JP2007517905A - アゾールを含有するベータアミロイド産生のヘテロ環式スルホンアミド阻害剤 - Google Patents

アゾールを含有するベータアミロイド産生のヘテロ環式スルホンアミド阻害剤 Download PDF

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Abstract

ベータアミロイドレベルを低下させるのに有用な化合物が提供される。これらの化合物は式Ｉａの構造を有している：式中、Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシまたはＳＯ2Ｒ5であり；Ｒ5は、フェニルなどであり；Ｒ2は、低級アルキル、置換低級アルキル、ＣＦ3、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニルまたはシクロアルキルであり；Ｒ3は、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり；Ｒ4は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、置換へテロ環、チオフェンまたは置換チオフェンであり；Ｒ6は、水素、低級アルキルなどであり；Ｗ、ＸおよびＹは、独立してＣＲ7またはＮであり；Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。

Description

アルツハイマー病（ＡＤ）は、高齢者における認知症（記憶喪失）の最も一般的な形態である。脳に見られるＡＤの主要な病変は、プラークの形態におけるベータアミロイドタンパク質の細胞外沈着および脈管障害、ならびに凝集した過リン酸化タウタンパク質の細胞内における神経原線維のもつれから成っている。最近、脳における高レベルのベータアミロイドが、タウ病理学（pathology）に先立つだけでなく、認識衰退とも相関していることが証明されている。ＡＤにおけるベータアミロイドの原因的役割を更に示唆するものとして、最近の研究によって、凝集したベータアミロイドが細胞培養におけるニューロンにとって有毒であり、記憶にとって有害な影響を有していることがわかった。これは、ベータアミロイドレベルを低減させることが、ＡＤを治療する上での実行可能な治療方針であることを示唆している。
ベータアミロイドタンパク質は、主に３９−４２個のアミノ酸ペプチドから成っており、プロテアーゼであるベータおよびガンマセクレターゼの連続的な作用により、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるもっと大きな前駆体タンパク質から産生される。希ではあるが、早期発症のＡＤのケースはＡＰＰの遺伝変異に起因しており、これらの遺伝変異は、トータルベータアミロイドタンパク質またはベータアミロイドタンパク質のもっと凝集傾向の強い４２アミノ酸イソ型のいずれかの過剰産生をもたらす。更に、ダウン症候群を患っている人々は、ＡＰＰをコードする遺伝子を含んだ余分な染色体を持っており、従って、高レベルのベータアミロイドを有しているため、後年になって必ずやＡＤを発症する。
ベータアミロイド産生の抑制に向けた一つの取り組みは、最近述べられているベータセクレターゼ酵素を対象とするものである。三つのグループが、最近、ペプチドをベースとしたベータセクレターゼ阻害剤について報じている。第二の取り組みは、ベータアミロイド産生に関わっているもう一方の酵素であるガンマセクレターゼを対象とするものである。ガンマセクレターゼはまだ充分には特性付けが為されていないが、最近、プレセニリンがガンマセクレターゼであり得ることが証明されている。幾つかのガンマセクレターゼ阻害剤がＡＰＰ切断部位のアミノ酸配列に基づいて設計されている。重要なことに、最近、ガンマセクレターゼ阻害剤ＤＡＰＴ（ＬＹ３７４９７３、ＡＮ３７１２４）は、経口投与後、インビボにおけるマウス脳のベータアミロイドタンパク質レベルを低減させることが示された。
ベータアミロイド産生を低下させるのに有効な化合物が必要とされている。
本発明は、式Ｉａの化合物、これらの化合物の薬学的調合物、およびＡＤまたは脳における高レベルのベータアミロイドタンパク質によりもたらされる他の疾患に罹りやすい患者もしくはこれらの疾患を患っている患者におけるベータアミロイド産生を抑制するためのこれらの化合物の使用を提供する。
本発明は、式Ｉａの化合物、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩および／または無水物もしくはプロドラッグを提供する：
Figure 2007517905
 式Ｉａにおいて、記号Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｗ、ＸおよびＹは以下の意味を有している。
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシおよびＳＯ2Ｒ5からなる群から選択され；
Ｒ5は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、置換へテロ環、アルキルおよび置換アルキルから選択される。
Ｒ2は、低級アルキル、置換低級アルキル、ＣＦ3、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニルおよびシクロアルキルから選択される。
Ｒ3は、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルから選択される。
Ｒ4は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、置換へテロ環、チオフェンおよび置換チオフェンから選択される。
Ｒ6は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ＣＦ3、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選択される。
Ｗ、ＸおよびＹは、独立してＣＲ7またはＮから選択される。
Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択される。
これらの化合物のうち、好適なメンバーは、式中のＲ1が（置換）ベンジルまたは（置換）フェニルであり；Ｒ2が低級アルキルであり、Ｒ3が水素であり、Ｒ4が５−クロロ−２−チオフェンであり、Ｗ＝Ｎ、Ｘ＝ＣＨまたはＮ、Ｙ＝ＣＨ、およびＲ6がＨである化合物である。
また、本発明は、式Ｉａの化合物、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩および／または無水物もしくはプロドラッグも提供する：
Figure 2007517905
 この式において、記号Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｗ、ＸおよびＹは以下の意味を有している。
Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシおよびＳＯ2Ｒ5からなる群から選択され；
Ｒ5は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、置換へテロ環、アルキルおよび置換アルキルから選択される。
Ｒ2は、低級アルキル、置換低級アルキル、ＣＦ3、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニルおよびシクロアルキルから選択される。
Ｒ3は、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルから選択される。
Ｒ4は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、置換へテロ環、チオフェンおよび置換チオフェンから選択される。
Ｒ6は水素である。
Ｗ、ＸおよびＹは、独立してＣＲ7またはＮから選択される。
Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキルおよび置換低級アルキルから選択される。
本発明により調製される好適な化合物は、５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；４−ブロモ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−［１−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−［２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−［１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；Ｎ−｛１−［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−エチルブチル｝−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛（４−フルオロフェニル）［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フェニルエチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；４−シアノ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；４，５−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；５−ブロモ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；４−シアノ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；４，５−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；５−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；および５−ブロモ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド、またはこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩を含む。
本発明の化合物は一つまたはそれ以上の非対称性の炭素原子を含むことが可能であり、幾つかのこれらの化合物は一つまたはそれ以上の不斉（キラル）中心を含むことができ、従って、光学異性体およびジアステレオマーをもたらし得る。それ故、本発明は、このような光学異性体およびジアステレオマー；更にはラセミ型立体異性体および分割型の鏡像異性的に純粋な立体異性体；更にはＲ型およびＳ型立体異性体の他の混合物、ならびにこれらの化合物の薬学的に許容可能な塩、無水物およびプロドラッグを含む。
本明細書では、「アルキル」という用語は、１個から１０個までの炭素原子、好適には１個から８個までの炭素原子、最も好適には１個から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の両方の飽和脂肪族炭化水素基を表す基または基の一部として使用され；本明細書で使用する場合、「低級アルキル」という用語は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を表し；「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合および２個から８個までの炭素原子、好適には２個から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキル基を含めるべく意図されており；「アルキニル」基は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合および２個から８個までの炭素原子、好適には２個から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の両方のアルキル基をカバーすべく意図されている。
「置換アルキル」、「置換低級アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アリール、ヘテロ環基（heterocyclic）、置換アリール、置換ヘテロ環基、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオを含む群から選択される１個から３個までの置換基を有する、上で述べられている通りのアルキル、アルケニルおよびアルキニルを表す。これらの置換基は、その付着が安定した化学的部分を構成することを条件として、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基のどの炭素に付着されていてもよい。
本明細書では、「アリール」という用語は、炭素環式芳香族系を表す基または基の一部として使用され、前述の炭素環式芳香族系は、単一の環であってよく、または共に縮合もしくは結合された多数の芳香環、例えば縮合もしくは結合された環のうちの少なくとも一部が共役芳香族系を形成している場合などの多数の芳香環であってもよく、また、例えば６個から１４個までの炭素原子を含んでいてよい。このアリール基は、これらに限定するものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナントリルおよびインダンを含む。
「置換アリール」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオを含む群からの１個から４個までの置換基を有する、上で述べられている通りのアリールを表す。
「置換ベンジル」という用語は、ベンゼン環がハロゲン、ＣＦ3、ＣＦ3Ｏ−、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノおよびアリールチオを含む群からの１個から５個までの置換基で置換されているベンジル基を表す。
本明細書では、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環」という用語は、飽和した環、部分的に飽和した環または不飽和の環であって、炭素原子とＮ、ＯおよびＳ原子を含む群から選択される１個から４個までのヘテロ原子とから成る、安定した４員から７員までの単環式のヘテロ環式環または安定した多環式のヘテロ環式環を表すべく使用される。これらのＮおよびＳ原子は酸化されていてよい。また、上述のヘテロ環式環は、上で定義されているヘテロ環式環のいずれかがアリール（例えばベンゼン）環に縮合されているあらゆる多環式の環も含む。このヘテロ環式環は、結果としてもたらされる構造が化学的に安定していることを条件として、どのヘテロ原子または炭素原子において付着されていてもよい。このようなヘテロ環式基は、例えばテトラヒドロフラン、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペリジニル、アゼピニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、インドリル、キノリニル、チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、イソキノリニルおよびテトラヒドロチオピランを含む。
本明細書では、「置換へテロ環」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アルキルオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、置換アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、置換アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオまたは置換アリールチオを含む群から選択される１個から４個までの置換基を有する、上で定義されているヘテロ環基を表すべく使用される。
本明細書では、「シクロアルキル」という用語は、安定した環を形成する３個より多くの炭素原子、例えば８個までの炭素原子を有する炭素ベースの環を表すべく使用される。「置換シクロアルキル」という用語は、ハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ2、アミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、置換アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルキルカルボキシ、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールチオ、ヘテロ環基、置換へテロ環基、アミノアルキルおよび置換アミノアルキルからなる群から選択される１個から５個までの置換基を有するシクロアルキル環を表す。
「置換アルキル」または「置換アルキルフェニル」という用語が使用されている場合、この置換は、アルキル基またはその対応する塩基化合物で行われていてよい。
本明細書では、「アルコキシ」という用語は、ＯＲ基［式中、Ｒはアルキルまたは置換アルキルである］を表すべく使用される。本明細書では、「アリールオキシ」という用語は、ＯＲ基［式中、Ｒはアリールまたは置換アリールである］を表すべく使用される。本明細書では、「アルキルカルボニル」という用語は、ＲＣＯ基［式中、Ｒはアルキルまたは置換アルキルである］を表すべく使用される。本明細書では、「アルキルカルボキシ」という用語は、ＣＯＯＲ基［式中、Ｒはアルキルまたは置換アルキルである］を表すべく使用される。「アミノアルキル」という用語は第二級および第三級の両方のアミンを表し、ここで、１個から８個までの炭素原子を含むこれらのアルキルまたは置換アルキル基は、同じものであってもよいし、異なるものであってもよく、付着のポイントは窒素原子上である。「アルキルアミノ」という用語は、ＲＮＨ2基［式中、Ｒはアルキルまたは置換アルキルである］を表す。
「アミノアルキル」、「アルキルアミノ」、「アルキルカルボキシ」、「アルコキシ」または「アルキルカルボニル」基が置換されている場合、これらの置換基は、「アルキル」に対して上で定義されているものと同じである。
「ハロゲン」という用語は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩを表す。
「環」構造という用語は、環構造のタイプが別な具合に特定されていない限り、単環構造、架橋シクロ構造および縮合シクロ構造を含む。
本発明の化合物は、薬学的または生理学的に許容可能な酸または塩基から誘導される塩の形態で使用することができる。これらの塩は、限定するものではないが、以下の有機および無機酸との塩、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸および同様に既知の許容可能な酸、ならびに前述の酸の混合物との塩を含む。他の塩は、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、およびアルカリ金属またはアルカリ土類金との塩、例えばナトリウム（例えばナトリウムヒドロキシド）、カリウム（例えばカリウムヒドロキシド）、カルシウム（例えばカルシウムヒドロキシド）またはマグネシウム（例えばマグネシウムヒドロキシド）との塩を含む。
これらの塩は、本発明の他の化合物と同様に、エステル、カルバマートおよび他の通例の「プロドラッグ」型の形態であってよく、これらの化合物は、このような形態で投与されると、インビボにおいて活性部分に変換される。現時点で好適な一つの実施態様においては、これらのプロドラッグはエステルである。例えば、B.TestaおよびJ.Caldwellによる「Prodrugs Revisited: The 「Ad Hoc」Approach as a Complement to Ligand Design」、Medical Research Reviews、16 (3): 233-241、John Wiley & Sons編 (1996)を参照のこと。
使用方法
式（Ｉａ）の化合物はベータアミロイド産生の阻害剤である。プロテアーゼ特異的アッセイを用いた予備的な研究において、式（Ｉａ）の代表的な化合物は、プロテアーゼ活性に関して特異的な阻害を呈することを示した。従って、本発明の化合物は、ベータアミロイドレベルの調節が治療上の有益性をもたらす様々な状態の治療および予防に有用である。このような状態は、数ある中で、例えばアミロイド血管症、脳のアミロイドアンギオパチー、全身性アミロイドーシス、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダッチ（Dutch）型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、封入体筋炎、ダウン症候群、軽度認識障害（ＭＣＩ）を含む。
これらに加え、式（Ｉａ）の化合物は、ベータアミロイドの異常なレベルに関係した状態を診断するのに有用な試薬の生成において利用することもできる。例えば、式（Ｉａ）の化合物は、様々な診断アッセイにおいて有用であると考えられる抗体を生成するために使用することができる。モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換え抗体および合成抗体または前述の抗体のフラグメントを生成するための方法は当業者に広く知られている。（例えば、E.MarkおよびPadlinによる「Humanization of Monoclonal Antibodies」、第４章、The Handbook of Experimental Pharmacology、Vol. 113、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies、Springer-Verlag (June, 1994)；Kohler and Milstein および多くの公知のこれらの変法；国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ８５／００３９２号；英国特許出願公開公報第ＧＢ２１８８６３８Ａ号；Amitらによる、Science、233: 747-753 (1986)；Queenらによる、Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA、86: 10029-10033 (1989)；国際特許公開公報第ＷＯ９０／０７８６１号；およびRiechmannらによる、Nature、332: 323-327 (1988)；Huseらによる、Science、246: 1275-1281 (1988)を参照のこと）。代替的に、式（Ｉａ）の化合物は、それら自体がこのような診断アッセイで使用されてもよい。選択される試薬（例えば抗体または式（Ｉａ）の化合物）にかかわりなく、適切な診断様式、例えばラジオイムノアッセイおよび酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を含む診断様式は、当業者に広く知られており、本発明のこの実施態様を制限するものではない。
本発明の多くの化合物のベータアミロイド阻害活性がリプレッサー放出アッセイ（Repressor Release Assay）（ＲＲＡ）を用いて測定されている。以下の表３を参照のこと。化合物は、２０μｇ／ｍＬにおいてルシフェラーゼ活性を少なくとも１．５倍増大させ、且つ、無毒である場合に、ＲＲＡにおいて活性であると見なされる。
更に、ベータアミロイド産生の阻害剤を検出するための細胞を用いるスクリーニング方法、細胞を用いないスクリーニング方法、およびインビボスクリーニング方法が当技術分野において知られている。このようなアッセイは、とりわけ、ラジオイムノアッセイおよび酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）を含むことができる。例えば、P.D.MehtaらによるTechniques in Diagnostic Pathology、vol. 2、Bullockら編、Academic Press、Boston、頁99-112 (1991)、国際特許公開公報第ＷＯ９８／２２４９３号、欧州特許第０６５２００９号、米国特許第５，７０３，１２９号および米国特許第５，５９３，８４６号を参照のこと。適切なインビトロスクリーニングアッセイまたはインビボスクリーニングアッセイの選択は、本発明を制限するものではない。
本発明のこれらの化合物およびそのほかの化合物は、以下に示されている反応図式に従って調製することができる。
合成
本発明の化合物は、有機合成に関わる当業者に広く知られた数多くの仕方で調製することができる。本発明の化合物は、有機合成技術分野において既知の合成方法または当業者によるこれらの方法の変法と共に、反応図式１および２に記述されている方法を用いて調製することができる。（一般的に、Comprehensive Organic Synthesis、「Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry」、I.Fleming編、Pergamon Press、New York (1991)；Comprehensive Organic Chemistry、「The Synthesis and Reactions of Organic Compounds」、J.F.Stoddard編、Pergamon Press、New York (1979）を参照のこと）。好適な方法は、これらに限定するものではないが、以下で概要説明されている方法を含む。
第一の調製方法は、ピラゾールＩ（Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｈ）またはイミダゾールＩ（Ｗ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、Ｚ＝Ｈ）を、適切な溶媒中において、適切な塩基、例えばＮａＨまたはＫ2ＣＯ3およびＲ1Ｑ（Ｒ1＝ベンジル、置換ベンジル、ＳＯ2Ｒ5または低級アルキル；Ｑ＝ＢｒまたはＣｌ）と反応させ、それぞれ、置換ピラゾールＩＩ（Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ1＝ベンジル、置換ベンジル、ＳＯ2Ｒ5または低級アルキル）またはイミダゾールＩＩ（Ｗ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ1＝ベンジル、置換ベンジル、ＳＯ2Ｒ5または低級アルキル）をもたらすことから成る。代替的に、ピラゾール−１−オールＩ（Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ、Ｚ＝ＯＨ）を適切な塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンおよび（置換）ベンジルブロミドと反応させることにより、ベンジルオキシピラゾールＩＩ（Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ1＝ベンジルオキシまたは置換ベンジルオキシ）を調製することができる。代替的に、置換フェニルピラゾールＩＩ（Ｒ1＝フェニル、置換フェニル、Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ）は、Ｉ（Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ、Ｚ＝Ｈ）を（置換）フェニルボロン酸、ピリジンおよび酢酸第二銅で処理することにより調製することができる。代替的に、１，２，４−トリアゾールＩ（Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、Ｚ＝Ｈ）をＲ1Ｑ（Ｒ1＝ベンジル、置換ベンジル、ＳＯ2Ｒ5、低級アルキル；Ｑ＝Ｂｒ、Ｃｌ）およびＤＢＵで処理することにより、置換１，２，４−トリアゾールＩＩ（Ｗ＝Ｎ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ1＝ベンジル、置換ベンジル、ＳＯ2Ｒ5または低級アルキル）を調製することができる。
Ｎ−置換ヘテロ環ＩＩをｎ−ＢｕＬｉまたはｔ−ＢｕＬｉで処理することによりリチウム化し、この後、アルデヒド（Ｒ3＝Ｈ）またはケトンと反応させることにより、アルコールＩＩＩをもたらすことができる。代替的に、Ｎ−置換ピロール−２−アルデヒドＶＩＩを適切なグリニャール試薬と反応させることにより、ピロールＩＩＩ（Ｗ＝ＣＨ、Ｙ＝ＣＨ、Ｘ＝ＣＨ、Ｒ3＝Ｈ）を調製することができる。アジドＩＶは、アルコールＩＩＩをＤＰＰＡ、ＤＥＡＤおよびＰｈ3Ｐで処理することにより得ることができ、または二段階手順を使用し、最初にアルコールＩＩＩをメタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンで処理し、この後、結果として生じたメシラートをナトリウムアジドと反応させることにより得ることができる。アジドＩＶは、標準的な方法論を利用することにより、例えばＰｄ／Ｃまたはトリフェニルホスフィンおよび水を用いる水素化などにより、アミンＶに変換することができる。適切な溶媒中における塩基の存在下、例えばトリエチルアミンなどの存在下においてアミンＶを適切なスルホニルハライドと反応させることにより、式ＶＩ（Ｒ6＝Ｈ）の化合物が得られる。ＶＩ（Ｒ6＝Ｈ）を適切な塩基、例えばＮａＨおよびＲ6Ｑ（Ｒ6＝アルキル、Ｑ＝Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ）などで処理することにより、ＶＩ（Ｒ6＝アルキル）がもたらされる。
Figure 2007517905
先に述べられている如く、脳における高レベルのベータアミロイドは認識衰退と相関している。本発明の化合物は、脳血管疾患を含め、ベータアミロイド産生が関わっている障害の予防および治療に対する有用性を有している。また、本発明の化合物は、ベータアミロイド産生を低減させる能力により、ＡＤの予防および治療に対する有用性を有している。
ベータアミロイド産生の阻害剤を検出するための細胞を用いるスクリーニング方法、細胞を用いないスクリーニング方法、およびインビボスクリーニング方法は当技術分野において既知である（例えば、国際特許公開公報第ＷＯ９８／２２４９３号、欧州特許第０６５２００９号、ならびに米国特許第５，７０３，１２９号および第５，５９３，８４６号）。一つの実施態様においては、ベータアミロイド産生の阻害は、以下で説明されている、細胞を用いるリプレッサー放出アッセイ（ＲＲＡ）により測定される。
薬学的調合物
本発明の化合物は、投与経路の選択が行われた特定の状態を考慮に入れ、あらゆる望ましい経路で被験者に投与されてよい。被験者という用語は、ベータアミロイドレベルの調節が望ましい一つまたはそれ以上の状態を有していると認識された、またはそのような状態を有するリスクがあると認識された、ヒト、ペット（domestic animals）（例えばイヌおよびネコ）および家畜（livestock）を含むあらゆる適切な哺乳動物を意味する。従って、本発明の化合物は、数多くのヒトおよび家畜（veterinary）の状態を治療および／または予防するのに有用である。本明細書で使用する場合、「予防」という用語は、上述の状態に対するリスクがあると同定されてはいるが、その状態であるという診断はまだ為されていない被験者および／またはそれらの状態のどのような症状もまだ呈していない被験者における症状の防止を包含する。
これらの化合物はあらゆる適切な送給（delivery）経路により送給または投与されてよく、数ある中で、例えば経口、注射、吸入（経口、鼻内および気管内を含む）、静脈内、皮下、筋肉内、舌下、頭蓋内、硬膜外、気管内、経直腸、経膣の経路により送給または投与されてよい。最も望ましくは、これらの化合物は、経口的に、吸入により、または適切な非経口経路により送給される。本化合物は、生理学的に適合性を有する通例の薬学的担体と組み合わせて調合されてよい。場合によっては、一つまたはそれ以上の本発明の化合物が他の活性剤と混ぜ合わされてもよい。
生理学的に適合性を有する適切な担体は、当業者であれば容易に選択することができよう。例えば、適切な固体担体は、とりわけ、矯味矯臭薬、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤、または錠剤崩壊剤もしくは封入材料としても作用し得る一つまたはそれ以上の物質を含む。粉末剤の場合には、担体は、微細に分割された活性成分との混ぜ物の形態における微細に分割された固体である。錠剤の場合には、活性成分は、必要な圧縮特性を有する適切な割合の担体と混合され、所望の形およびサイズに圧縮される。粉末剤および錠剤は、好適には、９９％までの本活性成分を含有する。適切な固体担体は、例えばカルシウムまたはジカルシウムホスファート、マグネシウムステアラート、タルク、デンプン、糖（例えばラクトースおよびスクロースを含む）、セルロース（例えば微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む）、ポリビニルピロリジン、低融点ワックス、イオン交換樹脂およびカオリンを含む。
溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤の調製においては、液体担体を使用することができる。本発明の活性成分は、薬学的に許容可能な液体担体、例えば水、有機溶媒、水と有機溶媒の混合物、または薬学的に許容可能なオイルもしくは脂肪などの液体担体中に溶解または懸濁されてよい。この液体担体は、他の適切な薬学的添加剤、例えば可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、懸濁化剤、増粘剤、粘性調整剤、安定剤または浸透圧調整剤などを含むことができる。経口および非経口投与用の適切な液体担体の例は、水（特に、上述の如き添加剤、例えばセルロース誘導体を含有する水、好適にはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）およびアルコールの誘導体、ならびにオイル（例えばヤシ油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、およびゴマ油）を含む。非経口的な投与の場合、担体は油性のエステル、例えばエチルオレアートおよびイソプロピルミリスタートなどであってもよい。非経口投与用の無菌液体形態組成物においては、無菌液体担体が使用される。
場合によって、医薬組成物の調製において通例的に使用される添加剤が本発明の組成物に含められてよい。このような成分は、例えば甘味剤または他の矯味矯臭薬、着色剤、保存剤、ならびに酸化防止剤、例えばビタミンE、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを含む。
無菌の溶液剤または懸濁剤である液体の医薬組成物は、例えば筋肉内注射、腹腔内注射または皮下注射により使用することができる。無菌溶液剤は静脈内に投与することもできる。経口投与は液体組成物の形態または固体組成物の形態のいずれかであってよい。
吸入剤として使用すべく調製される場合、適切には、これらの医薬組成物は、本発明の化合物および噴霧用のスプレーポンプまたは吸入用の乾燥粉末により送給するための適切な薬学的賦形剤を用いる流体単位用量剤として調製される。エアロゾル剤として使用する場合、本発明の化合物は、エアロゾル剤用に調合され、必要な場合または望ましい場合には共溶媒および湿潤剤などの通常の成分を伴って、ガス状または液化された推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパンなどと共に加圧エアロゾル容器に包装される。例えば、本発明は、一回、二回もしくはそれ以上の作動で経口または鼻内吸入用に計量された用量の送給を提供する。適切には、一回または二回の作動で用量が送給される。しかし、他の適切な送給方法を容易に決定することができよう。
好適には、本医薬組成物は、単位剤形、例えば錠剤またはカプセル剤などの形態を成している。このような形態の場合、本組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる；これらの単位剤形は、包装された組成物、例えばパック入り粉末剤、バイアル剤、アンプル剤、予め充填された注射器剤または液体を含有した小袋剤であってよい。この単位剤形は、例えばカプセル剤もしくは錠剤自体であってよく、または包装された形態における適切な個数の何らかのこのような組成物であってもよい。
本明細書で記述される場合、本発明の化合物の治療上または予防上有用な量は、疾患の症状、例えばＡＤの症状を緩和する化合物の量、または症状の発現もしくはより重度な症状の発現を防止する化合物の量である。化合物のこれらの有用な量は、調合および送給経路に依存して様々に変わり得る。例えば、経口的に投与する場合、生物学的に同等な量の本薬剤を送給するためには、本化合物が注射用または吸入用に調合されている場合よりも、もっと多くの量が送給され得る。適切には、本発明の化合物の個々の用量（即ち、単位当たりの用量）は約１μｇ／ｋｇから約１０ｇ／ｋｇまでの範囲である。しかし、特定の実施態様においては、これらの用量はもっと低い範囲、例えば約１μｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇまで、より好適には１０μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇまで、最も好適には約１００μｇ／ｋｇから約１ｍｇ／ｋｇまでの範囲から選択されてよい。望ましくは、これらの量が毎日与えられる。しかし、特定の認知障害または他の状態の治療もしくは予防において使用されるべき投与量は、担当医師により主観的に決定されてよい。関与する変量は、個別の認知障害、ならびに患者の大きさ、年齢および応答パターンを含む。例えば、本発明の化合物の活性プロフィールおよび効能に基づき、一日当たり約１０００ｍｇまでへの一日量の段階的な増加を伴う、一日当たり約３７５ｍｇから５００ｍｇまでの開始用量がヒトにおける望ましい投与量レベルをもたらし得る。
代替的に、患者が毎日薬剤投与を受ける必要性を回避するため、持続的送給装置の使用が望ましい場合があり得る。「持続的送給」という用語は、送給環境に配置されるまで、活性物質、即ち、本発明の化合物の放出を遅らせ、続いて、その後に本物質を持続的に放出することとして定義される。当業者にとっては、適切な持続的送給装置は既知である。適切な持続的送給装置の例は、例えばヒドロゲル（米国特許第５，２６６，３２５号；第４，９５９，２１７号；および第５，２９２，５１５号）、浸透圧ポンプ、例えば、数ある中で、Alza（米国特許第４，２９５，９８７号および第５，２７３，７５２号）またはMerck（欧州特許第３１４，２０６号）により開示されているものなどの浸透圧ポンプ；疎水性膜材料、例えばエチレンメタクリラート（ＥＭＡ）およびエチレンビニルアセタート（ＥＶＡ）などの疎水性膜材料；生体再吸収性ポリマー系（例えば国際特許公開公報第ＷＯ９８／４４９６４号、Bioxid and Cellomeda；米国特許第５，７５６，１２７号および米国特許第５，８５４，３８８号を参照のこと）；他の生体再吸収性インプラント装置、例えばポリエステル、ポリアンヒドリド、または乳酸／グリコール酸コポリマーから成ると記載されている生体再吸収性インプラント装置（例えば米国特許第５，８１７，３４３号（Alkermes Inc.）を参照のこと）を含む。このような持続的送給装置において使用する場合、本発明の化合物は、本明細書において記載されている如くにして調合されてよい。
別の側面においては、本発明は、ある製品を送給するための薬学的なキットを提供する。適切には、このキットは、所望の送給経路用に調合された本化合物を伴う包装または容器を含む。例えば、このキットが吸入により投与すべく設計されている場合、キットは、吸入により予め定められた用量をエアロゾルまたはスプレー送給できるように調合された本発明の化合物を含有する懸濁液を含んでいてよい。適切には、このキットは、投薬についての指示書および活性物質に関する添付文書を含む。場合によって、このキットは、更に、製品の循環レベルをモニタリングするための指示書およびこのようなアッセイを実施するための材料を含んでいてよく、前述の材料は、例えば試薬、ウェルプレート、容器、マーカーまたはラベルなどを含む。このようなキットは、所望の適応症の治療に適した仕方で造作なく包装される。例えば、本キットは、スプレーポンプまたは他の送給装置を使用するための指示書も含んでいてよい。
このようなキットに対する他の適切な構成要素は、当業者にとって、所望の適応症および送給経路を考慮に入れ、造作なく明らかであろう。これらの服用量が、予め定められた期間または規定されている通りに、毎日、毎週もしくは毎月繰り返されてよい。
以下の実施例は、本発明の式Ｉａの化合物およびこれらの化合物を合成する方法の例証である。当業者であれば、これらの化合物を生成するためにここで述べられている個々の条件は、本発明の範囲から逸脱することなく様々に変え得ることが理解されよう。更に、式Ｉａの他の化合物、ならびに他の塩、水和物、および／または前述のもののプロドラッグも本発明の範囲内であることが理解されよう。
５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタン−１−オール
−７８℃におけるＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（Synthetic Comm. 25(5), 761-774(1995)）（２．４３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中において２Ｍ、７．１ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。７５分後、２−エチルブチルアルデヒド（１．３ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応混合物を飽和アンモニウムクロリド水溶液（５０ｍＬ）でクエンチングし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）は、オイルとして、１．３７ｇ（３７％）の２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタン−１−オールをもたらした。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．７３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．０１−１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．５０（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；
質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２８９（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｂ． ５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
０℃におけるＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタン−１−オール（１．２１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（１．６５ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．０ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．４ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にまで温め、１５．５時間攪拌した。溶媒を真空下において除去し、結果として生じた残分をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９、次いで１：４）で精製することにより、０．８６２ｇ（６６％）の５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．７６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９９−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．６２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）；
質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：３１４（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ． ｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝アミン
５％のＰｄ／Ｃ（７５ｍｇ）を伴うＭｅＯＨ（２４ｍＬ）中における５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７５０ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を大気圧下において２４時間水素化した。反応混合物をセライトの栓を通じて濾過し、濾液を濃縮することにより、オイルとして、０．６３７ｇ（９３％）の｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝アミンが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６７−０．７２（ｍ、６Ｈ）、１．０５−１．２７（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、５．２５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２８８（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｄ． ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中における｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝アミン（０．５００ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．４５０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。２日後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（３０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７、次いで１：１）は、オイルとして、５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド（０．４１５ｇ、５１％）をもたらした。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．７０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．９３−１．０４（ｍ、２Ｈ）、１．１６−１．４０（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、６．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）；質量スペクトル（−ＥＳＩ）：４６６（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５３．８９；Ｈ、５．６０；Ｎ、８．９８。
実測値：Ｃ、５３．９６；Ｈ、５．７２；Ｎ、８．６６。
４−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例２の化合物は、ステップ１Ｄにおけるスルホニルクロリドとして４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用した点を除き、実施例１の場合と同様な仕方で｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝アミンから合成された。この生成物は、５２％の収率で白色の泡状物質として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８４−０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．３６（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．３９（ｓ、４Ｈ）、８．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４６２（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ23Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５９．７９；Ｈ、６．１１；Ｎ、９．１０。
実測値：Ｃ、５９．６９；Ｈ、５．８９；Ｎ、８．９５。
４−ブロモ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド
実施例３の化合物は、ステップ１Ｄにおけるスルホニルクロリドとして４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドを使用した点を除き、実施例１の場合と同様な仕方で｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝アミンから合成された。この生成物は、６７％の収率で白色の泡状物質として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．６５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８４−０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．３６（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．０５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、８．９Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：５０６（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ23Ｈ28ＢｒＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５４．５５；Ｈ、５．５７；Ｎ、８．３０。
実測値：Ｃ、５４．７３；Ｈ、５．５６；Ｎ、８．２１。
５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エタノール
実施例４Ａの化合物は、ステップ１Ａにおけるアルデヒドとしてアセトアルデヒドを使用した点を除き、実施例１の場合と同様な仕方で合成された。この生成物は、３１％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．３２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．７３−４．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２５−５．３３（ｍ、３Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２３３（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｂ． ５−（１−アジドエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１Ｂに記載されている方法を用いて、１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エタノールから調製され、５６％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．４７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．８９（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、５．３１（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２５８（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ． ｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル｝アミン
この化合物は、実施例１Ｃに記載されている方法を用いて、５−（１−アジドエチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールから調製され、９９％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１９（ｄ、３Ｈ、６．６Ｈｚ）、１．７５（ｂｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、６．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｄ． ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１Ｄに記載されている方法を用いて、｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル｝アミンから調製され、７１％の収率で無色のオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１．１６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．５９（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．６４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（−ＥＳＩ）：４１０（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ17Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、４９．４７；Ｈ、４．４０；Ｎ、１０．２０。
実測値：Ｃ、４９．４８；Ｈ、４．３８；Ｎ、９．８７。
５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
実施例５Ａの化合物は、アルデヒドとしてイソブチルアルデヒドを使用した点を除き、実施例１Ａの場合と同様な仕方で合成された。この生成物は、５７％の収率で無色のオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．８９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７７−１．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．２９（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２６１（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｂ． ５−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１Ｂに記載されている方法を用いて、１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オールから調製され、７５％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９２−１．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、５．３４（ｍ、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２８６（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ． ｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝アミン
この化合物は、実施例１Ｃに記載されている方法を用いて、５−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールから調製され、９８％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．６３（ｂｓ、２Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、５．２７（ｍ、２Ｈ）、６．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｄ． ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１Ｄに記載されている方法を用いて、｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝アミンから調製され、６１％の収率で白色の沈殿物として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．５７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．７８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．７２−１．７８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、５．１２−５．１８（ｍ、２Ｈ）、６．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ19Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５１．８７；Ｈ、５．０４；Ｎ、９．５５。
実測値：Ｃ、５１．８０；Ｈ、５．０５；Ｎ、９．３２。
５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタン−１−オール
実施例６Ａの化合物は、アルデヒドとしてブチルアルデヒドを使用した点を除き、実施例１Ａの場合と同様な仕方で合成された。この生成物は、１２％の収率で黄色いオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１５−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．６５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｍ、３Ｈ）、６．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、６．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
Ｂ． ５−（１−アジドブチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１Ｂに記載されている方法を用いて、１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタン−１−オールから調製され、５７％の収率で黄色いオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．１８−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．２５−５．３０（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
Ｃ． ｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝アミン
この化合物は、実施例１Ｃに記載されている方法を用いて、５−（１−アジドブチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾールから調製され、９９％の収率で黄色いオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７２（ｔ、３Ｈ、７．３Ｈｚ）、１．１３−１．２１（ｍ、４Ｈ）、１．４１−１．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．８１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．２３−５．３３（ｍ、２Ｈ）、６．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）。
Ｄ． ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１Ｄに記載されている方法を用いて、｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝アミンから調製され、４６％の収率で白色のワックス状固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．００−１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．４９（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｂｓ、１Ｈ）、５．１７−５．２３（ｍ、２Ｈ）、６．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ19Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５１．８７；Ｈ、５．０４；Ｎ、９．５５。
実測値：Ｃ、５２．００；Ｈ、５．１０；Ｎ、９．４８。
Ｎ−［１−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−エチルブタン−１−オール
実施例７Ａの化合物は、置換ピラゾールとして１−ブチル−１Ｈ−ピラゾールを使用した点を除き、実施例１Ａの場合と同様な仕方で合成された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７５−０．８８（ｍ、９Ｈ）、１．１２−１．６０（ｍ、８Ｈ）、１．６６−１．７４（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．０９（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、６．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
Ｂ． Ｎ−［１−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
１−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−エチルブタン−１−オールを、実施例１Ｂに記載されている手順を用いて、５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾールに変換した。この生成物は、残留するトリフェニルホスフィンと共に単離された。
５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−ブチル−１Ｈ−ピラゾールを、実施例１Ｃに記載されている手順を用いて、対応するアミンに変換した。この生成物は、残留するトリフェニルホスフィンと共に単離され、精製することなく次のステップで使用された。
目的とするスルホンアミドは、実施例１Ｄに記載されている方法を用いて、上述のアミンから調製され、黄色いオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．８２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．０７−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２０−１．３３（ｍ、４Ｈ）、１．３４−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．７０（ｍ、２Ｈ）、３．８１−３．９４（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１７Ｈｚ）；質量スペクトル（−ＥＳＩ）：４０２（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ19Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５０．５４；Ｈ、６．４９；Ｎ、１０．４０。
実測値：Ｃ、５０．５８；Ｈ、６．６５；Ｎ、１０．３１。
５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
−７８℃におけるＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド（５７．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）にボロントリブロミド（ＣＨ2Ｃｌ2中において１Ｍ、０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。反応混合物を数時間掛けて徐々に室温にまで温め、夜通し攪拌した。この混合物に水（１０ｍＬ）をゆっくりと加えた。この後、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）は、白色の固体（融点＝９０−９２℃）として、４０ｍｇ（７２％）の５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミドをもたらした。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．５９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８７−０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．１１−１．３２（ｍ、３Ｈ）、４．４３（ｂｓ、１Ｈ）、５．０４（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、６．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（−ＥＳＩ）：４５２（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５２．９１；Ｈ、５．３３；Ｎ、９．２６。
実測値：Ｃ、５２．６７；Ｈ、５．４１；Ｎ、８．８６。
５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−エチル−１−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタン−１−オール
−７８℃におけるＴＨＦ（２３ｍＬ）中の１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）［J Chem.Res., Synopses, 10, 327 (1979)］にｔ−ブチルリチウム（ペンタン中において１．７Ｍ、１．５ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。１０分後、２−エチルブチルアルデヒド（０．３１ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、反応混合物を飽和アンモニウムクロリド水溶液（５ｍＬ）でクエンチングし、次いで、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮した。残分をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）で精製することにより、０．５４６ｇ（７５％）の２−エチル−１−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタン−１−オールが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１６−１．４１（ｍ、４Ｈ）、１．４９−１．５７（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、５．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、５．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；質量スペクトル（+ＥＳＩ）：３２３（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５９．６０；Ｈ、６．８８；Ｎ、８．６９。
実測値：Ｃ、５９．６０；Ｈ、６．８７；Ｎ、８．６２。
Ｂ． ５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド
０℃におけるＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−エチル−１−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタン−１−オール（０．２５０ｇ、０．７７８ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（０．３０７ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．１８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（０．２５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温にまで温め、２０時間攪拌した。溶媒を真空下において除去し、結果として生じた残分をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１５：８５）で精製することにより、1Ｈ ＮＭＲによって判定した際の芳香族不純物を伴う、０．２６０ｇ（９７％）の５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾールが得られた。この化合物が、それ以上精製することなく、次のステップで使用された。
５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール（０．２６０ｇ）および５％のＰｄ／Ｃ（１６ｍｇ）の混合物を大気圧のＨ2下において１５時間攪拌した。セライトの栓を通じてこの混合物を濾過し、溶媒を真空下において除去することにより、不純物が存在する状態で、０．２０７ｇの（２−エチル−１−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）アミンが得られた。この化合物が、精製することなく次のステップで使用された。
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中における（２−エチル−１−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）アミン（０．２００ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．１４、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。１日後、この反応混合物をクロロホルム（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）は、白色の固体（融点＝１４６−１４８℃）として、５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド（０．１０４ｇ、３３％）をもたらした。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．１０−１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．４２−１．５７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、５．２８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２、１０．０Ｈｚ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．５１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、８．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）。
質量スペクトル（−ＥＳＩ）：５００（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ4Ｓ3に対する計算値 Ｃ、４７．８５；Ｈ、４．８２；Ｎ、８．３７。
実測値：Ｃ、４８．００；Ｈ、４．７５；Ｎ、８．３８。
５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールは、文献（Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2941-2944）に記載されている通りに調製された。ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）および４Åのモレキュラーシーブ（６．０ｇ）を含有する反応容器中における溶解されたピラゾール（１．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）に４−メトキシフェニルボロン酸（４．５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、ピリジン（３ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）および酢酸銅（ＩＩ）（４．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した後、セライトの栓を通じて濾過した。この濾液を真空下において濃縮した後、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９、次いで１：４）で精製することにより、４７％の収率で透明なオイルが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ． ２−エチル−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタン−１−オール
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中における１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（Tetrahedron Lett. 39 (19), 2941-2944, (1998)）（１．０９６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を含有する−７８℃に冷却された反応容器にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中において２．５Ｍ、２．５ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加え、この混合物を１時間攪拌した。この後、２−エチルブチルアルデヒド（０．９３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を滴下させながら加え、１５分後、反応混合物を室温にまで温め、１８時間攪拌した。この反応混合物を０．１ＮのＨＣｌで希釈し、１５分間攪拌した後、ＥｔＯＡｃを含有する分液漏斗に注いだ。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。結果として生じたオイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）で精製することにより、６８％の収率で純粋なオイルが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．５０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｃ． ５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
０℃におけるＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２−エチル−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブタン−１−オール（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（０．８８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（１．２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にまでゆっくりと温め、１８時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで二回洗った。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下において濃縮し、結果として生じたオイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９）で精製することにより、８０％の収率で透明なオイルが得られた。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）、０．６９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｄ． ｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝アミン
メタノール（３０ｍＬ）中における５％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）および５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８８２ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物を３気圧のＨ2下においてパール装置(Parr apparatus)上で１８時間振盪した。反応物をセライトの栓を通じて濾過し、メタノールでよく洗い、真空下において濃縮することにより、上述のアミンが９７％の収率でオイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．３６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、１．７６（広帯域 ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｍ、４Ｈ）、０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、０．５１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
Ｅ． ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中における｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝アミン（０．７７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．７３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を真空下において濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで二回洗い、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下において濃縮した。結果として生じたオイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）で精製することにより、５４％の収率で黄褐色の固体が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．５Ｈｚ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．３１（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．５０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）３２７０、３０９０、２８８０、１５１５、１４１０；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ20Ｈ24Ｎ3Ｏ3Ｓ2Ｃｌに対する計算値：Ｃ、５２．９１；Ｈ、５．３３；Ｎ、９．２６。
実測値：Ｃ、５３．０８；Ｈ、５．３３；Ｎ、９．１６。
５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
−７８℃におけるＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にホウ素トリブロミド（１．０Ｍ、０．９９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。−７８℃において４時間後および室温において１８時間後、別の１．５当量のＢＢｒ3（０．９９ｍＬ）を−７８℃において加えた。反応混合物を徐々に室温にまで温め、１８時間攪拌した。この反応混合物をＨ2Ｏ中にゆっくりと注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2（３回）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下において濃縮した。結果として生じた粗製固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２：３）で精製した後、Ｅｔ2Ｏ／ヘキサンで沈殿させることにより、３４％の収率で白色の固体が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．８７（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．２９（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．５９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．５０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）３２９０、３１８０（広帯域）、２９６０、２８８０、１５２０、１４０５；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ19Ｈ22Ｎ3Ｏ3Ｓ2Ｃｌに対する計算値 Ｃ、５１．８７；Ｈ、５．０４；Ｎ、９．５５。
実測値：Ｃ、５１．７７；Ｈ、５．０４；Ｎ、９．４０。
５−クロロ−Ｎ−［２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−オール
この化合物は、実施例１０Ｂに記載されている方法を用いて、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールおよびイソブチルアルデヒドから調製され、５７％の収率で透明なオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、４．１９（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２１７（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｂ． ５−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１０Ｃに記載されている方法を用いて、２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロパン−１−オールから調製され、９８％の収率で透明なオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｍ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
Ｃ． ５−クロロ−Ｎ−［２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド
アミンが、実施例１０Ｄに記載されている方法を用いて、５−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールから調製された。また、この化合物は、無色のオイルとして単離され、精製することなく次のステップで使用された。
目的とする化合物は、実施例１０Ｅに記載されている方法を用いて、上述のアミンから調製され、４３％の収率で白色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．３６（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）３０７０（ｂｒ）、２８６０、１５００、１４１０。
分析値：Ｃ17Ｈ18Ｎ3Ｏ2ＣｌＳ2に対する計算値 Ｃ、５１．５７；Ｈ、４．５８；Ｎ、１０．６１。
実測値：Ｃ、５１．５３；Ｈ、４．６１；Ｎ、１０．５５。
５−クロロ−Ｎ−［１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノール
この化合物は、実施例１０Ｂに記載されている方法を用いて、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールおよびアセトアルデヒドから調製され、５４％の収率で黄色いオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：１８９（Ｍ＋Ｈ+）。
Ｂ． ５−（１−アジドエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１０Ｃに記載されている方法を用いて、１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エタノールから調製され、７７％の収率で透明なオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５５−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
Ｃ． ５−クロロ−Ｎ−［１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド
５−（１−アジドエチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールが、実施例１０Ｄに記載されている方法を用いて、アミンに還元された。このアミンが、精製することなく次のステップで使用された。目的とする化合物は、実施例１０Ｅに記載されている方法を用いて、上述のアミンから調製され、５６％の収率で白色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）３０５０、２８７０、１５０５；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ15Ｈ14Ｎ3Ｏ2ＣｌＳ2に対する計算値 Ｃ、４８．９７；Ｈ、３．８４；Ｎ、１１．４２。
実測値：Ｃ、４９．３６；Ｈ、３．７２；Ｎ、１１．１５。
５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−メチル−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−１−オール
この化合物は、実施例１０Ｂに記載されている方法を用いて、１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（Tetrahedron Lett.39(19): 2941 (1998)）およびイソブチルアルデヒドから調製され、５４％の収率で透明なオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．３９（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．６０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｂ． ５−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１０Ｃに記載されている方法を用いて、２−メチル−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−１−オールから調製され、８８％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．５７（ｍ、１Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
Ｃ． ｛２−メチル−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝アミン
この化合物は、実施例１０Ｄに記載されている方法を用いて、５−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールから調製され、５３％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．５８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
Ｄ． ５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１０Ｅに記載されている方法を用いて、｛２−メチル−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝アミンから調製され、５０％の収率で薄黄色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．６３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）２８８０、１７３０、１４６０；質量スペクトル（−ＥＳＩ）＝４０８（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ18Ｈ20Ｎ3Ｏ2ＣｌＳ2に対する計算値 Ｃ、５２．７４；Ｈ、４．９２；Ｎ、０．２５。
実測値：Ｃ、５１．５５；Ｈ、５．０；Ｎ、９．１９。
５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１０Ａおよび国際特許公開公報第ＷＯ ０３２２００８ Ａ１号（２００３）に記載されている方法を用いて、４−フルオロフェニルボロン酸から調製され、６３％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｍ、１Ｈ）。
Ｂ． １−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
この化合物は、実施例１０Ｂに記載されている方法を用いて、１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールおよびイソブチルアルデヒドから調製され、４５％の収率でオイルとして単離された。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
Ｃ． ５−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１０Ｃに記載されている方法を用いて、１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロパン−１−オールから調製され、８１％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Ｄ． ｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝アミン
この化合物は、実施例１０Ｄに記載されている方法を用いて、５−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールから調製され、４５％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５２（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、０．７６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．５８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
Ｅ． ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１０Ｅに記載されている方法を用いて、｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝アミンから調製され、５９％の収率で白色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．３５（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、０．７７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．６３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）２８９０、１５１５；質量スペクトル（−ＥＳＩ）＝４１２（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ17Ｈ17Ｎ3Ｏ2ＣｌＦＳ2に対する計算値 Ｃ、４９．３３；Ｈ、４．１４；Ｎ、１０．１５。
実測値：Ｃ、４９．４１；Ｈ、３．９９；Ｎ、９．９７。
５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（３−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１０Ａに記載されている方法を用いて、３−メチルフェニルボロン酸から調製され、６４％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．４４（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ． ２−メチル−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−１−オール
この化合物は、実施例１０Ｂに記載されている方法を用いて、１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールから調製され、３０％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、０．８６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２３１（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ． ５−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１０Ｃに記載されている方法を用いて、２−メチル−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロパン−１−オールから調製され、８５％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、０．９１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
Ｄ． ｛２−メチル−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝アミン
この化合物は、実施例１０Ｄに記載されている方法を用いて、５−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾールから調製され、５１％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、３Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、１．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、０．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．５７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
Ｅ． ５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１０Ｅに記載されている方法を用いて、｛２−メチル−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝アミンから調製され、３２％の収率で固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１２（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、０．７７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．６４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）３１１０、２９７０、１４２０；質量スペクトル（−ＥＳＩ）＝４０８（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ18Ｈ20Ｎ3Ｏ2ＣｌＳ2に対する計算値 Ｃ、５２．７４；Ｈ、４．９２；Ｎ、１０．２５。
実測値：Ｃ、５２．７１；Ｈ、４．９４；Ｎ、９．９５。
５−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタン−１−オール
この化合物は、実施例１０Ｂに記載されている方法を用いて、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールから調製され、７５％の収率で透明なオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．６５Ｈｚ）、４．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．４１Ｈｚ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．６６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．５６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２４５（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｂ． ５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１０Ｃに記載されている方法を用いて、２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブタン−１−オールから調製され、３０％の収率で透明なオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｍ、１Ｈ）、０．６７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．６０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
Ｃ． ［２−エチル−１−［１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］アミン
この化合物は、実施例１０Ｄに記載されている方法を用いて、５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールから調製され、定量的（quantitative）収率で黄色いオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、７Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．５６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．４８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
Ｄ． ５−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１０Ｅに記載されている方法を用いて、［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］アミンから調製され、４７％の収率で白色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、６．３６（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｍ、２Ｈ）、０．５８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．４８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）３１８０、２９７０、１５００、１４２０；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）＝４２４（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ19Ｈ22Ｎ3Ｏ2ＣｌＳ2に対する計算値 Ｃ、５３．８２；Ｈ、５．２３；Ｎ、９．９１。
実測値：Ｃ、５４．０７；Ｈ、５．３１；Ｎ、９．８７。
５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１０Ａに記載されている方法（Tetrahedron Lett. 39 (19): 2941 1998）を用いて、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸から調製され、４１％の収率で白色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６４（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８２（ｍ、３Ｈ）、６．５９（ｍ、１Ｈ）。
Ｂ． ２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタン−１−オール
この化合物は、実施例１０Ｂに記載されている方法を用いて、１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールから調製され、３５％の収率で白色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、１Ｈ）、０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．６６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．５６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｃ． ５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
この化合物は、実施例１０Ｃに記載されている方法を用いて、２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブタン−１−オールから調製され、７２％の収率で透明なオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．９３（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、３Ｈ）、６．６７（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．６８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｄ． （２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）アミン
この化合物は、実施例１０Ｄに記載されている方法を用いて、５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールから調製され、６７％の収率で透明なオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８８（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、２．０（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｍ、３Ｈ）、０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．５８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．５１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
Ｅ． ５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１０Ｅに記載されている方法を用いて、（２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）アミンから調製され、３７％の収率で黄褐色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．３７（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．５４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．４８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）２８８０、１６２０、１４００；質量スペクトル（−ＥＳＩ）＝４９０（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ20Ｈ21Ｎ3Ｏ2ＣｌＦ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、４８．８３；Ｈ、４．３０；Ｎ、８．５４。
実測値：Ｃ、４９．２６；Ｈ、４．３６；Ｎ、８．２８。
５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
０℃におけるＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（０．８０３ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に４−フルオロベンジルブロミド（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．９ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物をゆっくりと室温にまで温めた。この溶液を真空下において濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、５：９５）で精製することにより、６８％の収率で白色の固体が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｓ、２Ｈ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）１６１０、１５０５；
質量スペクトル（＋ＥＳＩ）＝１７８（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ9Ｈ8Ｎ3Ｆに対する計算値 Ｃ、６１．０１；Ｈ、４．５５；Ｎ、２３．７２。
実測値：Ｃ、６１．０２；Ｈ、４．３９；Ｎ、２３．７５。
Ｂ． ２−エチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブタンー１−オール
−７８℃におけるＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（．５００ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中において２．５Ｍ、１．１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。得られた混合物を−７８℃で１．５時間攪拌した後、２−エチルブチルアルデヒド（０．４２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をゆっくりと室温にまで温め、１８時間攪拌した。次いで、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。得られた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下において濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）で精製することにより、４７％の収率でオイルが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．０（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
Ｃ． ２−エチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチルメタンスルホナート
０℃におけるピリジン（１５ｍＬ）中の２−エチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブタンー１−オール（０．３６８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にメタンスルホニルクロリド（０．６１ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をゆっくりと室温にまで温めた。この混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで二回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下において濃縮することにより、定量的収率で黄色いオイルが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．６２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｄ． ５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中における２−エチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブタン−１−オール（０．４５９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にナトリウムアジド（０．２７７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱して３時間還流させた。冷却後、反応混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。得られた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下において濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９）で精製することにより、６７％の収率で透明なオイルが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、４．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４０（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｅ． ｛２−エチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝アミン
ＥｔＯＡｃ中における５％のＰｄ／Ｃの懸濁液にＥｔＯＡｃ中における５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの溶液を加え、得られた混合物を３気圧のＨ2下においてパール装置上で２時間振盪した。セライトを通じてこの混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで数回洗い、真空下において濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、１：９、次いで１：４）で精製することにより、６８％のアミンが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．０１（広帯域 ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｆ． ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中における｛２−エチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝アミン（０．１３３ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＥｔ3Ｎ（０．１０ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、続いて５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．１１５ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１８時間攪拌し、真空下において濃縮し、０．１ＮのＨＣｌおよびＥｔＯＡｃの間で分配した。得られた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濾過し、真空下において濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）は、６０％の収率で黄色い固体として純粋な物質をもたらした。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８３（広帯域 ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、４．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．２９（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．６１（ｍ、１Ｈ）、０．５９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．５２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）３０５０、２８７０、１５２０、１４２０；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）＝４５７（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ19Ｈ22Ｎ4Ｏ2Ｓ2ＣｌＦに対する計算値：Ｃ、４９．９４；Ｈ、４．８５；Ｎ、１２．２６。
実測値：Ｃ、５０．２４；Ｈ、４．８４；Ｎ、１２．２３。
５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
この化合物は、実施例１９Ａに記載されている方法を用いて、４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドから調製され、５８％の収率で透明なオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、５．４５（ｓ、２Ｈ）。
Ｂ． ２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ブタン−１−オール
この化合物は、実施例１９Ｂに記載されている方法を用いて、１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから調製され、４７％の収率で白色の固体として単離された。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、５．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、５．５１（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｃ． ２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ブチルメタンスルホナート
この化合物は、実施例１９Ｃに記載されている方法を用いて、２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ブタン−１−オールから調製され、９８％の収率で黄色いオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、５．６７（ｍ、１Ｈ）、５．５５（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｄ． ５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
この化合物は、実施例１９Ｄに記載されている方法を用いて、２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ブチルメタンスルホナートから調製され、７２％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、４Ｈ）、５．５７（ｍ、２Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｅ． （２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ブチル）アミン
この化合物は、実施例１９Ｅに記載されている方法を用いて、５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから調製され、８８％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、５．４８（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０６（広帯域 ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．６２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｆ． ５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１９Ｆに記載されている方法を用いて、（２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ブチル）アミンから調製され、４０％の収率で黄色い固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、５．４２（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．６２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．５４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）２９７０、１５１０、１４５０、１３４０、１２６０；質量スペクトル（−ＥＳＩ）＝５２１（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ20Ｈ22Ｎ4Ｏ3ＣｌＦ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、４５．９３；Ｈ、４．２４；Ｎ、１０．７１。
実測値：Ｃ、４６．３５；Ｈ、４．１１；Ｎ、１０．６３。
５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
０℃におけるＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）に４−メトキシベンジルクロリド（４．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（５．２０ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、夜通し攪拌した。この溶液を濾過し、濾液を濃縮した。結果として生じた残分をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ、１：９）で精製することにより、無色のオイルとして３．１２ｇ（５７％）の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ３．７０（ｓ、３Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、６．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。
Ｂ． ２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブタン−１−オール
−７８℃におけるＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２．１２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に２０分にわたってｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中において２．５Ｍ、４．９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この溶液を−７８℃において２時間４５分攪拌した。この後、２−エチルブチルアルデヒド（０．６５ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間後、反応混合物を室温にまで温め、飽和アンモニウムクロリド水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の除去後、この生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶化によって精製することにより、白色の固体として１．７５ｇ（５４％）の２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブタン−１−オールが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．６２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．７８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．９７−１．０１（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、８．１Ｈｚ）、５．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、５．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．２）、５．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２９０（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｃ． ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
０℃におけるピリジン（２５ｍＬ）中の２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブタン−１−オール（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）にメタンスルホニルクロリド（０．９０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、この反応混合物を室温にまで温め、追加分のメタンスルホニルクロリド（０．９０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。夜通し攪拌した後、反応混合物をＨ2Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。得られた有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮することにより、褐色のオイルが得られ、このオイルを、それ以上精製することなく、次のステップで使用した。
上述のステップから得られた粗製メタンスルホニラートをＤＭＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＮ3（１．２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱して３時間還流させた後、室温にまで冷却した。水を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。この生成物が、それ以上精製することなく、次のステップで使用された。
エタノール（３０ｍＬ）中における上述のステップからの粗製アジドに５％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。この混合物を５０ｐｓｉのＨ2雰囲気下においてパール装置上で夜通し振盪した。反応混合物をセライトの栓を通じて濾過し、濾液を濃縮した。結果として得られたアミンが、精製することなく次のステップで使用された。
ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中における上述のステップからの粗製アミンに５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７７ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を夜通し攪拌した。１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）は、０．１２０ｇ（７％）の所望の生成物（融点＝１３６−１３７℃）をもたらした。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．５８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．７１−０．８６（ｍ、２Ｈ）、１．２４−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．１８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４６９（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５１．２２；Ｈ、５．３７；Ｎ、１１．９５。
実測値：Ｃ、５１．３５；Ｈ、５．３８；Ｎ、１１．８７。
Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−エチルブタン−１−オール
１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−エチルブタン−１−オールは、開始材料として１−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用する点を除き、手順２１Ｂの場合と同様な仕方で合成された。この生成物は、３８％の収率で白色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．６４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．９８−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、８．１Ｈｚ）、５．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４）、５．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２７−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２６０（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｂ． Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドは、２１Ｃに記載されている手順により調製され、１４％の収率で白色の粉末として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．５５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．６１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．７０−０．８２（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、５．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ19Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５１．９８；Ｈ、５．２８；Ｎ、１２．７６。
実測値：Ｃ、５１．８６；Ｈ、５．４３；Ｎ、１２．６８。
Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロパン−１−オールは、開始材料として１−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよびイソブチルアルデヒドを使用する点を除き、手順２１Ｂの場合と同様な仕方で合成された。この生成物は、７１％の収率で白色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．６５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．９９−２．０９（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１、７．９Ｈｚ）、５．４９（ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．２７−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）；
質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２３２（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｂ． Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドは、２１Ｃに記載されている手順により調製され、６９％の収率でオフホワイトの粉末として単離された（融点１３８−１３９℃）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．４６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８５−２．０２（ｍ、１Ｈ）、４．２２−４．２６（ｍ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．３１−７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（−ＥＳＩ）：４０９（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ2に対する計算値 Ｃ、４９．６９；Ｈ、４．６６；Ｎ、１３．６３。
実測値：Ｃ、４９．８５；Ｈ、４．７１；Ｎ、１３．５５。
５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−メチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］プロパン−１−オール
２−メチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］プロパン−１−オールは、開始材料として１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよびイソブチルアルデヒドを使用する点を除き、手順２１Ｂの場合と同様な仕方で調製された。この生成物は、６６％の収率で白色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９８−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、４．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．９、８．０Ｈｚ）、５．３９（ｓ、２Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０３Ｈｚ）、７．０８−７．１３（ｍ、４Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２４６（Ｍ＋Ｈ）+。
Ｂ． ５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミドは、２１Ｃに記載されている手順により調製され、５０％の収率で白色の粉末として単離された（融点１２４−１２５℃）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．８５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、１．９７−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、４．３８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１５−７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５０．８７；Ｈ、４．９８；Ｎ、１３．１８。
実測値：Ｃ、５１．０１；Ｈ、４．９１；Ｎ、１３．１５。
Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノール
１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノールは、開始材料として１−（フェニルメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよびアセトアルデヒドを使用する点を除き、手順２１Ｂの場合と同様な仕方で合成された。この生成物は、８６％の収率で白色の固体として単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８４（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．４０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、５．７３（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．１９−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）。
Ｂ． Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
この目的とする化合物は、実施例２１Ｃに記載されている手順により調製され、３０％の収率で白色の固体として単離された（融点１２３−１２４℃）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．３１−７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｂｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（−ＥＳＩ）：３８１（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ15Ｈ15ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ2に対する計算値 Ｃ、４７．０５；Ｈ、３．９５；Ｎ、１４．６３。
実測値：Ｃ、４７．０１；Ｈ、３．８１；Ｎ、１４．３７。
５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エタノール
１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エタノールは、開始材料として１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールおよびアセトアルデヒドを使用する点を除き、実施例２１Ｂにおける手順の場合と同様な仕方で調製された。この生成物は、８６％の収率で白色の固体として単離された。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、４．８８−４．９４（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９１Ｈｚ）、７．０９（ｓ、４Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。
Ｂ． ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この目的とする化合物は、実施例２１Ｃに記載されている手順により、１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エタノールから調製され、３９％の収率で白色の固体として単離された（融点１１６−１１７℃）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、４．８０−４．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１５−７．１７（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４９７（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ2に対する計算値 Ｃ、４８．４２；Ｈ、４．３２；Ｎ、１４．１２。
実測値：Ｃ、４８．４５；Ｈ、４．３３；Ｎ、１４．０８。
５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−エチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブタン−１−オール
２−エチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブタン−１−オールは、開始材料として１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを使用する点を除き、実施例２１Ｂにおける手順の場合と同様な仕方で調製された。この生成物は、２３％の収率で薄黄色のオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．６５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．８０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．００−１．０７（ｍ、２Ｈ）、１．３９−１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７１（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、４．６５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２、８．２Ｈｚ）、５．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、５．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、７．１１−７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
Ｂ． ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミドは、実施例２１Ｃに記載されている手順により調製され、８６％の収率で淡黄色の固体として単離された（融点１０３−１０４℃）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δ０．５７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．６３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．７３−０．８７（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、７．１０−７．１７（ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５３．０３；Ｈ、５．５６；Ｎ、１２．３７。
実測値：Ｃ、５２．６３；Ｈ、５．６３；Ｎ、１２．２１。
Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−エチルブタン−１−オール
Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）中における１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール（３．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を含有した、−４５℃に冷却された反応容器にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中において２．５Ｍ、１０．８ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。３０分後、この反応容器を−７８℃に冷却し、２−エチルブチルアルデヒド（２．８ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。得られた反応混合物を０℃に温め、１５分間攪拌した後、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液中に注ぎ、Ｅｔ2Ｏで抽出した。この有機層をＨ2Ｏで洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。結果として生じた黄色いオイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：２、次いで７：３）で精製することにより、６９％の収率で透明なオイルが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｍ、３Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．７３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４７Ｈｚ）、０．５４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４７Ｈｚ）。
Ｂ． ２−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール
０℃におけるＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−エチルブタン−１−オール（１．７８ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）にトリフェニルホスフィン（２．７１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．６２ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスホリルアジド（２．２２ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温にまで温め、１８時間攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで２回抽出した。水性層をＥｔＯＡｃで洗った後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。この有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。結果として生じたオイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、１００％ ＣＨＣｌ3、次いでＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3／Ｅｔ3Ｎ、１：９８．５：０．５）で精製することにより、３０％の収率で純粋なオイルが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、１Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．７６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ）、０．５９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ）。
Ｃ． ［１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−エチルブチル］アミン
メタノール（２５ｍＬ）中における５％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）および２−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール（５８５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を４５ｐｓｉのＨ2下においてパール装置上で１時間振盪した。セライトの栓を通じてこの混合物を濾過し、メタノールでよく洗い、真空下において濃縮することにより、標記アミンが８４％の収率でオイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、５．２０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．６０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．０８（ｍ、２Ｈ）、０．６２（ｍ、６Ｈ）。
Ｄ． Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中における［１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−エチルブチル］アミン（４４８ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にトリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）および５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（４５３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３．５時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌで２回洗い、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。結果として生じたオイルをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3、次いで１％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3から２％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3まで）で精製することにより、５９％の収率で白色の固体が得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．５５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４４Ｈｚ）、０．４８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．３８Ｈｚ）。ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）２９７０、１４８０。質量スペクトル（ＥＳ＋）：４３８（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５４．８４；Ｈ、５．５２；Ｎ、９．５９。
実測値：Ｃ、５４．６４；Ｈ、５．５８；Ｎ、９．５１。
５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． ２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブタンー１−オール
この化合物は、実施例２８Ａに記載されている方法を用いて、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾールから調製され、８６％の収率で黄色いオイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．１１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．１７（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．００（ｍ、２Ｈ）、０．７７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．５９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）。
Ｂ． ２−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール
この化合物は、実施例２８Ｂに記載されている方法を用いて、２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブタン−１−オールから調製され、４６％の収率で透明なオイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．６１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
Ｃ． ｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブチル｝アミン
この化合物は、実施例２８Ｃに記載されている方法を用いて、２−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾールから調製され、９４％の収率でオイルとして得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．４４（広帯域 ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｍ、６Ｈ）。
Ｄ． ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例２８Ｄに記載されている方法を用いて、｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブチル｝アミンから調製され、４１％の収率で白色の固体として得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．５７（広帯域 ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、６．７７（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．３１（ｍ、１Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、０．６３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、０．５７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）２９８０、１６１０、１４７０；質量スペクトル（ＥＳ＋）：４６８（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値：Ｃ、５３．８９；Ｈ、５．６０；Ｎ、８．９８。
実測値：Ｃ、５３．７６；Ｈ、５．４１；Ｎ、８．８７。
５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
−７８℃におけるＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド（２５０ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）にホウ素トリブロミド（ＣＨ2Ｃｌ2中において１Ｍ、０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下させながら加えた。４時間後、反応混合物を室温にまで温め、１８時間攪拌した。この反応混合物をゆっくりとＨ2Ｏ中に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空下において濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ＣＨＣｌ3、次いで２％のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3）で精製することにより、５８％の収率で透明なオイルが得られた。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．４５（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｍ、２Ｈ）、０．６３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、０．５７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）。ＩＲ（固体ＡＴＲ、ｃｍ-1）２９７０、２９４０、２８８０、１６１５、１５９５；質量スペクトル（ＥＳ−）：４５２（Ｍ−Ｈ）。
分析値：Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値：Ｃ、５２．９１；Ｈ、５．３３；Ｎ、９．２６。
実測値：Ｃ、５２．４５；Ｈ、５．３３；Ｎ、９．１４。
Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
０℃におけるＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）にｉ−ＰｒＭｇＢｒ（５．４ｍＬ、ＴＨＦ中において１Ｎ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温にまで温め、１．５時間後、飽和アンモニウムクロリド水溶液でクエンチングし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：４）は、オイルとして、０．３４５ｇ（５６％）の１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールをもたらした。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．８１−１．８８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８、７．８Ｈｚ）、４．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．９６−５．９９（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｍ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．２２−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２９−７．３２（ｍ、２Ｈ）。
Ｂ． ２−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピロール
この化合物は、実施例１Ｂに記載されている方法を用いて、１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールから調製され、５５％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．９７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、５．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、６．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、３．５Ｈｚ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２４−７．３４（ｍ、３Ｈ）。
Ｃ． ［１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロピル］アミン
この化合物は、実施例１Ｃに記載されている方法を用いて、２−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−ベンジル−１Ｈ−ピロールから調製され、定量的な収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．７０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．８５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、１．５５（ｂｓ、２Ｈ）、１．６８−１．７２（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、５．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．９４−５．９９（ｍ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２２−７．３３（ｍ、３Ｈ）。
Ｄ． Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１Ｄに記載されている方法を用いて、［１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロピル］アミンから調製され、６４％の収率で白色の固体として単離された（融点＝１０２−１０３℃）。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．５０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．７８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７１−１．７６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、５．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ）、５．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、５．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、３．５Ｈｚ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２５−７．３３（ｍ、３Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）；質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５５．８０；Ｈ、５．１８；Ｎ、６．８５。
実測値：Ｃ、５６．１２；Ｈ、５．３３；Ｎ、６．７８。
５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中におけるピロール−２−カルボキサルデヒド（１．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）にＫＯtＢｕ（１．２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ4Ｎ+Ｉ-（１００ｍｇ）および４−メトキシベンジルクロリド（１．４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。１日後、飽和アンモニウムクロリド水溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：９）は、オイルとして、１．４８ｇ（６５％）の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドをもたらした。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ３．６８（ｓ、３Ｈ）、５．４２（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、３．９Ｈｚ）、６．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．７、３．９Ｈｚ）、７．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）。
Ｂ． １−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オール
この化合物は、実施例３１Ａに記載されている方法を用いて、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−カルバルデヒドから調製され、４９％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、０．９２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．８４−１．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．０、７．８Ｈｚ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、５．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、５．９３−５．９６（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
Ｃ． ２−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール
この化合物は、実施例１Ｂに記載されている方法を用いて、１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロパン−１−オールから調製され、４７％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ）、６．０８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、３．３５Ｈｚ）、６．８７−６．８９（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
Ｄ． ｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミン
この化合物は、実施例１Ｃに記載されている方法を用いて、２−（１−アジド−２−メチルプロピル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロールから調製され、９５％の収率でオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．６８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６３−１．７２（ｍ、１Ｈ）、３．３（ｂｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．１２（ｍ、１Ｈ）、５．０１−５．１１（ｍ、２Ｈ）、５．９０−５．９４（ｍ、２Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．８２−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
Ｅ． ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、実施例１Ｄに記載されている方法を用いて、｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロピル｝アミンから調製され、１８％の収率でオレンジ色のオイルとして単離された。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ０．５３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．８０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．７３−１．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．８７（ｓ、２Ｈ）、５．８６−５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．９１−５．９４（ｍ、１Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、６．９２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．０１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５４．７２；Ｈ、５．２８；Ｎ、６．３８。
実測値：Ｃ、５５．２８；Ｈ、５．４１；Ｎ、６．２４。
Ｎ−｛１−［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−エチルブチル｝−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
Ａ． １−［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−エチルブタン−１−オール
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解され、且つ、窒素雰囲気下において−７８℃に冷却された、１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピラゾール（JOC 60: 4996 1995に記載されている如くにして調製）に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中において１．６Ｍ、２．０ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を注射器により１０分間にわたって加えた。上述の温度で１．２５時間攪拌した後、２−エチル−ブチルアルデヒド（０．４２ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下させながら加えた。この後、得られた混合物を−７８℃で１．５時間攪拌し、飽和アンモニウムクロリド水溶液（３ｍＬ）を滴下させながら加えることによりクエンチングした。この混合物を環境温度にまで温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させた。この有機抽出物の濾過および蒸発によりオイルがもたらされ、得られたオイルをバイオテージ（Biotage）カラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、６：１）で精製することにより、透明な無色のオイルとして標記生成物（０．５６５ｇ、７２％）が得られた。
質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２７５（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ2・０．１Ｈ2Ｏに対する計算値 Ｃ、６９．５９；Ｈ、８．１０；Ｎ、１０．１４。
実測値：Ｃ、６９．５９；Ｈ、７．９８；Ｎ、１０．４３。
Ｂ． ５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール
窒素雰囲気下における０℃のＴＨＦ（１７ｍＬ）中における１−［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−エチルブタン−１−オール（０．４９２ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にトリフェニルホスフィン（０．７０５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、続いてジエチルアゾジカルボキシラート（０．４２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。この後、ジフェニルホスホリルアジド（０．５８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を４分間にわたって加えた。この混合物が環境温度に達するのに任せ、１６時間攪拌した。この後、真空下において溶媒を蒸発させることにより粗製オイルがもたらされ、このオイルをバイオテージカラム（ヘキサン／エチルアセタート、９：１）で精製した。これにより、透明な無色のオイルとして標記生成物（０．３６ｇ、６７％）が得られた。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：３００（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ16Ｈ21Ｎ5Ｏに対する計算値 Ｃ、６４．１９；Ｈ、７．０７；Ｎ、２３．３９。
実測値：Ｃ、６３．９０；Ｈ、６．９５；Ｎ、２３．４０。
Ｃ． ｛１−［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−エチルブチル｝アミン
５−（１−アジド−２−エチルブチル）−１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール（０．２６９ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。蒸留水（０．４０ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トリフェニルホスフィン（０．５９０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間還流させ、環境温度にまで冷却し、真空下において濃縮した。これにより粗製オイルがもたらされ、このオイルをバイオテージカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１：１）で精製することにより、無色のオイルとして標記生成物（０．１８８ｇ、７６％）が得られた。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：２７４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ16Ｈ23Ｎ3Ｏ・０．３５Ｈ2Ｏ・０．１Ｃ4Ｈ8Ｏ2に対する計算値 Ｃ、６８．２８；Ｈ、８．５６；Ｎ、１４．５７。
実測値：Ｃ、６７．９５；Ｈ、８．１６；Ｎ、１４．３９。
Ｄ． Ｎ−｛１−［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−エチルブチル｝−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド
環境温度においてＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）および｛１−［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−エチルブチル｝アミン（０．０８１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の混合物を含有するフラスコに５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（０．０６４ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）中に注いだ。有機相を分離し、１ＮのＨＣｌ溶液、蒸留水およびブラインで順次的に洗った後、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮することにより、オイルを得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４：１）で精製することにより、固体として標記生成物（０．０８４ｇ、６２％）が得られた。質量スペクトル（＋ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+。
分析値：Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ3Ｓ2に対する計算値 Ｃ、５２．９１；Ｈ、５．３３；Ｎ、９．２６。
実測値：Ｃ、５３．００；Ｈ、５．４５；Ｎ、９．１０。
５−クロロ−Ｎ−｛（４−フルオロフェニル）［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、ステップ１０Ａにおける開始材料として４−フルオロフェニルボロン酸を使用し、ステップ１０Ｂにおけるアルデヒドとして４−フルオロベンズアルデヒドを使用した点を除き、実施例１０に記載されている方法を用いて調製された。融点＝１５９−１６０℃；質量スペクトル（−ＥＳ）：４６４．１（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ20Ｈ14ＣｌＦ2Ｎ3Ｏ2Ｓ2・０．１０Ｃ6Ｈ14に対する計算値：Ｃ、５２．１４；Ｈ、３．２７；Ｎ、８．８５。
実測値：Ｃ、５２．３３；Ｈ、３．０８；Ｎ、８．８３。
５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フェニルエチル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、ステップ１０Ａにおける開始材料として４−フルオロフェニルボロン酸を使用し、ステップ１０Ｂにおけるアルデヒドとしてフェニルアセトアルデヒドを使用した点を除き、実施例１０に記載されている方法を用いて調製された。
質量スペクトル（−ＥＳ）：４６０．０（Ｍ−Ｈ）-。
４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、ステップ１０Ｂにおける開始材料として１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、ステップ１０Ｅにおけるスルホニルクロリドとして４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを使用した点を除き、実施例１０に記載されている方法を用いて調製された。
融点 １３５−１３６．４℃；質量スペクトル（−ＥＳ）：４１６．１（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ21Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2Ｓに対する計算値：Ｃ、６０．３５；Ｈ、５．７９；Ｎ、１０．０５。
実測値：Ｃ、６０．１１；Ｈ、６．００；Ｎ、１０．１１。
４−シアノ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、ステップ１０Ｂにおける開始材料として１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、ステップ１０Ｅにおけるスルホニルクロリドとして４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを使用した点を除き、実施例１０に記載されている方法を用いて調製された。
融点 １３４．６−１３６．６℃；質量スペクトル（−ＥＳ）：４０７．１（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ22Ｈ24Ｎ4Ｏ2Ｓに対する計算値：Ｃ、６４．６８；Ｈ、５．９２；Ｎ、１３．７１。
実測値：Ｃ、６４．３６；Ｈ、５．８６；Ｎ、１３．７０。
４，５−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、ステップ１０Ｂにおける開始材料として１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、ステップ１０Ｅにおけるスルホニルクロリドとして２，３−ジクロロチオフェン−５−スルホニルクロリドを使用した点を除き、実施例１０に記載されている方法を用いて調製された。
融点 １１６−１１９．６℃；質量スペクトル（−ＥＳ）：４５８．０（Ｍ−Ｈ）-。
３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド
この化合物は、ステップ１０Ｂにおける開始材料として１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、ステップ１０Ｅにおけるスルホニルクロリドとして３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを使用した点を除き、実施例１０に記載されている方法を用いて調製された。
融点 ５６−６６℃；質量スペクトル（−ＥＳ）：４５２．１（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ21Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓに対する計算値：Ｃ、５５．７５；Ｈ、５．１２；Ｎ、９．２９。
実測値：Ｃ、５５．７２；Ｈ、５．１５；Ｎ、９．０８。
５−ブロモ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、ステップ１０Ｂにおける開始材料として１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールを使用し、ステップ１０Ｅにおけるスルホニルクロリドとして５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロリドを使用した点を除き、実施例１０に記載されている方法を用いて調製された。
融点 １２０−１２０．７℃；質量スペクトル（−ＥＳ）：４６６．０（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ19Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ2Ｓ2に対する計算値：Ｃ、４８．７２；Ｈ、４．７３；Ｎ、８．９７。
実測値：Ｃ、４８．７２；Ｈ、４．３１；Ｎ、８．８４。
５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、キラルクロマトグラフィー（キラセル（Chiracel）ＡＳ、２×２５ｃｍ；移動相 ヘキサン中における３０％のＩＰＡ、流量 ２５ｍＬ／分；保持時間 ５．６分）を用いて、ラセミ化合物５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１５）から単離された。
質量スペクトル（−ＥＳ）：４１２．１（Ｍ−Ｈ）-。
５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、キラルクロマトグラフィー（キラセル ＡＳ、２×２５ｃｍ；移動相 ヘキサン中における３０％のＩＰＡ、流量 ２５ｍＬ／分；保持時間 ７．１分）を用いて、ラセミ化合物５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１５）から単離された。
質量スペクトル（−ＥＳ）：４１２．１（Ｍ−Ｈ）-。
４−シアノ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
０℃におけるＴＨＦ（３００μＬ）中のＮａＨ（１６．３ｍｇ、４１０μｍｏｌ、鉱油中における６０％分散）の懸濁液に、ＴＨＦ（６００μＬ）中における４−シアノ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例３７、１４０ｍｇ、３４０μｍｏｌ）の溶液を加えた。この反応混合物を室温にまで温め、２０分後、ヨードメタン（４５μＬ、７１４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を夜通し攪拌した。ＴＬＣは、反応が完了していないことを示した。反応が完了状態に駆られるまで、付加的なアリコートのＮａＨおよびヨードメタンを加えた。次いで、この混合物をＨ2Ｏでクエンチングし、ＥｔＯＡｃで二回抽出した。得られた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１：１）は、ガラス状の黄色い固体として、８９ｍｇ（収率５７％）の標記化合物をもたらした。融点 ３７．８−５４℃；質量スペクトル（ＥＳ）：４８１．１。
分析値：Ｃ23Ｈ26Ｎ4Ｏ2Ｓに対する計算値 Ｃ、６５．３８；Ｈ、６．２０；Ｎ、１３．２６。
実測値：Ｃ、６５．４８；Ｈ、６．３８；Ｎ、１２．９６。
４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
この化合物は、開始材料として４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例３６）を使用した点を除き、実施例４３に記載されている方法を用いて調製された。融点 ８６．５−８９℃；質量スペクトル（−ＥＳ）：４３２．１（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ22Ｈ26ＣｌＮ3Ｏ2Ｓに対する計算値：Ｃ、６１．１７；Ｈ、６．０７；Ｎ、９．７３。
実測値：Ｃ、６１．１２；Ｈ、５．８５；Ｎ、９．５５。
４，５−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、開始材料として４，５−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド（実施例３８）を使用した点を除き、実施例４３に記載されている方法を用いて調製された。融点 ９９−１００．４℃；
質量スペクトル（−ＥＳ）：４７２．０（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ20Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓ2に対する計算値：Ｃ、５０．８５；Ｈ、４．９１；Ｎ、８．８９。
実測値：Ｃ、５０．９７；Ｈ、４．６１；Ｎ、８．７９。
５−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、開始材料として５−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド（実施例１７）を使用した点を除き、実施例４３に記載されている方法を用いて調製された。融点 １２５．８−１２７．６℃；
質量スペクトル（−ＥＳ）：４３８．１（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ3Ｏ2Ｓ2に対する計算値：Ｃ、５４．８４；Ｈ、５．５２；Ｎ、９．５９。
実測値：Ｃ、５５．１６；Ｈ、５．２５；Ｎ、９．３４。
３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
この化合物は、開始材料として３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド（実施例３９）を使用した点を除き、実施例４３に記載されている方法を用いて調製された。融点 １０２．１−１０４．１℃；
質量スペクトル（−ＥＳ）：４６６．２（Ｍ−Ｈ）-。
分析値：Ｃ22Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2Ｓに対する計算値：Ｃ、５６．６５；Ｈ、５．４０；Ｎ、９．０１。
実測値：Ｃ、５６．６４；Ｈ、５．２３；Ｎ、８．８１。
５−ブロモ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド
この化合物は、開始材料として５−ブロモ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド（実施例４０）を使用した点を除き、実施例４３に記載されている方法を用いて調製された。融点 １１５．６−１１８℃；
質量スペクトル（−ＥＳ）：４８２．１（Ｍ−Ｈ）-。
（リプレッサー放出アッセイ（ＲＲＡ））
本化合物は、２０μｇ／ｍＬでのルシフェラーゼ活性の増大を尺度としたときに、ＡＰＰＩにおける少なくとも１．５倍の増大をもたらし、且つ、無毒である場合に、ＲＲＡにおいて活性であると見なされる。Shuey, D.J., Sheiffele, P., Jones, D., Cockett, M.I., and Quinet, E.M. (1999) Repressor release: a useful tool for monitoring amyloid precursor protein (APP) proteolysis in mammalian cells. Society for Neuroscience Abstracts, Vol. 25, 29th Annual Meeting of Society for Neuroscience, Miami Beach, Florida, October 23-28, 1999。表３を参照のこと。
Ａ． 細胞培養
５％のＣＯ2を伴った状態での３７℃において、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を完全（whole）ＤＭＥＭ培地（１０％のウシ胎児血清、１％の非必須アミノ酸および１％のペニシリン−ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ−高グルコース）中において培養する。トランスフェクションする２４時間前に、２００万個の細胞を１０ｃｍのペトリ皿にプレーティングする。
Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬが推奨している通りに、Ｇｉｂｃｏ社のリポフェクトアミンプラス（Lipofectamine Plus）システムを用いて一時的なトランスフェクションを果たす。初めに、６μｇのｐＲＳＶＯ−ｌｕｃおよび６μｇのＡＰＰ−ｌａｃＩコンストラクトＤＮＡを４６０μＬのＯｐｔｉ−Ｍｅｍトランスフェクション培地に加え、３０μＬのプラス（Plus）試薬と共に１５分間インキュベートする。この後、４０μＬのリポフェクトアミン試薬および４６０μＬのＯｐｔｉ−Ｍｅｍトランスフェクション培地の脂質混合物が、ＤＮＡ−プラス試薬混合物と共に１５分間インキュベートされる。ＤＮＡ−脂質インキュベーションの間に、ＣＨＯ−Ｋ１細胞は一回洗われ、ペニシリン−ストレプトマイシンを含まない５．０ｍＬのＤＭＥＭ培地中に添加され埋められる。次いで、ＤＮＡ−脂質調製物がこれらの細胞上に重層され、３７℃において一晩インキュベートされる。
一つのウェル（全容積１００μＬ）当たり１５０万個のトランスフェクト細胞を透明なＤＭＥＭ完全培地（ＤＭＥＭ−フェノールレッド無し）中における無菌の不透明なＰａｃｋａｒｄ９６−ウェルＣｕｌｔｕｒ−Ｐｌａｔｅにプレーティングし、５％のＣＯ2を伴った状態での３７℃において３−５時間インキュベートする。
Ｂ． 化合物の希釈
化合物は二つの異なるプロトコルを用いて希釈される；一つのプロトコルは、手を加えずにそのまま（バイアル内の計量済み粉末）の状態で供給された化合物に対して使用され、もう一方のプロトコルは、溶液（９６−ウェルプレート内におけるＤＭＳＯ中において２０ｍＭ）の形態で供給された化合物に対して使用される。どちらのプロトコルの場合にも、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓおよび２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ／１％ ＤＭＳＯが希釈剤として使用されるべく新たに調製される。このＨｅｐｅｓ／ＤＭＳＯは、すべての実験用プレートでの希釈剤対照として使用される。
以下の表１は化合物を希釈するためのステップを示している（最後のステップは、組織培養プレート内における細胞／培地への化合物の付加である）：

Figure 2007517905
幾つかの化合物は２０ｍＭで９６−ウェルフォーマットに達するため、以下の表２は、これらの化合物を希釈するためのプロトコルを示している（これらの化合物の平均分子量を用いてこれらの希釈が算出され、また、上の場合と同様に、最後のステップは、組織培養プレート内における細胞／培地への化合物の付加である）：

Figure 2007517905
 化合物を希釈した後、これらの化合物は、組織培養プレート（上で調製されたもの）内における細胞に２ウェルずつ適用される。細胞は、化合物と共に、５％のＣＯ2を伴った状態での３７℃において、更に３６−４８時間インキュベートされる。
Ｃ． アッセイの測定
ルシフェラーゼアッセイ（ＬｕｃＬｉｔｅ試薬、Ｐａｃｋａｒｄ）を実行し、Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ装置で読み取る。各９６−ウェルプレートから培地を除去し、一つのウェル当たり１００μＬのＰＢＳ（Ｍｇ2+およびＣａ2+を含む）で置き換える。各ウェルに等しい体積（１００μＬ）のＬｕｃＬｉｔｅ溶解／基質緩衝液を加え、これらのプレートを密封し、回転振盪器により、室温において１５−３０分間、暗所で混合する。この後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ装置により、ルシフェラーゼの読み取りを行う。測定値は、相対照度単位（relative light units）（ＲＬＵ）として表現され、以下の如く、ＭＳ Ｅｘｃｅｌで計算および解析される：
Ｄ． データの解析
倍数（fold）増大：希釈剤対照を上回る（相対照度単位で測定された）ルシフェラーゼ活性の量。
ＳＥＭ：倍数増大に対する平均値の標準誤差。
活性：２０μｇ／ｍＬにおいて少なくとも１．５倍のルシフェラーゼ活性の増大をもたらす場合、化合物は活性であると見なされる。
毒性：シグナルの損失により決定される（≦０．７５倍の増大）。
Ｅ． 標準ベータアミロイド阻害剤
基準ガンマセクレターゼ阻害剤ＤＡＰＴ（ＬＹ３７４９７３、ＡＮ３７１２４：Dovey, H.F.ら、J. Neurochem. 76: 173-181 (2001)）を国際特許公開公報第ＷＯ９８／２２４９４号で概要説明されているようにして調製し、ＲＲＡで試験したところ、２０μｇ／ｍＬで１８．５−２８．１倍のルシフェラーゼ活性の増大を示した。
（Ａβ４０／４２ＥＬＩＳＡアッセイ）
化合物を、ＤＭＳＯのストックから、細胞培養培地において２μＭおよびそれ以下にまで希釈する。この後、化合物を、ＡＰＰ−ＲＥＰ−ＮＬプラスミド［Sudhirら、Biolog. Chem. 267: 25602-25608 (1992)］を担持したＣＨＯ細胞に２２時間適用する。コンディショニング期間の後、培地を集め、タンパク質を含有するアッセイ緩衝液中に希釈し、サンプル、対照および合成ペプチド標準物質を、調製済みのＥＬＩＳＡプレート上でインキュベートする。ベータアミロイド４０または４２のカルボキシル末端に対して特異的に差し向けられた抗体を使用するサンドイッチＥＬＩＳＡ（アンカーとしてヤギ抗−マウスＩｇＧ１（ソース：Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用い、捕獲抗体として６Ｅ１０（ソース：ＳＥＮＥＴＥＫ）を用い、検出抗体としてウサギ抗Ａβ４０および抗Ａβ４２（ソース：ＱＣＢ）ならびにＡＰＬ−ロバ抗−ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ、ソース：Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いる点を除き、HaugabookらによるJ. Neurosci. Methods 108: 171-179 (2001)で報じられている方法と類似の方法）を用いて、細胞外ベータアミロイドの細胞性産生に及ぼす化合物処理の効果を定量化する。化合物で処理された細胞は、その後、ＭＴＳ−ホルマザンを含有する細胞培養培地中においてインキュベートされる。短いインキュベーション期間の後、ＭＴＳ／培地含有プレートを分光光度計で読み取ることにより、化合物毒性が細胞の代謝およびベータアミロイド合成能力に及ぼした影響の程度を決定する。
アッセイ用の材料：
Ａ． 試験サンプル：化合物サンプルは、１００％のＤＭＳＯ溶液中における２０ｍＭの原液として供給される。
Ｂ． ＡＰＰ−ＲＥＰ−ＮＬ細胞：適格な細胞系が１：１００希釈を用いて毎週毎週継代され、１Ｘ抗生物質／抗真菌剤、２００μｇ／ｍｌのＧ４１８抗生物質および１０％の認定ウシ胎児血清が補充されたＤＭＥＭ中において培養される。細胞は液体窒素中においても保存される。定期的に、ベータアミロイド産生が評価され、細胞は、培養が継続されるか、または完全発現（full expression）において先祖（progenitors）と交換されるかのいずれかである。
Ｃ． 抗体：このアッセイにおいて既に適格であったことが認定されているロットからの抗体。抗体は、少量の凍結されたアリコートとして−８０℃で保存され、これらのアリコートが解凍され、使用される。
Ｄ． 試薬：入手可能な最高品質の試薬。特定の試薬は「ロット特異性」であり、特定の製造業者およびロットからの試薬のみを使用することができる。
Ｅ． プラスチック製品：入手可能な最高品質のプラスチック製品。
活性の判定基準
化合物は、＜１００μＭのＡβ４０低減に対するＥＣ50を有し、且つ、このＥＣ50近辺の用量で無毒な場合に、活性であると見なされる。

Figure 2007517905
Figure 2007517905
Figure 2007517905
Figure 2007517905

*ＡＰＰＩの倍数増大（すべての化合物が２０μｇ／ｍＬで試験された）。
**毒性のため、不活性；しかし、この化合物は、３−４μＭにおいて、ＥＬＩＳＡで測定したときに、毒性を呈することなく、ヒトＡＰＰ695をトランスフェクトされたＣＨＯ細胞のＡβレベルを５０％低減する。
***毒性のため、不活性；しかし、この化合物は、１−４μＭにおいて、ＥＬＩＳＡで測定したときに、毒性を呈することなく、ヒトＡＰＰ695を移入されたＣＨＯ細胞のＡβレベルを５０％低減する。
本明細書で確認されているすべての文献は参照により組み入れられる。前述の実施例および特定の実施態様についての説明で述べられている技術および状態に対する数多くの変形態様は、以下の特許請求の範囲によって定められる通りの本発明の範囲から逸脱することなく様々に変え得ることが容易に理解されよう。

Claims (22)

  1. 式Ｉａの構造を有する化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩、無水物および／またはプロドラッグ：
    Figure 2007517905
     ［式中、
    Ｒ1は、低級アルキル、置換低級アルキル、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシおよびＳＯ2Ｒ5からなる群から選択され；
    Ｒ5は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環、置換へテロ環、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ2は、低級アルキル、ＣＦ3、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ3は、水素、低級アルキル、置換低級アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ4は、フェニル、置換フェニル、ヘテロ環および置換へテロ環からなる群から選択され；
    Ｒ6は、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、ＣＦ3、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、フェニル、置換フェニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルからなる群から選択され；
    Ｗ、ＸおよびＹは、独立してＣＲ7およびＮからなる群から選択され；
    Ｒ7は、水素、ハロゲン、低級アルキルおよび置換低級アルキルからなる群から選択される］。
  2. Ｒ1が置換ベンジルである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ1が置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ2が低級アルキルである、請求項１または２記載の化合物。
  5. Ｒ3が水素である、請求項１から４までのいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ4がチオフェンまたは置換チオフェンである、請求項１から５までのいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ4が５−クロロ−２−チオフェンである、請求項６記載の化合物。
  8. ＷがＮであり、ＸがＣＨまたはＮであり、かつＹがＣＨである、請求項１から７までのいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ6がＨである、請求項１から８までのいずれか一項記載の化合物。
  10. 当該化合物が：
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ４−ブロモ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝ベンゼンスルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［１−（１−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［２−メチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピル］チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）エチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（３−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−（２−エチル−１−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル｝ブチル）チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−メチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］プロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］エチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−エチルブチル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛２−エチル−１−［１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］ブチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−［１−（１−ベンジル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−メチルプロピル］−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピロール−２−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    Ｎ−｛１−［１−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−エチルブチル｝−５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛（４−フルオロフェニル）［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］メチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−フェニルエチル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４−シアノ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    ４，５−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］ベンゼンスルホンアミド；
    ５−ブロモ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ）−１−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−２−メチルプロピル｝チオフェン−２−スルホンアミド；
    ４−シアノ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    ４−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
    ４，５−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ５−クロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    ３，４−ジクロロ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；および
    ５−ブロモ−Ｎ−［２−エチル−１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ブチル］−Ｎ−メチルチオフェン−２−スルホンアミド；
    または上記化合物の薬学的に許容可能な塩、
    からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  11. 前記薬学的に許容可能な塩が、有機酸の塩、無機酸の塩、塩基の塩および前記塩の混合物からなる群から選択される、請求項１から１０までのいずれか一項記載の化合物。
  12. 前記有機および無機酸の塩が、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸および前記酸の混合物からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
  13. 前記塩基の塩が、ナトリウムヒドロキシド、リチウムヒドロキシドおよびカリウムヒドロキシド、ならびに前記ヒドロキシドの混合物からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
  14. 請求項１から１３までのいずれか一項記載の化合物および生理学的に適合性を有する担体を含む医薬組成物。
  15. 被験者におけるベータアミロイド産生を阻害する方法であって、当該方法が請求項１から１３までのいずれか一項記載の化合物または請求項１４記載の医薬組成物を送給するステップを含む、ベータアミロイド産生の阻害方法。
  16. 前記化合物が経口的に、注射により、または吸入により送給される、請求項１５記載の方法。
  17. アルツハイマー病、アミロイド血管症、脳のアミロイドアンギオパチー、全身性アミロイドーシス、ダッチ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、封入体筋炎、軽度認識障害（ＭＣＩ）およびダウン症候群からなる群から選択される被験者の疾患を治療する方法であって、当該方法が請求項１から１３までのいずれか一項記載の化合物または請求項１４記載の組成物を該被験者に投与するステップを含む、治療方法。
  18. 請求項１４記載の医薬組成物を包含した容器を含む薬学的なキット。
  19. 薬剤の調製における、請求項１から１３までのいずれか一項記載の化合物または請求項１４記載の組成物の使用。
  20. ベータアミロイド産生を阻害することを目的として哺乳動物被験者に投与するための薬剤の調製における、請求項１から１３までのいずれかに記載の化合物または請求項１４記載の組成物の使用。
  21. 前記化合物が経口的に、注射により、または吸入により該被験者に投与される、請求項２０記載の使用。
  22. アルツハイマー病、アミロイド血管症、脳のアミロイドアンギオパチー、全身性アミロイドーシス、ダッチ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、封入体筋炎、軽度認識障害（ＭＣＩ）およびダウン症候群からなる群から選択される疾患を治療することを目的として哺乳動物被験者に投与するための薬剤の調製における、請求項１から１３までのいずれかに記載の化合物または請求項１４記載の組成物の使用。

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