JPH04253954A - 新規な８−スルファミルメチレン−２−アミノテトラリン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【産業上の利用分野】本発明は新規な８−置換−２−ア
ミノテトラリン類、それらの製法、及び片頭痛の処置へ
のそれらの使用に関する。

【発明が解決しようとする課題】更に詳しくは、本発明
は式

【化６】 ［式中Ｒ１とＲ２は各々水素又はＣ１−７低級アルキル
を表わし、またＲ３はＣ１−７低級アルキルである］の
化合物、そのエナンチオマー類と混合物、又は製薬上受
入れられるその塩類に関する。

【課題を解決する手段】用語「低級アルキル」は７個ま
での炭素原子をもった直鎖、分枝鎖、及び環式アルキル
部分、例えばシクロヘキシルメチル、好ましくはプロピ
ル、メチル、エチル及びブチルを包含する。製薬上受入
れられる塩類は、薬学製剤に通常利用される塩類の全部
、特に有機又は無機酸類から誘導される塩類、例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、蟻酸塩
、メシレート、クエン酸塩、安息香酸塩、フマール酸塩
、リンゴ酸塩、及び例えばｐ−トルエンスルホン酸との
塩類を包含する。光学異性体類の分離は、分別蒸留、ク
ロマトグラフィ法、及び好ましくは（＋）又は（−）ビ
ナフチルホスホン酸のような光学的に純粋な酸類を使用
するエナンチオ選択結晶化等の手法を用いて達成できる
。典型的には、アセトン又は暖かいイソプロパノール中
に溶解されたアミンと光学的に純粋なビナフチルホスホ
ン酸を混合し、二つのジアステレオ異性体塩類の一方が
結晶化するまで、４−２５℃に保持する。固体を分離し
、再結晶化し、光学活性遊離アミンを炭酸カリウム水溶
液からエーテルで抽出することによって回収する。他方
のエナンチオマーを母液から回収し、塩基性にし、ビナ
フチルホスホン酸の他方のエナンチオマーと一緒に再結
晶化する。 最終用途への応用において、化合物類をその混合物より
も純粋なエナンチオマー状態で利用するのが好ましいが
、混合物も比例混合物に応じて増加適量で用いれば有用
である。概して、本発明化合物類はこの技術で類似的に
知られた標準手順によって調製できる。実際上、これら
のものは、次の反応経路によって都合よく調製できる。 反応経路Ａ

【化７】 式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はすでに定義されたとおりであ
り、またＲ’１とＲ’２はＣ１−７アルキル又は除去可
能なアミノ保護基、好ましくはベンジルであるか、又は
一緒になってフタルイミド保護基（ヒドラジン処理によ
って除去）を形成する。合成は、８−ブロモ−２−Ｒ’
１Ｒ’２アミノテトラリン類とシアン化銅とを反応させ
て対応する８−シアノアミノテトラリン類を得ることに
よって開始され、上記の反応はこの技術で周知の標準的
な親核置換反応によって行なわれる。生ずる８−シアノ
化合物類（３）は、水酸化カリウムのような強塩基との
反応によって、対応する酸類（４）へ加水分解され、生
ずる酸類は水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を用
いて対応するアルコール類（５）へエステル化され還元
される。これらのアルコール類は塩化チオニルでの処理
によって、塩化メチル（６）へ転化され、これを硫酸ナ
トリウムで処理すると対応するスルホン酸（７）を生じ
、これを五塩化燐で処理すると、塩化スルホニル（８）
を生ずる。塩化スルホニルを適当なアミンで処理すると
、スルホンアミド（９）を生ずる。Ｎ−保護基（例えば
ベンジル）が２−位置のアミン上にある場合は、このよ
うな基を標準的な水素添加手法によって除去すると、容
易に所望の式Ｉ化合物類を生ずる。Ｒ１とＲ２がいずれ
もＣ１−７アルキル、例えばジ−ｎ−プロピルアミノで
あるような化合物類をつくりたい場合は、塩基性媒体中
でアルキルハライド、好ましくはヨウ化アルキルを使用
して、遊離アミンをアルキル化するのが好ましい（Ｒ’
１、Ｒ’２保護基の除去後）。当然ながら、２−位置ジ
アルキルアミノ（すなわちＲ１とＲ２がＣ１−７アルキ
ル）をつくりたい場合は、Ｒ’１とＲ’２がＣ１−７ア
ルキルを表わす場合の式（２）化合物類から出発するの
も好都合であることは明らかである。Ｒ１とＲ２の一方
がＨの場合の化合物類をつくりたい場合は、Ｒ’１が保
護基で、Ｒ２が所望のＣ１−７アルキル部分である場合
の上の反応経路の方法を利用するのが好ましい。上の反
応は、当業者によく知られた標準反応であり、その反応
条件は本明細書に詳細に記述された特定的な実施例によ
って特定的に例示されている。その代わりに、化合物類
は次の反応経路に描かれた手順によっても合成できる。 反応経路Ｂ

【化８】 （式中Ａｌｋｙｌはアルキルを表す）要約すると、反応
経路Ｂはこの技術で類似的に知られた一連の反応を表わ
しており、その場合に化合物（１０）をそのオキシムに
転化し、オキシムを水素化アルミニウムリチウム（ＬＡ
Ｈ）で還元し、アミンをそのフタルイミド誘導体（１３
）への転化によって保護し、ブロモを蟻酸ジメチル中で
シアン化第一銅との反応によってシアノ基と置換し、（
１４）のシアノ部分を接触水素添加（Ｐｄ／Ｃ）によっ
てそのアミンへ転化し、生ずるアミノメチル基を酢酸及
び水中で亜硝酸ナトリウムとの反応によってそのヒドロ
キシメチルへ転化し、反応経路Ａでのように、ヒドロキ
シメチル部分をそのメチルスルホニルメチル誘導体（１
７）に転化し、これをヒドラジンで処理するとフタルイ
ミド保護基が除かれて、所望生成物（１８）を生ずる。 実地上、保護基としてトリフルオロアセトアミドを利用
するのも有利であり、これは標準手順によって除去でき
る。生ずる生成物（１８）は、塩基性媒体中で、やや高
めの温度で適当なアルキルハライド（例えば１−ヨード
プロパン）との反応によって、そのジアルキルアミノ誘
導体（例えばそのジ−ｎ−プロピル誘導体）へ転化でき
る。

【実施例】以下の実施例は上の反応経路を詳細に説明し
ている。 実施例１　　２−ジメチルアミノ−８−シアノ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタリン 窒素下に、２−ジメチルアミノ−８−アミノ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタリン（２４ｍｍｏｌ）を３
３％硫酸（１２０　ｍｍｏｌ）に溶解し、０℃に冷却す
る。水（５　ｍｍｏｌ）中の亜硝酸ナトリウム（２４　
ｍｍｏｌ）を０℃でかきまぜながら注意ぶかく加える。 この温度で３０分後、５０℃に暖めた水（４０　ｍｌ）
中のシアン化第一銅（３２　ｍｍｏｌ）とシアン化ナト
リウム（１７７　ｍｍｏｌ）の溶液中に混合物を徐々に
注ぐ。混合物を５０℃で窒素雰囲気下に１時間かきまぜ
、氷水５００　ｍｌ中に注ぐ。溶液ｐＨを２Ｎ水酸化ナ
トリウムで１０にもっていく。ジクロロメタンで抽出し
、有機相を水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾固ま
で蒸発させると、予想された粗生成物を生ずる。シリカ
ゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィ（溶離剤として
トルエン／メタノールを使用）で精製すると、純粋な予
想生成物を生ずる。 実施例２　　２−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタリン−８−カルボン酸 エチレングリコール（１　ｍｌ）中の２−ジメチルアミ
ノ−８−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
リン（１　ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２　ｍｍｏｌ
）、及び水（２　ｍｍｏｌ）を１５０℃で窒素下に２０
時間暖める。冷却後、水を加え、水相をジクロロメタン
で抽出し、１Ｎ塩酸でｐＨ１−２に酸性化し、ジクロロ
メタンで再び抽出する。アンモニア（２５％）を用いて
、水相のｐＨを５にもっていく。次に水を真空下に蒸発
させ、固体残留物を乾燥テトラヒドロフラン中に取り上
げる。不溶性の塩類を濾過し、テトラヒドロフランを乾
固まで蒸発させると、予想された酸を油として生ずる。 実施例３　　２−ジメチルアミノ−８−メトキシカルボ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン ２−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フチル−８−カルボン酸（１．１　ｍｍｏｌ）を乾燥メ
タノール３０　ｍｌ中に溶解する。エーテル（３　ｍｌ
）中の飽和塩酸溶液を加え、混合物を室温で２４時間か
きまぜる。溶媒を真空下に蒸発させ、残留物をジクロロ
メタンに溶解する。０．１Ｎ水酸化ナトリウムで次々に
洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させると、予想生成
物を無色の油として生ずる。 実施例４　　２−ジメチルアミノ−８−ヒドロキシメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン 水素化アルミニウムリチウム（０．４　ｍｍｏｌ）をア
ルゴン雰囲気下に乾燥エーテル中に懸濁させる。エーテ
ル（１　ｍｌ）中の２−ジメチルアミノ−８−メトキシ
カルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン
（０．７　ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で５
時間かきまぜる。次に硫酸ナトリウム飽和水溶液を加え
る。３０分かきまぜてから、混合物を酢酸エチルとジク
ロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、有機
相を乾固まで蒸発させる。シリカゲル上のフラッシュ・
クロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール）で精製
すると、純粋な予想生成物を油として生ずる。 実施例５　　２−ジメチルアミノ−８−クロロメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン ２−ジメチルアミノ−８−ヒドロキシメチル−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタリン塩酸塩（１　ｍｍｏｌ
）を塩化チオニル（５　ｍｌ）に０℃で溶解し、混合物
を室温で一夜かきまぜる。 混合物を乾固まで蒸発させ、残留物をエーテルと水に溶
解する。水相をエーテルで洗い、重炭酸カリウムで塩基
性にし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を水洗し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで蒸発させると、予想
の塩化物を生じ、これをそれ以上精製せずに使用する。 実施例６　　２−ジメチルアミノ−８−スルフィノメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン 水（１５　ｍｌ）中の２−ジメチルアミノ−８−クロロ
メチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン塩酸
塩（３．０　ｍｍｏｌ）と亜硫酸ナトリウム（３．３　
ｍｍｏｌ）を還流下に２時間暖める。 冷却と濃縮後、生成物は沈殿し、これを濾過し、アセト
ンとエーテルで洗い、真空下に乾燥し、そのまま次段階
に使用する。 実施例７　　２−ジメチルアミノ−８−クロロスルホニ
ルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン２
−ジメチルアミノ−８−スルフィノメチル−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタリン塩酸塩（２．７５　ｍｍ
ｏｌ）と五ヨウ化燐（３．２　ｍｍｏｌ）を０℃で混合
する。添加は発熱的である。 混合物を漸進的に暖め、８０℃に１．５時間保持する。 塩化ホスホリルのほとんどを真空（１６　ｍｍＨｇ）下
の蒸発によって排除する。次に混合物を氷浴中で冷却し
、油状残留物に水を注意ぶかく添加する。混合物を真空
下に乾固まで蒸発させ、そのまま次段階に使用する。 実施例８　　Ｎ−メチル−２−ジメチルアミノ−８−メ
チルアミノスルホニルメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタリン乾燥テトラヒドロフラン中の２−ジメ
チルアミノ−８−クロロスルフィノメチル−１，２，３
，４−テトラヒドロナフタリン（約２．７　ｍｍｏｌ）
を−２０℃でかきまぜ下に、乾燥テトラヒドロフラン中
のメチルアミンの過剰量に添加する。固体が沈殿し、混
合物を室温で１２時間かきまぜる。乾固まで蒸発後、粗
製の固体を水と塩化メチレンに溶解する。有機相を５％
水酸化アンモニウムと塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥し、乾固まで濃縮する。得られる粗製油をシリカゲル
上のフラッシュ・クロマトグラフィ（溶離剤：塩化メチ
レン中のメタノール勾配）で精製する。純粋な遊離塩基
の塩酸塩を塩酸／イソプロパノール中で調製し、メタノ
ール／酢酸エチル／エーテルから再結晶させる。 実施例９　　８−ブロモ−２−テトラロンオキシム８−
ブロモ−２−テトラロン（１０　ｍｍｏｌ）をクロロホ
ルムに溶解する。水中のオキシム塩酸塩（１２　ｍｍｏ
ｌ）を加える。 混合物を１２時間激しくかきまぜる。有機相を回収し、
１０％重炭酸ナトリウムと塩水で洗い、乾固まで蒸発さ
せると、予想生成物を生ずる。 実施例１０　　２−アミノ−８−ブロモ−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタリン 水素化アルミニウムリチウム（３　ｍｍｏｌ）をアルゴ
ン雰囲気下にエーテルに懸濁する。エーテル中の８−ブ
ロモ−２−テトラロンオキシム（１０　ｍｍｏｌ）を０
℃でかきまぜながら滴加する。室温で５時間後、硫酸ナ
トリウムの飽和水溶液の最少量を加える。乾燥硫酸ナト
リウムを加え、固体残留物を酢酸エチルで抽出する。ア
ミンを１０％塩酸で抽出し、１０％水酸化ナトリウムで
塩基性にし、ジクロロメタンで抽出する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、蒸発させると純粋な予想アミンを生ずる。 実施例１１　　２−フタルイミド−８−ブロモ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタリン ２−アミノ−８−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタリン（１０　ｍｍｏｌ）を、０℃でトリエチル
アミン（２５　ｍｍｏｌ）を加えたジクロロメタン（５
０　ｍｌ）中に溶解する。ジクロロメタン（３０　ｍｌ
）中の塩化ジクロロフタリル（１０　ｍｍｏｌ）を急激
なかきまぜ下に徐々に添加する。混合物を０℃で３０分
、及び室温で３時間かきまぜる。過剰量のエーテルを加
え、沈殿する固体を濾過する。有機相を５％水酸化ナト
リウム、５％塩酸、及び塩水で洗い、硫酸ナトリウムで
乾燥し、乾固まで蒸発させると予想化合物を生ずる。 実施例１２　　２−フタルイミド−８−シアノ−１，２
，３，４−テトラヒドロナフタリン ２−フタルイミド−８−ブロモ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタリン（１　ｍｍｏｌ）とシアン化第一銅
（１．２　ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド中で６時
間還流させる。生ずる熱い茶色の混合物を水和塩化第二
鉄と濃塩酸との水溶液中に注ぐ。錯体を分解するために
、混合物を室温で３０分かきまぜる。過剰な水を加え、
混合物をトルエンとエーテルで抽出する。有機相を水、
１０％炭酸カリウム、及び塩水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、乾固まで蒸発させる。 粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ（溶離剤とし
て酢酸エチル／ジクロロメタン）で精製する。 実施例１３　　２−フタルイミド−８−アミノメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン ２−フタルイミド−８−シアノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタリン（８　ｍｍｏｌ）をエタノールに溶
解する。重亜硫酸メチル（８ｍｍｏｌ）と木炭上の１０
％Ｐｄ（５０　ｍｇ）を添加する。大気圧で水素添加す
ると、表題のアミンをメタンスルホネート塩として生ず
る。 実施例１４　　２−フタルイミド−８−ヒドロキシメチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン ２−フタルイミド−８−アミノメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタリン（８　ｍｍｏｌ）を希酢酸に
溶解する。水中の亜硝酸ナトリウム（８．５　ｍｍｏｌ
）を加える。反応を室温で３時間かきまぜ、エーテルで
抽出する。有機相を５％塩酸、５％水酸化ナトリウム、
及び塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで蒸
発させる。フラッシュ・クロマトグラフィ（溶離剤とし
て酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製すると、
純粋な予想アルコールが無色の油として得られる。 実施例１５　　２−フタルイミド−８−メチルアミノス
ルホニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
リン実施例５−８と本質的に同じ手順に従うが、２−ジ
メチルアミノ−８−ヒドロキシメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタリンの代わりに２−フタルイミド
−８−ヒドロキシメチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタリンを使用して、表題化合物がつくられる。 実施例１６　　２−アミノ−８−メチルアミノスルホニ
ルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリン２
−フタルイミド−８−メチルアミノスルホニルメチル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタリンを酢酸エチル
に溶解する。 ヒドラジン水和物（１．０５当量）を加え、混合物を３
時間還流する。溶媒を蒸発させ、粗製の固体をメタノー
ル（２０　ｍｌ）に溶解する。濃塩酸（１　ｍｌ）を加
え、混合物を室温で２時間かきまぜる。乾固まで蒸発後
、固体残留物を水と酢酸エチルに溶解する。水相を酢酸
エチルで洗い、５％水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジ
クロロメタンで抽出する。有機相を水と塩水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで蒸発させると、予想の
アミンを油として生ずる。フラッシュ・クロマトグラフ
ィ（溶離剤としてメタノール／酢酸エチル）によって精
製し、イソプロパノール／酢酸エチル／エーテルから塩
酸塩を再結晶させると、純粋な表題化合物を生ずる。 実施例１７　　２−（Ｎ，Ｎ−メチル−ベンジルアミノ
）−８−メチルアミノスルホニルメチル−１，２，３，
４−テトラヒドロナフタリン 実施例１−８の手順に従うが、２−ジメチルアミノ−８
−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタリンの
代わりに２−［Ｎ，Ｎ−メチル−ベンジルアミノ］−８
−メチルアミノスルホニルメチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタリン（１０　ｍｍｏｌ）を使用して、
表題化合物がつくられる。 実施例１８　　２−メチルアミノ−８−メチルアミノス
ルホニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
リン２−（Ｎ，Ｎ−メチル−ベンジルアミノ）−８−メ
チルアミノスルホニルメチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタリン（１０　ｍｍｏｌ）を、メタンスルホ
ン酸（１０　ｍｍｏｌ）を加えたエタノール中に溶解す
る。混合物を大気圧下に水素添加すると、表題化合物を
メタンスルホン酸塩として生ずる。 実施例１９　　２−（Ｎ’，Ｎ’−ジプロピルアミノ）
−８−メチルアミノスルホニルメチル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタリン 実施例１６の第一級アミン（１２０　ｍｇ，　０．４７
　ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にアセトニトリル（７
　ｍｌ）中に懸濁させる。トリエチルアミン（０．４３
　ｍｌ，　３　ｍｍｏｌ）と１−ヨード−プロパン（０
．２１　ｍｌ，　２．１　ｍｍｏｌ）を加え、混合物を
還流下に一夜暖める。生ずる混合物を乾固まで濃縮し、
塩化メチレンで抽出し、５％炭酸ナトリウムで洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、乾固まで蒸発させる。生ずる粗
製化合物を、溶離剤としてＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（５
／９５）を用いてシリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィによって精製する。純粋なアミンは黄色の油（
１２０　ｍｇ，　７５％）として得られ、結晶化する。 オキサレート塩はＥｔ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨから結晶化さ
れる。融点１４９℃。一般に本発明化合物類は、欧州特
許出願第０　２７２５３４−Ａ２号の範囲内に一般的に
包括される非常に選択的な下位群を表わす。しかし、Ｅ
ＰＯ出願第０　２７２５３４号は本出願の範囲内のいか
なる化合物も特定的に教示しておらず、また本出願の化
合物のつくりかたを特定的に例示してもいない。

【発明の効果】一般的に、本発明化合物類は、特に片頭
痛や、群発頭痛などの関連疾患において、頭蓋血流の異
常な変化と結びついていると考えられる痛みの処置及び
／又は予防に有用な、効力の高い選択的な５ＨＴ１様の
作用剤である。片頭痛の処置への有効使用について化合
物類を試験するための標準的な生体内外の実験検定法を
使用して、また片頭痛及び関連疾患にかかった患者にお
いて有益な効果をもつことが知られた化合物類との比較
によって、本発明化合物類が１日当たり体重ｋｇ当たり
約０．２５〜１００　ｍｇ、好ましくは１日当たり体重
ｋｇ当たり０．５〜２０　ｍｇの範囲の投与量で有用で
あることが決定されている。 化合物類を分割された一日量で、好ましくは１日に３−
４回投与できる。当然ながら、患者の年齢、体重、並び
に処置しようとする症状の程度に応じて、投与量に定常
的な変更を加える必要があることは理解されよう。投与
量の計算は、もちろん、塩基の重量に基づいているが、
製薬上受入れられる塩、好ましくは塩酸、臭化水素酸、
コハク酸及びメタンスルホン酸で形成される塩類の形で
投与されるのが好ましい。本発明化合物類は注射、好ま
しくは静脈内又は皮下注射、例えば丸塊注射又は静脈内
への連続的注入による非経口投与用に処方できる。注射
用処方剤は、防腐剤を加えた単位適量形式、例えばアン
プルや複数投与容器で提供できる。組成物類は油性又は
水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又は乳濁液のような形式
を取ることもでき、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤
、及び／又は溶液の等張性を調整するための薬剤等の処
方用薬剤を含有できる。その代わりに、活性成分は、使
用前に適当なビヒクル、例えば発熱物質を含まない無菌
の水で液を構成するように、粉末型にもできる。発明化
合物類は、例えばココバターその他のグリセリド類のよ
うな慣用の座薬基剤を含有する座薬や停留灌腸剤等の直
腸用組成物にも処方できる。舌下投与用の錠剤は経口投
与用のものと同様な方法で処方できる。鼻内投与用には
、本発明化合物類は噴霧液として、又は水滴の形で使用
できる。片頭痛の処置での成人（平均体重約７０　ｋｇ
）への直腸、舌下、又は鼻内投与向けの本発明化合物類
の適量は、経口投与について既述された量と同様である
。吸入による投与には、適当な推進剤、例えばジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロ
ロテトラフルオロエタン、炭酸ガス、又はその他適当な
ガスを用いた加圧容器から、又はネブライザーからのエ
アゾル噴霧液の形で、本発明化合物類を都合よく送り込
むことができる。加圧エアゾルの場合は、適量単位は計
った量を送り込むための弁を用意することによって決定
される。吸入器や通気器で使用されるゼラチンなどのカ
プセルやカートリッジは、本発明化合物と乳糖や澱粉の
ような適当な粉末基剤との粉末混合物を含有するものを
処方できる。エアゾル処方剤は、加圧エアゾルから送り
出される各々の計った投与量ないし「一吹き」が０．２
　ｍｇ〜２　ｍｇの本発明化合物を含有し、かつ通気器
や吸入器内のカプセルとカートリッジを経て投与される
各投与量が０．２　ｍｇ〜２０　ｍｇの本発明化合物を
含有するものとして用意されるのが好ましい。投与は１
日数回、例えば２−８回で、各回に１、２、又は３投与
量を提供する。吸入による全体の一日量は、経口投与の
量と同様である。本発明化合物類は、所望により、鎮痛
剤、抗炎症剤及び制嘔吐剤のような一つ以上のその他の
治療剤と組み合わせて投与できる。更に、本発明化合物
類は、標準的な生体内外の検定法に基づいた投与量を用
いて、高血圧、うつ病、及び躁病の処置に利用でき、上
記投与量は上に略述されたものと同じ範囲にある。従っ
て、本発明は、式Ｉ化合物及び／又は生理学的に受け入
れられるその塩又は溶媒化合物（例えば水和物）を含め
てなる、医療用に適合された製剤組成物で、任意好都合
な経路からの投与用に処方されるものも提供している。 このような組成物類は、一つ以上の製薬上受入れられる
担体類や付形剤を使用して、慣用方法で処方できる。本
発明による化合物類は、経口、舌下、非経口、直腸、又
は鼻内投与用に、或いは投与に適した任意の形式で処方
できる。経口投与用の製剤組成物類は、慣用手段によっ
てつくられる錠剤やカプセル剤の形を取ることができ、
結合剤（例えば事前ゼラチン化されたトウモロコシ澱粉
、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース）、充填剤（例えば乳糖、庶糖、マンニト
ール、トウモロコシ澱粉、微結晶セルロース、又は燐酸
水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸、ポリ
エチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、滑石
、又はシリカ）、崩壊剤（例えばじゃがいも澱粉、ナト
リウム澱粉グリコレート、又はクロスカルメロースナト
リウム）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム
）のような製薬上受入れられる付形剤を伴っている。錠
剤をこの技術で周知の方法によって被覆できる。経口投
与用の液体製剤は、例えば水性又は油性の溶液、シロッ
プ剤、エリキシル剤、乳濁液、又は懸濁液の形を取るか
、或いはこれらは使用前に水その他適当なビヒクルで液
状に構成するための乾燥生成物としても提供できる。こ
のような液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロ
ップ、セルロース誘導体、グルコース／糖シロップ、ゼ
ラチン、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水素添加さ
れた食用脂肪）、乳化剤（例えばレシチンアラビアゴム
又はソルビタンモノ−オレエート）、非水性ビヒクル（
例えばアーモンド油、油状エステル類、エチルアルコー
ル、又は分別植物油）、及び防腐剤（例えばｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチル又はプロピル、又はソルビン酸）の
ような製薬上受入れられる添加物と一緒に、慣用手段に
よって調製できる。 液体製剤は、適当な場合、慣用の緩衝液、風味剤、着色
剤、及び甘み剤も含有できる。製薬上有効な薬剤として
の使用に適した任意の部類の化合物類についてそうであ
るように、ある成員が他の成員より好ましい。この場合
、Ｒ３がメチル又はエチルであるのが好ましく、一方Ｒ
１とＲ２はともにｎ−プロピルかメチルであるか、或い
はＲ１が水素で、Ｒ２がメチル、ｎ−プロピル、エチル
、又はブチルであるのが好ましい。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中Ｒ１とＲ２は各々水素又はＣ１−７低級アルキル
   を表わし、またＲ３はＣ１−７低級アルキルである］の
   化合物、そのエナンチオマー類と混合物、又は製薬上受
   入れられるその塩類。
2. 【請求項２】　　Ｒ１とＲ２がＣ１−７アルキルである
   、請求項１の化合物。
3. 【請求項３】　　Ｒ１とＲ２がＨである、請求項１の化
   合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ１がＨで、Ｒ２がＣ１−７アルキル
   である、請求項１の化合物。
5. 【請求項５】　　Ｒ１とＲ２がｎ−プロピルである、請
   求項１の化合物。
6. 【請求項６】　　Ｒ３がメチルである、請求項５の化合
   物。
7. 【請求項７】　　Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がメチルである
   、請求項１の化合物。
8. 【請求項８】　　Ｒ１がＨで、Ｒ２がメチルである、請
   求項１の化合物。
9. 【請求項９】　　式 【化２】 ［式中Ｒ１とＲ２は各々水素又はＣ１−７低級アルキル
   を表わし、またＲ３はＣ１−７低級アルキルである］の
   化合物、そのエナンチオマー類と混合物、又は製薬上受
   入れられるその塩類の製法であって、（ａ）　式【化３
   】 ［式中Ｒ’１とＲ’２はＨ、Ｃ１−７アルキル、又はア
   ミノ保護基である］の化合物を式ＮＨ２Ｒ３のアミンと
   反応させ、続いて全ての保護基を除去すること；（ｂ）
   　式【化４】 ［式中Ｒ”１はＨ、Ｃ１−７アルキル、又はアミノ保護
   基であり、Ｒ”２はＨである］の化合物をＣ１−７アル
   キルハライドによってＮ−アルキル化し、続いて全ての
   アミノ保護基を除去すること；からなる方法。
10. 【請求項１０】　　式 【化５】 ［式中Ｒ１とＲ２は各々水素又はＣ１−７低級アルキル
    を表わし、またＲ３はＣ１−７低級アルキルである］の
    化合物、そのエナンチオマー類と混合物、又は製薬上受
    入れられるその塩類の治療有効量を含めてなる、片頭痛
    の処置剤。