CN102395558A - 氨基四氢萘衍生物、含有所述氨基四氢萘衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 - Google Patents

氨基四氢萘衍生物、含有所述氨基四氢萘衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的氨基四氢萘衍生物或其生理上耐受的盐。本发明涉及包含这类氨基四氢萘衍生物的药物组合物，以及这类氨基四氢萘衍生物用于治疗目的的用途。所述氨基四氢萘衍生物都是GlyT1抑制剂。

Description

氨基四氢萘衍生物、含有所述氨基四氢萘衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
发明背景
本发明涉及氨基四氢萘(aminotetraline)衍生物、包含这类氨基四氢萘衍生物的药物组合物以及这类氨基四氢萘衍生物用于治疗目的的用途。所述氨基四氢萘衍生物都是GlyT1抑制剂。
在人的中枢神经系统(CNS)中，谷氨酸能途径的功能障碍会引起多种疾病状态，包括但不限于精神分裂症、认知缺陷、痴呆、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默病(Alzheimer disease)和双相性精神障碍。在动物模型中的大量研究有助于支持精神分裂症的NMDA功能减退假设。
NMDA受体功能可以通过改变辅助激动剂(co-agonist)甘氨酸的利用度(availability)进行调节。这种方法具有维持NMDA受体的活性依赖性活化的重要优势，因为在谷氨酸不存在时，甘氨酸突触浓度的增加将不会产生NMDA受体的活化。由于突触谷氨酸水平是通过高亲和力转运机制严格维持的，因此甘氨酸位点活化的增加将会只提高活化突触的NMDA组分。
两种特异性甘氨酸转运体(glycine transporters)即GlyT1和GlyT2已经被鉴定出来，并且显示属于神经递质转运体的Na/Cl依赖性家族，所述神经递质转运体包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺和孤儿转运体。GlyT1和GlyT2已经从不同的物种中分离出来并且显示在氨基酸水平上只具有50％同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也具有不同的表达模式，其中GlyT2在脊髓、脑干和小脑中表达，而GlyT1在这些区域以及前脑部位(例如皮质、海马、隔膜和丘脑)中存在。在细胞水平上，据报道GlyT2由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末梢表达，而GlyT1似乎优先由神经胶质细胞表达。这些表达研究导致提出了GlyT2主要负责甘氨酸能突触部位的甘氨酸摄取，而GlyT1参与监控NMDA受体表达突触附近的甘氨酸浓度。在大鼠中的最新功能研究表明，用强效抑制剂(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基])-肌氨酸(NFPS)阻断GlyT1能增强大鼠的NMDA受体活性和NMDA受体依赖性长期增强作用。
分子克隆技术进一步揭示出GlyT1三种变异体(称为GlyT-1a、GlyT-1b和GlyT-1c)的存在，它们每一种都显示出在大脑及周围组织中的独特分布。这些变异体是由于差别剪接和外显子使用而产生的，并且在其N-末端区有所不同。
根据临床报道，GlyT1在前脑区域中的生理作用显示出GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益效果，提示选择性GlyT1抑制剂代表了一类新的抗精神病药物。
本领域中已经知道了许多甘氨酸转运体抑制剂，例如：
Figure BPA00001447354800021
Figure BPA00001447354800031
Figure BPA00001447354800041
Figure BPA00001447354800061
Figure BPA00001447354800071
Figure BPA00001447354800081
Figure BPA00001447354800091
(也可参见Hashimoto K.，Recent Patents on CNS Drug Discovery，2006，1，43-53；Harsing L.G.等，当代医用化学(Current MedicinalChemistry)，2006，13，1017-1044；Javitt D.C.，Molecular Psychiatry(2004)9，984-997；Lindsley，C.W.等，Current Topics in Medicinal Chemistry，2006，6，771-785；Lindsley C.W.等，医用化学的当代课题(CurrentTopics in Medicinal Chemistry，2006，6，1883-1896)。
本发明的一个目的是提供另外的甘氨酸转运体抑制剂。
发明概述
本发明涉及下式(I)的氨基四氢萘衍生物或其生理上耐受的盐：
Figure BPA00001447354800101
其中
A为5元环或6元环；
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、三烷基甲硅烷基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷基氨基羰基氨基烷基、二烷基氨基羰基氨基烷基、烷基磺酰基氨基烷基、(任选取代的芳基烷基)、氨基烷基、任选取代的芳基烷基、任选取代的杂环基烷基、环烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、(卤代烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、烷氧基烷氧基、氨基烷氧基、烷基氨基烷氧基、二烷基氨基烷氧基、烷基羰基氨基烷氧基、芳基羰基氨基烷氧基、烷氧基羰基氨基烷氧基、芳基烷氧基、烷基磺酰基氨基烷氧基、(卤代烷基(akyl))磺酰基氨基烷氧基、芳基磺酰基氨基烷氧基、(芳基烷基)磺酰基氨基烷氧基、杂环基磺酰基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、芳氧基、杂环基氧基、烷基硫基、卤代烷基硫基、烷基氨基、(卤代烷基)氨基、二烷基氨基、二-(卤代烷基)氨基、烷基羰基氨基、(卤代烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、(卤代烷基)磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基或任选取代的杂环基；
W为-NR8-或化学键；
A1为任选取代的亚烷基或化学键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或化学键；
A2为任选取代的亚烷基、亚烷基-CO-、-CO-亚烷基、亚烷基-O-亚烷基、亚烷基-NR10-亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基、任选取代的亚芳基、任选取代的亚杂芳基或化学键；
X1为-O-、-NR11-、-S-、任选取代的亚烷基、任选取代的亚烯基、任选取代的亚炔基；
R2为氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟基烷基、-CN、烯基、炔基、任选取代的芳基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烯氧基、芳基烷氧基、烷基羰基氧基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、烷基氨基、烯基氨基、硝基或任选取代的杂环基，或者两个R2基团与它们所结合的A的环原子一起形成5元环或6元环；
R3为氢、卤素、烷基或烷氧基，或者两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
R4a为氢、烷基、环烷基烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、CH2CN、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；
R4b为氢、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、CH2CN、-CHO、烷基羰基、(卤代烷基)羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基氨基羰基、烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨基、-NO或杂环基；或
R4a、R4b一起为任选取代的亚烷基，其中亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR16置换；
X2为-O-、-NR6-、-S-、＞CR12aR12b或化学键；
X3为-O-、-NR7-、-S-、＞CR13aR13b或化学键；
R5为任选取代的芳基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环基；
n为0、1或2；
R6为氢或烷基；
R7为氢或烷基；
R8为氢或烷基；
R9为氢、烷基、环烷基、氨基烷基、任选取代的芳基烷基或杂环基；或
R9、R1一起为亚烷基；或
R9为亚烷基，所述亚烷基与A2中的碳原子结合且A2为亚烷基或者与X1中的碳原子结合且X1为亚烷基；
R10为氢、烷基或烷基磺酰基；
R11为氢或烷基，或
R9、R11一起为亚烷基、
R12a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R12b为氢或烷基，或
R12a、R12b一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR14-置换；
R13a为氢、任选取代的烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、杂环基烷基、任选取代的芳基或羟基；
R13b为氢或烷基，或
R13a、R13b一起为羰基或任选取代的亚烷基，其中亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR15-置换；
R14为氢或烷基；
R15为氢或烷基；和
R16为氢或烷基。
因此，本发明涉及具有下式(Ia)的氨基四氢萘衍生物：
Figure BPA00001447354800131
其中A、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如本文中所定义。
此外，本发明涉及式(I)的氨基四氢萘衍生物，其中R为-CN，即具有下式(Ib)的氨基四氢萘衍生物：
Figure BPA00001447354800132
其中A、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如本文中所定义。
因此，术语氨基四氢萘衍生物(aminotetraline derivative)在本文中用于特指氨基四氢萘类(n＝1)和稠合环己烷类(n＝1)，其中苯环被5元或6元杂环置换；以及同系双环化合物(homologous bicyclic compounds)，其中n为0或2。
所述式(I)化合物，即式(I)的氨基四氢萘衍生物，以及它们的生理上耐受的酸加成盐，为甘氨酸转运体抑制剂，因此它们都可用作药物。
因此，本发明还涉及用于治疗的式(I)化合物。
本发明也涉及包含载体和式(I)化合物的药物组合物。
具体地说，所述化合物，即氨基四氢萘衍生物，以及它们的生理上耐受的酸加成盐，都是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂。
因此，本发明还涉及用于抑制甘氨酸转运体的式(I)化合物。
本发明也涉及式(I)化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途及抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
甘氨酸转运抑制剂和特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂已知可用于治疗多种神经障碍和精神障碍。
因此，本发明还涉及用于治疗神经障碍或精神障碍的式(I)化合物。
本发明还涉及用于治疗疼痛的式(I)化合物。
本发明也涉及式(I)化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途及治疗所述障碍的相应方法。本发明也涉及式(I)化合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途及治疗疼痛的相应方法。
本发明还涉及下式(II)的氨基四氢萘衍生物：
Figure BPA00001447354800141
其中L为氨基保护基，Y为NR9，且A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n和R9如上所定义。
式(II)的氨基四氢萘衍生物在GlyT1抑制剂、特别是式(I)的氨基四氢萘衍生物的制备中可作为中间体使用。
发明详述
本发明提供的具有给定组成的式(I)或式(II)的氨基四氢萘衍生物可以不同的空间排布存在，例如如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代的环或双键的话；或者作为不同的互变异构体存在，也有可能使用对映体混合物、特别是外消旋体、非对映体混合物和互变异构体混合物，然而优选的是式(I)或式(II)化合物和/或其盐的相应基本纯的对映体、非对映体和互变异构体。
根据一个实施方案，本发明的氨基四氢萘衍生物的对映体具有下述结构式：
Figure BPA00001447354800151
其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如本文中所定义。
根据另一个实施方案，本发明的氨基四氢萘衍生物的对映体具有下述结构式：
其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如本文中所定义。
根据一个实施方案，本发明的氨基四氢萘衍生物的对映体具有下述结构式：
Figure BPA00001447354800153
其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如本文中所定义。
根据另一个实施方案，本发明的氨基四氢萘衍生物的对映体具有下述结构式：
其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如本文中所定义。
式(I)或式(II)的氨基四氢萘衍生物的生理上耐受的盐尤其是与生理上耐受的酸所成的酸加成盐。合适的生理上耐受的有机酸和无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲烷磺酸)、环脂肪族磺酸(例如S-(+)-10-樟脑磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、具有2-10个碳原子的二-和三羧酸和羟基羧酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、羟基乙酸、己二酸和苯甲酸。其它可利用的酸描述于例如Fortschritte derArzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，第224 ff.页，
Figure BPA00001447354800162
Verlag，Basel and Stuttgart，1966。
此外，本发明涉及如本文中定义的式(I)或式(II)化合物，其中至少一个原子已被其稳定的非放射性同位素置换(例如氢被氘置换，12C被13C置换，14N被15N置换，16O被18O置换)，优选其中至少一个氢原子已被氘原子置换。
当然，这样的化合物含有比其天然存在的更多的相应同位素，因此不管怎样都会以化合物(I)或(II)存在。
稳定的同位素(例如氘、13C、15N、18O)是非放射性同位素，其与相应原子的正常丰富同位素相比含有一个或多个额外中子。氘化化合物一直在药物研究中使用，以通过评价非氘化母体化合物的作用机制和代谢途径来研究化合物的体内代谢命运(Blake等，J.Pharm.Sci.64，3，367-391(1975))。这样的代谢研究在安全、有效的治疗药物的设计中是重要的，或者是因为要将体内活性化合物给予患者或者是因为由母体化合物产生的代谢物证明是有毒的或致癌的(Foster等，药物研究进展(Advances in Drug Research)，第14卷，第2-36页，Academic press，London，1985；Kato等，J.Labelled Comp.Radiopharmaceut.，36(10)：927-932(1995)；Kushner等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，77，79-88(1999)。
重原子的掺入、特别是用氘取代氢可以产生同位素效应，这种同位素效应能改变药物的药代动力学。这种效应通常是不明显的，如果标记是位于分子的代谢惰性位置上的话。
药物的稳定同位素标记可以改变其理化性质，例如pKa和脂溶性。这些变化可能沿着药物通过机体的通路上在不同的步骤影响药物的命运。吸收、分布、代谢或排泄都可以被改变。吸收和分布是主要依赖于物质的分子大小和亲脂性的过程。这些效应和改变都可以影响药物分子的药效动力学反应(pharmacodynamic response)，如果同位素取代影响参与配体受体间相互作用的区域的话。
药物代谢可以产生巨大的同位素效应，如果氘原子的化学键断裂是此过程中的限速步骤。尽管稳定同位素标记分子的一些物理性质与未标记的分子不相同，但是其化学性质和生物学特性是相同的，其中一个重要的例外是：因为重同位素的质量增加，涉及重同位素和另一原子的任何键都将强于轻同位素和该原子之间的同一键。在这种键的断裂是限速步骤的任何反应中，分子与重同位素的反应将进行得较慢，这是由于“动力学同位素效应(kinetic isotope effect)”所致。涉及使C--D键断裂的反应可能比涉及使C--H键断裂的类似反应慢高达700％。如果C--D键不参与导致产生代谢物的任何步骤，那么对改变药物的行为可能没有任何作用。如果将氘置于参与药物代谢的位点上，那么将仅仅观测到同位素效应，如果C--D键的断裂是限速步骤的话。有证据表明，脂肪族C--H键的裂解可发生在任何时候，通常是在被混合功能氧化酶氧化催化的时候，氢被氘置换将会导致可观察到的同位素效应。这对于理解下述过程也是重要的：氘在代谢位点上的掺入能减慢其在未被氘取代的碳原子上受攻击产生的另一代谢物变成主要途径的代谢点的速率，这一过程称为“代谢转换(metabolicswitching)”。
氘示踪剂(例如氘标记的药物)和剂量，在某些情况下重复，数千毫克的氘化水(重水)也可用于所有年龄的健康人，包括新生儿和孕妇，还没有报导一例出事(例如Pons G和Rey E，Pediatrics 1999 104：633；Coward W A等，Lancet 1979 7：13；Schwarcz H P，Control.Clin.Trials 1984 5(4 Suppl)：573；Rodewald L E等，J.Pediatr.1989 114：885；Butte N F等，Br.J.Nutr.1991 65：3；MacLennan A H等，Am.J.ObstetGynecol.1981 139：948)。因此，显而易见的是，例如在本发明化合物代谢期间释放的任何氘都不会有健康风险。
氢在哺乳动物中的重量百分数(约9％)和氘的自然丰度(约0.015％)表明，70kg人在正常情况下含有接近1克的氘。此外，在哺乳动物(包括啮齿动物和狗)中，至多约15％的正常氢被氘置换会产生效应并能维持数天到数周的期限，而且极少观察到副作用(Czajka D M和Finkel AJ，Ann.N.Y.Acad.Sci.1960 84：770；Thomson J F，Ann.New YorkAcad.Sci 1960 84：736；Czakja D M等，Am.J.Physiol.1961 201：357)。较高的氘浓度，通常为过量20％，可能对动物有毒性。然而，在人的体液中高达15％-23％的氢被氘急性置换(acute replacement)尚未发现引起毒性(Blagojevic N等，″中子俘获疗法的剂量测定和治疗计划(Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy)″，Zamenhof R，Solares G和Harling O编著.1994.Advanced MedicalPublishing，Madison Wis.pp.125-134；Diabetes Metab.23：251(1997))。
化合物中存在的氘量增加到超过其自然丰度时被称为富集或氘-富集。富集量的实例包括从约0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、16、21、25、29、33、37、42、46、50、54、58、63、67、71、75、79、84、88、92、96到约100mol％。
具体的有机化合物中存在的氢对与氘交换有着不同的能力。某些氢原子在生理条件下容易互换，并且如果被氘原子置换，那么预期在给予患者后，它们将容易地交换质子。某些氢原子通过含氘酸例如D2SO4/D2O的作用可以交换氘原子。作为一种选择，在本发明化合物的合成期间，在各种组合中都可以掺入氘原子。某些氢原子是不容易交换氘原子的。然而，在本发明化合物的构建期间，在剩余位置上的氘原子可能因氘化起始原料或中间体的使用而掺入。
本发明的氘化和氘丰富的化合物可以通过使用文献中所述的已知方法来制备。使用相应的氘化和任选其它的含同位素试剂和/或中间体来合成本文中描述的化合物，或者援引本领域已知的标准合成方案来将同位素原子引入到化学结构中，就可以实现这样的方法。有关的程序和中间体公开于例如Lizondo，J等，Drugs Fut，21(11)，1116(1996)；Brickner，S J等，J Med Chem，39(3)，673(1996)；Mallesham，B等，Org Lett，5(7)，963(2003)；PCT公布文本WO1997010223、WO2005099353、WO1995007271、WO2006008754；美国专利号7538189、7534814、7531685、7528131、7521421、7514068、7511013；和美国专利申请公布号20090137457、20090131485、20090131363、20090118238、20090111840、20090105338、20090105307、20090105147、20090093422、20090088416、20090082471；这些方法都通过引用结合到本文中。
各变量上述定义中提及的有机部分-像术语卤素-对各组成员中的独立列表来说都是集体术语(collective terms)。前缀Cn-Cm在各种情况下都表示所述组中碳原子的可能数目。
除非另有说明，否则术语“取代的”是指某个基团被1、2或3个、尤其是1个取代基取代，具体地说，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH2、NH-C1-C6-烷基、N-(C1-C6-烷基)2、NH-(C1-C4-烷基-C6-C12-芳基)、NH-CO-C1-C6-烷基、NH-SO2-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、C6-C12-芳基、O-C6-C12-芳基、O-CH2-C6-C12-芳基、CONH-C6-C12-芳基、SO2NH-C6-C12-芳基、CONH-C3-C12-杂环基、SO2NH-C3-C12-杂环基、SO2-C6-C12-芳基、NH-SO2-C6-C12-芳基、NH-CO-C6-C12-芳基、NH-SO2-C3-C12-杂环基、NH-CO-C3-C12-杂环基和C3-C12-杂环基，其中芳基和杂环基又可以是未取代的或者可以被1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基进一步取代。
术语卤素在所有情况下都是指氟、溴、氯或碘，特别是氟或氯。
C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例是甲基、C2-C4-烷基例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基。C1-C2-烷基是甲基或乙基，C1-C3-烷基另外还是正丙基或异丙基。
C1-C6-烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲基、本文中所提及的C2-C4-烷基，还包括戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或者全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换，例如在以下基团中：卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、(R)-1-卤代乙基、(S)-1-卤代乙基、2-卤代乙基、1，1-二卤代乙基、2，2-二卤代乙基、2，2，2-三卤代乙基、(R)-1-卤代丙基、(S)-1-卤代丙基、2-卤代丙基、3-卤代丙基、1，1-二卤代丙基、2，2-二卤代丙基、3，3-二卤代丙基、3，3，3-三卤代丙基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙基、(R)-1-卤代丁基、(S)-1-卤代丁基、2-卤代丁基、3-卤代丁基、4-卤代丁基、1，1-二卤代丁基、2，2-二卤代丁基、3，3-二卤代丁基、4，4-二卤代丁基、4，4，4-三卤代丁基等。具体的实例包括如定义的氟代C1-C4烷基，例如三氟甲基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C6-C12-芳基置换，例如在苄基中。
羟基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个羟基置换，例如在以下基团中：羟基甲基、(R)-1-羟基乙基、(S)-1-羟基乙基、2-羟基乙基、(R)-1-羟基丙基、(S)-1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、(R)-2-羟基-1-甲基乙基、(S)-2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-(羟基甲基)乙基、(R)-1-羟基丁基、(S)-1-羟基丁基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子的直链或支链烷基，其中一个或两个氢原子被一个或两个具有1-6，优选1-4，特别是1或2个碳原子的烷氧基置换，例如在以下基团中：甲氧基甲基、(R)-1-甲氧基乙基、(S)-1-甲氧基乙基、2-甲氧基乙基、(R)-1-甲氧基丙基、(S)-1-甲氧基丙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、(R)-2-甲氧基-1-甲基乙基、(S)-2-甲氧基-1-甲基乙基、2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙基、(R)-1-甲氧基丁基、(S)-1-甲氧基丁基、2-甲氧基丁基、3-甲氧基丁基、4-甲氧基丁基、乙氧基甲基、(R)-1-乙氧基乙基、(S)-1-乙氧基乙基、2-乙氧基乙基、(R)-1-乙氧基丙基、(S)-1-乙氧基丙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基、(R)-2-乙氧基-1-甲基乙基、(S)-2-乙氧基-1-甲基乙基、2-乙氧基-1-(乙氧基甲基)乙基、(R)-1-乙氧基丁基、(S)-1-乙氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-乙氧基丁基。
氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被氨基置换，例如在氨基甲基、2-氨基乙基中。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基、特别是被C1-C4-烷基氨基置换，例如在以下基团中：甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、正丙基氨基甲基、异丙基氨基甲基、正丁基氨基甲基、2-丁基氨基甲基、异丁基氨基甲基或叔丁基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基、特别是被二-C1-C4-烷基氨基置换，例如在二甲基氨基甲基中。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基羰基氨基、特别是被C1-C4-烷基羰基氨基置换，例如在以下基团中：甲基羰基氨基甲基、乙基羰基氨基甲基、正丙基羰基氨基甲基、异丙基羰基氨基甲基、正丁基羰基氨基甲基、2-丁基羰基氨基甲基、异丁基羰基氨基甲基或叔丁基羰基氨基甲基。
C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基氨基羰基氨基、特别是被C1-C4-烷基氨基羰基氨基置换，例如在以下基团中：甲基氨基羰基氨基甲基、乙基氨基羰基氨基甲基、正丙基氨基羰基氨基甲基、异丙基氨基羰基氨基甲基、正丁基氨基羰基氨基甲基、2-丁基氨基羰基氨基甲基、异丁基氨基羰基氨基甲基或叔丁基氨基羰基氨基甲基。
二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基、特别是被二-C1-C4-烷基氨基羰基氨基置换，例如在以下基团中：二甲基氨基羰基氨基甲基、二甲基氨基羰基氨基乙基、二甲基氨基羰基氨基正丙基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C1-C6-烷基磺酰基氨基、特别是被C1-C4-烷基磺酰基氨基置换，例如在以下基团中：甲基磺酰基氨基甲基、乙基磺酰基氨基甲基、正丙基磺酰基氨基甲基、异丙基磺酰基氨基甲基、正丁基磺酰基氨基甲基、2-丁基磺酰基氨基甲基、异丁基磺酰基氨基甲基或叔丁基磺酰基氨基甲基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基、特别是被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)氨基置换，例如在苄基氨基甲基中。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基是具有1-4个碳原子、优选1-3个碳原子、更优选1或2个碳原子、特别是一个或两个碳原子的直链或支链烷基，其中一个氢原子被C3-C12-杂环基置换，例如在N-吡咯烷基甲基、N-哌啶基甲基、N-吗啉基甲基中。
C3-C12-环烷基是具有3-12个碳原子的环脂肪族基团。具体地说，3-6个碳原子构成了环状结构，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环状结构可以是未取代的或者可以是可带有1、2、3或4个C1-C4烷基，优选一个或多个甲基。
羰基是＞C＝O。
C1-C6-烷基羰基是式R-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括乙酰基、丙酰基、正丁酰基、2-甲基丙酰基、新戊酰基。
卤代C1-C6-烷基羰基是如本文中定义的C1-C6-烷基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换。实例包括氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基。进一步实例是1，1，1-三氟乙-2-基羰基、1，1，1-三氟丙-3-基羰基。
C6-C12-芳基羰基是式R-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯甲酰基。
C1-C6-烷氧基羰基是式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括甲氧基羰基和叔丁氧基羰基。
卤代C1-C6-烷氧基羰基是如本文中定义的C1-C6-烷氧基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换。
C6-C12-芳氧基羰基是式R-O-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯氧基羰基。
氰基为-C≡N。
氨基羰基是NH2C(O)-。
C1-C6-烷基氨基羰基是式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基羰基。
(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基是如本文中定义的C1-C4-烷基氨基羰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的氢原子置换。
C6-C12-芳基氨基羰基是式R-NH-C(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基氨基羰基。
C2-C6-烯基是具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙烯基、烯丙基(2-丙烯-1-基)、1-丙烯-1-基、2-丙烯-2-基、甲代烯丙基(2-甲基丙-2-烯-1-基)等。具体地说，C3-C5-烯基是烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、甲代烯丙基、2-戊烯-1-基、3-戊烯-1-基、4-戊烯-1-基、1-甲基丁-2-烯-1-基或2-乙基丙-2-烯-1-基。
C2-C6-炔基是具有2、3、4、5或6个碳原子的单不饱和烃基，例如乙炔基、2-丙炔-1-基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-2-基等。具体地说，C3-C5-炔基是2-丙炔-1-基、2-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、2-戊炔-1-基、3-戊炔-1-基、4-戊炔-1-基。
C1-C4-亚烷基是具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基和亚乙基。一个进一步实例是亚丙基。
C2-C4-亚烯基是具有2-4个碳原子的直链或支链亚烯基。
C2-C4-亚炔基是具有2-4个碳原子的直链或支链亚炔基。实例包括亚丙炔基。
C6-C12-芳基是6-12元、特别是6-10元芳族环状基团。实例包括苯基和萘基。
C3-C12-亚芳基是芳二基(aryl diradical)。实例包括苯-1，4-亚基和苯-1，3-亚基。
羟基是-OH。
C1-C6-烷氧基是式R-O-基团，其中R为具有1-6、特别是1-4个碳原子的直链或支链烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基(2-甲基丙氧基)、叔丁氧基戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1，1，2-三甲基丙氧基、1，2，2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基和1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代C1-C6-烷氧基是具有1-6、优选1-4、特别是1或2个碳原子的直链或支链烷氧基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换，例如在以下基团中：卤代甲氧基、二卤代甲氧基、三卤代甲氧基、(R)-1-卤代乙氧基、(S)-1-卤代乙氧基、2-卤代乙氧基、1，1-二卤代乙氧基、2，2-二卤代乙氧基、2，2，2-三卤代乙氧基、(R)-1-卤代丙氧基、(S)-1-卤代丙氧基、2-卤代丙氧基、3-卤代丙氧基、1，1-二卤代丙氧基、2，2-二卤代丙氧基、3，3-二卤代丙氧基、3，3，3-三卤代丙氧基、(R)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2-卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙氧基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙氧基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙氧基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙氧基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙氧基、(R)-1-卤代丁氧基、(S)-1-卤代丁氧基、2-卤代丁氧基、3-卤代丁氧基、4-卤代丁氧基、1，1-二卤代丁氧基、2，2-二卤代丁氧基、3，3-二卤代丁氧基、4，4-二卤代丁氧基、4，4，4-三卤代丁氧基等。具体的实例包括如上定义的氟代C1-C4烷氧基，例如三氟甲氧基。
C1-C6-羟基烷氧基是如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷氧基，其中一个或两个氢原子被羟基置换。实例包括2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙氧基、1-甲基-2-羟基乙氧基等。
C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4个碳原子、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个或两个氢原子被一个或两个如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷氧基置换。实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、1-甲基-1-甲氧基乙氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、1-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、1-甲基-1-乙氧基乙氧基等。
氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被氨基置换。实例包括2-氨基乙氧基。
C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基氨基置换。实例包括甲基氨基甲氧基、乙基氨基甲氧基、正丙基氨基甲氧基、异丙基氨基甲氧基、正丁基氨基甲氧基、2-丁基氨基甲氧基、异丁基氨基甲氧基、叔丁基氨基甲氧基、2-(甲基氨基)乙氧基、2-(乙基氨基)乙氧基、2-(正丙基氨基)乙氧基、2-(异丙基氨基)乙氧基、2-(正丁基氨基)乙氧基、2-(2-丁基氨基)乙氧基、2-(异丁基氨基)乙氧基、2-(叔丁基氨基)乙氧基。
二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的二烷基氨基置换。实例包括二甲基氨基甲氧基、二乙基氨基甲氧基、N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(二乙基氨基)乙氧基、2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被烷基羰基氨基置换，其中烷基具有如本文定义的1-6、优选1-4个碳原子。实例包括甲基羰基氨基甲氧基、乙基羰基氨基甲氧基、正丙基羰基氨基甲氧基、异丙基羰基氨基甲氧基、正丁基羰基氨基甲氧基、2-丁基羰基氨基甲氧基、异丁基羰基氨基甲氧基、叔丁基羰基氨基甲氧基、2-(甲基羰基氨基)乙氧基、2-(乙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁基羰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基羰基氨基置换。实例包括2-(苯甲酰基氨基)乙氧基。
C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被烷氧基羰基氨基置换，其中所述烷氧基具有如本文中定义的1-6、优选1-4个碳原子。实例包括甲氧基羰基氨基甲氧基、乙氧基羰基氨基甲氧基、正丙氧基羰基氨基甲氧基、异丙氧基羰基氨基甲氧基、正丁氧基羰基氨基甲氧基、2-丁氧基羰基氨基甲氧基、异丁氧基羰基氨基甲氧基、叔丁氧基羰基氨基甲氧基、2-(甲氧基羰基氨基)乙氧基、2-(乙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丙氧基羰基氨基)乙氧基、2-(正丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(2-丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(异丁氧基羰基氨基)乙氧基、2-(叔丁氧基羰基氨基)乙氧基。
C2-C6-烯氧基是式R-O-基团，其中R为具有2-6、特别是2-4个碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氧基、烯丙基氧基(2-丙烯-1-基氧基)、1-丙烯-1-基氧基、2-丙烯-2-基氧基、甲代烯丙基氧基(2-甲基丙-2-烯-1-基氧基)等。具体地说，C3-C5-烯氧基是烯丙基氧基、1-甲基丙-2-烯-1-基氧基、2-丁烯-1-基氧基、3-丁烯-1-基氧基、甲代烯丙基氧基、2-戊烯-1-基氧基、3-戊烯-1-基氧基、4-戊烯-1-基氧基、1-甲基丁-2-烯-1-基氧基或2-乙基丙-2-烯-1-基氧基。
C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基置换。实例包括苄氧基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基置换。实例包括2-(甲基磺酰基氨基)乙氧基、2-(乙基磺酰基氨基)乙氧基、2-[(2-甲基丙基)磺酰基氨基]乙氧基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基磺酰基氨基置换，其中所述烷基是卤化的。实例包括2-(三氟甲基磺酰基氨基)乙氧基。
C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C6-C12-芳基磺酰基氨基置换。实例包括2-(苯基磺酰基氨基)乙氧基、2-(萘基磺酰基氨基)乙氧基。
(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基、优选被(C6-C12-芳基-C1-C2-烷基)磺酰基氨基置换。实例包括2-(苄基磺酰基氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C3-C12-杂环基磺酰基氨基置换。实例包括2-(吡啶-3-基-磺酰基氨基)乙氧基。
C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基是如本文中定义的具有1-4、优选1或2个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子被如本文中定义的C3-C12-杂环基置换。实例包括2-(N-吡咯烷基)乙氧基、2-(N-吗啉基)乙氧基和2-(N-咪唑基)乙氧基。
C1-C2-亚烷基二氧代是式-O-R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有1或2个碳原子的直链或支链亚烷基。实例包括亚甲基二氧代。
C6-C12-芳氧基是式R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12、特别是6个碳原子的芳基。实例包括苯氧基。
C3-C12-杂环基氧基是式R-O-基团，其中R为如本文中定义的具有3-12、特别是3-7个碳原子的C3-C12-杂环基。实例包括吡啶-2-基氧基。
C1-C6-烷基硫基是式R-S-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、戊基硫基、1-甲基丁基硫基、2-甲基丁基硫基、3-甲基丁基硫基、2，2-二甲基丙基硫基、1-乙基丙基硫基、己基硫基、1，1-二甲基丙基硫基、1，2-二甲基丙基硫基、1-甲基戊基硫基、2-甲基戊基硫基、3-甲基戊基硫基、4-甲基戊基硫基、1，1-二甲基丁基硫基、1，2-二甲基丁基硫基、1，3-二甲基丁基硫基、2，2-二甲基丁基硫基、2，3-二甲基丁基硫基、3，3-二甲基丁基硫基、1-乙基丁基硫基、2-乙基丁基硫基、1，1，2-三甲基丙基硫基、1，2，2-三甲基丙基硫基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
卤代C1-C6-烷基硫基是式R-S-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的卤代烷基。实例包括卤代甲基硫基、二卤代甲基硫基、三卤代甲基硫基、(R)-1-卤代乙基硫基、(S)-1-卤代乙基硫基、2-卤代乙基硫基、1，1-二卤代乙基硫基、2，2-二卤代乙基硫基、2，2，2-三卤代乙基硫基、(R)-1-卤代丙基硫基、(S)-1-卤代丙基硫基、2-卤代丙基硫基、3-卤代丙基硫基、1，1-二卤代丙基硫基、2，2-二卤代丙基硫基、3，3-二卤代丙基硫基、3，3，3-三卤代丙基硫基、(R)-2-卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2-卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-2，2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2，2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-1，2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-1，2-二卤代-1-甲基乙基硫基、(R)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基硫基、(S)-2，2，2-三卤代-1-甲基乙基硫基、2-卤代-1-(卤代甲基)乙基硫基、1-(二卤代甲基)-2，2-二卤代乙基硫基、(R)-1-卤代丁基硫基、(S)-1-卤代丁基硫基、2-卤代丁基硫基、3-卤代丁基硫基、4-卤代丁基硫基、1，1-二卤代丁基硫基、2，2-二卤代丁基硫基、3，3-二卤代丁基硫基、4，4-二卤代丁基硫基、4，4，4-三卤代丁基硫基等。具体的实例包括如上定义的氟代C1-C4烷基硫基，例如三氟甲基硫基。
C1-C6-烷基亚磺酰基是式R-S(O)-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、丁基亚磺酰基、戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、2-甲基丁基亚磺酰基、3-甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、己基亚磺酰基、1，1-二甲基丙基亚磺酰基、1，2-二甲基丙基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、4-甲基戊基亚磺酰基、1，1-二甲基丁基亚磺酰基、1，2-二甲基丁基亚磺酰基、1，3-二甲基丁基亚磺酰基、2，2-二甲基丁基亚磺酰基、2，3-二甲基丁基亚磺酰基、3，3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基、1，1，2-三甲基丙基亚磺酰基、1，2，2-三甲基丙基亚磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
C1-C6-烷基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基、戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、2-甲基丁基磺酰基、3-甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、己基磺酰基、1，1-二甲基丙基磺酰基、1，2-二甲基丙基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、4-甲基戊基磺酰基、1，1-二甲基丁基磺酰基、1，2-二甲基丁基磺酰基、1，3-二甲基丁基磺酰基、2，2-二甲基丁基磺酰基、2，3-二甲基丁基磺酰基、3，3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基、1，1，2-三甲基丙基磺酰基、1，2，2-三甲基丙基磺酰基、1-乙基-1-甲基丙基和1-乙基-2-甲基丙基。
(卤代C1-C6-烷基)磺酰基是如本文中定义的C1-C6-烷基磺酰基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换。
C6-C12-芳基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基。
(C6-C12-芳基-C1-C4-烷基)磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、特别是C6-C12-芳基-C1-C2-烷基。实例包括苄基磺酰基。
C3-C12-杂环基磺酰基是式R-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的C3-C12-杂环基。
氨基磺酰基是NH2-S(O)2-。
C1-C6-烷基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、正丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、正丁基氨基磺酰基、2-丁基氨基磺酰基、异丁基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基。
二-C1-C6-烷基氨基磺酰基是式RR’N-S(O)2-基团，其中R和R’彼此独立地为如本文中定义的具有1-6、优选1-4个碳原子的烷基。实例包括二甲氨基磺酰基、二乙氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺酰基。
C6-C12-芳基氨基磺酰基是式R-NH-S(O)2-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12、优选6个碳原子的芳基。
氨基是NH2。
C1-C6-烷基氨基是式R-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、2-丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基。
(卤代C1-C6-烷基)氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换。
二-C1-C6-烷基氨基是式RR’N-基团，其中R和R’彼此独立地为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基。
二-(卤代C1-C6-烷基)氨基是如本文中定义的二-C1-C6-烷基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换。
C1-C6-烷基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括乙酰氨基(甲基羰基氨基)、丙酰氨基、正丁酰氨基、2-甲基丙酰氨基(异丙基羰基氨基)、2，2-二甲基丙酰氨基等。
(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基羰基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换。
C6-C12-芳基羰基氨基是式R-C(O)-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基羰基氨基。
C2-C6-烯基氨基是式R-NH-基团，其中R为具有2-6、特别是2-4个碳原子的直链或支链烯基。实例包括乙烯基氨基、烯丙基氨基(2-丙烯-1-基氨基)、1-丙烯-1-基氨基、2-丙烯-2-基氨基、甲代烯丙基氨基(2-甲基丙-2-烯-1-基氨基)等。具体地说，C3-C5-烯基氨基是烯丙基氨基、1-甲基丙-2-烯-1-基氨基、2-丁烯-1-基氨基、3-丁烯-1-基氨基、甲代烯丙基氨基、2-戊烯-1-基氨基、3-戊烯-1-基氨基、4-戊烯-1-基氨基、1-甲基丁-2-烯-1-基氨基或2-乙基丙-2-烯-1-基氨基。
C1-C6-烷基磺酰基氨基是式R-S(O)2-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有1-6、特别是1-4个碳原子的烷基。实例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、正丁基磺酰基氨基、2-丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基。
(卤代C1-C6烷基)磺酰基氨基是如本文中定义的C1-C6-烷基磺酰基氨基，其中至少1个、例如1、2、3、4个或全部氢原子被1、2、3、4个或相应数目的相同或不同的卤原子置换。
C6-C12-芳基磺酰基氨基是式R-S(O)2-NH-基团，其中R为如本文中定义的具有6-12个碳原子的芳基。实例包括苯基磺酰基氨基。
硝基是-NO2。
C3-C12-杂环基是3-12元杂环基团，包括饱和杂环基团(其一般具有3、4、5、6或7个成环原子(环成员))、不饱和非芳族杂环基团(其一般具有5、6或7个成环原子)和杂芳族基团(杂芳基)(其一般具有5、6或7个成环原子)。所述杂环基可以通过碳原子(C-键合)或氮原子(N-键合)键合。优选的杂环基团包含1个氮原子作为环成员原子和任选1、2或3个其它杂原子作为环成员，所述其它杂原子彼此独立地选自O、S和N。同样，优选的杂环基团包含1个杂原子作为环成员，所述杂原子选自O、S和N，和任选1、2或3个其它氮原子作为环成员。
C3-C12-杂环基的实例包括：
C-或N-键合的3-4元饱和环，例如2-氧杂环丙烷基、2-氧杂环丁烷基、3-氧杂环丁烷基、2-氮杂环丙烷基、3-硫杂环丁烷基、1-氮杂环丁烷基、2-氮杂环丁烷基、3-氮杂环丁烷基；
C-键合的5元饱和环，例如四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢-噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢-吡唑-4-基、四氢异唑-3-基、四氢异
Figure BPA00001447354800342
唑-4-基、四氢异唑-5-基、1，2-氧硫杂环戊烷-3-基、1，2-氧硫杂环戊烷-4-基、1，2-氧硫杂环戊烷-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1，2-二硫杂环戊烷-3-基、1，2-二硫杂环戊烷-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢
Figure BPA00001447354800344
唑-2-基、四氢
Figure BPA00001447354800345
唑-4-基、四氢
Figure BPA00001447354800346
唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1，3-二氧杂环戊烷-2-基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-2-基、1，3-氧硫杂环戊烷-4-基、1，3-氧硫杂环戊烷-5-基、1，3-二硫杂环戊烷-2-基、1，3-二硫杂环戊烷-4-基、1，3，2-二氧硫杂环戊烷-4-基；
C-键合的6元饱和环，例如四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1，3-二氧杂环己烷-2-基、1，3-二氧杂环己烷-4-基、1，3-二氧杂环己烷-5-基、1，4-二氧杂环己烷-2-基、1，3-二噻烷-2-基、1，3-二噻烷-4-基、1，3-二噻烷-5-基、1，4-二噻烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-2-基、1，3-氧硫杂环己烷-4-基、1，3-氧硫杂环己烷-5-基、1，3-氧硫杂环己烷-6-基、1，4-氧硫杂环己烷-2-基、1，4-氧硫杂环己烷-3-基、1，2-二噻烷-3-基、1，2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1，3-嗪-2-基、四氢-1，3-
Figure BPA00001447354800352
嗪-4-基、四氢-1，3-
Figure BPA00001447354800353
嗪-5-基、四氢-1，3-
Figure BPA00001447354800354
嗪-6-基、四氢-1，3-噻嗪-2-基、四氢-1，3-噻嗪-4-基、四氢-1，3-噻嗪-5-基、四氢-1，3-噻嗪-6-基、四氢-1，4-噻嗪-2-基、四氢-1，4-噻嗪-3-基、四氢-1，4-
Figure BPA00001447354800355
嗪-2-基、四氢-1，4-
Figure BPA00001447354800356
嗪-3-基、四氢-1，2-
Figure BPA00001447354800357
嗪-3-基、四氢-1，2-
Figure BPA00001447354800358
嗪-4-基、四氢-1，2-
Figure BPA00001447354800359
嗪-5-基、四氢-1，2-
Figure BPA000014473548003510
嗪-6-基；
N-键合的5元饱和环，例如四氢吡咯-1-基(吡咯烷-1-基)、四氢吡唑-1-基、四氢异
Figure BPA000014473548003511
唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢
Figure BPA000014473548003512
唑-3-基、四氢噻唑-3-基；
N-键合的6元饱和环，例如哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基(哌嗪-1-基)、六氢-哒嗪-1-基、四氢-1，3-
Figure BPA000014473548003513
嗪-3-基、四氢-1，3-噻嗪-3-基、四氢-1，4-噻嗪-4-基、四氢-1，4-
Figure BPA000014473548003514
嗪-4-基(吗啉-1-基)、四氢-1，2-
Figure BPA000014473548003515
嗪-2-基；
C-键合的5元部分不饱和环，例如2，3-二氢呋喃-2-基、2，3-二氢呋喃-3-基、2，5-二氢呋喃-2-基、2，5-二氢呋喃-3-基、4，5-二氢呋喃-2-基、4，5-二氢呋喃-3-基、2，3-二氢-噻吩-2-基、2，3-二氢噻吩-3-基、2，5-二氢噻吩-2-基、2，5-二氢噻吩-3-基、4，5-二氢噻吩-2-基、4，5-二氢噻吩-3-基、2，3-二氢-1H-吡咯-2-基、2，3-二氢-1H-吡咯-3-基、2，5-二氢-1H-吡咯-2-基、2，5-二氢-1H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡咯-2-基、4，5-二氢-1H-吡咯-3-基、3，4-二氢-2H-吡咯-2-基、3，4-二氢-2H-吡咯-3-基、3，4-二氢-5H-吡咯-2-基、3，4-二氢-5H-吡咯-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-3-基、4，5-二氢-1H-吡唑-4-基、4，5-二氢-1H-吡唑-5-基、2，5-二氢-1H-吡唑-3-基、2，5-二氢-1H-吡唑-4-基、2，5-二氢-1H-吡唑-5-基、4，5-二氢异
Figure BPA000014473548003516
唑-3-基、4，5-二氢异
Figure BPA000014473548003517
唑-4-基、4，5-二氢异
Figure BPA000014473548003518
唑-5-基、2，5-二氢异
Figure BPA000014473548003519
唑-3-基、2，5-二氢异
Figure BPA000014473548003520
唑-4-基、2，5-二氢异
Figure BPA000014473548003521
唑-5-基、2，3-二氢异唑-3-基、2，3-二氢异
Figure BPA000014473548003523
唑-4-基、2，3-二氢异
Figure BPA000014473548003524
唑-5-基、4，5-二氢异噻唑-3-基、4，5-二氢异噻唑-4-基、4，5-二氢异噻唑-5-基、2，5-二氢异噻唑-3-基、2，5-二氢异噻唑-4-基、2，5-二氢异噻唑-5-基、2，3-二氢异噻唑-3-基、2，3-二氢异噻唑-4-基、2，3-二氢异噻唑-5-基、4，5-二氢-1H-咪唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，5-二氢-1H-咪唑-2-基、2，5-二氢-1H-咪唑-4-基、2，5-二氢-1H-咪唑-5-基、2，3-二氢-1H-咪唑-2-基、2，3-二氢-1H-咪唑-4-基、4，5-二氢-
Figure BPA00001447354800361
唑-2-基、4，5-二氢
Figure BPA00001447354800362
唑-4-基、4，5-二氢
Figure BPA00001447354800363
唑-5-基、2，5-二氢
Figure BPA00001447354800364
唑-2-基、2，5-二氢
Figure BPA00001447354800365
唑-4-基、2，5-二氢唑-5-基、2，3-二氢
Figure BPA00001447354800367
唑-2-基、2，3-二氢
Figure BPA00001447354800368
唑-4-基、2，3-二氢
Figure BPA00001447354800369
唑-5-基、4，5-二氢噻唑-2-基、4，5-二氢噻唑-4-基、4，5-二氢噻唑-5-基、2，5-二氢噻唑-2-基、2，5-二氢噻唑-4-基、2，5-二氢噻唑-5-基、2，3-二氢噻唑-2-基、2，3-二氢噻唑-4-基、2，3-二氢噻唑-5-基、1，3-二氧杂环戊烯-2-基、1，3-二氧杂环戊烯-4-基、1，3-二硫杂环戊烯-2-基(dithiol-2-yl)、1，3-二硫杂环戊烯-4-基、1，3-氧硫杂环戊烯-2-基、1，3-氧硫杂环戊烯-4-基、1，3-氧硫杂环戊烯-5-基；
C-键合的6元部分不饱和环，例如2H-3，4-二氢吡喃-6-基、2H-3，4-二氢吡喃-5-基、2H-3，4-二氢吡喃-4-基、2H-3，4-二氢吡喃-3-基、2H-3，4-二氢吡喃-2-基、2H-3，4-二氢噻喃-6-基、2H-3，4-二氢噻喃-5-基、2H-3，4-二氢噻喃-4-基、2H-3，4-二氢噻喃-3-基、2H-3，4-二氢噻喃-2-基、1，2，3，4-四氢吡啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡啶-5-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，4-四氢吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-2-基、2H-5，6-二氢吡喃-3-基、2H-5，6-二氢吡喃-4-基、2H-5，6-二氢吡喃-5-基、2H-5，6-二氢吡喃-6-基、2H-5，6-二氢噻喃-2-基、2H-5，6-二氢噻喃-3-基、2H-5，6-二氢噻喃-4-基、2H-5，6-二氢噻喃-5-基、2H-5，6-二氢噻喃-6-基、1，2，5，6-四氢吡啶-2-基、1，2，5，6-四氢吡啶-3-基、1，2，5，6-四氢吡啶-4-基、1，2，5，6-四氢吡啶-5-基、1，2，5，6-四氢吡啶-6-基、2，3，4，5-四氢吡啶-2-基、2，3，4，5-四氢吡啶-3-基、2，3，4，5-四氢吡啶-4-基、2，3，4，5-四氢吡啶-5-基、2，3，4，5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基-、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1，4-二氢吡啶-2-基、1，4-二氢吡啶-3-基、1，4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1，2-二氢吡啶-2-基、1，2-二氢-吡啶-3-基、1，2-二氢吡啶-4-基、1，2-二氢吡啶-5-基、1，2-二氢-吡啶-6-基、3，4-二氢吡啶-2-基、3，4-二氢吡啶-3-基、3，4-二氢-吡啶-4-基、3，4-二氢吡啶-5-基、3，4-二氢吡啶-6-基、2，5-二氢吡啶-2-基、2，5-二氢吡啶-3-基、2，5-二氢吡啶-4-基、2，5-二氢吡啶-5-基、2，5-二氢吡啶-6-基、2，3-二氢吡啶-2-基、2，3-二氢吡啶-3-基、2，3-二氢吡啶-4-基、2，3-二氢吡啶-5-基、2，3-二氢吡啶-6-基、2H-5，6-二氢-1，2-
Figure BPA00001447354800371
嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-
Figure BPA00001447354800373
嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2-
Figure BPA00001447354800374
嗪-6-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2-
Figure BPA00001447354800375
嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-
Figure BPA00001447354800377
嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-
Figure BPA00001447354800378
嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2-
Figure BPA00001447354800379
嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-
Figure BPA000014473548003710
嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-
Figure BPA000014473548003711
嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-
Figure BPA000014473548003712
嗪-6-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-
Figure BPA000014473548003713
嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-
Figure BPA000014473548003714
嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-
Figure BPA000014473548003715
嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-
Figure BPA000014473548003716
嗪-6-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-3-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-4-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-5-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-6-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-3-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-4-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-5-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-6-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-3-基、3，4，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-3-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-4-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-5-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-6-基、1，2，3，6-四氢-哒嗪-3-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3-嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-
Figure BPA000014473548003719
嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-
Figure BPA000014473548003720
嗪-6-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-2-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-4-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-5-基、4H-5，6-二氢-1，3-噻嗪-6-基、3，4，5-6-四氢嘧啶-2-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-4-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-5-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-6-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-2-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-5-基、1，2，3，4-四氢-嘧啶-2-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-6-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-2-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-5-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-6-基、2H-1，3-
Figure BPA00001447354800381
嗪-2-基、2H-1，3-嗪-4-基、2H-1，3-
Figure BPA00001447354800383
嗪-5-基、2H-1，3-
Figure BPA00001447354800384
嗪-6-基、2H-1，3-噻嗪-2-基、2H-1，3-噻嗪-4-基、2H-1，3-噻嗪-5-基、2H-1，3-噻嗪-6-基、4H-1，3-
Figure BPA00001447354800385
嗪-2-基、4H-1，3-
Figure BPA00001447354800386
嗪-4-基、4H-1，3-
Figure BPA00001447354800387
嗪-5-基、4H-1，3-
Figure BPA00001447354800388
嗪-6-基、4H-1，3-噻嗪-2-基、4H-1，3-噻嗪-4-基、4H-1，3-噻嗪-5-基、4H-1，3-噻嗪-6-基、6H-1，3-
Figure BPA00001447354800389
嗪-2-基、6H-1，3-
Figure BPA000014473548003810
嗪-4-基、6H-1，3-
Figure BPA000014473548003811
嗪-5-基、6H-1，3-嗪-6-基、6H-1，3-噻嗪-2-基、6H-1，3-
Figure BPA000014473548003813
嗪-4-基、6H-1，3-
Figure BPA000014473548003814
嗪-5-基、6H-1，3-噻嗪-6-基、2H-1，4-嗪-2-基、2H-1，4-
Figure BPA000014473548003816
嗪-3-基、2H-1，4-
Figure BPA000014473548003817
嗪-5-基、2H-1，4-
Figure BPA000014473548003818
嗪-6-基、2H-1，4-噻嗪-2-基、2H-1，4-噻嗪-3-基、2H-1，4-噻嗪-5-基、2H-1，4-噻嗪-6-基、4H-1，4-
Figure BPA000014473548003819
嗪-2-基、4H-1，4-
Figure BPA000014473548003820
嗪-3-基、4H-1，4-噻嗪-2-基、4H-1，4-噻嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-3-基、1，4-二氢哒嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-5-基、1，4-二氢哒嗪-6-基、1，4-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-2-基、1，2-二氢吡嗪-3-基、1，2-二氢吡嗪-5-基、1，2-二氢吡嗪-6-基、1，4-二氢嘧啶-2-基、1，4-二氢嘧啶-4-基、1，4-二氢嘧啶-5-基、1，4-二氢嘧啶-6-基、3，4-二氢嘧啶-2-基、3，4-二氢嘧啶-4-基、3，4-二氢嘧啶-5-基或3，4-二氢嘧啶-6-基；
N-键合的5元部分不饱和环，例如2，3-二氢-1H-吡咯-1-基、2，5-二氢-1H-吡咯-1-基、4，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢-1H-吡唑-1-基、2，3-二氢-1H-吡唑-1-基、2，5-二氢异
Figure BPA000014473548003821
唑-2-基、2，3-二氢异
Figure BPA000014473548003822
唑-2-基、2，5-二氢异噻唑-2-基、2，3-二氢异
Figure BPA000014473548003823
唑-2-基、4，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，5-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢-1H-咪唑-1-基、2，3-二氢唑-3-基、2，3-二氢噻唑-3-基；
N-键合的6元部分不饱和环，例如1，2，3，4-四氢吡啶-1-基、1，2，5，6-四氢吡啶-1-基、1，4-二氢-吡啶-1-基、1，2-二氢吡啶-1-基、2H-5，6-二氢-1，2-
Figure BPA000014473548003825
嗪-2-基、2H-5，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-
Figure BPA000014473548003826
嗪-2-基、2H-3，6-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2-
Figure BPA000014473548003827
嗪-2-基、2H-3，4-二氢-1，2-噻嗪-2-基、2，3，4，5-四氢哒嗪-2-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-1-基、1，2，5，6-四氢哒嗪-2-基、1，2，3，6-四氢哒嗪-1-基、3，4，5，6-四氢嘧啶-3-基、1，2，3，4-四氢吡嗪-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-1-基、1，2，3，4-四氢嘧啶-3-基、2，3-二氢-1，4-噻嗪-4-基、2H-1，2-
Figure BPA00001447354800391
嗪-2-基、2H-1，2-噻嗪-2-基、4H-1，4-
Figure BPA00001447354800392
嗪-4-基、4H-1，4-噻嗪-4-基、1，4-二氢哒嗪-1-基、1，4-二氢吡嗪-1-基、1，2-二氢吡嗪-1-基、1，4-二氢嘧啶-1-基或3，4-二氢嘧啶-3-基；
C-键合的5元杂芳族环，例如2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异
Figure BPA00001447354800393
唑-3-基、异
Figure BPA00001447354800394
唑-4-基、异
Figure BPA00001447354800395
唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、
Figure BPA00001447354800396
唑-2-基、
Figure BPA00001447354800397
唑-4-基、
Figure BPA00001447354800398
唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1，2，3-
Figure BPA00001447354800399
二唑-4-基、1，2，3-
Figure BPA000014473548003910
二唑-5-基、1，2，4-二唑-3-基、1，2，4，-二唑-5-基、1，3，4-
Figure BPA000014473548003913
二唑-2-基、1，2，3-噻二唑-4-基、1，2，3-噻二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑基-2-基、1，2，3-三唑-4-基、1，2，4-三唑-3-基、四唑-5-基；
C-键合的6元杂芳族环，例如吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基(4-吡啶基)、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1，3，5-三嗪-2-基、1，2，4-三嗪-3-基、1，2，4-三嗪-5-基、1，2，4-三嗪-6-基、1，2，4，5-四嗪-3-基；
N-键合的5元杂芳族环，例如吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、四唑-1-基。
杂环基也包括双环杂环，其包含所述5元或6元杂环中的一个及另外一个端环的(anellated)饱和或不饱和或芳族碳环，例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环，或另外一个端环的5元或6元杂环，这种杂环是饱和或不饱和或芳族的。这些包括喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。包含端环的环烯基环的五元或六元杂芳族化合物的实例包括二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基(dihydrochinolinyl)、二氢异喹啉基、苯并吡喃基和苯并二氢吡喃基。
C3-C12-亚杂芳基是杂芳二基。实例包括吡啶-2，5-亚基和吡啶-2，4-亚基。
关于化合物抑制甘氨酸转运体1的能力，变量A、R、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4、X2、X3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、n优选具有下述含义，这些变量当单独取值或联合取值时代表式(I)、式(II)或本文中公开的任何其它结构式的氨基四氢萘衍生物的具体实施方案。
在所述式(I)或式(II)中，可以存在一个或不止一个取代基R、R2和/或R3。更具体地说，可以存在至多3个取代基R2和至多6个取代基R3。优选地，有1个取代基R和1、2或3个取代基R2。因此，式(I)可以如下所示：
Figure BPA00001447354800401
其中a为1、2或3，b为1、2、3、4、5或6，且c为1。如果存在不止一个R2基团，则这些R2基团可以是相同或不同的基团。如果存在不止一个R3基团，则这些R3基团可以是相同或不同的基团。
A为5元环或6元环，其包括来自与A稠合的环戊烷、环己烷或环庚烷部分的2个碳原子。A可以是同素环或杂环。所述环可以是饱和、不饱和的非芳族或芳族的。根据一个具体的实施方案，A为苯环。作为杂环，A可以包括1、2或3个杂原子作为环成员原子，所述杂原子彼此独立地选自N、S和O。优选的杂环包含1个氮原子作为环成员原子和任选1或2个其它的杂原子作为环成员，所述其它的杂原子彼此独立地选自O、S和N。同样，优选的杂环基团包含1个杂原子作为环成员原子(所述杂原子选自O、S和N)和任选1或2个其它的氮原子作为环成员原子。根据一个具体的实施方案，A为杂环，选自下列5元或6元杂环：
Figure BPA00001447354800411
在所述结构式中，氢原子未显示。这意味着说明碳或氮原子的自由价可以是或者与氢原子、与R或者与R2键合。因此，R和R2在环A的任何位置上可以是C-或N-键合的。
技术人员将会认识到，上述某些环可以用不同的结构表示，例如用与上文所示位置相比具有其它位置的氢原子的结构表示，例如在下列结构中给出的：
Figure BPA00001447354800412
优选地，A为杂环，选自下列5元或6元杂环：
Figure BPA00001447354800421
根据一个进一步的具体实施方案，A为杂环，选自下列5元或6元杂环：
Figure BPA00001447354800422
根据一个优选的实施方案，A为杂环，选自下列5元或6元杂环：
如果环A为5元杂环，那么优选的是R与G1或G2、特别是G2键合：
Figure BPA00001447354800432
在所述结构式中，G1、G2和G3独立地为-CH＝、-CH2-、-N＝、-NH-、S或O，虚线代表单键或双键，R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
如果环A为6元杂环，那么优选的是R与G1或G2、特别是G2键合：
Figure BPA00001447354800433
在所述结构式中，G1、G2、G3和G4独立地为-CH＝、-CH2-、-N＝、-NH-、S或O，虚线代表单键或双键，R3、R4、X2、X3、R5如本文中所定义。
优选具有下列部分结构的杂环化合物：
Figure BPA00001447354800441
特别优选具有下列部分结构的杂环化合物：
Figure BPA00001447354800451
在所述结构式中，R和R2如本文中所定义。如果存在不止一个R2基团，则这些R2基团可以是相同或不同的基团。
根据一个具体的实施方案，上述部分结构与环己烷部分(即n为1)稠合。上述情况也适用于对环A所公开的优选的和具体的实施方案。
根据一个实施方案，R为氰基。
优选地，R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-且A、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5如本文中所定义。
R1为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或仲丁基，一个进一步的实例是正丁基或正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环戊基甲基或环己基甲基，一个进一步的实例是环丙基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3，3，3-三氟丙-1-基)、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基、(任选取代的C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、任选取代的C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代C1-C6-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C2-C6-烯基(例如丙-1，2-烯-1-基)、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基，一个进一步的实例是2-甲基苯基)、羟基、C1-C6-烷氧基(例如叔丁氧基)、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C3-C12-杂环基氧基、C1-C6-烷基硫基、卤代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基(例如二甲基氨基)、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基、C6-C12-芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-噻吩基、1，2-二唑-4-基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1-乙基-1，2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1，2-二唑-4-基、2-甲基-1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基或3-吡咯烷基，进一步的实例是1-甲基-吡咯-3-基、2-吡啶基、1-甲基-1，2-二唑-3-基、1-甲基-3-三氟甲基-1，2-二唑-4-基、1，2-二甲基-1，3-二唑-4-基、5-甲基异
Figure BPA00001447354800471
唑-3-基或1-甲基-1，2，4-三唑-3-基)。另外，R1还可以为三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)。
优选地，R1为C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或仲丁基，进一步的实例是正丁基或正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环戊基甲基或环己基甲基，进一步的实例是环丙基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3，3，3-三氟丙-1-基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如乙氧基乙基)、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C2-C6-烯基(例如丙-1，2-烯-1-基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基)、羟基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-噻吩基、1，2-二唑-4-基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1-乙基-1，2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1，2-二唑-4-基、2-甲基-1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基或3-吡咯烷基)。进一步优选的是如果R1为三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)。
特别是，R1为C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或仲丁基，进一步的实例是正丁基或正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环戊基甲基或环己基甲基，进一步的实例是环丙基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3，3，3-三氟丙-1-基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C2-C6-烯基(例如丙-1，2-烯-1-基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基)或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-噻吩基、1，2-二唑-4-基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1-乙基-1，2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1，2-二唑-4-基、2-甲基-1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基或3-吡咯烷基)。特别是，R1也可以为三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)。
就R1而论，取代的C6-C12-芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基例如苯基或萘基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、吗啉代和哌啶基。同样的情况也适用于取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基中的取代的C6-C12-芳基。
就R1而论，取代的C3-C12-杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12-杂环基例如吡啶基、噻吩基、二唑基、喹啉基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基(吡咯基、异唑基和三唑基是这样的C3-C12-杂环基的进一步实例)，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。同样的情况也适用于取代的C3-C12-杂芳基-C1-C4-烷基中的取代的C3-C12-杂芳基。
根据一个实施方案，W为-NR8-且Y为化学键。根据备选的实施方案，W为化学键且Y为-NR9-。根据进一步备选的实施方案，W为化学键且Y为化学键，尤其是如果R1为氮-键合的基团例如氮-键合的杂环基，例如哌嗪基或吗啉基。
根据一个实施方案，Q为-S(O)2-。根据一个备选的实施方案，Q为-C(O)-。
根据一个具体的实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-S(O)2-NR9-、-NR8-S(O)2-、-A1-S(O)2-或-S(O)2-。根据一个进一步的具体实施方案，-W-A1-Q-Y-为-W-A1-CO-NR9-或-NR8-CO-。
A1为任选取代的C1-C4-亚烷基或化学键。就A1而论，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基和氰基。优选地，A1为化学键。如果A1为C1-C4-亚烷基，W优选为-NR8-。
A2为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基或1，3-亚丙基)、C1-C4-亚烷基-CO-、-CO-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-O-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基、任选取代的C6-C12-亚芳基、任选取代的C6-C12-亚杂芳基或化学键。另外，A2可以为任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。优选地，A2为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基或1，3-亚丙基)。更优选地，A2为C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基或1，3-亚丙基)。作为选择，优选的是A2为任选取代的C6-C12-亚芳基、特别是C6-C12-亚芳基(选自苯-1，4-亚基和苯-1，3-亚基)或任选取代的C6-C12-亚杂芳基、特别是C6-C12-亚杂芳基(选自吡啶-2，5-亚基和吡啶-2，4-亚基)。如果A2为化学键，X1优选为任选取代的C1-C4-亚烷基。作为选择，如果A2为化学键，X1特别是任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。
就A2而论，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。
就A2而论，取代的C2-C4-亚烯基或取代的C2-C4-亚炔基特别包括被1、2或3个取代基取代的C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。
就A2而论，取代的C6-C12-亚芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-亚芳基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
就A2而论，取代的C6-C12-亚杂芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-亚杂芳基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基磺酰基、氨基、C1-C4-烷基氨基、C1-C4-二烷基氨基、C6-C12-芳基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉代或哌啶基)。
X1为-O-、-NR11-、-S-或任选取代的C1-C4-亚烷基(例如-CH2-，进一步的实例是1，2-亚乙基和1，3-亚丙基)。就X1而论，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。另外，X1可以为任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基(例如亚丙炔基)。就X1而论，取代的C2-C4-亚烯基或取代的C2-C4-亚炔基特别包括被1、2或3个取代基取代的C2-C4-亚烯基或C2-C4-亚炔基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基和氰基。优选地，X1为-O-、-NR11、-S-。更优选地，X1为-O-。作为选择，优选的是如果X1为任选取代的C1-C4-亚烷基(例如-CH2-、1，2-亚乙基和1，3-亚丙基)。
根据一个具体的实施方案，A2为化学键且X1为任选取代的C1-C4-亚烷基、任选取代的C2-C4-亚烯基或任选取代的C2-C4-亚炔基。
根据一个具体的实施方案，R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S(O)2-NH-A2-X1-、R1-NH-S(O)2-A2-X1-、R1-C(O)-NH-A2-X1-或R1-NH-C(O)-A2-X1-。
根据一个具体的实施方案，结构元件(element)-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。根据多个进一步的具体实施方案，结构元件-Y-A2-X1-在主链中具有至多4、5或6个原子，例如在主链中具有2-6、2-5或2-4个原子、尤其是在主链中具有2、3或4个原子。
根据进一步的具体实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4-亚烷基-O-或-NR9-C1-C4-亚烷基-O-，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6、3-5个和尤其是4个原子。-Y-A2-X1-的具体实例包括-(CH2)3-O-和-NR9-(CH2)2-O-。在这个具体的实施方案中，R9如本文中定义且优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基)，或者R9为与A2中的碳原子键合的C1-C4-亚烷基，其中A2为C1-C4-亚烷基。
根据一个进一步的具体实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C1-C4-亚烷基-(例如-NH-CH2-，进一步的实例是-NH-(CH2)2-或-NH-(CH2)3-)，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6、2-5、2-4个和尤其是2、3或4个原子。在这个具体的实施方案中，R9如本文中定义且优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基)；或者R9为与X1中的碳原子键合的C1-C4-亚烷基，其中X1为C1-C4-亚烷基。如果A为杂环，则-Y-A2-X1-的这个实施方案是特别适合的。
根据一个进一步的具体实施方案，-Y-A2-X1-为-NR9-C2-C4-亚烯基-或-NR9-C2-C4-亚炔基-(例如-NH-CH2-C≡C-)，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6、3-5个和尤其是4个原子。在这个具体的实施方案中，R9如本文中定义且优选R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)或C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)。如果A为杂环，则-Y-A2-X1-的这个实施方案是特别适合的。
根据进一步的具体实施方案，-Y-A2-X1-为-C1-C4-亚烷基-(例如-(CH2)2-)，其中-Y-A2-X1-在主链中优选具有2-6、2-5、2-4个和尤其是2个原子。如果A为杂环，则-Y-A2-X1-的这个实施方案是特别适合的。
根据一个进一步的具体实施方案，如本文中公开的结构模体(motif)-Y-A2-X1与Q键合，其中Q为-S(O)2-或-C(O)-。对于这个实施方案(embimdnet)，具体的实例包括本发明的杂环化合物，其中R为R1-S(O)2-Y-A2-X1或R1-C(O)-Y-A2-X1。
R基团和特别是R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团原则上可以与氨基四氢萘骨架的5-、6-、7-或8-位置结合：
Figure BPA00001447354800521
在所述结构式中，R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如本文中所定义。
多个进一步具体的实例包括上述结构式的杂环化合物，其中所述R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团被-CN基团置换。
优选在5-、6-、7-位置上具有R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团(或-CN基团)的氨基四氢萘衍生物。
特别优选的是在7-位置上具有R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团(或-CN基团)的氨基四氢萘衍生物。
除了R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团(或-CN基团)之外，本发明的氨基四氢萘衍生物还具有一个或不止一个与环A结合的其它取代基。在这些位置中，氨基四氢萘衍生物的骨架可因此被一个或不止一个R2基团取代。如果存在不止一个R2基团，则这些R2基团可以是相同或不同的基团。具体地说，在5-、6-、7-和/或8-位置中，氨基四氢萘骨架可被一个或不止一个R2基团取代。因此，本发明的氨基四氢萘衍生物可以由下列结构式之一表示：
Figure BPA00001447354800531
或由相应的结构式表示，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团被-CN基团置换，
其中R2a、R2b、R2c、R2d独立地具有R2的给定含义之一，且R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如本文中所定义。
R2为氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-CN、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烯氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烯基氨基、硝基或任选取代的C3-C12-杂环基，或者两个R2基团与它们所结合的A的环原子一起形成5元环或6元环。
由两个R2基团与它们所结合的A的环原子一起形成的一个任选取代的5元环或6元环为例如苯环。
就R2而论，取代的C6-C12-芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基例如苯基，所述取代基选自卤素和C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
就R2而论，取代的C3-C12-杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12-杂环基例如吗啉基、吡咯烷基和哌啶基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
优选地，R2为氢、卤素或C1-C6-烷氧基。特别是，R2为氢。
根据一个具体的实施方案，本发明的氨基四氢萘衍生物具有下列结构式中的一个：
Figure BPA00001447354800551
或由相应的结构式表示，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-基团被-CN基团置换，
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如本文中所定义。
在1-、2-、3-、4-和/或5-位置中，本发明的氨基四氢萘衍生物可以被一个或不止一个R3基团取代。如果存在不止一个R3基团，则这些R3基团可以是相同或不同的基团。因此，本发明的氨基四氢萘衍生物可以由下列结构式表示：
Figure BPA00001447354800552
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f独立地具有R3的给定含义之一，且A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如本文中所定义。
根据一个具体的实施方案，本发明的氨基四氢萘衍生物具有下列结构式中的一个：
其中R3a、R3b、R3f独立地具有R3的含义且A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如本文中所定义。
R3为氢、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基，或者两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基。
优选地，R3为氢或C1-C6-烷基。特别是，R3为氢。
R4a为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基)、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基或异丙基羰基，进一步的实例是乙基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟甲基羰基，进一步的实例是1，1，1-三氟乙-2-基羰基或1，1，1-三氟丙-3-基羰基)、C6-C12-芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4-烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12-芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基。
优选地，R4a为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基)、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟甲基羰基)、C6-C12-芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4-烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12-芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基。进一步优选的是如果R1为-CHO。
特别是，R4a为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基)、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟甲基羰基)、C6-C12-芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4-烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12-芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)。特别是，R4a也可以为-CHO。
R4b为氢、C1-C6-烷基(例如甲基，进一步的实例是乙基)、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基。
优选地，R4b为氢、C1-C6-烷基(例如甲基，进一步的实例是乙基)。
作为一种选择，R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6-亚烷基(例如1，4-亚丁基，进一步的实例是1，3-亚丙基、2-氟-丁-1，4-亚基或1-氧代-丁-1，4-亚基)，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)或-NR16置换。
X2为-O-、-NR6-、-S-、＞CR12aR12b或化学键。优选地，X2为＞CR12aR12b。
X3为-O-、-NR7-、-S-、＞CR13aR13b或化学键。优选X3为化学键。
因此，优选的是如果X2为＞CR12aR12b且X3为化学键。
R12a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基。优选地，R12a为氢或C1-C6-烷基。
R13a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基。优选地，R13a为氢或C1-C6-烷基。
就R12a和R13a而论，取代的C1-C6-烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C6-烷基，所述取代基选自卤素、羟基、C1-C4-烷氧基和氨基。
就R12a和R13a而论，取代的C6-C12-芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基例如苯基，所述取代基选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
R12b为氢或C1-C6-烷基。根据一个具体的实施方案，R12b为氢。
R13b为氢或C1-C6-烷基。根据一个具体的实施方案，R13b为氢。
作为一种选择，R12a和R12b，或者R13a和R13b，一起为羰基，或优选地，任选取代的C1-C4-亚烷基(例如1，3-亚丙基)，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR14-置换。
就R12a和R12b、或者R13a和R13b而论，取代的C1-C4-亚烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C4-亚烷基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、氰基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
根据一个具体的实施方案，R12a为C1-C6-烷基且R12b为氢或C1-C6-烷基，或者R13a为C1-C6-烷基且R13b为氢或C1-C6-烷基。
根据一个进一步的具体实施方案，R12a为氢且R12b为氢，或者R13a为氢且R13b为氢。
根据一个进一步的具体实施方案，R12a和R12b一起为任选取代的1，3-亚丙基，或者R13a和R13b一起为任选取代的1，3-亚丙基。
R5为任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基或2，4-二氯苯基，进一步的实例是2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基；3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基)、任选取代的C3-C12-环烷基(例如环己基)或任选取代的C3-C12-杂环基。
就R5而论，取代的C3-C12-环烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12-环烷基例如环丙基或环己基，所述取代基选自卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、CN、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基。
就R5而论，取代的C6-C12-芳基特别包括被1、2或3个取代基取代的C6-C12-芳基例如苯基，所述取代基选自卤素(例如F、Cl、Br)、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基。
就R5而论，取代的C3-C12-杂环基特别包括被1、2或3个取代基取代的C3-C12-杂环基，所述取代基选自卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、CN、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基。
就R5而论，C3-C12-杂环基特别为C3-C12-杂芳基。
优选地，R5为任选取代的C6-C12-芳基、特别是如下式的氨基四氢萘衍生物中的：
Figure BPA00001447354800601
其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、n如本文中所定义，和
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e独立地为氢、卤素(例如F、Cl或Br)、任选取代的C1-C6-烷基(例如甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如三氟甲基)、CN、羟基、C1-C6-烷氧基(例如甲氧基)、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或C3-C12-杂环基。
根据具体的实施方案，本发明涉及下式的氨基四氢萘衍生物：
Figure BPA00001447354800602
其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、R5、n如本文中所定义、R5优选为本文中公开的任选取代的芳基和特别是任选取代的苯基。
就R5或R15a、R15b、R15c、R15d、R15e而论，取代的C1-C6-烷基特别包括被1、2或3个取代基取代的C1-C6-烷基、尤其是C1-C4-烷基，所述取代基选自羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基和C3-C12-杂环基(例如吗啉基或哌啶基)。
根据一个具体的实施方案，R15a、R15b、R15d、R15e为氢，而R15c不为氢(对位单取代)。
根据一个进一步的具体实施方案，R15a、R15c、R15d、R15e为氢，而R15b不为氢(间位单取代)。
就R15a、R15b、R15c、R15d、R15e而论，C3-C12-杂环基特别包括吗啉基、咪唑基和吡唑基。
指数n为0、1或2。根据一个具体的实施方案，n为1。
R6为氢或C1-C6-烷基。优选地，R6为氢。
R7为氢或C1-C6-烷基。优选地，R7为氢。
R8为氢或C1-C6-烷基。优选地，R8为氢。
R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基)、氨基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基或C3-C12-杂环基(例如3-氮杂环丁烷基)。优选地，R9为氢或C1-C6-烷基(例如甲基或乙基)。
根据一个具体的实施方案，R9和R1一起为C1-C4-亚烷基(例如1，3-亚丙基，进一步的实例是1，2-亚乙基)，致使R9和R1与R1所结合的Q中的原子和R9所结合的氮原子一起形成特别具有4、5或6个环成员原子(包括氮原子和Q)的杂环。若W和A1同时为化学键，那么这样一种环可以由下列部分结构表示：
Figure BPA00001447354800611
其中Q如本文中定义(例如S(O)2)，n为0、1、2、3或4。
根据一个进一步的具体实施方案，R9为与A2中的碳原子结合且A2为C1-C4-亚烷基的C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或1，3-亚丙基)，致使R9和至少一部分A2与R9所结合的氮原子一起形成特别具有4、5、6或7个环成员原子(包括氮原子)的含N杂环。这样一种环可以由下列部分结构表示：
Figure BPA00001447354800621
其中R1、W、A1、Q和X1如本文中所定义，p为1或2，r为0、1或2，q为0、1或2。在这个具体的实施方案，X1优选为-O-。p、r和q的具体组合包括p＝1，r＝0，q＝1；和p＝1，r＝0，q＝0。作为一种选择，p为0，r为3，q为1，其中X1优选为-O-。
根据一个进一步的具体实施方案，R9为与X1中的碳原子结合且X1为C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基)的C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或1，3-亚丙基)，致使R9和至少一部分X1与R9所结合的氮原子一起形成特别具有4、5、6或7个环成员原子(包括氮原子)的含N杂环。若A2为化学键，那么这样一种环可以由下列部分结构表示：
Figure BPA00001447354800622
其中R1、W、A1、Q和X1如本文中所定义，p为1或2，r为0、1或2和q为0、1或2。p、r和q的具体组合包括p＝1，r＝0，q＝0。
R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基磺酰基。优选地，R10为氢。
R11为氢或C1-C6-烷基。优选地，R11为氢。
作为一种选择，R9、R11一起为C1-C4-亚烷基(例如亚乙基)。
R14为氢或C1-C6-烷基。优选地，R14为氢。
R15为氢或C1-C6-烷基。优选地，R15为氢。
R16为氢或C1-C6-烷基。优选地，R16为氢。
本发明氨基四氢萘衍生物的多个具体实施方案就会产生，如果
A为5元环或6元环；
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-或-CN；
R1为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C6-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基、(任选取代的C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、任选取代的C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代C1-C6-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C3-C12-杂环基氧基、C1-C6-烷基硫基、卤代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基、C6-C12-芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
W为-NR8-或化学键；
A1为任选取代的C1-C4-亚烷基或化学键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或化学键；
A2为任选取代的C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-CO-、-CO-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-O-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基、任选取代的C6-C12-亚芳基、任选取代的C6-C12-亚杂芳基或化学键；
X1为-O-、-NR11-、-S-、任选取代的C1-C4-亚烷基；
R2为氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-CN、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烯氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烯基氨基、硝基或任选取代的C3-C12-杂环基，或者两个R2基团与它们所结合的A的环原子一起形成5元环或6元环；
R3为氢、卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，或者两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
R4a为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基；
R4b为氢、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基；或
R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR16置换；
X2为-O-、-NR6-、-S-、＞CR12aR12b或化学键；
X3为-O-、-NR7-、-S-、＞CR13aR13b或化学键；
R5为任选取代的C6-C12-芳基、任选取代的C3-C12-环烷基或任选取代的C3-C12-杂环基；
n为0、1或2；
R6为氢或C1-C6-烷基；
R7为氢或C1-C6-烷基；
R8为氢或C1-C6-烷基；
R9为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基、氨基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基；或
R9、R1一起为C1-C4-亚烷基；或
R9为C1-C4-亚烷基，所述C1-C4-亚烷基与A2中的碳原子键合且A2为C1-C4-亚烷基或者与X1中的碳原子键合且X1为C1-C4-亚烷基；
R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基磺酰基；
R11为氢或C1-C6-烷基，或
R9、R11一起为C1-C4-亚烷基，
R12a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基；
R12b为氢或C1-C6-烷基，或
R12a、R12b一起为羰基或任选取代的C1-C4-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR14-置换；
R13a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基；
R13b为氢或C1-C6-烷基，或
R13a、R13b一起为羰基或任选取代的C1-C4-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR15-置换；
R14为氢或C1-C6-烷基；
R15为氢或C1-C6-烷基；和
R16为氢或C1-C6-烷基，
或者如果所述变量A、R、R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4、X2、X3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、n中的一个或多个如本文中所公开更精确地(more precidely)定义。
本发明氨基四氢萘衍生物的多个进一步的具体实施方案就会产生，如果
A为苯环；
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、正戊基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基、3，3，3-三氟丙-1-基)、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基(例如三甲基甲硅烷基乙基)、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基(例如乙氧基乙基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)、C2-C6-烯基(例如丙-1，2-烯-1-基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基、2-甲基苯基)或任选取代的C3-C12-杂环基(例如1-甲基-吡咯-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-噻吩基、1，2-二唑-4-基、1-甲基-1，2-二唑-3-基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1-乙基-1，2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1，2-二唑-4-基、1-甲基-3-三氟甲基-1，2-二唑-4-基、2-甲基-1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、1，2-二甲基-1，3-二唑-4-基、5-甲基异
Figure BPA00001447354800661
唑-3-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基、1-甲基-1，2，4-三唑-3-基、3-吡咯烷基)；
W为化学键；
A1为化学键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或化学键；
A2为C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基)或化学键；
X1为-O-或任选取代的C1-C4-亚烷基(例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基)或C2-C4-亚炔基(例如丙-1，2-炔-1，3-亚基)；
R2为氢；
R3为氢；
R4a为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基)、-CHO、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基、三氟甲基羰基、1，1，1-三氟乙-2-基羰基、1，1，1-三氟丙-3-基羰基)、C6-C12-芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4-烷氧基羰基(例如乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)、C6-C12-芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)；
R4b为氢或C1-C6-烷基(例如甲基、乙基)；或
R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6-亚烷基(例如1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、2-氟-丁-1，4-亚基、1-氧代-丁-1，4-亚基)，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子置换(例如-CH2-CH2-O-CH2-CH2-)；
X2为CR12aR12b；
X3为化学键；
R5为任选取代的苯基(例如苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-氰基苯基、3-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氟-5-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基)或任选取代的C3-C12-环烷基(例如环己基)；
n为1；
R9为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基)或C3-C12-环烷基[环丙基)，或
R9、R1一起为C1-C4-亚烷基(例如1，3-亚丙基)；或
R9为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基、1，3-亚丙基)，所述C1-C4-亚烷基与A2中的碳原子结合且A2为C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基、1，3-亚丙基)或者与X1中的碳原子结合且X1为C1-C4-亚烷基(例如1，2-亚乙基)；
R12a为氢；和
R12b为氢。
本发明氨基四氢萘衍生物的多个进一步的具体实施方案就会产生，如果
A为苯环；
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或仲丁基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环戊基甲基或环己基甲基)、卤代C1-C6-烷基(例如3-氟丙-1-基、3-氯丙-1-基或3，3，3-三氟丙-1-基)、C3-C12-环烷基(例如环丙基或环丁基)、C2-C6-烯基(例如丙-1，2-烯-1-基)、任选取代的C6-C12-芳基(例如苯基)或任选取代的C3-C12-杂环基(例如3-吡啶基、2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基、5-甲基-2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-噻吩基、1，2-二唑-4-基、1-甲基-1，2-二唑-4-基、1-乙基-1，2-二唑-4-基、1-二氟甲基-1，2-二唑-4-基、2-甲基-1，3-二唑-4-基、1-甲基-1，3-二唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基或3-吡咯烷基)；
W为化学键；
A1为化学键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或化学键；
A2为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或1，3-亚丙基)或化学键；
X1为-O-或任选取代的C1-C4-亚烷基(例如亚甲基)；
R2为氢；
R3为氢；
R4a为氢、C1-C6-烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基)、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基(例如环丙基甲基)、卤代C1-C4-烷基(例如2-氟乙基或2，2，2-三氟乙基)、C1-C4-烷基羰基(例如甲基羰基或异丙基羰基)、(卤代C1-C4-烷基)羰基(例如氟甲基羰基、二氟甲基羰基或三氟甲基羰基)、C6-C12-芳基羰基(例如苯基羰基)、C1-C4-烷氧基羰基(例如乙氧基羰基或叔丁氧基羰基)、C6-C12-芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)；
R4b为氢或C1-C6-烷基(例如甲基)；
X2为CR12aR12b；
X3为化学键；
R5为任选取代的苯基(例如苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基或2，4-二氯苯基)；
n为1；
R6为氢；
R7为氢；
R8为氢；
R9为氢或烷基(例如甲基或乙基)；或
R9、R1一起为C1-C4-亚烷基(例如1，3-亚丙基)；或
R9为C1-C4-亚烷基(例如亚甲基或1，3-亚丙基)，所述C1-C4-亚烷基与A2中的碳原子结合且A2为C1-C4-亚烷基；
R10为氢；
R11为氢；
R12a为氢；和
R12b为氢。
本发明的具体化合物是制备实施例中公开的氨基四氢萘衍生物及其生理上耐受的酸加成盐。对于各个制备实施例，这些包括举例证明的化合物以及相应的游离碱和游离碱的任何其它生理上耐受的酸加成盐(如果举例证明的化合物是盐)或游离碱的任何生理上耐受的酸加成盐(如果举例证明的化合物是游离碱)。这些还包括所述化合物的对映体、非对映体、互变异构体和任何其它异构体形式，包括它们明确或隐含公开的形式。
式(I)化合物可以按照本领域众所周知的方法的类似方法来制备。用于制备式(I)化合物的合适方法概述于下述流程。
流程1中所示的方法可用于获得氨基四氢萘化合物，其中X1为-O-或-S-。
流程1：
如流程1所示，通式1的化合物容易地经历烯胺烷基化，得到通式3的化合物。
在流程1中，变量X2、X3、R5如本文中所定义且L为合适的保护基(例如L＝Me)。流程1中所示的方法也可用于获得氨基四氢萘化合物，其中X为任选取代的亚烷基。在这种情况下，L为代表或可以转变成所需侧链R1-W-A1-Q-Y-A2-的基团。
作为一种选择，式3化合物可以按照流程2中描述的方法制备。
流程2：
Figure BPA00001447354800702
如流程2所示，通式4的化合物容易地经历烷基化，得到通式5的化合物。转变成酰氯后，在路易斯酸(Lewis acid)(例如AlCl3)存在下，与乙烯进行环闭合反应，得到化合物3(例如J.Het.Chem.，23(2)，343，1986及Bioorg.Med.Chem.Let，17(22)，6160，2007)。
变量X2、X3、R5如本文中所定义，L、L1均为合适的保护基(例如L、L1＝Me)。化合物3可以进一步转变成通式(I)的化合物。
流程3中所示的方法可用于获得氨基四氢萘化合物，其中X1为-O-或-S-，A2为任选取代的亚烷基，Y为-NR9-，Q为-S(O)2。
流程3：
在流程3中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3如本文中所定义，L2为合适的保护基(例如L2＝COOEt)。
流程4中所示的方法可用于获得氨基四氢萘化合物，其中X1为亚甲基，A2为化学键，Y为-NR9-，Q为-S(O)2。
流程4：
Figure BPA00001447354800721
对于三氟甲磺酸酯19的备选方案是，可以用相应的溴化物或碘化物来制备化合物20。
在流程4中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3如本文中所定义，L3为合适的保护基(例如L3＝COOtBu)。
流程5中所示的方法可用于获得氨基四氢萘化合物，其中X1为任选取代的亚烷基，A2为任选取代的亚烷基或化学键，Y为-NR9-，Q为-S(O)2。
流程5：
Figure BPA00001447354800731
不用三氟硼酸盐66时，可以用相应的9-硼杂双环[3.3.1]壬-9-基衍生物来制备化合物26。
在流程5中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3、A2如本文中所定义，L3为合适的保护基(例如L3＝COOtBu)。
流程6中所示的方法可用于获得氨基四氢萘化合物，其中X为-NR11-，A2为任选取代的亚烷基，Y为-NR9-，Q为-S(O)2。
流程6：
Figure BPA00001447354800732
在流程5中，变量R1、W、A1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R9、X2、X3、A2如本文中所定义，L4为合适的保护基。
下述各流程中所示的方法可用于获得通式(I)的化合物，其中A为杂环。
流程7：
Figure BPA00001447354800741
如流程7所示，通式34的化合物与二甲基甲酰胺缩二甲醇一起容易地经历缩合反应，得到通式35的化合物。
流程8：
Figure BPA00001447354800742
如以上流程8所示，在醇溶剂、优选甲醇或乙醇中，在约20℃-80℃的温度下，通式35的中间体与通式H2N-NH-R的各种亲核试剂反应，得到通式36和37的化合物。就单取代肼而言，生成了区域异构体产物。如流程9所示，可以将化合物36和37转化成通式(I)的化合物。
在流程8中，变量R如本文中所定义。
流程9：
Figure BPA00001447354800743
可以通过烯胺(如流程1所述)或通过烯醇化物进行38的烷基化。39的还原性胺化产生40。40的烷基化或酰基化得到41。在流程9中，变量R、R4a、R4b、R5、X2、X3如本文中所定义。
流程10：
Figure BPA00001447354800751
如流程10所示，通式34的化合物与羟基(甲苯磺酰氧基)碘苯的反应得到式42的化合物。通式42的化合物与1，3-亲核试剂在适宜的条件下反应得到通式43的化合物。如流程9所示，将通式43的化合物进一步转化成通式46的化合物。
在流程10中，变量R、R4a、R4b、R5、X2、X3如本文中所定义。
流程11：
Figure BPA00001447354800752
如流程11所示，通式35的化合物与通式49的试剂和乙酸铵(ammonia acetate)在回流乙酸中的缩合反应得到通式47的化合物，通式47的化合物可以进一步转化成通式48的化合物。
在流程11中，变量R、R4a、R4b、R5、X2、X3如本文中所定义。
流程12：
Figure BPA00001447354800753
如流程12所示，在合适的有机碱或无机碱例如KOH、NaOH、NaHCO3、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺和二异丙基乙胺存在下，在醇溶剂、优选乙醇或甲醇中，在约20℃-80℃的温度下，通式35的中间体与通式50的1，3-亲核试剂的环化缩合反应得到通式51的化合物，通式51的化合物可以进一步转化得到通式52的化合物。
在流程12中，变量R、R4a、R4b、R5、X2、X3如本文中所定义。
流程13：
Figure BPA00001447354800761
如流程13所示，通式53的中间体与二甲基甲酰胺缩二甲醇可以容易地经历缩合反应得到通式54的化合物，通式54的化合物与通式H2N-NH-R的各种亲核试剂在醇溶剂、优选甲醇或乙醇中，在约20℃-80℃的温度下反应，得到通式55和56的化合物。如上述流程所示，化合物55和56可以转化成通式(I)的化合物。
在流程13中，变量R、R4a、R4b、R5、X2、X3如本文中所定义。
流程14：
Figure BPA00001447354800762
如流程14所示，通式53的化合物与羟基(甲苯磺酰氧基)碘苯反应得到式59的化合物，式59的化合物与1，3-亲核试剂在适宜的条件下反应得到通式60的化合物。如上述流程所示，通式60的化合物可进一步转化成通式62的化合物。
在流程14中，变量R、R4a、R4b、R5、X2、X3如本文中所定义。
流程15：
如流程15所示，在合适的有机碱或无机碱例如KOH、NaOH、NaHCO3、乙醇钠、甲醇钠、三乙胺和二异丙基乙胺存在下，在醇溶剂、优选乙醇或甲醇中，在约20℃-80℃的温度下，通式54的中间体与通式50的1，3-亲核试剂的环化缩合反应得到通式63的化合物，如上述流程所述，通式63的化合物可进一步转化得到通式65的化合物。
在流程15中，变量R、R4a、R4b、R5、X2、X3如本文中所定义。
式(I)的氨基四氢萘衍生物的酸加成盐可按常规方式制备，即将游离碱与相应的酸任选在溶液中、在有机溶剂例如低级醇(例如甲醇、乙醇或丙醇)、醚(例如甲基叔丁基醚或二异丙醚)、酮(例如丙酮或甲基乙基酮)或酯(例如乙酸乙酯)混合。
在GlyT1抑制剂的制备、特别是式(I)化合物的制备中，下式(II)的氨基四氢萘衍生物可作为中间体使用：
Figure BPA00001447354800772
其中L为氨基保护基，Y为NR9，A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如上所定义。
合适的氨基保护基是本领域众所周知的，例如以下文献中描述的氨基保护基：有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)，J.F.W.McOmie编著，Plenum Press，1973；和T.W.Greene& P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley & Sons，1991。
根据一个具体的实施方案，L为任选取代的烷基羰基(例如叔丁基羰基)、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基烷基(alky)羰基(例如苄基羰基)、任选取代的烷氧基羰基(例如甲氧羰基或叔丁氧羰基)、任选取代的芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)或任选取代的芳基烷氧基羰基。
所述式(I)化合物能够抑制甘氨酸转运体、特别是甘氨酸转运体1(GlyT1)的活性。
根据本发明的化合物在抑制甘氨酸转运体活性、特别是GlyT1活性中的应用可以用本领域已知的方法加以证明。举例来说，可以用表达人GlyT1c的重组hGlyT1c_5_CHO细胞来测定甘氨酸摄取及其被式(I)化合物的抑制作用(IC50)。
在式(I)化合物中，在较浓度下就能达到有效抑制作用的那些化合物是优选的。具体地说，在IC50＜1μMol的水平，更优选在IC50＜0.5μMol的水平，特别优选在IC50＜0.2μMol的水平，最优选IC50＜0.1μMol的水平能够抑制甘氨酸转运体1(GlyT1)的式(I)化合物是优选的。
因此，根据本发明的式(I)化合物可用作药物。
所以，本发明也涉及包含惰性载体和式(I)化合物的药物组合物。
本发明也涉及式(I)化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途及用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的相应方法。
NMDA受体处于许多CNS过程的中心位置，其在人或其它物种的多种疾病中的作用已有描述。GlyT1抑制剂能减慢消除来自突触的甘氨酸，从而引起突触甘氨酸水平升高。这进而增加NMDA受体上甘氨酸结合位点的占用期，这会增加来自突触前末梢的谷氨酸释放后NMDA受体的活化。因此，已知甘氨酸转运抑制剂且特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂可用于治疗多种神经障碍和精神障碍。此外，甘氨酸A受体在人或其它物种的多种疾病中起了一定的作用。通过抑制甘氨酸转运而增加胞外甘氨酸浓度可以提高甘氨酸A受体的活性。因此，甘氨酸转运抑制剂且特别是甘氨酸转运体GlyT1的抑制剂可用于治疗多种神经障碍和精神障碍。
因此，本发明还涉及式(I)化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍的药物中的用途及用于治疗所述障碍的相应方法。
根据一个具体的实施方案，所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
根据一个进一步的具体实施方案，所述障碍是下述病症或疾病中的一种或多种：精神分裂症或精神障碍，包括精神分裂症(类偏执型、错乱型、紧张型或混合型)、精神分裂症样障碍、情感分裂障碍、妄想症、短暂精神障碍、共享型(shared)精神障碍、由于全身性医学病症引起的精神障碍和物质所致的精神障碍，包括精神分裂症的阳性和阴性症状两者及其它精神病；认知障碍，包括痴呆(阿尔茨海默氏病相关性痴呆、局部缺血性痴呆、多发性脑梗死性痴呆、创伤性痴呆、与血管问题或脑卒中相关的痴呆、HIV病性痴呆、帕金森氏病性痴呆、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)性痴呆、皮克氏病(Pick′s disease)性痴呆、克—雅氏病(Creutzfeldt-Jacob disease)性痴呆、围产缺氧性痴呆、与其它全身性医学病症或物质滥用相关的痴呆)；谵妄、记忆缺失障碍或认知减退，包括年龄相关性认知衰退；焦虑障碍，包括急性应激障碍、广场恐怖症、泛化性焦虑障碍、强迫症、惊恐发作症、惊恐症、创伤后应激障碍、分离焦虑障碍、社会恐怖症、特殊恐怖症、物质所致的焦虑障碍和由于全身性医学病症引起的焦虑；物质相关性障碍和成瘾行为(包括物质所致的谵妄、持久性痴呆、持久性记忆缺失障碍、精神障碍或焦虑障碍；由物质包括酒精、苯丙胺类、大麻、可卡因、致幻药类、吸入剂类、尼古丁、阿片类、苯环利定、镇静剂类、安眠药或抗焦虑药的耐受性、依赖性或戒断性引起的障碍)；肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食症；双相性精神障碍、情感障碍包括抑郁症；抑郁症包括单相性抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、月经期前综合征(PMS)和月经期前烦躁不安障碍(PDD)、由于全身性医学病症引起的情感障碍和物质所致的情感障碍；学习障碍、乖常发育障碍包括孤独症、注意力缺陷障碍包括注意力-缺陷过度反应障碍(ADHD)和品行障碍；运动障碍，包括运动不能和运动不能—强直综合征(akinetic-rigidsyndrome)(包括帕金森病、药物所致的帕金森综合征(drug-inducedparkinsonism)、脑炎后帕金森综合征、进行性核上性麻痹、多发性系统萎缩、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、帕金森综合征-ALS痴呆复症和基底神经节钙化)、药物所致的帕金森综合征(例如安定药所致的帕金森综合征、安定药恶性综合征、安定药所致的急性张力障碍、安定药所致的急性静坐不能、安定药所致的迟发性运动障碍和药物所致的变位性震颤)、图雷特综合征(Gilles de la Tourette′ssyndrome)、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉强直或无力相关的障碍，包括震颤；运动障碍[包括震颤(例如休息性震颤、姿势性震颤和意向性震颤)、舞蹈病(例如西登哈姆氏舞蹈病(Sydenham′s chorea)、亨廷顿舞蹈病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞症、症状性舞蹈病、药物所致的舞蹈病和偏侧颤搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、抽搐(包括单纯性抽搐、复杂性抽搐和症状性抽搐)和张力障碍(包括全身性张力障碍，例如特发性(iodiopathic)张力障碍、药物所致的张力障碍、症状性张力障碍和阵发性张力障碍，和局灶性张力障碍例如眼睑痉挛、口下颌张力障碍、痉挛性发声困难、痉挛性斜颈、轴式张力障碍、张力障碍性作家的抽筋和偏瘫性张力障碍)]；尿失禁；神经元损伤包括眼损伤、眼的视网膜病或黄斑变性、耳鸣、听力减退和丧失，和脑水肿；呕吐；和睡眠障碍，包括失眠症和发作性睡病。
根据一个进一步的具体实施方案，所述障碍是疼痛、特别是慢性疼痛和尤其是神经病性疼痛。
疼痛可分类为急性疼痛和慢性疼痛。急性疼痛和慢性疼痛在其病因学、病理生理学、诊断和治疗上均不相同。
急性疼痛是在组织受伤之后出现的，是制约本身的，对继续进行的组织损伤以及后来的组织修复起着警惕作用，它通常会消退。除了轻微焦虑之外，与急性疼痛相关的心理症状极少。急性疼痛实质上是一种伤害感受并且常发生在A-δ和C-多觉型疼痛感受器的化学、机械和热刺激之后。
慢性疼痛在另一方面并没有起到保护性生物学功能的作用。相反，它是组织损伤的症状，就其本身而言，它就是一种疾病。慢性疼痛是持续不断的且不制约本身的，并且可以持续数年，或许在初次受伤后持续数十年。慢性疼痛可能对多种治疗方案都不起反应。与慢性疼痛相关的心理症状包括慢性焦虑、恐惧、抑郁、失眠和社会交往减少。慢性的非恶性疼痛实质上主要是神经病性疼痛并且还涉及对周围神经系统或中枢神经系统的损伤。
急性疼痛和慢性疼痛都是由不同的神经生理过程引起的，因此往往会对不同的治疗类型起反应。急性疼痛实质上可能是躯体性或内脏性的。躯体性疼痛趋向于是十分局限性的、恒定的疼痛并且被描述为锐痛(sharp)、疼痛(aching)、跳痛(throbbing)或咬痛(gnawing)。在另一方面，内脏性疼痛往往实质上在分布、突然发作方面是很模糊的，并且就性质上说通常被描述为深部痛(deep)、疼痛(aching)、压痛(squeezing)或绞痛(colicky)。急性疼痛的实例包括手术后疼痛、创伤相关性疼痛和关节炎性疼痛。急性疼痛通常对用阿片类或非甾体抗炎药治疗起反应。
慢性疼痛，与急性疼痛相反，就性质上说被描述为烧灼感、触电感、麻刺感和射痛。表象上看，它可能是连续的或是突然发作的。慢性疼痛的突出标志是慢性异常性疼痛和痛觉过敏。异常性疼痛是由正常情况下并不引起(ellicit)疼痛反应的刺激(例如轻轻触碰)所致的疼痛。痛觉过敏是对正常疼痛刺激的敏感性增加。原发性痛觉过敏在受伤部位立即发生。继发性痛觉过敏发生在受伤周围的未损伤区域。慢性疼痛的实例包括复杂性区域性疼痛综合征、由周围神经病引起的疼痛、手术后疼痛、慢性疲劳综合征性疼痛、紧张型头痛、由机械性神经受伤引起的疼痛和与癌症、代谢病、向神经病毒性疾病、神经毒性、炎症、多发性硬化等疾病相关的严重疼痛或作为应激或抑郁疾患的后果引起的或与其相关的任何疼痛。
虽然阿片类药物既便宜又有效，但是在其使用中会发生严重、潜在危急生命的副作用，最明显的是呼吸抑制和肌强直。另外，可给予的阿片类药物的剂量还受到恶心、呕吐、便秘、瘙痒症和尿潴留的限制，这些症状通常会导致患者选择去接受亚适疼痛控制而不愿去承受这些令人痛苦的副作用。此外，这些副作用常常会导致患者需要延长住院治疗。阿片类药物是高成瘾性的，因此在许多情况下它们是一种计划药物。
所述式(I)化合物特别用于治疗精神分裂症、双相性精神障碍、抑郁症包括单相性抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、月经期前综合征(PMS)和月经期前烦躁不安障碍(PDD)、学习障碍、乖常(pervasive)发育障碍包括孤独症、注意力缺陷障碍包括注意力-缺陷/过度反应障碍、抽搐障碍包括图雷特症(Tourette′s disorder)、焦虑障碍包括恐怖症和创伤后应激障碍、与痴呆相关的认知障碍、AIDS痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、强直、肌阵挛、肌肉痉挛、耳鸣和听力减退和丧失，也具有特别的重要性。
具体的认知障碍是痴呆、谵妄、记忆缺失障碍和认知减退(impartment)，包括年龄相关认知衰退。
具体的焦虑障碍是泛化性焦虑障碍、强迫症和惊恐症发作。
具体的精神分裂症或精神病病理是类偏执型、错乱型、紧张型或混合型精神分裂症和物质所致的精神障碍。
可用式(I)化合物治疗的具体神经障碍特别包括认知障碍例如痴呆、认知减退、注意力缺陷过度反应障碍。
可用式(I)化合物治疗的具体精神障碍特别包括焦虑障碍、情感障碍例如抑郁症或双相性精神障碍、精神分裂症、精神障碍。
在治疗的上下文中，依据本发明的式(I)化合物的用途包括方法。在这种方法中，将有效量的一种或多种式(I)化合物(通常根据药学和兽医学实践配制)给予所治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人。是否需要这样的治疗以及采用的治疗形式，取决于个体情况并经过医学评估(诊断)，这考虑到目前的征兆、症状和/或功能障碍、发展的具体征兆、症状和/或功能障碍的危险以及其它因素。
通常，有效治疗依靠每天单独给药或者重复给药，恰当的时候与其它药物或者含有药物的制剂一起给药或者交替给药。
本发明也涉及用于治疗个体，优选哺乳动物、特别是人的药物组合物的制备。因此，式(I)化合物通常以药物组合物的形式给予，其中药物组合物包含惰性载体(例如药学上可接受的赋形剂)和至少一种本发明化合物，以及适当的时候还包含其它药物。这些组合物可例如经口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
合适的药物制剂的实例为固体药物形式，例如散剂、颗粒剂、片剂(特别是薄膜片剂)、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片剂、胶囊剂例如硬质明胶胶囊剂和软质明胶胶囊剂；栓剂或阴道给药形式；半固体药物形式，例如软膏剂、乳膏剂、水凝胶剂、糊剂或硬膏剂；以及还有液体药物形式，例如溶液剂、乳剂(特别是水包油乳剂)、混悬剂例如洗剂、注射制剂和输注制剂；及滴眼剂和滴耳剂。植入释放装置也可用于给予根据本发明的抑制剂。另外，还可以使用脂质体或微球体。
生产组合物时，本发明化合物任选与一种或多种载体(赋形剂)混合或用其稀释。载体(赋形剂)可以是固体、半固体或液体物质，它们充当活性化合物的溶媒、载体或介质。
专业医学专著中列举了合适的载体(赋形剂)。另外，制剂可包含药学上可接受的辅助物质，例如湿润剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳化稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；气味掩盖剂；矫味剂；树脂；亲水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；色素；季铵化合物；加脂剂和过脂剂(overfattingagents)；软膏、乳油或油类的原料物质；硅树脂衍生物；撒布助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘合剂、填充剂、助流剂、崩解剂或包衣剂；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡类；增塑剂和白矿物油。制剂在这点上基于专业人员所掌握的知识，参见例如Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete[用于药物、化妆品和相关领域的辅助物质的百科全书(Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy，cosmetics andrelated fields)]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag，1996。
所述式(I)化合物也可适用于与其它的治疗剂合用。
因此，本发明也提供：
i)一种组合产品，包含式(I)化合物及一种或多种其它的治疗剂；
ii)一种药物组合物，包含以上i)中定义的组合产品及至少一种载体、稀释剂或赋形剂；
iii)以上i)中定义的组合产品在制备用于治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症的药物中的用途；
iv)以上i)中定义的组合产品，用于治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症；
v)用于治疗本文中定义的障碍、疾病或病症的药剂盒(kit-of-parts)，所述药剂盒包含第一剂型和用于同时治疗性给药的一种或多种其它剂型，所述第一剂型包含式(I)化合物，所述其它剂型各自包含一种或多种其它的治疗剂。
vi)用于治疗的以上i)中定义的组合产品；
vii)一种治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症的方法，包括给予有效量的以上i)中定义的组合产品；
viii)用于治疗或预防本文中定义的障碍、疾病或病症的以上i)中定义的组合产品。
本发明的联合疗法可以辅助性给予。所谓辅助性给药指的是各组分以独立的药物组合物或装置的形式接连(coterminous)或交错(overlapping)给药。两种或更多种治疗剂的这种治疗性给药方案一般由本领域技术人员并且在本文中称为辅助治疗性给药(adjunctivetherapeutic administration)；亦称为附加治疗性给药(add-on therapeuticadministration)。患者能接受式(I)化合物和至少一种其它治疗剂的独立但接连(coterminous)或交错(overlapping)治疗性给药的任何和所有治疗方案都在本发明的范围之内。在本文所述的辅助治疗性给药的一个实施方案中，患者通常稳定在一种或多种组分的治疗性给药一段时间后，再接受另一组分的给药。
本发明的联合疗法也可以同时给予。所谓同时给药指的是其中各个组分或者以包含或含有两种组分的单一药物组合物或装置的形式或者作为独立的组合物或装置一起给予的治疗方案，所述独立的组合物或装置分别包含一种同时给予的组分。用于同时组合的独立的个体组分的这种组合产品可以药剂盒的形式提供。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗精神障碍的方法，即通过将式(I)化合物辅助治疗性给予正在接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗正在接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者的精神障碍的供辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗正在接受至少一种抗精神病药的治疗性给药的患者的精神障碍的供辅助治疗性给药的式(I)化合物。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗精神障碍的方法，即通过将至少一种抗精神病药辅助治疗性给予正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供至少一种抗精神病药在制备用于治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的精神障碍的供辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供供辅助治疗性给药的至少一种抗精神病药，用于治疗正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者的精神障碍。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗精神障碍的方法，即通过同时治疗性给予式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合产品。本发明还提供式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合产品在制备用于治疗精神障碍的供同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗精神障碍的供同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种抗精神病药的组合产品。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗精神障碍的供与至少一种抗精神病药同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于与至少一种抗精神病药同时治疗性给药的式(I)化合物，用于治疗精神障碍。本发明还提供至少一种抗精神病药在制备用于治疗精神障碍的供与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于与式(I)化合物同时治疗性给药的至少一种抗精神病药，用于治疗精神障碍。
在进一步的方面，本发明提供治疗精神障碍的方法，即通过同时治疗性给予含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物，包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物；包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物在制备用于治疗精神障碍的药物中的用途；以及用于治疗精神障碍的包含式(I)化合物和至少一种情感稳定药或抗躁狂药的药物组合物。
抗精神病药物既包括典型的抗精神病药物又包括非典型的抗精神病药物。可用于本发明的抗精神病药物的实例包括但不限于：丁酰苯类(butyrophenones)，例如氟哌啶醇(haloperidol)、匹莫齐特(pimozide)和氟哌利多(droperidol)；吩噻嗪类(phenothiazines)，例如氯丙嗪(chlorpromazine)、硫利哒嗪(thioridazine)、美索哒嗪(mesoridazine)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、奋乃静(perphenazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、thiflupromazine、丙氯拉嗪(prochlorperazine)和醋奋乃静(acetophenazine)；噻吨类(thioxanthenes)，例如氨砜噻吨(thiothixene)和氯普噻吨(chlorprothixene)；噻吩并苯并二氮杂
Figure BPA00001447354800871
类(thienobenzodiazepines)；二苯并二氮杂
Figure BPA00001447354800872
类(dibenzodiazepines)；苯并异
Figure BPA00001447354800873
唑类(benzisoxazoles)；二苯并硫氮杂
Figure BPA00001447354800874
类(dibenzothiazepines)；咪唑烷酮类(imidazolidinones)；苯并异噻唑基哌嗪类(benziso-thiazolyl-piperazines)；三嗪(triazine)，例如拉莫三嗪(lamotrigine)；二苯并氧氮杂类(dibenzoxazepines)，例如洛沙平(loxapine)；二氢吲哚酮(dihydroindolones)，例如吗茚酮(molindone)；阿立哌唑(aripiprazole)；及其具有抗精神病活性的衍生物。
精选的抗精神病药物的商品名及供应商的实例如下：氯氮平(clozapine)(商品名为CLOZARIL可得自Mylan，Zenith Goldline，UDL，Novartis)；奥氮平(olanzapine)(商品名为ZYPREX
Figure BPA00001447354800877
可得自Lilly)；齐拉西酮(ziprasidone)(商品名为GEODON
Figure BPA00001447354800878
可得自Pfizer)；利培酮(risperidone)(商品名为RISPERDAL
Figure BPA00001447354800879
可得自Janssen)；富马酸喹硫平(quetiapine fumarate)(商品名为SEROQUEL
Figure BPA000014473548008710
可得自AstraZeneca)；氟哌啶醇(haloperidol)(商品名为HALDOL
Figure BPA000014473548008711
可得自Ortho-McNeil)；氯丙嗪(chlorpromazine)(商品名为THORAZINE
Figure BPA000014473548008712
可得自SmithKline Beecham(GSK))；氟奋乃静(fluphenazine)(商品名为PROLIXIN可得自Apothecon，Copley，Schering，Teva，和AmericanPharmaceutical Partners，Pasadena)；替沃噻吨(thiothixene)(商品名为NAVANE可得自Pfizer)；三氟拉嗪(trifluoperazine)(10-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-(三氟甲基)吩噻嗪二盐酸盐，商品名为STELAZINE
Figure BPA000014473548008715
可得自Smith Klein Beckman)；奋乃静(perphenazine)(商品名为TRILAFON
Figure BPA000014473548008716
可得自Schering)；硫利哒嗪(thioridazine)(商品名为MELLARIL
Figure BPA000014473548008717
可得自Novartis，Roxane，HiTech，Teva，和Alpharma)；吗茚酮(molindone)(商品名为MOBAN
Figure BPA000014473548008718
可得自Endo)；和洛沙平(loxapine)(商品名为LOXITANE(D；可得自Watson)。此外，可以使用苯哌利多(benperidol)(Glianimon
Figure BPA000014473548008719
)、培拉嗪(perazine)(Taxilan
Figure BPA000014473548008720
)或美哌隆(melperone)(Eunerpan)。其它的抗精神病药物包括丙嗪(promazine)(可以以商品名SPARINE获得)、三氟丙嗪(triflurpromazine)(可以以商品名VESPRI N
Figure BPA00001447354800882
获得)、氯普噻吨(chlorprothixene)(可以以商品名TARACTAN
Figure BPA00001447354800883
获得)、氟哌利多(droperidol)(可以以商品名INAPSINE获得)、醋奋乃静(acetophenazine)(可以以商品名TINDAL
Figure BPA00001447354800885
获得)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)(可以以商品名COMPAZINE获得)、左美丙嗪(methotrimeprazine)(可以以商品名NOZINAN
Figure BPA00001447354800887
获得)、哌泊噻嗪(pipotiazine)(可以以商品名PIPOTRIL
Figure BPA00001447354800888
获得)、齐拉西酮(ziprasidone)和hoperidone)。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的方法，即通过将式(I)化合物辅助治疗性给予正在接受至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗患者的神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的供辅助治疗性给药的药物中的用途，所述患者正在接受至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药。本发明还提供用于辅助治疗性给药的式(I)化合物，其用于治疗患者的神经变性性疾病例如阿尔茨海默病，所述患者正在接受至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的治疗性给药。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的方法，即通过将至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物辅助治疗性给予正在接受式(I)化合物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物在制备用于治疗患者的神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的供辅助治疗性给药的药物中的用途，所述患者正在接受式(I)化合物的治疗性给药。本发明还提供供辅助治疗性给药的至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物，用于治疗患者的神经变性性疾病例如阿尔茨海默病，所述患者正在接受式(I)化合物的治疗性给药。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的方法，即通过同时治疗性给予式(I)化合物与至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的组合产品。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的组合产品在制备用于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的供同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供供同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物的组合产品，用于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病。本发明还提供式(I)化合物在制备用于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物中的用途，所述式(I)化合物与至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物同时治疗性给药。本发明还提供用于与至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物同时治疗性给药的式(I)化合物，用于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病。本发明还提供至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物在制备用于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物中的用途，所述至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物与式(I)化合物同时治疗性给药。本发明还提供用于与式(I)化合物同时治疗性给药的至少一种适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物，用于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病。
可用于本发明的适合于治疗神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的药物实例包括但不限于胆碱酯酶抑制剂，靶向烟碱性或毒蕈碱性乙酰胆碱受体、NMDA受体、淀粉状蛋白形成、线粒体功能障碍、疾病相关需钙蛋白酶活性、神经炎症(neuroinflamation)、肿瘤坏死因子受体、NF-κB、过氧化物酶体增殖物激活受体γ、脱脂载脂蛋白(Apolipoprotein)E变异体4(ApoE4)、HPA轴的疾病相关增加、癫痫性放电(epileptic discharge)、血管功能障碍、血管风险因子和氧化应激的药物。
可与本发明化合物联用的合适的胆碱酯酶抑制剂包括例如他克林(tacrine)、多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)和利凡斯的明(rivastigmine)。
可与本发明化合物联用的合适的靶向NMDA受体的药物包括例如美金刚(memantine)。
可与本发明化合物联用的合适的影响HPA轴活性增加的药物包括例如CRF1拮抗剂或V1b拮抗剂。
因此，在进一步的方面，本发明提供一种治疗疼痛的方法，即通过将式(I)化合物辅助治疗性给予正在接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗患者的疼痛的供辅助治疗性给药的药物中的用途，所述患者正在接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药。本发明还提供用于辅助治疗性给药的式(I)化合物，用于治疗正在接受至少一种适合于治疗疼痛的药物的治疗性给药的患者的疼痛。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗疼痛的方法，即通过将至少一种适合于治疗疼痛的药物辅助治疗性给予正在接受式(I)化合物治疗性给药的患者。在一个进一步的方面，本发明提供至少一种适合于治疗疼痛的药物在制备用于治疗正在接受式(I)化合物治疗性给药的患者的疼痛、供辅助治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供供辅助治疗性给药的至少一种适合于治疗疼痛的药物，用于治疗正在接受式(I)化合物治疗性给药的患者的疼痛。
在一个进一步的方面，本发明提供一种治疗疼痛的方法，即通过同时治疗性给予式(I)化合物与至少一种适合于治疗疼痛的药物的组合产品。本发明还提供式(I)化合物和至少一种适合于治疗疼痛的药物的组合产品在制备治疗疼痛的供同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于治疗疼痛的供同时治疗性给药的式(I)化合物和至少一种适合于治疗疼痛的药物的组合产品。本发明还提供式(I)化合物与至少一种适合于治疗疼痛的药物在制备治疗疼痛的供同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供用于与至少一种适合于治疗疼痛的药物同时治疗性给药的式(I)化合物，用于治疗疼痛。本发明还提供至少一种适合于治疗疼痛的药物在制备治疗疼痛中与式(I)化合物同时治疗性给药的药物中的用途。本发明还提供与式(I)化合物同时治疗性给药用于治疗疼痛的至少一种适合于治疗疼痛的药物。
可用于本发明的适合于治疗疼痛的药物的实例包括但不限于：NSAID(Nonsteroidal Antiinflammatory Drug)、抗惊厥药例如卡马西平(carbamazepine)和加巴喷丁(gabapentin)、钠通道阻断药、抗抑郁药、大麻素类药和局部麻醉药。
与本发明化合物联用的合适药物包括例如塞来考昔(celecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、芦米考昔(lumiracoxib)、对乙酰氨基酚(paracetamol)、曲马多(tramadol)、美沙酮(methadone)、文拉法辛(venlafaxine)、丙米嗪(imipramine)、度洛西汀(duloxetine)、安非他酮(bupropion)、加巴喷丁(gabapentin)、普瑞巴林(pregabalin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、芬太尼(fentanyl)、帕瑞考昔(parecoxib)、奈福泮(nefopam)、瑞芬太尼(remifentanil)、哌替啶(pethidine)、双氯芬酸(diclofenac)、罗非考昔(rofecoxib)、纳布啡(nalbuphine)、舒芬太尼(sufentanil)、哌替啶(pethidine)、二醋吗啡(diamorphine)和布托啡诺(butorphanol)。
本领域技术人员将认识到，本发明的化合物可有利地与一种或多种其它治疗剂联合使用，所述其它治疗剂为例如抗抑郁药，例如5HT3拮抗剂、5-羟色胺激动剂、NK-1拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药、多巴胺能抗抑郁药、H3拮抗剂、5HT1A拮抗剂、5HT1 B拮抗剂、5HT1D拮抗剂、D1激动剂、M1激动剂和/或抗惊厥药，以及认知增强药。
可与本发明化合物联用的合适的5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
可与本发明化合物联用的合适的5-羟色胺激动剂包括舒马曲坦(sumatriptan)、萝芙辛(rauwolscine)、育亨宾(yohimbine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)。
可与本发明化合物联用的合适的SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、西酞普兰(citalopram)、非莫西汀(femoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、吲达品(indalpine)、舍曲林(sertraline)、齐美定(zimeldine)。
可与本发明化合物联用的合适的SNRI包括文拉法辛(venlafaxine)和瑞波西汀(reboxetine)。
可与本发明化合物联用的合适的三环类抗抑郁药包括丙米嗪(imipramine)、阿米替林(amitriptiline)、chlomipramine和去甲替林(nortriptiline)。
可与本发明化合物联用的合适的多巴胺能抗抑郁药包括安非他酮(bupropion)和氨奈普汀(amineptine)。
可与本发明化合物联用的合适的抗惊厥药包括例如双丙戊酸(divalproex)、卡马西平(carbamazepine)和地西泮(diazepam)。
下面的实施例用于解释本发明而不对本发明构成限制。
化合物用质谱法表征，一般通过HPLC-MS以快速梯度记录在C18-材料上(电喷雾-电离(ESI)模式)。
制备实施例
如果没有另外说明，那么所有的最终化合物在四氢萘核心上都具有顺式构型。
实施例1：[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3，4-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
1.1 1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮
Figure BPA00001447354800931
在氮气下，将15g(85mmol)的7-甲氧基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮溶于200ml的无水MeOH中。然后逐滴缓慢地加入6.66g(94mmol)的吡咯烷并且颜色发生变化。将混合物搅拌1小时。溶剂在真空下浓缩后，将残余物溶于MeCN中。在5℃加入溶于MeCN的22.5g(94mmol)4-(溴甲基)-1，2-二氯苯，将混合物在室温下搅拌过夜。溶剂在真空下浓缩后，将残余物与MeOH/CH2Cl2/H2O 1∶1∶1(50ml，50ml，50ml)混合，再加入10ml的冰醋酸。将混合物搅拌过夜。后处理(Work-up)：将反应混合物放在冰水上并用CH2Cl2萃取3次。合并的有机层用NaHCO3溶液洗涤1次后，再用饱和NaCl溶液洗涤1次。有机相在MgSO4上干燥后蒸发溶剂。残余物(31.5g)在硅胶上通过快速色谱法纯化(用庚烷/EtOAc 2∶1)。获得了24.1g(71.7mmol，84％)的产物。
ESI-MS[M+H+]＝335.1对于C18H16Cl2O2的计算值＝334.05。
1.2 1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001447354800932
在氮气下，向1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮5.2g(15.5mmol)的MeOH反应物中加入乙酸铵(12.0g，155mmol)和氰基硼氢化钠(1.46g，23.3mmol)。将混合物在室温下搅拌4天。溶剂在真空下浓缩，在加水后用EtOAc萃取。有机层用NaCl洗涤，在MgSO4上干燥并除去溶剂。将残余物溶于iPrOH中，再加入HCl的iPrOH溶液(6N)。结晶过夜后，HCl盐与母液分离，再用NaOH(1N)将其转变成游离碱。将所得到的油状物用HCl处理，在结晶之后得到顺式产物(1.95g，5.80mmol，37.4％)。母液含有所得产物的顺/反式混合物。
ESI-MS[M+H+]＝336.2对于C18H19Cl2NO的计算值＝336.26。
1.3 1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯
在氮气下，向1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐(1.95g，5.80mmol)的吡啶(10ml)中缓慢地加入氯甲酸乙酯(1.00g，9.28mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。溶剂在真空下浓缩，在加入HCl(1N)后用CH2Cl2萃取。有机层用HCl(1N)、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥并除去溶剂。得到产物(2.10g，5.14mmol，89％)，为橙色油状物，过几小时后会有沉淀生成。
Figure BPA00001447354800941
ESI-MS[M+H+]＝408.2对于C21H23ClN2O3的计算值＝407.11。
1.4 1-(3，4-二氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354800942
将1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(2.1g，5.14mmol)溶于CH2Cl2(50ml)中，在-10℃加入BBr3(3.87g，15.4mmol)。使反应混合物缓慢地升温到室温并搅拌2小时。将反应混合物加入到冰水中，再用CH2Cl2萃取。有机层用NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥并除去溶剂。得到产物(2.05g，5.14mmol，100％)，为褐色油状物。
ESI-MS[M+H+]＝394.1对于C20H21Cl2NO3的计算值＝393.09。
1.5 7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3，4-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354800951
将NaH(55％在石蜡中，34.5mmol)悬浮于DMA(80ml)中，再加入溶于DMA(40ml)的1-(3，4-二氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(6.80g，17.3mmol)。将混合物另外搅拌1小时。然后分批加入溴化物，将混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物加入到半浓缩的NaCl后用EtOAc萃取。有机层用(wit)H2O、NaCl溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥并除去溶剂。在油泵上除去部分DMA。残余物通过快速色谱法纯化(使用硅胶和CH2Cl2/MeOH 98∶2)。得到产物(9.27g，17.3mmol，100％)，为黄色油状物，在几小时之后会变成固体。
ESI-MS[M+H+]＝481.1对于C27H34Cl2N2O5的计算值＝536.18。
实施例2：
1-(3，4-二氯苄基)-7-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯
2.1 7-(2-氨基乙氧基)-1-(3，4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯盐酸盐
Figure BPA00001447354800952
将[7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3，4-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯(9.27g，17.3mmol)实施例1溶于CH2Cl2(200ml)中，再加入HCl的iPrOH溶液(6N)。将反应物在室温下搅拌过夜，在此之后有固体析出。向反应混合物中加入乙醚，析出的HCl盐通过过滤分离，得到最终产物(5.85g，12.3mmol，72％)，为固体。
ESI-MS[M+H+]＝437.1对于C22H26Cl2N2O3的计算值＝436.13。
2.2 1-(3，4-二氯苄基)-7-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354800961
将7-(2-氨基乙氧基)-1-(3，4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯盐酸盐(100mg，0.229mmol)和DMAP(27.9mg，0.229mmol)溶于CH2Cl2(15ml)中，再加入溶于CH2Cl2(15ml)的1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯(41.3mg，0.229mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在加入H2O之后，分离各相，水相用CH2Cl2萃取。有机层用HCl(1N)、NaHCO3溶液和NaCl溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥并除去溶剂。向残余物中加入EtOAc/乙醚(1∶1)，搅拌，沉淀物通过过滤分离出来，得到褐色固体产物(100mg)。
ESI-MS[M+H+]＝581.5对于C26H30Cl2N4O5S的计算值＝580.13
实施例3：
N-(2-(7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354800962
将1-(3，4-二氯苄基)-7-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(1.00g，1.72mmol)实施例2在25g的EtOH/20％KOH中回流2小时。向反应混合物中加入半浓缩的NaCl溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层合并后用NaCl溶液洗涤，然后在MgSO4上干燥并除去溶剂。发现有大量物质结合在MgSO4上，所以另外用H2O/CH2Cl2分离/萃取并在Na2SO4上干燥，得到黄色油状物(830mg)。将这种残余物溶于少量MeOH中，再加入HCl(1N)，通过过滤分离出最终产物(650mg，1.19mmol，69％)。
ESI-MS[M+H+]＝509.1对于C23H26Cl2N4O3S的计算值＝508.11
实施例4：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354800971
按照类似于实施例3的方法，使用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝509.1对于C23H26Cl2N4O3S的计算值＝508.11
实施例5：
吡啶-3-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354800981
按照类似于实施例3的方法，使用吡啶基-3-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备吡啶-3-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝506.1对于C24H25Cl2N3O3S的计算值＝505。
实施例6：
Figure BPA00001447354800982
将N-(2-(7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)丙烷-1-磺酰胺(实施例8)(66.0mg，0.140mmol)、低聚甲醛(7.63mg，0.254mmol)和甲酸(21.6mg，0.469mmol)溶于乙醇(5ml)中并回流4小时。减少溶剂后，向残余物中加入NaOH(1N)。在用CH2Cl2萃取之后，有机层用水和饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH 97∶7-＞95∶5)。从用HCl的异丙醇溶液(6N)处理的异丙醇中得到最终产物(15.0mg，0.028mmol，20％)，为褐色固体HCl盐。
ESI-MS[M+H+]＝499.1对于C24H32Cl2N2O3S的计算值＝498。
实施例7：
1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
按照类似于实施例3的方法，使用丙烷-1-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯。
ESI-MS[M+H+]＝543.2对于C25H32Cl2N2O5S的计算值＝542。
实施例8：
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354800992
按照类似于实施例3的方法，使用丙烷-1-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝471.1对于C22H28Cl2N2O3S的计算值＝470。
实施例9：
{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801001
按照类似于实施例3的方法，用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯来制备{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯。
ESI-MS[M+H+]＝581.2对于C26H30Cl2N4O5S的计算值＝580。
实施例10：
{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(吡啶-3-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801002
按照类似于实施例3的方法，使用吡啶-3-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(吡啶-3-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯。
ESI-MS[M+H+]＝578.2对于C27H29Cl2N3O5S的计算值＝577。
实施例11：
N-(2-(7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-N-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
11.1 N-(1-(3，4-二氯苄基)-7-(2-(丙基亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure BPA00001447354801011
将N-(2-(7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)丙烷-1-磺酰胺(实施例3，150mg，0.318mmol)和三乙胺(32.2mg，0.318mmol)溶于THF(10ml)中，再加入三氟乙酸酐(66.8mg，0.318mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时。加入乙酸乙酯，混合物用水萃取，然后用NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。在用MgSO4干燥并除去溶剂之后，残余物在硅胶上通过色谱法纯化(使用CH2Cl2/MeOH98∶2)，得到最终产物(80.0mg，0.141mmol，44％)，为无色油状物，过一会儿就变成了固体。
11.2 N-(2-(7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-N-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801012
将NaH(3.38mg，0.078mmol，55％的油溶液)悬浮于DMA(5ml)中，再滴加溶于DMA(4ml)的N-(1-(3，4-二氯苄基)-7-(2-(丙基亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(40mg，0.07mmol)。在搅拌1小时之后，加入溶于DMA(1ml)的碘甲烷(10.5mg，0.074mmol)。再另外搅拌14小时之后，将反应混合物加入到NaCl的半浓缩溶液中。用乙酸乙酯萃取，用水和饱和NaCl溶液洗涤有机层，再用Na2SO4干燥，得到残余物，该残余物再用二异丙醚洗涤。将所得残余物与浓NaOH的水溶液一起搅拌后用乙酸乙酯萃取，实现了酰胺键的裂解。有机层用MgSO4干燥后蒸发。残余物通过制备型HPLC纯化(RP-18，乙腈/水、0.01％TFA)。在将产物转变成HCl盐之后，得到黄色固体(11.0mg，0.021mmol，30％)。
ESI-MS[M+H+]＝485.2对于C23H30Cl2N2O3S的计算值＝484。
实施例12：
[1-(3，4-二氯-苄基)-7-(2-甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801021
按照类似于实施例3的方法，使用甲基磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备[1-(3，4-二氯-苄基)-7-(2-甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯。
ESI-MS[M+H+]＝515.1对于C23H28Cl2N2O5S的计算值＝514。
实施例13：
[7-(2-苯磺酰基氨基-乙氧基)-1-(3，4-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801031
按照类似于实施例3的方法，使用苯基磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备[7-(2-苯磺酰基氨基-乙氧基)-1-(3，4-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯。
ESI-MS[M+H+]＝577.2对于C28H30Cl2N2O5S的计算值＝576。
实施例14：
{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801032
按照类似于实施例3的方法，使用苯基磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯。
ESI-MS[M+H+]＝583.1对于C26H28Cl2N2O5S2的计算值＝582。
实施例15：
N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲烷磺酰胺盐酸盐
按照类似于实施例3的方法，使用甲基磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲烷磺酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝443.1对于C20H24Cl2N2O3S的计算值＝442。
实施例16：
N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801042
按照类似于实施例3的方法，使用苯基磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-苯磺酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝505.1对于C25H26Cl2N2O3S的计算值＝504。
实施例17：
噻吩-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801051
按照类似于实施例3的方法，使用噻吩磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备噻吩-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝511.1对于C23H24Cl2N2O3S2的计算值＝510。
实施例18：
N-{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BPA00001447354801052
按照类似于实施例11的方法，使用实施例3的产物替代实施例8的产物来制备N-{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-2，2，2-三氟-乙酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝605.1对于C25H25Cl2F3N4O4S的计算值＝604。
实施例19：
吡咯烷-3-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801061
按照类似于实施例3的方法，使用3-(氯磺酰基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(按WO2008075070中的所述方法合成)替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备吡咯烷-3-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝498.2对于C23H29Cl2N3O3S的计算值＝497。
实施例20：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-甲酰基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BPA00001447354801062
将1-(3，4-二氯苄基)-7-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(实施例3，60.0mg，0.103mmol)溶于THF(5ml)中并在室温下加入LiAlH4(7.83mg，0.206mmol)。将残余物加入到2N NaOH中，再用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，干燥后蒸发。产物从6N HCl的异丙醇和异丙醚溶液中析出，为HCl盐，从而得到最终产物(36mg，61％)，为白色盐。
ESI-MS[M+H+]＝537.1对于C24H26Cl2N4O4S的计算值＝536。
实施例21：
1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(4-甲基-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
按照类似于实施例3的方法，使用4-甲基噻吩-2-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(4-甲基-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯。
ESI-MS[M+H+]＝597.1对于C27H30Cl2N2O5S2的计算值＝596。
实施例22：
{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(3-氟-丙烷-1-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801081
按照类似于实施例3的方法，使用3-氟丙烷-1-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(3-氟-丙烷-1-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯。
ESI-MS[M+H+]＝561.2对于C25H31Cl2FN2O5S的计算值＝560。
实施例23：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺
将1-(3，4-二氯苄基)-7-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(实施例3，60.0mg，0.103mmol)溶于二氯甲烷(5ml)和乙醛(5.45mg，0.124mmolμl)中，再加入分子筛
Figure BPA00001447354801083
将混合物搅拌3小时。加入乙酸(7.07mg，0.118mmol)，将混合物再搅拌3小时。加入MeOH(5ml)和氰基硼氢化钠(14.8mg，0.236mmol)并将其再搅拌14小时。加水后，再用二氯甲烷萃取。有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤，洗涤后蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(使用SiO2和CH2Cl2/MeOH 95∶5-＞90∶10)。产物从6N HCl的异丙醇和异丙醚溶液中析出，为HCl盐，从而得到产物(17mg，25％)，为白色盐。
ESI-MS[M+H+]＝537.2对于C25H30Cl2N4O3S的计算值＝536。
实施例24：
4-甲基-噻吩-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例3的方法，使用4-甲基噻吩-2-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备4-甲基-噻吩-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝525.1对于C24H26Cl2N2O3S2的计算值＝524。
实施例25：
N′-(2-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-N，N-二甲基磺酰二胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801092
按照类似于实施例3的方法，使用二甲基氨磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备N′-(2-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-N，N-二甲基磺酰二胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝472.1对于C21H27Cl2N3O3S的计算值＝471。
实施例26：
{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801101
按照类似于实施例3的方法，使用二甲基氨磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备{1-(3，4-二氯-苄基)-7-[2-(3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯。
ESI-MS[M+H+]＝597.1对于C25H29Cl2F3N2O5S的计算值＝596。
实施例27：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(4-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例3的方法，使用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯并使用4-(溴甲基)-1-二氯苯代替4-(溴甲基)-1，2-二氯苯来制备1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(4-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝475.1对于C23H27ClN4O3S的计算值＝474。
实施例28：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(4-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例3的方法，使用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯并使用4-(溴甲基)-1-二氯苯代替4-(溴甲基)-1，2-二氯苯来制备1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(4-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝475.1对于C23H27ClN4O3S的计算值＝474。
实施例29：7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈三氟乙酸盐
29.1三氟甲烷磺酸8-(3，4-二氯苄基)-7-[(乙氧基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯
Figure BPA00001447354801121
将1-(3，4-二氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(700mg，1.775mmol，参看实施例3d)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(761mg，2.13mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。使反应混合物冷却至0℃，并滴加三乙胺(0.495mL，3.55mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。使反应混合物升温至室温并继续搅拌过夜。真空蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷，硅胶)。产量：934mg(100％)。
ESI-MS[M+H+]＝526对于C21H20Cl2F3NO5S的计算值＝525。
29.2[7-氰基-1-(3，4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801122
在搅拌下，将三氟甲烷磺酸8-(3，4-二氯苄基)-7-[(乙氧基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(250mg，0.475mmol)、氰化锌(139mg，1.187mmol)和四(三苯基)合钯(82mg，0.071mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中，在微波中于120℃(100W)加热35分钟。真空蒸发溶剂后，使粗产物在乙酸乙酯(40mL)和水(30mL)之间分配。水层用乙酸乙酯萃取多一次(20mL)，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)和真空浓缩。粗产物(460mg)通过快速色谱法纯化(二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，硅胶)。产量：109mg(0.270mmo，57％，无色固体)。
ESI-MS[M+H+]＝403对于C21H20Cl2N2O2的计算值＝402。
29.3 7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈三氟乙酸盐
Figure BPA00001447354801131
将[7-氰基-1-(3，4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸乙酯(50mg，0.124mmol)溶于10％氢氧化钾的乙醇溶液(1.5mL)中并将反应混合物在80℃下搅拌2.5小时。真空蒸发溶剂。向粗产物中加入盐水(5mL)和2N盐酸直至达到pH 7。水层用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)和真空浓缩。粗产物(60mg)通过制备型HPLC纯化(xTerra prep MS C18柱，19x150mm，5μm；梯度：水，乙腈(含0.1％三氟乙酸)，流速：20mL/min)。产量：6mg(0.013mmol，11％)。
ESI-MS[M+H+]＝331对于C18H16Cl2N2的计算值＝330。
实施例30：
7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈盐酸盐
30.1 7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚
Figure BPA00001447354801132
将1-(4-氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(13.18g，43.7mmol，按照类似于1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的方法制得，参看实施例3)溶于二氯甲烷(200mL)中。使溶液冷却至-10℃并缓慢地加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(131mL，131mmol)。使反应混合物升温至室温并继续搅拌2小时。把反应混合物倒在冰水上，再加入氢氧化钠直至达到pH 8。水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)和真空浓缩。粗产物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。产量：8.89g(30.9mmol，71％，无色固体)。
ESI-MS[M+H+]＝288对于C17H18ClNO的计算值＝287。
30.2[1-(4-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001447354801141
将7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚(2.0g，6.95mmol)溶于无水四氢呋喃中，再加入碳酸二叔丁酯(1.517g，6.95mmol)和三乙胺(2.91mL，20.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空蒸发溶剂。加水后，水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)和真空浓缩。粗产物用正己烷重结晶。产量：2.2g(5.67mmol，82％)。
ESI-MS[M-异丁烯+H+]＝332对于C22H26ClNO3的计算值＝387。
30.3三氟甲烷磺酸7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯
Figure BPA00001447354801142
将[1-(4-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(850mg，2.191mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(939mg，2.63mmol)溶于二氯甲烷(45mL)中。使淡黄色溶液冷却至0℃后，滴加三乙胺(0.611mL，4.38mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。使反应混合物升温至室温并继续搅拌过夜。真空蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷，硅胶)。产量：1.03g(1.981mmol，90％，无色固体)。
ESI-MS[M-异丁烯+CH3CN+H+]＝505对于C23H25ClF3NO5S的计算值＝519。
30.4[1-(4-氯苄基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001447354801151
将DPPF(8.1mg，0.015mmol)和Pd2dba3(3.35mg，0.00365mmol)悬浮于二甲基甲酰胺(0.4mL)中，在室温、惰性气氛即氮气下搅拌20分钟后，加入三氟甲烷磺酸7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(38mg，0.073mmol)和氰化锌(12.87mg，0.110mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。真空蒸发溶剂。将水(10mL)加入到粗产物中，水层用乙酸乙酯萃取(用10mL两次)。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷，硅胶)。产量：16mg(0.040mmol，55％)。
ESI-MS[M-异丁烯+CH3CN+H+]＝382对于C23H25ClN2O2的计算值＝396。
30.5 7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈盐酸盐
Figure BPA00001447354801161
将[1-(4-氯苄基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(15mg，0.038mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)中，再加入5M盐酸的异丙醇溶液(0.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空蒸发溶剂和过量的盐酸。产量：11mg(0.033mmol，87％，无色固体)。
ESI-MS[M+H+]＝297对于C18H17ClN2的计算值＝296。
实施例31：N-[(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基]-3-氟丙烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
31.1[7-(氨基甲基)-1-苄基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001447354801162
将[1-(4-氯苄基)-7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(52mg，0.131mmol，参看实施例30d)溶于甲醇(5mL)中。加入阮内镍(Raney nickel)(约30mg)并将反应混合物在室温、氢气氛下搅拌4小时。通过过滤除去催化剂。真空蒸发溶剂。粗产物无需进一步纯化便可直接用于下一步骤。产量：32mg(0.087mmol，67％)。
ESI-MS[M-异丁烯+H+]＝311对于C23H30N2O2的计算值＝366。
31.2[1-苄基-7-({[(3-氟丙基)磺酰基]氨基}甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001447354801171
将[7-(氨基甲基)-1-苄基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(32mg，0.87mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，再加入4-二甲基氨基吡啶(12mg，0.096mmol)和3-氟丙烷-1-磺酰基氯(14mg，0.087mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将粗产物的二氯甲烷溶液依次用1N盐酸水溶液和NaHCO3水溶液洗涤、干燥(Na2SO4)和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷，甲醇，硅胶)。产量：9.3mg(0.019mmol，22％)。
ESI-MS[M-异丁烯+H+]＝435对于C26H35FN2O4S的计算值＝490。
31.3 N-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-3-氟丙烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001447354801172
将[1-苄基-7-({[(3-氟丙基)磺酰基]氨基}甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(9.3mg，0.019mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，再加入三氟乙酸(过量的)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。真空蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：4mg(0.0079mmol，42％)。
ESI-MS[M+H+]＝391对于C21H27FN2O2S的计算值＝390。
实施例32：
[7-氰基-1-(3，4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801181
参看实施例29b。
ESI-MS[M+H+]＝403对于C21H20Cl2N2O2的计算值＝402。
实施例33：
1-(3-氯苄基)-7-[2-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)乙氧基]-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801182
ESI-MS[M+H+]＝435对于C22H27ClN2O3S的计算值＝434。
实施例34：
[7-氰基-1-(3，4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
34.1 7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚
Figure BPA00001447354801183
将1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(10g，26.8mmol，参看实施例3.2)溶于二氯甲烷(240mL)中。使悬浮液冷却至-10℃，再加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(80mL，80mmol)。使溶液升温至室温并继续搅拌3小时。把反应混合物倒在冰(1L)上。用2N氢氧化钠溶液把水层变成碱性(pH 10)。分离各层。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)和真空浓缩。粗产物无需进一步纯化便可直接用于下一步骤。产量：10.8g。
ESI-MS[M+H+]＝322对于C17H17Cl2NO的计算值＝321。
34.2[1-(3，4-二氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001447354801191
将7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚(10.8g)和三乙胺(14.01mL，101mmol)溶于无水四氢呋喃(200mL)中。在室温下分小批量加入碳酸二叔丁酯(7.31g，33.5mmol)。将反应混合物搅拌过夜。真空蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(300mL)中，再用水(2x200mL)洗涤。将粗产物的乙酸乙酯溶液干燥(Na2SO4)。真空蒸发溶剂，粗产物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。产量：12.2g。
ESI-MS[M-异丁烯+CH3CN+H+]＝407对于C22H25Cl2NO3的计算值＝421。
34.3三氟甲烷磺酸7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯
Figure BPA00001447354801201
将[1-(3，4-二氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(4.06g，9.66mmol)和1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(4.14g，11.59mmol)溶于二氯甲烷(190mL)中。使浅褐色溶液冷却至0℃后，滴加三乙胺(2.69mL，19.32mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。使反应混合物升温至室温并继续搅拌过夜。真空蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷，硅胶)。产量：3.2g(5.77mmol，60％)。
34.4[7-氰基-1-(3，4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气氛下，将二苯基膦基二茂铁(100mg，0.18mmol)和三(二亚苄基丙酮)合二钯(41mg，0.045mmol)悬浮于无水二甲基甲酰胺(5mL)中。在室温下搅拌40分钟后，加入三氟甲烷磺酸7-[(叔丁氧基羰基)氨基]-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(0.5g，0.902mmol)，将反应混合物加热至90℃。在30分钟内分多个小批量加入氰化锌(159mg，1.353mmol)。加入完成后，于90℃继续搅拌2小时。使反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和NaHCO3(3x10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷，硅胶)。产量：97mg(0.225mmol，25％)。
ESI-MS[M+Na+]＝453对于C23H24Cl2N2O2的计算值＝430。
实施例35：
7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚三氟乙酸盐(盐)
Figure BPA00001447354801211
参看实施例34a。
ESI-MS[M+H+]＝322对于C17H17Cl2NO的计算值＝321。
实施例36：
1-(4-氯苄基)-7-(二氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐
36.1[1-(4-氯苄基)-7-(二氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001447354801212
将[1-(4-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.464mmol，按照类似于[1-(3，4-二氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的方法制得，参看实施例34.2)和氢氧化钾(1.4g，25mmol)悬浮于乙腈(4mL)中。在室温下搅拌两相体系45分钟之后，使反应混合物冷却至-15℃后，在30分钟内滴加2-氯-2，2-二氟-1-苯基乙酮(442mg，2.32mmol)的乙腈(1mL)溶液。使反应混合物升温至室温后，在80℃下加热2小时。使反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(二氯甲烷，硅胶)。产量：30mg(0.069mmol，15％)。
ESI-MS[M-异丁烯+CH3CN+H+]＝423对于C23H26ClF2NO3的计算值＝437。
36.2 1-(4-氯苄基)-7-(二氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801221
将[1-(4-氯苄基)-7-(二氟甲氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.069mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。加入5N异丙醇的盐酸溶液(0.3mL)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。真空蒸发溶剂。产量：26mg(0.069mmol，100％，无色固体)。
ESI-MS[M+H+]＝338对于C18H18ClF2NO的计算值＝337。
实施例37：
[1-(4-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸苄酯
将[1-(4-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2g，6.95mmol，按照类似于[1-(3，4-二氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯的方法制得，参看实施例34.2)悬浮于二甲基甲酰胺(40mL)中。加入三乙胺(0.969mL，6.95mmol)和氯甲酸苄酯(benzylcarbonochloridate)(1.186g，6.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空蒸发溶剂。向粗产物中加入乙酸乙酯和水。水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：393mg(0.931mmol，13.4％，无色泡沫状物)。
ESI-MS[M+H+]＝422对于C25H24ClNO3的计算值＝421。
实施例38：
[7-(氨基甲基)-1-(3，4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001447354801231
将[7-氰基-1-(3，4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol，参看实施例34d)溶于甲醇(3mL)中。加入阮内镍(10mg)后，将反应混合物在室温、氢气氛下搅拌4小时。通过过滤除去催化剂后，真空蒸发甲醇。产量：18mg(0.041mmol，59％)。
ESI-MS[M+H+]＝435对于C23H28Cl2N2O2的计算值＝434。
实施例39：
[1-(3，4-二氯苄基)-7-{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001447354801241
将[7-(氨基甲基)-1-(3，4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.276mmol，参看实施例38)溶于二氯甲烷(5mL)中。加入4-二甲基氨基吡啶(35mg，0.289mmol)。在室温下搅拌5分钟之后，加入丙烷-1-磺酰基氯(39mg，0.031mmol)并继续搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用0.5N盐酸(2x2mL)和饱和NaHCO3(1x2mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。产量：125mg(0.231mmol，84％)。
ESI-MS[M+Na+]＝563对于C26H34Cl2N2O4S的计算值＝540。
实施例40：
N-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801242
将[1-(3，4-二氯苄基)-7-{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.222mmol，参看实施例39)溶于5N异丙醇的盐酸溶液(2mL)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂后真空干燥产物。产量：101mg(0.211mmol，95％)。
ESI-MS[M+H+]＝441对于C21H26Cl2N2O2S的计算值＝440。
实施例41：
N-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-3-氟丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
按照类似于实施例40的方法，使用3-氟丙烷-1-磺酰基氯替代n-丙烷-1-磺酰基氯来制备标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝459对于C21H25Cl2FN2O2S的计算值＝458。
实施例42：
N-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001447354801252
将N-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(40mg，0.084mmol，参看实施例40)溶于甲醇(4mL)中并在H-cube上加氢(1h，40℃，30巴，20％Pd/C)。蒸发溶剂，粗产物通过制备型HPLC纯化(xTerra prep MS C18柱，19x150mm，5μm；梯度：水，乙腈(含0.1％三氟乙酸)，流速：20mL/min)。产量：4.9mg(0.0102mmol，12％)。
ESI-MS[M+H+]＝373对于C21H28N2O2S的计算值＝372。
实施例43：
N-{[顺-7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}环丁烷磺酰胺盐酸盐
按照类似于实施例40的方法，使用环丁基磺酰基氯替代n-丙烷-1-磺酰基氯来制备标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝385对于C22H28N2O2S的计算值＝384。
实施例44：
N-{[顺-7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801262
按照类似于实施例40的方法，使用环丙基甲烷磺酰基氯替代n-丙烷-1-磺酰基氯来制备标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝385对于C22H28N2O2S的计算值＝384。
实施例45：
N-{[顺-7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-N-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801271
将1-苄基-7-(丙基亚磺酰氨基甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(35mg，0.074mmol，按照类似于实施例40的方法制得)溶于乙腈(1mL)中。依次加入碳酸铯(29mg，0.09mmol))和甲基碘(12μL，0.19mmol)，将反应混合物在微波中加热至100℃达3小时。真空蒸发溶剂。残余物用二氯甲烷处理后用水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)和浓缩。将粗产物溶于异丙醇后用5M盐酸的异丙醇溶液处理。真空蒸发溶剂，得到最终产物，为无色固体。产量：18mg(0.043mmol，58％)。
ESI-MS[M+H+]＝387对于C22H30N2O2S的计算值＝386。
实施例46：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
46.1 7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801272
按照类似于实施例1的方法，使用1-溴甲基-3-氯-苯替代4-(溴甲基)-1，2-二氯苯来制备7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯。
ESI-MS[M+H+]＝503对于C27H35ClN2O5的计算值＝502。
46.2{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801281
按照类似于实施例2的前述步骤，使用1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯开始来制备{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯。
ESI-MS[M+H+]＝547对于C26H31ClN4O5的计算值＝546。
实施例47：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801282
按照类似于实施例3的方法，由{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例46)开始来制备1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝475对于C23H27ClN4O3S的计算值＝474。
实施例48：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801291
按照类似于实施例47的方法，使用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在三个步骤中制备1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝475对于C23H27ClN4O3S的计算值＝474。
实施例49：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801292
按照类似于实施例46的方法，使用2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝578对于C27H32ClN3O5S2的计算值＝577。
实施例50：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801301
按照类似于实施例46的方法，使用噻吩-2-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝549对于C26H29ClN2O5S2的计算值＝548。
实施例51：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801302
按照类似于实施例46的方法，使用5-氯-噻吩-2-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝583对于C26H28Cl2N2O5S2的计算值＝582。
实施例52：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(2-甲基-3H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
按照类似于实施例46的方法，使用2-甲基-3H-咪唑-4-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝547对于C26H31ClN4O5S的计算值＝546。
实施例53：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801312
按照类似于实施例46的方法，使用5-甲基-噻吩-2-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝563对于C27H31ClN2O5S2的计算值＝562。
实施例54：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(4-甲基-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801321
按照类似于实施例46的方法，使用4-甲基-噻吩-2-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝563对于C27H31ClN2O5S2的计算值＝562。
实施例55：
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例48的方法，使用丙烷-1-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在三个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝437对于C22H29ClN2O3S的计算值＝436。
实施例56：
噻吩-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BPA00001447354801331
按照类似于实施例48的方法，由{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝477对于C23H25ClN2O3S2的计算值＝476。
实施例57：
2，4-二甲基-噻唑-5-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BPA00001447354801332
按照类似于实施例48的方法，由{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(2，4-二甲基-噻唑-5-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例49)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝506对于C24H28ClN3O3S2的计算值＝505。
实施例58：
2-甲基-3H-咪唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BPA00001447354801341
按照类似于实施例48的方法，由{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(2-甲基-3H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例52)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝475对于C23H27ClN4O3S的计算值＝474。
实施例59：
5-氯-噻吩-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BPA00001447354801342
按照类似于实施例48的方法，由{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例51)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝511对于C23H24Cl2N2O3S2的计算值＝510。
实施例60：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(2，5-二甲基-噻吩-3-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
按照类似于实施例46的方法，使用2，5-二甲基-噻吩-3-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝577对于C28H33ClN2O5S2的计算值＝576。
实施例61：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801352
按照类似于实施例46的方法，使用1-乙基-1H-吡唑-4-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝561对于C27H33ClN4O5S的计算值＝560。
实施例62：
{1-(2，4-二氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801361
根据实施例46所述的方法，使用1-溴甲基-2，4-二氯-苯替代4-(溴甲基)-3-氯苯来制备。
ESI-MS[M+H+]＝581对于C26H30Cl2N4O5S的计算值＝580。
实施例63：
{1-(2，4-二氯-苄基)-7-[2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801362
根据实施例62所述的方法，使用噻吩-2-磺酰基氯替代1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氯来制备。
ESI-MS[M+H+]＝583对于C26H28Cl2N4O5S2的计算值＝582。
实施例64：
{1-(2，4-二氯-苄基)-7-[2-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801363
根据实施例62所述的方法，使用5-甲基-噻吩-2-磺酰基氯替代1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氯来制备。
ESI-MS[M+H+]＝597对于C27H30Cl2N2O5S2的计算值＝596。
实施例65：
[1-(3-氯-苄基)-7-(2-乙烷磺酰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801371
按照类似于实施例46的方法，使用乙烷-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝495对于C24H31ClN2O5S的计算值＝494。
实施例66：
1-乙基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801372
按照类似于实施例48的方法，由{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(1-乙基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例61)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝489对于C24H29ClN4O3S的计算值＝488。
实施例67：
4-甲基-噻吩-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例48的方法，由{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(2-甲基-3H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例53)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝491对于C24H27ClN2O3S2的计算值＝490。
实施例68：
5-甲基-噻吩-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801382
按照类似于实施例48的方法，由{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例53)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝491对于C24H27ClN2O3S2的计算值＝490。
实施例69：
2，5-二甲基-噻吩-3-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801391
按照类似于实施例48的方法，由{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(2，5-二甲基-噻吩-3-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例60)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝505对于C25H29ClN2O3S2的计算值＝504。
实施例70：
乙烷磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801392
按照类似于实施例48的方法，由[1-(3-氯-苄基)-7-(2-乙烷磺酰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯(实施例65)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝423对于C21H27ClN2O3S的计算值＝422。
实施例71：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(2，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801401
按照类似于实施例48的方法，由{1-(2，4-二氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例62)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝509对于C23H26Cl2N4O3S的计算值＝508。
实施例72：
噻吩-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(2，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801402
按照类似于实施例48的方法，由{1-(2，4-二氯-苄基)-7-[2-(噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例63)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝511对于C23H24Cl2N2O3S2的计算值＝510。
实施例73：
5-甲基-噻吩-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(2，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801403
按照类似于实施例48的方法，由{1-(2，4-二氯-苄基)-7-[2-(5-甲基-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例64)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝525对于C24H26Cl2N2O3S2的计算值＝524。
实施例74：
{1-(2，4-二氯-苄基)-7-[2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
根据实施例62所述的方法，使用丙烷-1-磺酰基氯替代1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氯来制备。
ESI-MS[M+H+]＝543对于C25H32Cl2N2O5S的计算值＝542。
实施例75：
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(2，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801412
按照类似于实施例48的方法，由{1-(2，4-二氯-苄基)-7-[2-(丙烷-1-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯(实施例74)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝471对于C22H28Cl2N2O3S的计算值＝470。
实施例76：
(1-(4-氯-苄基)-7-{2-[甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸乙酯
76.1丙烷-1-磺酸2-(N-甲基丙基亚磺酰氨基)乙酯
Figure BPA00001447354801421
在1小时的周期内，向2-(甲氨基)乙醇(8.56ml，107mmol)的100ml DCM的冷却溶液(0-5℃)中滴加丙烷-1-磺酰基氯(13.1ml，117mmol)的50ml DCM溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水和10％柠檬酸，然后用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤后蒸发，得到黄色/橙色油状物(13,6g)。色谱法处理后得到2.75g的产物。
76.2(1-(4-氯-苄基)-7-{2-[甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801422
在N2下，用氢化钠(0,014g，0,568mmol)处理1-(4-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(0,128g，0,355mmol)的DMF溶液，将反应物在室温下搅拌30分钟。加入丙烷-1-磺酸2-(N-甲基丙基亚磺酰氨基)乙酯(0,102g，0,355mmol)(参见步骤1)的DMF溶液，将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。使混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤后蒸发，得到褐色/白色晶体。在加入几滴乙酸乙酯/环己烷(1∶4)之后，生成白色沉淀物。产量：43mg。
ESI-MS[M+H+]＝523对于C26H35ClN2O5S的计算值＝522。
实施例77：
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(4-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲基-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801431
按照类似于实施例48的方法，由(1-(4-氯-苄基)-7-{2-[甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸乙酯(实施例76)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝451对于C23H31ClN2O3S的计算值＝450。
实施例78：
(1-(3-氯-苄基)-7-{2-[甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸乙酯
按照实施例77所述的方法，由[1-(3-氯-苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯来制备。
ESI-MS[M+H+]＝523对于C26H35ClN2O5S的计算值＝522。
实施例79：
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基]-乙基}-甲基-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801441
按照类似于实施例48的方法，由(1-(3-氯-苄基)-7-{2-[甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸乙酯(实施例78)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝451对于C23H31ClN2O3S的计算值＝450。
实施例80：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801442
按照类似于实施例46的方法，使用1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝547对于C26H31ClN4O5S的计算值＝546。
实施例81：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(1-二氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354801451
按照类似于实施例46的方法，使用1-二氟甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氯，由7-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝583对于C26H29ClF2N4O5S的计算值＝582。
实施例82：
1-(3-氯-苄基)-7-[(R)-1-(丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
82.1(丙烷-1-磺酸(R)-1-(丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲酯
按照对丙烷-1-磺酸2-(N-甲基丙基亚磺酰氨基)乙酯(实施例76，步骤1)所述的方法，使用(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇代替2-(甲氨基)乙醇来制备。
82.2 1-(3-氯-苄基)-7-[(R)-1-(丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
按照实施例77所述的方法，由(丙烷-1-磺酸(R)-1-(丙烷-1-磺酰基)-吡咯烷-2-基甲酯(参见前述步骤)和1-(4-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝477对于C25H33ClN2O3S的计算值＝476。
实施例83：
1-(3-氯-苄基)-7-[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
83.1 1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-醇
Figure BPA00001447354801461
在1小时的周期内，向氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(1g，9,13mmol)的10ml含有二异丙基乙胺的二氯甲烷(2,391ml，13,69mmol)冷却溶液(0-5℃)中滴加溶于5ml二氯甲烷的丙烷-1-磺酰基氯(1,126ml，10,04mmol)溶液。使混合物升温至室温并搅拌过夜。加入柠檬酸(10％)，用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥，过滤后蒸发溶剂，得到597mg的黄色油状物，再通过色谱法纯化(产量为470mg)。
83.2甲烷磺酸1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基酯
Figure BPA00001447354801462
在0℃，向1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-醇(236mg，1,317mmol)的吡啶溶液中滴加甲烷磺酰基氯(205μl，2,63mmol)。使混合物升温至室温并搅拌3小时。加入二氯甲烷。混合物随后用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)后过滤。蒸发溶剂，得到293mg的粗产物，其无需进一步纯化便可使用。
83.3 1-(3-氯-苄基)-7-[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
按照实施例77所述的方法，由甲烷磺酸1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基酯(参见前述步骤)和1-(4-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝449对于C23H29ClN2O3S的计算值＝448。
实施例84：
1-(3-氯-苄基)-7-(3-乙烷磺酰基-丙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
按照类似于实施例77的方法，由1-氯-3-乙烷磺酰基-丙烷(参见：Synthetic Communications，19(9-10)，1583-91；1989)和1-(4-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯在两个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝422对于C22H28ClNO3S的计算值＝421。
实施例85：环己烷磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801473
按照类似于实施例3的方法，使用环己基-磺酰基氯替代1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯来制备环己烷磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝511对于C25H32Cl2N2O3S的计算值＝510。
实施例86：
2-三甲基硅烷基-乙烷磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
2-三甲基硅烷基-乙烷磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺(amid)盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝529对于C24H34Cl2N2O3SSi的计算值＝528。
实施例87：
N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-(5-甲基-异
Figure BPA00001447354801482
唑-3-基)-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801483
N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-(5-甲基-异
Figure BPA00001447354801491
唑-3-基)-甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝524对于C24H27Cl2N3O4S的计算值＝523。
实施例88：
环丁烷磺酸{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801492
88.1 1-(1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)吡咯烷
Figure BPA00001447354801493
将1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-3，4-二氢萘-2(1H)-酮(5.5g，16.4mmol，实施例1)、吡咯烷(1.40g，19.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(31.0mg，0.164mmol)溶于甲苯(100ml)中并使用迪安—斯达克冷凝器(Dean-Stark condenser)回流2小时。除去溶剂，在加入MeOH(50ml)和氰基氢化钠(1.57g，24.6mmol)之后，将混合物在室温、氮气下搅拌4天。加入水，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥后浓缩，得到残余物，该残余物再通过快速色谱法纯化(硅胶，MeOH/CH2Cl2 3∶97→5∶95)。在乙酸乙酯/二异丙醚(1∶1)中沉淀后得到米色固体产物(1.6g，25％)。
88.2 8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚
Figure BPA00001447354801501
将1-(1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)吡咯烷(1.6g，4.10mmol)溶于CH2Cl2(100ml)中，在-10℃下加入BBr3(1M在CH2Cl2，中，12.3ml，12.3mmol)。将它搅拌2小时，在此之后，使温度升高到室温。加入冰水，分离有机相，水相用CH2Cl2萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到残余物。在乙酸乙酯中沉淀后得到米色固体产物(1.2g，78％)。
88.3 2-(8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001447354801502
将NaH/石蜡(0.278g，6.38mmol，55％在石蜡中)用(wit)正己烷洗涤后悬浮于DMA(30ml)中。加入8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚(1.2g，3.19mmol)的DMA(20ml)溶液。在室温下搅拌1小时后，分批加入2-溴乙基氨基甲酸叔丁酯(2.14g，6.38mmol)并将混合物搅拌48小时。加入水，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到残余物，该残余物再通过快速色谱法纯化(硅胶，MeOH/CH2Cl2 3∶97)。得到产物(1.6g，97％)，为黄色油状物。
88.4 2-(8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801511
将2-(8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.6g，3.08mmol)溶于CH2Cl2(70ml)中，再加入HCl的PrOH溶液。将它在室温下搅拌14小时，在此之后使温度升高到室温。除去溶剂，得到白色盐(1.2g，85％)。
88.5环丁烷磺酸{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
将2-(8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙胺(120mg，0.286mmol)、对-(N，N-二甲基氨基)吡啶(1.40g，19.7mmol)和环丁烷磺酰基氯(46.5mg，0.30mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中并在室温下搅拌14小时。加入0.5N HCl，分离有机相，水相用CH2Cl2萃取。合并的有机层用水、NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到残余物，该残余物再通过快速色谱法纯化(硅胶，MeOH/CH2Cl2 3∶97→5∶95)。将白色固体产物(164mg，32％)转变成HCl盐后用二异丙醚沉淀。
ESI-MS[M+H+]＝537对于C27H34Cl2N2O3S的计算值＝536。
实施例89：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲基-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801521
将N-(2-(8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐(41mg，0.068mmol，实施例91)、碘甲烷(11.6mg，0.082mmol)、碳酸铯(49.0mg，0.150mmol)溶于乙腈(3ml)中并在微波中于100℃搅拌1小时。在加入另一份碘甲烷(11.6mg，0.082mmol)和碳酸铯(49.0mg，0.150mmol)之后，将它在微波中于100℃另外搅拌1小时。加入水和CH2Cl2，分离有机相，水相用CH2Cl2萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到残余物，该残余物再通过快速色谱法纯化(硅胶，MeOH/CH2Cl2 3∶97→5∶95)。将白色固体产物(42mg，38％)转变成HCl盐后用二异丙醚沉淀。
ESI-MS[M+H+]＝577对于C28H34Cl2N4O3S的计算值＝576。
实施例90：
丁烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801522
丁烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝485对于C23H30Cl2N2O3S的计算值＝484。
实施例91：
丙烷-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801531
丙烷-2-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝471对于C22H28Cl2N2O3S的计算值＝470。
实施例92：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801532
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐按照类似于实施例88的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝563对于C27H32Cl2N4O3S的计算值＝562。
实施例93：
2-乙氧基-乙烷磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801541
2-乙氧基-乙烷磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝501对于C23H30Cl2N2O4S的计算值＝500。
实施例94：
环丁烷磺酸{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲基-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801542
按照类似于实施例89的方法，由N-(2-(8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)环丁烷磺酰胺盐酸盐(实施例88)来制备环丁烷磺酸{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲基-酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝551对于C28H36Cl2N2O3S的计算值＝550。
实施例95：
N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801551
N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝483对于C23H28Cl2N2O3S的计算值＝482。
实施例96：
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(4-甲氧基-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801552
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(4-甲氧基-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝433对于C23H32N2O4S的计算值＝432。
实施例97：
N-[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801561
将N-(2-(7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)甲烷磺酰胺盐酸盐(50.0mg，0.104mmol)、Pd-C 10％(1.10mg)和肼一水合物(522mg，10.4mmol)悬浮于乙醇(5ml)中并在回流下搅拌4小时。加入水和CH2Cl2，混合物经过滤，滤液用CH2Cl2萃取。合并的有机层用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到残余物，该残余物再通过用二异丙醚沉淀而纯化。将残余物转变成HCl盐，最终得到产物(31mg，72％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H+]＝375对于C20H26N2O3S的计算值＝374。
实施例98：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐按照类似于实施例3和89的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝455对于C24H30N4O3S的计算值＝454。
实施例99：
N-[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801571
按照类似于实施例3和97的方法，由N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-苯磺酰胺盐酸盐(实施例16)来制备N-[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-苯磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝437对于C25H28N2O3S的计算值＝436。
实施例100：
3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801572
3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-酰胺盐酸盐按照类似于实施例3和97的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝457对于C22H27F3N2O3S的计算值＝456。
实施例101：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(8-苄基-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801573
将N-(2-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-N，1-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐(98)、1，4-二溴丁烷(49.9mg，0.231mmol)和三乙胺(31.2mg，0.308mmol)溶于乙腈(3ml)中并在微波中于130℃搅拌2小时。加入水和乙酸乙酯，分离有机相。用乙酸乙酯萃取水相之后，合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到残余物，该残余物再通过快速色谱法纯化(硅胶，MeOH/CH2Cl25∶95)。将残余物转变成HCl盐，在用二异丙醚沉淀后，最终得到产物(8.5mg，10％)，为白色固体。
ESI-MS[M+H+]＝509对于C28H36N4O3S的计算值＝508。
实施例102：
环丙烷磺酸[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-酰胺盐酸盐
环丙烷磺酸[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-酰胺盐酸盐按照类似于实施例3和97的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝401对于C22H28N2O3S的计算值＝400。
实施例103：
N-[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-丙酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801591
将7-(2-氨基乙氧基)-1-(3，4-二氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯盐酸盐(实施例2.1，100mg，0.229mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(30.7mg，0.252mmol)溶于CH2Cl2(20ml)中，在室温下加入丙酰氯(30.7mg，0,252mmol)。在室温下搅拌14小时后，加入0.5N HCl，混合物用CH2Cl2萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，得到残余物。在乙酸乙酯中沉淀后得到白色固体1-(3，4-二氯苄基)-7-(2-丙酰氨基乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(98mg，87％)。按照类似于实施例2和97的方法进行进一步转化，最终得到N-[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-丙酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝353对于C22H28N2O2的计算值＝352。
实施例104：
1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺
1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝510对于C22H25Cl2N5O3S的计算值＝509。
实施例105：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(7-氮杂环丁烷-1-基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-甲基-酰胺
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[2-(7-氮杂环丁烷-1-基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-甲基-酰胺按照类似于实施例101的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝495对于C27H34N4O3S的计算值＝494。
实施例106：
N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丁基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801602
N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丁基-甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝497对于C24H30Cl2N2O3S的计算值＝496。
实施例107：
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801611
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝421对于C22H29FN2O3S的计算值＝420。
实施例108：
N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-N-甲基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801612
N-{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-N-甲基-甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例11的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝497对于C24H30Cl2N2O3S的计算值＝496。
实施例109：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-甲基-酰胺
Figure BPA00001447354801621
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-甲基-酰胺按照类似于实施例3和89的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝455对于C24H30N4O3S的计算值＝454。
实施例110：
N-(2-(7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001447354801622
N-(2-(7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺按照类似于实施例11的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝537对于C25H30Cl2N4O3S的计算值＝536。
实施例111：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(8-苄基-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801623
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(8-苄基-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐按照类似于实施例50的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝509对于C28H36N4O3S的计算值＝508。
实施例112：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(7-氮杂环丁烷-1-基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801631
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(7-氮杂环丁烷-1-基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-甲基-酰胺盐酸盐按照类似于实施例50的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝495对于C27H34N4O3S的计算值＝494。
实施例113：
N-(2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
N-(2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3和89的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝469对于C25H32N4O3S的计算值＝468。
实施例114：
N-(2-(7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)戊烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801641
N-(2-(7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)戊烷-1-磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝499对于C24H32Cl2N2O3S的计算值＝498。
实施例115：
N-(2-(8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801642
N-(2-(8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例88的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝536对于C27H32Cl2N4O3S的计算值＝535。
实施例116：
N-(2-(8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801651
按照类似于97的方法，由N-(2-(8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(实施例115)来制备N-(2-(8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝495对于C27H34N4O3S的计算值＝494。
实施例117，118(116的对映体1和2)
Figure BPA00001447354801652
N-(2-(8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐(实施例116)的外消旋体在Chiracel AD上通过手性色谱法分离(正庚烷/乙醇35∶65，0.1％TEA，9ml/min)，得到(在转变成盐形式之后)(-)-N-(2-(8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐([α]＝-76.0°，在MeOH中，c＝1.040g/100ml[实施例117])和(+)-N-(2-(8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐([α]＝-77.7°，在MeOH中，c＝0.382g/100ml实施例118])。
ESI-MS[M+H+]＝495对于C27H34N4O3S的计算值＝494。
实施例119：
N-(2-(8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801661
按照类似于97的方法，由N-(2-(8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(实施例114)来制备N-(2-(8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝495对于C27H34N4O3S的计算值＝494。
实施例120：
N-(2-{[7-氨基-8-(3-氯-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801662
N-(2-{[7-氨基-8-(3-氯-4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝455对于C22H28ClFN2O3S的计算值＝454。
实施例121：
N-(2-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801671
N-(2-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝415对于C23H30N2O3S的计算值＝414。
实施例122：
N-(2-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-2-环丙基乙酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801672
N-(2-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-2-环丙基乙酰胺盐酸盐按照类似于实施例103的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝447对于C24H28Cl2N2O2的计算值＝446。
实施例123
N-(2-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801673
N-(2-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)苯甲酰胺盐酸盐按照类似于实施例103的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝469对于C26H26Cl2N2O2的计算值＝468。
实施例124：
N-(2-{[8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801681
按照类似于实施例97的方法，由N-(2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐(实施例113)来合成N-(2-{[8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-N-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝523对于C29H38N4O3S的计算值＝522。
实施例125：
N-(2-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-2-环丙基乙烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801682
N-(2-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-2-环丙基乙烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝497对于C24H30Cl2N2O3S的计算值＝496。
实施例126：
C-环丙基-N-{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-N-甲基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801691
C-环丙基-N-{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-N-甲基-甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例89、97、101的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝551对于C28H36Cl2N2O3S的计算值＝550。
实施例127：
N-(2-{[8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基-N-甲基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801692
按照类似于实施例97的方法，由1-环丙基-N-(2-{[8-(3，4-二氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-N-甲基甲烷磺酰胺盐酸盐来合成N-(2-{[8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基-N-甲基甲烷磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝483对于C28H38N2O3S的计算值＝482。
实施例128：
N-(2-{[7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
N-(2-{[7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝449对于C23H29ClN2O3S的计算值＝448。
实施例129：
N-(2-{[7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基-N-甲基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801702
按照类似于实施例3的方法制备N-(2-{[7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基-N-甲基甲烷磺酰胺盐酸盐，按照89所述的方法进行N-甲基化。
ESI-MS[M+H+]＝463对于C24H31ClN2O3S的计算值＝462。
实施例130：
N-[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-C-环丙基-N-甲基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801711
按照类似于实施例97的方法，由N-(2-{[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基-N-甲基甲烷磺酰胺盐酸盐(实施例108)来制备N-[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-C-环丙基-N-甲基-甲烷磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝429对于C24H32N2O3S的计算值＝428。
实施例131：
N-(2-{[7-氨基-8-(3，4-二氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
N-(2-{[7-氨基-8-(3，4-二氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝451对于C23H28F2N2O3S的计算值＝450。
实施例132
C-环丙基-N-{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801721
C-环丙基-N-{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例88的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝537对于C27H34Cl2N2O3S的计算值＝536。
实施例133：
N-(2-{[8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801722
按照类似于实施例97的方法，由C-环丙基-N-{2-[8-(3，4-二氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲烷磺酰胺盐酸盐(实施例132)来制备N-(2-{[8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝469对于C27H36N2O3S的计算值＝468。
实施例134：
1-环丙基-N-[2-({8-(3，4-二氯苄基)-7-[3-氟吡咯烷-1-基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氧基)乙基]甲烷磺酰胺
将7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚(691mg，2.146mmol，实施例34)、2eq的1，4-二溴-2-氟丁烷和3eq的三乙胺溶于乙腈(10ml)中并在微波中加热2小时。加入水及乙酸乙酯，用饱和NaHCO3、NaCl洗涤有机相，经Na2SO4干燥后通过快速色谱法纯化(硅胶，CH2Cl2/MeOH 95∶5)，得到8-(3，4-二氯苄基)-7-(3-氟吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚(330mg，39％)。按照类似于实施例1、7、8的方法加入亚乙基磺酰胺侧链，得到1-环丙基-N-[2-({8-(3，4-二氯苄基)-7-[3-氟吡咯烷-1-基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氧基)乙基]甲烷磺酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝555对于C27H33Cl2FN2O3S的计算值＝554。
实施例135：
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺
Figure BPA00001447354801732
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺按照类似于实施例320的方法制备。
ESI-MS[M+H+]＝523对于C26H32Cl2N2O3S的计算值＝522。
实施例136
N-[2-({8-苄基-7-[3-氟吡咯烷-1-基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氧基)乙基]-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
按照类似于97的方法，由1-环丙基-N-[2-({8-(3，4-二氯苄基)-7-[3-氟吡咯烷-1-基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氧基)乙基]甲烷磺酰胺(实施例134)来合成N-[2-({8-苄基-7-[3-氟吡咯烷-1-基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氧基)乙基]-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝487对于C27H35FN2O3S的计算值＝486。
实施例137：
N-(2-{[8-苄基-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801742
由1-苄基-7-(2-(环丙基甲基亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(按照类似于实施例3的方法合成)开始进行合成，再将其溶于THF(50ml)中，在此之后在室温下加入LiAlH4并将混合物在回流下搅拌8小时。加入2N NaOH水溶液，用CH2Cl2萃取，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机层，蒸发溶剂，得到残余物，该残余物用iPrOH/HCl处理后就有产物析出。过滤后，得到白色盐(287mg，58％)。
ESI-MS[M+H+]＝429对于C24H32N2O3S的计算值＝428。
实施例138：
1-环丙基-N-(2-{[8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801751
1-环丙基-N-(2-{[8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例264/88的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝487 C27H35FN2O3S＝486。
实施例139：
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801752
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例320的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝473 C26H33FN2O3S＝472。
实施例140：
N-(2-{[8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801761
N-(2-{[8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例264/88的方法来合成
ESI-MS[M+H+]＝513 C27H33FN4O3S＝512。
实施例141：
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例320的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝499 C26H31FN4O3S＝498。
实施例142：
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801771
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例320的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝455 C26H34N2O3S＝454。
实施例143，144(实施例142的对映体1和2)
Figure BPA00001447354801772
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐(实施例142)的外消旋体在ChiracelAD上通过手性色谱法分离(正庚烷/乙醇35∶65，0.1％TEA，9ml/min)，得到(在转变成盐形式之后)(-)-N-(2-(7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺([α]＝-103.0°，在MeOH中，c＝0.461g/100ml[实施例143])和(+)-N-(2-(7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺琥珀酸盐([α]＝+57.0°，在MeOH中，c＝0.508g/100ml[实施例144])。
ESI-MS[M+H+]＝455 C26H34N2O3S＝454。
实施例145：
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001447354801781
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺按照类似于实施例320的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝481 C26H32N4O3S＝480。
实施例146：
Figure BPA00001447354801782
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(145)的外消旋体可通过手性色谱法分离，得到(在转变成盐形式之后)(-)-N-(2-((7S，8R)-7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺富马酸盐([α]＝-81.4°，在MeOH中，c＝0.409g/100ml)。
ESI-MS[M+H+]＝481对于C27H34N4O3S的计算值＝480。
实施例147：
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)环丁烷磺酰胺
Figure BPA00001447354801783
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)环丁烷磺酰胺按照类似于实施例320的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝455 C26H34N2O3S＝454。
实施例148：
丙烷-1-磺酸[2-(7-氮杂环丁烷-1-基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-酰胺
Figure BPA00001447354801791
丙烷-1-磺酸[2-(7-氮杂环丁烷-1-基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-酰胺按照类似于实施例320的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝443 C25H34N2O3S＝442。
实施例149：
N-(2-{[8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801792
N-(2-{[8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例264/88的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝512 C28H34FN3O3S＝511。
实施例150：
N-(2-{[7-氨基-8-(3-氯-5-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801801
N-(2-{[7-氨基-8-(3-氯-5-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝467 C23H28ClFN2O3S＝466。
实施例151：
N-(2-{[7-氨基-8-(3-氯-5-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801802
N-(2-{[7-氨基-8-(3-氯-5-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝493 C23H26ClFN4O3S＝492。
实施例152：
N-[2-({8-苄基-7-[3-氟吡咯烷-1-基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氧基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801803
N-[2-({8-苄基-7-[3-氟吡咯烷-1-基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基}氧基)乙基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐按照类似于264/88的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝513 C27H33FN4O3S＝512。
实施例153：
N-(2-{[8-(3-氰基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001447354801811
N-(2-{[8-(3-氰基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺按照类似于264/88的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝520 C28H33N5O3S＝519。
实施例154：
N-(2-{[8-(3-氰基苄基)-7-(丙-2-基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
N-(2-{[8-(3-氰基苄基)-7-(丙-2-基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例88的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝508 C27H33N5O3S＝507。
实施例155
N-(2-{[8-(3-氰基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
N-(2-{[8-(3-氰基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例264/88的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝494 C28H35N3O3S＝493。
实施例156：
N-(2-{[8-(3-氰基苄基)-7-(丙-2-基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801822
N-(2-{[8-(3-氰基苄基)-7-(丙-2-基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例88的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝482 C27H35N3O3S＝481。
实施例157：
N-(2-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801831
按照类似于实施例97的方法，由丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3，4-二氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐(实施例8)合成N-(2-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐。
ESI-MS[M+H+]＝403 C22H30N2O3S＝402。
实施例158
N-(2-{[8-(3-氯-5-氟苄基)-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
由1-(3-氯-5-氟苄基)-7-(2-(环丙基甲基亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(按照类似于实施例3的方法合成)开始进行合成，再将其溶于THF(50ml)中，之后在室温下加入LiAlH4并将混合物在回流下搅拌8小时。加入2N NaOH水溶液，用CH2Cl2萃取，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机层，蒸发溶剂，得到残余物，该残余物用iPrOH/HCl处理后就有产物析出。过滤后，得到白色盐(134mg，39％)。
ESI-MS[M+H+]＝481对于C24H30ClFN2O3S的计算值＝480。
实施例159：
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(3-氯-5-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001447354801841
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(3-氯-5-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐按照类似于实施例320的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝507 C26H32ClFN2O3S＝506。
实施例160：
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(3-氯-5-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐
Figure BPA00001447354801842
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(3-氯-5-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(2E)-丁-2-烯二酸盐按照类似于实施例320的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝533 C26H30ClFN4O3S＝532。
实施例161：
1-环丙基-N-(2-{[8-(4-氟苄基)-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)甲烷磺酰胺
Figure BPA00001447354801851
由7-(2-(环丙基甲基亚磺酰氨基)-乙氧基)-1-(4-氟苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(按照类似于实施例3的方法合成)开始进行合成，再将其溶于THF(50ml)中，之后在室温下加入LiAlH4并将混合物在回流下搅拌8小时。加入2N NaOH水溶液，用CH2Cl2萃取，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机层，蒸发溶剂得到残余物，该残余物用iPrOH/HCl处理后就有产物析出。过滤后，得到白色盐(89mg，76％)。
ESI-MS[M+H+]＝447 C24H31FN2O3S＝446。
实施例162：
(-)-N-(2-(8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801852
由(-)-1-苄基-7-(2-(环丙基甲基-亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(137)开始进行合成，再将其溶于THF(50ml)中，之后在室温下加入LiAlH4并将混合物在回流下搅拌8小时。加入2NNaOH水溶液，用CH2Cl2萃取，用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤有机层，蒸发溶剂，得到残余物，该残余物用iPrOH/HCl处理后就有产物析出。过滤后，得到白色盐(102mg，79％)。外消旋体在Chiracel AD上通过手性色谱法分离(正庚烷/乙醇/叔丁醇800∶150∶50)，得到(在转变成盐形式之后)(-)-N-(2-(8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐([α]＝-80.5°，在MeOH中，c＝0.191g/100ml)。
ESI-MS[M+H+]＝429 C24H32N2O3S＝428。
实施例163：
1-甲基-N-(2-{[8-(3-甲基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001447354801861
1-甲基-N-(2-{[8-(3-甲基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1H-咪唑-4-磺酰胺按照类似于264/88的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝509 C28H36N4O3S＝508。
实施例164：
N-(2-{[8-(3-甲氧基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801862
N-(2-{[8-(3-甲氧基苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐按照类似于实施例264/88的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝525 C28H36N4O4S＝524。
实施例165：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-三氟甲基-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-三氟甲基-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐按照类似于实施例3的方法来合成。
ESI-MS[M+H+]＝509 C24H27F3N4O3S＝508。
下述实施例按照类似于实施例40的方法来制备：
实施例166：
N-{[7-氨基-8-(3-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801872
ESI-MS[M+H+]＝407对于C21H27ClN2O2S的计算值＝406。
实施例167：
N-[(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基]甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801881
ESI-MS[M+H+]＝345对于C19H24N2O2S的计算值＝344。
实施例168：
N-[(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基]苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801882
ESI-MS[M+H+]＝407对于C24H26N2O2S的计算值＝406。
实施例169：
N-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐的对映体2
Figure BPA00001447354801883
上述化合物通过手性色谱法(Chiralpak AD-H 30mm IDx250mm，正己烷/EtOH/MeOH/二乙胺＝20/40/40/0.1)由外消旋化合物(实施例42)获得，为第一洗脱峰。旋光度＝-50°(589nm，25℃，c＝0.1，在甲醇中)。
ESI-MS[M+H+]＝373对于C21H28N2O2S的计算值＝372。
实施例170：
N-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐的对映体1
Figure BPA00001447354801891
上述化合物通过手性色谱法获得(Chiralpak AD-H 30mm IDx250mm，正己烷/EtOH/MeOH/二乙胺＝20/40/40/0.1)由外消旋化合物(实施例42)，为第二洗脱峰。旋光度＝+49°(589nm，25℃，c＝0.1，在甲醇中)。
ESI-MS[M+H+]＝373对于C21H28N2O2S的计算值＝372。
实施例171：
N-{[7-氨基-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801892
ESI-MS[M+H+]＝391对于C21H27FN2O2S的计算值＝390。
实施例172：
N-[(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基]-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝411对于C22H26N4O2S的计算值＝410。
实施例173：N-[(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基]-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝411对于C22H26N4O2S的计算值＝410。
实施例174：
N-{[7-氨基-8-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}环丁烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801902
ESI-MS[M+H+]＝403对于C22H27FN2O2S的计算值＝402。
实施例175：
N-{[7-氨基-8-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801903
ESI-MS[M+H+]＝391对于C21H27FN2O2S的计算值＝390。
实施例176：
N-{[7-氨基-8-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801911
ESI-MS[M+H+]＝429对于C22H25FN4O2S的计算值＝428。
实施例177：
N-{[7-氨基-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801912
ESI-MS[M+H+]＝429对于C22H25FN4O2S的计算值＝428。
实施例178：
N-{[7-氨基-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801913
ESI-MS[M+H+]＝429对于C22H25FN4O2S的计算值＝428。
实施例179：
N-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-3-甲基苯磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝421对于C25H28N2O2S的计算值＝420。
实施例180：
N-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801922
ESI-MS[M+H+]＝410对于C23H27N3O2S的计算值＝409。
实施例181：
N-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}吡啶-3-磺酰胺二盐酸盐
Figure BPA00001447354801923
ESI-MS[M+H+]＝408对于C23H25N3O2S的计算值＝407。
实施例182：
N-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801931
ESI-MS[M+H+]＝479对于C23H25F3N4O2S的计算值＝478。
实施例183：
N-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝411对于C22H26N4O2S的计算值＝410。
实施例184：
N-{[7-氨基-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}环丁烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801933
ESI-MS[M+H+]＝403对于C22H27FN2O2S的计算值＝402。
实施例185：
N-{[7-氨基-8-(3，4-二氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801941
ESI-MS[M+H+]＝421对于C22H26F2N2O2S的计算值＝420。
实施例186：
N-{[7-氨基-8-(3，4-二氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}环丁烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801942
ESI-MS[M+H+]＝421对于C22H26F2N2O2S的计算值＝420。
实施例187：
N-{[8-苄基-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801943
将按照类似于实施例39的方法制备的[1-苄基-7-{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1240mg，2.62mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中。在室温下滴加氢化铝锂的溶液(1M的四氢呋喃溶液，7.87mL，7.87mmol)。然后将反应混合物加热至60℃达1小时。水法后处理(Aqueous work-up)，通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷，甲醇)纯化所萃取的产物，再用1.25M盐酸的乙醇溶液处理，然后真空浓缩，得到所需要的产物。产量：590mg(1.4mmol，53％)。
ESI-MS[M+H+]＝425对于C22H30N2O2S的计算值＝424。
按照类似于实施例187的方法，制备了下述实施例：
实施例188：
N-{[8-苄基-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}环丁烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801951
ESI-MS[M+H+]＝400对于C23H30N2O2S的计算值＝399。
实施例189：
N-{[8-苄基-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-3-甲基苯磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801952
ESI-MS[M+H+]＝435对于C26H30N2O2S的计算值＝434。
实施例190：
N-{[8-苄基-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801953
ESI-MS[M+H+]＝424对于C24H29N3O2S的计算值＝423。
实施例191：
N-{[8-苄基-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-3-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801961
ESI-MS[M+H+]＝425对于C23H28N4O2S的计算值＝424。
实施例192：
N-{[8-苄基-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐的对映体1
Figure BPA00001447354801962
使用手性结构单元(building block)，即(1-苄基-7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯的对映体进行合成。
Figure BPA00001447354801963
按照类似于实施例34中所述的二氯衍生物方法，可以制备(1-苄基-7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯。可以通过手性色谱法(Daicel，Chiralpak IC，250x4,6mm ID，5μ，正庚烷/乙醇＝1/9，含0.1％三乙胺)把顺式异构体分离成对映体。在上述合成中使用了第二次对映体洗脱。
ESI-MS[M+H+]＝387对于C22H30N2O2S的计算值＝386。
实施例193：
N-{[8-苄基-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}环丁烷磺酰胺盐酸盐的对映体1
实施例192中描述的(1-苄基-7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯的对映体是作为手性结构单元进行合成。
ESI-MS[M+H+]＝399对于C23H30N2O2S的计算值＝398。
实施例194：
N-{[反-8-苄基-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801972
由在下述化合物(参看实施例1)的重结晶中作为副产物获得的反式衍生物来制备。
Figure BPA00001447354801973
ESI-MS[M+H+]＝387对于C22H30N2O2S的计算值＝386。
实施例195：
N-{[8-苄基-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801981
ESI-MS[M+H+]＝425对于C23H28N4O2S的计算值＝424。
实施例196：
N-(1-苄基-7-{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺
Figure BPA00001447354801982
在室温下，在乙基二异丙胺的存在下，N-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺(参看实施例42)用乙酰氯在二氯甲烷中进行乙酰基化。
ESI-MS[M+H+]＝415对于C23H30N2O3S的计算值＝414。
实施例197：
N-[(1-(4-氟苄基)-7-({[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺酰基]氨基}甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]乙酰胺
Figure BPA00001447354801983
本化合物按照类似于实施例196的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝471对于C24H27FN4O3S的计算值＝470。
实施例198：
N-{[8-苄基-7-(乙氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801991
将N-(1-苄基-7-{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺(实施例196，153mg，0.37mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。加入1M甲硼烷·二甲硫醚络合物(Boran dimethylsulfide complex)的四氢呋喃溶液(852μl，8.52mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加水后，混合物用二氯甲烷萃取(三次)。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。加入过量的6M盐酸的异丙醇溶液。蒸发溶剂，真空干燥产物。产量：70mg(0.16mmol，36％)。
ESI-MS[M+H+]＝401对于C23H32N2O2S的计算值＝400。
下述实施例按照类似于实施例198的方法来制备：
实施例199：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸[7-乙氨基-8-(4-氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基]-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354801992
ESI-MS[M+H+]＝457对于C24H29FN4O2S的计算值＝456。
实施例200：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[7-乙氨基-8-(3-氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基]-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802001
ESI-MS[M+H+]＝457对于C24H29FN4O2S的计算值＝456。
实施例201：
N-{3-[7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
201.1[1-(4-氯苄基)-7-{3-[(丙基磺酰基)氨基]丙基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001447354802002
在0℃，向9-BBN的溶液(0.5M的四氢呋喃溶液，8.85mL，4.42mmol)中滴加N-烯丙基丙烷-1-磺酰胺(1152mg，7.06mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液。在0℃-5℃搅拌3.5小时后，加入二
Figure BPA00001447354802003
烷(25mL)，再加入三氟甲烷磺酸7-(叔丁氧基羰基氨基)-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(1000mg，1.923mmol，按照类似于实施例34.3的方法制得)、乙酸钯(43.2mg，0.192mmol)、三苯基膦(101mg，0.385mmol)和碳酸铯(1253mg，3.85mmol)。将黄色反应混合物在回流下加热3小时。反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(2x40mL)洗涤。将有机层干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：854mg(1.596mmol，83％)。
201.2 N-{3-[7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
将[1-(4-氯苄基)-7-{3-[(丙基磺酰基)氨基]丙基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.281mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入盐酸溶液(0.5mL，5M的异丙醇溶液)。在室温下搅拌2小时后，真空除去溶剂。加入水(15mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液把pH调到9，混合物用二氯甲烷(3x15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。将产物溶于二氯甲烷(2mL)中，加入盐酸的乙醇溶液(1.25M)。真空除去溶剂。产量：31.4mg(0.187mmol，36％)。
ESI-MS[M+H+]＝435对于C23H31ClN2O2S的计算值＝434。
下述实施例按照类似于实施例201的方法来制备：
实施例202：
N-{3-[7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802012
ESI-MS[M+H+]＝447对于C24H31ClN2O2S的计算值＝446。
实施例203：
N-{3-[7-氨基-8-(3，4-二氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802021
ESI-MS[M+H+]＝469对于C23H30Cl2N2O2S的计算值＝468。
实施例204：
N-{3-[7-氨基-8-(3，4-二氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-丙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802022
ESI-MS[M+H+]＝449对于C24H30F2N2O2S的计算值＝448。
实施例205：
N-{3-[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝401对于C23H32N2O2S的计算值＝400。
实施例206：
N-{3-[7-氨基-8-(3，4-二氟-苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝437对于C23H30F2N2O2S的计算值＝436。
实施例207：
N-{3-[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基甲烷磺酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001447354802032
ESI-MS[M+H+]＝413对于C24H32N2O2S的计算值＝412。
实施例208：
N-{3-[7-氨基-8-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802033
ESI-MS[M+H+]＝431对于C24H31FN2O2S的计算值＝430。
实施例209：
N-{3-[7-氨基-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802041
ESI-MS[M+H+]＝419对于C23H31FN2O2S的计算值＝418。
实施例210：
N-{3-[7-氨基-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802042
ESI-MS[M+H+]＝431对于C24H31FN2O2S的计算值＝430。
实施例211：
N-{3-[7-氨基-8-(2-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802043
ESI-MS[M+H+]＝435对于C23H31ClN2O2S的计算值＝434。
实施例212：
N-{3-[7-氨基-8-(2-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-丙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802051
ESI-MS[M+H+]＝447对于C24H31ClN2O2S的计算值＝446。
实施例213：
N-{3-[7-氨基-8-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802052
ESI-MS[M+H+]＝419对于C23H31FN2O2S的计算值＝418。
实施例214：
N-[1-(3-氟苄基)-7-{3-[(丙基磺酰基)氨基]丙基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基]乙酰胺
Figure BPA00001447354802053
将N-(3-(7-氨基-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)丙基)丙烷-1-磺酰胺(参看实施例209：45mg，0.108mmol)和三乙胺(15μL，0.108mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。加入乙酰氯(7.64μL，0.108mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机层干燥和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：37mg(0.08mmol，75％)。
ESI-MS[M+H+]＝461对于C25H33FN2O3S的计算值＝460。
按照类似于实施例214的方法，制备了下述实施例：
实施例215：
N-[1-(4-氟苄基)-7-{3-[(丙基磺酰基)氨基]丙基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基]乙酰胺
Figure BPA00001447354802061
ESI-MS[M+H+]＝461对于C25H33FN2O3S的计算值＝460。
实施例216：
N-[1-苄基-7-(3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}丙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]乙酰胺
ESI-MS[M+H+]＝455对于C26H34N2O3S的计算值＝454。
实施例217：
N-[1-苄基-7-{3-[(丙基磺酰基)氨基]丙基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基]乙酰胺
ESI-MS[M+H+]＝443对于C25H34N2O3S的计算值＝442。
实施例218：
N-[7-(3-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}丙基)-1-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]乙酰胺
Figure BPA00001447354802071
ESI-MS[M+H+]＝473对于C26H33FN2O3S的计算值＝472。
实施例219：
丙烷-1-磺酸{3-[7-乙氨基-8-(3-氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-丙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802072
将N-(1-(3-氟苄基)-7-(3-(丙基亚磺酰氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基)乙酰胺(参看实施例214，19.5mg，0.042mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，再加入甲硼烷·二甲硫醚(106μL，0.212mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌5小时。在冷却至室温后，加入盐酸水溶液。通过加入碳酸氢钠把混合物变成碱性，再用二氯甲烷萃取几次。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、真空浓缩，粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。将过量的1M盐酸的乙醚溶液加入到纯化产物中，蒸馏出乙醚。产量：7mg(0.016mmol，37％)。
ESI-MS[M+H+]＝447对于C25H35FN2O2S的计算值＝446。
下述实施例按照类似于实施例219的方法来制备：
实施例220：
N-{3-[7-(乙氨基)-8-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802081
ESI-MS[M+H+]＝447对于C25H35FN2O2S的计算值＝446。
实施例221：
C-环丙基-N-{3-[7-乙氨基-8-(3-氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-丙基}-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802082
ESI-MS[M+H+]＝459对于C26H35FN2O2S的计算值＝458。
实施例222：
丙烷-1-磺酸{3-[8-(2-氯-苄基)-7-乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-丙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802083
ESI-MS[M+H+]＝463对于C25H35ClN2O2S的计算值＝462。
实施例223：
N-{3-[8-苄基-7-(乙氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802091
ESI-MS[M+H+]＝429对于C25H36N2O2S的计算值＝428。
实施例224：
N-{3-[8-苄基-7-(乙氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802092
ESI-MS[M+H+]＝441对于C26H36N2O2S的计算值＝440。
实施例225：
N-{3-[8-(3，4-二氟苄基)-7-(乙氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001447354802093
ESI-MS[M+H+]＝465对于C25H34F2N2O2S的计算值＝464。
实施例226：
1-环丙基-N-{3-[8-(3，4-二氟苄基)-7-(乙氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}甲烷磺酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001447354802101
ESI-MS[M+H+]＝477对于C26H34F2N2O2S的计算值＝476。
实施例227：
N-{3-[7-氨基-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-N-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802102
将(1-(3-氟苄基)-7-(3-(丙基亚磺酰氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(参看209和201a，65mg，0.125mmol)溶于乙腈(800μL)中，再加入甲基碘(24μL，0.376mmol)和碳酸铯(0.102g，0.313mmol)。将反应混合物在密封容器中加热至80℃达24小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释。乙酸乙酯溶液依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。将所获得的1-(3-氟苄基)-7-(3-(N-甲基丙基亚磺酰氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.122mmol)溶于4M盐酸的异丙醇溶液中并在室温下搅拌4小时。真空除去溶剂。加入乙醚，通过过滤除去沉淀物后干燥。产量：22mg(0.047mmol，38％)。
ESI-MS[M+H+]＝433对于C24H33FN2O2S的计算值＝432。
下述实施例按照类似于实施例227的方法来制备：
实施例228：
N-{3-[7-氨基-8-(2-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-丙基}-C-环丙基-N-甲基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802111
ESI-MS[M+H+]＝461对于C25H33ClN2O2S的计算值＝460。
实施例229：
丙烷-1-磺酸{3-[7-氨基-8-(2-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-丙基}-甲基-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802112
ESI-MS[M+H+]＝449对于C24H33ClN2O2S的计算值＝448。
实施例230：
N-{3-[7-氨基-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基-N-甲基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802113
ESI-MS[M+H+]＝445对于C25H33FN2O2S的计算值＝444。
实施例231：
N-{3-[7-氨基-8-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基-N-甲基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802121
ESI-MS[M+H+]＝445对于C25H33FN2O2S的计算值＝444。
实施例232：
N-{3-[7-氨基-8-(4-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-N-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802122
ESI-MS[M+H+]＝433对于C24H33FN2O2S的计算值＝432。
实施例233：
N-{3-[7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基-N-甲基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802123
ESI-MS[M+H+]＝461对于C25H33ClN2O2S的计算值＝460。
实施例234：
N-{3-[7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-N-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝449对于C24H33ClN2O2S的计算值＝448。
实施例235按照类似于实施例47的方法来制备：
N-(2-{[7-氨基-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝433对于C23H29FN2O3S的计算值＝432。
下述实施例按照类似于实施例46的方法来制备：
实施例236：
[1-(3，5-二氟苄基)-7-(2-{[(1-甲基-1H-吡咯-3-基)磺酰基]氨基}乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802133
ESI-MS[M+H+]＝548对于C27H31F2N3O5S的计算值＝547。
实施例237：
[7-(2-{[(环丙基甲基)磺酰基]氨基}乙氧基)-1-(3，5-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸乙酯
ESI-MS[M+H+]＝523对于C26H32F2N2O5S的计算值＝522。
实施例238按照类似于实施例47的方法来制备：
N-(2-{[7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐的对映体1
Figure BPA00001447354802142
可通过最终化合物或中间体的手性色谱法进行分离。
ESI-MS[M+H+]＝441对于C23H28N4O3S的计算值＝440。
下述实施例按照类似于实施例137的方法来制备：
实施例239：
C-环丙基-N-{2-[8-(3-氟-苄基)-7-甲基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲烷磺酰胺盐酸盐的对映体2
C-环丙基-N-{2-[8-(3-氟-苄基)-7-甲基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲烷磺酰胺(Daicel，Chiralpak IC，250x4,6mm ID，5μ，甲基叔丁基醚/二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝900/50/50/1)。使用第二洗脱对映体进行最终化合物的合成。
ESI-MS[M+H+]＝447对于C24H31FN2O3S的计算值＝446。
实施例240：
1-环丙基-N-(2-{[8-(3-氟苄基)-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)甲烷磺酰胺盐酸盐的对映体1
Figure BPA00001447354802151
7-(2-(环丙基甲基亚磺酰氨基)乙氧基)-1-(3-氟苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯通过手性色谱法分离(Daicel，Chiralpak IC，250x4,6mm ID，甲基叔丁基醚/二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝900/50/50/1)。使用第一洗脱对映体进行最终化合物的合成。
ESI-MS[M+H+]＝447对于C24H31FN2O3S的计算值＝446。
实施例241：
N-(2-{[8-(3，5-二氟苄基)-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺盐酸盐的对映体1
Figure BPA00001447354802152
1-(3，5-二氟苄基)-7-(2-(1-甲基-1H-吡咯-3-亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯通过手性色谱法分离(Daicel，Chiralpak AD，250x20mm ID，10μ，正庚烷/乙醇/三乙胺＝35/65/1)。使用第二洗脱对映体进行最终化合物的合成。
可通过最终化合物或中间体的手性色谱法来分离。
ESI-MS[M+H+]＝490对于C25H29F2N3O3S的计算值＝489。
实施例242：
N-(2-{[8-(3，5-二氟苄基)-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺盐酸盐的对映体2
Figure BPA00001447354802161
1-(3，5-二氟苄基)-7-(2-(1-甲基-1H-吡咯-3-亚磺酰氨基)乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯通过手性色谱法分离(Daicel，Chiralpak AD，250x20mm ID，10μ，正庚烷/乙醇/三乙胺＝35/65/1)。使用第一洗脱对映体进行最终化合物的合成。
ESI-MS[M+H+]＝490对于C25H29F2N3O3S的计算值＝489。
实施例243：
1-环丙基-N-(2-{[8-(3，5-二氟苄基)-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802162
ESI-MS[M+H+]＝465对于C24H30F2N2O3S的计算值＝464。
实施例244：
1-环丙基-N-(2-{[8-(3，5-二氟苄基)-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)甲烷磺酰胺盐酸盐的对映体2
Figure BPA00001447354802171
7-(2-(环丙基甲基亚磺酰氨基)乙氧基)-1-(3，5-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯通过手性色谱法分离(Daicel，Chiralpak AD，250x20mm ID，10μ，正庚烷/乙醇/叔丁醇＝800/150/50)。使用第一洗脱对映体进行最终化合物的合成。
ESI-MS[M+H+]＝465对于C24H30F2N2O3S的计算值＝464。
实施例245：
1-环丙基-N-(2-{[8-(3，5-二氟苄基)-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)甲烷磺酰胺盐酸盐的对映体1
Figure BPA00001447354802172
7-(2-(环丙基甲基亚磺酰氨基)乙氧基)-1-(3，5-二氟苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯通过手性色谱法分离(Daicel，Chiralpak AD，250x20mm ID，10μ，正庚烷/乙醇/叔丁醇＝800/150/50)。使用第二洗脱对映体进行最终化合物的合成。
ESI-MS[M+H+]＝465对于C24H30F2N2O3S的计算值＝464。
实施例246：
N-(2-{[8-(3，5-二氟苄基)-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝490对于C25H29F2N3O3S的计算值＝489。
实施例247：
1-环丙基-N-(2-{[8-(3-氟苄基)-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802182
ESI-MS[M+H+]＝447对于C24H31FN2O3S的计算值＝446。
实施例248：
N-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
248.1 7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
Figure BPA00001447354802183
将1-苄基-7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.03mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，再加入5M盐酸的异丙醇溶液(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，然后在35℃下搅拌4小时。真空蒸发溶剂。加入水(30mL)，使用饱和碳酸氢钠水溶液把pH调到pH9。水层用二氯甲烷萃取。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。产量：790mg(3.03mmol，100％)。
248.2 7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈
Figure BPA00001447354802191
将7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈(790mg，3.03mmol)、1，3-二溴丙烷(0.4mL，3.93mmol)和三乙胺(0.914mL，6.56mmol)溶于乙腈(8mL)中，将反应混合物在微波中加热至120℃达2小时。真空蒸发溶剂。加入水(30mL)和乙酸乙酯(40mL)。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：346mg(1.14mmol，37.6％)。
248.3 1-[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲胺
Figure BPA00001447354802192
在氮气氛下，将7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-甲腈(340mg，1.12mmol)溶于无水甲醇(20mL)中。在氮气下加入阮内镍(900mg，3.36mmol)，将反应混合物在室温、氢气氛下搅拌48小时。加入甲醇(20mL)和二氯甲烷(30mL)。在室温下搅拌20分钟之后，通过过滤除去催化剂，真空蒸发溶剂。产量：338mg(1.10mmol，98％)。
248.4 N-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001447354802193
将(7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲胺(250mg，0.816mmol)和N，N-二甲基-4-氨基吡啶(199mg，1.632mmol)溶于二氯甲烷(18mL)中。滴加溶于二氯甲烷(2mL)的1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氯(147mg，0.816mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，依次用饱和氯化铵(3x15mL)和水(2x10mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：64mg(0.142mmol，17％)。
ESI-MS[M+H+]＝451对于C25H30N4O2S的计算值＝450。
下述实施例按照类似于248的方法来制备：
实施例249：
N-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001447354802201
ESI-MS[M+H+]＝413对于C24H32N2O2S的计算值＝412。
实施例250：
N-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001447354802202
ESI-MS[M+H+]＝451对于C25H30N4O2S的计算值＝450。
实施例251：
N-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001447354802211
ESI-MS[M+H+]＝450对于C26H31N3O2S的计算值＝449。
实施例252：
N-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺的对映体1
Figure BPA00001447354802212
使用实施例192中描述的(1-苄基-7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯的对映体作为手性结构单元进行合成。
ESI-MS[M+H+]＝451对于C25H30N4O2S的计算值＝450。
实施例253：
N-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}吡啶-2-磺酰胺的对映体1
Figure BPA00001447354802213
使用实施例192中描述的(1-苄基-7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯的对映体作为手性结构单元进行合成。
ESI-MS[M+H+]＝448对于C26H29N3O2S的计算值＝447。
实施例254：
N-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺的对映体1
Figure BPA00001447354802221
使用实施例192中描述的(1-苄基-7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯的对映体作为手性结构单元进行合成。
ESI-MS[M+H+]＝451对于C25H30N4O2S的计算值＝450。
实施例255：
N-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}噻吩-2-磺酰胺的对映体1
Figure BPA00001447354802222
使用实施例192中描述的(1-苄基-7-氰基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯的对映体作为手性结构单元进行合成。
ESI-MS[M+H+]＝453对于C25H28N2O2S2的计算值＝452。
实施例256：
N-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-(3-氟苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝469对于C25H29FN4O2S的计算值＝468。
实施例257：
N-{[8-苄基-7-(吗啉-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001447354802232
按照类似于实施例248的方法，使用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷替代1，3-二溴丙烷来制备标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝481对于C26H32N4O3S的计算值＝480。
下述实施例按照类似于257的方法来制备：
实施例258：
N-{[8-苄基-7-(吗啉-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001447354802233
ESI-MS[M+H+]＝481对于C26H32N4O3S的计算值＝480。
实施例259：
N-{[8-苄基-7-(吗啉-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-环丙基甲烷磺酰胺
Figure BPA00001447354802241
ESI-MS[M+H+]＝455对于C26H34N2O3S的计算值＝454。
实施例260：
N-{[8-苄基-7-(吗啉-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001447354802242
ESI-MS[M+H+]＝443对于C25H34N2O3S的计算值＝442。
实施例261：
N-{[8-苄基-7-(吗啉-4-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}环丁烷磺酰胺
Figure BPA00001447354802243
ESI-MS[M+H+]＝455对于C26H34N2O3S的计算值＝454。
实施例262：
N-{[8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001447354802251
按照类似于实施例248的方法，使用1，4-二溴丁烷替代1，3-二溴丙烷来制备标题化合物。
ESI-MS[M+H+]＝465对于C26H32N4O2S的计算值＝464。
实施例263：
N-{[8-苄基-7-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺
Figure BPA00001447354802252
将N-((7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺(271mg，0.66mmol，参看173)溶于二氯甲烷(10mL)中。加入吡啶(0.191mL，2.357mmol)。滴加4-氯丁酰氯(0.116mL，1.038mmol)。2小时后，加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(46mg，0.378mmol)并继续搅拌过夜。加入1N氢氧化钠溶液，混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)和真空浓缩。将粗产物悬浮于无水四氢呋喃中，加入氢化钠(60％的油溶液，179mg，在加入之前用戊烷洗涤两次)的四氢呋喃(3mL)悬浮液。将反应混合物加热至45℃达1小时。加入水，混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：98mg(0.205mmol，46％)。
ESI-MS[M+H+]＝479对于C26H30N4O3S的计算值＝478。
实施例264：
N-{3-[8-(3-氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
264.1 1-[1-(3-氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]吡咯烷
Figure BPA00001447354802261
将1-(3-氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺(6g，19.88mmol)溶于乙腈(150mL)中。加入1，4-二溴丁烷(2.61mL，21.87mmol)和三乙胺(6.1mL，43.7mmol)，将反应混合物在回流下加热3小时。把反应混合物倒在冰上，用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物依次用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。粗产物(6.6g)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
264.2 8-(3-氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚
Figure BPA00001447354802262
将1-(1-(3-氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基)吡咯烷(6.6g，18.54mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中。在冷却下滴加1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(55.6mL，55.6mmol)，同时使反应混合物保持在室温下。将反应混合物在室温下搅拌2小时。把反应物倒在冰上，用氢氧化钠变成碱性。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物依次用碳酸氢钠和盐水洗涤。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。粗产物(5.5g)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
264.3三氟甲烷磺酸8-(3-氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯
Figure BPA00001447354802271
将8-(3-氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚(5.5g，16.09mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中。在0℃加入1，1，1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(6.9g，19.31mmol)，然后加入三乙胺(4.48mL，32.2mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。使反应混合物升温至室温并继续搅拌过夜。把反应物倒在冰上，用二氯甲烷萃取。合并的萃取物依次用氯化铵溶液、水和盐水洗涤。将萃取物干燥(Na2SO4)，真空蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：6.33g(13.36mmol，83％)。
264.4 N-{3-[8-(3-氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802272
将N-烯丙基丙烷-1-磺酰胺(0.238g，1.456mmol)加入到9-硼杂双环(borabicyclo)[3.3.1]壬烷(0.185g，1.519mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入溶于四氢呋喃(2mL)的三氟甲烷磺酸(7R，8S)-8-(3-氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(0.3g，0.633mmol)、氢氧化钠(0.063g，1.582mmol，在0.06mL水中)和四(三苯基膦)合钯(0.073g，0.063mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1M氢氧化钠溶液洗涤。水相用乙酸乙酯萃取两次以上。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。粗产物通过制备型薄层-色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。将产物溶于二氯甲烷中。加入过量的5N盐酸的乙醇溶液。蒸发溶剂，真空干燥产物。产量：53mg(0.108mmol，17％)。
ESI-MS[M+H+]＝489对于C27H37ClN2O2S的计算值＝488。
下述实施例按照类似于264的方法来制备：
实施例265：
丙烷-1-磺酸[3-(8-苄基-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-丙基]-酰胺盐酸盐
ESI-MS[M+H+]＝455对于C27H38N2O2S的计算值＝454。
实施例266：
N-{3-[8-苄基-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802282
ESI-MS[M+H+]＝467对于C28H38N2O2S的计算值＝466。
实施例267：
N-(2-{[8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺
267.1 8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚
Figure BPA00001447354802291
按照类似于8-(3-氯苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚(参看264)的方法制备8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚。
267.2 2-{[8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙胺
按照类似于实施例1和2的方法，由8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-酚来制备2-{[8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙胺。
267.3 N-(2-{[8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺
Figure BPA00001447354802293
将2-(8-(3-氟苄基)-7-(吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙胺(50mg，0.136mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。依次加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶(49.7mg，0.407mmol)和1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰基氯(24.4mg，0.136mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：31mg(0.061mmol，45％)。
ESI-MS[M+H+]＝512对于C28H34FN3O3S的计算值＝511。
下述实施例按照类似于267的方法来制备：
实施例268：
N-(2-{[7-(氮杂环丁烷-1-基)-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺
Figure BPA00001447354802301
ESI-MS[M+H+]＝480对于C27H33N3O3S的计算值＝479。
实施例269：
1-甲基-1H-吡咯-3-磺酸{2-[7-氮杂环丁烷-1-基-8-(3-氟-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BPA00001447354802302
ESI-MS[M+H+]＝498对于C27H32FN3O3S的计算值＝497。
实施例270：
N-{1-苄基-7-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-丙酰胺的对映体1
Figure BPA00001447354802303
按照类似于实施例2的方法，使用丙酰氯替代氯甲酸乙酯来制备N-{1-苄基-7-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-丙酰胺。
可通过最终化合物或中间体的手性色谱法进行分离。
ESI-MS[M+H+]＝497对于C26H32N4O4S的计算值＝496。
实施例271：
N-(2-{[8-(3，5-二氟苄基)-7-(甲酰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺
271.1[1-(3，5-二氟苄基)-7-(2-{[(1-甲基-1H-吡咯-3-基)磺酰基]氨基}乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802311
[1-(3，5-二氟苄基)-7-(2-{[(1-甲基-1H-吡咯-3-基)磺酰基]氨基}乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸乙酯按照类似于实施例2的方法来制备。
271.2 N-(2-{[8-(3，5-二氟苄基)-7-(甲酰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]氧基}乙基)-1-甲基-1H-吡咯-3-磺酰胺
Figure BPA00001447354802312
将[1-(3，5-二氟苄基)-7-(2-{[(1-甲基-1H-吡咯-3-基)磺酰基]氨基}乙氧基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸乙酯(200mg，0.365mmol)溶于四氢呋喃(16mL)中。在室温下滴加1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(0.73mL，0.73mmol)。将反应混合物加热至50℃达2小时。在冷却下滴加2N氢氧化钠溶液(3mL)。加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)。水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取物干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：61mg(0.116mmol，32％)。
ESI-MS[M+H+]＝504对于C25H27F2N3O4S的计算值＝503。
实施例272：
N-{3-[8-(3，4-二氯苄基)-7-(丙-2-基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺
272.1 1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-N-(丙-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺
Figure BPA00001447354802321
在用异丙醇重结晶1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺盐酸盐的过程中，分离出1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-N-(丙-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺，为次要副产物。
272.2 N-{3-[8-(3，4-二氯苄基)-7-(丙-2-基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺
Figure BPA00001447354802322
按照类似于实施例264的方法，使用1-(3，4-二氯苄基)-7-甲氧基-N-(丙-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺替代1-[1-(3-氯苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-基]吡咯烷来制备N-{3-[8-(3，4-二氯苄基)-7-(丙-2-基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺。
ESI-MS[M+H+]＝511对于C25H32Cl2N2O3S的计算值＝510。
实施例273：
N-{3-[8-苄基-7-(丙-2-基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802331
将N-{3-[8-(3，4-二氯苄基)-7-(丙-2-基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}丙烷-1-磺酰胺(70mg，0.137mmol)溶于甲醇(1.5mL)中，加入氢氧化钯(30mg，0.214mmol)。将反应混合物在氢气氛下回流加热6小时。通过过滤除去催化剂，粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。将所获得的胺溶于二氯甲烷(2mL)中，加入5N盐酸的异丙醇溶液(0.3mL)。蒸发溶剂，真空干燥产物。产量：30mg(0.63mmol，46％)。
ESI-MS[M+H+]＝443对于C26H38N2O2S的计算值＝442。
实施例274：
N-{3-[8-(4-氯苄基)-7-(二乙氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
274.1 N-{3-[7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基甲烷磺酰胺
Figure BPA00001447354802332
N-{3-[7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基甲烷磺酰胺(参看202)。
274.2 N-{3-[8-(4-氯苄基)-7-(二乙氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]丙基}-1-环丙基甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802341
将N-(3-(7-氨基-8-(4-氯苄基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基)丙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺(49mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。加入乙酸(7μL，0.11mmol)，然后加入乙醛(18μL，0.322mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液和三乙酰氧基硼氢化钠(34mg，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(2x10mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。将胺溶于二氯甲烷(3mL)中，加入过量的盐酸的乙醇溶液。蒸发溶剂，真空干燥产物。产量：22mg(0.041mmol，38％)。
ESI-MS[M+H+]＝503对于C28H39ClN2O2S的计算值＝502。
实施例275：
N-{[8-苄基-7-(甲氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基]甲基}-N-甲基丙烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐
按照类似于实施例227的方法，使用[(1S，2R)-1-苄基-7-{[(丙基磺酰基)氨基]甲基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸叔丁酯替代1-(3-氟苄基)-7-(3-(丙基亚磺酰氨基)丙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(磺酰胺的烷基化)，可以制备标题化合物。然后，按照实施例187中的所述方法，可以用氢化铝锂使氨基甲酸叔丁酯还原。
ESI-MS[M+H+]＝401对于C23H32N2O2S的计算值＝400。
实施例276：
N-[1-苄基-7-{3-[(丙基磺酰基)氨基]丙-1-炔-1-基}-1，2，3，4-四氢萘-2-基]乙酰胺
将三氟甲烷磺酸7-乙酰氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(100mg，0.234mmol；按照类似于三氟甲烷磺酸8-(3，4-二氯苄基)-7-[(乙氧基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯的方法制得，实施例29)、N-(丙-2-炔基)丙烷-1-磺酰胺(75mg，0.468mmol)、四(三苯基膦)合钯(54mg，0.047mmol)、碘化亚铜(I)(35.6mg，0.187mmol)和三乙胺(65μL，0.468mmol)的二
Figure BPA00001447354802352
烷(3mL)在回流下加热16小时。加入水(15mL)，混合物用二氯甲烷(3x20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，真空蒸发溶剂。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：56mg(0.132mmol，57％)。
ESI-MS[M+H+]＝439对于C25H30N2O3S的计算值＝438。
实施例277：
N-(2-(8-苄基-7-(氧杂环丁烷-3-基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺
Figure BPA00001447354802353
将N-(2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)乙基)-1-环丙基甲烷磺酰胺(50mg，0.121mmol)溶于甲醇中。在0℃加入氧杂环丁烷-3-酮(87mg，1.21mmol)、氯化锌(66mg，0.482mmol)和氰基硼氢化钠(23mg，0.362mmol)。然后，将反应混合物加热至40℃达5小时。加入氯化铵水溶液，水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和真空浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)。产量：3mg(6.4μmol，5％)。
ESI-MS[M+H+]＝471对于C26H34N2O4S的计算值＝470。
实施例278：
丙烷-1-磺酸(8-苄基-7-环丙基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基甲基)-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802361
将N-((7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甲基)丙烷-1-磺酰胺(51mg，0.137mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(26mg，0.151mmol)、乙酸(0.078mL，1.37mmol)、氰基硼氢化钠(26mg，0.411mmol)和分子筛(50mg)的甲醇(1.5mL)溶液在微波中于100℃加热25分钟。蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱法纯化(硅胶，二氯甲烷，甲醇)并转化成盐酸盐。产量：18mg(0.04mmol，29％)。
ESI-MS[M+H+]＝413对于C24H32N2O2S的计算值＝412。
实施例279：
(1-(4-氯-苄基)-7-{2-[甲基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸乙酯
279.1丙烷-1-磺酸环丙基酰胺
Figure BPA00001447354802362
向环丙胺(1.2ml，17.5mmol)的100ml CH2Cl2溶液和DMAP(2.4g，17.5mmol)中滴加丙烷-1-磺酰基氯(2.3ml，19.2mmol)的50mlCH2Cl2溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用50ml的CH2Cl2稀释。混合物随后用水、1M HCl和盐水顺序萃取，经Na2SO4干燥(tried)，过滤后蒸发溶剂，得到2.8g的产物(油状物)，其可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
279.2乙酸2-[环丙基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙酯
Figure BPA00001447354802371
将丙烷-1-磺酸环丙基酰胺(1.3g，8mmol)、K2CO3(2.4g，14.4mmol)和乙酸2-溴-乙酯(9.5g，16mmol)mmol)在10ml丙酮中的混合物在微波(Biotage)中加热至120℃达6小时。冷却后，将混合物过滤，再蒸发溶剂，得到1.7g的产物，为油状物，其无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
279.3丙烷-1-磺酸环丙基-(2-羟基-乙基)-酰胺
将乙酸2-[环丙基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙酯(1.7g，6.8mmol)和KOH(0.57g，10.2mmol)在30ml甲醇中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，随后用水和1M KOH顺序萃取，经Na2SO4干燥后蒸发溶剂，得到0.46g的产物，其通过色谱法纯化后直接使用(253.5mg的无色油状物)。
279.4丙烷-1-磺酸2-[环丙基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙酯
Figure BPA00001447354802373
向丙烷-1-磺酸环丙基-(2-羟基-乙基)-酰胺(150mg，0.8mmol)的CH2Cl2溶液和DMAP(97mg，0.8mmol)中滴加丙烷-1-磺酰基氯(97mg，0.8mmol)的CH2Cl2溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用50ml的CH2Cl2稀释，随后用水、1M HCl和盐水顺序萃取，经Na2SO4干燥(tried)，过滤后蒸发溶剂，得到197.5mg的产物，其可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
279.5 1-(3-氯-苄基)-7-{2-[环丙基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802381
按照类似于实施例76的方法，由1-(3-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(按照类似于实施例1d的方法制得)和丙烷-1-磺酸2-[环丙基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙酯在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝549对于C28H37ClN2O5S的计算值＝548。
实施例280：
1-苄基-7-{2-[环丙基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802382
按照类似于实施例76的方法，由1-苄基-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(按照类似于实施例1d的方法制得)和丙烷-1-磺酸2-[环丙基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙酯在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝515对于C28H38N2O5S的计算值＝514。
实施例281：
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-环丙基-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802391
接照类似于实施例3的方法，由1-(3-氯-苄基)-7-{2-[环丙基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸乙酯(实施例279)实施例在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝477对于C25H33ClN2O3S的计算值＝476。
实施例282：
丙烷-1-磺酸[2-(7-氨基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-环丙基-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802392
按照类似于实施例3的方法，由1-苄基-7-{2-[环丙基-(丙烷-1-磺酰基)-氨基]-乙氧基}-1，2，3，4-四氢-萘-2-基)-氨基甲酸乙酯(实施例280)在一个步骤中制备。
ESI-MS[M+H+]＝443对于C25H34N2O3S的计算值＝442。
实施例283：
1-(3-氯-苄基)-7-[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
283.1 3-[8-(3-氯-苄基)-7-乙氧基羰基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
将干燥烧瓶中的锌粉(152mg，2.3mmol)的1ml DMA悬浮液在N2下加热至65-70℃。滴加TMS-Cl(28mg，0.26mmol)和1，2-二溴乙烷(49mg，0.26mmol)的混合物，搅拌30分钟后，再缓慢地(15分钟)加入3-碘-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(510mg，1.8mmol)的1ml DMA溶液。使反应物缓慢地(3小时)冷却至室温，加入到三氟甲烷磺酸8-(3，4-氯苄基)-7-[(乙氧基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(633mg，1.3mmol，按照类似于实施例29的方法制得)、CuI(74mg，0,39mmol)和PdCl2(dppf)(63mg，0.08mmol)在4ml DMA中的混合物(预热至70℃并在70℃搅拌7小时)中。加入水和MTB(1∶120ml)，将所得混合物过滤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂。通过色谱法纯化，得到560mg的产物(白色泡沫状物)。
283.2 1-(3-氯-苄基)-7-[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
按照类似于实施例46/47的方法，由3-[8-(3-氯-苄基)-7-乙氧基羰基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯在三个步骤中制备。
Boc基团的裂解在甲酸中进行。
ESI-MS[M+H+]＝433对于C23H29ClN2O2S的计算值＝432。
实施例284：
1-苄基-7-[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802411
按照类似于实施例283的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝399对于C23H30N2O2S的计算值＝398。
实施例285：
{1-(3-氯-苄基)-7-[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
285.1 1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯
按照标准方法，由氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯和丙烷-1-磺酰基氯(例如实施例279)来制备。
285.2[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲醇
通过用LiAlH4的THF溶液使1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-甲酸甲基在室温至50℃下还原(例如实施例300)来制备。
285.3甲烷磺酸1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基甲酯
Figure BPA00001447354802414
按照标准方法，由[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基]-甲醇和甲烷-1-磺酰基氯(例如实施例40)来制备。
285.4{1-(3-氯-苄基)-7-[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802421
按照类似于实施例315的方法，由氨基甲酸1-(3-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯和甲烷磺酸1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基甲酯来制备。
ESI-MS[M+H+]＝536对于C27H35ClN2O5S的计算值＝535。
实施例286：
1-(3-氯-苄基)-7-[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基甲氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802422
按照类似于实施例3的方法，由{1-(3-氯-苄基)-7-[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基甲氧基]-1，2，3，4-四氢萘-2-基}-氨基甲酸乙酯来制备。
ESI-MS[M+H+]＝463对于C24H31ClN2O3S的计算值＝462。
实施例287：
[1-(3-氯-苄基)-7-(2-环丙基甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802431
按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝521对于C26H33ClN2O5S的计算值＝520。
实施例288：
N-{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
按照类似于实施例3的方法，由[1-(3-氯-苄基)-7-(2-环丙基甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯来制备。
ESI-MS[M+H+]＝449对于C23H29ClN2O3S的计算值＝448。
实施例289：
[1-(3-氯-苄基)-7-(1-环丙基甲烷磺酰基-氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802433
按照类似于实施例315的方法，由氨基甲酸1-(3-氯苄基)-7-羟基-1，2，3，4-四氢萘-2-基酯和甲烷磺酸1-环丙基甲烷磺酰基-氮杂环丁烷-3-基-甲酯(按照类似于实施例285的方法制得)来制备。
ESI-MS[M+H+]＝547对于C28H35ClN2O5S的计算值＝546。
实施例290：
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(环丙基甲烷磺酰基-甲基-氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802441
按照类似于实施例45的方法，由[1-(3-氯-苄基)-7-(2-环丙基甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯来制备。
ESI-MS[M+H+]＝535对于C27H35ClN2O5S的计算值＝534。
实施例291：
N-{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-N-甲基-甲烷磺酰胺
{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(环丙基甲烷磺酰基-甲基-氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝463对于C24H31ClN2O3S的计算值＝462。
实施例292：
1-苄基-7-[1-(丙烷-1-磺酰基)-氮杂环丁烷-3-基甲氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802451
按照类似于实施例46的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝429对于C24H31ClN2O3S的计算值＝428。
实施例293：
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(2-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802452
按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝437对于C22H29ClN2O3S的计算值＝436。
实施例294：
环丙烷磺酸{2-[7-氨基-8-(2-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802453
按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝435对于C22H27ClN2O3S的计算值＝434。
实施例295：
N-{2-[7-氨基-8-(2-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802461
按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝449对于C23H29ClN2O3S的计算值＝448。
实施例296：
N-{3-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-丙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
296.1[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802462
在氮气下，在0℃，将烯丙基氨基甲酸叔丁酯(297mg，1，9mmol)的无水THF溶液滴加到溶于THF的9-BBN溶液(0，5M，2.3ml，1.2mmol)中并搅拌4小时。该混合物随后用三氟甲烷磺酸8-(3，4-氯苄基)-7-[(乙氧基羰基)氨基]-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(250mg，0.5mmol)、乙酸钯(II)(11.5mg，0.05mmol)、三苯基膦(27mg，0.1mmol)和碳酸铯(333mg，1mmol)处理，此后，将混合物加热至回流达2小时。
蒸发溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯中，用水萃取，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，得到0.51g的褐色油状物，再用二异丙醚处理，得到91mg的带褐色粉状物。
296.2 N-{3-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-丙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802471
按照类似于实施例3的方法，由[7-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯来制备。
ESI-MS[M+H+]＝447对于C24H31ClN2O2S的计算值＝446。
实施例297：
丙烷-1-磺酸{3-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-丙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例296的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝435对于C23H31ClN2O2S的计算值＝434。
实施例298：
{1-(2-氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802473
按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝547对于C26H31ClN4O5S的计算值＝546。
实施例299：
{1-(2-氯-苄基)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰基氨基)-乙氧基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802481
按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝547对于C26H31ClN4O5S的计算值＝546。
实施例300：
N-{2-[8-(3-氯-苄基)-7-甲基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802482
将LiAlH4的THF溶液(1M，1.5ml，1.5mmol)滴加到溶于100ml无水THF中的[1-(3-氯-苄基)-7-(2-环丙基甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯(523mg，1mmol，实施例287)。将混合物加热至回流达1小时，用2N NaOH处理，再用CH2Cl2萃取。有机层用饱和NaHCO3和盐水萃取，干燥(Na2SO4)，过滤后蒸发溶剂。通过色谱法纯化，得到324mg的产物，为无色油状物，将其在HCl的异丙醇混合物中转化成盐酸盐(325mg，白色粉末)。
ESI-MS[M+H+]＝463对于C24H31ClN2O3S的计算值＝462。
实施例301：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(2-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝475对于C23H27ClN4O3S的计算值＝474。
实施例302：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[8-(2-氯-苄基)-7-甲基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802492
按照类似于实施例3/300的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝489对于C24H29ClN4O3S的计算值＝488。
实施例303：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[8-(2-氯-苄基)-7-甲基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802493
按照类似于实施例3/300的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝489对于C24H29ClN4O3S的计算值＝488。
实施例304：
丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-乙基}-酰胺盐酸盐
304.1[7-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802501
在N2下，将(2-(苄氧基羰基氨基)乙基)三氟硼酸钾(1,130g，3,96mmol)、碳酸铯(2,58g，7,93mmol)、三氟甲烷磺酸8-(3-氯苄基)-7-(乙氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(1,3g，2,64mmol)、Pd(OAc)2(0,030g，0,132mmol)和2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(0,130g，0,264mmol)在甲苯/水3∶1(15ml)的混合物加热至回流达13小时。将反应物过滤，蒸发溶剂，残余物通过色谱法纯化，得到1.04g的产物，为无色油状物。
304.2[7-(2-氨基-乙基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802502
在室温下，向[7-(2-苄氧基羰基氨基-乙基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯(500mg，0,960mmol)中加入8ml 33％HBr的乙酸溶液。2小时后，混合物用CH2Cl2稀释，用NaHCO3洗涤两次，干燥后过滤。蒸发溶剂，得到产物(392mg)，为黄色油状物，其无需进一步纯化便可使用。
304.3丙烷-1-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例3的方法，由[7-(2-氨基-乙基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯来制备。
ESI-MS[M+H+]＝421对于C22H29ClN2O2S的计算值＝420。
实施例305：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(2-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802512
按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝475对于C23H27ClN4O3S的计算值＝474。
实施例306：
N-[1-(3-氯-苄基)-7-(2-环丙基甲烷磺酰基氨基-乙氧基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-乙酰胺
Figure BPA00001447354802513
按照类似于实施例214的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝491对于C25H31ClN2O4S的计算值＝490。
实施例307：
N-{2-[8-(3-氯-苄基)-7-乙氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
按照类似于实施例300的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝477对于C25H33ClN2O3S的计算值＝476。
实施例308：
丙烷-1-磺酸{3-[8-(3-氯-苄基)-7-甲基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-丙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例297/300的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝449对于C24H33ClN2O2S的计算值＝448。
实施例309：
丙烷-1-磺酸{2-[8-(3-氯-苄基)-7-甲基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-乙基}-酰胺
Figure BPA00001447354802523
按照类似于实施例304/300的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝435对于C23H31ClN2O2S的计算值＝434。
实施例310：
N-{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802531
按照类似于实施例304的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝433对于C23H29ClN2O2S的计算值＝432。
实施例311：
丙烷-1-磺酸{2-[8-(2-氟-苄基)-7-甲基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例3/300的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝435对于C23H31FN2O3的计算值＝434。
实施例312：
C-环丙基-N-{2-[8-(2-氟-苄基)-7-甲基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802541
按照类似于实施例3/300的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝447对于C24H31FN2O3S的计算值＝446。
实施例313：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[8-(3-氯-苄基)-7-甲基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基]-乙基}-酰胺
Figure BPA00001447354802542
按照类似于实施例304/300的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝473对于C24H29ClN4O2S的计算值＝472。
实施例314：
丙烷-1-磺酸[2-(8-环己基甲基-7-甲基氨基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-酰胺三氟乙酸盐
Figure BPA00001447354802543
按照类似于实施例3/300的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝423对于C23H38N2O3S的计算值＝422。
实施例315：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[8-(2-氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
315.1 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[8-(2-氯-苄基)-7-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺
Figure BPA00001447354802551
按照类似于实施例263的方法来制备。
315.2 1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[8-(2-氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于300的方法，通过用LiAlH4还原，由前述步骤的化合物来制备。
ESI-MS[M+H+]＝529对于C27H33ClN4O3S的计算值＝528。
实施例316：
1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[7-氨基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例3的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝489对于C24H29ClN4O3S的计算值＝488。
实施例317：
N-{2-[8-(3-氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802561
按照类似于实施例264/88的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝503对于C27H35ClN2O3S的计算值＝502。
实施例318：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[8-(3-氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例264/88的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝529对于C27H33ClN4O3S的计算值＝528。
实施例319：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[8-(3-氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802563
按照类似于实施例264/88的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝529对于C27H33ClN4O3S的计算值＝528。
实施例320：
N-{2-[7-氮杂环丁烷-1-基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺
320.1 1-[1-(3-氯-苄基)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氮杂环丁烷
Figure BPA00001447354802571
按照类似于实施例264的方法，使用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷来制备。
320.2 N-{2-[7-氮杂环丁烷-1-基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-C-环丙基-甲烷磺酰胺
Figure BPA00001447354802572
按照类似于实施例88的方法，由前述步骤的化合物来制备。
ESI-MS[M+H+]＝489对于C26H33ClN2O3S的计算值＝488。
实施例321：
1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{2-[7-氮杂环丁烷-1-基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802581
按照类似于实施例320的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝515对于C26H31ClN4O3S的计算值＝514。
实施例322：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{2-[7-氮杂环丁烷-1-基-8-(3-氯-苄基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
按照类似于实施例320的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝515对于C26H31ClN4O3S的计算值＝514。
实施例323：
丙烷-1-磺酸{2-[8-(3-氯-苄基)-7-吡咯烷-1-基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基]-乙基}-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802583
按照类似于实施例264/88的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝491对于C26H35ClN2O3S的计算值＝490。
实施例324：
1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸[2-(7-氮杂环丁烷-1-基-8-苄基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基氧基)-乙基]-酰胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802591
按照类似于实施例320的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝481对于C26H32N4O3S的计算值＝480。
实施例325：
1-苄基-7-[2-(丙烷-1-磺酰基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
325.1[1-(3-氯-苄基)-7-乙烯基-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802592
按照下述文献的类似方法进行合成：Organic Letters；2002，第4卷；第107-109页。
将三氟(乙烯基)硼酸钾(1,000g，7,46mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0,102g，0,124mmol)、三氟甲烷磺酸8-(3-氯苄基)-7-(乙氧基羰基氨基)-5，6，7，8-四氢萘-2-基酯(3,06g，6,22mmol)和三乙胺(0,867ml，6,22mmol)的100ml正丁醇(n-BuOH)溶液在N2下于85-90℃搅拌4小时，然后冷却至室温。
加入水，然后用乙醚萃取。乙醚溶液用盐水洗涤，干燥，过滤后蒸发，得到褐色油状物。经色谱法处理，得到1.55g的产物，为淡黄色固体。
325.2[1-(3-氯-苄基)-7-(2-羟基-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802601
将BH3·DMS(1M的THF溶液，0.838ml，0.838mmol)加入到1-(3-氯苄基)-7-乙烯基-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(1,55g，4,19mmol)的20ml无水THF溶液中。将反应物在60℃下搅拌1小时并冷却至室温。加入一些水以破坏过量的甲硼烷络合物(boranecomplex)，将所得混合物与30％H2O2(8,56ml，84mmol)和2N NaOH(9,74ml，19,49mmol)一起回流1小时。反应混合物用CH2Cl2萃取，用水和盐水洗涤，干燥，过滤后蒸发溶剂，得到浅褐色固体(1,7g)，再通过色谱法纯化，得到854mg的产物，为白色固体。
325.3[7-(2-溴-乙基)-1-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802602
向[1-(3-氯-苄基)-7-(2-羟基-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯(554mg，1,428mmol)的15ml无水CH2Cl2溶液(冷却至0℃)中加入三苯基膦(562mg，2,142mmol)和四溴化碳(0,208ml，2,142mmol)。将混合物搅拌1小时，此后蒸发溶剂。残余物通过色谱法纯化，得到277mg的产物，为白色固体。
325.4[1-(3-氯-苄基)-7-(2-丙基硫烷基-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802611
在N2下，向NaH(4,73mg，0,177mmol)的3ml无水DMF悬浮液中加入1-丙硫醇(0,012ml，0,133mmol，溶于1ml无水DMF)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后加入三乙胺(0,019ml，0,133mmol)和7-(2-溴乙基)-1-(3-氯苄基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(40mg，0,089mmol，溶于2ml无水DMF)。将混合物在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂，将残余物重新溶于乙酸乙酯，用水、柠檬酸、NaHCO3和盐水洗涤，然后过滤。蒸发溶剂，得到31mg的灰白色固体，其无需进一步纯化便可使用。
325.5{1-(3-氯-苄基)-7-[2-(丙烷-1-磺酰基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基}-氨基甲酸乙酯
向1-(3-氯苄基)-7-(2-(丙硫基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(31,4mg，0,070mmol)在2ml乙酸乙酯中的冷却混合物(0℃)中加入m-CPBA(33,4mg，0,155mmol)。反应物在升温至室温的同时搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用NaHCO3、水和盐水顺序洗涤，干燥，过滤后蒸发溶剂，得到白色固体，再通过色谱法纯化(27mg)。
325.6[1-苄基-7-(2-丙基硫烷基-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯
Figure BPA00001447354802613
将1-(3-氯苄基)-7-(2-(丙基磺酰基)乙基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基氨基甲酸乙酯(27,1mg，0,057mmol)和甲酸铵(ammonium formiate)(71,5mg，1,134mmol)溶于5ml MeOH中。加入Pd/C(0,845mg，7,94μmol)并在80℃下搅拌4小时。将混合物过滤，蒸发溶剂，将残余物重新溶于乙酸乙酯中，随后用水、NaHCO3和盐水洗涤，干燥，过滤。蒸发溶剂，得到白色固体，再用通过色谱法纯化，得到12.7mg的产物，为白色固体。
325.7 1-苄基-7-[2-(丙烷-1-磺酰基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
按照类似于实施例3[1-苄基-7-(2-丙基硫烷基-乙基)-1，2，3，4-四氢-萘-2-基]-氨基甲酸乙酯的方法来制备。
ESI-MS[M+H+]＝372对于C22H29NO2S的计算值＝371。
实施例326：
1-(3-氯-苄基)-7-[2-(丙烷-1-磺酰基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺盐酸盐
Figure BPA00001447354802622
按照类似于实施例325的方法来制备，只是省去了去氯化步骤。
ESI-MS[M+H+]＝406对于C22H28ClNO2S的计算值＝405。
生物学试验
1.[3H]-甘氨酸摄取到表达人GlyT1的重组CHO细胞：
将表达人GlyT1c的重组hGlyT1c_5_CHO细胞按20,000个细胞/孔接种到96孔Cytostar-T闪烁微量板(Amersham Biosciences)中并培养至分汇合达24小时。对于甘氨酸摄取试验，吸出培养基，用含5mML-丙氨酸(Merck#1007)的100μl HBSS(Gibco BRL，#14025-050)洗涤细胞一次。加入80μl HBSS缓冲液，再加入10μl抑制剂或溶媒(10％DMSO)和10μl[3H]-甘氨酸(TRK71，Amersham Biosciences)至最终浓度为200nM以启动甘氨酸摄取。将各板置于Wallac Microbeta(PerkinElmer)中，在至多3小时期间，通过固相闪烁分光计连续计数。在10μM Org24598存在下测定非特异性摄取。用四参数逻辑斯谛非线性回归分析法(GraphPad Prism)，使用在60分钟和120分钟之间的[3H]-甘氨酸掺入的线性增加范围内的测定值，进行IC50计算。
2.使用表达人GlyT1的重组CHO细胞膜的放射性配体结合试验：
按照Mezler等，Molecular Pharmacology 74：1705-1715，2008中描述的方法，进行了放射性配体与表达人GlyT1c转运体的膜结合的试验。
用实施例中所公开的化合物获得了下述结果：
表1：
  甘氨酸摄取   放射性配体结合
  实施例   IC50[μmol]   Kiapp[μmol]
  1   ≤1000   ≤10
  2   ≤1   ≤0.1
  3   ≤0.01   ≤0.01
  4   ≤0.01   ≤0.01
  5   ≤1   ≤1
  6   ≤1   ≤0.1
  7   ≤10   ≤10
  8   ≤0.1   ≤0.1
  9   ≤1   ≤1
  10   ≤100   ≤10
  11   ≤1   ≤0.1
  12   ≤100   ≥10
  13   ≤1000   ≤100
  14   ≤1000   ≤100
  15   ≤1   ≤1
  16   ≤10   ≤10
  17   ≤10   ≤1
  18   ≤0.1   ≤0.01
  19   ≤100   ≤10
  20   ≤0.1   ≤0.01
  21   ≤1000   ≤100
  22   ≤1000   ≤10
  23   ≤100   ≤10
  24   ≤10   ≤0.1
  25   ≤1   ≤0.1
  26   ≤1000   ≤10
  27   ≤0.01   ≤0.01
  28   ≤0.01   ≤0.01
  29   ≤100   ≤10
  30   ≤100   ≤100
  31   ≤1   ≤0.1
  32   ≤100   ≤10
  33   ≤1   ≤1
  34   ≤1000   ≤10
  35   ≤100   ≥100
  36   ≤10   ≤100
  37   ≤100   ≤10
  38   ≤100   ≤100
  39   ≤1000   ≤10
  40   ≤100   ≤10
  41   ≤100   ≤10
  42   ≤0.1   ≤0.1
  43   ≤1   ≤0.1
  44   ≤0.1   ≤0.1
  45   ≤0.1   ≤0.1
  46   ≤1   ≤1
  47   ≤0.01   ≤0.01
  48   ≤0.01   ≤0.01
  49   ≤100   ≤100
  50   ≤10   ≤1
  51   ≤1000   ≤100
  52   ≤10   ≤10
  53   ≤1000   ≤10
  54   ≥100   ≤10
  55   ≤0.1   ≤0.01
  56   ≤1   ≤0.1
  57   ≤10   ≤1
  58   ≤10   ≤1
  59   ≤10   ≤1
  60   ≥100   ≤10
  61   ≤1000   ≤10
  62   ≤1000   ≤10
  63   ≥100   ≤10
  64   ≤1000   ≤10
  65   ≤100   ≥10
  66   ≤1   ≤0.1
  67   ≤1   ≤0.1
  68   ≤10   ≤1
  69   ≤10   ≤1
  70   ≤1   ≤0.1
  71   ≤0.1   ≤0.01
  72   ≤10   ≤10
  73   ≤10   ≤1
  74   ≤100   ≥10
  75   ≤10   ≤1
  76   ≤1000   ≤100
  77   ≤1   ≤0.1
  78   ≤10   ≤10
  79   ≤1   ≤0.1
  80   ≤1   ≤1
  81   ≥1000   ≤10
  82   ≤1   ≤0.1
  83   ≤10   ≤1
  84   ≤10   ≤10
  85   -   ≤1
  86   -   ≤10
  87   -   ≤10
  88   -   ≤0.1
  89   -   ≤0.1
  90   -   ≤1
  91   -   ≤0.1
  92   -   -
  93   -   ≤1
  94   -   ≤0.1
  95   -   ≤0.01
  967   -   ≤1
  98   -   ≤1
  99   -   ≤0.1
  100   -   ≤1
  100   -   ≤10
  101 -   ≤0.1
  102 -   ≤1
  103 -   ≤10
  104 -   ≤1
  105 -   ≤0.1
  106 -   ≤1
  107 -   ≤0.1
  108 -   ≤0.01
  109 -   ≤0.1
  110 -   ≤1
  111 -   ≤0.1
  112 -   ≤0.1
  113 -   ≤0.1
  114 -   ≤1
  115 -   -
  116 -   ≤0.01
  117 -   ≤0.01
  118 -   ≤0.1
  119 -   ≤0.01
  120 -   ≤0.1
  121 -   ≤0.01
  122 -   ≤10
  123 -   ≤10
  124 -   ≤1
  125 -   ≤1
  126 -   ≤0.01
  127 -   ≤0.1
  128 -   ≤0.1
  129 -   ≤0.01
  130 -   ≤0.01
  131 -   ≤0.1
  132 -   ≤0.1
  133 -   ≤0.1
  134 -   ≤1
  135 -   ≤0.1
  136 -   ≤0.1
  137 -   ≤0.01
  138 -   ≤0.01
  139 -   ≤0.01
  140 -   ≤0.01
  141 -   ≤0.01
  142 -   ≤0.1
  143 -   ≤0.01
  144 -   ≤1
  145 -   ≤0.01
  146 -   ≤0.01
  147 -   ≤0.1
  148 -   ≤0.1
  149 -   ≤0.1
  150 -   ≤0.01
  151 -   ≤0.01
  152 -   ≤0.01
  153 -   ≤0.1
  154 -   ≤0.1
  155 -   ≤1
  156 -   ≤1
  157 -   ≤0.1
  158 -   ≤0.01
  159 -   ≤0.1
  160 -   ≤0.01
  161 -   ≤0.01
  162 -   ≤0.01
  163 -   ≤0.01
  164 -   ≤0.01
  165 -   ≤0.01
  166 -   ≤0.1
  167 -   ≤10
  168 -   ≤10
  169 -   ≤0.01
  170 -   ＞10
  171 -   ≤0.1
  172 -   ≤0.01
  173 -   ≤0.01
  174 -   ≤1
  175 -   ≤1
  176 -   ≤0.1
  177 -   ≤0.01
  178 -   ≤0.01
  179 -   ≤1
  180 -   ≤0.01
  181 -   ≤0.1
  182 -   ≤0.1
  183 -   ≤1
  184 -   ≤0.1
  185 -   ≤1
  186 -   ≤1
  187 -   ≤0.01
  188 -   ≤0.1
  189 -   ≤10
  190 -   ≤0.01
  191 -   ≤1
  192 -   -
  193 -   ≤0.01
  194 -   -
  195 -   -
  196 -   ≤10
  197 -   ≤10
  198 -   ≤0.1
  199 -   ≤0.1
  200 -   ≤0.1
  201 -   ≤0.1
  202 -   ≤0.1
  203 -   ≤0.01
  204 -   ≤0.1
  205 -   ≤0.1
  206 -   ≤0.1
  207 -   ≤0.1
  208 -   ≤0.1
  209 -   ≤0.1
  210 -   ≤0.1
  211 -   ≤1
  212 -   ≤1
  213 -   ≤0.1
  214 -   ≤10
  215 -   ≤10
  216 -   ≤10
  217 -   ≤10
  218 -   ≤10
  219 -   ≤0.1
  220 -   ≤1
  221 -   ≤0.1
  222 -   ≤1
  223 -   ≤0.1
  224 -   ≤0.1
  225 -   ≤0.1
  226 -   ≤0.1
  227 -   ≤0.1
  228 -   ≤0.1
  229 -   ≤1
  230 -   ≤0.01
  231 -   ≤0.01
  232 -   ≤0.1
  233 -   ≤0.1
  234 -   ≤0.1
  235 -   ≤0.01
  236 -   ≤1
  237 -   ≤10
  238 -   ≤0.01
  239 -   ≤1
  240 -   ≤0.01
  241 -   ≤0.1
  242 -   ≤0.01
  243 -   ≤0.01
  244 -   ≤0.01
  245 -   ≤1
  246 -   ≤0.01
  247 -   ≤0.01
  248 -   ≤0.01
  249 -   ≤0.1
  250 -   ≤0.01
  251 -   ≤0.1
  252 -   ≤0.01
  253 -   ≤1
  254 -   ≤0.01
  255 -   ≤1
  256 -   ≤0.1
  257 -   ≤0.1
  258 -   ≤0.1
  259 -   ≤1
  260 -   ≤1
  261 -   ≤1
  262 -   ≤0.1
  263 -   ≤1
  264 -   ≤1
  265 -   ≤1
  266 -   ≤1
  267 -   ≤0.1
  268 -   ≤0.01
  269 -   ≤0.01
  270 -   ≤0.1
  271 -   ≤0.1
  272 -   ≤0.1
  273 -   ≤1
  274 -   ≤0.1
  275 -   ≤0.1
  276 -   ≤10
  277 -
  278 -
  279 -   ≤10
  280 -   ≤10
  281 -   ≤0.1
  282 -   ≤0.1
  283 -   ≤1
  284 -   ≤1
  285 -   ≤10
  286 -   ≤10
  287 -   ≤10
  288 -   ≤0.01
  289 -   ＞10
  290 -   ≤10
  291 -   ≤0.01
  292 -   ≤1
  293 -   ≤1
  294 -   ≤10
  295 -   ≤1
  296 -   ≤0.1
  297 -   ≤0.1
  298 -   ≤10
  299 -   ＞10
  300 -   ≤0.01
  301 -   ≤0.01
  302 -   ≤0.1
  303 -   ≤0.1
  304 -   ≤1
  305 -   ≤0.1
  306 -   ≤0.1
  307 -   ≤0.01
  308 -   ≤0.01
  309 -   ≤0.1
  310 -   ≤1
  311 -   ≤0.1
  312 -   ≤0.1
  313 -   ≤0.1
  314 -   ≤1
  315 -   ≤1
  316 -   ≤1
  317 -   ≤0.1
  318 -   ≤0.01
  319 -   ≤0.1
  320 -   ≤0.1
  321 -   ≤0.01
  322 -   ≤0.01
  323 -   ≤1
  324 -   ≤0.01
  325 -   ≤1
  326 -   ≤1

Claims (44)

1.下式(I)的氨基四氢萘衍生物或其生理上耐受的盐：
Figure FPA00001447354700011
其中
A为5元环或6元环；
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C6-烷基、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷基、(任选取代的C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)氨基-C1-C4-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、任选取代的C3-C12-杂环基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C1-C6-烷基羰基、C1-C6-烷氧基羰基、卤代C1-C6-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、氨基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、(卤代C1-C4-烷基)氨基羰基、C6-C12-芳基氨基羰基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟基烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷氧基、氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、(C6-C12-芳基-C1-C6-烷基)磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基磺酰基氨基-C1-C4-烷氧基、C3-C12-杂环基-C1-C4-烷氧基、C6-C12-芳氧基、C3-C12-杂环基氧基、C1-C6-烷基硫基、卤代C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基、二-(卤代C1-C6-烷基)氨基、C1-C6-烷基羰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)羰基氨基、C6-C12-芳基羰基氨基、C1-C6-烷基磺酰基氨基、(卤代C1-C6-烷基)磺酰基氨基、C6-C12-芳基磺酰基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基；
W为-NR8-或化学键；
A1为任选取代的C1-C4-亚烷基或化学键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或化学键；
A2为任选取代的C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-CO-、-CO-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-O-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-NR10-C1-C4-亚烷基、任选取代的C2-C4-亚烯基、任选取代的C2-C4-亚炔基、任选取代的C6-C12-亚芳基、任选取代的C6-C12-亚杂芳基或化学键；
X1为-O-、-NR11-、-S-、任选取代的C1-C4-亚烷基、任选取代的C2-C4-亚烯基、任选取代的C2-C4-亚炔基；
R2为氢、卤素、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、-CN、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C2-C6-烯氧基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷氧基、C1-C6-烷基羰基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-烷基亚磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、氨基磺酰基、氨基、C1-C6-烷基氨基、C2-C6-烯基氨基、硝基或任选取代的C3-C12-杂环基，或者两个R2基团与它们所结合的A的环原子一起形成5元环或6元环；
R3为氢、卤素、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，或者两个R3基团与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
R4a为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基；
R4b为氢、C1-C6-烷基、卤代C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、C1-C6-烷基氨基羰基、C2-C6-烯基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、C6-C12-芳基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基；或
R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR16置换；
X2为-O-、-NR6-、-S-、＞CR12aR12b或化学键；
X3为-O-、-NR7-、-S-、＞CR13aR13b或化学键；
R5为任选取代的C6-C12-芳基、任选取代的C3-C12-环烷基或任选取代的C3-C12-杂环基；
n为0、1或2；
R6为氢或C1-C6-烷基；
R7为氢或C1-C6-烷基；
R8为氢或C1-C6-烷基；
R9为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基、氨基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基-C1-C4-烷基或C3-C12-杂环基；或
R9、R1一起为C1-C4-亚烷基；或
R9为C1-C4-亚烷基，所述C1-C4-亚烷基与A2中的碳原子结合且A2为C1-C4-亚烷基或者与X1中的碳原子结合且X1为C1-C4-亚烷基；
R10为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-烷基磺酰基；
R11为氢或C1-C6-烷基，或
R9、R11一起为C1-C4-亚烷基、
R12a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基；
R12b为氢或C1-C6-烷基，或
R12a、R12b一起为羰基或任选取代的C1-C4-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR14-置换；
R13a为氢、任选取代的C1-C6-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C3-C12-杂环基-C1-C6-烷基、任选取代的C6-C12-芳基或羟基；
R13b为氢或C1-C6-烷基，或
R13a、R13b一起为羰基或任选取代的C1-C4-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子或-NR15-置换；
R14为氢或C1-C6-烷基；
R15为氢或C1-C6-烷基；和
R16为氢或C1-C6-烷基。
2.根据权利要求1中要求保护的化合物，其中A为苯环或为选自下列5元或6元杂环的环：
Figure FPA00001447354700051
3.根据权利要求1或2中要求保护的化合物，其中-Y-A2-X1-在主链中包含至少2、3或4个原子。
4.根据权利要求1-3中任一项中要求保护的化合物，其中R1为C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、二-C1-C6-烷基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基羰基氨基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基氨基羰基氨基-C1-C4-烷基、C6-C12-芳基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C2-C6-烯基、任选取代的C6-C12-芳基、羟基、C1-C6-烷基氨基、(卤代C1-C6-烷基)氨基、二-C1-C6-烷基氨基或任选取代的C3-C12-杂环基。
5.根据权利要求1-4中任一项中要求保护的化合物，其中W为-NR8-且Y为化学键，或者W为化学键且Y为-NR9-。
6.根据权利要求1-5中任一项中要求保护的化合物，其中A1为化学键。
7.根据权利要求1-5中任一项中要求保护的化合物，其中A1为C1-C4-亚烷基且W为-NR8-。
8.根据权利要求1-7中任一项中要求保护的化合物，其中A2为C1-C4-亚烷基。
9.根据权利要求1-7中任一项中要求保护的化合物，其中A2为选自苯-1，4-亚基和苯-1，3-亚基的C6-C12-亚芳基，或为选自吡啶-2，5-亚基和吡啶-2，4-亚基的C6-C12-亚杂芳基。
10.根据权利要求1-9中任一项中要求保护的化合物，其中X1为-O-或-NR11，或者X1为任选取代的C1-C4-亚烷基且A2为化学键，或者X1为任选取代的C2-C4-亚炔基且A2为化学键。
11.根据权利要求1-10中任一项中要求保护的化合物，其中R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-为R1-S(O)2-NH-A2-X1-、R1-NH-S(O)2-A2-X1-、R1-C(O)-NH-A2-X1-或R1-NH-C(O)-A2-X1-。
12.根据权利要求1-11中任一项中要求保护的化合物，其具有下述结构式中的一个：
Figure FPA00001447354700071
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如权利要求1-11中任一项中所定义。
13.根据权利要求1-12中任一项中要求保护的化合物，其中R2为氢、卤素或C1-C6-烷氧基。
14.根据权利要求12中要求保护的化合物，其具有下述结构式中的一个：
Figure FPA00001447354700081
其中R1、W、A1、Q、Y、A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n如权利要求1-13中任一项中所定义。
15.根据权利要求1-14中任一项中要求保护的化合物，其中R3为氢或C1-C6-烷基。
16.根据权利要求1-15中任一项中要求保护的化合物，其具有下述结构式：
其中R3a、R3b、R3c、R3d、R3e、R3f独立地具有R3的含义，且A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5如权利要求1-15中任一项中所定义。
17.根据权利要求1-16中要求保护的化合物，其中R4a为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷基、氨基-C1-C4-烷基、CH2CN、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基、-C(＝NH)NH2、-C(＝NH)NHCN、C1-C6-烷基磺酰基、氨基、-NO或C3-C12-杂环基。
18.根据权利要求1-17中任一项中要求保护的化合物，其中R4b为氢或C1-C6-烷基。
19.根据权利要求1-16中任一项中要求保护的化合物，其中R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子置换。
20.根据权利要求1-19中任一项中要求保护的化合物，其中X2为CR12aR12b。
21.根据权利要求1-20中任一项中要求保护的化合物，其中X3为化学键。
22.根据权利要求1-21中任一项中要求保护的化合物，其中R12a为氢或C1-C6-烷基且R12b为氢或C1-C6-烷基。
23.根据权利要求1-21中任一项中要求保护的化合物，其中R12a、R12b一起为任选取代的C1-C4-亚烷基。
24.根据权利要求1-23中任一项中要求保护的化合物，其中R5为任选取代的芳基或任选取代的C3-C12-环烷基。
25.根据权利要求24中要求保护的化合物，其具有下述结构式：
Figure FPA00001447354700101
其中A、R、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、n如权利要求1-23中任一项中所定义；和
R15a、R15b、R15c、R15d、R15e、R15f独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6-烷基、卤代C1-C6-烷基、CN、羟基、C1-C6-烷氧基、氨基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基或C3-C12-杂环基。
26.根据权利要求1-25中任一项中要求保护的化合物，其中R8为氢。
27.根据权利要求1-26中任一项中要求保护的化合物，其中R9为氢、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基，或者R9和R1一起为C1-C4-亚烷基；或者R9为C1-C4-亚烷基，所述C1-C4-亚烷基与A2中的碳原子结合且A2为C1-C4-亚烷基或者与X1中的碳原子结合且X1为C1-C4-亚烷基。
28.根据权利要求1-27中任一项中要求保护的化合物，其中R10为氢。
29.根据权利要求1-28中任一项中要求保护的化合物，其中R11为氢。
30.根据权利要求1-29中任一项中要求保护的化合物，其中n为1。
31.根据权利要求1中要求保护的化合物，其中
A为苯环；
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C6-烷基、三-(C1-C4-烷基)-甲硅烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C3-C12-环烷基、C2-C6-烯基、任选取代的C6-C12-芳基或任选取代的C3-C12-杂环基；
W为化学键；
A1为化学键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或化学键；
A2为C1-C4-亚烷基或化学键；
X1为-O-或任选取代的C1-C4-亚烷基或C2-C4-亚炔基；
R2为氢；
R3为氢；
R4a为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷基、-CHO、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基；
R4b为氢或C1-C6-烷基；或
R4a、R4b一起为任选取代的C1-C6-亚烷基，其中C1-C4-亚烷基中的一个-CH2-可以被氧原子置换；
X2为CR12aR12b；
X3为化学键；
R5为任选取代的苯基或任选取代的C3-C12-环烷基；
n为1；
R9为氢、C1-C6-烷基或C3-C12-环烷基；或
R9、R1一起为C1-C4-亚烷基；或
R9为C1-C4-亚烷基，所述C1-C4-亚烷基与A2中的碳原子结合且A2为C1-C4-亚烷基或者与X1中的碳原子结合且X1为C1-C4-亚烷基；
R12a为氢；和
R12b为氢。
32.根据权利要求1中要求保护的化合物，其中
A为苯环；
R为R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-；
R1为C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基、C2-C6-烯基、任选取代的C6-C12-芳基或任选取代的C3-C12-杂环基；
W为化学键；
A1为化学键；
Q为-S(O)2-或-C(O)-；
Y为-NR9-或化学键；
A2为C1-C4-亚烷基或化学键；
X1为-O-或任选取代的C1-C4-亚烷基；
R2为氢；
R3为氢；
R4a为氢、C1-C6-烷基、C3-C12-环烷基-C1-C4-烷基、卤代C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、(卤代C1-C4-烷基)羰基、C6-C12-芳基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C6-C12-芳氧基羰基；
R4b为氢或C1-C6-烷基；
X2为CR12aR12b；
X3为化学键；
R5为任选取代的苯基；
n为1；
R9为氢或烷基；或
R9、R1一起为C1-C4-亚烷基；或
R9为C1-C4-亚烷基，所述C1-C4-亚烷基与A2中的碳原子结合且
A2为C1-C4-亚烷基；
R12a为氢；和
R12b为氢。
33.用于治疗的根据权利要求1-32中任一项中要求保护的化合物。
34.药物组合物，其包含载体和权利要求1-32中任一项的化合物。
35.一种在有需要的哺乳动物中抑制甘氨酸转运体GlyT1的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-32中任一项的化合物。
36.权利要求1-32中任一项的化合物在制备用于抑制甘氨酸转运体GlyT1的药物中的用途。
37.一种在有需要的哺乳动物患者中治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-32中任一项的化合物。
38.权利要求1-32中任一项的化合物在制备用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的药物中的用途。
39.用于治疗神经障碍或精神障碍或疼痛的方法中的权利要求1-32中任一项的化合物。
40.根据权利要求33-39中任一项中要求保护的方法、用途或化合物，其中所述障碍与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递功能障碍相关。
41.根据权利要求33-40中任一项中要求保护的方法、用途或化合物，其中所述神经障碍是认知障碍例如痴呆、认知减退或注意力缺陷障碍。
42.根据权利要求40中要求保护的方法、用途或化合物，其中所述注意力缺陷障碍是注意力缺陷障碍伴有过度反应。
43.根据权利要求33-40中任一项中要求保护的方法、用途或化合物，其中所述精神障碍是焦虑障碍、情感障碍例如抑郁症、双相性精神障碍、精神分裂症或精神病。
44.下式(II)的氨基四氢萘衍生物：
Figure FPA00001447354700141
其中L为氨基保护基，Y为NR9，且A2、X1、R2、R3、R4a、R4b、X2、X3、R5、n、R9如权利要求1-32中任一项所定义。
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