CN106458904A - N‑取代磺酰胺化合物及其制造方法 - Google Patents

N‑取代磺酰胺化合物及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(3)所示的N‑取代磺酰胺化合物的制造方法，其包含如下工序：使通式(1)所示的磺酰胺化合物与通式(2)所示的卤化有机化合物在碳酸铯或碳酸钾的存在下、在有机溶剂中反应。

Description

N-取代磺酰胺化合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及使磺酰胺化合物与卤化有机化合物反应来获得高纯度的N-取代磺酰胺化合物的制造方法。本发明的N-取代磺酰胺化合物的制造方法通过使用特定的碱，为比以往反应快、高收率、副产物少的、工业上也非常有用的方法。另外，通过本发明的制造方法得到的N-取代磺酰胺化合物是作为医药中间体及原料有用的化合物。
背景技术
N-取代磺酰胺化合物是作为医药/农药品及有机材料、或者作为它们的原料及中间体在各种领域有用的化合物。其中，近年来报道了作为医药品有用，目前仍然期望提供安全、简便的制造方法(例如参照专利文献1、2)。
目前为止，作为制造N-取代磺酰胺化合物的方法，报道了使磺酰胺化合物在氢化钠的存在下与卤化有机化合物反应的制造方法(例如参照专利文献1、2、及非专利文献1～5)。
另外，作为制造N-取代磺酰胺化合物的方法，报道了使磺酰胺化合物在碳酸钾的存在下与卤化有机化合物反应的制造方法(例如参照专利文献3、4、及非专利文献6)。
另外，作为制造N-取代磺酰胺化合物的方法，报道了使磺酰胺化合物在甲醇钠的存在下与卤化有机化合物反应的制造方法(例如参照非专利文献7)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2009/086123号公报
专利文献2：WO2010/059627号公报
专利文献3：WO2007/067817号公报
专利文献4：日本特开2011-057633号公报
非专利文献
非专利文献1：Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2001,Vol.11,757-760
非专利文献2：Tetrahedron Letters,1986,Vol.27,No.50,6083-6086
非专利文献3：J.Med.Chem.,1997,Vol.40,2525-2532
非专利文献4：J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1985,831-836
非专利文献5：J.Org.Chem.,2002,Vol.67,5250-5256
非专利文献6：Arzneimittel Forschung(DrugResearch),2008,Vol.58,No.11,585-591
非专利文献7：Chemistry of Heterocyclic Compounds,2009,Vol.45,No.4,436-444
发明内容
发明要解决的问题
目前为止，同样的反应中所使用的氢化钠在反应中会产生爆炸性的氢，并且伴随剧烈的发泡·异常放热，难以控制反应温度，非常危险。另外，氢化钠在其处理时也存在发泡·放热等涉及安全性的许多问题。另外，氢化钠为强碱，在医药品等具有复杂的骨架的化合物的情况下，还存在如下情况：对其他(反应性)官能团也产生作用，使目标反应以外的反应进行，产生不优选的杂质。进而氢化钠的市售品为60％的油分散剂(矿物油混合物)，油的除去等预处理操作烦杂。因此，使用氢化钠的制造方法不优选作为工业制造方法。
进而，其他方法也为在收率方面无法令人满意的方法，另外，在具有酯等反应性官能团的情况下，也有因与所使用的碱的反应而产生副产物的可能性，不是工业上优选的方法。
通常，医药品有因微量杂质的混入而产生不期待的副作用的可能性。因此，在医药品合成时，为了获得高品质的产物，强烈要求选择性高、没有未反应原料、副产物等的有效的制造方法。尤其是接近最终工序的制造工序中的低选择性、低收率会导致生成大量不可去除的杂质的可能性高、给原药纯度带来大的影响。因此，强烈要求安全、选择性好的、工业上也适宜的高纯度N-取代磺酰胺的制造方法。
因此，本发明的课题在于，提供能够收率良好地以高纯度获得N-取代磺酰胺化合物的、简便且工业上也适宜的制造方法。另外，本发明的课题还在于通过这样的制造方法提供比以往更高品质的N-取代磺酰胺化合物。
用于解决问题的方案
本发明人等对使磺酰胺化合物与卤化有机化合物反应时的碱化合物进行了详细研究，结果发现了通过使用碳酸铯或碳酸钾，在短时间内选择性良好地进行反应、副反应少、安全地获得高收率·高纯度的N-取代磺酰胺的、获得工业上也优异的高纯度N-磺酰胺的制造方法，完成了本发明。
本发明为通式(3)所示的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其包含如下工序：
使通式(1)所示的磺酰胺化合物与通式(2)所示的卤化有机化合物在碳酸铯或碳酸钾的存在下、在有机溶剂中反应的工序，
(式(1)中，R1及R2各自独立地为可以具有取代基的、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基)
R3-X (2)
(式(2)中，R3为可以具有取代基的、烷基、芳烷基或杂芳基烷基，X为卤素原子)
(式(3)中，R1、R2及R3与前述同义)
发明的效果
根据本发明，能够由通式(1)所示的磺酰胺化合物和通式(2)所示的卤化有机化合物，在温和的条件下通过简便并且工业上适宜的方法，高收率并且选择性地制造高纯度的通式(3)所示的N-取代磺酰胺化合物。
具体实施方式
本发明的通式(3)所示的N-取代磺酰胺化合物可以如下得到：使通式(1)所示的磺酰胺化合物与通式(2)所示的卤化有机化合物在碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)的存在下、在有机溶剂中反应(参照下述〔反应式1〕；其中，仅例示了使用碳酸铯的例子)。
〔反应式1〕
(式中，R1、R2、R3及X与前述同义。)
另外，本发明的通式(6)所示的N-取代磺酰胺化合物可以如下得到：使通式(4)所示的磺酰胺化合物与通式(5)所示的卤化有机化合物在碳酸铯(Cs2CO3)或碳酸钾(K2CO3)的存在下、在有机溶剂中反应(参照下述〔反应式1’〕；其中，仅例示使用了碳酸铯的例子)。
〔反应式1’〕
(式中，R1a与R1同义，R4为可以具有取代基的、芳基或杂芳基，R5为烷基，X1与X同义。)
在本发明中，只要没有特别说明，以下的术语在单独或与其他术语的组合中，具有以下记载的意思。
“烷基”是指直链状或支链状的饱和脂肪族烃的一价基团。典型地，可以举出碳数1～10的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基或癸基等(包括各种异构体)。优选为碳数1～6的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或己基，更优选为碳数1～4的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基。
“烯基”是指直链状或支链状的含有至少1个碳-碳双键的不饱和脂肪族烃的一价基团。典型地，可以举出碳数2～10的烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基或癸烯基等(包括各种异构体)。优选为碳数2～6的烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基，更优选为碳数2～4的烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基。
“炔基”是指直链状或支链状的含有至少1个碳-碳三键的不饱和脂肪族烃的一价基团。典型地，可以举出碳数2～10的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基或癸炔基等(包括各种异构体)。优选为碳数2～6的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基，更优选为碳数2～4的炔基，例如乙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基或2-丁炔基。
“环烷基”是指环状的饱和脂肪族烃的一价基团。典型地，可以举出碳数3～10的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基等。优选为碳数3～8的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，更优选为碳数3～6的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
“芳基”是指单环式或稠合多环式芳香烃的一价基团。典型地，可以举出碳数6～14的芳基，例如苯基、萘基或蒽基等，优选为碳数6～10的芳基，例如苯基、1-萘基或2-萘基。
“杂芳基”是指包含选自由氮原子、氧原子及硫原子组成的组中的至少1个杂原子的、单环式或稠合多环式芳香族杂环化合物的一价基团。典型地，可以举出5～10元的杂芳基，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基；噻吩基、苯并噻吩基；呋喃基、苯并呋喃基；噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基等(包括各种异构体)。优选为5～6元的杂芳基，例如2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、1,2,4-三唑-1-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-哒嗪基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基或4-噻唑基。
“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。此处“芳基”及“烷基”与前述同义。典型地，可以举出碳数7～14的芳烷基，例如苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、萘甲基或萘乙基等(包括各种异构体)，优选为碳数7～10的芳烷基，例如苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯丙基或4-苯丁基。
“杂芳基烷基”是指被杂芳基取代的烷基。此处“杂芳基”及“烷基”与前述同义。典型地，可以举出6～14元的杂芳基烷基，例如吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、哒嗪基甲基、哒嗪基乙基、吲哚基甲基、吲哚基乙基、喹啉基甲基、喹啉基甲基乙基；噻吩基甲基、噻吩基乙基、苯并噻吩基甲基、苯并噻吩基乙基；呋喃基甲基、呋喃基乙基、苯并呋喃基甲基、苯并呋喃基乙基；噁唑基甲基、噁唑基乙基、异噁唑基甲基、异噁唑基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、异噻唑基甲基、异噻唑基乙基、噁二唑基甲基、噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基等(包括各种异构体)。优选为6～10元的杂芳基烷基，例如2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、2-吲哚基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并噻吩基甲基或5-苯并噻吩基甲基。
“卤素原子”或“卤代”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。优选为氯原子、溴原子或碘原子，更优选为氯原子或溴原子。
通式(1)及(3)的化合物中，R1及R2各自独立地为可以具有取代基的、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基。
本发明中，只要没有特别说明，“可以具有取代基”是指包含后边接着的基团具有至少1个取代基的情况和不具有取代基的情况(即未取代的情况)这两者。例如“可以具有取代基的烷基”是指“具有取代基的烷基”或“不具有取代基的烷基”，此处“烷基”与前述同义。取代基只要是在本发明的制造方法中非活性的、能获得化学上不矛盾的结构的基团，就没有特别限定。
作为R1及R2中的“可以具有取代基的烷基”、“可以具有取代基的烯基”、“可以具有取代基的炔基”或“可以具有取代基的环烷基”的取代基的例子，可以举出：卤素原子；羟基；碳数1～10的烷氧基；可以具有取代基的氨基；氰基；或硝基等。2个以上的取代基可以相同或不同。
作为R1及R2中的“可以具有取代基的芳基”、“可以具有取代基的杂芳基”、“可以具有取代基的芳烷基”或“可以具有取代基的杂芳基烷基”的取代基的例子，可以举出卤素原子；碳数1～10的烷基；碳数2～10的烯基；碳数2～10的炔基；可以具有取代基的芳基；可以具有取代基的杂芳基；可以具有取代基的芳烷基；可以具有取代基的杂芳基烷基；碳数1～10的烷氧基；碳数2～20的烷氧基烷氧基；碳数2～11的酰基；碳数2～11的烷氧基羰基；碳数3～21的烷氧基羰基烷基；碳数3～21的烷氧基羰基烷氧基；碳数6～14的芳氧基；碳数7～14的芳烷基氧基；碳数1～4的卤代烷基；可以具有取代基的氨基；氰基；或硝基等。2个以上的取代基可以相同或不同。另外，在相邻的环原子上进行了取代的2个取代基可以与所述环原子一起形成环。
作为前述取代基的例子中的“可以具有取代基的芳基”、“可以具有取代基的杂芳基”、“可以具有取代基的芳烷基”或“可以具有取代基的杂芳基烷基”的取代基的例子，可以举出：卤素原子；碳数1～10的烷基；碳数2～10的烯基；碳数2～10的炔基；碳数1～10的烷氧基；碳数1～4的卤代烷基；氰基；或硝基等。2个以上的取代基可以相同或不同。
本发明中，“碳数1～10的烷氧基”是指基团-OR(此处，R为与前述同义的碳数1～10的烷基)。作为碳数1～10的烷氧基的例子，可以举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基或癸氧基等(包括各种异构体)。优选为碳数1～6的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或己氧基，更优选为碳数1～4的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或异丁氧基。
同样地，“碳数2～20的烷氧基烷氧基”是指被碳数1～10的烷氧基取代的碳数1～10的烷氧基。此处“碳数1～10的烷氧基”与前述同义。优选为碳数2～8的烷氧基烷氧基，更优选为碳数2～4的烷氧基烷氧基，例如甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基或乙氧基乙氧基。
同样地，“碳数2～11的酰基”是指基团-C(＝O)-R(此处，R为与前述同义的碳数1～10的烷基)。作为碳数2～11的酰基的例子，可以举出：乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、辛酰基或癸酰基等(包括各种异构体)。优选为碳数2～7的烷氧基羰基，更优选为碳数2～5的烷氧基羰基，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基或新戊酰基。
同样地，“碳数2～11的烷氧基羰基”是指基团-C(＝O)-OR(此处，R为与前述同义的碳数1～10的烷基)。作为碳数2～11的烷氧基羰基的例子，可以举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、庚氧基羰基、辛氧基羰基、壬氧基羰基或癸氧基羰基等(包括各种异构体)。优选为碳数2～7的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基或己氧基，更优选为碳数2～5的烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基或叔丁氧基羰基。
同样地，“碳数3～21的烷氧基羰基烷基”是指被碳数2～11的烷氧基羰基取代的碳数1～10的烷基。此处“碳数2～11的烷氧基羰基”及“碳数1～10的烷基”与前述同义。优选为碳数3～11的烷氧基羰基烷基，更优选为被碳数2～5的烷氧基羰基取代的碳数1～4的烷基(即碳数3～9的烷氧基羰基烷基)，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、叔丁氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基、乙氧基羰基乙基、丙氧基羰基乙基、异丙氧基羰基乙基、丁氧基羰基乙基或叔丁氧基羰基乙基。
同样地，“碳数3～21的烷氧基羰基烷氧基”是指被碳数2～11的烷氧基羰基取代的碳数1～10的烷氧基。此处“碳数2～11的烷氧基羰基”及“碳数1～10的烷氧基”与前述同义。优选为碳数3～11的烷氧基羰基烷氧基，更优选为被碳数2～5的烷氧基羰基取代的碳数1～4的烷氧基(即碳数3～9的烷氧基羰基烷氧基)，例如甲氧基羰基甲氧基、乙氧基羰基甲氧基、丙氧基羰基甲氧基、异丙氧基羰基甲氧基、丁氧基羰基甲氧基、叔丁氧基羰基甲氧基、甲氧基羰基乙氧基、乙氧基羰基乙氧基、丙氧基羰基乙氧基、异丙氧基羰基乙氧基、丁氧基羰基乙氧基或叔丁氧基羰基乙氧基。
同样地，“碳数6～14的芳氧基”是指基团-OR′(此处，R′为与前述同义的碳数6～14的芳基)。作为碳数6～14的芳氧基的例子，可以举出：苯氧基、萘氧基或蒽氧基等。优选为碳数6～10的芳氧基，例如苯氧基、1-萘氧基或2-萘氧基。
同样地，“碳数7～14的芳烷基氧基”是指基团-OR″(此处，R″为与前述同义的芳烷基)。典型地，可以举出碳数7～14的芳烷基氧基，例如苄氧基、苯乙基氧基、苯丙基氧基、苯丁基氧基、萘甲基氧基或萘乙基氧基等(包括各种异构体)。优选为碳数7～10的芳烷基氧基，例如苄氧基、1-苯乙基氧基、2-苯乙基氧基、3-苯丙基氧基或3-苯丁基氧基。
同样地，“碳数1～4的卤代烷基”是指被1个以上卤素原子取代的碳数1～4的烷基。此处“卤代”及“碳数1～4的烷基”与前述同义。作为碳数1～4的卤代烷基的例子，可以举出：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基或全氟丁基。优选为碳数1～2的氟烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基或1,1,2,2,2-五氟乙基。
前述取代基的例子中的“可以具有取代基的氨基”是指氨基或具有1个或者2个取代基的氨基。作为取代基的例子，可以举出：碳数1～10的烷基；碳数3～20的烷氧基羰基烷基；或碳数2～10的酰基等。2个取代基可以相同或不同。
本发明的优选的实施方式中，通式(1)及(3)的磺酰胺化合物中的R1为可以具有取代基的、芳基或杂芳基。本发明的特别优选的实施方式中，通式(1)及(3)的磺酰胺化合物中的R1为可以具有取代基的、苯基或吡啶基。
作为R1中的“可以具有取代基的芳基(特别是苯基)”，可以举出：芳基(特别是苯基)；或被选自由卤素原子、碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基、碳数2～10的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的杂芳基烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数2～20的烷氧基烷氧基、碳数2～11的酰基、碳数2～11的烷氧基羰基、碳数3～21的烷氧基羰基烷基、碳数3～21的烷氧基羰基烷氧基、碳数6～14的芳氧基、碳数7～14的芳烷基氧基、碳数1～4的卤代烷基、可以具有取代基的氨基、氰基及硝基组成的组中的1个、2个或3个取代基取代的芳基(特别是苯基)。此处，2个以上的取代基可以相同或不同。另外，在相邻的环原子上进行了取代的2个取代基可以与所述环原子一起形成环。
R1中的“可以具有取代基的芳基(特别是苯基)”优选为碳数6～10的芳基(特别是苯基)；或者被选自由卤素原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基及硝基组成的组中的1个、2个或3个取代基取代的碳数6～10的芳基(特别是苯基)。2个以上的取代基可以相同或不同。
R1中的可以具有取代基的芳基更优选为苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-亚甲基二氧苯基或4-硝基苯基，更优选为苯基、3-氟苯基或4-氟苯基。
作为R1中的“可以具有取代基的杂芳基(特别是吡啶基)”，可以举出：杂芳基(特别是吡啶基)；或被选自由卤素原子、碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基、碳数2～10的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的杂芳基烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数2～20的烷氧基烷氧基、碳数2～11的酰基、碳数2～11的烷氧基羰基、碳数3～21的烷氧基羰基烷基、碳数3～21的烷氧基羰基烷氧基、碳数6～14的芳氧基、碳数7～14的芳烷基氧基、碳数1～4的卤代烷基、可以具有取代基的氨基、氰基及硝基组成的组中的1个、2个或3个取代基取代的杂芳基(特别是吡啶基)。此处，2个以上的取代基可以相同或不同。另外，在相邻的环原子上进行了取代的2个取代基可以与所述环原子一起形成环。
R1中的“可以具有取代基的杂芳基(特别是吡啶基)”优选为5～10元的杂芳基(特别是吡啶基)；或者被选自由卤素原子、碳数1～4的烷基、碳数1～4的烷氧基、氰基及硝基组成的组中的1个、2个或3个取代基取代的5～10元的杂芳基(特别是吡啶基)。2个以上的取代基可以相同或不同。
R1中的可以具有取代基的杂芳基更优选为2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、2-(3-甲基)吡啶基、2-(4-甲基)吡啶基、3-(2-甲基)吡啶基、2-(3-氟)吡啶基或2-(3-硝基)吡啶基，更优选为2-吡啶基或3-吡啶基。
本发明的优选的实施方式中，通式(1)及(3)的磺酰胺化合物中的R2为可以具有取代基的、芳烷基或杂芳基烷基。本发明的特别优选的实施方式中，通式(1)及(3)的磺酰胺化合物中的R2为可以具有取代基的、苄基或苯并呋喃基甲基。
作为R2中的“可以具有取代基的芳烷基(特别是苄基)”，可以举出：芳烷基(特别是苄基)；或被选自由卤素原子、碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基、碳数2～10的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的杂芳基烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数2～20的烷氧基烷氧基、碳数6～14的芳氧基、碳数7～14的芳烷基氧基、碳数1～4的卤代烷基、氰基及硝基组成的组中的1个、2个或3个取代基取代的芳烷基(特别是苄基)。此处，2个以上的取代基可以相同或不同。另外，在相邻的环原子上进行了取代的2个取代基可以与所述环原子一起形成环。
R2中的“可以具有取代基的芳烷基(特别是苄基)”优选为碳数7～10的芳烷基(特别是苄基)；或者被选自由卤素原子、碳数1～4的烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、碳数1～4的烷氧基、碳数2～4的烷氧基烷氧基、碳数6～10的芳氧基、碳数7～10的芳烷基氧基、碳数1～4的卤代烷基、氰基及硝基组成的组中的1个、2个或3个取代基取代的碳数7～10的芳烷基(特别是苄基)。2个以上的取代基可以相同或不同。
R2中的“可以具有取代基的芳烷基(特别是苄基)”更优选为碳数7～10的芳烷基(特别是苄基)；或者被可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基取代的碳数7～10的芳烷基(特别是苄基)。
R2中的可以具有取代基的芳烷基更优选为苄基、苯乙基、3-苯丙基或4-苯丁基；(联苯-4-基)甲基、2’-乙氧基(联苯-4-基)甲基、3’-乙氧基(联苯-4-基)甲基、4’-乙氧基(联苯-4-基)甲基、2’-(1-丙烯基)(联苯-4-基)甲基、2’-(1-丙烯基)(联苯-4-基)甲基、3’-(1-丙烯基)(联苯-4-基)甲基、4’-(1-丙烯基)(联苯-4-基)甲基、2’-(1-丙炔基)(联苯-4-基)甲基、3’-(1-丙炔基)(联苯-4-基)甲基或4’-(1-丙炔基)(联苯-4-基)甲基；4-(噻唑-2-基)苄基、3-(噻唑-2-基)苄基、2-(噻唑-2-基)苄基、4-(噻唑-4-基)苄基、4-(4-甲基噻唑-2-基)苄基、4-(5-甲基噻唑-2-基)苄基、4-(4,5-二甲基噻唑-2-基)苄基、4-(5-氟噻唑-2-基)苄基、4-(5-氯噻唑-2-基)苄基、4-(4-三氟甲基噻唑-2-基)苄基、4-(5-三氟甲基甲基噻唑-2-基)苄基、4-((1H)-吡唑-1-基)苄基、3-((1H)-吡唑-1-基)苄基、2-((1H)-吡唑-1-基)苄基、4-(3-甲基-(1H)-吡唑-1-基)苄基、4-(5-甲基-(1H)-吡唑-1-基)苄基、4-(噁唑-1-基)苄基、3-(噁唑-1-基)苄基、2-(噁唑-1-基)苄基、4-(5-甲基噁唑-1-基)苄基或4-(4-甲基噁唑-1-基)苄基。
作为R2中的“可以具有取代基的杂芳基烷基(特别是苯并呋喃基甲基)”，可以举出：杂芳基烷基(特别是苯并呋喃基甲基)；或被选自由卤素原子、碳数1～10的烷基、碳数2～10的烯基、碳数2～10的炔基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的杂芳基烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数2～20的烷氧基烷氧基、碳数2～11的酰基、碳数2～11的烷氧基羰基、碳数3～21的烷氧基羰基烷基、碳数3～21的烷氧基羰基烷氧基、碳数6～14的芳氧基、碳数7～14的芳烷基氧基、碳数1～4的卤代烷基、可以具有取代基的氨基、氰基及硝基组成的组中的1个、2个或3个取代基取代的杂芳基烷基(特别是苯并呋喃基)。此处，2个以上的取代基可以相同或不同。另外，在相邻的环原子上进行了取代的2个取代基可以与所述环原子一起形成环。
R2中的“可以具有取代基的杂芳基烷基(特别是苯并呋喃基甲基)”优选为6～10元的杂芳基烷基(特别是苯并呋喃基甲基)；或者被选自由卤素原子、碳数1～4的烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的杂芳基、碳数1～4的烷氧基、碳数2～4的烷氧基烷氧基、碳数6～10的芳氧基、碳数7～10的芳烷基氧基、碳数1～4的卤代烷基、氰基及硝基组成的组中的1个、2个或3个取代基取代的6～10元的杂芳基烷基(特别是苯并呋喃基甲基)。2个以上的取代基可以相同或不同。
R2中的可以具有取代基的杂芳基烷基更优选为2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、2-嘧啶基甲基、5-嘧啶基甲基、3-哒嗪基甲基、2-吲哚基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并呋喃基甲基、5-吲哚基甲基、2-苯并噻吩基甲基、5-苯并噻吩基甲基、6-氟-2-苯并呋喃基甲基、6-氯-2-苯并呋喃基甲基、6-甲氧基-2-苯并呋喃基甲基、6-氟-2-苯并噻吩基甲基、6-氯-2-苯并噻吩基甲基、6-甲氧基-2-苯并噻吩基甲基或6-苯基-3-哒嗪基甲基。
通式(2)的化合物中，X为卤素原子，优选为氯原子、溴原子或碘原子，更优选为氯原子。
通式(2)及(3)的化合物中，R3为可以具有取代基的、烷基、芳烷基或杂芳基烷基。
作为R3中的“可以具有取代基的烷基”的取代基的例子，可以举出：卤素原子；碳数1～10的烷氧基；氰基；或硝基等。2个以上的取代基可以相同或不同。
本发明的优选的实施方式中，通式(2)及(3)的化合物中的R3为可以具有取代基的、芳烷基或杂芳基烷基。本发明的特别优选的实施方式中，通式(2)及(3)的化合物中的R3为可以具有取代基的、苄基或吡啶基甲基。
作为R3中的“可以具有取代基的芳烷基(特别是苄基)”或“可以具有取代基的杂芳基烷基(特别是吡啶基甲基)”的取代基的例子，可以举出：卤素原子；碳数1～10的烷基；碳数2～10的烯基；碳数2～10的炔基；可以具有取代基的芳基；可以具有取代基的杂芳基；可以具有取代基的芳烷基；可以具有取代基的杂芳基烷基；碳数1～10的烷氧基；碳数2～20的烷氧基烷氧基；碳数2～11的酰基；碳数2～11的烷氧基羰基；碳数3～21的烷氧基羰基烷基；碳数3～21的烷氧基羰基烷氧基；碳数6～14的芳氧基；碳数7～14的芳烷基氧基；碳数1～4的卤代烷基；可以具有取代基的氨基；氰基；或硝基等。2个以上的取代基可以相同或不同。另外，在相邻的环原子上进行了取代的2个取代基可以与所述环原子一起形成环。
R3中的“可以具有取代基的芳烷基”优选为碳数7～14的芳烷基(特别是苄基)；或者被选自由卤素原子、碳数1～10的烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数3～21的烷氧基羰基烷基、碳数3～21的烷氧基羰基烷氧基、碳数1～4的卤代烷基、可以具有取代基的氨基、氰基及硝基组成的组中的1个、2个或3个取代基取代的碳数7～14的芳烷基(特别是苄基)。2个以上的取代基可以相同或不同。另外，在相邻的环原子上进行了取代的2个取代基可以与所述环原子一起形成环。
R3中的“可以具有取代基的杂芳基烷基”优选为6～14元的杂芳基烷基(特别是吡啶基甲基)；或者被选自由卤素原子、碳数1～10的烷基、碳数1～10的烷氧基、碳数3～21的烷氧基羰基烷氧基、碳数1～4的卤代烷基、可以具有取代基的氨基、氰基及硝基组成的组中的1个、2个或3个取代基取代的碳数7～14的芳烷基(特别是苄基)。2个以上的取代基可以相同或不同。另外，在相邻的环原子上进行了取代的2个取代基可以与所述环原子一起形成环。
作为R3中的“可以具有取代基的杂芳基烷基”，例如可以举出：2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(3-甲基)呋喃基甲基、2-(4-甲基)呋喃基甲基、2-(3-乙基)呋喃基甲基、2-(4-乙基)呋喃基甲基、2-(3-氟)呋喃基甲基、2-(3-氯)呋喃基甲基、2-(3-甲氧基)呋喃基甲基、2-(3-硝基)呋喃基甲基、2-(3-氰基)呋喃基甲基、2-(3-甲基)吡啶基甲基、2-(4-甲基)吡啶基甲基、2-(3-乙基)吡啶基甲基、2-(4-乙基)吡啶基甲基、2-(3-氟)吡啶基甲基、2-(4-氯)吡啶基甲基、2-(3-甲氧基)吡啶基甲基、2-(3-硝基)吡啶基甲基、2-(3-氰基)吡啶基甲基、2-(3,5-二氯)吡啶基甲基、3-(2-氯)吡啶基甲基、2-(3-甲基)吡咯基甲基、2-(3-甲基)噻吩基甲基、2-(6-甲氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-乙氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-丙氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-异丙氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、或、2-(6-己氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基等，优选为2-(3-甲基)呋喃基甲基、2-(3-氟)呋喃基甲基、2-(3-甲基)吡啶基甲基、2-(3-氟)吡啶基甲基、2-(3-硝基)吡啶基、2-(3-氰基)吡啶基甲基、2-(3,5-二氯)吡啶基甲基、2-(6-甲氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-乙氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-丙氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-异丙氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基或2-(6-己氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基。
R3中的可以具有取代基的杂芳基烷基更优选为2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(6-甲氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-乙氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-丙氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-异丙氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基、2-(6-叔丁氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基或2-(6-己氧基羰基甲基氨基)吡啶基甲基。
本发明的优选的实施方式中，通式(1)所示的磺酰胺化合物为通式(4)(式(4)中，R1a与R1同义，R4为可以具有取代基的、芳基或杂芳基)所示的磺酰胺化合物，
本发明的优选的实施方式中，通式(2)所示的卤化有机化合物为通式(5)(式(5)中，R5为烷基，X1与X同义)所示的卤化有机化合物，
本发明的优选的实施方式中，通式(3)所示的N-取代磺酰胺化合物为通式(6)(式(6)中，R1a、R4及R5与前述同义)所示的N-取代磺酰胺化合物，
通式(4)及(6)中，R1a与R1同义。
通式(4)及(6)中，R4为可以具有取代基的、芳基或杂芳基。
作为R4中的“可以具有取代基的芳基”或“可以具有取代基的杂芳基”的取代基的例子，可以举出：卤素原子；碳数1～10的烷基；碳数2～10的烯基；碳数2～10的炔基；碳数1～10的烷氧基；碳数1～4的卤代烷基；氰基；或硝基等。2个以上的取代基可以相同或不同。
R4中的“可以具有取代基的杂芳基”例如可以举出：噻唑基、噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡哆醇噻唑基、吡哆醇噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、吡啶并苯并噻唑基或吡唑基等(包括各种异构体)或者、2-(4-甲基)噻唑基、2-(5-甲基)噻唑基、2-(5-氟)噻唑基、(1H)-1-(3-甲基)吡唑基、1H-1-(5-甲基)吡唑基、2-(4-甲基)噁唑基或2-(5-甲基)噁唑基等。
作为R4中的“可以具有取代基的杂芳基”，优选为2-噻唑基、2-(4-甲基)噻唑基、2-(5-氟)噻唑基、1H-1-吡唑基、1H-(3-甲基)吡唑基或2-甲氧基噻唑。
通式(5)及(6)中，R5为烷基，例如碳数1～10的烷基，优选为碳数1～6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或正己基。
通式(5)中，X1与X同义。
本发明的反应可以在碳酸铯或碳酸钾的存在下进行。更优选为碳酸铯。
对于本发明中使用的碳酸铯或碳酸钾的用量，相对于通式(1)或(4)所示的磺酰胺化合物1摩尔，优选为0.5～10摩尔、更优选为0.5～5摩尔、特别优选为1～3摩尔。
作为本发明中使用的碳酸铯或碳酸钾，可以举出无水物及水合物，优选为无水物。
对本发明中使用的碳酸铯或碳酸钾的纯度没有特别限定，理想的是，优选为95％以上，更优选98％以上。
本发明的反应可以在有机溶剂的存在下进行。作为本发明的反应中使用的有机溶剂，只要是不对反应有影响的溶剂就没有特别限定。
作为本发明中使用的有机溶剂，例如可以举出：甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或叔丁醇那样的醇系有机溶剂；乙腈或苯甲腈那样的腈类有机溶剂；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡啶酮、二甲基咪唑或1,3-二甲基-2-咪唑啉酮那样的酰胺系溶剂；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷那样的卤素系有机溶剂；戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环戊烷、环己烷或环戊烷那样的脂肪族烃系溶剂；苯、甲苯或二甲苯那样的芳香烃系溶剂；乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚、四氢呋喃或1,4-二噁烷那样的醚系溶剂等。优选为醇系有机溶剂、芳香烃系有机溶剂、卤素系有机溶剂或腈类有机溶剂，更优选为腈类有机溶剂。需要说明的是，这些有机溶剂可以单独使用或混合使用两种以上。
对于有机溶剂的用量，相对于通式(1)或(4)所示的磺酰胺化合物1g，优选为2～200mL、更优选为5～50mL、特别优选为5～20mL。
本发明的反应例如通过如下方法等进行：将通式(1)或(4)所示的磺酰胺化合物、通式(2)或(5)所示的卤化有机化合物、碳酸铯或碳酸钾、及有机溶剂混合，边搅拌边使其反应。此处，对反应压力没有特别限制，优选在常压下进行。
本发明的反应中的反应温度例如为-20～130℃，优选为0～90℃、更优选为30～90℃、特别优选为60～90℃。
本发明的反应通常为固体-液体体系的不均一体系。在反应结束时通过过滤将碳酸铯或碳酸钾去除，对得到的滤液进行浓缩、萃取或析晶操作，由此能够简单地以高纯度获得产物。
对本发明的反应中使用的制造装置没有特别限制，例如可以利用反应容器、加热(冷却)装置、蒸馏装置(例如迪安-斯达克榻分水器等)等通常的制造装置进行。
通过本发明的方法得到的通式(3)或(6)所示的N-取代磺酰胺化合物也可以通过蒸馏、分液、萃取、析晶、重结晶及柱色谱法等通常的方法进一步进行纯化。
通过本发明的制造方法得到的通式(3)或(6)所示的N-取代磺酰胺化合物由于可以使用碳酸铯或碳酸钾来选择性地制造，因此由以往的制法中可能发生的副反应所导致的难以去除的副产物的混入极少、是作为医药品更安全的制品。
通过本发明的制造方法得到的通式(3)或(6)所示的N-取代磺酰胺化合物优选其HPLC纯度为99.5％以上、并且所含有的所有杂质的含量各自小于0.10％，更优选其HPLC纯度为99.9％以上。
因此，本发明也能够提供高纯度的通式(3)或(6)所示的N-取代磺酰胺化合物。本发明的通式(3)或(6)所示的N-取代磺酰胺化合物为高纯度，优选其HPLC纯度为99.5％以上、并且所含有的所有杂质的含量各自小于0.10％，更优选其HPLC纯度为99.9％以上。
需要说明的是，本发明也能够提供通式(5)所示的卤化有机化合物及作为其原料的羟基甲基化合物。这些化合物由通式(9)(式(9)中，R5为烷基，X2为卤素原子或羟基)表示，
通式(9)中，R5为烷基，例如碳数1～10的烷基，优选为碳数1～6的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基或正己基，X2为卤素原子、优选氯原子或溴原子。通式(9)的化合物的具体的形态在下述的实施例中公开。
[实施例]
接着，举出实施例具体地对本发明进行说明，但本发明的范围不限定于这些。
得到的目标产物通过IR光谱、NMR波谱分析等来进行结构确认。进而用高效液相色谱法(HPLC)进行反应收率(内标法)及化学纯度的测定。
[实施例1]
2-{[6-({N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺}甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的合成
向具备搅拌装置、温度计及上部冷凝装置的内容积约50ml的玻璃制容器中加入N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺3.21g(10.2mmol)、实施例6中得到的2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯2.43g(10.0mmol)、碳酸铯6.65g(20.4mmol)及乙腈17.6g，在80℃下加热搅拌。反应进行2小时直至在高效液相色谱法分析中原料2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的面积百分率达到0.03％以下，进一步进行2小时。需要说明的是，加热搅拌开始1小时及2小时后的2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的反应转化率分别为99.88％及99.97％。反应结束后，将反应液冷却至室温，使用Celite(商品名)进行过滤，用乙腈清洗过滤物。将得到的滤液用高效液相色谱法进行定量分析，结果含有目标产物5.08g(反应收率97.5％)。接着，将反应液减压浓缩至液体重量达到7.85g，加入甲苯42.8g后，用水清洗3次。向得到的有机层中加入1mol/L盐酸31.5ml(31.5mmol)，在室温下搅拌20分钟后，进行分液。需要说明的是，分液后的有机层中含有0.17g(相当于收率3.2％)的目标产物。向得到的水层中加入甲苯42.8g及1mol/L氢氧化钠水溶液34.6ml(34.6mmol)，加热至40℃并搅拌20分钟。在40℃下进行热过滤后，进行分液。将得到的有机层用水清洗2次。将有机层减压浓缩至液体重量达到8.97g，加入2-丙醇7.40g。加热至60℃后，进行缓慢冷却，在33℃下搅拌30分钟后，缓慢冷却至5℃以下，进而在该温度下搅拌1小时。将析出的固体过滤，用冷却的2-丙醇清洗后，使其在50℃下真空干燥，以微褐色固体的形式得到2-{[6-({N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺}甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯3.90g(原料2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯基准的分离收率75.1％)。需要说明的是，由HPLC高效色谱法得到的定量纯度为99.5％，含有0.04％的原料N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺。另外，利用HPLC高效液相色谱法的测定(波长260nm)中，没有面积％显示为0.1％以上的杂质。
得到的2-{[6-({N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺}甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的物性值如下。
EI-MS(m/z)：520[M].
CI-MS(m/z)：521[M+1].
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))：1.24(6H,d,J＝6.3Hz),3.82(2H,d,J＝5.5Hz),4.31(2H,s),4.64(2H,s),4.94(1H,t,J＝5.5Hz),5.07(1H,sep,J＝6.3Hz),6.26(1H,d,J＝8.3Hz),6.41(1H,dd,J＝7.2,0.5Hz),6.46(1H,dd,J＝2.5,1.8Hz),7.25(1H,dd,J＝8.3,7.2Hz),7.32(1H,ddd,J＝8.0,4.9,0.8Hz),7.37-7.42(2H,m),7.62-7.66(2H,m),7.71(1H,dd,J＝1.8,0.6Hz),7.93(1H,dd,J＝2.6,0.6Hz),7.94(1H,ddd,J＝8.0,2.4,1.7Hz),8.69(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.98(1H,dd,J＝2.4,0.8Hz).
13C-NMR(CDCl3,δ(ppm))：21.8,43.7,51.0,51.1,68.9,107.4,107.7,112.6,119.2,123.3,126.7,129.9,133.8,134.6,137.3,137.6,139.8,141.1,148.0,152.6,153.2,157.3,170.5.
IR(KBr cm-1)：764(C-H),1161(S＝O),1525(C＝N),1737(C＝O),(2981,2933)(C-H),3437(N-H).
元素分析；计算值(Calcd)：C,59.80％；H,5.31％；N,16.07％
实验值(Found)：C,59.98％；H,5.42％；N,16.14％.
[实施例2]
2-({6-[(N-苄基吡啶-3-磺酰胺)甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸异丙酯的合成
向具备搅拌装置、温度计及上部冷凝装置的内容积约50ml的玻璃制容器中加入N-苄基吡啶-3-磺酰胺0.253g(1.02mmol)、实施例6中得到的2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯0.243g(1.00mmol)、碳酸铯0.665g(2.04mmol)及乙腈1.76g，在80℃下加热搅拌。反应进行2小时直至在高效液相色谱法分析中原料2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的面积百分率达到0.03％以下，进一步进行2小时。需要说明的是，加热搅拌开始1小时及2小时后的2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的反应转化率分别为99.81％及99.99％以上。反应结束后，将反应液冷却至室温，使用Celite(商品名)进行过滤，用乙腈清洗过滤物。将得到的滤液用高效液相色谱法进行定量分析，结果含有目标产物0.430g(反应收率94.5％)。接着，将反应液减压浓缩至液体重量达到0.785g，加入甲苯4.3g后，用水清洗3次。此时，生成包含目标产物的乳液，与水层一起弃掉。向得到的有机层中加入1mol/L盐酸3.15ml(3.15mmol)，在室温下搅拌20分钟后，进行分液。向得到的水层中加入甲苯4.27g及1mol/L氢氧化钠水溶液3.46ml(3.46mmol)，加热至40℃并搅拌20分钟。分液后，将得到的有机层用水清洗2次。将有机层减压浓缩至液体重量达到0.239g，以淡褐色固体的形式得到2-({6-[(N-苄基吡啶-3-磺酰胺)甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸异丙酯(原料2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯基准的分离收率53.8％)。需要说明的是，利用HPLC高效液相色谱法得到的定量纯度为98.0％。另外，利用HPLC高效液相色谱法的测定(波长260nm)中，没有面积％显示为0.1％以上的杂质。
得到的2-({6-[(N-苄基吡啶-3-磺酰胺)甲基]吡啶-2-基}氨基)乙酸异丙酯的物性值如下。
EI-MS(m/z)：454[M].
CI-MS(m/z)：455[M+1].
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))：1.27(6H,d,J＝6.3Hz),3.82(2H,d,J＝5.4Hz),4.31(2H,s),4.62(2H,s),4.73(1H,t,J＝5.2Hz),5.09(1H,sep,J＝6.3Hz),6.26(1H,d,J＝8.1Hz),6.43(1H,d,J＝6.9Hz),7.26-7.33(7H,m),7.90-7.93(1H,m),8.69(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.95(1H,dd,J＝2.3,0.7Hz).
13C-NMR(CDCl3,δ(ppm))：21.8,43.8,51.1,51.6,69.0,107.2,112.6,123.2,127.9,128.6,128.8,134.7,135.6,137.6,137.7,148.2,152.5,153.6,157.3,170.5.
IR(KBr cm-1)：1169(S＝O),1724(C＝O),(2936,2984)(C-H),3428(N-H).
元素分析；计算值：C,60.77％；H,5.77％；N,12.33％
实验值：C,61.03％；H,5.85％；N,12.15％.
[实施例3]
2-{[6-({N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺}甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的合成
向具备搅拌装置、温度计及上部冷凝装置的内容积约30ml的玻璃制容器中加入N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺641mg(2.04mmol)、实施例6中得到的2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯485mg(2.00mmol)、碳酸铯1.33g(4.08mmol)及乙腈3.53g，在30℃下搅拌。反应进行26小时直至在高效液相色谱法分析中原料2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的面积百分率达到0.3％以下，进一步进行2小时。反应结束后，将反应液过滤，用乙腈清洗过滤物。将得到的滤液用高效液相色谱法进行定量分析，结果含有目标产物991mg(反应收率95.2％)。
[实施例4]
2-{[6-({N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺}甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的合成
向具备搅拌装置、温度计及上部冷凝装置的内容积约50ml的玻璃制容器中加入N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺3.21g(10.2mmol)、实施例6中得到的2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯2.43g(10.0mmol)、碳酸钾2.82g(20.4mmol)及乙腈17.6g，在80℃下加热搅拌。反应进行10小时直至在高效液相色谱法分析中原料2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基氨基]乙酸异丙酯的面积百分率达到0.03％以下。需要说明的是，加热搅拌开始1小时后的2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的反应转化率为43.9％。反应结束后，将反应液冷却至室温，使用Celite(商品名)进行过滤，用乙腈清洗过滤物。将得到的滤液用高效液相色谱法进行定量分析，结果含有目标产物5.00g(反应收率96.0％)。接着，将反应液减压浓缩至液体重量达到7.85g，加入甲苯42.77g后，用水清洗3次。向得到的有机层中加入1mol/L盐酸31.5ml(31.5mmol)，在室温下搅拌20分钟后，进行分液。需要说明的是，分液后的有机层中含有0.62g(相当于收率11.8％)的目标产物。向得到的水层中加入甲苯42.77g及1mol/L氢氧化钠水溶液34.6ml(34.6mmol)，加热至40℃并搅拌20分钟。在40℃下进行热过滤后，进行分液。将得到的有机层用水清洗2次。将有机层减压浓缩至液体重量达到8.97g，加入2-丙醇7.40g。加热至60℃后，进行缓慢冷却，在结晶开始析出的温度下搅拌30分钟后，缓慢冷却至5℃以下，进而在该温度下搅拌1小时。将得到的浆料过滤，将得到的过滤物用冷却的2-丙醇清洗后，使其在50℃下真空干燥，以微褐色固体的形式得到2-{[6-({N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺}甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯3.90g(原料2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯基准的分离收率74.9％)。需要说明的是，由HPLC高效色谱法得到的定量纯度为99.0％，含有0.11％的原料N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺。
得到的2-{[6-({N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺}甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的物性值如下。
EI-MS(m/z)：520[M].
CI-MS(m/z)：521[M+1].
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))：1.24(6H,d,J＝6.3Hz),3.82(2H,d,J＝5.5Hz),4.31(2H,s),4.64(2H,s),4.94(1H,t,J＝5.5Hz),5.07(1H,sep,J＝6.3Hz),6.26(1H,d,J＝8.3Hz),6.41(1H,dd,J＝7.2,0.5Hz),6.46(1H,dd,J＝2.5,1.8Hz),7.25(1H,dd,J＝8.3,7.2Hz),7.32(1H,ddd,J＝8.0,4.9,0.8Hz),7.37-7.42(2H,m),7.62-7.66(2H,m),7.71(1H,dd,J＝1.8,0.6Hz),7.93(1H,dd,J＝2.6,0.6Hz),7.94(1H,ddd,J＝8.0,2.4,1.7Hz),8.69(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.98(1H,dd,J＝2.4,0.8Hz).
13C-NMR(CDCl3,δ(ppm))：21.8,43.7,51.0,51.1,68.9,107.4,107.7,112.6,119.2,123.3,126.7,129.9,133.8,134.6,137.3,137.6,139.8,141.1,148.0,152.6,153.2,157.3,170.5.
IR(KBr cm-1)：764(C-H),1161(S＝O),1525(C＝N),1737(C＝O),(2981,2933)(C-H),3437(N-H).
元素分析；计算值：C,59.80％；H,5.31％；N,16.07％
实验值：C,59.98％；H,5.42％；N,16.14％.
[比较例1]
2-{[6-({N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺}甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的合成
向具备搅拌装置、温度计及上部冷凝装置的内容积约50ml的玻璃制容器中加入N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺3.21g(10.2mmol)、实施例6中得到的2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯2.43g(10.0mmol)、碳酸钠2.16g(20.4mmol)及乙腈17.6g，在80℃下加热搅拌。反应进行110小时直至在高效液相色谱法分析中原料2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的面积百分率达到0.05％以下。需要说明的是，加热搅拌开始1小时后的2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的反应转化率为0.92％。反应结束后，将反应液冷却至室温，使用Celite(商品名)进行过滤，用乙腈清洗过滤物。将得到的滤液用高效液相色谱法进行定量分析，结果含有目标产物0.72g(反应收率13.8％)。接着，减压浓缩至液体重量达到7.85g，加入甲苯42.6g后，用水清洗3次。需要说明的是，由于焦油成分在水洗时分离，因此与水层一起弃掉。向得到的有机层中加入1mol/L盐酸31.5ml(31.5mmol)，在室温下搅拌20分钟后，进行分液。向得到的水层中加入甲苯42.6g及1mol/L氢氧化钠水溶液34.6ml(34.6mmol)，加热至40℃并搅拌20分钟。在40℃下进行热过滤后，进行分液，将得到的有机层用水清洗2次。将有机层减压浓缩，得到包含2-{[6-({N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺}甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的暗茶色粘稠液体0.764。需要说明的是，由HPLC高效色谱法得到的定量纯度为60.2％，纯成分为0.460g(原料2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯基准的分离收率8.8％)。
得到的2-{[6-({N-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]吡啶-3-磺酰胺}甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的物性值如下。
EI-MS(m/z)：520[M].
CI-MS(m/z)：521[M+1].
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))：1.24(6H,d,J＝6.3Hz),3.82(2H,d,J＝5.5Hz),4.31(2H,s),4.64(2H,s),4.94(1H,t,J＝5.5Hz),5.07(1H,sep,J＝6.3Hz),6.26(1H,d,J＝8.3Hz),6.41(1H,dd,J＝7.2,0.5Hz),6.46(1H,dd,J＝2.5,1.8Hz),7.25(1H,dd,J＝8.3,7.2Hz),7.32(1H,ddd,J＝8.0,4.9,0.8Hz),7.37-7.42(2H,m),7.62-7.66(2H,m),7.71(1H,dd,J＝1.8,0.6Hz),7.93(1H,dd,J＝2.6,0.6Hz),7.94(1H,ddd,J＝8.0,2.4,1.7Hz),8.69(1H,dd,J＝4.8,1.6Hz),8.98(1H,dd,J＝2.4,0.8Hz).
13C-NMR(CDCl3,δ(ppm))：21.8,43.7,51.0,51.1,68.9,107.4,107.7,112.6,119.2,123.3,126.7,129.9,133.8,134.6,137.3,137.6,139.8,141.1,148.0,152.6,153.2,157.3,170.5.
IR(KBr cm-1)：764(C-H),1161(S＝O),1525(C＝N),1737(C＝O),(2981,2933)(C-H),3437(N-H).
[实施例5]
2-{[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的合成
向具备搅拌装置、温度计及上部冷凝装置的内容积约2L的玻璃制容器中加入2-丙醇948g及浓硫酸76.7g，加热至75℃。用40分钟向其中滴加通过日本特开2011-57633号公报的参考例3-(b)记载的方法合成的2-{[(叔丁氧基羰基)(6-羟基甲基吡啶-2-基)]氨基}乙酸叔丁酯135g、甲苯45g及2-丙醇311g的混合溶液后，在78℃下加热搅拌6小时。冷却后，在内压20hPa、外温40℃下减压浓缩至液体量达到309g，加入甲苯677g及水406g，在室温下搅拌后，进行分液。将得到的水层用20分钟滴加至另外准备的碳酸氢钠129g、水812g、甲苯677g的混合溶液中，在室温下搅拌1小时后进行分液，用甲苯338g对水层进行萃取。将得到的有机层混合，用5重量％氯化钠水溶液426g进行清洗，得到有机层1370g。分取其中1356g左右，浓缩至液体量达到113g后，添加甲苯直至液体量达到300g。向该溶液中加入正庚烷190g，加热至45℃使结晶溶解后，冷却至35℃。添加通过同样的方法另外合成的少量的晶种，在35℃下搅拌1小时后，结晶逐渐增加。用30分钟滴加正庚烷365g，用40分钟进行冷却直至内温达到5℃后，在该温度下搅拌30分钟。滤出析出的结晶，用正庚烷进行清洗后，在50℃下进行减压干燥，以白色粉末的形式得到2-{[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯70.4g。需要说明的是，由HPLC高效色谱法得到的定量纯度为94.3％，纯成分为66.4g(原料2-{[(叔丁氧基羰基)(6-羟基甲基吡啶-2-基)]氨基}乙酸叔丁酯基准的分离收率74.7％)。
得到的2-{[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的物性值如下。
EI-MS(m/z)：224[M].
CI-MS(m/z)：225[M+1].
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))：1.27(6H,d,J＝6.3Hz),3.76(1H,s),4.10(2H,d,J＝5.5Hz),4.59(2H,s),5.00(1H,s),5.10(1H,m),6.36(1H,dd,J＝8.2,0.6Hz),6.51(1H,dd,J＝7.3,0.7Hz),7.41(1H,ddd,J＝5.74,3.88Hz).
13C-NMR(CDCl3,δ(ppm))：21.8,44.1,63.5,69.0,106.6,109.5,138.0,156.8,156.9,170.7.
IR(KBr cm-1):416,469,531,559,731,785,826,862,903,916,941,980,1014,1052,1082,1106,1131,1147,1182,1217,1256,1276,1347,1378,1402,1471,1526(C＝N),1582,1607,1687,1724(C＝O),2878,2935(C-H),2983(C-H),3381(N-H).
元素分析；计算值：C,58.91％；H,7.19％；N,12.49％
实验值：C,58.99％；H,7.17％；N,12.48％.
[实施例6]
2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的合成
在室温下用20分钟向将实施例5中得到的2-{[6-(羟基甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯35.7g溶解于二氯甲烷396g而得到的溶液中滴加氯化亚砜19.6g，在室温下搅拌1小时。将得到的反应液滴加至碳酸氢钠37.8g及水149g的混合液浆料中，在室温下搅拌20分钟。分液后，向有机层中加入硫酸镁6.73g进行脱水，将滤液在50℃下浓缩干燥，以淡褐色固体形式得到2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯37.8g。
得到的2-{[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基}乙酸异丙酯的物性值如下。
EI-MS(m/z)：242[M].
CI-MS(m/z)：243[M+1].
1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))：1.24(6H,m),4.10(2H,d,J＝5.4Hz),4.48(2H,s),5.03(1H,s),5.10(1H,m),6.39(1H,d,J＝8.3Hz),6.76(1H,d,J＝7.3Hz),7.43(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz).
13C-NMR(CDCl3,δ(ppm)):21.8,44.0,44.7,68.9,107.7,112.2,138.1,154.6,157.3,170.7.
IR(KBr cm-1):415,446,530,560,627,735,804,827,874,903,939,952,982,1042,1088,1108,1128,1144,1167,1180,1219,1269,1281,1350,1378,1400,1420,1434,1470,1525(C＝N),1580,1613,1690,1728(C＝O),2878,2934(C-H),2981(C-H),3379(N-H).
元素分析；计算值：C,54.44％；H,6.23％；N,11.54％
实验值：C,54.46％；H,6.23％；N,11.56％.
产业上的可利用性
本发明涉及使磺酰胺化合物与卤化有机化合物反应来获得高纯度的N-取代磺酰胺化合物的方法。本发明的N-取代磺酰胺化合物的制造方法通过使用特定的碱，为比以往反应快、高收率、副产物少的工业上也非常有用的方法。另外，通过本制造方法得到的高纯度N-取代磺酰胺化合物作为医药中间体及原料在品质上也没问题。

Claims (24)

1.一种通式(3)所示的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，所述制造方法包含如下工序：使通式(1)所示的磺酰胺化合物与通式(2)所示的卤化有机化合物在碳酸铯或碳酸钾的存在下、在有机溶剂中反应，
式(1)中，R1及R2各自独立地为可以具有取代基的、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳基烷基，
R3-X (2)
式(2)中，R3为可以具有取代基的、烷基、芳烷基或杂芳基烷基，X为卤素原子，
式(3)中，R1、R2及R3与前述同义。
2.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，R1为可以具有取代基的、芳基或杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，R1为可以具有取代基的、苯基或吡啶基。
4.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，R2为可以具有取代基的、芳烷基或杂芳基烷基。
5.根据权利要求1或4所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，R2为可以具有取代基的、苄基或苯并呋喃基甲基。
6.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，R3为可以具有取代基的、芳烷基或杂芳基烷基。
7.根据权利要求1或6所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，R3为可以具有取代基的、苄基或吡啶基甲基。
8.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，X为氯原子、溴原子或碘原子。
9.根据权利要求1或8所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，X为氯原子或溴原子。
10.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，通式(1)所示的磺酰胺化合物为通式(4)所示的磺酰胺化合物，
式(4)中，R1a与R1同义，R4为可以具有取代基的、芳基或杂芳基。
11.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，通式(2)所示的卤化有机化合物为通式(5)所示的卤化有机化合物，
式(5)中，R5为烷基，X1与X同义。
12.根据权利要求1所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，通式(3)所示的N-取代磺酰胺化合物为通式(6)所示的N-取代磺酰胺化合物，
式(6)中，R1a、R4及R5与前述同义。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，反应温度为0～90℃。
14.根据权利要求1～13中任一项所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，有机溶剂为选自由二甲基亚砜、二甲基甲酰胺及乙腈组成的组中的1种以上的有机溶剂。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，有机溶剂为乙腈。
16.一种通式(3)所示的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，所述制造方法包含如下工序：使通式(1)所示的磺酰胺化合物与通式(2)所示的卤化有机化合物在碳酸铯的存在下、在有机溶剂中反应，
式(1)中，R1及R2与前述同义，
R3-X (2)
式(2)中，R3及X与前述同义，
式(3)中，R1、R2及R3与前述同义。
17.根据权利要求16所述的N-取代磺酰胺化合物的制造方法，其中，反应温度为30～90℃。
18.一种通式(3)所示的高纯度的N-取代磺酰胺化合物，
式(3)中，R1、R2、R3如前述。
19.根据权利要求18所述的高纯度的N-取代磺酰胺化合物，其中，N-取代磺酰胺化合物的HPLC纯度为99.5％以上，所含有的所有杂质的含量分别小于0.10％。
20.一种高纯度N-取代磺酰胺化合物，其是通过权利要求1～15中任一项所述的制造方法得到的。
21.一种高纯度N-取代磺酰胺化合物，其是通过权利要求1～17中任一项所述的制造方法得到的，N-取代磺酰胺化合物的HPLC纯度为99.9％以上。
22.一种高纯度N-取代磺酰胺化合物，其是通过权利要求1～17中任一项所述的制造方法得到的，N-取代磺酰胺化合物的HPLC纯度为99.5％以上，所含有的所有杂质的含量分别小于0.10％。
23.一种高纯度N-取代磺酰胺化合物，其中，N-取代磺酰胺化合物由通式(6)表示，
式(6)中，R1a、R4及R5与前述同义。
24.一种通式(9)所示的化合物，
式(9)中，R5为烷基，X2为卤素原子或羟基。
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