ES2891083T3 - Método para producir un compuesto de sulfonamida N-sustituida - Google Patents

Método para producir un compuesto de sulfonamida N-sustituida Download PDF

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Yasuhito Yamamoto
Masayoshi Oue
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Abstract

Método para producir compuestos de sulfonamida N-sustituida, que comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de sulfonamida de la fórmula general (4): **(Ver fórmula)** en la que R1a es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido y R4 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, con un compuesto orgánico halogenado de la fórmula general (5): **(Ver fórmula)** en la que R5 es un grupo alquilo y X1 es un átomo de halógeno, en presencia de carbonato de cesio o carbonato de potasio en un disolvente orgánico para producir un compuesto de sulfonamida N-sustituida de la fórmula general (6): **(Ver fórmula)** en la que R1a, R4 y R5 son los mismos tal como se definieron anteriormente.

Description

DESCRIPCIÓN
Método para producir un compuesto de sulfonamida N-sustituida
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para producir un compuesto de sulfonamida N-sustituida con alta pureza haciendo reaccionar un compuesto de sulfonamida con un compuesto orgánico halogenado. El método para producir compuestos de sulfonamida N-sustituida de la presente invención implica una base específica y, por tanto, permite que la reacción avance más rápido de lo que hasta ahora era posible y proporciona un alto rendimiento con pocos subproductos, lo que hace que el método sea de gran utilidad en la industria. Además, los compuestos de sulfonamida N-sustituida obtenidos mediante el método de producción de la presente invención son útiles como productos intermedios y principios activos para fármacos.
Técnica anterior
Los compuestos de sulfonamida N-sustituida son útiles en diversos campos como productos medicinales y agroquímicos y materiales orgánicos, o como materias primas y productos intermedios de los mismos. En particular, recientemente se ha notificado que son útiles como productos medicinales. Se han deseado métodos seguros y convenientes para su producción (por ejemplo, véanse los documentos de patente 1 y 2).
En algunos métodos presentados hasta la hecha, los compuestos de sulfonamida N-sustituida se producen haciendo reaccionar un compuesto de sulfonamida con un compuesto orgánico halogenado en presencia de hidruro de sodio (por ejemplo, véanse los documentos de patente 1 y 2 y los documentos no de patente 1 a 5).
En otros métodos, los compuestos de sulfonamida N-sustituida se producen haciendo reaccionar un compuesto de sulfonamida con un compuesto orgánico halogenado en presencia de carbonato de potasio (por ejemplo, véanse los documentos de patente 3 y 4 y el documento no de patente 6).
Además, se han presentado métodos que producen un compuesto de sulfonamida N-sustituida haciendo reaccionar un compuesto de sulfonamida con un compuesto orgánico halogenado en presencia de metóxido de sodio (por ejemplo, véase el documento no de patente 7).
El documento no de patente 8 se refiere a la preparación de potentes inhibidores de farnesiltransferasa de mamífero basados en etilendiamina como agentes antineoplásicos. Se describe la preparación de diversas sulfonamidas terciarias N-sustituidas que tienen restos arilo y/o aralquilo.
El documento de patente 5 describe una composición médica para el tratamiento o la profilaxis de glaucoma que comprende, como principio activo, un compuesto de ácido piridilaminoacético representado por la siguiente fórmula (A), en la que R1, R2 y R3 representan independientemente cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo Ci-C6, Y representa un anillo heteroaromático bicíclico opcionalmente sustituido, Z representa un grupo aromático o un grupo anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Fórmula (A)
Figure imgf000002_0001
El documento de patente 6 divulga compuestos y composiciones de isoquinolina y su aplicación como productos farmacéuticos para el tratamiento de una enfermedad. El documento de patente 6 también divulga métodos de inhibición de la actividad óxido nítrico sintasa en un sujeto humano o animal para el tratamiento de una enfermedad.
El documento de patente 7 divulga el uso de N-(4-piridil)metilsulfonamidas para combatir plagas de artrópodos (artrópodos perjudiciales) y para proteger a los materiales contra la infestación y/o destrucción por parte de dichas plagas.
El documento de patente 8 divulga compuestos de sulfonamida, sus formulaciones farmacéuticas y su uso en la inhibición de la producción de beta-amiloide en pacientes susceptibles de, o que padecen, enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades que resultan de niveles elevados de la proteína beta-amiloide en el cerebro.
El documento no de patente 9 divulga compuestos de sulfonamida que pueden usarse para el tratamiento o la prevención de enfermedad vascular aterosclerótica prematura (es decir, cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular).
El documento no de patente 10 divulga compuestos de sulfonamida que tienen actividad antagonista en el receptor de oxitocina.
Lista de referencias
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO 2009/086123
Documento de patente 2: WO 2010/059627
Documento de patente 3: WO 2007/067817
Documento de patente 4: publicación de solicitud de patente japonesa n.° 2011-057633
Documento de patente 5: EP 2415763 A1
Documento de patente 6: WO 2008/103615
Documento de patente 7: US 2008/214394
Documento de patente 8: US 2005/171180
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2001, vol. 11, 757-760
Documento no de patente 2: Tetrahedron Letters, 1986, vol. 27, n.° 50, 6083-6086
Documento no de patente 3: J. Med. Chem., 1997, vol. 40, 2525-2532
Documento no de patente 4: J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1985, 831-836
Documento no de patente 5: J. Org. Chem., 2002, vol. 67, 5250-5256
Documento no de patente 6: Arzneimittel Forschung (Drug Research), 2008, vol. 58, n.° 11, 585-591
Documento no de patente 7: Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2009, vol. 45, n.° 4, 436-444
Documento no de patente 8: S. Fletcher et al. Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, 6867-6888
Documento no de patente 9: Sexton et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, n.° 22, 4827-4885
Documento no de patente 10: Barton et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, n.° 2, 528-532
Sumario de la invención
Problema que va a resolverse mediante la invención
El hidruro de sodio usado en reacciones similares a las descritas anteriormente genera hidrógeno explosivo durante la reacción, y burbujea vigorosamente y produce calor extremo complicando el control de la temperatura de reacción. Además de ser muy peligroso en las reacciones, el hidruro de sodio presenta muchos problemas de seguridad cuando se manipula o desecha, tales como la generación de burbujas o calor. Además, el hidruro de sodio es una base fuerte y actúa (es reactivo) con los grupos funcionales de compuestos que tienen una estructura complicada tales como productos medicinales, posiblemente dando lugar a la aparición de reacciones secundarias y las consiguientes impurezas no deseadas. Además, el hidruro de sodio se comercializa como una dispersión en aceite al 60% (una mezcla en aceite mineral) que conlleva tratamientos previos problemáticos tales como la retirada del aceite. Por tanto, los métodos de producción que usan hidruro de sodio son menos atractivos en la industria.
Los demás métodos tampoco son satisfactorios en cuanto a rendimiento y son menos atractivos en la industria debido al riesgo de que pueden formarse subproductos mediante la reacción de la base con grupos funcionales reactivos tales como ésteres.
En general, los productos medicinales tienen riesgo de efectos secundarios inesperados provocados por trazas de impurezas. Para lograr una alta calidad de los productos medicinales, la síntesis de los mismos exige en gran medida un método de producción eficiente que tenga alta selectividad y no tenga ninguna impureza tal como materias primas sin reaccionar y subproductos. En particular, la escasez de selectividad y rendimiento en etapas casi finales de la producción aumenta el riesgo de que permanezca una gran cantidad de impurezas y, por tanto, influya significativamente sobre la pureza de los principios farmacéuticos. Por tanto, ha habido una fuerte demanda de un método seguro, altamente selectivo e industrialmente ventajoso capaz de producir sulfonamidas N-sustituidas con alta pureza.
Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un método sencillo e industrialmente ventajoso que pueda producir compuestos de sulfonamida N-sustituida con alto rendimiento y alta pureza. Otro objeto es proporcionar un compuesto de sulfonamida N-sustituida que tenga una mayor calidad que antes mediante tal método de producción.
Medios para resolver los problemas
Los presentes inventores llevaron a cabo extensos estudios sobre los compuestos básicos usados en la reacción entre un compuesto de sulfonamida y un compuesto orgánico halogenado. Como resultado, los presentes inventores han hallado que el carbonato de cesio o carbonato de potasio permite que la reacción avance rápidamente y con buena selectividad, y han desarrollado un método industrialmente ventajoso para la producción de N-sulfonamidas de alta pureza que, mediante el uso de una base de este tipo, puede producir una sulfonamida N-sustituida con alto rendimiento y alta pureza de manera segura con pocas reacciones secundarias, completando de ese modo la presente invención.
Un aspecto de la presente invención reside en un método para producir compuestos de sulfonamida N-sustituida, que incluye una etapa de hacer reaccionar un compuesto de sulfonamida de la fórmula general (4):
Figure imgf000004_0001
en la que
R1a es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido y R4 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, con un compuesto orgánico halogenado de la fórmula general (5):
Figure imgf000004_0002
R5 es un grupo alquilo y X1 es un átomo de halógeno, en presencia de carbonato de cesio o carbonato de potasio en un disolvente orgánico para producir un compuesto de sulfonamida N-sustituida de la fórmula general (6):
Figure imgf000005_0001
Efecto de la invención
Según la presente invención, puede producirse un compuesto de sulfonamida N-sustituida de la fórmula general (6) con alta pureza y alto rendimiento de manera selectiva a partir de un compuesto de sulfonamida de la fórmula general (4) y un compuesto orgánico halogenado de la fórmula general (5) en condiciones suaves de manera sencilla e industrialmente ventajosa.
Modo para llevar a cabo la invención
Un compuesto de sulfonamida N-sustituida de la fórmula general (6) según la presente invención puede obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de sulfonamida de la fórmula general (4) con un compuesto orgánico halogenado de la fórmula general (5) en presencia de carbonato de cesio (Cs2CO3) o carbonato de potasio (K2CO3) en un disolvente orgánico (véase [Fórmula de reacción 1’] a continuación, que ilustra únicamente la reacción usando carbonato de cesio).
[Fórmula de reacción 1’]
Figure imgf000005_0002
En la fórmula, R1a es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroalquilo opcionalmente sustituido y R4 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, R5 es un grupo alquilo y X1 es un átomo de halógeno.
En la presente invención, los siguientes términos, solos o en combinación con otros términos, tienen los significados proporcionados a continuación, a menos que se mencione lo contrario.
“Grupo alquilo” significa un grupo monovalente de hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado. Los ejemplos típicos incluyen grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo butilo, grupo pentilo, grupo hexilo, grupo heptilo, grupo octilo, grupo nonilo y grupo decilo (incluyendo diversos isómeros). Son preferibles los grupos alquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo y grupo hexilo. Son más preferibles los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo y grupo isobutilo.
“Grupo alquenilo” significa un grupo monovalente de hidrocarburo alifático insaturado lineal o ramificado que incluye al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos alquenilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, grupo vinilo, grupo propenilo, grupo butenilo, grupo pentenilo, grupo hexenilo, grupo heptenilo, grupo octenilo, grupo nonenilo y grupo decenilo (incluyendo diversos isómeros). Son preferibles los grupos alquenilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo vinilo, grupo propenilo, grupo butenilo, grupo pentenilo y grupo hexenilo. Son más preferibles los grupos alquenilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo vinilo, grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo, grupo 1 -butenilo y grupo 2-butenilo.
“Grupo alquinilo” significa un grupo monovalente de hidrocarburo alifático insaturado lineal o ramificado que incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos típicos incluyen grupos alquinilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, grupo etinilo, grupo propinilo, grupo butinilo, grupo pentinilo, grupo hexinilo, grupo heptinilo, grupo octinilo, grupo noninilo y grupo decinilo (incluyendo diversos isómeros). Son preferibles los grupos alquinilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo etinilo, grupo propinilo, grupo butinilo, grupo pentinilo y grupo hexinilo. Son más preferibles los grupos alquinilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo etinilo, grupo 2-propinilo, grupo 3-butinilo y grupo 2-butinilo.
“Grupo cicloalquilo” significa un grupo monovalente de hidrocarburo alifático saturado cíclico. Los ejemplos típicos incluyen grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo, grupo ciclooctilo, grupo ciclononilo y grupo ciclodecilo. Son preferibles los grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 8 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexilo, grupo cicloheptilo y grupo ciclooctilo. Son más preferibles los grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo y grupo ciclohexilo.
“Grupo arilo” significa un grupo monovalente de hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico condensado. Los ejemplos típicos incluyen grupos arilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, grupo fenilo, grupo naftilo y grupo antrilo. Son preferibles los grupos arilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo fenilo, grupo 1 -naftilo y grupo 2-naftilo.
“Grupo heteroarilo” significa un grupo monovalente de un compuesto heterocíclico aromático monocíclico o policíclico condensado que incluye al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. Los ejemplos típicos incluyen grupos heteroarilo de 5 a 10 miembros, por ejemplo, grupo pirrolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo triazolilo, grupo piridilo, grupo pirimidinilo, grupo piridazinilo, grupo indolilo, grupo quinolilo; grupo tienilo, grupo benzotienilo; grupo furilo, grupo benzofuranilo; grupo oxazolilo, grupo isoxazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo oxadiazolilo y grupo tiadiazolilo (incluyendo diversos isómeros). Son preferibles los grupos heteroarilo de 5 a 6 miembros, con ejemplos incluyendo grupo 2-pirrolilo, grupo 3-pirrolilo, grupo 1 -pirazolilo, grupo 1,2,4-triazol-1-ilo, grupo 2-piridilo, grupo 3-piridilo, grupo 4-piridilo, grupo 2-pirimidinilo, grupo 4-piridazinilo, grupo 2-tienilo, grupo 3-tienilo, grupo 2-furilo, grupo 3-furilo, grupo 2-tiazolilo y grupo 4-tiazolilo.
“Grupo aralquilo” significa un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. En este caso, “grupo arilo” y “grupo alquilo” son los mismos tal como se definieron anteriormente. Los ejemplos típicos incluyen grupos aralquilo que tienen de 7 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, grupo bencilo, grupo fenetilo, grupo fenilpropilo, grupo fenilbutilo, grupo naftilmetilo y grupo naftiletilo (incluyendo diversos isómeros). Son preferibles los grupos aralquilo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo bencilo, grupo 1 -fenetilo, grupo 2-fenetilo, grupo 3-fenilpropilo y grupo 4-fenilbutilo.
“Grupo heteroarilalquilo” significa un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. En este caso, “grupo heteroarilo” y “grupo alquilo” son los mismos tal como se definieron anteriormente. Los ejemplos típicos incluyen grupos heteroarilalquilo de 6 a 14 miembros, por ejemplo, grupo pirrolilmetilo, grupo pirroliletilo, grupo imidazolilmetilo, grupo imidazoliletilo, grupo pirazolilmetilo, grupo pirazoliletilo, grupo triazolilmetilo, grupo triazoliletilo, grupo piridilmetilo, grupo piridiletilo, grupo pirimidinilmetilo, grupo pirimidiniletilo, grupo piridazinilmetilo, grupo piridaziniletilo, grupo indolilmetilo, grupo indoliletilo, grupo quinolilmetilo, grupo quinolilmetiletilo; grupo tienilmetilo, grupo tieniletilo, grupo benzotienilmetilo, grupo benzotieniletilo; grupo furilmetilo, grupo furiletilo, grupo benzofuranilmetilo, grupo benzofuraniletilo; grupo oxazolilmetilo, grupo oxazoliletilo, grupo isoxazolilmetilo, grupo isoxazoliletilo, grupo tiazolilmetilo, grupo tiazoliletilo, grupo isotiazolilmetilo, grupo isotiazoliletilo, grupo oxadiazolilmetilo, grupo oxadiazoliletilo, grupo tiadiazolilmetilo y grupo tiadiazoliletilo (incluyendo diversos isómeros). Son preferibles los grupos heteroarilalquilo de 6 a 10 miembros, con ejemplos incluyendo grupo 2-piridilmetilo, grupo 3-piridilmetilo, grupo 2-pirimidinilmetilo, grupo 5-pirimidinilmetilo, grupo 2-indolilmetilo, grupo 5-indolilmetilo, grupo 2-benzofuranilmetilo, grupo 5-indolilmetilo, grupo 2-benzotienilmetilo y grupo 5-benzotienilmetilo.
“Átomo de halógeno” o “halo” significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y más preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de bromo.
En la presente invención, la expresión “opcionalmente sustituido” significa, a menos que se mencione lo contrario, que el grupo mencionado antes de la expresión tiene al menos un sustituyente o no tiene sustituyentes (es decir, el grupo no está sustituido). Por ejemplo, un “grupo alquilo opcionalmente sustituido” significa un “grupo alquilo sustituido” o un “grupo alquilo no sustituido”, en el que el “grupo alquilo” es el mismo tal como se definió anteriormente en el presente documento. Los sustituyentes no están particularmente limitados siempre que sean inactivos en los métodos de producción de la presente invención y no provoquen ninguna incompatibilidad química en la estructura.
Los ejemplos de los sustituyentes en los “grupos alquilo opcionalmente sustituidos”, los “grupos alquenilo opcionalmente sustituidos”, los “grupos alquinilo opcionalmente sustituidos” y los “grupos cicloalquilo opcionalmente sustituidos” en R1a incluyen átomos de halógeno; grupos hidroxilo; grupos alcoxilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; grupos amino opcionalmente sustituidos; grupos ciano; y grupos nitro. Dos o más de los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros.
Los ejemplos de los sustituyentes en los “grupos arilo opcionalmente sustituidos”, los “grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos”, los “grupos aralquilo opcionalmente sustituidos” y los “grupos heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos” en R1a incluyen átomos de halógeno; grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; grupos alquenilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono; grupos alquinilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono; grupos arilo opcionalmente sustituidos; grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos; grupos aralquilo opcionalmente sustituidos; grupos heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos; grupos alcoxilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; grupos alcoxialcoxilo que tienen de 2 a 20 átomos de carbono; grupos acilo que tienen de 2 a 11 átomos de carbono; grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 11 átomos de carbono; grupos alcoxicarbonilalquilo que tienen de 3 a 21 átomos de carbono; grupos alcoxicarbonilalcoxilo que tienen de 3 a 21 átomos de carbono; grupos ariloxilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono; grupos aralquiloxilo que tienen de 7 a 14 átomos de carbono; grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; grupos amino opcionalmente sustituidos; grupos ciano; y grupos nitro. Dos o más de los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. Además, cualesquiera dos sustituyentes que estén unidos a átomos de anillo adyacentes pueden formar un anillo junto con tales átomos de anillo.
Los ejemplos de los sustituyentes en los “grupos arilo opcionalmente sustituidos”, los “grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos”, los “grupos aralquilo opcionalmente sustituidos” y los “grupos heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos” en los ejemplos de los sustituyentes descritos anteriormente incluyen átomos de halógeno; grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; grupos alquenilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono; grupos alquinilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; grupos ciano; y grupos nitro. Dos o más de los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros.
“Grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono” en la presente invención significa un grupo -OR (en el que R es cualquiera de los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono descritos anteriormente en el presente documento). Los ejemplos de los grupos alcoxilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono incluyen grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propoxilo, grupo butoxilo, grupo pentiloxilo, grupo hexiloxilo, grupo heptiloxilo, grupo octiloxilo, grupo noniloxilo y grupo deciloxilo (incluyendo diversos isómeros). Son preferibles los grupos alcoxilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propiloxilo, grupo isopropiloxilo, grupo butiloxilo, grupo isobutiloxilo y grupo hexiloxilo. Son más preferibles los grupos alcoxilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo metoxilo, grupo etoxilo, grupo propiloxilo, grupo isopropiloxilo, grupo butiloxilo y grupo isobutiloxilo.
De manera similar, “grupo alcoxialcoxilo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono” significa un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que está sustituido con un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. En este caso, “grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono” es el mismo tal como se definió anteriormente. Son preferibles los grupos alcoxialcoxilo que tienen de 2 a 8 átomos de carbono. Son más preferibles los grupos alcoxialcoxilo que tienen de 2 a 4 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo metoximetoxilo, grupo metoxietoxilo, grupo etoximetoxilo y grupo etoxietoxilo.
De manera similar, “grupo acilo que tiene de 2 a 11 átomos de carbono” significa un grupo -C(=O)-R (en el que R es cualquiera de los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono descritos anteriormente en el presente documento). Los ejemplos de los grupos acilo que tienen de 2 a 11 átomos de carbono incluyen grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo valerilo, grupo hexanoílo, grupo octanoílo y grupo decanoílo (incluyendo diversos isómeros). Son preferibles los grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 7 átomos de carbono. Son más preferibles los grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo acetilo, grupo propionilo, grupo butirilo, grupo isobutirilo, grupo valerilo, grupo isovalerilo y grupo pivaloílo.
De manera similar, “grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 átomos de carbono” significa un grupo -C(=O)-OR (en el que R es cualquiera de los grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono descritos anteriormente en el presente documento). Los ejemplos de los grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 11 átomos de carbono incluyen grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo, grupo butoxicarbonilo, grupo pentiloxicarbonilo, grupo hexiloxicarbonilo, grupo heptiloxicarbonilo, grupo octiloxicarbonilo, grupo noniloxicarbonilo y grupo deciloxicarbonilo (incluyendo diversos isómeros). Son preferibles los grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 7 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo butoxicarbonilo, grupo t-butoxicarbonilo y grupo hexiloxilo. Son más preferibles los grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo metoxicarbonilo, grupo etoxicarbonilo, grupo propoxicarbonilo, grupo isopropoxicarbonilo, grupo butoxicarbonilo y grupo t-butoxicarbonilo.
De manera similar, “grupo alcoxicarbonilalquilo que tiene de 3 a 21 átomos de carbono” significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que está sustituido con un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 átomos de carbono. En este caso, “grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 átomos de carbono” y “grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono” son los mismos tal como se definieron anteriormente. Son preferibles los grupos alcoxicarbonilalquilo que tienen de 3 a 11 átomos de carbono. Son más preferibles los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que están sustituidos con un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono (concretamente, grupos alcoxicarbonilalquilo que tienen de 3 a 9 átomos de carbono), con ejemplos incluyendo grupo metoxicarbonilmetilo, grupo etoxicarbonilmetilo, grupo propoxicarbonilmetilo, grupo isopropoxicarbonilmetilo, grupo butoxicarbonilmetilo, grupo t-butoxicarbonilmetilo, grupo metoxicarboniletilo, grupo etoxicarboniletilo, grupo propoxicarboniletilo, grupo isopropoxicarboniletilo, grupo butoxicarboniletilo y grupo t-butoxicarboniletilo.
De manera similar, “grupo alcoxicarbonilalcoxilo que tiene de 3 a 21 átomos de carbono” significa un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que está sustituido con un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 átomos de carbono. En este caso, “grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 11 átomos de carbono” y “grupo alcoxilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono” son los mismos tal como se definieron anteriormente. Son preferibles los grupos alcoxicarbonilalcoxilo que tienen de 3 a 11 átomos de carbono. Son más preferibles los grupos alcoxilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono que están sustituidos con un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono (concretamente, grupos alcoxicarbonilalcoxilo que tienen de 3 a 9 átomos de carbono), con ejemplos incluyendo grupo metoxicarbonilmetoxilo, grupo etoxicarbonilmetoxilo, grupo propoxicarbonilmetoxilo, grupo isopropoxicarbonilmetoxilo, grupo butoxicarbonilmetoxilo, grupo t-butoxicarbonilmetoxilo, grupo metoxicarboniletoxilo, grupo etoxicarboniletoxilo, grupo propoxicarboniletoxilo, grupo isopropoxicarboniletoxilo, grupo butoxicarboniletoxilo y grupo tbutoxicarboniletoxilo.
De manera similar, “grupo ariloxilo que tiene de 6 a 14 átomos de carbono” significa un grupo -OR' (en el que R' es cualquiera de los arilos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono descritos anteriormente en el presente documento). Los ejemplos de los grupos ariloxilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono incluyen grupo fenoxilo, grupo naftiloxilo y grupo antriloxilo. Son preferibles los grupos ariloxilo que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo fenoxilo, grupo 1 -naftiloxilo y grupo 2-naftiloxilo.
De manera similar, “grupo aralquiloxilo que tiene de 7 a 14 átomos de carbono” significa un grupo -OR” (en el que R” es cualquiera de los grupos aralquilo descritos anteriormente en el presente documento). Los ejemplos típicos incluyen grupos aralquiloxilo que tienen de 7 a 14 átomos de carbono, por ejemplo, grupo benciloxilo, grupo fenetiloxilo, grupo fenilpropiloxilo, grupo fenilbutiloxilo, grupo naftilmetiloxilo y grupo naftiletiloxilo (incluyendo diversos isómeros). Son preferibles los grupos aralquiloxilo que tienen de 7 a 10 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo benciloxilo, grupo 1 -fenetiloxilo, grupo 2-fenetiloxilo, grupo 3-fenilpropiloxilo y grupo 3-fenilbutiloxilo.
De manera similar, “grupo haloalquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono” significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono que está sustituido con uno o más átomos de halógeno. En este caso, “halo” y “grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono” son los mismos tal como se definieron anteriormente. Los ejemplos de los grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono incluyen grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 2,2-difluoroetilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo, grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo y grupo perfluorobutilo. Son preferibles los grupos fluoroalquilo que tienen de 1 a 2 átomos de carbono, con ejemplos incluyendo grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo trifluorometilo, grupo 2-fluoroetilo, grupo 2,2-difluoroetilo, grupo 2,2,2-trifluoroetilo y grupo 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo.
“Grupo amino opcionalmente sustituido” en los ejemplos de los sustituyentes descritos anteriormente significa un grupo amino o un grupo amino que tiene uno o dos sustituyentes. Los ejemplos de los sustituyentes incluyen grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; grupos alcoxicarbonilalquilo que tienen de 3 a 20 átomos de carbono; y grupos acilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono. Dos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes uno de otro.
En una realización preferida de la presente invención, R1a en los compuestos de sulfonamida de las fórmulas generales (4) y (6) es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. En una realización particularmente preferida de la presente invención, R1a en los compuestos de sulfonamida de las fórmulas generales (4) y (6) es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de los “grupos arilo opcionalmente sustituidos (en particular, grupo fenilo)” en R1a incluyen grupos arilo (en particular, grupo fenilo); y grupos arilo (en particular, grupo fenilo) sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos alquenilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, grupos arilo opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos, grupos aralquilo opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos, grupos alcoxilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos alcoxialcoxilo que tienen de 2 a 20 átomos de carbono, grupos acilo que tienen de 2 a 11 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 11 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilalquilo que tienen de 3 a 21 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilalcoxilo que tienen de 3 a 21 átomos de carbono, grupos ariloxilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, grupos aralquiloxilo que tienen de 7 a 14 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos amino opcionalmente sustituidos, grupos ciano y grupos nitro. En este caso, dos o más de los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. Cualesquiera dos sustituyentes unidos a átomos de anillo adyacentes pueden formar un anillo junto con tales átomos de anillo.
El “grupo arilo opcionalmente sustituido (en particular, grupo fenilo)” en R1a es preferiblemente un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (en particular, un grupo fenilo); o un grupo arilo que tiene de 6 a 10 átomos de carbono (en particular, un grupo fenilo) sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y grupos nitro. Dos o más de los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros.
El grupo arilo opcionalmente sustituido en R1a es más preferiblemente un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo, un grupo 2-naftilo, un grupo 4-tolilo, un grupo 3-fluorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 4-clorofenilo, un grupo 4-metoxifenilo, un grupo 3,4-dimetoxifenilo, un grupo 3,4-metilendioxifenilo o un grupo 4-nitrofenilo, y es más preferiblemente un grupo fenilo, un grupo 3-fluorofenilo o un grupo 4-fluorofenilo.
Los ejemplos de los “grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos (en particular, grupo piridilo)” en R1a incluyen grupos heteroarilo (en particular, grupo piridilo); y grupos heteroarilo (en particular, grupo piridilo) sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos alquenilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, grupos alquinilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono, grupos arilo opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos, grupos aralquilo opcionalmente sustituidos, grupos heteroarilalquilo opcionalmente sustituidos, grupos alcoxilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, grupos alcoxialcoxilo que tienen de 2 a 20 átomos de carbono, grupos acilo que tienen de 2 a 11 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilo que tienen de 2 a 11 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilalquilo que tienen de 3 a 21 átomos de carbono, grupos alcoxicarbonilalcoxilo que tienen de 3 a 21 átomos de carbono, grupos ariloxilo que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, grupos aralquiloxilo que tienen de 7 a 14 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos amino opcionalmente sustituidos, grupos ciano y grupos nitro. En este caso, dos o más de los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. Cualesquiera dos sustituyentes unidos a átomos de anillo adyacentes pueden formar un anillo junto con tales átomos de anillo.
El “grupo heteroarilo opcionalmente sustituido (en particular, grupo piridilo)” en R1a es preferiblemente un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros (en particular, un grupo piridilo); o un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros (en particular, un grupo piridilo) sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos alcoxilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, grupos ciano y grupos nitro. Dos o más de los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros. El grupo heteroarilo opcionalmente sustituido en R1a es más preferiblemente un grupo 2-piridilo, un grupo 3-piridilo, un grupo 4-piridilo, un grupo 2-pirrolilo, un grupo 3-pirrolilo, un grupo 2-tienilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 2-furilo, un grupo 2-(3-metil)piridilo, un grupo 2-(4-metil)piridilo, un grupo 3-(2-metil)piridilo, un grupo 2-(3-fluoro)piridilo o un grupo 2-(3-nitro)piridilo, y es más preferiblemente un grupo 2-piridilo o un grupo 3-piridilo.
En el compuesto de la fórmula general (5), X1 es un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, y más preferiblemente un átomo de cloro.
En la presente invención, el compuesto de sulfonamida tiene la fórmula general (4):
Figure imgf000009_0001
En la fórmula,
R1a es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y
R4 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En la presente invención, el compuesto orgánico halogenado tiene la fórmula general (5):
Figure imgf000010_0001
En la fórmula, R5 es un grupo alquilo y X1 es un átomo de halógeno.
En la presente invención, el compuesto de sulfonamida N-sustituida tiene la fórmula general (6):
Figure imgf000010_0002
En las fórmulas generales (4) y (6), R1a es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
En las fórmulas generales (4) y (6), R4 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
Los ejemplos de los sustituyentes en los “grupos arilo opcionalmente sustituido” y los “grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos” en R4 incluyen átomos de halógeno; grupos alquilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; grupos alquenilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono; grupos alquinilo que tienen de 2 a 10 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen de 1 a 10 átomos de carbono; grupos haloalquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; grupos ciano; y grupos nitro. Dos o más de los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes unos de otros.
Los ejemplos de los “grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos” en R4 incluyen grupo tiazol, grupo oxazol, grupo benzotiazol, grupo benzopiridoxintiazol, grupo piridoxintiazol, grupo piridina, grupo piridazina, grupo pirimidina, grupo pirazina, grupo triazina, grupo quinolina, grupo piridobenzotiazol y grupo pirazol (incluyendo diversos isómeros), e incluyen además grupo 2-(4-metil)tiazol, grupo 2-(5-metil)tiazol, grupo 2-(5-fluoro)tiazol, grupo (1H)-1-(3-metil)pirazol, grupo 1H-1-(5-metil)pirazol, grupo 2-(4-metil)oxazol y grupo 2-(5-metil)oxazol.
El “grupo heteroarilo opcionalmente sustituido” en R4 es preferiblemente un grupo 2-tiazol, un grupo 2-(4-metil)tiazol, un grupo 2-(5-fluoro)tiazol, un grupo 1H-1-pirazol, un grupo 1H-(3-metil)pirazol o un grupo 2-metoxitiazol.
En las fórmulas generales (5) y (6), R5 es un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo t-butilo o un grupo n-hexilo.
En la fórmula general (5), X1 es un átomo de halógeno.
La reacción en la presente invención se lleva a cabo en presencia de carbonato de cesio o carbonato de potasio. Es más preferible el carbonato de cesio.
En la presente invención, el carbonato de cesio o el carbonato de potasio se usa preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 10 mol, más preferiblemente de 0,5 a 5 mol y de manera particularmente preferible de 1 a 3 mol por 1 mol del compuesto de sulfonamida de la fórmula general (4).
El carbonato de cesio o el carbonato de potasio usado en la presente invención puede ser un anhídrido o un hidrato, y es preferiblemente un anhídrido.
La pureza del carbonato de cesio o del carbonato de potasio usado en la presente invención no está particularmente limitada, pero es preferiblemente de no menos del 95% y más preferiblemente de no menos del 98%.
La reacción en la presente invención se realiza en presencia de un disolvente orgánico. El disolvente orgánico usado en la reacción de la presente invención no está particularmente limitado siempre que sea inerte en la reacción.
Los ejemplos de los disolventes orgánicos usados en la presente invención incluyen disolventes orgánicos de alcohol tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, alcohol butílico y alcohol t-butílico; disolventes orgánicos de nitrilo tales como acetonitrilo y benzonitrilo; disolventes de amida tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpiridona, dimetilimidazol y 1,3-dimetil-2-imidazolidinona; disolventes orgánicos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano; disolventes de hidrocarburo alifático tales como pentano, hexano, heptano, octano, ciclopentano, ciclohexano y ciclopentano; disolventes de hidrocarburo aromático tales como benceno, tolueno y xileno; y disolventes de éter tales como dietil éter, t-butil metil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Son preferibles los disolventes orgánicos de alcohol, disolventes orgánicos de hidrocarburo aromático, disolventes orgánicos halogenados y disolventes orgánicos de nitrilo, y son más preferibles los disolventes orgánicos de nitrilo. Incidentalmente, estos disolventes orgánicos pueden usarse individualmente, o pueden usarse dos o más en combinación.
El disolvente orgánico se usa preferiblemente en una cantidad de 2 a 200 ml, más preferiblemente de 5 a 50 ml y de manera particularmente preferible de 5 a 20 ml por 1 g del compuesto de sulfonamida de la fórmula general (4).
La reacción en la presente invención se realiza, por ejemplo, mezclando un compuesto de sulfonamida de la fórmula general (4), un compuesto orgánico halogenado de la fórmula general (5), carbonato de cesio o carbonato de potasio y un disolvente orgánico, y dejando reaccionar los compuestos entre sí mientras se realiza agitación. En este caso, la presión de reacción no está particularmente limitada, pero es preferible la presión normal.
En la reacción de la presente invención, la temperatura de reacción es, por ejemplo, de -20 a 130°C, preferiblemente de 0 a 90°C, más preferiblemente de 30 a 90°C y de manera particularmente preferible de 60 a 90°C.
El sistema de reacción en la presente invención es generalmente un sistema heterogéneo sólido-líquido. Después de completarse la reacción, el producto puede recuperarse con alta pureza fácilmente filtrando el sistema para retirar el carbonato de cesio o carbonato de potasio y sometiendo el filtrado a concentración, extracción o cristalización.
El aparato de producción usado en la reacción de la presente invención no está particularmente limitado. Por ejemplo, puede usarse un aparato de producción habitual incluyendo un recipiente de reacción, un dispositivo de calentamiento (enfriamiento) y un dispositivo de destilación (por ejemplo, un colector Dean-Stark).
Un compuesto de sulfonamida N-sustituida de la fórmula general (6) que se obtiene mediante el método de la presente invención puede purificarse adicionalmente mediante un método habitual tal como destilación, separación, extracción, cristalización, recristalización o cromatografía en columna.
En el método de producción de la presente invención, el compuesto de sulfonamida N-sustituida de la fórmula general (6) se obtiene de manera selectiva mediante el uso de carbonato de cesio o carbonato de potasio. Por tanto, el compuesto contiene una cantidad extremadamente pequeña de contaminantes subproducidos que surgen de reacciones secundarias que se producen con frecuencia en los métodos de producción convencionales y que son difíciles de retirar y, por tanto, logra una mayor seguridad como producto medicinal.
Preferiblemente, el compuesto de sulfonamida N-sustituida de la fórmula general (6) que se obtiene mediante el método de producción de la presente invención tiene una pureza mediante HPLC de no menos del 99,5% y el contenido de cualquiera de las impurezas presentes en el compuesto es de menos del 0,10% cada una. Más preferiblemente, la pureza mediante HPLC es de no menos del 99,9%.
Por tanto, la presente invención puede proporcionar un compuesto de sulfonamida N-sustituida de la fórmula general (6) de alta pureza. El compuesto de sulfonamida N-sustituida de la fórmula general (6) según la presente invención tiene alta pureza; preferiblemente, la pureza mediante HPLC del mismo es de no menos del 99,5% y el contenido de cualquiera de las impurezas presentes en el compuesto es de menos del 0,10% cada una. Más preferiblemente, la pureza mediante HPLC es de no menos del 99,9%.
La presente invención puede proporcionar un compuesto orgánico halogenado de la fórmula general (5) y un compuesto de hidroximetilo que es una materia prima para el compuesto orgánico halogenado. Tales compuestos tienen la fórmula general (9):
Figure imgf000012_0001
En la fórmula general (9), R5 es un grupo alquilo, por ejemplo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, y es preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo t-butilo o un grupo n-hexilo. X2 es un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo, y es preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de bromo. Se divulgan realizaciones específicas de los compuestos de la fórmula general (9) en los ejemplos a continuación.
Ejemplos
A continuación, la presente invención se describirá con detalle mediante la presentación de ejemplos, pero el alcance de la presente invención no se limita a los mismos.
La estructura de los compuestos objetivo obtenidos se identificó mediante métodos tales como análisis espectrales de IR y RMN. Además, los rendimientos de reacción (método de patrón interno) y las purezas químicas se midieron usando cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC).
[Ejemplo 1]
Figure imgf000012_0002
Síntesis de 2-{[6-({N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamido}metil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo Se cargó un recipiente de vidrio que tenía un volumen interno de aproximadamente 50 ml y equipado con un agitador, un termómetro y una unidad de enfriamiento superior con 3,21 g (10,2 mmol) de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamida, 2,43 g (10,0 mmol) de 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo obtenido en el ejemplo 6, 6,65 g (20,4 mmol) de carbonato de cesio y 17,6 g de acetonitrilo. Se agitó la mezcla mientras se realizaba calentamiento a 80°C. Se realizó la reacción durante 2 horas hasta que el porcentaje de área de la materia prima 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo en el análisis por cromatografía de líquidos de alta resolución disminuyó hasta el 0,03% o menos. Se llevó a cabo la reacción adicionalmente durante 2 horas. Las conversiones de reacción de 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo después de 1 hora y 2 horas desde el inicio de la agitación térmica fueron del 99,88% y del 99,97%, respectivamente. Después de completarse la reacción, se enfrió el líquido de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite (nombre comercial), y se lavó el residuo con acetonitrilo. Se analizó cuantitativamente el filtrado obtenido mediante cromatografía de líquidos de alta resolución y se halló que contenía 5,08 g del producto objetivo (rendimiento de reacción del 97,5%). A continuación, se concentró el líquido de reacción a presión reducida hasta que el peso del líquido fue de 7,85 g. Después de la adición de 42,8 g de tolueno, se lavó el producto con agua tres veces. Se combinó la fase orgánica resultante con 31,5 ml (31,5 mmol) de ácido clorhídrico 1 mol/l. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se separó. La fase orgánica separada contenía 0,17 g del producto objetivo (correspondiente a un rendimiento del 3,2%). A la fase acuosa se le añadieron 42,8 g de tolueno y 34,6 ml (34,6 mmol) de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l. Se calentó la mezcla hasta 40°C y se agitó durante 20 minutos. Se realizó filtración en caliente a 40°C y, después de eso, se separó el líquido. Se lavó la fase orgánica obtenida con agua dos veces. Se concentró la fase orgánica a presión reducida hasta que el peso del líquido fue de 8,97 g, y se añadieron 7,40 g de 2-propanol. Se calentó la mezcla hasta 60°C, después se enfrió gradualmente, se agitó a 33°C durante 30 minutos, se enfrió lentamente hasta no más de 5°C y se agitó a la temperatura durante 1 hora. Se recuperó el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con 2-propanol frío y se secó a vacío a 50°C para dar 3,90 g de 2-{[6-({N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamido}metil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo como un sólido marrón claro (rendimiento de aislamiento del 75,1% en cuanto a la materia prima 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo). La cromatografía de alta resolución HPLC mostró que la pureza cuantitativa fue del 99,5% y el compuesto contenía el 0,04% de la materia prima N-[4-(1H-pirazol 1- il)bencil]piridin-3-sulfonamida. En la medición mediante cromatografía de líquidos de alta resolución HPLC (longitud de onda de 260 nm), no se detectaron impurezas que tuvieran un porcentaje de área del 0,1% o superior.
A continuación se describen las propiedades del 2-{[6-({N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamido}metil)piridin-2- il]amino}acetato de isopropilo obtenido.
EI-EM (m/z): 520 [M].
CI-EM (m/z): 521 [M+1].
1H-RMN (CDCls, 8 (ppm)): 1,24 (6H, d, J = 6,3 Hz), 3,82 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,31 (2H, s), 4,64 (2H, s), 4,94 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,07 (1H, sep, J = 6,3 Hz), 6,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 7,2, 0,5 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 2,5, 1,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,3, 7,2 Hz), 7,32 (1H, ddd, J = 8,0, 4,9, 0,8 Hz), 7,37-7,42 (2H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 1,8, 0,6 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 2,6, 0,6 Hz), 7,94 (1H, ddd, J = 8,0, 2,4, 1,7 Hz), 8,69 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,98 (1H, dd, J = 2,4, 0,8 Hz).
13C-RMN (CDCls, 8 (ppm)): 21,8, 43,7, 51,0, 51,1, 68,9, 107,4, 107,7, 112,6, 119,2, 123,3, 126,7, 129,9, 133,8, 134,6, 137,3, 137,6, 139,8, 141,1, 148,0, 152,6, 153,2, 157,3, 170,5.
IR (KBr cm-1): 764 (C-H), 1161 (S=O), 1525 (C=N), 1737 (C=O), (2981,2933) (C-H), 3437 (N-H).
Análisis elemental: Calc. C, 59,80%; H, 5,31%; N, 16,07%
Hallado: C, 59,98%; H, 5,42%; N, 16,14%
[Ejemplo 2]
Figure imgf000013_0001
Síntesis de 2-({6-[(N-bencilpiridin-3-sulfonamido)metil]piridin-2-il}amino)acetato de isopropilo
Se cargó un recipiente de vidrio que tenía un volumen interno de aproximadamente 50 ml y equipado con un agitador, un termómetro y una unidad de enfriamiento superior con 0,253 g (1,02 mmol) de N-bencilpiridin-3-sulfonamida, 0,243 g (1,00 mmol) de 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo obtenido en el ejemplo 6, 0,665 g (2,04 mmol) de carbonato de cesio y 1,76 g de acetonitrilo. Se agitó la mezcla mientras se realizaba calentamiento a 80°C. Se realizó la reacción durante 2 horas hasta que el porcentaje de área de la materia prima 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo en el análisis por cromatografía de líquidos de alta resolución disminuyó hasta el 0,03% o menos. Se llevó a cabo la reacción adicionalmente durante 2 horas. Las conversiones de reacción de 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo después de 1 hora y 2 horas desde el inicio de la agitación térmica fueron del 99,81% y de al menos el 99,99%, respectivamente. Después de completarse la reacción, se enfrió el líquido de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite (nombre comercial), y se lavó el residuo con acetonitrilo. Se analizó cuantitativamente el filtrado obtenido mediante cromatografía de líquidos de alta resolución y se halló que contenía 0,430 g del producto objetivo (rendimiento de reacción del 94,5%). A continuación, se concentró el líquido de reacción a presión reducida hasta que el peso del líquido fue de 0,785 g. Después de la adición de 4,3 g de tolueno, se lavó el producto con agua tres veces. Durante este proceso, se formó una emulsión. Aunque esta emulsión contenía una porción del producto objetivo, se desechó junto con la fase acuosa. Se combinó la fase orgánica resultante con 3,15 ml (3,15 mmol) de ácido clorhídrico 1 mol/l. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se separó. A la fase acuosa se le añadieron 4,27 g de tolueno y 3,46 ml (3,46 mmol) de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l. Se calentó la mezcla hasta 40°C y se agitó durante 20 minutos. Se separó el líquido. Se lavó la fase orgánica obtenida con agua dos veces. Se concentró la fase orgánica a presión reducida hasta que el peso del líquido fue de 0,239 g. De esta manera, se obtuvo 2-({6-[(N-bencilpiridin-3-sulfonamido)metil]piridin-2-il}amino)acetato de isopropilo como un sólido marrón claro (rendimiento de aislamiento del 53,8% en cuanto a la materia prima 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo). La cromatografía de líquidos de alta resolución HPLC mostró que la pureza cuantitativa fue del 98,0%. En la medición mediante cromatografía de líquidos de alta resolución HPLC (longitud de onda de 260 nm), no se detectaron impurezas que tuvieran un porcentaje de área del 0,1% o superior.
A continuación se describen las propiedades del 2-({6-[(N-bencilpiridin-3-sulfonamido)metil]piridin-2-il}amino)acetato de isopropilo obtenido.
EI-EM (m/z): 454 [M].
CI-EM (m/z): 455 [M+1].
1H-RMN (CDCls, 8 (ppm)): 1,27 (6H, d, J = 6,3 Hz), 3,82 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,31 (2H, s), 4,62 (2H, s), 4,73 (1H, t, J = 5,2 Hz), 5,09 (1H, sep, J = 6,3 Hz), 6,26 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,43 (1H, d, J = 6,9 Hz), 7,26-7,33 (7H, m), 7,90-7,93 (1H, m), 8,69 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,95 (1H, dd, J = 2,3, 0,7 Hz).
13C-RMN (CDCls, 8 (ppm)): 21,8, 43,8, 51,1, 51,6, 69,0, 107,2, 112,6, 123,2, 127,9, 128,6, 128,8, 134,7, 135,6, 137,6, 137,7, 148,2, 152,5, 153,6, 157,3, 170,5.
IR (KBr cm-1): 1169 (S=O), 1724 (C=O), (2936, 2984) (C-H), 3428 (N-H).
Análisis elemental: Calc. C, 60,77%; H, 5,77%; N, 12,33%
Hallado: C, 61,03%; H, 5,85%; N, 12,15%
[Ejemplo 3]
Figure imgf000014_0001
Síntesis de 2-{[6-({N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamido}metil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo Se cargó un recipiente de vidrio que tenía un volumen interno de aproximadamente 30 ml y equipado con un agitador, un termómetro y una unidad de enfriamiento superior con 641 mg (2,04 mmol) de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamida, 485 mg (2,00 mmol) de 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo obtenido en el ejemplo 6, 1,33 g (4,08 mmol) de carbonato de cesio y 3,53 g de acetonitrilo. Se agitó la mezcla a 30°C. Se realizó la reacción durante 26 horas hasta que el porcentaje de área de la materia prima 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo en el análisis por cromatografía de líquidos de alta resolución disminuyó hasta el 0,3% o menos. Se llevó a cabo la reacción adicionalmente durante 2 horas. Después de completarse la reacción, se filtró el líquido de reacción y se lavó el residuo con acetonitrilo. Se analizó cuantitativamente el filtrado obtenido mediante cromatografía de líquidos de alta resolución y se halló que contenía 991 mg del producto objetivo (rendimiento de reacción del 95,2%).
[Ejemplo 4]
Síntesis de 2-{[6-({N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamido}metil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo Se cargó un recipiente de vidrio que tenía un volumen interno de aproximadamente 50 ml y equipado con un agitador, un termómetro y una unidad de enfriamiento superior con 3,21 g (10,2 mmol) de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamida, 2,43 g (10,0 mmol) de 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo obtenido en el ejemplo 6, 2,82 g (20,4 mmol) de carbonato de potasio y 17,6 g de acetonitrilo. Se agitó la mezcla mientras se realizaba calentamiento a 80°C. Se realizó la reacción durante 10 horas hasta que el porcentaje de área de la materia prima 2-{[6-(clorometil)piridin-2-ilamino]acetato de isopropilo en el análisis por cromatografía de líquidos de alta resolución disminuyó hasta el 0,03% o menos. La conversión de la reacción de 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo después de 1 hora desde el inicio de la agitación térmica fue del 43,9%. Después de completarse la reacción, se enfrió el líquido de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite (nombre comercial), y se lavó el residuo con acetonitrilo. Se analizó cuantitativamente el filtrado obtenido mediante cromatografía de líquidos de alta resolución y se halló que contenía 5,00 g del producto objetivo (rendimiento de reacción del 96,0%). A continuación, se concentró el líquido de reacción a presión reducida hasta que el peso del líquido fue de 7,85 g. Después de la adición de 42,77 g de tolueno, se lavó el producto con agua tres veces. Se combinó la fase orgánica resultante con 31,5 ml (31,5 mmol) de ácido clorhídrico 1 mol/l. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se separó. La fase orgánica separada contenía 0,62 g del producto objetivo (correspondiente a un rendimiento del 11,8%). A la fase acuosa se le añadieron 42,77 g de tolueno y 34,6 ml (34,6 mmol) de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l. Se calentó la mezcla hasta 40°C y se agitó durante 20 minutos. Se realizó filtración en caliente a 40°C y, después de eso, se separó el líquido. Se lavó la fase orgánica obtenida con agua dos veces. Se concentró la fase orgánica a presión reducida hasta que el peso del líquido fue de 8,97 g, y se añadieron 7,40 g de 2-propanol. Se calentó la mezcla hasta 60°C, se enfrió gradualmente y, a la temperatura que se produjo la precipitación de un cristal, se agitó durante 30 minutos. Después de eso, se enfrió la mezcla lentamente hasta no más de 5°C y se agitó a la temperatura durante 1 hora. Se filtró la suspensión resultante, y se lavó el residuo con 2-propanol frío y se secó a vacío a 50°C para dar 3,90 g de 2-{[6-({N-[4-(lH-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamido}metil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo como un sólido marrón claro (rendimiento de aislamiento del 74,9% en cuanto a la materia prima 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo). La cromatografía de alta resolución HPLC mostró que la pureza cuantitativa fue del 99,0% y el compuesto contenía el 0,11% de la materia prima N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamida.
A continuación se describen las propiedades del 2-{[6-({N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamido}metil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo obtenido.
EI-EM (m/z): 520 [M].
CI-EM (m/z): 521 [M+1].
1H-RMN (CDCla, 8 (ppm)): 1,24 (6H, d, J = 6,3 Hz), 3,82 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,31 (2H, s), 4,64 (2H, s), 4,94 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,07 (1H, sep, J = 6,3 Hz), 6,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 7,2, 0,5 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 2,5, 1,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,3, 7,2 Hz), 7,32 (1H, ddd, J = 8,0, 4,9, 0,8 Hz), 7,37-7,42 (2H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 1,8, 0,6 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 2,6, 0,6 Hz), 7,94 (1H, ddd, J = 8,0, 2,4, 1,7 Hz), 8,69 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,98 (1H, dd, J = 2,4, 0,8 Hz).
13C-RMN (CDCla, 8 (ppm)): 21,8, 43,7, 51,0, 51,1, 68,9, 107,4, 107,7, 112,6, 119,2, 123,3, 126,7, 129,9, 133,8, 134,6, 137,3, 137,6, 139,8, 141,1, 148,0, 152,6, 153,2, 157,3, 170,5.
IR (KBr cm-1): 764 (C-H), 1161 (S=O), 1525 (C=N), 1737 (C=O), (2981, 2933) (C-H), 3437 (N-H).
Análisis elemental: Calc. C, 59,80%; H, 5,31%; N, 16,07%
Hallado: C, 59,98%; H, 5,42%; N, 16,14%
[Ejemplo comparativo 1]
Síntesis de 2-{[6-({N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamido}metil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo
Se cargó un recipiente de vidrio que tenía un volumen interno de aproximadamente 50 ml y equipado con un agitador, un termómetro y una unidad de enfriamiento superior con 3,21 g (10,2 mmol) de N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamida, 2,43 g (10,0 mmol) de 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo obtenido en el ejemplo 6, 2,16 g (20,4 mmol) de carbonato de sodio y 17,6 g de acetonitrilo. Se agitó la mezcla mientras se realizaba calentamiento a 80°C. Se realizó la reacción durante 110 horas hasta que el porcentaje de área de la materia prima 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo en el análisis por cromatografía de líquidos de alta resolución disminuyó hasta el 0,05% o menos. La conversión de la reacción de 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo después de 1 hora desde el inicio de la agitación térmica fue del 0,92%. Después de completarse la reacción, se enfrió el líquido de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró a través de Celite (nombre comercial), y se lavó el residuo con acetonitrilo. Se analizó cuantitativamente el filtrado obtenido mediante cromatografía de líquidos de alta resolución y se halló que contenía 0,72 g del producto objetivo (rendimiento de reacción del 13,8%). A continuación, se concentró el líquido a presión reducida hasta que su peso fue de 7,85 g. Después de la adición de 42,6 g de tolueno, se lavó el producto con agua tres veces. Se desecharon los componentes de alquitrán que se habían separado durante el lavado con agua junto con la fase acuosa. Se combinó la fase orgánica resultante con 31,5 ml (31,5 mmol) de ácido clorhídrico 1 mol/l. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se separó. A la fase acuosa se le añadieron 42,6 g de tolueno y 34,6 ml (34,6 mmol) de una disolución acuosa de hidróxido de sodio 1 mol/l. Se calentó la mezcla hasta 40°C y se agitó durante 20 minutos. Se realizó filtración en caliente a 40°C y, después de eso, se separó el líquido. Se lavó la fase orgánica obtenida con agua dos veces. Se concentró la fase orgánica a presión reducida para dar 0,764 de un líquido viscoso marrón oscuro que contenía 2-{[6-({N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamido}metil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo. La cromatografía de alta resolución HPLC mostró que la pureza cuantitativa fue del 60,2% y el peso neto fue de 0,460 g (rendimiento de aislamiento del 8,8% en cuanto a la materia prima 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo).
A continuación se describen las propiedades del 2-{[6-({N-[4-(1H-pirazol-1-il)bencil]piridin-3-sulfonamido}metil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo obtenido.
EI-EM (m/z): 520 [M].
CI-EM (m/z): 521 [M+1].
1H-RMN (CDCla, 8 (ppm)): 1,24 (6H, d, J = 6,3 Hz), 3,82 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,31 (2H, s), 4,64 (2H, s), 4,94 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,07 (1H, sep, J = 6,3 Hz), 6,26 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,41 (1H, dd, J = 7,2, 0,5 Hz), 6,46 (1H, dd, J = 2,5, 1,8 Hz), 7,25 (1H, dd, J = 8,3, 7,2 Hz), 7,32 (1H, ddd, J = 8,0, 4,9, 0,8 Hz), 7,37-7,42 (2H, m), 7,62-7,66 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 1,8, 0,6 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 2,6, 0,6 Hz), 7,94 (1H, ddd, J = 8,0, 2,4, 1,7 Hz), 8,69 (1H, dd, J = 4,8, 1,6 Hz), 8,98 (1H, dd, J = 2,4, 0,8 Hz).
13C-RMN (CDCla, 8 (ppm)): 21,8, 43,7, 51,0, 51,1, 68,9, 107,4, 107,7, 112,6, 119,2, 123,3, 126,7, 129,9, 133,8, 134,6, 137,3, 137,6, 139,8, 141,1, 148,0, 152,6, 153,2, 157,3, 170,5.
IR (KBr cm-1): 764 (C-H), 1161 (S=O), 1525 (C=N), 1737 (C=O), (2981,2933) (C-H), 3437 (N-H).
[Ejemplo 5]
Síntesis de 2-{[6-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo
Se cargó un recipiente de vidrio que tenía un volumen interno de aproximadamente 2 l y equipado con un agitador, un termómetro y una unidad de enfriamiento superior con 948 g de 2-propanol y 76,7 g de ácido sulfúrico concentrado. Se calentó la mezcla hasta 75°C. Se añadió gota a gota, a lo largo de un periodo de 40 minutos, una disolución mixta de 135 g de 2-{[(t-butoxicarbonil)(6-hidroximetilpiridin-2-il)]amino}acetato de t-butilo sintetizado mediante el método descrito en el ejemplo de referencia 3-(b) de la publicación de solicitud de patente japonesa n.° 2011-57633, en 45 g de tolueno y 311 g de 2-propanol. Se agitó la mezcla resultante durante 6 horas mientras se realizaba calentamiento a 78°C. Después del enfriamiento, se concentró a vacío el líquido a una presión interna de 20 hPa y una temperatura externa de 40°C hasta que el peso del líquido fue de 309 g. Se añadieron 677 g de tolueno y 406 g de agua, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente y se separó. Se añadió gota a gota la fase acuosa obtenida, a lo largo de un periodo de 20 minutos, a una disolución mixta preparada por separado de 129 g de hidrogenocarbonato de sodio en 812 g de agua y 677 g de tolueno. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora y se separó. Se extrajo la fase acuosa con 338 g de tolueno. Se combinaron las fases orgánicas obtenidas y se lavaron con 426 g de una disolución acuosa de cloruro de sodio al 5% en peso. Por tanto, se obtuvo una fase orgánica que pesaba 1370 g. Se recogió una porción de aproximadamente 1356 g y se concentró hasta que el peso del líquido fue de 113 g. Después de eso, se ajustó el peso del líquido a 300 g mediante la adición de tolueno. A esta disolución, se le añadieron 190 g de n-heptano. Se calentó la mezcla hasta 45°C para disolver el cristal y, después de eso, se enfrió hasta 35°C. Se añadió una pequeña cantidad de un cristal de siembra sintetizado por separado mediante el procedimiento similar y se realizó agitación a 35°C durante 1 hora. La cantidad del cristal aumentó gradualmente durante la agitación. Se añadieron gota a gota 365 g de n-heptano a lo largo de un periodo de 30 minutos. Se redujo la temperatura interna hasta 5°C en 40 minutos y se agitó la mezcla a la temperatura durante 30 minutos. Se recuperó el cristal precipitado mediante filtración, se lavó con n-heptano y se secó a 50°C a presión reducida para dar 70,4 g de 2-{[6-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo como un polvo blanco. La cromatografía de alta resolución HPLc mostró que la pureza cuantitativa fue del 94,3% y el peso neto fue de 66,4 g (rendimiento de aislamiento del 74,7% en cuanto a la materia prima 2-{[(t-butoxicarbonil)(6-hidroximetilpiridin-2-il)]amino}acetato de t-butilo).
A continuación se describen las propiedades del 2-{[6-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo obtenido.
EI-EM (m/z): 224 [M].
CI-EM (m/z): 225 [M+1].
1H-RMN (CDCls, 8 (ppm)): 1,27 (6H, d, J = 6,3 Hz), 3,76 (1H, s), 4,10 (2H, d, J = 5,5 Hz), 4,59 (2H, s), 5,00 (1H, s), 5,10 (1H, m), 6,36 (1H, dd, J = 8,2, 0,6 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 7,3, 0,7 Hz), 7,41 (1H, ddd, J = 5,74, 3,88 Hz).
13C-RMN (CDCls, 8 (ppm)): 21,8, 44,1, 63,5, 69,0, 106,6, 109,5, 138,0, 156,8, 156,9, 170,7.
IR (KBr cm'1): 416, 469, 531, 559, 731, 785, 826, 862, 903, 916, 941, 980, 1014, 1052, 1082, 1106, 1131, 1147, 1182, 1217, 1256, 1276, 1347, 1378, 1402, 1471, 1526 (C=N), 1582, 1607, 1687, 1724 (C=O), 2878, 2935 (C-H), 2983 (C-H), 3381 (N-H).
Análisis elemental: Calc. C, 58,91%; H, 7,19%; N, 12,49%
Hallado: C, 58,99%; H, 7,17%; N, 12,48%
[Ejemplo 6]
Síntesis de 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo
A temperatura ambiente, se añadieron gota a gota 19,6 g de cloruro de tionilo a lo largo de un periodo de 20 minutos a una disolución de 35,7 g de 2-{[6-(hidroximetil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo obtenido en el ejemplo 5 en 396 g de cloruro de metileno. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota el líquido de reacción resultante a una suspensión de mezcla de 37,8 g de hidrogenocarbonato de sodio y 149 g de agua. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 minutos y se separó. Se deshidrató la fase orgánica mediante la adición de 6,73 g de sulfato de magnesio. Se concentró el filtrado hasta sequedad a 50°C. De esta manera, se obtuvieron 37,8 g de 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo como un sólido marrón claro.
A continuación se describen las propiedades del 2-{[6-(clorometil)piridin-2-il]amino}acetato de isopropilo obtenido.
EI-EM (m/z): 242 [M].
CI-EM (m/z): 243 [M+1].
1H-RMN (CDCla, 8 (ppm)): 1,24 (6H, m), 4,10 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,48 (2H, s), 5,03 (1H, s), 5,10 (1H, m), 6,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 7,8, 7,8 Hz).
13C-RMN (CDCla, 8 (ppm)): 21,8, 44,0, 44,7, 68,9, 107,7, 112,2, 138,1, 154,6, 157,3, 170,7.
IR (KBr cm-1): 415, 446, 530, 560, 627, 735, 804, 827, 874, 903, 939, 952, 982, 1042, 1088, 1108, 1128, 1144, 1167, 1180, 1219, 1269, 1281, 1350, 1378, 1400, 1420, 1434, 1470, 1525 (C=N), 1580, 1613, 1690, 1728 (C=O), 2878, 2934 (C-H), 2981 (C-H), 3379 (N-H).
Análisis elemental: Calc. C, 54,44%; H, 6,23%; N, 11,54%
Hallado: C, 54,46%; H, 6,23%; N, 11,56%
Aplicabilidad industrial
La presente invención se refiere a un método para obtener un compuesto de sulfonamida N-sustituida con alta pureza haciendo reaccionar un compuesto de sulfonamida con un compuesto orgánico halogenado. El método para producir compuestos de sulfonamida N-sustituida de la presente invención implica una base específica y, por tanto, permite que la reacción avance más rápido de lo que hasta ahora era posible y proporciona un alto rendimiento con pocos subproductos, lo que hace que el método sea de gran utilidad en la industria. Además, los compuestos de sulfonamida N-sustituida obtenidos mediante el método de la presente invención tienen alta pureza y reúnen los requisitos para su uso como productos intermedios y principios activos para fármacos.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    i. Método para producir compuestos de sulfonamida N-sustituida, que comprende una etapa de hacer reaccionar un compuesto de sulfonamida de la fórmula general (4):
    Figure imgf000018_0001
    en la que R1a es un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido y R4 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido,
    con un compuesto orgánico halogenado de la fórmula general (5):
    Figure imgf000018_0002
    en presencia de carbonato de cesio o carbonato de potasio en un disolvente orgánico para producir un compuesto de sulfonamida N-sustituida de la fórmula general (6):
    Figure imgf000018_0003
  2. 2. Método para producir compuestos de sulfonamida N-sustituida según la reivindicación 1, en el que R1a es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
  3. 3. Método para producir compuestos de sulfonamida N-sustituida según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1a es un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido.
  4. 4. Método para producir compuestos de sulfonamida N-sustituida según la reivindicación 1, en el que X1 es un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
  5. 5. Método para producir compuestos de sulfonamida N-sustituida según la reivindicación 1 ó 4, en el que X1 es un átomo de cloro o un átomo de bromo.
  6. 6. Método para producir compuestos de sulfonamida N-sustituida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la temperatura de reacción es de 0 a 90°C.
  7. 7. Método para producir compuestos de sulfonamida N-sustituida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el disolvente orgánico es acetonitrilo.
  8. 8. Compuesto de la fórmula general (9):
    Figure imgf000019_0001
    en la que R5 es un grupo alquilo y X2 es un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo.
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