-4-(카르복실산)피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜- 술폰아미드

트리에틸아민 (2.28 mL, 1.66g, 16.45 mmol)을 25℃에서 아세토니트릴: 물 (1 : 1) (40 mL)중의 l-Boc-4-아미노피페리딘-4-카르복실산 (2.68g, 10.973 mmole)의 슬러리에 첨가하였다. 슬러리는 첨가의 끝에 네온 황색에서 녹색을 띤 용액이 되었다. 용액을 얻기 위해 슬러리를 약간 데웠다(5 분). 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(2.62g, 12.07 mmol)를 아세토니트릴 (8 mL)중의 용액으로서 적가하였다(5 분). 용액을 밤새 25℃로 데웠다. 19시간 후에, 알리콧을 취했다. TLC (9:1 CH₂C1₂:CH₃0H)은 반응이 약 90% 진행되었음을 나타내었다. 반응은 물(50 mL), CH₂C1₂ (50 mL) 및 얼음 냉 1N HCl(10 mL)을 첨가함으로써 급냉되었다. 유기층을 물과 포화 NaCl로 세척하였다. 그것을 MgS0₄위에서 건조하고, 여과시키고, 황색 오일 (2.1g)로 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔 230 내지 400 메시, 용리액: CH₂Cl₂중의 5% MeOH 로 시작하고 CH₂Cl₂중의 10% MeOH로 끝나는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 비정질 고체(1.2g, 25.7%)로서 N-[1-Boc-4-(카르복실산) 피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드를 공급하였다. 질량 스펙트럼(-ESI): 423 (M-H)^-.

B. N-[1-Boc-4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드.

1N 보란-THF (1.019g, 12.14 mL, 11.86 mmol)을 0 ℃에서 30분에 걸쳐 무수 테트라히드로푸란(15mL)중의 N-[1-Boc-4-(카르복실산)피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드(1.2g, 2.82 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응을 밤새 25℃까지 데우고, 그후 메탄올중의 30ml의 10% 아세트산을 첨가하여 급냉한다. 용매 증발 후에, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 1M HCl, 물과 10% NaHC0₃로 세척하였다. 유기 층을 MgS0₄위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 미정제 황색 오일을 얻었다(1.1g). 미정제 생성물을 실리카 겔 230-400 메시, 용리액: 1:3 EtOAc-헥센으로 시작하여 1: 1 EtOAc-헥센으로 끝나는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 N-[1-Boc-4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜-2- 술폰아미드 (0.79g, 68.2%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (-ESI): 409 (M-H)^-.

C. N-[4-(히드록시메틸) 피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 HCl 염

4N HCl(5mL)을 EtOAc (4 mL)중의 N-[1-Boc-4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 5 (0.7g, 1.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 교반하였다. 30 분후에, 뿌연 용액이 형성되었다. 2시간 후에 침전물이 형성되었다. TLC (1: 1 EtOAc-헥센)는 반응이 완료되었음을 나타내었다 . 용매를 ~2-3 mL으로 줄이고, 디에틸 에테르(6 mL)로 희석하고 필터 깔대기를 통해 여과하였다. 침전물을 디에틸 에테르(3 x 5 mL)로 세척하여 비정질 백색 고체(0.48 g, 90.7%)로서 N-[4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드를 얻었다. 질량 스펙트럼 (+ESI): 311 (M+H)⁺.

D. N-[l-아세틸-4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드

아세틸 클로라이드 (0. 15g, 1.894 mmol)을 CH₂Cl₂ (1 mL)중의 용액으로서, CH₂Cl₂ (5 mL) 및 트리에틸아민 (0.44 mL, 3.18 mmol)중의 N-[4-(히드록시메틸) 피페리딘-4-일]-5-클로로-티오펜-2-술폰아미드(0.19g, 0.61 mmol)의 냉각 0℃ 용액에 적가하였다(5 분). 용액을 25℃로 밤새 데웠다(19시간). 알리콧을 취하고 TLC (1: 1 EtOAc-헥센)는 반응이 종결되었음을 나타내었다. 그것을 CH₂CI₂ (10 mL)로 희석하 고 유기 층을 1N HCl (50 mL), 포화 수성 NaHC0₃ (50 mL) 및 NaCl (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgS0₄ 위에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제 오일을 얻었다(175 mg). 미정제 생성물을 실리카 겔 230-400 메시, 용리액: 1: 4 EtOAc-헥센으로 시작하고 1: 1 EtOAc-헥센으로 끝나는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 황색을 띤 색상 오일로서 N- [1-아세틸-4-(히드록시메틸)-피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드를 얻었다 (62 mg, 28.9%).

질량 스펙트럼 (+ESI): 353 (M+H)⁺. C_l2H_l7ClN₂0₄S ₂.1.62 H₂0에 대한 분석 이론치: C, 37.29; H, 5.70; N, 7.26. 실측치: C, 37.62; H, 5.36; N, 7.31.

실시예 204

5-클로로-N-{(lS,2S)-l-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-푸란술폰아미드.

A. 2-클로로푸란.

1.6 M nBuLi (15.37 g, 150 mL, 0.24 mol)을 25℃에서 10 분에 걸쳐서 건조 디에틸 에테르 (200 mL)중의 푸란 (13.6 g, 0.20 mol)의 용액에 적가하였다.

적가를 완료했을때, 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시켰다. 이 온도에서 헥사클로로에탄 (49.8g, 0.21 mol)의 용액을 10 분에 걸쳐 첨가하고 온도를 -55 ℃ 위로 올리지 않았다. 반응 혼합물을 3시간동안 -70℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 그후 25℃로 데우고, 냉수로 가수분해하고 2.5 N 염산으로 중화하였다. 상들을 분리시키고 물 상을 디에틸 에테르 (100 mL)로 2회 세척하였다. 조합된 디에틸 에테르 상을 NaHCO₃ (50 mL)의 용액으로 한번, 물 (50 mL)로 한번 세척하고 MgS0₄ 상에서 건조시켰다. 디에틸 에테르를 분별 증류 컬럼으로부터 증류해내었고 생성물을 78 내지 79℃에서 수집하여 무색 오일로서 2-클로로푸란을 얻었다 (20.0 g, 97.6 %).¹H-NMR (DMSO-d₆,400MHz) δ 7.34 (d, 1H) ; 6.38 (d, 1 H); 6.21 (d, 1H).

B. 5-클로로푸란-2-술포닐 클로라이드

오염화인(40.53g, 0.1947 mol)을 5 분에 걸쳐 25℃에서 클로로술폰산(56.8g, 32.4 mL, 0.487 mol)에 부분씩 첨가하고(주의, 거품) 생성되는 용액을 25℃에서 10분동안 교반하였다. 그후, 2-클로로푸란 (20.0 g, 0.1947 mol)을 한번에 첨가하고 생성되는 어두운 현탁액을 1.0 시간동안 55℃로 가열하였고 그 시간동안 거품이 발생하고 가라앉았다. 반응 혼합물을 그후 얼음에 붓고 생성되는 현탁액을 CH₂C1₂ (250 mL)로 추출하였다. 유기물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 염수 (70 mL)로 세척하고 MgS0₄ 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고 5-클로로푸란-2-술포닐 클로라이드를 어두운 오일로서 얻었다(14.1 g, 36.02 %).¹H-NMR (DMSOd₆, 400MHz) δ 7.05 (d, 1H) ; 6.35 (d, 1 H).

C.5-클로로-N-[(1S-2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-푸란술폰아미드.

5-클로로푸란-2-술포닐 클로라이드 (3.376g, 16.79 mmol)를 CH₂C1₂ (15 mL) 및 트리에틸아민 (2.69 mL, 19.38 mmol)중의 L-이소류시놀 (1.5g, 12.92 mmol)의 0℃ 용액에 CH₂Cl₂ (10 mL)중의 용액으로서 적가하였다(5 분). 용액을 25℃로 밤새 데웠다(19 시간). 알리콧을 취하고 TLC (1: 1 EtOAc-헥센)는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 그것을 CH₂C1₂ (100 mL)으로 희석하고 유기층을 1N HCl (2x50 mL), 포화 수성 NaCl (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과시키고, 농축시켜 미정제 검정색 오일을 얻었다(2.69 g). 미정제 생성물을 실리카 겔 230 내지 400 메시, 용리액: 1: 4 EtOAc-헥센으로 시작하고 1: 1 EtOAc-헥센으로 끝나는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 비정질 백색 고체로서 5-클로로-N-[(lS,2S-l-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-푸란술폰아미드를 수득하였다(0.98 g, 26.92 %). 질량 스펙트럼 (-ESI): 280 (M-H)^-. C₁₀H₁₆ClN₂0 ₄S 에 대한 분석 이론치 : C, 42.63; H, 5.72; N, 4.97. 실측치: C, 42. 34; H, 5.65; N, 4.77.

실시예 205

N-[(1S)-2-부틸-l-(히드록시메틸)헥실]-5-클로로-2-티오펜술폰아미드.

A. (4R)-4-벤질-3-[(E)-2-헵테노일]-1, 3-옥사졸리딘-2-온

트리에틸아민 (6.85g, 49.15 mmol)과 트리메틸 아세틸 클로라이드 (6.05 mL, 49.15 mmol)을 THF (80 mL)중의 2-헵텐산 (6 g, 46.81 mmole)의 -78℃ 용액에 적가하였다(5 분). 슬러리를 -78℃에서 5 분동안 교반하고 그후 0℃ 냉각 시스템으로 교체하였다. 그것을 이 온도에서 1시간동안 교반하였다.

개별 플라스크에서, R-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논 (8.295 g, 46.81 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 nBuLi (1.6M, 46. 8 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 무색 용액을 이 온도에서 45분동안 교반하고 캐뉼러를 통해 에스테르의 -78℃ 용액으로 이동시켰다. 황색을 띤 슬러리를 25℃로 밤새 데웠다(19 시간). 알리콧을 취하고 TLC (1: 1 EtOAc-헥센)는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 그것을 0℃로 냉각시키고 반응을 H₂0(20 mL)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 그것을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석시키고 유기 층을 분리시켰다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색을 띤 미정제 오일을 얻었다(13.69 g). 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피, 실리카 겔 230 내지 400 메시, 용리액: 1: 4 EtOAc 헥센에 의해 정제하여 무색 오일로서 (4R)-4-벤질-3-[(E)-2-헵테노일]-1,3-옥사졸리딘-2- 온을 얻었다(12. lg, 92.80 %). 질량 스펙트럼 (-ESI): 288 (M-H)^-.

B. (4R)-4-벤질-3-[(2R)-2-브로모-3-부틸헵타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온

공동 용매로서 THF (60 mL)및 디메틸 술피드 (30 mL)중의 구리(I) 브로마이드 디메틸 술피드 복합체(5.132g, 24.967 mmol)의 슬러리를 -40℃로 냉각시키고 n-부틸 마그네슘 클로라이드 (25 mL, 49.93 mmol)를 10분동안 적가하고 -15℃까지 데우면서 20분동안 교반하였다. 검정색 슬러리를 -40℃로 냉각시키고 (4R)-4-벤질-3-[(E)-2-헵테노일]-1, 3-옥사졸리딘-2-온 (6g, 20.80 mmol)을 10분에 걸쳐 THF (20 mL)중의 용액으로서 -40℃에서 적가하였다. 반응을 25℃까지 데워 밤새 두었다(20시간). N-브로모숙시니미드 (7.407g, 41.61 mmol)을 검정색 슬러리의 -78℃ 용액에 나누어 첨가하였다. 그것을 0℃로 데우고 추가 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 탄산암모늄 및 0.5N 칼륨 비술페이트의 1: 1 용액으로 급냉시켰다. 검정 슬러리는 녹색을 띠다가 푸른색이 되었다. 침전물이 형성되었다(밝은 푸른색). 그것을 여과하였다. 모액을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고 유기물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 (4R)-4-벤질-3-[(2R)-2-브로모-3-부틸헵타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 미정제 반고체(녹색)로서 얻었다(8.49g, 96.15 %). 질량 스펙트럼 (-ESI): 423 (M-H)^-.

C. (4R)-3-[(2S)-2-아지도-3-부틸헵타노일]-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온

테트라메틸구아니딘 아지드 (TMGA) (5.398g, 37.70 mmol)를 아세토니트릴 (50 mL)중의 (4R)-4-벤질-3-[(2R)-2-브로모-3-부틸헵타노일]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (4.0g, 9.42 mmol)의 25℃ 용액에 적가하였다(5분). 반응을 4일동안 교반하였다. 알리콧을 취하고 TLC (1: 4 EtOAc-헥센)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성되는 검정색 반고체를 CH₂Cl₂ (200 mL)에 용해하였고 1N HCl (30 mL)으로 급냉시켰다. 유기 층을 MgS0₄위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 미정제 황색 오일로서 (4R)-3-[(2S)-2-아지도-3-부틸헵타노일]-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온을 얻었다(3.61 g, 99.1%). 질량 스펙트럼 (-ESI): 385 (M-H)^-.

D. (2S)-2-아미노-3-부틸-1-헵탄올.

THF (60 mL)중의 LAH (1.219g, 32.13 mmol)의 슬러리에 (4R)-3-[(25)-2-아지도-3-부틸헵타노일]-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-2-온(3.6g, 9.37 mmol)를 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 18시간동안 36℃로 가열하였다. 반응 슬러리(갈색)을 0℃로 냉각하고 반응을 H₂0 (15 mL)로 급냉하고 1N NaOH (30 mL)와 H₂0(15 mL)로 세척하였다. 그것을 2시간동안 교반시켜 회색이 도는 흰색 슬러리를 얻었다. 슬러리를 여과하고 모액을 MgS0₄ 상에서 더욱 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축하여 (2S)-2-아미노-3-부틸-1-헵탄올을 미정제 황색 오일로서 얻었다(1.93g, 73.75%). 질량 스펙트럼 (+ESI): 188 (M+H)⁺.

E. N-[(1S)-2-부틸-1-(히드록시메틸)헥실]-5-클로로-2-티오펜술폰아미드.

5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (2.42g, 11.55 mmol)을 CH₂C1₂ (20 mL) 중의 용액으로서 (4R)-3-[(2S)-2-아지도-3-부틸헵타노일]-4-벤질-1,3-옥사졸리딘-온 (1.9 g, 10.14 mmol)및 트리에틸아민 (2.11 mL, 15.21 mmol)의 0℃용액에 적가하였다(5분). 용액을 25℃로 밤새 데웠다(19시간). 알리콧을 취하고 TLC (1: 1 EtOAc-헥센)는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 그것을 CH₂C1₂ (100 mL)으로 희석하고 유기 층을 1N HCl (2x50 mL) 및 포화 수성 NaCl (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgS0₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 미정제 오일을 얻었다(2.98 g). 미정제 생성물을 실리카 겔 230-400 메시, 용리액: 1: 3 EtOAc-헥센으로 시작하고 1: 2 EtOAc-헥센으로 끝내는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 비정질 백색 고체로서 N-[(1S)-2-부틸-1-(히드록시메틸)헥실]-5-클로로-2-티오펜술폰아미드를 얻었다(0.630g, 16.9 %). 질량 스펙트럼 (-ESI): 366 (M-H)^-. C₁₅H₂₅ NCl0₃S₂에 대한 분석 이론치: C, 48.96; H, 7.12; N, 3.81. 실측치: C, 49.08, H, 6.83, N, 3.82.

실시예 206

N-[(1S,25)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-푸란술폰아미드.

A. 2-푸란술포닐 클로라이드

오염화인 (15.29g, 73.44 mmol)을 0℃에서 5분에 걸쳐 클로로술폰산 (21.39g, 183.6 mmol)에 나누어 첨가하고(주의, 거품) 결과의 용액을 0℃에서 10분동안 교반하였다. 그후, 푸란(5.0 g, 73.44 mmol)을 한번에 첨가하고 결과의 어두운 현탁액을 0℃에서 15분동안 교반하였고 그 시간동안 거품이 발생하고 가라앉았다. 반응 혼합물을 그후 얼음위에 붓고 결과의 현탁액을 CH₂C1₂ (150 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 염수로 세척하고 MgSO₄ 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 2-푸란술포닐 클로라이드를 검정색 오일로서 얻었다(1.Olg, 7.9 %). ¹H-NMR (DMSO-d₆, 400MHz) δ 7.4 (d, 1H) ; 6.38 (d, 1H) ; 6.35 (d, 1 H).

B. N-[(1S, 2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-푸란술폰아미드

2-푸란술포닐 클로라이드 (1. Olg, 8.69 mmol)을 CH₂C1₂ (5 mL)중의 용액으로서 CH₂C1₂ (20 mL)와 트리에틸아민 (2.42 mL, 17.38 mmol)중의 L-이소류시놀 (0.909 g, 7.83 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 용액을 25℃에서 밤새(19 시간) 데웠다. 알리콧을 취하고 TLC (1: 1EtOAc-헥센)는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 그것을 CH₂Cl₂ (100 mL)로 희석하고 유기 층을 1N HCl (2x50 mL)과 포화 수성 NaCl(50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 미정 제 검정색 오일을 얻었다(0.65 g). 미정제 생성물을 실리카 겔 230-400 메시, 용리액: 1: 3 EtOAc-헥센으로 시작하여 1: 2 EtOAc-헥센으로 끝나는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 비정질 백색 고체로서 N-[(1S,25)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-푸란술폰아미드를 얻었다(0.155g, 72.12 %).

질량 스펙트럼 (-ESI): 246(M-H)^-. C₁₀H_I7ClN0₄S에 대해 분석 이론치 : C, 48.57; H, 6.93; N, 5.66. 실측치: C, 48.72; H, 6.78; N, 5.39.

실시예 207

N-[(lS,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-5-요오도-2-티오펜술폰아미드

A. 5-브로모-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2 티오펜술폰아미드.

5-브로모티오펜-2-술포닐 클로라이드 (5.0 g, 19.11 mmol)를 CH₂C1₂ (15 mL) 및 트리에틸아민 (3.77 mL, 27.24 mmol)중의 L-이소류시놀 (2.108g, 18.16 mmol)의 0℃ 용액에 CH₂C1₂ (10 mL)중의 용액으로서 적가하였다(5 분). 용액을 25℃로 밤새 데웠다(19 시간). 알리콧을 취하고 TLC(1: 1 EtOAc-헥센)은 반응이 완료되었다는 것을 나타내었다. 그것을 염화메틸렌(100 mL)에 희석시키고 유기 층을 1N HCl (2x50 mL) 및 포화 수성 NaCI (50 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgS0₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 미정제 off-yellow 고체(5.2 g)를 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 230-400 메시, 용리액: 1: 4 EtOAc-헥센으로 시작하고 1: 1 EtOAc-헥센으로 끝나는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 비정질 백색 고체로서 5-브로모-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-티오펜술폰아미드를 얻었다(4.3g, 70.49%). 질량 스펙트럼 (-ESI): 246 (M-H)^-.

B. N-[(1S,25)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-5-(트리부틸스테닐)-2-티오펜술폰아미드

비스(트리부틸틴)(9.28mL, 18.52 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐 포스핀) 팔라듐(0)(0.7133g,0.617mmol)을 1,4-디옥산(42 mL)중의 5-브로모-N-[(1S,2S)-l-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-티오펜술폰아미드(4.2g, 12.34 mmol)의 용액에 첨가하였다. 갈색 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다(19시간). 알리콧을 취하고 TLC (1: 1 EtOAc-헥센)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. 슬러리를 그후 여과시키고 진공에서 용매를 제거하여 미정제 황색 오일 (2.1 g)을 얻었다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피, 실리카 겔 230-400 메시, 용리액: 1: 2 EtOAc-헥센으로 정제하여 황색오일로서 N-[(1S, 2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-5-(트리부틸스테닐)-2-티오펜 술폰아미드 (0.88g, 12.9 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (-ESI): 551 (M-H)^-.

C. N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-5-요오도-2-티오펜술폰아미드

메탄올(4 mL)중의 N-[(lS,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-5-(트리부틸스 테닐)-2-티오펜 술폰아미드(0.35 g, 0.633 mmol)의 용액에 연속적으로 나트륨 아세테이트 (0.104g, 1.27 mmol), 요오드화나트륨 (0.190g, H₂0중의 1.27 mmol) 및 클로라민 T 트리히드레이트 (0.36g, 메탄올(0.5 mL)중의 1.27 mmol)을 첨가하였다. 연황색 용액은 클로라민 T를 첨가할때 적색에서 오렌지색으로 변하였다.

반응을 25℃에서 2시간동안 교반하고 그후 1M 아황산수소나트륨(10 mL)의 첨가에 의해 급냉시켰다. H₂0 (10 mL)의 첨가 후에, 수성층을 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과시키고, 농축시켜 연황색 오일을 얻었다(0.210g). 미정제 생성물을 HPLC (sil (25 x 0.46 cm); 유속, 1.0 mL/min; 용리액, CH₂CI₂중의 6% MTBE)에 의해 정제하여 백색 비정질 고체로서 N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-5-요오도-2-티오펜술폰아미드(0.125g, 51.02 %)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (-ESI): 388 (M-H)^-. C₁₁H₁₇NIO₄ S_{2 ·}0.07 EtOAc에 대한 분석 이론치: C, 31.58; H, 4.21; N, 3.64. 실측치: C, 31.22; H, 4.22; N, 3.54.

실시예 208

5-플루오로-N-[(lS,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-티오펜술폰아미 드.

A. N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-5-(트리메틸스테닐)-2-티오펜술폰아미드

헥사메틸디틴 (5.055g, 15.43 mmol) 및 테트라키스 (트리페닐 포스핀) 팔라듐(0)(0.7133g,0.617mmol)을 1,4-디옥산(70 mL)중의 5-브로모-N-[(lS,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-티오펜술폰아미드 (실시예 199, 파트 A에서와 같이 제조됨) (3.5g, 10.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 갈색 용액을 밤새 가열하여 환류시켰다(19시간). 알리콧을 취하고 TLC(1: 1 EtOAc-헥센)은 반응이 종료되었음을 나타내었다. 슬러리를 그후 여과시키고 용매를 진공에서 제거하여 미정제 황색 오일을 얻었다(2.1 g). 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피, 실리카 겔 230-400 메시, 용리액: 1: 2 EtOAc헥센에 의해 정제하여 황색 오일로서 N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-5-(트리메틸스테닐)-2-티오펜술폰-아미드(3.1g, 70.8%)을 얻었다. 질량 스펙트럼 (-ESI): 425 (M-H)^-. C₁₁H_l7NI0₄S₂ 에 대한 분석 이론치: C, 36. 64; H, 5.91; N, 3.29. 실측치: C, 36.64; H, 5.81; N, 3.21.

B. 5-플루오로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-티오펜술폰아미드

건조 아세토니트릴 (20 mL)중의 N-[(lS,2S)-l-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-5-(트리메틸스테닐)-2-티오펜 술폰아미드 (l.Og, 2.34 mmol)의 용액을 25℃에서 질소 하에서 교반하였다. Selectfluor (0.850g, 2.40 mL)을 한번에 첨가하고 용액을 25℃에서 19시간동안 교반하였다. 3시간 후에 백색 침전물이 나타나기 시작했다. 알리콧을 취하고 TLC (1: 1 EtOAc-헥센)은 반응이 종결되지 않았음을 나타내었다. 주로, 출발 물질이 존재하였다. 반응을 6시간동안 80℃로 가열하였다. 알리콧을 취하고 TLC (1: 1 EtOAc-헥센)는 반응이 종료되었음을 나타내었다. 그후 슬러리를 여과시키고 용매를 진공에서 제거하여 미정제 황색 오일을 얻었다(0.6g). 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피, 실리카 겔 230-400 메시, 용리액: 1: 2 EtOAc-헥센에 의해 정제하여 비정질 백색 고체로서 5-플루오로-N-[(1S,2S)-l-(히드록시메틸)-2-메틸-부틸]-2-티오펜술폰아미드를 얻었다(0.102g, 15.49 %). 질량 스펙트럼 (-ESI): 280 (M-H)^-. C₁₀H₁₆NFO₄S₂ 에 대한 분석 이론치: C, 42.69; H, 5.73; N, 4.98. 실측치: C, 42.47; H, 5.74; N, 4.87.

실시예 209

4-[l-(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-1-카르 복실산 tert-부틸 에스테르

A.t-부틸4-((1S)-1-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시에틸) 피페르딘-1-카르복실레이트

DME (40 mL)중의 염화시아누르 (1.44 g, 7.80 mmol)의 용액에 25℃에서 N-메틸 모르폴린 (0.79 g, 7.80 mmol)을 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되고 이 혼합물에 4-[카르복시-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.75 g, 7.80 mmol)을 DME (20 mL)에 용해된 용액으로서 첨가하였다. 5 시간후에, 혼합물을 여과하고 액체 여과액을 빙욕에서 0℃로 냉각하고 이전에 H₂0 (15 mL)에 용해시킨 NaBH₄ (0.44 g, 11.63 mmol)을 피펫으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가로 20분동안 교반하였다. 디에틸 에테르(100 mL)를 첨가하고 이어서 1N HCl 용액을 사용하여 산성화하였다. 그다음 유기 상을 분리시키고 Na₂C0₃의 10% 용액으로 세척하고 이어서 염수로 세척하고 그후 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 여과 및 증발은 미정제 유리를 만들어냈고 이것을 용리액로서 에틸 아세테이트-헥센, 1-1을 사용하여 플래시 크로마토그래피하였다. 이것으로 원하는 생성물을 고체로서 얻었다(1.03 g, 28%). MS (+ESI) 367.1 ([M+H]⁺) ; 282.2; 189.1.

B. t-부틸 4-[(1S)-1-아미노-2-히드록시에틸]-1-피페리딘카르복실레이트

tert-부틸 4-((1S)-1-{[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노}-2-히드록시에틸) 피페르딘-1-카르복실레이트 (0.95 g, 2.03 mmol)에 디메틸포름아미드 (20 mL)중의 20 % 피페리딘을 한꺼번에 첨가하였다. 반응을 25℃에서 밤새 교반하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고 미정제 잔여물을 용리액로서 염화메틸렌-메탄올암모늄 히드록시드, 95-5-0.1%을 사용하여 플래시 크로마토그래피 하였다. 이것은 아미노 생성물을 오일로서 산출하였고 이것을 스탠딩하면서 결정화하였다(0.392 g, 80%). MS (+ESI) 245.2 ([M+H]⁺) ; 189.2; 150.2.

C. 4-[1-(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르

tert-부틸 4-[(1S)-1-아미노-2-히드록시에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (0.107 g, 0.44 mmol), 트리에틸아민 (0.046 g, 0.46 mmol) 및 0℃로 냉각한 염화메틸렌(5 mL)의 교반된 혼합물에 2 mL 염화메틸렌에 용해된 용액으로서 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(0.095 g, 0.44 mmol)를 피펫으로 적가하였다. 15분 후에, 빙욕을 제거하고 반응을 25℃에 도달시키고 밤새 교반하였다. 그것을 포화 중탄산나트륨 용액(25 mL) 및 추가의 염화메틸렌 (15 mL) 안에 부음으로써 반응을 급냉시켰다. 유기 상을 연속적으로 분리시키고 1N HCl 용액, H₂0, 염수로 순차적으로 세척하고 MgS0₄ 상에서 건조시켰다. 유기 상을 여과시키고 증발시켜 미정제 오일을 만들고 그것을 용리액로서 에틸 아세테이트-헥센, 1-1을 사용하여 플래시 크로마토그래피하였다. 이것으로 고체로서 표제 화합물을 만들었다(0.109 g, 58%). MS (+APCI) 442.18 ([M+NH₄]⁺) ; 386.08; 357.01; 325.07; 307.01; 285.06. C₁₆H₂SCIN₂0₅S₂ 에 대한 분석 이론치 : C, 45.22; H, 5.93; N, 6. 59; 실측치: C, 45.31; H, 5.87; N, 6.44.

실시예 210

N-[(1S, 2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸] 티오펜-2-술폰아미드

CH₂C1₂ (5 mL) 및 (S)-이소류시놀 (642 mg, 5.48 mmol)중의 2-티오펜술포닐 클로라이드 (1 g, 5.48 mmol)의 용액에 Hunig의 염기 (1.05 mL, 6.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 오일을 EtOAc (100 mL)에 용해시켰다. 용액을 물(2 x 100 mL), 염수(1 x 100 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 원하는 술폰아미드 (m/z = 264.0 (M+H), rt = 0.79 분)를 실시예 195에 약술한 조건을 사용하여 반-예비 RP-HPLC에 의해 분리시켰다.

실시예 211

5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-벤질아미노시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드

A. 파트 1

CH₂CI₂ (50 mL)중의 (S)-2-(5-Cl-티오펜술폰아미도)-2-(4-히드록시시클로헥실)-N,O-아세토니드 (4.8g, 12.7 mmol, 실시예 199 파트 1-3 참조)의 용액을 CH₂C1₂ (30 mL)중의 PCC (5.46 g, 25.3 mmol), 실리카 겔 (5.46 g) 및 나트륨 아세테이트(1 g, 12.2 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 Et₂0로 희석하고 여과시켰다. 고체를 디에틸에테르(3 x 50 mL)로 세척하고 조합된 유기 추출물을 MgSO₄ 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 건조시키고, 잔여물을 용리액로서 1: 1 EtOAc/헥센을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 케톤을 얻었다(4 g, 84%) (100% 순도).

B. 파트 2

1,2-디클로로에탄 (6 mL)중의 (S)-2-(5-Cl-티오펜술폰아미도)-2-(4-시클로헥 사논)-N,O-아세토니드 (340 mg, 0.9 mmol)의 용액에 벤질아민(118μL, 1.08 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(286 mg, 1.35 mmol), 및 아세트산(52 μL, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 반응을 밤새 25℃에서 교반하고 그 결과 반응을 수성 NaHCO₃로 급냉하고 디에틸 에테르로 추출하고 증발시켰다. 생성되는 잔여물에 천천히 아세트산(10 mL의 80%)을 첨가하고 반응을 9일동안 40℃에서 가열하였다. 아세트산을 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(MeOH/CH₂Cl₂/0.5-1% NH₄0H)에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물로서 원하는 화합물을 얻었다(254 mg, 66%).

하기 화합물들(실시예 211-220, 표 20)을 벤질아민, 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 알릴아민, 3-(아미노메틸) 피리딘, 모르폴린, 4-(아미노메틸) 피리딘, 2 (아미노메틸) 피리딘, 및 글리신 에틸 에스테르와 함께 (S)-2-(5-Cl-티오펜술폰아미도)-2-(4-시클로헥사논)-N,O-아세토니드(실시예 211, 파트 1로부터)를 사용하여 실시예 211에서 약술한 바와 같이 제조하였다.

실시예 221A

방법1

5-클로로-N [(S)-2-에틸-1-포름일부틸] 티오펜-2-술폰아미드

A. 5-(1-에틸-프로필)-이미다졸리딘-2, 4-디온

시안화나트륨 (12.0 g, 244.8 mmol)및 2-에틸부티르알데히드 (10.0 mL, 81.3 mmol)을 H₂0 (300 mL)중의 탄산암모늄 (25.4 g, 325.3 mmol)에 첨가하였다. 에탄올 (300 mL)을 첨가하고 염이 침전되었다. 반응 혼합물을 90℃까지 가열하였다. 1 시간후에, 혼합물은 균질해졌고 그것을 90℃에서 18시간동안 교반하였다. 25℃까지 냉각한 후에, 약 500 mL의 용매를 진공에서 제거하였다. 농축된 HCl를 첨가하여 혼합물을 pH 1-2로 산성화하고 침전물을 형성하였다. 그것을 여과하고 침전물을 EtOAc로부터 재결정화하여 백색 고체로서 5-(1-에틸-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온을 얻었다(12.9 g, 93%). 질량 스펙트럼 (-ESI): 169 (M-H)^-.

B. N [(5-클로로-2-티에닐) 술포닐]-3-에틸노르발린

5-(1-에틸-프로필)-이미다졸리딘-2,4-디온 (12.3 g, 72.3 mmol)을 150 mL 의 NaOH (11.6 g, 289.2 mmol) 수용액에 용해시켰다. 용액을 밀폐된 용기에서 1 시간동안 전자파로 가열하였다(마이크로파 조건: 15 min @ 100 % 전력, 150 C, 50 psi, 그후 5 분 0% 전력, 그후 15 분 @ 100% 전력, 150℃, 50 psi, 그후 반복 순서). 물과 암모늄 히드록시드를 진공에서 반응 혼합물로부터 제거하였고 생성되는 미정제 아미노산 및 NaOH 혼합물을 다음 반응에서 더 정제하지 않고 사용하였다.

미정제 아미노산 및 NaOH 혼합물을 300 mL의 물에 용해시켰다. 혼합물을 빙욕에서 0℃로 냉각하였다. 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (17.3 g, 79.5 mmol)을 100 mL의 THF에 용해시키고 0.5 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 1 시간후에, 반응 혼합물을 점차적으로 25℃까지 데우고 16 시간동안 교반하였다. THF을 진공에서 제거하였고 그후 혼합물을 1N HCl로 pH 1까지 산성화하였다. 약 15분 후에, 침전물이 우유빛 백색 용액으로부터 생기기 시작했다. 1 시간후에, 혼합물을 냉장고에서 1시간동안 냉각시키고 그후 여과시켰다. 침전물을 1 N HCl로 세척하여 백색 고체로서 N-[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]-3-에틸노르발린을 얻었다(18.5g, 78%). 질량 스펙트럼 (-ESI): 325 (M-H)^-.

C. N-[(5-클로로-2-티에닐) 술포닐]-3-에틸-L-노르발린

(+)-(lS, 2R)-Ephedrine 헤미히드레이트(16.7 g, 95.6 mmol)를 185 mL의 EtOH중의 N-[(5-클로로-2-티에닐) 술포닐]-3-에틸노르발린 (31.2 g, 95.6 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 약간 가열하여 고체를 용해시키고 침전물이 형성되었다. 5 ℃에서 18 시간 동안 냉각시킨후에, 생성되는 현탁액을 여과시키고 침전물을 냉 EtOH 및 EtOAc로 세척하여 27 % 수율의 부분입체 이성질체 염을 얻었다. 염을 끓는 EtOAc (420 mL)으로부터 재결정화시키고, 그후 여과시켰다. 생성되는 백색 고체를 그후 300 mL의 EtOAc 및 300 mL의 1N HCl에 용해시켰다. 층들을 분리시키고 유기 추출물을 1N HCl (2 x 200 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na₂SO₄), 농축시켜 백색 고체로서 N-[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]-3-에틸-L-노르발린을 얻었다(5.6g, 18 %). 키랄 HPLC [Chiralpak AD (25 x 0.46 cm), 8:2 헥센 (0.1% TFA): 이소프로판올, L-이성질체가 9.6분에서 용출하고 D-이성질체는 13.1분에서 용출]은 96% 키랄 순도를 나타냈다.

[α]_D ²⁵= +44.5^o (c = 1% 용액, MeOH). 질량 스펙트럼 (-ESI) : 325 (M-H) ^-. C₁₁H₁₆ClNO₄S₂에 대한 분석 이론치 : C, 40.55; H, 4.95; N, 4.30. 실측치: C, 40.30; H, 4.78; N, 4.16.

D. 5-클로로-N-[(5)-2-에틸-1-(히드록시메틸)부틸]-2-티오펜술폰아미드

0℃에서 THF (150 mL)중의 N-[(5-클로로-2-티에닐) 술포닐]-3-에틸-L-노르발린 (5.6 g, 17.2 mmol)에 THF (69 mL, 69 mmol)중의 1 M 보란 테트라히드로푸란 복합체의 용액을 첨가 깔대기를 통해 적가하였다. 15 분후에, 반응 혼합물을 25℃로 데웠고 18시간동안 교반하였다. 그것을 그후 MeOH중의 90 mL의 10% AcOH로 천천히 급냉시켰다. 휘발성물질을 진공에서 제거하였다. 잔여물을 그후 EtOAc (300 mL)에 용해시키고 포화 수성 NaHCO₃ (3 x 200 mL)으로 세척하고, 건조시키고(Na₂S0₄ ), 백색 침전물로 농축시켰다(5.1g, 96%수율, 96 % 키랄 순도). 침전물을 헵탄/EtOAc, 4: 1로 재결정화시켜, 선택적으로 순수한 5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-(히드록시메틸) 부틸]-2-티오펜술폰아미드를 백색 침상으로서 얻었다(4.4 g, 81% 수율).

[α]_D ²⁵ = +4.5^O (c = 1% 용액, DMSO). 질량 스펙트럼 (-ESI): 310 (M-H) ^-. C₁₁H₁₈ClN0₃S₂에 대한 분석 이론치 : C, 42.37; H, 5.82; N, 4.49. 실측치: C, 42.37; H, 5. 79; N, 4.38.

E. 5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-포름일부틸] 티오펜-2-술폰아미드

피리디늄 디크로메이트 (2.4 g, 6.4 mmol)를 CH₂C1₂ (20 mL)중의 5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-(히드록시메틸) 부틸]-2-티오펜술폰아미드(0.5 g, 1.6 mmol)의 용 액에 첨가하였다. 18 시간 후에, 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 생성되는 잔여물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 1: 4 EtOAc-헥센)로 정제하여 5-클로로-N-[(5)-2-에틸-1-포름일부틸] 티오펜-2-술폰아미드를 백색 고체로서 (303 mg, 61%)을 얻었다.

[α]D²⁵ = +136.76^o (c = 1% 용액, CHCl₃). 질량 스펙트럼 (-ESI): 308 (M-H)^-. C₁₁H₁₆ClNO₃S₂에 대한 분석 이론치 : C, 42.64; H, 5.21; N, 4.52. 실측치: C, 42.57; H, 5.24; N, 4.52.

실시예 221B

방법 2

5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-포름일부틸] 티오펜-2-술폰아미드

A. (S)-3-에틸-2-{[(S)-1-페닐에틸]아미노} 펜탄니트릴

80 mL의 1:1 MeOH/H₂0중의 (S)-(-)-α-메틸벤질아민 히드로클로라이드 염(1.2 g, 7.6 mmol)에 시안화칼륨 (0.5 g, 7.6 mmol) 및 2-메틸부티르알데히드 (0.94 mL, 7.6 mmol)를 첨가하였다. 30분후에 침전물이 형성되었다. 20 시간 후에, 현탁액을 여과시키고 H₂0으로 세척하여 (S)-3-에틸-2-{[(S)-1-페닐에틸]아미노} 펜탄니트릴을 백색 분말로서 얻었다(1.29 g, 74%). 질량 스펙트럼 (+ESI): 310 (M+H)⁺. C₁₅H₂₂N₂에 대한 분석 이론치: C, 78. 21; H, 9.63; N, 12.16. 실측치: C, 77.90; H, 9.75; N, 12.32.

B. 3-에틸-N²- [(S)-1-페닐에틸]-L-노르발린아미드

0℃에서 25 mL의 술폰산에 (S)-3-에틸-2-{[(S)-1-페닐에틸] 아미노} 펜탄니트릴(2.7 g, 11.6 mmol)을 나누어 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 데웠다. 2 일후에, 반응 혼합물을 약 100 g의 분쇄 얼음위에 부었다. 농축된 NH₄0H를 첨가하여 산을 중화시켰다. 이 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, Na₂SO₄위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 3-에틸-N²-[(S)-1-페닐에틸]-L-노르발린아미드(2.6 g, 90%)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 정제없이 사용하였다. 질량 스펙트럼 (+ESI): 249 (M+H)⁺. C₁₅H₂₄N₂O에 대한 분석 이론치 : C, 72.54; H, 9.74; N, 11.28. 실측치: C, 72.24; H, 10.04; N, 11. 01

C. 3-에틸-L-노르발린아미드

3-에틸-N²-[(S)-l-페닐에틸]-L-노르발린아미드(2.6 g, 10.5 mmol)와 5% Pd/C (800 mg)의 혼합물을 24 시간동안 3 atm의 H₂ 하에서 Parr 장치에서 흔들었다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체로서 3-에틸-L-노르발린아미드를 (1.4 g, 93 %) 얻었고, 이것을 다음 반응에서 더욱 정제하지 않고 사용하였다. 질량 스펙트럼 (+ESI): 145 (M+H)⁺.

D. N-[(5-클로로-2-티에닐) 술포닐]-3-에틸-L-노르발린

3-에틸-L-노르발린아미드(1.2 g, 4.8 mmol)을 농축 HCl(10mL)에 용해시키고 16시간동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노 산 히드로클로라이드 염과 1당량의 NH₄Cl로 구성되는 백색 고체로 농축시켜, 이것을 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.

1 당량의 NH₄Cl (0.28 g, 1.19 mmol)과 함께 아미노산 히드로클로라이드 염을 6 mL의 H₂0에 용해시키고 그후 NaOH (0.24 g, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 그후 6 mL의 THF중의 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드 (0.29 g, 1.32 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 25℃로 데웠다. 19 시간후에, THF를 진공에서 제거하였다. 남아있는 용액을 10 mL의 H₂0로 희석시키고 EtOAc (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 용액을 1N HCl으로 산성화하고 침전물을 형성하였다. 이것을 여과하여 백색 고체로서 N-[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]-3-에틸-L-노르발린을 얻었다(0.17 g, 44%). 키랄 HPLC은 오직 S 에난티오머만이 존재한다는 것을 나타낸다.

5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-(히드록시메틸) 부틸]-2-티오펜술폰아미드 및 5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-포름일부틸] 티오펜-2-술폰아미드를 그후 실시예 221 A의 방법 1에 따라 N-[(5-클로로-2-티에닐) 술포닐]-3-에틸-L-노르발린로부터 제조하였다.

실시예 221C

5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)부틸]-2-티오펜술폰아미드

질소유입관, 기계 교반기 및 스토퍼를 갖는 첨가 깔대기가 장착된 3L의 3구 플라스크에 리튬 보로히드리드(THF 중 2M 용액 145㎖, 0.29mol)을 두었다. 용액을 질소하에 두고 0℃로 냉각하였다. 클로로트리메틸실란(73.8㎖, 0.58mol)을 30분 동안에 걸쳐 적가하였다. 빙욕을 제거하고 결과로 생성된 슬러리를 실온에서 30분동안 교반하였다. 반응혼합물을 0℃로 냉각하고, 반응식 13에 따라 제조한 2-(S)-아미노-3-에틸-펜탄산(21.1g, 0.145mol)을 고체로서 15분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 빙욕이 녹으면서 반응 혼합물을 실온으로 천천히 데웠다. 실온에서 3일 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 메탄올(217㎖)을 80분동안에 걸쳐 주의해서 첨가하였다. 용액을 실온에서 40분간 더 교반하고 다음으로, 60℃, 수조에서 감압 농축하였다. 결과로 생성된 슬러리를 20% 수산화나트륨(37.5㎖)로 염기화 하였다. 물(37.5㎖)을 첨가하고, 전체 수층을 염화메틸렌(300㎖)으로 추출하고, 건조(Na₂SO₄)하였다.

감압 농축으로 오일로서 2(S)-아미노-3-에틸펜타놀(17.3g, 91%)을 얻고, 이를 즉각적으로 사용하거나, 밤새 냉각기에 저장하였다: Opt. Rot. [α]_D ²⁵=-3.7˚(1% 용액, DMSO); ¹H NMR (DMSO-d⁶, 500MHz): δ 4.38(넓은 s, 1H), 3.35(δ 3.32에서 넓은 s와 겹쳐진 dd, J=4.5, 10.3Hz, 3H), 3.14(dd, J=7.9, 10.2Hz, 1H), 2.63(m, 1H), 1.45-1.05(m, 5H), 0.82 및 0.81(두개의 겹쳐진 삼중항들, J=7.4Hz, 6H); MS(+ESI): [M+H]⁺, 132(60%).

2(S)-아미노-3-에틸펜타놀(34.1g, 0.26mol)과 염화메틸렌(700㎖)의 혼합물을 아르곤하에 두고, 0℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(36.2㎖, 0.26mol)을 첨가한 후, 이어서 염화메틸렌(400㎖) 중의 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(56.4g, 0.26mol)을 적가하였다. 빙욕이 녹으면서 반응 혼합물을 실온으로까지 천천히 데웠다. 실온에서 3일 후, 반응 혼합물을 두개-0.6L 부분으로 나누었다. 각각의 부분을 에틸 아세테이트(1L)로 희석하고, 포화된 칼륨 포스페이트 모노히드레이트(200㎖)로 3번, 염수(200㎖)로 1번 세척하고, 건조(Na₂SO₄)하였다. 감압하에서 농축하여 백색의 고체(74.5g, 92%)를 얻었다. 여러번 시행하여 얻은 생성물(87.98g)을 모으고 뜨거운 헵탄:에틸 아세테이트(4:1, 775㎖)로부터 재결정하여 결정으로서 표제 화합물(74.9g, 85%)을 얻었다: mp 115-117.6℃; Opt. Rot. [α]_D ²⁵=+10.81^o(1% 용액, MeOH); ¹H NMR (DMSO-d⁶, 500MHz): δ 7.71(d, J=8.1Hz, 1H), 7.44(d, J=4.1Hz, 1H), 7.22(d, J=4.1Hz, 1H), 4.56(t, J=5.2Hz, OH), 3.31-3.15(m, 3H), 1.40-1.15(m, 4H), 1.07(m, 1H), 0.79 및 0.76(두개의 겹쳐진 삼중항들, J=7.3Hz, 6H); ¹³C NMR (DMSO-d⁶, 100MHz): δ 141.75, 133.73, 130.95, 127.60, 60.41, 56.89, 41.57, 21.31, 20.80, 11.79, 11.51; MS(-ESI): [M-H]^-, 1 염소 동위원소 패턴, 310(100%), 312(30%); C₁₁H₁₈ClNO₃S₂에 대한 분석이론치: C, 42.37, H, 5.82, N, 4.49. 실측치: C, 42.34, H, 5.65, N, 4.43. 키랄 HPLC(Chiralpak AD, 25x0.46cm, 용리액 0.1% TFA를 포함하는 8:2 헥산/이소프로판 올, 유속 0.5㎖/분, 254nm에서의 UV검출, S 및 R 이성질체에 대한 머무름 시간은 각각 10.95분 및 11.95분이었다)는 100.0:0.0의 S/R의 비를 나타내었다.

실시예 222

5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-(1-히드록시에틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드

톨루엔/THF(75:25) 중의 메틸마그네슘 브로마이드(1.4M, 7.0㎖, 9.7mmol)의 용액을 THF(30㎖)중의 5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-포름일부틸]티오펜-2-술폰아미드(실시예 221, 1.0g, 3.2mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 혼합물을 25℃로까지 데우고, 2시간 뒤 포화된 수성 염화 암모늄(25㎖)으로 주의해서 급냉하였다. 혼합물을 EtOAc(3x25㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na₂S0₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 무색의 오일을 얻었다. 생성물을 컬럼크로마토그래피(Biotage), 용리액: 1:4 EtOAc-헥산으로 정제하여 백색의 고체로서 5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-(1-히드록시에틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드(876mg, 83%)를 산출하였다. 생성물은 3:7의 비를 갖는 부분입체 이성질체의 혼합물이다. mp 95-98℃. C₁₂H₂₀ClN0₃S₂ 에 대한 분석이론치: C, 44.23; H, 6.19; N, 4.30. 실측치: C, 44.25; H, 6.35; N, 4.29. 질량 스펙트럼(-ESI): 324 (M-H)^-.

실시예 223

5-클로로-N-[(S)-2-에틸-l-(l-히드록시-l-메틸에틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드

A. N-[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]-3-에틸-L-노르발린 메틸 에스테르

트리메틸실일디아조메탄(3.1㎖, 6.1mmol)을 THF(20㎖)와 MeOH(5㎖) 중의 N-[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]-3-에틸-L-노르발린(1.0g, 3.1mmol) 용액에 첨가하였다. 2시간 후 혼합물을 농축하여 백색의 고체로서 N-[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]-3-에틸-L-노르발린 메틸 에스테르(1.0g, 99%)를 얻었다. 질량 스펙트럼(-ESI): 338.00 (M-H)^-.

B. 5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-(1-히드록시-1-메틸에틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드

톨루엔/THF(75:25) 중의 메틸마그네슘 브로마이드(1.4M, 9.5㎖, 13.2mmol) 용액을 THF(26㎖) 중의 N-[(5-클로로-2-티에닐)술포닐]-3-에닐-L-노르발린 메틸 에스테르(0.90g, 2.65mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 용액을 25℃로까지 데운 후, 55℃로 가열하고 18시간동안 교반하였다. 다음으로, 0℃로 냉각하고, 포화된 수성 NH₄Cl로 천천히 급냉하였다. EtOAc(75㎖)을 첨가하고, 상들을 분리하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 얻었다. 미정제의 생성물 을 컬럼크로마토그래피(Biotage), 용리액: 1:4 EtOAc-헥산으로 정제하여, 무색의 오일로서 5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-(1-히드록시-1-메틸에틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드 (0.72g, 80%)를 얻었다. 질량 스펙트럼(-ESI): 338(M-H)^-. C₁₃H₂₂ClN0 ₃S₂에 대한 분석이론치: C, 45.94; H, 6.52; N, 4.12. 실측치: C, 46.10; H, 6.63; N, 4.04.

실시예 224

5-클로로-N-(2-히드록시-1-테트라히드로-H-티오피란-4-일에틸)티오펜-2-술폰아미드

A. (5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아세트산

수산화나트륨(0.20g, 5.04mmol)을 25℃에서 MeOH:물, 2:1(15㎖) 중의 N-Fmoc-아미노-(4-테트라히드로티오피라닐)아세트산(0.50g, 1.26mmol) 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간동안 교반하였다. TLC(1:9 MeOH/CHCl₃)는 반응이 완료하였음을 나타내었다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 세척하였다. 수층을 농축하여 잔류 NaOH와 함께 백색 고체를 얻었다. 이 백색 고체를 H₂0:THF, 1:2(15㎖) 에 재용해시키고 0℃로 냉각하였다. 5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(0.683g, 3.15mmol)를 THF(2㎖)에 용해시키고 혼합물에 적가한 후 밤새 25℃로 까지 데웠다. 수성 1N HCl을 첨가하여 혼합물을 pH 1로 산성화하였다. EtOAc를 첨가하고 층들을 분리하였다. 유기 추출물을 1N HCl, 및 H₂0로 세척하고, Na₂S0₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 검붉은 색의 고체로서 (5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아세트산(0.14, 31%)을 얻었으며, 이를 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 질량 스펙트럼(+ESI): 357(M+H)⁺

B. 5-클로로-N-(2-히드록시-1-테트라히드로-H-티오피란-4-일에틸)티오펜-2-술폰아미드

(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-(테트라히드로-티오피란-4-일)-아세트산(0.14g, 0.40mmol)을 THF(2㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. THF중의 보란 테트라히드로푸란 복합체(1M, 3.2㎖, 3.2mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 밤새 25℃로까지 데웠다. 진공하에서 휘발성 용매를 제거하고 결과로 생성된 오렌지 오일을 EtOAc로 희석하고 H₂0, 1N HCl, 및 포화된 수성 NaHC0₃로 세척하였다. 유기 추출물을 Na₂S0₄로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 결과로 생성된 잔여물을 컬럼 크로마토 그래피(Biotage), 용리액: 1:1 EtOAc:헥산으로 정제하여, 백색 고체로서 5-클로로-N-(2-히드록시-1-테트라히드로-H-티오피란-4-일에틸)티오펜-2-술폰아미드(40mg, 30%)를 얻었다. mp 108-110℃. 질량 스펙트럼(-ESI): 340(M-H)^-. C_llH_l6 ClNO₃S₃ 에 대한 분석이론치: C, 38.64; H, 4.72; N, 4.10. 실측치: C, 38.80; H, 4.69; N, 3.88.

실시예 225

5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-피페리딘-4-일에틸]티오펜-2-술폰아미드

0℃에서 디클로로메탄(2㎖)에 용해시킨 4-[1-(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(0.204g, 0.48 mmol(실시예 209 참조))의 용액에 트리플루오로 아세트산(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응물을 25℃로까지 데우고 밤새 교반하였다. 다음으로 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄을 첨가하고 증발시키기를 6회하여 미정제의 고체를 수득하였다. HPLC(용리계 60-100% 아세토니트릴-물+0.1% THF, 20분 기울기를 갖는 C-18 컬럼(21x75mm))로 정제하여 오일로서 생성물(0.0166 g, 11%)을 얻었다. MS(ESI) m/z 325 ([M+H]⁺).

실시예 226

N-[(S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드

A. N-[(lS)-2-에틸-1-(히드록시메틸)부틸]-5-(트리메틸스탄닐)티오펜-2-술폰아미드.

5-브로모-N-[(1S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드(0.71g, 2.0mmol),헥사메틸디틴(0.983g,3.0mmol),테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.115g, 0.10mmol) 및 1,4-디옥산(15㎖)의 용액을 질소분위기하에서 16시간동안 환류시켰다. 25℃로 냉각시킨 후, 디클로로메탄(10㎖)을 첨가하고 혼합물을 여과하고 증발시켜 미정제의 오일로서 생성물(0.49g)을 얻었으며, 이를 정제하지 않고 다음 단계, 파트 B에서 사용하였다. MS(-ESI) 439.20([M-H]^-).

B. N-[(S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드

무수 아세토니트릴(6㎖) 및 N-[(1S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)부틸]-5-(트리메틸스탄닐)티오펜-2-술폰아미드(0.24g, 0.56mmol)의 교반 혼합물에 Selectfluor(Aldrich)(0.204g, 0.57mmol)을 한번에 모두 첨가하였다. 혼합물을 질소분위기하에서 75℃로 가열하고, 16시간동안 교반한 후 25℃로 냉각하고 여과하였다. 용매를 증발시켜 에틸아세테이트 중에 흡수된 미정제의 고체를 생성하고 다시 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 잔류하는 용매를 증발시켜 오일을 생성하고 이를 용리액으로서 헥산-에틸아세테이트 2-1을 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 주 생성물로서 표제의 화합물(0.051g, 33%)을 생성하였다. MS(-ESI) 276.20([M-H]^-).

실시예 227

N-[(S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)부틸]-5-플루오로티오펜-2-술폰아미드

실시예 226(파트 A 및 B)에 기재된 방법을 사용하여 부산물로서 이 화합물을 합성하고, 동일한 플래시 크로마토그래피 컬럼으로부터 고체(0.024g, 15%)로서 분리하였다. MS(-ESI) 294.20 ([M-H]^-).

실시예 228

5-클로로-N-[(1S)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-히드록시에틸]티오펜-2-술폰아미드

A. 9H-플루오렌-9-일메틸-(1S)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-히드록시에닐카바마이트

1N 보란-THF(24.18㎖)를 0℃에서 30분에 걸쳐 무수 테트라히드로푸란(20㎖) 중의 (2S-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카르보닐]아미노)에타노산(2.0g, 4.84mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 밤새 25℃로까지 데우고, 다음으로, 메탄올 중의 10% 아세트산 10.0㎖를 첨가하여 급냉하였다. 용매 증발 후, 미정제의 생성물을 에틸아세테이드에 용해시키고 1N HCl, 물 및 10% NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 MgS0₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제의 황색 오일(1.8g)을 얻었다. 미정제의 생성물을 컬럼 크로마토그래피, 실리카 겔 230-400 메시, 용리액: 1:2 EtOAc-헥산으로 정제하였다. 이것에 의해 비정질 고체로서 표제 화합물(1.05g, 54.4%)을 생성하였다. 질량 스펙트럼(-ESI): 398(M-H)^-. (+ESI): 400(M+H)⁺.

B. (2S)-2-아미노-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에탄올

DMF(15㎖) 중의 20% 피페리딘을 DMF(5㎖) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸-(1S)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-히드록시에틸카바마이트(1.05g, 2.63mmol) 용액에 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 19시간동안 교반하였다. 용매 증발 후, 미정제의 생성물을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시키고 MgS0₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제의 황색 오일(1.05g)을 얻었다. 질량 스펙트럼(+ESI): 179(M+H)⁺.

C.5-클로로-N-[(1S)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-히드록시에틸]티오펜-2-술폰아미드

5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(0.856g, 3.94mmol)을 CH₂Cl₂(5㎖) 중의 용액으로서 CH₂Cl₂(5㎖) 및 트리에틸아민(3.8㎖, 5.26mmol) 중의 (2S)-2-아미노-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)에탄올(0.46g, 2.63mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 용액을 밤새(19시간) 25℃로 데웠다. 알리콧을 취하고 TLC(1:1 EtOAc-헥산)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 그것을 CH₂Cl₂(50㎖)으로 희석하고 유기층을 1N HCl(2x50㎖), 포화된 수성 NaCl(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgS0₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제의 오일(0.89g)을 얻었다. 미정제의 생성물을 컬럼크로마토그래피, 실리카겔 230-400 메시, 용리액: 1:4 EtOAc-헥산으로 정제하여 비정질의 백색 고체로서 5-클로로-N-[(1S)-1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-히드록시에틸]티오펜-2-술폰아미드(0.361g, 38.4%)를 산출하였다. 질량 스펙트럼(-ESI): 356(M-H)^-. C₁₅H₁₀ClNO₃S₂에 대한 분석이론치: C: 50.34 H: 4.51 N: 3.91 실측치: C: 50.28 H: 4.36 N: 3.77.

실시예 229

5-클로로-N-{(1S,2S)-1-[(Z)-(히드록시이미노)메틸]-2-메틸부틸티오펜-2-술폰아미드

메탄올(10㎖)중의 5-클로로-N-[(lS,2S)-1-포름일-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드(실시예 118, 1.0g, 3.4mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(0.464g, 6.78mmol) 및 아세트산 나트륨(0.556g, 6.78mmol)의 용액을 19시간동안 환류하에서 교반하였다. 용매의 증발 후, 잔여물을 수성 K₂CO₃(20㎖)로 희석하고, 다음으로, CH₂Cl₂(2x40 ㎖)로 추출하였다. 반응 추출물들을 모아 염수로 세척하고, MgS0₄ 로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제의 오일을 얻었다(0.89g). 미정제의 생성물을 컬럼 크로마토그래피, 실리카겔 230-400메시, 용리액: 1:4 EtOAc-헥산으로 정제하였다. 이것에 의해 비정질 백색 고체로서 표제 화합물(Z-이성질체)(32mg, 3.1%)를 생성하였다. 질량 스펙트럼(-ESI): 309(M-H)^-. C₁₀H₁₅ClN₂O ₃S₂·0.10 C₄H₈O₂에 대한 분석이론치: C: 39.08 H: 4.98 N: 8.76 실측치: C: 38.72 H: 4.67 N: 8.43.

실시예 230

5-클로로-N-{(S,S)-1-[(E)-(히드록시이미노)메틸]-2-메틸부틸티오펜-2-술폰아미드

메탄올(10㎖) 중의 5-클로로-N-[(1R,2S)-1-포름일-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드(실시예 118, 1.0g, 3.4mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(0.464g, 6.78mmol) 및 아세트산 나트륨(0.556g, 6.78mmol) 용액을 19시간동안 환류하에서 교반하였다. 용매의 증발 후, 잔여물을 수성 K₂CO₃(20㎖)로 희석하고, 다음으로, CH₂Cl₂(2x40㎖)로 추출하였다. 반응 추출물들을 모아 염수로 세척하고, MgSO₄ 로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제의 오일을 얻었다(0.89g). 미정제의 생성물을 컬럼 크로마토그래피, 실리카겔 230-400메시, 용리액: 1:4 EtOAc-헥산으로 정제하였다. 이것에 의해 비정질의 백색 고체로서 표제 화합물(E-이성질체)(300mg, 28.3%)을 얻었다. 질량 스펙트럼(-ESI): 309(M-H)^-. C₁₀H₁₅ClN₂ 0₃S₂·0.40 C₄H₈O₂에 대한 분석이론치: C: 40.26 H: 5.30 N: 8.09 실측치: C: 39.78 H: 5.23 N: 7.77

A. 디에틸-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2,2-디카르복실레이트

150㎖의 무수 에탄올에 용해시킨 150mg의 나트륨에 디에틸 아세트아미도말로네이트(5.3g, 25mmol) 및 에틸-(2E)-펜트-2-에노에이트(3.5g, 27.3mmol)을 첨가하였다. 다음으로 반응 혼합물을 20시간동안 환류하였다. 이 후, 2㎖의 빙초산을 첨가하고, 휘발성 물질을 물 흡인기 및 가열 욕조를 이용하여 가압하에서 제거하였다. 냉각중 잔여물을 고체화하였다. 잔여물을 50㎖의 톨루엔에 용해시키고 이것에 20㎖의 페트롤리윰 에테르를 첨가하였다. 혼합물이 냉각될 때 생성물이 침전되었다. 결정체들을 수집하여 물로 세척하고 진공에서 더 건조하여 백색 고체(5.6g, 79.77%)를 얻었다. 질량 스펙트럼(+ESI): 258(M+H)⁺.

B. 3-에틸글루탐산.

5.6g의 디에틸-3-에틸-5-옥소피롤리딘-2,2-디카르복실레이트(21.76, 84.67 mmol)을 80㎖의 49% 발연 HBr에서 4시간동안 환류시켰다. 이 후, 내용물을 진공에 두고 휘발성 성분들을 제거하였다. 점착성의 잔여물을 25㎖의 증류수에 용해시키고 종전과 같이 물을 제거하였다. 공정을 한번 더 반복하였다. 잔여물을 20㎖의 물에 용해시키고 용액의 pH를 농축 암모니아(2㎖) 용액으로 pH 3으로 조절하였다. 이때 빙욕으로 냉각하거나 또는 무수 에탄올 100㎖로 수용액을 희석함으로써 에틸 글루탐산의 침전을 촉진하였다. 물-에탄올 혼합물로부터의 침전을 48시간내에 완료하였다. 바람직하지 않는 부산물의 침전을 막기위하여 에탄올을 천천히 첨가하는데 주의를 요한다. 물-에탄올(1:1) 혼합물로부터의 결정화에 의해 화합물을 정제하였다. 이것에 의해 비정질의 백색 고체로서의 표제 화합물(3.5g, 99%)을 생성하였다. 질량 스펙트럼(+ESI): 176 (M+H)⁺

C. 3-에틸-2-메틸펜탄-1,5-디올

THF(60㎖) 중의 LAH(2.06g, 54.29mmol) 슬러리에 3-에틸글루타민 산(3.5g, 21.71mmol)을 0℃에서 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 18시간동안 36℃로 가열하였다. 반응 슬러리(회색)를 0℃로 냉각하고 H₂0(3㎖)로 급냉한 후 다음으로 1N NaOH(9㎖) 및 H₂0(3㎖)로 세척하였다. 다음으로 6시간동안 25℃에서 교반하여 회색에 도는 흰색의 슬러리를 얻었다. 슬러리를 여과하고 모액을 MgS0₄로 더 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 미정제의 황색 오일로서 3-에틸-2-메틸펜탄-1,5-디올(2.85g, 89.17%)을 얻었다. 질량 스펙트럼(+ESI): 170(M+Na)⁺.

D. 5-클로로-N-[2-에틸-4-히드록시-1-(히드록시메틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드

5-클로로티오펜-2-술포닐 클로라이드(6.4g, 24.48mmol)을 CH₂Cl₂(5㎖) 중의 용액으로서 CH₂Cl₂(30㎖) 및 트리에틸아민(5.66㎖, 40.81mmol)중의 3-에틸-2-메틸펜탄-1,5-디올(2.85g, 19.34mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 용액을 밤새(19시간) 25℃로까지 데웠다. 알리콧을 취하고 TLC(1:1 EtOAc-헥산)은 반응이 완료되었음을 나타내었다. CH₂Cl₂(50㎖)로 희석하고 유기층을 1N HCl(2x50㎖) 및 포화된 수성 NaCl(50㎖)로 세척하였다. 유기층을 MgS0₄로 건조하고, 여과하고, 농축하여 미정제의 오일(4.9g)을 얻었다. 미정제의 생성물을 컬럼 크로마토그래피, 실리카겔 230-400메시, 용리액: 1:4 EtOAc-헥산으로 정제하여 비정질 백색 고체로서 5-클로로-N-[2-에틸-4-히드록시-1-(히드록시메틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드(0.450g,7.3%)를 산출하였다. 질량 스펙트럼(-ESI): 326(M-H)^-.

1. 반-제조용 RP-HPLC 조건:

유니포인트 소프트웨어를 갖는 길손 반-제조용 HPLC 시스템

컬럼: 페노메넥스 C18 루나 21.6mm x 60mm, 5μ

용매 A: 물(0.02% TFA 완충용액)

용매 B: 아세토니트릴(0.02% TFA 완충용액)

용매 기울기: 시간 0: 10% B; 2.5분: 10% B; 14분: 90% B.

유속: 22.5㎖/분

UV 흡수를 근거로 생성물 피크를 수집하여 집결하였다.

2. 분석용 LCMS 조건:

캠스테이션 소프트웨어를 갖는 휴렛 팩커드 1100 MSD

컬럼: 23℃에서 YMC ODS-AM 2.0mm x 50mm 5μ 컬럼 ;

3μL 주입;

용매 A: 물(0.02% TFA 완충용액)

용매 B: 아세토니트릴(0.02% TFA 완충용액)

기울기: 시간 0: 95% A; 0.3분: 95% A; 4.7분: 10% A; 4.9분: 95% A.

유속: 1.5㎖/분;

검출: 254nm DAD;

API-ES 스케닝 모드 포지티브 150-700; 플라그멘터(Fragmentor) 70 mV.

3. 분석용 LCMS 조건:

ZMD (Waters) 또는 플랫폼 (Micromass) 또는 LCZ (Micromass)

컬럼: 조르박스 SB-C8

용매: 아세토니트릴+0.1% TFA 또는 0.1% FA를 함유하는 H₂0

기울기: 기울기: 2.5분 15% 아세토니트릴-95% 아세토니트릴

유속 3㎖＼분

검출: ELSD 검출기 (SEDEX 55)

UV 253 검출기 (Schimadzu)

실시예 233 - 억제자 방출 시험(Repressor Release Assay; RRA)

실시예 1 내지 220에서 설명된 대로 형성한 화합물들을 공지된 기술[Shuey, D. J., Sheiffele, P., Jones, D., Cockett, M. I., and Quinet, E. M. (1999),"Repressor release: a useful tool for monitoring amyloid precursor protein (APP) proteolysis in mammalian cells", Society for Neuroscience Abstracts, Vol. 25,29'h Annual Meeting of Society for Neuroscience, Miami Beach, Florida, October 23-28,1999]에 따라서 RRA로 테스트하였다. 간단히 말해, 이 실험은 다음과 같이 수행되었다.

A. 세포 배양

CHO-K1 세포들을 37℃, 5% CO₂에서 전 DMEM 배지(DMEM-10% 우태아혈청, 1% 불필수 아미노산, 및 1% 페니실린-스트렙토마이신과 함께 고 글루코오스)에서 배양하였다. 트랜스팩션 24시간전에 2백만 세포를 10cm 디시로 플레이팅하였다.

그들의 리포펙타민 플러스 시스템을 사용하여 Gibco BRL에 의해 권고된 대로 일시적 트렌스팩션을 완성하였다. 먼저, 6㎍의 pRSVO-luc 및 6㎍의 APP-lacI 구성 DNA를 460㎕의 Opti-Mem 트랜스펙션 배지에 첨가하고 30㎕ 플러스 시약과 함께 15분동안 인큐베이팅하였다. 다음으로, 40㎕의 리포펙타민 시약 및 460㎕의 Opti-Mem 트랜스팩션 배지의 지질 혼합물을 DNA-플러스 시약 혼합물과 함께 15분동안 인큐베이팅하였다. DNA-지질 인큐베이션 동안, CHO-K1 세포들을 한번 세척하고 페니 실린-스트렙토마이신이 없는 5.0㎖ DMEM 배지로 덮었다. 다음으로, DNA-지질 제제를 이들 세포들 위에 펴바르고 37℃에서 밤새 인큐베이팅하였다.

웰 당 150만의 트랜스팩션된 세포들(100μL 총부피)을 깨끗한 DMEM 전배지(DMEM-페놀 레드 없음)에서 무균, 불투명 팩커드 96-웰 배양-플레이트들로 플레이팅하고 37℃, 5% CO₂에서 3-5시간동안 인큐베이팅하였다.

B. 화합물 희석

두개의 다른 프로토콜을 사용하여 화합물을 희석하였다; 하나의 프로토콜은 스트레이트로 공급된 화합물에 대해 사용되고(바이알에 가중된 분말), 다른 하나의 프로토콜은 용액으로 공급된 화합물에 대해 사용된다(96-웰 플레이트들에서 DMSO에 20mM). 프로토콜 둘 모두에 대해, 25mM Hepes 및 25mM Hepes/1 % DMSO를 신선하게 준비하여 희석제로서 사용한다. Hepes/DMSO를 모든 실험 플레이트들에 대해 희석제 대조군으로서 사용한다.

다음의 표는 화합물 희석을 위한 단계를 나타낸다(최종 단계는 조직 배양 플레이트에서 세포/배지에 화합물을 첨가하는 것임을 주지하라):

	농도	희석
원액	10mg/㎖	100% DMSO로 희석한 화합물 xmg(바이알)
희석 1	1mg/㎖	20μL 원액 180μL 25mM Hepes
희석 2	200μg/㎖	60μL 희석 1 240μL 25mM Hepes
희석 3(세포 플레이트에서)	20μg/㎖	11.3μL 희석 2 (100μL 세포/웰에서)

몇몇 화합물들은 20mM에서 96-웰 포멧에 이르기 때문에, 다음에서 그들 희석 에 대한 프로토콜을 나타낸다(이들 화합물들의 평균 분자량은 이들 희석들을 계산하는 데 사용하였으며, 상기와 같이, 최종 단계는 조직 배양 플레이트에서 세포/배지에 화합물들을 첨가하는 것임을 주지하라):

	농도	희석
원액(원 농도)	-	20mM 용액
희석 1	~200μg/㎖	6μL 원액 194μL 25mM Hepes
희석 2(세포 플레이트에서)	~20μg/㎖	11.3μL 희석 2 (100μL 세포/웰에서)

화합물이 일단 희석되면, 이들을 조직 배양 플레이트(상기에서 준비한)에서 세포들 위에 이중으로 도포된다. 세포들을 추가의 36-48시간동안 37℃, 5% CO₂에서 화합물과 함께 인큐베이팅한다.

C. 시험 측정치

루시퍼라제 시험(LucLite 시약, 팩커드)을 수행하고, 팩커드 톱카운드 장치(Packard TopCount instrument)로 판독하였다. 각각의 96-웰 플레이트로부터 배지를 제거하고 웰당 100μL PBS(Mg²⁺ 및 Ca²⁺를 가진)로 대체하였다. 각 웰에 동일 부피(100μL)의 LucLite 세포용해/기질 완충용액을 첨가하고 플레이트들을 밀봉하고, 어둡게하여 실온에서 15-30분간 회전 진탕기로 혼합하였다. 다음으로 톱카운드 장치로 루시퍼라제를 판독하였다. 측정치들은 상대적인 빛 단위(RLU)로 나타내고 다음과 같이 MS 엑셀로 계산하고 분석하였다.

D. 데이터의 분석

여기서 예시된 화합물들에 대한 시험 결과는 다음의 표에 제시되어 있다.

시그널의 소실(≤0.75 배 증가)에 의해 결정된 것과 같이, 20μM에서 루시퍼라제 활성에서의 적어도 1.5배 증가를 초래하고 비독성이면, 화합물은 RRA에서 활성인 것으로 생각된다. 증가 배수는 희석제 대조군에 대한 루시퍼라제 활성(상대적인 빛 단위로 측정된)의 양이다. SEM은 증가 배수(나타내지 않음)에 대한 평균 표준 오차를 나타낸다. 시험된 모든 화합물들은 비독성인 것으로 판명되었다.

본 명세서에서 인용된 모든 공보들은 여기에 참고로서 포함된 것이다. 반면 발명은 특히 바람직한 구체예를 참고로하여 설명되지만, 본 발명의 범위를 벗어남 없이 변형이 이루어질 수 있음은 자명하다. 그 같은 변형은 부가된 청구범위의 범위내에서 이루어진다.

Claims (31)

1. 하기의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염:

   (화학식 I)

   

   상기식에서,

   R₁ 및 R₂ 는 수소, C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, CF₃, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, 치환된 C₂~C₈알키닐, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 및 (CH₂)_n(1,3)디옥산으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 2 내지 5이고;

   R₃ 은 수소, C₁~C₁₀알킬, 및 치환된 C₁~C₁₀알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   R₄ 은 수소, C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, C₁~C₁₀알킬(C₃~C₁₀시클로알킬), 치환된 C₁~C₁₀알킬(C₃~C₁₀시클로알킬), 페닐 (치환된C₁~C₁₀알킬), C₁~C₁₀알킬OH, 치환된 C₁~C₁₀알킬OH, C₁~C₁₀알킬OBn, 치환된 C₁~C₁₀알킬OBn, C₁~C₁₀알킬피리딜, 치환된 C₁~C₁₀알킬피리딜, C₁~C₁₀알킬푸라닐, 치환된 C₁~C₁₀알킬푸라닐, CH(OH)페닐, 치환된 CH(OH) 페닐, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, N-치환-피페리디닐, 피페리디닐, 치환된 피페리디닐, 테트라히드로티오피란, 치환된 테트라히드로티오피란, 2-인단, 치환된 2-인단, 페닐, 치환된 페닐, C₁~C₁₀알킬NHR₇, 및 치환된 C₁~C₁₀알킬NHR₇ 로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   단, R₃ 과 R₄ 가 동시에 수소는 아니며;

   R₇ 은 C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 벤질, 치환된 벤질, C₁~C₁₀알킬OH, 치환된 C₁~C₁₀알킬OH, C₁~C₁₀알킬SR₈, 또는 치환된 C₁~C₁₀알킬SR₈ 이고;

   R₈ 은 C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, 벤질, 또는 치환된 벤질이고;

   또는 R₃ 과 R₄ 는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;

   R₅ 는 수소, C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, 치환된 C₂~C₈알키닐, CH₂(C₃~C₁₀시클로알킬), 치환된 CH₂(C₃~C₁₀시클로알킬), 벤질, 치환된 벤질 및 CH₂CH₂QR₉로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   Q는 0, NH 또는 S 이고;

   R₉는 C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, 페닐, 또는 치환된 페닐이고;

   R₆ 은 수소, 할로겐 및 CF₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   T는

   

   로 구성되는 군으로부터 선택되고,

   W, Y 및 Z 는 C, CR₁₀ 및 N으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

   R₁₀ 은 수소 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단, W, Y 및 Z 중 적어도 하나는 C이어야 하고;

   X 는 O, S, SO₂, 및 NR₁₁ 으로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   R₁₁은 수소, C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 및 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되며;

   단, 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 때, 키랄 중심 중 적어도 하나는 S-입체화학이어야만 하며;

   이때, '치환된 C₁~C₁₀알킬', '치환된 C₂~C₈알케닐', 및 '치환된 C₂~C₈알키닐'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 아릴, 헤테로고리, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 가지는 C₁~C₁₀알킬, C₂~C₈알케닐 및 C₂~C₈알키닐 작용기를 말하고;

   '치환된 아릴' 또는 '치환된 페닐'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기를 가지는 아릴 또는 페닐 작용기를 말하고;

   '치환된 벤질'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기가 벤젠고리에 치환된 벤질 작용기를 말하고;

   '치환된 헤테로고리', '치환된 피페리디닐', '치환된 테트라히드로티오피란', 또는 '치환된 2-인단'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기를 가지는 헤테로고리, 피페리디닐, 테트라히드로티오피란 또는 2-인단 작용기를 말하고;

   '치환된 C₃~C₁₀시클로알킬'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노, 아릴티오, 헤테로고리, 및 C₁~C₁₀알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기를 가지는 C₃~C₁₀시클로알킬 작용기를 말하고;

   아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 페난트릴, 및 인단 작용기로 구성된 군에서 선택되는 작용기를 말하고; 및

   헤테로고리는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 안정한 4 내지 7원 고리로 구성된 군에서 선택되는 작용기를 말한다.
2. 하기의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염:

   (화학식 I)

   

   상기식에서,

   R₁ 및 R₂ 는 수소, C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, CF₃, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, 치환된 C₂~C₈알키닐, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 및 (CH₂)_n(1,3)디옥산으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 2 내지 5이고;

   R₃ 은 수소, C₁~C₁₀알킬, 및 치환된 C₁~C₁₀알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   R₄ 은 수소, C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, C₁~C₁₀알킬(C₃~C₁₀시클로알킬), 치환된 C₁~C₁₀알킬(C₃~C₁₀시클로알킬), 페닐 (치환된 C₁~C₁₀알킬), C₁~C₁₀알킬OH, 치환된 C₁~C₁₀알킬OH, C₁~C₁₀알킬OBn, 치환된 C₁~C₁₀알킬OBn, C₁~C₁₀알킬피리딜, 치환된 C₁~C₁₀알킬피리딜, C₁~C₁₀알킬푸라닐, 치환된 C₁~C₁₀알킬푸라닐, CH(OH)페닐, 치환된 CH(OH)페닐, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, N-치환-피페리디닐, 피페리디닐, 치환된 피페리디닐, 테트라히드로티오피란, 치환된 테트라히드로티오피란, 2-인단, 치환된 2-인단, 페닐, 치환된 페닐, C₁~C₁₀알킬NHR₇, 및 치환된 C₁~C₁₀알킬NHR₇ 로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   단, R₃ 과 R₄ 가 동시에 수소는 아니며;

   R₇ 은 C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 벤질, 치환된 벤질, C₁~C₁₀알킬OH, 치환된 C₁~C₁₀알킬OH, C₁~C₁₀알킬SR₈, 또는 치환된 C₁~C₁₀알킬SR₈ 이고;

   R₈ 은 C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, 벤질, 또는 치환된 벤질이고;

   또는 R₃ 와 R₄ 은 결합하여 고리를 형성할 수 있고;

   R₅ 는 수소, C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, 치환된 C₂~C₈알키닐, CH₂(C₃~C₁₀시클로알킬), 치환된 CH₂(C₃~C₁₀시클로알킬), 벤질, 치환된 벤질 및 CH₂CH₂QR₉로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   Q는 0, NH 또는 S 이고;

   R₉ 는 C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, 페닐, 또는 치환된 페닐이고;

   R₆ 은 수소, 할로겐 및 CF₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   T는

   

   이고,

   W는 C이며, 여기서 W는 SO₂ 기와의 부착 지점을 제공하고;

   X 는 S이고;

   Y와 Z는 독립적으로 C 또는 CR₁₀ 이고;

   R₁₀은 수소 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며;

   단, 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 때, 키랄 중심 중 적어도 하나는 S-입체화학이어야만 하며;

   이때, '치환된 C₁~C₁₀알킬', '치환된 C₂~C₈알케닐', 및 '치환된 C₂~C₈알키닐'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 아릴, 헤테로고리, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 가지는 C₁~C₁₀알킬, C₂~C₈알케닐 및 C₂~C₈알키닐 작용기를 말하고;

   '치환된 아릴' 또는 '치환된 페닐'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기를 가지는 아릴 또는 페닐 작용기를 말하고;

   '치환된 벤질'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기가 벤젠고리에 치환된 벤질 작용기를 말하고;

   '치환된 헤테로고리', '치환된 피페리디닐', '치환된 테트라히드로티오피란', 또는 '치환된 2-인단'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기를 가지는 헤테로고리, 피페리디닐, 테트라히드로티오피란 또는 2-인단 작용기를 말하고; 및

   '치환된 C₃~C₁₀시클로알킬'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노, 아릴티오, 헤테로고리, 및 C₁~C₁₀알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기를 가지는 C₃~C₁₀시클로알킬 작용기를 말하고;

   아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 페난트릴, 및 인단 작용기로 구성된 군에서 선택되는 작용기를 말하고; 및

   헤테로고리는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 안정한 4 내지 7원 고리로 구성된 군에서 선택되는 작용기를 말한다.
3. 하기의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염:

   (화학식 I)

   

   상기식에서,

   R₁ 및 R₂ 는 수소, C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, CF₃, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, 치환된 C₂~C₈알키닐, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 및 (CH₂)_n(1,3)디옥산으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 2 내지 5이고;

   R₃ 은 수소, C₁~C₁₀알킬, 및 치환된 C₁~C₁₀알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   R₄ 은 수소, C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, C₁~C₁₀알킬(C₃~C₁₀시클로알킬), 치환된 C₁~C₁₀알킬(C₃~C₁₀시클로알킬), 페닐 (치환된C₁~C₁₀알킬), C₁~C₁₀알킬OH, 치환된 C₁~C₁₀알킬OH, C₁~C₁₀알킬OBn, 치환된 C₁~C₁₀알킬OBn, C₁~C₁₀알킬피리딜, 치환된 C₁~C₁₀알킬피리딜, C₁~C₁₀알킬푸라닐, 치환된 C₁~C₁₀알킬푸라닐, CH(OH)페닐, CH(OH)치환된 페닐, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, N-치환-피페리디닐, 피페리디닐, 치환된 피페리디닐, 테트라히드로티오피란, 치환된 테트라히드로티오피란, 2-인단, 치환된 2-인단, 페닐, 치환된 페닐, C₁~C₁₀알킬NHR₇, 및 치환된 C₁~C₁₀알킬NHR₇ 로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   단, R₃ 과 R₄ 가 동시에 수소는 아니며;

   R₇ 은 C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 벤질, 치환된 벤질, C₁~C₁₀알킬OH, 치환된 C₁~C₁₀알킬OH, C₁~C₁₀알킬SR₈, 또는 치환된 C₁~C₁₀알킬SR₈ 이고;

   R₈ 은 C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, 벤질, 또는 치환된 벤질이고;

   또는 R₃ 과 R₄ 는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;

   R₅ 는 수소, C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, 치환된 C₂~C₈알키닐, CH₂(C₃~C₁₀시클로알킬), 치환된 CH₂(C₃~C₁₀시클로알킬), 벤질, 치환된 벤질 및 CH₂CH₂QR₉로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   Q는 0, NH 또는 S 이고;

   R₉ 은 C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, 페닐, 또는 치환된 페닐이고;

   R₆ 은 할로겐이고;

   T는

   

   이고,

   W는 C이며, 여기서 W는 SO₂ 기와의 부착 지점을 제공하고;

   X 는 S이고;

   Y 및 Z는 독립적으로 C 또는 CR₁₀ 이고;

   R₁₀은 수소 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며;

   단, 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 때, 키랄 중심 중 적어도 하나는 S-입체화학이어야만 하며;

   이때, '치환된 C₁~C₁₀알킬', '치환된 C₂~C₈알케닐', 및 '치환된 C₂~C₈알키닐'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 아릴, 헤테로고리, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 가지는 C₁~C₁₀알킬, C₂~C₈알케닐 및 C₂~C₈알키닐 작용기를 말하고;

   '치환된 아릴' 또는 '치환된 페닐'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기를 가지는 아릴 또는 페닐 작용기를 말하고;

   '치환된 벤질'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기가 벤젠고리에 치환된 벤질 작용기를 말하고;

   '치환된 헤테로고리', '치환된 피페리디닐', '치환된 테트라히드로티오피란', 또는 '치환된 2-인단'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기를 가지는 헤테로고리, 피페리디닐, 테트라히드로티오피란 또는 2-인단 작용기를 말하고; 및

   '치환된 C₃~C₁₀시클로알킬'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노, 아릴티오, 헤테로고리, 및 C₁~C₁₀알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기를 가지는 C₃~C₁₀시클로알킬 작용기를 말하며;

   아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 페난트릴, 및 인단 작용기로 구성된 군에서 선택되는 작용기를 말하고; 및

   헤테로고리는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 안정한 4 내지 7원 고리로 구성된 군에서 선택되는 작용기를 말한다.
4. 하기의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염:

   (화학식 I)

   

   상기식에서,

   R₁ 및 R₂ 는 수소이고;

   R₃ 은 수소이고;

   R₄ 는 S-입체화학의 C₁~C₆알킬이고;

   R₅ 는 수소이고;

   R₆ 은 할로겐이고;

   T는

   

   이고,

   X는 S이고;

   W, Y 및 Z는 C이며, 여기서 W는 SO₂기와의 부착 지점을 제공한다.
5. 하기의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염:

   (화학식 I)

   

   상기식에서,

   R₁ 및 R₂ 는 수소이고;

   R₃ 은 수소이고;

   R₄ 는 S-입체화학의 C₁~C₆알킬이고;

   R₅ 는 수소이고;

   R₆ 은 수소 또는 할로겐이고;

   T는

   

   이고,

   X는 O이고;

   W, Y 및 Z는 C이며, 여기서 W는 SO₂기와의 부착 지점을 제공한다.
6. 하기의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염:

   (화학식 I)

   

   상기식에서,

   R₁ 및 R₂ 는 수소, C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, CF₃, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, 치환된 C₂~C₈알키닐, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 및 (CH₂)_n(1,3) 디옥산으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 2 내지 5이고;

   R₃ 은 수소, C₁~C₁₀알킬, 및 치환된 C₁~C₁₀알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   R₄ 는 수소, C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, C₁~C₁₀알킬(C₃~C₁₀시클로알킬), 치환된 C₁~C₁₀알킬(C₃~C₁₀시클로알킬), 페닐 (치환된C₁~C₁₀알킬), C₁~C₁₀알킬OH, 치환된 C₁~C₁₀알킬OH, C₁~C₁₀알킬OBn, 치환된 C₁~C₁₀알킬OBn, C₁~C₁₀알킬피리딜, 치환된 C₁~C₁₀알킬피리딜, C₁~C₁₀알킬푸라닐, 치환된 C₁~C₁₀알킬푸라닐, CH(OH)페닐, CH(OH)치환된 페닐, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, N-치환-피페리디닐, 피페리디닐, 치환된 피페리디닐, 테트라히드로티오피란, 치환된 테트라히드로티오피란, 2-인단, 치환된 2-인단, 페닐, 치환된 페닐, C₁~C₁₀알킬NHR₇, 및 치환된 C₁~C₁₀알킬NHR₇ 로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   단, R₃ 과 R₄ 가 동시에 수소는 아니며;

   R₇ 은 C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 벤질, 치환된 벤질, C₁~C₁₀알킬OH, 치환된 C₁~C₁₀알킬OH, C₁~C₁₀알킬SR₈, 또는 치환된 C₁~C₁₀알킬SR₈ 이고;

   R₈ 은 C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, 벤질, 또는 치환된 벤질이고;

   또는 R₃ 과 R₄ 는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;

   R₅ 는 수소, C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, 치환된 C₂~C₈알키닐, CH₂(C₃~C₁₀시클로알킬), 치환된 CH₂(C₃~C₁₀시클로알킬), 벤질, 치환된 벤질 및 CH₂CH₂QR₉로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   Q는 0, NH 또는 S 이고;

   R₉은 C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, 페닐, 또는 치환된 페닐이고;

   R₆ 은 수소, 할로겐 및 CF₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   T는

   

   이고,

   W, Y 및 Z 는 C, CR₁₀ 및 N으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

   R₁₀ 은 수소 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단, W, Y 및 Z 중 적어도 하나는 C이어야 하고;

   X 는 O, S, SO₂, 및 NR₁₁ 로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   R₁₁은 수소, C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 및 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되며;

   단, 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 때, 키랄 중심 중 적어도 하나는 S-입체화학이어야만 하며;

   이때, '치환된 C₁~C₁₀알킬', '치환된 C₂~C₈알케닐', 및 '치환된 C₂~C₈알키닐'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 아릴, 헤테로고리, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 가지는 C₁~C₁₀알킬, C₂~C₈알케닐 및 C₂~C₈알키닐 작용기를 말하고;

   '치환된 아릴' 또는 '치환된 페닐'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기를 가지는 아릴 또는 페닐 작용기를 말하고;

   '치환된 벤질'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기가 벤젠고리에 치환된 벤질 작용기를 말하고;

   '치환된 헤테로고리', '치환된 피페리디닐', '치환된 테트라히드로티오피란', 또는 '치환된 2-인단'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기를 가지는 헤테로고리, 피페리디닐, 테트라히드로티오피란 또는 2-인단 작용기를 말하고;

   '치환된 C₃~C₁₀시클로알킬'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노, 아릴티오, 헤테로고리, 및 C₁~C₁₀알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기를 가지는 C₃~C₁₀시클로알킬 작용기를 말하고;

   아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 페난트릴, 및 인단 작용기로 구성된 군에서 선택되는 작용기를 말하고; 및

   헤테로고리는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 안정한 4 내지 7원 고리로 구성된 군에서 선택되는 작용기를 말한다.
7. 하기의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염:

   (화학식 I)

   

   상기식에서,

   R₁ 및 R₂ 는 수소, C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, CF₃, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, 치환된 C₂~C₈알키닐, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 및 (CH₂)_n(1,3)디옥산으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 n은 2 내지 5이고;

   R₃ 은 수소, C₁~C₁₀알킬, 및 치환된 C₁~C₁₀알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   R₄ 는 수소, C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, C₁~C₁₀알킬(C₃~C₁₀시클로알킬), 치환된 C₁~C₁₀알킬(C₃~C₁₀시클로알킬), 페닐 (치환된 C₁~C₁₀알킬), C₁~C₁₀알킬OH, 치환된 C₁~C₁₀알킬OH, C₁~C₁₀알킬OBn, 치환된 C₁~C₁₀알킬OBn, C₁~C₁₀알킬피리딜, 치환된 C₁~C₁₀알킬피리딜, C₁~C₁₀알킬푸라닐, 치환된 C₁~C₁₀알킬푸라닐, CH(OH)페닐, 치환된 CH(OH)페닐, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, N-치환-피페리디닐, 피페리디닐, 치환된 피페리디닐, 테트라히드로티오피란, 치환된 테트라히드로티오피란, 2-인단, 치환된 2-인단, 페닐, 치환된 페닐, C₁~C₁₀알킬NHR₇, 및 치환된 C₁~C₁₀알킬NHR₇ 로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   단, R₃ 과 R₄ 가 동시에 수소는 아니며;

   R₇ 은 C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, 치환된 C₃~C₁₀시클로알킬, 벤질, 치환된 벤질, C₁~C₁₀알킬OH, 치환된 C₁~C₁₀알킬OH, C₁~C₁₀알킬SR₈, 또는 치환된 C₁~C₁₀알킬SR₈ 이고;

   R₈ 은 C₁~C₁₀알킬, 치환된 C₁~C₁₀알킬, 벤질, 또는 치환된 벤질이고;

   또는 R₃ 과 R₄ 는 결합하여 고리를 형성할 수 있고;

   R₅ 는 수소, C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, C₂~C₈알케닐, 치환된 C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, 치환된 C₂~C₈알키닐, CH₂(C₃~C₁₀시클로알킬), 벤질, 치환된 벤질 및 CH₂CH₂QR₉로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   Q는 0, NH 또는 S 이고;

   R₉은 C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, 페닐, 또는 치환된 페닐이고;

   R₆ 은 수소, 할로겐 및 CF₃로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   T는

   

   이고,

   W, Y 및 Z 는 C, CR₁₀ 및 N으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;

   R₁₀ 은 수소 및 할로겐으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단, W, Y 및 Z 중 적어도 하나는 C이어야 하고;

   X 는 O, S, SO₂, 및 NR₁₁ 로 구성되는 군으로부터 선택되고;

   R₁₁은 수소, C₁~C₆알킬, 치환된 C₁~C₆알킬, 벤질, 치환된 벤질, 페닐 및 치환된 페닐로 구성되는 군으로부터 선택되며;

   단, 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 때, 키랄 중심 중 적어도 하나는 S-입체화학이어야만 하며;

   이때, '치환된 C₁~C₁₀알킬', '치환된 C₂~C₈알케닐', 및 '치환된 C₂~C₈알키닐'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, 아릴, 헤테로고리, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 3개의 치환기를 가지는 C₁~C₁₀알킬, C₂~C₈알케닐 및 C₂~C₈알키닐 작용기를 말하고;

   '치환된 아릴' 또는 '치환된 페닐'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기를 가지는 아릴 또는 페닐 작용기를 말하고;

   '치환된 벤질'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기가 벤젠고리에 치환된 벤질 작용기를 말하고;

   '치환된 헤테로고리', '치환된 피페리디닐', '치환된 테트라히드로티오피란', 또는 '치환된 2-인단'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 치환기를 가지는 헤테로고리, 피페리디닐, 테트라히드로티오피란 또는 2-인단 작용기를 말하고;

   '치환된 C₃~C₁₀시클로알킬'은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬카르보닐, C₁~C₁₀알킬카르복시, C₁~C₁₀알킬아미노, 아릴티오, 헤테로고리, 및 C₁~C₁₀알킬아미노로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 5개의 치환기를 가지는 C₃~C₁₀시클로알킬 작용기를 말하고;

   아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 테트라히드로나프틸, 페난트릴, 및 인단 작용기로 구성된 군에서 선택되는 작용기를 말하고; 및

   헤테로고리는 N, O 및 S로 구성된 군에서 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 안정한 4 내지 7원 고리로 구성된 군에서 선택되는 작용기를 말한다.
8. 제1항, 제2항 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₆이 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₆이 염소 또는 브롬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, T는 C(OH)R₁R₂ 이고 R₁과 R₂가 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, W와 Z는 둘다 C인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
12. 제1항 내지 제3항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₄ 는 S-입체화학의 C₁~C₆알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
13. 제1항 내지 제3항 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X 는 S이고, W는 C이고, Z는 C이고, R₆ 는 수소이고, R₄ 는 S-입체화학의 C₁~C₆알킬이고, R₃ 는 수소이고, R₅ 는 수소이고, R₁ 과 R₂ 는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
14. 제1항 내지 제3항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R₃CR₄는 시클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
15. 제1항 내지 제3항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

    R₃CR₄는 피페리딘 또는 N-치환-피페리딘이고;

    이때, 치환 피페리딘은 할로겐, CN, OH, NO₂, 아미노, C₁~C₁₀알킬, C₃~C₁₀시클로알킬, C₂~C₈알케닐, C₂~C₈알키닐, C₁~C₁₀알콕시, 아릴옥시, C₁~C₁₀알킬옥시, C₁~C₁₀알킬카보닐, C₁~C₁₀알킬카복시, C₁~C₁₀알킬아미노 및 아릴티오로 구성된 군에서 선택된 1개 내지 4개의 치환기를 가지는 피페리디닐 작용기를 말하는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
16. 제1항 내지 제3항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

    X 는 S이고;

    W, Y 및 Z 는 독립적으로 C 또는 CR₁₀ 이고;

    이때, R₁₀은 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
17. 제1항에 있어서, 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염:

    3-브로모-5-클로로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    4-브로모-5-클로로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸] 티오펜-2 술폰아미드 ;

    2,5-디클로로-N-[(lS,2S)-l-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]티오펜-3-술폰아미드 ;

    4,5-디클로로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드;

    N-[(lS, 2S)-l-(히드록시메틸)-2-메틸부틸] 티오펜-2 술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]티오펜-2 술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(lS)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필] 티오펜-2 술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필] 티오펜-2 술폰아미드 ;

    4,5-디브로모-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(lS)-l-시클로헥실-2-히드록시에틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S)-1-시클로헥실-2-히드록시에틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[l-(히드록시메틸)-2-페닐프로필] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N- [1-(히드록시메틸)-2-페닐프로필] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S, 2R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸] 티오펜-2- 술폰아미드;

    5-브로모-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸] 티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[(lS,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드 1,1-디옥시드;

    5-클로로-N- [1-(히드록시메틸)-2, 3-디메틸펜틸] 티오펜-2- 술폰아미드;

    5-클로로-N- [l-(히드록시메틸)-2-메틸펜틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[2-에틸-1-(히드록시메틸)헥실] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[2-히드록시-l-(2,4,6-트리메틸시클로헥스-3-엔-1-일)에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-(1-시클로헥스-3-엔-1-일-2-히드록시에틸)티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-(l-시클로펜틸-2-히드록시에틸) 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-1,2-디메틸프로필] 티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-1,2-디메틸프로필]티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2,4-디메틸펜틸]티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시페닐)프로필] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸옥틸] 티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[(1S)-2-에틸-1-(히드록시메틸) 부틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-2-에틸-1-(히드록시메틸)-4-메틸펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-(4메톡시페닐)부틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸펜틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)펜틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-4-메틸-2프로필펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시페닐)펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S, 2R)-1-(히드록시메틸)-2-프로필옥틸]티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[(lS, 2R)-l- (히드록시메틸)-2-페닐펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸헵틸] 티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[(1S)-2-프로필-1-(히드록시메틸) 펜틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)헵틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-이소부틸헵틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시페닐) 헵틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-펜틸옥틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-페닐헵틸] 티오펜-2- 술폰아미드;

    5-클로로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-페닐프로필]티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-4-메틸-2-페닐펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(lS,2R)-2-(2-푸릴)-1-(히드록시메틸)프로필]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(lS,2R)-2-(2-푸릴)-1-(히드록시메틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-2-(2-푸릴)-1-(히드록시메틸)-4-메틸펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-2-(2-푸릴)-1-(히드록시메틸)옥틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-이소프로필옥틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-[(1S,2S)-2-[1,1'-비페닐]-4-일-1-(히드록시메틸)프로필]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-[(1S,2S)-2-[1,1'-비페닐]-4-일-1-(히드록시메틸)부틸]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-[(1S,2S)-2-[1,1'-비페닐]-4-일-1-(히드록시메틸)-4메틸펜틸]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2,4-디메틸펜틸]티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-메틸옥틸]티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[(1S)-2-에틸-1-(히드록시메틸) 부틸] 티오펜-2- 술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2R)-2-에틸-1-(히드록시메틸)-4-메틸펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)펜틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-4-메틸-2프로필펜틸]티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[(1S,2S)-2-에틸-1-(히드록시메틸) 헵틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-이소부틸헵틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-(4-메톡시페닐)헵틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2R)-1-(히드록시메틸)-2-펜틸옥틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-페닐프로필]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-페닐부틸]티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-4-메틸-2-페닐펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-4-메틸-2-피리딘-3-일펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2R)-2-(2-푸릴)-1-(히드록시메틸)프로필]티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[(lS,2R)-2-(2-푸릴)-l-(히드록시메틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(lS,2R)-2-(2-푸릴)-1-(히드록시메틸)-4-메틸펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(lS,2R)-2-(2-푸릴)-1-(히드록시메틸)옥틸]티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[(1S,2S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-이소프로필-4-메틸펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-[(1S,2S)-2-[1,1'-비페닐]-4-일-1-(히드록시메틸)부틸]-5-브로모티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2R)-2-에틸-1-(히드록시메틸) 옥틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S,2S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)옥틸] 티오펜-2- 술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2R)-2-에틸-1-(히드록시메틸)옥틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(1S,2S)-2-에틸-1-(히드록시메틸) 옥틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2-(메틸아미노)부틸]-2-티오펜술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S)-2-(에틸아미노)-2-(히드록시메틸)프로필]-2-티오펜술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S)-2-[(2-히드록시메틸)아미노]-1-(히드록시메틸)프로필]-2-티오펜술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(히드록시메틸)부틸]-2-티오펜술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S)-2-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(히드록시메틸)헵틸]-2-티오펜술폰아미드 ;

    N-[(1S)-2-(벤질아미노)-1-(히드록시메틸)프로필]-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 ;

    N-[(1S)-2-(벤질아미노)-1-(히드록시메틸)부틸]-5-클로로-2-티오펜술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(1S)-2-(시클로펜틸아미노)-1-(히드록시메틸)프로필]-2-티오펜술폰아미드;

    5-클로로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-N-(2-페녹시에틸) 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-(3-클로로벤질)-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-페닐에틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[1-(히드록시메틸) 펜틸] 티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸) 티오펜-2-술폰아미드;

    N-[1, 1-비스 (히드록시메틸) 프로필]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[1- (히드록시메틸) 시클로펜틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-시클로헥실-1-(히드록시메틸)에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-[(S)-1-벤질-2-히드록시에틸]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N- [1- (히드록시메틸) 부틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(R, R)-2-히드록시-1-(히드록시메틸)-2-(4-니트로페닐)에틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-I-(히드록시메틸) 프로필] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-[R-2-(벤질티오)-1-(히드록시메틸)에틸]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드;

    N-[(R,S)-2-(벤질옥시)-1-(히드록시메틸)프로필]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-(R,R)-2-히드록시-1-(히드록시메틸]프로필]티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[(S)-2-히드록시-1-페닐에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(S)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[1-(히드록시메틸)펜틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-(2-히드록시-1, 1-디메틸에틸) 티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-[1,1-비스(히드록시메틸)프로필]-5-브로모티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[1-(히드록시메틸) 시클로펜틸] 티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[(S)-2-시클로헥실-1-(히드록시메틸)에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(S)-1-(히드록시메틸)-3-(메틸티오)프로필]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[1-(히드록시메틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[(S)-1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-[R-2-(벤질티오)-1-(히드록시메틸)에틸]-5-브로모티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-(R-2-히드록시-1-{[(3-메틸벤질)티오]메틸}에틸)티오펜-2-술폰아미드;

    N-{(S)-1-[4-(벤질옥시)벤질]-2-히드록시에틸}-5-브로모티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-[(R,R)-2-히드록시-1-(히드록시메틸)프로필]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S,S)-1-포름일-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S,S)-1-(1-히드록시에틸)-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-{(S,S)-1-[시클로펜틸(히드록시)메틸-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-I-메틸프로필]옥틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]헵틸}티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]헥실}티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-3-메틸-1-[(S)-1메틸프로필]부틸}티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-3,3-디메틸-1-[(S)-1메틸프로필]부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-4-메틸-1-[(S)-1메틸프로필]펜틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]부트-3-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-4-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,S)-1-[(4-플루오로페닐)(히드록시)메틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,S)-1-[(4-클로로페닐)(히드록시)메틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-4-메틸-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-3-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-3-메틸-1-[(S)-1-메틸프로필]부트-3-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,S)-1-[히드록시(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,E)-2-히드록시-3-메틸-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-3-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-4-(1,3-디옥산-2-일)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]부틸} 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]헥스-5-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-((S,S)-1-{히드록시[4-(메틸티오)페닐]메틸}-2메틸부틸)티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,S)-1-[[4-(디메틸아미노)페닐](히드록시)메틸]-2메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S,S)-1-[시클로펜틸(히드록시)메틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필] 옥틸} 티오펜-2-술폰아미드;

    N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필] 헵틸} 티오펜-2- 술폰아미드 ;

    N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]헥실}티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S,S)-1-[히드록시(2-메틸페닐)메틸]-2-메틸부틸} 티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S)-2-히드록시-3,3-디메틸-1-[(S)-1메틸프로필]부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]부트-3-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-4-에닐} 티오펜-2-술폰아미드;

    N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필] 부틸} 티오펜-2-술폰아미드;

    N-{(S,S)-1-[히드록시(4-메톡시페닐)메틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드;

    N-{(S)-4-(1,3-디옥산-2-일)-2-히드록시-1-[(S)-1메틸프로필]부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]헥스-5-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-3-비닐}티오펜-2-술폰아미드;

    N-((S,S)-1-{히드록시[4-(메틸티오)페닐]메틸}-2-메틸부틸)티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S,S)-1-[[4-(디메틸아미노)페닐](히드록시)메틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,S)-1-[(S)-시클로헥스-2-엔-1-일(히드록시)메틸]-2-메틸부틸} 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,S,E)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]헥스-4-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,R,E)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]헥스-4-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,R,E)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]헵트-4-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,S)-2-히드록시-4-메틸-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-4-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,R)-2-히드록시-4-메틸-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-4-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,E)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]-5-페닐펜트-4-에닐}티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[(S,S)-1-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-메틸부틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]-2-펜틸헵틸}티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-{(S,S)-1-[히드록시(디페닐)메틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S)-2-알릴-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-4-에닐}-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-에틸-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필] 부틸} 티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S,S)-1-[비스(4-클로로페닐)(히드록시)메틸]-2-메틸부틸}-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S)-2-히드록시-2-이소프로페닐-3-메틸-1-[(S)-1메틸프로필]부트-3-에닐} 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-((S,S)-1-{히드록시[비스(4-메톡시페닐)]메틸}-2-메틸부틸)티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-{(S,E)-2-히드록시-3-메틸-2-[(E)-1-메틸프로프-1-에닐]-1-[(S)-1-메틸프로필] 펜트-3-에닐} 티오펜-2-술폰아미드;

    N-{(S)-2-부트-3-에닐-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]헥스-5-에닐}-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-((S,S)-1-{히드록시[디(1-나프틸)]메틸}-2-메틸부틸)티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-{(S)-2-에틸-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-{(S)-2-히드록시-2-이소프로페닐-3-메틸-1-[(S)-1-메틸프로필]부트-3-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-{(S,E)-2-히드록시-3-메틸-2-[(E)-1-메틸프로프-1-에닐]-1-[(S)-1-메틸프로필] 펜트-3-에닐} 티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-{(S)-2-부트-3-에닐-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]헥스-5-에닐} 티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[1-(히드록시메틸)시클로헥실]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[2-(히드록시메틸)비시클로[2.2.1]헵트-2-일]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[1-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-H-인덴-1-일]티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-H-인덴-2-일]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N- [1-(히드록시메틸) 시클로헥실] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[2-(히드록시메틸)비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일] 티오펜-2- 술폰아미드 ;

    5-브로모-N-[2-(히드록시메틸)-2,3-디히드로-H-인덴-2-일]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,S)-1-[(S)-1-히드록시에틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-{(S,S)-1-[R-1-히드록시에틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-{(S,S)-2-히드록시-1-[(S)-1메틸프로필]펜틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S, R)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필] 펜틸} 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-4-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,R)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-4-에닐}티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-{(S,S)-1-[(S)-1-히드록시에틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-{(S,S)-1-[R-1-히드록시에틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-{(S,S)-2-히드록시-1-[(S)-1메틸프로필]펜틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-{(S,R)-2-히드록시-1-[(S)-1메틸프로필]펜틸}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-브로모-N-{(S,S)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-4에닐}티오펜-2-술폰아미드;

    5-브로모-N-{(S,R)-2-히드록시-1-[(S)-1-메틸프로필]펜트-4-에닐}티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S,S)-2-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시에틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[1-(1-히드록시부트-3-에닐) 시클로헥실] 티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[1-(1-히드록시-3-메틸부트-3-에닐)시클로헥실]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-메톡시시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-프로폭시시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드;

    N-{(S)-1-[4-(알릴옥시)시클로헥실]-2-히드록시에틸}-5-클로로티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-{(S)-1-[4-(벤질옥시)시클로헥실]-2-히드록시에틸}-5-클로로티오펜-2-술폰아미드;

    N-[1-아세틸-4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일]-5-클로로티오펜-2-술폰아미드;

    N-[(1 S)-2-부틸-1-(히드록시메틸)헥실]-5-클로로-2- 티오펜술폰아미드 ;

    N-[(1S, 2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-5-요오도-2- 티오펜술폰아미드 ;

    5-플루오로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2티오펜술폰아미드;

    N-[(1 S, 2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-벤질아미노시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-메틸아미노시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-에틸아미노시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-엔프로필아미노시클로헥실) 에틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4- 알릴아미노시클로헥실) 에틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-(3-피리딜)메틸아미노시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-모르폴리노시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-(4-피리딜)메틸아미노시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-(2-피리딜)메틸아미노시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-(카보에톡시메틸)아미노시클로헥실)에틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-(4-히드록시시클로헥실)에틸]티오펜-2-술폰아미드

    S-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-포름일부틸] 티오펜-2-술폰아미드;

    5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-(1-히드록시에틸)부틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-에틸-1-(1-히드록시-1-메틸에틸) 부틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-(2-히드록시-1-테트라히드로-H-티오피란-4-일에틸)티오펜2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-[(S)-2-히드록시-1-피페리딘-4-일에틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    N-[(S)-2-에틸-1-(히드록시메틸) 부틸] 티오펜-2-술폰아미드 ;

    N- [(S)-2-에틸-1-(히드록시메틸) 부틸]-5-플루오로티오펜-2- 술폰아미드;

    5-클로로-N-[(S)-1-(2,3-디히드로-H-인덴-2-일)-2-히드록시에틸]티오펜-2-술폰아미드 ;

    5-클로로-N-{(S,S)-1-[(Z)-(히드록시이미노)메틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드 ; 및

    5-클로로-N-{(S,S)-1-[(E)-(히드록시이미노) 메틸]-2-메틸부틸}티오펜-2-술폰아미드.
18. 제1항에 있어서, 화합물은 5-클로로-N-[(1S)-2-에틸-1-(히드록시메틸)부틸] 티오펜-2-술폰아미드인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
19. 제1항 또는 제5항에 있어서,

    X는 O이고;

    W, Y 및 Z는 독립적으로 C 및 CR₁₀ 으로부터 선택되고;

    이때, R₁₀은 수소 및 할로겐으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
20. 제19항에 있어서, R₆은 할로겐이고, R₄ 는 S-입체화학의 C₁~C₆알킬이고, R₃ 는 수소이고, R₅ 는 수소이고, R₁ 및 R₂ 는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
21. 제1항에 있어서, 화합물은 N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-푸란술폰아미드 및 5-클로로-N-[(1S,2S)-1-(히드록시메틸)-2-메틸부틸]-2-푸란술폰아미드로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
22. 제1항에 있어서, 화합물은 4-[1-(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노)-2-히드록시-에틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
23. 제1항 내지 제7항, 제17항, 제18항, 제21항 또는 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 염은 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 술폰산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산의 염, 염기의 염 및 그들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 그것의 염.
24. 제1항 내지 제7항, 제17항, 제18항, 제21항 또는 제22항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 생리학적으로 양립가능한 담체를 포함하는 알츠하이머병, 아밀로이드 맥관병증, 대외 아밀로이드 맥관병증, 전신성 아밀로이드증, Dutch 형 아밀로이드증을 갖는 유전성 대뇌 출혈, 봉입체 근염, 및 다운증후군으로 구성되는 군으로부터 선택된 질환 치료용 약학적 조성물.
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