ES2712454T3 - Método para producir compuesto de sulfonamida heteroaromático - Google Patents

Método para producir compuesto de sulfonamida heteroaromático Download PDF

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ES2712454T3 ES15806408T ES15806408T ES2712454T3 ES 2712454 T3 ES2712454 T3 ES 2712454T3 ES 15806408 T ES15806408 T ES 15806408T ES 15806408 T ES15806408 T ES 15806408T ES 2712454 T3 ES2712454 T3 ES 2712454T3
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Yasuhito Yamamoto
Masayoshi Oue
Masahiko Hagihara
Yukinori Wada
Gen Mizuno
Yasunori Tsuzaki
Kenichi Arai
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Abstract

Método para producir un anhídrido de ácido sulfónico mixto de la fórmula general (1):**Fórmula** en la que R1 es un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente; y R3 es un grupo perfluoroalquilo, que comprende: hacer reaccionar un compuesto de ácido sulfónico de la fórmula general (2):**Fórmula** en la que R1 es tal como se definió anteriormente, con un agente de sulfonación seleccionado del grupo que consiste en un anhídrido de ácido sulfónico de perfluoroalquilo o un haluro de ácido sulfónico de perfluoroalquilo.

Description

DESCRIPCION
Metodo para producir compuesto de sulfonamida heteroaromatico
Campo tecnico
La presente invencion se refiere a un antudrido de acido sulfonico mixto obtenido a partir de un compuesto de acido sulfonico heteroaromatico y un antudrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo o un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo, y a un metodo para producir un compuesto de sulfonamida heteroaromatico haciendo reaccionar el antudrido de acido sulfonico mixto obtenido con amina. El metodo para producir el compuesto de sulfonamida heteroaromatico de la presente invencion es mas seguro que metodos convencionales, y tambien proporciona un mayor rendimiento y menos subproductos, de modo que el metodo es muy util en la industria. Ademas, el compuesto de sulfonamida heteroaromatico obtenido mediante el metodo de produccion de la presente invencion es un compuesto util como producto intermedio y sustancia farmaceutica para un medicamento.
Tecnica anterior
Los compuestos de sulfonamida heteroaromaticos son compuestos utiles en diversos campos como productos medicinales y agroqmmicos y materiales organicos, o como materias primas y productos intermedios de los mismos. En particular, se ha notificado recientemente que los compuestos son utiles como productos medicinales, y todavfa se desea un metodo de produccion seguro y conveniente (por ejemplo, vease el documento no de patente 1).
Como metodo de smtesis de un compuesto de sulfonamida heteroaromatico, hasta ahora se han notificado varios metodos para producir un compuesto de sulfonamida haciendo reaccionar cloruro de sulfonilo heteroaromatico con amina (por ejemplo, vease el documento de patente 1 y el documento no de patente 2).
Ademas, como metodo de smtesis de un compuesto de sulfonamida heteroaromatico, se ha notificado un metodo para producir un compuesto de sulfonamida mediante la reaccion de amina con cloruro de sulfonilo heteroaromatico que se ha realizado usando acido sulfonico heteroaromatico y pentacloruro de fosforo (PCls) u oxicloruro de fosforo (POCla) (por ejemplo, vease el documento de patente 2).
Como metodo de smtesis de un compuesto de sulfonamida heteroaromatico, se ha notificado un metodo para producir un compuesto de sulfonamida mediante la reaccion de amina con un cloruro de sulfonilo heteroaromatico que se ha realizado a partir de tiol heteroaromatico como material de partida usando hipoclorito de sodio o acido tricloroisocianurico (por ejemplo, vease el documento no de patente 3 y el documento no de patente 4).
Por otro lado, se ha notificado un metodo de smtesis de un compuesto de sulfonamida heteroaromatico haciendo reaccionar un anhfdrido de acido sulfonico mixto de acido sulfonico heteroaromatico y acido sulfonico de pnitrobenceno con amina. (Por ejemplo, vease el documento no de patente 5)
Documentos de la tecnica anterior
Documentos de patentes
Documento de patente 1: WO 2010-125831
Documento de patente 2: WO 2011-028741
Documentos no de patentes
Documento no de patente 1: Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48, n.° 50, 2185-2188
Documento no de patente 2: Journal of Medicinal Chemistry, 1980, vol. 23, n.° 12, 1376-1380
Documento no de patente 3: Journal of Organic Chemistry, 2006, vol. 71, 1080-1084
Documento no de patente 4: Synthetic Communication, 2007, vol. 37, 2039-2050
Documento no de patente 5: Bioorganic & Medicinal Chemistry, 1998, vol. 6, 678-686
Sumario de la invencion
Problema que va a resolverse mediante la invencion
El cloruro de sulfonilo heteroaromatico que se ha usado hasta ahora para la smtesis de compuestos de sulfonamida heteroaromaticos es labil en agua, diffcil de manejar, y tambien indeseable para el almacenamiento a largo plazo.
Ademas, este compuesto es difmil de obtener en el caso de uso en gran cantidad, presenta baja estabilidad al calor, y es peligroso debido a su descomposicion mediante calentamiento y que acompana generacion de calor anomala, de modo que es indeseable como compuesto para uso industrial. Ademas, el pentacloruro de fosforo (PCls) y oxicloruro de fosforo (POCh) tienen una elevada toxicidad y tambien efectos negativos sobre el medio ambiente, y ademas, el tiol tiene mal olor, de modo que un metodo de uso de estos compuestos es indeseable como metodo de fabricacion industrial. Ademas, el uso de un agente oxidante tampoco es deseable como metodo de produccion industrial porque el tratamiento y similar con el agente, hacen que la operacion sea complicada.
Ademas, en un metodo de smtesis de un compuesto de sulfonamida heteroaromatico haciendo reaccionar un anhndrido de acido sulfonico mixto de acido sulfonico heteroaromatico y acido sulfonico de p-nitrobenceno con amina, se produce una gran cantidad de compuestos de p-nitrobencenosulfonamida como subproductos distintos del compuesto deseado de sulfonamida heteroaromatico, y se necesita un trabajo complicado tal como cromatograffa en columna para retirar los subproductos.
Tal como se describio anteriormente, como metodo de smtesis de un compuesto de sulfonamida heteroaromatico, se ha deseado un metodo que sea seguro, que tenga un bajo efecto sobre el medio ambiente, produzca menos subproductos y requiera un trabajo facil.
Un problema que va a resolverse mediante la presente invencion es proporcionar un metodo de produccion que sea conveniente y tambien preferido industrialmente, en el que un compuesto de sulfonamida heteroaromatico puede obtenerse de manera segura y con buen rendimiento.
Como resultado de llevar a cabo estudios extensivos sobre metodos para sintetizar compuestos de sulfonamida heteroaromaticos, los inventores de la presente invencion han encontrado un metodo de produccion industrialmente superior para obtener sulfonamida heteroaromatica segura, de alto rendimiento y alta pureza en el que un anhndrido de acido sulfonico mixto sintetizado a partir de que un compuesto de acido sulfonico de anillo heteroaromatico y un anhndrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo o un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo se hace reaccionar con amina, de ese modo la reaccion avanza en poco tiempo y con buena selectividad, y se producen menos reacciones laterales, conduciendo por tanto a la presente invencion.
Medios para resolver los problemas
Es decir, la presente invencion se refiere a:
1) un metodo para producir un anhndrido de acido sulfonico mixto de la formula general (1):
Figure imgf000003_0001
en la que
R1 es un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente; y
R3 es un grupo perfluoroalquilo,
que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de acido sulfonico de la formula general (2):
Figure imgf000003_0002
en la que
R1 es tal como se definio anteriormente,
con un agente de sulfonacion seleccionado del grupo que consiste en un anhndrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo y un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo;
2) un metodo para producir un compuesto de sulfonamida de la formula general (4):
Figure imgf000004_0001
en la que
R1 es tal como se definio anteriormente; y
R2 es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroarilalquilo que puede tener un sustituyente,
que comprende:
hacer reaccionar un compuesto de amina de la formula general (3):
H2N-R2 (3)
en la que R2 es tal como se definio anteriormente,
con el anhfdrido de acido sulfonico mixto de la formula general (1); y
3) un metodo para producir un compuesto de sulfonamida de la formula general (4):
Figure imgf000004_0002
en la que
R1 es un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente; y
R2 es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroarilalquilo, que puede tener un sustituyente,
que comprende las etapas de:
(A) hacer reaccionar un compuesto de acido sulfonico de la formula general (2):
Figure imgf000004_0003
en la que
R1 es tal como se definio anteriormente,
con un agente de sulfonacion seleccionado del grupo que consiste en un anhfdrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo o un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo; y
(B) posteriormente llevar a cabo una reaccion anadiendo un compuesto de amina de la formula general (3):
H2N-R2 (3)
en la que R2 es tal como se definio anteriormente,
a la disolucion de reaccion obtenida en la etapa (A).
Ademas, la presente invencion proporciona un antadrido de acido sulfonico mixta de la formula general (1):
Figure imgf000005_0001
en la que
R1 y R3 son tal como se definieron anteriormente.
Efecto de la invencion
Segun la presente invencion, puede producirse un compuesto de sulfonamida de alta pureza de la formula general (4) con un alto rendimiento y buena selectividad, a partir de un compuesto de acido sulfonico heteroaromatico de la formula general (2) y un compuesto de amina de la formula general (3), mediante un metodo conveniente e industrialmente preferido en condiciones leves.
Modo para llevar a cabo la invencion
El compuesto de sulfonamida heteroaromatico de la formula general (4) de la presente invencion puede obtenerse sintetizando un anhfdrido de acido sulfonico mixto de la formula general (1) en presencia de una base de acido sulfonico heteroaromatico de la formula general (2) y un antadrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo o un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo (reaccion A) y posteriormente haciendo reaccionar el anhfdrido de acido sulfonico mixto resultante con amina de la formula general (4) (reaccion B) (vease la [formula de reaccion I] a continuacion; se muestra un unico ejemplo de anhfdrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo).
Figure imgf000005_0002
[Formula de reaccion I]
en la que
R1, R2 y R3 son tal como se definieron anteriormente.
En la presente invencion, los siguientes terminos, solos o en combinacion con otros terminos, tienen los significados dados a continuacion, a menos que se declare lo contrario.
“Grupo alquilo” significa un grupo monovalente de hidrocarburo alifatico saturado, lineal o ramificado. Los ejemplos tfpicos incluyen un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo o un grupo decilo (incluyendo diversos isomeros). Los ejemplos preferidos incluyen un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo o un grupo hexilo, y los ejemplos mas preferidos incluyen un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo o un grupo isobutilo.
El resto “perfluoroalquilo” de “grupo perfluoroalquilo” y “acido sulfonico de perfluoroalquilo” significa un grupo alquilo en el que todos los atomos de hidrogeno del “grupo alquilo” definidos anteriormente se reemplazan con atomos de fluor. Los ejemplos tipicos incluyen un grupo perfluoroalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo pentafluoretilo (grupo perfluoroetilo), un grupo heptafluoropropilo (grupo perfluoropropilo), un grupo nonafluorobutilo (grupo perfluorobutilo), un grupo undecafluoropentilo (grupo perfluoropentilo) y grupo tridecafluorohexilo (grupo perfluorohexilo) (incluyendo diversos isomeros). Un ejemplo preferido es un grupo perfluoroalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo pentafluoretilo, un grupo heptafluoropropilo, o un grupo nonafluorobutilo, y un ejemplo mas preferido es un grupo trifluorometilo.
“Grupo alquenilo” significa un grupo monovalente de hidrocarburo alifatico insaturado, lineal o ramificado que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos tfpicos incluyen un grupo alquenilo que tiene de 2 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo, un grupo hexenilo, un grupo heptenilo, un grupo octenilo, un grupo nonenilo o un grupo decenilo (incluyendo diversos isomeros). Un ejemplo preferido es un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo propenilo, un grupo butenilo, un grupo pentenilo o un grupo hexenilo, y un ejemplo mas preferido es un grupo alquenilo que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo 1-propenilo, un grupo 2-propenilo, un grupo 1 -butenilo o un grupo 2-butenilo.
“Grupo alquinilo” significa un grupo monovalente de hidrocarburo alifatico insaturado, lineal o ramificado que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos tfpicos incluyen un grupo alquinilo que tiene de 2 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo, un grupo hexinilo, un grupo heptinilo, un grupo octinilo, un grupo noninilo o un grupo decinilo (incluyendo diversos isomeros). Un ejemplo preferido es un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo propinilo, un grupo butinilo, un grupo pentinilo o un grupo hexinilo, y un ejemplo mas preferido es un grupo alquinilo que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 3-butinilo o un grupo 2-butinilo.
“Grupo cicloalquilo” significa un grupo monovalente de hidrocarburo alifatico saturado dclico. Los ejemplos tfpicos incluyen un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, un grupo ciclononilo o un grupo ciclodecilo. Un ejemplo preferido es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo o un grupo ciclooctilo, y un ejemplo mas preferido es un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo o un grupo ciclohexilo.
“Grupo arilo” significa un grupo monovalente de hidrocarburo aromatico monodclico o polidclico condensado. Los ejemplos tfpicos incluyen un grupo arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo o un grupo antrilo, y un ejemplo preferido es un grupo arilo que tiene de 6 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo.
“Grupo heteroarilo” significa un grupo monovalente de un compuesto heterodclico aromatico polidclico condensado o monodclico, que incluye al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que consiste en un atomo de nitrogeno, un atomo de oxfgeno y un atomo de azufre. Los ejemplos tfpicos incluyen un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, por ejemplo, un grupo pirrolilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo triazolilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo piridazinilo, un grupo indolilo, un grupo quinolilo; un grupo tienilo, un grupo benzotienilo; un grupo furilo, un grupo benzofuranilo; un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo oxadiazolilo y un grupo tiadiazolilo (incluyendo diversos isomeros). Un ejemplo preferido es un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, por ejemplo, un grupo 2-pirrolilo, un grupo 3-pirrolilo, un grupo 1 -pirazolilo, un grupo 1,2,4-triazol-1-ilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 2-pirimidinilo, un grupo 4-piridazinilo, un grupo 2-tienilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 2-furilo, un grupo 3-furilo, un grupo 2-tiazolilo o un grupo 4-tiazolilo.
“Grupo aralquilo” significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. En este caso, “grupo arilo” y “grupo alquilo” son tal como se definieron anteriormente. Los ejemplos tfpicos incluyen un grupo aralquilo que tiene de 7 a 14 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo fenilpropilo, un grupo fenilbutilo, un grupo naftilmetilo o un grupo naftiletilo (incluyendo diversos isomeros), y un ejemplo preferido es un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo bencilo, un grupo 1 -fenetilo, un grupo 2-fenetilo, un grupo 3-fenilpropilo o un grupo 4-fenilbutilo.
“Grupo heteroalquilo” significa un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. En este caso, “grupo heteroarilo” y “grupo alquilo” son tal como se definieron anteriormente. Los ejemplos tfpicos incluyen un grupo heteroalquilo de 6 a 14 miembros, por ejemplo, un grupo pirrolilmetilo, un grupo pirroliletilo, un grupo imidazolilmetilo, un grupo imidazoliletilo, un grupo pirazolilmetilo, un grupo pirazoliletilo, un grupo triazolilmetilo, un grupo triazoliletilo, un grupo piridilmetilo, un grupo piridiletilo, un grupo pirimidinilmetilo, un grupo pirimidiniletilo, un grupo piridazinilmetilo, un grupo piridaziniletilo, un grupo indolilmetilo, un grupo indoliletilo, un grupo quinolilmetilo, un grupo quinolilmetiletilo; un grupo tienilmetilo, un grupo tieniletilo, un grupo benzotienilmetilo, un grupo benzotieniletilo; un grupo furilmetilo, un grupo furiletilo, un grupo benzofuranilmetilo, un grupo benzofuraniletilo; un grupo oxazolilmetilo, un grupo oxazoliletilo, un grupo isoxazolilmetilo, un grupo isoxazoliletilo, un grupo tiazolilmetilo, un grupo tiazoliletilo, un grupo isotiazolilmetilo, un grupo isotiazoliletilo, un grupo oxadiazolilmetilo, un grupo oxadiazoliletilo, un grupo tiadiazolilmetilo y un grupo tiadiazoliletilo (incluyendo diversos isomeros). Un ejemplo preferido es un grupo heteroalquilo de 6 a 10 miembros, por ejemplo, un grupo 2-piridilmetilo, un grupo 3-piridilmetilo, un grupo 2-pirimidinilmetilo, un grupo 5-pirimidinilmetilo, un grupo 2-indolilmetilo, un grupo 5-indolilmetilo, un grupo 2-benzofuranilmetilo, un grupo 5-indolilmetilo, un grupo 2-benzotienilmetilo o un grupo 5-benzotienilmetilo.
“Haluro” de “haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo” y similar significa un atomo de halogeno, que es, por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo, preferiblemente un atomo de cloro o un atomo de bromo, y mas preferiblemente un atomo de cloro.
En las formulas generales (1), (2), y (4), R1 indica un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente.
Un “grupo que puede tener un sustituyente” en la presente invencion significa, a menos que se declare lo contrario, que incluye ambos casos en los que el grupo tiene al menos un sustituyente y en los que el grupo no tiene sustituyente (es decir, cuando no esta sustituido). Por ejemplo, “un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente” es “un grupo heteroarilo que no tiene sustituyente” o “un grupo heteroarilo que tiene un(os) sustituyente(s)”.
En una realizacion preferida de la presente invencion, R1 en la formula general (1) es un grupo piridilo que puede tener un sustituyente.
“Un grupo heteroarilo (particularmente, un grupo piridilo) que puede tener un sustituyente” en R1 es preferiblemente un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros (particularmente, un grupo piridilo); o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros (particularmente, un grupo piridilo) sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo amino, un grupo ciano y un grupo nitro. Dos o mas sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En la presente invencion, “atomo de halogeno” o “halo” significa un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo o un atomo de yodo. Un ejemplo preferido es un atomo de fluor, un atomo de cloro o un atomo de bromo, un ejemplo mas preferido es un atomo de fluor o un atomo de cloro, y particularmente un ejemplo preferido es un atomo de fluor.
“Grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono” en la presente invencion significa un grupo -OR (en el que R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono tal como se definio anteriormente). Los ejemplos de un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono incluyen un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo propiloxilo, un grupo isopropiloxilo, un grupo butiloxilo o un grupo isobutiloxilo.
“Grupo heteroarilo que no tiene sustituyente” incluye, por ejemplo, un grupo heteroarilo tal como un grupo 2-furilo, un grupo 3-furilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 2-pirrolilo, un grupo 3-pirrolilo, un grupo 2-tienilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 2-indolilo, un grupo 3-indolilo, un grupo 2-imidazolilo, un grupo 4-imidazolilo, un grupo 3-pirazolilo, un grupo 2-pirimidinilo, un grupo 4-pirimidinilo o un grupo quinolilo (estos grupos incluyen diversos isomeros.), y un ejemplo preferido es un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo o un grupo 4-piridilo. “Grupo heteroarilo que tiene un sustituyente” incluye, por ejemplo, un grupo 2-(3-metil)furilo, un grupo 2-(4-metil)furilo, un grupo 2-(3-etil)furilo, un grupo 2-(4-etil)furilo, un grupo 2-(3-fluoro)furilo, un grupo 2-(3-cloro)furilo, un grupo 2-(3-hidroxi)furilo, un grupo 2-(3-metoxi)furilo, un grupo 2-(3-amino)furilo, un grupo 2-(3-nitro)furilo, un grupo 2-(3-ciano)furilo, un grupo 2-(3-metil)piridilo, un grupo 2-(4-metil)piridilo, un grupo 2-(3-etil)piridilo, un grupo 2-(4-etil)piridilo, un grupo 2-(3-fluoro)piridilo, un grupo 2-(4-cloro)piridilo, un grupo 2-(3-hidroxi)piridilo, un grupo 2-(3-metoxi)piridilo, un grupo 2-(3-amino)piridilo, un grupo 2-(3-nitro)piridilo, un grupo 2-(3-ciano)piridilo, un grupo 2-(3,5-dicloro)piridilo, un grupo 3-(2-cloro)piridilo, un grupo 2-(3-metil)pirrolilo o un grupo 2-(3-metil)tienilo, y un ejemplo preferido es un grupo 2-(3-metil)furilo, un grupo 2-(3-fluoro)furilo, un grupo 2-(3-metil)piridilo, un grupo 2-(3-fluoro)piridilo, un grupo 2-(3-nitro)piridilo, un grupo 2-(3-ciano)piridilo o un grupo 2-(3,5-dicloro)piridilo.
En las formulas generales (3) y (4), R2 es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroarilalquilo que puede tener un sustituyente.
Los ejemplos de un sustituyente de “grupo alquilo que puede tener un sustituyente”, “grupo alquenilo que puede tener un sustituyente”, “grupo alquinilo que puede tener un sustituyente” o “grupo cicloalquilo que puede tener un sustituyente” en R2 incluyen un atomo de halogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono; un grupo amino que puede tener un sustituyente; un grupo ciano; o un grupo nitro. Dos o mas sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los ejemplos de un sustituyente de “grupo arilo que puede tener un sustituyente”, “grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente”, “grupo aralquilo que puede tener un sustituyente” o “grupo heteroalquilo que puede tener un sustituyente” en R~ incluyen un atomo de halogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono; un grupo alquenilo que tiene de 2 a 10 atomos de carbono; un grupo alquinilo que tiene de 2 a 10 atomos de carbono; un grupo arilo que puede tener un sustituyente; un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente; un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente; un grupo heteroarilalquilo que puede tener un sustituyente; un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono; un grupo alcoxialcoxilo que tiene de 2 a 20 atomos de carbono; un grupo acilo que tiene de 2 a 11 atomos de carbono; un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 atomos de carbono; un grupo alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 21 atomos de carbono; un grupo alcoxicarbonilalcoxilo que tiene de 3 a 21 atomos de carbono; un grupo ariloxilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono; un grupo aralquiloxilo que tiene de 7 a 14 atomos de carbono; un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono; un grupo amino que puede tener un sustituyente; un grupo ciano; o un grupo nitro. Dos o mas sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Ademas, dos sustituyentes que se unen a los atomos de anillos adyacentes pueden formar un anillo junto con los atomos de anillo.
Los ejemplos de un sustituyente de “grupo arilo que puede tener un sustituyente”, “grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente”, “grupo aralquilo que puede tener un sustituyente” o “grupo heteroarilalquilo que puede tener un sustituyente” en los ejemplos de un sustituyente tal como se describio anteriormente incluyen un atomo de halogeno; un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono; un grupo alquenilo que tiene de 2 a 10 atomos de carbono; un grupo alquinilo que tiene de 2 a 10 atomos de carbono; un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono; un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono; un grupo ciano; o un grupo nitro. Dos o mas sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
“Grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono” en la presente invencion significa un grupo -OR (en el que R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono tal como se definio anteriormente). Los ejemplos de un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono incluyen un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo propoxilo, un grupo butoxilo, un grupo pentiloxilo, un grupo hexiloxilo, un grupo heptiloxilo, un grupo octiloxilo, un grupo noniloxilo o un grupo deciloxilo (incluyendo diversos isomeros). Un ejemplo preferido es un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo propiloxilo, un grupo isopropiloxilo, un grupo butiloxilo, un grupo isobutiloxilo o un grupo hexiloxilo, y un ejemplo mas preferido es un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxilo, un grupo etoxilo, un grupo propiloxilo, un grupo isopropiloxilo, un grupo butiloxilo o un grupo isobutiloxilo.
De manera similar, “grupo alcoxialcoxilo que tiene de 2 a 20 atomos de carbono” significa un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y sustituido con un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono. En este caso, “grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono” es tal como se definio anteriormente. Un ejemplo preferible es un grupo alcoxialcoxilo que tiene de 2 a 8 atomos de carbono, y un ejemplo mas preferido es un grupo alcoxialcoxilo que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoximetoxilo, un grupo metoxietoxilo, un grupo etoximetoxilo o un grupo etoxietoxilo.
De manera similar, “grupo acilo que tiene de 2 a 11 atomos de carbono” significa un grupo -C(=O)-R (en el que R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono tal como se definio anteriormente). Los ejemplos de un grupo acilo que tiene de 2 a 11 atomos de carbono incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo valerilo, un grupo hexanoflo, un grupo octanoflo o un grupo decanoflo (incluyendo diversos isomeros). Un ejemplo preferido es un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 7 atomos de carbono, y un ejemplo mas preferido es un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo o un grupo pivaloflo.
De manera similar, “grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 atomos de carbono” significa un grupo -C(=O)-OR (en el que R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono tal como se definio anteriormente). Los ejemplos de un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 atomos de carbono incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo, un grupo hexiloxicarbonilo, un grupo heptiloxicarbonilo, un grupo octiloxicarbonilo, un grupo noniloxicarbonilo o un grupo deciloxicarbonilo (incluyendo diversos isomeros). Un ejemplo preferido es un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 7 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo o un grupo hexiloxilo, y un ejemplo mas preferido es un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo o un grupo terc-butoxicarbonilo.
De manera similar, “grupo alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 21 atomos de carbono” significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y sustituido con un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 atomos de carbono. En este caso, “grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 atomos de carbono” y “grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono” son tal como se definieron anteriormente. Un ejemplo preferido es un grupo alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 11 atomos de carbono, y un ejemplo mas preferido es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y sustituido con un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 atomos de carbono (concretamente, un grupo alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 9 atomos de carbono), por ejemplo, un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo propoxicarbonilmetilo, un grupo isopropoxicarbonilmetilo, un grupo butoxicarbonilmetilo, un grupo terc-butoxicarbonilmetilo, un grupo metoxicarboniletilo, un grupo etoxicarboniletilo, un grupo propoxicarboniletilo, un grupo isopropoxicarboniletilo, un grupo butoxicarboniletilo o un grupo terc-butoxicarboniletilo.
De manera similar, “grupo alcoxicarbonilalcoxilo que tiene de 3 a 21 atomos de carbono” significa un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono y sustituido con un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 atomos de carbono. En este caso, “grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 atomos de carbono” y “grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono” son tal como se definieron anteriormente. Un ejemplo preferido es un grupo alcoxicarbonilalcoxilo que tiene de 3 a 11 atomos de carbono, y un ejemplo mas preferido es un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y sustituido con un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 atomos de carbono (concretamente, un grupo alcoxicarbonilalcoxilo que tiene de 3 a 9 atomos de carbono), por ejemplo, un grupo metoxicarbonilmetoxilo, un grupo etoxicarbonilmetoxilo, un grupo propoxicarbonilmetoxilo, un grupo isopropoxicarbonilmetoxilo, un grupo butoxicarbonilmetoxilo, un grupo terc-butoxicarbonilmetoxilo, un grupo metoxicarboniletoxilo, un grupo etoxicarboniletoxilo, un grupo propoxicarboniletoxilo, un grupo isopropoxicarboniletoxilo, un grupo butoxicarboniletoxilo o un grupo terc-butoxicarboniletoxilo.
De manera similar, “grupo ariloxilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono” significa un grupo -OR' (en el que R' es arilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono tal como se definio anteriormente). Los ejemplos de un grupo ariloxilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono incluyen un grupo fenoxilo, un grupo naftiloxilo o un grupo antriloxilo. Un ejemplo preferido es un grupo ariloxilo que tiene de 6 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo fenoxilo, un grupo 1-naftiloxilo o un grupo2-naftiloxilo.
De manera similar, “grupo aralquiloxilo que tiene de 7 a 14 atomos de carbono” significa un grupo - OR” (en el que R” es un grupo aralquilo tal como se definio anteriormente). Los ejemplos tfpicos incluyen un grupo aralquiloxilo que tiene de 7 a 14 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo benciloxilo, un grupo fenetiloxilo, un grupo fenilpropiloxilo, un grupo fenilbutiloxilo, un grupo naphtilmetiloxilo o un grupo naftiletiloxilo (incluyendo diversos isomeros). Un ejemplo preferido es un grupo aralquiloxilo que tiene de 7 a 10 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo benciloxilo, un grupo 1 -fenetiloxilo, un grupo 2-fenetiloxilo, un grupo 3-fenilpropiloxilo o un grupo 3-fenilbutiloxilo. De manera similar, “grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono” significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono y sustituido con uno o mas atomos de halogeno. En este caso, “halo” y “grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono” son tal como se definieron anteriormente. Los ejemplos de un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono incluyen un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo2-fluoroetilo, un grupo2,2-difluoroetilo, un grupo2,2,2-trifluoroetilo, un grupo pentafluoretilo o un grupo nonafluorobutilo. Un ejemplo preferido es un grupo fluoroalqilo que tiene de 1 a 2 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo o un grupo pentafluoretilo.
“Grupo amino que puede tener un sustituyente” en los ejemplos de un sustituyente tal como se describio anteriormente significa un grupo amino o un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes. Los ejemplos de los sustituyentes incluyen un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono; un grupo alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 20 atomos de carbono; o un grupo acilo que tiene de 2 a 10 atomos de carbono. Dos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En una realizacion preferida de la presente invencion, R2 en las formulas generales (1), (3) y (4) es un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente. En una realizacion particularmente preferida de la presente invencion, R2 en las formulas generales (1), (3) y (4) es un grupo bencilo que puede tener un sustituyente.
Los ejemplos de “grupo aralquilo (particularmente, grupo bencilo) que puede tener un sustituyente” en R2 incluyen un grupo aralquilo (particularmente, grupo bencilo); o un grupo aralquilo (particularmente, grupo bencilo) sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 10 atomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 10 atomos de carbono, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilalquilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 atomos de carbono, un grupo alcoxialcoxilo que tiene de 2 a 20 atomos de carbono, un grupo ariloxilo que tiene de 6 a 14 atomos de carbono, un grupo aralquiloxilo que tiene de 7 a 14 atomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo ciano, y un grupo nitro. En este caso, dos o mas sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Ademas, dos sustituyentes que se unen a los atomos de anillos adyacentes pueden formar un anillo junto con los atomos de anillo.
“Grupo aralquilo (particularmente, grupo bencilo) que puede tener un sustituyente” en R2 es preferiblemente un grupo aralquilo (particularmente, grupo bencilo) que tiene de 7 a 10 atomos de carbono; o un grupo aralquilo (particularmente, grupo bencilo) que tiene de 7 a 10 atomos de carbono y sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en un atomo de halogeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo arilo que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo alcoxialcoxilo que tiene de 2 a 4 atomos de carbono, un grupo ariloxilo que tiene de 6 a 10 atomos de carbono, un grupo aralquiloxilo que tiene de 7 a 10 atomos de carbono, un grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, un grupo ciano, y un grupo nitro. Dos o mas sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
“Grupo aralquilo (particularmente, grupo bencilo) que puede tener un sustituyente” en R2 es mas preferiblemente un grupo aralquilo (particularmente, grupo bencilo) que tiene de 7 a 10 atomos de carbono; o un grupo aralquilo (particularmente, grupo bencilo) que tiene de 7 a 10 atomos de carbono y sustituido con un grupo arilo que puede tener un sustituyente o un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente.
Grupo aralquilo que puede tener un sustituyente en R2 es ademas preferiblemente un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo 3-fenilpropilo o un grupo 4-fenilbutilo; un grupo bifenil-4-ilmetilo, un grupo 2'-etoxibifenil-4-ilmetilo, un grupo 3'-etoxibifenil-4-ilmetilo, un grupo 4'-etoxibifenil-4-ilmetilo, un grupo 2'-(1-propenil)bifenil-4-ilmetilo, un grupo 2'-(1-propenil)bifenil-4-ilmetilo, un grupo 3'-(1-propenil)bifenil-4-ilmetilo, un grupo 4'-(1-propenil)bifenil-4-ilmetilo, un grupo 2'-(1-propynil)bifenil-4-ilmetilo, un grupo 3'-(1-propinil)bifenil-4-ilmetilo o un grupo 4'-(1-propinil)bifenil-4-ilmetilo; un grupo 4-(tiazol-2-il)bencilo, un grupo 3-(tiazol-2-il)bencilo, un grupo 2-(tiazol-2-il)bencilo, un grupo 4-(tiazol-4-il)bencilo, un grupo 4-(4-metiltiazol-2-il)bencilo, un grupo 4-(5-metiltiazol-2-il)bencilo, un grupo 4-(4,5-dimetiltiazol-2-il)bencilo, un grupo 4-(5-fluorotiazol-2-il)bencilo, un grupo 4-(5-clorotiazol-2-il)bencilo, un grupo 4-(4-trifluorometiltiazol-2-il)bencilo, un grupo 4-(5-trifluorometilmetiltiazol-2-il)bencilo, un grupo 4-((1H)-pirazol-1-il)bencilo, un grupo 3-((1H)-pirazol-1-il)bencilo, un grupo 2-((1H)-pirazol-1-il)bencilo, un grupo 4-(3-metil-(1H)-pirazol-1-il)bencilo, un grupo 4-(5-metil-(1H)-pirazol-1-il)bencilo, un grupo 4-(oxazol-1-il)bencilo, un grupo 3-(oxazol-1-il)bencilo, un grupo 2-(oxazol-1-il)bencilo, un grupo 4-(5-metiloxazol-1-il)bencilo o un grupo 4-(4-metiloxazol-1-il)bencilo.
Los ejemplos de “grupo perfluoroalquilo” en R3 incluyen un grupo perfluoroalquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo pentafluoretilo, un grupo heptafluoropropilo, un grupo nonafluorobutilo, un grupo undecafluoropentilo, un grupo tridecafluorohexilo (incluyendo diversos isomeros). Un ejemplo preferido es un grupo perfluoroalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono, por ejemplo, un grupo trifluorometilo, un grupo pentafluoretilo, un grupo heptafluoropropilo, o un grupo nonafluorobutilo, un ejemplo mas preferido es un grupo trifluorometilo o un grupo nonafluorobutilo, y un ejemplo particularmente preferido es un grupo trifluorometilo.
En una realizacion preferida de la presente invencion, el compuesto de amina de la formula general (3) es un compuesto de amina de la formula general (5):
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La presente invencion se lleva a cabo mediante un metodo que comprende las etapas de: hacer reaccionar un anhndrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo o un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo con un compuesto de acido sulfonico heteroaromatico de la formula general (2) en presencia o ausencia de un disolvente organico y en presencia o ausencia de una base para sintetizar un antndrido de acido sulfonico mixto (1) (reaccion A); y posteriormente hacer reaccionar el anhndrido de acido sulfonico mixto resultante (1) con un compuesto de amina de la formula general (3) para sintetizar un compuesto de sulfonamida (4) (reaccion B). El anfndrido de acido sulfonico mixto (1) obtenido mediante la reaccion A puede usarse en la reaccion B sin aislamiento.
El compuesto de acido sulfonico heteroaromatico de la formula general (2) usado en la presente invencion puede ser un producto comercialmente disponible, o puede sintetizarse mediante un metodo conocido. El compuesto de acido sulfonico heteroaromatico usado en la presente invencion es, por ejemplo, acido piridina-2-sulfonico, acido piridina-3-sulfonico, acido piridina-4-sulfonico, acido 4-metilpiridina-2-sulfonico, acido 1H-pirrol-2-sulfonico, acido tiofeno-2-sulfonico, acido tiofeno-3-sulfonico, acido furan-2-sulfonico o acido furan-3-sulfonico, y se usaron productos comercialmente disponibles en los ejemplos.
Para el uso en la presente invencion, anhndridos de acido sulfonico de perfluoroalquilo o haluros de acido sulfonico de perfluoroalquilo comercialmente disponibles son lo suficientemente buenos, pero aquellos que tienen una pureza del 95 % o mas son preferibles, y aquellos que tienen una pureza del 98 % o mas son mas preferibles. El anhndrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo usado en la presente invencion es, por ejemplo, un anhndrido de acido trifluorometanosulfonico, un anhndrido de acido pentafluoroetanosulfonico, un anhndrido de acido heptafluoropropanosulfonico, o un anhndrido de acido nonafluorobutanosulfonico, y un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo usado en la presente invencion es, por ejemplo, un cloruro de acido trifluorometanosulfonico, un cloruro de acido pentafluoroetanosulfonico, un cloruro de acido heptafluoropropanosulfonico, o un cloruro de acido nonafluorobutanosulfonico, y se usaron productos comercialmente disponibles en los ejemplos.
La cantidad de un anhndrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo o un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo que va a usarse es, por ejemplo, de 0,5 a 10 mol, preferiblemente de 0,5 a 5 mol, mas preferiblemente de 0,8 a 2 mol, y particularmente de manera preferible de 0,8 a 1,5 mol por mol de un compuesto de acido sulfonico heteroaromatico de la formula general (2).
La reaccion de la presente invencion (reaccion A) puede llevarse a cabo en presencia de una base. Puede usarse cualquier base en la reaccion de la presente invencion siempre que no afecte a la reaccion. Tal base es, por ejemplo, una amina alifatica tal como trietilamina, tributilamina o diisopropiletilamina, o una amina aromatica tal como piridina o N,N-dimetil-4-aminopiridina, y es preferiblemente una amina aromatica y mas preferiblemente piridina o N,N-dimetil-4-aminopiridina.
La cantidad de una base que va a usarse es, por ejemplo, de 0,01 a 10 mol, preferiblemente de 0,05 a 5 mol, y mas preferiblemente de 0,1 a 2 mol por mol de un compuesto de acido sulfonico heteroaromatico de la formula general (2). Ademas, cuando la base es piridina etc., una gran cantidad de la misma puede usarse como disolvente.
La reaccion de la presente invencion (reaccion B) no requiere particularmente ninguna base. Sin embargo, cuando se sintetizo un anhndrido de acido sulfonico mixto en la reaccion A y entonces la reaccion B se lleva a cabo directamente en el sistema, la base que se ha usado en la reaccion A puede permanecer como tal.
La reaccion de la presente invencion (reaccion A) puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente organico. Puede usarse cualquier disolvente organico en la reaccion de la presente invencion siempre que no participe en la reaccion. Tal disolvente organico incluye, por ejemplo, disolventes organicos a base de nitrilo tales como acetonitrilo o benzonitrilo; disolventes a base de amida tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpiridona, dimetilimidazol o 1,3-dimetil-2-imidazolidinona; disolventes organicos a base de halogeno tales como cloruro de metileno, cloroformo o 1,2-dicloroetano; disolventes a base de hidrocarburos alifaticos tales como n-pentano, nhexano, n-heptano, n-octano, ciclopentano, ciclohexano o ciclopentano; disolventes a base de hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno o xileno; disolventes a base de eter tales como dietil eter, terc-butilmetil eter, diisopropil eter, THF o 1,4-dioxano; o disolventes a base de amina aromatica que pueden usarse como base en la presente invencion, por ejemplo, piridina, es preferiblemente un disolvente organico a base de hidrocarburo aromatico, un disolvente organico a base de halogeno, un disolvente organico a base de nitrilo o un disolvente a base de amina, mas preferiblemente un disolvente organico a base de halogeno, un disolvente organico a base de nitrilo o un disolvente a base de amina aromatica, y particularmente de manera preferible cloruro de metileno, acetonitrilo o piridina. Ademas, estos disolventes organicos pueden usarse solos o en combinacion de dos o mas de los mismos.
La cantidad de un disolvente organico que va a usarse es, por ejemplo, de 1 a 200 ml, preferiblemente de 2 a 100 ml, y mas preferiblemente de 5 a 50 ml por gramo de un compuesto de acido sulfonico heteroaromatico de la formula general (1).
La reaccion de la presente invencion (reaccion B) puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente organico. Puede usarse cualquier disolvente organico en la reaccion de la presente invencion siempre que no participe en la reaccion. Tal disolvente organico incluye los mismos disolventes organicos que la reaccion A. Ademas, cuando se sintetizo un anhndrido de acido sulfonico mixto en la reaccion A y despues se lleva a cabo la reaccion B directamente en el sistema, el disolvente organico que se ha usado en la reaccion A puede usarse tal cual, o el disolvente organico puede anadirse nuevamente.
Un compuesto de amina de la formula general (3) usado en la presente invencion puede ser un producto comercialmente disponible, o puede sintetizarse mediante un metodo conocido. Por ejemplo, los compuestos de amina descritos en los ejemplos de la presente invencion pueden sintetizarse mediante un metodo divulgado en el documento de patente 1.
La cantidad del compuesto de amina que va a usarse es, por ejemplo, de 0,5 a 10 mol, preferiblemente de 0,8 a 5 mol, y mas preferiblemente de 0,9 a 2 mol por mol de un compuesto de acido sulfonico heteroaromatico de la formula general (2).
La temperatura de reaccion en las reacciones de la presente invencion (reacciones A y B) es, por ejemplo, de desde -20 ° hasta 200 °C, preferiblemente desde 0 °C hasta 100 °C, y mas preferiblemente desde 10 °C hasta 80 °C. La presion de reaccion en las reacciones de la presente invencion (reacciones A y B) no esta particularmente limitada, pero es preferible llevar a cabo las reacciones a presion normal.
El equipo de produccion para la presente invencion no esta particularmente limitado, y puede usarse equipo de produccion general, por ejemplo, un vaso de reaccion, un dispositivo de calentamiento (enfriamiento), un dispositivo de destilacion (por ejemplo, trampa Dean-Stark), etc.
Ademas, un compuesto de sulfonamida heteroaromatico de la formula general (3) obtenido mediante un metodo de la presente invencion puede purificarse adicionalmente mediante un metodo general tal como destilacion, separacion de fases, extraccion, cristalizacion, recristalizacion y cromatograffa en columna.
Ejemplos
La presente invencion se explica espedficamente a continuacion, presentando ejemplos, pero el alcance de la presente invencion no esta limitado a los mismos.
La confirmacion de estructura de los compuestos deseados obtenidos se llevo a cabo mediante IR, analisis espectral de RMN, etc. Ademas, los rendimientos de reaccion (metodo de patron interno) y las purezas qmmicas se midieron usando cromatograffa ffquida de alta resolucion (HPLC).
[Ejemplo 1]
Smtesis de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridina-3-sulfonamida
Figure imgf000012_0001
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 2 l y equipado con un agitador y un termometro, se mezclaron 900 ml de piridina, 60,0 g de acido piridina-3-sulfonico (0,377 mol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y 5,99 g (0,049 mol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina, se anadieron 104 g de anhffdrido de acido trifluorometanosulfonico con una pureza del 98 % o mas (0,369 mol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) gota a gota a temperatura ambiente con agitacion, y se agito la mezcla a 30 °C durante 1 hora. Posteriormente, se anadieron 76,7 g (0,366 mmol) de clorhidrato de 4-(1H-pirazol-1-il)bencilamina sintetizada mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo de referencia 2 en porciones a la mezcla de reaccion a la misma temperatura, y se agito la mezcla a 30 °C durante 1 hora. Tras la finalizacion de la reaccion, se concentro la mezcla de reaccion a presion reducida, y al residuo se le anadieron 1500 ml de acetato de etilo y 1260 ml de agua para separar las fases. Se separo la fase organica resultante en dos partes, se lavo secuencialmente cada una de las partes con una disolucion de cloruro de amonio acuosa saturada y 600 ml de agua, y se combinaron las fases organicas y se concentraron a presion reducida. Al residuo resultante se le anadieron 630 ml de diisopropil eter, y se agito la mezcla a 0 °C durante 1 hora. Se recogio el solido precipitado mediante filtracion y se lavo con 75 ml de diisopropil eter para obtener 92,7 g de un solido blanco. Segun un analisis cuantitativo llevado a cabo con cromatograffa ffquida de alta resolucion, se contuvieron 84,9 g (pureza del 91,6 %) del compuesto del tftulo deseado en el solido blanco (rendimiento del 74 %, partiendo de 4-(1H-pirazol-1-il)bencilamina).
Las propiedades ffsicas del compuesto del tftulo resultante fueron las siguientes.
CI-EM (m/z); 315 [M+1]
1H-RMN (DMSO, 8 (ppm)); 4,11 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J=1,7Hz), 7,33 (2H, d, J=8,8Hz), 7,56-7,61 (4H, m), 7,70-7,74 (1H, m), 8,12-8,45 (2H, m), 8,47 (1H, s), 8,92-8,93 (1H, m).
IR (KBr cm'1); 459, 487, 546, 561, 592, 615, 629, 650, 698, 719, 743, 766, 810, 900, 937, 1029, 1060, 1116, 1163 (S=O), 1194, 1209, 1250, 1321, 1333, 1393, 1419, 1466, 1526 (C=N), 1582, 1612, 2666, 2779, 2843, 3047, 3126, 3142, 3436 (N-H).
Analisis elemental; calculado: C, 57,31 %; H, 4,49 %; N, 17,82 % Encontrado: C, 57,04 %; H, 4,24 %; N, 17,71 % .
[Ejemplo 2]
Smtesis de N-bencilpiridina-3-sulfonamida
Figure imgf000013_0001
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 25 ml y equipado con un agitador y un termometro, se mezclaron 23,9 ml de piridina, 1,59 g de acido piridina-3-sulfonico (9,99 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y 0,159 g (1,30 mmol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina, se anadieron 2,76 g de antndrido de acido trifluorometanosulfonico con una pureza del 98 % o mas (9,8 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) gota a gota a 30 °C con agitacion, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Posteriormente, a la mezcla de reaccion se le anadieron 1,04 g de bencilamina (0,97 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) a la misma temperatura a lo largo de 30 minutos, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se concentro la mezcla de reaccion resultante a presion reducida, al residuo se le anadieron 40 ml de acetato de etilo y 33 ml de agua para separar las fases. Se lavo la fase organica secuencialmente con 33 ml de una disolucion de cloruro de amonio acuosa saturada y 33 ml de agua, y posteriormente se concentro la fase organica a presion reducida. Se repitio dos veces un procedimiento en el que al residuo resultante se le anadieron 4,8 ml de diisopropil eter y se concentro a presion reducida, se anadieron adicionalmente 17 ml de diisopropil eter, y se agito la mezcla a temperatura ambiente. Se recogio el solido precipitado mediante filtracion, se lavo con 75 ml de diisopropil eter, y se seco a vado a temperatura ambiente para obtener 1,88 g de un solido marron anaranjado. Segun un analisis cuantitativo llevado a cabo con cromatograffa lfquida de alta resolucion, se contuvieron 1,52 g (pureza del 81,1 %) del compuesto del tftulo deseado en el solido resultante (rendimiento cuantitativo del 63 %, partiendo de bencilamina).
A continuacion, a 1,00 g de la N-bencilpiridina-3-sulfonamida resultante con pureza del 81,1 % (peso neto: 0,81 g, 3,3 mmol) se le anadieron 3,0 ml de una disolucion de hidroxido de sodio acuosa 4 N, 3,0 ml de agua y 3,2 g de tolueno, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de que se filtrara la materia insoluble, se separaron las fases, y se lavo la fase acuosa resultante con 1 ml de tolueno. A la fase acuosa se le anadio acido clortudrico 5 N hasta que el pH alcanzo un intervalo de 3 a 4, y se agito la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtro el solido precipitado, se lavo con agua, y posteriormente se seco a vacfo a 50 °C para obtener 0,78 g de un polvo marron claro. Segun un analisis llevado a cabo con cromatograffa lfquida de alta resolucion, se contuvo el compuesto deseado N-bencilpiridina-3-sulfonamida en el polvo resultante a aproximadamente el 99,7 % (rendimiento del 59 %, partiendo de bencilamina).
Las propiedades ffsicas de la N-bencilpiridina-3-sulfonamida resultante fueron las siguientes.
CI-EM (m/z); 249 [M+1].
1H-RMN (DMSO, 8 (ppm)); 4,07 (2H, s), 7,20-7,29 (5H, m), 7,55-7,59 (1H, m), 8,10-8,13 (1H, m), 8,43 (1H, s), 8,77 (1H, dd, J=1,6Hz, 4,8Hz), 8,90 (1H, dd, J=0,7Hz, 2,4Hz).
IR (KBr cm'1); 463, 529, 544, 587, 611, 629, 696, 747, 806, 817, 857, 903, 928, 992, 1028, 1036, 1072, 1111, 1123, 1168 (S=O), 1196, 1231, 1320, 1339, 1421, 1456, 1484, 1496, 1584, 1954, 2698, 2785, 2859, 3036, 3063, 3440 (N-H).
Analisis elemental; calculado: C, 58,05 %; H, 4,87 %; N, 11,28 % Encontrado: C, 58,08 %; H, 4,87 %; N, 11,27 %. [Ejemplo 3]
Smtesis de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridina-2-sulfonamida
Figure imgf000014_0001
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 50 ml y equipado con un agitador y un termometro, se mezclaron 23,9 ml de piridina, 1,59 g de acido piridina-2-sulfonico (10,0 mmol, Tokyo Chemical Industry), y 159 mg (1,30 mmol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina a temperatura ambiente, se anadieron 2,76 g de anhndrido de acido trifluorometanosulfonico (9,80 mmol, Tokyo Chemical Industry) gota a gota a 30 °C con agitacion, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Entonces, se anadieron 2,03 g (9,70 mmol) de clorhidrato de 4-(1H-pirazol-1-il)bencilamina sintetizada mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo de referencia 2 gota a gota a la mezcla de reaccion a 30 °C, y se agito la mezcla durante 1 hora. Se dejo la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentro a presion reducida, y al residuo se le anadieron 39,8 ml de acetato de etilo y 33,4 ml de agua para separar las fases. Se lavo la fase organica resultante con una disolucion de cloruro de amonio acuosa al 20 % y agua y se concentro a presion reducida. Se repitio dos veces un procedimiento en el que al residuo resultante se le anadieron 4,78 ml de diisopropil eter y se concentro a presion reducida. Al residuo resultante se le anadieron adicionalmente 16,7 ml de diisopropil eter para triturar el material solido. Se disperso el material, posteriormente se filtro a presion reducida, se lavo con diisopropil eter, y se seco a vado para obtener 2,66 g de un solido marron claro. Segun un analisis cuantitativo llevado a cabo con cromatograffa lfquida de alta resolucion, se contuvieron 2,46 g (92,5 %) del compuesto del tttulo en un solido blanco (rendimiento del 80,7 %, partiendo de 4-(1H-pirazol-1-il)bencilamina).
Las propiedades ffsicas del compuesto del tttulo resultante fueron las siguientes (se muestran datos del compuesto del tftulo sintetizado de manera similar).
CI-EM (m/z); 315 [M+1].
1H-RMN (DMSO, 8 (ppm)); 4,20 (2H, s), 6,53 (1H, dd, J=2,4Hz, 1,8Hz), 7,35 (2H, d, J=8,7Hz), 7,62-7,65 (1H, m), 7,72-7,74 (3H, m), 7,90-7,92 (1H, m), 8,02-8,04 (1H, m), 8,44-8,45 (2H, m), 8,71-8,73 (1H, m).
IR (KBr cm'1); 417, 462, 495, 552, 593, 619, 648, 658, 720, 741, 760, 777, 809, 850, 892, 916, 936, 992, 1017, 1031, 1047, 1090, 1122, 1156, 1176 (S=O), 1203, 1232, 1253, 1296, 1316, 1331, 1361, 1398, 1410, 1429, 1443, 1452, 1526 (C=N), 1564, 1578, 1612, 1683, 1734, 1780, 1898, 2934, 3070, 3113, 3133, 3281, 3441 (N-H).
Analisis elemental; calculado: C, 57,31 %; H, 4,49 %; N, 17,82 % Encontrado: C, 57,33 %; H, 4,61 %; N, 17,73 %.
[Ejemplo 4]
Smtesis de N-butilpiridina-3-sulfonamida
Figure imgf000014_0002
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 50 ml y equipado con un agitador y un termometro, se mezclaron 23,9 ml de piridina, 1,59 g de acido piridina-3-sulfonico (10,0 mmol, Wako Pure Chemical Industries), 159 mg (1,30 mmol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina a temperatura ambiente, se anadieron 2,76 g de anhfdrido de acido trifluorometanosulfonico (9,80 mmol, Tokyo Chemical Industry) gota a gota a 30 °C con agitacion, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Entonces, a la mezcla de reaccion se le anadieron gota a gota 709 mg de n-butilamina (9,70 mmol, Wako Pure Chemical Industries) a 30 °C a lo largo de 30 minutes, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Despues se dejo la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante la noche y posteriormente se concentro a presion reducida, y al residuo se le anadieron 39,8 ml de acetato de etilo y 33,4 ml de agua para separar las fases. Se lavo la fase organica resultante con una disolucion de cloruro de amonio acuosa al 20 % y agua y se concentro a presion reducida. Se repitio dos veces un procedimiento en el que al residuo resultante se le anadieron 4,78 ml de diisopropil eter y se concentro a presion reducida para obtener 1,63 g de un aceite marron oscuro. Segun un analisis cuantitativo llevado a cabo con cromatograffa ftquida de alta resolucion, se contuvieron 1,34 g (82,4 %) del compuesto del tftulo en la disolucion concentrada (rendimiento del 64,5 %, partiendo de n-butilamina).
Las propiedades ffsicas del compuesto del tftulo resultante fueron las siguientes (se muestran datos del compuesto del tftulo sintetizado de manera similar).
CI-EM (m/z); 215 [M+1].
1H-RMN (DMSO, 8 (ppm)); 0,79 (3H, dd, J=7,3Hz), 1,18-1,27 (2H, m), 1,31-1,38 (2H, m), 2,79 (2H, ddd, J=5,7Hz), 7,63-7,67 (1H, m), 7,82 (1H, dd, J=5,2Hz), 8,15-8,18 (1H, m), 8,82 (1H, dd, J=4,8Hz, 1,6Hz), 8,94 (1H, dd, J=2,4Hz, 0,7Hz).
IR (KBr cm'1); 456, 572, 592, 622, 704, 742, 807, 866, 906, 981, 1026, 1085, 1109, 1122, 1166(S=O), 1196, 1225, 1323, 1381, 1417, 1467, 1575 (C=N), 2874, 2935, 2961, 3095, 3287, 3580.
Analisis elemental; calculado: C, 50,45 %; H, 6,59 %; N, 13,07 % Encontrado: C, 50,16 %; H, 6,58 %; N, 12,95 %.
[Ejemplo 5]
Smtesis de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridina-3-sulfonamida
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 10 ml y equipado con un agitador y un termometro, se mezclaron 4,77 ml de piridina, 318 mg de acido piridina-3-sulfonico (2,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y 31,8 mg (0,260 mmol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina, se anadieron 330 mg de cloruro de acido trifluorometanosulfonico con una pureza del 98 % o mas (1,96 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) gota a gota a temperatura ambiente con agitacion, y se agito la mezcla a 30 °C durante 1 hora. Entonces, se anadieron 407 mg (1,94 mmol) de clorhidrato de 4-(1H-pirazol-1-il)bencilamina sintetizada mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo de referencia 2 en porciones a la mezcla de reaccion a 30 °C, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Tras la finalizacion de la reaccion, a la mezcla de reaccion se le anadio una disolucion mixta de acetonitrilo/agua (7/3 (V/V)) para elaborar una disolucion homogenea. Segun un analisis cuantitativo llevado a cabo con cromatograffa ftquida de alta resolucion, se contuvieron 246 mg del compuesto deseado (rendimiento de reaccion del 40,4 %).
[Ejemplo 6]
Smtesis de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridina-3-sulfonamida
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 10 ml y equipado con un agitador y un termometro, se mezclaron 4,77 ml de piridina, 318 mg de acido piridina-3-sulfonico (2,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y 31,8 mg (0,260 mmol) de N,N-dimetil-4-aminopiridina, se anadieron 1,18 g de anhfdrido de acido nonafluorobutanosulfonico con una pureza del 97 % (1,96 mmol, Sigma-Aldrich) gota a gota a 30 °C con agitacion, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Entonces, se anadieron 407 mg (1,94 mmol) de clorhidrato de 4-(1H-pirazol-1-il)bencilamina sintetizada mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo de referencia 2 en porciones a la mezcla de reaccion a 30 °C, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Tras la finalizacion de la reaccion, a la mezcla de reaccion se le anadio una disolucion mixta de acetonitrilo/agua (7/3 (V/V)) para elaborar una disolucion homogenea. Segun un analisis cuantitativo llevado a cabo con cromatograffa ftquida de alta resolucion, se contuvieron 296 mg del compuesto deseado (rendimiento de reaccion del 48,6 %).
[Ejemplo 7]
Smtesis de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridina-3-sulfonamida
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 10 ml y equipado con un agitador y un termometro, se mezclaron 4,77 ml de piridina y 318 mg de acido piridina-3-sulfonico (2,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), se anadieron 553 mg de anhfdrido de acido trifluorometanosulfonico con una pureza del 98 % o mas (1,96 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) gota a gota a temperatura ambiente con agitacion, y se agito la mezcla a 30 °C durante 1 hora. Entonces, se anadieron 407 mg (1,94 mmol) de clorhidrato de 4-(1H-pirazol1-il)bencilamina sintetizada mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo de referencia 2 en porciones a la mezcla de reaccion a 30 °C, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Tras la finalizacion de la reaccion, segun un analisis cuantitativo de la mezcla de reaccion llevado a cabo con cromatograffa ffquida de alta resolucion, se contuvieron 570 mg del compuesto deseado (rendimiento de reaccion del 93,5 %).
[Ejemplo 8]
Smtesis de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridina-3-sulfonamida
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 10 ml y equipado con un agitador y un termometro, se mezclaron 4,77 ml de piridina, 318 mg de acido piridina-3-sulfonico (2,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y 31,8 mg de N,N-dimetil-4-aminopiridina (0,260 mmol), se anadieron 553 mg de anhffdrido de acido trifluorometanosulfonico con una pureza del 98 % o mas (1,96 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) gota a gota a temperatura ambiente con agitacion, y se agito la mezcla a 60 °C durante 1 hora. Posteriormente, se anadieron 407 mg (1,94 mmol) de clorhidrato de 4-(1H-pirazol-1-il)bencilamina sintetizada mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo de referencia 2 en porciones a la mezcla de reaccion a 60 °C, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Tras la finalizacion de la reaccion, se enfrio la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente. Segun un analisis cuantitativo llevado a cabo con cromatograffa ffquida de alta resolucion, se contuvieron 577 mg del compuesto deseado (rendimiento de reaccion del 94,5 %).
[Ejemplo 9]
Smtesis de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridina-3-sulfonamida
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 10 ml y equipado con un agitador y un termometro, se mezclaron 4,77 ml de cloruro de metileno, 633 mg de piridina (8,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y 318 mg de acido piridina-3-sulfonico (2,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), se anadieron 553 mg de anhffdrido de acido trifluorometanosulfonico con una pureza del 98 % o mas (1,96 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) gota a gota a temperatura ambiente con agitacion, y se agito la mezcla a 30 °C durante 1 hora. Entonces, se anadieron 407 mg (1,94 mmol) de clorhidrato de 4-(1Hpirazol-1-il)bencilamina sintetizada mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo de referencia 2 en porciones a la mezcla de reaccion a 30 °C, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Tras la finalizacion de la reaccion, a la mezcla de reaccion se le anadio una disolucion mixta de acetonitrilo/agua (7/3 (V/V)) para elaborar una disolucion homogenea. Segun un analisis cuantitativo llevado a cabo con cromatograffa ffquida de alta resolucion, se contuvieron 494 mg del compuesto deseado (rendimiento de reaccion del 81,0 %).
[Ejemplo 10]
Smtesis de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridina-3-sulfonamida
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 10 ml y equipado con un agitador y un termometro, se mezclaron 4,77 ml de acetonitrilo, 316 mg de piridina (4,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y 318 mg de acido piridina-3-sulfonico (2,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), se anadieron 553 mg de anhfdrido de acido trifluorometanosulfonico con una pureza del 98 % o mas (1,96 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) gota a gota a 10 °C con agitacion, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Entonces, se anadieron 407 mg (1,94 mmol) de clorhidrato de 4-(1Hpirazol-1-il)bencilamina sintetizada mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo de referencia 2 en porciones a la mezcla de reaccion a 10 °C, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas. Entonces, a la mezcla de reaccion se le anadieron gota a gota 158 mg de piridina (2,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a 10 °C, se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora, se anadieron adicionalmente 158 mg de piridina (2,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) gota a gota a 10 °C, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Se calento la mezcla de reaccion hasta 20 °C y se agito a la misma temperatura durante 1 hora, y posteriormente a la mezcla de reaccion se le anadio una disolucion mixta de acetonitrilo/agua (7/3 (V/V)) para elaborar una disolucion homogenea. Segun un analisis cuantitativo llevado a cabo con cromatograffa ffquida de alta resolucion, se contuvieron 470 mg del compuesto deseado (rendimiento de reaccion del 77,1 %).
[Ejemplo 11]
Smtesis de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridina-3-sulfonamida
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 10 ml y equipado con un agitador y un termometro, se mezclaron 4,77 ml de acetonitrilo, 633 mg de piridina (8,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), y 318 mg de acido piridina-3-sulfonico (2,00 mmol, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), se anadieron 553 mg de anhfdrido de acido trifluorometanosulfonico con una pureza del 98 % o mas (1,96 mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) gota a gota a temperatura ambiente con agitacion, y se agito la mezcla a 60 °C durante 1 hora. Posteriormente, se anadieron 407 mg (1,94 mmol) de clorhidrato de 4-(1H-pirazol-1-il)bencilamina sintetizada mediante un metodo similar al descrito en el ejemplo de referencia 2 en porciones a la mezcla de reaccion a 60 °C, y se agito la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora. Tras la finalizacion de la reaccion, se enfrio la disolucion de reaccion hasta temperatura ambiente. Segun un analisis cuantitativo llevado a cabo con cromatograffa ffquida de alta resolucion, se contuvieron 598 mg del compuesto deseado (rendimiento de reaccion del 98,1 %).
[Ejemplo de referencia 1]
Smtesis de 4-(1H-pirazol-1-il)benzonitrilo
En un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 1 l y equipado con un agitador, un termometro y un tubo de enfriamiento superior, se mezclaron 121 g (1,00 mol) de 4-fluorobenzonitrilo, 81,9 g (1,20 mol) de pirazol, 165 g (1,19 mol) de carbonato de potasio, y 320 ml de dimetilsulfoxido a temperatura ambiente, y se permitio que la mezcla reaccionara entre 115 °C y 120 °C durante 7 horas y posteriormente se dejo a temperatura ambiente durante la noche. Despues de que se anadieran 500 ml de agua y 500 ml de tolueno y se agitara la mezcla, se filtro la mezcla, se separo el filtrado en fases, volvio a extraerse la fase acuosa posteriormente con 300 ml de tolueno, y se combinaron las fases organicas mixtas resultantes y se concentraron a presion reducida hasta que el volumen interno fue de 223 g. Despues de que se anadieran 300 ml de diisopropil eter y se agitara la mezcla durante 30 minutos en un bano de hielo, se filtro la mezcla, y se seco el residuo a 50 °C para obtener 148 g del compuesto del tftulo como un solido amarillo claro. (Rendimiento del 87,7 %, partiendo de 4-fluorobenzonitrilo). Las propiedades ffsicas del compuesto del tftulo resultante fueron las siguientes (se muestran datos del compuesto del tftulo sintetizado de manera similar).
CI-EM (m/z); 170 [M+1].
1H-RMN (CDCl3, 8 (ppm)); 6,53-6,55 (1H, m), 7,74-7,78 (3H, m), 7,84 (1H, dd, J=2,1Hz), 7,86 (1H, dd, J=2,1Hz), 8,00 (1H, d, J=2,6Hz).
IR (KBr cm'1); 446, 546, 573, 607, 652, 714, 750, 771, 814, 836, 884, 913, 936, 962, 1032, 1044, 1053, 1128, 1177, 1186, 1200, 1253, 1316, 1344, 1393, 1407, 1438, 1514, 1529, 1611, 1657, 2228 (CN), 3067, 3138, 3154, 3421. Analisis elemental; calculado: C, 70,99 %; H, 4,17 %; N, 24,84 % Encontrado: C, 71,17 %; H, 4,28 %; N, 24,88 %. [Ejemplo de referencia 2]
Smtesis de clorhidrato de 4-(1H-pirazol-1-il)bencilamina
A un vaso de vidrio que tiene un volumen interno de aproximadamente 2 l y equipado con un agitador y un termometro se le anadieron 70,0 g (0,414 mol) de 4-(1H-pirazol-1-il)benzonitrilo y 826 ml de etanol, y el interior del vaso se sometio a reemplazo con argon. Entonces, se anadieron 40,2 ml (0,482 mol) de acido clortffdrico concentrado y 7 g de carbono-paladio al 5% (aproximadamente producto acuoso al 50%, N.E. CHEMCAT Corporation, tipo STD), y el interior del vaso de reaccion se sometio a reemplazo con hidrogeno. Se permitio que la mezcla de reaccion reaccionara bajo una atmosfera de hidrogeno ligeramente comprimida a de 26 °C a 38 °C durante aproximadamente 7,5 horas, el interior del vaso se sometio a reemplazo con nitrogeno, y se dejo el vaso posteriormente durante aproximadamente 2,5 dfas a temperatura ambiente. Despues de que se anadieran 500 ml de agua, se filtro la mezcla a traves de Celite, se concentro el filtrado hasta que el volumen de fluido fue de 497 g, se anadieron posteriormente 165 ml de etanol, y se concentro la disolucion hasta que el volumen de fluido fue de 371 g. De nuevo, se anadieron 165 ml de etanol, se concentro la disolucion hasta que el volumen de fluido fue de 198 g, se anadieron posteriormente 180 ml de acetonitrilo, se dejo la disolucion a aproximadamente 5 °C durante la noche y posteriormente se filtro, y se lavo la materia insoluble con 90 ml de acetonitrilo. Se seco al aire el residuo resultante durante aproximadamente 1 hora y posteriormente se seco a 50 °C a presion reducida para obtener 61,0 g del compuesto del tftulo como un solido blanco. (Rendimiento del 70,3 %, partiendo de 4-(1H-pirazol-1-il)benzonitrilo). Las propiedades ffsicas del compuesto del tftulo resultante fueron las siguientes (se muestran datos del compuesto del tftulo sintetizado de manera similar).
CI-EM (m/z); 174 [M+1].
1H-RMN (DMSO, 8 (ppm)); 4,05 (2H, s), 6,56 (1H, dd, J=2,4Hz, 1,8Hz), 7,63 (2H, d, J=8,6Hz), 7,76 (1H, d, J=1,6Hz), 7,88-7,91 (2H, m), 8,53-8,55 (4H, m).
IR (KCl cm-1); 448, 461, 538, 613, 635, 654, 725, 750, 766, 795, 835, 882, 915, 939, 971, 1034, 1055, 1079, 1120, 1208, 1219, 1254, 1318, 1338, 1382, 1397, 1414, 1444, 1470, 1485, 1532, 1597, 1615, 1673, 1728, 1919, 2047, 2224, 2359, 2554, 2584, 2696, 2758, 2897, 2971, 3000, 3113, 3134, 3412.
Analisis elemental; calculado: C, 57,28 %; H, 5,77 %; N, 20,04 % Encontrado: C, 57,30 %; H, 5,77 %; N, 20,08 %.
Aplicabilidad industrial
La presente invencion se refiere a un anhudrido de acido sulfonico mixto obtenido a partir de un compuesto de acido sulfonico heteroaromatico y un anhudrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo o un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo, y a un metodo para producir un compuesto de sulfonamida heteroaromatico haciendo reaccionar el anhudrido de acido sulfonico mixto obtenido con amina. El metodo para producir el compuesto de sulfonamida heteroaromatico de la presente invencion es mas seguro que los metodos convencionales, y tambien proporciona un mayor rendimiento y menos subproductos, de modo que el metodo es muy util en la industria. Ademas, el compuesto de sulfonamida heteroaromatico obtenido mediante la presente produccion es un compuesto util como producto intermedio y como principio activo para un farmaco.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Metodo para producir un antadrido de acido sulfonico mixta de la formula general (1):
    Figure imgf000019_0001
    en la que
    R1 es un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente; y
    R3 es un grupo perfluoroalquilo,
    que comprende:
    hacer reaccionar un compuesto de acido sulfonico de la formula general (2):
    Figure imgf000019_0002
    en la que R1 es tal como se definio anteriormente,
    con un agente de sulfonacion seleccionado del grupo que consiste en un antadrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo o un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo.
    2. Metodo para producir un anhfdrido de acido sulfonico mixto segun la reivindicacion 1, en el que el agente de sulfonacion es un antadrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono o un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo que tiene de 1 a 4 atomos de carbono.
    3. Metodo para producir un anhfdrido de acido sulfonico mixto segun la reivindicacion 1, en el que el agente de sulfonacion es antadrido de acido trifluorometanosulfonico, antadrido de acido pentafluoroetanosulfonico, antadrido de acido heptafluoropropanosulfonico, antadrido de acido nonafluorobutanosulfonico, cloruro de acido trifluorometanosulfonico, cloruro de acido pentafluoroetanosulfonico, cloruro de acido heptafluoropropanosulfonico o cloruro de acido nonafluorobutanosulfonico.
    4. Metodo para producir un antadrido de acido sulfonico mixto segun la reivindicacion 1, en el que R1 es un grupo piridilo que puede tener un sustituyente.
    5. Metodo para producir un compuesto de sulfonamida de la formula general (4):
    Figure imgf000019_0003
    en la que
    R1 es tal como se definio anteriormente; y
    R2 es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroarilalquilo, que puede tener un sustituyente,
    que comprende:
    hacer reaccionar un compuesto de amina de la formula general (3):
    H2N-R2 (3)
    en la que
    R2 es tal como se definio anteriormente, con un anhudrido de acido sulfonico mixto de la formula general (1):
    Figure imgf000020_0001
    en la que R1 y R3 son tal como se definieron anteriormente.
    Metodo para producir un compuesto de sulfonamida de la formula general (4):
    Figure imgf000020_0002
    en la que
    R1 es un grupo heteroarilo que puede tener un sustituyente; y
    R2 es un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo aralquilo o un grupo heteroarilalquilo, que puede tener un sustituyente,
    que comprende las etapas de:
    (A) hacer reaccionar un compuesto de acido sulfonico de la formula general (2):
    Figure imgf000020_0003
    en la que
    R1 es tal como se definio anteriormente,
    con un agente de sulfonacion seleccionado del grupo que consiste en un anhudrido de acido sulfonico de perfluoroalquilo o un haluro de acido sulfonico de perfluoroalquilo; y
    (B) posteriormente llevar a cabo una reaccion anadiendo un compuesto de amina de la formula general (3): H2N-R2 (3)
    en la que R2 es tal como se definio anteriormente,
    a la disolucion de reaccion obtenida en la etapa (A).
    Metodo para producir un compuesto de sulfonamida segun la reivindicacion 5 o 6, en el que R1 es un grupo piridilo que puede tener un sustituyente.
    Metodo para producir un compuesto de sulfonamida segun la reivindicacion 5 o 6, en el que R2 es un grupo aralquilo que puede tener un sustituyente.
    Metodo para producir un compuesto de sulfonamida segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que el compuesto de amina de la formula general (3) es un compuesto de amina de la siguiente formula (5):
    Figure imgf000021_0001
    10. Metodo para producir un compuesto de sulfonamida segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque el metodo se lleva a cabo a la temperatura de reaccion de desde 10 °C hasta 80 °C.
    11. Metodo para producir un compuesto de sulfonamida segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, en el que se usa un disolvente organico a base de nitrilo, un disolvente organico a base de halogeno, un disolvente a base de amina aromatica, o una mezcla de los mismos como disolvente organico.
    12. Metodo para producir un compuesto de sulfonamida segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en el que se usa acetonitrilo, cloruro de metileno, piridina o una mezcla de los mismos como disolvente organico.
    13. Metodo para producir un compuesto de sulfonamida segun una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, en el que se usa N,N-dimetil-4-aminopiridina o piridina como base.
    14. Anhfdrido de acido sulfonico mixto de la formula general (1):
    Figure imgf000021_0002
    en la que R1 y R3 son tal como se definieron anteriormente.
    15. Anhfdrido de acido sulfonico mixto segun la reivindicacion 14, en el que R1 es un grupo piridilo que puede tener un sustituyente.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3433252B1 (en) 2016-03-24 2021-10-27 Syngenta Participations AG Microbicidal oxadiazole derivatives
EP3689349A4 (en) 2017-09-29 2021-06-23 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. MEDICINAL PRODUCT CONTAINING A COMPOUND OF PYRIDYLAMINOACETIC ACID
CA3086445A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Omidenepag combination
CN113260602A (zh) * 2018-12-26 2021-08-13 大金工业株式会社 氟代醇盐的制造方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002322054A (ja) * 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
DE602005016775D1 (de) 2004-01-16 2009-11-05 Wyeth Corp Heterocyclische, ein azol enthaltende sulfonamidinhibitoren der beta-amyloid-produktion
WO2006097488A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 Basf Aktiengesellschaft Use of n- (4-pyridyl) methylsulfonamides for combating arthropodal pests
WO2007067817A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Cv Therapeutics, Inc. Abca1 elevating compounds
WO2008103615A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Kalypsys, Inc. Isoquinolines useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
DE102007061142A1 (de) 2007-12-17 2009-06-18 Olympus Winter & Ibe Gmbh Hysteroskop mit einem Schaft
LT2264009T (lt) * 2008-03-12 2019-04-25 Ube Industries, Ltd. Piridilaminoacto rūgšties junginys
WO2010059627A1 (en) 2008-11-19 2010-05-27 Wyeth Llc Polar quinazolines as liver x receptors ( lxrs ) modulators
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
JP5300033B2 (ja) 2009-03-30 2013-09-25 宇部興産株式会社 緑内障の治療又は予防のための医薬組成物
WO2010125831A1 (en) 2009-05-01 2010-11-04 Raqualia Pharma Inc. Sulfamoyl benzoic acid derivatives as trpm8 antagonists
SG177740A1 (en) * 2009-07-23 2012-02-28 Univ Vanderbilt Substituted benzoimidazolesulfonamides and substituted indolesulfonamides as mglur4 potentiators
ES2750598T3 (es) 2009-09-03 2020-03-26 Bristol Myers Squibb Co Quinazolinas como inhibidores de los canales iónicos de potasio
JP2011057633A (ja) 2009-09-11 2011-03-24 Ube Industries Ltd ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬
WO2011030865A1 (ja) 2009-09-11 2011-03-17 宇部興産株式会社 置換ベンジル化合物
CN102911086B (zh) * 2012-11-19 2014-04-02 江西国化实业有限公司 三氟甲磺酸酐的制备方法
JP6285643B2 (ja) * 2013-03-04 2018-02-28 積水化学工業株式会社 リチウムイオン二次電池用負極材及びその製造方法、並びにリチウムイオン二次電池
AU2014244926A1 (en) 2013-03-28 2015-11-12 Ube Industries, Ltd. Substituted biaryl compound
US9903811B2 (en) * 2014-08-12 2018-02-27 The Boeing Company Multi-spectral reflectometer
JP2017206444A (ja) * 2014-09-26 2017-11-24 宇部興産株式会社 置換フェニル化合物

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